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WO2011108689A1 - ピラゾロピリミジン誘導体 - Google Patents

ピラゾロピリミジン誘導体 Download PDF

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WO2011108689A1
WO2011108689A1 PCT/JP2011/055031 JP2011055031W WO2011108689A1 WO 2011108689 A1 WO2011108689 A1 WO 2011108689A1 JP 2011055031 W JP2011055031 W JP 2011055031W WO 2011108689 A1 WO2011108689 A1 WO 2011108689A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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optionally substituted
substituent
pyrazolo
pyrimidine
dermatitis
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2011/055031
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
圭介 山本
誠士 荒武
和輝 邊見
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Kirin Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to CA2792102A priority patent/CA2792102C/en
Priority to ES11750798.8T priority patent/ES2585287T3/es
Priority to EP11750798.8A priority patent/EP2543670B8/en
Priority to AU2011221849A priority patent/AU2011221849B2/en
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Priority to CN201180012618.4A priority patent/CN102791712B/zh
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Definitions

  • the present invention relates to a pyrazolopyrimidine derivative useful as a preventive and / or therapeutic agent for skin diseases or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Corticotropin-releasing factor receptor antagonist (patent documents 1 and 2), adenosine enhancer (patent document 3), angiotensin II antagonist (patent document 4), tyrosine kinase inhibitor (patent documents 5 and 6), HMG-CoA inhibition (Patent document 7), NAD (H) oxidase inhibitor (patent document 8), adenosine A 2A receptor agonist (patent documents 9 and 10), prostatic hypertrophy drug (patent document 11), cerebral cardiovascular disorder treatment Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives useful as drugs (Patent Document 12), anti-obesity drugs (Patent Document 13), anti-inflammatory drugs (Patent Document 14), and therapeutic agents for skin diseases (Patent Document 15) Are known.
  • An object of the present invention is to provide a pyrazolopyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as an agent for preventing and / or treating skin diseases.
  • the present invention relates to the following (1) to (33).
  • R 1 represents —NR 1a R 1b (wherein R 1a and R 1b are the same or different and each represents a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted.
  • X represents a nitrogen atom or —CR 8 (wherein R 8 represents a hydrogen atom, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted lower alkyl or optionally substituted lower alkoxy; , Or together with R 7 to form a bond) R 7 together with R 8 forms a bond, or represents a hydrogen atom, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl or optionally substituted lower alkoxy.
  • R 5a has the same meaning as R 5 above, --- represents a single bond or a double bond, R 9a and R 9b are the same or different and each represents a hydrogen atom or lower alkyl optionally having substituent (s), or R 9a and R 9b together with adjacent carbon atoms represent a substituent.
  • Y is —CHR 10a —CHR 10b — (wherein R 10a and R 10b are the same or different and each may have a hydrogen atom, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted.
  • R 10c and R 10d are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl optionally having substituent (s), or R 10c and R 10d are each substituted together with an adjacent carbon atom
  • R z may have a lower alkyl which may have a substituent, cycloalkyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, or a substituent.
  • R 5b and R 7b are the same or different and are halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl
  • alk represents an integer of 0 to 2
  • nc represents an integer of 0 to 2
  • each R 5b is the same or different.
  • each R 7b may be the same or different
  • R 3 is —S (O) 2 R 13a [wherein R 13a is hydroxy, optionally substituted lower alkoxy, —NR 13b R 13c (wherein R 13b and R 13c are the same or different)
  • R 13a is hydroxy, optionally substituted lower alkoxy, —NR 13b R 13c (wherein R 13b and R 13c are the same or different)
  • An aralkyl, an aryl optionally having substituent (s), an aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s) or an aliphatic heterocyclic group optionally having substituent (s), or R 13b and R 13c forms a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent together with the adjacent nitrogen atom), —NR 13d C ( ⁇ O) R 13e (wherein R 13d is a hydrogen atom) , Optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aralkyl , Aryl optionally having a substituent, represents an aromatic substituted heterocyclic group or an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, R 13e represents a hydrogen atom, Lower alkyl optionally having substituent, cycloalkyl optionally having substituent, aralkyl optionally having substituent, lower alkoxy optionally having substituent, substituent N-mono lower alkylamino optionally having, N, N-dilower
  • R 1A is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, substituted
  • nA represents an integer of 0 to 2, and when nA is 2, each R 5A may be the same or different, kA, mA and L A are the same as k, m and L, respectively.
  • R 5A represents halogen or lower alkyl
  • R 6A may have an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • X A represents a nitrogen atom or —CR 8A (wherein R 8A represents a hydrogen atom, halogen or lower alkyl, or together with R 7A forms a bond) R 7A together with R 8A forms a bond or represents a hydrogen atom, halogen or lower alkyl]
  • naA and R 5aA have the same meanings as nA and R 5A , respectively.
  • maA and kaA are synonymous with ma and ka, respectively.
  • Each of R 9aA and R 9bA together with the adjacent carbon atom forms an optionally substituted aromatic ring;
  • Y A is —CHR 10aA —CHR 10bA — (wherein R 10aA and R 10bA are the same or different and may have a hydrogen atom, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted.
  • -CR 10cA CR 10dA- (wherein R 10cA and R 10dA are the same or different and represent a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl), -Z aA -CR 11aA R 11bA - [wherein, R 11aA and R 11bA are the same or different, a hydrogen atom or represents a lower alkyl which may have a substituent, or a carbon atom to which R 11aA and R 11bA are adjacent Together with ZaA is C ( ⁇ O), O, S, SO, SO 2 or NR 12A (wherein R 12A is a hydrogen atom, optionally substituted lower group) Alkyl, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl or substituted Represents a represents an aralkyl which may have a group) or -CR 11cA R 11dA -Z bA - (wherein, R 11cA, R 11dA and Z bA are the
  • R zA may have a lower alkyl which may have a substituent, cycloalkyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, or a substituent.
  • R 5bA and R 7bA are the same or different and are halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl
  • nbA represents an integer of 0 to 2
  • ncA represents an integer of 0 to 2
  • each R 5bA is the same or different.
  • R 13A is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted.
  • R 13B is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted.
  • R 13A is a hydrogen atom and R 13B is COR 13e2 (wherein R 13e2 represents a lower alkyl which may have a substituent, a cycloalkyl which may have a substituent, a substituent
  • R 13e2 represents a lower alkyl which may have a substituent, a cycloalkyl which may have a substituent, a substituent
  • R 2A is
  • naA, maA, kaA, R 5aA , R 9aA , R 9bA and Y A are as defined above
  • a pyrazolopyrimidine derivative according to any one of (2) to (10) Its pharmaceutically acceptable salt.
  • R 9aA and R 9bA together with the adjacent carbon atom form an optionally substituted benzene ring
  • R 2A is
  • R zA , R 5bA , R 7bA , nbA and ncA are as defined above
  • a pharmaceutically acceptable pyrazolopyrimidine derivative according to any one of (2) to (10) above Salt 16.
  • a medicament comprising the pyrazolopyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (16) as an active ingredient.
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for skin diseases comprising the pyrazolopyrimidine derivative according to any one of (1) to (16) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Skin diseases include acne vulgaris, drug eruption, contact dermatitis, poisonous dermatitis, hay fever dermatitis, hives, psoriasis, atopic dermatitis, Candida dermatitis, seborrheic dermatitis, eczema, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrosis, erythema multiforme, erythema nodosum, annular granuloma, rose eruption, rosacea, lichen planus, pore lichen (keratosis keratosis), light Hypersensitivity, sun dermatitis, sweat rash, herpes simplex, Kaposi varicella-like eruption, infectious impetigo, staphylococcal burn-like skin syndrome, erysipelas, infectious erythema, lupus erythematosus, keloid, Hailey Haley disease, scabies and linear The preventive and / or therapeutic agent for a skin disease according to the
  • the preventive and / or therapeutic agent for skin disease according to (18), wherein the skin disease is dermatitis.
  • Skin diseases are acne vulgaris, drug eruption, contact dermatitis, poisonous dermatitis, hay fever dermatitis, hives, psoriasis, atopic dermatitis, Candida dermatitis, seborrheic dermatitis, eczema, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrosis, erythema multiforme, erythema nodosum, annular granuloma, rose eruption, rosacea, lichen planus, pore lichen (keratosis keratosis), light Hypersensitivity, sun dermatitis, sweat rash, herpes simplex, Kaposi varicella-like eruption, infectious impetigo, staphylococcal burn-like skin syndrome, erysipelas, infectious erythema, lupus erythematosus, keloid, Hailey Haley disease, scabies and linear The method for preventing and / or treating a skin disease according to the
  • Skin diseases are acne vulgaris, drug eruption, contact dermatitis, poisonous dermatitis, hay fever dermatitis, hives, psoriasis, atopic dermatitis, Candida dermatitis, seborrheic dermatitis, eczema, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrosis, erythema multiforme, erythema nodosum, annular granuloma, rose eruption, rosacea, lichen planus, pore lichen (keratosis keratosis), light Hypersensitivity, sun dermatitis, sweat rash, herpes simplex, Kaposi varicella-like eruption, infectious impetigo, staphylococcal burn-like skin syndrome, erysipelas, infectious erythema, lupus erythematosus, keloid, Hailey Haley disease, scabies and linear
  • Skin diseases are acne vulgaris, drug eruption, contact dermatitis, poisonous dermatitis, hay fever dermatitis, hives, psoriasis, atopic dermatitis, Candida dermatitis, seborrheic dermatitis, eczema, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrosis, erythema multiforme, erythema nodosum, annular granuloma, rose eruption, rosacea, lichen planus, pore lichen (keratosis keratosis), light Hypersensitivity, sun dermatitis, sweat rash, herpes simplex, Kaposi varicella-like eruption, infectious impetigo, staphylococcal burn-like skin syndrome, erysipelas, infectious erythema, lupus erythematosus, keloid, Hailey Haley disease, scabies and linear
  • the present invention provides a pyrazolopyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as an agent for preventing and / or treating skin diseases.
  • methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like can be mentioned.
  • the two lower alkyl moieties of N, N-dilower alkylamino may be the same or different.
  • Alkylene has the same meaning as that obtained by removing one hydrogen atom from the lower alkyl.
  • Examples of the cycloalkyl part of cycloalkyl and N-cycloalkylamino include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. It is done.
  • aryl and the aryl moiety of N-monoarylamino and N, N-diarylamino include, for example, aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, azulenyl, anthryl, pentarenyl, indenyl, biphenylenyl Etc.
  • the alkylene part in aralkyl has the same meaning as that obtained by removing one hydrogen atom from the lower alkyl, and the aryl part has the same meaning as the aryl.
  • the aliphatic heterocyclic group for example, a 3- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring are condensed.
  • Examples include bicyclic or tricyclic fused-ring aliphatic heterocyclic groups containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino , Piperidinyl, azepanyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrazolinyl, oxiranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-2H-pyranyl, 5,6-dihydro-2H-pyranyl, oxazolidinyl, morpholino , Morpholinyl, thioxazolidinyl, thiomorpholinyl, 2H-oxazolyl, 2H-thioxazolyl, Hydroindolyl
  • aromatic heterocyclic group for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring are condensed.
  • Examples of the nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group is , May contain other nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms), a condensed bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring and containing at least one nitrogen atom (
  • the condensed ring heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, azepanyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, Imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, piperazinyl, homopiperazinyl, oxazolidinyl, 2H-oxazolyl, thioxazo
  • Examples of the aliphatic ring include aliphatic rings corresponding to the cycloalkyl and aliphatic heterocyclic groups, respectively.
  • Examples of the aliphatic ring having at least one double bond include aliphatic rings having one or more double bonds among the aliphatic rings, such as 1,2,5,6-tetrahydropyridine, tetrahydropyridine, and the like.
  • aromatic ring examples include aromatic rings corresponding to the aryl and aromatic heterocyclic groups, respectively.
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Lower alkyl optionally having substituent, lower alkoxy optionally having substituent, N-mono lower alkylamino optionally having substituent, N optionally having substituent , N-dilower alkylamino, optionally substituted lower alkoxycarbonyl and optionally substituted lower alkanoyl have the same or different substituents (substituent group-1), For example, halogen having 1 to 3 substituents; sulfanyl; nitro; cyano; C 3-8 cycloalkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group C; An aliphatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from: an aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group B ; good C 1-10 a have 1 to
  • the substituent in the lower alkoxy which may have a substituent, the lower alkoxycarbonyl which may have a substituent and the lower alkanoyl which may have a substituent is added to the substituent group-1. Further, it may be C 6-14 aryl optionally having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group B.
  • Aryl optionally having a substituent, N-monoarylamino optionally having a substituent, N, N-diarylamino optionally having a substituent, optionally having a substituent Good phenyl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aromatic heterocyclic group, optionally substituted aromatic ring and optionally substituted
  • substituent in a good benzene ring include the same or different C 1-10 alkyl having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A having 1 to 3 substituents, Examples thereof include C 6-14 aryl optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group B and a substituent selected from the group consisting of the substituents mentioned in Substituent Group-1.
  • the substituent in the aryl optionally having substituent (s) is in addition to the above, C 4-8 cycloalkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the aryl moiety and the following substituent group C
  • a ring or a ring condensed with an aliphatic heterocyclic ring optionally having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group C is also included.
  • the substituent in phenyl optionally having substituent (s) may be a C 4-8 cycloalkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the phenyl moiety and the following substituent group C.
  • a ring or a ring condensed with an aliphatic heterocyclic ring optionally having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group C is also included.
  • the substituent in the aryl part of the aralkyl which may have a substituent may have 1 to 3 substituents selected from the aryl part of the aralkyl and the following substituent group C.
  • a 4-8 cycloalkyl ring or a ring condensed with an aliphatic heterocyclic ring optionally having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group C is also included.
  • Cycloalkyl optionally having substituent, N-cycloalkylamino optionally having substituent, aliphatic heterocyclic group optionally having substituent, and optionally having substituent
  • the substituents in the group ring are the same or different, for example, oxo having 1 to 3 substituents, and C 1-10 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A
  • substituents selected from the group consisting of C 6-14 aryl optionally having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group B and the substituents mentioned in the above substituent group-1.
  • the substituent in the cycloalkyl which may have a substituent is a condensed cycloalkyl moiety and a benzene ring which may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent group B. Also included are rings.
  • Substituent group A includes halogen; hydroxy; sulfanyl; nitro; cyano; carboxy; carbamoyl; C 3-8 cycloalkyl; halogen, hydroxy, amino, nitro, carboxy, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1-10 alkoxy and C 6-14 aryl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of trifluoromethyl (substituent group a); aliphatic heterocyclic group; aromatic heterocyclic group; halogen, hydroxy 1 to 3 substituents selected from the group consisting of, amino, carboxy, C 1-10 alkoxy, C 1-10 alkylamino, di-C 1-10 alkylamino and C 1-10 alkoxycarbonyl (substituent group b) C 1-10 alkoxy which may have a group; C 3-8 cycloalkoxy; C 6-14 aryloxy which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group a; 1 to selected
  • Substituent group B means a group consisting of C 1-10 alkyl, trifluoromethyl and the substituents mentioned in Substituent group A.
  • Substituent group C means a group consisting of oxo, C 1-10 alkyl, trifluoromethyl and the substituents mentioned in Substituent group A.
  • C 1-10 alkyl as shown here and C 1-10 alkoxy, C 2-11 alkanoyloxy, C 1-10 alkylsulfanyl, C 2-11 alkanoyl, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1-10 alkylcarbamoyl, di C 1-10 alkylcarbamoyl, C 1-10 alkylsulfonyl, C 1-10 alkylsulfonyloxy, as the C 1-10 alkyl moiety of the C 1-10 alkylamino and di C 1-10 alkylamino, for example the lower Examples are the groups exemplified in the alkyl examples.
  • the two C 1-10 alkyl moieties in diC 1-10 alkylcarbamoyl and diC 1-10 alkylamino may be the same or different.
  • the C 3-8 cycloalkyl moiety of the C 3-8 cycloalkyl and C 3-8 cycloalkoxy and C 3-8 cycloalkylcarbonyl for example the groups listed illustrative of the cycloalkyl are exemplified.
  • C 4-8 Moieties aryl and C 4-8 cycloalkyl ring cycloalkyl rings are condensed is removed alkylene moiety from aralkyl condensed to an aryl moiety of the aralkyl, for example 8 to 16 carbon atoms, cycloalkyl Examples thereof include alkyl-fused aryl, and more specifically, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl and the like.
  • Examples of phenyl condensed with a C 4-8 cycloalkyl ring include cycloalkyl condensed phenyl having 8 to 12 carbon atoms, and more specifically, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene. Nil and the like.
  • Examples of the cycloalkyl condensed with a benzene ring include benzene ring condensed cycloalkyl having 8 to 12 carbon atoms, and more specifically, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl and the like. Can be mentioned.
  • C 6-14 aryl as well as C 6-14 aryloxy, C 6-14 arylamino, C 6-14 arylsulfanyl, C 7-15 aroyl, C 7-15 aroyloxy, C 6-14 aryloxycarbonyl, C 6 Examples of the aryl moiety of -14 arylsulfonyl, C 6-14 arylsulfonyloxy, and C 6-14 arylcarbamoyl include the groups exemplified in the above-mentioned aryl.
  • Examples of the aryl moiety of C 7-16 aralkyloxy, C 7-16 aralkyl and C 7-16 aralkyloxycarbonyl include those exemplified in the above examples of aryl, and examples of the alkylene moiety include C 1-10 Examples thereof include alkylene and the like, and more specifically, groups obtained by removing one hydrogen atom from the groups exemplified in the lower alkyl.
  • Examples of the aliphatic heterocyclic group and the aliphatic heterocyclic group portion of the aliphatic heterocyclic carbonyl include the groups exemplified in the examples of the aliphatic heterocyclic group.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group moiety of the aromatic heterocyclic group and aromatic heterocyclic carbonyl include the groups exemplified in the above-mentioned aromatic heterocyclic group.
  • the aryl group condensed with an aliphatic heterocycle and the aralkyl wherein an aliphatic heterocycle is condensed with an aryl moiety of an aralkyl include, for example, at least one selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • phenyl fused with an aliphatic heterocycle examples include phenyl fused with a 4- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. More specifically, dihydrobenzofuranyl, dihydroisobenzofuranyl, indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl and the like can be mentioned.
  • the halogen examples include the atoms exemplified in the above-mentioned examples of the halogen.
  • R 1 is preferably NR 1a R 1b (wherein R 1a and R 1b are as defined above), More preferably, one of R 1a and R 1b is a hydrogen atom, the other is a lower alkyl which may have a substituent, a cycloalkyl which may have a substituent, and an aralkyl which may have a substituent.
  • R 1a and R 1b is more preferably a hydrogen atom and the other is an aralkyl which may have a substituent or an aryl which may have a substituent (aralkyl which may have a substituent or
  • the aryl substituent which may have a substituent is preferably lower alkyl or halogen, and the number thereof is preferably 2 or 3. It is further preferred that one of R 1a and R 1b is a hydrogen atom and the other is an aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 5 is preferably lower alkyl which may have a substituent, and more preferably selected from lower alkyl.
  • R 6 is preferably an aryl which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and more preferably an aryl which may have a substituent. The selected case is more preferably phenyl which may have a substituent.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom or lower alkyl.
  • X is preferably a nitrogen atom or CR 8a (wherein R 8a represents a hydrogen atom, halogen or lower alkyl), more preferably CR 8a (wherein R 8a is as defined above).
  • L is preferably a single bond.
  • n is preferably 0 or 1, more preferably 0.
  • R 2 is
  • R 5a is preferably a lower alkyl optionally having a substituent, and more preferably a lower alkyl.
  • R 9a and R 9b each preferably form an aromatic ring which may have a substituent together with adjacent carbon atoms, more preferably each together with adjacent carbon atoms. To form a benzene ring which may have a substituent.
  • ka and ma are each preferably 1.
  • na is preferably 0 or 1, more preferably 0.
  • R 2 is
  • R Z is preferably an optionally substituted aryl or an optionally substituted aromatic heterocyclic group, more preferably an optionally substituted aryl.
  • the selected case is more preferably phenyl which may have a substituent.
  • R 5b and R 7b are the same or different and are preferably halogen, hydroxy or optionally substituted lower alkyl, more preferably halogen or optionally substituted lower alkyl. And more preferably selected is a lower alkyl which may have a substituent.
  • nb is preferably 0, and nc is preferably 0.
  • R 3 is preferably the following (A) or (B).
  • Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted N-mono-lower alkylamino, optionally substituted N, N-dilower alkyl Amino, optionally substituted N-cycloalkylamino, optionally substituted N-monoarylamino Others may have a substituent group N, as if R 4 is a N- diarylamino, hydrogen atom is preferable.
  • R 1A is preferably an optionally substituted aryl or an optionally substituted aromatic heterocyclic group, more preferably an optionally substituted aryl.
  • an optionally substituted phenyl is selected (as an optionally substituted aryl, an optionally substituted phenyl substituent, , Lower alkyl or halogen is preferred, and the number is preferably 2 or 3.
  • a more preferable embodiment is an aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • L 1 is preferably a single bond.
  • R 2A is preferably a single bond.
  • R 5A is preferably lower alkyl.
  • R 6A is preferably an aryl group which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and more preferably an aryl which may have a substituent. The selected case is more preferably phenyl which may have a substituent.
  • L A is preferably a bond.
  • R 7A is preferably a hydrogen atom or lower alkyl.
  • X A is preferably a nitrogen atom or —CR 8Aa (wherein R 8Aa represents a hydrogen atom, halogen or lower alkyl), more preferably —CR 8Aa (wherein R 8Aa is as defined above). Is selected.
  • nA is preferably 0 or 1, more preferably 0.
  • R 2A is
  • R 5aA is preferably lower alkyl.
  • kaA and maA are each preferably 1.
  • R 9aA and R 9bA each preferably form a benzene ring which may have a substituent together with the adjacent carbon atom.
  • naA is preferably 0 or 1, more preferably 0.
  • R 2A is
  • R zA is preferably an optionally substituted aryl or an optionally substituted aromatic heterocyclic group, and more preferably an optionally substituted aryl.
  • the selected case is more preferably phenyl which may have a substituent.
  • R 5bA and R 7bA are the same or different and are preferably halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, more preferably halogen or optionally substituted lower alkyl. And more preferably selected is a lower alkyl which may have a substituent.
  • nbA is preferably 0, and ncA is preferably 0.
  • R 13A is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl optionally having a substituent, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 13B is preferably lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s) or COR 13e1 (wherein R 13e1 is as defined above), Halogen-substituted lower alkyl (the halogen moiety in the halogen-substituted lower alkyl is as defined above for the halogen, and the lower alkyl moiety is as defined above for the alkylene) or COR 13e2 (wherein R 13e2 is as defined above). The case is more preferred.
  • R 4A is preferably a hydrogen atom.
  • the compound (IA) a compound in which two or more of the above-described preferred substituent modes are combined is preferable.
  • compounds in which the compounds (IA) described in (3) to (16) mentioned in “Means for Solving the Problems” are limited in the above-described preferred substituent modes are preferable.
  • the compounds (IA) described in (3) to (16) listed in “Means for Solving the Problems” are limited to substituent embodiments in which two or more of the above-described preferred substituent embodiments are combined. Also preferred are compounds.
  • the pharmaceutically acceptable salts of compounds (I) and (IA) include, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds (I) and (IA) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, acetate, and oxalic acid. Salt, maleate, fumarate, citrate, benzoate, organic acid salt such as methanesulfonate, and the like.
  • Examples of pharmaceutically acceptable metal salts include sodium salt, potassium salt, Magnesium salts, calcium salts, aluminum salts, zinc salts and the like can be mentioned.
  • Examples of pharmaceutically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium salts and tetramethylammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines.
  • Examples of addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • Examples of pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include lysine, glycine, phenylalanine, and asparagine. Acid, does not but include addition salts of glutamic acid and the like is not limited thereto.
  • the pharmaceutically acceptable salts of compounds (I) and (IA) include quaternary ammonium salts.
  • a quaternary ammonium salt is a compound in which a nitrogen atom in a compound is quaternized by Rx (wherein Rx includes lower alkyl or lower alkyl substituted with phenyl, etc., wherein each lower alkyl is as defined above). Represents a classification.
  • N-oxide forms are also included in the pharmaceutically acceptable salts of compounds (I) and (IA). The N-oxide form represents an oxidized nitrogen atom in the compound.
  • the skin disease in the present invention refers to a disease in which a lesion appears on the skin.
  • Specific examples include acne vulgaris, drug eruption, contact dermatitis, poisonous dermatitis, hay fever dermatitis, urticaria, psoriasis, atopic dermatitis, candida dermatitis, seborrheic dermatitis, eczema, steven Johnson syndrome, toxic epidermal necrosis, erythema multiforme, erythema nodosum, annular granuloma, rosacea, rosacea, lichen planus, pore lichen (keratosis keratosis), photosensitivity , Sun dermatitis, sweat rash, herpes simplex, Kaposi varicella-like rash, contagious impetigo, staphylococcal burn-like skin syndrome, erysipelas, infectious erythema, lupus erythematosus, ke
  • the dermatitis in the present invention refers to a disease in which the immune system is intrinsically or exogenously activated to cause symptoms in the skin among the skin diseases.
  • Specific examples include acne vulgaris, contact dermatitis, atopic dermatitis, hay fever dermatitis, psoriasis, drug eruption, lupus erythematosus, seborrheic dermatitis, eczema, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrosis
  • the dermatitis in the present invention is not limited to these.
  • Treatment in the present invention refers to reversing, mitigating, and inhibiting the progression of an applicable disease or condition, or one or more symptoms of such a disease or condition. Furthermore, it includes the case where it is applied before the remission of the disease or when the symptom is slight to inhibit the progression.
  • exacerbations and remissions may be repeated periodically and chronically, but therapeutic agents and / or preventive agents are also used to prolong remission periods and prevent exacerbations.
  • Prophylactic agents are also used to prevent disease onset.
  • exacerbation refers to exacerbation of disease symptoms.
  • remission refers to a temporary or permanent alleviation or elimination of disease symptoms.
  • the time of remission indicates a remission state, and the remission period means a period during which the remission state continues.
  • the present invention also includes compound (I) and a prodrug form of compound (IA).
  • the prodrug form of compound (I) and compound (IA) is a compound that is converted into compound (I) or (IA) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • prodrugs are known, and appropriate prodrugs are selected based on known literature (see, for example, Drug Development, Yodogawa Shoten, 1990, Vol. 7, p. 163). It is possible to synthesize using For example, as a prodrug form of the compounds (I) and (IA), when the compounds (I) and (IA) have amino, the compound in which the amino is acylated, alkylated or phosphorylated, compound (I) And when (IA) has hydroxy, the hydroxy is acylated, alkylated, phosphorylated or borated, and when compounds (I) and (IA) have carboxy, the carboxy is esterified or amidated And the like.
  • the prodrug forms of compounds (I) and (IA) may be any of hydrates, non-hydrates and solvates, and are pharmaceutically similar to compounds (I) and (IA). It may form a salt with an acceptable acid or base.
  • Preferred compounds used in the present specification are not limited to pharmacological activities, but are agents for preventing and / or treating skin diseases such as physical stability, stability under physiological conditions, and safety to living bodies. • Describe compounds that have desirable properties for one or more of the various endpoints required for pharmaceutical products.
  • the compound (I) and compound (IA) of the present invention, and pharmaceutically acceptable salts thereof may show an undesirable effect on an organism. Even in such a case, it is possible to exhibit the usefulness as a preventive and / or therapeutic agent for skin diseases and a pharmaceutical while reducing undesirable effects by using an appropriate dose and administration method.
  • Some of the compound (I) and compound (IA) of the present invention may have stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, tautomers and the like. Including all possible isomers and mixtures thereof, the mixing ratio may be any ratio.
  • the compound (I) and compound (IA) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist as an adduct with water or various solvents, but the present invention also includes these adducts. .
  • each atom in the compound (I) and the compound (IA) may be replaced with a corresponding isotope atom, and the present invention also includes a compound replaced with these isotope atoms.
  • some or all of the hydrogen atoms in the compound (I) may be hydrogen atoms having an atomic weight of 2 (deuterium atoms).
  • Compounds that incorporate radioactive isotope atoms such as 3 H (tritium) or 14 C among isotope atoms are useful for investigating the tissue distribution of compounds and screening for prevention and / or treatment of skin diseases. is there.
  • a compound in which part or all of each atom in Compound (I) is replaced with the corresponding isotope atom can be produced by a method similar to the above production method using a commercially available building block. it can.
  • the compound in which some or all of the hydrogen atoms in the compound (I) are replaced with deuterium atoms is, for example, 1) a method of deuterating carboxylic acid or the like under basic conditions using deuterium peroxide (See U.S. Pat. No. 3,849,458) 2) A method of deuterating alcohol, carboxylic acid and the like using iridium complex as a catalyst and deuterium as a deuterium source [Journal of American Chemical Society ( J. Am. Chem.
  • an isotope atom refers to an atom having a valence or mass number different from the valence or mass number normally found in nature.
  • isotope atoms in the compounds of the present invention include, for example, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl, etc. Is mentioned.
  • an inert solvent is an organic or inorganic solvent that is liquid at room temperature or reaction temperature and does not change its chemical structure before and after the reaction.
  • tetrahydrofuran THF
  • dioxane carbon tetrachloride
  • acetone ethyl acetate, methyl acetate
  • isopropyl acetate diethyl ether
  • ethylene glycol triethylene glycol
  • glyme diglyme
  • 1,2-dimethoxyethane DME
  • Acetonitrile methanol, ethanol, butanol, 2-propanol, methylene chloride, chloroform, benzene, water, toluene, pyridine, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylimidazole, N-methylpyrrolidine, N-methylpyrrolidinone, dimethyl Propylene urea, hexane, pentane, nitrobenzene, dimethyl sulfoxide (DMSO), diphenyl ether, Dowtherm A (registered trademark), polychlorinated diphenyl, tetralin,
  • R 19 is as defined above for R 13d , X 2 represents a chlorine atom, bromine atom or hydroxy, and X 1 represents a leaving group.
  • the leaving group include sulfonyloxy such as benzenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, lower alkanoyloxy (the lower alkanoyl part of the lower alkanoyloxy has the same meaning as the lower alkanoyl), arylcarbonyloxy (The aryl moiety of the arylcarbonyloxy has the same meaning as the aryl), aromatic heterocyclic carbonyloxy (the aromatic heterocyclic part of the aromatic heterocyclic carbonyloxy has the same meaning as the aromatic heterocyclic group), etc.
  • Compound (iii) is obtained by reacting Compound (ii) in an inert solvent or in the absence of a solvent with a leaving group-introducing reagent in an amount of 0.5 to 50 equivalents, preferably a solvent amount, at a temperature between ⁇ 30 ° C. and 150 ° C. It can be obtained by reacting for from 24 minutes to 24 minutes.
  • an appropriate reagent can be selected depending on the leaving group to be used.
  • X 1 is a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom
  • phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus pentachloride, trichloroacetyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, acetyl chloride, thionyl chloride Etc. can be used.
  • 0.5 to 3 equivalents of N, N-diisopropylethylamine, N, N-diethylaniline and the like may be added.
  • the reaction is carried out at a temperature between 80 ° C. and 120 ° C. with phosphorus oxychloride and without solvent.
  • Compound (ii) is synthesized by a known method [for example, the method described in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 49, page 2526, 2006] or a method analogous thereto. Can do.
  • Compound (v) is compound (iii) and 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of compound (iv) in an inert solvent or without solvent at a temperature between the melting point and boiling point of the solvent used. React for minutes to 24 hours, use a base as necessary, and irradiate a microwave with an energy of 100 to 500 watts (W) under a pressurized condition of 1 to 20 atm if necessary. Can be obtained.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, barium hydroxide, cesium carbonate, potassium hydroxide, sodium methoxide, potassium ethoxide, lithium hydroxide, lithium hexamethyldisilazane, sodium hydride, hydrogen Potassium iodide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, tributylamine, dicyclohexylmethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, N-methylpiperidine, 2, ⁇ 6-di -tert-butylpyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, DBU), 1,5-diazabicyclo [4 3.0] Nona-5-ene (1,5-Diazabicyclo [
  • the ultra high frequency wave refers to an electromagnetic wave of 1 GHz to 1 THz, and preferably 2450 MHz is used. As irradiation energy, 300 W is more preferable.
  • DMF, N, N-dimethylacetamide or acetonitrile is used as the inert solvent
  • potassium carbonate, triethylamine or N, N-diisopropylethylamine is used as the base, and the temperature is between 1 and 50 ° C. React for ⁇ 24 hours.
  • Compound (vi) is a compound between compound (v) in an inert solvent or in the absence of solvent, 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a sulfonylating agent, and a temperature between ⁇ 30 ° C. and the boiling point of the solvent used. For 15 minutes to 48 hours.
  • inert solvent examples include 1,2-dichloroethane, chloroform, methylene chloride, sulfolane, ethyl acetate and the like, and these are used alone or as a mixture. Of these, 1,2-dichloroethane or methylene chloride is preferred.
  • sulfonylating agent examples include chlorosulfonic acid, fuming sulfuric acid, sulfur trioxide, sulfur dioxide and the like.
  • a compound in which R 17 is lower alkyl by reacting at a temperature between the boiling points of the solvents used, preferably between ⁇ 10 ° C. and 30 ° C. for 15 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours. (Viii-b) can be obtained.
  • Examples of the inert solvent used in the reaction for obtaining the sulfonic acid halide include 1,2-dichloroethane, chloroform, methylene chloride, pyridine, THF, DME, toluene, DMF, dioxane, ethyl acetate, and the like. Used as a mixture. Of these, 1,2-dichloroethane, methylene chloride or toluene is preferred.
  • Examples of the acid halogenating agent include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride and the like.
  • Examples of the inert solvent used in the reaction between the sulfonic acid halide and the compound (vii) include 1,2-dichloroethane, chloroform, methylene chloride, pyridine, THF, DME, toluene, DMF, dioxane, ethyl acetate, and the like. These are used alone or as a mixture. Of these, 1,2-dichloroethane, methylene chloride or DMF is preferred.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N, N-diisopropylethylamine, aqueous sodium hydrogen carbonate solution, aqueous sodium hydroxide solution, and the like, among which triethylamine is preferable.
  • the compound (viii-a) in which R 17 is a hydrogen atom is obtained by using the compound (viii-b) in which R 17 is lower alkyl at ⁇ 30 ° C. using 0.5 to 50 equivalents of an appropriate base in a solvent or without solvent.
  • the boiling point of the solvent used preferably at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours.
  • the solvent include water, methanol, ethanol, THF, DME, DMF, DMSO, dioxane, acetonitrile, pyridine and the like, and these are used alone or as a mixture.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium methoxide, potassium ethoxide, lithium iodide / pyridine and the like. Of these, lithium hydroxide or lithium iodide / pyridine is preferable.
  • R 3 is —SO 3 H
  • R 3 is —S (O) 2 R 13j (wherein , R 13j represents optionally substituted lower alkoxy, wherein lower alkoxy is as defined above for lower alkoxy, and the substituent for substituted lower alkoxy is as defined above) to produce compound (Ib) can do.
  • step 5 After producing compound A in which the 3-position substituent (—SO 3 H) of compound (vi) is protected, the same reaction as in step 5 is performed on compound A, whereby the 6-position substituent of compound A (COOR 16 ) can be prepared in which compound B is converted to an amide. Subsequently, the compound (Ia) can be produced by deprotecting the 3-position substituent of the compound B (protected —SO 3 H group). After obtaining the sulfonic acid halide of the compound (vi) according to the former stage of the step 4, the 3-position substituent of the compound (vi) is —S (O ) 2 R 13j (wherein R 13j has the same meaning as described above) can be produced. Next, compound (Ib) can be produced by performing the same reaction as in step 5 on compound C.
  • the resulting acid halide is used in an inert solvent in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of base, with 0.5 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents of compound (ix) and -20 ° C.
  • Compound (I-1) is obtained by reacting at a temperature between the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between ⁇ 10 ° C. and 30 ° C. for 15 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours. Can do.
  • Examples of the inert solvent used in the reaction for obtaining the acid halide include chloroform, methylene chloride, pyridine, THF, DME, toluene, DMF, dioxane, ethyl acetate and the like, and these are used alone or as a mixture. Of these, methylene chloride or toluene is preferred.
  • Examples of the acid halogenating agent include thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • Examples of the inert solvent used in the reaction between the acid halide and the compound (ix) include chloroform, methylene chloride, pyridine, THF, DME, toluene, DMF, dioxane, ethyl acetate, and the like. These may be used alone or as a mixture. Used. Of these, methylene chloride or DMF is preferred.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N, N-diisopropylethylamine, aqueous sodium hydrogen carbonate solution, aqueous sodium hydroxide solution, and the like, among which triethylamine is preferable.
  • inert solvent examples include chloroform, methylene chloride, pyridine, THF, DME, toluene, DMF, dioxane, acetonitrile, ethyl acetate and the like, and these are used alone or as a mixture. Of these, THF, DMF or acetonitrile is preferred.
  • base examples include pyridine, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N-methylmorpholine, N, N-diisopropylethylamine and the like. Of these, N-methylmorpholine or triethylamine is preferred.
  • Examples of the mixed acid anhydride reagent include isobutyl chloroformate, ethyl chloroformate, pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, and the like. Of these, isobutyl chloroformate or mesyl chloride is preferred.
  • the compound (viii-a) in which R 17 is a hydrogen atom is used in an inert solvent or without a solvent, in the presence or absence of 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents of a base, preferably 1 to 20 equivalents, preferably Is in the presence of 1 to 5 equivalents of a condensing agent, 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 5 equivalents of compound (ix), and a temperature between -30 ° C and 60 ° C, preferably -30 ° C and 40 ° C.
  • the compound (I-1) can be obtained by reacting at a temperature between and 30 minutes to 72 hours, preferably 1 to 18 hours.
  • 0.5 to 2 equivalents of, for example, 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or a hydrate thereof (HOBt ⁇ H 2 O), or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3- Benzotriazine or the like may be added.
  • inert solvent examples include chloroform, methylene chloride, pyridine, THF, DME, toluene, DMF, DMSO, dioxane, acetonitrile, ethyl acetate and the like, and these are used alone or as a mixture. Of these, methylene chloride, DMF, THF or acetonitrile is preferred.
  • base examples include pyridine, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N-methylmorpholine, N, N-diisopropylethylamine, and among them, N, N-diisopropylethylamine or triethylamine is preferable.
  • Examples of the condensing agent include 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide or a hydrochloride thereof, 1,1′-carbonyldiimidazole, 1,3-diisopropylcarbodiimide, Diphenylphosphoryl azide, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, 1-benzotriazolyl mesylate, 1-benzotriazolyl tosylate, 1-benzotriazolyl benzenesulfonate, benzotriazol-1-yloxy
  • Examples include tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate and 1-propylphosphonic anhydride cyclic trimer, among which 1,1'-carbonyldiimidazole or benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate Is preferred
  • inert solvent examples include THF, diethyl ether, toluene, benzene, hexane, pentane and the like, and these are used alone or as a mixture.
  • organometallic compound examples include n-butyllithium, sec-butyllithium, trimethylaluminum, and the like. Among them, n-butyllithium or trimethylaluminum is preferable.
  • the compound (I-1c) in which R 13b is a hydrogen atom is obtained by reacting the compound (I-1b) in which R 13b is tert-butyl with an acid in an inert solvent or without solvent, in an amount of 0.5 to 50 equivalents or a solvent amount, It can also be obtained by treatment at a temperature between ⁇ 30 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, for 5 minutes to 48 hours. At this time, 0.5 to 3 equivalents of p-anisole or triethylsilane may be added.
  • Step 6 Compound (I-2) can be obtained by reacting compound (I-1c) in which R 13b is a hydrogen atom with compound (x) (the following ⁇ Method 1> to ⁇ Method 4>).
  • inert solvent examples include chloroform, methylene chloride, pyridine, THF, DME, toluene, DMF, dioxane, ethyl acetate and the like, and these are used alone or as a mixture. Of these, pyridine, methylene chloride or DMF is preferred.
  • base examples include pyridine, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, 2,6-lutidine, N, N-diisopropylethylamine, aqueous sodium hydrogen carbonate solution, aqueous sodium hydroxide solution, etc., among which triethylamine, pyridine or 4 -(Dimethylamino) pyridine is preferred.
  • the obtained acid halide is mixed with 0.5 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents of compound (I-1c) in the presence of 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of base in an inert solvent at -20 ° C. Is reacted at a temperature between the boiling point of the solvent and the solvent used, preferably between -10 ° C. and 50 ° C., for 15 minutes to 48 hours, preferably 1 to 18 hours, thereby allowing compound (I-2) to react. Obtainable.
  • Examples of the inert solvent used in the reaction for obtaining the acid halide include chloroform, methylene chloride, pyridine, THF, DME, toluene, DMF, dioxane, ethyl acetate and the like, and these are used alone or as a mixture. Of these, methylene chloride or toluene is preferred.
  • Examples of the acid halogenating agent include thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • Examples of the inert solvent used in the reaction between the acid halide and the compound (I-1c) include chloroform, methylene chloride, pyridine, THF, DME, toluene, DMF, dioxane, ethyl acetate, and the like. Used as a mixture. Of these, pyridine, methylene chloride or DMF is preferred.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, 2,6-lutidine, N, N-diisopropylethylamine, aqueous sodium hydrogen carbonate solution, aqueous sodium hydroxide solution, etc., among which triethylamine, pyridine or 4 -(Dimethylamino) pyridine is preferred.
  • ⁇ Method 3> Compound (x) in which X 2 is hydroxy is mixed in an inert solvent or without solvent in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a base, and 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents.
  • the compound (I-2) can be obtained by reacting at a temperature of 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 2 hours.
  • inert solvent examples include chloroform, methylene chloride, pyridine, THF, DME, toluene, DMF, dioxane, acetonitrile, ethyl acetate and the like, and these are used alone or as a mixture. Of these, THF, DMF or acetonitrile is preferred.
  • base examples include pyridine, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N-methylmorpholine, N, N-diisopropylethylamine and the like. Of these, N-methylmorpholine or triethylamine is preferred.
  • Examples of the mixed acid anhydride reagent include isobutyl chloroformate, ethyl chloroformate, pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, and the like. Of these, isobutyl chloroformate or mesyl chloride is preferred.
  • Compound (I-2) can be obtained by reacting at a temperature between 30 minutes and 72 hours, preferably 1 to 30 hours. At this time, 0.5 to 2 equivalents of HOBt, HOBt ⁇ H 2 O, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine, etc. may be added.
  • inert solvent examples include chloroform, methylene chloride, pyridine, THF, DME, toluene, DMF, DMSO, dioxane, acetonitrile, ethyl acetate and the like, and these are used alone or as a mixture. Of these, methylene chloride, DMF, THF or acetonitrile is preferred.
  • base examples include pyridine, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N-methylmorpholine, N, N-diisopropylethylamine, DBU, DBN, etc. Among them, DBU, N, N-diisopropylethylamine or triethylamine is preferable. .
  • condensing agent examples include 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide or a hydrochloride thereof, 1,1′-carbonyldiimidazole, 1,3-diisopropylcarbodiimide, Diphenylphosphoryl azide, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, 1-benzotriazolyl mesylate, 1-benzotriazolyl tosylate, 1-benzotriazolyl benzenesulfonate, benzotriazol-1-yloxy And tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, 1-propylphosphonic anhydride cyclic trimer, and the like.
  • R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 13b , R 13d , X, L, k, m, and n are as defined above, and R 20 has a substituent.
  • Optionally substituted lower alkyl (the lower alkyl is as defined above, and the substituent in the substituted lower alkyl is as defined above) or optionally substituted aryl (the aryl is as defined above) And the substituents in the substituted aryl are as defined above]
  • conversion reactions of R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 13b , R 13d and R 20 can be carried out, respectively.
  • Compound (I-3) is compound (I-1) in which R 13c is a hydrogen atom in compound (I-1a) in an inert solvent or without solvent, 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 By reacting 0.5 to 50 equivalents, preferably 3 to 20 equivalents, of compound (xi) or an equivalent thereof in the presence of an equivalent amount of base at a temperature between ⁇ 30 ° C. and 150 ° C. for 15 minutes to 48 hours. Obtainable.
  • inert solvent examples include chloroform, methylene chloride, THF, DME, toluene, DMF, dioxane, ethyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone and the like, and these are used alone or as a mixture. Of these, dioxane, acetone or methyl ethyl ketone is preferred.
  • base examples include pyridine, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, 2,6-lutidine, N, N-diisopropylethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate and the like, and among them, potassium carbonate or N, N-diisopropylethylamine. Is preferred.
  • R z , R 5b , R 7b , nb, and nc have the same meanings as described above), respectively, and can be produced using the same method as the above production methods 1 and 2.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by subjecting them to separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. be able to.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • the compounds (I) and (IA) may be purified as they are when they are obtained in the salt form.
  • (I) or (IA) may be dissolved or suspended in a suitable solvent, and an acid or base may be added to form a salt to isolate and purify.
  • Test Example 1 Inhibitory effect on mouse dinitrofluorobenzene-induced ear edema response
  • BALB / c mice female, supplied by Charles River Japan
  • the test was started at 7 weeks of age using an individual with no apparent abnormality.
  • Each animal is housed in a plastic gauge in a breeding room with a room temperature of 19-25 ° C, a humidity of 30-70%, and lighting for 12 hours a day (7 am-7pm). Breeding freely.
  • test compound dissolved in acetone to a concentration of 1% (w / v%) was applied and administered in a total of 20 ⁇ L, 10 ⁇ L each on the front and back of the auricle 1 hour before and 3 hours after reaction initiation. After application, the application site was air dried with a dryer.
  • the group to which the test compound was applied and administered was defined as the test compound-administered group, and the group to which acetone as the solvent was applied and administered instead of the test compound was defined as the solvent-administered group.
  • a group in which sensitization and reaction induction were not performed and acetone was applied instead of the test compound was defined as a normal group.
  • the thickness of the auricle was measured using a dial thickness gauge (G-1A manufactured by Ozaki Seisakusho Co., Ltd.) immediately before inducing the reaction and 24 hours after inducing the reaction, and the difference was defined as auricular edema.
  • the inhibition rate (%) of auricular edema was calculated according to the following formula. The results are shown in Table 2.
  • Test Example 2 Inhibitory effect on mouse dinitrofluorobenzene-induced ear edema response
  • BALB / c mice female, supplied by Charles River Japan, Inc.
  • the test was started at 7 weeks of age, using individuals with no apparent abnormality.
  • Each animal is housed in a plastic gauge in a breeding room with a room temperature of 19-25 ° C, a humidity of 30-70%, and lighting for 12 hours a day (7 am-7pm). Breeding freely.
  • the group to which the test compound was applied and administered was defined as the test compound-administered group, and the group to which 50% acetone / 50% ethanol (w / v%) as the solvent was applied and administered instead of the test compound was defined as the solvent-administered group. Further, a group in which 50% acetone / 50% ethanol (w / v%) was applied and administered instead of the test compound instead of the test compound was defined as a normal group.
  • the thickness of the auricle was measured using a dial thickness gauge (G-1A manufactured by Ozaki Seisakusho Co., Ltd.) immediately before inducing the reaction and 24 hours after inducing the reaction, and the difference was defined as auricular edema.
  • the inhibition rate (%) of auricular edema was calculated according to the following formula. The results are shown in Table 3.
  • the compound of the present invention has an action of suppressing ear edema and treating skin diseases.
  • the compound (I) and compound (IA) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof can be administered alone as they are, it is usually desirable to provide them as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention comprises the compound (I) of the present invention or the compound (IA) of the present invention as an active ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or for any other treatment. It can contain as a mixture with an active ingredient.
  • pharmaceutical preparations are well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers (eg, diluents, solvents, excipients, etc.). Manufactured by any method.
  • the most effective one in the treatment it is desirable to use the most effective one in the treatment, and examples thereof include oral or parenteral such as intravenous and external use.
  • the dosage form include tablets, injections, ointments and the like. Tablets can be produced using excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and the like, and are suitable for oral administration.
  • An injection or the like can be produced using a diluent or solvent such as a salt solution, a glucose solution, or a mixed solution of salt water and a glucose solution.
  • An ointment can be produced using an additive such as stearyl alcohol on a base material such as petrolatum.
  • the dose and frequency of administration of the compound (I) of the present invention and the compound (IA) of the present invention, and pharmaceutically acceptable salts thereof are determined depending on the dosage form, patient age, body weight, nature of the condition to be treated or Oral administration is usually once or several times a day in the range of 0.01 to 1000 mg, preferably 0.05 to 100 mg per adult, depending on the severity, etc. In the case of intravenous administration, external use, etc., 0.001 to 1000 mg, preferably 0.01 to 100 mg per adult is administered once to several times a day. However, the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
  • the present invention provides a pyrazolopyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as an agent for preventing and / or treating skin diseases.

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Abstract

　皮膚疾患の予防及び／または治療剤として有用な、 式（I） ｛式中、R1は-NR1aR1b（式中、R1a及びR1bは同一または異なって、水素原子、アラルキル等を表す）等を表し、 R2は　式（Ya）［式中、k及びmはそれぞれ0～2の整数を表し、nは0から4の整数を表し、Lは単結合等を表し、R5はハロゲン等を表し、R6はアリール等を表し、XはCR8(式中、R8は水素原子等を表す）等を表し、R7は水素原子等を表す］等を表し、 R3は-SO2R13a［式中、R13aは低級アルキコシ、-NR13dC（=O）R13e（式中、R13dは水素原子等を表し、R13eは低級アルキル等を表す）等を表す］等を表し、 R4は水素原子等を表す｝で表されるピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩等を提供する。

Description

ピラゾロピリミジン誘導体
　本発明は、皮膚疾患の予防及び／または治療剤として有用なピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩等に関する。
　コルチコトロピン放出因子受容体拮抗剤（特許文献1及び2）、アデノシン増強剤（特許文献3）、アンジオテンシンII拮抗剤（特許文献4）、チロシンキナーゼ阻害剤（特許文献5及び6）、HMG-CoA阻害剤（特許文献7）、NAD(H)オキシダーゼ阻害剤（特許文献8）、アデノシンA2A受容体作動薬（特許文献9及び10）、前立腺肥大治療薬（特許文献11）、脳循環器障害治療薬（特許文献12）、抗肥満薬（特許文献13）、抗炎症薬（特許文献14）及び皮膚疾患の治療薬（特許文献15）として有用なピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体がそれぞれ知られている。
国際公開第00/59908号パンフレット 特開2000－38350号公報 特開平10－101672号公報 特開平7－157485号公報 国際公開第00/53605号パンフレット 国際公開第98/54093号パンフレット 特開平4－270285号公報 国際公開第03/091256号パンフレット 国際公開第02/40485号パンフレット 国際公開第2004/110454号パンフレット 特開平5－112571号公報 欧州特許出願公開第0328700号明細書 国際公開第00/44754号パンフレット 特開平9－169762号公報 国際公開第2009/041663パンフレット
　本発明の目的は、皮膚疾患の予防及び／または治療剤として有用なピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩等を提供することにある。
　本発明は、以下の（１）～（３３）に関する。
（１）　式（Ｉ）　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
〔式中、R1は-NR1aR1b（式中、R1a及びR1bは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR1a及びR1bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、-OR1c（式中、R1cは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）または-SR1d（式中、R1dは前記R1cと同義である）を表し、
R2は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、k及びmはそれぞれ0～2の整数を表し（ただし、kとmの合計は3以下である）、
nは0から4の整数を表し、nが2、3または4である場合、それぞれのR5は同一でも異なっていてもよく、
Lは単結合、アルキレン、C(=O)またはSO2を表し、
R5はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
Xは窒素原子または-CR8（式中、R8は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表すか、またはR7と一緒になって結合を形成する）を表し、
R7はR8と一緒になって結合を形成するか、または水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す］、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
｛式中、ka、ma及びnaはそれぞれ前記k、m及びnと同義であり、
R5aは前記R5と同義であり、
---は、単結合または二重結合を表し、
R9a及びR9bは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR9a及びR9bがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環もしくは置換基を有していてもよい芳香族環を形成し、
Yは-CHR10a-CHR10b-（式中、R10a及びR10bは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表すか、またはR10a及びR10bがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環を形成する）、-CR10c=CR10d-（式中、R10c及びR10dは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR10c及びR10dがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい少なくとも一つの二重結合を有する脂肪族環もしくは置換基を有していてもよい芳香族環を形成する）、-Za-CR11aR11b-［式中、R11a及びR11bは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR11a及びR11bが隣接する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、ZaはC(=O)、O、S、SO、SO2またはNR12（式中、R12は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表す）を表す］または-CR11cR11d-Zb-（式中、R11c、R11d及びZbはそれぞれ前記R11a、R11b及びZaと同義である）を表す｝または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Rzは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、R5bおよびR7bは同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、nbは0～2の整数を表し、ncは0～2の整数を表し、nbが2の場合にはそれぞれのR5bは同一または異なっていてもよく、ncが2の場合にはそれぞれのR7bは同一または異なっていてもよい）を表し、
R3は-S(O)2R13a［式中、R13aはヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、-NR13bR13c（式中、R13b及びR13cは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR13b及びR13cが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、-NR13dC(=O)R13e（式中、R13dは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、R13eは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-シクロアルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジアリールアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）、-NR13fC(=S)R13g（式中、R13f及びR13gはそれぞれ前記R13d及びR13eと同義である）または-NR13hS(O)2R14（式中、R13hは前記R13dと同義であり、R14は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）を表す］を表し、
R4は水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、-NR15aR15b（式中、R15a及びR15bはそれぞれ前記R1a及びR1bと同義である）、-OR15c（式中、R15cは前記R1cと同義である）または-SR15d（式中、R15dは前記R1cと同義である）を表す〕で表されるピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２）　式（IA）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
〔式中、
L1は単結合またはメチレンを表し、
R1Aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
R2Aは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、nAは0から2の整数を表し、nAが2である場合、それぞれのR5Aは同一でも異なっていてもよく、
kA、mAおよびLAはそれぞれ前記k、mおよびLと同義であり、
R5Aはハロゲンまたは低級アルキルを表し、
R6Aは置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
X Aは窒素原子または-CR8A（式中、R8Aは水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表すか、またはR7Aと一緒になって結合を形成する）を表し、
R7AはR8Aと一緒になって結合を形成するか、または水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表す］、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
{式中、naA及びR5aAはそれぞれ前記nA及びR5Aと同義であり、
maAおよびkaAはそれぞれ前記maおよびkaと同義であり、
R9aA及びR9bAはそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい芳香族環を形成し、
YAは-CHR10aA-CHR10bA-（式中、R10aA及びR10bAは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す）、-CR10cA=CR10dA-（式中、R10cA及びR10dAは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、-ZaA-CR11aAR11bA-［式中、R11aA及びR11bAは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR11aA及びR11bAが隣接する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、ZaAはC(=O)、O、S、SO、SO2またはNR12A（式中、R12Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表す）を表す］または-CR11cAR11dA-ZbA-（式中、R11cA、R11dA及びZbAはそれぞれ前記R11aA、R11bA及びZaAと同義である）を表す｝または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、RzAは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、R5bAおよびR7bAは同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、nbAは0～2の整数を表し、ncAは0～2の整数を表し、nbAが2の場合にはそれぞれのR5bAは同一または異なっていてもよく、ncAが2の場合にはそれぞれのR7bAは同一または異なっていてもよい）を表し、
R13Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR13AはR13B及び隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
R13Bは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基またはCOR13e1（式中、R13e1は前記R13eと同義である）を表すか、またはR13BはR13A及び隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
R4Aは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す〕で表されるピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３）　L1が単結合である前記（２）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（４）　R1Aが置換基を有していてもよいアリールである前記（２）または（３）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（５）　R1Aが置換基を有していてもよいフェニルである前記（２）または（３）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（６）　R1Aが置換基を有していてもよい芳香族複素環基である前記（２）または（３）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（７）　R4Aが水素原子である前記（２）～（６）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（８）　R13Aが水素原子であり、R13Bが置換基を有していてもよい低級アルキルである前記（２）～（７）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（９）　R13Aが水素原子であり、R13BがCOR13e1（式中、R13e1は前記と同義である）である前記（２）～（７）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(１０)　R13Aが水素原子であり、R13BがCOR13e2（式中、R13e2は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノを表す）である前記（２）～（７）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１１）　R2Aが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、nA、mA、kA、R5A、R6A、R7A、LA及びXAはそれぞれ前記と同義である）である前記（２）～（１０）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１２）　R6Aが置換基を有していてもよいフェニルである前記（１１）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１３）　R2Aが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、naA、maA、kaA、R5aA、R9aA、R9bA及びYAはそれぞれ前記と同義である）である前記（２）～（１０）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１４）　R9aA及びR9bAがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を形成し、YAが-CHR10aA-CHR10bA-（式中、R10aA及びR10bAはそれぞれ前記と同義である）、-CR10cA=CR10dA-（式中、R10cA及びR10dAはそれぞれ前記と同義である）、-O-CR11aAR11bA-（式中、R11aA及びR11bAはそれぞれ前記と同義である）または-CR11cAR11dA-O-（式中、R11cA及びR11dAはそれぞれ前記と同義である）である前記（１３）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１５）　R2Aが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、RzA、R5bA、R7bA、nbA及びncAはそれぞれ前記と同義である）である前記（２）～（１０）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１６）　RzAが置換基を有していてもよいフェニルである前記（１５）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１７）　前記（１）～（１６）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１８）　前記（１）～（１６）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する皮膚疾患の予防及び／または治療剤。
（１９）　皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である前記（１８）記載の皮膚疾患の予防及び／または治療剤。
（２０）　皮膚疾患が皮膚炎である前記（１８）記載の皮膚疾患の予防及び／または治療剤。
（２１）　皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である前記（１８）記載の皮膚疾患の予防及び／または治療剤。
（２２）　前記（１）～（１６）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む皮膚疾患の予防及び／または治療方法。
（２３）　皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である前記（２２）記載の皮膚疾患の予防及び／または治療方法。
（２４）　皮膚疾患が皮膚炎である前記（２２）記載の皮膚疾患の予防及び／または治療方法。
（２５）　皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である前記（２２）記載の皮膚疾患の予防及び／または治療方法。
（２６）　皮膚疾患の予防及び／または治療に使用するための、前記（１）～（１６）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２７）　皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である前記（２６）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２８）　皮膚疾患が皮膚炎である前記（２６）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２９）　皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である前記（２６）記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３０）　皮膚疾患の予防及び／または治療剤の製造のための、前記（１）～（１６）のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
（３１）　皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である前記（３０）記載の使用。
（３２）　皮膚疾患が皮膚炎である前記（３０）記載の使用。
（３３）　皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である前記（３０）記載の使用。
　本発明により、皮膚疾患の予防及び／または治療剤として有用なピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩等が提供される。
　本明細書において、式（I）及び式（IA）で表される化合物を、それぞれ化合物（I）及び化合物（IA）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（I）及び式（IA）の各基の定義において、
　低級アルキル、ならびに低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、N-モノ低級アルキルアミノ及びN,N-ジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1～10のアルキルが挙げられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。N,N-ジ低級アルキルアミノの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
　アルキレンは前記低級アルキルから水素原子を1つ除いたものと同義である。
　シクロアルキル及びN-シクロアルキルアミノのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数3～8のシクロアルキルが挙げられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　アリールならびにN-モノアリールアミノ及びN,N-ジアリールアミノのアリール部分としては、例えば炭素数6～14のアリールが挙げられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル、ペンタレニル、インデニル、ビフェニレニル等が挙げられる。
　アラルキルにおけるアルキレン部分は前記低級アルキルから水素原子を1つ除いたものと同義であり、アリール部分は前記アリールと同義である。
　脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む3～7員の単環性脂肪族複素環基、3～8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、オキセタニル等が挙げられる。
　芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3～8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピラニル、オキセピニル、チオピラニル、チエピニル、フラザニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジニル、チアジアジニル、チアゼピニル、チアジアゼピニル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチオフェニル、ジチアナフタレニル、キノリジニル、プテリジニル、ベンゾキサゾリジニル、クロメニル、ベンゾオキセピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチエピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾチエピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、ジベンゾフラニル、キサンテニル、ジベンゾチオフェニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フェノキサチニル、チアンスレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ペリミジニル等が挙げられる。
　隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3～8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル等が挙げられる。
　脂肪族環としては、前記シクロアルキル及び脂肪族複素環基にそれぞれ対応する脂肪族環が挙げられる。
　少なくとも一つの二重結合を有する脂肪族環としては、前記脂肪族環のうち一つ以上の二重結合を有する脂肪族環があげられ、例えば、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ-2H-ピラン、2H-オキサゾン、2H-チオキサゾン、ジヒドロインドリン、ジヒドロイソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾオキサゾリン、ジヒドロベンゾチオキサゾリン、ジヒドロ-2H-クロマン、ジヒドロ-1H-クロマン、ジヒドロ-2H-チオクロマン、ジヒドロ-1H-チオクロマン、ジヒドロベンゾジオキサン等が挙げられる。
　芳香族環としては、前記アリール及び芳香族複素環基にそれぞれ対応する芳香族環が挙げられる。
　ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
　置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル及び置換基を有していてもよい低級アルカノイルにおける置換基（置換基群-1）としては、同一または異なって、例えば置換数1～3の、ハロゲン；スルファニル；ニトロ；シアノ；下記置換基群Cから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル；下記置換基群Cから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基；下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基；下記置換基群Aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルファニル；下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルファニル；下記置換基群Aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルホニル；下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルホニル；OR16a（式中、R16aは水素原子、下記置換基群Aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Cから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール、下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC7-16アラルキル、下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC2-11アルカノイル、下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC7-15アロイル、下記置換基群Aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルホニルまたは下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルホニルを表す）；C(=O)R17a（式中、R17aはアミノ、ヒドロキシ、下記置換基群Aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Cから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール、下記置換基群Cから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC1-10アルコキシ、下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールオキシ、下記置換基群Aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルアミノ、下記置換基群Aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいジC1-10アルキルアミノまたは下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールアミノを表す）；及び-NR18aR18b（式中、R18a及びR18bは同一または異なって、水素原子、ホルミル、下記置換基群Aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Cから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール、下記置換基群Cから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC2-11アルカノイル、下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC7-15アロイル、下記置換基群Aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC1-10アルコキシカルボニル、下記置換基群Aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルホニルまたは下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルホニルを表す）からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。なお、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル及び置換基を有していてもよい低級アルカノイルにおける置換基は前記置換基群-1に加え、下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールであってもよい。
　置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジアリールアミノ、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族環及び置換基を有していてもよいベンゼン環における置換基としては、同一または異なって例えば置換数1～3の、下記置換基群Aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール及び前記置換基群-1で挙げた置換基からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基を有していてもよいアリールにおける置換基は、前記に加え、アリール部分と下記置換基群Cから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC4-8シクロアルキル環または下記置換基群Cから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環が縮合した環も含む。置換基を有していてもよいフェニルにおける置換基は、前記に加え、フェニル部分と下記置換基群Cから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC4-8シクロアルキル環または下記置換基群Cから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環が縮合した環も含む。置換基を有していてもよいアラルキルのアリール部分における置換基は、前記に加え、アラルキルのアリール部分と下記置換基群Cから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC4-8シクロアルキル環または下記置換基群Cから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環が縮合した環も含む。
　置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-シクロアルキルアミノ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい少なくとも一つの二重結合を有する脂肪族環、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい含窒素複素環基及び置換基を有していてもよい脂肪族環における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1～3の、オキソ、下記置換基群Aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール及び前記置換基群-1で挙げた置換基からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基を有していてもよいシクロアルキルにおける置換基は、前記に加え、シクロアルキル部分と下記置換基群Bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいベンゼン環が縮合した環も含む。
　置換基群Aは、ハロゲン；ヒドロキシ；スルファニル；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル；C3-8シクロアルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群（置換基群a）から選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール；脂肪族複素環基；芳香族複素環基；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルアミノ、ジC1-10アルキルアミノ及びC1-10アルコキシカルボニルからなる群（置換基群b）から選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC1-10アルコキシ；C3-8シクロアルコキシ；前記置換基群aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールオキシ；前記置換基群aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC7-16アラルキルオキシ；C2-11アルカノイルオキシ；C7-15アロイルオキシ；C1-10アルキルスルホニルオキシ；トリフルオロメタンスルホニルオキシ；C6-14アリールスルホニルオキシ；p-トルエンスルホニルオキシ；C1-10アルキルスルファニル；C6-14アリールスルファニル；-NR19aR19b（式中、R19a及びR19bは同一または異なって、水素原子；ホルミル；前記置換基群bから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；C3-8シクロアルキル；前記置換基群aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール；芳香族複素環基；前記置換基群aから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいC7-16アラルキル；C2-11アルカノイル；C7-15アロイル；C1-10アルコキシカルボニル；C7-16アラルキルオキシカルボニル；C1-10アルキルスルホニル；トリフルオロメタンスルホニル；C6-14アリールスルホニルまたはp-トルエンスルホニルを表す）；C2-11アルカノイル；C3-8シクロアルキルカルボニル；C7-15アロイル；脂肪族複素環カルボニル；芳香族複素環カルボニル；C1-10アルコキシカルボニル；C6-14アリールオキシカルボニル；C7-16アラルキルオキシカルボニル；C1-10アルキルカルバモイル；ジC1-10アルキルカルバモイル及びC6-14アリールカルバモイルからなる群を意味する。
　置換基群Bは、C1-10アルキル、トリフルオロメチル及び前記置換基群Aで挙げられた置換基からなる群を意味する。
　置換基群Cは、オキソ、C1-10アルキル、トリフルオロメチル及び前記置換基群Aで挙げられた置換基からなる群を意味する。
　ここで示したC1-10アルキルならびにC1-10アルコキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、C2-11アルカノイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C1-10アルキルスルホニルオキシ、C1-10アルキルアミノ及びジC1-10アルキルアミノのC1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示で挙げた基が例示される。ジC1-10アルキルカルバモイル及びジC1-10アルキルアミノにおける2つのC1-10アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
　C3-8シクロアルキルならびにC3-8シクロアルコキシ及びC3-8シクロアルキルカルボニルのC3-8シクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示で挙げた基が例示される。
　C4-8シクロアルキル環が縮環したアリール及びC4-8シクロアルキル環がアラルキルのアリール部分に縮環したアラルキルからアルキレン部分が除かれた部分としては、例えば炭素数8～16の、シクロアルキル縮環アリールが挙げられ、より具体的にはインダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
　C4-8シクロアルキル環が縮環したフェニルとしては、例えば炭素数8～12の、シクロアルキル縮環フェニルが挙げられ、より具体的にはインダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
　ベンゼン環が縮環したシクロアルキルとしては、例えば炭素数8～12の、ベンゼン環縮環シクロアルキルが挙げられ、より具体的にはインダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
　C6-14アリール、ならびにC6-14アリールオキシ、C6-14アリールアミノ、C6-14アリールスルファニル、C7-15アロイル、C7-15アロイルオキシ、C6-14アリールオキシカルボニル、C6-14アリールスルホニル、C6-14アリールスルホニルオキシ及びC6-14アリールカルバモイルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示で挙げた基が例示される。
　C7-16アラルキルオキシ、C7-16アラルキル及びC7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示で挙げた基が例示され、アルキレン部分としては、例えばC1-10のアルキレン等が挙げられ、より具体的には前記低級アルキルの例示で挙げた基から水素原子を1つ除いた基等が挙げられる。
　脂肪族複素環基及び脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環基部分としては、例えば前記脂肪族複素環基の例示で挙げた基が例示される。
　芳香族複素環基及び芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分としては、例えば前記芳香族複素環基の例示で挙げた基が例示される。
　脂肪族複素環が縮環したアリール及び脂肪族複素環がアラルキルのアリール部分に縮環したアラルキルからアルキレン部分が除かれた部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む4～7員の単環性脂肪族複素環基が縮環したアリールが挙げられ、より具体的にはジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
　脂肪族複素環が縮環したフェニルとしては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む4～7員の単環性脂肪族複素環基が縮環したフェニルが挙げられ、より具体的にはジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
　ハロゲンとしては、例えば前記ハロゲンの例示で挙げた原子が例示される。
　化合物（I）の各基において、
　R1としては、NR1aR1b（式中、R1a及びR1bはそれぞれ前記と同義である）が好ましく、
　より好ましくはR1a及びR1bの一方が水素原子、他方が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である場合が選択され、R1a及びR1bの一方が水素原子、他方が置換基を有していてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよいアリールである場合がさらに好ましい（置換基を有していてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよいアリールの置換基としては、低級アルキルまたはハロゲンが好ましく、その数は2または3が好ましい）。また、R1a及びR1bの一方が水素原子、他方が置換基を有していてもよい芳香族複素環基である場合もさらに好ましい。
　R2が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
である場合には、
　R5としては、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、より好ましくは低級アルキルである場合が選択される。
　R6としては、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよいアリールである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである場合が選択される。
　R7としては、水素原子または低級アルキルが好ましい。
　Xとしては、窒素原子またはCR8a（式中、R8aは水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表す）である場合が好ましく、より好ましくはCR8a（式中、R8aは前記と同義である）である場合が選択される。
　Lとしては、単結合が好ましい。
　k及びmとしては、それぞれ1が好ましい。
　nとしては、0または1が好ましく、より好ましくは0である場合が選択される。
　また、R2が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
である場合には、
　R5aとしては、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、より好ましくは低級アルキルである場合が選択される。
　R9a及びR9bとしては、それぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい芳香族環を形成するのが好ましく、より好ましくはそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を形成する場合が選択される。
　Yとしては、-CHR10a-CHR10b-（式中、R10a及びR10bはそれぞれ前記と同義である）、-CR10c=CR10d-（式中、R10c及びR10dはそれぞれ前記と同義である）、-O-CR11aR11b-（式中、R11a及びR11bはそれぞれ前記と同義である）または-CR11cR11d-O-（式中、R11c及びR11dはそれぞれ前記と同義である）が好ましく、より好ましくは-CHR10aa-CHR10ba-（式中、R10aa及びR10baは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）、-CR10ca=CR10da-（式中、R10ca及びR10daは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）、-O-CR11aaR11ba-（式中、R11aa及びR11baは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）、-CR11caR11da-O-（式中、R11ca及びR11daは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）である場合が選択される。
　ka及びmaとしては、それぞれ1が好ましい。
　naとしては、0または1が好ましく、より好ましくは0である場合が選択される。
　また、R2が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
である場合には、
　RZとしては、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよいアリールである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである場合が選択される。
　R5bおよびR7bとしては、同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、より好ましくはハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよい低級アルキルである場合が選択される。
　nbとしては、0が好ましく、ncとしては、0が好ましい。
　R3としては、以下の（A）又は（B）である場合が好ましい。
（A）S（O）2NR13bR13c（式中、R13b及びR13cはそれぞれ前記と同義である）、より好ましくは、R13ｂが水素原子であり、R13cが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである場合
（B）S（O）2NR13dC（=O）R13e（式中、R13d及びR13eはそれぞれ前記と同義である）、より好ましくはR13dが水素原子であり、R13eが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-シクロアルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノまたは置換基を有していてもよいN,N-ジアリールアミノである場合
　R4としては、水素原子が好ましい。
　化合物（I）としては、上記で示した好ましい置換基態様が二つ以上それぞれ組み合わされた化合物が好ましい。
　化合物（IA）の各基において、
　R1Aとしては、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよいアリールである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである場合が選択される（置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいフェニルの置換基としては、低級アルキルまたはハロゲンが好ましく、その数は2または3が好ましい）。置換基を有していてもよい芳香族複素環基である場合もより好ましい態様である。
　L1としては、単結合が好ましい。
　R2Aが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
である場合には、
　R5Aとしては、低級アルキルが好ましい。
　R6Aとしては、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよいアリールである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである場合が選択される。
　LAとしては、結合が好ましい。
　R7Aとしては、水素原子または低級アルキルが好ましい。
　X Aとしては、窒素原子または-CR8Aa（式中、R8Aaは水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表す）が好ましく、より好ましくは-CR8Aa（式中、R8Aaは前記と同義である）である場合が選択される。
　mAおよびkAとしては、それぞれ１が好ましい。
　nAとしては、0または1が好ましく、より好ましくは0である場合が選択される。
　また、R2Aが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
である場合には、
　R5aAとしては、低級アルキルが好ましい。
　kaAおよびmaAとしては、それぞれ1が好ましい。
　R9aA及びR9bAとしては、それぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を形成するのが好ましい。
　YAとしては、-CHR10aA-CHR10bA-（式中、R10aA及びR10bAはそれぞれ前記と同義である）、-CR10cA=CR10dA-（式中、R10cA及びR10dAはそれぞれ前記と同義である）、-O-CR11aAR11bA-（式中、R11aA及びR11bAはそれぞれ前記と同義である）または-CR11cAR11dA-O-（式中、R11cA及びR11dAはそれぞれ前記と同義である）が好ましく、より好ましくは-CHR10aAa-CHR10bAa-（式中、R10aAa及びR10bAaは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）、-CR10cAa=CR10dAa-（式中、R10cAa及びR10dAaは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）、-O-CR11aAaR11bAa-（式中、R11aAa及びR11bAaは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）または-CR11cAaR11dAa-O-（式中、R11cAa及びR11dAaは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）である場合が選択される。
　naAとしては、0または1が好ましく、より好ましくは0である場合が選択される。
　また、R2Aが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
である場合には、
　RzAとしては、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよいアリールである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである場合が選択される。
　R5bAおよびR7bAとしては、同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、より好ましくはハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよい低級アルキルである場合が選択される。
　nbAとしては、0が好ましく、ncAとしては、0が好ましい。
　R13Aとしては、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、水素原子がより好ましい。
　R13Bとしては、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたはCOR13e1（式中、R13e1は前記と同義である）が好ましく、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル（該ハロゲン置換低級アルキルにおけるハロゲン部分は前記ハロゲンと同義であり、低級アルキル部分は前記アルキレンと同義である）またはCOR13e2（式中、R13e2は前記と同義である）である場合がより好ましい。
　R4Aとしては、水素原子が好ましい。
　化合物（IA）としては、上記で示した好ましい置換基態様が二つ以上それぞれ組み合わされた化合物が好ましい。さらに、「課題を解決するための手段」において挙げた（３）～（１６）に記載の化合物（IA）を、上記で示した好ましい置換基態様で限定した化合物が好ましい。「課題を解決するための手段」において挙げた（３）～（１６）に記載の化合物（IA）を、上記で示した好ましい置換基態様が二つ以上それぞれ組み合わされた置換基態様で限定した化合物も、より好ましい。
　化合物（I）及び（IA）の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物（I）及び（IA）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等の塩が挙げられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
　また、化合物（I）及び（IA）の薬学的に許容される塩には四級アンモニウム塩が包含される。四級アンモニウム塩とは、化合物中の窒素原子が、Rx（Rxとしては、低級アルキルまたはフェニルによって置換された低級アルキル等が挙げられる。ここでそれぞれの低級アルキルは前記と同義である）により四級化されたものを表す。
　さらに、化合物（I）及び（IA）の薬学的に許容される塩には、N-オキシド体も含まれる。N-オキシド体とは化合物中の窒素原子が、酸化されたものを表す。N-オキシドではない化合物（I）及び（IA）を用いて、任意の酸化方法で、例えばm-クロロ過安息香酸、空気酸化、肝臓抽出物等の酸化試薬を用いて、化合物（I）及び化合物（IA）のN-オキシド体を得ることができる。
　本発明における皮膚疾患とは、病変が皮膚に現れる疾患のことを指す。具体例としては、尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬、線状皮膚炎等が挙げられるが、本発明における皮膚疾患はこれらに限定されるものではない。
　本発明における皮膚炎とは、前記皮膚疾患のうち、内因的もしくは外因的に免疫系が活性化して皮膚に症状が引き起こされる疾患のことを指す。具体例として、尋常性座瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、花粉症皮膚炎、乾癬、薬疹、エリテマトーデス、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症等が挙げられるが、本発明における皮膚炎はこれらに限定されるものではない。
　本発明における治療は、適用される疾患もしくは状態、あるいはこのような疾患もしくは状態の一つまたはそれ以上の症状の進行を逆転し、緩和し、阻害することを指す。さらには、疾患の寛解前、もしくは症状が軽微のとき、その進行を阻害するために適用する場合も含む。皮膚疾患では、定期的・慢性的に増悪・寛解を繰り返すことがあるが、治療剤及び／または予防剤は寛解期間の延長ならびに増悪の予防を行うためにも用いられる。予防剤は疾患の発症の予防を行うためにも用いられる。
　本明細書中で用いられる増悪は、疾患の症状が悪化することを指す。
　本明細書中で用いられる寛解は、疾患の症状が一時的もしくは永続的に、軽減または消失することを指す。さらに寛解時とは寛解している状態を示し、寛解期間とは、寛解している状態が継続する期間を意味する。
　本発明には化合物（I）及び化合物（IA）のプロドラッグ体も包含される。化合物（I）及び化合物（IA）のプロドラッグ体とは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、化合物（I）または（IA）に変換される化合物である。プロドラッグ体としては多くの種類が知られ、公知の文献（例えば医薬品の開発、廣川書店、1990年、第7巻、163ページ参照）に基づいて適当なプロドラッグ体を選択し、公知の方法を用いて合成することが可能である。例えば、化合物（I）及び（IA）のプロドラッグ体としては、化合物（I）及び（IA）がアミノを有する場合、そのアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物、化合物（I）及び（IA）がヒドロキシを有する場合、そのヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物、化合物（I）及び（IA）がカルボキシを有する場合、そのカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物等が例示される。また、化合物（I）及び（IA）のプロドラッグ体は、水和物、非水和物及び溶媒和物のいずれであってもよく、化合物（I）及び（IA）と同様に薬学的に許容される酸または塩基と塩を形成していてもよい。
　本明細書中で用いられる好ましい化合物は、薬理学的な活性に留まらず、物理的な安定性、生理的条件下での安定性、生体に対する安全性等、皮膚疾患の予防及び／または治療剤・医薬品に要求される多様な評価項目のうち1つもしくはそれ以上の項目について望ましい性質を有する化合物を示す。
　本発明の化合物（I）及び化合物（IA）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、生物に対して好ましくない作用を示す場合もある。このような場合にも、適切な投与量、投与方法を用いて、好ましくない作用を低減しつつ、皮膚疾患の予防及び／または治療剤、ならびに医薬品としての有用性を発揮することができる。
　本発明の化合物（I）及び化合物（IA）の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。
　本発明の化合物（I）及び化合物（IA）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物として存在することもあるが、本発明はこれら付加物も包含する。
　化合物(I) 及び化合物（IA）中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わった化合物も包含する。例えば、化合物(I) 中の水素原子の一部またはすべては、原子量２の水素原子（重水素原子）であってもよい。同位体原子の中で例えば3H（トリチウム）または14Cのような放射性同位体原子が組み込まれた化合物は、化合物の組織分布調査や、皮膚疾患の予防及び／または治療剤のスクリーニングに有用である。
　例えば、化合物(I) 中の各原子の一部またはすべてが、それぞれ対応する同位体原子で置き換わった化合物は、市販のビルディングブロックを用いて、上記各製造法と同様な方法で製造することができる。また、化合物(I) 中の水素原子の一部またはすべてが重水素原子で置き換わった化合物は、例えば、１）過酸化重水素を用い、塩基性条件下にカルボン酸などを重水素化する方法（米国特許第3849458号明細書参照）、２）イリジウム錯体を触媒として用い、重水を重水素源として用いてアルコール、カルボン酸などを重水素化する方法[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ(J．Am．Chem．Soc．), Vol．124，No．10，2092（2002）参照]、３）パラジウムカーボンを触媒として用い、重水素源として重水素ガスのみを用いて脂肪酸を重水素化する方法[リピッズ（LIPIDS），Vol．9，No．11, 913（1974）参照]、４）白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウムなどの金属を触媒として用い、重水または重水および重水素ガスを重水素源として用いてアクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチルなどを重水素化する方法（特公平5－19536号公報、特開昭61－277648号公報および特開昭61－275241号公報参照）、５）パラジウム、ニッケル、銅または亜クロム酸銅などの触媒を用い、重水を重水素源として用いて、アクリル酸、メタクリル酸メチルなどを重水素化する方法（特開昭63－198638号公報参照）などを用いて合成することもできる。
　本明細書中で使用される同位体原子とは、通常天然に見出される原子価または質量数と異なる原子価または質量数を有する原子を指す。本発明の化合物における同位体原子の例として、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等が挙げられる。
　本明細書で用いられる不活性溶媒としては、有機もしくは無機の溶媒であって、室温もしくは反応温度において液状で、反応の前後で化学構造が変化しない物質を指す。具体的には、テトラヒドロフラン（THF)、ジオキサン、四塩化炭素、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、1,2-ジメトキシエタン（DME）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ブタノール、2-プロパノール、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、水、トルエン、ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルイミダゾール、N-メチルピロリジン、N-メチルピロリジノン、ジメチルプロピレンウレア、ヘキサン、ペンタン、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジフェニルエーテル、ダウサームA（Dowtherm A、登録商標）、ポリ塩化ジフェニル、テトラリン、ヘプタン、オクタン、キシレン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、N,N-ジメチルアセトアミド、スルホラン、1,2-ジクロロエタンなどが例示されるが、これらに限定されるものではない。
　次に化合物（I）の製造法について説明する。
　なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版（Protective groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（1999年）等に記載の方法］等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて反応工程の順序を変えることもできる。
製造法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
  
[式中、R1、R4、R5、R6、R７、R13b、R13c、X、L、k、m及びnはそれぞれ前記と同義であり、R16は低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義である）を表し、R17は水素原子または低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義である）を表し、R18は-C(=O)R13e（式中、R13eは前記と同義である）、-C(=S)R13g（式中、R13gは前記と同義である）または-S(O)2R14（式中、R14は前記と同義である）を表し、R19は前記R13dと同義であり、X2は塩素原子、臭素原子またはヒドロキシを表し、X1は脱離基を表す。脱離基としては、例えばベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ、低級アルカノイルオキシ（該低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分は前記低級アルカノイルと同義である）、アリールカルボニルオキシ（該アリールカルボニルオキシのアリール部分は前記アリールと同義である）、芳香族複素環カルボニルオキシ（該芳香族複素環カルボニルオキシの芳香族複素環部分は前記芳香族複素環基と同義である）等のカルボン酸類から水素原子を1つ除いてできる基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等が挙げられる]
　本製造法の（工程１）～（工程６）の任意の工程の間に、R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13c、R16、R17、R18、R19、X1及びX2の変換反応をそれぞれ行うことができる。
（工程１）
　化合物（iii）は、化合物（ii）を不活性溶媒中もしくは無溶媒で、0.5～50当量、好ましくは溶媒量の脱離基導入試薬と、-30 ℃と150 ℃との間の温度で15分間～24時間反応させることにより得ることができる。
　脱離基導入試薬は用いる脱離基により適当な試薬を選択することができる。例えば、X1が塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子である場合にはオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、トリクロロアセチルクロリド、三塩化リン、三臭化リン、塩化アセチル、塩化チオニル等を用いることができる。このとき0.5～3当量の例えばN, N-ジイソプロピルエチルアミン、N, N-ジエチルアニリン等を添加してもよい。
　好ましくは、オキシ塩化リンを用い、無溶媒で80℃と120 ℃との間の温度で反応を行う。
　化合物（ii）は、公知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、第49巻、2526頁、2006年に記載の方法］またはそれらに準じた方法により合成することができる。
（工程２）
　化合物(v)は、化合物（iii）と0.5～10当量、好ましくは1～3当量の化合物（iv）を不活性溶媒中もしくは無溶媒で、用いる溶媒の融点と沸点との間の温度で15分間～24時間反応させ、必要に応じ塩基を用い、さらに必要に応じて、1～20気圧の加圧条件下で、100～500ワット（W）のエネルギーを有する極超短波（microwave）を照射することにより得ることができる。
　塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、N-メチルピペリジン、2, 6-ジ-tert-ブチルピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5．4．0]ウンデカ-7-エン（1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene、DBU）、1,5-ジアザビシクロ[4．3．0]ノナ-5-エン（1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene、DBN）、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、アンバーリストA-21（ロームアンドハース社製）、AG 1-X8（バイオラッド製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等が挙げられる。
　極超短波は、1GHz～1THzの電磁波を指し、好ましくは2450MHzが用いられる。
　照射エネルギーとしては、300Ｗがより好ましい。
　好ましくは、不活性溶媒として、DMF、N,N-ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリルを用い、塩基として、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを用い、50℃と120 ℃との間の温度で1～24時間反応させる。
（工程３）
　化合物（vi）は、化合物（v）を不活性溶媒中もしくは無溶媒で、0.5～10当量、好ましくは1～3当量のスルホニル化剤と、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で15分間～48時間反応させることにより得ることができる。
　不活性溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、スルホラン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも1,2-ジクロロエタンまたは塩化メチレンが好ましい。
　スルホニル化剤としては、例えばクロロスルホン酸、発煙硫酸、三酸化硫黄、二酸化硫黄等が挙げられる。
（工程４）
　化合物（viii）は、以下の方法によって化合物（vi）より得ることができる。
　化合物（vi）を不活性溶媒中または無溶媒で、1～20当量、好ましくは1～5当量の酸ハロゲン化剤を用いて、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、15分間～48時間、好ましくは1～18時間処理し、化合物（vi）のスルホン酸ハライドを得る。このとき必要に応じて、0.01～0.5当量のDMF、ピリジン等を添加してもよい。得られたスルホン酸ハライドを不活性溶媒中、1～10当量、好ましくは1～5当量の塩基の存在下、0.5～5当量、好ましくは1～2.5当量の化合物 （vii）と-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは-10℃と30 ℃との間の温度で、15分間～48時間、好ましくは1～10時間反応させることにより、R17が低級アルキルである化合物（viii-b）を得ることができる。
　スルホン酸ハライドを得る反応に用いる不活性溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも1,2-ジクロロエタン、塩化メチレンまたはトルエンが好ましい。
　酸ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン等が挙げられる。
　スルホン酸ハライドと化合物 （vii）との反応に用いる不活性溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも1,2-ジクロロエタン、塩化メチレンまたはDMFが好ましい。
　塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
　R17が水素原子である化合物（viii-a）は、R17が低級アルキルである化合物（viii-b）を溶媒中または無溶媒で、0.5～50当量の適当な塩基を用いて-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～48時間処理することにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、THF、DME、DMF、DMSO、ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。
　塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ヨウ化リチウム／ピリジン等が挙げられる。中でも水酸化リチウムまたはヨウ化リチウム／ピリジンが好ましい。
　なお、例えば、以下の反応を行うことで、化合物（I）においてR3が-SO3Hである化合物（I-a）、化合物（I）においてR3が-S(O)2R13j（式中、R13jは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す。低級アルコキシは前記低級アルコキシと同義であり、置換低級アルコキシにおける置換基は前記と同義である）である化合物（I-b）を製造することができる。
　化合物（vi）の3位置換基（-SO3H）を保護した化合物Aを製造した後に、化合物Aに対して工程５と同様の反応を行うことで、化合物Aの6位置換基（COOR16）がアミドに変換された化合物Bを製造することができる。次いで、化合物Bの3位置換基（保護された-SO3H基）を脱保護することにより、化合物（I-a）を製造することができる。
　工程４の前段に従い、化合物（vi）のスルホン酸ハライドを得た後に、置換基を有していてもよい低級アルコールと反応させることで、化合物（vi）の3位置換基が-S(O)2R13j（式中、R13jは前記と同義である）である化合物Cを製造することができる。次いで、化合物Cに対して、工程５と同様の反応を行うことで、化合物（I-b）を製造することができる。
　化合物（I-a）の製造において3位置換基の保護およびその脱保護は、例えば、前述の「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版（Protective groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、John Wiley& Sons Inc.（1999年）」等に記載の方法等を用いることにより、行うことができる。
（工程５）
　化合物（Ｉ-1）は、以下の＜方法１＞～＜方法４＞によって化合物（viii-a）または化合物（viii-b）と化合物（ix）を反応させることで得ることができる。
＜方法1＞
　R17が水素原子である化合物（viii-a）を不活性溶媒中または無溶媒で、1～20当量、好ましくは1～5当量の酸ハロゲン化剤で、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは-10℃と30 ℃との間の温度で、15分間～48時間、好ましくは1～18時間処理し、化合物（viii-a）の酸ハライドを得る。このとき必要に応じて、0.01～0.5当量のDMF、ピリジン等を添加してもよい。得られた酸ハライドを不活性溶媒中、1～5当量、好ましくは1～3当量の塩基の存在下、0.5～2当量、好ましくは1～1.2当量の化合物（ix）と-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは-10℃と30 ℃との間の温度で、15分間～48時間、好ましくは1～10時間反応させることにより、化合物（I-1）を得ることができる。
　酸ハライドを得る反応に用いる不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも塩化メチレンまたはトルエンが好ましい。
　酸ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられる。
　酸ハライドと化合物（ix）との反応に用いる不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも塩化メチレンまたはDMFが好ましい。
　塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
＜方法２＞
　R17が水素原子である化合物（viii-a）を不活性溶媒中または無溶媒で、1～5当量、好ましくは1～3当量の塩基の存在下、1～20当量、好ましくは1～5当量の混合酸無水物化試薬と-30℃と40 ℃との間の温度、好ましくは-30℃と0 ℃との間の温度で、5分間～24時間、好ましくは10分間～2時間反応させ、化合物（viii-a）の混合酸無水物を調製する。得られた混合酸無水物を0.5～2当量、好ましくは1～1.2当量の化合物（ix）と-30℃と40 ℃との間の温度、好ましくは-30℃と30 ℃との間の温度で、5分間～24時間、好ましくは10分間～2時間反応させることにより、化合物（I-1）を得ることができる。
　不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でもTHF、DMFまたはアセトニトリルが好ましい。
　塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。中でもN-メチルモルホリンまたはトリエチルアミンが好ましい。
　混合酸無水物化試薬としては、例えばクロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリド等が挙げられる。中でもクロロギ酸イソブチルまたはメシルクロリドが好ましい。
＜方法３＞
　R17が水素原子である化合物（viii-a）を不活性溶媒中または無溶媒で、1～20当量、好ましくは1～10当量の塩基の存在下または非存在下、1～20当量、好ましくは1～5当量の縮合剤の存在下、0.5～10当量、好ましくは0.5～5当量の化合物（ix）と、-30℃と60 ℃との間の温度、好ましくは-30℃と40 ℃との間の温度で、30分間～72時間、好ましくは1～18時間反応させることにより、化合物（I-1）を得ることができる。このとき0.5～2当量の例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）もしくはその水和物（HOBt・H2O）、または3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン等を添加してもよい。
　不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、DMSO、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル等があげられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも塩化メチレン、DMF、THFまたはアセトニトリルが好ましい。
　塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、中でもN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンが好ましい。
　縮合剤としては、例えば1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドもしくはその塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム、メシル酸1-ベンゾトリアゾリル、トシル酸1-ベンゾトリアゾリル、ベンゼンスルホン酸1-ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、1-プロピルホスホン酸無水物環状三量体等が挙げられ、中でも1,1’-カルボニルジイミダゾールまたはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートが好ましい。
＜方法４＞
　R17が低級アルキルである化合物（viii-b）を不活性溶媒中または無溶媒で、1～20当量の化合物（ix）と、1～10当量の有機金属化合物の存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは-30 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で15分間～48時間、好ましくは1～18時間反応させることにより、化合物（I-1）を得ることができる。
　不活性溶媒としては、THF、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。
　有機金属化合物としては、例えばn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、トリメチルアルミニウム等が挙げられ、中でもn-ブチルリチウムまたはトリメチルアルミニウムが好ましい。
　R13bが水素原子である化合物（I-1c）は、R13bがtert-ブチルである化合物（I-1b）を不活性溶媒中または無溶媒で、0.5～50当量または溶媒量の酸で、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～48時間処理することによっても得ることができる。このとき0.5～3当量のp-アニソールまたはトリエチルシランを添加してもよい。
　不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、トルエン、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも塩化メチレンまたは1,2-ジクロロエタンが好ましい。
　酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などが挙げられ、中でもトリフルオロ酢酸が好ましい。
（工程６）
　化合物（Ｉ-2）は、R13bが水素原子である化合物（I-1c）と化合物（x）を反応させることで得ることができる（以下の＜方法1＞～＜方法４＞）。
＜方法１＞
　化合物（I-1c）を不活性溶媒中または無溶媒で、1～20当量、好ましくは1～5当量の塩基の存在下、1～20当量、好ましくは1～5当量のX2が塩素原子または臭素原子である化合物（x）と、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは-10℃と50 ℃との間の温度で、15分間～48時間、好ましくは1～18時間反応させることにより、化合物（I-2）を得ることができる。
　不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でもピリジン、塩化メチレンまたはDMFが好ましい。
　塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、2,6-ルチジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられ、中でもトリエチルアミン、ピリジンまたは4-(ジメチルアミノ)ピリジンが好ましい。
＜方法２＞
　X2がヒドロキシである化合物（x）を不活性溶媒中または無溶媒で、1～20当量、好ましくは1～5当量の酸ハロゲン化剤を用いて、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは-10℃と30 ℃との間の温度で、15分間～48時間、好ましくは1～18時間処理し、化合物（x）の酸ハライドを得る。このとき必要に応じて、0.01～0.5当量のDMF、ピリジン等を添加してもよい。得られた酸ハライドを不活性溶媒中、1～20当量、好ましくは1～5当量の塩基の存在下、0.5～2当量、好ましくは1～1.2当量の化合物（I-1c）と-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度、好ましくは-10℃と50℃との間の温度で、15分間～48時間、好ましくは1～18時間反応させることにより、化合物（I-2）を得ることができる。
　酸ハライドを得る反応に用いる不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも塩化メチレンまたはトルエンが好ましい。
　酸ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられる。
　酸ハライドと化合物（I-1c）との反応に用いる不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でもピリジン、塩化メチレンまたはDMFが好ましい。
　塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、2,6-ルチジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられ、中でもトリエチルアミン、ピリジンまたは4-(ジメチルアミノ)ピリジンが好ましい。
＜方法３＞
　X2がヒドロキシである化合物（x）を不活性溶媒中または無溶媒で、1～5当量、好ましくは1～3当量の塩基の存在下、1～20当量、好ましくは1～5当量の混合酸無水物化試薬と-30℃と40 ℃との間の温度、好ましくは-30℃と0 ℃との間の温度で、5分間～24時間、好ましくは10分間～2時間反応させ、化合物（x）の混合酸無水物を調製する。得られた混合酸無水物を0.5～2当量、好ましくは1～1.2当量の化合物（I-1c）と-30℃と40 ℃との間の温度、好ましくは-30℃と30 ℃との間の温度で、5分間～24時間、好ましくは10分間～2時間反応させることにより、化合物（I-2）を得ることができる。
　不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でもTHF、DMFまたはアセトニトリルが好ましい。
　塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。中でもN-メチルモルホリンまたはトリエチルアミンが好ましい。
　混合酸無水物化試薬としては、例えばクロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリド等が挙げられる。中でもクロロギ酸イソブチルまたはメシルクロリドが好ましい。
＜方法４＞
　X2がヒドロキシである化合物（x）を不活性溶媒中または無溶媒で、1～20当量、好ましくは1～10当量の塩基の存在下または非存在下、1～20当量、好ましくは1～5当量の縮合剤の存在下、0.3～20当量、好ましくは0.1～10当量の化合物（I-1c）と、-30℃と100 ℃との間の温度、好ましくは0℃と80 ℃との間の温度で、30分間～72時間、好ましくは1～30時間反応させることにより、化合物（I-2）を得ることができる。このとき0.5～2当量の例えばHOBt、HOBt・H2O、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン等を添加してもよい。
　不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、DMSO、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でも塩化メチレン、DMF、THFまたはアセトニトリルが好ましい。
　塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN等が挙げられ、中でもDBU、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンが好ましい。
　縮合剤としては、例えば1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドもしくはその塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム、メシル酸1-ベンゾトリアゾリル、トシル酸1-ベンゾトリアゾリル、ベンゼンスルホン酸1-ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、1-プロピルホスホン酸無水物環状三量体等が挙げられ、中でも1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドもしくはその塩酸塩または1,1’-カルボニルジイミダゾールが好ましい。
製造法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中、R1、R4、R5、R6、R７、R13b、R13ｄ、X、L、k、m及びnはそれぞれ前記と同義であり、R20は置換基を有していてもよい低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義であり、置換低級アルキルにおける置換基は前記と同義である）または置換基を有していてもよいアリール（該アリールは前記と同義であり、置換アリールにおける置換基は前記と同義である）を表す]
　本製造法の工程1の間に、R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13d及びR20の変換反応をそれぞれ行うことができる。
（工程1）
　化合物（I-3）は、化合物（I-1）の中でR13cが水素原子である化合物（I-1a）を不活性溶媒中もしくは無溶媒で、1～20当量、好ましくは1～5当量の塩基の存在下、0.5～50当量、好ましくは3～20当量の化合物（xi）またはその等価体と、-30℃と150 ℃との間の温度で15分間～48時間反応させることにより得ることができる。
　不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合物として用いられる。中でもジオキサン、アセトンまたはメチルエチルケトンが好ましい。
　塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、2,6-ルチジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、中でも炭酸カリウムまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　下記の化合物（I-4）、(I-5)、（I-6）は、対応する環状アミンである化合物（XX）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、---、R5a、R9a、R9b、Y、ka、ma及びnaはそれぞれ前記と同義である）を用い、上記の製造法１および２と同様な方法を用いて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、---、R1、R4、R5a、R9a、R9b、R13ｂ、R13ｃ、R13d、R18、R19、R20、Y、ka、ma及びnaはそれぞれ前記と同義である）
　下記の化合物（I-9）、(I-10)、（I-11）は、対応するアミンである化合物（XXX）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Rz、R5b、R7b、nb及びncはそれぞれ前記と同義である）を用い、上記の製造法１および２と同様な方法を用いて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、R1、R4、R5b、R7b、Rz、R13ｂ、R13ｃ、R13d、R18、R19、R20、nb及びncはそれぞれ前記と同義である）
　化合物（I）及び（IA）における各官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版（Comprehensive Organic Transformations 2ndedition）、R. C.ラロック（Larock）著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh（1999年）等に記載の方法］、またはそれらに準じた方法で行うこともできる。
　上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　化合物（I）及び（IA）の塩を取得したいとき、化合物（I）及び（IA）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（I）または（IA）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
　本発明によって得られる化合物（I）及び（IA）の具体例の構造式を表1－１～表１－８に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
  
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
  
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
  
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
  
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
  
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
  
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
  
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
  
 
　次に、代表的な化合物の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：マウスジニトロフルオロベンゼン誘発耳介浮腫反応に対する抑制作用
　BALB/cマウス（雌性、日本チャールス・リバー社供給）を5～6週齢で購入し、検疫・馴化の後、体重増加が順調、かつ外見上に異常が認められない個体を用い、7週齢で試験を開始した。動物は室温19～25 ℃、湿度30～70%、一日12時間照明（午前7時～午後7時）の飼育室にて、プラスチックゲージに6匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
　試験の前日に腹部の剃毛を行ったBALB/cマウスの剃毛部に、ジニトロフルオロベンゼン（ナカライテスク社製）のアセトン（和光純薬工業社製）溶液{濃度0.5% [重量（ｗ）／ 体積（ｖ）％］}を100 μL塗布することにより感作を行った。感作後5日目にジニトロフルオロベンゼン－アセトン溶液［濃度0.2%（ｗ／ｖ％）］を耳介の表裏にそれぞれ10 μLずつ、計20 μLを塗布することにより反応を惹起した。濃度1%（ｗ／ｖ％）になるようアセトンに溶解した試験化合物を反応惹起の1時間前と3時間後において耳介の表裏にそれぞれ10 μLずつ計20 μLを塗布投与した。塗布後、塗布部位をドライヤーで風乾させた。
　試験化合物を塗布投与した群を試験化合物投与群、試験化合物の代わりに溶媒であるアセトンを塗布投与した群を溶媒投与群とした。また、感作及び反応惹起を行わず、試験化合物の代わりにアセトンを塗布投与した群を正常群とした。反応を惹起する直前と惹起24時間後に、ダイアルシックネスゲージ（尾崎製作所社製G-1A）を用いて耳介の厚さを測定し、その差を耳介浮腫とした。耳介浮腫の抑制率（%）は下記の式に従って計算した。結果を表2に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000043
  
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
  
 
試験例２：マウスジニトロフルオロベンゼン誘発耳介浮腫反応に対する抑制作用
　BALB/cマウス（雌性、日本チャールス・リバー社供給）を5週齢で購入し、検疫・馴化の後、体重増加が順調、かつ外見上に異常が認められない個体を用い、7週齢で試験を開始した。動物は室温19～25℃、湿度30～70%、一日12時間照明（午前7時～午後7時）の飼育室にて、プラスチックゲージに6匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
　試験の前日に腹部の剃毛を行ったBALB/cマウスの剃毛部に、ジニトロフルオロベンゼン（ナカライテスク社製）のアセトン（和光純薬工業社製）溶液{濃度0.5% [重量（ｗ）／ 体積（ｖ）％］}を100 μL塗布することにより感作を行った。感作後5日目にジニトロフルオロベンゼン－アセトン溶液［濃度0.2%（ｗ／ｖ％）］を耳介の表裏にそれぞれ10 μLずつ、計20 μLを塗布することにより反応を惹起した。濃度1%（ｗ／ｖ％）になるよう50%アセトン／50%エタノール（ｗ／ｖ％）に溶解した試験化合物を反応惹起の1時間前と3時間後において耳介の表裏にそれぞれ10 μLずつ計20 μLを塗布投与した。塗布後、塗布部位をドライヤーで風乾させた。
　試験化合物を塗布投与した群を試験化合物投与群、試験化合物の代わりに溶媒である50%アセトン／50%エタノール（ｗ／ｖ％）を塗布投与した群を溶媒投与群とした。また、反応惹起を行わず、試験化合物の代わりに50%アセトン／50%エタノール（ｗ／ｖ％）を塗布投与した群を正常群とした。反応を惹起する直前と惹起24時間後に、ダイアルシックネスゲージ（尾崎製作所社製G-1A）を用いて耳介の厚さを測定し、その差を耳介浮腫とした。耳介浮腫の抑制率（%）は下記の式に従って計算した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000045
  
 
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
  
　以上の結果より、本発明の化合物は耳介浮腫を抑制し、皮膚疾患を治療する作用を有することが分かった。
　本発明の化合物（I）及び化合物（IA）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
　本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として本発明の化合物（I）もしくは本発明の化合物（IA）、またはそれらの薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内、外用等の非経口を挙げることができる。
　投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、軟膏剤等が挙げられる。
　錠剤は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造でき、経口投与に適当である。
　注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤または溶剤等を用いて製造できる。
　軟膏剤は、ワセリン等の基材にステアリルアルコール等の添加剤を用いて製造できる。
　本発明の化合物（I）及び本発明の化合物（IA）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01～1000 mg、好ましくは0.05～100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与、外用等の場合、成人一人あたり0.001～1000 mg、好ましくは0.01～100 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
　以下、本発明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例及び参考例に限定されることはない。
　なお、実施例及び参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物及び測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
N-[7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-1)
（工程1）
エチル　7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル　7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第49巻、2526頁、2006年) (3.20 g, 15.5 mmol) をオキシ塩化リン (30 mL) に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (5.4 mL, 30.9 mmol) を加え、100 ℃で3時間加熱攪拌した。原料消失を確認した後、オキシ塩化リンを減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に、酢酸エチルを加え3回抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
　得られた残渣をN,N-ジメチルアセトアミド (30 mL) に溶解し、4-フルオロ-2-メチルアニリン (2.2 mL, 20.1 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (5.4 mL, 30.9 mmol)を加え80 ℃で2時間加熱攪拌した。放冷後、反応液に5%クエン酸水溶液を滴下した後、クロロホルムを加え3回抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=2/1) で精製し、標記化合物 (3.14 g, 65%) を得た。
ESI-MS m/z: 315 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.55-7.09 (m, 3H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.69 (s, 1H).
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.500 g, 1.59 mmol) を塩化メチレン (6 mL) に溶解し、クロロスルホン酸 (0.21 mL, 3.19 mmol) を加え室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテル及び2-プロパノールの1/1の混合溶媒を加え、1時間室温で攪拌した。生じた結晶を吸引ろ過し、2-プロパノールで洗浄することにより、標記化合物 (0.580 g, 92%) を得た。
ESI-MS m/z: 395 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.96-7.46 (m, 4H), 8.28 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
（工程3）
エチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (0.400 g, 1.01 mmol) を1,2-ジクロロエタン (4 mL) に溶解し、塩化チオニル (0.29 mL, 4.05 mmol)及びDMF (0.024 mL, 0.304 mmol) を加え2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン (4 mL) に溶解し、tert-ブチルアミン (0.21 mL, 2.02 mmol) 及びトリエチルアミン (0.35 mL, 2.53 mmol) を滴下し室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を滴下し、クロロホルムで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標記化合物 (0.29 g, 63%) を得た。
ESI-MS m/z: 450 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.22 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.82-7.12 (m, 4H), 8.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.28 g, 0.624 mmol)をエタノール (2 mL) に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を添加した後、80 ℃で4時間加熱撹拌した。氷冷下、反応液に2 mol/L 塩酸をpHが1になるまで滴下し、クロロホルムで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
　上記で得られた残渣 (0.265 g) をDMF (3 mL) に溶解し、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩 (0.142 g, 0.748 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (0.113 g, 0.748 mmol)及び4-フェニルピペリジン（0.120 g, 0.748 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、クロロホルムで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=9/1) で精製することにより、標記化合物 (0.143 g, 41%) を得た。
ESI-MS m/z: 565 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.28 (s, 9H), 1.39-1.58 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.59-2.74 (m, 1H), 3.85-4.26 (m, 4H), 5.04 (s, 1H), 6.89-7.40 (m, 8H), 8.16 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
（工程5）
7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られるN-tert-ブチル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.874 g, 1.548 mmol) をトリフルオロ酢酸 (13 mL) に溶解し、アニソール (0.4 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=10/1) で精製することにより、標記化合物 (0.442 g, 56%) を得た。
ESI-MS m/z: 509 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.57-1.71 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.64-2.73 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 2H), 4.01-4.05 (m, 2H), 7.05-7.33 (m, 10H), 8.28(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.04 (s, 1H).
（工程6）
N-[7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-1)
　シクロプロパンカルボン酸 (0.066 g, 0.768 mmol) をDMF (0.8 mL) に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール (0.125 g, 0.768 mmol) を添加した。室温で30分間攪拌した後、工程5で得られた7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.078 g, 0.154 mmol)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (0.140 g, 0.922 mmol) を加え、80℃で3時間攪拌した。5% クエン酸水溶液を加えて反応を停止し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=10/1) で精製することにより、標記化合物 (0.026 g, 29%) を得た。
ESI-MS m/z: 577 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.82-0.90 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.80-1.85 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.61-2.71 (m, 1H), 3.83-4.15 (m, 4H), 6.96 (td, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 4H), 7.30-7.36 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.54 (s, 1H).
N-エチル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-2)
（工程1）
エチル　3-(N-エチルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　実施例1工程2で得られる6-エトキシカルボニル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (0.500 g, 1.268 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりにエチルアミン (2.0 mol/L THF溶液; 2.5 mL, 5.071 mmol)を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (0.178 g, 33%) を得た。
（工程2）
N-エチル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-2)
　工程1で得られたエチル　3-(N-エチルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.178 g, 0.423 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物(0.057 g, 25%) を得た。
ESI-MS m/z: 537 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43-1.55 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.75-4.00 (m, 4H), 4.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.14-7.36 (m, 6H), 8.17 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.43(s, 1H).
N-エチル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-3)
　実施例2工程1で得られるエチル　3-(N-エチルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.483 g, 1.145 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩 (0.099 g, 0.458 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物(0.020 g, 3%) を得た。
ESI-MS m/z: 555 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.61-2.70 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.93-4.19 (m, 4H), 5.04 (s, 1H), 6.87-7.20 (m, 7H), 8.20 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-4)
（工程1）
エチル 　7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-3-[N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　実施例1工程2で得られる6-エトキシカルボニル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (0.970 g, 2.460 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりに2,2,2-トリフルオロエチルアミン (0.975 g, 9.838 mmol)を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (1.024 g, 87%) を得た。
（工程2）
7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-4)
　工程1で得られるエチル　7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-3-[N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.142 g, 0.298 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩 (0.072 g, 0.335 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (0.028 g, 21%) を得た。
ESI-MS m/z: 609 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.39-1.52 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.60-2.69 (m, 1H), 3.69-3.80 (m, 2H), 4.11-4.30 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 6.91-7.20 (m, 7H), 8.19 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).
N-シクロプロピル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-5)
（工程1）
エチル　3-(N-シクロプロピルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　実施例1工程2で得られる6-エトキシカルボニル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (0.400 g, 1.145 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりにシクロプロピルアミン (0.261 g, 4.580 mmol)を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (0.496 g, 100%) を得た。
（工程2）
N-シクロプロピル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-5)
　工程1で得られたエチル　3-(N-シクロプロピルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.496 g, 1.145 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩 (0.072 g, 0.335 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物(0.0283 g, 3%) を得た。
ESI-MS m/z: 567 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.61-0.64 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H), 1.38-1.51 (m, 2H), 1.78-1.83 (m, 2H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.61-2.69 (m, 1H), 4.07-4.23 (m, 4H), 5.49 (s, 1H), 6.91-7.20 (m, 7H), 8.19 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
N-[7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-6)
（工程1）
エチル　7-(2-クロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル　7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (3.00 g, 14.5mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロアニリン (2.77 g, 21.7 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物(1.44 g, 31%) を得た。
（工程2）
7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル　7-(2-クロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.44 g, 4.55 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物(1.70 g, 94%) を得た。
（工程3）
エチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (1.70 g, 4.30 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物(1.94 g, 100%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.94 g, 4.30 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (0.804 g, 33%) を得た。
（工程5）
7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.804 g, 1.417 mmol)を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物(0.499 g, 69%) を得た。
（工程6）
N-[7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-6)
　工程5で得られた7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.098 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.034 g, 29%) を得た。
ESI-MS m/z: 579 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.84-0.90 (m, 2H), 1.01-1.06 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.76-1.81 (m, 2H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 2H), 4.12-4.32 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.20-7.42 (m, 6H), 7.54-7.59 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
7-(2-クロロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-7)
　実施例6工程5で得られた7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.098 mmol) をアセトン (0.5 mL) に溶解し、炭酸カリウム (0.041 g, 0.293 mmol)及びエチルイソシアネート (0.017 g, 0.245 mmol) を加えて50℃で2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=99/1) で精製することにより、標記化合物(0.027 g, 48%) を得た。
ESI-MS m/z: 582 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 4.15-4.30 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.20-7.44 (m, 6H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.52 (s, 2H).
メチル 7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニルカルバマート (化合物a-8)
　実施例6工程5で得られた7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.070 g, 0.137 mmol) をジクロロメタン (0.7 mL) に溶解し、溶液を0℃に冷却した。ピリジン (0.325 g, 4.110 mmol)及びクロロギ酸メチル (0.350 g, 3.699 mmol) を加え、室温で48時間攪拌した後、1 mol/L 塩酸を加えて反応を停止した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで2回抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=99/1) で精製することにより、標記化合物 (0.031 g, 40%) を得た。
ESI-MS m/z: 569 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.35-1.51 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.06-4.40 (m, 4H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.20-7.43 (m, 6H), 7.57 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.59 (s,1H), 8.63 (s, 1H).
N-{7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-9)
（工程1）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　実施例6工程3で得られるエチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (4.25 g, 8.82 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(1.87 g, 10.46 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (2.42 g, 59%) を得た。
（工程2）
7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程1で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (2.24 g, 4.14 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (1.49 g, 68%) を得た。
（工程3）
N-{7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-9)
　工程2で得られた7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.080 g, 0.151 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物(0.080 g, 89%) を得た。
ESI-MS m/z: 597 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.64-0.82 (m, 4H), 1.40-1.78 (m, 4H), 1.98-2.23 (m, 1H), 2.62-2.75 (m, 1H), 2.93-3.08 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.76-4.02 (m, 2H), 7.09-7.55 (m, 8H), 8.36 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
7-(2-クロロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-10)
　実施例9工程2で得られた7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.080 g, 0.151 mmol) を用い、実施例7と同様にして標記化合物 (0.106 g, 94%) を得た。
ESI-MS m/z: 600 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21-1.69 (m, 4H), 2.07-2.23 (m, 1H), 2.64-2.74 (m, 1H), 2.93-3.03 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.75-4.04 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 6.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.09-7.57 (m, 8H), 8.34 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).
7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-(2-メトキシエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-11)
（工程1）
エチル　7-(2-クロロフェニルアミノ)-3-[N-(2-メトキシエチル)スルファモイル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　実施例6工程2で得られる7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (0.400 g, 1.008 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりに2-メトキシエチルアミン (0.303 g, 4.032 mmol)を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物(0.459 g, 100%) を得た。
（工程2）
7-(2-クロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-(2-メトキシエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-11)
　工程1で得られたエチル　7-(2-クロロフェニルアミノ)-3-[N-(2-メトキシエチル)スルファモイル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.459 g, 1.008 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(0.158 g, 0.881 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物(0.086 g, 15%) を得た。
ESI-MS m/z: 587 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.31-1.45 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.89-4.26 (m, 4H), 5.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.96-7.10 (m, 4H), 7.28-7.42 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物a-12)
（工程1）
エチル　7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル　7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.00 g, 24.1mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-5-メチルアニリン(8.54 g, 60.3 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物 (2.94 g, 37%) を得た。
（工程2）
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル　7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.94 g, 8.89 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物 (3.60 g, 99%) を得た。
（工程3）
エチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (3.00 g, 7.30 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (3.30 g, 97%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.31 g, 4.96 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン (0.92 g, 5.14 mmol)を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物(0.85 g, 41%) を得た。
（工程5）
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.85 g, 1.42 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物(0.42 g, 55%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキサミド(化合物a-12)
　工程5で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.08 g, 0.147 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.072 g, 80%) を得た。
ESI-MS m/z: 611 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.82-0.89 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H), 1.31-1.48 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.71-1.76 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.52-2.56 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 2H), 4.12-4.32 (m, 2H), 6.94-7.13 (m, 5H), 7.22 (br s,1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.77 (br s, 1H).
N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}エタンカルボキサミド (化合物a-13)
　実施例12工程5で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.08 g, 0.147 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.055 mL, 0.737 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.081 g, 92%) を得た。
ESI-MS m/z: 599 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.08 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.52-2.61 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 2H), 4.12-4.32 (m, 2H), 6.94-7.14 (m, 5H), 7.23 (br s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.80 (brs, 1H).
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-14)
　実施例12工程5で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.08 g, 0.147 mmol) を用い、実施例7と同様にして標記化合物 (0.056 g, 62%) を得た。
ESI-MS m/z: 614 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.16 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.72-1.77 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.54-2.61 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.61-3.74 (m, 2H), 4.12-4.32 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 6.95-7.14 (m, 5H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H).
N-エチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-15)
（工程1）
エチル　7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-3-(N-エチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　実施例12工程2で得られる7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (0.72 g, 1.75 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりにエチルアミン (2.0 mol/L THF溶液; 3.5 mL, 7.01 mmol)を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (0.67 g, 87%) を得た。
（工程2）
N-エチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-15)
　工程1で得られたエチル　7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-3-(N-エチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.084 g, 0.205 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(0.030 g, 0.183 mmol)を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (0.019 g, 16%) を得た。
ESI-MS m/z: 571 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20-1.43 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 1H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.20-4.40 (m, 4H), 4.97 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90-7.27 (m, 6H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
N-エチル-7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-16)
（工程1）
エチル　7-(4-クロロ-2 -メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル　7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.00 g, 24.1mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに4-クロロ-2-メチルアニリン(5.13 g, 36.2 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物 (3.80 g, 48%) を得た。
（工程2）
7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル　7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (3.80 g, 11.5 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物 (4.58 g, 97%) を得た。
（工程3）
エチル　7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-3-(N-エチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (1.00 g, 2.43 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりにエチルアミン (2.0 mol/L THF溶液; 4.9 mL, 9.74 mmol)を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物(1.01 g, 95%) を得た。
（工程4）
N-エチル-7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)- 6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-16)
　工程3で得られたエチル　7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-3-(N-エチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.33 g, 0.77 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(0.26 g, 1.44 mmol)を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (0.029 g, 6%) を得た。
ESI-MS m/z: 569 (M - H)-; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.72-1.87 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.58-2.80 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.25-4.03 (m, 2H), 4.05-4.28 (m, 2H), 4.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.95-7.30 (m, 6H), 7.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
N-[7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル]アセトアミド（化合物a-17）
　実施例1工程5で得られた7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.098 g, 0.175 mmol)をピリジン (2 mL) に溶解し、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.023 g, 0.189 mmol)及び塩化アセチル (0.25 mL, 3.50 mmol) を加え、50 ℃で2時間加熱攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を滴下し、クロロホルムで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=9/1)で精製することにより、標記化合物 (0.013 g, 14%) を得た。
ESI-MS m/z: 551 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.44-1.62 (m, 2H), 1.72-1.91 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.56-2.76 (m, 1H), 3.63-4.43 (m, 4H), 6.91-7.04 (m, 1H), 7.04-7.37 (m, 7H), 8.28 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
N-{7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-18)
（工程1）
エチル7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (15.0 g, 72.4 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-4-メチルアニリン (20.5 g, 144.7 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物 (8.37 g, 35%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (8.37 g, 25.3 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物 (10.7 g, 100%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸(10.66 g, 25.3 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (11.17 g, 95%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (11.17 g, 24.0 mmol)と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン (5.93 g, 33.09 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (8.33 g, 63%) を得た。
（工程5）
7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (3.80 g, 6.34 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (2.22 g, 64%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-18)
　工程5で得られた7-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.092 mmol) を基質とし、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.034 mL, 0.460 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.052 g, 93%) を得た。
ESI-MS m/z: 599 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.31-1.43 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 2.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 4H), 6.96-7.29 (m, 6H), 7.36 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
N-{7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-19)
（工程1）
エチル7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (7.50 g, 36.2 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2,4-ジクロロアニリン (5.30 g, 32.6 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物 (9.09 g, 72%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (9.09 g, 25.9 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物 (8.69 g, 78%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (8.69 g, 20.2 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (7.74 g, 79%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.98 g, 6.13 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン (1.5 g, 8.18 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (1.57 g, 41%) を得た。
（工程5）
7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (1.57 g, 2.53 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (1.30 g, 91%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-19)
　工程5で得られた7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.033 mL, 0.444 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.034 g, 62%) を得た。
ESI-MS m/z: 619 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.37-1.48 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H), 2.36 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61-2.69 (m, 1H), 4.09-4.35 (m, 4H), 6.97-7.13 (m, 4H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-20)
　実施例19工程5で得られた7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) を用い、実施例7と同様にして標記化合物 (0.038 g, 67%) を得た。
ESI-MS m/z: 634 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.80-1.84 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 2H), 4.00-4.11 (m, 4H), 6.66-6.69 (m, 1H), 6.98-7.13 (m, 4H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.55 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-N-(シクロプロピルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-21)
（工程1）
エチル7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.0 g, 24.1 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-4-フルオロアニリン (2.81 g, 19.3 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物 (5.56 g, 69%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.55 g, 16.6 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物 (6.09 g, 88%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ -4-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (6.09 g, 14.7 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (4.98 g, 72%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (4.98 g, 10.60 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン (1.43  g, 7.97 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (2.95 g, 93%) を得た。
（工程5）
7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (2.95 g, 4.89 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (2.24 g, 84%) を得た。
（工程6）
7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-N-(シクロプロピルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ [1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-21)
　工程5で得られた7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.18 mmol) と、エチルイソシアナートの代わりにシクロプロピルイソシアナート (0.046 g, 0.549 mmol) を用い、実施例7と同様にして標記化合物 (0.055 g, 47%) を得た。
ESI-MS m/z: 630 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.28-0.36 (m, 2H), 0.52-0.65 (m, 2H), 1.20-1.90 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.40-2.44 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.72-4.12 (m, 2H), 6.53-6.55 (m, 1H), 7.05-7.62 (m, 7H), 8.37 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.35-10.62 (m, 2H).　
N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-22)
（工程1）
エチル7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (7.50 g, 36.2 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2,5-ジクロロアニリン (5.30 g, 32.6 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物 (8.64 g, 68%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (8.64 g, 24.6 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物 (9.51 g, 90%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (9.51 g, 22.1 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (8.52 g, 79%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.95 g, 6.06 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン (1.5 g, 8.18 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (2.35 g, 70%) を得た。
（工程5）
7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (2.35 g, 3.79 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (1.56 g, 73%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-22)
　工程5で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.033 mL, 0.444 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.050 g, 92%) を得た。
ESI-MS m/z: 619 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 2.36 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62-2.70 (m, 1H), 4.23-4.53 (m, 4H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-23)
　実施例22工程5で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) を用い、実施例7と同様にして標記化合物 (0.034 g, 60%) を得た。
ESI-MS m/z: 634 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.46-1.57 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.95-4.30 (m, 4H), 6.60-6.63 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H).
N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-24)
　実施例22工程5で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.07 g, 0.12 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりに酢酸 (0.036 mL, 0.62 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.048 g, 64%) を得た。
ESI-MS m/z: 605 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.83 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H), 3.84-4.18 (m, 2H), 7.05-7.72 (m, 7H), 8.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.49 (br s, 1H), 12.17 (br s, 1H).
N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド (化合物a-25)
　実施例22工程5で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.07 g, 0.12 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりに3-メチルオキセタン-3-カルボン酸 (0.072 g, 0.62 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.063 g, 76%) を得た。
ESI-MS m/z: 661 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.31-1.80 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.07-7.37 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 12.30 (br s, 1H).
N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}ホルムアミド (化合物a-26)
　実施例22工程5で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.18 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにぎ酸 (0.033 mL, 0.89 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.037 g, 34%) を得た。
ESI-MS m/z: 591 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.80 (m, 4H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.85-4.20 (m, 2H), 7.10-7.75 (m, 7H), 8.47 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H).
7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-27)
（工程1）
7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　実施例22工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (0.5 g, 1.16 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン (1.42 g, 7.94 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (0.57 g, 63%) を得た。
（工程2）
7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-27)
　工程1で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (0.15 g, 0.27 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりにO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.089 g, 1.06 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (0.069 g, 44%) を得た。
ESI-MS m/z: 593 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.81 (m, 4H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.81-4.20 (m, 2H), 7.10-7.75 (m, 7H), 8.44 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-N-エトキシ-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-28)
　実施例27工程1で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (0.15 g, 0.27 mmol) と、tert-ブチルアミンの代わりにO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.104 g, 1.06 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (0.036 g, 22%) を得た。
ESI-MS m/z: 607 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20-1.81 (m, 4H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.92 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81-4.20 (m, 2H), 7.10-7.75 (m, 7H), 8.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
N-{7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-29)
（工程1）
エチル7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.0 g, 24.1 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-5-トリフルオロメチルアニリン (4.25 g, 21.7 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物 (6.49 g, 70%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (6.49 g, 16.9 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物 (7.26 g, 93%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (7.26 g, 15.6 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (5.44 g, 69%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.87 g, 5.52 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン (1.37 g, 7.62 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (2.63 g, 79%) を得た。
（工程5）
7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (2.63 g, 4.03 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (1.30 g, 54%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-29)
　工程5で得られた7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.084 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.031 mL, 0.419 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.048 g, 87%) を得た。
ESI-MS m/z: 653 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ):1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.78-1.83 (m, 2H), 2.37 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59-2.67 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 4H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-30)
（工程1）
エチル7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (3.5 g, 16.9 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-5-フルオロアニリン (2.21 g, 15.2 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物 (4.27 g, 75%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (4.27 g, 12.8 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物 (4.75 g, 90%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (4.75 g, 11.5 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (4.16 g, 77%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (4.16 g, 8.85 mmol) を用い、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン (2.04 g, 11.4 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (3.54 g, 77%) を得た。
（工程5）
7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (3.54 g, 5.87 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (2.71 g, 84%) を得た。
（工程6）
7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-30)
　工程5で得られた7-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.091 mmol) を用い、実施例7と同様にして標記化合物 (0.053 g, 93%) を得た。
ESI-MS m/z: 617 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.97-4.24 (m, 4H), 6.62-6.65 (m, 1H), 6.97-7.14 (m, 6H), 7.49-7.53 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
N-{7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-22)
（工程1）
エチル7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.0 g, 24.1 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-5-メチルアニリン (2.43 g, 19.3 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物 (3.80 g, 50%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (3.80 g, 12.1 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物 (3.53 g, 74%) を得た。
（工程3）
エチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (3.53 g, 8.95 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (2.59 g, 64%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.29 g, 2.89 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン (0.73 g, 4.06 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (1.40 g, 95%) を得た。
（工程5）
7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (1.40 g, 2.40 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (1.06 g, 84%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-22)
　工程5で得られた7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.19 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.071 mL, 0.95 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.032 g, 40%) を得た。
ESI-MS m/z: 583 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.00-1.78 (m, 4H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.67-2.72 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.70-4.13 (m, 2H), 7.03-7.35 (m, 7H), 8.38 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10. 39 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H).
7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(シクロプロピルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-32)
　実施例31工程5で得られた7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.19 mmol) と、エチルイソシアナートの代わりにシクロプロピルイソシアナート (0.048 g, 0.57 mmol) を用い、実施例7と同様にして標記化合物 (0.053 g, 62%) を得た。
ESI-MS m/z: 610 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.31-0.37 (m, 2H), 0.52-0.59 (m, 2H), 1.00-1.78 (m, 4H), 2.04-2.09 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 3.66-4.10 (m, 2H), 6.52-6.57 (m, 1H), 7.04-7.35 (m, 7H), 8.38 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.30-10.60 (m, 2H).
N-{7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-33)
（工程1）
エチル7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.0 g, 9.65 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに5-クロロ-2-フルオロアニリン (1.26 g, 8.69 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物 (2.07 g, 64%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.07 g, 6.18 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物 (2.19 g, 85%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (2.19 g, 5.28 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (1.82 g, 73%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.82 g, 3.87 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン (0.88 g, 4.89 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (0.92 g, 47%) を得た。
（工程5）
7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.92 g, 1.53 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (0.72 g, 86%) を得た。
（工程6）
N-{7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-33)
　工程5で得られた7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.091 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりに酢酸 (0.026 mL, 0.457 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.047 g, 87%) を得た。
ESI-MS m/z: 589 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.47-1.55 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 1H), 3.31-3.60 (m, 4H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-34)
　実施例33工程5で得られた7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.091 mmol) を用い、実施例7と同様にして標記化合物 (0.039 g, 68%) を得た。
ESI-MS m/z: 618 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.98-4.30 (m, 4H), 6.63-6.66 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.29-7.34 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
N-{7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-35)
（工程1）
エチル　7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル　7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.0 g, 9.65 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2,5-ジフルオロアニリン (1.12 g, 8.69 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物 (1.72 g, 56%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル　7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.72 g, 5.40 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物 (1.86 g, 86%) を得た。
（工程3）
エチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (1.86 g, 4.67 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (1.38 g, 65%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.38 g, 3.04 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン (0.70 g, 3.88 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (0.64 g, 43%) を得た。
（工程5）
7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.64 g, 1.10 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (0.51 g, 88%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-35)
　工程5で得られた7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.094 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりに酢酸 (0.027 mL, 0.471 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.046 g, 84%) を得た。
ESI-MS m/z: 573 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.48-1.58 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 1H), 3.38-3.56 (m, 4H), 6.91-7.24 (m, 7H), 8.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
N-{7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-36)
　実施例35工程5で得られた7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.094 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.035 mL, 0.471 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.048 g, 86%) を得た。
ESI-MS m/z: 587 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.73 (m, 1H), 3.41-3.58 (m, 4H), 6.91-7.24 (m, 7H), 8.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(2,2-ジフルオロシクロプロピルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-37)
　2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸 (0.067 g, 0.552 mmol) を1,4-ジオキサン (2mL) に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド (0.182 g, 0.66 mmol)、及びトリエチルアミン (0.092 mL, 0.66 mmol) を加え、2時間加熱還流した。反応溶液を放冷後、実施例12工程5で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.18 mmol) 、及び炭酸カリウムを加え50℃にて3時間撹拌した。5% クエン酸水溶液を加えて反応を停止し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=10/1) で精製することにより、標記化合物 (0.014 g, 11%) を得た。
ESI-MS m/z: 662 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.96-1.90 (m, 5H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.94-2.98 (m, 1H), 3.13-3.15 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 6.84 (br s, 1H), 7.03-7.52 (m, 8H), 8.37 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.87 (br s, 1H).　
N-{7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-38)
（工程1）
エチル　7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル　7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.0 g, 24.1 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2,3-ジクロロアニリン (3.13 g, 19.3 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物 (5.36 g, 63%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル7-(2,3-ジクロロフェニルアミノノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.36 g, 15.3 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物 (6.00 g, 91%) を得た。
（工程3）
エチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (6.00 g, 13.9 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (4.56 g, 67%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (4.56 g, 9.38 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン (2.31 g, 12.9 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (4.52 g, 85%) を得た。
（工程5）
7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (4.52 g, 7.30 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (2.78 g, 68%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-38)
　工程5で得られた7-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりに酢酸 (0.025 mL, 0.444 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.033 g, 61%) を得た。
ESI-MS m/z: 605 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.27-1.42 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.61-3.93 (m, 4H), 6.91-7.11 (m, 4H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).
7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-39)
（工程1）
エチル　7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
エチル　7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (3.0 g, 14.5 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに3,4-ジクロロアニリン (1.88 g, 11.6 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物 (2.90 g, 57%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル　7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.90 g, 8.26 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物 (3.36 g, 94%) を得た。
（工程3）
エチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (3.36 g, 7.79 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (1.40 g, 37%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.40 g, 2.88 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン (0.48 g, 2.65 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (0.35 g, 32%) を得た。
（工程5）
7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.35 g, 0.569 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (0.25 g, 79%) を得た。
（工程6）
7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-39)
　工程5で得られた7-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) を用い、実施例7と同様にして標記化合物 (0.054 g, 60%) を得た。
ESI-MS m/z: 631 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 0.85-0.88 (m, 2H), 0.94-0.98 (m, 2H), 1.38-1.55 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.64-2.73 (m, 1H), 4.22-4.38 (m, 4H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
N-{7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-40)
（工程1）
エチル　7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル　7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (4.35 g, 21.0 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルアニリン (3.02 g, 18.9 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物 (5.54 g, 76%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル　7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.54 g, 15.9 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物 (5.92 g, 87%) を得た。
（工程3）
エチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (5.92 g, 13.8 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (5.14 g, 77%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.94 g, 6.07 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン (1.18 g, 6.58 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (0.90 g, 33%) を得た。
（工程5）
7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.90 g, 1.45 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (0.59 g, 73%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-40)
　工程5で得られた7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.033 mL, 0.446 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.052 g, 95%) を得た。
ESI-MS m/z: 617 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.34-1.47 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.29 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57-2.67 (m, 1H), 3.46-3.83 (m, 4H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
N-{7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキサミド (化合物a-41)
　実施例40工程5で得られた7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.054 g, 96%) を得た。
ESI-MS m/z: 629 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 0.83-0.90 (m, 2H), 1.00-1.05 (m, 2H), 1.37-1.48 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.77-1.82 (m, 2H), 2.29 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.58-2.67 (m, 1H), 3.43-3.64 (m, 4H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-42)
　実施例40工程5で得られた7-(2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.050 g, 0.089 mmol) を用い、実施例7と同様にして標記化合物 (0.050 g, 88%) を得た。
ESI-MS m/z: 632 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 2.30 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.58-2.67 (m, 1H), 3.20-3.31 (m, 2H), 4.07-4.24 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-43)
（工程1）
N-tert-ブチル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　実施例1工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.70 g, 3.78 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン塩酸塩 (0.83 g, 3.67 mmol)を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (0.44 g, 30%) を得た。
（工程2）
7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程1で得られたN-tert-ブチル-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.44 g, 0.742 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (0.25 g, 63%) を得た。
（工程3）
N-(エチルカルバモイル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-43)
　工程2で得られた7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.05 g, 0.093 mmol) を用い、実施例7と同様にして標記化合物 (0.034 g, 60%) を得た。
ESI-MS m/z: 608 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40-1.75 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.21-3.21 (m, 2H), 3.40-4.30 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 6.66 (br s, 1H), 6.97-7.12 (m, 3H), 7.18-7.32 (m, 5H), 8.23 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-44)
（工程1）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　実施例12工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.00 g, 2.14 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン塩酸塩 (0.50 g, 2.23 mmol)を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (0.41 g, 31%) を得た。
（工程2）
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程1で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.41 g, 0.673 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (0.20 g, 54%) を得た。
（工程3）
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-44)
　工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.085 g, 0.162 mmol) を用い、実施例7と同様にして標記化合物 (0.077 g, 48%) を得た。
ESI-MS m/z: 624 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40-1.80 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.40-4.30 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.66 (br-s, 1H), 6.99-7.35 (m, 6H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H).　
N-エチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-45)
　実施例15工程1で得られたエチル7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-3-(N-エチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.156 g, 0.359 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン塩酸塩 (0.083 g, 0.366 mmol)を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (0.035 g, 17%) を得た。
ESI-MS m/z: 581 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.45-2.00 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 1H), 3.58-4.00 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.12-7.38 (m, 5H), 7.38-7.52 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.21 (br s, 1H).　
N-{7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキシアミド (化合物a-46)
（工程1）
エチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　実施例16工程2で得られた7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (3.59 g, 8.74 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (3.96 g, 99%) を得た。
（工程2）
N-tert-ブチル-7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程1で得られたエチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.21 g, 2.59 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン (0.696 g, 3.08 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (0.974 g, 62%) を得た。
（工程3）
7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程2で得られたN-tert-ブチル-7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.85 g, 1.42 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (0.42 g, 55%) を得た。
（工程4）
N-{7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキシアミド (化合物a-46)
　工程3で得られた7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.080 g, 0.145 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.080 g, 89%) を得た。
ESI-MS m/z: 619 (M - H)-; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.83-0.87 (m, 2H), 1.01-1.04 (m, 2H), 1.39-1.95 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 3.15-4.30 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 7.05-7.40 (m, 7H), 8.26 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-47)
　実施例46工程3で得られた7-(4-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.080 g, 0.145 mmol) を用い、実施例7と同様にして標記化合物 (0.090 g, 99%) を得た。
ESI-MS m/z: 622 (M - H)-; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.40-4.30 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 6.65 (br s, 1H), 7.07-7.43 (m, 7H), 8.28 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
N-{7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-48)
（工程1）
エチル　7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　エチル　7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (5.0 g, 24.1 mmol) と、4-フルオロ-2-メチルアニリンの代わりに4-メチル-2-フルオロアニリン (6.04 g, 48.3 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして標記化合物 (4.05 g, 53%) を得た。
（工程2）
6-エトキシカルボニル-7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸
　工程1で得られたエチル　7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (4.05 g, 12.9mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして標記化合物 (5.31 g, 100%) を得た。
（工程3）
エチル　3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート
　工程2で得られた6-エトキシカルボニル-7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホン酸 (5.31 g, 12.9 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (5.88 g, 99%) を得た。
（工程4）
N-tert-ブチル-7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.94 g, 6.4 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン塩酸塩 (1.61 g, 7.12 mmol) を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (1.03 g, 25%) を得た。
（工程5）
7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程4で得られたN-tert-ブチル-7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (1.03 g, 1.74 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (0.81 g, 87%) を得た。
（工程6）
N-{7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-48)
　工程5で得られた7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.19 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.069 mL, 0.93 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.057 g, 52%) を得た。
ESI-MS m/z: 593 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.40-2.00 (m, 4H), 2.23 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.10-3.96 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.37 (br t, J= 5.3 Hz, 1H), 7.05-7.40 (m, 7H), 8.42 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10. 37 (s, 1H), 12.11 (s, 1H).
7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)- 6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-49)
　実施例48工程5で得られた7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.08 g, 0.15 mmol) を用い、実施例7 と同様にして標記化合物 (0.037 g, 40%) を得た。
ESI-MS m/z: 608 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40-2.00 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.09-3.40 (m, 2H), 3.60-3.95 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.37 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.22-7.38 (m, 5H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
N-{7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-50)
（工程1）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　実施例21工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-（2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.50 g, 5.30 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン塩酸塩 (1.84 g, 8.16 mmol)を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (2.45 g, 79%) を得た。
（工程2）
7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程1で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (2.45 g, 4.00 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (1.72 g, 77%) を得た。
（工程3）
N-{7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-50)
　工程2で得られた7-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.18 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.067 mL, 0.90 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.085 g, 77%) を得た。
ESI-MS m/z: 613 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.45-2.05 (m, 4H), 2.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43-2.47 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 3.58-4.00 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.23-7.72 (m, 7H), 8.44 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.42 (br s, 1H).
N-{7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-51)
（工程1）
N-tert-ブチル-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　実施例31工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (1.29 g, 5.76 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン塩酸塩 (0.92 g, 4.06 mmol)を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (1.40 g, 81%) を得た。
（工程2）
7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程1で得られたN-tert-ブチル-7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (1.40 g, 2.36 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (0.84 g, 67%) を得た。
（工程3）
N-{7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-51)
　工程2で得られた7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.19 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.069 mL, 0.93 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.041 g, 59%) を得た。
ESI-MS m/z: 583 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6,δ): 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.42-2.00 (m, 4H), 2.22 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.10-4.00 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.14-7.35 (m, 7H), 8.44 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).
N-{7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボキシアミド (化合物a-52)
　実施例51工程2で得られた7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.10 g, 0.19 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.040 g, 57%) を得た。
ESI-MS m/z: 605 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.60-0.86 (m, 4H), 1.45-1.98 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.32-2.36 (m, 1H), 3.10-3.96 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.12-7.40 (m, 7H), 8.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 10. 41 (br s, 1H), 12.42 (br s, 1H).　
N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-53)
（工程1）
N-tert-ブチル-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　実施例22工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (2.36 g, 4.89 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに3H-スピロイソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン塩酸塩 (1.48 g, 6.55 mmol)を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (1.95 g, 71%) を得た。
（工程2）
7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程1で得られたN-tert-ブチル-7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (1.95 g, 3.10 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (1.68 g, 95%) を得た。
（工程3）
N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-53)
　工程2で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.05 g, 0.087 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.032 mL, 0.436 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.027 g, 49%) を得た。
ESI-MS m/z: 629 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.32-3.68 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.19-7.37 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.55 (s, 1H).
N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロプロパンカルボサミド (化合物a-54)
　実施例53工程2で得られた7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.05 g, 0.087 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.022 g, 39%) を得た。
ESI-MS m/z: 641 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 0.84-0.90 (m, 2H), 1.00-1.05 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 4H), 3.39-3.63 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.20-7.36 (m, 5H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド (化合物a-55)
　実施例44工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.07 g, 0.13 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりに酢酸 (0.036 mL, 0.63mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.027 g, 39%) を得た。
ESI-MS m/z: 595 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-1.90 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28-2.32 (m, 1H), 3.15-3.50 (m, 2H), 3.65-73 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 7H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.36 (br s, 1H).
N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-56)
　実施例44工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.07 g, 0.13 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.047 mL, 0.63mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.052 g, 67%) を得た。
ESI-MS m/z: 609 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H),1.42-2.00 (m, 4H), 2.23 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.18-7.36 (m, 6H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.13 (s, 1H).
N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}シクロブタンカルボキサミド (化合物a-57)
　実施例44工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.07 g, 0.13 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにシクロブタンカルボン酸 (0.061 mL, 0.63mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.049 g, 61%) を得た。
ESI-MS m/z: 634 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.46-2.15 (m, 11H), 2.33 (s, 3H), 3.05-3.35 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.88-3.90 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.19-7.36 (m, 6H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.01 (s, 1H).
N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド (化合物a-58)
　実施例44工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.07 g, 0.13 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりに3-メチルオキセタン-3-カルボン酸 (0.073 g, 0.63mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.050 g, 61%) を得た。
ESI-MS m/z: 651 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.38-1.98 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.50-3.73 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 2H), 4.62-4.66 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.18-7.39 (m, 6H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.30 (br s, 1H).
7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-N-(2,2-ジフルオロシクロプロピルカルバモイル)- 6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-59)
　実施例48工程5で得られた7-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-6-[3H-スピロ(イソベンゾフラン-1,4’-ピペリジン)-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.1 g, 0.18 mmol) を用い、実施例37 と同様にして標記化合物 (0.012 g, 10%) を得た。
ESI-MS m/z: 672 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.75-1.30 (m, 1H), 1.34-1.47 (m, 1H), 1.50-1.85 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.00-4.25 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.90-7.35 (m, 8H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H).
N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-60)
（工程1）
N-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　実施例12工程3で得られたエチル3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシラート (0.184 g, 0.395 mmol) と、4-フェニルピペリジンの代わりに、参考例1で得られる2-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアゾスピロ[3,3]ヘプタン (0.065 g, 0.336 mmol)を用い、実施例1工程4と同様にして標記化合物 (0.104 g, 50%) を得た。
（工程2）
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド
　工程1で得られたN-tert-ブチル-7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.104 g, 0.169 mmol) を用い、実施例1工程5と同様にして標記化合物 (0.058 g, 62%) を得た。
（工程3）
N-{7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド (化合物a-60)
　工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.045 g, 0.081 mmol) と、シクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸 (0.030 mL, 0.405 mmol) を用い、実施例1工程6と同様にして標記化合物 (0.027 g, 54%) を得た。
ESI-MS m/z: 612 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.30 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.85 (s, 7H), 4.10-4.22 (m, 1H), 6.36-6.40 (m, 2H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (化合物a-61)
　実施例60工程2で得られた7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド (0.010 g, 0.018 mmol) を用い、実施例7と同様にして標記化合物 (0.0073 g, 65%) を得た。
ESI-MS m/z: 627 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3, δ): 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.52-2.69 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.86-4.37 (m, 6H), 6.41-6.45 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).
参考例1：2-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン
（工程1）
tert-ブチル 6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボキシラート
　6-(tert-ブトキシカルボニル)-6-アザ-2-アゾスピロ[3,3]ヘプタン シュウ酸塩 (オーガニック・レターズ、第10巻、3525頁、2008年; 0.050 g, 0.103 mmol) をトルエン (2.5 mL) に溶解し、1-ブロモ-4-フルオロベンゼン (0.036 g, 0.206 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.009 g, 0.010 mmol)、(±)-バイナップ（BINAP）(0.019 g, 0.031 mmol)、カリウム tert-ブトキシド (0.069 g, 0.617 mmol)、及びトリエチルアミン (0.005 g, 0.051 mmol) を添加した後、110 ℃で24時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライトろ過を行った。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=3/1) で精製することにより標記化合物 (0.029 g, 48%) を得た。
（工程2）
2-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン
　工程1で得られたtert-ブチル 6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボキシラート (0.029 g, 0.098 mmol) をジクロロメタン (0.3 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.11 mL, 1.467 mmol) を添加した。室温で5時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物 (0.013 g, 68%) を得た。
ESI-MS m/z: 193 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.51 (s, 1H), 3.81-3.98 (m, 8H), 6.34-6.44 (m, 2H), 6.87-6.95 (m, 2H).
　本発明により、皮膚疾患の予防及び／または治療剤として有用なピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩等が提供される。

Claims (33)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、R1は-NR1aR1b（式中、R1a及びR1bは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR1a及びR1bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、-OR1c（式中、R1cは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）または-SR1d（式中、R1dは前記R1cと同義である）を表し、
    R2は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、k及びmはそれぞれ0～2の整数を表し（ただし、kとmの合計は3以下である）、
    nは0から4の整数を表し、nが2、3または4である場合、それぞれのR5は同一でも異なっていてもよく、
    Lは単結合、アルキレン、C(=O)またはSO2を表し、
    R5はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
    R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
    Xは窒素原子または-CR8（式中、R8は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表すか、またはR7と一緒になって結合を形成する）を表し、
    R7はR8と一緒になって結合を形成するか、または水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す］、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ｛式中、ka、ma及びnaはそれぞれ前記k、m及びnと同義であり、
    R5aは前記R5と同義であり、
    ---は、単結合または二重結合を表し、
    R9a及びR9bは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR9a及びR9bがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環もしくは置換基を有していてもよい芳香族環を形成し、
    Yは-CHR10a-CHR10b-（式中、R10a及びR10bは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表すか、またはR10a及びR10bがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環を形成する）、-CR10c=CR10d-（式中、R10c及びR10dは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR10c及びR10dがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい少なくとも一つの二重結合を有する脂肪族環もしくは置換基を有していてもよい芳香族環を形成する）、-Za-CR11aR11b-［式中、R11a及びR11bは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR11a及びR11bが隣接する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、ZaはC(=O)、O、S、SO、SO2またはNR12（式中、R12は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表す）を表す］または-CR11cR11d-Zb-（式中、R11c、R11d及びZbはそれぞれ前記R11a、R11b及びZaと同義である）を表す｝または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Rzは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、R5bおよびR7bは同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、nbは0～2の整数を表し、ncは0～2の整数を表し、nbが2の場合にはそれぞれのR5bは同一または異なっていてもよく、ncが2の場合にはそれぞれのR7bは同一または異なっていてもよい）を表し、
    R3は-S(O)2R13a［式中、R13aはヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、-NR13bR13c（式中、R13b及びR13cは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR13b及びR13cが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、-NR13dC(=O)R13e（式中、R13dは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、R13eは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-シクロアルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジアリールアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）、-NR13fC(=S)R13g（式中、R13f及びR13gはそれぞれ前記R13d及びR13eと同義である）または-NR13hS(O)2R14（式中、R13hは前記R13dと同義であり、R14は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）を表す］を表し、
    R4は水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、-NR15aR15b（式中、R15a及びR15bはそれぞれ前記R1a及びR1bと同義である）、-OR15c（式中、R15cは前記R1cと同義である）または-SR15d（式中、R15dは前記R1cと同義である）を表す〕で表されるピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  2. 　式（IA）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式中、
    L1は単結合またはメチレンを表し、
    R1Aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
    R2Aは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、nAは0から2の整数を表し、nAが2である場合、それぞれのR5Aは同一でも異なっていてもよく、
    kA、mAおよびLAはそれぞれ前記k、mおよびLと同義であり、
    R5Aはハロゲンまたは低級アルキルを表し、
    R6Aは置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
    X Aは窒素原子または-CR8A（式中、R8Aは水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表すか、またはR7Aと一緒になって結合を形成する）を表し、
    R7AはR8Aと一緒になって結合を形成するか、または水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表す］、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     {式中、naA及びR5aAはそれぞれ前記nA及びR5Aと同義であり、
    maAおよびkaAはそれぞれ前記maおよびkaと同義であり、
    R9aA及びR9bAはそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい芳香族環を形成し、
    YAは-CHR10aA-CHR10bA-（式中、R10aA及びR10bAは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す）、-CR10cA=CR10dA-（式中、R10cA及びR10dAは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、-ZaA-CR11aAR11bA-［式中、R11aA及びR11bAは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR11aA及びR11bAが隣接する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、ZaAはC(=O)、O、S、SO、SO2またはNR12A（式中、R12Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表す）を表す］または-CR11cAR11dA-ZbA-（式中、R11cA、R11dA及びZbAはそれぞれ前記R11aA、R11bA及びZaAと同義である）を表す｝または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、RzAは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、R5bAおよびR7bAは同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、nbAは0～2の整数を表し、ncAは0～2の整数を表し、nbAが2の場合にはそれぞれのR5bAは同一または異なっていてもよく、ncAが2の場合にはそれぞれのR7bAは同一または異なっていてもよい）を表し、
    R13Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR13AはR13B及び隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
    R13Bは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基またはCOR13e1（式中、R13e1は前記R13eと同義である）を表すか、またはR13BはR13A及び隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
    R4Aは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す〕で表されるピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  3. L1が単結合である請求項２記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  4. R1Aが置換基を有していてもよいアリールである請求項２または３記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  5. R1Aが置換基を有していてもよいフェニルである請求項２または３記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  6. R1Aが置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項２または３記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  7. R4Aが水素原子である請求項２～６のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  8. R13Aが水素原子であり、R13Bが置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項２～７のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  9. R13Aが水素原子であり、R13BがCOR13e1（式中、R13e1は前記と同義である）である請求項２～７のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  10. R13Aが水素原子であり、R13BがCOR13e2（式中、R13e2は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノを表す）である請求項２～７のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  11. R2Aが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、nA、mA、kA、R5A、R6A、R7A、LA及びXAはそれぞれ前記と同義である）である請求項２～１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  12. R6Aが置換基を有していてもよいフェニルである請求項１１記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  13. R2Aが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、naA、maA、kaA、R5aA、R9aA、R9bA及びYAはそれぞれ前記と同義である）である請求項２～１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  14. R9aA及びR9bAがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を形成し、YAが-CHR10aA-CHR10bA-（式中、R10aA及びR10bAはそれぞれ前記と同義である）、-CR10cA=CR10dA-（式中、R10cA及びR10dAはそれぞれ前記と同義である）、-O-CR11aAR11bA-（式中、R11aA及びR11bAはそれぞれ前記と同義である）または-CR11cAR11dA-O-（式中、R11cA及びR11dAはそれぞれ前記と同義である）である請求項１３記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  15. R2Aが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、RzA、R5bA、R7bA、nbA及びncAはそれぞれ前記と同義である）である請求項２～１０のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  16. RzAが置換基を有していてもよいフェニルである請求項１５記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  17. 請求項１～１６のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  18. 請求項１～１６のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する皮膚疾患の予防及び／または治療剤。
  19. 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項１８記載の皮膚疾患の予防及び／または治療剤。
  20. 皮膚疾患が皮膚炎である請求項１８記載の皮膚疾患の予防及び／または治療剤。
  21. 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項１８記載の皮膚疾患の予防及び／または治療剤。
  22. 請求項１～１６のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む皮膚疾患の予防及び／または治療方法。
  23. 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項２２記載の皮膚疾患の予防及び／または治療方法。
  24. 皮膚疾患が皮膚炎である請求項２２記載の皮膚疾患の予防及び／または治療方法。
  25. 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項２２記載の皮膚疾患の予防及び／または治療方法。
  26. 皮膚疾患の予防及び／または治療に使用するための、請求項１～１６のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  27. 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項２６記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  28. 皮膚疾患が皮膚炎である請求項２６記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  29. 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項２６記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  30. 皮膚疾患の予防及び／または治療剤の製造のための、請求項１～１６のいずれかに記載のピラゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
  31. 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項３０記載の使用。
  32. 皮膚疾患が皮膚炎である請求項３０記載の使用。
  33. 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項３０記載の使用。
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