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WO2012043791A1 - １，２，４-トリアゾロン誘導体 - Google Patents

１，２，４-トリアゾロン誘導体 Download PDF

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WO2012043791A1
WO2012043791A1 PCT/JP2011/072556 JP2011072556W WO2012043791A1 WO 2012043791 A1 WO2012043791 A1 WO 2012043791A1 JP 2011072556 W JP2011072556 W JP 2011072556W WO 2012043791 A1 WO2012043791 A1 WO 2012043791A1
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WO
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oxo
dihydro
triazol
acetamide
ethyl
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PCT/JP2011/072556
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English (en)
French (fr)
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剛志 ▲くわ▼田
光周 吉永
知子 石坂
大介 若杉
伸一 城川
信隆 服部
洋一 島崎
直樹 宮腰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to DK11829344.8T priority patent/DK2623499T3/da
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
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    • C07D498/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a 1,2,4-triazolone skeleton having an antagonistic action on the V1b receptor of arginine-vasopressin (AVP) and a pharmaceutical composition comprising the compound as an active ingredient, particularly mood disorders, anxiety disorders, integration Ataxia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, hypertension, digestive disorders, drug addiction, epilepsy, cerebral infarction, cerebral ischemia, cerebral edema, head trauma, inflammation, immune related diseases, hair loss
  • AVP arginine-vasopressin
  • the present invention relates to a therapeutic or preventive agent for diseases such as infectious diseases.
  • Arginine-vasopressin is a 9-amino acid peptide that is biosynthesized mainly in the hypothalamus and is deeply involved in the regulation of plasma osmotic pressure, blood pressure, and fluid volume as a pituitary hormone.
  • V1a receptor As for the AVP receptor, three subtypes of V1a, V1b and V2 receptors have been cloned so far, and it is known that all are 7-transmembrane receptors.
  • V2 receptors couple with Gs and increase the amount of cAMP.
  • V1a receptor couples with Gq / 11 to promote PI response and increase intracellular Ca.
  • V1a receptor is expressed in brain, liver, adrenal gland, vascular smooth muscle and the like, and is involved in vasoconstrictive action.
  • the V1b receptor is also coupled to Gq / 11 in the same manner as the V1a receptor and promotes the PI response (see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
  • V1b receptors are most abundant in the pituitary gland (expressed in more than 90% of anterior lobe ACTH-secreting cells) and are presumed to be involved in ACTH secretion from the anterior pituitary gland by AVP.
  • the V1b receptor is present in a wide area of the brain other than the pituitary gland and is the limbic system such as the hippocampus, amygdala, entorhinal cortex, cerebral cortex, olfactory bulb, and the raphe nucleus that is the origin of the serotonin nervous system. (See Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4).
  • V1b receptor is associated with mood disorders and anxiety disorders, and the usefulness of V1b receptor antagonists has been studied. It has been shown that aggressive behavior is reduced in V1b receptor KO mice (see Non-Patent Document 5). In addition, it has been reported that the staying time in the open road is prolonged in the elevated plus-maze test (anti-anxiety-like action) by injecting a V1b receptor antagonist into the septum (see Non-Patent Document 6). In recent years, V1b receptor-specific antagonists that are peripherally administrable 1,3-dihydro-2H-indol-2-one compounds have been created (see Patent Documents 1 to 3).
  • Patent Document 1 is a compound having high affinity (1 ⁇ 10 ⁇ 9 mol / L to 4 ⁇ 10 ⁇ 9 mol / L) and selectively acting on the V1b receptor. Both antagonize + CRF and restraint stress-induced ACTH increase.
  • the object of the present invention is to find a novel compound having V1b receptor antagonistic activity, mood disorder, anxiety disorder, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, eating disorder, hypertension, digestive system disease, drug dependence It is to provide a therapeutic or preventive agent for diseases such as infectious diseases, epilepsy, cerebral infarction, cerebral ischemia, cerebral edema, head trauma, inflammation, immune related diseases, alopecia and the like. More specifically, the object is to find a novel compound that exhibits excellent V1b receptor antagonistic activity as well as good drug migration to a target organ and excellent safety.
  • 1,2,4-triazolone derivative a novel 1,2,4-triazolone skeleton compound having a V1b receptor antagonistic activity (hereinafter referred to as “1,2,4-triazolone derivative”). That is, the aspect of the present invention is as follows. (I) Formula (1A) Formula (1A)
  • R 1 represents C 1-5 alkyl (wherein the C 1-5 alkyl is 1 to 3 groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen atom, cyano, C 3-7 cycloalkyl and C 1-5 alkoxy). Optionally substituted), C 3-7 cycloalkyl, or 4-8 membered saturated heterocycle;
  • R 2 represents a hydrogen atom or C 1-5 alkyl;
  • R 3 is aryl or heteroaryl (the aryl or heteroaryl is C 1-5 alkoxy, C 1-5 alkyl, halogen atom, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, hydroxy, difluoromethoxy and C 1.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C 1-5 alkyl (wherein the C 1-5 alkyl is hydroxy, halogen atom, cyano, C 3-7 cycloalkyl and C 1-5 alkoxy).
  • a saturated or unsaturated heterocycle (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycle is from hydroxy, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, C 2-5 alkanoyl and trifluoromethyl; Or may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of Or R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom, may contain one or more nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring;
  • An unsaturated heterocycle (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycle is hydroxy, C 1-5 alkyl (the C 1-5 alkyl may be substituted with 1 to 2 hydroxy)), C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, C 2-5 alkano
  • the 4-8 membered saturated or unsaturated Sum heterocycle, between two carbon atoms different in the ring may be crosslinked with C 1-5 alkylene.
  • 2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl or 7 -Oxa-2-azaspiro [3.5] non-2-yl may be formed;
  • A represents phenylene or 6-membered heteroarylene (the phenylene and 6-membered heteroarylene may be substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom, C 1-5 alkoxy);
  • X represents a single bond, —O—, or —NR 6 —;
  • R 6 represents a hydrogen atom, C 1-5 alkyl, or C 2-5 alkanoyl;
  • R a represents a hydrogen atom or C 1-5 alkyl;
  • n is an integer of 0 to 3. ] 1,2,4-triazolone derivative represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (II)
  • R 1 represents C 1-5 alkyl (wherein the C 1-5 alkyl is 1 to 3 groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen atom, cyano, C 3-7 cycloalkyl and C 1-5 alkoxy). Optionally substituted), C 3-7 cycloalkyl, or 4-8 membered saturated heterocycle;
  • R 2 represents a hydrogen atom or C 1-5 alkyl;
  • R 3 is aryl or heteroaryl (the aryl or heteroaryl is C 1-5 alkoxy, C 1-5 alkyl, halogen atom, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, hydroxy, difluoromethoxy and C 1.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C 1-5 alkyl (wherein the C 1-5 alkyl is hydroxy, halogen atom, cyano, C 3-7 cycloalkyl and C 1-5 alkoxy).
  • a saturated or unsaturated heterocycle (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycle is from hydroxy, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, C 2-5 alkanoyl and trifluoromethyl; Or may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of Or R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom, may contain one or more nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring;
  • An unsaturated heterocycle (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycle is hydroxy, C 1-5 alkyl (the C 1-5 alkyl may be substituted with 1 to 2 hydroxy)), 1 selected from the group consisting of C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyan
  • R 1 represents C 1-5 alkyl (wherein the C 1-5 alkyl is 1 to 3 groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen atom, cyano, C 3-7 cycloalkyl and C 1-5 alkoxy). Optionally substituted), C 3-7 cycloalkyl, or 4-8 membered saturated heterocycle;
  • R 2 represents a hydrogen atom or C 1-5 alkyl;
  • R 3 is aryl or heteroaryl (the aryl or heteroaryl is a group consisting of C 1-5 alkoxy, C 1-5 alkyl, a halogen atom, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, hydroxy and difluoromethoxy.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C 1-5 alkyl (wherein the C 1-5 alkyl is hydroxy, halogen atom, cyano, C 3-7 cycloalkyl and C 1-5 alkoxy).
  • a saturated or unsaturated heterocycle (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycle is from hydroxy, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, C 2-5 alkanoyl and trifluoromethyl; Or may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of Or R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom, may contain one or more nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring;
  • An unsaturated heterocycle (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycle is hydroxy, C 1-5 alkyl (the C 1-5 alkyl may be substituted with 1 to 2 hydroxy)), 1 selected from the group consisting of C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyan
  • R 1 is C 1-5 alkyl
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is phenyl or pyridyl (the phenyl or pyridyl is selected from the group consisting of C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy).
  • A is phenylene, pyridinediyl, or pyrimidinediyl (the phenylene, pyridinediyl, and pyrimidinediyl may be substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom and C 1-5 alkoxy).
  • A is phenylene or pyridinediyl (the phenylene and pyridinediyl may be substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom and C 1-5 alkoxy), (I) 1,2,4-triazolone derivative according to any one of to (IV), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (VII) 1,2,4-triazolone derivative according to (VI), wherein A is a formula (2) to (4), or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X is a single bond; n is 1; 4- to 8-membered saturated or unsaturated, in which R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom may contain one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring Heterocycle (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycle is hydroxy, C 1-5 alkyl (the C 1-5 alkyl may be substituted with 1 to 2 hydroxy), C 1 1-2 selected from the group consisting of -5 alkoxy, halogen atom, cyano, C 2-5 alkanoyl, oxo, aminocarbonyl, mono C 1-5 alkylaminocarbonyl, diC 1-5 alkylaminocarbonyl and trifluoromethyl And the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycle may be bridged with C 1-5 alkylene between two different carbon atoms in the ring.) Or 2-oxa-6-azaspiro [ .3] 1,2,4 tria
  • a 6-membered saturated heterocyclic ring in which R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom may contain one or more oxygen atoms in addition to the nitrogen atom (the 6-membered saturated heterocyclic ring is 1-6 hydroxys may be substituted, and the 6-membered saturated heterocycle may be bridged with C 1-5 alkylene between two different carbon atoms in the ring).
  • novel 1,2,4-triazolone derivative of the present invention exhibits affinity for the V1b receptor and antagonizes the stimulation of the receptor by a physiological ligand.
  • Halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C 1-5 alkyl refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- Examples include butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl and the like.
  • C 3-7 cycloalkyl examples include groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • C 1-5 alkoxy means a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec- Mention may be made of groups such as butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy and the like.
  • C 1-5 alkylsulfonyl means a sulfonyl group substituted with the above “C 1-5 alkyl”, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutyl Examples include sulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, tert-pentylsulfonyl and the like.
  • C 2-5 alkanoyl means a linear or branched alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms, and includes groups such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, and pivaloyl. Can do.
  • “Mono C 1-5 alkylaminocarbonyl” means a carbonyl group substituted with amino having one “C 1-5 alkyl” as a substituent, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n- Propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, isobutylaminocarbonyl, s-butylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, isopentylaminocarbonyl, neopentylaminocarbonyl, etc. it can.
  • “Di-C 1-5 alkylaminocarbonyl” means a carbonyl group substituted with amino having two or more of the above-mentioned “C 1-5 alkyl” as the substituents, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl , Di (n-propyl) aminocarbonyl, di (isopropyl) aminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, methyl (n-propyl) aminocarbonyl, methyl (isopropyl) aminocarbonyl and the like.
  • Aryl is a monocyclic to bicyclic aromatic carbocyclic ring, and examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • Heteroaryl is an aromatic group having 2 to 9 carbon atoms and having at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and includes thienyl, furyl, Examples include pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl, indolyl, benzofuranyl and the like.
  • the “4- to 8-membered saturated heterocyclic ring” refers to a 4- to 8-membered saturated ring containing at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring, for example, oxetane-3 -Yl, azetidin-1-yl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 1-piperazinyl, morpholin-4-yl, morpholin-3-yl, thiomorpholin-4-yl, thiomorpholine-3 Examples include -yl, azepan-1-yl, 1,4-oxazepan-4-yl, azocan-1-yl and the like.
  • “4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycle containing one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms in the ring” means oxetan-3-yl, azetidin-1-yl, 1-pyrrolidinyl, piperidino 2-piperidyl, 3-piperidyl, 1-piperazinyl, morpholin-4-yl, morpholin-3-yl, thiomorpholin-4-yl, thiomorpholin-3-yl, azepan-1-yl, 1,4-oxazepan -4-yl, azocan-1-yl, 5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl, 1,4-diazepan-1-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl, etc. Can be mentioned.
  • a 4 to 8 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring which may contain one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring together with the adjacent nitrogen atom” , Azetidin-1-yl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, azepan-1-yl, 1,4-oxazepan-4-yl, azocan-1- And groups such as yl, 5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl, 1,4-diazepan-1-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl, and the like.
  • C 1-5 alkylene means a divalent group obtained by removing one hydrogen atom from the above “C 1-5 alkyl”, and includes methylene, ethylene, methylmethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene. Etc. can be mentioned.
  • the 4-8 membered saturated or unsaturated heterocycle bridged by C 1-5 alkylene between two different carbon atoms in the ring means “adjacent nitrogen atom and Together, two different groups in the ring of a “4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycle, which may contain one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom” in the ring
  • a ring in which C 1-5 alkylene is bridged between carbon atoms for example, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl (tropinyl), 8-oxa-3-azabicyclo [3.2 .1] groups such as octa-3-yl, 3-oxa-8-azabicyclo "3.2.1" octa-8-yl, and the like.
  • a 6-membered saturated heterocyclic ring which may contain one or more oxygen atoms in addition to the nitrogen atom in the ring together with the adjacent nitrogen atom (the 6-membered saturated heterocyclic ring is different in the ring May be bridged with C 1-5 alkylene between 2 carbon atoms.)
  • Phenylene includes 1,2-phenylene, 1,3-phenylene and 1,4-phenylene.
  • 6-membered heteroarylene means 2,3-pyridinediyl, 2,4-pyridinediyl, 2,5-pyridinediyl, 2,6-pyridinediyl, 3,5-pyridinediyl, 2,5-pyrimidinediyl And the like.
  • R 1 in the present invention is C 1-5 alkyl. More preferred is isopropyl or tert-butyl.
  • Preferred R 2 in the present invention is a hydrogen atom.
  • Preferred R 3 in the present invention is phenyl or pyridyl (the phenyl or pyridyl is C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and C 1. -5 may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of alkylsulfonyl).
  • R 3 is phenyl (the phenyl is selected from C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and C 1-5 alkylsulfonyl).
  • pyridyl (wherein the pyridyl is C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoro). And may be substituted with 1 to 2 groups selected from methoxy).
  • R 3 is phenyl (the phenyl may be substituted with 1 to 2 groups selected from C 1-5 alkoxy, chlorine atom, fluorine atom, cyano, C 1-5 alkylsulfonyl), or Pyridyl (which may be substituted with C 1-5 alkoxy).
  • R 3 is a group represented by the following formula (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) or (13). . More preferred are groups represented by the following formulas (5), (6), (7), (8) and (9).
  • Preferable A in the present invention is phenylene, pyridinediyl, or pyrimidinediyl (the phenylene, pyridinediyl, and pyrimidinediyl may be substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom and C 1-5 alkoxy). .
  • A is a group represented by the following formula (2), (2-F1), (2-F2), (2-Me1), (2-Me2), (3) or (4). Particularly preferred is a group represented by the formula (2) or (3).
  • Preferred X in the present invention is a single bond.
  • Preferred R a in the present invention is a hydrogen atom or a methyl group.
  • Preferred n in the present invention is 1.
  • Preferred R 4 and R 5 in the present invention may contain one or more nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic ring (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring is hydroxy, C 1-5 alkyl (the C 1-5 alkyl may be substituted with 1 to 2 hydroxys) ), C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, C 2-5 alkanoyl and trifluoromethyl may be substituted with 1 to 2 groups, and the 4- to 8-membered saturated group may be substituted.
  • R 4 and R 5 are 5-membered or 6-membered, which may contain one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring together with the adjacent nitrogen atom.
  • a saturated heterocycle (the 5-membered or 6-membered saturated heterocycle may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of hydroxy and C 1-5 alkyl; The heterocycle may be bridged with C 1-5 alkylene between two different carbon atoms in the ring.), Or forms 2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl It is a group to do.
  • R 4 and R 5 are a 6-membered saturated heterocyclic ring which may contain one or more oxygen atoms in addition to the nitrogen atom together with the adjacent nitrogen atom (the 6-membered saturated ring).
  • the heterocycle may be substituted with 1-2 hydroxy, and the 6-membered saturated heterocycle may be bridged with C 1-5 alkylene between two different carbon atoms in the ring. Or a group that forms 2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl.
  • Particularly preferred examples of the ring formed by R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom include 1-pyrrolidinyl, piperidino (where 1-pyrrolidinyl, piperidino is substituted with 1 to 2 hydroxys ), Morpholin-4-yl (wherein morpholine may be substituted with 1 to 2 C 1-5 alkyls such as 3-methyl-morpholin-4-yl), 1 , 4-Oxazepan-4-yl, thiomorpholin-4-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl (tropinyl), 3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, 3-oxa-8-azabicyclo "3.2.1" octa-8-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl, 7-oxa-2-azaspiro [3.5
  • various safety tests such as cytochrome P450 (CYP) activity inhibition test, CYP metabolism-dependent inhibition test, covalent bond test, trapping test, hERG test, cytotoxicity test, phototoxicity test, single time This was confirmed by a dose safety test and a repeated dose safety test.
  • CYP cytochrome P450
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to salts with inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, formic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, Maleic acid, citric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, ethanesulfonic acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid , Salts with organic acids such as galactaric acid, naphthalene-2-sulfonic acid, salts with one or more metal ions such as lithium ion, sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, zinc ion,
  • the compound of the present invention may exist as various solvates. Moreover, it may be a hydrate from the viewpoint of applicability as a medicine.
  • the compounds of the present invention include all enantiomers, diastereomers, equilibrium compounds, mixtures of these in arbitrary proportions, racemates, and the like.
  • the compound of the present invention can be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents to form a pharmaceutical preparation.
  • a pharmaceutical preparation for example, water, lactose, dextrose, fructose, sucrose, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, propylene glycol, starch, gum, gelatin, alginate, calcium silicate, calcium phosphate, cellulose, water syrup And various oils such as methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, alkyl parahydroxybenzosorbate, talc, magnesium stearate, stearic acid, glycerin, sesame oil, olive oil and soybean oil.
  • additives such as extenders, binders, disintegrants, pH adjusters, and solubilizers that are generally used as necessary are mixed with the above carriers, excipients, or diluents, and tablets are prepared by conventional formulation techniques.
  • the compound of the present invention can be orally or parenterally administered to an adult patient at a dosage of 0.001 to 500 mg once or several times a day. The dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease to be treated, the age, weight, symptoms, etc. of the patient.
  • the compounds of the present invention also include compounds in which one or more hydrogen atoms, fluorine atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms are substituted with radioactive isotopes or stable isotopes. These labeled compounds are useful for metabolic and pharmacokinetic studies, biological ligands, etc. as receptor ligands.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, according to the method shown below.
  • the compound represented by the formula (1) can be produced by the synthesis method shown in Scheme 1.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R a , A, X and n are the same as described above.
  • L represents a leaving group.
  • -Toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, halogen atom, etc. The compound represented by the formula (1) is obtained by converting the hydroxy group of the compound represented by the formula (14) into a general leaving group (step 1-1) and reacting with the corresponding amine (17). (Step 1-2). Examples of the reaction in step 1-1 (conversion to a leaving group) include chlorination, bromination, iodination, methanesulfonylation, p-toluenesulfonylation, and the like.
  • Examples of the chlorination reaction include, for example, a method using carbon tetrachloride and triphenylphosphine, a method using thionyl chloride and phosphorus oxychloride, a leaving group using p-toluenesulfonyl chloride and the like, and then replacing with lithium chloride or the like. Methods and the like.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof can be used. These reactions can be performed at ⁇ 50 to 100 ° C.
  • bromination reaction examples include a method using carbon tetrabromide and triphenylphosphine, for example. This reaction can be performed at ⁇ 50 to 50 ° C. in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
  • Examples of the iodination reaction include a method using iodine, triphenylphosphine and imidazole, for example.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • These reactions can be performed under a temperature condition of ⁇ 50 to 100 ° C.
  • Methanesulfonylation and p-toluenesulfonylation can be performed using, for example, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, and the like.
  • an appropriate base may be added.
  • the base to be added include organic amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, or inorganic bases such as potassium carbonate.
  • the reaction solvent is, for example, a solvent such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof, and the reaction is performed at a temperature of ⁇ 50 to 50 ° C. Can do.
  • the reaction in Step 1-2 is performed at room temperature to around the boiling point of the solvent in the absence of solvent or in a solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethanol, isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof. Progress under conditions. In addition to the presence of an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate or an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine, the reaction proceeds more smoothly by adding sodium iodide or potassium iodide.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethanol, isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof. Progress under conditions. In addition to the presence of an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate or an organic base such as triethylamine or diisopropyle
  • the compound represented by the formula (1) is obtained by converting the hydroxy group of the compound represented by the formula (14) into a carbonyl group by a general oxidation reaction (step 1-3), and corresponding amine (17). Can be obtained by reductive amination reaction with (Step 1-4).
  • the oxidation reaction in step 1-3 can be performed using, for example, chromic acid such as pyridinium chlorochromate or pyridinium dichromate.
  • the reaction solvent include dichloromethane, chloroform and the like.
  • the reaction temperature can be 0 ° C. to around the boiling point of the reaction solvent.
  • reaction can be performed using, for example, Dess-Martin reagent (1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzoiodooxol-3- (1H) -one).
  • the reaction solvent include dichloromethane, chloroform and the like, and the reaction temperature can be 0 to 40 ° C.
  • the reaction can be performed using, for example, IBX (1-hydroxy-1,2-benziodooxaol-3 (1H) -one 1-oxide).
  • the reaction solvent for example, dimethyl sulfoxide can be used, and the reaction can be carried out by further diluting with a solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, etc. that does not participate in the reaction.
  • the reaction temperature can be 0 ° C to 40 ° C.
  • the oxidation reaction is not particularly limited as long as it is a method capable of oxidizing alcohol to carbonyl other than the above.
  • Examples include reaction with dimethyl sulfoxide and an activating agent (oxalyl chloride, N-chlorosuccinimide, dicyclohexylcarbodiimide, etc.), and an oxidation method using perruthenic acid (VII) tetra-n-propylammonium and N-methylmorpholine oxide. It is done.
  • VI perruthenic acid
  • an imine derivative is produced by reacting carbonyl (16) with the corresponding amine (17), and reduced with a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride. Achieved.
  • This reaction proceeds under a temperature condition between ⁇ 70 ° C. and room temperature in an inert solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, or a mixed solvent thereof.
  • hydrogen gas can be used for this reaction using, for example, palladium carbon as a catalyst, and other boron reagents such as borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc. can be used. You can also.
  • the compound represented by the formula (25) can be produced by the synthesis method shown in Scheme 2.
  • the compound represented by formula (20) can be obtained by reacting ketocarboxylic acid (18) with hydrazine derivative (19) under acidic conditions (step 2-1).
  • the reaction in Step 2-1 is carried out by using an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid in a solvent such as water, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof.
  • an organic acid such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc.
  • the compound represented by the formula (21) can be obtained by subjecting the compound represented by the formula (20) to a Curtius rearrangement reaction (step 2-2).
  • the Curtius rearrangement reaction in this step proceeds by reacting DPPA (diphenylphosphonyl azide) in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine in a solvent such as toluene, tetrahydrofuran or acetonitrile, or a mixed solvent thereof.
  • DPPA diphenylphosphonyl azide
  • the compound represented by the formula (23) is obtained by converting the compound represented by the formula (21) into a solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, or a mixed solvent thereof, potassium carbonate, It can be obtained by reacting an alkyl halide (22) prepared separately in the presence of an inorganic base such as cesium carbonate or sodium hydride or an organic base such as diisopropylethylamine under a temperature condition from room temperature to the boiling point of the solvent ( Step 2-3).
  • a solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, or a mixed solvent thereof, potassium carbonate
  • an alkyl halide (22) prepared separately in the presence of an inorganic base such as cesium carbonate or sodium hydride or an organic base such as diisopropylethylamine under a temperature condition from room temperature to
  • the compound represented by the formula (24) can be obtained by introducing ethylene into the compound represented by the formula (23) by the right rice-Kosugi-still cross coupling reaction or the Suzuki-Miyaura cross coupling reaction. (Step 2-4).
  • a comprehensive overview of the Ueda-Kosugi-Still cross coupling reaction can be found in Angew. Chem. Int. Ed.2004, 43, 4704-4734.
  • a comprehensive overview of the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction can be found in Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.
  • the compound represented by the formula (25) can be obtained from the compound represented by the formula (24) by an oxidation reaction subsequent to general hydroboration (step 2-5).
  • the compound represented by the formula (24) is mixed with borane-tetrahydrofuran complex, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane, disiamilborane, texylborane and the like in a solvent such as tetrahydrofuran, toluene and acetonitrile.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, toluene and acetonitrile.
  • the compound represented by the formula (32) can be produced by the synthesis method shown in Scheme 3.
  • L 1 and L 2 represent a leaving group.
  • the leaving group is the same as above.
  • Pr is a conventional method described in J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry. These can be used for protection or deprotection.
  • step 3-1 imine formation
  • step 3-2 Curtius rearrangement reaction
  • step 3-3 alkylation
  • step 3-3 By performing imine formation (step 3-1), Curtius rearrangement reaction (step 3-2), and alkylation (step 3-3) using the hydrazine derivative (26) having an oxygen functional group, as in Scheme 2.
  • a compound represented by the formula (29) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (30) can be obtained by deprotecting the protecting group of the compound represented by the formula (29) under appropriate conditions.
  • the compound represented by formula (32) can be obtained by reacting the compound represented by formula (30) and the compound represented by formula (31) under the conditions of Mitsunobu reaction (step 3-5).
  • a comprehensive overview of the Mitsunobu reaction is found in Synthesis. 1981, 1-28 .; Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51 (4), 474-476. .
  • the compound represented by the formula (34) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (30) and the compound represented by the formula (33) under basic conditions (Step 3-6). ).
  • the reaction in Step 3-6 is carried out by using an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate or triethylamine in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethanol, isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction proceeds in the presence of an organic base such as diisopropylethylamine under temperature conditions from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (32) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (34) with the compound represented by the formula (17) which is an amine (Step 3-7). ). The reaction in Step 3-7 proceeds under the same conditions as in Step 1-2.
  • the compound represented by the above formula (1) can also be produced by the synthesis method shown in Scheme 4.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, n, X, Ra and Hal are the same as described above.
  • R L represents C 1-5 alkoxy, benzyloxy, etc. Indicates a general protecting group for carboxylic acid.
  • Step 4-4 proceeds under the same reaction conditions as in step 2-3.
  • Step 4-5 is a step of J.M. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry. W. Greene and P.A. G. M. Deprotection can be performed under the conditions described in Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis.
  • Examples of the amidation reaction that can be used in Step 4-6 include a method using a dehydration condensing agent.
  • Examples of the dehydrating condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphonyl azide, carbonyldiimidazole, and the like.
  • reaction solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction can be performed using a base.
  • the base include organic amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, organic acid salts such as sodium 2-ethylhexanoate and potassium 2-ethylhexanoate, potassium carbonate, and the like. And inorganic bases.
  • the reaction can be carried out from ⁇ 50 ° C. to around the boiling point of the reaction solvent.
  • the compound represented by the formula (18) can be produced by the synthesis method shown in the following scheme 5.
  • the compound represented by formula (18) can be obtained by hydrolyzing the compound represented by formula (42) (step 5-1).
  • the reaction in Step 5-1 is carried out in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, or barium hydroxide in a solvent such as water, methanol, ethanol, or a mixed solvent thereof. It proceeds under temperature conditions near the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (18) can be obtained by oxidizing the compound represented by the formula (43) (step 5-2).
  • the reaction in Step 5-2 proceeds in a solvent such as pyridine in the presence of selenium dioxide under a temperature condition from room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • the hydrazine derivatives represented by (19) and formula (26) are produced from the corresponding amine as a raw material, and are JCS, Transactions, 1922, 121, 715-721 .; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 1873- 1876 .; can be produced by the method described in US Pat.
  • the compound represented by the formula (31) can be obtained by the synthesis method shown in the following scheme 6.
  • the compound represented by formula (45) can be obtained by reacting the compound represented by formula (44) with amine (17) under basic conditions (step 6-1).
  • the reaction conditions in Step 6-1 are the same as those in Step 1-2.
  • the compound represented by the formula (31) can be obtained by deprotecting the protecting group (Pr) of the compound represented by the formula (45) by a general method (step 6-2).
  • the hydrazine derivative represented by the formula (35) can be obtained by the synthesis method shown in the following scheme 7.
  • the compound represented by formula (48) is obtained by converting the hydroxy group of the compound represented by (46) into a general leaving group (step 7-1) and reacting with the corresponding amine (17). Can be obtained (step 7-2). Step 7-1 proceeds with step 1-1, and step 7-2 proceeds under the same reaction conditions as step 1-2. In addition, the compound represented by the formula (48) converts the hydroxy group of the compound represented by (46) into carbonyl by a general oxidation reaction (step 7-3), and the corresponding amine (17) It can be obtained by a general reductive amination reaction (Step 7-4).
  • Step 7-3 proceeds under the same reaction conditions as Step 1-3 and Step 7-4 under the same reaction conditions as in Step 1-4.
  • the compound represented by the formula (50) can be obtained by reducing the nitro group of the compound represented by the formula (48) (Step 7-5).
  • a comprehensive overview of the reduction reaction in steps 7-5 can be found in Comprehensive Organic Transformation, Second Edition, by Richard C. Larock.
  • a compound represented by formula (35) By reducing the amino group of formula (50) after diazotization, a compound represented by formula (35), which is a hydrazine derivative, can be obtained (step 7-6).
  • the reaction represented by Step 7-6 is a method described in JCS, Transactions, 121, 715-21 (1922) .; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 1873-6 .; Is the same.
  • the compound represented by the formula (1) can also be obtained by the synthesis method shown in the following scheme 8.
  • the compound represented by the formula (1) can be obtained by a coupling reaction between the compound represented by the formula (51) and the compound represented by the formula (52) (Step 8-1).
  • Step 8-1 general Ullmann reaction or Buchwald-Hartwig amination is used. A comprehensive overview of the Ullmann reaction can be found in Ley, S. V .; Thomas, A. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449.
  • the compound represented by the formula (51) can be obtained by the synthesis method shown in the following scheme 9.
  • the compound represented by the formula (55) can be obtained by reacting the acid chloride represented by the formula (53) with the protected hydrazine (54) (step 9-1).
  • the reaction in Step 9-1 proceeds under a temperature condition of about 0 ° C. to about room temperature in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine in a solvent such as chloroform, toluene, tetrahydrofuran, acetonitrile, or a mixed solvent thereof.
  • the protecting group of the compound represented by the formula (55) can be obtained by a general deprotection reaction (step 9-2).
  • the reaction conditions in Step 9-2 are as follows. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry. W. Greene and P.A. G. M. This is a conventional deprotection reaction described in Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis.
  • the compound represented by the formula (56) is sometimes obtained as an acid salt, but can be obtained as a free form by the action of a base.
  • the compound represented by formula (58) can be obtained by allowing an isocyanate derivative (57) to act on the compound represented by formula (56) (step 9-3).
  • the reaction in Step 9-3 proceeds under a temperature condition from about room temperature to about the boiling point of the solvent in a solvent such as chloroform, toluene, tetrahydrofuran, acetonitrile, or a mixed solvent thereof.
  • the compound represented by the formula (59) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (58) under basic conditions (Step 9-4).
  • the reaction in Step 9-4 is carried out by using sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, hydroxide in a solvent such as water, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction proceeds in the presence of an inorganic base such as barium under a temperature range from about room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (51) can be obtained by an amidation reaction between the compound represented by the formula (59) and the amine (60) (Step 9-5).
  • Examples of the amidation reaction that can be used in Step 9-5 include a method using a dehydrating condensing agent.
  • Examples of the dehydrating condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphonyl azide, carbonyldiimidazole, and the like.
  • reaction solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction can be performed using a base.
  • the base include organic amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, organic acid salts such as sodium 2-ethylhexanoate and potassium 2-ethylhexanoate, potassium carbonate, and the like. And inorganic bases.
  • the reaction can be carried out from ⁇ 50 ° C. to around the boiling point of the reaction solvent.
  • methyl isocyanatoacetate, ethyl isocyanatoacetate, isopropyl isocyanatoacetate and n-butyl isocyanatoacetate are commercially available.
  • R 4 , R 5 , Hal and L are the same as above.
  • R a represents C 1-5 alkyl
  • Met represents a metal such as MgBr, MgCl or Li.
  • the compound represented by the formula (62) can be obtained by increasing the amount of the compound represented by the formula (61) by Arndt-Eistert reaction (step 10-1). A comprehensive concept of the Arndt-Eistert reaction can be found in Chem Ber. 1927, 60, 1364.
  • the compound represented by formula (63) can be obtained by reducing the compound represented by formula (62) (step 10-2).
  • the reduction reaction in Step 10-2 is carried out in the presence of a reducing agent such as borane / THF complex or lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, or a mixed solvent thereof. It proceeds under a temperature condition of 78 ° C. to around room temperature.
  • the compound represented by the formula (65) is obtained by converting the hydroxy group of the compound represented by the formula (63) into a leaving group (step 10-3) and reacting with an amine (17) (step 10-). 4).
  • Step 10-3 proceeds under the same reaction conditions as step 1-1
  • step 10-4 proceeds with step 1-2
  • step 10-5 proceeds with step 1-3
  • step 10-6 proceeds under the same reaction conditions as step 1-4.
  • the compound represented by the formula (70) is obtained by converting the compound represented by the formula (62) into Weinreb amide (Step 10-7), and corresponding organometallic reagents (grineer reagent, organolithium reagent, etc.).
  • Step 10-8 To give a ketone (69) (step 10-8), and the amine (17) can be obtained by subjecting it to a reductive amination reaction (step 10-9).
  • the reaction in Step 10-7 proceeds in the presence of N, O-dimethylhydroxylamine under the same amidation conditions as in Step 9-5.
  • Step 10-8 is a compound represented by the formula (68) in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, or a mixed solvent thereof under a temperature condition of ⁇ 78 ° C. to around room temperature. It is a reaction in which (a metal reagent such as a grinder reagent or an organic lithium reagent) is allowed to act.
  • a metal reagent such as a grinder reagent or an organic lithium reagent
  • the compound represented by formula (74) can be obtained by the synthesis method shown in the following scheme 11.
  • the compound represented by the formula (72) can be obtained by introducing ethoxyethylene into the compound represented by the formula (71) by a right rice-Kosugi-still cross coupling reaction or a Suzuki-Miyaura cross coupling reaction. Yes (step 11-1).
  • the reaction conditions in Step 11-1 are the same as those in Step 2-4.
  • the compound represented by the formula (73) can be obtained by a coupling reaction between the compound represented by the formula (73) and the compound represented by the formula (51) (step 11-2).
  • the reaction in Step 11-2 is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide,
  • a solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • the process proceeds in the presence of an inorganic base such as cesium carbonate under a temperature range from about room temperature to about the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (74) is obtained by mixing the compound represented by the formula (73) in a solvent such as water, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or the like.
  • the reducing agent reacts with the aldehyde form.
  • the reducing agent is a reagent capable of reducing an aldehyde compound to convert it into an alcohol compound.
  • lithium borohydride, sodium borohydride, calcium borohydride, zinc borohydride, aluminum hydride examples thereof include lithium, sodium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, and the like.
  • Phase Separator in post-processing is ISOLUTE (registered trademark) Phase Separator of Biotage.
  • SNAP Cartridge KP-NH when purified using column chromatography is Biotage's SNAP Cartridge KP-NH
  • SNAP Cartridge KP-Sil is Biotage's SNAP Cartridge KP-Sil
  • SNAP Cartridge HP Biotage SNAPartridge HP-Sil was used for “Chromatorex NH”
  • Chromatrex registered trademark
  • Merck silica gel 60F 254 20 cm ⁇ 20 cm was used.
  • Waters Sunfire prep C18 OBD 5.0 ⁇ m, ⁇ 30 ⁇ 50 mm was used for “reverse phase column chromatography” during the purification.
  • Reference Example P-C2 2- [2- (4-Bromophenyl) hydrazylidene] (3-cyanophenyl) ethanoic acid (synthesized from Reference Example P-A5 and (4-bromophenyl) hydrazine hydrochloride)
  • Reference Example P-C7 synthesized from 2- [2- (4-bromophenyl) hydrazylidene] (4-fluoro-3-methoxyphenyl) ethanoic acid (Reference Example P-A4 and (4-bromophenyl) hydrazine hydrochloride) )
  • Reference Example P-E2 2- [1- (4-bromophenyl) -3- (3-cyanophenyl) -5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazole-4- Yl] -N- (propan-2-yl) acetamide (synthesized from Reference Example PD2 and 2-bromo-N- (propan-2-yl) acetamide)
  • Reference Example P-F2 2- [3- (3-cyanophenyl) -1- (4-ethenylphenyl) -5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazole-4 -Il] -N- (propan-2-yl) acetamide (synthesized from Reference Example P-E2)
  • Oxalyl chloride (3.2 ml) and DMF (1 drop) were added to a suspension of 4-bromo-2-fluorobenzoic acid (4.0 g) in CHCl 3 (40 ml) in an ice bath, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Stir. It was then concentrated. To the obtained residue was added a THF: MeCN mixed solution (1/1; v / v, 40 ml), TMSCH 2 N 2 (2 mol / L Et 2 O solution, 18.3 ml) was added at 0 ° C. Stir for 2 hours.
  • 1,4-dioxane water mixture (1/1; v / v, 60 ml) was added, and silver acetate (916 mg) was added, followed by stirring at 100 ° C. for 2 hours. After concentration, a saturated aqueous NaHCO 3 solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. EtOAc was added and filtered through Celite (registered trademark), the solid was filtered off, and the organic layer was separated. Under ice-cooling, 3 mol / L HCl was added to the aqueous layer to acidify the system, and CHCl 3 (50 ml * 9) was extracted.
  • Reference Example P-R1-2 Synthesis of 8- [2- (4-Bromo-2-fluorophenyl) ethyl] -3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane (Reference Example P-R1c And synthesized from 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane)
  • Reference Example P-R6-2 8- [1- (6-chloropyridin-3-yl) propan-2-yl] -3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane (Reference Example P (Synthesized from the compound obtained in —R6b and 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane)
  • Example Aa-2 2- [3- (3-chlorophenyl) -1- ⁇ 4- [2- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) ethyl] phenyl ⁇ - Synthesis of 5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Aa-3 2- [3- (3-chlorophenyl) -5-oxo-1- ⁇ 4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] phenyl ⁇ -1,5-dihydro-4H- Synthesis of 1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Aa-4 2- [3- (3-chlorophenyl) -1- ⁇ 4- [2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5-dihydro -4H-1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide (synthesized from Reference Example P-I1 and piperidin-4-ol)
  • Example Aa-5 2- [3- (3-chlorophenyl) -1- ⁇ 4- [2- (3-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5-dihydro -4H-1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide (synthesized from Reference Example P-I1 and piperidin-3-ol)
  • Example Aa-6 2- [3- (3-Chlorophenyl)
  • Example Ad-2 2- [3- (3-Chlorophenyl) -1- ⁇ 4- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5-dihydro-4H-1 , 2,4-Triazol-4-yl] -N- (1,1,1-trifluoropropan-2-yl) acetamide (Reference Example P-P1 and 1,1,1-trifluoropropan-2-amine Synthesized from)
  • Example Ad-3 2- [3- (3-Chlorophenyl) -1- ⁇ 4- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5-dihydro-4H-1 , 2,4-Triazol-4-yl] -N- (1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl) acetamide (Synthesis from Reference Example P-P1 and 2-amino-2-methylpropan-1-ol )
  • Example Ad-4 2- [3- (3-Chlorophenyl) -1- ⁇ 4- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5-dihydro-4H-1 , 2,4-Triazol-4-yl] -N-cyclobutylacetamide (Synthesis from Reference Example P-P1 and cyclobutanamine)
  • Example Ad-5 2- [3- (3-Chlorophenyl) -1- ⁇ 4- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5-dihydro-4H-1 , 2,4-Triazol-4-yl] -N- (oxetane-3-yl) acetamide (Synthesis from Reference Example P-P1 and Oxetane-3-amine)
  • Example Ad-6 2- [3- (3-Chlorophenyl) -1- ⁇ 4- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5-dihydro-4H-1 , 2,4-Triazol-4-yl] -N- (cyclopropylmethyl) acetamide (Synthesis from Reference Example P-P1 and 1-cyclopropylmethanamine)
  • Example Ad-20 2- [3- (3-Chlorophenyl) -1- ⁇ 4- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5-dihydro-4H-1 , 2,4-Triazol-4-yl] -N- (1-hydroxypropan-2-yl) acetamide (Synthesis from Reference Example P-P1 and DL-alaninol)
  • Example Ad-7 2- [3- (3-Chlorophenyl) -1- ⁇ 3-fluoro-4- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5- Synthesis of dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Ad-8 2- [3- (3-chlorophenyl) -1- ⁇ 3-fluoro-4- [2- (3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl ) Ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide (Reference Example PQ2 and Reference Example) Synthesis from PR1-2)
  • Example Ad-9 2- [3- (3-chlorophenyl) -1- ⁇ 3-methoxy-4- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5- Dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan
  • Example Fa-1 2- [3- (3-Fluorophenyl) -1- ⁇ 4- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5-dihydro-4H Synthesis of -1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Ga-1 2- (1- ⁇ 4- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-3-phenyl-1,5-dihydro-4H-1,2, Synthesis of 4-triazol-4-yl) -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Aa-1 A mixture of the compound obtained in Example Aa-1 (100 mg), 10% Pd—C (0.020 g), triethylamine (0.035 ml) and MeOH (2 ml) was stirred overnight under a hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered off through Celite (registered trademark), and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (89 mg, colorless solid). MS (ESI pos.) M / z: 450 ([M + H] + ).
  • Example Ha-1 2- [3- (2-Bromo-5-chlorophenyl) -1- ⁇ 4- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5- Synthesis of dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Aa-15 2- [3- (3-chlorophenyl) -1- ⁇ 4- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5-dihydro-4H- 1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide hydrochloride
  • Example Aa-1 a 4M HCl / EtOAc solution was added and stirred at room temperature overnight.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and azeotropy was performed twice with EtOAc.
  • the obtained residue was washed with Et 2 O, and the solid was collected by filtration to give the title compound (575 mg, colorless solid).
  • Example Ad-19-1 (-)-2- [3- (3-chlorophenyl) -1- ⁇ 5- [2- (3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8- Yl) ethyl] pyridin-2-yl ⁇ -5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide and
  • Example Ad -19-2 (+)-2- [3- (3-chlorophenyl) -1- ⁇ 5- [2- (3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) ethyl Synthesis of pyridin-2-yl ⁇ -5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Ad-16 The racemate was resolved using the compound (50 mg) obtained in Example Ad-16.
  • Solvent: n-Hexane / EtOH 100/0 to 85/15; v / v Column: CHIRALPAK AD Flow rate: 5 ml / min
  • the compound obtained in Example Ad-16 (5 ⁇ 10 mg / EtOH 1 ml) was applied to obtain a fraction with a fraction collector (time mode), and the title compound: Ad-19-1 (peak with a fast retention time, 11 mg) Colorless amorphous), the title compound: Ad-19-2 (peak with a slow retention time, 10 mg, pale yellow oily compound).
  • Example Cd-1 2- [3- (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) -1- ⁇ 5- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] pyrimidin-2-yl ⁇ -5-oxo Of 1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Ca-6 2- [3- (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) -1- ⁇ 4- [2- (7-oxa-2-azaspiro [3.5] non-2-yl) Ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Ca-7 2- [ 1- ⁇ 4- [2- (3,6-Dihydropyridin-1 (2H) -yl) ethyl] phenyl ⁇ -3- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -5-oxo-1,5-dihydro- 4H-1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Ca-8 2- [3- (4-(-(2-[3-(-Fluoro-3-methoxyphenyl) -1- ⁇
  • Example Ca-14 2- [1- (4- ⁇ 2- [4- (dimethylamino) piperidin-1-yl] ethyl ⁇ phenyl) -3- (4- Fluoro-3-methoxyphenyl) -5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide,
  • Example Ca-15 2- [3- (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) -1- ⁇ 4- [2- (octahydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethyl] phenyl ⁇ -5-oxo-1,5-dihydro -4H-1,2,4-triazol-4-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Ca-16 2- [3- (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) -1 - ⁇ 4- [2- (4 Fluor
  • Test example 1 -V1b receptor binding test Human V1b receptor was transiently expressed in 293FT cells (Invitrogen), the cells were collected, and 15 mmol / L Tris-HCl buffer (pH 7.4, 2 mmol / L magnesium chloride, 0.3 mmol) / L containing ethylenediaminetetraacetic acid and 1 mmol / L glycol ether diaminetetraacetic acid).
  • the obtained homogenate was centrifuged at 50,000 ⁇ g for 20 minutes at 4 ° C., and the precipitate was added to 75 mmol / L Tris-HCl buffer (pH 7.4, 12.5 mmol / L magnesium chloride, 0.3 mmol / L ethylenediamine tetrachloride).
  • Acetic acid, 1 mmol / L glycol ether diamine tetraacetic acid, 250 mmol / L sucrose was resuspended to prepare a crude membrane preparation, and stored at ⁇ 80 ° C. until the binding test was performed.
  • the crude membrane preparation was diluted with 50 mmol / L Tris-HCl buffer (pH 7.4, 10 mmol / L magnesium chloride, containing 0.1% bovine serum albumin), and each test compound, And [ 3 H] AVP (final concentration 0.4-1 nmol / L) and incubated at room temperature for 60 minutes.
  • the test compound is diluted stepwise with DMSO, and the final concentration of the test compound at the time of mixing is 0.01 nmol / L to 1 ⁇ mol / L.
  • the mixed solution was suction filtered through a GF / C filter infiltrated with 0.3% polyethyleneimine.
  • IC 50 values for compounds of the present invention ranged from about 1 nM to about 1000 nM. Table 4 shows IC 50 values of representative compounds.
  • Test example 2 Measurement of V1b receptor antagonism Using cells stably expressing human V1b receptor in CHO cells (ATCC), cultured in Ham's F-12 (10% FBS, 0.5 mg / ml Geneticin included) did. On the day before the test, the cells were seeded on a 96-well poly-D lysine-coated black plate at a number of 20,000 cells per well.
  • the loading solution (1 ⁇ HBSS, 10 mmol / L HEPES, 0.1% bovine serum albumin, 1.25 mmol / L Probenecid, 0.02% Pluronic F-127, 1.5 ⁇ mol) / L Fluo-4-AM, pH 7.4) was added and incubated in a CO 2 incubator for 1 hour. After the incubation, the loading solution is removed, and a test solution containing each test compound (1 ⁇ HBSS, 10 mmol / L HEPES, 0.1% bovine serum albumin, 1.25 mmol / L Probenecid, pH 7.4) is added. In addition, it was incubated for 30 minutes in a CO 2 incubator.
  • the test compound is diluted stepwise with DMSO, and the final concentration of the test compound at the time of measurement is 0.1 nmol / L to 1 ⁇ mol / L. After the incubation, the fluorescence value was measured and AVP was added using FDSS (Hamamatsu Photonics). AVP was added so that the final concentration at the time of measurement was 2.5 nmol / L. This concentration is 70-80% of the maximum response by AVP. The fluorescence value of a well to which no test compound and AVP are added is 0%, and the fluorescence value of a well to which only the AVP is added without the addition of the test compound is 100%. A dose response curve was prepared from the fluorescence values after addition of AVP in the presence of each concentration of the test compound, and 50% inhibitory concentration (IC 50 value) was calculated. The results are shown in Table 5.
  • mood disorders anxiety disorders, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, hypertension, digestive disorders, drug addiction, epilepsy, cerebral infarction, cerebral ischemia, cerebral edema, It becomes possible to provide a therapeutic or preventive agent for head trauma, inflammation, immune-related diseases, alopecia and the like.

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Abstract

　本発明は、アルギニン－バソプレッシン１ｂ受容体拮抗作用を有する、下記一般式（１Ａ）で表される１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩、及び それらを有効成分として含有する医薬、特に、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患において良好な体内動態を示す治療又は予防剤を提供する。

Description

１，２，４-トリアゾロン誘導体
　本発明は、アルギニン－バソプレッシン（ＡＶＰ）のＶ１ｂ受容体に拮抗作用を有する１，２，４-トリアゾロン骨格の化合物及び該化合物を有効成分とする医薬組成物、特に、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤に関する。
　アルギニン－バソプレッシン（ＡＶＰ）は９個のアミノ酸よりなるペプチドで主に視床下部で生合成され、下垂体後葉ホルモンとして血漿浸透圧、血圧及び体液量の調節に深く関与している。
　ＡＶＰ受容体は、これまでＶ１ａ、Ｖ１ｂ及びＶ２受容体の３つのサブタイプがクローニングされており、全て７回膜貫通型受容体であることが知られている。Ｖ２受容体は、Ｇｓと共役しｃＡＭＰ量を増加させる。Ｖ１ａ受容体は、Ｇｑ／11と共役してＰＩ応答を促進し、細胞内Ｃａを増加させる。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、副腎、血管平滑筋などに発現しており、血管収縮作用に関与する。一方、Ｖ１ｂ受容体も、Ｖ１ａ受容体と同様にＧｑ／11と共役し、ＰＩ応答を促進する（非特許文献１及び非特許文献２参照）。Ｖ１ｂ受容体は、下垂体に最も多く存在し（前葉のＡＣＴＨ分泌細胞の９０％以上に発現）、ＡＶＰによる下垂体前葉からのＡＣＴＨ分泌に関与すると推測されている。Ｖ１ｂ受容体は、下垂体以外にも脳広域に存在し、海馬、扁桃体、嗅内皮質（entorhinal cortex）などの辺縁系、大脳皮質、嗅球、セロトニン神経系の起始核である縫線核にも多く存在する（非特許文献３及び非特許文献４参照）。
　近年、Ｖ１ｂ受容体と気分障害、不安障害との関連が示唆されており、Ｖ１ｂ受容体拮抗物質の有用性が研究されている。Ｖ１ｂ受容体ＫＯマウスでは攻撃的な振る舞い（aggressive behavior）が減少することが示された（非特許文献５参照）。また、Ｖ１ｂ受容体拮抗物質を中隔野へ注入することにより、高架式十字迷路試験において開放路滞在時間が延長すること（抗不安様作用）が報告された（非特許文献６参照）。近年、末梢投与可能な１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン化合物であるＶ１ｂ受容体特異的拮抗物質が創出された（特許文献１～３参照）。さらに、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン化合物は、種々動物モデルにおいて抗うつ及び抗不安作用を示すことが報告されている（非特許文献７及び非特許文献８参照）。特許文献１で開示された化合物は、Ｖ１ｂ受容体に高親和性（１×10-9ｍｏｌ／Ｌ～４×10-9ｍｏｌ／Ｌ）かつ選択的に作用する化合物であるが、ＡＶＰ、ＡＶＰ+ＣＲＦおよび拘束ストレス誘発ＡＣＴＨ増加に何れも拮抗する。
　最近、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン化合物とは異なる構造を有するＶ１ｂ受容体拮抗物質として、キナゾリン－４－オン誘導体（特許文献４および１０参照）、β－ラクタム誘導体（特許文献５及び７参照）、アジノン・ジアジノン誘導体（特許文献６参照）、ベンズイミダゾロン誘導体（特許文献８）、イソキノリノン誘導体（特許文献９及び１０参照）、ピリドピリミジン－４－オン誘導体（特許文献１１参照）、ピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体（特許文献１２参照）、ピラゾロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体（特許文献１３参照）、テトラヒドロキノリンスルホンアミド誘導体（非特許文献９参照）およびチアゾール誘導体（非特許文献１０参照）が報告されている。しかし、本発明に開示された１，２，４－トリアゾロン骨格を有する化合物についての報告はない。
ＷＯ２００１／０５５１３０号公報 ＷＯ２００５／０２１５３４号公報 ＷＯ２００５／０３０７５５号公報 ＷＯ２００６／０９５０１４号公報 ＷＯ２００６／１０２３０８号公報 ＷＯ２００６／１３３２４２号公報 ＷＯ２００７／１０９０９８号公報 ＷＯ２００８／０２５７３６号公報 ＷＯ２００８／０３３７５７号公報 ＷＯ２００８／０３３７６４号公報 ＷＯ２００９／０１７２３６号公報 ＷＯ２００９／１３０２３１号公報 ＷＯ２００９／１３０２３２号公報
Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994. Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995. Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998. Hernando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001. Wersinger SR, Toung WS, Mol, Psychiatry, 7, 975-984, 2002. Liebsch G, Engelmann M, Neurosci, Lett. 217, 101-104, 1996. Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130, 2002. Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370-6375, 2002. Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19,21, 6018-6022, 2009. Chris A S, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011.
　本発明の目的は、Ｖ１ｂ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症などの疾患の治療又は予防剤を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＶ１ｂ受容体拮抗作用と共に良好な標的臓器への薬物の移行性及び優れた安全性を示す新規化合物を見出すことにある。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、Ｖ１ｂ受容体拮抗作用を有する新規１，２，４－トリアゾロン骨格の化合物（以下、「１，２，４－トリアゾロン誘導体」という）を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明の態様は下記に示すものである。
（Ｉ）式（１Ａ）
式（１Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  　 
［式（１Ａ）中、
Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル及びＣ1-5アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-7シクロアルキル、又は４～８員の飽和複素環を示し；
Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ3は、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、又はヘテロアリールは、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ及びＣ1-5アルキルスルホニルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル及びＣ1-5アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-7シクロアルキル、又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示すか、
又はＲ4及びＲ5は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、１～２個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル、トリフルオロメチル及びアミノ（該アミノは、Ｃ1-5アルキル及びＣ2-5アルカノイルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イル又は７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナ－２－イルを形成してもよく；
Ａは、フェニレン又は６員のヘテロアリレン（該フェニレン及び６員のヘテロアリレンは、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルコキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。） を示し；
Ｘは、単結合、－Ｏ－、又は－ＮＲ6－を示し；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、又はＣ2-5アルカノイルを示し；
Ｒaは、水素原子、又はＣ1-5アルキルを示し；
ｎは、０～３の整数である。］
で表される１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  　 
［式（１Ａ）中、
Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル及びＣ1-5アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-7シクロアルキル、又は４～８員の飽和複素環を示し；
Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ3は、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、又はヘテロアリールは、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ及びＣ1-5アルキルスルホニルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル及びＣ1-5アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-7シクロアルキル、又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示すか、
又はＲ4及びＲ5は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、１～２個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イルを形成してもよく；
Ａは、フェニレン又は６員のヘテロアリレン（該フェニレン及び６員のヘテロアリレンは、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルコキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。） を示し；
Ｘは、単結合、－Ｏ－、又は－ＮＲ6－を示し；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、又はＣ2-5アルカノイルを示し；
Ｒaは、水素原子、又はＣ1-5アルキルを示し；
ｎは、１～３の整数である。］
で表される１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（ＩＩＩ）式（１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  　 
［式（１ａ）中、
Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル及びＣ1-5アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-7シクロアルキル、又は４～８員の飽和複素環を示し；
Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ3は、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、又はヘテロアリールは、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ及びジフルオロメトキシからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル及びＣ1-5アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-7シクロアルキル、又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示すか、
又はＲ4及びＲ5は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、１～２個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イルを形成してもよく；
Ａは、フェニレン又は６員のヘテロアリレンを示し；
Ｘは、単結合、－Ｏ－、又は－ＮＲ6－を示し；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、又はＣ2-5アルカノイルを示し；
ｎは、１～３の整数である。］
で表される１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（ＩＶ）Ｒ1がＣ1-5アルキルであり；
Ｒ2が水素原子であり；
Ｒ3がフェニル又はピリジル（該フェニル又はピリジルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）である、（Ｉ）～（ＩＩＩ)のいずれかに記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（Ｖ）Ａがフェニレン、ピリジンジイル、又はピリミジンジイル（該フェニレン、ピリジンジイル、及びピリミジンジイルは、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルコキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）である、（Ｉ）～（ＩＶ）のいずれかに記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
（ＶＩ）Ａがフェニレン、又はピリジンジイル（該フェニレン、及びピリジンジイルは、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルコキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）である、（Ｉ）～（ＩＶ）のいずれかに記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
（ＶＩＩ）Ａが式（２）～（４）である、（ＶＩ）に記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  　 
（ＶＩＩＩ）Ｘが単結合であり；
ｎが１であり；
Ｒ4及びＲ5が隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、１～２個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イルを形成してもよい（Ｉ）～（ＶＩＩ）のいずれかに記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
（ＩＸ）
Ｒ4及びＲ5が隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい５員若しくは６員の飽和複素環（該５員若しくは６員の飽和複素環は、ヒドロキシ及びＣ1-5アルキルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該５員若しくは６員の飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イルを形成する、（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のいずれかに記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（Ｘ）
Ｒ4及びＲ5が隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の酸素原子を含んでもよい６員の飽和複素環（該６員の飽和複素環は、１～２個のヒドロキシで置換されてもよく、さらに該６員の飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イルを形成する、（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のいずれかに記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（ＸＩ）
（Ｉ）に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－（４－｛２－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］エチル｝フェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－１－｛４－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛６－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－３－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－シクロブチルアセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）アセトアミド
２－［３－（３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１－｛４－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－オキソ－１－｛４－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－オキソ－１－｛５－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛５－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－シアノフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－（１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－３－フェニル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛３－フルオロ－４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛３－フルオロ－４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛３－メトキシ－４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛３－メトキシ－４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）プロピル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）プロピル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）プロピル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）プロピル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド
２－［３－（３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド
２－［３－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
２－（３－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
2-[3-(3-クロロフェニル)-1-{4-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]フェニル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-N-(プロパン-2-イル)アセトアミド
（＋）－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）プロピル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
（－）－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）プロピル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-{4-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]フェニル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-N-(プロパン-2-イル)アセトアミド
2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-{5-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]ピリジン-2-イル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-N-(プロパン-2-イル)アセトアミド
N-tert-ブチル-2-[3-(3-メトキシフェニル)-1-{4-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]フェニル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]アセトアミド
N-tert-ブチル-2-[3-(3-メトキシフェニル)-1-{5-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]ピリジン-2-イル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]アセトアミド
2-[3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1-{4-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]フェニル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-N-(プロパン-2-イル)アセトアミド
2-[3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1-{4-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)エチル]フェニル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-N-(プロパン-2-イル)アセトアミド
（ＸＩＩ）
（Ｉ）～（ＸＩ）のいずれかに記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物、又は
（ＸＩＩＩ）（Ｉ）～（ＸＩ）のいずれかに記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。
　本発明の新規１，２，４－トリアゾロン誘導体は、Ｖ１ｂ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示す。
　本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
　「Ｃ1-5アルキル」とは、直鎖状、又は分枝鎖状の炭素原子数１～５のアルキル基を示し、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル等の基を挙げることができる。
　「Ｃ3-7シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル等の基を挙げることができる。
　「Ｃ1-5アルコキシ」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～５のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ等の基を挙げることができる。
　「Ｃ1-5アルキルスルホニル」とは、前記の「Ｃ1-5アルキル」で置換されたスルホニル基を意味し、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ペンチルスルホニル等の基を挙げることができる。
　「Ｃ2-5アルカノイル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数２～５のアルカノイル基を意味し、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等の基を挙げることができる。
　「モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ1-5アルキル」を置換基として１個有するアミノで置換されたカルボニル基を意味し、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ－プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ－ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓ－ブチルアミノカルボニル、ｔ－ブチルアミノカルボニル、ｎ－ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル等を挙げることができる。
　「ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ1-5アルキル」を置換基として同一又は異なって２個有するアミノで置換されたカルボニル基を意味し、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ（ｎ－プロピル）アミノカルボニル、ジ（イソプロピル）アミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチル（ｎ－プロピル）アミノカルボニル、メチル（イソプロピル）アミノカルボニル等を挙げることができる。
　「アリール」とは、単環から２環式の芳香族炭素環であり、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等の基を挙げることができる。
　「ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有し、１ないし２環からなる炭素数２－９の芳香族基であり、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル等の基が挙げられる。
　「４～８員の飽和複素環」とは、環中に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上含む４～８員の飽和環をいい、例えば、オキセタン－３－イル、アゼチジン－１－イル、１－ピロリジニル、ピペリジノ、２－ピペリジル、３-ピペリジル、１－ピペラジニル、モルホリン－４－イル、モルホリン－３－イル、チオモルホリン－４－イル、チオモルホリン－３－イル、アゼパン－１－イル、１，４－オキサゼパン－４－イル、アゾカン－１－イル等の基を挙げることができる。
　「環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環」とは、オキセタン－３－イル、アゼチジン－１－イル、１－ピロリジニル、ピペリジノ、２－ピペリジル、３-ピペリジル、１－ピペラジニル、モルホリン－４－イル、モルホリン－３－イル、チオモルホリン－４－イル、チオモルホリン－３－イル、アゼパン－１－イル、１，４－オキサゼパン－４－イル、アゾカン－１－イル、５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル、１，４－ジアゼパン－１－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル等を挙げることができる。
　「隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環」とは、アゼチジン－１－イル、１－ピロリジニル、ピペリジノ、１－ピペラジニル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、アゼパン－１－イル、１、４－オキサゼパン－４－イル、アゾカン－１－イル、５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル、１，４－ジアゼパン－１－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル等の基を挙げることができる。
　「Ｃ1-5アルキレン」とは、前記の「Ｃ1-5アルキル」から水素原子を１個除した二価基を意味し、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン等を挙げることができる。
　「環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋された、該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環」とは、上記で定義される「隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環」の環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋された環をいい、例えば、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル（トロピニル）、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、３－オキサ－８－アザビシクロ「３．２．１」オクタ－８－イル等の基を挙げることができる。８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イルがヒドロキシで置換された例としては、３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イルがあげられる。
「隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい５員若しくは６員の飽和複素環（該５員若しくは６員飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）」とは、１－ピロリジニル、ピペリジノ、１－ピペラジニル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル（トロピニル）、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、３－オキサ－８－アザビシクロ「３．２．１」オクタ－８－イル等の基を挙げることができる。
「隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の酸素原子を含んでもよい６員の飽和複素環（該６員飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）」とは、ピペリジノ、モルホリン－４－イル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル（トロピニル）、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、３－オキサ－８－アザビシクロ「３．２．１」オクタ－８－イル等の基を挙げることができる。
　「フェニレン」とは、１，２－フェニレン、１，３－フェニレン、１，４－フェニレンを挙げることができる。
　「６員のヘテロアリレン」とは、２，３－ピリジンジイル、２，４－ピリジンジイル、２，５－ピリジンジイル、２，６－ピリジンジイル、３，５－ピリジンジイル、２，５－ピリミジンジイル等の基を挙げることができる。
　本発明における好ましいＲ1は、Ｃ1-5アルキルである。さらに好ましくは、イソプロピル若しくはｔｅｒｔ－ブチルである。
　本発明における好ましいＲ2は、水素原子である。
　本発明における好ましいＲ3は、フェニル又はピリジル（該フェニル又はピリジルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＣ1-5アルキルスルホニルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）である。
　さらに好ましいＲ3は、フェニル（該フェニルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＣ1-5アルキルスルホニルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）若しくはピリジル（該ピリジルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）である。
　さらに好ましいＲ3は、フェニル（該フェニルはＣ1-5アルコキシ、塩素原子、フッ素原子、シアノ、Ｃ1-5アルキルスルホニルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、若しくはピリジル（該ピリジルはＣ1-5アルコキシで置換されてもよい。）である。
　さらに好ましいＲ3は、下記式（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）で表される基である。さらに好ましくは、下記式（５）、（６）、（７）、（８）、（９）で表される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  　 
　本発明における好ましいＡは、フェニレン、ピリジンジイル、又はピリミジンジイル（該フェニレン、ピリジンジイル、及びピリミジンジイルは、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルコキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）である。
　さらに好ましいＡは、下記式（２）、（２－Ｆ１）、（２－Ｆ２）、（２－Ｍｅ１）、（２－Ｍｅ２）、（３）又は（４）で表される基である。特に好ましくは、式（２）、又は（３）で表される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  　 
　本発明における好ましいＸは、単結合である。
　本発明における好ましいＲａは、水素原子、又はメチル基である。
　本発明における好ましいｎは、１である。
　本発明における好ましいＲ4及びＲ5は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、１～２個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該４～８員の飽和又は不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イルを形成する基である。より好ましいＲ4及びＲ5は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい５員若しくは６員の飽和複素環（該５員若しくは６員の飽和複素環は、ヒドロキシ及びＣ1-5アルキルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該５員若しくは６員飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イルを形成する基である。さらに好ましいＲ4及びＲ5は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の酸素原子を含んでもよい６員の飽和複素環（該６員の飽和複素環は、１～２個のヒドロキシで置換されてもよく、さらに該６員飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イルを形成する基である。Ｒ4及びＲ5が、隣接する窒素原子と一緒になって形成する環の特に好ましい例は、１－ピロリジニル、ピペリジノ（ここで、１－ピロリジニル、ピペリジノは、１～２個のヒドロキシで置換されてもよい。）、モルホリン－４－イル（ここで、モルホリンは、１～２個のＣ1-5アルキルで置換されてもよい。例えば、３－メチル－モルホリン－４－イル等）、１，４－オキサゼパン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、
８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル（トロピニル）、
３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル、
８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、
３－オキサ－８－アザビシクロ「３．２．１」オクタ－８－イル、
２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イル、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナ－２－イル
である。
　一般式（１Ａ）及び（１ａ）で表される１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩は、優れた安全性を示す。安全性に関しては、各種の安全性試験、例えば、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）活性阻害試験、ＣＹＰ代謝依存性阻害試験、共有結合性試験、トラッピング試験、ｈＥＲＧ試験、細胞毒性試験、光毒性試験、単回投与安全性試験、反復投与安全性試験などにより確認した。
　「医薬上許容される塩」とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン－２－スルホン酸等の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４－フェニルシクロヘキシルアミン、２－アミノエタノール、ベンザチン等のアミンとの塩が含まれる。
　なお、本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。
　本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
　本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。
　また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１～５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。
　本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、フッ素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
　本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。
　式（１）で表される化合物は、スキーム１に示す合成法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  　 
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ａ、Ｘ及びｎは上記と同じである。Ｌは、脱離基を示す。脱離基とは、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等を意味する。）
　式（１）で表される化合物は、式（１４）で表される化合物のヒドロキシ基を一般的な脱離基に変換し（工程１－１）、対応するアミン（１７）と反応させることにより得ることができる（工程１－２）。工程１－１における反応（脱離基への変換）としては例えばクロロ化、ブロモ化、ヨード化、メタンスルホニル化、ｐ－トルエンスルホニル化等が挙げられる。
　クロル化反応の例としては、例えば四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法、ｐ－トルエンスルホニルクロリド等を用い脱離基とした後塩化リチウム等で置換する方法等が挙げられる。これらの反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。これらの反応は、－５０～１００℃で行うことができる。
　ブロム化反応の例としては、例えば四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法が挙げられる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒中、－５０～５０℃で行うことができる。
　ヨード化反応の例としては、例えばヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを用いる方法が挙げられる。この反応は例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。これらの反応は、－５０～１００℃の温度条件下行うことができる。
　メタンスルホニル化、ｐ－トルエンスルホニル化は、それぞれ例えばメタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド等を用いて行うことができる。この際、適当な塩基を添加しても良い。添加する塩基の例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、又は例えば炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、反応は－５０～５０℃の温度条件下行うことができる。
　工程１－２における反応は、無溶媒、又はテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。また、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在に加えて、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムを添加することにより、反応がより円滑に進行する。
　また、式（１）で表される化合物は、式（１４）で表される化合物のヒドロキシ基を一般的な酸化反応によりカルボニル基に変換し（工程１－３）、対応するアミン（１７）との還元的アミノ化反応により得ることができる（工程１－４）。
工程１－３における酸化反応としては、例えば、クロロクロム酸ピリジニウムや二クロム酸ピリジニウム等のクロム酸を用いて行うことができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、反応温度は０℃～反応溶媒の沸点付近で行うことができる。
　また、例えばデス－マーチン試薬（１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードオキソール－３－（１Ｈ）－オン）等を用いて反応することができる。反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、反応温度は０℃～４０℃で行うことができる。
　また、別の例として、例えばＩＢＸ（１－ヒドロキシ－１，２－ベンズヨードオキサオール－３（１Ｈ）－オン　１－オキシド）等を用いて反応することもできる。反応溶媒としては例えばジメチルスルホキシドを用い、反応に関与しない例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒でさらに希釈して反応を行うことができる。反応温度は０℃～４０℃で行うことができる。
　この酸化反応としては、上記以外にもアルコールをカルボニルへ酸化できる方法であれば特に限定されない。例えばジメチルスルホキシドと活性化剤（塩化オキザリル、Ｎ－クロロスクシンイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）による反応や、過ルテニウム酸（ＶＩＩ）テトラ－ｎ－プロピルアンモニウムとＮ－メチルモルホリンオキシドを用いた酸化法等が挙げられる。本酸化反応の包括的概観は、Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, WILEY-VCH, 1999, 604.に見出され得る。
　工程１－４における還元的アミノ化反応は、カルボニル（１６）と対応するアミン（１７）を反応させることによりイミン誘導体を生成し、例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤で還元することにより達成される。本反応は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム等の不活性溶媒中、又はそれら混合溶媒中－７０℃～室温の間の温度条件下にて進行する。また、この反応に例えばパラジウム炭素等を触媒として水素ガスを用いることもできるし、他にその他のホウ素試薬である例えばホウ化水素、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を用いて行うこともできる。
　上記式（１４）で表される化合物のうち、式（２５）で表される化合物は、スキーム２に示す合成法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  　 
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは上記と同じである。Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）
　式（２０）で表される化合物は、ケトカルボン酸（１８）とヒドラジン誘導体（１９）を酸性条件下反応させることにより得ることができる（工程２－１）。工程２－１における反応は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、塩酸、硫酸等の無機酸や、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸存在下進行する。
　式（２１）で表される化合物は、式（２０）で表される化合物をクルチウス転移反応に付すことにより得ることができる（工程２－２）。本工程のクルチウス転移反応は、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホニルアジド）を作用させることにより進行する。クルチウス転移反応の包括的概観は、Chem. Rev. 1988, 88, 297-368.; Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157.に見出される。
　式（２３）で表される化合物は、式（２１）で表される化合物を、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基や、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下、別途調製したアルキルハライド（２２）を室温～溶媒の沸点付近の温度条件下作用させることにより得ることができる（工程２－３）。
　式（２４）で表される化合物は、式（２３）で表される化合物を右田－小杉－スティルクロスカップリング反応や鈴木－宮浦クロスカップリング反応にてエチレンを導入することにより得ることができる（工程２－４）。右田－小杉－スティルクロスカップリング反応の包括的概観は、Angew. Chem. Int. Ed.2004, 43, 4704-4734.に見出される。鈴木－宮浦クロスカップリング反応の包括的概観は、Chem. Rev.1995, 95, 2457-2483.に見出される。
　式（２５）で表される化合物は、式（２４）で表される化合物を一般的なハイドロボレーションに続く酸化反応より得ることができる（工程２－５）。工程２－５の反応は、式（２４）で表される化合物を、ボラン－テトラヒドロフランコンプレックスや、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ジシアミルボラン、テキシルボラン等をテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、－１０℃～室温付近の温度条件下にてアルケンをハイドロボレーションした後、ペルオキソホウ酸ナトリウム（１水和物又は４水和物）や水酸化ナトリウム等の塩基存在下、過酸化水素等を用いることにより進行する。
ハイドロボレーションの包括的概観は、J. Am. Chem. Soc.1956, 78, 5694-5695.; J. Org. Chem.1986, 51, 439-445.に見出される。
　上記式（１）で表される化合物のうち、式（３２）で表される化合物は、スキーム３に示す合成法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  　 
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、Ｈａｌ及びｎは上記と同じである。Ｌ1及びＬ2は脱離基を示す。脱離基は上記と同じである。Ｐｒは、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的な保護基を示し、これらを用いて保護又は脱保護を行うことができる。）
酸素官能基を持つヒドラジン誘導体（２６）を用いてスキーム２と同様にイミン形成（工程３－１）、クルチウス転移反応（工程３－２）、アルキル化（工程３－３）を行うことにより、式（２９）で表される化合物を得ることができる。式（３０）で表される化合物は、式（２９）で表される化合物の保護基を適切な条件下脱保護することにより得ることができる。
　式（３２）で表される化合物は、式（３０）で示される化合物と式（３１）で表される化合物を光延反応の条件下反応させて得ることができる（工程３－５）。光延反応に関する包括的概観はSynthesis. 1981, 1-28.; Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355.; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51(4), 474-476.に見出される。
　式（３４）で表される化合物は、式（３０）で表される化合物と、式（３３）で表される化合物を、塩基性条件下反応させることにより得ることができる（工程３－６）。工程３－６における反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、０℃付近～溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
　式（３２）で表される化合物は、式（３４）で表される化合物と、アミン類である式（１７）で表される化合物とを反応させることにより得ることができる（工程３－７）。工程３－７における反応は、工程１－２と同様の条件下進行する。
　上記式（１）で表される化合物は、スキーム４に示す合成法でも製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、ｎ、Ｘ、Ｒa及びＨａｌは上記と同じである。ＲLは、Ｃ1-5アルコキシ、ベンジルオキシ等のカルボン酸の一般的な保護基を示す。）
　ヒドラジン誘導体（３５）を用いてスキーム２と同様にイミン形成（工程４－１）、クルチウス転移反応（工程４－２）、アルキル化（工程４－３）を行うことにより、式（１）で表される化合物を得ることができる。また、式（３７）で表される化合物をアルキル化し（工程４－４）、脱保護（工程４－５）後、アミド化（工程４－６）を行うことにより式（１）で表される化合物を得ることができる。工程４－４は工程２－３と同様な反応条件で進行する。工程４－５は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている条件で脱保護を行うことができる。工程４－６で利用できるアミド化反応は、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は－５０℃から反応溶媒の沸点付近で行うことができる。
　式（１８）で表される化合物は、下記スキーム５に示す合成法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  　 
（式中、Ｒ3は上記と同じである。Ｒ7は、Ｃ1-5アルキルを示す。）
　式（１８）で表される化合物は、式（４２）で表される化合物を加水分解することにより得ることができる（工程５－１）。工程５－１における反応は、水、メタノール、エタノール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等の塩基存在下、０℃付近～溶媒の沸点付近の温度条件下で進行する。
　また、式（１８）で表される化合物は、式（４３）で表される化合物を酸化することにより得ることができる（工程５－２）。工程５－２における反応は、ピリジン等の溶媒中、二酸化セレン存在下、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下で進行する。
　式（２２）で表される化合物のうち、２－クロロ－Ｎ－メチルアセトアミド、２－クロロ－Ｎ－エチルアセトアミド、２－クロロ－Ｎ－プロピルアセトアミド、Ｎ－イソプロピル－２－クロロアセトアミド、Ｎ－ブチル－２－クロロアセトアミド、Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－２－クロロアセトアミド、２－クロロ－Ｎ－イソブチルアセトアミド、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－クロロアセトアミド、Ｎ１－シクロプロピル－２－クロロアセトアミド、２－クロロ－Ｎ－（シクロプロピオルメチル）アセトアミド、２－クロロ－Ｎ－シクロブチルアセトアミドは市販されている。
　（１９）および式（２６）で表されるヒドラジン誘導体は、対応するアミンを原料とし、JCS, Transactions, 1922, 121, 715-721.; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 1873-1876.; ＵＳ２００５０２１５５７７号広報等に記載の方法により製造することができる。
　式（３１）で表される化合物は、下記スキーム６に示す合成法で得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  　 
（式中、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、Ｐｒ及びＬは上記と同じである。）
　式（４５）で表される化合物は、式（４４）で表される化合物に、アミン（１７）を塩基性条件下反応させることにより得ることができる（工程６－１）。工程６－１の反応条件は、工程１－２の反応条件と同じである。式（３１）で表される化合物は、式（４５）で表される化合物の保護基（Ｐｒ）を、一般的手法にて脱保護することにより得ることができる（工程６－２）。
　式（３１）で表される化合物の内、３－ジメチルアミノ－１－プロパノール、３－ジエチルアミノ－１－プロパノール、３－（イソプロピルアミノ）－プロパン－１－オール、３－（ジブチルアミノ）－１－プロパノール、３－ピペリジン－１－イル－プロパン－１－オール、１－（３－ヒドロキシプロピル）－ピロリジン、４－（３－ヒドロキシプロピル）モルホリン、１－（３－ヒドロキシプロピル）－ピペラジン等は市販されている。
　式（３５）で表されるヒドラジン誘導体は、下記スキーム７に示す合成法で得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  　 
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ｘ、ｎ及びＬは上記と同じである。）
　式（４８）で表される化合物は、（４６）で表される化合物のヒドロキシ基を一般的な脱離基に変換し（工程７－１）、対応するアミン（１７）と反応させることにより得ることができる（工程７－２）。工程７－１は工程１－１と、工程７－２は工程１－２と同じ反応条件下進行する。また、式（４８）で表される化合物は、（４６）で表される化合物のヒドロキシ基を一般的な酸化反応でカルボニルに変換し（工程７－３）、対応するアミン（１７）との一般的な還元的アミノ化反応により得ることができる（工程７－４）。工程７－３は工程１－３と、工程７－４は工程１－４と同じ反応条件下進行する。式（５０）で表される化合物は、式（４８）で表される化合物のニトロ基を還元することにより得ることができる（工程７－５）。工程７－５における還元反応の包括的概観は、Richard C. Larock著 Comprehensive Organic Transformation, Second Edition, に見出し得る。式（５０）のアミノ基をジアゾ化後還元することにより、ヒドラジン誘導体である式（３５）で表される化合物を得ることができる（工程７－６）。工程７－６で表される反応は、JCS, Transactions, 121, 715-21(1922).; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 1873-6.; ＵＳ２００５０２１５５７７号広報等に記載の方法と同じである。
　式（１）で表される化合物は、下記スキーム８に示す合成法でも得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
  　 
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ｘ、ｎ、Ｈａｌ及びＡは上記と同じである。）
　式（１）で表される化合物は、式（５１）で表される化合物と、式（５２）で表される化合物とのカップリング反応で得ることができる（工程８－１）。工程８－１における反応は、一般的なウルマン反応、又はBuchwald-Hartwig aminationが用いられる。ウルマン反応に関する包括的概観は、Ley, S. V.; Thomas, A. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449.に見出され得る。Buchwald-Hartwig aminationに関する包括的概観は、A.S.Guram, R.A. Rennels, S.L.Buchwald, Angew.Chem, Int Ed.Engl. 1995, 34, 1348.; J.Louie, J.F.Hartwig, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609.; J.F.Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed.,Engl. 1998, 37, 2046-2067.; Muci, A.R. Buchwald, S.L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131.;及びJ.P.Wolfe, HTomori, J.P Sadighi, J.Yin, S.L.Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 365, 1158-1174.に見出され得る。
　式（５１）で表される化合物は、下記スキーム９に示す合成法で得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＲL及びＰｒは上記と同じである。）
　式（５５）で表される化合物は、式（５３）で表される酸クロリドと、ヒドラジン保護体（５４）を反応させることにより得ることができる（工程９－１）。工程９－１における反応は、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、０℃付近～室温付近の温度条件下進行する。式（５６）で表される化合物は、式（５５）で表される化合物の保護基を一般的な脱保護反応により得ることができる（工程９－２）。工程９－２における反応条件は、、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的な脱保護反応である。式（５６）で表される化合物は、場合によって酸の塩として得られるが、塩基を作用させることによりはフリー体として得ることができる。式（５８）で表される化合物は、式（５６）で表される化合物に、イソシアナート誘導体（５７）を作用させることにより得ることができる（工程９－３）。工程９－３における反応は、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温付近の温度～溶媒の沸点付近の温度条件で進行する。式（５９）で表される化合物は、式（５８）で表される化合物を塩基性条件下反応させることにより得ることができる（工程９－４）。工程９－４における反応は、水、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基存在下、室温付近～溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。式（５１）で表される化合物は、式（５９）で表される化合物とアミン（６０）とのアミド化反応で得ることができる（工程９－５）。工程９－５で利用できるアミド化反応は、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤には、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は－５０℃から反応溶媒の沸点付近で行うことができる。
　式（５７）で表される化合物の内、メチル　イソシアナトアセテート、エチル　イソシアナトアセテート、イソプロピル　イソシアナトアセテート及びｎ－ブチル　イソシアナトアセテートは市販されている。
　式（５２）で表される化合物の内、式（６５）および式（７０）で表される化合物は、下記スキーム１０に示す合成法で得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
  　 
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｈａｌ及びＬは上記と同じである。ＲaはＣ１－５アルキル、Ｍｅｔは、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、又はＬｉなどの金属を示す。）
　式（６２）で表される化合物は、式（６１）で表される化合物をArndt-Eistert反応によって増炭することにより得ることができる（工程１０－１）。Arndt-Eistert反応の包括的概念は、Chem Ber.1927, 60, 1364.に見出すことができる。式（６３）で表される化合物は、式（６２）で表される化合物を還元することにより得ることができる（工程１０－２）。工程１０－２における還元反応は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、ボラン・ＴＨＦ錯体、リチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤の存在下、－７８℃～室温付近の温度条件下進行する。式（６５）で表される化合物は、式（６３）で表される化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し（工程１０－３）、アミン（１７）を作用させることにより（工程１０－４）で得ることができる。また、式（６３）で表される化合物のヒドロキシ基をアルデヒドに酸化し（工程１０－５）、アミン（１７）との還元的アミノ化反応によっても得ることができる。工程１０－３は工程１－１と、工程１０－４は工程１－２と、工程１０－５は工程１－３と、工程１０－６は工程１－４と同じ反応条件下進行する。また、式（７０）で表される化合物は、式（６２）で表される化合物をワイレブアミド（Weinreb amide、工程１０－７）に変換し、対応する有機金属試薬（グリニア試薬、有機リチウム試薬など）を作用させることによりケトン（６９）に誘導した後（工程１０－８）、アミン（１７）を還元的アミノ化反応に付すことにより得ることができる（工程１０－９）。工程１０－７における反応は、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン存在下、工程９－５と同様なアミド化条件で進行する。工程１０－８は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、－７８℃～室温付近の温度条件下、式（６８）で表される化合物（グリニア試薬、有機リチウム試薬などの金属試薬）を作用させる反応である。
　式（１４）で表される化合物の内、式（７４）で表される化合物は、下記スキーム１１に示す合成法で得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　式（７２）で表される化合物は、式（７１）で表される化合物を右田－小杉－スティルクロスカップリング反応や鈴木－宮浦クロスカップリング反応にてエトキシエチレンを導入することにより得ることができる（工程１１－１）。工程１１－１の反応条件は、工程２－４の反応条件と同じである。式（７３）で表される化合物は、式（７３）で表される化合物と式（５１）で表される化合物とのカップリング反応で得ることができる（工程１１－２）。工程１１－２における反応は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基存在下、室温付近～溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。式（７４）で表される化合物は、式（７３）で表される化合物を、水、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、塩酸、硫酸等の無機酸や、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸存在、対応するアルデヒド体へ誘導したのち、アルデヒド体に対し、還元剤を反応させることにより製造することができる。｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション　（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）　１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで還元剤とは、アルデヒド化合物を還元してアルコール化合物に変換することができる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。
　以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　参考例、実施例において、後処理の際の「Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒ」とはＢｉｏｔａｇｅ社のＩＳＯＬＵＴＥ（商標登録）Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒである。カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ、「ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ、「ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ、「Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　ＮＨ」には富士シリシア化学社製クロマトレックス（登録商標）ＮＨを使用した。分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際にはメルク社シリカゲル６０Ｆ254、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。精製の際の「逆相カラムクロマトグラフィー」にはＷａｔｅｒｓ　Ｓｕｎｆｉｒｅ　ｐｒｅｐ　Ｃ１８　ＯＢＤ，５．０μｍ，φ３０×５０ｍｍを用いた。
　以下の参考例、実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
ＮＭＲスペクトル：日本電子社ＪＮＭ－ＥＣＡ６００（６００ＭＨｚ）、日本電子社ＪＮＭ－ＥＣＡ５００（５００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（２００ＭＨｚ）
ＭＳスペクトル：島津社ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣ
　以下の参考例、実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件により測定した。
条件１
測定機器：ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ社　Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｃ１８，　２．５μｍ，φ４．６ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ）
条件２－１
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ　２９００およびＡｇｉｌｅｎｔ　６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ａｃｑｕｉｔｙ　ＣＳＨ　Ｃ１８，１．７μｍ，φ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２－１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
条件２－２
測定機器、カラム、溶媒は条件２－１と同じ。
グラジエント、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、１．３８ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝３／９７）
検出法：２５４ｎｍ
　以下の参考例、実施例において、光学異性体の分析には、以下の条件により測定した。
測定機器：ＧＩＬＳＯＮ社ＨＰＬＣシステム
溶媒：ｎ－Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ＝７０／３０；ｖ／ｖ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ，３．０μｍ，φ４．６×２５０ｍｍ
流速：1ｍｌ／ｍｉｎ
　以下の参考例、実施例において、旋光度は以下の測定機器にて測定した。
測定機器：ＪＡＳＣＯ　Ｐ－２３００　Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ　以下の参考例、実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ　（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ　１２．０１，　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。
　本実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
Ｂｒｉｎｅ（飽和食塩水）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ4（無水硫酸マグネシウム）、Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）、Ｎａ2ＣＯ3（炭酸ナトリウム）、Ｎａ2ＳＯ4（無水硫酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＫＯＨ（水酸化カリウム）、ＨＣｌ（塩酸）、ＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＮＨ4ＯＨ（２５～２８％アンモニア水）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、ＤＭＳＯ（ジメチル スルホキシド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ｎ－Ｈｅｘａｎｅ（ｎ－ヘキサン）、Ｅｔ3Ｎ（トリエチルアミン）、ｉＰｒ2ＮＥｔ（ジイソプロピルエチルアミン）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）］、ＨＡＴＵ［Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート］、ＤＰＰＡ（ジフェニルリン酸アジド）、ＢＨ3・ＴＨＦ（ボラン-テトラヒドロフラン コンプレックス）、ＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ（過ホウ酸ナトリウム四水和物）、９－ＢＢＮ（９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）、ＩＢＸ（１－ヒドロキシ－１，２－ベンゾヨードキソール－３（１Ｈ）－オン　１－オキシド）、ＢＢｒ3（三臭化ホウ素）、ＭｓＣｌ（塩化メタンスルホニル）、ＴＭＳＣＨ2Ｎ2（ＴＭＳジアゾメタン）、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ブチルリチウム）、ＥＤＣ・ＨＣｌ［１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩］、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物）、Ｃｓ2ＣＯ3（炭酸セシウム）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２［ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）　二塩化物］、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）。
・参考例Ｐ－Ａ１：（３－クロロフェニル）（オキソ）酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
  　 
　エチル（３－クロロフェニル）（オキソ）アセタート（２．００ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（１：１）（４８ｍｌ）に、氷浴下２ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ水溶液（２４ｍｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去した後に、氷浴下３ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液を加えた。析出した固体を濾取し、表題化合物（２．００ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI neg.) m/z : 183([M-H]-).
　参考例Ｐ－Ａ１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ａ２：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（オキソ）酢酸
［エチル　（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（オキソ）アセタートから合成］　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
  　 
・参考例Ｐ－Ａ３：（３－メトキシフェニル）（オキソ）酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
  　 
　１－（３－メトキシフェニル）エタノン（８．００ｇ）、二酸化セレン（８．８７ｇ）のピリジン溶液（２７ｍｌ）を外温１００℃で４時間撹拌した。放冷後、反応液をセライト（登録商標）濾過し、ＥｔＯＡｃにて希釈後、１ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液、Ｂｒｉｎｅで洗浄を行い、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥を行った。溶媒を減圧下留去し、表題化合物（１０．６ｇ、灰色固体）を得た。
MS (ESI neg.) m/z : 179([M-H]-).
　参考例Ｐ－Ａ３と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ａ４：（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）（オキソ）酢酸
　　　　　［１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）エタノンから合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
  　 
MS (ESI neg.) m/z : 197([M-H]-).
・参考例Ｐ－Ａ５：（３－シアノフェニル）（オキソ）酢酸
　　　　　［３－アセチルベンゾニトリルから合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
  　 
・参考例Ｐ－Ａ６：（３－フルオロフェニル）（オキソ）酢酸
　　　　　［１－（３－フルオロフェニル）エタノンから合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
  　 
・参考例Ｐ－Ａ７：（２－ブロモ－５－クロロフェニル）（オキソ）酢酸
［１－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）エタノンから合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
  　 
MS (ESI neg.) m/z : 261([M-H]-).
・参考例Ｐ－Ｂ１：２－クロロ－５－ヒドラジニルピリジン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
  　 
　ドライアイス－アセトンバス冷却下（－２０～－４０℃）、６－クロロピリジン－３－アミン（５．００ｇ）の塩酸（７７．８ｍｌ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（３．４９ｇ）の水溶液（水１２．５ｍｌに溶解した）を１０分間かけて滴下し（－２０℃を超えないように）、同条件下１時間攪拌した。塩化スズ（１４．８ｇ）の塩酸（２５ｍｌ）溶液を１５分間かけて滴下し、０℃付近にて２時間攪拌した。析出した固体を濾取（水、ｎ－Ｈｅｘａｎｅで洗浄）し、４０℃にて真空乾燥することにより、表題化合物（９．４５ｇ、茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 144([M+H]+).
・参考例Ｐ－Ｃ１：２－［２－（４－ブロモフェニル）ヒドラジニリデン］（３－クロロフェニル）エタン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
  　 
　（４－ブロモフェニル）ヒドラジン　塩酸塩（３．５８ｇ）の水懸濁液（１５ｍｌ）に、室温下、濃塩酸（０．４ｍｌ）、参考例Ｐ－Ａ１で得られた化合物（３．００ｇ）の水懸濁液（１０ｍｌ）を順に加え、３日間撹拌した。系内の固体を濾取し、表題化合物（５．１４ｇ、黄色固体）を得た。
MS (ESI neg.) m/z : 351,353([M-H]-).
　参考例Ｐ－Ｃ１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ｃ２：２－［２－（４－ブロモフェニル）ヒドラジニリデン］（３－シアノフェニル）エタン酸（参考例Ｐ－Ａ５及び（４－ブロモフェニル）ヒドラジン　塩酸塩から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
  　 
MS (ESI neg.) m/z : 342, 344([M-H]-).
　・参考例Ｐ－Ｃ３：２－（３－クロロフェニル）［２－（４－メトキシフェニル）ヒドラジニリデン］エタン酸（参考例Ｐ－Ａ１及び（４－メトキシフェニル）ヒドラジン　塩酸塩から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
  　 
MS (ESI neg.) m/z : 303([M-H]-).
　・参考例Ｐ－Ｃ４：２－［２－（５－ブロモピリジン－２－イル）ヒドラジニリデン］（３－クロロフェニル）エタン酸（参考例Ｐ－Ａ１及び５－ブロモ－２－ヒドラジニルピリジンから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 354, 356([M+H]+).
・・参考例Ｐ－Ｃ５：２－（３－クロロフェニル）［２－（６－クロロピリジン－３－イル）ヒドラジニリデン］エタン酸（参考例Ｐ－Ａ１及び参考例Ｐ－Ｂ１から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 310([M+H]+).
・参考例Ｐ－Ｃ６：２－［２－（４－ブロモフェニル）ヒドラジニリデン］（３－メトキシフェニル）エタン酸（参考例Ｐ－Ａ３及び（４－ブロモフェニル）ヒドラジン　塩酸塩から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
  　 
　・参考例Ｐ－Ｃ７：２－［２－（４－ブロモフェニル）ヒドラジニリデン］（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）エタン酸（参考例Ｐ－Ａ４及び（４－ブロモフェニル）ヒドラジン　塩酸塩から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
  　 
MS (ESI neg.) m/z : 365, 367([M-H]-).
　・参考例Ｐ－Ｃ８：２－［２－（５－ブロモピリジン－２－イル）ヒドラジニリデン］（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）エタン酸（参考例Ｐ－Ａ４及び５－ブロモ－２－ヒドラジニルピリジンから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 368, 370([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｃ９：２－［２－（４－ブロモフェニル）ヒドラジニリデン］（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタン酸（参考例Ｐ－Ａ２及び（４－ブロモフェニル）ヒドラジン　塩酸塩から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
  　 
　・参考例Ｐ－Ｃ１０：２－［２－（５－ブロモピリジン－２－イル）ヒドラジニリデン］（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタン酸（参考例Ｐ－Ａ２及び５－ブロモ－２－ヒドラジニルピリジンから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
  　 
　・参考例Ｐ－Ｃ１１：２－［２－（５－ブロモピリジン－２－イル）ヒドラジニリデン］（３－メトキシフェニル）エタン酸（参考例Ｐ－Ａ３及び５－ブロモ－２－ヒドラジニルピリジンから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 350, 352([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｄ１：２－（４－ブロモフェニル）－５－（３－クロロフェニル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
  　 
　窒素雰囲気下、参考例Ｐ－Ｃ１で得られた化合物（５．１４ｇ）のトルエン懸濁液（１００ｍｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（２．１ｍｌ）を加え、溶液になるまで室温で撹拌した。ＤＰＰＡ（３．１ｍｌ）を加え、徐々に加熱しながら撹拌し、還流を８時間行った。放冷後、１０％　ＫＯＨ水溶液（１２０ｍｌ）を加え、室温でしばらく撹拌した。有機層を除去した後に、氷浴下、水層に濃塩酸を加えた。析出した固体を濾取し、表題化合物（４．９２ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI neg.) m/z : 348,350([M-H]-).
　参考例Ｐ－Ｄ１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ｄ２：３－［１－（４－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ベンゾニトリル（参考例Ｐ－Ｃ２から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
  　 
MS (ESI neg.) m/z : 339,341([M-H]-).
　・参考例Ｐ－Ｄ３：５－（３－クロロフェニル）－２－（４－メトキシフェニル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（参考例Ｐ－Ｃ３から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 324([M+Na]+).
　・参考例Ｐ－Ｄ４：２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－５－（３－クロロフェニル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（参考例Ｐ－Ｃ４から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 351,353([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｄ５：５－（３－クロロフェニル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（参考例Ｐ－Ｃ５から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 307([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｄ６：２－（４－ブロモフェニル）－５－（３－メトキシフェニル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（参考例Ｐ－Ｃ６から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 346, 348([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｄ７：２－（４－ブロモフェニル）－５－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（参考例Ｐ－Ｃ７から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
  　 
MS (ESI neg.) m/z : 362,364([M-H]-).
　・参考例Ｐ－Ｄ８：２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－５－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（参考例Ｐ－Ｃ８から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 365,367([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｄ９：２－（４－ブロモフェニル）－５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（参考例Ｐ－Ｃ９から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
  　 
MS (ESI neg.) m/z : 366,368([M-H]-).
　・参考例Ｐ－Ｄ１０：２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（参考例Ｐ－Ｃ１０から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 369,371([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｄ１１：２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－５－（３－メトキシフェニル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（参考例Ｐ－Ｃ１１から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 347([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｅ１：２－［１－（４－ブロモフェニル）－３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
  　 
　参考例Ｐ－Ｄ１で得られた化合物（４．９２ｇ）のＤＭＦ懸濁液（９０ｍｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（３．８７ｇ）、２－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（３．７８ｇ）を加え、外温９０℃で１時間半撹拌した。放冷後、水（２００ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（５．４０ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449,451([M+H]+).
　参考例Ｐ－Ｅ１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ｅ２：２－［１－（４－ブロモフェニル）－３－（３－シアノフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｄ２及び２－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 462,464([M+Na]+).
　・参考例Ｐ－Ｅ３：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｄ３及び２－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 401([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｅ４：２－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｄ４及び２－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 450,452([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｅ５：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｄ５及び２－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 406([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｅ６：２－［１－（４－ブロモフェニル）－３－（３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｄ６及び２－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 445,447([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｅ７：２－［１－（４－ブロモフェニル）－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｄ７及び２－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 463,465([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｅ８：２－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｄ８及び２－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 464,466([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｅ９：２－［１－（４－ブロモフェニル）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｄ９及び２－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 467,469([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｅ１０：２－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｄ１０及び２－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 468,470([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｅ１１：２－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルアセトアミド（参考例Ｐ－Ｄ４及び２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルアセトアミドから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　 
MS (ESI pos.) m/z : 464, 466([M+H]+).　
　・参考例Ｐ－Ｅ１２：２－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－（３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルアセトアミド（参考例Ｐ－Ｄ１１及び２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルアセトアミドから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　 
MS (ESI pos.) m/z : 460、462([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｆ１：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－（４－エテニルフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
  　 
　窒素雰囲気下、参考例Ｐ－Ｅ１で得られた化合物（５００ｍｇ）、トリブチル（ビニル）スズ（０．２５ｍｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１２８ｍｇ）、トルエン（１０ｍｌ）の混合物を外温１００℃で５時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ　２８ｇ、移動相：ｎ－Ｈｅｘａｎｅ／ＣＨＣｌ3＝７５／２５～０／１００；ｖ／ｖ）にて精製した。粗精製物をＥｔＯＡｃ及びｎ－ヘキサンの混合溶媒（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン＝１／６；ｖ／ｖ）にて撹拌洗浄することにより、表題化合物（２２２ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 397([M+H]+).
　参考例Ｐ－Ｆ１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ｆ２：２－［３－（３－シアノフェニル）－１－（４－エテニルフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｅ２から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 388([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｆ３：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－（５－エテニルピリジン－２－イル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｅ４から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 398([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｆ４：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－（６－エテニルピリジン－３－イル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｅ５から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 398([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｆ５：２－［１－（４－エテニルフェニル）－３－（３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｅ６から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 393([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｆ６：２－［１－（４－エテニルフェニル）－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｅ７から合成）
　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 411([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｆ７：２－［１－（５－エテニルピリジン－２－イル）－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｅ８から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 412([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｆ８：２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（４－エテニルフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｅ９から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 415([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｆ９：２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（５－エテニルピリジン－２－イル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｅ１０から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 416([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｆ１０：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－（５－エテニルピリジン－２－イル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド（参考例Ｐ－Ｅ１１から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 412([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｆ１１：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［１－（５－エテニルピリジン－２－イル）－３－（３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド（参考例Ｐ－Ｅ１２から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 408([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｇ１：２－｛３－（３－クロロフェニル）－１－［４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
  　 
　窒素雰囲気下、参考例Ｐ－Ｆ１で得られた化合物（２２２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（６．０ｍｌ）に、氷浴下、１．０９ｍｏｌ／Ｌ　ＢＨ3・ＴＨＦ　ＴＨＦ溶液（０．７７ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した後に、水（９ｍｌ）、ＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ（３８７ｍｇ）を加え、室温下一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水を加え、ＣＨＣｌ3にて抽出した。有機層をＰｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒで濾過した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣をＥｔＯＡｃ及びｎ－ヘキサンの混合溶媒（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン＝１／４；ｖ／ｖ）にて撹拌洗浄することにより、表題化合物（１７０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 415([M+H]+).
　参考例Ｐ－Ｇ１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ｇ２：２－｛３－（３－シアノフェニル）－１－［４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｆ２から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 428([M+Na]+).
　・参考例Ｐ－Ｇ３：２－｛３－（３－クロロフェニル）－１－［５－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｆ３から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 416([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｇ４：２－｛１－［４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］－３－（３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｆ５から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 411([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｇ５：２－｛３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－［４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｆ６から合成）　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 429([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｇ６：２－｛３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－［５－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｆ７から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 430([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｇ７：２－｛３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－［４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｆ８から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 433([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｈ１：２－｛３－（３－クロロフェニル）－１－［６－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル］－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
  　 
　窒素雰囲気下、参考例Ｐ－Ｆ４で得られた化合物（５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）に、氷浴下、０．５ｍｏｌ／Ｌ　９－ＢＢＮ　ＴＨＦ溶液（０．２５ｍｌ）を加え、室温下一晩撹拌させた。ここに氷浴下０．５ｍｏｌ／Ｌ　９－ＢＢＮ　ＴＨＦ溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温で六時間攪拌後、さらに氷浴下０．５ｍｏｌ／Ｌ　９－ＢＢＮ　ＴＨＦ溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温下一晩撹拌させた。氷浴下、２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍｌ）、過酸化水素水（１．０ｍｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。ここにＮａ2ＳＯ3８０ｍｇを加え３０分間攪拌させた後、溶媒を減圧下留去し、水を加え、ＣＨＣｌ3にて抽出した。有機層をＰｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒで濾過した後に、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９９／１～９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（１５．２ｍｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 416([M+H]+).
　参考例Ｐ－Ｈ１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ｈ２：２－｛３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－［５－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｆ９から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 434([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｈ３：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－｛３－（３－クロロフェニル）－１－［５－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル｝アセトアミド（参考例Ｐ－Ｆ１０から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 430([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｈ４：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－｛１－［５－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－３－（３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル｝アセトアミド（参考例Ｐ－Ｆ１１から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 426([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｉ１：２－（４－｛３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－４－［２－オキソ－２－（プロパン－２－イルアミノ）エチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝フェニル）エチル　メタンスルホナートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
  　 
　参考例Ｐ－Ｇ１で得られた化合物（１７０ｍｇ）のＣＨＣｌ3懸濁液（５．０ｍｌ）に、氷浴下、Ｅｔ3Ｎ（０．０９ｍｌ）、ＭｓＣｌ（０．０４ｍｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。氷浴下、反応液に水を加え、ＣＨＣｌ3にて抽出した。有機層をＰｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒで濾過した後に、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９９／１～９４／６；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（１００ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 493([M+H]+).
　参考例Ｐ－Ｉ１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ｉ２：２－（４－｛３－（３－シアノフェニル）－５－オキソ－４－［２－オキソ－２－（プロパン－２－イルアミノ）エチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝フェニル）エチル　メタンスルホナート（参考例Ｐ－Ｇ２から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 506([M+Na]+).
　・参考例Ｐ－Ｉ３：２－（６－｛３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－４－［２－オキソ－２－（プロパン－２－イルアミノ）エチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝ピリジン－３－イル）エチル　メタンスルホナート（参考例Ｐ－Ｇ３から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｉ４：２－（５－｛３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－４－［２－オキソ－２－（プロパン－２－イルアミノ）エチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝ピリジン－２－イル）エチル　メタンスルホナート（参考例Ｐ－Ｈ１から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｉ５：２－（４－｛３－（３－メトキシフェニル）－５－オキソ－４－［２－オキソ－２－（プロパン－２－イルアミノ）エチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝フェニル）エチル　メタンスルホナート（参考例Ｐ－Ｇ４から合成）
　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 489([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｉ６：２－（４－｛３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－４－［２－オキソ－２－（プロパン－２－イルアミノ）エチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝フェニル）エチル　メタンスルホナート（参考例Ｐ－Ｇ５から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 507([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｉ７：２－（６－｛３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－４－［２－オキソ－２－（プロパン－２－イルアミノ）エチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝ピリジン－３－イル）エチル　メタンスルホナート（参考例Ｐ－Ｇ６から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｉ８：２－（４－｛３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－オキソ－４－［２－オキソ－２－（プロパン－２－イルアミノ）エチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝フェニル）エチル　メタンスルホナート（参考例Ｐ－Ｇ７から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 511([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｉ９：２－（６－｛３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－オキソ－４－［２－オキソ－２－（プロパン－２－イルアミノ）エチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝ピリジン－３－イル）エチル　メタンスルホナート（参考例Ｐ－Ｈ２から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｉ１０：２－（６－｛４－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－オキソエチル］－３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝ピリジン－３－イル）エチル　メタンスルホナート（参考例Ｐ－Ｈ３から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｉ１１：２－（６－｛４－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－オキソエチル］－３－（３－メトキシフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝ピリジン－３－イル）エチル　メタンスルホナート（参考例Ｐ－Ｈ４から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 504([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｊ１：２－｛３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－１－［４－（２－オキソエチル）フェニル］－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
  　 
　ＩＢＸ（２４３ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（５ｍｌ）に参考例Ｐ－Ｇ１で得られた化合物（３００ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃにて希釈した後に、飽和ＮａＨＣＯ3水を加え、ＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物（３６０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 413([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｋ１：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－（４－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
  　 
　窒素雰囲気下、参考例Ｐ－Ｅ３で得られた化合物（２８６ｍｇ）のＣＨＣｌ3懸濁液（３ｍｌ）に、氷浴下、１ｍｏｌ／Ｌ　ＢＢｒ3　ｎ－Ｈｅｘａｎｅ溶液（１．８ｍｌ）を徐々に加え、室温で一晩撹拌した。塩氷浴下、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を徐々に加えた。ＩＰＥ（１０％　ＥｔＯＡｃ含有）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物（２５４ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 409([M+Na]+).
　・参考例Ｐ－Ｌ１：２－（４－ニトロフェニル）エチル　メタンスルホナートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
  　 
　窒素雰囲気下、２－（４－ニトロフェニル）エタノール（２５．０ｇ）、Ｅｔ3Ｎ（３１．３ｍｌ）のＣＨＣｌ3（アミレン入り、６２５ｍｌ）懸濁液に、氷冷下ＭｓＣｌ（１３．９ｍｌ）を１０分間かけて滴下した後、室温下２時間攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3にて抽出した。あわせた有機層をＭｇＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（４１．８ｇ、淡黄色固体）を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 2.95 (3 H, s), 3.18 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.47 (2 H, t, J=6.6 Hz), 7.39 - 7.45 (2 H, m), 8.17 - 8.23 (2 H, m).
　参考例Ｐ－Ｌ２：４－［２－（４－ニトロフェニル）エチル］モルホリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
  　 
　窒素雰囲気下、参考例Ｐ－Ｌ１で得られた化合物（４１．８ｇ）、モルホリン（２４．８ｇ）、ヨウ化カリウム（２３．６ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６．８ｇ）のＭｅＣＮ（７１２ｍｌ）懸濁液を８０℃にて３．５時間、１００℃にて６時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、ＥｔＯＡｃ、水を加え分液し、水層をＥｔＯＡｃ抽出した。合わせた有機層をＢｒｉｎｅ洗浄、ＭｇＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し濾液を減圧下濃縮した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　ＮＨ、移動相：ＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｘａｎｅ＝１／９～１／１（ｖ／ｖ））にて精製し、表題化合物（３０．９ｇ、オレンジ色オイル状化合物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 237([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｌ３：４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アニリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
  　 
　 参考例Ｐ－Ｌ２で得られた化合物（３０．０ｇ）、塩化スズ（９６．３ｇ）の塩酸（１００ｍｌ）溶液を１時間加熱還流した。放冷後、室温下１時間攪拌した。ＣＨＣｌ3を加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、分液した。セライト（登録商標）濾過し、濾液を分液し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。セライト（登録商標）濾過時得られた不溶物を、分液して得られた水層、有機層混液中室温下４時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を分液し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。ＭｇＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＩＰＥ（１００ｍｌ）中加熱攪拌して溶解し、室温まで放冷、攪拌した。氷冷下１時間攪拌し、析出した固体を濾取（ＩＰＥで洗浄）し、表題化合物（２４．６ｇ、オレンジ色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 207([M+H]+).
　参考例Ｐ－Ｌ４：４－［２－（４－ヒドラジニルフェニル）エチル］モルホリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
  　 
　ドライアイス－アセトン冷却下（－２０～４０℃）、参考例Ｐ－Ｌ３で得られた化合物（１５．０ｇ）の塩酸（１５０ｍｌ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（７．５３ｇ）水溶液（１０５ｍｌに溶解した）を３０分間かけて滴下し、同条件下１時間攪拌した後、室温下約１７時間攪拌した。再びドライアイス－アセトン冷却（－２０～４０℃）し、塩化スズ（５５．１ｇ）の塩酸（１０５ｍｌ）溶液を１５分間かけて滴下した。０℃付近で２時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した後分液し、水層をクロロホルム抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ６０、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９９／１／０．１～９５／５／０．５（ｖ／ｖ／ｖ））にて精製し、表題化合物（３．８８ｇ、オレンジ色オイル状化合物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 222([M+H]+).
　参考例Ｐ－Ｍ１：２－（３－フルオロフェニル）（２－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝ヒドラジニリデン）エタン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
  　 
　参考例Ｐ－Ａ６で得られた化合物（１５０ｍｇ）、参考例Ｐ－Ｌ４で得られた化合物（１９７ｍｇ）のＥｔＯＨ（３．０ｍｌ）懸濁液に、２ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ／ＩＰＡ（０．６６９ｍｌ）を加えた後、室温下１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物（４５３ｍｇ、茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 372([M+H]+).
　参考例Ｐ－Ｍ１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ｍ２：２－（３－クロロフェニル）（２－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝ヒドラジニリデン）エタン酸（参考例Ｐ－Ａ１と参考例Ｐ－Ｌ４から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 388([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｍ３：２－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）（２－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝ヒドラジニリデン）エタン酸（参考例Ｐ－Ａ７と参考例Ｐ－Ｌ４から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 467([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｎ１：５－（３－フルオロフェニル）－２－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
  　 
　参考例Ｐ－Ｍ１で得られた化合物（４５３ｍｇ）、Ｅｔ3Ｎ（０．２６１ｍｌ）、ＤＰＰＡ（０．２１１ｍｌ）のトルエン（８．９ｍｌ）溶液を１００℃にて３時間加熱攪拌した。放冷後、ＣＨＣｌ3、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　５０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９９／１／０．１～９５／５／０．５；ｖ／ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（２０９ｍｇ、オレンジ色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 369([M+H]+).
　参考例Ｐ－Ｎ１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ｎ２：５－（３－クロロフェニル）－２－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（参考例Ｐ－Ｍ２から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 385([M+H]+).
　Ｐ－Ｎ３：５－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－２－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（参考例Ｐ－Ｍ３から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 463, 465 ([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｏ１：ｔｅｒｔ－ブチル　［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセタートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
  　 
　参考例Ｐ－Ｎ２で得られた化合物（５６４ｍｇ）のＤＭＦ懸濁液（１０ｍｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（４０５ｍｇ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５８ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ml）を加え分液し、有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄したＮａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤をろ別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　５０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９６／４；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（５５０ｍｇ、淡褐色油状物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 499([M+H]+).
・参考例Ｐ－Ｐ１：［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
  　 
　参考例Ｐ－Ｏ１で得られた化合物（４４０ｍｇ）のクロロホルム（１５ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。氷冷後にＮａＯＨ水溶液でｐＨ≒７としクロロホルム（２０ｍｌ）及び飽和食塩水（２０ｍｌ）を加え分液後、クロロホルム（２０ｍｌ）で４回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥後に乾燥剤をろ別し母液を濃縮した。得られた残渣にクロロホルムを加え固体をろ取、乾燥し、表題化合物（３２１ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 443([M+H]+).
　参考例Ｐ－Ｑ１ａ：３－（メチルスルホニル）ベンゾイル　クロリドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
  　 
　窒素気流下、氷冷下、３－（メチルスルホニル）安息香酸（２．００ｇ）のＣＨＣｌ3（アミレン入り、４０ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ（０．４ｍｌ）、オキザリルクロリド（１．９０ｇ）を加えた後、室温下２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体を得た。得られた粗体を次反応に付した。
・参考例Ｐ－Ｑ１ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル　２－［３－（メチルスルホニル）ベンゾイル］ヒドラジネカルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
  　 
　窒素気流下、氷冷下、ｔｅｒｔ－ブチルカルバゼート（１．５８ｇ）、トリエチルアミン（２．０９ｍｌ）のＣＨＣｌ3アミレン入り、４０ｍｌ）溶液に、参考例Ｐ－Ｑ１ａで得られた化合物（９．９９ｍｍｏｌ相当）のＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下し、室温下１夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、室温下攪拌した。固体を濾別し、無色固体（２．００ｇ）を得た。濾液を分液し、水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を濃縮し、表題化合物（２．５３ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 337([M+Na]+).
　参考例Ｐ－Ｑ１ｃ：３－（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
  　 
　窒素気流下、参考例Ｐ－Ｑ１ｂで得られた化合物（１．９５ｇ＋２．５０ｇ）の１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を加え、６０℃にて４時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、減圧下濃縮した。得られた粗体に酢酸エチル（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）を加えた。析出するまで硫酸アンモニウムを加え、分液し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ＊６）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。表題化合物（１．５６ｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 237([M+Na]+).
　・参考例Ｐ－Ｑ１ｄ：エチル　Ｎ－（｛２－［３－（メチルスルホニル）ベンゾイル］ヒドラジニル｝カルボニル）グリシナートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
  　 
　窒素気流下、参考例Ｑ１ｃで得られた化合物（１．５２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、５０℃加熱下エチルイソシアナトアセテート（０．８３ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を２分間かけて滴下した後、同条件下１時間、室温にて１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ　５５ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９８／２／０．２～９０／１０／１；ｖ／ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（２．２０ｇ，黄色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 366([M+Na]+).
　・参考例Ｐ－Ｑ１ｅ：｛３－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル｝酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ｄで得られた化合物（１．５２ｇ）を３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１６．３ｍｌ）中、１２０℃にて２時間加熱攪拌した後、１００℃にて１８．５時間加熱攪拌した。反応液の液性を濃塩酸にてＰＨ＜１に調製し、酢酸エチル抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（１．５６ｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 320([M+Na]+).
　・参考例Ｐ－Ｑ１：２－｛３－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
  　 
　窒素気流下、参考例Ｐ－Ｑ１ｅで得られた化合物（１．５２ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１．１７ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１８ｇ）を加え、室温下１０分間攪拌した後、イソプロピルアミン（０．６６ｍｌ）を加え、１時間攪拌した、反応液に、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）、ＣＨＣｌ3（５０ｍｌ）を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4にて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　５０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９９／１／０．１～９２／８／０．８；ｖ／ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（５８０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 361([M+Na]+).
　・参考例Ｐ－Ｑ２ａ：ｔｅｒｔ－ブチル　２－（３－クロロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ｂと同様の手法により、３－クロロベンゾイル　クロリド（２ｍｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバゼート（２．４９ｇ）から、表題化合物（４．４１ｇ、無色粉体）を合成した。
MS (ESI neg.) m/z : 269([M-H]-).
　・参考例Ｐ－Ｑ２ｂ：３－クロロベンゾヒドラジド塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ｃと同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ２ａで得られた化合物（４．４１ｇ）から、表題化合物（３．２６ｇ、無色粉体）を合成した。
MS (ESI pos.) m/z : 171([M+H]+).
　参考例Ｐ－Ｑ２ｂ－ｆ：３－クロロベンゾヒドラジドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ２ｂで得られた化合物（２．７３ｇ）の水（２０ｍｌ）懸濁液に、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４０ｍｌ）を氷冷下加えた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え室温でしばらく攪拌した。加熱しながら、溶解するまでＥｔＯＡｃを加えた。分液し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ＊６）抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（２．１８ｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 171([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｑ２ｃ：エチル　Ｎ－｛［２－（３－クロロベンゾイル）ヒドラジニル］カルボニル｝グリシナートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ｄと同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ２ｂ－ｆで得られた化合物（５００ｍｇ）から、表題化合物（４３０ｍｇ、無色粉体）を合成した。
MS (ESI pos.) m/z : 322([M+Na]+).
・参考例Ｐ－Ｑ２ｄ：［３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ｅと同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ２ｃで得られた化合物（３．８９ｇ）から、表題化合物（２．８５ｇ、無色粉体）を合成した。
MS (ESI pos.) m/z : 254([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｑ２：２－［３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１と同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ２ｄで得られた化合物（２．８４ｇ）から、表題化合物（２．２３ｇ、無色粉体）を合成した。
MS (ESI pos.) m/z : 295([M+H]+).
・参考例Ｐ－Ｑ３ａ：４－フルオロ－３－メトキシベンゾイル　クロリドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ａと同様の手法により、4-フルオロ-3-メトキシ安息香酸（５．００ｇ）から、表題化合物を得た。得られた粗体を次反応に付した。
・参考例Ｐ－Ｑ３ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－フルオロ－３－メトキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ｂと同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ３ａから、表題化合物（８．１９ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 307([M+Na]+).
・参考例Ｐ－Ｑ３ｃ：４－フルオロ－３－メトキシベンゾヒドラジドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ｃと同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ３ｂ（８．１９ｇ）から、表題化合物（５．１２ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 185([M+H]+).
・参考例Ｐ－Ｑ３ｄ：エチル　Ｎ－｛［２－（４－フルオロ－３－メトキシベンゾイル）ヒドラジニル］カルボニル｝グリシナートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ｄと同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ３ｃ（５．１２ｇ）から、表題化合物（８．５５ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 314([M+H]+).
・参考例Ｐ－Ｑ３ｅ：［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ｅと同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ３ｄ（８．５５ｇ）から、表題化合物（７．２５ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 290([M+Na]+).
・参考例Ｐ－Ｑ３：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１と同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ３ｅ（７．２５ｇ）から、表題化合物（５．８２ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+).
・参考例Ｐ－Ｑ４ｄ：エチル　Ｎ－｛［２－（３－メトキシベンゾイル）ヒドラジニル］カルボニル｝グリシナートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ｄと同様の手法により、３－メトキシベンゾヒドラジド（１０．０ｇ）から、表題化合物（１７．５ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 296([M+H]+).
・参考例Ｐ－Ｑ４ｅ：［３－（３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ｅと同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ４ｄ（１７．４ｇ）から、表題化合物（１４．４ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 250([M+H]+).
・参考例Ｐ－Ｑ４：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ４ｅ（１．００ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（４．２ｍｌ）、ＨＡＴＵ（２．２９ｇ）、ＤＩＥＡ（１．４ｍｌ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。氷浴中、水（２０ｍｌ）、３Ｍ　ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、Ｂｒｉｎｅにて洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　５０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９８／２～９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（７４３ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 305([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｑ５ａ：６－メトキシピリジン－２－カルボニルクロリドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ａと同様の手法により、６－メトキシピリジン－２－カルボン酸（２．５０ｇ）から、表題化合物を得た。得られた粗体を次反応に付した。
・参考例Ｐ－Ｑ５ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル　２－［（６－メトキシピリジン－２－イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ｂと同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ５ａから、表題化合物（４．６２ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 290([M+Na]+).
　・参考例Ｐ－Ｑ５ｃ：６－メトキシピリジン－２－カルボヒドラジドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ｃと同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ５ｂ（４．６２ｇ）から、表題化合物（２．８１ｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 168([M+H]+).
・参考例Ｐ－Ｑ５ｄ：エチル　Ｎ－（｛２－［（６－メトキシピリジン－２－イル）カルボニル］ヒドラジニル｝カルボニル）グリシナートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ｄと同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ５ｃ（２．８１ｇ）から、表題化合物（４．７２ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 297([M+H]+).
・参考例Ｐ－Ｑ５ｅ：［３－（６－メトキシピリジン－２－イル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１ｅと同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ５ｄ（４．７２ｇ）から、表題化合物（４．８３ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 251([M+H]+).
・参考例Ｐ－Ｑ５：２－［３－（６－メトキシピリジン－２－イル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１と同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ５ｅ（２．００ｇ）から、表題化合物（１．８０ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 292([M+H]+).
・参考例Ｐ－Ｒ１ａ：（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
  　 
　４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（４．０ｇ）のＣＨＣｌ3（４０ｍｌ）懸濁液に、氷浴中、オキザリルクロリド（３．２ｍｌ）とＤＭＦ（１滴）を加え、室温下３時間攪拌した。その後濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ：ＭｅＣＮ混合液（１／１；ｖ／ｖ，４０ｍｌ）を加え、０℃にてＴＭＳＣＨ2Ｎ2（２ｍｏｌ／Ｌ　Ｅｔ2Ｏ溶液、１８．３ｍｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。濃縮した後、１，４－ジオキサン:水混合液（１／１；ｖ／ｖ，６０ｍｌ）を加え、酢酸銀（９１６ｍｇ）を加えた後１００℃にて２時間攪拌した。濃縮した後飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、室温下１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えセライト（登録商標）濾過し、固体を濾別し、有機層を分離した。氷冷下、水層に３ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌを加え系内を酸性とし、ＣＨＣｌ3（５０ｍｌ＊９）抽出した。有機層をＰｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒ濾過し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（２．４６ｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI neg.) m/z : 231, 233([M-H]-).
　参考例Ｐ－Ｒ１ａと同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ｒ２ａ：（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）酢酸（４－ブロモ－２－メトキシ安息香酸から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
  　 
MS (ESI neg.) m/z : 243, 245([M-H]-).
　・参考例Ｐ－Ｒ３ａ：（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）酢酸の合成（４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
  　 
MS (ESI neg.) m/z : 231, 233([M-H]-).
　・参考例Ｐ－Ｒ４ａ：（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）酢酸の合成（４－ブロモ－３－メトキシ安息香酸から合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
  　 
MS (ESI neg.) m/z : 243, 245([M-H]-).
　・参考例Ｐ－Ｒ１ｂ：２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
  　 
　参考例Ｐ－Ｒ１ａで得られた化合物（２．４６０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下１．０９ｍｏｌ／Ｌ　ＢＨ3・ＴＨＦ（１４．５ｍｌ）を加え、徐々に室温に戻しながら５時間攪拌した。氷冷下、ＭｅＯＨを系内が発泡しなくなるまで加え、溶媒を減圧下留去下。得られた残渣に水（４０ｍｌ）、ＣＨＣｌ3（２０ｍｌ）を加え、室温下攪拌した。ＣＨＣｌ3にて抽出し、Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒ濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　５０ｇ、ｎ－Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０～５０／５０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（１．９３ｇ、無色オイル状物質）を得た。
MS (EI pos.) m/z : 218, 220(M+).
　参考例Ｐ－Ｒ１ｂと同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ｒ２ｂ：２－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）エタノールの合成（参考例Ｐ－２ａから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 231, 233([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｒ３ｂ：２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）エタノールの合成（参考例Ｐ－Ｒ３ａから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
  　 
MS (EI pos.) m/z : 218, 220(M+).
　・参考例Ｐ－Ｒ４ｂ：２－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）エタノールの合成（参考例Ｐ－Ｒ４ａから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
  　 
MS (ESI neg.) m/z : 227, 229([M-H]-).
　・参考例Ｐ－Ｒ１ｃ：２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル　メタンスルホナートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
  　 
　氷冷下、参考例Ｐ－Ｒ１ｂで得られた化合物（５００ｍｇ）のＣＨＣｌ3（８ｍｌ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．４８ｍｌ）、メシルクロリド（０．２１ｍｌ）を順次加え、室温下１時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加えた後、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＰｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒ濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（６７５ｍｇ、淡黄色オイル状化合物）を得た。
MS (EI, pos.) m/z : 296, 298(M+).
　参考例Ｐ－Ｒ１ｃと同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ｒ２ｃ：２－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）エチル　メタンスルホナートの合成（参考例Ｐ－Ｒ２ｂから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
  　 
MS (EI pos.) m/z : 308, 310(M+).
　・参考例Ｐ－Ｒ３ｃ：２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）エチル　メタンスルホナートの合成（参考例Ｐ－Ｒ３ｂから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
  　 
MS (EI pos.) m/z : 296, 298(M+).
　・参考例Ｐ－Ｒ４ｃ：２－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）エチル　メタンスルホナートの合成（参考例Ｐ－Ｒ４ｂから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
  　 
MS (EI pos.) m/z : 308, 310(M+).
　・参考例Ｐ－Ｒ１－１：４－［２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル］モルホリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
  　 
　参考例Ｐ－Ｒ１ｃで得られた化合物（３３７ｍｇ）をＭｅＣＮ（６ｍｌ）に溶解し、ｉＰｒ2ＮＥｔ（０．４０ｍｌ）、モルホリン（０．２０ｍｌ）を加え、１００℃にて１夜攪拌した。濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９９／１
～９５／５；ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（３１５ｍｇ，淡茶色油状物質）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 288, 290([M+H]+).
　参考例Ｐ－Ｒ１－１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ｒ１－２：８－［２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル］－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成（参考例Ｐ－Ｒ１ｃで得られた化合物と３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 314, 316([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｒ２－１：４－［２－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）エチル］モルホリンの合成（参考例Ｐ－Ｒ２ｃで得られた化合物とモルホリンから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 300, 302([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｒ２－２：８－［２－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）エチル］－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成（参考例Ｐ－Ｒ２ｃで得られた化合物、と３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 326, 328([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｒ３－１：４－［２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）エチル］モルホリンの合成（参考例Ｐ－Ｒ３ｃで得られた化合物とモルホリンから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 288, 290([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｒ４－１：４－［２－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）エチル］モルホリン（参考例Ｐ－Ｒ４ｃで得られた化合物とモルホリンから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 300, 302([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｒ５－１：４－［１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル］モルホリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
  　 
　１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オン（２．０３ｇ）をＣＨＣｌ3（４０ｍｌ）に溶解し、モルホリン（１．２４ｍｌ）を加え、室温下終夜、６０℃にて４時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４．０３ｇ）、酢酸（１．１ｍｌ）を順次加えた後、終夜攪拌した。水を加え反応を停止した後、ＣＨＣｌ３、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で分液した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～６０／４０；（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物（１．６７ｇ，無色オイル状物質）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 284, 286([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｒ５－２：８－［１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル］－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
  　 
　参考例Ｐ－Ｒ５－１と同様の手法により、１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オン（１３０ｍｇ）、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１００ｍｇ）から、表題化合物（５４ｍｇ、無色オイル状物質）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 310, 312([M+H]+).
・参考例Ｐ－Ｒ６ａ：２－（６－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
  　 
　（６－クロロピリジン－３－イル）酢酸（５．０ｇ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン　塩酸塩（２．９８ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５．８７ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（９．６ｍｌ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液を、室温下４日間攪拌した。氷冷下、水（１５０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を水、Ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　５０ｇ、移動相：ｎ－Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５～０／１００；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（３．５６ｇ、淡黄色オイル状物質）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 215([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｒ６ｂ：１－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
  　 
　窒素気流下、氷冷下、参考例Ｐ－Ｒ６ａで得られた化合物（１．０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド／Ｅｔ2Ｏ溶液（１．６ｍｌ）を滴下し、室温下１時間攪拌した。氷冷下、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた。ＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層をＢｒｉｎｅにて洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　５０ｇ、移動相：ｎ－Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～０／１００；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（２３５ｍｇ，淡黄色オイル状物質）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 170([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｒ６－１：４－［１－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル］モルホリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
  　 
　参考例Ｐ－Ｒ６ｂで得られた化合物（２３５ｍｇ）およびモルホリン（０．２１ｍｌ）のメタノール／酢酸混合液（５ｍｌ、１０／１；ｖ／ｖ）溶液に、ボラン－２－ピコリン　コンプレックス（２５２ｍｇ）を加え、外温６０℃で５時間、外温７０℃にて１夜攪拌した。ＣＨＣｌ3抽出し、有機層をＰｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒ濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　２５ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（１６６ｍｇ、淡黄色オイル状物質）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 241([M+H]+).
　参考例Ｐ－Ｒ６－１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例Ｐ－Ｒ６－２：８－［１－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル］－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（参考例Ｐ－Ｒ６ｂで得られた化合物および３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 267([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｒ７－１：８－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
  　 
　氷冷下、２－（４－ブロモフェニル）エタノール（１．５ｇ）のＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．３ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．６４ｍｌ）を順次加え、室温下２時間攪拌した。氷冷下、水を加えた後、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＰｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒ濾過し、濾液を減圧下濃縮した。
　得られた残渣（淡褐色オイル）、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９０４ｍｇ）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（２．０ｍｌ）、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）の混合物を外温９５℃で４日間撹拌した。放冷後、水を加え、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＰｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒ濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　５０ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９９／１～９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（１．４７ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 296, 298([M+H]+).
　・参考例Ｐ－Ｓ１：｛４－［２－（モルホリン－４－イル）プロピル］フェニル｝ボロン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
  　 
　参考例Ｐ－Ｒ５－１で得られた化合物（１．６１ｇ）をＴＨＦ（３２．３ｍｌ）に溶解し、－７８℃にて２．６６ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ＢｕＬｉ／ｎ－Ｈｅｘａｎｅ溶液（２．６ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。その後トリイソプロピルボレート（１．６ｍｌ）を加えて、徐々に室温に戻しながら３時間攪拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１６ｍｌ）を加え一夜攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性に調整した。濃縮し、ＣＨＣｌ3で抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（１．０９ｇ、クリーム色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 250([M+H]+).
・参考例Ｐ－Ｔ１：２－｛３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－［５－（２－ヒドロキシエチル）ピリミジン－２－イル］－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
  　 
　窒素雰囲気下、5-ブロモ-2-クロロピリミジン（８００ｍｇ）、CIS-トリブチル[2-エトキシエテニル] スズ（１．８０ｇ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３０ｍｇ）、トルエン（１０ｍｌ）の混合物を外温１００℃で４時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ　２８ｇ、移動相：ｎ－Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０～８５／１５；ｖ／ｖ）にて精製することにより、２－クロロ－５－［（Ｚ）－２－エトキシエテニル］ピリミジン（２５０ｍｇ、無色固体）を得た。
　得られた２－クロロ－５－［（Ｚ）－２－エトキシエテニル］ピリミジン（１８４ｍｇ）、参考例Ｐ－Ｑ３で得られた化合物（３０８ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（４．０ｍｌ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（９７５ｍｇ）を加え、室温下１２時間攪拌した後、外温８５℃で８時間撹拌した。放冷後、反応液にＣＨＣｌ3、水を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。合わせた有機層を水、Ｂｒｉｎｅ減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　２５ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製し、２－［１－｛５－［（Ｚ）－２－エトキシエテニル］ピリミジン－２－イル｝－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（５０ｍｇ）を得た。
　得られた２－［１－｛５－［（Ｚ）－２－エトキシエテニル］ピリミジン－２－イル｝－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（５０ｍｇ）のＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ混合液（１０／１；ｖ／ｖ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１０滴）を加え、室温下１２時間攪拌した。濃縮後、残渣にＣＨＣｌ3、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。合わせた有機層を水、Ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し濾液を減圧下濃縮してアルデヒド体を得た。得られたアルデヒド体のＭｅＯＨ溶液（５ｍｌ）に、ＮａＢＨ４を加え、室温下３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ＣＨＣｌ3を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。合わせた有機層を水、Ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（７０ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, m), 2.90 (2 H, s), 3.88 - 3.93 (2 H, m), 3.98 (3 H, d, J=0.8 Hz), 4.03 - 4.15 (1 H, m), 4.33 (2 H, s), 6.51 - 6.63 (1 H, m), 7.14 - 7.23 (1 H, m), 7.36 - 7.47 (1 H, m), 7.51 - 7.63 (1 H, m), 8.74 (2 H, s).
・参考例Ｐ－Ｕ１：［２－（４－｛３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－４－［２－オキソ－２－（プロパン－２－イルアミノ）エチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝フェニル）エチル］カルバミン酸　　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
  　 
　窒素気流下、参考例Ｐ－Ｑ２で得られた化合物（７３ｍｇ）、Ｎ－ＢＯＣ－２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミン（７８ｍｇ）、ヨウ化銅（４７ｍｇ）、リン酸三カリウム（１０５ｍｇ）、ｔｒａｎｓ－（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ビスメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（０．０３９ｍｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍｌ）懸濁液を外温１００℃にて２日間攪拌した。放冷後、２０％アンモニア水を加え、ＣＨＣｌ3抽出し、有機層をＰｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒ濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（８４ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 536([M+Na]+).
　・実施例Ａａ－１：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
  　 
　参考例Ｐ－Ｉ１で得られた化合物（１００ｍｇ）、モルホリン（０．０３ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）、ＭｅＣＮ（３．００ｍｌ）の混合物を外温８０℃で一晩撹拌した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９８／２～８５／１５；ｖ／ｖ）、（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ　２８ｇ、移動相：ｎ－Ｈｅｘａｎｅ／ＣＨＣｌ3＝８０／２０～０／１００；ｖ／ｖ）、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）（１．０ｍｍシリカゲル６０Ｆ254プレート、移動相：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９５／５；ｖ／ｖ）にて精製した。得られた粗精製物をＥｔＯＡｃ及びｎ－ヘキサンの混合溶媒（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン＝１／４；ｖ／ｖ）にて撹拌洗浄し、表題化合物（７０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.48 - 2.67 (6 H, m), 2.80 - 2.88 (2 H, m), 3.76 (4 H, br. s.), 4.06 - 4.13 (1 H, m), 4.36 (2 H, s), 6.37 - 6.45 (1 H, m), 7.31 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.46 - 7.50 (1 H, m), 7.51 - 7.55 (1 H, m), 7.74 - 7.77 (1 H, m), 7.85 - 7.88 (1 H, m), 7.94 (2 H, d, J=8.7 Hz).
　・実施例Ａａ－２：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
  　 
　参考例Ｐ－Ｊ１で得られた化合物（１５０ｍｇ）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン　シュウ酸塩（２：１）（１５７ｍｇ）、酢酸（０．１ｍｌ）のＣＨＣｌ3懸濁液（３ｍｌ）を室温でしばらく撹拌した後に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２３１ｍｇ）を加え、３日間撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水を加え、ＣＨＣｌ3にて抽出し、有機層をＰｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒで濾過した後に、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）（１．０ｍｍシリカゲル６０Ｆ254プレート、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９０／１０；ｖ／ｖ）、カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ　１１ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００／０～９５／５；ｖ／ｖ）にて精製した。得られた粗精製物をＥｔＯＡｃ及びｎ－ヘキサンの混合溶媒（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン＝１／６；ｖ／ｖ）にて撹拌洗浄し、表題化合物（１３ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.59 - 2.72 (4 H, m), 3.36 (4 H, br. s.), 4.06 - 4.13 (1 H, m), 4.35 (2 H, s), 4.74 (4 H, s), 6.36 - 6.43 (1 H, m), 7.23 - 7.29 (2 H, m), 7.49 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.51 - 7.54 (1 H, m), 7.75 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.85 - 7.88 (1 H, m), 7.93 (2 H, d, J=8.3 Hz).
　・実施例Ａａ－３：２－［３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－１－｛４－［２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
  　 
　参考例Ｐ－Ｋ１で得られた化合物（７０．０ｍｇ）、1-ピペリジンエタノール（０．０３ｍｌ）、１．９ｍｏｌ／Ｌアゾジカルボン酸ジイソプロピル　トルエン溶液（０．２９ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１４２ｍｇ）、ＴＨＦ（２．０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、外温４０℃で３時間、室温で一晩撹拌した。1-ピペリジンエタノール（０．０６ｍｌ）、１．９ｍｏｌ／Ｌアゾジカルボン酸ジイソプロピル　トルエン溶液（０．２９ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１４２ｍｇ）をさらに加え、外温８５℃で８時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ　２５ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９８／２～９５／５；ｖ／ｖ）にて精製した。得られた粗精製物をＥｔＯＡｃ及びＩＰＥの混合溶媒（ＥｔＯＡｃ／ＩＰＥ＝１／１；ｖ／ｖ）にて撹拌洗浄し、表題化合物（５３ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.43 - 1.50 (2 H, m), 1.60 - 1.68 (4 H, m), 2.46 - 2.61 (4 H, m), 2.77 - 2.86 (2 H, m), 4.06 - 4.19 (3 H, m), 4.35 (2 H, s), 6.44 - 6.49 (1 H, m), 6.97 - 7.01 (2 H, m), 7.46 - 7.54 (2 H, m), 7.74 - 7.77 (1 H, m), 7.85 - 7.91 (3 H, m).
　実施例Ａａ－１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・実施例Ａａ－４：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ１とピペリジン－４－オールから合成）
・実施例Ａａ－５：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ１とピペリジン－３－オールから合成）
・実施例Ａａ－６：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ１とピロリジン－３－オールから合成）
・実施例Ａａ－７：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－（４－｛２－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］エチル｝フェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ１とピロリジン－３－イルメタノールから合成）
・実施例Ａａ－８：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ１と８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールから合成）
・実施例Ａａ－９：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ１と８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから合成）
・実施例Ａａ－１０：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ１と３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから合成）
・実施例Ａａ－１１：２－［３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－１－｛４－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ１とピペリジンから合成）
・実施例Ａａ－１２：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－（４－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ１と２－アミノエタノールから合成）
・実施例Ａａ－１３：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ１と１，４－オキサゼパンから合成）
・実施例Ａｂ－１：２－［３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－１－｛５－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ３とピペリジンから合成）
・実施例Ａｂ－２：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ３とモルホリンから合成）
・実施例Ａｂ－３：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ３と１，４－オキサゼパンから合成）
・実施例Ａｂ－４：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ３と８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールから合成）
・実施例Ａｂ－５：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ３と３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから合成）
・実施例Ａｃ－１：２－［３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－１－｛６－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］ピリジン－３－イル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ４とピペリジンから合成）
・実施例Ａｃ－２：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛６－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－３－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ４とモルホリンから合成）
・実施例Ｂａ－１：２－［３－（３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１－｛４－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ５とピペリジンから合成）
・実施例Ｂａ－２：２－［３－（３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ５とモルホリンから合成）
・実施例Ｃａ－１：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１－｛４－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ６とピペリジンから合成）
・実施例Ｃａ－２：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ６とモルホリンから合成）
・実施例Ｃａ－３：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ６と８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールから合成）
・実施例Ｃａ－４：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ６と８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから合成）
・実施例Ｃａ－５：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ６と３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから合成）
・実施例Ｃｂ－１：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１－｛５－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ７とピペリジンから合成）
・実施例Ｃｂ－２：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ７とモルホリンから合成）
・実施例Ｃｂ－３：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ７と１，４－オキサゼパンから合成）
・実施例Ｃｂ－４：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ７と８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールから合成）
・実施例Ｃｂ－５：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ７と３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから合成）
・実施例Ｄａ－１：２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－オキソ－１－｛４－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ８とピペリジンから合成）
・実施例Ｄａ－２：２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ８とモリホリンから合成）
・実施例Ｄａ－３：２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ８と２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンから合成）
・実施例Ｄａ－４：２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ８と１，４－オキサゼパンから合成）
・実施例Ｄａ－５：２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ８と３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから合成）
・実施例Ｄａ－６：２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ８と８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールから合成）
・実施例Ｄｂ－１：２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－オキソ－１－｛５－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ９とピペリジンから合成）
・実施例Ｄｂ－２：２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ９とモルホリンから合成）
・実施例Ｄｂ－３：２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛５－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ９と２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンから合成）
・実施例Ｄｂ－４：２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ９と３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから合成）
・実施例Ｄｂ－５：２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛５－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ９と８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールから合成）
・実施例Ｅａ－１：２－［３－（３－シアノフェニル）－５－オキソ－１－｛４－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ２とピペリジンから合成）
・実施例Ｅａ－２：２－［３－（３－シアノフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ２とモルホリンから合成）
・実施例Ｅａ－３：２－［３－（３－シアノフェニル）－１－｛４－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ２と２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンから合成）
・実施例Ａｄ－１７：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ１０とモルホリンから合成）
・実施例Ａｄ－１８：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ１０と３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから合成）
・実施例Ｂａ－３：２－［３－（３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ５と３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから合成）
・実施例Ｂｄ－１：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ１１とモルホリンから合成）
・実施例Ｂｄ－２：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド（参考例Ｐ－Ｉ１１と３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから合成）
　実施例Ａａ－４からＡａ－１３，Ａｂ－１からＡｂ－５、Ａｃ－１からＡｃ－２、Ｂａ－１からＢａ－２、Ｃａ－１からＣａ－５、Ｃｂ－１からＣｂ－５、Ｄａ－１からＤａ－６、Ｄｂ－１からＤｂ－５、Ｅａ－１からＥａ－３、Ａｄ－１７、Ａｄ－１８、Ｂａ－３、Ｂｄ－１、Ｂｄ－２の1Ｈ－ＮＭＲ、ＭＳの測定結果を表１－１～表１－８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
　・実施例Ａｄ－１：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
  　 
　参考例Ｐ－Ｐ１で得られた化合物（３６ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．０８６ｍｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４６ｇ）、ＤＩＥＡ（０．０２８ｍｌ）、ＤＭＦ（１．００ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重曹水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え分液後、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を合わせてＰｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９６／４；ｖ／ｖ）にて精製し、得られた固体をｎ－Ｈｅｘａｎｅで洗浄、ろ取し表題化合物（９ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 2.50 - 2.69 (6 H, m), 2.81 - 2.88 (2 H, m), 3.73 - 3.79 (4 H, m), 4.30 (2 H, s), 6.30 - 6.33 (1 H, m), 7.27 - 7.31 (2 H, m), 7.45 - 7.53 (2 H, m), 7.73 - 7.76 (1 H, m), 7.81 - 7.83 (1 H, m), 7.91 - 7.95 (2 H, m).
　実施例Ａｄ－１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
実施例Ａｄ－２：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｐ１と１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミンから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (3 H, d, J=6.9 Hz), 2.49 - 2.57 (4 H, m), 2.62 (2 H, d, J=8.3 Hz), 2.82 - 2.86 (2 H, m), 3.75 (4 H, t, J=4.6 Hz), 4.43 (2 H, s), 4.66 - 4.74 (1 H, m), 7.04 - 7.09 (1 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.46 - 7.51 (1 H, m), 7.51 - 7.55 (1 H, m), 7.66 - 7.69 (1 H, m), 7.80 - 7.83 (1 H, m), 7.89 - 7.93 (2 H, m).
　実施例Ａｄ－３：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｐ１と２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オールから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.33 (6 H, s), 2.49 - 2.56 (4 H, m), 2.58 - 2.64 (2 H, m), 2.81 - 2.86 (2 H, m), 3.62 (2 H, s), 3.75 (4 H, t, J=4.6 Hz), 4.35 (2 H, s), 6.57 - 6.60 (1 H, m), 7.27 - 7.31 (2 H, m), 7.46 - 7.50 (1 H, m), 7.51 - 7.55 (1 H, m), 7.68 - 7.72 (1 H, m), 7.78 - 7.81 (1 H, m), 7.89 - 7.93 (2 H, m).
　実施例Ａｄ－４：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－シクロブチルアセトアミド（参考例Ｐ－Ｐ１とシクロブタンアミンから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.65 - 2.02 (4 H, m), 2.31 - 2.40 (2 H, m), 2.50 - 2.57 (4 H, m), 2.59 - 2.64 (2 H, m), 2.81 - 2.87 (2 H, m), 3.75 (4 H, t, J=4.6 Hz), 3.98 - 4.43 (3 H, m), 6.87 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.45 - 7.54 (2 H, m), 7.71 - 7.76 (1 H, m), 7.84 - 7.86 (1 H, m), 7.90 - 7.94 (2 H, m).
　実施例Ａｄ－５：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｐ１とオキセタン－３－アミンから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 2.49 - 2.57 (4 H, m), 2.60 - 2.64 (2 H, m), 2.81 - 2.87 (2 H, m), 3.75 (4 H, t, J=4.4 Hz), 4.41 (2 H, s), 4.56 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.92 (2 H, t, J=7.3 Hz), 5.03 - 5.09 (1 H, m), 7.29 - 7.33 (2 H, m), 7.47 - 7.50 (1 H, m), 7.51 - 7.56 (2 H, m), 7.69 - 7.72 (1 H, m), 7.82 - 7.85 (1 H, m), 7.89 - 7.93 (2 H, m).
　実施例Ａｄ－６：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｐ１と１－シクロプロピルメタンアミンから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.20 - 0.25 (2 H, m), 0.50 - 0.55 (2 H, m), 0.94 - 1.01 (1 H, m), 2.49 - 2.57 (4 H, m), 2.60 - 2.64 (2 H, m), 2.81 - 2.87 (2 H, m), 3.17 (2 H, dd, J=7.1, 5.7 Hz), 3.75 (4 H, t, J=4.4 Hz), 4.40 (2 H, s), 6.67 - 6.75 (1 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.45 - 7.55 (2 H, m), 7.73 - 7.77 (1 H, m), 7.84 - 7.88 (1 H, m), 7.90 - 7.95 (2 H, m).
実施例Ａｄ－２０：2-[3-(3-クロロフェニル)-1-{4-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]フェニル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アセトアミド（参考例Ｐ－Ｐ１とDL-アラニノールから合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
  　 
MS (ESI pos.) m/z : 500([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (3 H, d, J=6.6 Hz), 2.40 - 2.46 (4 H, m), 2.51 - 2.55 (2 H, m), 2.74 - 2.80 (2 H, m), 3.16 - 3.22 (1 H, m), 3.26 - 3.31 (1 H, m), 3.54 - 3.61 (4 H, m), 3.67 - 3.76 (1 H, m), 4.42 (2 H, s), 4.71 (1 H, t, J=5.6 Hz), 7.32 - 7.39 (2 H, m), 7.55 - 7.61 (1 H, m), 7.63 - 7.69 (2 H, m), 7.71 - 7.75 (1 H, m), 7.83 - 7.89 (2 H, m), 8.17 (1 H, d, J=8.3 Hz).
　・実施例Ａｄ－７：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛３－フルオロ－４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
  　 
　窒素気流下、参考例Ｐ－Ｑ２で得られた化合物（８０ｍｇ）、参考例Ｐ－Ｒ１－１（８２ｍｇ）、ヨウ化銅（５２ｍｇ）、リン酸三カリウム（１１５ｍｇ）、ｔｒａｎｓ－（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ビスメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（０．０４ｍｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍｌ）懸濁液を外温８０℃にて２日間攪拌した。放冷後、２０％アンモニア水を加え、トルエン（１０％ＥｔＯＡｃ含有）抽出し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ　２８ｇ、移動相：ｎ－Ｈｅｘａｎｅ／ＣＨＣｌ3＝８０／２０～０／１００；ｖ／ｖ）にて精製し、得られた化合物を混合溶媒中（ｎ－Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝６／１；ｖ／ｖ）にて洗浄後固体を濾取し、表題化合物（３ｍｇ、無色粉体）を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.6 Hz), 2.53 (4 H, br. s.), 2.58 - 2.63 (2 H, m), 2.82 - 2.88 (2 H, m), 3.74 (4 H, t, J=4.3 Hz), 4.06 - 4.12 (1 H, m), 4.34 (2 H, s), 6.27 (1 H, d, J=5.8 Hz), 7.21 - 7.32 (1 H, m), 7.48 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.51 - 7.54 (1 H, m), 7.74 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.76 - 7.80 (2 H, m), 7.84 (1 H, t, J=1.9 Hz).
MS (ESI pos.) m/z : 502([M+H]+).
　実施例Ａｄ－７と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・実施例Ａｄ－８：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛３－フルオロ－４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｑ２と参考例Ｐ－Ｒ１－２から合成）
・実施例Ａｄ－９：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛３－メトキシ－４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｑ２と参考例Ｐ－Ｒ２－１から合成）
・実施例Ａｄ－１０：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛３－メトキシ－４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｑ２と参考例Ｐ－Ｒ２－２から合成）
・実施例Ａｄ－１１：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛２－フルオロ－４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｑ２と参考例Ｐ－Ｒ３－１から合成）
・実施例Ａｄ－１２：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛２－メトキシ－４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｑ２と参考例Ｐ－Ｒ４－１から合成）
・実施例Ａｄ－１３：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）プロピル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｑ２と参考例Ｐ－Ｓ１から合成）
・実施例Ａｄ－１４：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）プロピル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｑ２と参考例Ｐ－Ｒ５－２から合成）
・実施例Ａｄ－１５：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）プロピル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド(参考例Ｐ－Ｑ２と参考例Ｐ－Ｒ６－１から合成)
・実施例Ａｄ－１６：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）プロピル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド(参考例Ｐ－Ｑ２と参考例Ｐ－Ｒ６－２から合成)
・実施例Ｉａ－１：２－（３－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｑ１と４－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］モルホリンから合成）
・実施例Ｂｄ－３：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）プロピル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド（参考例Ｐ－Ｑ４と参考例Ｐ－Ｒ５－２から合成）
・実施例Ｂｄ－４：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）プロピル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド（参考例Ｐ－Ｑ４と参考例Ｐ－Ｒ６－２から合成）
・実施例Ｃｄ－２：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）プロピル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｑ３と参考例Ｐ－Ｒ５－２から合成）
・実施例Ｃｄ－３：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）プロピル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｑ３と参考例Ｐ－Ｒ６－２から合成）
・実施例Ｃｄ－４：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｑ３と１－［（４－ブロモフェニル）メチル］－４－メチルピペラジンから合成）
・実施例Ｊａ－１：２－［３－（６－メトキシピリジン－２－イル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｑ５と４－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］モルホリンから合成）
・実施例Ｊａ－２：２－［３－（６－メトキシピリジン－２－イル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（参考例Ｐ－Ｑ５と参考例Ｐ－Ｒ７－１から合成）
　実施例Ａｄ－８からＡｄ－１６、Ｉａ－１、Ｂｄ－３、Ｂｄ－４、Ｃｄ－２からＣｄ－４、Ｊａ－１、Ｊａ－２の1Ｈ－ＮＭＲ、ＭＳの測定結果を表２－１～表２－３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000187
　・実施例Ｆａ－１：２－［３－（３－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
  　 
　参考例Ｐ－Ｎ１で得られた化合物（２００ｍｇ）のＤＭＦ懸濁液（４．０ｍｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（１５０ｍｇ）、２－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（１４７ｍｇ）を加え、室温下１４時間半撹拌した。反応液にＣＨＣｌ3、水を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて２回精製（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－ＳｉＬ　２５ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９９／１／０．１～９５／５／０．５；ｖ／ｖ／ｖ）、（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－ＳｉＬ　５０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９９／１／０．１～９５／５／０．５；ｖ／ｖ／ｖ）し、得られた分画の濃縮物をｎ－Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝６／１（ｖ／ｖ；５ｍｌ）中、室温下２時間攪拌した後、析出物を濾取することにより、表題化合物（１３８ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 468([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.53 (4 H, br. s.), 2.59 - 2.64 (2 H, m), 2.81 - 2.86 (2 H, m), 3.75 (4 H, t, J=4.8 Hz), 4.09 (1 H, dq, J=14.2, 6.6 Hz), 4.36 (2 H, s), 6.41 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.22 - 7.27 (1 H, m), 7.30 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.52 (1 H, td, J=8.0, 5.5 Hz), 7.60 (1 H, dt, J=9.2, 2.1 Hz), 7.63 - 7.66 (1 H, m), 7.91 - 7.95 (2 H, m).
　・実施例Ｇａ－１：２－（１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－３－フェニル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
  　 
　実施例Ａａ－１で得られた化合物（１００ｍｇ）、１０％Ｐｄ－Ｃ（０．０２０ｇ）、トリエチルアミン（０．０３５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）にてろ別し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（８９ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 450([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.43 (4 H, br. s.), 2.51 - 2.56 (2 H, m), 2.70 - 2.81 (2 H, m), 3.52 - 3.65 (4 H, m), 3.70 - 3.85 (1 H, m), 4.35 (2 H, s), 7.35 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.48 - 7.61 (3 H, m), 7.64 - 7.72 (2 H, m), 7.82 - 7.95 (2 H, m), 8.08 - 8.22 (1 H, m).
　・実施例Ｈａ－１：２－［３－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
  　 
　参考例Ｐ－Ｑ１で得られた化合物（１．１０ｇ）、無水Ｋ2ＣＯ3（６５６ｍｇ）のＤＭＦ（２２ｍｌ）懸濁液に、２－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（４７０ｍｇ）を加え、室温下１６．５時間攪拌した。反応液に水、ＣＨＣｌ3を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－ＳｉＬ　５０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９９／１／０．１～９５／５／０．５；ｖ／ｖ／ｖ）にて２回精製し、得られた固体を混合溶媒（１５ｍｌ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｘａｎｅ＝１／６；ｖ／ｖ）中室温下攪拌した後固体を濾取後乾燥し、表題化合物（７４９ｍｇ，無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 562, 564([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 (6 H, d, J=6.6Hz), 2.53 (4 H, br. s.), 2.58 - 2.63 (2 H, m), 2.80 - 2.85 (2 H, m), 3.74 (4 H, t, J=4.5 Hz), 3.95 - 4.03 (1 H, m), 4.20 (2 H, s), 5.93 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.28 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.61 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.91 (2 H, d, J=8.7 Hz).
　・実施例Ａａ－１５：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド塩
酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　実施例Ａａ－１で得られた化合物（５５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ溶液に４Ｍ　ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、ＥｔＯＡｃにて２回共沸を行った。得られた残渣をＥｔ２Ｏにて洗浄し、固体を濾取して、表題化合物（５７５ｍｇ、無色固体）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.5 Hz), 3.03 - 3.16 (4 H, m), 3.34 - 3.41 (2 H, m), 3.45 - 3.55 (2 H, m), 3.71 - 3.82 (3 H, m), 3.97 - 4.04 (2 H, m), 4.39 (2 H, s), 7.42 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.57 - 7.62 (1 H, m), 7.64 - 7.70 (2 H, m), 7.72 - 7.75 (1 H, m), 7.96 (2 H, d, J=8.2 Hz), 8.22 - 8.28 (1 H, m), 10.52 - 10.64 (1 H, m).
実施例Ａｄ－１９－１：（－）－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド及び実施例Ａｄ－１９－２：（＋）－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
  　 
　実施例Ａｄ－１６で得られた化合物（５０ｍｇ）用いてラセミ体の分割を行った。
＜分取条件＞
溶媒：ｎ－Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ＝１００／０～８５／１５；ｖ／ｖ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ
流速：５ｍｌ／ｍｉｎ
実施例Ａｄ－１６で得られた化合物（５×１０ｍｇ／ＥｔＯＨ　１ｍｌ）をアプライし、フラクションコレクター（タイムモード）でフラクションを得て、表題化合物：Ａｄ－１９－１（保持時間の早いピーク、１１ｍｇ、無色アモルファス）、表題化合物：Ａｄ－１９－２（保持時間の遅いピーク、１０ｍｇ、淡黄色オイル状化合物）を得た。
実施例Ａｄ－１９－１：[α]D 27=-2.26°(c=0.2、 MeOH)
Retention Time：13.486min
MS (ESI pos.) m/z : 525([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.92 (3 H, d, J=6.2 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.75 - 1.84 (1 H, m), 1.93 (3 H, s), 2.56 - 2.65 (2 H, m), 2.84 - 2.92 (1 H, m), 3.27 - 3.32 (1 H, m), 3.39 - 3.45 (1 H, m), 3.53 - 3.59 (2 H, m), 3.70 - 3.79 (2 H, m), 4.07 - 4.15 (1 H, m), 4.37 (2 H, s), 6.23 - 6.30 (1 H, m), 7.45 - 7.50 (1 H, m), 7.50 - 7.55 (1 H, m), 7.68 - 7.73 (1 H, m), 7.74 - 7.78 (1 H, m), 7.90 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.43 - 8.46 (1 H, m).
実施例Ａｄ－１９－２：[α]D 28=+1.94°(c=0.2、 MeOH)
Retention Time：16.008min
MS (ESI pos.) m/z : 525([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.91 (3 H, d, J=5.8 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.80 (1 H, dd, J=11.1, 6.2 Hz), 1.88 - 1.98 (3 H, m), 2.54 - 2.66 (2 H, m), 2.84 - 2.92 (1 H, m), 3.30 (1 H, d, J=5.8 Hz), 3.42 (1 H, br. s.), 3.52 - 3.60 (2 H, m), 3.69 - 3.80 (2 H, m), 4.11 (1 H, dd, J=13.6, 6.6 Hz), 4.37 (2 H, s), 6.29 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.44 - 7.49 (1 H, m), 7.50 - 7.55 (1 H, m), 7.70 (1 H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.90 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.1 Hz).
　・実施例Ａｄ－２１：２－［３－（３－クロロフェニル）－１－［４－（２－アミノエチル）フェニル］－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 
　参考例Ｐ－Ｕ１で得られた化合物（８２ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）の混合物に４Ｍ　ＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液（０．８０ｍｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、得られた粗体をＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｘａｎｅ（１／４）で洗浄し表題化合物（３７ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 414([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.6 Hz), 2.63 - 2.70 (2 H, m), 2.76 - 2.81 (2 H, m), 3.74 - 3.82 (1 H, m), 4.38 (2 H, s), 7.32 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.56 - 7.61 (1 H, m), 7.63 - 7.69 (2 H, m), 7.72 - 7.74 (1 H, m), 7.83 - 7.89 (2 H, m), 8.22 (1 H, d, J=7.4 Hz).
　・実施例Ｃｄ－１：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリミジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
  　 
　参考例Ｐ－Ｉ１と同様の手法により、参考例Ｐ－Ｔ１で得られた化合物（３５ｍｇ）を用いて、メシル体を得た。
　実施例Ａａ－１と同様の手法により、得られたメシル体から表題化合物（１５ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 500([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.6 Hz), 2.51 (4 H, br. s.), 2.63 (2 H, s), 2.82 (2 H, s), 3.67 - 3.76 (4 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.05 - 4.14 (1 H, m), 4.35 (2 H, s), 6.48 - 6.59 (1 H, m), 7.19 - 7.25 (1 H, m), 7.42 - 7.48 (1 H, m), 7.57 - 7.62 (1 H, m), 8.75 (2 H, s).
　実施例Ｃｄ－１と同様の手法により、参考例Ｐ－Ｑ３で得られた化合物を用いて、以下の化合物を合成した。
・実施例Ｃａ－６：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナ－２－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
・実施例Ｃａ－７：２－［１－｛４－［２－（３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エチル］フェニル｝－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
・実施例Ｃａ－８：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１－｛４－［２－（チオモルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
・実施例Ｃａ－９：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（４－メチルピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
・実施例Ｃａ－１０：２－［１－｛４－［２－（４－シアノピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
・実施例Ｃａ－１１：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（３－メトキシピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
・実施例Ｃａ－１２：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１－｛４－［２－（４－プロピルピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
・実施例Ｃａ－１３：１－［２－（４－｛３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－４－［２－オキソ－２－（プロパン－２－イルアミノ）エチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝フェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド
・実施例Ｃａ－１４：２－［１－（４－｛２－［４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル］エチル｝フェニル）－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
・実施例Ｃａ－１５：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（オクタヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
・実施例Ｃａ－１６：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
・実施例Ｃａ－１７：２－［１－（４－｛２－［４－（アセチルアミノ）ピペリジン－１－イル］エチル｝フェニル）－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
・実施例Ｃａ－１８：２－［１－｛４－［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
・実施例Ｃａ－１９：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１－（４－｛２－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］エチル｝フェニル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
・実施例Ｃａ－２０：２－［１－（４－｛２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］エチル｝フェニル）－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
・実施例Ｃａ－２１：２－［１－｛４－［２－（３，５－ジメチルモルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
・実施例Ｃａ－２２：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（３－メチルモルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
・実施例Ｃａ－２３：２－［１－｛４－［２－（３－エチルモルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
・実施例Ｃａ－２４：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１－｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　ギ酸塩
・実施例Ｃａ－２５：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
・実施例Ｃａ－２６：２－［１－｛４－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エチル］フェニル｝－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
・実施例Ｃａ－２７：２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
　実施例Ｃａ－６からＣａ－２７のＬＣＭＳ（条件２－１または条件２－２）のＲｅｔｅｎｔｉｏｎ　Ｔｉｍｅ、ＭＳの測定結果を表３－１～表３－３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000195
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000196
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000197
　試験例１
・Ｖ１ｂ受容体結合試験
２９３ＦＴ細胞（インビトロジェン）にヒトＶ１ｂ受容体を一過性に発現させ、細胞を回収し、１５ｍｍｏｌ／Ｌ　トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、２ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム、０．３ｍｍｏｌ／Ｌ　エチレンジアミン四酢酸、１ｍｍｏｌ／Ｌ　グリコールエーテルジアミン四酢酸を含む）中でホモジナイズした。得られたホモジネートを５０，０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離し、沈殿物を７５ｍｍｏｌ／Ｌ　トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１２．５ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム、０．３ｍｍｏｌ／Ｌ　エチレンジアミン四酢酸、１ｍｍｏｌ／Ｌ　グリコールエーテルジアミン四酢酸、２５０ｍｍｏｌ／Ｌショ糖を含む）に再懸濁して粗膜標品とし、結合試験実施前まで－８０℃にて保存した。結合試験の際は、この粗膜標品を５０ｍｍｏｌ／Ｌ　トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム、０．１％　ウシ血清アルブミンを含む）にて希釈し、各被検化合物、及び［3Ｈ］ＡＶＰ（最終濃度０．４～１ｎｍｏｌ／Ｌ）と混合し、室温で６０分間インキュベーションした。被検化合物はＤＭＳＯにて段階的に希釈し、混合時の被検化合物の最終濃度は、０．０１ｎｍｏｌ／Ｌ～１μｍｏｌ／Ｌである。インキュベーション後、混合溶液を０．３％　ポリエチレンイミンを浸透させたＧＦ／Ｃフィルターへと吸引濾過した。このＧＦ／Ｃフィルターを乾燥させてシンチレーターを加えた後、トップカウント（パーキンエルマー社）を用いてフィルター上に残存する放射活性を測定した。１０μｍｏｌ／Ｌの未標識ＡＶＰ存在下での放射活性を０％とし、未標識ＡＶＰ非存在下での放射活性を１００％とする。各濃度の被検化合物存在化での放射活性より用量反応曲線を作成し、被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。本発明の化合物のＩＣ50値は、約１ｎＭ～約１０００ｎＭの範囲であった。代表的な化合物のＩＣ50値を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000198
　試験例２
・Ｖ１ｂ受容体拮抗作用測定
ＣＨＯ細胞（ATCC）にヒトＶ１ｂ受容体を安定発現させた細胞を使用し、Ｈａｍ'ｓ Ｆ－１２（１０％ＦＢＳ、０．５ｍｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを含む）にて培養した。試験前日に９６ｗｅｌｌポリＤリジンコーティング黒プレートにて、１ｗｅｌｌあたり２０,０００細胞数にて播種した。試験当日に培養液を除いた後、ロード用液（１×ＨＢＳＳ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ、０．１％　ウシ血清アルブミン、１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．０２％　Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ－１２７、１．５μｍｏｌ／Ｌ　Ｆｌｕｏ－４－ＡＭ、ｐＨ　７．４）を添加し、ＣＯ2インキュベーター内で１時間インキュベーションした。インキュベーション後、上記のロード用液を除き、各被検化合物を含む試験溶液（１×ＨＢＳＳ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ、０．１％　ウシ血清アルブミン、１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、ｐＨ　７．４）を加え、ＣＯ2インキュベーター内で３０分間インキュベーションした。被検化合物はＤＭＳＯにて段階的に希釈し、測定時の被検化合物の最終濃度は、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ～１μｍｏｌ／Ｌとなる。インキュベーション後、ＦＤＳＳ（浜松ホトニクス社）にて蛍光値の測定とＡＶＰの添加を行った。ＡＶＰは、測定時の最終濃度が２．５ｎｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。この濃度は、ＡＶＰによる最大反応の７０～８０％を示す濃度である。被検化合物およびＡＶＰを添加しないｗｅｌｌの蛍光値を０％とし、被検化合物の添加がなく、ＡＶＰのみを添加するｗｅｌｌの蛍光値を１００％とする。各濃度の被検化合物存在下でのＡＶＰ添加後の蛍光値より用量反応曲線を作成し、５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。その結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000199
  
　本発明により、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の治療又は予防剤を提供することが可能となる。

Claims (13)

  1. 　式（１Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      　 
    ［式（１Ａ）中、
    Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル及びＣ1-5アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-7シクロアルキル、又は４～８員の飽和複素環を示し；
    Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-5アルキルを示し；
    Ｒ3は、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、又はヘテロアリールは、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ及びＣ1-5アルキルスルホニルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
    Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル及びＣ1-5アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-7シクロアルキル、又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示すか、
    又はＲ4及びＲ5は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、１～２個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル、トリフルオロメチル及びアミノ（該アミノは、Ｃ1-5アルキル及びＣ2-5アルカノイルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イル又は７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナ－２－イルを形成してもよく；
    Ａは、フェニレン又は６員のヘテロアリレン（該フェニレン及び６員のヘテロアリレンは、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルコキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。） を示し；
    Ｘは、単結合、－Ｏ－、又は－ＮＲ6－を示し；
    Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、又はＣ2-5アルカノイルを示し；
    Ｒaは、水素原子、又はＣ1-5アルキルを示し；
    ｎは、０～３の整数である。］
    で表される１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  2. 　式（１Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      　 
    ［式（１Ａ）中、
    Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル及びＣ1-5アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-7シクロアルキル、又は４～８員の飽和複素環を示し；
    Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-5アルキルを示し；
    Ｒ3は、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、又はヘテロアリールは、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ及びＣ1-5アルキルスルホニルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
    Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル及びＣ1-5アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-7シクロアルキル、又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示すか、
    又はＲ4及びＲ5は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、１～２個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イルを形成してもよく；
    Ａは、フェニレン又は６員のヘテロアリレン（該フェニレン及び６員のヘテロアリレンは、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルコキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。） を示し；
    Ｘは、単結合、－Ｏ－、又は－ＮＲ6－を示し；
    Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、又はＣ2-5アルカノイルを示し；
    Ｒaは、水素原子、又はＣ1-5アルキルを示し；
    ｎは、１～３の整数である。］
    で表される１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  3. 　式（１ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
      　 
    ［式（１ａ）中、
    Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル及びＣ1-5アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-7シクロアルキル、又は４～８員の飽和複素環を示し；
    Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-5アルキルを示し；
    Ｒ3は、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、又はヘテロアリールは、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ及びジフルオロメトキシからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
    Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル及びＣ1-5アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-7シクロアルキル、又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示すか、
    又はＲ4及びＲ5は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、１～２個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イルを形成してもよく；
    Ａは、フェニレン又は６員のヘテロアリレンを示し；
    Ｘは、単結合、－Ｏ－、又は－ＮＲ6－を示し；
    Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、又はＣ2-5アルカノイルを示し；
    ｎは、１～３の整数である。］
    で表される１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  4. 　Ｒ1がＣ1-5アルキルであり；
    Ｒ2が水素であり；
    Ｒ3がフェニル又はピリジル（該フェニル又はピリジルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  5. 　Ａがフェニレン、ピリジンジイル、又はピリミジンジイル（該フェニレン、ピリジンジイル、及びピリミジンジイルは、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルコキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）である、請求項１～４のいずれか１項に記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩。
  6. 　Ａがフェニレン、又はピリジンジイル（該フェニレン、及びピリジンジイルは、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルコキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）である、請求項１～４のいずれか１項に記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩。
  7. 　Ａが式（２）～（４）である、請求項６に記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
      　 
  8. 　Ｘが単結合であり；
    ｎが１であり；
    Ｒ4及びＲ5が隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、１～２個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イルを形成してもよい請求項１～７のいずれかに記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  9. Ｒ4及びＲ5が隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい５員若しくは６員の飽和複素環（該５員若しくは６員の飽和複素環は、ヒドロキシ及びＣ1-5アルキルからなる群より選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該５員若しくは６員の飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イルを形成する、請求項１～８のいずれかに記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  10. 　Ｒ4及びＲ5が隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の酸素原子を含んでもよい６員の飽和複素環（該６員の飽和複素環は、１～２個のヒドロキシで置換されてもよく、さらに該６員の飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イルを形成する、請求項１～８のいずれかに記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  11. 　請求項１に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－（４－｛２－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］エチル｝フェニル）－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－１－｛４－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛６－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－３－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－シクロブチルアセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）アセトアミド
    ２－［３－（３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－オキソ－１－｛４－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－オキソ－１－｛４－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］フェニル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－オキソ－１－｛５－［２－（ピペリジン－１－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛５－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－シアノフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－フルオロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－（１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－３－フェニル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛３－フルオロ－４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛３－フルオロ－４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛３－メトキシ－４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛３－メトキシ－４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）プロピル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）プロピル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）プロピル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）プロピル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド
    Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド
    ２－［３－（３－メトキシフェニル）－１－｛４－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド
    Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［３－（３－メトキシフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）エチル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセトアミド
    ２－［３－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    ２－（３－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－１－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］フェニル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    2-[3-(3-クロロフェニル)-1-{4-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]フェニル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-N-(プロパン-2-イル)アセトアミド
    （＋）－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）プロピル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    （－）－２－［３－（３－クロロフェニル）－１－｛５－［２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）プロピル］ピリジン－２－イル｝－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
    2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-{4-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]フェニル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-N-(プロパン-2-イル)アセトアミド
    2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-{5-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]ピリジン-2-イル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-N-(プロパン-2-イル)アセトアミド
    N-tert-ブチル-2-[3-(3-メトキシフェニル)-1-{4-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]フェニル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]アセトアミド
    N-tert-ブチル-2-[3-(3-メトキシフェニル)-1-{5-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]ピリジン-2-イル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]アセトアミド
    2-[3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1-{4-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]フェニル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-N-(プロパン-2-イル)アセトアミド
    2-[3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1-{4-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)エチル]フェニル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-N-(プロパン-2-イル)アセトアミド
  12. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物。
  13. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の１，２，４－トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。
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