[go: up one dir, main page]

WO2011037157A1 - 点眼剤 - Google Patents

点眼剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2011037157A1
WO2011037157A1 PCT/JP2010/066488 JP2010066488W WO2011037157A1 WO 2011037157 A1 WO2011037157 A1 WO 2011037157A1 JP 2010066488 W JP2010066488 W JP 2010066488W WO 2011037157 A1 WO2011037157 A1 WO 2011037157A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ser
amino acid
acid sequence
peptide
represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2010/066488
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
孝祐 中村
雄一郎 中田
敬 長野
雅胤 中村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BR112012006187A priority Critical patent/BR112012006187A2/pt
Priority to CN2010800427825A priority patent/CN102548575A/zh
Priority to US13/394,194 priority patent/US8865654B2/en
Priority to KR1020127009088A priority patent/KR101838759B1/ko
Priority to AU2010299079A priority patent/AU2010299079A1/en
Priority to NZ599517A priority patent/NZ599517A/xx
Priority to PH1/2012/500560A priority patent/PH12012500560A1/en
Priority to CA2772220A priority patent/CA2772220A1/en
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority to EA201200533A priority patent/EA022927B1/ru
Priority to MX2012003446A priority patent/MX2012003446A/es
Priority to EP10818829.3A priority patent/EP2481416A4/en
Publication of WO2011037157A1 publication Critical patent/WO2011037157A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US14/334,861 priority patent/US9254306B2/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic

Definitions

  • the present invention relates to a peptide whose amino acid sequence is represented by Ser-Ser-Ser-Arg (hereinafter referred to as “SSSR”) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an amino acid sequence of Phe-Gly-Leu-Met-NH 2.
  • SSSR Ser-Ser-Ser-Arg
  • Ophthalmic solution containing a peptide represented by the formula (hereinafter referred to as “FGLM”) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, SSSR or a pharmaceutically acceptable salt thereof and FGLM or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • FGLM a peptide represented by the formula
  • SSSR is a partial peptide of insulin-like growth factor-I (hereinafter referred to as “IGF-I”)
  • FGLM is a tetrapeptide on the C-terminal side of substance P (Patent Document 1, Patent Document 2). ).
  • SSSR is the minimum active expression unit of IGF-I with respect to the effect of promoting wound healing, and when a partial peptide of IGF-I such as SSSR and FGLM or substance P are used in combination, It has been disclosed to have the effect of promoting wound healing and skin wound healing.
  • Patent Document 1 is an invention relating to a novel substance such as SSSR, which is a partial peptide of IGF-I, and a pharmaceutical use in which a partial peptide of IGF-I such as SSSR and FGLM or substance P are used in combination.
  • SSSR and FGLM The combination formulation of eye drops that are used in combination has not been studied sufficiently.
  • JP 2003-231695 A Japanese Patent Laid-Open No. 10-17489
  • the present invention is an ophthalmic solution containing SSSR or a pharmaceutically acceptable salt thereof and FGLM or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and SSSR or a pharmaceutically acceptable salt thereof and FGLM or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Maximize the efficacy of the combination by studying the compound concentration ratio of the salts, and reduce the compound concentration of SSSR or its pharmaceutically acceptable salt and FGLM or its pharmaceutically acceptable salt. By eliminating the occurrence of side effects due to the above and further studying the influence of the pH of the eye drops, the eye drops can be stored stably for a long period of time.
  • pharmaceutically acceptable salts include, for example, hydrochloride, sulfate, phosphate, lactate, acetate, trifluoroacetate, formate, maleate, fumarate, oxalate, Examples include methanesulfonate, paratoluenesulfonate, and the like.
  • hydrochloride sulfate, phosphate, lactate, acetate, trifluoroacetate, formate, maleate, fumarate, oxalate
  • examples include methanesulfonate, paratoluenesulfonate, and the like.
  • SSSR acetate is more preferable
  • FGLM hydrochloride is more preferable.
  • the compounding concentration ratio of SSSR or a pharmaceutically acceptable salt thereof to FGLM or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 1/5 to 1/50, and a more preferable compounding concentration ratio is 1 / 15 to 1/50, and a more preferable blending concentration is 1/15 to 1/20.
  • the corneal epithelial wound healing effect of the combination drug containing SSSR or its pharmaceutically acceptable salt and FGLM or its pharmaceutically acceptable salt in the eye drop of the present invention has a compounded concentration ratio. It is promoted in the range of 1/15 to 1/50, and in particular, the blending concentration ratio is maximized in the range of 1/15 to 1/20.
  • the concentration of SSSR or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the eye drop of the present invention is 0.001 to 0.3% (w / v), more preferably 0.005 to 0.1% (w / v). ).
  • the concentration of FGLM or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the eye drop of the present invention is 0.015 to 1.5% (w / v), more preferably 0.1 to 1% (w / v). ).
  • the concentration of SSSR acetate and FGLM hydrochloride in the eye drop of the present invention is 0.001% (w / v) or more and 0.015% (w / v) or more, respectively. If present, it exhibits excellent medicinal effects as a compounding agent. However, since a side effect may generally occur when the drug concentration increases, it is preferable to set the drug concentration as low as possible.
  • the pH of the eye drop of the present invention is in the range of 2.5 to 6.5, more preferably in the range of 3.0 to 6.0, and still more preferably in the range of 3.5 to 5.5. From the results of the stability test described below, the aqueous solution containing SSSR acetate is stable at pH 6.5 or less (in the range of 2.5 to 6.5), and the aqueous solution containing FGLM hydrochloride is pH 2.5. As described above (in the range of 2.5 to 7.0), the eye drop containing the SSSR of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and FGLM or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a pH of 2. It can be stably stored for a long time in the range of .5 to 6.5.
  • the ophthalmic solution of the present invention can be prepared by a widely used method, and an isotonic agent, a pH adjuster and the like can be added as necessary.
  • tonicity agents include concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, trihalose, sucrose, sorbitol, mannitol, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, and more preferably sodium chloride, Concentrated glycerin.
  • Examples of the pH regulator include hydrochloric acid, citric acid, sodium citrate, phosphoric acid, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, glacial acetic acid, acetic acid, sodium acetate, sodium hydroxide, water
  • Examples thereof include potassium oxide, boric acid, borax, monoethanolamine, sulfuric acid, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the ophthalmic solution of the present invention is used as a therapeutic agent for corneal disorders, and examples of corneal disorders include corneal ulcer, corneal epithelial defect, keratitis, dry eye and the like.
  • the number of instillations of the eye drop of the present invention is appropriately selected according to symptoms, age, dosage form, etc., but 1 to several drops per dose may be instilled 1 to several times a day (for example, 1 to 6 times).
  • the ophthalmic solution of the present invention promotes the corneal epithelial wound healing effect of the combination agent when the combination concentration ratio of SSSR acetate and FGLM hydrochloride is 1/15 to 1/50.
  • the blending concentration ratio can be maximized in the range of 1/15 to 1/20, and the blending concentration of SSSR acetate should be 0.001% (w / v) or more, and FGLM hydrochloric acid
  • the salt concentration is 0.015% (w / v) or more, excellent medicinal effects can be exhibited, and the pH of the eye drop of the present invention can be maintained in the range of 2.5 to 6.5.
  • SSSR acetate and FGLM hydrochloride can be stored stably for a long period of time.
  • Pharmacological effect test A pharmacological effect test was conducted using the following test preparations.
  • Test preparation 1 comprising SSSR acetate and FGLM hydrochloride dissolved in phosphate buffered saline and containing 0.01% (w / v) SSSR acetate and 0.005% (w / v) FGLM hydrochloride (Ophthalmic solution) was prepared.
  • Test preparation 2-8 The same operation as test formulation 1 is performed except that the blending amount of SSSR acetate and the blending amount of FGLM hydrochloride of test formulation 1 are changed so that the blending concentration and blending concentration ratio of each test formulation shown in Table 1 are obtained. Thus, preparations 2 to 8 were prepared.
  • test preparation 4 In the combination preparations 6 to 6, the corneal epithelial wound healing effect is promoted by the combined use of SSSR acetate and FGLM hydrochloride, and particularly when the combination concentration ratio of SSSR acetate and FGLM hydrochloride is 1/15 and 1/17 (test) Maximized to formulation 4 and test formulation 5).
  • the blending concentration ratio of SSSR acetate and FGLM hydrochloride is 1/15 to 1/50, the blending concentration of SSSR acetate is 0.001% (w / v) or more, and the blending concentration of FGLM hydrochloride is 0.
  • it is set to 0.15% (w / v) or more, it can be expected to exhibit excellent medicinal effects.
  • Ophthalmic Solution Stability Test 2-1 Sample Preparation and Test Method pH 2.5-7 with 0.003% (w / v) SSSR acetate and 0.05% (w / v) FGLM hydrochloride. 100 ml of each 0 sample (ophthalmic solution) was prepared and stored at 40 ° C. After storage for 2 months, storage for 3 months, and storage for 6 months, the SSSR concentration and FGLM concentration were measured by the HPLC method, and the residual rates of SSSR and FGLM were determined.
  • Table 2 shows SSSR survival rates
  • Table 3 shows FGLM survival rates.
  • the ophthalmic solution containing SSSR acetate and FGLM hydrochloride of the present invention can stably store both SSSR acetate and FGLM hydrochloride for a long period of time as long as the pH is maintained in the range of 2.5 to 6.5. can do.
  • the present invention provides an ophthalmic solution that maximizes the medicinal effect of an eye drop containing SSSR or a pharmaceutically acceptable salt thereof and FGLM or a pharmaceutically acceptable salt thereof, minimizes the occurrence of side effects, and has improved storage stability. provide.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

　本発明は、アミノ酸配列がSer－Ser－Ser－Argで表されるペプチド（ＳＳＳＲ）若しくはその医薬として許容される塩類とアミノ酸配列がPhe－Gly－Leu－Met－NH2で表されるペプチド（ＦＧＬＭ）若しくはその医薬として許容される塩類を含有する点眼剤の薬効を最大化し、副作用の発生を最小化し、点眼剤の保存安定性を改善することを課題とする。ＳＳＳＲ若しくはその医薬として許容される塩類とＦＧＬＭ若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度比を１／１５～１／５０とし、ＳＳＳＲ若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度を０．００１～０．３％（w／ｖ）とし、ＦＧＬＭ若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度を０．０１５～１．５％（w／ｖ）とし、さらに点眼剤のｐＨ範囲を２．５～６．５に保つことにより、上記課題を達成できる。

Description

点眼剤
 本発明は、アミノ酸配列がSer－Ser－Ser－Argで表されるペプチド（以下、「ＳＳＳＲ」とする）若しくはその医薬として許容される塩類とアミノ酸配列がPhe－Gly－Leu－Met－NH2で表されるペプチド（以下、「ＦＧＬＭ」とする）若しくはその医薬として許容される塩類を含有する点眼剤であって、ＳＳＳＲ若しくはその医薬として許容される塩類とＦＧＬＭ若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度比、ＳＳＳＲ若しくはその医薬として許容される塩類とＦＧＬＭ若しくはその医薬として許容される塩類それぞれの配合濃度、および該点眼剤のｐＨ範囲を特定することによって得られる、角膜障害の治癒促進効果および点眼剤中の有効成分の安定性が改善された点眼剤に関する。
 ＳＳＳＲは、インシュリン様成長因子－Ｉ（以下、「ＩＧＦ－Ｉ」とする）の部分ペプチドであり、また、ＦＧＬＭは、サブスタンスＰのＣ末端側のテトラペプチドである（特許文献１、特許文献２）。
 特許文献１において、創傷治癒促進作用に関してＳＳＳＲがＩＧＦ－Ｉの最小活性発現単位であることが見い出され、また、ＳＳＳＲなどのＩＧＦ－Ｉの部分ペプチドとＦＧＬＭ又はサブスタンスＰを併用すれば、角膜の障害治癒および皮膚の創傷治癒を促進する効果を有することが開示されている。
 そして、特許文献１は、ＩＧＦ－Ｉの部分ペプチドであるＳＳＳＲなどの新規物質、およびＳＳＳＲなどのＩＧＦ－Ｉの部分ペプチドとＦＧＬＭ又はサブスタンスＰを併用した医薬用途に関する発明であるが、ＳＳＳＲとＦＧＬＭを併用する点眼剤の配合処方については十分検討されていない。
特開２００３－２３１６９５号 特開平１０－１７４８９号
 したがって、ＳＳＳＲとＦＧＬＭの二剤を併用する点眼剤の配合処方において、ＳＳＳＲおよびＦＧＬＭの各化学的特性を詳細に検討した上で配合剤の配合濃度比、各薬物の配合濃度等を決定して配合剤の薬効を最大化すると共に副作用の発生を最小化すること、さらに、点眼剤の流通過程や点眼剤の使用態様のバリエーションを考慮して点眼剤の保存安定性を改善することは興味深い課題である。
 本発明者等は鋭意研究を行なった結果、ＳＳＳＲ若しくはその医薬として許容される塩類とＦＧＬＭ若しくはその医薬として許容される塩類を含有する点眼剤において、
 １）ＳＳＳＲ若しくはその医薬として許容される塩類とＦＧＬＭ若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度比を１／１５～１／５０とし、
 ２）ＳＳＳＲ若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度を０．００１～０．３％（w／ｖ）とし、
 ３）ＦＧＬＭ若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度を０．０１５～１．５％（w／ｖ）とし、
 ４）該点眼剤のｐＨを２．５～６．５の範囲とすれば、
薬効である角膜障害の治癒促進効果を最大化できること、および点眼剤を長期間安定に保存できることなどを見い出し本発明に至った。
 すなわち、本発明は、ＳＳＳＲ若しくはその医薬として許容される塩類とＦＧＬＭ若しくはその医薬として許容される塩類を含有する点眼剤において、ＳＳＳＲ若しくはその医薬として許容される塩類とＦＧＬＭ若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度比を検討することによって配合剤の薬効を最大化し、また、ＳＳＳＲ若しくはその医薬として許容される塩類とＦＧＬＭ若しくはその医薬として許容される塩類それぞれの配合濃度を低減化することによって薬物による副作用の発生をなくし、さらに該点眼剤のｐＨによる影響を検討することによって点眼剤を長期間安定に保存することを可能にしたものである。
 本発明において、医薬として許容される塩類としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられるが、ＳＳＳＲについては酢酸塩がより好ましく、ＦＧＬＭについては塩酸塩がより好ましい。
　本発明の点眼剤において、ＳＳＳＲ若しくはその医薬として許容される塩類とＦＧＬＭ若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度比は、１／５～１／５０であり、より好ましい配合濃度比は、１／１５～１／５０であり、さらに好ましい配合濃度は１／１５～１／２０である。
　後述する薬理効果試験の結果より、本発明の点眼剤におけるＳＳＳＲ若しくはその医薬として許容される塩類とＦＧＬＭ若しくはその医薬として許容される塩類を併用した配合剤の角膜上皮創傷治癒効果は配合濃度比が１／１５～１／５０の範囲で促進され、とりわけ配合濃度比が１／１５～１／２０の範囲で最大化する。
　本発明の点眼剤におけるＳＳＳＲ若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度は０．００１～０．３％（w／ｖ）であり、より好ましくは０．００５～０．１％（w／ｖ）である。
　また、本発明の点眼剤におけるＦＧＬＭ若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度は０．０１５～１．５％（w／ｖ）であり、より好ましくは０．１～１％（w／ｖ）である。
　後述する安定性試験の結果より、本発明の点眼剤におけるＳＳＳＲ酢酸塩およびＦＧＬＭ塩酸塩の配合濃度がそれぞれ、０．００１％（w／ｖ）以上および０．０１５％（w／ｖ）以上であれば配合剤として優れた薬効を発揮するが、一般に薬物濃度が高くなれば副作用が発生することがあるので、薬物濃度はなるべく低く設定することが好ましい。
　本発明の点眼剤のｐＨは２．５～６．５の範囲であり、より好ましくは３．０～６．０の範囲であり、さらに好ましくは３．５～５．５の範囲である。後述する安定性試験の結果より、ＳＳＳＲ酢酸塩を含有する水溶液はｐＨ６．５以下（２．５～６．５の範囲）で安定であり、また、ＦＧＬＭ塩酸塩を含有する水溶液はｐＨ２．５以上（２．５～７．０の範囲）で安定であるので、本発明のＳＳＳＲ若しくはその医薬として許容される塩類とＦＧＬＭ若しくはその医薬として許容される塩類を含有する点眼剤は、ｐＨが２．５～６．５の範囲で長期間安定に保存することができる。
 本発明の点眼液は汎用されている方法によって調製することができ、必要に応じて等張化剤、ｐＨ調節剤等を添加することができる。
 等張化剤としては、例えば濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリハロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を挙げることができ、より好ましくは塩化ナトリウム、濃グリセリンである。
　ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、リン酸ニ水素カリウム、氷酢酸、酢酸、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、モノエタノールアミン、硫酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
 本発明の点眼剤は、角膜障害の治療剤として使用され、角膜障害としては例えば角膜潰瘍、角膜上皮欠損、角膜炎、ドライアイ等を挙げることができる。
　本発明の点眼剤の点眼回数は症状、年齢、剤型等によって適宜選択されるが、１回量１～数滴を１日１～数回（例えば、１～６回）点眼すればよい。
　後述する試験の項で詳述するが、本発明の点眼剤は、ＳＳＳＲ酢酸塩とＦＧＬＭ塩酸塩の配合濃度比を１／１５～１／５０とすれば配合剤の角膜上皮創傷治癒効果を促進することができ、とりわけ配合濃度比が１／１５～１／２０の範囲で最大化することができ、また、ＳＳＳＲ酢酸塩の配合濃度を０．００１％（w／ｖ）以上とし、ＦＧＬＭ塩酸塩の配合濃度を０．０１５％（w／ｖ）以上とすれば優れた薬効を発揮することができ、さらに、本発明の点眼剤のｐＨを２．５～６．５の範囲に保持すればＳＳＳＲ酢酸塩およびＦＧＬＭ塩酸塩を長期間安定に保存することができる。
　以下に、各種の試験結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
１．薬理効果試験
　以下に示す被験製剤を用いて薬理効果試験を実施した。
１－１　薬物の調製
i)ＳＳＳＲ酢酸塩
　C-末端アミノ酸原料としてH-Arg（NO2)-OBzlを使用し、Boc法によりBoc-Ser(OBzl)-OHを用いてペプチド鎖延長を行うことにより、保護テトラペプチド（Z-Ser(OBzl)-Ser(OBzl)-Ser(OBzl)-Arg（NO2)-OBzl）を合成した。この保護テトラペプチドに酢酸の存在下、パラジウムを用いて接触水素化による脱保護を行うことでＳＳＳＲ酢酸塩を得た。
ii)ＦＧＬＭ塩酸塩
　アミノ酸誘導体Boc-Phe-OHとH-Gly-OBzl、及びBoc-Leu-OHとH-Met-NH2からそれぞれ縮合剤を用いたペプチド結合を形成することにより、保護ジペプチド（Boc-Phe-Gly-OBzl、及びBoc-Leu-Met-NH2)を合成した。これら保護ジペプチドをパラジウムを用いた接触水素化による脱ベンジル、及びBoc法でのペプチド合成により、保護テトラペプチド(Boc-Phe-Gly-Leu-Met-NH2)に誘導した。この保護テトラペプチドに塩化水素を用いた脱保護を行うことでＦＧＬＭ塩酸塩を得た。
１－２　被験製剤の調製
被験製剤１
　ＳＳＳＲ酢酸塩およびＦＧＬＭ塩酸塩をリン酸緩衝生理食塩液に溶解させ、０．０１％（w／ｖ）のＳＳＳＲ酢酸塩および０．００５％（w／ｖ）のＦＧＬＭ塩酸塩を含む被験製剤１（点眼液）を調製した。
被験製剤２～８
　表１に示す各被験製剤の配合濃度、配合濃度比となるように、被験製剤１のＳＳＳＲ酢酸塩の配合量およびＦＧＬＭ塩酸塩の配合量を変化させる以外は被験製剤１と同様の操作を行なって被験製剤２～８を調製した。
１－３　試験方法及び結果
　Naganoらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 44, 3810-3815 (2003)）に準じて作製した神経麻痺性角膜症モデルラットを用い、角膜上皮剥離後の角膜上皮創傷治癒に対する影響を検討した。具体的には以下の方法で評価した。角膜上皮剥離後、各被験製剤を１．５時間間隔で１日６回（５μｌ／回）点眼した。創傷面積を測定する際に、フルオレセイン染色を行い角膜の写真を撮影し、フルオレセイン染色面積を、画像解析システムを用いて算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
◎：著しい角膜上皮伸展効果あり
○：角膜上皮創傷治癒促進効果あり
△：角膜上皮創傷治癒促進傾向あり
×：角膜上皮創傷治癒促進効果なし
１－４　考察
　表１から明らかなように、被験製剤４～６の配合剤は、ＳＳＳＲ酢酸塩とＦＧＬＭ塩酸塩の併用によって角膜上皮創傷治癒効果が促進され、とりわけＳＳＳＲ酢酸塩とＦＧＬＭ塩酸塩の配合濃度比が１／１５および１／１７の場合（被験製剤４および被験製剤５）に最大化している。したがって、ＳＳＳＲ酢酸塩とＦＧＬＭ塩酸塩の配合濃度比を１／１５～１／５０とし、ＳＳＳＲ酢酸塩の配合濃度を０．００１％（w／ｖ）以上とし、ＦＧＬＭ塩酸塩の配合濃度を０．０１５％（w／ｖ）以上とすれば、優れた薬効を発揮することが期待できる。
２．点眼液の安定性試験
　２－１　試料の作成及び試験方法０．００３％（w／ｖ）のＳＳＳＲ酢酸塩および０．０５％（w／ｖ）のＦＧＬＭ塩酸塩を含むｐＨ２．５～７．０の各試料１００ｍｌ（点眼液）を調製し、４０℃で保存した。２ヶ月保存後、３ヶ月保存後、６ヵ月保存後のＳＳＳＲ濃度およびＦＧＬＭ濃度をＨＰＬＣ法で測定し、ＳＳＳＲおよびＦＧＬＭの各残存率を求めた。
２－２　試験結果
　表２にＳＳＳＲの残存率を、また、表３にＦＧＬＭの残存率を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003

２－３　考察
　表２より、ＳＳＳＲについては４０℃で６ヵ月間保存してもｐＨ２．５～６．５の範囲では５０％以上が残存し、また、表３より、ＦＧＬＭについてもｐＨ２．５～７．０の範囲で５０％以上が残存することが明らかとなった。したがって、本発明のＳＳＳＲ酢酸塩とＦＧＬＭ塩酸塩を含有する点眼剤は、ｐＨを２．５～６．５の範囲に保持すればＳＳＳＲ酢酸塩およびＦＧＬＭ塩酸塩のいずれをも長期間安定に保存することができる。
３．製剤例
　表４および表５に示す通り、汎用される方法を用いて点眼剤１～８を調製した（各１００ｍｌ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
産業上の利用分野
　本発明は、ＳＳＳＲ若しくはその医薬として許容される塩類とＦＧＬＭ若しくはその医薬として許容される塩類を含有する点眼剤の薬効を最大化し、副作用の発生を最小化し、保存安定性を改善した点眼剤を提供する。

Claims (4)

  1. アミノ酸配列がSer－Ser－Ser－Argで表されるペプチド若しくはその医薬として許容される塩類とアミノ酸配列がPhe－Gly－Leu－Met－NH2で表されるペプチド若しくはその医薬として許容される塩類を含有する点眼剤であって、
    １）アミノ酸配列がSer－Ser－Ser－Argで表されるペプチド若しくはその医薬として許容される塩類とアミノ酸配列がPhe－Gly－Leu－Met－NH2で表されるペプチド若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度比が１／１５～１／５０であり、
    ２）アミノ酸配列がSer－Ser－Ser－Argで表されるペプチド若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度が０．００１～０．３％（w／ｖ）であり、
    ３）アミノ酸配列がPhe－Gly－Leu－Met－NH2で表されるペプチド若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度が０．０１５～１．５％（w／ｖ）であり、
    ４）該点眼剤のｐＨが２．５～６．５の範囲である、
    点眼剤。
  2. アミノ酸配列がSer－Ser－Ser－Argで表されるペプチドの酢酸塩とアミノ酸配列がPhe－Gly－Leu－Met－NH2で表されるペプチドの塩酸塩を含有する点眼剤であって、
    １）アミノ酸配列がSer－Ser－Ser－Argで表されるペプチドの酢酸塩とアミノ酸配列がPhe－Gly－Leu－Met－NH2で表されるペプチドの塩酸塩の配合濃度比が１／１５～１／２０であり、
    ２）アミノ酸配列がSer－Ser－Ser－Argで表されるペプチドの酢酸塩の配合濃度が０．００５～０．１％（w／ｖ）であり、
    ３）アミノ酸配列がPhe－Gly－Leu－Met－NH2で表されるペプチドの塩酸塩の配合濃度が０．１～１％（w／ｖ）であり、
    ４）該点眼剤のｐＨが３．０～６．０の範囲である、
    点眼剤。
  3. アミノ酸配列がSer－Ser－Ser－Argで表されるペプチド若しくはその医薬として許容される塩類とアミノ酸配列がPhe－Gly－Leu－Met－NH2で表されるペプチド若しくはその医薬として許容される塩類を含有する点眼液において、
    １）アミノ酸配列がSer－Ser－Ser－Argで表されるペプチド若しくはその医薬として許容される塩類とアミノ酸配列がPhe－Gly－Leu－Met－NH2で表されるペプチド若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度比を１／１５～１／５０とし、
    ２）アミノ酸配列がSer－Ser－Ser－Argで表されるペプチド若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度を０．００１～０．３％（w／ｖ）とし、
    ３）アミノ酸配列がPhe－Gly－Leu－Met－NH2で表されるペプチド若しくはその医薬として許容される塩類の配合濃度を０．０１５～１．５％（w／ｖ）とし、
    ４）該点眼液のｐＨを２．５～６．５の範囲とする、
    角膜障害の治癒促進効果に優れた点眼剤の安定化方法。
  4. アミノ酸配列がSer－Ser－Ser－Argで表されるペプチドの酢酸塩とアミノ酸配列がPhe－Gly－Leu－Met－NH2で表されるペプチドの塩酸塩を含有する点眼剤において、
    １）アミノ酸配列がSer－Ser－Ser－Argで表されるペプチドの酢酸塩とアミノ酸配列がPhe－Gly－Leu－Met－NH2で表されるペプチドの塩酸塩の配合濃度比を１／１５～１／２０とし、
    ２）アミノ酸配列がSer－Ser－Ser－Argで表されるペプチドの酢酸塩の配合濃度を０．００５～０．１％（w／ｖ）とし、
    ３）アミノ酸配列がPhe－Gly－Leu－Met－NH2で表されるペプチドの塩酸塩の配合濃度を０．１～１％（w／ｖ）とし、
    ４）該点眼剤のｐＨを３．０～６．０の範囲とする、
    角膜障害の治癒促進効果に優れた点眼剤の安定化方法。
PCT/JP2010/066488 2009-09-25 2010-09-24 点眼剤 Ceased WO2011037157A1 (ja)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PH1/2012/500560A PH12012500560A1 (en) 2009-09-25 2010-09-24 Eye drops
US13/394,194 US8865654B2 (en) 2009-09-25 2010-09-24 Eye drops
KR1020127009088A KR101838759B1 (ko) 2009-09-25 2010-09-24 점안제
AU2010299079A AU2010299079A1 (en) 2009-09-25 2010-09-24 Eye drops
NZ599517A NZ599517A (en) 2009-09-25 2010-09-24 Eye drops containing a partial peptide of an insulin-like groth factor I (FGLM) and a tetrapeptide (SSSR)
CA2772220A CA2772220A1 (en) 2009-09-25 2010-09-24 Eye drops
EA201200533A EA022927B1 (ru) 2009-09-25 2010-09-24 Стабильные глазные капли для заживления повреждений роговицы
BR112012006187A BR112012006187A2 (pt) 2009-09-25 2010-09-24 colírio, e método para estabilizar um colírio,tendo um excelente efeito sobre a promoção da cura de um distúrbio da córnea
CN2010800427825A CN102548575A (zh) 2009-09-25 2010-09-24 滴眼剂
MX2012003446A MX2012003446A (es) 2009-09-25 2010-09-24 Gotas oculares.
EP10818829.3A EP2481416A4 (en) 2009-09-25 2010-09-24 EYE DROP
US14/334,861 US9254306B2 (en) 2009-09-25 2014-07-18 Eye drops

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009-220235 2009-09-25
JP2009220235 2009-09-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011037157A1 true WO2011037157A1 (ja) 2011-03-31

Family

ID=43795902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2010/066488 Ceased WO2011037157A1 (ja) 2009-09-25 2010-09-24 点眼剤

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8865654B2 (ja)
EP (1) EP2481416A4 (ja)
JP (2) JP6125141B2 (ja)
KR (1) KR101838759B1 (ja)
CN (2) CN102548575A (ja)
AU (1) AU2010299079A1 (ja)
BR (1) BR112012006187A2 (ja)
CA (1) CA2772220A1 (ja)
EA (1) EA022927B1 (ja)
MX (1) MX2012003446A (ja)
NZ (1) NZ599517A (ja)
PH (1) PH12012500560A1 (ja)
WO (1) WO2011037157A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023505153A (ja) * 2019-12-05 2023-02-08 サイファイ エス．ピー．エー． 乳酸菌発酵代謝物を含有する眼科局所用組成物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101869783B1 (ko) * 2016-08-17 2018-06-22 (주)진셀팜 미백 활성이 우수한 펩타이드, 및 이의 용도
CN107149676A (zh) * 2017-05-05 2017-09-12 杨硕 脂联素和脂联素/胰岛素混合液在改善及治疗眼表角膜上皮及神经损伤中的应用
WO2025033777A1 (ko) * 2023-08-04 2025-02-13 주식회사 넥스세라 콜라겐 타입 i 및 색소 상피성 인자 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 안구 혈관신생 질환의 예방 또는 치료용 점안제 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06510031A (ja) * 1991-08-15 1994-11-10 ロシュ ダイアグノスティックス ゲーエムベーハー ヒトタンパク質を含有する注入用又は注射用医薬製剤の製造方法
JPH1017489A (ja) 1996-06-26 1998-01-20 Teruo Nishida 眼科用医薬組成物
JP2003231695A (ja) 2001-12-03 2003-08-19 Teruo Nishida 新規ペプチドおよびその医薬用途
JP2006117556A (ja) * 2004-10-20 2006-05-11 Yamaguchi Univ アミノ酸配列がＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇで表されるペプチドの医薬用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI305778B (en) * 2001-12-03 2009-02-01 Nishida Teruo Peptides of an expressing unit for igf-i minimal activity and their pharmaceutical use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06510031A (ja) * 1991-08-15 1994-11-10 ロシュ ダイアグノスティックス ゲーエムベーハー ヒトタンパク質を含有する注入用又は注射用医薬製剤の製造方法
JPH1017489A (ja) 1996-06-26 1998-01-20 Teruo Nishida 眼科用医薬組成物
JP2003231695A (ja) 2001-12-03 2003-08-19 Teruo Nishida 新規ペプチドおよびその医薬用途
JP2006117556A (ja) * 2004-10-20 2006-05-11 Yamaguchi Univ アミノ酸配列がＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇで表されるペプチドの医薬用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHIKAMOTO, N. ET AL.: "Efficacy of Substance P and Insulin-like Growth Factor-1 Peptides for Preventing Postsurgical Superficial", JPN J OPHTHALMOL, vol. 53, no. 5, October 2009 (2009-10-01), pages 464 - 469, XP019745157 *
NAGANO ET AL., INVEST. OPHTHALMOL. VIS. SCI., vol. 44, 2003, pages 3810 - 3815
NAOYUKI YAMADA: "Promotion of Corneal Epithelial Wound Healing with a Tetrapeptide (SSSR) Derived from Insulin-like Growth Factor-1", JOURNAL OF JAPANESE OPHTHALMOLOGICAL SOCIETY, vol. 112, no. 11, 10 November 2008 (2008-11-10), pages 984 - 993, XP008157410 *
YAMADA, N. ET AL.: "Promotion of corneal epithelial wound healing by a tetrapeptide (SSSR) derived from IGF-1", INVEST OPHTHALMOL VIS SCI, vol. 47, no. 8, 2006, pages 3286 - 3292, XP008157411 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023505153A (ja) * 2019-12-05 2023-02-08 サイファイ エス．ピー．エー． 乳酸菌発酵代謝物を含有する眼科局所用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016026193A (ja) 2016-02-12
JP6125141B2 (ja) 2017-05-10
BR112012006187A2 (pt) 2019-09-24
CA2772220A1 (en) 2011-03-31
EA022927B1 (ru) 2016-03-31
US20120165273A1 (en) 2012-06-28
EA201200533A1 (ru) 2012-09-28
US20150018287A1 (en) 2015-01-15
US9254306B2 (en) 2016-02-09
EP2481416A4 (en) 2013-10-30
PH12012500560A1 (en) 2016-02-19
EP2481416A1 (en) 2012-08-01
CN108144043A (zh) 2018-06-12
JP2011140482A (ja) 2011-07-21
MX2012003446A (es) 2012-04-20
KR20120088700A (ko) 2012-08-08
KR101838759B1 (ko) 2018-03-14
CN102548575A (zh) 2012-07-04
AU2010299079A1 (en) 2012-05-17
US8865654B2 (en) 2014-10-21
NZ599517A (en) 2013-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6220180B2 (ja) 合成ペプチドアミドおよびその二量体
ES2548378T3 (es) Composición acuosa que contiene hormona foliculoestimulante
HUT61322A (en) Process for producing peptide derivatives suitable for treating glaucoma and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5026825A (en) Intranasal calcitonin formulations
BRPI0718651A2 (pt) Amidas peptídicas sintéticas.
US11414474B2 (en) Long-acting adrenomedullin derivatives
CN105764487A (zh) Amg 416（velcalcetide）的稳定的液体制剂
AU2020260489A1 (en) Chiral peptides
JP2016026193A (ja) 点眼剤
JP2001500876A (ja) 液体形態の改良された安定性を有するコルチコトロピン放出因子の医薬製剤
CN1315531C (zh) 用于眼睛干燥及与眼睛干燥相关的疾病的治疗剂
PT1462455E (pt) Péptido ser-ser-ser-arg e suas utilizações medicinais
ES2869430T3 (es) Procedimiento para preparar D-arginil-2,6-dimetil-L-tirosil-L-lisil-L-fenilalaninamida
ES2268730T3 (es) Composiciones farmacologicas oftalmicas.
KR100251496B1 (ko) 헥사펩티드
KR100360975B1 (ko) 위장운동자극활성을가지는폴리펩티드
JP2008528500A (ja) Ｍａｎｓの構造に基づくムチン過剰分泌抑制剤及び使用方法
JPS6220200B2 (ja)
RU2760133C1 (ru) Амиды гептапептида для лечения HMGB1-зависимых заболеваний
HK1172820A (en) Eye drops
HK1172554A (en) Eye drops
AU2018293467A1 (en) Pro-drug peptide with improved pharmaceutical properties
JP2017518290A (ja) β−アレスチンエフェクターの合成

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201080042782.5

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10818829

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2772220

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13394194

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2129/CHENP/2012

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12012500560

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2012/003446

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1201001296

Country of ref document: TH

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20127009088

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2010818829

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010299079

Country of ref document: AU

Ref document number: 2010818829

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201200533

Country of ref document: EA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010299079

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20100924

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112012006187

Country of ref document: BR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112012006187

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20120320