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WO2011024873A1 - 縮合複素環誘導体およびその用途 - Google Patents

縮合複素環誘導体およびその用途 Download PDF

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WO2011024873A1
WO2011024873A1 PCT/JP2010/064414 JP2010064414W WO2011024873A1 WO 2011024873 A1 WO2011024873 A1 WO 2011024873A1 JP 2010064414 W JP2010064414 W JP 2010064414W WO 2011024873 A1 WO2011024873 A1 WO 2011024873A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
substituent
acid
reaction
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2010/064414
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
佐々木　聡
雄太 田中
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to JP2011528832A priority patent/JP5722781B2/ja
Priority to US13/391,799 priority patent/US8927718B2/en
Publication of WO2011024873A1 publication Critical patent/WO2011024873A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a fused heterocyclic derivative and its use, and more particularly to a compound having a strong Smo inhibitory activity and useful for the prevention or treatment of cancer and the use thereof.
  • the Hedgehog gene (hh) was found as one of the genes exhibiting morphological abnormalities in Drosophila Embryo due to its mutation.
  • the Hedgehog gene product (Hh) is a secreted protein that is produced as a precursor of approximately 45 kDa and then undergoes autolysis to form the active body, the 20 kDa N-terminal domain and the 25 kDa C-terminal domain. It is divided into.
  • the active body, the 20 kDa N-terminal domain is modified at the N-terminus with a fatty acid and at the C-terminus with cholesterol.
  • the Hedgehog signal transduction system is formed by the protein group described below.
  • the receptor for Hh is Patched (Ptch), a 12-transmembrane protein.
  • Ptch acts on Smoothened (Smo), a seven-transmembrane protein, and suppresses the function of Smo in the absence of Hh.
  • Smo Smoothened
  • Smo seven-transmembrane protein
  • the signal generated by the activation of Smo activates the transcription factor Ci and regulates the expression of genes involved in morphogenesis (Curr. Opin. Genet. Dev., 12, 503-511, 2002) ).
  • Pathways corresponding to the Drosophila Hedgehog signaling system have also been identified in mammals.
  • human Smo is known as a human gene corresponding to Drosophila Smo
  • Ptch1 and Ptch2 are known as human genes corresponding to Drosophila Ptch.
  • the transcription factor corresponding to Drosophila Ci is considered to be Gli in humans, and three types of Gli1, Gli2, and Gli3 are known (Nature Rev. Cancer, Vol. 2, 361-372, 2002). .
  • Shh / Ihh / Dhh each binds to Ptch1 and activates Smo by inhibiting the binding between Ptch1 and Smo.
  • Shh / Ihh / Dhh binds to Ptch1, Ptch2, Hip1, Gas1, and Cdo / Boc in addition to Ptch1 and controls Smo activation.
  • Signal transduction from Smo causes nuclear translocation of Gli1 and Gli2, and activates transcription of Gli1 (Curr. Opin. Cell Biol., 19, 159-165, 2007).
  • the Hedgehog signal is also involved in morphogenesis during development.
  • Shh mutations were found in patients with Holoprosencephaly, a congenital developmental abnormality in humans (Nat. Genet., 14, 357-360, 1996).
  • Cyclopamine Am. J. Vet. Res., 24, 1164-1175, 1963
  • white hellebore a natural compound derived from white hellebore, which is known as a compound causing monocular disease in sheep. It was confirmed that the compound is a compound that inhibits Smo as a mechanism of action (Development, 125, 3553-3562, 1998).
  • Hedgehog signal which is an originally generated signal, is increased in tumor tissue and functions as a cancer cell proliferation and survival signal. In tumor tissues, the Hedgehog signal is considered to function in cancer cell growth and survival in Autocrine mode and in Paracrine mode between cancer cells and cancer stromal cells (Nat. Rev. Drug Discov., 5, 1026-1033, 2006).
  • Gli-1 transcriptional activation increases cell cycle control due to increased Cyclin D expression, decreased p21 expression, and increased proliferation signal due to EGFR pathway activation. work.
  • Shh expressed in cancer cells acts on Smo of cancer stromal cells, so that, for example, insulin-like growth factor-1, fibroblast growth factor, and platelet-derived growth factor are expressed from cancer stromal cells. Growth factors such as these are transmitted to cancer cells and function in the growth and survival of cancer cells.
  • Gli-1 is thought to enhance tumor angiogenesis by enhancing VEGF, PDGF pathway, etc. (Clin Cancer Res., 12, 5924-5928, 2006).
  • Hedgehog signal enhancement cancers in which Hedgehog signal is enhanced by mutation of Ptch1 and cancers that are enhanced by overexpression of one of the ligands Shh have been reported (Nature Rev. Cancer). , Volume 3, pages 903-911, 2003).
  • the basal cell carcinoma and medulloblastoma are known as cancers in which the Hedgehog signal is enhanced by the mutation, and the mutation of Ptch1 observed in these cancers activates the Hedgehog signal in a ligand-independent manner ( Am. J. Med. Gen., 123A, 5-28, 2003).
  • pancreatic cancer (Nature, 425, 846-851, 2003) has been reported as a cancer whose Hedgehog signal is enhanced by overexpression of Shh.
  • Hedgehog signal functions in the growth and survival of cancer stem cells and is thought to play an important role in tumor metastasis or recurrence after surgery (Trends Cell Biol., 17, 438-447, 2007). The following are known as Hedgehog signal inhibitors.
  • Cymopamine a natural product inhibitor compound of Smo
  • Cymopamine has been reported to have a tumor growth inhibitory effect against glioma (Development, 128, 5201-5212, 2001).
  • synthetic low molecular weight compounds that inhibit Smo CUR-61414 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 4616-4621, 2003), SANT-1, 2, 3, 4 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 14071-14076, 2002).
  • Hedgohog signal-inhibiting antibodies it has been reported that regression of cancer was observed when anti-Shh antibodies were administered to tumor-bearing nude mice transplanted with colon cancer cell line HT-29 (WO2004 / 020599).
  • Patent Documents 1 to 5 and Non-Patent Documents 1 and 2 describe fused heterocyclic compounds.
  • An object of the present invention is to provide a compound having excellent Smo inhibitory activity, low toxicity and sufficiently satisfactory as a pharmaceutical product.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula or a salt thereof has excellent Smo inhibitory activity, and has completed the present invention. That is, the present invention is as follows. [1] Expression
  • X D represents NR D1 , a sulfur atom or an oxygen atom
  • Y D represents CR D7 or a nitrogen atom
  • R D1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R D2 represents an optionally substituted carbamoyl group
  • R D3 represents a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent
  • R D5 represents a C 1-6 alkyl group which may have a substituent or a cyclic group which may have a substituent
  • R D6 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R D7 represents a hydrogen atom, a halogen atom
  • X D is NR D1 (R D1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); Y D is CR D7 (R D7 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group); R D2 is (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (2) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, (3) a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, and (4) is a carbamoyl group optionally having 1 or 2 substituents selected from an optionally substituted heterocyclic group; R D3 is a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group; R D5 is (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (2) a C 6-10 aryl group which may have a substituent, or (3) The compound or a salt thereof according
  • the compound of the present invention has a strong Smo inhibitory effect, it can provide clinically useful preventive or therapeutic agents for cancer, cancer growth inhibitors, and cancer metastasis inhibitors.
  • halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl.
  • C 2-6 alkenyl group means, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl and the like are shown.
  • C 2-6 alkynyl group means, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentyl Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1,1-dimethylprop-2-yn-1-yl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy group means, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy and the like.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group means, for example, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, Hexylcarbonyl and the like are shown.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl group means, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl group means, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkane means, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane and the like.
  • C 3-6 cycloalkane means, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and the like.
  • the “C 3-8 cycloalkenyl group” means, for example, cyclopropenyl (eg, 2-cyclopropen-1-yl), cyclobutenyl (eg, 2-cyclobuten-1-yl), cyclopentenyl ( Examples include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl), cyclohexenyl (eg, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl) and the like.
  • C 6-10 aryl group means, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • C 6-10 arene refers to, for example, benzene, naphthalene and the like.
  • the “C 7-13 aralkyl group” refers to, for example, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and the like.
  • the “C 6-10 aryl-carbonyl group” means, for example, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
  • heterocyclic group means an aromatic heterocyclic group (eg, 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group) and a non-aromatic heterocyclic group (eg, 4- to 12-membered non-aromatic group).
  • aromatic heterocyclic group refers to a monocyclic aromatic heterocyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group. Examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include hetero atoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms (which may be oxidized) and nitrogen atoms (which may be oxidized) in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
  • 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 atoms such as furyl (eg 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg , 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridinyl) Pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, -Imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazoly
  • condensed aromatic heterocyclic group examples include an 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group, specifically, a ring corresponding to the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and C 6.
  • a group derived from a condensed ring formed by condensation with -10 arene; a group derived from a condensed ring formed by condensing rings corresponding to the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group
  • quinolyl eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 6-quinolyl
  • isoquinolyl eg, 3-isoquinolyl
  • quinazolyl eg, 2-quinazolyl, 4 -Quinazolyl
  • quinoxalyl eg, 2-quinoxalyl, 6-quinoxalyl
  • benzofuranyl eg, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl
  • benzothienyl eg, 2-benzothi
  • non-aromatic heterocyclic group refers to a monocyclic non-aromatic heterocyclic group and a condensed non-aromatic heterocyclic group.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic group include a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • azetidinyl eg 1-azetidinyl, 2-azetidinyl
  • pyrrolidinyl eg 1 -Pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl
  • piperidyl eg, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl
  • morpholinyl eg, morpholino
  • thiomorpholinyl eg, thiomorpholino
  • piperazinyl eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl
  • oxazolidinyl eg, oxazolidin-2-yl
  • thiazolidinyl eg, thiazolidin-2) Yl
  • imidazolidinyl eg, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-3-yl
  • imidazolidinyl eg, imidazolidin-2-yl, imid
  • fused non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, an 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic group, specifically, a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group.
  • a group derived from a condensed ring formed by condensation of C 6-10 arene; from a condensed ring formed by condensation of rings corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group A derived group; a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group and a ring corresponding to the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group are condensed to form Groups derived from fused rings; groups obtained by partial saturation of these groups include, for example, dihydroindolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), Dihydroisoindolyl (eg, 1,3-dihydro-2H-isoindole-2-y Dihydrobenzofuranyl (eg, 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl), tetrahydrobenzofuranyl (eg,
  • heterocycle means an aromatic heterocycle (eg, 5- to 12-membered aromatic heterocycle) and a non-aromatic heterocycle (eg, 4- to 12-membered non-aromatic heterocycle).
  • aromatic heterocycle refers to a monocyclic aromatic heterocycle and a condensed aromatic heterocycle.
  • monocyclic aromatic heterocycle include heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms (which may be oxidized) and nitrogen atoms (which may be oxidized) in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms.
  • 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic aromatic heterocycles such as furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, Examples include thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, and triazine.
  • the fused aromatic heterocycle includes, for example, an 8- to 12-membered fused aromatic heterocycle, specifically, the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle and a C 6-10 arene.
  • a condensed ring formed by condensation of the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycles specifically, for example, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, benzofuran, benzo Thiophene, benzoxazole, benzisoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, benzimidazole, benzotriazole, indole, isoindole, indazole, pyrrolopyrazine (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine), imidazopyridine ( Examples 2H-imidazo [1,2-a] pyridine, 1H-imidazo [4,5-b] pyridine, 1H-imidazo [4,5-c] pyridine), thienopyridine (eg, thieno [2,3-b] pyridine), imidazopyrazine (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazine),
  • non-aromatic heterocycle refers to a monocyclic non-aromatic heterocycle and a condensed non-aromatic heterocycle.
  • monocyclic non-aromatic heterocycle include, in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom.
  • fused non-aromatic heterocycle examples include, for example, an 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocycle, specifically, the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocycle and a C 6-10 arene.
  • Specific examples thereof include dihydroindole (eg, 2, 3).
  • dihydroisoindole eg, 1,3-dihydro-2H-isoindole
  • dihydrobenzofuran eg, 2,3-dihydro-1-benzofuran
  • tetrahydrobenzofuran eg, 4,5 , 6,7-Tetrahydro -1-benzofuran
  • dihydrobenzodioxin eg, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin
  • dihydrobenzodioxepin eg, 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin
  • Chromene dihydrochromene (eg, 3,4-dihydro-2H-chromene), dihydroquinoline (eg, 1,2-dihydroquinoline), tetrahydroquinoline (eg, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline), Dihydroisoquinoline (eg,
  • the “nitrogen-containing heterocycle” includes, for example, at least one nitrogen atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom, and one or two selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom
  • a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain a hetero atom is shown.
  • the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine and the like.
  • the “heterocycle-carbonyl group” includes a carbonyl group substituted with the above-mentioned “heterocycle group”.
  • Specific examples of the heterocyclic-carbonyl group include pyrrolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, thienylcarbonyl, furylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, piperidinocarbonyl, piperazinyl Examples include carbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, tetrahydrobenzo [c] azepinylcarbonyl, tetrahydroisoquinolinylcarbonyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl-carbonyl group means, for example, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl and the like.
  • the C 1-6 alkyl group substituent which may be possessed by the "C 1-6 alkyl group optionally having a substituent", for example, from the following substituent group A
  • substituent group A examples of the substituent are as follows.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • Substituent group A (1) a halogen atom; (2) a cyano group; (3) a nitro group; (4) hydroxy group; (5) a carboxy group; (6) (a) a halogen atom, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms, (d) 1 to 3 of a C 1-6 alkoxy group optionally having halogen atom, and (e) to 1 selected from oxo group which may have a three substituents C 3- 8 cycloalkyl groups; (7) (a) a halogen atom, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (d) a C 1-6 alkoxy group optionally having 1 to 3 halogen atoms.
  • a C 6-10 aryl group optionally having 1 to 3 substituents (8) (a) a halogen atom, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (d) a C 1-6 alkoxy group optionally having 1 to 3 halogen atoms.
  • a member (preferably 5 or 6 member) aromatic heterocyclic group and (e) (i) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms, (ii) a hydroxy group, (iii) a C 1-6 alkoxy group optionally having 1 to 3 halogen atoms, (iv) a halogen atom, and (v) a 4- to 12-membered (preferably 4- to 7-membered) non-aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from an oxo group An optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group; (14) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethyl) which may have 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) a C 1-6 alkoxy group Sulfonyl, isopropylsulfonyl); (15) C 6-10 ary
  • a 5- to 12-membered (preferably 5- or 6-membered) aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents and (h) (i) a halogen atom, (ii) a hydroxy group, (iii) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms, (iv) a C 1-6 alkoxy group which may have 1 to 3 halogen atoms, and (v) 1 to 3 substituents selected from oxo groups, which may have 4 to 12 substituents.
  • Non-aromatic heterocyclic-carbonyl group eg, pyrrolidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl
  • (28) C 3-8 cycloalkyl-carbonyl group eg, benzyloxycarbonyl
  • the substituent which can be mentioned is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the C 2-6 substituent which may be alkynyl groups have "good C 2-6 alkynyl group optionally having substituents", for example, selected from the substituent group A
  • the substituent which can be mentioned is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the substituent which can be mentioned is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • examples of the substituent that the C 1-6 alkyl-carbonyl group of the “ optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group” may have include the substituents described above.
  • examples include substituents selected from Group A.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • C 6-10 substituent which may be aryl groups have the "optionally C 6-10 aryl group optionally having substituents", for example, from the following substituent group B
  • substituent group B examples of the substituent are as follows.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • Substituent group B (1) a substituent selected from the substituent group A; (2) (a) a halogen atom, (b) a hydroxy group, (c) a carboxy group, (d) a C 1-6 alkoxy group, (e) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (f) an amino group which may have one or two C 1-6 alkyl groups, and (g) one to three substituents selected from C 6-10 aryl-carbonyl groups.
  • a C 1-6 alkyl group (3) (a) a halogen atom, (b) a hydroxy group, (c) a carboxy group, (d) a C 1-6 alkoxy group, (e) having 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, and (f) an amino group optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl groups.
  • a C 2-6 alkenyl group and (4) (a) a halogen atom, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 halogen atoms, and (d) 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups.
  • examples of the substituent that the C 3-8 cycloalkyl group of the “ optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group” may have include the following substituents C And substituents selected from the group.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • Substituent group C (1) a substituent selected from the substituent group A; (2) (a) a halogen atom, (b) a hydroxy group, (c) a carboxy group, (d) a C 1-6 alkoxy group, (e) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (f) an amino group which may have one or two C 1-6 alkyl groups, and (g) one to three substituents selected from C 6-10 aryl-carbonyl groups.
  • a C 1-6 alkyl group (3) (a) a halogen atom, (b) a hydroxy group, (c) a carboxy group, (d) a C 1-6 alkoxy group, (e) having 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, and (f) an amino group optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl groups.
  • a C 2-6 alkenyl group (4) (a) a halogen atom, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (d) 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups A good C 7-13 aralkyl group; and (5) Oxo group.
  • examples of the substituent that the C 6-10 aryl-carbonyl group of the “ optionally substituted C 6-10 aryl-carbonyl group” may have include the substituents described above.
  • examples include substituents selected from Group B.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the aromatic heterocyclic group when the heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” is an “aromatic heterocyclic group”, the aromatic heterocyclic group may have a substituent
  • the substituent include a substituent selected from the substituent group B.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • each substituent may be the same or different.
  • the heterocyclic group of “optionally substituted heterocyclic group” is “non-aromatic heterocyclic group”
  • the non-aromatic heterocyclic group optionally substituted
  • the group include a substituent selected from the substituent group C.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • each substituent may be the same or different.
  • the heterocyclic-carbonyl group of the “optionally substituted heterocyclic-carbonyl group” is an “aromatic heterocyclic-carbonyl group”
  • the aromatic heterocyclic-carbonyl group is examples of the substituent which may be included include a substituent selected from the substituent group B.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the heterocycle-carbonyl of the “optionally substituted heterocycle-carbonyl group” is a “nonaromatic heterocycle-carbonyl group”
  • the nonaromatic heterocycle-carbonyl group is Examples of the substituent that may have include a substituent selected from the above-mentioned substituent group C.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the “amino group optionally having a substituent” is, for example, (1) a C 1-6 alkyl group which may have a substituent; (2) a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent; (3) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group; (4) a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent; (5) a C 1-6 alkyl-carbonyl group which may have a substituent; (6) a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent; (7) a C 6-10 aryl group which may have a substituent; (8) a C 6-10 aryl-carbonyl group which may have a substituent; (9) a heterocyclic group which may have a substituent; (10) an optionally substituted heterocycle-carbonyl group; An “amino group” optionally having 1 or 2 substituents selected from the above.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring when the “optionally substituted amino group” is an amino group having two substituents, these substituents together with adjacent nitrogen atoms form a nitrogen-containing heterocyclic ring. May be.
  • nitrogen-containing heterocycles include 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycles.
  • the nitrogen-containing heterocycle may further have a substituent. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group C.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • optionally substituted carbamoyl group means, for example, (1) a C 1-6 alkyl group which may have a substituent; (2) a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent; (3) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group; (4) a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent; (5) a C 1-6 alkyl-carbonyl group which may have a substituent; (6) a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent; (7) a C 6-10 aryl group which may have a substituent; (8) a C 6-10 aryl-carbonyl group which may have a substituent; (9) a heterocyclic group which may have a substituent; (10) an optionally substituted heterocycle-carbonyl group; A “carbamoyl group” optionally having 1 or 2 substituents selected from the above.
  • the “optionally substituted carbamoyl group” is a carbamoyl group having two substituents
  • these substituents together with the adjacent nitrogen atom form a nitrogen-containing heterocycle. May be.
  • Specific examples of such nitrogen-containing heterocycles include 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycles.
  • the nitrogen-containing heterocycle may further have a substituent. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group C.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include: (1) a C 1-6 alkyl group which may have a substituent; (2) a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent; (3) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group; (4) a C 1-6 alkyl-carbonyl group which may have a substituent; (5) a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent; (6) an optionally substituted C 6-10 aryl group; (7) an optionally substituted C 6-10 aryl-carbonyl group; (8) a heterocyclic group which may have a substituent; (9) an optionally substituted heterocyclic-carbonyl group; And a hydroxy group which may be substituted with a substituent selected from the above.
  • examples of the “optionally substituted mercapto group” include: (1) a C 1-6 alkyl group which may have a substituent; (2) a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent; (3) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group; (4) a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent; (5) a C 1-6 alkyl-carbonyl group which may have a substituent; (6) a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent; (7) a C 6-10 aryl group which may have a substituent; (8) a C 6-10 aryl-carbonyl group which may have a substituent; (9) a heterocyclic group which may have a substituent; (10) an optionally substituted heterocycle-carbonyl group; A mercapto group which may be substituted with a substituent selected from the above.
  • cyclic group of “optionally substituted cyclic group” means, for example, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkane and a benzene ring condensed.
  • a group derived from a condensed ring to be formed eg, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl
  • a C 6-10 aryl group eg, an aromatic heterocyclic group, a non-aromatic heterocyclic group and the like are shown.
  • the C 3-8 cycloalkyl group may have a substituent
  • the substituent include a substituent selected from the substituent group C.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the “optionally substituted cyclic group” may have a substituent
  • substituents that the condensed ring group may have include a substituent selected from the above-described substituent group C.
  • the position of the substituent is not particularly limited as long as it can be substituted by either a benzene ring moiety or a C 3-8 cycloalkane moiety.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the C 6-10 aryl group may have
  • the substituent selected from the said substituent B group is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • cyclic group which may have a substituent is an aromatic heterocyclic group which may have a substituent
  • substituents which the aromatic heterocyclic group may have include: And substituents selected from the substituent group B.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the “cyclic group which may have a substituent” is a non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent
  • the substituent which the non-aromatic heterocyclic group may have,
  • the substituent selected from the said substituent C group is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • X D represents NR D1 , a sulfur atom or an oxygen atom.
  • R D1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • X D is preferably NR D1 or a sulfur atom, and more preferably NR D1 .
  • R D1 is preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), more preferably methyl.
  • Y D represents CR D7 or a nitrogen atom.
  • R D7 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • Y D is preferably CR D7 .
  • R D7 is preferably a hydrogen atom.
  • R D2 represents a carbamoyl group which may have a substituent.
  • R D2 is preferably (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (2) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, (3) a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, and (4) A carbamoyl group which may have 1 or 2 substituents selected from a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R D2 is more preferably (1) (a) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 hydroxy groups, and (b) a C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 hydroxy groups -Carbonyl group (eg acetyl) A 4- to 12-membered (preferably 4- to 7-membered) non-aromatic heterocyclic group (for example, piperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, which may have 1 to 3 substituents selected from 1-oxidetetrahydrothiopyranyl, 1,1-dioxidetetrahydrothiopyranyl); (2) a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl) optionally having 1 to 3 hydroxy groups; and (3) (a) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, ethylsulfonyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups
  • R D2 is more preferably (1) (a) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 hydroxy groups, (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) optionally having 1 to 3 hydroxy groups, and (c) 1 to 3 substituents selected from an oxo group Optionally 4 to 12 membered (preferably 4 to 7 membered) non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl, piperidyl, azepanyl); (2) (a) a hydroxy group, (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally having 1 to 3 hydroxy groups, (c) a carbamoyl group, (d) a C 2-6 alkynyl group (eg, ethynyl), and (e) a 5- to 12-membered (preferably 5- or 6-membered) aromatic heterocyclic group (eg, thienyl).
  • a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from: (3) (a) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, ethylsulfonyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy), (b) an amino group having one C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) optionally having 1 to 3 hydroxy groups, (c) an amino group having 1 or 2 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 hydroxy groups, (d) a C 6-10 aryl group (eg, phenyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkylsulfonyl groups (eg, methylsulfonyl), (e) a 4- to 12-membered (preferably 4- to 7-
  • R D3 has a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R D3 preferably has one or two C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, vinyl), and C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl).
  • R D5 represents a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or a cyclic group which may have a substituent.
  • R D5 is preferably (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (2) a C 6-10 aryl group which may have a substituent, or (3) A heterocyclic group which may have a substituent.
  • R D5 is more preferably (1) (a) a C 6-10 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl), (b) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A C 6-10 aryl group (eg, phenyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from: and (c) 1 to 3 C 6-10 aryl groups (eg, phenyl) C 1-6 alkoxy group which may have (eg, methoxy) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, pentyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from: (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 halogen atom
  • R D5 is more preferably (1) (a) a C 6-10 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl), (b) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A C 6-10 aryl group (eg, phenyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from: and (c) 1 to 3 C 6-10 aryl groups (eg, phenyl) C 1-6 alkoxy group which may have (eg, methoxy) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, pentyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from: (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 halogen atom
  • R D6 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • R D6 is preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl).
  • X D is NR D1 (R D1 is methyl) and Y D is CR D7 (R D7 is a hydrogen atom).
  • X D is NR D1 , a sulfur atom or an oxygen atom (preferably X D is NR D1 ); R D1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; Y D is CR D7 or a nitrogen atom (preferably Y D is CR D7 ); R D7 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group;
  • X D is NR D1
  • R D1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
  • Y D is CR D7
  • R D7 is a hydrogen atom
  • R D2 is (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (2) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, (3) a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, and (4) is a carbamoyl
  • X D is NR D1 , a sulfur atom or an oxygen atom (preferably NR D1 or a sulfur atom);
  • R D1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl));
  • Y D is CR D7 or a nitrogen atom;
  • R D7 is a hydrogen atom;
  • R D2 is (1) (a) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 hydroxy groups, and (b) a C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 hydroxy groups -Carbonyl group (eg acetyl)
  • a 4- to 12-membered (preferably 4- to 7-membered) non-aromatic heterocyclic group for example, piperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, which may have 1 to 3 substituents selected from 1-oxidetetra
  • X D is NR D1 (R D1 is methyl); Y D is CR D7 (R D7 is a hydrogen atom) or a nitrogen atom (preferably CR D7 (R D7 is a hydrogen atom)); R D2 is (1) (a) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 hydroxy groups, (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) optionally having 1 to 3 hydroxy groups, and (c) 1 to 3 substituents selected from an oxo group Optionally 4 to 12 membered (preferably 4 to 7 membered) non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl, piperidyl, azepanyl); (2) (a) a hydroxy group, (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally having 1 to 3 hydroxy groups, (c) a carbamoyl group, (d
  • a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from: (3) (a) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, ethylsulfonyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy), (b) an amino group having one C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) optionally having 1 to 3 hydroxy groups, (c) an amino group having 1 or 2 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 hydroxy groups, (d) a C 6-10 aryl group (eg, phenyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkylsulfonyl groups (eg, methylsulfonyl), (e) a 4- to 12-membered (preferably 4- to 7-
  • Examples of the salt in compound (DI) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene And salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts), ammonium salts, etc.
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid
  • organic acids such as tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the raw material compound and the production intermediate may be a salt.
  • salts include the same salts as those in the aforementioned compound (DI).
  • the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but from the reaction mixture according to a conventional method (for example, separation means such as recrystallization, distillation, chromatography) It may be isolated.
  • the raw material compound when the raw material compound has an amino group, a carboxy group, or a hydroxy group as a substituent, these groups may be protected with a protecting group that is generally used in peptide chemistry or the like.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • the protection reaction and the deprotection reaction are carried out according to a method known per se, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc. 1999.
  • Examples of the protecting group for amino group include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like.
  • C 7-10 aralkyl-carbonyl group eg, benzylcarbonyl
  • These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • the protecting group for the carboxy group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-11 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like.
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert - butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C
  • alcohols include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, and the like.
  • ethers include diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • esters include ethyl acetate, methyl acetate, tert-butyl acetate and the like.
  • hydrocarbons examples include benzene, toluene, xylene, cyclohexane, hexane, pentane, and the like.
  • amides for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide and the like are used.
  • halogenated hydrocarbons include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, tetrachloroethylene, chlorobenzene and the like.
  • nitriles for example, acetonitrile, propionitrile and the like are used.
  • ketones for example, acetone, 2-butanone and the like are used.
  • organic acids include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • aromatic amines for example, pyridine, 2,6-lutidine, quinoline and the like are used.
  • sulfoxides include dimethyl sulfoxide.
  • Compound (DI) can be produced, for example, by the following [Method DA] or a method analogous thereto. [DA method]
  • Q D3 represents a leaving group
  • R D8 represents a C 1-6 alkyl group or a C 7-13 aralkyl group, and other symbols are as defined above.
  • the leaving group for Q D3 for example, a C 1-6 alkylsulfonyloxy group optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyl) oxy
  • C 1-6 alkyl group 1 to may have three C 6-10 arylsulfonyloxy group (e.g., benzenesulfonyloxy, 4-toluenesulfonyloxy), C 1-6 alkylsulfonyl group (Eg, methanesulfonyl) and the like.
  • Q D3 is preferably a C 1-6 alkylsulfonyloxy group.
  • R D8 is preferably ethyl
  • the reaction from compound (DVI) to compound (DV) can be carried out by reacting compound (DVI) with a sulfonylating reagent in a solvent that does not adversely influence the reaction under basic conditions.
  • a sulfonylating reagent include trifluoromethanesulfonic anhydride, methanesulfonyl halide optionally having 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 C 1-6 alkyl groups. Good benzenesulfonyl halide or the like can be used.
  • the amount of the sulfonylating reagent to be used is generally 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (DVI).
  • a base may be used as necessary.
  • a base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • the amount of the base to be used is generally 2 to 5 mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of compound (DVI).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, alcohols, amides, esters, etc. Among them, ethers and amides are preferable. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally ⁇ 10 to 100 ° C., preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • R D3 is a C 1-6 alkenyl group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent
  • the reaction from the compound (DV) to the compound (DIV) (DV) can be reacted with a tin compound or amine corresponding to R D3 in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the compound (DV), and tin compounds or amines corresponding to R D3 copper compounds (e.g., copper powder, copper iodide (I), copper chloride (I), copper oxide, copper acetate (II ))
  • a base eg, potassium carbonate, potassium phosphate, triethylamine, pyridine).
  • the compound (DV), a tin compound corresponding to R D3 , a palladium compound (eg, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate) and a ligand (eg, 9, 9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene) is reacted with a base (eg, cesium carbonate, sodium t-butoxide).
  • a base eg, cesium carbonate, sodium t-butoxide.
  • the amount of tin compound or amine corresponding to R D3 is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (DV).
  • the amount of the copper compound to be used is generally 0.01-1 mol, preferably 0.1-0.5 mol, per 1 mol of compound (DV).
  • the amount of the palladium compound to be used is generally 0.01 to 1 mol, preferably 0.1 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (DV).
  • the amount of the ligand to be used is generally 0.01 to 1 mol, preferably 0.1 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (DV).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (DV). Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, alcohols, amides, esters, etc.
  • ethers and amides are preferable. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 20 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • R D3 is an optionally substituted mercapto group, halogen atom or cyano group
  • the reaction from compound (DV) to compound (DIV) corresponds to compound (DV) and R D3
  • It can be carried out by reacting thiol, metal halide or cyanide in the presence of a catalyst and a base, if necessary, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the thiol corresponding to R D3 include methanethiol and ethanethiol.
  • the cyanide corresponding to R D3 for example, zinc cyanide (II), sodium cyanide, potassium cyanide, copper cyanide, and the like trimethylsilyl cyanide is.
  • the amount of thiol, metal halide or cyanide corresponding to R D3 is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (DV).
  • the catalyst used as necessary for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) is used.
  • the amount of the catalyst to be used is generally 0.001 to 1 mol, preferably 0.05 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (DV).
  • Examples of the base used as necessary include 1,8-azabidichro [5.4.0] undec-7-ene (DBU), sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, hydrogen carbonate. Sodium, sodium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like are used.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (DV).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, alcohols, amides, esters, etc. Among them, ethers and amides are preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 20 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the thiol, metal halide or cyanide corresponding to R D3 a commercially available product can be used, or it can be produced from the corresponding starting compound by applying a method known per se.
  • R D3 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted cyclic group
  • a compound (DV) and a tin compound corresponding to R D3 , a boronic acid or a boronic acid ester are converted into a palladium compound (eg, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate.
  • a palladium compound eg, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate.
  • a ligand eg, 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene
  • a base eg, cesium carbonate, sodium t-butoxide
  • the amount of tin compound, boronic acid or boronic acid ester corresponding to R D3 is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (DV).
  • the amount of the palladium compound to be used is generally 0.01 to 1 mol, preferably 0.1 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (DV).
  • the amount of the ligand to be used is generally 0.01 to 1 mol, preferably 0.1 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (DV).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (DV).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, alcohols, amides, esters, etc. Among them, ethers and amides are preferable. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 20 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • tin compound, boronic acid or boronic acid ester corresponding to R D3 a commercially available product can be used, or it can be produced from the corresponding starting material compound by applying a method known per se.
  • the reaction from the compound (DV) to the compound (DIV) is carried out by reacting the compound (DV) and R D3 with a substituent.
  • the compound (DIV) which may be a C 1-6 alkenyl group, may be reduced in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a catalytic hydrogenation reaction can be used.
  • the catalyst include Raney nickel; platinum oxide; palladium, ruthenium, rhodium or iridium supported on activated carbon, barium sulfate, calcium carbonate, etc. .
  • the amount of the catalyst to be used is generally 0.01 to 1 mol, preferably 0.05 to 0, relative to 1 mol of compound (DV) in which R D3 is an optionally substituted C 1-6 alkenyl group. .5 moles.
  • the hydrogen source for example, hydrogen, cyclohexene, hydrazine, ammonium formate, or the like is used.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, alcohols, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, water, etc. Among them, alcohols, ethers, It is water. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the reaction from compound (DIV) to compound (DIII) can be carried out under basic conditions using compound (DIV) and a halide corresponding to R D5 in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of the halide corresponding to R D5 is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (DIV).
  • a base may be used as necessary. Examples of such a base include sodium hydride, sodium t-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (DIV).
  • lithium hydroxide, lithium chloride, lithium bromide, lithium iodide or the like may be added to the reaction as an additive.
  • the amount of such additives to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (DIV).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, alcohols, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, etc. Among them, ethers, nitriles, amides are preferable. It is kind. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 130 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • As the halide corresponding to R D5 a commercially available product can be used, or it can be produced from the corresponding starting material compound by a method known per se.
  • the reaction from compound (DIII) to compound (DII) can be carried out by subjecting compound (DIII) to a hydrolysis reaction in a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence of an acid or a base.
  • a catalytic hydrogenation reaction can be used in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the acid hydrochloric acid, sulfuric acid and the like are used.
  • the base sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or the like is used.
  • the amount of the acid or base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (DIII).
  • Examples of the catalyst for the catalytic hydrogenation reaction include Raney nickel; platinum oxide; palladium, ruthenium, rhodium or iridium supported on activated carbon, barium sulfate, calcium carbonate, and the like.
  • the amount of the catalyst to be used is generally 0.01-1 mol, preferably 0.05-0.5 mol, per 1 mol of compound (DIII).
  • As the hydrogen source for example, hydrogen, cyclohexene, hydrazine, ammonium formate, or the like is used.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, alcohols, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, water, etc. Among them, alcohols, ethers, water are preferable. It is. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100
  • the reaction from compound (DII) to compound (DI) can be carried out by condensing compound (DII) and an amine corresponding to R D2 using a condensing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction. .
  • a base such as a tertiary amine can be added as necessary.
  • the condensing agent examples include carbodiimide (eg, dicyclohexylcarbodiimide (DCCD), water-soluble carbodiimide (WSCD)), phosphate ester (eg, diethyl cyanophosphonate, diethyl chlorophosphonate, diphenylphosphoroazide), BOP reagent ( Examples 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP)), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) N, N, N ′, N′-tetramethyluronium Hexafluorophosphate (HATU), 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), carbonyldiimidazole and the like can be mentioned, among which WSCD and HATU are preferable.
  • DCCD dicyclohexylcarbodiimide
  • WSCD water
  • the amount of the amine corresponding to R D2 to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (DII).
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (DII).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, etc. Among them, ethers and amides are preferable. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the amine corresponding to R D2 may be commercially available, or can be produced from the corresponding starting material compound by a method known per se.
  • Compound (DVI) can be produced, for example, by the following [DB method] or a method analogous thereto. [DB method]
  • Q D1 and Q D2 each independently represent a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by Q D1 and Q D2 include those exemplified for Q D3 above and halogen atoms, and among them, a halogen atom is preferable.
  • the reaction of compound (DIX) and compound (D1) can be carried out in the presence of a base, if necessary, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of compound (D1) to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (DIX).
  • Examples of the base include sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • the amount of the base to be used is generally 2 to 20 mol, preferably 2 to 15 mol, per 1 mol of compound (DIX).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, alcohols, amides, esters, etc. Among them, ethers and amides are preferable. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 90 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • Compound (D1) can be synthesized according to a method known per se, or a commercially available compound can be used as it is.
  • the reaction from compound (DVIII) to compound (DVII) can be carried out by reacting a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a base for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydroxide and the like are used.
  • the amount of the base to be used is generally 2 to 5 mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of compound (DVIII).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, alcohols, amides, esters, etc. Among them, ethers and amides are preferable. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 90 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • Compound (DVII) can also be obtained directly from compound (DIX) without isolating compound (DVIII).
  • the reaction from compound (DVII) to compound (DVI) can be carried out by subjecting compound (DVII) to a hydrolysis reaction in the presence of an acid or base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the hydrolysis reaction may be performed after substituting Q D2 of compound (DVII) with acetoxy or alkoxy, or may be performed directly in the presence of a base or an acid.
  • compound (DVII) may be reacted with sodium acetate, sodium methoxide or sodium ethoxide.
  • the amount of sodium acetate, sodium methoxide or sodium ethoxide to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (DVII).
  • the acid for example, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid and the like are used.
  • the base include sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution, lithium hydroxide aqueous solution and the like.
  • the amount of the acid or base to be used is generally 1-20 mol, preferably 1-10 mol, per 1 mol of compound (DVII).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, alcohols, ketones, nitriles, amides, water, etc. Among them, ethers, amides, and water are preferable. . Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 130 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • compound (DIX) wherein Y D is a nitrogen atom can be produced, for example, by the following [Method DC] or a method analogous thereto. [DC method]
  • the reaction from compound (DXI) to compound (DX-2) can be carried out by reacting compound (DXI) and Vilsmeier reagent in a solvent that does not affect the reaction.
  • the Vilsmeier reagent for example, DMF-phosphorus oxychloride, DMF-thionyl chloride and the like are used.
  • the amount of DMF to be used is generally 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (DXI).
  • the amount of phosphorus oxychloride or thionyl chloride to be used is generally 1-20 mol, preferably 1-10 mol, per 1 mol of compound (DX).
  • Examples of the solvent that does not affect the reaction include ethers, hydrocarbons, nitriles, esters and the like, and ethers and nitriles are particularly preferable. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 180 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Compound (DXI) can be synthesized according to a method known per se (for example, the method described in Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 13, pages 1141-1144, 1976).
  • the reaction from compound (DX-2) to compound (DX) can be carried out by reacting compound (DX-2) with an oxidizing agent in a solvent that does not affect the reaction.
  • the oxidizing agent include sodium chlorite, potassium permanganate, m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, oxygen, and the like.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally 1 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (DX-2).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols, nitriles, amides, water, etc. Among them, amides and water are preferable. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally 0 to 60 ° C., preferably 20 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction from compound (DX) to compound (DIX-2) is carried out, for example, by converting compound (DX), which is a carboxylic acid, to the corresponding acid chloride and then reacting with an alcohol corresponding to RD9. Can do. Conversion from carboxylic acid to acid chloride can be carried out by allowing a halogenating agent to act in a solvent that does not affect the reaction. Examples of the halogenating agent include oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide and the like. The amount of the halogenating agent to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (DX).
  • DMF may be added.
  • the amount of DMF to be used is generally 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (DX).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, etc. Among them, hydrocarbons, ethers, and nitriles are preferable. . Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally 0 to 80 ° C., preferably 20 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction between the acid chloride and the alcohol corresponding to R D9 can be carried out in a solvent that does not affect the reaction, if necessary, in the presence of a base.
  • the amount of the alcohol corresponding to RD9 is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of acid chloride.
  • the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of acid chloride.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, etc.
  • the reaction temperature is generally 0 to 80 ° C., preferably 20 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • compound (DIX) in which Y D is CH can also be produced, for example, by the following [Method DD] or a method analogous thereto. [DD method]
  • the reaction from compound (DXII) to compound (DIX-3) can be carried out using a halogenating reagent in a solvent that does not adversely influence the reaction or in the absence of a solvent, if necessary, in the presence of a base.
  • a halogenating reagent include thionyl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide and the like.
  • the amount of the halogenating reagent to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 2 to 10 mol, per 1 mol of compound (DXII).
  • the base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like are used.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 2 to 10 mol, per 1 mol of compound (DXII).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, alcohols, amides, esters and the like. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • This reaction is preferably performed without a solvent.
  • the reaction temperature is usually 0 to 130 ° C., preferably 20 to 130 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the reaction from compound (DXII) to compound (DIX-3) can be carried out using a sulfonylating reagent in a solvent that does not adversely influence the reaction or in the absence of a solvent, if necessary, in the presence of a base. it can.
  • a sulfonylating reagent include trifluoromethanesulfonic anhydride, methanesulfonyl halide optionally having 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 C 1-6 alkyl groups. Good benzenesulfonyl halide is used.
  • the amount of the sulfonylating reagent to be used is generally 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (DXII).
  • the base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like are used.
  • the amount of the base to be used is generally 2 to 5 mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of compound (DXII).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, alcohols, amides, esters, etc. Among them, ethers and amides are preferable. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally ⁇ 10 to 100 ° C., preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • Compound (DXII) can be synthesized according to a method known per se (for example, the method described in Journal of Medicinal Chemistry, 51 ⁇ , pages 1385-1392, 2008).
  • compound Y D is CH (DIII-3), for example, can be prepared by a method analogous to show [DE Method] or below. [DE method]
  • the reaction from compound (DXII) to compound (DXII-2) can be carried out by adjusting the reagent amount and reaction time according to [Method DD].
  • the reaction from compound (DXII-2) to compound (DXII-3) can be carried out according to the reaction from compound (DIV) to compound (DIII) in [Method DA].
  • the reaction from compound (DXII-3) to compound (DVI-3) can be carried out according to the reaction from compound (DIX) to compound (DVII) in [Method DB].
  • reaction from compound (DVI-3) to compound (DV-3) can be carried out according to the reaction from compound (DVI) to compound (DV) in [Method DA].
  • reaction from compound (DV-3) to compound (DIII-3) can be carried out according to the reaction from compound (DV) to compound (DIV) in [Method DA].
  • compound (DIII-3) can also be synthesized by oxidizing it again to R D5 .
  • the oxidizing agent for example, a combination of 4-methylmorpholine N-oxide and tetrapropylammonium perruthenate is used.
  • the amount used is usually 4-methylmorpholine N-oxide 1 to 10 per 1 mol of the reduced form. Mol, tetrapropylammonium perruthenate 0.01 to 0.5 mol.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include hydrocarbons, alcohols, amides, nitriles, esters, etc. Among them, nitriles are preferable. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally ⁇ 10 to 60 ° C., preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • Compound (DIII-4) in which R D3 is an amino group which may have a substituent in compound (DIII-3) is also produced, for example, by the following [DF method] or a method analogous thereto be able to. [DF method]
  • R D3 ′ represents an amino group which may have a substituent, and other symbols are as defined above.
  • the reaction from compound (DV-3) to compound (DV-4) can be carried out, for example, by reacting compound (DV-3) with benzophenone imine and then hydrolyzing it.
  • the reaction of compound (DV-3) and benzophenone imine can be performed in the presence of a base and a metal complex in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of benzophenone imine to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (DV-3).
  • As the base for example, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium t-butoxide and the like are used.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (DV-3).
  • the metal complex a complex composed of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and 4,5′-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene is used.
  • the amount of the complex to be used is generally 0.05 to 1 mol, preferably 0.1 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (DV-3).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, alcohols, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, etc. Among them, ethers and hydrocarbons are preferable. . Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the hydrolysis reaction can be carried out under acidic conditions in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a solvent that does not adversely influence the reaction for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid and the like can be used.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols, nitriles, amides, etc. Among them, alcohols and amides are preferable. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 60 ° C., preferably 20 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • reaction from compound (DV-4) to compound (DIII-4) is performed, for example, by a reductive alkylation reaction in which a carbonyl compound and a reducing agent are combined, or a substitution reaction in which an alkyl group or acyl group having a leaving group is allowed to act. It can be carried out. These reactions can also be combined.
  • the amount of the carbonyl compound to be used is generally 1 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (DV-4).
  • the reducing agent sodium borohydride, sodium triacetoxyhydroborate, sodium cyanotrihydroborate and the like are used.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (DV-4).
  • the acid include hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid and the like.
  • the amount of the acid to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (DV-4).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols, ethers, hydrocarbons, nitriles, amides, etc. Among them, alcohols, ethers, amides are preferable. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 60 ° C., preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the carbonyl compound corresponding to the “substituent” of the “amino group optionally having substituent (s)” represented by R A5 either a commercially available one or a method known per se is applied. It can be produced from a raw material compound.
  • the alkylation reaction is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, for example, with a halogenated alkyl compound corresponding to the “substituent” of the “optionally substituted amino group” represented by R A5. Accordingly, the reaction can be performed in the presence of a base.
  • the amount of the halogenated alkyl compound to be used is generally 1-3 mol, preferably 1-2 mol, per 1 mol of compound (DV-4).
  • Examples of the base include sodium methoxide, sodium ethoxide, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] undec-7-ene (DBU) and the like, among which pyridine, triethylamine, and diisopropylethylamine are preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (DV-4).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols, ethers, hydrocarbons, nitriles, amides and the like, and ethers and amides are particularly preferable. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 60 ° C., preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the carbonyl compound corresponding to the “substituent” of the “amino group optionally having substituent (s)” represented by R A5 either a commercially available one or a method known per se is applied. It can be produced from a raw material compound.
  • the acylation reaction is carried out by using an acid chloride corresponding to the “substituent” of the “optionally substituted amino group” represented by R A5 in a solvent that does not adversely influence the reaction. Can be performed in the presence of
  • the amount of acid chloride to be used is generally 1-3 mol, preferably 1-2 mol, per 1 mol of compound (DV-4).
  • Examples of the base include sodium methoxide, sodium ethoxide, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] undec-7-ene (DBU) and the like, among which pyridine, triethylamine, and diisopropylethylamine are preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (DV-4).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, etc. Among them, ethers and amides are preferable. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 60 ° C., preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the acid chloride corresponding to the “substituent” of the “amino group optionally having substituent (s)” represented by R A5 can be produced from the corresponding starting compound by applying a method known per se.
  • Compound (DI) can be isolated and purified by means known per se, such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, liquid conversion, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • compound (DI) When compound (DI) is obtained as a free compound, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely, when it is obtained as a salt, it is known per se. It can be converted into a free form or other desired salt by the method or a method analogous thereto.
  • a compound within the scope of the present invention can also be produced by applying means known per se to the compound (DI) to further introduce substituents or convert functional groups.
  • substituent conversion a known general method is used. For example, conversion to amino by hydrolysis of amide, conversion to carboxy by hydrolysis of ester, conversion to carbamoyl by amidation of carboxy, reduction by reduction of carboxy Conversion to hydroxymethyl, conversion to alcohol form by reduction or alkylation of carbonyl, reductive amination of carbonyl, oximation of carbonyl, acylation, urealation, sulfonylation, alkylation of amino, active halogen with amine Examples include substitution / amination, amination by reduction of nitro, alkylation of hydroxy, and substitution / amination of hydroxy.
  • a protective group may be added to the reactive substituent beforehand by means known per se, if necessary. After the introduction and the intended reaction, the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
  • Compound (DI) may be used as a prodrug.
  • a prodrug of the compound (DI) is a compound that is converted to the compound (DI) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in the living body, that is, the compound (DI) is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • a compound in which the amino of the compound (DI) is acylated, alkylated or phosphorylated for example, the amino of the compound (DI) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.
  • compounds ( DI) hydroxy-acylated, alkylated, phosphorylated, borated compounds eg, compound (DI) hydroxy-acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, Dimethylaminoacetylated compounds, etc.); carboxy of compound (DI)
  • the prodrug of compound (DI) changes to compound (DI) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990 "Pharmaceutical Development", Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
  • any one of the isomers and a mixture are included in the compound (DI).
  • an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, and a rotational isomer
  • any one of the isomers and a mixture are included in the compound (DI).
  • compound (DI) has an optical isomer
  • an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (DI).
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound (DI) may be a crystal, and is included in the compound (DI) regardless of whether it is a single crystal form or a crystal form mixture. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (DI) may be a co-crystal.
  • Compound (DI) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate.
  • a compound labeled with an isotope eg, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I
  • the compound (DI) may be a deuterium converter.
  • Compound (DI) or a prodrug thereof (which may be abbreviated as “the compound of the present invention” in the specification) interacts with, for example, human Smo protein and changes its conformation in the cytoplasm. Inhibits the Hedgehog signaling system by inhibiting complex formation with proteins involved in signal transduction. Alternatively, the compound of the present invention interacts with the human Smo protein and directly inhibits the complex formation of the human Smo protein and the protein involved in the Hedgehog signaling system in the cytoplasm, thereby inhibiting the Hedgehog signaling system.
  • the compound of the present invention interacts with a modification site received from a protein involved in the Hedgehog signal transduction system of the Smo protein, for example, phosphorylation site, etc., thereby inhibiting modification such as phosphorylation of Smo and inhibiting the Hedgehog signal transduction system.
  • Inhibition of the Hedgehog signal transduction system can be measured, for example, by quantifying the decrease in the expression level of the reporter gene linked downstream of the Gli binding site according to the test example 1 described below. Alternatively, it can be measured by quantifying the expression of Gli-1 mRNA in the cell extract by quantitative PCR or the like.
  • a compound that inhibits the Hedgehog signal targets Smo.
  • the fluorescence of the cell is measured, and the value is the test compound. This can be confirmed by the decrease compared to the case where no is added.
  • the compound of the present invention is useful as a Smo inhibitor for mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human).
  • mammals eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human.
  • the compound of the present invention can be used for diseases that may be affected by Smo, such as cancer (eg, colon cancer (eg, colon cancer, rectal cancer, anal cancer, familial colon cancer, hereditary non-polyposis colorectal cancer, gastrointestinal tract).
  • cancer eg, colon cancer (eg, colon cancer, rectal cancer, anal cancer, familial colon cancer, hereditary non-polyposis colorectal cancer, gastrointestinal tract).
  • lung cancer eg, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer, pancreatic endocrine tumor), pharyngeal cancer, laryngeal cancer, esophageal cancer, esophagus Cancer, gastric cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma), duodenal cancer, small intestine cancer, breast cancer (eg, invasive ductal cancer, non-invasive ductal cancer, inflammatory breast cancer), ovarian cancer (Eg, epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian low-grade tumor), testicular tumor, prostate cancer (eg, hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer), liver Cancer (eg, hepatocellular carcinoma, primary
  • the compound of the present invention is effective for brain tumor, skin cancer, lung cancer, pancreatic cancer, bile duct cancer, prostate cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, sarcoma and breast cancer.
  • the compound of the present invention is effective for glioma, medulloblastoma, basal cell tumor, small cell lung cancer, pancreatic cancer, bile duct cancer, prostate cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer, rhabdomyosarcoma and breast cancer.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally as it is or with a pharmacologically acceptable carrier.
  • dosage forms for oral administration of the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (including soft capsules and microcapsules), and syrups.
  • examples of the dosage form for parenteral administration include injections, infusions, drops, suppositories, and the like.
  • a sustained-release preparation is also effective.
  • an appropriate base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, butyric acid polymer / glycolic acid polymer mixture, polyglycerol fatty acid ester
  • the compound of the present invention when the compound of the present invention is produced into tablets, it can be produced by containing excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., and when produced into pills and granules, It can be produced by containing an excipient, a binder, a disintegrant and the like.
  • excipients when producing powders and capsules, excipients, etc., when producing syrups, sweeteners, etc., when producing emulsions or suspensions, suspending agents, surfactants It can be produced by adding an emulsifier and the like.
  • excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • binder examples include 5 to 10% by weight starch paste solution, 10 to 20% by weight gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, glycerin and the like.
  • disintegrants include starch and calcium carbonate.
  • lubricants include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc and the like.
  • sweeteners include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
  • surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl 40 stearate and the like.
  • suspending agent include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, bentonite and the like.
  • emulsifiers include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
  • intravenous injections In addition to intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, intravenous infusions and the like are included as injections, and iontophoretic transdermal agents and the like are included as sustained-release preparations.
  • Such an injection is prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound of the present invention in a sterile aqueous or oily liquid.
  • Aqueous solutions for injection include physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride) and the like.
  • Suitable solubilizers such as alcohol (Eg, ethanol), polyalcohol (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactant (eg, polysorbate 80, HCO-50), etc. may be used in combination.
  • the oily liquid include sesame oil and soybean oil.
  • benzyl benzoate As a solubilizing agent, benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like may be used in combination. Buffers (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), soothing agents (eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride), stabilizers (eg, human serum albumin, polyethylene glycol), preservatives (eg, , Benzyl alcohol, phenol) and the like.
  • Buffers eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer
  • soothing agents eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride
  • stabilizers eg, human serum albumin, polyethylene glycol
  • preservatives eg, , Benzyl alcohol, phenol
  • the content of the compound of the present invention in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 2 to 85% by weight, more preferably based on the whole preparation. Is about 5 to 70% by weight.
  • the content of the additive in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.9% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation.
  • the compound of the present invention can be used safely with stable, low toxicity.
  • the daily dose varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc.
  • the daily dose for an adult (body weight of about 60 kg) Is about 1 to 1000 mg, preferably about 3 to 300 mg, more preferably about 10 to 200 mg as the active ingredient (the compound of the present invention), and these can be administered once or divided into 2 to 3 times.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (eg, injection).
  • a liquid eg, injection
  • the single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method and the like, but is usually about 0.01 to about 100 mg per kg body weight, preferably about 0.01 in the form of injection. It is convenient to administer from about 50 mg, more preferably from about 0.01 to about 20 mg by intravenous injection.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs.
  • the compound of the present invention can be used in combination with drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of the receptors.
  • drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of the receptors.
  • a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as a concomitant drug.
  • ⁇ hormone therapeutic agent '' examples include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianicene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, Raloxifene, olmeroxifene, levormeroxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate), pill formulations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, buserelin acetate) , Leuprorelin), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitor (eg, fadrozole
  • chemotherapeutic agent for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents and the like are used.
  • alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospine hydrochloride, fotemustine hydrochloride Predonimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trophosphamide Zinostatin Lamar, ado
  • antimetabolite examples include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, capecitabine), aminopterin, nerzarabine, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbpyramide, pendant Idoxyuridine, mitoguazone, thiazofurin, ambamustine, bendamustine and their DS formulation or the like is used.
  • 5-FU drugs eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyflu
  • anticancer antibiotic examples include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocartinostatin, misramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and their DDS preparations.
  • plant-derived anticancer agent for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine and their DDS preparations are used.
  • Examples of the “immunotherapy agent (BRM)” include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacteria Umparbum, levamisole, polysaccharide K, procodazole, anti-CTLA4 antibody and the like are used.
  • the “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of the cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000 or less.
  • Examples of peptides include factors that exert an action at a low concentration by binding to a receptor.
  • EGF epidermal growth factor
  • IGF insulin receptor ase IGF
  • IGF insulin receptor ase IGF
  • FGF fibroblast growth factor
  • Substances having substantially the same activity [eg, acidic FG , Basic FGF, KGF (keratinocyte growth factor), FGF-10], (4) other cell growth factors (eg, CSF (erythropoietin), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF) (Never grow growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF ⁇ (transforming growth factor ⁇ ), HGF (hepatocyte growth factor), VEGFv
  • the “cell growth factor receptor” may be any receptor capable of binding to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, heregulin receptor (HER3, etc.) , Insulin receptor inhibitor, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2, VEGF receptor, angiopoietin receptor (Tie2, etc.), PDGF receptor, c-MET , C-Kit, Trk, etc. are used.
  • “Agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors” include EGF inhibitors, TGF ⁇ inhibitors, heregulin inhibitors, insulin inhibitors, IGF inhibitors, FGF inhibitors, KGF inhibitors, CSF inhibitors, EPO inhibitor, IL-2 inhibitor, NGF inhibitor, PDGF inhibitor, TGF ⁇ inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, angiopoietin inhibitor, EGF receptor inhibitor, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, insulin receptor Body, IGF-1 receptor inhibitor, IGF-2 receptor inhibitor, FGF receptor-1 inhibitor, FGF receptor-2 inhibitor, FGF receptor-3 inhibitor, FGF receptor-4 inhibitor, VEGF receptor inhibitor, Tie-2 inhibitor, PDGF receptor inhibitor, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Kit inhibitor, Src inhibitor Harmful agents, PKC inhibitors, Trk inhibitors, Ret inhibitors, mTOR inhibitors, MEK (MEK1 / 2) inhibitors, MET inhibitors, Akt inhibitors, ERK inhibitors and the like are
  • anti-VEGF antibody Bevacizumab etc.
  • anti-HER2 antibody Trastuzumab, Pertuzumab etc.
  • anti-EGFR antibody Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab etc.
  • anti-VEGFR antibody Imatinib mesylate, Erlotinib, Gefitinib, Gefitinib, Gefitinib Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, 4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -6-methoxy-7- [3- (1-pyrrolidinyl) propoxy] quinazoline (AZD- 2171), Lestaurtinib, Pazopanib, Canertinib, Tandutinib, 3- (4-Bromo-2,6-difluorobenzyloxy)
  • cell cycle inhibitors eg, Aurora A inhibitor, Aurora B inhibitor, PLK inhibitor, CDK inhibitor
  • apoptosis inducers eg, Bcl-2 inhibitor, IAP inhibitor, Nedd -8 inhibitor
  • Proteasome inhibitor eg, bortezomib
  • hedgehog signal inhibitor eg, Vismodegib, LDE225, IPI-926
  • Wnt signal inhibitor eg, ⁇ -catenin / TCF inhibitor, anti-Wnt antibody
  • Notch signal inhibitor eg, anti-Notch antibody, ⁇ -secretase inhibitor
  • L-asparaginase acegraton, procarbazine hydrochloride, protoporphyrin / cobalt complex, mercury hematoporphyrin / sodium, topoisomerase I inhibitor (eg, irinotecan, topotecan) ), Topoisomerase I Inhibitors (eg, sobuzoxane), differentiation-inducing
  • the compound of the present invention By combining the compound of the present invention and a concomitant drug, (1) The dose can be reduced compared to the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone. (2) The drug used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.) (3) The treatment period can be set longer. (4) The therapeutic effect can be sustained. (5) By using the compound of the present invention and the concomitant drug in combination, an excellent effect such as a synergistic effect can be obtained.
  • the combination agent of the present invention the case where the compound of the present invention is used in combination with the concomitant drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
  • the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, with a time difference. It may be administered.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • Examples of administration forms when the compound of the present invention is used in combination with the concomitant drug include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) concomitant use with the compound of the present invention.
  • Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating a drug by the same administration route (3) By the same administration route of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug (4) Simultaneous administration by different administration routes of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (5) Combining the compound of the present invention and the concomitant drug Administration of two types of preparations obtained by separate preparation at different time intervals in different administration routes (for example, administration of the compound of the present invention and then concomitant drugs, or administration in the reverse order), etc. It is done.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the administration subject is a human
  • 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
  • the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, and a pharmaceutical composition such as a tablet ( Sugar-coated tablets, film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc., and then oral or parenteral (eg, topical, Rectal and intravenous administration).
  • the injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or into an organ, or directly to the lesion.
  • the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the combination agent of the present invention is the same as the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the pharmaceutical of the present invention described above. Is mentioned. Further, if necessary, an appropriate amount of additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like that may be used in the production of the medicament of the present invention described above may be appropriately used. it can.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 90% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably based on the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the additive in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug includes a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, hydroxypropylmethylcellulose, Dextrin), stabilizer (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite), surfactant (eg, polysorbate 80, macrogol), solubilizer (eg, glycerin, ethanol), buffer (eg, phosphoric acid and its alkali) Metal salts, citric acid and alkali metal salts thereof), isotonic agents (eg, sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, glucose), pH regulators (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide), preservatives (eg, Ethyl paraoxybenzoate
  • a dispersant eg, Tween 80 (manufactured by
  • aqueous injections or olive oil
  • vegetable oils such as sesame oil, cottonseed oil and corn oil
  • a solubilizing agent such as propylene glycol
  • the compound of the present invention or the concomitant drug is added, for example, to an excipient (eg, lactose, sucrose, starch), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate), a binder (eg, starch, arabic).
  • an excipient eg, lactose, sucrose, starch
  • a disintegrant eg, starch, calcium carbonate
  • a binder eg, starch, arabic
  • an oral preparation can be obtained by coating by a method known per se.
  • Examples of the coating agent used for coating include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (Rohm, Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer) and pigments (eg, Bengala, titanium dioxide) are used.
  • the preparation for oral administration may be either an immediate release preparation or a sustained release preparation.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug is mixed with an oily base, an aqueous base or an aqueous gel base to thereby form an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository.
  • oily base include glycerides of higher fatty acids [eg, cacao butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)], glycerides of medium chain fatty acids [eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)] Or vegetable oil (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil) and the like.
  • the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol.
  • aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, acrylic acid polymers, and the like.
  • sustained-release preparation examples include sustained-release microcapsules.
  • the sustained-release microcapsule is produced according to a method known per se, for example, the method shown in the following [2].
  • the compound of the present invention is preferably molded into a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granule, tablet, capsule) or into a preparation for rectal administration such as a suppository. Particularly preferred are preparations for oral administration.
  • a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granule, tablet, capsule) or into a preparation for rectal administration such as a suppository.
  • preparations for oral administration are particularly preferred.
  • the concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the type of drug.
  • injection and preparation thereof An injection prepared by dissolving the compound of the present invention or the concomitant drug in water is preferred.
  • the injection may contain benzoate and / or salicylate.
  • the injection is obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and, if desired, benzoate and / or salicylate in water.
  • benzoic acid and salicylic acid salts include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, meglumine salts, and salts with other organic bases such as trometamol. It is done.
  • the concentration of the compound of the present invention or the concomitant drug in the injection is 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 20 w / v%.
  • the concentration of benzoate or / and salicylate is about 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 20 w / v%.
  • the present injection includes additives generally used in injections such as stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite), surfactants (eg, polysorbate 80, macrogol), solubilizers (eg Eg, glycerin, ethanol), buffer (eg, phosphoric acid and its alkali metal salt, citric acid and its alkali metal salt), isotonic agent (eg, sodium chloride, potassium chloride), dispersant (eg, hydroxypropyl) Methylcellulose, dextrin), pH adjuster (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide), preservative (eg, ethyl paraoxybenzoate, benzoic acid), solubilizer (eg, concentrated glycerin, meglumine), solubilizer (eg, propylene) Glycol, sucrose), a soothing agent (eg, glucose, benzyl alcohol) and the like can be appropriately blended.
  • additives are generally blended in a proportion usually
  • the injection may be adjusted to pH 2 to 12, preferably pH 2.5 to 8.0 by adding a pH adjusting agent.
  • An injection is obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and, optionally, benzoate and / or salicylate, and if necessary, the above-mentioned additives in water. These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing an injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably warmed, and can be provided as an injection by performing, for example, filtration sterilization, high-pressure heat sterilization, or the like, as in a normal injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably sterilized by high-pressure heat at a temperature of 100 to 121 ° C. for 5 to 30 minutes. Furthermore, it is good also as a formulation which provided the antibacterial property of the solution so that it could be used as a multi-dose preparation.
  • sustained-release preparation or immediate-release preparation and preparation thereof
  • a sustained-release preparation comprising a core containing the compound of the present invention or a concomitant drug as desired is coated with a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer.
  • a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer.
  • a once-daily administration type sustained-release preparation for oral administration is preferred.
  • water-insoluble substances used in the coating agent include cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose, cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose propionate, polyvinyl esters such as polyvinyl acetate and polyvinyl butyrate, and acrylic acid.
  • cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose
  • cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose propionate
  • polyvinyl esters such as polyvinyl acetate and polyvinyl butyrate
  • acrylic acid acrylic acid
  • Methacrylic acid copolymer methyl methacrylate copolymer, ethoxyethyl methacrylate / cinnamoethyl methacrylate / aminoalkyl methacrylate copolymer, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate) ), Polymethacrylate, polymethacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic anhydride), glycidyl methacrylate copolymer, especially Hydragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid trimethyl / ammonium ethyl copolymer), Eudragit NE- Curing of acrylic acid polymers such as Eudragits (Rohm Pharma Co., Ltd.) such
  • swellable polymer a polymer having an acidic dissociation group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable. Swelling is small in an acidic region such as the stomach, and swelling is large in a neutral region such as the small intestine and large intestine.
  • a polymer having an acidic dissociation group is preferred.
  • the polymer having an acidic dissociable group and exhibiting pH-dependent swelling include, for example, Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, polycarbophil, calcium polycarbophil, and the like. (Calcium polycarbophil) (all of which are manufactured by BF Goodrich), Hibiswako 103, 104, 105, 304 (all of which are manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), etc.
  • the film agent used for the sustained release preparation may further contain a hydrophilic substance.
  • the hydrophilic substance include polysaccharides that may have a sulfate group such as pullulan, dextrin, and alkali metal alginate, and hydroxyalkyl or carboxyalkyl such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and carboxymethylcellulose sodium.
  • examples thereof include polysaccharides, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, and polyethylene glycol.
  • the content of the water-insoluble substance in the coating agent of the sustained release preparation is about 30 to about 90% (w / w), preferably about 35 to about 80% (w / w), more preferably about 40 to 75%.
  • the swellable polymer content is about 3 to about 30% (w / w), preferably about 3 to about 15% (w / w).
  • the coating agent may further contain a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 50% (w / w) or less, preferably about 5 to about 40% (w / w). More preferably, it is about 5 to about 35% (w / w).
  • the above% (w / w) represents the weight% with respect to the coating agent composition obtained by removing the solvent (eg, lower alcohol such as water, methanol, ethanol) from the coating agent solution.
  • the sustained-release preparation is prepared by preparing a core containing a drug as exemplified below, and then coating the obtained core with a film agent solution in which a water-insoluble substance or a swellable polymer is dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. Manufactured by coating.
  • nucleus containing a drug coated with a film agent is not particularly limited, but is preferably formed in the form of particles such as granules or fine granules.
  • the average particle size is preferably about 150 to about 2,000 ⁇ m, more preferably about 500 to about 1,400 ⁇ m.
  • the preparation of the nucleus can be carried out by a usual production method.
  • suitable excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers and the like are mixed with the drug, and prepared by wet extrusion granulation method, fluidized bed granulation method and the like.
  • the drug content of the nucleus is about 0.5 to about 95% (w / w), preferably about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably about 30 to about 70% (w / w) It is.
  • excipients contained in the core include saccharides such as sucrose, lactose, mannitol, glucose, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch and the like. Of these, crystalline cellulose and corn starch are preferable.
  • binder for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, pluronic F68, gum arabic, gelatin, starch and the like are used.
  • disintegrant for example, carboxymethylcellulose calcium (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinyl pyrrolidone (crospovidone), low substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) and the like are used. . Of these, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferable.
  • talc magnesium stearate and an inorganic salt thereof, and polyethylene glycol or the like as a lubricant
  • polyethylene glycol or the like polyethylene glycol or the like
  • acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used.
  • the nucleus may be formed by spraying a binder dissolved in an appropriate solvent such as water, lower alcohol (eg, methanol, ethanol) on an inert carrier particle that is the center of the nucleus. It can also be prepared by a rolling granulation method, a pan coating method, a fluidized bed coating method or a melt granulation method in which a mixture of this and an excipient, a lubricant or the like is added little by little.
  • the inert carrier particles for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, waxes can be used, and those having an average particle size of about 100 ⁇ m to about 1,500 ⁇ m are preferable.
  • the surface of the nucleus may be coated with a protective agent.
  • the protective agent for example, the hydrophilic substance, the water-insoluble substance, or the like is used.
  • the protective agent is preferably a polysaccharide having polyethylene glycol or hydroxyalkyl or carboxyalkyl, more preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose.
  • the protective agent may contain an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid or a lubricant such as talc as a stabilizer.
  • the coating amount is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), more preferably about 2 to about 8% of the core ( w / w).
  • the protective agent can be coated by a normal coating method, and specifically, the protective agent can be coated by spray coating the core by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method.
  • Coating of the core with a coating agent The core obtained in I is coated with a coating agent solution in which the water-insoluble substance, the pH-dependent swelling polymer, and the hydrophilic substance are dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. As a result, a sustained-release preparation is produced.
  • a coating agent solution in which the water-insoluble substance, the pH-dependent swelling polymer, and the hydrophilic substance are dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent.
  • a sustained-release preparation is produced.
  • Examples of the method of coating the core with a coating agent solution include a spray coating method.
  • the composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer, or the hydrophilic substance in the coating agent solution is appropriately selected so that the content of each component in the film is the above content.
  • the coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w), more preferably, with respect to the core (excluding the coating amount of the protective agent). About 5 to about 35% (w / w).
  • water or an organic solvent can be used alone or a mixture of the two can be used.
  • the mixing ratio of water and organic solvent (water / organic solvent: weight ratio) in the case of using the mixed liquid can be varied in the range of 1 to 100%, preferably 1 to about 30%.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves water-insoluble substances.
  • lower alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol and n-butyl alcohol, lower alkanones such as acetone, acetonitrile, chloroform , Methylene chloride and the like are used. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred.
  • Water and a mixed solution of water and an organic solvent are preferably used as a solvent for the film agent.
  • an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, etc. may be added to the coating agent solution to stabilize the coating agent solution.
  • the operation in the case of coating by spray coating can be carried out by an ordinary coating method.
  • the coating solution is spray coated on the core by a fluidized bed coating method, a pan coating method or the like.
  • a fluidized bed coating method e.g., a fluidized bed coating method, a pan coating method or the like.
  • an antistatic agent such as talc may be mixed as necessary.
  • the immediate release preparation may be liquid (solution, suspension, emulsion, etc.) or solid (particulate, pill, tablet, etc.).
  • oral administration agents and parenteral administration agents such as injections are used, and oral administration agents are preferred.
  • the immediate-release preparation usually contains a carrier, an additive or an excipient (hereinafter sometimes abbreviated as an excipient) commonly used in the pharmaceutical field in addition to the drug as the active ingredient.
  • the excipient used is not particularly limited as long as it is an excipient commonly used as a pharmaceutical excipient.
  • excipients for oral solid preparations include lactose, starch, corn starch, crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd., Avicel PH101, etc.), powdered sugar, granulated sugar, mannitol, light anhydrous silicic acid, magnesium carbonate, carbonate Calcium, L-cysteine and the like can be mentioned, preferably corn starch and mannitol.
  • excipients can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the excipient is, for example, about 4.5 to about 99.4 w / w%, preferably about 20 to about 98.5 w / w%, more preferably about 30, relative to the total amount of the immediate-release preparation. Or about 97 w / w%.
  • the content of the drug in the immediate release preparation can be appropriately selected from the range of about 0.5 to about 95 w / w%, preferably about 1 to about 60 w / w%, based on the total amount of the immediate release preparation.
  • the immediate-release preparation When the immediate-release preparation is an oral solid preparation, it usually contains a disintegrant in addition to the above components.
  • disintegrants include carboxymethylcellulose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., ECG-505), croscarmellose sodium (for example, Asahi Kasei Co., Ltd., Akizol), crospovidone (for example, BASF Corp., Kollidon CL ), Low-substituted hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch (Matsutani Chemical Co., Ltd.), sodium carboxymethyl starch (manufactured by Kimura Sangyo Co., Ltd., Proprotab), partially pregelatinized starch (Asahi Kasei Co., Ltd.) Manufactured, PCS), etc., for example, using water that absorbs, swells in contact with water, or that disintegrates granules by creating a channel between the active ingredient constitu
  • Disintegrants can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the disintegrant is appropriately selected depending on the type and amount of the drug to be used, the design of the releasable preparation, and the like. For example, about 0.05 to about 30 w / w%, Preferably, it is about 0.5 to about 15 w / w%.
  • an additive commonly used in the solid preparation may be further included as desired.
  • additives include binders (for example, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, etc.), lubricants ( For example, polyethylene glycol, magnesium stearate, talc, light anhydrous silicic acid (for example, Aerosil (Nippon Aerosil)), surfactant (for example, anionic surfactant such as sodium alkyl sulfate, polyoxyethylene fatty acid ester and polyoxy Non-ionic surfactants such as ethylene sorbitan fatty acid esters and polyoxyethylene castor oil derivatives), coloring agents (eg tar dyes, caramel, bengara, titanium oxide, riboflavins), necessary Then, flavoring
  • binders for example, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxy
  • binder hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone and the like are preferably used.
  • the immediate-release preparation can be prepared by mixing the above-mentioned components, further kneading and molding if necessary, based on a normal preparation manufacturing technique.
  • the above mixing is performed by a generally used method, for example, mixing, kneading and the like.
  • a vertical granulator when the immediate-release preparation is formed into particles, a vertical granulator, a universal kneader (manufactured by Hata Iron Works), by a method similar to the preparation method of the core of the sustained-release preparation, It can be prepared by mixing using a fluidized bed granulator FD-5S (manufactured by POWREC) or the like and then granulating by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method or the like.
  • FD-5S manufactured by POWREC
  • the immediate-release preparation and the sustained-release preparation thus obtained are administered as they are or as appropriate, together with preparation excipients, etc., separately according to a conventional method, and then simultaneously or in combination with an arbitrary administration interval.
  • both of them may be formulated into one oral administration preparation (eg, granule, fine granule, tablet, capsule) together with a preparation excipient or the like as it is or as appropriate.
  • Both preparations may be produced into granules or fine granules and filled in the same capsule or the like to prepare a preparation for oral administration.
  • Sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent and preparation thereof may be a solid preparation such as a tablet, or an oral mucosal patch (film) It may be.
  • a preparation containing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient is preferable. Further, it may contain auxiliary agents such as a lubricant, an isotonic agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, and a stabilizer.
  • ⁇ -cyclodextrin or ⁇ -cyclodextrin derivative eg, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin
  • the like may be contained in order to facilitate absorption and increase the bioavailability.
  • Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like, and magnesium stearate and colloidal silica are particularly preferable.
  • Examples of the isotonic agent include sodium chloride, glucose, fructose, mannitol, sorbitol, lactose, saccharose, glycerin, urea and the like, and mannitol is particularly preferable.
  • hydrophilic carrier examples include swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, crosslinkable polyvinyl pyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, calcium carbonate, and particularly crystalline cellulose (eg, microcrystalline cellulose). Is preferred.
  • water-dispersible polymers examples include gums (eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum), alginates (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), Gelatin, water-soluble starch, polyacrylic acid (eg, carbomer), polymethacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, polycarbophil, ascorbic acid, palmitate, etc., hydroxypropyl methylcellulose, polyacrylic acid, Alginate, gelatin, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and the like are preferable.
  • gums eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum
  • alginates eg, sodium alginate
  • cellulose derivatives eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxy
  • Hydroxypropyl methylcellulose is particularly preferable.
  • the stabilizer include cysteine, thiosorbitol, tartaric acid, citric acid, sodium carbonate, ascorbic acid, glycine, sodium sulfite and the like, and citric acid and ascorbic acid are particularly preferable.
  • a sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent can be produced by mixing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient by a method known per se.
  • auxiliary agents such as the above-mentioned lubricants, tonicity agents, hydrophilic carriers, water-dispersible polymers, stabilizers, colorants, sweeteners, preservatives and the like may be mixed as desired.
  • a sublingual tablet, a buccal tablet or an intraoral quick disintegrating tablet is obtained by compression tableting.
  • it may be produced by humidifying and wetting with a solvent such as water or alcohol as necessary before and after the tableting molding process, and drying after molding.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug and the above-mentioned water-dispersible polymer preferably hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose
  • excipients etc.
  • a solvent such as water
  • the resulting solution is cast into a film.
  • additives such as a plasticizer, a stabilizer, an antioxidant, a preservative, a colorant, a buffering agent, and a sweetener may be added.
  • Bioadhesive polymers eg, polycarbophil, carbopol, etc. are added to increase the adhesion of the film to the mucosal lining of the oral cavity and to contain glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol to give the film moderate elasticity.
  • Casting is performed by pouring the solution onto a non-adhesive surface, spreading it to a uniform thickness (preferably about 10 to 1000 microns) with an application tool such as a doctor blade, and then drying the solution to form a film. Achieved.
  • the film thus formed may be dried at room temperature or under heating and cut to a desired surface area.
  • a solid rapid diffusion agent comprising a network of a compound of the present invention or a concomitant drug and a water-soluble or water-diffusible carrier that is inactive with the compound of the present invention or the concomitant drug.
  • the network is obtained by sublimating a solvent from the solid composition composed of a solution of the compound of the present invention or the concomitant drug dissolved in an appropriate solvent.
  • composition of the intraoral quick disintegrating agent preferably contains a matrix forming agent and a secondary component in addition to the compound of the present invention or the concomitant drug.
  • the matrix-forming agent examples include gelatins, dextrins, and animal or vegetable proteins such as soybean, wheat and psyllium seed proteins; gum substances such as gum arabic, guar gum, agar and xanthan; Examples include sugars, alginic acids, carboxymethylcelluloses, carrageenans, dextrans, pectins, synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, gelatin-gum arabic complex, and the like.
  • sugars such as mannitol, dextrose, lactose, galactose and trehalose; cyclic saccharides such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate, sodium chloride and aluminum silicate; glycine, L-alanine, L-aspartic acid, L- Examples include amino acids having 2 to 12 carbon atoms such as glutamic acid, L-hydroxyproline, L-isoleucine, L-leucine and L-phenylalanine.
  • One or more of the matrix forming agents can be introduced into a solution or suspension before solidification.
  • a matrix forming agent may be present in addition to the surfactant, or may be present with the surfactant excluded.
  • the matrix-forming agent can help maintain the diffusion state of the compound of the present invention or the concomitant drug in the solution or suspension.
  • Suitable colorants include red, black and yellow iron oxides and FD & C dyes such as FD & C Blue 2 and FD & C Red 40 from Ellis & Everald.
  • Suitable flavors include mint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, cherry and grape flavor and combinations thereof.
  • Suitable pH adjusting agents include citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and maleic acid.
  • Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K, thaumatin and the like.
  • Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin inclusion compounds, adsorbate materials, and microencapsulated apomorphine.
  • the preparation usually contains about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 0.1 to about 30% by weight of the compound of the present invention or a concomitant drug, and is about 1 to about 60 minutes, preferably about 1 minute.
  • the content of the above-mentioned excipient in the whole preparation is about 10 to about 99% by weight, preferably about 30 to about 90% by weight.
  • the content of ⁇ -cyclodextrin or ⁇ -cyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight.
  • the content of the lubricant in the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight.
  • the content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight.
  • the content of the water-dispersible polymer in the whole preparation is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight.
  • the content of the stabilizer in the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the above-mentioned preparation may further contain additives such as a coloring agent, a sweetening agent, and a preservative as necessary.
  • the dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the type, age, weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, etc. of the compound of the present invention. For example, it is usually per cancer patient (adult, body weight about 60 kg) per person.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug are each about 0.01 to about 1000 mg / kg, preferably about 0.01 to about 100 mg / kg, more preferably about 0.1 to about 100 mg / kg, especially about 0 per day.
  • the dosage varies depending on various conditions. Therefore, a dosage smaller than the dosage may be sufficient, or the dosage may need to be administered beyond the range.
  • the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Although it is not limited, the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg per kg body weight of the mammal by oral administration, Is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, but after administering the concomitant drug first, the compound of the present invention may be administered.
  • the inventive compound may be administered first, followed by the concomitant drug.
  • the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method.
  • administering the concomitant drug first within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • a method of administering the concomitant drug within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administering the compound of the present invention Is mentioned.
  • a concomitant drug molded into an orally administered preparation is orally administered, and about 0.005 to 100 mg of the compound of the present invention formed into an orally administered preparation after about 15 minutes. / Kg is orally administered as a daily dose.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention can be used in combination with non-drug therapy.
  • the compound of the present invention or the concomitant agent of the present invention includes, for example, (1) surgery, (2) pressor chemotherapy using angiotensin II, (3) gene therapy, (4) hyperthermia, (5) It can also be combined with non-drug therapies such as cryotherapy, (6) laser ablation, and (7) radiation therapy.
  • the use of the compound of the present invention or the concomitant agent of the present invention before or after surgery, etc., or before or after treatment combining these two or three kinds prevents the development of resistance, disease-free (Disease-Free Survival) Effects such as prolongation of cancer, suppression of cancer metastasis or recurrence, and life extension.
  • treatment with the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention and supportive therapy [(i) antibiotics (for example, ⁇ -lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin) for the co-occurrence of various infectious diseases Administration, (ii) high calorie infusion for improving nutritional disorders, amino acid preparations, administration of multivitamins, (iii) morphine administration for pain relief, (iv) nausea, vomiting, loss of appetite, diarrhea, leukopenia, Combination of drugs to improve side effects such as thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration, hair loss, liver damage, kidney damage, DIC, fever, and (v) administration of drugs to suppress multidrug resistance of cancer, etc.) You can also.
  • antibiotics for example, ⁇ -lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin
  • the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention is orally administered (including sustained release), intravenously administered (including bolus, infusion, inclusion body), subcutaneous and intramuscular injection. It is preferred to administer (including bolus, infusion, sustained release), transdermal, intratumoral and proximal administration.
  • the time when the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention is administered before surgery or the like can be administered once, for example, about 30 minutes to 24 hours before surgery or the like.
  • the administration can be divided into 1 to 3 cycles 3 to 6 months before.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention when administered after surgery or the like, it can be repeatedly administered, for example, in units of several weeks to 3 months, about 30 minutes to 24 hours after surgery.
  • the effect of surgery or the like can be enhanced by administering the compound of the present invention or the combination agent of the present invention after surgery or the like.
  • Measuring equipment Micromass Platform II or Waters ZMD Ionization method: Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI) or Electron Spray Ionization (ESI)
  • APCI Atmospheric Pressure Chemical Ionization
  • ESI Electron Spray Ionization
  • HPLC-mass spectrum LC-MS was measured under the following conditions.
  • Measuring instruments Micromass ZMD, Agilent Technologies HP1100 and 1200 LC / MSD Column: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 ⁇ m, 1.5 X 35 mm
  • Injection volume 2 ⁇ L
  • flow rate 0.5 mL / min
  • detection method UV 220 nm
  • Ionization method Electron Spray Ionization (ESI) 1 H-NMR spectrum was measured with Bruker AVANCE DPX-300 (300 MHz), Bruker AV-300M (300
  • Reference example 4 Preparation of ethyl 4-chloro-6-ethyl-2-oxo-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -1,2-dihydropyridine-3-carboxylate Compound of Reference Example 3 (9.50 g, 41.4 mmol) , A mixture of potassium carbonate (13.7 g, 99.2 mmol), phenacyl bromide (9.88 g, 49.6 mmol) and DMF (100 mL) was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was added to water (100 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 8 Ethyl 3,6-diethyl-5- (2-hydroxy-2-phenylethyl) -1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-2-carboxylate A mixture of the compound of Reference Example 7 (113 mg, 0.288 mmol), 10% palladium carbon (56.5 mg), and methanol (3.4 mL) was stirred at room temperature for 2 hours in a hydrogen atmosphere. Insoluble materials were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration and washed with diisopropyl ether to give the title compound (41.2 mg, 36%) as a white solid.
  • Tributylphosphine (1.31 g, 6.45 mmol) and palladium acetate (1.45 g, 6.45 mmol) were added to the reaction mixture, and the mixture was further refluxed for 4 hours under an argon atmosphere.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water and ethyl acetate.
  • the reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate, and the organic phase was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • a 0.16M-DMF solution (500 ⁇ L, 80 ⁇ mol) of the compound of Reference Example 10 was added to a 0.19M-DMF solution (500 ⁇ L, 96 ⁇ mol) of N, N-diethylethylenediamine, to which HOBt (120 ⁇ mol), WSCD HCl (120 ⁇ mol) were added.
  • Mixed DMF solution (500 ⁇ L) was added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Thereto, 3 mL of ethyl acetate and 2 mL of 2% aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added for extraction, and the organic layer was collected by an upper phase sep tube (manufactured by Wako Pure Chemical Industries).
  • Example 4-Example 30 In the same manner as in Example 3, the compounds shown in Table 1 were obtained from the compound of Reference Example 10 and the corresponding amine.
  • a medicament containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, according to the following formulation.
  • Tablet (1) Compound obtained in Example 1 40 mg (2) Lactose 58mg (3) Corn starch 18mg (4) Microcrystalline cellulose 3.5mg (5) Magnesium stearate 0.5mg 1 tablet 120mg After mixing 2/3 of (1), (2), (3), (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
  • Test example 1 Construction of Gli reporter plasmid
  • the Gli reporter plasmid was constructed by inserting 8 ⁇ Gli-binding site and chicken ⁇ -crystallin promoter into the luc + upstream part of pGL3 (Promega).
  • the ⁇ -crystallin promoter is a synthetic DNA prepared by referring to the base sequence described in GenBank accession No. X02187: 5'-GAAGATCTGCCAGCCCAGGCTCCGGGGC-3 '(SEQ ID NO: 1) 5'-CCCAAGCTTCTGCCCGCACAGCCCTGCTC-3 '(SEQ ID NO: 2) was used as a primer set and cloned by PCR using chicken genomic DNA (Clontech) as a template.
  • PCR reaction was performed using Pfu Turbo (Stratagene) according to the attached protocol.
  • the obtained 108 bp fragment was digested with restriction enzymes BglII and HindIII and then inserted into the BglII-HindIII site of pGL3 to obtain a plasmid pGL3 / ⁇ -cry promoter.
  • 8 x Gli-binding site synthesizes a sequence containing 8 9-bp Gli binding consensus sequences (GACCACCCA) described in Yoon et al., J. Biol. Chem., 273, 3494-3501, 1998 Made with DNA.
  • the resulting double-stranded DNA is digested with restriction enzymes BglII and KpnI, and the resulting DNA fragment is inserted into the BglII-KpnI site of the pGL3 / ⁇ -cry promoter, and the plasmid pGL3 / ⁇ -cry promoter, 8 x Gli binding A site, the Gli reporter plasmid, was constructed.
  • mouse Shh cDNA was first cloned. Cloning of mouse Shh cDNA was performed by Nested PCR using mouse fetal day 11 cDNA (Clontech) as a template. The primer sequence was prepared with reference to the base sequence described in GenBank accession No. NM_009170.
  • the primer set for the 1 st PCR 5'-CTGGGTGGGGATCGGAGACA-3 '(SEQ ID NO: 5) 5'-GCGCTTTCCCATCAGTTCCTTATT-3 '(SEQ ID NO: 6), Further, as a primer set for 2 nd PCR, 5'-GGGGTACCATGCTGCTGCTGCTGGCCA-3 '(SEQ ID NO: 7) 5'-GCTCTAGATCAGCTGGACTTGACCGCCA-3 '(SEQ ID NO: 8) Were used respectively. PCR reaction was performed using Pfu Turbo (Stratagene) according to the attached protocol.
  • the obtained PCR product was cloned with pcDNA3.1 (+) (Invitrogen), and the inserted nucleotide sequence was confirmed.
  • pcDNA3.1 (+) Invitrogen
  • TGA stop codon
  • 5'-ATGCTGCTGCTGCTGGCCAG-3 '(SEQ ID NO: 9) 5'-TCAGCCGCCGGATTTGGCCG-3 '(SEQ ID NO: 10) was used.
  • the compound of the present invention has an excellent Smo inhibitory action.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent Smo inhibitory action, it can provide a clinically useful preventive or therapeutic agent for diseases associated with Smo (for example, cancer and the like).
  • the compound of the present invention is also useful as a drug because it is excellent in terms of drug efficacy, pharmacokinetics, solubility, interaction with other drugs, safety, and stability.

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Abstract

　本発明は、強力なSmo阻害活性を示す縮合複素環誘導体およびその用途を提供する。具体的には、本発明は、式 （ＤＩ）〔式中、各記号は明細書本文と同意義である〕で表される化合物またはその塩、ならびに、Smo阻害剤、癌の予防または治療剤である、当該化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬に関する。

Description

縮合複素環誘導体およびその用途
　本発明は、縮合複素環誘導体およびその用途に関し、より詳細には、強力なＳｍｏ阻害活性を有し、癌の予防または治療等に有用な化合物ならびにその用途に関する。
（発明の背景）
　発生期における形態形成の研究はショウジョウバエ（Drosophila）を用いた変異体のスクリーニングにより行われてきた。Hedgehog 遺伝子（hh）はその変異によりショウジョウバエのEmbryoにおいて形態異常を呈する遺伝子の一つとして見出された。Hedgehog遺伝子産物（Hh）は分泌タンパク質であり、約45 kDaの前駆体として産生された後、自己分解を生じて活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインと25 kDaのC-末端側ドメインに分けられる。活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインは、そのN-末端が脂肪酸により、またC-末端がコレステロールによりそれぞれ修飾されている。Hedgehogシグナル伝達系は、以下に述べるタンパク質群で形成されている。Hhの受容体は、12回膜貫通型膜タンパク質であるPatched（Ptch）である。Ptchは7回膜貫通型タンパク質であるSmoothened（Smo）に作用し、Hh非存在下ではSmoの機能を抑制している。Hhが受容体のPtchに結合することによりSmoに対する抑制が解除され、Smoが活性化する。Smoが活性化することによって生じるシグナルは転写因子Ciを活性化し、形態形成に関与する遺伝子群の発現調節が行われる（Curr. Opin. Genet. Dev., 12巻, 503-511頁, 2002年）。
　ショウジョウバエHedgehogシグナル伝達系に相当するパスウェイは哺乳動物においても確認されている。例えば、ヒトにおいては、ショウジョウバエのHhに相当する遺伝子産物としてsonic hedgehog（Shh)、indian hedgehog（Ihh)、desert hedgehog（Dhh)の3種類が知られており、ショウジョウバエHhと同様の翻訳後修飾を受ける（Cell, 103巻, 371-374頁, 2000年）。ヒトShhにおいては45 kDaの前駆体蛋白質から自己分解により19 kDaの活性本体が切り出され、そのN-末端に脂肪酸がC-末端にコレステロールが付加される（J. Biol. Chem., 273巻, 14037-14045頁, 1998年）。これらの修飾はShhの活性の維持に必要な修飾と考えられており、例えばN-末端脂肪酸修飾のない大腸菌組み換え型ヒトShhにパルミチン酸を付加すると活性が40倍に、ミリスチン酸を付加すると活性が160倍に増強された（Biochemistry, 40巻, 4359-4371頁, 2001年）。一方、ショウジョウバエSmoに相当するヒト遺伝子としてはヒトSmoが、ショウジョウバエPtchに相当するヒト遺伝子としてはPtch1、Ptch2の2種類が知られている。さらに、ショウジョウバエCiに相当する転写因子は、ヒトではGliと考えられており、Gli1、Gli2およびGli3の3種類が知られている（Nature Rev. Cancer, 2巻, 361-372頁, 2002年）。Shh/Ihh/DhhはそれぞれPtch1に結合しPtch1とSmoの結合を阻害することでSmoを活性化する。Shh/Ihh/DhhはPtch1のほかPtch2、Hip1、Gas1、Cdo/Bocに結合し、Smoの活性化を制御する。Smoからのシグナル伝達はGli1ならびにGli2の核移行を引き起こし、Gli1の転写を活性化する（Curr. Opin. Cell Biol., 19巻, 159-165頁, 2007年）。
　哺乳動物においてもHedgehogシグナルは発生期における形態形成に働いている。例えば、ヒトでは先天的な発生異常である全前脳胞症（Holoprosencephaly）の患者にShhの変異が見出された (Nat. Genet., 14巻, 357-360頁, 1996年)。また、ヒツジにおいて単眼症（Cyclopus）を引き起こす化合物として知られているバケイソウ（white hellebore）由来天然化合物Cyclopamine (Am. J. Vet. Res., 24巻, 1164-1175頁, 1963年) は、その作用機序としてSmoを阻害する化合物であることが確認された（Development, 125巻, 3553-3562頁, 1998年）。さらにShhのノックアウトマウスが作製され、その表現系として単眼症、四肢形成異常（Nature, 383巻, 407-413頁, 1996年）、ならびに神経板形成異常（Cell, 111巻, 63-75頁, 2002年）が認められた。
　本来発生シグナルであるHedgehogシグナルは腫瘍組織において亢進しており、癌細胞の増殖、生存シグナルとして機能している。腫瘍組織においてHedgehogシグナルはAutocrine modeで癌細胞の増殖、生存に機能している場合と、癌細胞と癌間質細胞との間でParacrine modeに機能している場合が考えられている（Nat. Rev. Drug Discov., 5巻, 1026-1033頁, 2006年）。Autocrine modeではGli-1の転写活性化を介して、Cyclin Dの発現増加、p21の発現減少による細胞周期制御の異常、EGFRパスウェイの活性化による増殖シグナルの亢進等で癌細胞の増殖、維持に働く。一方Paracrine modeでは癌細胞で発現されたShhが癌間質細胞のSmoに作用することにより、癌間質細胞から、例えば、インスリン様増殖因子-1、繊維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子をはじめとする増殖因子が癌細胞へ伝達し、癌細胞の増殖、生存に機能している。さらにはGli-1によりVEGF、PDGFパスウェイ等の亢進により腫瘍血管新生を亢進するとも考えられている（Clin Cancer Res., 12巻, 5924-5928頁, 2006年）。Hedgehogシグナルの亢進のメカニズムについては、Ptch1の変異によりHedgehogシグナルが亢進されている癌と、リガンドの一つであるShhの過剰発現により亢進されている癌がそれぞれ報告されている（Nature Rev. Cancer, 3巻, 903-911頁, 2003年）。変異によりHedgehogシグナルが亢進される癌として基底細胞癌および髄芽細胞腫が知られており、これらの癌で認められるPtch1の変異は、それによりリガンド非依存的にHedgehogシグナルが活性化される（Am. J. Med. Gen., 123A巻, 5-28頁, 2003年）。一方、Shhの過剰発現によりHedgehogシグナルが亢進される癌として膵癌（Nature, 425巻, 846-851頁, 2003年）等が報告されている。一方、Shhを膵臓で強制発現したトランスジェニックマウスでは膵臓に、癌の進行初期段階であるPanIN類似病変が認められたことから、Hedgehogシグナルは癌の増殖、維持のみならず発癌過程にも関与していることが示唆されている(Nature, 425巻, 851-856頁, 2003年)。さらに癌幹細胞の増殖、生存にHedgehogシグナルが機能し、腫瘍の転移あるいは術後の再発等に重要な働きをしていると考えられている（Trends Cell Biol., 17巻, 438-447頁, 2007年）。
　Hedgehogシグナル阻害薬としては以下のものが知られている。Smoの天然物阻害化合物であるCyclopamineは、神経膠腫（Development, 128巻, 5201-5212頁, 2001年）等に対して腫瘍増殖抑制効果を有すると報告されている。また、Smoを阻害する合成低分子化合物として、CUR-61414（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100巻, 4616-4621頁, 2003年）、SANT-1, 2, 3, 4（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 99巻, 14071-14076頁, 2002年）が報告されている。Hedgohogシグナル阻害抗体については抗Shh抗体を、大腸癌細胞株HT-29を移植した担癌ヌードマウスに投与すると癌の退縮が認められたことが報告されている（ＷＯ２００４／０２０５９９）。
　特許文献１～５および非特許文献１～２に縮合複素環化合物が記載されている。
国際公開第ＷＯ０１／６４６３９号パンフレット 国際公開第ＷＯ０２／１２１８９号パンフレット 国際公開第ＷＯ０３／０５９８８４号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００５／０８１９６０号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０３００３２号パンフレット
Russian Journal of Organic Chemistry, 38巻, 419-423頁, 2002年 CAS登録番号：858744-76-0
　本発明の目的は、優れたＳｍｏ阻害活性を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物またはその塩が優れたＳｍｏ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、
ＸＤは、ＮＲＤ１、硫黄原子または酸素原子を；
ＹＤは、ＣＲＤ７または窒素原子を；
ＲＤ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を；
ＲＤ２は、置換基を有していてもよいカルバモイル基を；
ＲＤ３は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基、置換基を有していてもよい環状基またはシアノ基を；
ＲＤ５は、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基または置換基を有していてもよい環状基を；
ＲＤ６は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基を；
ＲＤ７は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（ＤＩ）」と略記する場合がある）；
［２］　ＸＤが、ＮＲＤ１（ＲＤ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基である）であり；
ＹＤが、ＣＲＤ７（ＲＤ７が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基である）であり；
ＲＤ２が、
(1) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、
(3) 置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基、および
(4) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基であり；
ＲＤ３が、Ｃ１－６アルキル基またはＣ２－６アルケニル基であり；
ＲＤ５が、
(1) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、または
(3) 置換基を有していてもよい複素環基であり；かつ
ＲＤ６が、Ｃ１－６アルキル基である、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［３］　ＸＤがＮＲＤ１（ＲＤ１がメチルである）であり、かつＹＤがＣＲＤ７（ＲＤ７が水素原子である）である、上記［２］記載の化合物またはその塩；
［４］　3,6-ジエチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
［５］　3-エテニル-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
［６］　6-エチル-3-(エチルアミノ)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
［７］　上記［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
［８］　上記［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［９］　Ｓｍｏ阻害剤である、上記［８］記載の医薬；
［１０］　癌の予防または治療剤である、上記［８］記載の医薬；
［１１］　哺乳動物に対し、上記［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防または治療方法；
［１２］　癌の予防または治療剤を製造するための、上記［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用。
　本発明化合物は、Ｓｍｏ阻害作用が強いため、癌の臨床上有用な予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。
（発明の詳細な説明）
　以下に、本発明を詳細に説明する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」とは、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」とは、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１，１－ジメチルプロパ－２－イン－１－イル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ等を示す。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」とは、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルカン」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等を示す。
　本明細書中、「Ｃ３－６シクロアルカン」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等を示す。
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルケニル基」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２－シクロプロペン－１－イル）、シクロブテニル（例、２－シクロブテン－１－イル）、シクロペンテニル（例、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル）、シクロヘキセニル（例、２－シクロヘキセン－１－イル、３－シクロヘキセン－１－イル）等を示す。
　本明細書中、「Ｃ６－１０アリール基」とは、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ６－１０アレーン」とは、例えば、ベンゼン、ナフタレン等を示す。
　本明細書中、「Ｃ７－１３アラルキル基」とは、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ６－１０アリール－カルボニル基」とは、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル等を示す。
　本明細書中、「複素環基」とは、芳香族複素環基（例、５ないし１２員の芳香族複素環基）および非芳香族複素環基（例、４ないし１２員の非芳香族複素環基）を示す。
　本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
　該単環式芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，２，４－トリアジン－３－イル、１，２，４－トリアジン－６－イル）等が挙げられる。
　該縮合芳香族複素環基としては、例えば、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とＣ６－１０アレーンとが縮合して形成する縮合環から誘導される基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環同士が縮合して形成する縮合環から誘導される基が挙げられ、具体的には、例えば、キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、６－キノリル）、イソキノリル（例、３－イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル、６－キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２－ベンゾフラニル、３－ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、３－ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例、３－ベンゾイソチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル、ベンズイミダゾール－５－イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－３－イル、インドール－５－イル）、イソインドリル（例、イソインドール－１－イル、イソインドール－２－イル、イソインドール－３－イル、イソインドール－５－イル）、インダゾリル（例、１Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル、２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン－２－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）等が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基を示す。
　該単環式非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、４ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル（例、１－アゼチジニル、２－アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２－ピペリジル、３－ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル、３－ピペラジニル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン－２－イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン－２－イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－３－イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン－２－イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン－２－イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン－２－イル、イミダゾリン－３－イル）、ジオキソリル（例、１，３－ジオキソール－４－イル）、ジオキソラニル（例、１，３－ジオキソラン－４－イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、ピラニル（例、２－ピラニル、４－ピラニル）、ジヒドロピラニル（例、２，３－ジヒドロピラン－２－イル、２，３－ジヒドロピラン－３－イル）、テトラヒドロピラニル（例、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４－チオピラニル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン－３－イル、ジヒドロチオピラン－４－イル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２－テトラヒドロチオピラニル、３－テトラヒドロチオピラニル、４－テトラヒドロチオピラニル）、１－オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１－オキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロフラン－２－イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－３－イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン－１－イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン－１－イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）、アゼパニル（例、１－アゼパニル、２－アゼパニル、３－アゼパニル、４－アゼパニル）、ジヒドロピリジル（例、ジヒドロピリジン－１－イル、ジヒドロピリジン－２－イル、ジヒドロピリジン－３－イル、ジヒドロピリジン－４－イル）、テトラヒドロピリジル（例、テトラヒドロピリジン－１－イル、テトラヒドロピリジン－２－イル、テトラヒドロピリジン－３－イル、テトラヒドロピリジン－４－イル）等が挙げられる。
　該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環とＣ６－１０アレーンとが縮合して形成する縮合環から誘導される基；上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環同士が縮合して形成する縮合環から誘導される基；上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とが縮合して形成する縮合環から誘導される基；これらの基の部分飽和により得られる基が挙げられ、具体的には、例えば、ジヒドロインドリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピニル）、クロメニル（例、４Ｈ－クロメン－２－イル、２Ｈ－クロメン－３－イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４－ジヒドロフタラジン－４－イル）、アザビシクロヘキシル（例、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）等が挙げられる。
　本明細書中、「複素環」とは、芳香族複素環（例、５ないし１２員の芳香族複素環）および非芳香族複素環（例、４ないし１２員の非芳香族複素環）を示す。
　本明細書中、「芳香族複素環」とは、単環式芳香族複素環および縮合芳香族複素環を示す。
　該単環式芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。
　該縮合芳香族複素環としては、例えば、８ないし１２員の縮合芳香族複素環、具体的には、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環とＣ６－１０アレーンとが縮合して形成する縮合環；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環同士が縮合して形成する縮合環が挙げられ、具体的には、例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、ピロロピラジン（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン）、イミダゾピリジン（例、２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン）、チエノピリジン（例、チエノ［２，３－ｂ］ピリジン）、イミダゾピラジン（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン）、ピラゾロピリジン（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン）、ピラゾロチオフェン（例、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン）、ピラゾロトリアジン（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン）等が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環」とは、単環式非芳香族複素環および縮合非芳香族複素環を示す。
　該単環式非芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、４ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、１－オキシドテトラヒドロチオピラン、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール、アゼパン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン等が挙げられる。
　該縮合非芳香族複素環としては、例えば、８ないし１２員の縮合非芳香族複素環、具体的には、上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環とＣ６－１０アレーンとが縮合して形成する縮合環；上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環同士が縮合して形成する縮合環；上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環と上記５ないし７員の単環式芳香族複素環とが縮合して形成する縮合環；これらの環の部分飽和により得られる環が挙げられ、具体的には、例えば、ジヒドロインドール（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール）、ジヒドロイソインドール（例、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール）、ジヒドロベンゾフラン（例、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン）、テトラヒドロベンゾフラン（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン）、ジヒドロベンゾジオキシン（例、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン）、ジヒドロベンゾジオキセピン（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン）、クロメン、ジヒドロクロメン（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン）、ジヒドロキノリン（例、１，２－ジヒドロキノリン）、テトラヒドロキノリン（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン）、ジヒドロイソキノリン（例、１，２－ジヒドロイソキノリン）、テトラヒドロイソキノリン（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン）、ジヒドロフタラジン（例、１，４－ジヒドロフタラジン）、アザビシクロヘキサン（例、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）等が挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環」とは、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい５～７員の含窒素複素環を示す。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン等が挙げられる。
　本明細書中、「複素環－カルボニル基」とは、前述の「複素環基」で置換されたカルボニル基が挙げられる。複素環－カルボニル基の具体例としては、ピロリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピニルカルボニル、テトラヒドロイソキノリニルカルボニル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル基」とは、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等を示す。
　本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基」のＣ１－６アルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、以下の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
置換基Ａ群：
(1) ハロゲン原子；
(2) シアノ基；
(3) ニトロ基；
(4) ヒドロキシ基；
(5) カルボキシ基；
(6)(a) ハロゲン原子、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
   (d) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
   (e) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基；
(7)(a) ハロゲン原子、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、および
   (d) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基；
(8)(a) ハロゲン原子、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、および
   (d) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基；
(9)(a) ハロゲン原子、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
   (d) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、
   (e) １ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、および
   (f) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基；
(10)(a) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
    (b)(i) ハロゲン原子、
       (ii) ヒドロキシ基、および
       (iii) Ｃ６－１０アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
    (c)(i) ハロゲン原子、および
       (ii) Ｃ６－１０アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    (d)(i) ハロゲン原子、および
       (ii) Ｃ６－１０アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
    (e) Ｃ６－１０アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、
    (f) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基を１または２個有していてもよいカルバモイル基、
    (g)(i) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
       (ii) ヒドロキシ基、
       (iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
       (iv) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基、および
    (h)(i) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
       (ii) ヒドロキシ基、
       (iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、
       (iv) ハロゲン原子、および
       (v) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基；
(11) イミノ基；
(12) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基；
(13)(a) ハロゲン原子、
    (b) Ｃ１－６アルコキシ基、
    (c) Ｃ６－１０アリール基、
    (d)(i) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
       (ii) ヒドロキシ基、
       (iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
       (iv) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基、および
    (e)(i) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
       (ii) ヒドロキシ基、
       (iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、
       (iv) ハロゲン原子、および
       (v) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基；
(14)(a) ハロゲン原子、および
    (b) Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(15) Ｃ６－１０アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
(16)(a) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、および
    (b) Ｃ６－１０アリール基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基；
(17) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基を１または２個有していてもよいチオカルバモイル基；
(18) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基を１または２個有していてもよいスルファモイル基；
(19)(a) ハロゲン原子、
    (b) カルボキシ基、
    (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
    (d) １ないし３個のＣ６－１０アリール基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    (e) Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基、
    (f) Ｃ３－８シクロアルキル基、
    (g)(i) ハロゲン原子、
       (ii) ヒドロキシ基、
       (iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、および
       (iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基、および
    (h)(i) ハロゲン原子、
       (ii) ヒドロキシ基、
       (iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
       (iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
       (v) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基；
(20) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
(21)(a) ハロゲン原子、および
    (b) Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）；
(22) Ｃ６－１０アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
(23) Ｃ７－１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
(24) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）；
(25)(a) ハロゲン原子、および
    (b) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル基；
(26) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環－カルボニル基（例、チエニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
(27) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環－カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
(28) Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル基；
(29) Ｃ７－１３アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）；
(30) メルカプト基；
(31)(a) ハロゲン原子、および
    (b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
(32) Ｃ７－１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
(33) Ｃ６－１０アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
(34) Ｃ１－３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；および
(35) Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）。
　本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基」のＣ２－６アルケニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基」のＣ２－６アルキニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基」のＣ１－６アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」のＣ１－６アルキル－カルボニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基」のＣ６－１０アリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、以下の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
置換基Ｂ群：
(1) 前記置換基Ａ群から選択される置換基；
(2)(a) ハロゲン原子、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) カルボキシ基、
   (d) Ｃ１－６アルコキシ基、
   (e) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
   (f) Ｃ１－６アルキル基を１または２個有していてもよいアミノ基、および
   (g) Ｃ６－１０アリール－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基；
(3)(a) ハロゲン原子、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) カルボキシ基、
   (d) Ｃ１－６アルコキシ基、
   (e) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
   (f) Ｃ１－６アルキル基を１または２個有していてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基；および
(4)(a) ハロゲン原子、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、および
   (d) Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ７－１３アラルキル基。
　本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基」のＣ３－８シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、以下の置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
置換基Ｃ群：
(1) 前記置換基Ａ群から選択される置換基；
(2)(a) ハロゲン原子、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) カルボキシ基、
   (d) Ｃ１－６アルコキシ基、
   (e) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
   (f) Ｃ１－６アルキル基を１または２個有していてもよいアミノ基、および
   (g) Ｃ６－１０アリール－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基；
(3)(a) ハロゲン原子、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) カルボキシ基、
   (d) Ｃ１－６アルコキシ基、
   (e) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
   (f) Ｃ１－６アルキル基を１または２個有していてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基；
(4)(a) ハロゲン原子、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、および
   (d) Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ７－１３アラルキル基；および
(5) オキソ基。
　本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル基」のＣ６－１０アリール－カルボニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環基が「芳香族複素環基」である場合、該芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、該非芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環－カルボニル基」の複素環－カルボニル基が「芳香族複素環－カルボニル基」である場合、該芳香族複素環－カルボニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環－カルボニル基」の複素環－カルボニルが「非芳香族複素環－カルボニル基」である場合、該非芳香族複素環－カルボニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中、「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、例えば、
(1) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基；
(2) 置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基；
(3) 置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基；
(4) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基；
(5) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基；
(6) 置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基；
(7) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基；
(8) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル基；
(9) 置換基を有していてもよい複素環基；
(10) 置換基を有していてもよい複素環－カルボニル基；
等から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい「アミノ基」を示す。
　また、「置換基を有していてもよいアミノ基」がそれぞれ２個の置換基を有するアミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。このような含窒素複素環の具体例としては、５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環は、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」とは、例えば、
(1) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基；
(2) 置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基；
(3) 置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基；
(4) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基；
(5) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基；
(6) 置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基；
(7) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基；
(8) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル基；
(9) 置換基を有していてもよい複素環基；
(10) 置換基を有していてもよい複素環－カルボニル基；
等から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい「カルバモイル基」を示す。
　また、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」がそれぞれ２個の置換基を有するカルバモイル基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。このような含窒素複素環の具体例としては、５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環は、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、
(1) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基；
(2) 置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基；
(3) 置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基；
(4) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基；
(5) 置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基；
(6) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基；
(7) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル基；
(8) 置換基を有していてもよい複素環基；
(9) 置換基を有していてもよい複素環－カルボニル基；
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、
(1) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基；
(2) 置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基；
(3) 置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基；
(4) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基；
(5) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基；
(6) 置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基；
(7) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基；
(8) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル基；
(9) 置換基を有していてもよい複素環基；
(10) 置換基を有していてもよい複素環－カルボニル基；
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。
　本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」とは、例えば、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルカンとベンゼン環とが縮合して形成する縮合環から誘導される基（例、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル）、Ｃ６－１０アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基等を示す。
　「置換基を有していてもよい環状基」が置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基の場合、該Ｃ３－８シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　「置換基を有していてもよい環状基」が置換基を有していてもよい、Ｃ３－８シクロアルカンとベンゼン環とが縮合して形成する縮合環から誘導される基の場合、該縮合環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の位置は、ベンゼン環部分でもＣ３－８シクロアルカン部分でも置換可能な位置であれば特に限定されない。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　「置換基を有していてもよい環状基」が置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基の場合、該Ｃ６－１０アリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　「置換基を有していてもよい環状基」が置換基を有していてもよい芳香族複素環基の場合、該芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　「置換基を有していてもよい環状基」が置換基を有していてもよい非芳香族複素環基の場合、該非芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　式（ＤＩ）において、ＸＤは、ＮＲＤ１、硫黄原子または酸素原子を示す。ここで、ＲＤ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。
　ＸＤは、好ましくはＮＲＤ１または硫黄原子であり、より好ましくはＮＲＤ１である。ここで、ＲＤ１は、好ましくはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくはメチルである。
　式（ＤＩ）において、ＹＤは、ＣＲＤ７または窒素原子を示す。ここで、ＲＤ７は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基を示す。
　ＹＤは、好ましくはＣＲＤ７である。ここで、ＲＤ７は、好ましくは水素原子である。
　式（ＤＩ）において、ＲＤ２は、置換基を有していてもよいカルバモイル基を示す。
　ＲＤ２は、好ましくは、
(1) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、
(3) 置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基、および
(4) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基である。
　一つの実施形態では、ＲＤ２は、より好ましくは、
(1)(a) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、および
   (b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）；
(2) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）；および
(3)(a) １ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、および
   (b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）を１個有するアミノ基
から選ばれる置換基を１個有するＣ１－６アルキル基（例、エチル、プロピル）
から選ばれる置換基を１個有するカルバモイル基である。
　別の実施形態では、ＲＤ２は、より好ましくは、
(1)(a) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
   (b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、および
 　(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピペリジル、アゼパニル）；
(2)(a) ヒドロキシ基、
　 (b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
　 (c) カルバモイル基、
　 (d) Ｃ２－６アルキニル基（例、エチニル）、および
　 (e) ５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、チエニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；
(3)(a) １ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、
   (b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）を１個有するアミノ基、
   (c) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）を１または２個有するアミノ基、
   (d) １ないし３個のＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）を有していてもよいＣ６－１０アリール基（例、フェニル）、
   (e) １ないし３個のオキソ基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル）、
 　(f) ５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、フリル）、
 　(g) ヒドロキシ基、および
 　(h) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有するＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）;
(4) ５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、ピリジル）；および
(5) Ｃ２－６アルキニル基（例、２－プロピニル）
から選ばれる置換基を１または２個有するカルバモイル基である。
　式（ＤＩ）において、ＲＤ３は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基、置換基を有していてもよい環状基またはシアノ基を示す。
　ＲＤ３は、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル）、Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）を１個または２個有していてもよいアミノ基またはシアノ基であり、より好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル）またはシアノ基であり、さらに好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）またはＣ２－６アルケニル基（例、ビニル）であり、さらにより好ましくはＣ１－６アルキル基（例、エチル）である。
　式（ＤＩ）において、ＲＤ５は、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、または置換基を有していてもよい環状基を示す。
　ＲＤ５は、好ましくは
(1) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、または
(3) 置換基を有していてもよい複素環基
である。
　一つの実施形態では、ＲＤ５は、より好ましくは、
(1)(a) Ｃ６－１０アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
   (b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
      (ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基（例、フェニル）、および
   (c) １ないし３個のＣ６－１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、ペンチル）；
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
   (b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
   (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）；または
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
   (b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
   (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）
である。
　別の実施形態では、ＲＤ５は、より好ましくは、
(1)(a) Ｃ６－１０アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
   (b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
      (ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基（例、フェニル）、および
   (c) １ないし３個のＣ６－１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、ペンチル）；または
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
   (b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
   (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
であり、より好ましくは、ベンゾイルを１個有するＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、ペンチル）である。
　式（ＤＩ）において、ＲＤ６は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基を示す。
　ＲＤ６は、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）である。
　一つの好ましい実施形態では、ＸＤがＮＲＤ１（ＲＤ１がメチルである）であり、かつＹＤがＣＲＤ７（ＲＤ７が水素原子である）である。
　化合物（ＤＩ）の好適な具体例は以下である。
化合物（ＤＩ－１）
　式（ＤＩ）において、
　ＸＤが、ＮＲＤ１、硫黄原子または酸素原子であり（好ましくは、ＸＤが、ＮＲＤ１である）；
　ＲＤ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
　ＹＤが、ＣＲＤ７または窒素原子であり（好ましくは、ＹＤが、ＣＲＤ７である）；
　ＲＤ７が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基であり；
　好ましくは、ＸＤがＮＲＤ１であり、ＲＤ１がＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり、ＹＤがＣＲＤ７であり、ＲＤ７が、水素原子であり；
　ＲＤ２が、
(1) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、
(3) 置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基、および
(4) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基であり；
　ＲＤ３が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基またはシアノ基であり（好ましくは、ＲＤ３が、Ｃ１－６アルキル基またはＣ２－６アルケニル基である）；
　ＲＤ５が、
(1) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、または
(3) 置換基を有していてもよい複素環基
であり；かつ
　ＲＤ６が、Ｃ１－６アルキル基である、
化合物またはその塩。
化合物（ＤＩ－２）
　式（ＤＩ）において、
　ＸＤが、ＮＲＤ１、硫黄原子または酸素原子であり（好ましくは、ＮＲＤ１または硫黄原子であり）；
　ＲＤ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）であり）；
　ＹＤが、ＣＲＤ７または窒素原子であり；
　ＲＤ７が、水素原子であり；
　ＲＤ２が、
(1)(a) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、および
   (b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）；
(2) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）；および
(3)(a) １ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、および
   (b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）を１個有するアミノ基
から選ばれる置換基を１個有するＣ１－６アルキル基（例、エチル、プロピル）
から選ばれる置換基を１個有するカルバモイル基であり；
　ＲＤ３が、Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）またはＣ２－６アルケニル基（例、ビニル）であり；
　ＲＤ５が、
(1)(a) Ｃ６－１０アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
   (b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
      (ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基（例、フェニル）、および
   (c) １ないし３個のＣ６－１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、ペンチル）；
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
   (b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
   (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）；または
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
   (b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
   (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり；かつ
　ＲＤ６が、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）である、
化合物またはその塩。
化合物（ＤＩ－３）
　式（ＤＩ）において、
　ＸＤが、ＮＲＤ１（ＲＤ１がメチルである）であり；
　ＹＤが、ＣＲＤ７（ＲＤ７が水素原子である）または窒素原子であり（好ましくは、ＣＲＤ７（ＲＤ７が水素原子である）である）；
　ＲＤ２が、
(1)(a) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
   (b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピペリジル、アゼパニル）；
(2)(a) ヒドロキシ基、
　 (b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
　 (c) カルバモイル基、
　 (d) Ｃ２－６アルキニル基（例、エチニル）、および
　 (e) ５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、チエニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；
(3)(a) １ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、
   (b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）を１個有するアミノ基、
   (c) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）を１または２個有するアミノ基、
   (d) １ないし３個のＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）を有していてもよいＣ６－１０アリール基（例、フェニル）、
   (e) １ないし３個のオキソ基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル）、
　 (f) ５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、フリル）、
　 (g) ヒドロキシ基、および
　 (h) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有するＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）;
(4) ５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、ピリジル）；および
(5) Ｃ２－６アルキニル基（例、２－プロピニル）
から選ばれる置換基を１または２個有するカルバモイル基であり；
　ＲＤ３が、Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）またはＣ２－６アルケニル基（例、ビニル）であり（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）である）；
　ＲＤ５が、
(1)(a) Ｃ６－１０アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
   (b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
      (ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基（例、フェニル）、および
   (c) １ないし３個のＣ６－１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、ペンチル）；
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
   (b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
   (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）；または
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
   (b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
   (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり（好ましくは、ベンゾイルを１個有するＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、ペンチル））；かつ
　ＲＤ６が、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）である、
化合物またはその塩。
化合物（ＤＩ－４）
　3,6-ジエチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
　3-エテニル-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；もしくは
　6-エチル-3-(エチルアミノ)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
またはその塩。
　化合物（ＤＩ）における塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
　本発明の化合物の製造法について以下に述べる。
　以下の各製造法において、アルキル化反応、アミド化反応（縮合反応）、エステル化反応、還元反応、還元的アミノ化反応、アミノ化反応、ハロゲン化反応、酸化反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、Organic Functional Group Preparations 第2版,Academic Press, Inc. 1989年刊、Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.,1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。
　以下の反応において、原料化合物や製造中間体は、塩であってもよい。このような塩としては、前述の化合物（ＤＩ）における塩と同様のものが挙げられる。
　また、各工程で得られた化合物は、反応液のままあるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法（例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段）に従って反応混合物から単離してもよい。
　以下の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。保護反応および脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第3版,John Wiley and Sons, Inc. 1999年刊に記載の方法に従って行われる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　以下の反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を以下に示す。
　「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコールなどが用いられる。
　「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどが用いられる。
　「エステル類」としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸tert-ブチルなどが用いられる。
　「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタンなどが用いられる。
　「アミド類」としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミドなどが用いられる。
　「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼンなどが用いられる。
　「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。
　「ケトン類」としては、例えば、アセトン、２－ブタノンなどが用いられる。
　「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などが用いられる。
　「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、2,6-ルチジン、キノリンなどが用いられる。
　「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
　化合物（ＤＩ）は、例えば、以下に示す〔ＤＡ法〕またはこれらに準ずる方法により製造することができる。
　〔ＤＡ法〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
〔式中、ＱＤ３は脱離基を示し、ＲＤ８は、Ｃ１－６アルキル基またはＣ７－１３アラルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
　ＱＤ３で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子を１ないし３個を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｃ１－６アルキル基を１ないし３個を有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、４－トルエンスルホニルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル）などが挙げられる。
　ＱＤ３は、好ましくはＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基である。
　ＲＤ８は、好ましくはエチル、ベンジルである。
　化合物（ＤＶＩ）から化合物（ＤＶ）への反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＤＶＩ）とスルホニル化試薬とを塩基性条件下で反応させることにより行うことができる。
　スルホニル化試薬としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいメタンスルホニルハライド、１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有していてもよいベンゼンスルホニルハライドなどを用いることができる。
　スルホニル化試薬の使用量は、化合物（ＤＶＩ）１モルに対し、通常１ないし２モル、好ましくは１ないし１．５モルである。
　この反応を塩基性条件下に行うために、必要に応じて塩基を用いてもよい。このような塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
　塩基の使用量は、化合物（ＤＶＩ）１モルに対し、通常２ないし５モル、好ましくは２ないし３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常－１０ないし１００℃、好ましくは０ないし６０℃である。
　反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
　ＲＤ３が置換基を有していてもよいＣ１－６アルケニル基、または置換基を有していてもよいアミノ基である場合、化合物（ＤＶ）から化合物（ＤＩＶ）への反応は、化合物（ＤＶ）と、ＲＤ３に対応するすず化合物またはアミンとを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより行うことができる。
　具体的には、化合物（ＤＶ）と、ＲＤ３に対応するすず化合物またはアミンと、銅化合物（例、銅粉末、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅、酢酸銅（ＩＩ）など）と、塩基（例、炭酸カリウム、りん酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン）とを反応させる。
　あるいは、化合物（ＤＶ）と、ＲＤ３に対応するすず化合物と、パラジウム化合物（例、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ））と、配位子（例、９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）と、塩基（例、炭酸セシウム、ナトリウムｔ－ブトキシド）とを反応させる。
　ＲＤ３に対応するすず化合物またはアミンの使用量は、化合物（ＤＶ）１モルに対し、通常１～５モル、好ましくは１～３モルである。
　銅化合物の使用量は、化合物（ＤＶ）１モルに対し、通常０．０１～１モル、好ましくは０．１～０．５モルである。
　パラジウム化合物の使用量は、化合物（ＤＶ）１モルに対し、通常０．０１～１モル、好ましくは０．１～０．５モルである。
　配位子の使用量は、化合物（ＤＶ）１モルに対し、通常０．０１～１モル、好ましくは０．１～０．５モルである。
　塩基の使用量は、化合物（ＤＶ）１モルに対し、通常１～５モル、好ましくは１～３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１５０℃、好ましくは２０～１２０℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　ＲＤ３が、置換基を有していてもよいメルカプト基、ハロゲン原子またはシアノ基である場合、化合物（ＤＶ）から化合物（ＤＩＶ）への反応は、化合物（ＤＶ）と、ＲＤ３に対応するチオール、金属ハロゲン化物あるいはシアン化物とを、必要に応じて触媒および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより行うことができる。
　ＲＤ３に対応するチオールとしては、例えば、メタンチオール、エタンチオールが挙げられる。
　ＲＤ３に対応する金属ハロゲン化物としては、例えば、臭化ナトリウム、塩化リチウムなどが挙げられる。
　ＲＤ３に対応するシアン化物としては、例えば、シアン化亜鉛(II)、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、トリメチルシリルシアニドなどが挙げられる。
　ＲＤ３に対応するチオール、金属ハロゲン化物またはシアン化物の使用量は、化合物（ＤＶ）１モルに対し、通常１～５モル、好ましくは１～３モルである。
　必要に応じて用いられる触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)などが用いられる。
　触媒の使用量は、化合物（ＤＶ）１モルに対し、通常０．００１～１モル、好ましくは０．０５～０．５モルである。
　必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、１，８－アザビジクロ[５.４.０]ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
　塩基の使用量は、化合物（ＤＶ）１モルに対し、通常１～５モル、好ましくは１～３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１５０℃、好ましくは２０～１２０℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　ＲＤ３に対応するチオール、金属ハロゲン化物またはシアン化物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
　ＲＤ３が置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基または置換基を有していてもよい環状基である場合、化合物（ＤＶ）から化合物（ＤＩＶ）への反応は、化合物（ＤＶ）と、ＲＤ３に対応するすず化合物、ボロン酸またはボロン酸エステルとを、必要に応じて塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより行うことができる。
　具体的には、化合物（ＤＶ）と、ＲＤ３に対応するすず化合物、ボロン酸またはボロン酸エステルとを、パラジウム化合物（例、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ））、配位子（例、９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）、および塩基（例、炭酸セシウム、ナトリウムｔ－ブトキシド）とともに反応させる。
　ＲＤ３に対応するすず化合物、ボロン酸またはボロン酸エステルの使用量は、化合物（ＤＶ）１モルに対し、通常１～５モル、好ましくは１～３モルである。
　パラジウム化合物の使用量は、化合物（ＤＶ）１モルに対し、通常０．０１～１モル、好ましくは０．１～０．５モルである。
　配位子の使用量は、化合物（ＤＶ）１モルに対し、通常０．０１～１モル、好ましくは０．１～０．５モルである。
　塩基の使用量は、化合物（ＤＶ）１モルに対し、通常１～５モル、好ましくは１～３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１５０℃、好ましくは２０～１２０℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　ＲＤ３に対応するすず化合物、ボロン酸またはボロン酸エステルは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
　ＲＤ３が置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基である場合、化合物（ＤＶ）から化合物（ＤＩＶ）への反応は、化合物（ＤＶ）と、ＲＤ３が置換基を有していてもよいＣ１－６アルケニル基である化合物（ＤＩＶ）を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で還元することにより行うことができる。
　還元には、接触水素化反応を用いることができ、その触媒としては、例えば、ラネーニッケル；酸化白金；活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム；などが用いられる。
　触媒の使用量は、ＲＤ３が置換基を有していてもよいＣ１－６アルケニル基である化合物（ＤＶ）１モルに対し、通常０．０１～１モル、好ましくは０．０５～０．５モルである。
　水素源としては、例えば、水素、シクロヘキセン、ヒドラジン、ぎ酸アンモニウムなどが用いられる。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは２０～６０℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　化合物（ＤＩＶ）から化合物（ＤＩＩＩ）への反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＤＩＶ）とＲＤ５に対応するハロゲン化物とを用いて塩基性条件下に行うことができる。
　ＲＤ５に対応するハロゲン化物の使用量は、化合物（ＤＩＶ）１モルに対し、通常１～２０モル、好ましくは１～１０モルである。
　この反応を塩基性条件下で行うために、必要に応じて塩基を用いてもよい。このような塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
　塩基の使用量は、化合物（ＤＩＶ）１モルに対し、通常１～２０モル、好ましくは１～１０モルである。
　また、必要に応じて、添加剤として、水酸化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムなどを反応に加えてもよい。
　このような添加剤の使用量は、化合物（ＤＩＶ）１モルに対し、通常１～２０モル、好ましくは１～１０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、ニトリル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１３０℃、好ましくは２０～１００℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　ＲＤ５に対応するハロゲン化物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
　化合物（ＤＩＩＩ）から化合物（ＤＩＩ）への反応は、酸または塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＤＩＩＩ）を加水分解反応に供することにより行うことができる。
　特にＲＤ８がベンジルの場合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、接触水素化反応を用いることができる。
　酸としては、塩酸、硫酸などが用いられる。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが用いられる。
　酸または塩基の使用量は、化合物（ＤＩＩＩ）１モルに対し、通常１～２０モル、好ましくは１～１０モルである。
　接触水素化反応の触媒としては、例えば、ラネーニッケル；酸化白金；活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム；などが挙げられる。
　触媒の使用量は、化合物（ＤＩＩＩ）１モルに対し、通常０．０１～１モル、好ましくは０．０５～０．５モルである。
　水素源としては、例えば、水素、シクロヘキセン、ヒドラジン、ぎ酸アンモニウムなどが用いられる。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは２０～６０℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　化合物（ＤＩＩ）から化合物（ＤＩ）への反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＤＩＩ）とＲＤ２に対応するアミンとを、縮合剤を用いて縮合させることにより行うことができる。この時、必要に応じて３級アミンなどの塩基を添加することができる。
　縮合剤としては、例えば、カルボジイミド（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣＤ））、リン酸エステル（例、シアノホスホン酸ジエチル、クロロホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホロアジド）、ＢＯＰ試薬（例、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ））、Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾールなどが挙げられ、なかでも好ましくは、ＷＳＣＤ、ＨＡＴＵである。
　ＲＤ２に対応するアミンの使用量は、化合物（ＤＩＩ）１モルに対し、通常１～１０モル、好ましくは１～２モルである。
　縮合剤の使用量は、化合物（ＤＩＩ）１モルに対し、通常１～１０モル、好ましくは１～２モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは２０～６０℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　ＲＤ２に対応するアミンは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
　化合物（ＤＶＩ）は、例えば、以下に示す〔ＤＢ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
　〔ＤＢ法〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
〔式中、ＱＤ１およびＱＤ２は、独立して、脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
　ＱＤ１およびＱＤ２で示される脱離基としては、例えば、上記ＱＤ３で例示したものおよびハロゲン原子が挙げられ、なかでも好ましくは、ハロゲン原子である。
　化合物（ＤＩＸ）と化合物（Ｄ１）との反応は、必要に応じて塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。
　化合物（Ｄ１）の使用量は、化合物（ＤＩＸ）１モルに対し、通常１～２０モル、好ましくは１～１０モルである。
　塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
　塩基の使用量は、化合物（ＤＩＸ）１モルに対し、通常２～２０モル、好ましくは２～１５モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは２０～９０℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　化合物（Ｄ１）は、自体公知の方法に従って合成するか、または市販のものをそのまま使用することができる。
　化合物（ＤＶＩＩＩ）から化合物（ＤＶＩＩ）への反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基を作用させることにより行うことができる。
　塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウムなどが用いられる。
　塩基の使用量は、化合物（ＤＶＩＩＩ）１モルに対し、通常２～５モル、好ましくは２～３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくは、エーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは２０～９０℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　化合物（ＤＶＩＩ）は、化合物（ＤＶＩＩＩ）を単離することなく、化合物（ＤＩＸ）から直接得ることもできる。
　化合物（ＤＶＩＩ）から化合物（ＤＶＩ）への反応は、酸または塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＤＶＩＩ）を加水分解反応に供することにより行うことができる。
　加水分解反応は、化合物（ＤＶＩＩ）のＱＤ２をアセトキシまたはアルコキシに置換した後に行ってもよいし、あるいは、直接塩基または酸の存在下に行ってもよい。
　化合物（ＤＶＩＩ）のＱＤ２をアセトキシまたはアルコキシに置換するには、例えば、化合物（ＤＶＩＩ）を酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドと反応させればよい。
　酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドの使用量は、化合物（ＤＶＩＩ）１モルに対し、通常１～２０モル、好ましくは１～１０モルである。
　酸としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などが用いられる。
　塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などが用いられる。
　酸または塩基の使用量は、化合物（ＤＶＩＩ）１モルに対し、通常１～２０モル、好ましくは１～１０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１３０℃、好ましくは２０～１００℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　化合物（ＤＩＸ）において、ＹＤが窒素原子である化合物（ＤＩＸ－２）は、例えば、以下に示す〔ＤＣ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
　〔ＤＣ法〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕
　化合物（ＤＸＩ）から化合物（ＤＸ－２）への反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＤＸＩ）とＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬とを反応させることにより行うことができる。
　Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬としては、例えば、ＤＭＦ－オキシ塩化リン、ＤＭＦ－塩化チオニルなどが用いられる。
　ＤＭＦの使用量は、化合物（ＤＸＩ）１モルに対し、通常１～２モル、好ましくは１～１．５モルである。
　オキシ塩化リンまたは塩化チオニルの使用量は、化合物（ＤＸ）１モルに対し、通常１～２０モル、好ましくは１～１０モルである。
　反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ニトリル類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、ニトリル類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１８０℃、好ましくは０～１５０℃である。
　反応時間は、通常０．５～４８時間、好ましくは１～２４時間である。
　化合物（ＤＸＩ）は、自体公知の方法（例えば、ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリックケミストリー、１３巻、１１４１－１１４４頁、１９７６年に記載の方法）に従って合成することができる。
　化合物（ＤＸ－２）から化合物（ＤＸ）への反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＤＸ－２）に酸化剤を作用させることによって行うことができる。
　酸化剤としては、例えば、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、ｍ－クロロ過安息香酸、過酸化水素、酸素などが挙げられる。
　酸化剤の使用量は、化合物（ＤＸ－２）１モルに対し、通常１ないし３モル、好ましくは１ないし２モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはアミド類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０ないし６０℃、好ましくは２０ないし４０℃である。
　反応時間は、通常０．５ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間である。
　化合物（ＤＸ）から化合物（ＤＩＸ－２）への反応は、例えば、カルボン酸である化合物（ＤＸ）を対応する酸クロリドに変換した後、ＲＤ９に対応するアルコール類を作用させることによって行うことができる。
　カルボン酸から酸クロリドへの変換は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、ハロゲン化剤を作用させることによって行うことができる。
　ハロゲン化剤としては、例えば、オキザリルクロリド、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三臭化リンなどが挙げられる。
　ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＤＸ）１モルに対し、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルである。
　また、本反応はＤＭＦを添加してもよい。
　ＤＭＦの使用量は、化合物（ＤＸ）１モルに対し、通常１～２モル、好ましくは１～１．５モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくは炭化水素類、エーテル類、ニトリル類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０ないし８０℃、好ましくは２０ないし４０℃である。
　反応時間は、通常０．５ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間である。
　酸クロリドとＲＤ９に対応するアルコール類との反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、必要に応じて塩基の存在下に行うことができる。
　ＲＤ９に対応するアルコール類の使用量は、酸クロリド１モルに対し、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルである。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが用いられる。
　塩基の使用量は、酸クロリド１モルに対し、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、ニトリル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０ないし８０℃、好ましくは２０ないし４０℃である。
　反応時間は、通常０．５ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間である。
　さらに、化合物（ＤＩＸ）において、ＹＤがＣＨである化合物（ＤＩＸ－３）は、例えば、以下に示す〔ＤＤ法〕またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。
　〔ＤＤ法〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕
　化合物（ＤＸＩＩ）から化合物（ＤＩＸ－３）への反応は、ハロゲン化試薬を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で、必要に応じて塩基の存在下に行うことができる。
　ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三臭化リンなどが用いられる。
　ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（ＤＸＩＩ）１モルに対し、通常１ないし２０モル、好ましくは２ないし１０モルである。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
　塩基の使用量は、化合物（ＤＸＩＩ）１モルに対し、通常１ないし２０モル、好ましくは２ないし１０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられる。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応は、無溶媒で反応させるのが好ましい。
　反応温度は、通常０ないし１３０℃、好ましくは２０ないし１３０℃である。
　反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
　あるいは、化合物（ＤＸＩＩ）から化合物（ＤＩＸ－３）への反応は、スルホニル化試薬を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で、必要に応じて塩基の存在下に行うことができる。
　スルホニル化試薬としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいメタンスルホニルハライド、１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有していてもよいベンゼンスルホニルハライドなどが用いられる。
　スルホニル化試薬の使用量は、化合物（ＤＸＩＩ）１モルに対し、通常１ないし２モル、好ましくは１ないし１．５モルである。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
　塩基の使用量は、化合物（ＤＸＩＩ）１モルに対し、通常２ないし５モル、好ましくは２ないし３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常－１０ないし１００℃、好ましくは０ないし６０℃である。
　反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
　化合物（ＤＸＩＩ）は、自体公知の方法（例えばジャーナル　オブ　メディシナルケミストリー、５１卷、１３８５－１３９２頁、２００８年に記載の方法）に従って合成することができる。
　化合物（ＤＩＩＩ）において、ＹＤがＣＨである化合物（ＤＩＩＩ－３）は、例えば、以下に示す〔ＤＥ法〕またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。
　〔ＤＥ法〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕
　化合物（ＤＸＩＩ）から化合物（ＤＸＩＩ－２）への反応は、〔ＤＤ法〕に準じ、試薬量および反応時間を調節することで行うことができる。
　化合物（ＤＸＩＩ－２）から化合物（ＤＸＩＩ－３）への反応は、〔ＤＡ法〕の化合物（ＤＩＶ）から化合物（ＤＩＩＩ）への反応に準じて行うことができる。
　化合物（ＤＸＩＩ－３）から化合物（ＤＶＩ－３）への反応は、〔ＤＢ法〕の化合物（ＤＩＸ）から化合物（ＤＶＩＩ）への反応に準じて行うことができる。
　化合物（ＤＶＩ－３）から化合物（ＤＶ－３）への反応は、〔ＤＡ法〕の化合物（ＤＶＩ）から化合物（ＤＶ）への反応に準じて行うことができる。
　化合物（ＤＶ－３）から化合物（ＤＩＩＩ－３）への反応は、〔ＤＡ法〕の化合物（ＤＶ）から化合物（ＤＩＶ）への反応に準じて行うことができる。
　還元反応の際に、ＲＤ５が還元される場合は再度ＲＤ５へ酸化することで、化合物（ＤＩＩＩ－３）を合成することもできる。
　酸化剤としては、例えば４－メチルモルホリンＮ－オキシドと過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムの組み合わせなどが用いられ、その使用量は、還元体１モルに対し、通常４－メチルモルホリンＮ－オキシド１ないし１０モル、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム０．０１ないし０．５モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類、アルコール類、アミド類、ニトリル類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはニトリル類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常－１０ないし６０℃、好ましくは１０ないし４０℃である。
　反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
　上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物（ＤＩ）は製造できる。
　化合物（ＤＩＩＩ－３）において、ＲＤ３が置換基を有していてもよいアミノ基である化合物（ＤＩＩＩ－４）は、例えば、以下に示す〔ＤＦ法〕またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。
　〔ＤＦ法〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
〔式中、ＲＤ３’は置換基を有していてもよいアミノ基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
　化合物（ＤＶ－３）から化合物（ＤＶ－４）への反応は、例えば、化合物（ＤＶ－３）にベンゾフェノンイミンを作用させた後、加水分解することにより行うことができる。
　化合物（ＤＶ－３）とベンゾフェノンイミンとの反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基および金属錯体の存在下に行うことができる。
　ベンゾフェノンイミンの使用量は、化合物（ＤＶ－３）１モルに対し、通常１～５モル、好ましくは１～２モルである。
　塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔ－ブトキシドなどが用いられる。
　塩基の使用量は、化合物（ＤＶ－３）１モルに対し、通常１～５モル、好ましくは１～３モルである。
　金属錯体としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と４，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテンからなる錯体が用いられる。
　錯体の使用量は、化合物（ＤＶ－３）１モルに対し、通常０．０５～１モル、好ましくは０．１～０．５モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、炭化水素類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは２０～８０℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　加水分解反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、酸性条件下に行うことができる。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などを用いることができる。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類、ニトリル類、アミド類などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～６０℃、好ましくは２０～４０℃である。
　反応時間は、通常０．５～４８時間、好ましくは１～２４時間である。
　化合物（ＤＶ－４）から化合物（ＤＩＩＩ－４）への反応は、例えば、カルボニル化合物と還元剤を組み合わせた還元アルキル化反応、あるいは脱離基を有するアルキル基あるいはアシル基を作用させる置換反応により行うことができる。また、これらの反応を組み合わせることもできる。
　還元アルキル化反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、ＲＡ５で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」に対応するカルボニル化合物と還元剤を用いて、必要に応じて酸の存在下に行うことができる。
　カルボニル化合物の使用量は、化合物（ＤＶ－４）１モルに対し、通常１～３モル、好ましくは１～２モルである。
　還元剤としては、水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム、シアノトリヒドロほう酸ナトリウムなどが用いられる。
　還元剤の使用量は、化合物（ＤＶ－４）１モルに対し、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし３モルである。
　酸としては、例えば、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸などが用いられる。
　酸の使用量は、化合物（ＤＶ－４）１モルに対し、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、ニトリル類、アミド類などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、エーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～６０℃、好ましくは０～４０℃である。
　反応時間は、通常０．５～４８時間、好ましくは１～２４時間である。
　ＲＡ５で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」に対応するカルボニル化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
　アルキル化反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、ＲＡ５で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」に対応するハロゲン化アルキル化合物と必要に応じて塩基の存在下に行うことができる。
　ハロゲン化アルキル化合物の使用量は、化合物（ＤＶ－４）１モルに対し、通常１～３モル、好ましくは１～２モルである。
　塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などが挙げられ、なかでも好ましくはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。
　塩基の使用量は、化合物（ＤＶ－４）１モルに対し、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、ニトリル類、アミド類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～６０℃、好ましくは０～４０℃である。
　反応時間は、通常０．５～４８時間、好ましくは１～２４時間である。
　ＲＡ５で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」に対応するカルボニル化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
　アシル化反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、ＲＡ５で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」に対応する酸クロリドを用いて、塩基の存在下に行うことができる。
　酸クロリドの使用量は、化合物（ＤＶ－４）１モルに対し、通常１～３モル、好ましくは１～２モルである。
　塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などが挙げられ、なかでも好ましくはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。
　塩基の使用量は、化合物（ＤＶ－４）１モルに対し、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～６０℃、好ましくは０～４０℃である。
　反応時間は、通常０．５～４８時間、好ましくは１～２４時間である。
　ＲＡ５で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」に対応する酸クロリドは、自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
　化合物（ＤＩ）は、自体公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。化合物（ＤＩ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
　化合物（ＤＩ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えば、アミドの加水分解によるアミノへの変換、エステルの加水分解によるカルボキシへの変換、カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化・ウレア化・スルホニル化・アルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ニトロの還元によるアミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化が挙げられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて、自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
　化合物（ＤＩ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（ＤＩ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（ＤＩ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（ＤＩ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（ＤＩ）に変化する化合物をいう。
　化合物（ＤＩ）のプロドラッグとしては、化合物（ＤＩ）のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（ＤＩ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等）；化合物（ＤＩ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（ＤＩ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノアセチル化された化合物等）；化合物（ＤＩ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（ＤＩ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（ＤＩ）から製造することができる。
　また、化合物（ＤＩ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（ＤＩ）に変化するものであってもよい。
　化合物（ＤＩ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（ＤＩ）に包含される。例えば、化合物（ＤＩ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（ＤＩ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。
　化合物（ＤＩ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（ＤＩ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　化合物（ＤＩ）は、共結晶であってもよい。
　化合物（ＤＩ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。
　同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識された化合物も、化合物（ＤＩ）に包含される。
　さらに、化合物（ＤＩ）は、重水素変換体であってもよい。
　化合物（ＤＩ）またはそのプロドラッグ（明細書中、「本発明化合物」と略記することがある）は、例えば、ヒトSmo蛋白質に相互作用し、その立体構造を変化させることにより、その細胞質内でのシグナル伝達に関与する蛋白質との複合体形成を阻害してHedgehogシグナル伝達系を阻害する。あるいは、本発明化合物がヒトSmo蛋白質に相互作用し、ヒトSmo蛋白質と細胞質内でのHedgehogシグナル伝達系に関与する蛋白質の複合体形成を直接阻害することにより、Hedgehogシグナル伝達系を阻害する。あるいは、本発明化合物がSmo蛋白質のHedgehogシグナル伝達系に関与する蛋白質から受ける修飾部位、例えば、リン酸化部位等に相互作用することにより、Smoのリン酸化等の修飾を阻害しHedgehogシグナル伝達系を阻害する。
　Hedgehogシグナル伝達系の阻害は、例えば、下記の試験例１に準じて、Gli結合部位の下流に連結したレポーター遺伝子の発現量の減少を蛍光強度で定量することで測定できる。あるいは、定量的PCR法等で細胞抽出液のGli-1 mRNAの発現を定量することで測定できる。Hedgehogシグナルを阻害する化合物がSmoを標的としていることは、例えば、蛍光標識したCyclopamineと試験化合物を、Smoを発現する細胞に結合させた後、細胞の蛍光量を測定し、その値が試験化合物を添加しない場合と比較して減少していることで確認できる。
　従って、本発明化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、Ｓｍｏ阻害剤として有用である。本発明化合物は、Ｓｍｏにより影響される可能性のある疾患、例えば、癌（例、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、胆管癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例えば、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体線腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例えば、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例えば、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌）の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。
　なかでも、脳腫瘍、皮膚癌、肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肉腫および乳癌に対して有効である。
　特に本発明化合物は、神経膠腫、髄芽細胞腫、基底細胞腫、小細胞肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、横紋筋肉腫および乳癌に有効である。
　本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
　本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸－グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
　本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。
　例えば、本発明化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
　賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
　結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
　崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
　滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
　甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
　界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
　懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
　乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
　更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。
　注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。
　かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０）等と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
　本発明製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。
　本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。
　本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
　本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。
　本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
　「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ－ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）、５α－レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Drug Delivery System）製剤等が用いられる。
　「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
　「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
　「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
　「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
　「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
　「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体等が用いられる。
　「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）－１、ＩＧＦ－２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ－１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ－２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられる。
　「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（HER3等）、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ受容体－１、ＩＧＦ受容体－２、ＦＧＦ受容体－１またはＦＧＦ受容体－２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（Tie2等）、ＰＤＧＦ受容体、ｃ－ＭＥＴ、ｃ－Ｋｉｔ、Ｔｒｋ等が用いられる。
　「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ヘレグリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ－２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体、ＩＧＦ－１受容体阻害剤、ＩＧＦ－２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体－１阻害剤、ＦＧＦ受容体－２阻害剤、ＦＧＦ受容体－３阻害剤、ＦＧＦ受容体－４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ－２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。より具体的に例示すると、抗ＶＥＧＦ抗体（Bevacizumab等）、抗ＨＥＲ２抗体（Trastuzumab、Pertuzumab等）、抗ＥＧＦＲ抗体（Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab等）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、Imatinib mesylate、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Silorimus、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸　2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル　エステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン　ナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸　2-ヒドロキシエチル　エステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）等が用いられる。
　上記の薬剤の他に、細胞周期阻害薬（例、Ａｕｒｏｒａ Ａ阻害薬、Ａｕｒｏｒａ Ｂ阻害薬、ＰＬＫ阻害薬、ＣＤＫ阻害薬）、アポトーシス誘導薬（例、Ｂｃｌ－２阻害薬、ＩＡＰ阻害薬、Ｎｅｄｄ－８阻害薬）プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ）、ヘッジホッグシグナル阻害薬（例、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、ＬＤＥ２２５、ＩＰＩ－９２６）、Ｗｎｔシグナル阻害薬（例、β－カテニン／ＴＣＦ阻害薬、抗Ｗｎｔ抗体）、Ｎｏｔｃｈシグナル阻害薬（例、抗Ｎｏｔｃｈ抗体、γ－セクレターゼ阻害薬）、Ｌ－アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ-２阻害薬）、α－ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、５－アザシチジン、デシタビン、抗ＣＤ２０抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も用いることができる。
　本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）治療期間を長く設定することができる、
（４）治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
　以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
　本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、次いで併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
　本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
　本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加剤を適宜、適量用いることもできる。
　本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
　また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
　例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
　また、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール　６０００）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン　８０、プルロニック　Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
　さらに、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油）等が挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。
　上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。
　本発明化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
　併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
　以下に、〔１〕本発明化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
　本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
　該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
　上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機塩基との塩等が挙げられる。
　注射剤中の本発明化合物または併用薬物の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。
　また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
　注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２ないし１２、好ましくはｐＨ２.５ないし８.０に調整するのがよい。
　注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
　注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、ろ過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
　注射用水溶液は、例えば、１００ないし１２１℃の条件で５ないし３０分間高圧加熱滅菌するのがよい。
　さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
　本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
　被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ－１００、ＲＬ－１００、ＲＳ－３０Ｄ、ＲＬ－３０Ｄ、ＲＬ－ＰＯ、ＲＳ－ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ－３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリワックス（LUBRI WAX；フロイント産業））等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
　膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
　このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
　徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
　該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は、被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
　徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製
　被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
　核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
　核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
　核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。
　核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
　結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。
　核は上記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
　核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。
　防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
　前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びpＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
　核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
　被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
　被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。
　被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ－ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に、被膜剤液安定化のために、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。
　噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。
　被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
　速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
　速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ－システイン等が挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５ないし約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０ないし約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０ないし約９７ｗ/ｗ％である。
　速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５ないし約９５ｗ/ｗ％、好ましくは約１ないし約６０ｗ/ｗ％の範囲から適宜選択することができる。
　速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ－５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５ないし約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５ないし約１５ｗ/ｗ％である。
　速放性製剤が経口固型製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。
　上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。
　速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ－５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。
　このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製造して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
　舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
　舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ－シクロデキストリンまたはβ－シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）等を含有していてもよい。
　上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース）が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
　舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
　粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０ないし１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは、室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
　好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と、本発明化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液から構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
　該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
　該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白等の動物性蛋白類若しくは植物性蛋白類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン－アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ－アラニン、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－ヒドロキシプロリン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシンならびにＬ－フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。
　マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、本発明化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
　保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
　製剤は、通常約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約０．１ないし約３０重量％の本発明化合物または併用薬物を含み、約１分ないし約６０分の間、好ましくは約１分ないし約１５分の間、より好ましくは約２分ないし約５分の間に（水に）本発明化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
　上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０ないし約９９重量％、好ましくは約３０ないし約９０重量％である。β－シクロデキストリンまたはβ－シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は、０ないし約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約９０重量％、好ましくは、約１０ないし約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約１０ないし約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約３０重量％、好ましくは約１０ないし約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じて含有していてもよい。
　本発明の併用剤の投与量は、本発明化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、癌患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
　併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１ないし５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１ないし１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１ないし４回に分けて投与する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
　好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約０.００１ないし２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に成型された本発明化合物約０.００５ないし１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
　さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
　例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。
　また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例、パンスポリン等のβ－ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
　前記の処置を施す前または施した後に、本発明化合物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（bolus、infusion、包接体を含む）、皮下および筋注（bolus、infusion、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
　手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分ないし２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月ないし６ヶ月前に１ないし３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
　手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分ないし２４時間後に、例えば、数週間ないし３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
　以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
　参考例および実施例において、化合物純度は以下のHPLC条件により測定した。
機器：島津製作所LC-10Avpシステム
カラム：CAPSEL PAK C18UG120 S-3μｍ, 2.0 X 50mm
溶媒：A液；0.1% トリフルオロ酢酸含有水、
　　　B液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝90/10）、4.00分（A液/B液＝5/95）、5.50分（A液/B液＝5/95）、5.51分（A液/B液＝90/10）、8.00分（A液/B液＝90/10）
注入量：2μL、流速：0.5 mL/min、検出法：UV 220nm
　参考例および実施例において、分取HPLCの精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
検出法：UV 220 nm
溶媒：A液；0.1% トリフルオロ酢酸含有水、
　　　B液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：代表例 0.00分（A液/B液=98/2）、1.00分（A液/B液=98/2）、5.20分（A液/B液=0/100）、6.40分（A液/B液=0/100）、6.50分（A液/B液=98/2）、6.60分（A液/B液=98/2）、流速：25 mL/min、あるいは、
0.00分(A液/B液=90/10)、1.00分(A液/B液=90/10)、4.00分(A液/B液=10/95)、8.50分(A液/B液=10/95)、8.60分(A液/B液=90/10)、8.70分(A液/B液=90/10)、流速：20 mL/min
　参考例および実施例において、マススペクトル（MS）は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社　プラットフォームII、またはウオーターズ社　ZMD
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization：APCI）または電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization：ESI）
　参考例および実施例において、HPLC-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社 ZMD、アジレントテクノロジー社 HP1100 および 1200 LC/MSD
カラム：CAPCELL PAK C18UG120, S-3μm, 1.5 X 35 mm
溶媒：A液；0.05% トリフルオロ酢酸含有水、
　　　B液；0.04% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル： 0.00分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液=5/95)、2.75分(A液/B液=5/95)、2.76分(A液/B液=90/10)、3.45分(A液/B液=90/10)
注入量：2μL、流速：0.5 mL/min、検出法：UV 220 nm
イオン化法：電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization:ESI)
　1H-NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてブルカー製AVANCE DPX-300（300MHz）、ブルカー製AV-300Ｍ（300MHz）およびVARIAN Mercury-300（300MHz）で測定し、全δ値をppmで示した。
　マイクロウェーブ反応装置は、バイオタージ製Emrys Optimizerを用いた。
　混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り、各溶媒の容積混合比である。%は、特に断らない限り、重量パーセントを意味する。本明細書中における室温（常温）とは、約10℃から約35℃の温度を表すが、特に厳密に限定されるものではない。
　その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を表す。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
t ：トリプレット（triplet）
q ：カルテット（quartet）
m ：マルチプレット（multiplet）
br：ブロード（broad）
J ：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：ジメチルスルホキシド-d6
CD3OD ：重メタノール
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
WSCD：水溶性カルボジイミド（1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド）塩酸塩
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
mCPBA：メタクロロ過安息香酸
CDI：N,N’-カルボニルジイミダゾール
DMT-MM：4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
DPPA：ジフェニルリン酸アジド
MeCN：アセトニトリル
Pd(PPh3)4：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
OTf：[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ
Me：メチル
Et：エチル
HATU:Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
参考例１
(2Z)-3-アミノペンタ-2-エン酸メチルの製造
　3-オキソ吉草酸メチル(75.0 g, 576 mmol)、酢酸アンモニウム(222g, 2.88 mmol)およびメタノール(750 mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。減圧濃縮後、残渣に水(500 mL)を加え酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮後、乾燥させることで題記化合物(68.5 g, 92%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.06 (3 H, t, J=7.6 Hz), 2.09 (2 H, q, J=7.6 Hz), 3.49 (3 H, s), 4.34 (1 H, s), 6.94 (1 H, s), 7.72 (1 H, br s).
参考例２
6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
　参考例１の化合物 (50.0 g, 387 mmol)とマロン酸ジエチル(58.8 mL, 387 mmol)のエタノール(400 mL)溶液にナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(133 g)を加え、エタノールを留去しながら150℃で15時間撹拌した。冷却後、得られた固体をろ過、酢酸エチルで洗浄し、水に溶解させた。不溶物をろ去し、ろ液に5規定塩酸を加え酸性とし、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水、酢酸エチル-ヘキサンで洗浄することで題記化合物(36.4 g, 45%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.12 (3 H, t, J=7.6 Hz), 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.42 (2 H, q, J=7.6 Hz), 4.25 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.79 (1 H, s), 11.37 (1 H, br s), 12.57 (1 H, s).
参考例３
4-クロロ-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
　参考例２の化合物(15.0 g, 71.0 mmol)、オキシ塩化リン(19.9 mL, 213 mmol)の混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣に氷水を加え、析出固体をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄することで題記化合物(9.80 g, 60%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.15 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.26 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.44-2.55 (2 H, m), 4.25 (2 H, q, J=7.1 Hz), 6.26 (1 H, s), 12.28 (1 H, s).
参考例４
4-クロロ-6-エチル-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
　参考例３の化合物 (9.50 g, 41.4 mmol)、炭酸カリウム(13.7 g, 99.2 mmol)、臭化フェナシル(9.88 g, 49.6 mmol)およびDMF(100 mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水(100 mL)に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル:ヘキサン=1:9→7:3)により精製し、題記化合物(1.00 g, 7%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.14 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.24 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.62 (2 H, q, J=7.4 Hz), 4.25 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.44 (1 H, s), 7.54-7.66 (2 H, m), 7.70-7.79 (1 H, m), 8.05-8.13 (2 H, m).
参考例５
6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
　参考例４の化合物(950 mg, 2.73 mmol)、サルコシンエチルエステル塩酸塩(839 mg, 5.46 mmol)、トリエチルアミン(2.27 mL, 16.4 mmol)、およびエタノール(10 mL)の混合物を80℃で10時間撹拌した後、さらにトリエチルアミン(2.27 mL, 16.4 mmol)を加え混合物を100℃で15時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、1規定塩酸を用い酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル:メタノール=10:1)により精製し、題記化合物(698 mg, 67%)を茶色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.18 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.56 (2 H, q, J=7.6 Hz), 3.80 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.55 (2 H, s), 6.43 (1 H, s), 7.60 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.68-7.79 (1 H, m), 8.00-8.21 (2 H, m), 8.90 (1 H, s).
参考例６
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
　参考例５の化合物(300 mg, 0.784 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(158 μL, 0.941 mmol)、ピリジン(6.0 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、60℃で3時間攪拌した。反応混合物に水(50 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過により除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝50:50→0:100)により精製し、題記化合物(239 mg, 59%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.20 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.95 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.64 (2 H, s), 6.64 (1 H, s), 7.57-7.68 (2 H, m), 7.70-7.81 (1 H, m), 8.07-8.19 (2 H, m).
参考例７
3-エテニル-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
　参考例６の化合物(218 mg, 0.424 mmol)、トリブチルビニルスズ(328 μL, 1.28 mmol)、Pd(PPh3)4 (148 mg, 0.128 mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃で3時間攪拌した。反応混合物に水(50 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過により除去し、減圧下で濃縮した。析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで題記化合物(120 mg, 72%)を灰色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.20 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.29-5.43 (1 H, m), 5.59 (2 H, s), 6.41-6.59 (2 H, m), 7.23 (1 H, dd, J = 17.7, 11.8 Hz), 7.55-7.67 (2 H, m), 7.68-7.81 (1 H, m), 8.01-8.20 (2 H, m).
参考例８
3,6-ジエチル-5-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
　参考例７の化合物(113 mg, 0.288 mmol)、10%パラジウム炭素(56.5 mg)、メタノール(3.4 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで題記化合物(41.2 mg, 36%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.11-1.23 (6 H, m), 1.34 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.75-2.88 (2 H, m), 3.16-3.26 (2 H, m), 3.79-3.91 (4 H, m), 4.16-4.25 (1 H, m), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.87-4.99 (1 H, m), 5.56 (1 H, d, J = 4.2 Hz), 6.38 (1 H, s), 7.22-7.49 (5 H, m).
参考例９
3,6-ジエチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
　参考例８の化合物(66.1 mg, 0.167 mmol)、4-メチルモルホリンN-オキシド(39.1 mg, 0.941 mmol)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(11.7 mg, 33.4 μmol)、MeCN(2.0 mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝50:50→0:100)により精製し、題記化合物(66.2 mg, 100%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.08 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.19 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.33 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.58 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 3.12 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.58 (2 H, s), 6.48 (1 H, s), 7.56-7.66 (2 H, m), 7.69-7.78 (1 H, m), 8.06-8.18 (2 H, m).
参考例１０
3,6-ジエチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
　参考例９の化合物(66.2 mg, 0.168 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.199 mL)、エタノール(2.0 mL)の混合物を70℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に1規定塩酸(20 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過により除去し、減圧下で濃縮し、題記化合物(61.0 mg, 99%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.07 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.19 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.57 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.11 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (3 H, s), 5.58 (2 H, s), 6.46 (1 H, s), 7.56-7.66 (2 H, m), 7.68-7.78 (1 H, m), 8.05-8.17 (2 H, m), 12.80 (1 H, br s).
参考例１１
3-エテニル-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
　参考例１０と同様の方法により、参考例７の化合物(120 mg, 0.306 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.240 mL)、エタノール(1.6 mL)から、題記化合物(118 g, 100%)を茶色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.20 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3 H, s), 5.26-5.40 (1 H, m), 5.59 (2 H, s), 6.45-6.64 (2 H, m), 7.30 (1 H, dd, J = 17.8, 11.9 Hz), 7.56-7.67 (2 H, m), 7.68-7.78 (1 H, m), 8.03-8.18 (2 H, m), 13.10 (1 H, br s).
参考例１２
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
　参考例５の化合物 (1.00 g, 2.61 mmol)、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(1.29 mL, 13.1 mmol)、炭酸セシウム(4.27 g, 13.1 mmol)およびジメチルスルホキシド(10 mL)の混合物を100℃で5時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を1規定塩酸(30 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン:酢酸エチル=90:10→0:100)により精製し、題記化合物(278 mg, 23%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.28 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.59 (2 H, q, J=7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.83 (2 H, q, J=9.3 Hz), 5.62 (2 H, s), 6.56 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.5 Hz), 7.70 - 7.78 (1 H, m), 8.08 - 8.14 (2 H, m).
参考例１３
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
　参考例１２の化合物(270 mg, 0.581 mmol)と8規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)のエタノール(7 mL)溶液を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、5規定塩酸で酸性にし、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(235 mg, 93%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3 H, t, J=7.4 Hz), 2.58 (2 H, q, J=7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.82 (2 H, q, J=9.2 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.54 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.70 - 7.77 (1 H, m), 8.07 - 8.16 (2 H, m), 12.74 (1 H, br s).
参考例１４
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
　参考例１３の化合物 (230 mg, 0.527 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール　塩酸塩(133 mg, 0.685 mmol)、HOBt (107 mg, 0.791 mmol)およびトリエチルアミン(95.0 μL, 0.685 mmol)のDMF (4 mL)溶液に、氷冷下WSCD (152 mg, 0.791 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル:ヘキサン=1:3→100:0)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(146 mg, 48%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.13 - 1.49 (5 H, m), 1.82 - 1.94 (2 H, m), 2.59 (2 H, q, J=7.2 Hz), 2.76 - 2.88 (1 H, m), 3.02 - 3.15 (1 H, m), 3.64 - 3.75 (1 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.96 - 4.16 (3 H, m), 4.20 - 4.33 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J=5.4 Hz), 5.05 (2 H, q, J=9.3 Hz), 5.63 (2 H, s), 6.54 (1 H, s), 7.51 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.70 - 7.78 (1 H, m), 8.08 - 8.14 (2 H, m). 
参考例１５
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
　参考例１４の化合物 (100 mg, 0.173 mmol) の THF (6 mL)－エタノール (2mL) の混合溶液に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム (15 mg, 0.396 mmol)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をアセトン－ヘキサンより再結晶し、題記化合物 (51 mg, 51%) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.18 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.20-1.55 (2H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.68-2.95 (3H, m), 3.01-3.20 (1H, m), 3.70 (1H, br d, J= 13.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.85-4.15 (4H, m), 4.18-4.35 (2H, m), 4.50 (1H, t, J= 5.4 Hz), 4.89-5.00 (1H, m), 5.13 (2H, q, J = 8.7 Hz), 5.56 (1H, d, J= 4.5 Hz), 6.42 (1H, s), 7.20-7.51 (6H, m).
参考例１６
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
　参考例６の化合物(3.70 g, 7.19 mmol)、トリブチルホスフィン(146 mg, 0.72 mmol)、酢酸パラジウム(161 mg, 0.72 mmol)、ぎ酸(993 mg, 21.58 mmol)およびトリエチルアミン(2.18 g, 21.58 mmol)のDMF(50 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、4時間還流した。反応混合物にトリブチルホスフィン(1.31 g, 6.45 mmol)、酢酸パラジウム(1.45 g, 6.45 mmol)を加え、さらにアルゴン雰囲気下、4時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。不溶物を濾過により除去した後、有機相を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)により精製し、題記化合物(1.10 g, 42%)を淡桃色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.20 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.59 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.63 (2 H, s), 6.57 (1 H, s), 7.22 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.09-8.12 (2 H, m).
参考例１７
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
　参考例１６の化合物(147 mg, 0.40 mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.2 mL)、エタノール(4 mL)-THF(1 mL)の混合物を、60℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸(2 mL)を加え、さらに水で希釈して得られた固体をろ取した。この固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(131 mg, 97%)を灰色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.20 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.59 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.96 (3 H, s), 5.62 (2 H, s), 6.55 (1 H, s), 7.17 (1 H, s), 7.56 - 7.66 (2 H, m), 7.68 - 7.78 (1 H, m), 8.07 - 8.15 (2 H, m), 12.76 (1 H, s).
参考例１８
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
　参考例１７の化合物(131 mg, 0.39 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール　塩酸塩(117 mg, 0.60 mmol)、HOBt (81 mg, 0.60 mmol)、WSCD (115 mg, 0.60 mmol)およびトリエチルアミン (0.112 mL, 0.80 mmol)のDMF (3 mL)混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで分配し、有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル/メタノール＝100/0→80/20)、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル/メタノール＝100/0→85/15)により精製し、題記化合物(239 mg, 59%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.19 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 - 1.56 (2 H, m), 1.75 - 1.91 (2 H, m), 2.58 (2 H, q, J= 7.4 Hz), 2.69 - 2.86 (1 H, m), 2.98 - 3.14 (1 H, m), 3.62 - 3.78 (1 H, m), 3.94 (3 H, s), 3.93 - 4.20 (3 H, m), 4.23 - 4.38 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.63 (2 H, s), 6.51 (1 H, s), 7.30 (1 H, s), 7.56 - 7.65 (2 H, m), 7.69 - 7.78 (1 H, m), 8.07 - 8.15 (2 H, m), 8.21 (1 H, d, J = 7.9 Hz).
参考例１９
6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸ベンジルの製造
　参考例４の化合物(5.00 g, 14.98 mmol)、サルコシンベンジルエステル塩酸塩(6.46g, 29.96 mmol)およびトリエチルアミン(15.15 g, 0.15 mol)のDME(80 mL)混合物を24時間加熱還流した。DBU(2.28 g, 14.98 mmol)を加え、さらに24時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を1規定塩酸と酢酸エチル-THFで分配した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、さらに得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することで題記化合物(3.41 g, 51%)をベージュ色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 5.34 (2H, s), 5.56 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.33 - 7.42 (3H, m), 7.47 (2H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.09 - 8.12 (2H, m), 9.01 (1H, s).
参考例２０
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸ベンジルの製造
　参考例１９の化合物(3.0 g, 6.75 mmol)のピリジン(50 mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.59 mL, 9.45 mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応混合物を水 (250 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン/酢酸エチル＝1/2)で精製し、さらに得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することで題記化合物(2.54 g, 66%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.95 (3H, s), 5.38 (2H, s), 5.64 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.36 - 7.48 (5H, m), 7.61 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.10 - 8.13 (2H, m).
参考例２１
3-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸ベンジルの製造
　参考例２０の化合物(500 mg, 0.87 mmol)、ベンゾフェノンイミン(210 μL)、炭酸セシウム(565 mg, 1.73 mmol)、トルエン(10 mL)の混合物に、Pd2dba3 (40 mg, 0.04 mmol)、Xantphos (50 mg, 0.08 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で18時間攪拌した。冷却後、混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、さらに得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することで題記化合物(299 mg, 57%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.44 - 2.50 (2H, m), 3.79 (3H, s), 5.21 (2H, s), 5.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.37 (1H, s), 6.85 - 7.00 (2H, br), 7.06 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.16 - 7.60 (13H, m), 7.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.06 - 8.09 (2H, m).
参考例２２
3-アミノ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸ベンジルの製造
　参考例２１の化合物(280 mg, 0.46 mmol) および2規定塩酸(1 mL)のTHF(4 mL)混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することで題記化合物(177 mg, 87%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.50 - 2.58 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.30 (2H, s), 5.55 (2H, s), 5.85 (2H, br s), 6.37 (1H, s), 7.33 - 7.47 (5H, m), 7.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.09 - 8.11 (2H, m).
参考例２３
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸ベンジルの製造
　参考例２２の化合物(170 mg, 0.38 mmol) およびトリフルオロ酢酸無水物(121 mg, 0.57 mmol)のピリジン(3 mL)混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することで題記化合物(185 mg, 90%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.94 (3H, s), 5.27 (2H, s), 5.59 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.32 - 7.43 (5H, m), 7.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.09 - 8.12 (2H, m), 10.97 (1H, s).
参考例２４
6-エチル-3-[エチル(トリフルオロアセチル)アミノ]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸ベンジルの製造
　参考例２３の化合物(160 mg, 0.30 mmol)、ヨードエタン(231 mg, 1.48 mmol) および炭酸カリウム(82 mg, 0.60 mmol)のDMF(2 mL)混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で精製し、題記化合物(170 mg, 100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 - 1.32 (3H, m), 2.53 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.59 - 3.70 (1H, m), 3.77 - 3.86 (1H, m), 3.99 (3H, s), 5.16 - 5.39 (3H, m), 5.77 (0.8H, d, J = 17.7 Hz), 5.95 (0.2H, d, J = 17.7 Hz), 6.26 (1H, s), 7.34 - 7.39 (5H, m), 7.50 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 -7.65 (1H, m), 8.01 - 8.04 (2H, m).
参考例２５
6-エチル-3-[エチル(トリフルオロアセチル)アミノ]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
　参考例２４の化合物(80 mg, 0.14 mmol)および5%パラジウム炭素 (10 mg)の酢酸エチル(3 mL)混合物を水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。メタノール(0.5 mL)を加え、さらに水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮することで、題記化合物(50 mg, 75%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.07 (3H, br s), 1.23 - 1.30 (3H, m), 2.52 (2H, br d, J = 7.2 Hz), 3.70 - 3.99 (5H, m), 5.43 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.79 (1H, d, J = 17.7 Hz), 6.31 (1H, s), 7.38 - 7.63 (3H, m), 8.03 (2H, d, J = 7.5 Hz).
参考例２６
3-シアノ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
　参考例６の化合物(100 mg, 0.19 mmol)、シアン化亜鉛(II)(222 mg, 1.90 mmol) およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(22 mg, 0.019 mmol)のDMF(3 mL)混合物をマイクロウェーブ照射下、150℃で1時間攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル/ヘキサン=1/1～2/1)で精製し、題記化合物(20 mg, 27%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.04 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.62 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.51 - 7.56 (2H, m), 7.63 - 7.66 (1H, m), 8.05 - 8.09 (2H, m).
参考例２７
3-シアノ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
　参考例２６の化合物(26 mg, 0.066 mmol)および2規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)のエタノール(2 mL)混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を1規定塩酸(2 mL)で中和し、さらに水(10 mL)で希釈した。沈殿物をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥することで、題記化合物(19 mg, 79%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.00 (3H, s), 5.65 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.11 - 8.14 (2H, m).
実施例１
3,6-ジエチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　参考例１０の化合物 (61.0 mg, 0.166 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール　塩酸塩(38.9 mg, 0.200 mmol)、HOBt (44.9 mg, 0.332 mmol)、WSCD (63.6 mg, 0.332 mmol)、トリエチルアミン(92.0 μL, 0.664 mmol)およびDMF (1.8 mL)の混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(39.2 mg, 47%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.06 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.18 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.54 (2 H, m), 1.81-1.93 (2 H, m), 2.54-2.63 (2 H, m), 2.78-2.92 (3 H, m), 3.01-3.17 (1 H, m), 3.59-3.73 (4 H, m), 3.99-4.16 (3 H, m), 4.20-4.31 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 5.58 (2 H, s), 6.42 (1 H, s), 7.56-7.65 (2 H, m), 7.69-7.77 (1 H, m), 8.07-8.15 (2 H, m), 8.21 (1 H, d, J = 7.4 Hz).
実施例２
3-エテニル-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　実施例１と同様の方法により、参考例１１の化合物(118 mg, 0.324 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール　塩酸塩(81.9 mg, 0.421 mmol)、HOBt (65.7 mg, 0.486 mmol)、WSCD (93.2 mg, 0.486 mmol)、トリエチルアミン(89.7 μL, 0.648 mmol)およびDMF (2.4 mL)から題記化合物(51.0 mg, 31%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.27-1.53 (2 H, m), 1.77-1.95 (2 H, m), 2.54-2.65 (2 H, m), 2.77-2.93 (1 H, m), 3.02-3.19 (1 H, m), 3.57-3.77 (4 H, m), 3.96-4.16 (3 H, m), 4.19-4.31 (1 H, m), 4.44-4.58 (1 H, m), 5.16 (1 H, s), 5.60 (2 H, s), 5.96-6.12 (1 H, m), 6.47 (1 H, s), 6.97 (1 H, dd, J = 17.8, 11.5 Hz), 7.52-7.67 (2 H, m), 7.68-7.80 (1 H, m), 8.04-8.18 (2 H, m), 8.62 (1 H, d, J = 7.6 Hz).
実施例３
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3,6-ジエチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　N,N-ジエチルエチレンジアミンの0.19M-DMF溶液(500μL、96μmol)に参考例１０の化合物の0.16M-DMF溶液(500μL、80μmol)を加え、そこにHOBt(120μmol)、WSCD HCl(120μmol)の混合DMF溶液(500μL)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。そこに酢酸エチル3mLおよび2%炭酸水素ナトリウム水溶液2mLを加えて抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬製）により採集した。酢酸エチルを窒素吹付けにより留去し、残渣をDMSO:アセトニトリル(1:4)（1000μL）に溶解して分取HPLCで精製 (アセトニトリル-10mM炭酸アンモニウム含有水系)することにより、題記化合物を得た。
収量： 22.5mg
LC-MS分析：純度98％
MS（ESI+）：465.3（M+H）
実施例４－実施例３０
　実施例３と同様の方法により、参考例１０の化合物および対応するアミンから表１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
実施例３１
3,6-ジエチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　ピリジン-4-アミンの0.19M-DMF溶液(500μL、96μmol)に参考例１０の化合物0.16M-DMF溶液(500μL、80μmol)を加え、そこにHATU(160μmol)、DIPEA(160μmol)の混合DMF溶液(500μL)を加えた。反応混合物を70℃で終夜撹拌した。そこに酢酸エチル3mLおよび2%炭酸水素ナトリウム水溶液2mLを加えて抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬製）により採集した。酢酸エチルをチッソ吹付けにより留去し、残渣をDMSO:アセトニトリル(1:4)（1000μL）に溶解して分取HPLCで精製 (アセトニトリル-10mM炭酸アンモニウム含有水系)することにより、題記化合物を得た。
収量： 0.9mg
LC-MS分析：純度100％
MS（ESI+）：443.2（M+H）
実施例３２
6-エチル-3-(エチルアミノ)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　参考例２５の化合物 (50 mg, 0.10 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール　塩酸塩(24 mg, 0.13 mmol)、HOBt (21 mg, 0.16 mmol)、WSCD (30 mg, 0.16 mmol)およびトリエチルアミン (21 mg, 0.21 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製し、6-エチル-3-[エチル(トリフルオロアセチル)アミノ]-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド(40 mg, 65%)を無色非晶状固体として得た。この6-エチル-3-[エチル(トリフルオロアセチル)アミノ]-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド(40 mg, 0.065 mmol)と炭酸カリウム (18 mg, 0.13 mmol)のメタノール (3 mL)混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水 (10 mL)を加え、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物 (22 mg, 65%)をベージュ色結晶として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.27 - 1.50 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.86 (1H, t, J = 11.4 Hz), 2.95 - 3.05 (2H, m), 3.10 (1H, t, J = 11.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.79 (3H, s), 3.99 - 4.14 (3H, m), 4.23 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.75 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.57 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.09 - 8.12 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例３３
3-シアノ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　参考例２７の化合物 (16 mg, 0.044 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール　塩酸塩(13 mg, 0.066 mmol)、HOBt (9 mg, 0.066 mmol)、WSCD (13 mg, 0.066 mmol)およびトリエチルアミン (13 mg, 0.13 mmol)のDMF (1 mL)混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール=20/1～10/1)で精製した後、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物 (17 mg, 77%)を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 - 1.60 (2H, m), 1.88 (2H, d, J = 15.6 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.97 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.14 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.69 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.83 (3H, s), 4.05 - 4.20 (4H, m), 4.54 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.66 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.10 - 8.13 (2H, m), 8.93 (1H, d, J = 7.5 Hz).
製剤例１
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物 　４０ｍｇ
（２）ラクトース 　　　　　　　　７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース 　　　　　　９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム 　　１ｍｇ
１カプセル 　　　　　　　　　　１２０ｍｇ
　（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物 　４０ｍｇ
（２）ラクトース 　　　　　　　　５８ｍｇ
（３）コーンスターチ 　　　　　　１８ｍｇ
（４）微結晶セルロース 　　　　３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１錠 　　　　　　　　　　　　　１２０ｍｇ
　（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて、錠剤に加圧成型する。
製剤例２
　日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
　以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー・クローニング、ColdSpring Harbor Laboratory、1989年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
試験例
1．Gliレポータープラスミドの構築
　GliレポータープラスミドはpGL3（プロメガ）のluc+上流部分に8 x Gli-binding siteならびにニワトリδ-クリスタリンプロモーターを挿入して構築した。
　δ-クリスタリンプロモーターはGenBank accession No. X02187に記載の塩基配列を参照して作製した合成DNA：
5’-GAAGATCTGCCAGCCCAGGCTCCGGGGC-3’（配列番号：１）
5’-CCCAAGCTTCTGCCCGCACAGCCCTGCTC-3’（配列番号：２）
をプライマーセットとし、ニワトリゲノムDNA（クローンテック）を鋳型として用いたPCR法によりクローニングした。PCR反応はPfu Turbo（ストラタジーン）を用いて、添付のプロトコールに従って実施した。得られた108 bpの断片を制限酵素BglIIとHindIIIで消化した後、pGL3のBglII-HindIII部位に挿入し、プラスミドpGL3/δ-cry promoterを得た。
　8 x Gli-binding siteはYoon et al., J. Biol. Chem., 273巻，3496-3501頁, 1998年に記載の9-bpのGli結合コンセンサス配列（GACCACCCA）を８個含む配列を合成DNAにより作製した。すなわち、2本の合成DNA、
5’-GGGGTACCGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAAGATCTTC-3’（配列番号：３）
5’-GAAGATCTTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCGGTACCCC-3’（配列番号：４）
を95℃、2分間熱処理した後、37℃で1時間保温してアニーリングを行い、上記2本の合成DNAを2本鎖DNAとした。得られた2本鎖DNAを制限酵素BglIIおよびKpnIで消化し、得られたDNA断片をpGL3/δ-cry promoterのBglII-KpnI部位に挿入し、プラスミドpGL3/δ-cry promoter，8 x Gli binding site、すなわちGliレポータープラスミドを構築した。
２．マウスShh-N末フラグメント発現用プラスミドの構築
　Shh-N末フラグメント発現用プラスミドの構築の材料として、まずマウスShh cDNAのクローニングを行った。
　マウスShh cDNAのクローニングは、マウス胎児11日目cDNA(クローンテック)を鋳型としたNested PCR法により行った。プライマーの配列はGenBank　accession No. NM_009170記載の塩基配列を参考に作製した。
　1st　PCRのためのプライマーセットとしては、
5’-CTGGGTGGGGATCGGAGACA-3’（配列番号：５）
5’-GCGCTTTCCCATCAGTTCCTTATT-3’（配列番号：６）、
また、2ndPCRのためのプライマーセットとして、
5’-GGGGTACCATGCTGCTGCTGCTGGCCA-3’（配列番号：７）
5’-GCTCTAGATCAGCTGGACTTGACCGCCA-3’（配列番号：８）
をそれぞれ用いた。PCR反応はPfu Turbo（ストラタジーン）を用いて添付のプロトコールに従って実施した。得られたPCR産物はpcDNA3.1 (+)（インビトロジェン）でクローニングし、挿入塩基配列を確認した。
　以上のようにして得られたマウスShh cDNA配列を鋳型として、マウスShhの1番目から198番目のアミノ酸配列をコードするｃDNA配列の3’-末端にストップコドン（TGA）を付加した部分cDNA配列をPCR法によって取得した。プライマーセットとしては、
5’-ATGCTGCTGCTGCTGGCCAG-3’（配列番号：９）
5’-TCAGCCGCCGGATTTGGCCG-3’（配列番号：１０）
を用いた。
　PCR反応はPfu Turbo（ストラタジーン）を用いて、添付のプロトコールに従って実施した。得られたPCR産物はpcDNA3.1 (+)（インビトロジェン）でクローニングし、挿入塩基配列を確認した。
　以上のようにして、マウスShh-N末フラグメント発現用プラスミド、pcDNA3.1/mShh-Nの構築を行った。
３．組換え型マウスShh-N末フラグメントの取得
　10% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地（インビトロジェン）を用いて10 cmディッシュで生育させたHEK293細胞にpcDNA3.1/mShh-NをFuGENE６（ロシュ　アプライドサイエンス）を用いて導入した。その後、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で24時間培養し、２% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地（インビトロジェン）に交換した。さらに48時間培養してフィルターろ過（0.22μｍ）により組換え型マウスShh-N末フラグメントを含む培養上清を取得した。
４．Gli-1発現用プラスミドおよびレポータープラスミドのNIH-3T3細胞への導入と発現細胞の取得
　10% ウシ胎児血清を含むD-MEM（インビトロジェン）を用いて10 cmディッシュで生育させたNIH-3T3細胞に発現用プラスミドpcDNA3.1と試験例１の方法で作製したGliレポータープラスミド（pGL3/δ-cry promoter，8 x Gli binding site ）をFuGENE６（ロシュ　アプライドサイエンス）を用いて導入した。
　24時間培養後、細胞を回収し、ジェネティシン(ライフテックオリエンタル)を終濃度500μg/mLになるように加えた10% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地で懸濁し、104細胞/mLとなるように希釈して、96ウェルプレートに播種して、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養することによりジェネティシン耐性形質転換株を得た。
　得られた形質転換株を96ウェルプレートで培養した後、試験例３で取得したマウスShh-N末フラグメント添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、NIH-3T3/Gli reporter細胞を選択した。
５．化合物の評価
　10% ウシ胎児血清を含むD-MEM（インビトロジェン）で培養したNIH-3T3/Gli reporter細胞を96ウェルホワイトプレートへ1x104cells/wellとなるように播種し、一晩37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養した。培地を除去後、化合物50μLとマウスShh-N末フラグメント発現HEK293培養上清（2%ウシ胎児血清を含むD-MEM培地）50μLを添加し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で48時間培養した。Bright-Glo（プロメガ）を50μL添加して撹拌後、EnVision（パーキンエルマー）によりルシフェラーゼ活性を測定した。化合物を添加していないコントロールのルシフェラーゼ活性を100として阻害率を算出した。結果を以下の表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　以上の結果から、本発明化合物が優れたＳｍｏ阻害作用を有することが示された。
　本発明化合物は、優れたＳｍｏ阻害作用を示すので、Ｓｍｏと関連した疾患（例えば、癌等）の臨床上有用な予防または治療剤を提供することができる。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２００９－１９５７８４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (12)

  1. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    ＸＤは、ＮＲＤ１、硫黄原子または酸素原子を；
    ＹＤは、ＣＲＤ７または窒素原子を；
    ＲＤ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を；
    ＲＤ２は、置換基を有していてもよいカルバモイル基を；
    ＲＤ３は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基、置換基を有していてもよい環状基またはシアノ基を；
    ＲＤ５は、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基または置換基を有していてもよい環状基を；
    ＲＤ６は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基を；
    ＲＤ７は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　ＸＤが、ＮＲＤ１（ＲＤ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基である）であり；
    ＹＤが、ＣＲＤ７（ＲＤ７が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基である）であり；
    ＲＤ２が、
    (1) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
    (2) 置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、
    (3) 置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基、および
    (4) 置換基を有していてもよい複素環基
    から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基であり；
    ＲＤ３が、Ｃ１－６アルキル基またはＣ２－６アルケニル基であり；
    ＲＤ５が、
    (1) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
    (2) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、または
    (3) 置換基を有していてもよい複素環基であり；かつ
    ＲＤ６が、Ｃ１－６アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　ＸＤがＮＲＤ１（ＲＤ１がメチルである）であり、かつＹＤがＣＲＤ７（ＲＤ７が水素原子である）である、請求項２記載の化合物またはその塩。
  4. 　3,6-ジエチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
  5. 　3-エテニル-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
  6. 　6-エチル-3-(エチルアミノ)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
  7. 　請求項１に記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
  8. 　請求項１に記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  9. 　Ｓｍｏ阻害剤である、請求項８記載の医薬。
  10. 　癌の予防または治療剤である、請求項８記載の医薬。
  11. 　哺乳動物に対し、請求項１に記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
  12. 　癌の予防または治療剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用。
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