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WO2012086184A1 - ジフェニルスルフィド誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 - Google Patents

ジフェニルスルフィド誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 Download PDF

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WO2012086184A1
WO2012086184A1 PCT/JP2011/007111 JP2011007111W WO2012086184A1 WO 2012086184 A1 WO2012086184 A1 WO 2012086184A1 JP 2011007111 W JP2011007111 W JP 2011007111W WO 2012086184 A1 WO2012086184 A1 WO 2012086184A1
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紅美 石川
滋 古賀
靖志 河野
藤井　清
謙 吉川
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Definitions

  • the present invention relates to a novel diphenyl sulfide derivative or a salt thereof or a hydrate thereof useful as a medicament, and a sphingosine-1-phosphate 3 (S1P3) receptor antagonist and a medicament containing them as an active ingredient.
  • S1P3 sphingosine-1-phosphate 3
  • Sphingosine-1-phosphate S1P was considered to be only an intermediate metabolite in sphingosine metabolism. However, it has been reported to have a cell growth promoting effect and a cell motility control effect, and it is clear that this is a new lipid mediator that exhibits various physiological effects such as apoptosis, cell shape regulation, and vasoconstriction.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 2.
  • This S1P has two functions as an intracellular second messenger and an intercellular mediator.
  • S1P G protein-coupled receptor present on the cell membrane surface
  • EDG E ndothelial D ifferentiation G ene
  • the S1P3 antagonist is airway contraction, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysema, tracheal stenosis, diffuse panbronchiolitis, infection, connective tissue disease or Bronchitis associated with transplantation, diffuse hamartoma pulmonary vascular myomatosis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), interstitial pneumonia, lung cancer, hypersensitivity pneumonitis, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, sepsis or It has been reported to be effective as a therapeutic or prophylactic agent for cytokine storm based on influenza virus or RS virus infection.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • emphysema emphysema
  • tracheal stenosis tracheal stenosis
  • diffuse panbronchiolitis infection
  • connective tissue disease or Bronchitis associated with transplantation diffuse hamartoma pulmonary vascular myomato
  • Patent Documents 3 to 6 show that the S1P3 antagonist is arteriosclerosis, intimal thickening, solid tumor, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, heart failure, ischemic reperfusion injury, cerebral vascular spasm after subarachnoid hemorrhage, coronary Angina pectoris or myocardial infarction caused by vascular spasm, glomerulonephritis, thrombosis, pulmonary edema such as ARDS, cardiac arrhythmia, eye disease, ocular hypertension, glaucoma, glaucomatous retinopathy, optic nerve It is also effective for symptom or macular degeneration.
  • Non-Patent Documents 5 and 7 report that the S1P3 receptor is involved in multi-organ failure due to sepsis based on analysis using S1P3 knockout mice, and S1P3 antagonists are effective as a therapeutic or preventive agent for sepsis. It has been suggested that there is. In addition, it has been reported that S1P1 antagonists enhance vascular wall permeability and cause pulmonary edema (Non-patent Document 8).
  • the treatment or prevention drug has a weak S1P1 antagonist action, preferably an S1P1 agonist action, and more preferably no action on the S1P1 receptor. It is desired.
  • S1P receptor modulator for example, a compound represented by the general formula (A) described in Patent Document 1 is known.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, a phenyl group, an aralkyl group, or a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • X is indicated O, S, SO, and SO 2
  • Patent Document 1 does not include 2-aminophosphate monoester derivatives and 3-aminophosphonic acid derivatives having a diphenyl sulfide skeleton in which a hydroxyl group is substituted on a phenyl group. Further, it is not known that 2-aminophosphate monoester derivatives and 3-aminophosphonic acid derivatives having such a structure exhibit an excellent S1P3 receptor antagonistic action.
  • Patent Document 6 discloses a compound represented by the general formula (B) as an S1P receptor modulator.
  • R 1 represents a chlorine atom, a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a trifluoromethyl group
  • R 2 represents a fluorine atom or chlorine atom
  • R 3 represents a carbon atom having 1 to 3 carbon atoms.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • n represents an integer of 2 or 3
  • optically active compound represented by the general formula (Ba) has been reported to have a weak S1P3 agonistic action and an excellent agonistic action on S1P1 and / or S1P4.
  • a compound having an asymmetric center opposite to the optically active compound represented by the general formula (Ba) is not known.
  • it is not known that such an optically active compound exhibits an excellent S1P3 receptor antagonistic action.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a diphenyl sulfide derivative having excellent S1P3 antagonist activity.
  • the first invention relates to a diphenyl sulfide derivative represented by the general formula (1), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 1 represents an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 represents a propyl group or an allyl group
  • X represents a methylene or oxygen atom
  • Z represents a halogen atom.
  • the compound represented by the general formula (1) is a diphenyl sulfide derivative according to the first invention represented by the general formula (1a) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a salt thereof. It relates to hydrates.
  • the compound represented by the general formula (1) is (R) -2-allyl-2-amino-4- ⁇ 2-chloro-4- (5-ethoxy-2-hydroxyphenylthio). ) Phenyl ⁇ butyl phosphate monoester or (S) -2-amino-4- ⁇ 2-chloro-4- (5-ethoxy-2-hydroxyphenylthio) phenyl ⁇ -2-propylbutyl phosphate monoester
  • the present invention relates to the diphenyl sulfide derivative according to the first invention or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the fourth invention relates to a pharmaceutical comprising the diphenyl sulfide derivative according to any one of the first to third inventions, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the fifth invention also includes airway contraction, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysema, tracheal stenosis, diffuse panbronchiolitis, infection, connective tissue disease or bronchitis associated with transplantation, diffuse malpractice Pulmonary vascular myomatosis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), interstitial pneumonia, lung cancer, hypersensitivity pneumonitis, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, sepsis or cytokines based on influenza virus or RS virus infection
  • the present invention relates to the medicine according to the fourth invention, which is a storm treatment or prevention drug.
  • the sixth invention is caused by arteriosclerosis, intimal thickening, solid tumor, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, heart failure, ischemic reperfusion injury, cerebral vascular spasm after subarachnoid hemorrhage, coronary vascular spasm Treatment of angina pectoris or myocardial infarction, glomerulonephritis, thrombosis, lung disease caused by pulmonary edema, cardiac arrhythmia, eye disease, ocular hypertension, glaucoma, glaucomatous retinopathy, optic neuropathy or macular degeneration Or it is related with the pharmaceutical of the 4th invention which is a preventive agent.
  • the seventh invention relates to the medicament according to the fourth invention, which is a therapeutic or prophylactic agent for sepsis.
  • the eighth invention also relates to the diphenyl sulfide derivative according to any one of the first to third inventions, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing *
  • the present invention it is possible to provide a diphenyl sulfide derivative having an excellent S1P3 antagonistic action and S1P3 selectivity. Further, the diphenyl sulfide derivative of the present invention can be used safely as a medicine because it has weak or no hemolytic, tissue damage and central inhibitory action. Furthermore, the diphenyl sulfide derivative of the present invention is stable in an aqueous solution.
  • the compounds of the present invention having these excellent properties are useful for treating sepsis, airway contraction, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysema, tracheal stenosis, diffuse panbronchiolitis, infection, connective tissue disease or transplantation.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchitis causes bronchitis, diffuse hamartoma pulmonary vascular myomatosis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), interstitial pneumonia, lung cancer, hypersensitivity pneumonitis, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, influenza virus ⁇ Or cytokine storm (overproduction) caused by RS virus infection, arteriosclerosis, intimal thickening, solid tumor, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, heart failure, ischemic reperfusion injury, brain after subarachnoid hemorrhage Angiogenesis or myocardial infarction caused by vascular spasm, coronary vascular spasm, glomerulonephritis, thrombosis, pulmonary edema caused by pulmonary edema such as ARDS, cardiac arrhythmia, eye disease, ocular hypertension Disease, glaucoma, glaucomatous retinopathy, are useful for the prevention or treatment of optic neuropathy or macular degeneration
  • halogen atom in the present invention represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkoxy group examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an n-butoxy group, an i-propoxy group, and a t-butoxy group.
  • R 1 is preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably an ethoxy group, for the purpose of obtaining an excellent S1P3 antagonistic action and safety for a living body in the present invention.
  • R 2 is preferably a propyl group or an allyl group.
  • X is preferably a methylene or oxygen atom, particularly preferably an oxygen atom.
  • Z is preferably a halogen atom, particularly preferably a chlorine atom.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt in the present invention include acid addition such as hydrochloride, hydrobromide, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, citrate or tartrate.
  • Examples include salts or alkali addition salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt or aluminum salt.
  • a compound in which X is an oxygen atom that is, a compound represented by the general formula (1d) can be produced by, for example, the synthesis route A as shown below.
  • R 1 represents an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 represents a propyl group or an allyl group
  • Z represents a halogen atom.
  • the optically active compound represented by the general formula (4) is obtained by combining the optically active compound represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (3) in the presence of a base. It can be produced by acting (step A-1).
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 2 is as described above]
  • a a represents a general leaving group such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a paratoluenesulfonyloxy group, or a trifluoromethanesulfonyloxy group, and R 2 is as described above]
  • the compound represented by the general formula (2) is first treated with a base at ⁇ 78 ° C. in a reaction solvent such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or diethyl ether. Thereafter, the compound represented by the general formula (3) is allowed to act at ⁇ 78 ° C. on the resulting anion of the compound represented by the general formula (2), followed by gradually raising the temperature to room temperature.
  • a reaction solvent such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • the compound represented by the general formula (3) is allowed to act at ⁇ 78 ° C. on the resulting anion of the compound represented by the general formula (2), followed by gradually raising the temperature to room temperature.
  • n-butyllithium or lithium diisopropylamide preferably n-butyllithium can be used.
  • the normal temperature means 15 to 25 ° C. as defined by the Japanese Pharmacopoeia.
  • the optically active compound represented by the general formula (6) is obtained by combining the optically active compound represented by the general formula (4) and the compound represented by the general formula (5) in the presence of a base. It can be produced by acting (Step A-2).
  • a b is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, shows a typical leaving group such as p-toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group, R 2, R 3 and Z are described above Street]
  • a c represents a typical leaving group such as halogen atom, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group
  • a b and Z are as defined above]
  • the compound represented by the general formula (4) is first treated with a base at ⁇ 78 ° C. in a reaction solvent such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or diethyl ether. Thereafter, the compound represented by the general formula (5) is allowed to act on the anion of the compound represented by the general formula (4) at ⁇ 78 ° C., followed by gradually raising the temperature to room temperature.
  • a reaction solvent such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • the compound represented by the general formula (5) is allowed to act on the anion of the compound represented by the general formula (4) at ⁇ 78 ° C., followed by gradually raising the temperature to room temperature.
  • n-butyllithium or lithium diisopropylamide preferably n-butyllithium can be used.
  • the compound represented by the general formula (7) in the synthesis route A can be produced by acid-hydrolyzing the compound represented by the general formula (6) and then protecting the amino group with a general protecting reagent. it can.
  • R 4 represents a general amino protecting group, and A b , R 2 , R 3 and Z are as described above]
  • R 4 in formula (7) is not particularly limited as long as it protects the amino group, but for example, an acyl group such as an acetyl group or a carbamate such as t-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl can be used (step A). -3).
  • acid hydrolysis is performed at room temperature on the compound represented by the general formula (6) in an inorganic acid or an organic acid or in a mixed solution of an inorganic acid or an organic acid and water or an organic solvent.
  • hydrochloric acid or hydrobromic acid can be used as the inorganic acid.
  • organic acid trifluoroacetic acid or the like can be used.
  • organic solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate, or the like can be used.
  • acid hydrolysis is preferably performed using an aqueous trifluoroacetic acid solution.
  • the amino ester is reacted with an acid chloride or acid anhydride in a solvent at 0 ° C. to room temperature, and is represented by the general formula (7).
  • an acid chloride or acid anhydride in a solvent at 0 ° C. to room temperature, and is represented by the general formula (7).
  • the solvent ethyl acetate, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, methylene chloride, chloroform, methanol, ethanol, acetonitrile or the like can be used as the solvent.
  • the acid chloride acetyl chloride or benzyloxycarbonyl chloride can be used.
  • As the acid anhydride acetic anhydride or di-t-butyl dicarbonate can be used. Of these, it is preferable to carry out the reaction using di-t-butyl dicarbonate.
  • the compound represented by the general formula (8) in the synthesis route A can be produced by reducing the compound represented by the general formula (7) (step A-4).
  • the compound represented by the general formula (7) is reduced at a temperature of 0 ° C. to heating under reflux, preferably normal temperature, using a reducing agent.
  • Reducing agents include borane or alkylborane derivatives such as 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN), diisobutylaluminum hydride ((iBu) 2 AlH), sodium borohydride (NaBH 4 ), hydrogenation Metal hydride complex compounds such as lithium boron (LiBH 4 ) or lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) can be used.
  • the reducing agent is lithium borohydride.
  • the compound represented by the general formula (10) in the synthesis route A can be produced by reacting the compound represented by the general formula (8) with the compound represented by the general formula (9).
  • R 5 represents a hydrogen atom or a general protecting group for a phenolic hydroxyl group, and R 1 , R 2 , R 4 and Z are as described above]
  • a general protecting group for a phenolic hydroxyl group is not particularly limited as long as it protects the phenolic hydroxyl group.
  • a t-butoxycarbonyl group can be used (Step A-5).
  • the reaction can be carried out at room temperature to under reflux using a catalyst in a reaction solvent such as toluene, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or diethyl ether in the presence of an inorganic base or an organic base.
  • a reaction solvent such as toluene, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or diethyl ether
  • a reaction solvent such as toluene, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or diethyl ether
  • an inorganic base sodium carbonate or potassium t-butoxide can be used.
  • organic base diisopropylethylamine or the like can be used.
  • the catalyst may be a palladium compound such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) or palladium (II) acetate, preferably tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0).
  • a palladium compound such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) or palladium (II) acetate, preferably tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0).
  • 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene bis [2- (diphenylphosphino) phenyl] ether, 1,1′-bis (di-t-butylphosphino) ferrocene, etc.
  • a phosphine compound can also be added to the reaction solvent as a reaction accelerator.
  • the compound represented by the general formula (12) in the synthesis route A can be produced by reacting the compound represented by the general formula (10) with the compound represented by the general formula (11) (process) A-6).
  • the reaction can be performed at 0 ° C. to room temperature in the presence of carbon tetrabromide and pyridine using no solvent or methylene chloride, chloroform, acetonitrile, ethyl acetate, tetrahydrofuran, or diethyl ether as a solvent.
  • the compound represented by the general formula (1d) in the synthesis route A is produced by treating the compound represented by the general formula (12) with acid hydrolysis and / or a nucleophile such as trimethylsilyl bromide or trimethylsilyl iodide. (Step A-7).
  • the reaction can be carried out at a reflux temperature in an inorganic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, or in a mixed solution of an organic solvent such as methanol or ethanol and an inorganic acid.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • an organic solvent such as methanol or ethanol and an inorganic acid.
  • acetonitrile or methylene chloride may be used as a preferable reaction solvent, and trimethylsilyl bromide or trimethylsilyl iodide may be allowed to act at 0 ° C. to room temperature.
  • the treatment using a nucleophile can be performed by combining trimethylsilyl chloride and sodium bromide or by combining trimethylsilyl chloride and sodium iodide.
  • the compound represented by the general formula (7) in the synthetic route A can also be produced, for example, by the synthetic route B as shown below. ⁇ Synthetic route B>
  • optically active compound represented by the general formula (14) in the synthesis route B is prepared by using the optically active compound represented by the general formula (13) and the compound represented by the general formula (5) in Step A- (Step B-1).
  • optically active compound represented by the general formula (15) in the synthesis route B is prepared by using the optically active compound represented by the general formula (14) and the compound represented by the general formula (3) in Step A- 1 (step B-2).
  • the compound represented by the general formula (7) in the synthesis route B can be produced by the same method as in the step A-3 using the compound represented by the general formula (15) (step B-3).
  • the compound represented by the general formula (10) in the synthesis route A can also be produced, for example, by the synthesis route C as shown below. ⁇ Synthetic route C>
  • optically active compound represented by the general formula (17) in the synthesis route C is prepared by using the optically active compound represented by the general formula (4) and the compound represented by the general formula (16) in the step A- (Step C-1).
  • the compound represented by the general formula (18) in the synthesis route C can be produced by the same method as in the step A-3 using the compound represented by the general formula (17) (step C-2).
  • the compound represented by the general formula (10) in the synthesis route C can be produced by the same method as in Step A-4 using the compound represented by the general formula (18) (Step C-3).
  • the compound represented by the general formula (18) in the synthesis route C can also be produced, for example, by the synthesis route D as shown below. ⁇ Synthesis route D>
  • optically active compound represented by the general formula (19) in the synthesis route D is prepared by using the optically active compound represented by the general formula (13) and the compound represented by the general formula (16) in Step A- (Step D-1).
  • optically active compound represented by the general formula (20) in the synthesis route D is prepared by using the optically active compound represented by the general formula (19) and the compound represented by the general formula (3) in Step A- 1 (step D-2).
  • the compound represented by General Formula (18) in Synthesis Route D can be produced by the same method as in Step A-3 using the compound represented by General Formula (20) (Step D-3).
  • a compound in which R 1 is a cyano group or an acetyl group and R 5 is a general protecting group for phenol that is, represented by the general formula (10a).
  • the compound can also be produced, for example, by the synthesis route E as shown below.
  • R 1a represents an acetyl group or a cyano group
  • R 5a represents a general protecting group for a phenolic hydroxyl group
  • R 2 , R 4, and Z are as described above
  • R 5a is not particularly limited as long as it protects a phenolic hydroxyl group.
  • methyl group, benzyl group, methoxymethyl group, tetrahydropyranyl group, t-butyldimethylsilyl group, acetyl group or t-butoxycarbonyl Groups can be used.
  • optically active compound represented by the general formula (22) in the synthesis route E is prepared by using the optically active compound represented by the general formula (8) and the compound represented by the general formula (21) in Step A- 5 by the same method.
  • R 5b represents a general protecting group for a phenolic hydroxyl group, and R 2 , R 4 and Z are as described above.
  • R 5b is not particularly limited as long as it protects the phenolic hydroxyl group.
  • a methyl group, benzyl group, methoxymethyl group, tetrahydropyranyl group, t-butyldimethylsilyl group, acetyl group or t-butoxycarbonyl group can be used (step E-1).
  • the compound represented by the general formula (23) in the synthesis route E can be produced by protecting the phenolic hydroxyl group of the compound represented by the general formula (22) (step E-2).
  • the reaction is not particularly limited as long as it is a technique used for protecting a normal phenolic hydroxyl group.
  • a chloride or acid chloride is added to the compound represented by the general formula (22) in the presence of an inorganic base or an organic base. It can be performed by reacting.
  • the inorganic base potassium carbonate or the like can be used.
  • the organic base triethylamine or diisopropylethylamine can be used.
  • chloride methoxymethyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, benzyl chloride or the like can be used.
  • acid chloride acetyl chloride or the like can be used. Of these, it is preferable to protect the phenolic hydroxyl group using methoxymethyl chloride.
  • the reaction can be carried out by reacting at 0 ° C. to room temperature.
  • the compound represented by the general formula (24) in the synthesis route E can be produced by removing R 5b of the compound represented by the general formula (23) (step E-3).
  • the reaction is not particularly limited as long as it is a method usually used for removing a protecting group of a phenolic hydroxyl group and R 5a is not removed.
  • R 5b is a silyl protecting group such as a t-butyldimethylsilyl group.
  • the deprotection reaction is carried out using a fluorine compound such as tetrabutylammonium fluoride or hydrogen fluoride-pyridine, preferably tetrabutylammonium fluoride, in a reaction solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile or methylene chloride. it can.
  • the deprotection reaction can be performed at a temperature of 0 ° C. to heating under reflux, preferably 0 ° C.
  • the compound represented by the general formula (25) in the synthesis route E can be produced by allowing N-phenyltrifluoromethanesulfonimide to act on the compound represented by the general formula (24) (step E-4). .
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform or toluene is used, and N-phenyltrifluoromethanesulfonimide is allowed to act at 0 ° C. to 80 ° C., preferably at room temperature, in the presence of an organic base such as pyridine or triethylamine. Can be done.
  • the compound represented by the general formula (10a) in the synthesis route E is a known method using zinc cyanide from the compound represented by the general formula (25) (for example, Synth. Commun., 25, 3255-3261 (1995). )), Or a known method using the Heck reaction (for example, J. Org., Chem., 55, 3654-3655 (1990)) or the like (step E-5).
  • R 1a is a cyano group.
  • the reaction can be carried out in the presence of zinc cyanide in a reaction solvent such as toluene, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane or tetrahydrofuran using a catalyst at a temperature from room temperature to heating to reflux.
  • a catalyst a palladium compound such as tetrakistriphenylphosphine palladium (0) or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), preferably tetrakistriphenylphosphine palladium (0) can be used.
  • a phosphine compound such as 1,1′-bis (diphenylphosphino) -ferrocene or 1,3-bis (diphenylphosphino) -propane can also be added as a reaction accelerator to the reaction solvent.
  • R 1a is an acetyl group
  • the reaction is carried out by reacting butyl vinyl ether in a solvent such as toluene, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane or tetrahydrofuran using a catalyst and a reaction accelerator in the presence of an organic base.
  • the organic base triethylamine or diisopropylethylamine can be used.
  • palladium (II) acetate can be used as the catalyst.
  • reaction accelerator 1,3-bis (diphenylphosphino) -propane can be used. The reaction can be carried out at a temperature ranging from room temperature to heating reflux.
  • a compound in which X is methylene that is, a compound represented by the general formula (1e) can be produced by, for example, the synthesis route F shown below.
  • the compound represented by the general formula (26) in the synthesis route F can be produced by oxidizing the compound represented by the general formula (10) (step F-1).
  • a generally used oxidation method of alcohol to aldehyde can be used.
  • oxidation treatment using a chromium oxide-pyridine complex such as pyridinium chlorochromate or pyridinium dichromate, or oxidation using hypervalent iodine such as Dess-Martin oxidation
  • dimethyl sulfoxide oxidation using various dimethyl sulfoxide activators such as oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, dicyclohexylcarbodiimide, or sulfur trioxide-pyridine complex can also be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (29) is, for example, a compound represented by the general formula (26) and a compound represented by the general formula (27) in a reaction solvent in the presence of a base. It can manufacture by making it react. (Step F-2).
  • reaction sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, n-butyllithium or the like, preferably n-butyllithium can be used.
  • reaction solvent tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane or the like can be used.
  • the reaction temperature can be -78 ° C to room temperature.
  • the compound represented by the general formula (30) in the synthesis route F can be produced by reducing the compound represented by the general formula (29) (step F-3).
  • the reaction can be carried out in the presence of a catalytic reduction catalyst in a solvent such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or ethyl acetate at room temperature under normal to pressurized hydrogen pressure.
  • a catalytic reduction catalyst palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon, or the like can be used.
  • the reaction can also be carried out by diimide reduction.
  • potassium azodicarboxylate in a solvent such as pyridine, ethanol, methanol, dimethyl sulfoxide, or 1,4-dioxane in the presence of acetic acid at a temperature from normal temperature to heating reflux.
  • a solvent such as pyridine, ethanol, methanol, dimethyl sulfoxide, or 1,4-dioxane
  • the compound represented by general formula (1e) in synthesis route F can be produced by the same method as in step A-7 using the compound represented by general formula (30) (step F-4).
  • the diphenyl sulfide derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof exhibits an excellent S1P3 antagonistic action and produces a medicament based on the sphingosine-1-phosphate 3 (S1P3) receptor antagonistic action
  • S1P3 sphingosine-1-phosphate 3
  • a pharmaceutical comprising at least one of these as an active ingredient is effective as a therapeutic or prophylactic agent for a disease for which an S1P3 antagonist is known to be effective as a therapeutic or prophylactic agent.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • emphysema tracheal stenosis
  • diffuse generalization Bronchitis infection
  • connective tissue disease or bronchitis associated with transplantation diffuse hamartoma pulmonary vascular myomatos
  • the medicament of the present invention is also effective for treating or preventing diseases that are known to have an effective S1P3 antagonistic action.
  • Diseases for which the S1P3 antagonist action is known to be effective include, for example, arteriosclerosis, intimal thickening, solid tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, heart failure, ischemic reperfusion injury, subarachnoid hemorrhage Later cerebral vascular spasm, angina or myocardial infarction caused by coronary vascular spasm, glomerulonephritis, thrombosis, pulmonary edema such as ARDS, cardiac arrhythmia, eye disease, ocular hypertension, glaucoma Glaucomatous retinopathy, optic neuropathy or macular degeneration.
  • the medicament of the present invention can be administered by oral means.
  • the medicament of the present invention can also be administered by parenteral means such as rectal, subcutaneous, intravenous, intramuscular or transdermal.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as a pharmaceutical, it may be in the form of a solid composition, a liquid composition or other composition, and if necessary The best one is selected.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be produced by blending the compound of the present invention with a pharmacologically acceptable carrier. Specifically, conventional excipients, extenders, binders, disintegrants, coating agents, sugar coatings, pH adjusters, solubilizers or aqueous or non-aqueous solvents are added, and tablets are prepared by conventional formulation techniques. , Pills, capsules, granules, powders, powders, solutions, emulsions, suspensions or injections.
  • N-Butyllithium-hexane was added to a solution of (5R) -2-allyl-3,6-dimethoxy-5-isopropyl-2,5-dihydropyrazine (3.64 g) in tetrahydrofuran (60 mL) at ⁇ 78 ° C. under an argon atmosphere. A solution (1.60 mol / L, 11.16 mL) was added to obtain a reaction solution. The reaction solution was stirred at ⁇ 78 ° C. for 30 minutes.
  • a 50% trifluoroacetic acid-water solution (108 mL) was added to the compound of Reference Example 1 (5.44 g) to give a first reaction solution.
  • the first reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and then allowed to stand overnight at room temperature.
  • the first reaction solution was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration of the extract, the residue was dissolved in acetonitrile (86 mL), and di-tert-butoxydicarbonate (11.0 g) was added to form a second reaction solution.
  • Lithium borohydride (1.04 g) was added to a tetrahydrofuran (95 mL) solution of the compound of Reference Example 2 (6.16 g) while cooling with ice to prepare a reaction solution.
  • ethanol 9 mL was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred for 2 hours while cooling with ice.
  • a 10% aqueous citric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine in that order, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the target product (35.6 g) was obtained as a colorless oil by reacting the compound of Reference Example 4 (53.4 g) in the same manner as in Reference Example 2.
  • the organic layer was extracted with 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, adjusted to pH 4 with concentrated hydrochloric acid, and extracted with diethyl ether.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product (12.1 g) as a colorless oil.
  • Lithium aluminum hydride (119 mg) was added to a solution of the compound of Reference Example 9 (245 mg) in tetrahydrofuran (12.5 mL) while cooling with ice in an argon atmosphere to prepare a reaction solution. The reaction solution was stirred for 30 minutes while cooling with ice. To the reaction solution was added 1 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine in that order, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product (210 mg) as a colorless oil.
  • the compound of Reference Example 10 (33.0 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was heated to reflux for 14 hours, then water was added while cooling with ice, insolubles were filtered off using Celite, and washed with ethyl acetate. .
  • a hydrogen chloride-methanol solution (5-10%, 15 mL) was added to the compound of Reference Example 15 (193 mg) to give a first reaction solution.
  • the first reaction solution was stirred at room temperature for 1 day.
  • acetonitrile (2.7 mL) was added under an argon atmosphere to obtain a second reaction solution.
  • iodotrimethylsilane (0.19 mL) was added to the second reaction solution.
  • the second reaction solution was stirred at the same temperature for 2 hours. After adding a large excess of cold water to the second reaction solution and removing the supernatant, the resulting brown oil was dissolved in methanol.
  • the compound of Reference Example 17 (1.41 g) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), and borane-tetrahydrofuran complex (1.01 mol / L tetrahydrofuran solution, 3.2 mL) was added dropwise while cooling with ice. It was. The reaction solution was stirred at the same temperature for 1.5 hours. Thereafter, water (20 mL) and sodium perborate monohydrate (644 mg) were added to the reaction solution while cooling with ice, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the compound of Reference Example 14 (122 mg) was dissolved in ethanol (2 mL), and 10% palladium-activated carbon (12 mg) was added to prepare a reaction solution.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 10 hours under a hydrogen atmosphere (1 atm).
  • the insoluble material was removed using celite, and the solvent of the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the object product (123 mg) as a colorless oil.
  • Tetrabutylammonium fluoride (1.0 mol / L tetrahydrofuran solution, 6.20 mL) was added to a tetrahydrofuran (31 mL) solution of the compound of Reference Example 23 (3.96 g) while cooling with ice to prepare a reaction solution. The reaction solution was stirred at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were washed successively with water (20 mL) and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the compound of Reference Example 24 (919 mg) was dissolved in ethanol (17.5 mL), 10% palladium-activated carbon (92 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17.5 hours under a hydrogen atmosphere (1 atm). The solid was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a residue (916 mg). This residue was dissolved in methanol (20 mL), 10% palladium-activated carbon (93 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours in a hydrogen atmosphere. 10% Palladium-activated carbon (92 mg) was added, and the mixture was further stirred for 14.5 hours.
  • the compound of Reference Example 30 (525 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (8.0 mL), n-butyl vinyl ether (0.512 mL, 3.99 mmol), triethylamine (0.112 mL), palladium acetate. (17.9 mg) and 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (65.8 mg) were added to obtain a reaction solution. The reaction solution was stirred at 80 ° C. for 5.5 hours. While cooling with ice, 1 mol / L hydrochloric acid was added and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added and ethyl acetate was extracted.
  • the compound of Reference Example 37 (466 mg) was dissolved in dimethyl sulfoxide (4.2 mL), and triethylamine (1.2 mL) and sulfur trioxide-pyridine complex (669 mg) were added to prepare a reaction solution.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 1.5 hours. Ice water was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • tetramethyl methylenediphosphonate (201 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (7 mL), and n-butyllithium (1.65 mol / L hexane solution, 0.52 mL) was added dropwise at -78 ° C to react. A liquid was used. The reaction solution was stirred at the same temperature for 30 minutes. A tetrahydrofuran solution (3 mL) of the compound of Reference Example 38 (367 mg) was added dropwise to the reaction solution at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the compound of Reference Example 39 (369 mg) was dissolved in pyridine (11 mL), and dipotassium azodicarboxylate (1.09 g) and acetic acid (0.48 mL) were added to give a reaction solution.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 64 hours.
  • Human S1P3 receptor-expressing CHO cells were subcultured in Ham's F-12 medium containing 10% fetal bovine serum and 300 ⁇ g / mL Geneticin.
  • the human S1P3 receptor-expressing CHO cells were treated with 0.25% trypsin, recovered from the dish, and suspended in Ham's F-12 medium containing 10% fetal bovine serum and 300 ⁇ g / mL Geneticin. Then, were seeded in 96-well black clear bottom plates at the human S1P3 receptor expressing CHO cells is 2.5 x 10 4/100 ⁇ L / well (BD Falcon Biocoat), 37 °C, two nights cultured under 5% CO 2 did.
  • Fluo3 loading buffer was prepared as follows. First, an equal amount of Fluo3-AMdo (Dojindo) and pluronic F-127 (20% DMSO solution, invitrogen) were mixed. Subsequently, the mixed solution of Fluo3-AM and pluronic F-127 was added to Hanks-HEPES buffer (20 M HEPES (pH7.4), 0.1% BSA (Fatty acid Free), 2.5 mM probenecid-containing Hanks balanced salt solution). In addition, the final concentration of Fluo3-AM at 4 ⁇ M was designated as Fluo3 loading buffer.
  • test compound (0.125 nM, 1.25 nM, 12.5 nM, 125 nM, 1.25 ⁇ M) or the same buffer in which DMSO is dissolved, and in a microplate fluorescence spectrophotometer (FLEX Station (Molecular Device)) at 37 ° C. Incubated for 30 minutes.
  • Human S1P1 receptor-expressing CHO cells were subcultured in Ham's F-12 medium containing 10% fetal bovine serum and 300 ⁇ g / mL Geneticin.
  • the human S1P1 receptor-expressing CHO cells were treated with 0.25% trypsin, recovered from the dish, and suspended in Ham's F-12 medium containing 10% fetal bovine serum and 300 ⁇ g / mL Geneticin. Then, were seeded in 96-well black clear bottom plates at the human S1P1 receptor expressing CHO cells is 2.5 x 10 4/100 ⁇ L / well (BD Falcon Biocoat), 37 °C, two nights cultured under 5% CO 2 did.
  • Fluo3 loading buffer was prepared as follows. First, an equal amount of Fluo3-AMdo (Dojindo) and pluronic F-127 (20% DMSO solution, invitrogen) were mixed. Subsequently, the mixed solution of Fluo3-AM and pluronic F-127 was added to Hanks-HEPES buffer (20 M HEPES (pH7.4), 0.1% BSA (Fatty acid Free), 2.5 mM probenecid-containing Hanks balanced salt solution). In addition, the final concentration of Fluo3-AM at 4 ⁇ M was designated as Fluo3 loading buffer.
  • the EC 50 values of the compounds of Example 1 and Example 2 were greater than 10 ⁇ mol / L (> 10 ⁇ mol / L). Moreover, as a result of evaluating the antagonistic action of the S1P1 receptor using the method of Experimental Example 1, the Kd values of the compounds of Example 1 and Example 2 were 2.66 nmol / L and 1.60 nmol / L, respectively.
  • Example 3 Sepsis model with cecal perforation
  • Non-Patent Document 9 D. Rittirsch et al., Nature Protocols, 4, 31 (2009) was used as a reference.
  • CLP cecal ligation and puncture
  • the compound of the present invention exhibits an excellent antagonistic action on the human S1P3 receptor, but has a weaker or no antagonistic action or agonistic action on the human S1P1 receptor compared to the human S1P3 receptor antagonistic action. Became clear. It was also confirmed that the compound of the present invention has an excellent inhibitory effect on sepsis.
  • the diphenyl sulfide derivative of the present invention it is possible to provide a diphenyl sulfide derivative having excellent S1P3 antagonist activity and S1P3 selectivity.
  • the diphenyl sulfide derivative of the present invention can be safely used as a medicine because it has weak or no hemolysis, tissue damage, and central inhibitory action.
  • the diphenyl sulfide derivative of the present invention is stable in an aqueous solution.
  • the compound of the present invention having these excellent properties is used for bronchial constriction, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary emphysema, tracheal stenosis, diffuse panbronchiolitis, infection, connective tissue disease or bronchial associated with transplantation.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • pulmonary emphysema pulmonary emphysema
  • tracheal stenosis tracheal stenosis
  • diffuse panbronchiolitis infection
  • connective tissue disease or bronchial associated with transplantation bronchial associated with transplantation.
  • Inflammation diffuse hamartoma pulmonary vascular myomatosis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), interstitial pneumonia, lung cancer, hypersensitivity pneumonitis, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, sepsis, influenza virus, RS Caused by cytokine storm based on viral infection, arteriosclerosis, intimal thickening, solid tumor, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, heart failure, ischemic reperfusion injury, cerebral vascular spasm after subarachnoid hemorrhage, coronary vascular spasm Lung diseases caused by pulmonary edema such as angina pectoris or myocardial infarction, glomerulonephritis, thrombosis, ARDS, cardiac arrhythmia, eye disease, ocular hypertension, glaucoma, glaucomatous retinopathy, Neurosis, and it is useful as a preventive or therapeutic agent for macular degeneration.

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Abstract

【課題】　優れたS1P3アンタゴニスト活性を有する医薬として有用なジフェニルスルフィド誘導体を提供する。 【解決手段】　S1P3アンタゴニスト活性を有する化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）［式（１）中、Ｒ１は炭素数１～６のアルコキシ基を示し、Ｒ２はプロピル基又はアリル基を示し、Ｘはメチレン又は酸素原子を示し、Ｚはハロゲン原子を示す］で表されるジフェニルスルフィド誘導体が優れたS1P3アンタゴニスト活性を有することを見出した。

Description

ジフェニルスルフィド誘導体及びそれらを有効成分とする医薬
本発明は、医薬として有用な新規ジフェニルスルフィド誘導体若しくはその塩又はそれらの水和物、並びにそれらを有効成分とするスフィンゴシン－１－リン酸３（Ｓ１Ｐ３）レセプターアンタゴニスト及び医薬に関する。
スフィンゴシン－１－リン酸（S1P）は、スフィンゴシン代謝における中間代謝物にすぎないとみなされていた。しかし、細胞増殖促進作用や細胞運動機能の制御作用を有することが報告されるに至り、アポトーシス作用、細胞形態調節作用、血管収縮などの多彩な生理作用を発揮する新しい脂質メディエーターであることが明らかとなってきている(非特許文献１、非特許文献２)。
このS1Pは細胞内セカンドメッセンジャーとしての作用と、細胞間メディエーターとしての二つの作用を併せ持つ。特に細胞間メディエーターとしてのS1Pの作用に関する研究が活発に行なわれており、細胞膜表面上に存在する複数のＧ蛋白質共役型受容体（Endothelial Differentiation Gene, EDG）を介して情報伝達がなされていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献３）。現在Ｓ１Ｐ受容体にはEdg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6及びEdg-8の５つのサブタイプが知られており、各々S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、S1P5とも呼ばれている。
これらＳ１Ｐ受容体に対する様々な研究から、この受容体へのアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性を示す、いわゆるＳ１Ｐ受容体調節剤が多岐にわたる疾患に対し有効性を発揮するとの報告がなされるようになった。特許文献２及び非特許文献４～７には、S1P3アンタゴニストが気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植に伴う気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、敗血症またはインフルエンザウイルスもしくはＲＳウイルス感染に基づくサイトカインストームの治療または予防薬として有効であることが報告されている。
また、特許文献３～６は、S1P3アンタゴニストが動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症もしくは心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、ＡＲＤＳなどの肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症などにも有効であることを示している。
また、現在敗血症治療薬として有効性が示されている医薬に活性化プロテインＣ製剤（ｒｈＡＰＣ）があるが、ｒｈＡＰＣは副作用として出血リスクを伴うことから、これら副作用を示さない新規敗血症治療又は予防薬の開発が望まれている。非特許文献５、７は、Ｓ１Ｐ３ノックアウトマウスを用いた解析から、敗血症による多臓器不全にＳ１Ｐ３受容体が関与していることが報告されており、Ｓ１Ｐ３アンタゴニストが敗血症の治療又は予防薬として有効であることが示唆されている。また、S1P1アンタゴニストは血管壁透過性を亢進させ、肺水腫を起こすことが報告されている（非特許文献８）。よって、新規敗血症治療又は予防薬が高い安全性を得るには、当該治療または予防薬がＳ１Ｐ１アンタゴニスト作用の弱い、好ましくはＳ１Ｐ１アゴニスト作用を示す、更に好ましくはＳ１Ｐ１受容体に作用を示さないことが望まれている。
Ｓ１Ｐ受容体調節剤として、例えば特許文献１記載の一般式（Ａ）で表される化合物が知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
［式（A）中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１～４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基、アラルキル基、炭素数１～４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１～４の低級アルキルチオ基、炭素数１～４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１～４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基、シアノ基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１～４の低級アルキル基、炭素数１～４の低級アルコキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１～４の低級アルキル基、炭素数１～４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、炭素数１～４の低級アルコキシメチル基、炭素数１～４の低級アルキルチオ基を示し、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１～４の低級アルキル基、炭素数１～４の低級アルコキシメチル基、炭素数１～４の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシメチル基、フェニル基、アラルキル基を示し、Ｒ５は水素原子、炭素数１～４の低級アルキル基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２を示し、Ｙは-CH2O-、-CH2-、-CH=CH-、-CF=CF-、-CH2CH2-、-CH2CFH-、-CH2CF2-、-CH(OH)CF2-を示す］
しかしながら、フェニル基に水酸基が置換したジフェニルスルフィド骨格を有する２－アミノリン酸モノエステル誘導体及び３－アミノホスホン酸誘導体は特許文献１に含まれていない。また、このような構造を有する２－アミノリン酸モノエステル誘導体及び３－アミノホスホン酸誘導体が優れたＳ１Ｐ３レセプターアンタゴニスト作用を示すことも知られていない。
また、S1P受容体調節剤として特許文献６には一般式（Ｂ）で表される化合物が知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式（Ｂ）中、Ｒ１は塩素原子、炭素数１～３の直鎖状アルキル基又はトリフルオロメチル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ｒ３は炭素数１～３の直鎖状アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３の整数を示す］
また、前記一般式（Ｂ）で表される化合物のうち、一般式（Ｂａ）で表される光学活性な化合物が知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式（Ｂａ）中、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］
一般式（Ｂａ）で表される光学活性な化合物は、S1P3アゴニスト作用が弱く、S1P1及び/又はS1P4に対して優れたアゴニスト作用を有することが報告されている。しかしながら、一般式（Ｂａ）で表される光学活性な化合物とは逆の不斉中心を有している化合物は知られていない。また、このような光学活性な化合物が優れたＳ１Ｐ３レセプターアンタゴニスト作用を示すことも知られていない。
ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット ＷＯ０３０２０３１３号パンフレット 特開２００５－２４７６９１号公報 ＷＯ０７０４３５６８号パンフレット ＷＯ０６０６３０３３号パンフレット ＷＯ０８０１８４２７号パンフレット Y.Takuma et al., Mol. Cell. Endocrinol., 177, 3(2001). Y. Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sci., 845, 19(1998). H. Okazaki et al., Biochem. Biophs. Res. Commun., 190, 1104(1993). Y.Gon et.al., Proc Natl Acad Sci U S A. 102(26),9270(2005). F.Nissen et al.,Nature,452,654(2008) D.Christina et al.,Am.J.Pathol.,170(1),281(2007) F.Nissen et al.,Blood,113(12),2859(2009) M.G.Sanna et al.,Nature Chemical biology,2,434(2006)
本発明が解決しようとする課題は、優れたS1P3アンタゴニスト活性を有するジフェニルスルフィド誘導体を提供することにある。
本発明者らは、S1P3アンタゴニストについて鋭意研究を重ねた結果、新規なジフェニルスルフィド誘導体が優れたS1P3アンタゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、第１発明は、一般式（１）で表されるジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式（１）中、Ｒ１は炭素数１～６のアルコキシ基を示し、Ｒ２はプロピル基又はアリル基を示し、Ｘはメチレン又は酸素原子を示し、Ｚはハロゲン原子を示す］
また、第２発明は、前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）で表される第１発明記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式（１ａ）中、Ｒ１、Ｒ２は第１発明に記載の通り］　
また、第３発明は、前記一般式（１）で示される化合物が、(R)－2－アリル－2－アミノ－4－｛2－クロロ－4－（5－エトキシ－2－ヒドロキシフェニルチオ）フェニル｝ブチルリン酸モノエステル、又は(S)－2－アミノ－4－｛2－クロロ－4－（5－エトキシ－2－ヒドロキシフェニルチオ）フェニル｝－2－プロピルブチルリン酸モノエステルである第１発明記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
また、第４発明は、第１～第３発明のうち何れか１つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を含む医薬に関する。
また、第５発明は、気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植に伴う気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、敗血症またはインフルエンザウイルスもしくはＲＳウイルス感染に基づくサイトカインストームの治療又は予防薬である第４発明記載の医薬に関する。
また、第６発明は、動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症または心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症の治療又は予防薬である第４発明記載の医薬に関する。
また、第７発明は、敗血症の治療又は予防薬である第４発明記載の医薬に関する。
また、第８発明は、第１～第３発明のうち何れか１つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物及び薬理学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物に関する。　　
本発明により優れたS1P3アンタゴニスト作用およびS1P3選択性を有するジフェニルスルフィド誘導体の提供が可能となった。また、本発明のジフェニルスルフィド誘導体は、溶血性、組織障害性、中枢抑制作用が弱いかあるいは全く無いことから、医薬として安全に用いることができる。さらに、本発明のジフェニルスルフィド誘導体は、水溶液中で安定である。これらの優れた特性を有する本発明化合物は、敗血症、気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしく
は移植を原因とする気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、インフルエンザウイルス・もしくはＲＳウイルス感染を原因とするサイトカインストーム（過剰産生）、動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症または心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、ＡＲＤＳなどの肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症の予防または治療に有用である。
以下において、一般式が有する官能基の定義については、すでに記載した定義を引用してその説明を省略することがある。引用している定義は、以下に記載する実施形態の説明中に記載した定義を指しており、先行技術として記載した化合物が有する官能基についての定義を引用するものではないことは、当然に理解できる。
本発明における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。また、「炭素数１～６のアルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉ－プロポキシ基又はｔ－ブトキシ基などが挙げられる。
また、本発明において優れたＳ１Ｐ３アンタゴニスト作用及び生体に対する安全性を得る目的から、Ｒ１は炭素数１～６のアルコキシ基が好ましく、特に好ましくはエトキシ基である。　また、Ｒ２はプロピル基又はアリル基が好ましい。　また、Ｘはメチレン又は酸素原子が好ましく、特に好ましくは酸素原子である。　また、Ｚはハロゲン原子が好ましく、特に好ましくは塩素原子である。
また、本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩若しくは酒石酸塩のような酸付加塩又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩若しくはアルミニウム塩などのアルカリ付加塩が挙げられる。
一般式（１）で表せる化合物のうち、Ｘが酸素原子である化合物、即ち一般式（１ｄ）で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Ａにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
[式（１ｄ）中、Ｒ１は炭素数１～６のアルコキシ基を示し、Ｒ２はプロピル基又はアリル基を示し、Ｚはハロゲン原子を示す。] 
＜合成経路Ａ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
合成経路Ａで一般式（４）で表される光学活性な化合物は、一般式（２）で表される光学活性な化合物と一般式（３）で表される化合物とを塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
[式（４）中、Ｒ３は炭素数１～６のアルキル基を示し、Ｒ２は前述の通り]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
[式（２）中、Ｒ３は前述の通り]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
[式（３）中、Ａａはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの一般的な脱離基を示し、Ｒ２は前述の通り]
具体的には、まず、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの反応溶媒中で、－78℃で、一般式（２）で表される化合物を塩基を用いて処理する。その後、生じた一般式（２）で表される化合物のアニオンに一般式（３）で表される化合物を－78℃で作用させ、続いて徐々に常温まで昇温させて一般式（４）で表される化合物を得る。当該反応における塩基は、ｎ－ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなど、好ましくはｎ－ブチルリチウムを用いることができる。
なお、本明細書において、常温とは、日本薬局方にて定義されている１５～２５℃を意味する。
合成経路Ａで一般式（６）で表される光学活性な化合物は、一般式（４）で表される光学活性な化合物と一般式（５）で表される化合物とを塩基の存在下で作用させることによって製造することができる（工程Ａ－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
[式（６）中、Ａｂはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの一般的な脱離基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＺは前述の通り]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
[式（５）中、Ａｃはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの一般的な脱離基を示し、Ａｂ及びＺは前述の通り]
具体的には、まず、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの反応溶媒中で、－７８℃で、一般式（４）で表される化合物を塩基を用いて処理する。その後、生じた一般式（４）で表される化合物のアニオンに一般式（５）で表される化合物を－78℃で作用させ、続いて徐々に常温まで昇温させて一般式（６）で表される化合物を得る。当該反応における塩基は、ｎ－ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなど、好ましくはｎ－ブチルリチウムを用いることができる。
合成経路Ａで一般式（７）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物を酸加水分解した後に、一般的な保護試薬によってアミノ基を保護することによって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
[式（７）中、Ｒ４は一般的なアミノ基の保護基を示し、Ａｂ、Ｒ２、Ｒ３及びＺは前述の通り]
式（７）中のＲ４はアミノ基を保護するものであれば特に限定されないが、例えばアセチル基などのアシル基又はｔ－ブトキシカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニルなどのカルバメートを用いることが出来る（工程Ａ－３）。
具体的には、まず、無機酸又は有機酸中、あるいは無機酸又は有機酸と水又は有機溶媒との混合溶液中、一般式（６）で表される化合物について常温で酸加水分解を行う。このとき、無機酸は、塩酸若しくは臭化水素酸などを用いることができる。また、有機酸は、トリフルオロ酢酸などを用いることができる。また、有機溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン又は酢酸エチルなどを用いることができる。このうち、好ましくはトリフルオロ酢酸水溶液を用いて酸加水分解を行うことが好ましい。　次に、塩基で中和しアミノエステル体を得た後に、溶媒中で、当該アミノエステル体と酸塩化物又は酸無水物とを、０℃～常温で反応させ、一般式（７）で表される化合物を得る。このとき、溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール又はアセトニトリルなどを用いることができる。また、酸塩化物は、塩化アセチル若しくは塩化ベンジルオキシカルボニルなどを用いることができる。また、酸無水物は、無水酢酸若しくはジ－ｔ－ブチルジカルボナートなどを用いることができる。このうち、ジ－ｔ－ブチルジカルボナートを用いて反応を行わせることが好ましい。
合成経路Ａで一般式（８）で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ａ－４）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式（８）中、Ａｂ、Ｒ２、Ｒ４及びＺは前述の通り]
例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エタノール又はメタノールなどの反応溶媒中で、還元剤を用いて一般式（７）で表される化合物を０℃～加熱還流の温度、好ましくは常温で還元する。還元剤は、ボラン若しくは9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン（９－ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、又はジイソブチルアルミニウムヒドリド（(iBu)2AlH）、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）、水素化ホウ素リチウム（LiBH4）若しくは水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）などの金属水素錯化合物を用いることができる。好ましくは、還元剤は、水素化ホウ素リチウムである。
合成経路Ａで一般式（１０）で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物と一般式（９）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
[式（１０）中、Ｒ５は水素原子又はフェノール性水酸基の一般的な保護基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＺは前述の通り]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
[式（９）中、Ｒ１及びＲ５は前述の通り]
フェノール性水酸基の一般的な保護基はフェノール性水酸基を保護するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、アセチル基若しくはｔ－ブトキシカルボニル基を用いることが出来る（工程Ａ－５）。
例えば、当該反応は、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの反応溶媒中で、無機塩基又は有機塩基存在下で、触媒を用いて常温～加熱還流の温度で行うことができる。無機塩基は、炭酸ナトリウム若しくはカリウムｔ－ブトキシドなどを用いることができる。また、有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。また、触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は酢酸パラジウム（II）などのパラジウム化合物、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用いることができる。　また４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンなどのホスフィン化合物を反応促進剤として反応溶媒中に加えることもできる。
合成経路Ａで一般式（１２）で表される化合物は、一般式（１０）で表される化合物と一般式（１１）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ａ－６）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
[式（１２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは前述の通り]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
[式（１１）中、Ｒ３は前述の通り]
例えば、当該反応は、四臭化炭素及びピリジンの存在下において、無溶媒もしくは塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどを溶媒として用い、０℃～常温で行うことができる。
合成経路Ａで一般式（１ｄ）で表される化合物は一般式（１２）で表される化合物を酸加水分解及び／又はトリメチルシリルブロミド若しくはトリメチルシリルヨージドなどの求核試薬で処理することによって製造することができる（工程Ａ－７）。
酸加水分解反応の場合、塩酸又は臭化水素酸などの無機酸中、あるいはメタノール又はエタノールなどの有機溶媒と無機酸との混合溶液中、加熱還流の温度で行うことができる。また、求核試薬を用いた処理は、好ましい反応溶媒としてアセトニトリル又は塩化メチレンなどを用い、０℃～常温でトリメチルシリルブロミド又はトリメチルシリルヨージドを作用させるようにしてもよい。あるいは、求核試薬を用いた処理は、トリメチルシリルクロリドと臭化ナトリウムとを組み合わせて作用させるか、又はトリメチルシリルクロリドとヨウ化ナトリウムとを組み合わせて作用させることでも行うことができる。
合成経路Ａで一般式（７）で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Ｂにより製造することもできる。 
＜合成経路Ｂ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
合成経路Ｂで一般式（１４）で表される光学活性な化合物は、一般式（１３）で表される光学活性な化合物と一般式（５）で表される化合物とを用いて工程Ａ－２と同様の方法によって製造することができる（工程Ｂ－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
[式（１４）中、Ａｂ、Ｒ３及びＺは前述の通り]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
[式（１３）中、Ｒ３は前述の通り]
合成経路Ｂで一般式（１５）で表される光学活性な化合物は、一般式（１４）で表される光学活性な化合物と一般式（３）で表される化合物とを用いて工程Ａ－１と同様の方法によって製造することができる（工程Ｂ－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
[式（１５）中、Ａｂ、Ｒ２、Ｒ３及びＺは前述の通り]
合成経路Ｂで一般式（７）で表される化合物は、一般式（１５）で表される化合物を用いて工程Ａ－３と同様の方法によって製造することができる（工程Ｂ－３）。
合成経路Ａで一般式（１０）で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Ｃにより製造することもできる。 
＜合成経路Ｃ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
合成経路Ｃで一般式（１７）で表される光学活性な化合物は、一般式（４）で表される光学活性な化合物と一般式（１６）で表される化合物とを用いて工程Ａ－２と同様の方法によって製造することができる（工程Ｃ－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
[式（１７）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＺは前述の通り]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
[式（１６）中、Ｒ１、Ｒ５、Ａｃ及びＺは前述の通り]
合成経路Ｃで一般式（１８）で表される化合物は、一般式（１７）で表される化合物を用いて工程Ａ－３と同様の方法によって製造することができる（工程Ｃ－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
[式（１８）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは前述の通り]
合成経路Ｃで一般式（１０）で表される化合物は、一般式（１８）で表される化合物を用いて工程Ａ－４と同様の方法によって製造することができる（工程Ｃ－３）。
合成経路Ｃで一般式（１８）で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Ｄにより製造することもできる。 
＜合成経路Ｄ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
合成経路Ｄで一般式（１９）で表される光学活性な化合物は、一般式（１３）で表される光学活性な化合物と一般式（１６）で表される化合物とを用いて工程Ａ－２と同様の方法によって製造することができる（工程Ｄ－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
[式（１９）中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＺは前述の通り]
合成経路Ｄで一般式（２０）で表される光学活性な化合物は、一般式（１９）で表される光学活性な化合物と一般式（３）で表される化合物とを用いて工程Ａ－１と同様の方法によって製造することができる（工程Ｄ－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
[式（２０）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＺは前述の通り]
合成経路Ｄで一般式（１８）で表される化合物は、一般式（２０）で表される化合物を用いて工程Ａ－３と同様の方法によって製造することができる（工程Ｄ－３）。
合成経路Ａで一般式（１０）で表せる化合物のうち、Ｒ１がシアノ基又はアセチル基であり、Ｒ５がフェノールの一般的な保護基である化合物、即ち一般式（１０ａ）で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Ｅにより製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
[式（１０a）中、Ｒ１ａはアセチル基又はシアノ基を示し、Ｒ５ａはフェノール性水酸基の一般的な保護基を示し、Ｒ２、Ｒ４及びＺは前述の通り]
なお、Ｒ５ａはフェノール性水酸基を保護するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、アセチル基又はｔ－ブトキシカルボニル基を用いることができる。 
＜合成経路Ｅ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
合成経路Ｅで一般式（２２）で表される光学活性な化合物は、一般式（８）で表される光学活性な化合物と一般式（２１）で表される化合物とを用いて工程Ａ－５と同様の方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
[式（２２）中、Ｒ５ｂはフェノール性水酸基の一般的な保護基を示し、Ｒ２、Ｒ４及びＺは前述の通り]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
[式（２１）中、Ｒ５ｂは前述の通り]
Ｒ５ｂはフェノール性水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えばメチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、アセチル基又はｔ－ブトキシカルボニル基を用いることができる（工程Ｅ－１）。
合成経路Ｅで一般式（２３）で表される化合物は、一般式（２２）で表される化合物のフェノール性水酸基を保護することによって製造することができる（工程Ｅ－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
[式（２３）中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５a、Ｒ５ｂ及びＺは前述の通り]
当該反応は、通常のフェノール性水酸基の保護に用いられる手法であれば特に限定されない。例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン又はクロロホルムなどの溶媒中で、無機塩基又は有機塩基の存在下、一般式（２２）で表される化合物に塩化物又は酸塩化物を反応させることで行うことができる。無機塩基は、炭酸カリウムなどを用いることができる。また、有機塩基は、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。また、塩化物は、メトキシメチルクロリド、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド若しくはベンジルクロリドなどを用いることができる。また、酸塩化物は、塩化アセチルなどを用いることができる。このうち、メトキシメチルクロリドを用いてフェノール性水酸基の保護を行うことが好ましい。また、当該反応は、０℃～常温で反応させることで行うことができる。
合成経路Ｅで一般式（２４）で表される化合物は、一般式（２３）で表される化合物のＲ５ｂを除去することによって製造することができる（工程Ｅ－３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
[式（２４）中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５a及びＺは前述の通り]
反応は、フェノール性水酸基の保護基の除去に通常に用いられ、かつ、Ｒ５ａが除去されない手法であれば特に限定されない。例えばＲ５ｂがｔ－ブチルジメチルシリル基などのシリル系保護基の場合を想定する。この場合、当該脱保護反応は、テトラブチルアンモニウムフルオリド又はフッ化水素－ピリジンなどのフッ素化合物、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又は塩化メチレンなどの反応溶媒中で行うことができる。また、当該脱保護反応は、０℃～加熱還流の温度、好ましくは０℃で行うことができる。
合成経路Ｅで一般式（２５）で表される化合物は、一般式（２４）で表される化合物にＮ－フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを作用させることによって製造することができる（工程Ｅ－４）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
[式（２５）中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５a及びＺは前述の通り]
例えば、当該反応は、塩化メチレン、クロロホルム又はトルエンなどの溶媒を用い、ピリジン又はトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、Ｎ－フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを0℃～80℃で、好ましくは常温で作用させることで行うことができる。
合成経路Ｅで一般式（１０ａ）で表される化合物は、一般式（２５）で表される化合物から、シアン化亜鉛を用いる公知の方法（例えばSynth. Commun., 25, 3255-3261 (1995)）、又はHeck反応を用いる公知の方法（例えばJ. Org., Chem., 55, 3654-3655 (1990)）などに従い製造することができる（工程Ｅ－５）。　例えばＲ１aがシアノ基の場合を想定する。この場合、当該反応は、シアン化亜鉛存在下、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの反応溶媒中で、触媒を用い、常温～加熱還流の温度で行うことができる。触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム化合物、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いることができる。また、反応溶媒中に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン又は１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－プロパンなどのホスフィン化合物を反応促進剤として加えることもできる。　また、例えばＲ１aがアセチル基の場合を想定する。この場合、当該反応は、有機塩基存在下、触媒と反応促進剤を用い、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、ブチルビニルエーテルを作用させることで行うことができる。有機塩基は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。また、触媒は、酢酸パラジウム（II）を用いることができる。また、反応促進剤は、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－プロパンを用いることができる。また、反応は、常温～加熱還流の温度で行うことができる。 
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｘがメチレンである化合物、即ち一般式（１ｅ）で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Ｆにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式（１e）中、Ｒ１、Ｒ２及びＺは前述の通り］ 
＜合成経路Ｆ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
合成経路Ｆで一般式（２６）で表される化合物は、一般式（１０）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｆ－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式(２６)中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＺは前述の通り］
当該反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化手法を用いることができる。例えば、クロロクロム酸ピリジニウム若しくは二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム－ピリジン錯体を用いた酸化処理又はデス－マーチン酸化などの超原子価ヨウ素を用いた酸化が挙げられる。又は、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド、若しくは三酸化硫黄－ピリジン錯体などの各種ジメチルスルホキシド活性化剤を用いたジメチルスルホキシド酸化も挙げられる。
合成経路Ｆで一般式（２９）で表される化合物は、例えば、一般式（２６）で表される化合物と一般式（２７）で表される化合物とを、反応溶媒中で、塩基存在下で反応させることによって製造することができる。（工程Ｆ－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
［式（２９）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは前述の通り］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
［式（２７）中、Ｒ３は前述の通り］
当該反応における塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド又はｎ－ブチルリチウムなど、好ましくはｎ－ブチルリチウムを用いることができる。また、反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，４－ジオキサンなどを用いることができる。また、反応温度は、－７８℃～常温とすることができる。
合成経路Ｆで一般式（３０）で表される化合物は、一般式（２９）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｆ－３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
［式（３０）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは前述の通り］
例えば、当該反応は、接触還元触媒の存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又は酢酸エチルなどの溶媒中で、常圧～加圧の水素圧下において常温で行うことができる。接触還元触媒は、パラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素又はルテニウム炭素などを用いることができる。　また、当該反応は、ジイミド還元により行うこともできる。例えば、アゾジカルボン酸カリウムを用い、酢酸存在下、ピリジン、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、又は１，４－ジオキサンなどの溶媒中で、常温から加熱還流の温度で行うことができる。
合成経路Ｆで一般式（１ｅ）で表される化合物は、一般式（３０）で表される化合物を用いて工程Ａ－７と同様の方法によって製造することができる（工程Ｆ－４）。 
なお、一般式（１６）で表される化合物の合成法については、ＷＯ０３０２９１８４号、ＷＯ０３０２９２０５号、ＷＯ０４０２６８１７号、ＷＯ０４０７４２９７号又はＷＯ０５０４４４７８０号の各パンフレットに記載された方法によって製造することができる。 
本発明のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物は優れたS1P3アンタゴニスト作用を示し、スフィンゴシン－１－リン酸３（S1P3）レセプターアンタゴニスト作用に基づく医薬を製造するために用いることができる。すなわち、これらの少なくとも一種類以上を有効成分とする医薬は、S1P3アンタゴニストが治療または予防薬として有効であることが知られている疾患の治療または予防薬として有効である。当該S1P3アンタゴニストが治療または予防薬として有効であることが知られている疾患は、例えば、敗血症、気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植に伴う気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、インフルエンザウイルス、またはＲＳウイルス感染に基づくサイトカインストームなどが挙げられる。
また、本発明の医薬は、上記疾患以外にもS1P3アンタゴニスト作用が有効であることが知られている疾患の治療または予防にも有効である。当該S1P3アンタゴニスト作用が有効であることが知られている疾患は、例えば、動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症もしくは心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、ＡＲＤＳなどの肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症などが挙げられる。
本発明の医薬は、経口手段によって投与することができる。又は、本発明の医薬は、直腸内、皮下、静脈内、筋肉内若しくは経皮等の非経口的手段によって投与することもできる。
本発明の化合物、薬理学的に許容されるその塩またはそれらの水和物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物又はその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に薬理学的に許容される担体を配合して製造することもできる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤又は注射剤、などに調製することができる。
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
＜参考例１＞（２Ｒ，５Ｒ）－２－アリル－２－(４－ブロモ－２－クロロフェニル)エチル－３，６－ジメトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
アルゴン雰囲気下、－78℃で（５Ｒ）－２－アリル－３，６－ジメトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン　(3.64 g)　の テトラヒドロフラン (60 mL) 溶液にｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（1.60 mol / L, 11.16　mL）を加え、反応液とした。当該反応液を、－78℃で30分間撹拌した。さらに反応液に４－ブロモ－２－クロロ－１－（２－ヨードエチル）ベンゼン (6.73　g) のテトラヒドロフラン (20　mL) 溶液を加えて－78℃で30分間、その後、０℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル =　70 : 1）で精製し、目的物（6.04 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ  0.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.79 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.02 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.27-2.48 (4H, m), 2.54 (1H, dd, J = 13.4, 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.97 (1H, dd, 10.4, 2.4 Hz), 5.01 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.61-5.72 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 441 [M+H] +. 
＜参考例２＞（Ｒ）－２－アリル－４－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－２－ｔ－ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
参考例１の化合物 (5.44 g)に50%トリフルオロ酢酸-水溶液(108 mL)を加え、第１の反応液とした。第１の反応液を常温で1時間攪拌後、常温で一晩放置した。第１の反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣をアセトニトリル(86 mL)に溶解し、ジ－tert－ブトキシジカルボネート(11.0 g)を加えて第２の反応液とした。第２の反応液を常温で1時間攪拌した後、常温で一晩放置した。続いて、第２の反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 6 : 1）で精製し、目的物 (6.16 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ  1.45 (9H, s), 2.08 (1H, ddd, J = 13.4, 11.0, 5.5 Hz), 2.39-2.51 (2H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.00-3.14 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.07 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.10 (1H, s), 5.52-5.69 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 446 [M+H] +. 
＜参考例３＞（Ｒ）－２－[２－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エチル]－２－ｔ－ブトキシカルボニルアミノ－４－ペンテン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
参考例２の化合物(6.16 g)のテトラヒドロフラン(95 mL)溶液に氷冷しながら水素化ホウ素リチウム(1.04 g)を加え、反応液とした。次いで、反応液にエタノール(9.5 mL)を滴下し、氷冷しながら2時間撹拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル =　2 : 1）で精製し、目的物 (3.20 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ  1.43 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.32 (1H, td, J = 14.1, 　7.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz), 2.63-2.77 (2H, m), 3.69-3.79 (2H, m), 4.09 (1H, br s), 4.72 (1H, s), 5.19 (1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz), 5.22 (1H, s), 5.80-5.91 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 418 [M+H] +. 
＜参考例４＞（２Ｒ，５Ｒ）－２－(４－ブロモ－２－クロロフェニル)エチル－３，６－ジメトキシ－５－イソプロピル－２－プロピル－２，５－ジヒドロピラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（５Ｒ）－３，６－ジメトキシ－２－プロピル－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン（5.21 g）を用いて参考例１と同様に反応させ、目的物（8.01 g）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.70 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.15-1.30 (2H, m), 1.49-1.62 (1H, m), 1.71-1.84 (2H, m), 1.98 (1H, td, J = 12.4, 4.8 Hz), 2.29-2.47 (3H, m), 3.69 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) :443 [M+H] +. 
＜参考例５＞（Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－２－ｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－プロピル酪酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
参考例４の化合物 (53.4 g) を用いて参考例２と同様に反応させ目的物（35.6 g）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz). 0.96-1.10 (1H, m), 1.25-1.39 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5. 4.8 Hz), 1.99-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.42 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5, 4.8 Hz), 2.49-2.60 (1H, m), 2.64 (1H, td, J = 13.9, 4.8 Hz), 3.74 (3H, s), 5.62 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.48 (1H, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 448 [M+H] +. 
＜参考例６＞（Ｒ）－２－[２－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エチル]－２－ｔ－ブトキシカルボニルアミノペンタン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
参考例５の化合物（35.6 g）を参考例３と同様に反応させ、目的物（28.6 g）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29-1.42 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.53-1.62 (2H, m), 1.81 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5, 5.4 Hz), 1.93 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5, 5.4 Hz), 2.59-2.75 (2H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.15 (1H, br s), 4.62 (1H, br s), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz). 
ESIMS (+) : 420 [M+H] +. 
＜参考例７＞１－シクロプロピル－４－（メトキシメトキシ）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
４－シクロプロピルフェノール(24.0 g)の塩化メチレン(250 mL)溶液に氷冷下でジイソプロピルエチルアミン(77.6 mL)及びクロロメチルメチルエーテル(33.7 mL)を加え、反応液とした。当該反応液を氷冷しながら15分撹拌した後、常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、目的物 (27.6 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ  0.59-0.62 (2H, m), 0.86-0.93 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 3.47 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.94 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.01 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz).
EIMS (+) : 178 [M] +. 
＜参考例８＞５－シクロプロピル－２－（メトキシメトキシ）ベンゼンチオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
アルゴン雰囲気下、氷冷下しながら参考例７の化合物(15.0 g)　のテトラヒドロフラン (120 mL) 溶液にｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（1.59 mol / L, 63.5 mL）を加え、反応液とした。当該反応液を、同温で1時間撹拌した。反応液を-78℃に冷却し、硫黄（3.23 g）を加えて30分撹拌した後、氷冷しながら10分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した後、濃塩酸でpH4とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、目的物（12.1 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.61 (2H, dt, J = 6.1, 4.9 Hz), 0.86-0.92 (2H, m), 1.75-1.86 (1H. m), 3.50 (3H, s), 3.76 (1H, s), 5.20 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.4 Hz).
EIMS (+) : 210 [M] +. 
＜参考例９＞６－エトキシ－１，３－ベンゾオキサチオール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
６－ヒドロキシ－１，３－ベンゾオキサチオール－２－オン (336 mg)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に炭酸カリウム(553 mg)及びヨウ化エチル(160 μL)を加え、反応液とした。当該反応液を常温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、析出晶をろ取した。得られた結晶を水、ジイソプロピルエーテルでよく洗浄し減圧乾燥後、目的物(245 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.42 (3H, t, J = 6.7 Hz). 4.02 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+) : 196 [M] +. 
＜参考例１０＞５－エトキシ－２－ヒドロキシベンゼンチオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
アルゴン雰囲気下、氷冷しながら参考例９の化合物（245 mg)の テトラヒドロフラン (12.5 mL) 溶液に水素化アルミニウムリチウム（119 mg）を加え、反応液とした。当該反応液を、氷冷しながら、30分間攪拌した。反応液に1 mol / L塩酸 を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、目的物（210 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz). 3.10 (1H, s), 3.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.73 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.1 Hz).
EIMS (+) : 170 [M] +. 
＜参考例１１＞６－ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－１，３－ベンゾオキサチオール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
６－ヒドロキシ－１，３－ベンゾオキサチオール－２－オン（2.00 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(60 mL)溶液にイミダゾール（972 mg）及びｔ－ブチルクロロジメチルシラン(2.15 g)を加え、反応液とした。当該反応液を常温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 20 : 1）で精製し、目的物（3.00 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.20 (6H, s), 0.98 (9H, s), 6.77 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz).
CIMS (+) : 283 [M+H] +. 
＜参考例１２＞５－ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－２－ヒドロキシベンゼンチオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
参考例１１の化合物(3.00 g)を参考例１０と同様に反応させ、目的物(2.72 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.16 (6H, s), 0.97 (9H, s), 3.06 (1H, s), 5.73 (1H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz).
CIMS (+) : 257 [M+H] +. 
＜参考例１３＞ (R)－2－アリル－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－｛2－クロロ－4－（5－エトキシ－2－ヒドロキシフェニルチオ）フェニル｝ブタン－1－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
アルゴンガス雰囲気下で、反応液であるトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（87.0 mg）および4,5－ビス(ジフェニルホスフィノ)－9,9－ジメチルキサンテン（111 mg）のジオキサン溶液（1.8 mL）を30分加熱還流した。次に、当該反応液に、参考例３の化合物（400 mg）のジオキサン溶液（2.0 mL）、ジイソプロピルエチルアミン（0.32 mL）及び参考例１０の化合物（195 mg）のジオキサン溶液（1.0 mL）を加え、加熱還流しながら3時間撹拌した。さらに、反応液に参考例１０の化合物(33.0 mg)を加え、14時間加熱還流を行った後、氷冷しながら水を加え、セライトを用いて不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル＝ 10：1）で精製し、目的物（342 mg）を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.39 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.43 (9H, s), 1.77-1.91 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J = 13.9, 7.9 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 2.59-2.75 (2H, m), 3.67-3.79 (2H, m), 3.97 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.15 (1H, brs), 4.71 (1H, s), 5.17 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.21 (1H, s), 5.78-5.91 (1H, m), 6.04 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.93-7.21 (1H, m).
ESIMS (+) : 508 [M+H]+. 
＜参考例１４＞(R)－2－アリル－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－｛2－クロロ－4－（2－t－ブトキシカルボニルヒドロキシ－5－エトキシフェニルチオ）フェニル｝ブタン－1－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
アルゴン雰囲気下で、参考例１３の化合物（156 mg）のアセトニトリル溶液（3.1 mL）に、ジ－tert－ブチルジカーボネート（101 mg）及びトリエチルアミン（0.052 mL）を加え、反応液とした。当該反応液を常温で2.5日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）で精製し、目的物（182 mg）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.87 (2H, ddd, J = 11.5, 6.1, 1.8 Hz), 2.33 (1H, dd, J = 13.9, 8.5 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 13.9, 6.7 Hz), 2.64-2.78 (2H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 3.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.73 (1H, s), 5.19 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.22 (1H, s), 5.79-5.93 (1H, m), 6.78-6.84 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, s), 7.33 (1H, s).
ESIMS (+) : 608 [M+H]+. 
＜参考例１５＞ (R)－2－アリル－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－｛2－クロロ－4－（2－t－ブトキシカルボニルヒドロキシ－5－エトキシフェニルチオ）フェニル｝－1－ジメトキシホスホリルオキシブタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
アルゴンガス雰囲気下で、参考例１４の化合物（175 mg）のピリジン溶液（0.57 mL）に、氷冷しながら四臭化炭素（190 mg）及び亜リン酸トリメチル（0.068 mL）を加え、反応液とした。当該反応液を、同一の温度で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、目的物（194 mg）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.75-1.92 (1H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.42-2.57 (2H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, d, J = 1.2), 3.90-4.01 (2H, m), 4.11 (1H, dd, J = 9.7, 4.8 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 9.7, 4.8 Hz), 4.60 (1H, brs), 5.17-5.25 (2H, m), 5.75-5.88 (1H, m), 6.78-6.84 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 716 [M+H]+. 
(R)－2－アリル－2－アミノ－4－｛2－クロロ－4－（5－エトキシ－2－ヒドロキシフェニルチオ）フェニル｝ブチルリン酸モノエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
参考例１５の化合物（193 mg）に塩化水素－メタノール溶液（5-10 %, 15 mL）を加え、第１の反応液とした。当該第１の反応液を、常温で1日間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、アルゴン雰囲気下でアセトニトリル（2.7 mL）を加え、第２の反応液とした。氷冷しながら、第２の反応液にヨードトリメチルシラン（0.19 mL）を加えた。次に、第２の反応液を同一の温度で2時間撹拌した。第２の反応液に大過剰の冷水を加え、上澄み液を除去した後、得られた褐色油状物をメタノールに溶解した。溶媒を減圧留去後、その残渣をテトラヒドロフランに溶解し、その溶液にアセトニトリルを加え、析出物をろ過することにより目的物（63.3 mg）を無色固体として得た。
旋光度 : [α]D 26 +2.74 (c 0.31, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.23 (1H, t, J = 6.7 Hz), 1.60-1.77 (1H, m), 2.30-2.50 (1H, m), 2.62-2.73 (1H, m), 3.77 (2H, dt, J = 22.4, 12.1 Hz), 3.87 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.16-5.29 (2H, m), 5.77-5.84 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.79-6.87 (2H, m), 7.07-7.14 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRESIMS (+) : 488.10694 (C21H28ClNO6PSとして計算値488.10635). 
＜参考例１６＞(R)－2－アリル－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－｛2－クロロ－4－（5－シクロプロピル－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ）フェニル｝ブタン－1－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
参考例３の化合物（1.5 g）および参考例８ (1.13 g)を用い、参考例１３と同様に反応を行い、目的物（2.2 g、不純物を含む）を緑色油状物として得た。それ以上の精製はせず、そのまま次の反応に用いた。 
＜参考例１７＞(R)－2－アリル－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－｛2－クロロ－4－（5－シクロプロピル－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ）フェニル｝－1－ジメトキシホスホリルオキシブタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
参考例１６の化合物（2.2 g, 不純物を含む）を用い、参考例１５と同様に反応を行い、目的物（1.43 g）を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ0.57-0.60 (2H, m), 0.88-0.91 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.78-1.84 (2H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 2.44-2.56 (2H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.12 (1H, dd, J = 9.8, 4.3 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 4.3 Hz), 4.59 (1H, brs), 5.15 (2H, s), 5.19-5.23 (2H, m), 5.76-5.85 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.2 Hz).
ESIMS (+)：656 [M+H]+. 
＜参考例１８＞(R)－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－｛2－クロロ－4－（5－シクロプロピル－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ）フェニル｝－1－ジメトキシホスホリルオキシ－2－（1－ヒドロキシプロピル）ブタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
アルゴンガス雰囲気下で、参考例１７の化合物（1.41 g）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解し、氷冷しながらボラン－テトラヒドロフラン錯体（1.01 mol/Lテトラヒドロフラン溶液, 3.2 mL）を滴下し、反応液とした。当該反応液を、同一の温度で1.5時間攪拌した。その後、氷冷しながら反応液に水（20 mL）および過ホウ酸ナトリウム一水和物（644 mg）を加え、常温で3時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 2）で精製し、目的物 (979 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ0.56-0.60 (2H, m), 0.87-0.92 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.60-1.66 (2H, m), 1.75-1.82 (4H, m), 2.68 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.38 (3H, s), 3.66-3.69 (2H, m), 3.78 (3H, d, J = 3.7 Hz), 3.80 (3H, d, J = 3.7 Hz), 4.12-4.16 (1H, m), 4.22-4.26 (1H, m), 4.61 (1H, brs), 5.15 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.09-7.12 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+)：674 [M+H]+. 
＜参考例１９＞ (R)－2－アミノ－4－｛2－クロロ－4－（5－シクロプロピル－2－ヒドロキシフェニルチオ）フェニル｝－2－（1－ヒドロキシプロピル）ブチルリン酸モノエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
参考例１８の化合物（535 mg）を用い、実施例１と同様に反応を行い、目的物（120 mg）を無色アモルファス状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ0.49-0.53 (2H, m), 0.80-0.84 (2H, m), 1.46-1.81 (7H, m), 2.61 (2H, brs), 3.33-3.39 (2H, m), 3.71 (2H, brs), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.92-6.99 (4H, m), 7.25 (1H, d, J = 7.3 Hz).
HRESIMS (+)：502.12175 (C22H30ClNO6PS として計算値 502.12200). 
＜参考例２０＞(S)－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－｛2－クロロ－4－（2－t－ブトキシカルボニルオキシ－5－エトキシフェニルチオ）フェニル｝－2－プロピルブタン－1－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
参考例１４の化合物（122 mg）をエタノール（2 mL）に溶解し、10%パラジウム－活性炭（12 mg）を加え、反応液とした。当該反応液を、水素雰囲気下（1 atm）で、常温で10時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて除去した後、ろ液の溶媒を減圧留去することで目的物（123 mg）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39-1.58 (4H, m), 1.51 (9H, s), 1.59 (9H, s), 1.53-1.60 (2H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.60-2.74 (2H, m), 3.74 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.64 (1H, brs), 6.78-6.83 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.16 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 1.2 Hz).
ESIMS (+)：610 [M+H]+. 
＜参考例２１＞(S)－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－｛2－クロロ－4－（2－t－ブトキシカルボニルオキシ－5－エトキシフェニルチオ）フェニル｝－1－ジメトキシホスホリルオキシ－2－プロピルブタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
参考例２０の化合物（100 mg）を用い、参考例１５と同様に反応を行い、目的物 (106mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.63-1.82 (5H, m), 1.99-2.05 (1H, m), 2.64-2.69 (2H, m), 3.77 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09-4.12 (1H, m), 4.23-4.26 (1H, m), 4.51 (1H, brs), 6.79-6.83 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+)：718 [M+H]+. 
(S)－2－アミノ－4－｛2－クロロ－4－（5－エトキシ－2－ヒドロキシフェニルチオ）フェニル｝－2－プロピルブチルリン酸モノエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
参考例２１の化合物(103 mg)を用い、実施例１と同様に反応を行い、目的物（37 mg）を無色固体として得た。
旋光度：[α]D 28 -5.7 (c 0.34, MeOH).
旋光度：[α]D 25 +16.2 (c 0.5, DMF).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29-1.32 (2H, m), 1.50-1.75 (4H, m), 2.61-2.66 (2H, m), 3.70-3.81 (2H, m), 3.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz).
HRESIMS (+)：490.12195 (C21H30ClNO6PS として計算値 490.12200). 
＜参考例２２＞(R)－2－アリル－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－{2－クロロ－4－(5－t－ブチルジメチルシリルオキシ－2－ヒドロキシフェニルチオ)フェニル}ブタン－1－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
参考例３の化合物（3.6 g）および参考例１２ の化合物(2.65 g)を用い、参考例１３と同様に反応を行い、目的物（3.22 g）を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.17 (6H, s), 0.97 (9H, s), 1.58 (9H, s), 1.81-1.88 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J = 13.5, 8.0 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 13.5, 6.7 Hz), 2.62-2.70 (1H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 4.71 (1H, brs), 5.17-5.21 (2H, m), 5.80-5.90 (1H, m), 6.05 (1H, s), 6.87-6.98 (4H, m), 7.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz).
ESIMS (+) : 594 [M+H]+. 
＜参考例２３＞(R)－2－アリル－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－{2－クロロ－4－(5－t－ブチルジメチルシリルオキシ－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ)フェニル}ブタン－1－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
参考例２２の化合物(1.75 g) のアセトン (14.7 mL) 溶液に炭酸カリウム (446 mg) を加え、氷冷下でクロロメチルメチルエーテル (0.25 mL) を滴下し、反応液とした。当該反応液を、同一の温度で 4 時間攪拌した。反応液に 10% クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1) で精製し、目的物 (1.44 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.78-1.95 (2H, m), 2.34 (1H, dd, J = 14.1, 7.9 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz), 2.65-2.82 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.68-3.82 (2H, m), 4.74 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 5.16-5.25 (2H, m), 5.80-5.95 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.18 (2H, s), 7.32 (1H, s).
ESIMS (+) : 638 [M+H]+. 
 ＜参考例２４＞ (R)－2－アリル－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－{2－クロロ－4－(5－ヒドロキシ－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ)フェニル}ブタン－1－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
参考例２３の化合物(3.96 g) のテトラヒドロフラン (31 mL) 溶液に、氷冷しながらフッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 6.20 mL) を加え、反応液とした。当該反応液を、同一の温度で 1 時間攪拌した。反応液に水を加え、テトラヒドロフランを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水 (20 mL)、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 12 : 1 → 1 : 2) で精製した。精製処理により得られた固体をヘキサン-ジエチルエーテル (4 : 1) に懸濁させて濾取することで目的物 (2.87 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.44 (9H, s), 1.80-2.03 (2H, m), 2.34 (1H, dd, J = 14.1, 7.9 Hz), 2.40-2.55 (1H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.65-3.78 (2H, m), 4.77 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 5.17-5.27 (2H, m), 5.78-5.95 (1H, m), 6.45 (1H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (2H, s), 7.38 (1H, s).
ESIMS (+) : 524 [M+H]+. 
＜参考例２５＞ (R)－2－アリル－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－{2－クロロ－4－(2－メトキシメチルオキシ－5－トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニルチオ)フェニル}ブタン－1－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
アルゴンガス雰囲気下で、参考例２４の化合物(1.40 g) のジクロロメタン (13.4 mL) 懸濁液に、氷冷しながらトリエチルアミン (0.75 mL)、N-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド） (954 mg) を加え、反応液とした。当該反応液を常温で 3 時間攪拌した。更に、反応液に N-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド） (143 mg) を加え、常温で 2 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1) で精製し、目的物 (1.77 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.44 (9H, s), 1.83-2.00 (2H, m), 2.34 (1H, dd, J = 14.1, 8.6 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz), 2.70-2.87 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.70-3.85 (2H, m), 4.75 (1H, brs), 5.18-5.26 (2H, m), 5.24 (2H, s), 5.80-5.96 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.27 (2H, s), 7.43 (1H, d, J = 1.2 Hz).
ESIMS (+) : 656 [M+H]+. 
＜参考例２６＞ (R)－2－アリル－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－{2－クロロ－4－(5－シアノ－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ)フェニル}ブタン－1－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
アルゴンガス雰囲気下で、参考例２５の化合物(200 mg) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) 溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (69.3 mg)、1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (33.3 mg)、及びシアン化亜鉛 (141 mg) を加え、反応液とした。当該反応液を80 ℃ で 4 時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 12 : 1 → 1 : 2) で精製し、目的物 (114 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.45 (9H, s), 1.85-2.04 (2H, m), 2.36 (1H, dd, J = 13.9, 8.5 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 13.9, 6.7 Hz), 2.70-2.86 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.70-3.84 (2H, m), 4.76 (1H, brs), 5.17-5.26 (2H, m), 5.29 (2H, s), 5.81-5.97 (1H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 533 [M+H]+. 
＜参考例２７＞ (R)－2－アリル－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－{2－クロロ－4－(5－シアノ－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ)フェニル}－1－ジメトキシホスホリルオキシブタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
参考例２６の化合物(304 mg) を用い、参考例１５と同様に反応を行い、目的物 (309 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.38 (9H, s), 1.60-1.73 (1H, m), 1.75-1.90 (1H m), 2.35-2.44 (2H, m), 2.62-2.72 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.65 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.68 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.95-4.05 (1H, m), 4.05-4.18 (1H, m), 5.08-5.20 (2H, m), 5.35 (2H, s), 5.68-5.84 (1H, m), 6.70 (1H, brs), 7.25-7.36 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz).
ESIMS (+) : 641 [M+H]+. 
＜参考例２８＞ (R)－2－アリル－2－アミノ－4－{2－クロロ－4－(5－シアノ－2－ヒドロキシフェニルチオ)フェニル}ブチルリン酸モノエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
参考例２７の化合物(300 mg) を用い、実施例１と同様に反応を行い、目的物 (42.5 mg) を無色固体として得た。
旋光度 : [α]D 25 －9.0 (c 0.50, MeOH).1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.60-1.82 (2H, m), 2.30-2.42 (2H m), 2.62-2.80 (2H, m), 3.68-3.88 (2H, m), 5.14-5.30 (2H, m), 5.72-5.90 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz).HRESIMS (+) : 469.07566 (C20H23ClN2O5PS として計算値 469.07538). 
＜参考例２９＞(S)－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－[2－クロロ－4－（5－ヒドロキシ－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ）フェニル]－2－プロピルブタン－1－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
参考例２４の化合物(919 mg) をエタノール (17.5 mL) に溶解し、10%パラジウム-活性炭 (92 mg) を加え、水素雰囲気下（1 atm）、常温で17.5時間攪拌した。固形物をセライトで濾過した後、溶媒を減圧留去し、残渣 (916 mg) を得た。この残渣をメタノール (20 mL) に溶解し、10%パラジウム-活性炭 (93 mg) を加え、水素雰囲気下、常温で5時間攪拌した。10%パラジウム-活性炭 (92 mg) を加え、更に14.5時間攪拌した。不溶物をセライトを用いてろ去し、溶媒を減圧留去後、目的物 (850 mg) を肌色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.47 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.49-1.64 (2H, m), 1.83-2.02 (2H, m), 2.63-2.81 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.70 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.33 (1H, brs), 4.65 (1H, brs), 4.95 (1H, brs), 5.14 (2H, s), 6.37-6.45 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m).
ESIMS (+) : 526 [M+H] +. 
＜参考例３０＞ (S)－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－[2－クロロ－4－（2－メトキシメチルオキシ－5－トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニルチオ）フェニル]－2－プロピルブタン－1－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
参考例２９の化合物(1.31 g) を用い、参考例２５と同様に反応を行い、目的物 (1.20 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.56-1.61 (2H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 2.67-2.80 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.75 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.66 (1H, s), 5.24 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 7.43 (1H, s).
ESIMS (+) : 658 [M+H] +. 
＜参考例３１＞(S)－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－[2－クロロ－4－（5－シアノ－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ）フェニル]－2－プロピルブタン－1－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
参考例３０ の化合物(543 mg) を用い、参考例２６と同様に反応を行い、目的物 (313 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.45 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.56-1.62 (2H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.68-2.81 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.75-3.77 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 4.66 (1H, s), 5.29 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz).
ESIMS (+) : 535 [M+H] +. 
＜参考例３２＞ (S)－4－[4－（5－アセチル－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ）－2－クロロフェニル]－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－2－プロピルブタン－1－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
アルゴンガス雰囲気下で、参考例３０の化合物(525 mg) をN, N-ジメチルホルムアミド (8.0 mL) に溶解し、n-ブチルビニルエーテル (0.512 mL, 3.99 mmol)、トリエチルアミン (0.112 mL) 、酢酸パラジウム (17.9 mg) 及び1, 3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (65.8 mg) を加え、反応液とした。当該反応液を80℃で5.5時間攪拌した。氷冷しながら、1 mol/L 塩酸を加え常温で1時間攪拌した。水を加え酢酸エチルを抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 3 : 1 → 1 : 1) で精製し目的物 (373 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.44 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.59 (2H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.62-2.75 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.72-3.74 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.65 (1H, s), 5.27 (2H, s), 7.14-7.20 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz).
ESIMS (+) : 552 [M+H] +. 
＜参考例３３＞(S)－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－[2－クロロ－4－（5－シアノ－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ）フェニル]－1－ジメトキシホスホリルオキシ－2－プロピルブタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
参考例３１の化合物(311 mg) を用い、参考例１５と同様に反応を行い、目的物 (356 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.63-1.76 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.70-2.78 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.80 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 9.8, 4.3 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 9.8, 4.3 Hz), 4.54 (1H, brs), 5.29 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.27 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 643 [M+H] +. 
＜参考例３４＞(S)－4－[4－（5－アセチル－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ）－2－クロロフェニル]－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－1－ジメトキシホスホリルオキシ－2－プロピルブタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
参考例３２の化合物(371 mg) を用い、参考例１５と同様に反応を行い、目的物 (401 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.59-1.71 (2H, m), 1.74-1.82 (1H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.64-2.72 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.52 (1H, brs), 5.27 (2H, s), 7.15-7.16 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz).
ESIMS (+) : 660 [M+H] +. 
＜参考例３５＞(S)－2－アミノ－4－[2－クロロ－4－（5－シアノ－2－ヒドロキシフェニルチオ）フェニル]－2－プロピルブチルリン酸モノエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
参考例３３の化合物(347 mg) を用い、実施例１と同様に反応を行い、目的物 (166 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.36 (2H, m), 1.48-1.61 (2H, m), 1.67-1.78 (2H, m), 2.63-2.67 (2H, m), 3.70-3.81 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz).
HRESIMS (+) : 471.09108(C20H25ClN2O5PSとして計算値471.09103). 
＜参考例３６＞ (S)－4－[4－（5－アセチル－2－ヒドロキシフェニルチオ）－2－クロロフェニル]－2－アミノ－2－プロピルブチルリン酸モノエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
参考例３４の化合物(393 mg) を用い、実施例１と同様に反応を行い、目的物 (210 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.37 (2H, m), 1.51-1.62 (2H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.62-2.66 (2H, m), 3.76-3.85 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz).
HRESIMS (+) : 488.10680 (C21H28ClNO6PSとして計算値488.10635). 
＜参考例３７＞ (S)－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－｛2－クロロ－4－（5－エトキシ－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ）フェニル｝－2－プロピルブタン－1－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
参考例6の化合物（830 mg）および参考例10の化合物（403 mg）を用い、参考例13と同様に反応を行い、(S)－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－｛2－クロロ－4－（5－エトキシ－2－ヒドロキシフェニルチオ）フェニル｝－2－プロピルブタン－1－オールを得た。得られた化合物を用いてさらに参考例23と同様に反応を行い、目的物（139 mg）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.38-1.42 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.60 (1H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.74 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.15 (1H, brs), 4.63 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.16-7.17 (2H, m), 7.31-7.32 (1H, m).
ESIMS (+)：554 [M+H] +. 
＜参考例３８＞ (S)－2－t－ブトキシカルボニルアミノ－4－｛2－クロロ－4－（5－エトキシ－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ）フェニル｝－2－プロピルブタン－1－アール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
参考例３７の化合物(466 mg）をジメチルスルホキシド（4.2 mL）に溶解し、トリエチルアミン（1.2 mL）および三酸化硫黄－ピリジン錯体（669 mg）を加え、反応液とした。当該反応液を常温で1.5時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 6 : 1) で精製し、目的物（367 mg）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.08-1.10 (1H, m), 1.25-1.32 (1H, m), 1.35 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.46 (9H, s), 1.59-1.68 (1H, m), 1.96-2.01 (1H, m), 2.12-2.18 (1H, m), 2.43-2.49 (2H, m), 2.57-2.62 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.92 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.12 (2H, s), 5.38 (1H, brs), 6.70 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.06-7.10 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.31 (1H, s).
ESIMS (+)：552 [M+H] +. 
＜参考例３９＞ (S)－3－t－ブトキシカルボニルアミノ－5－｛2－クロロ－4－（5－エトキシ－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ）フェニル｝－3－プロピル－1－ペンテニルホスホン酸ジメチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
アルゴンガス雰囲気下で、メチレンジホスホン酸テトラメチル（201 mg）をテトラヒドロフラン（7 mL）に溶解し、－78℃でn－ブチルリチウム（1.65 mol/Lヘキサン溶液, 0.52 mL）を滴下し、反応液とした。当該反応液を同一の温度で30分間攪拌した。－78℃で反応液に参考例３８の化合物(367 mg)のテトラヒドロフラン溶液（3 mL）を滴下し、常温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 3 : 1 → 1 : 2) で精製し、目的物 (369 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.32 (4H, m), 1.35 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.44 (9H, s), 1.67-1.77 (1H, m), 2.01-2.09 (1H, m), 2.56-2.68 (2H, m), 3.46 (3H, m), 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.12 (2H, s), 5.67 (1H, t, J = 17.7 Hz), 6.69-6.77 (3H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+)：658 [M+H] +. 
＜参考例４０＞ (S)－3－t－ブトキシカルボニルアミノ－5－｛2－クロロ－4－（5－エトキシ－2－メトキシメチルオキシフェニルチオ）フェニル｝－3－プロピルペンチルホスホン酸ジメチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
参考例３９の化合物(369 mg)をピリジン（11 mL）に溶解し、アゾジカルボン酸二カリウム（1.09 g）および酢酸（0.48 mL）を加え、反応液とした。当該反応液を常温で64時間攪拌した。反応液をトルエンで希釈後、不溶物をセライトを用いて除去した。ろ液の溶媒を減圧留去後、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 2) で精製し、目的物 (150 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.56 (4H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.69-1.77 (2H, m), 1.85-2.10 (3H, m), 2.60-2.64 (2H, m), 3.44 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+)：660 [M+H] +. 
(S)－3－アミノ－5－｛2－クロロ－4－（5－エトキシ－2－ヒドロキシフェニルチオ）フェニル｝－3－プロピルペンチルホスホン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
参考例４０の化合物（145 mg）を用い、実施例１と同様に反応を行い、目的物（60 mg）を無色固体として得た。
旋光度：[α]D 23  +1.8 (c 0.32, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.29 (2H, brs), 1.54 (4H, brs), 1.70-1.81 (4H, m), 2.61 (2H, brs), 3.87 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.80-6.88 (2H, m), 7.09-7.12 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz).
HRESIMS (+)：488.14296 (C22H32ClNO5PS として計算値 488.14273). 
次に実施例として例示した化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例１、実験例２、実験例３によって示す。 
＜実験例１＞ S1P（スフィンゴシン-1-リン酸）によるヒトS1P3受容体発現細胞の細胞内カルシウム動員に対する被験化合物の抑制作用
10%のウシ胎児血清、及び300 μg/mLのGeneticinを含むHam’s F-12培地でヒトS1P3受容体発現CHO細胞を継代培養した。このヒトS1P3受容体発現CHO細胞を0.25 % トリプシンで処理後、ディッシュより回収し、10% ウシ胎児血清および300 μg/mLのGeneticinを含むHam’s F-12培地に浮遊した。その後、ヒトS1P3受容体発現CHO細胞が2.5 x 104 /100 μL/wellとなるように96 穴黒色クリアボトムプレート(BD Falcon Biocoat)に播種し、37℃、5 % CO2下で二晩培養した。翌日、100 μLの 0.1 % 脂肪酸不含ウシ血清アルブミン (BSA)含有Ham’s F-12培地で、wellを洗浄した。当該洗浄処理を、3回行った。0.1 % BSA含有Ham’s F-12培地に交換後、37℃に設定したCO2インキュベータで6時間血清飢餓処理を行った。
6時間後に培地を捨て、Fluo3 loading bufferを50 μL/well加え、さらに1時間培養した。なお、Fluo3 loading bufferは次のようにして調製した。まず、Fluo3-AM (Dojindo)とpluronic F-127 (20% DMSO溶液、invitrogen) を等量混合した。続いて、Fluo3-AMとpluronic F-127との当該混合溶液をHanks-HEPES バッファー(20 mM HEPES (pH7.4), 0.1% BSA (Fatty acid Free), 2.5 mM probenecid含有ハンクス平衡塩溶液)に加え、Fluo3-AMの終濃度を4μMとしたものを、Fluo3 loading bufferとした。
1時間のインキュベートの後、100 μL のHanks-HEPES バッファーでwellを3回洗った。被験化合物 (0.125 nM、1.25 nM、12.5 nM、125 nM、1.25 μM)またはDMSOを溶解した同一のバッファーを100 μL加え、マイクロプレート蛍光分光光度計 (FLEX Station (Molecular Device社))中で37 ℃、30分インキュベートした。その後、同一の装置を用いて、段階希釈法に基づき終濃度の5倍濃度で作製したS1P (終濃度0.1 nM、1 nM、10 nM、100 nM、1 μM)を25 μL加え、カルシウム動員に基づくFluo3による蛍光を、励起波長485nm、検出波長525nmで検出、測定した。測定データに基づき、最大蛍光強度から最小蛍光強度を引いた値 (蛍光増加量)を算出した。算出された蛍光増加量を使用し、PRISM 4ソフトウェア (GraphPad)を用いて、S1Pの濃度と蛍光増加量の関係を曲線近似した。その結果に基づき、化合物未処理時および各濃度の化合物処理時におけるEC50値を各々算出した。これら数値をもとにSchild Plot解析を行い、解離定数Kd値を求めた。なお、1 nmol/L＞Kd値≧0.1 nmol/Lについては+、0.1 nmol/L＞Kd値≧0.01 nmol/Lについては++、0.01 nmol/L＞Kd値については+++と表記し、表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
  ＜実験例２＞　ヒトS1P1受容体発現細胞に対する被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導試験
10%のウシ胎児血清、及び300 μg/mLのGeneticinを含むHam’s F-12培地でヒトS1P1受容体発現CHO細胞を継代培養した。このヒトS1P1受容体発現CHO細胞を0.25 % トリプシンで処理後、ディッシュより回収し、10% ウシ胎児血清および300 μg/mLのGeneticinを含むHam’s F-12培地に浮遊した。その後、ヒトS1P1受容体発現CHO細胞が2.5 x 104 /100 μL/wellとなるように96 穴黒色クリアボトムプレート(BD Falcon Biocoat)に播種し、37℃、5 % CO2下で二晩培養した。翌日、100 μL 0.1 % 脂肪酸不含ウシ血清アルブミン (BSA)含有Ham’s F-12培地で、wellを洗浄した。当該洗浄処理を、3回行った。0.1 % BSA含有Ham’s F-12培地に交換後、37℃に設定したCO2インキュベータで6時間血清飢餓処理を行った。
6時間後に培地を捨て、Fluo3 loading bufferを50 μL/well加え、さらに1時間培養した。なお、Fluo3 loading bufferは次のようにして調製した。まず、Fluo3-AM (Dojindo)とpluronic F-127 (20% DMSO溶液、invitrogen) を等量混合した。続いて、Fluo3-AMとpluronic F-127との当該混合溶液をHanks-HEPES バッファー(20 mM HEPES (pH7.4), 0.1% BSA (Fatty acid Free), 2.5 mM probenecid含有ハンクス平衡塩溶液)に加え、Fluo3-AMの終濃度を4μMとしたものを、Fluo3 loading bufferとした。
1時間のインキュベートの後、100 μL のHanks-HEPES バッファーでwellを3回洗った。次に同バッファーを100 μL加え、マイクロプレート蛍光分光光度計 (FLEX Station (Molecular Device社))中で37 ℃、15分インキュベートした。その後、同装置を用いて、DMSOを溶解した同一のバッファーまたは段階希釈法に基づき終濃度の5倍濃度で作製したS1Pまたは被験化合物 (終濃度0.1 nM、1 nM、10 nM、100 nM、1 μM、10 μM)を25 μL加え、カルシウム動員に基づくFluo3による蛍光を、励起波長485nm、検出波長525nmで検出、測定した。測定データに基づき、最大蛍光強度から最小蛍光強度を引いた値（蛍光増加量）を算出し、溶媒を添加したときの蛍光増加量とS1Pを10-6Mで作用させたときの蛍光増加量との差を100%として、被験化合物の蛍光増加率（%）を算出した。これを被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導作用として、PRISMソフトウェア（GraphPad）を用いてEC50値を求めた。
実施例１及び実施例２の化合物のEC50値は１0 μmol/Lよりも大きかった（>10 μmol/L）。また実験例１の方法を用いてS1P1受容体のアンタゴニスト作用を評価した結果、実施例１及び実施例２の化合物のKd値はそれぞれ2.66 nmol/L、1.60 nmol/Lであった。 
＜実験例３＞盲腸穿孔結さつ敗血症モデル
本モデルは腸内細菌の漏出に伴う多微生物性の腹部敗血症モデルとして広く用いられるものである。非特許文献９（D.Rittirsch et al.,Nature Protocols,4,31(2009)）に記載の方法を参考にして行った。
盲腸穿孔結さつ（cecalligation and puncture: CLP）敗血症マウスの作成　Wistar Rat ラット（日本チャールス・リバー　雄8W）を用いた。イソフルラン麻酔下でラットの腹部を切開し、盲腸を外に出した。盲腸を滅菌絹糸で結さつし、18G注射針を用いて盲腸先端部分に10箇所穴を開けた。処置後盲腸を体内に戻し、傷口を縫合した。さらに、生理食塩水を 30 mL/kg となるように皮下投与した。その後ラットをケージに戻し、7日間観察し、生存率を求めた。被験化合物の投与方法　被験化合物は大腿静脈に留置したカニューレより0.1 mg/kg/hrとなるように持続投与した。被験化合物の投与は、CLP処置終了時から1時間経過後に開始した。
実施例２の化合物の投与群は、媒体投与群に比べ生存曲線を右にシフトさせる統計学的に有意な作用（生存延長作用、Log-rank 検定 p<0.01）が認められた。また、媒体投与群では1日経過後までに全例が死亡したのに対し、実施例２の化合物の投与群では3日後で25％が生存しており、7日経過後でも12.5％が生存しており、生存率改善作用が認められた。本結果より、実施例２の化合物は敗血症に対し有効であることが示唆された。
以上の結果から、本発明化合物はヒトS1P3受容体に対し優れたアンタゴニスト作用を示す一方、ヒトS1P3受容体アンタゴニスト作用と比較し、ヒトS1P1受容体に対するアンタゴニスト作用やアゴニスト作用は弱いか全く示さないことが明らかとなった。また、本発明化合物は、敗血症に対し優れた抑制効果を示すことも確認された。 
本発明により優れたS1P3アンタゴニスト活性及びS1P3選択性をするジフェニルスルフィド誘導体の提供が可能となった。また、本発明のジフェニルスルフィド誘導体は、溶血性、組織障害性、及び中枢抑制作用が弱いかあるいは全く無いことから、医薬として安全に用いることができる。さらに、本発明のジフェニルスルフィド誘導体は、水溶液中で安定である。これらの優れた特性を有する本発明化合物は、気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植に伴う気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、敗血症、インフルエンザウイルス、ＲＳウイルス感染に基づくサイトカインストーム、動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症または心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、ＡＲＤＳなどの肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症、及び黄班変性症の予防又は治療薬として有用である。  

Claims (8)

  1. 一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
     ［式（１）中、Ｒ１は炭素数１～６のアルコキシ基を示し、Ｒ２はプロピル基又はアリル基を示し、Ｘはメチレン又は酸素原子を示し、Ｚはハロゲン原子を示す］　で表されるジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
  2. 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
     ［式（１ａ）中、Ｒ１、Ｒ２は前述の通り］　で表される請求項１記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
  3. 前記一般式（１）で示される化合物が、(R)－2－アリル－2－アミノ－4－｛2－クロロ－4－（5－エトキシ－2－ヒドロキシフェニルチオ）フェニル｝ブチルリン酸モノエステル、又は(S)－2－アミノ－4－｛2－クロロ－4－（5－エトキシ－2－ヒドロキシフェニルチオ）フェニル｝－2－プロピルブチルリン酸モノエステルである請求項１記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
  4. 請求項１～３のうち何れか１つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を含む医薬。
  5. 気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植に伴う気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、敗血症、またはインフルエンザウイルスもしくはＲＳウイルス感染に基づくサイトカインストームの治療又は予防薬である請求項４記載の医薬。
  6. 動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症もしくは心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症の治療又は予防薬である請求項４記載の医薬。
  7. 敗血症の治療又は予防薬である請求項４記載の医薬。
  8. 請求項１～３のうち何れか１つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。  
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