WO2011121162A1 - Uso del ácido valproico como antiviral contra virus con envoltura - Google Patents
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Definitions
- the present invention describes the use of valproic acid or its salts or solvates for the treatment of diseases caused by West Nile virus, Usutu virus and other enveloped viruses.
- Viruses with lipid envelope acquire this from the host cell by a process in which the newly formed viral particles are coated with an outer layer from cell membranes.
- viruses with envelopes that include among their members viruses that cause important diseases in animals and smokers, among which we can highlight the families: Arenaviridae, Arteriviridae, Bunyaviridae, Hantaviridae, Nairoviridae, Plebhoviridae, Coronaviridae, Toroviridae, Filoviridae, Flaviviridae, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Alphaviridae, Rubiviridae and Rhabdoviridae West Nile virus (WNV) is classified within the Flaviviridae family.
- WNV has a single single-stranded and positive polarity RNA molecule of about 1,1000 nucleotides in length.
- WNV is a clear example of re-emerging zoonosis, which is currently a serious problem for human and animal health since it causes fatal meningoencephalitis in humans, equidae and birds, in which it generally produces subclinical infections, but in which occasionally it causes a high mortality (Granburg, BP, et al. Lancet Infec ⁇ . Dis. 4: 547-556, 2004).
- the main vectors of WNV are mosquitoes, mostly of the Culex genus, although many other species of mosquitoes that also act as vectors have been described, with birds being the main hosts.
- WNV was first isolated in Kenya in 1937 (Smithburn, K.C., et al. Am. J. Trop. Med. Hyg., 20: 471-492, 1940). Sporadic outbreaks of WNV have been reported in horses, birds and serious infections in humans.
- the present invention describes the use of valproic acid as an antiviral against enveloped viruses such as those of the Flaviviridiae family, especially against West Nile virus and Usutu virus.
- Valproic acid is a chemical compound (2-propylvaleric acid) that has clinical use as an anticonvulsant and mood stabilizer, so it is used in the treatment of epilepsy, bipolar disorders, depression, migraines and schizophrenia.
- the present invention relates to the use of valproic acid or its pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutically acceptable solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by a virus with a lipid envelope.
- the present invention relates to valproic acid or its pharmaceutically acceptable salts or its pharmaceutically acceptable solvates for use in the treatment of a disease caused by a virus with lipid envelope.
- the disease is selected from dengue, Japanese encephalitis, Kyasanur disease, Murray Valley encephalitis, St.
- the virus of the Flaviviridae family is selected from the West Nile virus or the Usutu virus.
- valproic acid as an antiviral according to the present invention can be carried out together with other active ingredients that enhance this viral activity to provide a combination therapy, for administration at the same time or at a different time.
- this other active ingredient is an antiviral such as, but not limited to, IFN or Ribavirin.
- pharmaceutically acceptable salts or solvates refers to any pharmaceutically acceptable salt or solvate, or any other compound that, when administered to a receptor, is capable of providing (directly or indirectly) a compound as described herein.
- pharmaceutically acceptable salts are also within the scope of the invention since these may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable salts.
- the preparation of salts and solvates can be carried out by methods known in the art.
- salts of compounds provided herein are synthesized by conventional chemical methods from an original compound containing an acidic moiety.
- such salts are prepared, for example, by reacting the free acid forms of the compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base in water or in an organic solvent or in a mixture of the two.
- non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred.
- base addition salts include inorganic salts such as, for example, sodium, potassium, calcium, ammonium, magnesium, aluminum and lithium salts, and salts of organic bases such as, for example, ethylenediamine, ethanolamine, N, N-dialkylene ethanolamine, triethanolamine, glucamine and salts of basic amino acids such as lysine and arginine.
- organic bases such as, for example, ethylenediamine, ethanolamine, N, N-dialkylene ethanolamine, triethanolamine, glucamine and salts of basic amino acids such as lysine and arginine.
- the nature of the pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
- the solvate is a hydrate. Solvates can be obtained by conventional solvation methods well known to those skilled in the art.
- valproic acid its pharmaceutically acceptable salts, or solvates thereof, therapeutically effective to be administered as well as its dosage to treat a pathological state with said compounds will depend on numerous factors, including age, the patient's condition. , the severity of the disease, the route and frequency of administration, the modulator compound to be used, etc.
- Valproic acid can be used alone or together with other drugs to provide a combination therapy.
- the other drugs may be part of the same composition, or be provided as a separate composition, for administration at the same time or at a different time.
- FIGURES Fig. 1 Shows the results obtained for the treatment with valproic acid of cells infected with WNV and Usutu virus.
- Fig. 2. Shows the results obtained for the treatment of WNV with valproic acid in vivo
- MOI multiplicity of infection
- PFU plaque forming units
- the inhibitory effect for the multiplication of the observed WNV was total, at least 8 logarithms of inhibition, both when the cells were pretreated for 10 minutes and the drug was maintained until 24 h post-infection (pi), as when the VPA was added 3 h pi and maintained for the rest of the infection.
- pi 24 h post-infection
- Asterisks indicate statistically significant differences (P ⁇ 0.005).
- Example 2 Valproic acid (VPA) dissolved in the culture medium at a concentration of 50 mM inhibits the production of the Usutu virus (Buckley et al. J. Gen. Virol., 84: 2807-2817, .2003) in the line Vero mammalian cell (figure 1), under the conditions described and following the methodology indicated in example 1.
- Asterisks indicate statistically significant differences (P ⁇ 0.005).
- Groups of 12 Swiss mice 6-8 weeks old were inoculated with two daily doses (4x10 2 mg / kg) of valproic acid administered intraperitoneally with a 12-hour interval.
- One group was treated from the same day of infection (VPA + 0) and another from two days after it (VPA + 2). The treatment was maintained until the end of the experiment, 15 days after infection.
- a group of 8 untreated mice (Non-VPA) inoculated with phosphate buffered saline and infected under the same conditions as those treated with VPA were included.
- the infection was performed by intraperitoneal injection of 1 x 10 2 plaque forming units (pfu) of West Nile virus (neurovirulent strain NY-99). The animals were observed daily to detect signs of infection with WNV. In those cases in which the disease developed, the animals were anesthetized and slaughtered.
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Abstract
Uso del ácido valproico o sus sales o solvatos para el tratamiento de enfermedades causadas por virus con envoltura, como por ejemplo el virus del Nilo Occidentalo el virus Usutu.
Description
Uso del ácido valproico como antiviral contra virus con envoltura
La presente invención describe el uso del ácido valproico o sus sales o solvatos para el tratamiento de enfermedades causadas por el virus del Nilo Occidental, el virus Usutu y otros virus con envoltura.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
Los virus con envoltura (también denominada envuelta) lipídica adquieren esta de la célula hospedadora mediante un proceso en el que las partículas víricas recién formadas se recubren con una capa externa proveniente de membranas celulares. Existen diferentes familias de virus con envoltura que cuentan entre sus miembros a virus que causan importantes enfermedades en animales y humados, entre las que se puede destacar las familias: Arenaviridae, Arteriviridae, Bunyaviridae, Hantaviridae, Nairoviridae, Plebhoviridae, Coronaviridae, Toroviridae, Filoviridae, Flaviviridae, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Alphaviridae, Rubiviridae y Rhabdoviridae El virus del Nilo Occidental (VNO) (West Nile Virus, en inglés) está clasificado dentro de la familia Flaviviridae. Se trata de un virus con envoltura lipídica, cuyos viriones poseen simetría icosaédrica y un diámetro aproximado de 50 nm (Mukhopadhyay et al. Science, 302:248, 2003). Como material genético, el VNO cuenta con una única molécula de ARN de cadena sencilla y polaridad positiva de unos 1 1 .000 nucleótidos de longitud. El ARN codifica por una única pauta de lectura abierta, flanqueada por dos regiones no codificantes en sus extremos 5' y 3', que da lugar a una poliproteína que es procesada por proteasas víricas y celulares para originar 10 proteínas maduras: 3 proteínas estructurales (de la cápside, C, de la pre-membrana, pM, y membrana, M, y la glicoproteína de la envoltura, E) y 7 no estructurales (NS1 , NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5) responsables de la replicación vírica, el ensamblaje de los
viriones y la evasión de la respuesta inmune del hospedador (Brinton, M. Annu. Rev. Micobiol. 56:371 -402, 2002).
El VNO es un claro ejemplo de zoonosis re-emergente, que actualmente constituye un grave problema para la sanidad humana y animal dado que origina meningoencefalitis mortales en humanos, équidos y aves, en las que en general produce infecciones subclínicas, pero en las que ocasionalmente llega a causar una elevada mortalidad (Granwehr, B.P., et al. Lancet Infecí. Dis. 4:547-556, 2004). Los principales vectores del VNO son los mosquitos, mayoritariamente del género Culex, aunque se han descrito muchas otras especies de mosquitos que también actúan como vectores, siendo las aves los principales hospedadores.
El VNO fue aislado por primera vez en Uganda en 1937 (Smithburn, K.C., et al. Am. J. Trop. Med. Hyg., 20:471 -492, 1940). Se han reportado brotes esporádicos de VNO en caballos, aves e infecciones graves en humanos.
En la actualidad no existe ningún tratamiento frente a la enfermedad y como herramientas para el control de la misma únicamente se dispone de una vacuna comercial para équidos basada en el uso de virus inactivado y en el caso de humanos, terapias basadas en interferón (IFN) o administración de anticuerpos (Ng et al. Dev. Biol., 1 14:221 -227, 2003; Davis et al. Ann. Neurol., 60:286-300, 2006). Por tanto, uno de los aspectos prioritarios en las investigaciones sobre el VNO es la determinación de posibles agentes antivirales. En esta solicitud de patente se describe el efecto antiviral del ácido valproico (VPA), un compuesto empleado para el tratamiento de la epilepsia y el trastorno bipolar (Kostrouchova, et al. Folia Biol., 53:37-49, 2007; Shaltiel et al., Biol. Psychiatry, 456:868-874, 2004), sobre la infección de VNO en cultivos celulares e in vivo, así como sobre la infección del virus Usutu, otro flavivirus genéticamente muy relacionado con el VNO (Weissenbóck et al., Emerg. Infecí. Dis., 8:652-656, 2002), que ya ha sido detectado en España (Busquéis et al., Emerg. Infecí. Dis., 14:861 -863, 2008) y para el que se ha descrito, muy
recientemente, el primer caso de infección neuroinvasiva en el mundo en un paciente italiano (Pecorari et al. Euro Surveill., 14:19446, 2009).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe el uso del ácido valproico como antiviral contra virus con envoltura como los de la familia Flaviviridiae, especialmente contra el virus del Nilo Occidental y el virus Usutu. El ácido valproico es un compuesto químico (ácido 2-propilvalerico) que tiene uso clínico como anticonvulsante y estabilizante del ánimo, por lo que se utiliza en el tratamiento de la epilepsia, los desórdenes bipolares, la depresión, las migrañas y la esquizofrenia. En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso del ácido valproico o sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por un virus con envoltura lipídica. En otras palabras, la presente invención se refiere a ácido valproico o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una enfermedad provocada por un virus con envoltura lipídica. En una realización preferida, la enfermedad se selecciona entre dengue, encefalitis japonesa, enfermedad de Kyasanur, encefalitis del valle de Murray, encefalitis de san Luis, meningoencefalitis de garrapata, encefalitis del Nilo, encefalitis causada por el virus Usutu, fiebre amarilla, hepatitis C, Ébola, arteritis equina, encefalitis de La Crosse, enfermedad causada por el virus Hanta, enfermedad de Crimea-Congo, fiebre del Valle del Rift, síndrome agudo respiratorio severo (SARS), hepatitis B, gripe, paperas, enfermedad de Newcastle, rabia, rubéola, fiebre de Lassa, fiebres hemorrágicas argentina,
boliviana y venezolana, y otras enfermedades causadas por virus con envoltura pertenecientes a las familias a las que pertenecen estos virus.
En otra realización preferida, el virus de la familia Flaviviridae se selecciona entre el virus del Nilo Occidental o el virus Usutu.
El uso del ácido valproico como antiviral según la presente invención puede realizarse junto con otros principios activos que potencien esta actividad viral para proporcionar una terapia combinada, para su administración al mismo tiempo o en un momento diferente. Preferiblemente, este otro principio activo es un antiviral tal como, pero sin limitarse a, IFN o Ribavirina.
El término "sales farmacéuticamente aceptables o solvatos" se refiere a cualquier sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto que, cuando se administra a un receptor es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto según se describe en el presente documento. Sin embargo, se apreciará que las sales farmacéuticamente no aceptables también están dentro del alcance de la invención ya que éstas pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales y solvatos puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables de compuestos previstos en el presente documento se sintetizan mediante métodos químicos convencionales a partir de un compuesto original que contiene un resto acido. Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de acido libre de los compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales de adición de bases incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales de bases orgánicas tales
como, por ejemplo, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos tales como lisina y arginina. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien conocidos por los técnicos en la materia. La cantidad de ácido valproico, sus sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, terapéuticamente eficaz que debe administrarse así como su dosificación para tratar un estado patológico con dichos compuestos dependerá de numerosos factores, entre los que se encuentra la edad, el estado del paciente, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración, el compuesto modulador a utilizar, etc.
El ácido valproico puede ser empleado solo o junto con otros fármacos para proporcionar una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o ser proporcionados como una composición separada, para su administración al mismo tiempo o en un momento diferente.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig. 1. Muestra los resultados obtenidos para el tratamiento con ácido valproico de células infectadas con VNO y virus Usutu.
Fig. 2. Muestra los resultados obtenidos para el tratamiento de VNO con ácido valproico in vivo
EJEMPLOS
Ejemplo 1
El ácido valproico (VPA) disuelto en el medio de cultivo a una concentración de 50 mM inhibe la producción de VNO, cepa NY99 (Lanciotti et al. 1999) en la línea celular de mamífero Vero (figura 1 ). Las infecciones se realizaron a una multiplicidad de infección (MOI) de 0.5 unidades formadoras de placa (PFU) / célula. La producción viral a las 24 h p.i fue determinada mediante ensayos de plaqueo en medio semisólido en células Vero. El efecto inhibitorio para la multiplicación del VNO observado fue total, al menos 8 logaritmos de inhibición, tanto cuando se pretrataron las células durante 10 minutos y se mantuvo el fármaco hasta las 24 h postinfección (p.i.), como cuando el VPA fue añadido 3 h p.i. y mantenido durante el resto de la infección. Los asteriscos indican diferencias estadísticamente significativas (P<0.005).
Ejemplo 2 El ácido valproico (VPA) disuelto en el medio de cultivo a una concentración de 50 mM inhibe la producción del virus Usutu (Buckley et al. J. Gen. Virol., 84:2807-2817, .2003) en la línea celular de mamífero Vero (figura 1 ), en las condiciones descritas y siguiendo la metodología indicada en el ejemplo 1 . Se observó un efecto inhibitorio total del VPA, de al menos 6 logaritmos, en la multiplicación del virus Usutu. De la misma manera que para el VNO, el efecto inhibitorio se observó tanto pretratando las células durante 10 minutos y manteniendo el fármaco hasta las 24 h p.i., como cuando el VPA fue añadido 3
h p.i. y mantenido durante el resto de la infección. Los asteriscos indican diferencias estadísticamente significativas (P<0.005).
Estos resultados (Fig. 1 ) indican el efecto antiviral del ácido valproico sobre la multiplicación del VNO y el virus Usutu en cultivos celulares.
Ejemplo 3
Grupos de 12 ratones Swiss de 6-8 semanas de edad fueron inoculados con dos dosis diarias (4x102 mg/Kg) de ácido valpróico administradas por vía intraperitoneal con 12 horas de intervalo. Un grupo fue tratado desde el mismo día de la infección (VPA+0) y otro desde dos días después de ésta (VPA+2). El tratamiento se mantuvo hasta el fin del experimento, 15 días tras la infección. Como control se incluyó un grupo de 8 ratones sin tratar (No VPA) inoculados con tampón fosfato salino e infectados en las mismas condiciones que los tratados con VPA. La infección se realizó mediante inyección intraperitoneal de 1 x102 unidades formadoras de placa (u.f.p.) del virus del Nilo Occidental (cepa neurovirulenta NY-99). Los animales fueron observados diariamente para detectar signos de la infección con el VNO. En aquellos casos en los que se desarrolló la enfermedad, los animales fueron anestesiados y sacrificados.
Los resultados (Fig. 2) indicaron que el 16.7% (2/12) y 25% (3/12) de los animales de los grupos VPA+0 y VPA+2, respectivamente, sucumbió a la infección, frente a un 75% (6/8) de mortalidad registrada en los animales no tratados.
Estos resultados preliminares, realizados en un reducido grupo de animales, sugieren que el ácido valpróico podría tener un efecto antiviral in vivo.
Claims
Uso del ácido valproico o sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por un virus con envoltura lipídica.
Uso según la reivindicación 1 donde el virus es un miembro de la familia Flaviviridiae.
Uso según la reivindicación 2 donde el virus de la familia Flaviviridiae se selecciona entre el virus del Nilo Occidental o el virus Usutu.
Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde la enfermedad se selecciona entre dengue, encefalitis japonesa, enfermedad de Kyasanur, encefalitis del valle de Murray, encefalitis de san Luis, meningoencefalitis de garrapata, encefalitis del Nilo, encefalitis causada por el virus Usutu, fiebre amarilla, hepatitis C, Ébola, arteritis equina, encefalitis de La Crosse, enfermedad causada por el virus Hanta, enfermedad de Crimea-Congo, fiebre del Valle del Rift, síndrome agudo respiratorio severo (SARS), hepatitis B, gripe, paperas, enfermedad de Newcastle, rabia, rubéola, fiebre de Lassa, fiebres hemorrágicas argentina, boliviana y venezolana, y otras enfermedades causadas por virus con envoltura pertenecientes a las familias de los virus causantes de estas enfermedades
Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el medicamento comprende además al menos otro principio activo.
Uso según la reivindicación 5 donde el principio activo es un antiviral.
Ácido valproico o sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una enfermedad provocada por un virus con envoltura lipídica.
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| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
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| NENP | Non-entry into the national phase |
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| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 11762061 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |