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WO2011074658A1 - 新規抗血小板薬 - Google Patents

新規抗血小板薬 Download PDF

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WO2011074658A1
WO2011074658A1 PCT/JP2010/072743 JP2010072743W WO2011074658A1 WO 2011074658 A1 WO2011074658 A1 WO 2011074658A1 JP 2010072743 W JP2010072743 W JP 2010072743W WO 2011074658 A1 WO2011074658 A1 WO 2011074658A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
trifluoromethyl
methoxypyridin
imidazo
compound
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2010/072743
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
佐藤　寛
和俊 横山
佐藤　一志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2012130436/04A priority Critical patent/RU2570426C2/ru
Priority to KR1020147014138A priority patent/KR101692126B1/ko
Priority to MX2012006994A priority patent/MX2012006994A/es
Priority to EP10837682.3A priority patent/EP2518066B1/en
Priority to AU2010331175A priority patent/AU2010331175B2/en
Priority to ES10837682.3T priority patent/ES2574253T3/es
Priority to CN201080064349.1A priority patent/CN102781930B/zh
Priority to PH1/2012/501162A priority patent/PH12012501162A1/en
Priority to JP2011546176A priority patent/JP5543980B2/ja
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority to CA2782601A priority patent/CA2782601C/en
Priority to US13/516,952 priority patent/US8703760B2/en
Priority to BR112012014858A priority patent/BR112012014858A2/pt
Publication of WO2011074658A1 publication Critical patent/WO2011074658A1/ja
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Priority to US14/189,140 priority patent/US9533983B2/en
Priority to PH12014501708A priority patent/PH12014501708A1/en
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel antiplatelet drug and a novel compound as an active ingredient thereof.
  • Glycoprotein Ib (hereinafter referred to as GPIb) and Glycoprotein VI (hereinafter referred to as GPVI) are present on the platelet membrane and are important in the formation of a thrombus that is found in arteriosclerotic sites as von Willebrand factor (hereinafter referred to as vWF) receptor and collagen receptor, respectively.
  • vWF von Willebrand factor receptor
  • Non-Patent Document 1 At the time of plaque rupture at an arteriosclerotic site, collagen is exposed due to vascular endothelial damage, and high shear stress is generated due to vascular stenosis.
  • vWF is solid-phased on the exposed collagen, and platelets bind to vWF solid-phased on collagen via GPIb and stagnate and adhere to the arteriosclerosis site. Thereafter, GPVI on platelets binds to collagen, and platelets are activated and aggregated to induce pathological thrombus, causing ischemic diseases such as myocardial infarction, cerebral infarction, and peripheral artery occlusion (Non-patent Document 2).
  • ischemic diseases such as myocardial infarction, cerebral infarction, and peripheral artery occlusion
  • a hemostatic thrombus which is a defense mechanism of the living body, is formed by activation of platelets by tissue factor released from an extravascular injury site or a soluble agonist (such as thromboxane A2 (TXA2), adenosine diphosphate (ADP)). Is done. Since existing drugs aspirin and clopidogrel inhibit the action of TXA2 and ADP, they have a large influence on the hemostatic mechanism, and the antithrombotic action and hemorrhagic properties are also enhanced (Non-patent Document 3).
  • Heterocyclic compounds such as benzimidazole derivatives have been disclosed in Patent Documents 1 to 13 and Non-Patent Document 8, etc., but none of them have an antiplatelet action, and the compounds of the present invention The features are different.
  • a heterocyclic compound having an inhibitory action on platelet aggregation is disclosed in Patent Document 14, but has different characteristics from the compound of the present invention.
  • Non-Patent Document 8 A method for producing a benzimidazole derivative is disclosed in Non-Patent Document 8.
  • the present invention relates to a novel antiplatelet drug and a novel compound as an active ingredient thereof.
  • the present invention relates to the following compounds or pharmacologically acceptable salts thereof and / or uses thereof.
  • the present invention includes the following specific embodiments.
  • At least three of X b1 to X b5 are carbon; When Xb1 is nitrogen, Xb2 , Xb4 and Xb5 are carbon; When Xb2 is nitrogen, Xb1 and Xb4 are carbon, and when Xb4 is nitrogen, Xb5 is carbon. ) Or an pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Formula Ia (In the formula, each symbol is the same as above) Or an pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Formula Ib (In the formula, each symbol is the same as above) Or an pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Formula Ic (In the formula, each symbol is the same as above) Or an pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Formula Id (In the formula, each symbol is the same as above) Or an pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Formula Ie (In the formula, each symbol is the same as above) Or an pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1b is substituted with optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted alkylthio, alkenyl, cycloalkyl, halogen, cyano, or 1 or 2 alkyl.
  • R 2 "optionally substituted aryl" or “optionally substituted heteroaryl” substituents may be substituted alkyl; optionally substituted alkoxy; substituted Alkylthio; alkenyl; halogen; cyano; carbamoyl optionally substituted with 1 or 2 alkyl; amino group optionally substituted with 1 or 2 alkyl; hydroxyl group; alkanoyl; cycloalkylcarbonyl; The antiplatelet according to any one of (1) to (12), which is nitro; an optionally substituted monocyclic aliphatic heterocyclic group; aryl; or the same or different 1 to 3 groups selected from heteroaryl medicine.
  • substituent of “optionally substituted aryl” or “optionally substituted heteroaryl” of R 3 may be substituted alkyl; optionally substituted alkoxy; substituted Cycloalkyl; amino group optionally substituted with 1 or 2 alkyl; monocyclic aliphatic heterocycle; or the same or different 1 to 3 groups selected from halogen, (1) to The antiplatelet agent according to any one of (13).
  • Formula II (Where X a represents N or CH, X c1 to X c5 are the same or different and each represents nitrogen or carbon; R 1e is alkyl optionally substituted with aryl or halogen; alkoxy optionally substituted with aryl, halogen or cycloalkyl; alkylthio optionally substituted with aryl, halogen or cycloalkyl; alkenyl; cyano; Alkyl; halogen; or an amino group optionally substituted with 1 or 2 alkyl; R 1f represents a hydrogen atom, alkyl, alkoxy, hydroxyl group, cyano or halogen, R 21 represents an optionally substituted heteroaryl, R 31 represents an optionally substituted 6-membered heteroaryl.
  • At least three of X c1 to X c5 are carbon; When X c1 is nitrogen, X c2 , X c4 and X c5 are carbon; When X c2 is nitrogen, X c1 and X c4 are carbon; When X c4 is nitrogen, X c5 is carbon; When X c1 and X c3 are nitrogen, R 1e is alkyl substituted with halogen or alkoxy substituted with halogen. ) Or a pharmacologically acceptable salt thereof. (18) The compound according to (17) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein X c3 is nitrogen.
  • R 21 "optionally substituted heteroaryl” in which the substituent may be substituted alkyl; optionally substituted alkoxy; optionally substituted alkylthio; alkenyl; halogen; cyano; Carbamoyl optionally substituted with 1 or 2 alkyl; amino group optionally substituted with 1 or 2 alkyl; hydroxyl group; alkanoyl; cycloalkylcarbonyl; arylcarbonyl; nitro; optionally substituted monocycle 1 to 3 identical or different groups selected from the formula: aliphatic heterocyclic group; aryl; or heteroaryl; R 31 "optionally substituted 6-membered heteroaryl” in which the substituent is optionally substituted alkyl; optionally substituted alkoxy; optionally substituted alkylthio; cycloalkyl; 1 or 2
  • the substituent of “optionally substituted heteroaryl” of R 21 is substituted with optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, halogen, cyano, 1 or 2 alkyl.
  • substituents of “optionally substituted heteroaryl” of R 21 are the same or different selected from alkyl, alkoxy, halogen, cyano, carbamoyl optionally substituted with 1 or 2 alkyl, or nitro
  • An antiplatelet agent comprising the compound according to any one of (17) to (34) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a brain comprising the compound contained in the antiplatelet drug according to any one of (1) to (16), the compound according to any one of (17) to (34), or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • An effective amount of the compound contained in the antiplatelet drug according to any one of (1) to (16), the compound according to any one of (17) to (34), or a pharmacologically acceptable salt thereof A method for inhibiting platelet aggregation.
  • An effective amount of the compound contained in the antiplatelet drug according to any one of (1) to (16), the compound according to any one of (17) to (34), or a pharmacologically acceptable salt thereof Prevention of cerebral infarction, acute coronary syndrome, microcirculation disorder, peripheral arterial disease, obstructive arteriosclerosis, ischemic heart disease, thrombotic microangiopathy, unstable angina or stable angina Or a treatment method.
  • alkyl of “alkyl” and “alkylthio” includes, for example, C 1-6 , preferably C 1-4 linear or branched alkyl, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl Butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, pentyl, hexyl and the like.
  • Alkoxy includes, for example, C 1-6 , preferably C 1-4 linear or branched alkoxy, and specifically includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, Examples thereof include tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • Halogen includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom and the like.
  • Alkanoyl includes, for example, C 1-6 , preferably C 1-4 linear or branched alkanoyl. Specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl and the like. Can be mentioned.
  • Alkenyl includes, for example, C 2-6 , preferably C 2-4 linear or branched alkenyl, specifically vinyl, allyl, 1-methyl-2-propenyl, 3- Examples include butenyl, 2-pentenyl, and 3-hexenyl.
  • cycloalkyl in “cycloalkyl” and “cycloalkylcarbonyl” include C 3-8 , preferably C 3-6 cycloalkyl, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. .
  • aryl of “aryl”, “aryloxy” and “arylcarbonyl” is, for example, C 6-14 monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl, preferably C 6-10 monocyclic or bicyclic. And cyclic aryl. Specific examples include phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthryl and the like.
  • heterocyclic group for example, a fatty acid containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and a part or all of 3 to 12 members as a whole may be saturated.
  • Group heterocyclic groups and heteroaryl for example, a fatty acid containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and a part or all of 3 to 12 members as a whole may be saturated.
  • Group heterocyclic groups and heteroaryl for example, a fatty acid containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and a part or all of 3 to 12 members as a whole may be saturated.
  • Group heterocyclic groups and heteroaryl for example, a fatty acid containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and a part or all of 3 to 12 members as a whole may be saturated.
  • aliphatic heterocyclic group examples include a monocyclic aliphatic heterocyclic group and a bicyclic heterocyclic group.
  • the “monocyclic aliphatic heterocyclic group” is a part of 3 to 12 members, preferably 4 to 7 members as a whole, containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom Or the aliphatic heterocyclic group which is completely saturated is mentioned.
  • the “bicyclic heterocyclic group” is, for example, a partially saturated or partially saturated 7 to 12 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom. And cyclic heterocyclic groups.
  • Heteroaryl is a 5- to 10-membered aromatic cyclic group having at least one heteroatom (such as nitrogen, oxygen or sulfur) and a carbon atom, a 5- to 6-membered monocyclic group, It includes an 8- to 10-membered bicyclic group in which the same or different monocyclic heteroaromatic rings are condensed, and an 8- to 10-membered bicyclic group in which a monocyclic heteroaromatic ring and benzene are condensed.
  • substituents of “optionally substituted alkyl”, “optionally substituted alkoxy” and “optionally substituted alkylthio” in R 1a to R 1d include, for example, aryl, halogen, cycloalkyl, Examples thereof include a hydroxyl group, alkoxy, and an amino group which may be substituted with 1 or 2 alkyl, more preferably cycloalkyl and halogen, and particularly preferably halogen.
  • substituents may be one or plural (for example, 1 to 3), and may be the same or different.
  • R 1a to R 1e are preferably the same or different and are alkyl substituted with halogen, alkoxy optionally substituted with halogen or cycloalkyl, alkylthio optionally substituted with halogen or cycloalkyl, alkenyl, Examples include cycloalkyl, halogen, cyano, hydroxyl group, and amino group optionally substituted with 1 or 2 alkyl.
  • R 1b and R 1e include alkyl substituted with halogen, and alkoxy substituted with halogen, specifically, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1-trifluoromethylethoxy. , Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, difluoromethyl, and trifluoromethyl, and particularly preferred examples include trifluoromethyl and trifluoromethoxy.
  • R 1c and R 1f are preferably a group selected from a hydrogen atom, methyl, methoxy, hydroxyl group, cyano or chlorine atom, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 1a and R 1d are preferably a hydrogen atom.
  • the aryl of “optionally substituted aryl” for R 2 is preferably phenyl or naphthyl, and particularly preferably phenyl.
  • the “optionally substituted heteroaryl” of R 2 or the “optionally substituted heteroaryl” of R 21 preferably includes a 5- to 6-membered heteroaryl, particularly preferably 6 Examples include membered heteroaryl. Specific examples include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, triazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyridyl, quinolyl, preferably pyrazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, and pyridyl. Particularly preferred are pyridyl and pyrazinyl.
  • substituents of “optionally substituted heteroaryl” and “optionally substituted aryl” of R 2 and “optionally substituted heteroaryl” of R 21 are preferably the same or different.
  • substituents may be one or plural (for example, 1 to 3), and may be the same or different.
  • the substituents are preferably the same or different and are alkyl, alkoxy, halogen, cyano , Carbamoyl and nitro, particularly preferably fluorine and cyano.
  • substituents may be one or plural (for example, 1 to 3), and may be the same or different.
  • R 2 and R 21 are 5-membered monocyclic heteroaryl
  • the substituents are preferably the same or different and include alkyl.
  • substituents of “good alkyl”, “optionally substituted alkoxy” and “optionally substituted alkylthio” include alkoxy; halogen; hydroxyl group; amino optionally substituted with 1 or 2 alkyls. Examples thereof include, preferably, alkoxy; halogen; hydroxyl group; and amino group optionally substituted with 1 or 2 alkyl.
  • Such substituents may be one or plural (for example, 1 to 3), and may be the same or different.
  • the “optionally substituted heteroaryl” and “optionally substituted aryl” of R 2 and the “optionally substituted heteroaryl” of R 21 are “optionally substituted”.
  • substituent of the “monocyclic aliphatic heterocyclic group” include alkyl optionally substituted with a hydroxyl group or alkoxy; alkoxy; amino optionally substituted with 1 or 2 alkyl; oxo and the like. .
  • the “optionally substituted heteroaryl” and the “optionally substituted aryl” of R 2 and the “optionally substituted heteroaryl” of R 21 are “optionally substituted”.
  • Specific examples of the “monocyclic aliphatic heterocyclic group” include pyrrolidyl, morpholinyl, piperidyl, piperazyl and the like.
  • R 2 and R 21 include the formula: (Wherein R 4 represents alkyl, alkoxy, halogen, cyano, carbamoyl or nitro) The group shown by these is mentioned.
  • R 4 is particularly preferably fluorine or cyano.
  • the aryl of the “optionally substituted aryl” for R 3 is preferably phenyl or naphthyl, and particularly preferably phenyl.
  • the heteroaryl of the “optionally substituted heteroaryl” for R 3 preferably includes a monocyclic heteroaryl, and particularly preferably a 6-membered heteroaryl. Specific examples include indole, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl and pyridazinyl, preferably pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl and pyridazinyl.
  • heteroaryl of the “optionally substituted 6-membered ring heteroaryl” for R 31 include pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl and pyridazinyl, preferably pyridyl, pyrazinyl and pyridazinyl. Pyridyl and pyridazinyl are mentioned.
  • R 3 "optionally substituted heteroaryl” and “optionally substituted aryl” and R 31 "optionally substituted 6-membered heteroaryl” are the substituents of "substituted Examples of the substituent of “optionally alkyl”, “optionally substituted alkoxy” and “optionally substituted alkylthio” include, for example, halogen; hydroxyl group; amino optionally substituted with 1 or 2 alkyls
  • the substituents may be one or a plurality (for example, 1 to 3), and may be the same or different.
  • substituents of “optionally substituted heteroaryl” and “optionally substituted aryl” of R 3 and “optionally substituted 6-membered heteroaryl” of R 31 are preferably alkyl. Alkoxy; cycloalkyl; amino optionally substituted with 1 or 2 alkyl; monocyclic aliphatic heterocycle; and halogen, particularly preferably alkyl; alkoxy; halogen; and 1 or 2 And amino optionally substituted with alkyl.
  • Amino is mentioned.
  • Such substituents may be one or plural (for example, 1 to 3), and may be the same or different.
  • substitution position of the substituents of “optionally substituted heteroaryl” and “optionally substituted aryl” of R 3 and “optionally substituted 6-membered heteroaryl” of R 31 is preferably In the para position relative to the benzimidazole ring or the imidazopyridine ring.
  • R 3 or R 31 include the formula: (Wherein, X b represents N or CH, R 5 is alkyl; represents a and halogen alkoxy; 1 or amino optionally substituted with 2 alkyl) The group shown by these is mentioned.
  • Examples of compounds of formulas I and II or pharmacologically acceptable salts thereof include the compounds described in the examples or pharmacologically acceptable salts thereof, preferably 1- (6-methoxypyridazin-3-yl) -2-pyridin-2-yl-5- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole (Example 1); 2- (6-Fluoropyridin-2-yl) -1- (6-methoxypyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole (Example 2); 1- (6-methoxypyridazin-3-yl) -2-pyridin-2-yl-5- (trifluoromethoxy) -1H-benzimidazole (Example 3); 2- (5-Fluoropyridin-2-yl) -3- (6-methoxypyridin-3-yl) -6- (trifluoromethyl) -3H-imidazo [4,5-b]
  • an acid addition salt or a base addition salt can be used, but the type of the salt is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable.
  • an inorganic acid salt such as hydrochloride, sulfate, phosphate, or hydrobromide, or acetate, fumarate, shu And organic acid salts such as acid salts, citrate salts, methanesulfonate salts, benzenesulfonate salts, tosylate salts, and maleate salts.
  • organic acid salts such as acid salts, citrate salts, methanesulfonate salts, benzenesulfonate salts, tosylate salts, and maleate salts.
  • examples of the salt include salts with bases such as alkali metal salts such as sodium salt or potassium salt or alkaline earth metal salts such as calcium salt.
  • optically active compounds of formulas I and II, or salts thereof may be synthesized using optically pure starting materials or compounds of known configuration.
  • One or more of the compounds of the formulas I and II of the present invention or salts thereof may be administered to a patient as they are, but preferably an active ingredient and a pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive are added.
  • the compound of the present invention is prepared in an appropriate dosage form (powder, injection, tablet, capsule, topical preparation, etc.) together with an appropriate diluent and other additives that are usually used, and then depending on the dosage form. It can be administered to humans or animals by an appropriate administration method (for example, intravenous administration, oral administration, transdermal administration, topical administration, etc.).
  • an appropriate administration method for example, intravenous administration, oral administration, transdermal administration, topical administration, etc.
  • Examples of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include excipients, disintegrants, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, and isotonic agents. it can.
  • preparations suitable for oral administration can include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, solutions, syrups, etc.
  • preparations suitable for parenteral administration include injections, drops Or a suppository.
  • excipients In the preparation suitable for oral administration, excipients, disintegrants, binders, lubricants, coating agents or bases can be used as additives. Moreover, when administering the compound of this invention with respect to the patient used as the treatment object, you may use together the other agent suitable for the treatment of a target disease, and the compound of this invention.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally. Dosage depends on age, weight, general health, sex, diet, administration time, administration method, excretion rate, combination of drugs, patient's condition being treated at the time, or other factors. It is decided in consideration.
  • the compound of the present invention or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be safely used with low toxicity, and its daily dose is determined depending on the patient's condition and body weight, type of compound, route of administration, etc.
  • 0.1 to 1000 mg / person / day preferably 1 to 500 mg / person / day, administered subcutaneously, intravenously, intramuscularly or rectally, orally It is desirable to administer about 0.1 to 1000 mg / person / day, preferably 1 to 500 mg / person / day.
  • the compound of the present invention suppresses platelet aggregation caused by GPIb and GPVI.
  • GPIb and GPVI selectively act at the time of pathological thrombus formation caused by plaque rupture at the arteriosclerotic site, and thus do not increase the risk of bleeding and show a strong antithrombotic action.
  • the compound of the present invention has a strong inhibitory effect on ristocetin-induced platelet aggregation via GPIb and collagen-induced platelet aggregation via GPVI compared to the inhibitory effect on ADP-induced platelet aggregation, and thus can be an antiplatelet agent that does not increase the risk of bleeding. .
  • the compound of the present invention has a stronger inhibitory effect on ristocetin-induced platelet aggregation via GPIb and collagen-induced platelet aggregation via GPVI compared to the inhibitory effect on ADP-induced platelet aggregation, the blood flow velocity at the trauma site is slow ( Hemostatic thrombus formation: “low shear stress state”), blood flow velocity at the stenosis site due to arteriosclerosis etc. is faster (disease thrombus formation: “high shear stress state”). It can be an antiplatelet drug that can be expected to have
  • the compound of the present invention has an antiplatelet action, and due to its action, a drug useful for the prevention or treatment of a disease involved in the action, such as cerebral infarction, acute coronary syndrome, microcirculation disorder, peripheral arterial disease, occlusion Prevention, alleviation of atherosclerosis, ischemic heart disease, thrombotic microangiopathy (including thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolytic uremic syndrome, etc.), unstable angina or stable angina It can be a medicine for treatment.
  • a disease involved in the action such as cerebral infarction, acute coronary syndrome, microcirculation disorder, peripheral arterial disease, occlusion Prevention, alleviation of atherosclerosis, ischemic heart disease, thrombotic microangiopathy (including thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolytic uremic syndrome, etc.), unstable angina or stable angina It can be a medicine for treatment.
  • the compounds of formulas Ia to Ie and synthetic intermediates thereof can be produced by the following method.
  • Compounds of formula IIa-IIe can also be prepared analogously to compounds of formulas Ia-Ie.
  • LG represents a leaving group such as halogen, and other symbols are the same as described above.
  • Step a Compound (2) can be produced by reacting compound (1) with amine (5) in the presence or absence of a catalyst in a suitable solvent or without solvent. In the absence of a catalyst, the reaction proceeds suitably by reacting in the presence or absence of a base.
  • a base an alkali metal salt such as potassium carbonate or an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine can be preferably used. This reaction proceeds particularly favorably at 0 ° C. to 150 ° C.
  • a solvent what is necessary is just a solvent which does not exert a bad influence on reaction without a solvent, for example, DMF, DMAC, DMSO etc. can be used suitably.
  • Angelwandte Chem. Int. Ed. , 34, 6338 (2008), Angewante Chem. Int. Ed. 48, 6954 (2009) and the like can be suitably used.
  • the compound (3) can be produced by reducing the nitro group by the usual method (hydrogenation using a Pd catalyst, method using a metal catalyst such as zinc or iron). Also, Tetrahedron Letter. , 36, 2411 (1995), and a method using hydrazine monohydrate and iron (III) chloride can be suitably used.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol. Activated carbon may be added to this reaction, and the reaction temperature suitably proceeds at 60 to 100 ° C.
  • Step c Compound (4) can be produced by reacting compound (3) with carboxylic acid (6) and an amidating reagent in a suitable solvent or without solvent. This reaction suitably proceeds at ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., particularly at 0 ° C. to room temperature.
  • the solvent any solvent that does not adversely affect the reaction may be used, and for example, methylene chloride, chloroform, THF, DMF, DMAC and the like can be suitably used.
  • the amidating reagent include a combination of EDCI, HOBt and triethylamine, or a combination of HATU or DEPC and triethylamine or diisopropylethylamine.
  • Step d] Compound [Ia] can be produced by treating compound (4) with an acid in an appropriate solvent.
  • the reaction proceeds suitably at a temperature of 60 ° C to 150 ° C. This reaction proceeds particularly favorably at 80 ° C. to 120 ° C.
  • the solvent any solvent that does not adversely influence the reaction may be used.
  • acetic acid, toluene, xylene, dioxane and the like can be suitably used.
  • As the acid hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid and the like can be preferably used.
  • the reaction can be accelerated by irradiation with microwaves.
  • LG represents a leaving group such as halogen, and other symbols are the same as described above.
  • Compound (2) can be produced by reacting compound (7) and compound (8) in a suitable solvent or without solvent.
  • This reaction suitably proceeds by adding an appropriate base, for example, an alkali metal salt or alkaline earth metal salt such as potassium carbonate or cesium carbonate, or an organic base such as triethylamine or pyridine.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include DMSO, DMF, THF, and the like.
  • an N-arylation reaction using a transition metal catalyst such as palladium and copper can be suitably used.
  • Step f Compound (9) can be produced by reacting compound (3) with aldehyde (10) in a suitable solvent or without solvent.
  • the solvent should just be a solvent which does not exert a bad influence on reaction, For example, a methylene chloride, toluene, xylene etc. can be used suitably. This reaction suitably proceeds at 60 ° C to 150 ° C. In this reaction, an appropriate acid may be added.
  • the obtained compound (9) can be used in the next reaction as it is without isolation.
  • Compound [Ia] can be produced by reacting compound (9) in an appropriate solvent in the presence of an acid and an oxidizing agent.
  • the acid include acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • the oxidizing agent include sodium hydrosulfite (Na 2 S 2 O 4 ), iodine, hydrogen peroxide, and the like. It is done.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include alcohol solvents such as DMF, DMAC, and ethanol. This reaction suitably proceeds at 60 to 150 ° C. This production method was carried out from compound (3) on Synthesis. 1, 47 (2005) can be carried out without isolation of the intermediate.
  • Compound (11) can be produced by reacting compound (3) with orthoformic acid trialkyl ester in a suitable solvent or without solvent.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and for example, methylene chloride, toluene, xylene, acetic acid and the like can be used.
  • the reaction proceeds suitably even when an acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid or the like is added. This reaction suitably proceeds at 0 ° C to 100 ° C.
  • Compound (12) can be produced by reacting compound (11) with a halogenating reagent in a suitable solvent in the presence or absence of a base.
  • the base include organometallic reagents such as n-butyllithium, and examples of the halogenating reagent include carbon tetrabromide and N-bromosuccinimide.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and for example, THF, hexane, toluene and the like can be suitably used.
  • the reaction proceeds suitably from ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • dioxane, THF, DMF, carbon tetrachloride and the like can be suitably used as the solvent.
  • the reaction proceeds suitably at room temperature to 150 ° C.
  • Step j Compound [Ia] was prepared by subjecting compound (12) and compound (13) to Journal of Organometallic Chemistry. , 576, 147 (1999), the reaction can be carried out in the presence of a Pd catalyst.
  • Pd catalysts include tetravalent triphenylphosphine palladium (0), zero-valent palladium such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium acetate (II), and bistriphenylphosphine palladium (II) chloride. Valent palladium.
  • An appropriate ligand may be added, for example, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl.
  • Biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl and the like can be mentioned.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction.
  • LG 2 When LG 2 is —SnR 3 , examples thereof include toluene, THF, dioxane, etc., and LG 2 represents —B (OH) 2 or —B In the case of (OR) 2 , toluene, THF, dioxane, dimethoxyethane, water, or a mixed solution thereof can be used.
  • LG 2 is —B (OH) 2 or —B (OR) 2
  • the reaction proceeds suitably by adding a base. Examples of the base include sodium carbonate, potassium phosphate, sodium-t-butoxide, etc. Is mentioned. This reaction suitably proceeds at 60 ° C. to 160 ° C.
  • R represents an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, and other symbols represent the same as described above, and LG may be the same or different.
  • Step a Compound (16) can be obtained by Sonogashira reaction of compound (14) and acetylene derivative (15) using palladium (0) and a copper catalyst.
  • the palladium catalyst to be used tetrakistriphenylphosphine palladium (0), dichloroditriphenylphosphinopalladium (0), or the like is preferably used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, THF, toluene, benzene, triethylamine, diethylamine, or a mixed solvent thereof can be appropriately used.
  • This reaction suitably proceeds by adding a suitable base such as triethylamine, diisopropylethylamine, diethylamine and the like.
  • a suitable base such as triethylamine, diisopropylethylamine, diethylamine and the like.
  • the reaction proceeds suitably at room temperature to 120 ° C.
  • LG not linked to the carbon adjacent to X is preferably more reactive.
  • the optionally protected hydroxyl group is removed by a usual method.
  • Compound (16) can also be produced by converting to
  • Step b Compound (17) can be obtained from compound (16) by a desilylation reaction as described in Greene's Protecting Group in Organic Synthesis.
  • a method of mixing with tetrabutylammonium fluoride in a suitable solvent for example, THF, methylene chloride, etc.
  • the reaction proceeds suitably from 0 ° C. to room temperature.
  • Compound (19) can be obtained by Sonogashira reaction using compound (17) or acetylene derivative (18), palladium (0) and a copper catalyst.
  • the palladium catalyst used is preferably tetrakistriphenylphosphine palladium (0), ditriphenylphosphine palladium (II) dichloride, or the like.
  • This step proceeds in a solvent or in the absence of a solvent, and the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • THF, toluene, benzene, triethylamine, diethylamine or a mixed solvent thereof may be appropriately used. it can.
  • the reaction proceeds suitably at room temperature to 120 ° C.
  • Compound (21) can be produced by reacting compound (19) with amine (20) in a suitable solvent or without solvent. This reaction suitably proceeds by adding an appropriate base, for example, an alkali metal salt or alkaline earth metal salt such as potassium carbonate or cesium carbonate, or an organic base such as triethylamine or pyridine.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include DMSO, DMF, and THF. More preferably, Angelwandte Chem. Int. Ed. , 34, 6338 (2008) or Angewante Chem. Int. Ed. , 48, 6954 (2009), an N-arylation reaction using a transition metal catalyst such as palladium and copper can be suitably used.
  • the obtained compound (21) can be used in the next reaction as it is without isolation.
  • Compound (Ib) can be produced by adding compound (21) in a suitable solvent or without solvent and adding a suitable base such as potassium tert-butoxide or potassium hydride.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include toluene, DMF, THF, acetonitrile, N-methylpyrrolidone and the like.
  • Tetrahedron Lett. , 1988, 29, 1799, a method using palladium, Org. Chem. , 1963, 28, 2163, a method using copper iodide can be suitably used.
  • Compound (Ib) can also be obtained from Compound (14), acetylene derivative (18) and amine (20). Lett. , 2005, 7, 439, and can also be produced in a one pot reaction.
  • Step a Compound (24) can be produced by reacting compound (22), amine (23) and amidation reagent in a suitable solvent or without solvent. This reaction suitably proceeds at ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., particularly at 0 ° C. to room temperature.
  • the solvent any solvent that does not adversely affect the reaction may be used, and for example, methylene chloride, chloroform, THF, DMF, DMAC and the like can be suitably used.
  • the amidating reagent include a combination of EDCI, HOBt and triethylamine, or a combination of HATU or DEPC and triethylamine or diisopropylethylamine.
  • Step b Compound (25) can be produced by reacting compound (24) with thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride or the like in an appropriate solvent or without solvent. This reaction suitably proceeds at 60 to 150 ° C.
  • Step c Compound (Ic) can be synthesized using a cross-coupling reaction of compound (25) with an organic boron compound, an organic zinc compound, an organic silicon compound, an organic tin compound, or the like.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • dioxane, 1,2-dimethoxyethane, THF, DMF, toluene, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • the reaction proceeds suitably at a temperature of 60 to 120 ° C.
  • metals zero-valent or divalent palladium or nickel compounds described in Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis (New York: wiley, 1995) etc.
  • a ligand as described in Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461. can be preferably used.
  • this reaction can be accelerated by irradiation with microwaves.
  • Compound (27) can be produced by reacting compound (26) with amine (23) in a suitable solvent or without solvent. This reaction suitably proceeds from room temperature to 150 ° C.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • benzene, toluene, xylene, or a mixed solvent thereof can be appropriately used.
  • an appropriate acid may be added, and the obtained compound (27) can be directly used in the next reaction without isolation.
  • Step b Compound (28) can be produced by reacting compound (27) with triethyl phosphite in a suitable solvent or without solvent. This reaction proceeds particularly favorably at 150 ° C.
  • Step c Compound (25) is obtained by reacting compound (28) with a reagent for usual halogenation reaction (for example, chlorine, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, halonium salt) or the like in a solvent. It can be obtained by mixing with a solvent. For example, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, DMF, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 150 ° C.
  • an appropriate acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, or a radical initiator such as 2,2′-azobis (2-methylpropionitrile) or benzoyl peroxide may be added.
  • Compound (Ic) can be synthesized using compound (25) and an organoboron compound, an organozinc compound, an organosilicon compound, an organotin compound, and the like using a cross-coupling reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • dioxane, 1,2-dimethoxyethane, THF, DMF, toluene, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • the reaction proceeds suitably at a temperature of 60 to 120 ° C.
  • the metal a zero-valent or divalent palladium or nickel compound described in Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis (New York: wiley, 1995), etc.
  • a catalytic amount or a stoichiometric amount may be used in a catalytic amount or a stoichiometric amount. it can.
  • a ligand as described in Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461. can be preferably used.
  • this reaction can be accelerated by irradiation with microwaves.
  • Compound (31) is a coupling reaction using a metal catalyst of compound (29) and compound (30) (for example, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12557-12565, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7996-8002, etc.).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • dioxane, 1,2-dimethoxyethane, THF, DMF, toluene, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 150 ° C.
  • Compound (31) can also be synthesized using Claisen condensation or Friedel-Craft reaction.
  • Compound (32) is prepared by mixing compound (31) with a normal halogenation reagent (chlorine, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, halonium salt, etc.) in a solvent or without solvent.
  • a normal halogenation reagent chlorine, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, halonium salt, etc.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, DMF, or a mixed solvent thereof may be used as appropriate. it can.
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C to 120 ° C.
  • This reaction is a suitable acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc.) or a base that does not adversely affect the reaction (sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexisamethyldisilazide, organic Lithium compounds, etc.) may be added.
  • Compound (Id) can be obtained by mixing compound (32) and compound (33) in a solvent or without solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • methanol, ethanol, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, THF, DMF, toluene, pyridine, or a mixed solvent thereof can be appropriately used.
  • the reaction temperature is preferably 50 ° C to 150 ° C.
  • an appropriate base such as sodium hydride, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, pyridine may be added.
  • Compound (35) can be obtained by mixing compound (33) and compound (34) in a solvent or without solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • methanol, ethanol, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, THF, DMF, toluene, pyridine, or a mixed solvent thereof can be appropriately used.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 150 ° C.
  • an appropriate base may be added.
  • Step b Compound (36) is obtained by reacting compound (35) with a reagent for usual halogenation reaction (eg, chlorine, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, halonium salt) or the like in a solvent. It can be obtained by mixing with a solvent. For example, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, DMF, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 150 ° C.
  • an appropriate acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, or a radical initiator such as 2,2′-azobis (2-methylpropionitrile) or benzoyl peroxide may be added.
  • Step c] Compound (Id) can be synthesized using compound (36) and an organoboron compound, an organozinc compound, an organosilicon compound, an organotin compound, and the like using a cross-coupling reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • dioxane, 1,2-dimethoxyethane, THF, DMF, toluene, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • the reaction proceeds suitably at a temperature of 60 to 120 ° C.
  • the metal zero-valent or divalent palladium or nickel compounds described in Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis (New York: wiley, 1995, etc.) can be used in catalytic amounts or stoichiometric amounts. Further, a ligand as described in Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461. can be preferably used, and this reaction can be accelerated by irradiation with microwaves.
  • Step a] Compound (38) can be obtained by reacting compound (37) with malonaldehyde or a vinamidinium salt described in J. Org. Chem. 2000, 65, 4571-4574.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • methylene chloride, chloroform, acetonitrile, diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, DMF, toluene, or a mixed solvent thereof can be appropriately used.
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C to 80 ° C.
  • an appropriate acid acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc.
  • an appropriate base sodium methoxide, potassium t-butoxide, triethylamine, etc.
  • Step b Compound (39) is obtained by reacting compound (38) with a usual halogenation reagent (chlorine, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, halonium salt) in a solvent or without solvent. It can be obtained by mixing. For example, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, DMF, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 150 ° C.
  • an appropriate acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, or a radical initiator such as 2,2′-azobis (2-methylpropionitrile) or benzoyl peroxide may be added.
  • Compound (Ie 1 ) can be synthesized using a compound (39) and an organoboron compound, an organozinc compound, an organosilicon compound, an organotin compound, or the like using a cross-coupling reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • dioxane, 1,2-dimethoxyethane, THF, DMF, toluene, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • the reaction proceeds suitably at a temperature of 60 to 120 ° C.
  • the metal it is possible to use a zero-valent or divalent palladium or nickel compound described in Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis (New York: wiley, 1995) in a catalytic amount or a stoichiometric amount. it can.
  • a ligand as described in Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461. can be preferably used.
  • this reaction can be accelerated by irradiation with microwaves.
  • Step a Compound (Ie 2 ) can be obtained by mixing compound (31) and compound (40) in a solvent or without solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • methanol, ethanol and the like can be used as appropriate.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 150 ° C.
  • a suitable base such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene may be added.
  • Manufacturing method 12 The functional group of the compound of the present invention, the synthetic intermediate, or the raw material compound is described in the following techniques commonly used in techniques such as Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, etc. And so on.
  • the compound of the present invention, synthetic intermediate, or raw material compound has a functional group (hydroxyl group, amino, carboxy, etc.), it is usually used in organic synthetic chemistry as described in Greene's Protection Group in Organic Synthesis.
  • the reaction can be carried out by protecting the functional group with a protecting group, and the desired compound can be obtained by removing the protecting group after the reaction.
  • the hydroxyl protecting group include tetrahydropyranyl, TMS, and allyl.
  • the amino protecting group include Boc and benzyloxycarbonyl.
  • the carboxyl protecting group include methyl and ethyl. Examples thereof include alkyl and benzyl, examples of the protecting group for the imidazolyl group include a trityl group, and examples of the substituent for the pyrrolyl group include SEM.
  • the compound of the present invention and each synthetic intermediate obtained as described above are isolated and purified by ordinary chemical operations such as extraction, crystallization, recrystallization, and various chromatography.
  • the compounds of the present invention obtained as described above can be converted into pharmacologically acceptable salts by using conventional techniques, and these salts are purified by ordinary chemical operations such as recrystallization. .
  • the compound of the present invention includes a mixture of stereoisomers or each stereoisomer in a pure or substantially pure form.
  • the compound of the present invention may exist in an enantiomer or diastereomer or a mixture thereof.
  • the compound of the present invention includes an isomer or a mixture thereof.
  • geometric isomers cis isomer or trans isomer
  • the compound of the present invention contains an unsaturated bond such as carbonyl, tautomerism can occur. There is a sex body.
  • Example 1 6-Methoxypyridazin-3-yl) -2-pyridin-2-yl-5- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole
  • pyridine 27.5 ml
  • picolinic acid chloride / hydrochloride 4.67 g
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a crude product of compound 2 (4.08 g).
  • the obtained crude product of compound 2 (4.08 g) was dissolved in acetic acid (40 ml) and stirred at 80 ° C.
  • Example 2 2- (6-Fluoropyridin-2-yl) -1- (6-methoxypyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole
  • Compound 1 (same as the compound described in Reference Example 2) (300 mg) was dissolved in methylene chloride (5.3 ml), and 6-fluoro-2-pyridinecarboxylic acid (156 mg), EDCI ⁇ HCl (304 mg), HOBt ⁇ H 2 plus O (267 mg). After stirring all day and night, water and potassium carbonate were added, and the insoluble material was filtered off.
  • Example 3 6-Methoxypyridazin-3-yl) -2-pyridin-2-yl-5- (trifluoromethoxy) -1H-benzimidazole
  • Compound 1 (same as the compound described in Reference Example 3) (0.82 g) was dissolved in DMF (15 ml), and picolinic acid (505 mg), HATU (2.08 g), and diisopropylethylamine (951 ⁇ l) were added. After stirring overnight, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 7 [1- (6-Methoxypyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] nicotinonitrile
  • 5- (methoxycarbonyl) pyridine-2-carboxylic acid (2.10 g)
  • HATU 4.41 g
  • diisopyrrole Pyrethylamine (2.76 ml) was added.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 8 5- [3- (6-Methoxypyridin-3-yl) -6- (trifluoromethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl] pyrazin-2-carbonitrile
  • Compound 1 (same as the compound described in Reference Example 4) (500 mg) is dissolved in methylene chloride (9 ml), and 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid (293 mg) and EDCI.HCl (506 mg) are added. It was. After stirring for 5 hours, methylene chloride, water and potassium carbonate were added, and the organic layer was separated. The organic layer was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 2 (548 mg).
  • Example 9 2- (6-Methoxypyridazin-3-yl) -1- (6-methoxypyridin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole
  • Compound 1 (same as the compound described in Reference Example 1) (283 mg) was dissolved in DMF (3 ml), and 6-chloro-pyridazine-3-carboxylic acid (238 mg), HATU (760 mg), diisopropylethylamine ( 348 ⁇ l) was added. After stirring overnight, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 10 3- (6-Methoxypyridin-3-yl) -2- (1H-pyrrol-2-yl) -6- (trifluoromethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine 1- ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1H-pyrrole-2-carboxylic acid (362 mg) was dissolved in thionyl chloride (5 ml) and heated to reflux for 30 minutes. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was suspended in methylene chloride (2 ml) and added to a solution of compound 1 (same as the compound described in Reference Example 4) (284 mg) in pyridine (5 ml).
  • Example 11 2- (1H-imidazol-4-yl) -3- (6-methoxypyridin-3-yl) -6- (trifluoromethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine
  • Compound 1 (same as the compound described in Reference Example 4) (199 mg) was dissolved in DMF (3 ml), 1-trityl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (298 mg), EDCI ⁇ HCl (174 mg) , HOBt ⁇ H 2 O (139 mg) and diisopropylethylamine (146 ⁇ l) were added, and the mixture was heated to 60 ° C. After stirring for 3 days, water was added and extracted with ethyl acetate.
  • Example 12 1,2-dipyridin-2-yl-5- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole 4-Amino-3-nitrobenzene trifluoride (2.06 g) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (20 ml), and 2-bromopyridine (1.58 g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (458) mg), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl (394 mg) and potassium phosphate (3.18 g) were added, and the mixture was heated to 100 ° C.
  • Example 13 3- (6-Methoxypyridin-3-yl) -2-pyridin-2-yl-6- (trifluoromethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine
  • Compound 1 (same as the compound described in Reference Example 4) (64.0 mg) was dissolved in ethanol (3 ml), 2-pyridinecarboxaldehyde (29.0 mg) was added, and the mixture was heated to 80 ° C. After stirring for 20 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 2 (61.1 mg).
  • Example 14 6-Methoxypyridin-3-yl) -2-pyridin-2-yl-5- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole 4-Fluoro-3-nitrobenzotrifluoride (418 mg) and 5-amino-2-methoxypyridine (248 mg) were dissolved in DMSO (2 ml) and heated to 100 ° C. After stirring for 5 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature, ethanol solution (8 ml) of pyridine-2-carboxaldehyde (257 mg) and sodium hydrosulfite (1.04 g) were added, and the mixture was heated to 80 ° C.
  • Example 15 6-Methoxypyridazin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -5- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole
  • triethyl orthoformate 20.5 ml
  • trifluoroacetic acid 0.1 ml
  • Ethyl acetate was added, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration, diethyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration to give compound 2 (3.37 g).
  • Example 16 5-Bromo-1- (6-methoxypyridin-3-yl) -2-pyridin-2-yl-1H-benzimidazole 5-Amino-2-methoxypyridine (6.33 g) was added to a solution of 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene (5 g) in DMSO (40 ml), and the mixture was heated to 100 ° C. After stirring for 20 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature, and water (120 ml) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (40 ml) were added. The precipitate was collected by filtration to obtain Compound 2 (7.03 g).
  • Example 17 5-Ethyl-1- (6-methoxypyridin-3-yl) -2-pyridin-2-yl-1H-benzimidazole
  • Compound 1 (same as the compound described in Example 16) (100 mg) in 1,2-dimethoxyethane / water (2.86 ml, 10/1)
  • potassium vinyl trifluoroborate (69.1 mg)
  • tetrakistriphenylphosphine Palladium (0) (30 mg)
  • cesium carbonate 126.8 mg
  • Example 145 6-Isopropoxy-3- (6-methoxypyridin-3-yl) -2-pyridin-2-yl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine
  • Compound 1 (1.0 g) was added tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0.239 g), 2-di-tert-butylphosphino-3,4,5,6-tetramethyl-2 ′, 4 ′, 6'-Triisopropyl-1,1'-biphenyl (0.251 g), 0.8N aqueous potassium hydroxide solution (13 ml) and dioxane (52 ml) were added, and the mixture was heated to 100 ° C.
  • Example 146 Compound 1 (50.0 mg) was dissolved in DMF (2 ml) and H 2 O (0.2 ml), sodium chlorodifluoroacetate (47.7 mg) and potassium carbonate (26.0 mg) were added, and the mixture was heated to 100 ° C. After stirring for 5 hours, sodium chlorodifluoroacetate (95.4 mg) and potassium carbonate (26.0 mg) were added and stirred at 100 ° C. for 5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, and water and ethyl acetate were added. After separating the organic layer, the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 2 (14.1 mg). MS m / z 370 [M + H] +, APCI (+)
  • Example 147 Sodium hydride (60% oil suspension: 14 mg) was added to a solution of compound 1 (55 mg) in DMF (1 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Carbon disulfide (104 ⁇ l) was added at 0 ° C., and after stirring at room temperature for 8 hours, methyl iodide (43 ⁇ l) was added at 0 ° C. After stirring for 2 days, the reaction was quenched with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then filtered.
  • Example 179 3- (6-Methoxypyridin-3-yl) -2-pyridin-2-yl-7- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-b] pyridazine Under an argon atmosphere, a solution of 2-acetylpyridine (6.44 g) in 1,4-dioxane (40 ml) was added dropwise to a THF solution of lithium hexamethyldisilazide (1M, 106.4 ml) at 0 ° C. over 30 minutes.
  • Example 180 3- (6-Methoxypyridin-3-yl) -2-pyridin-2-yl-6- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
  • a solution of 3-oxo-3- (2-pyridinyl) propanenitrile (5 g) in ethanol (75 ml) was added a hydrazine monohydrate solution (2.49 ml) and acetic acid (2.50 ml) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 20 hours. . After concentration, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
  • Example 182 6-Methoxypyridin-3-yl) -2-pyridin-2-yl-5- (trifluoromethyl) -1H-indole 4-Chloro-3-iodobenzenetrifluoride (306 mg) is dissolved in toluene (3 ml), and 2-ethynylpyridine (155 mg), copper iodide (19.0 mg), 1,3-bis- (2, 6-Diisopropylphenyl) -imidazolium chloride (42.5 mg), palladium (II) acetate (22.5 mg) and cesium carbonate (489 mg) were added and the mixture was heated to 100 ° C.
  • Example 183 1- (6-Methoxypyridin-3-yl) -2-pyridin-2-yl-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine 3-Bromo-2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (260 mg), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (23.1 mg), copper iodide (19.0 mg), triethylamine (8 ml), benzene ( 2 ml) was warmed to 100 ° C. After stirring for 3 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature, and ethyl acetate and water were added to the reaction solution. The insoluble material was filtered off, and the organic layer was separated.
  • Example 184 2- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1- (6-methoxypyridin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine 3-Bromo-2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (260 mg), trimethylsilylacetylene (98.2 mg), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (23.1 mg), copper iodide (3.8 mg), triethylamine (4 ml) and a mixture of benzene (1 ml) were heated to 60 ° C.
  • Example 185 2- (5-Fluoropyridin-2-yl) -3- (6-methoxypyridin-3-yl) -6- (trifluoromethyl) -2H-indazole 2-Nitro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (219 mg) was dissolved in toluene (4 ml), 2-amino-5-fluoropyridine (123 mg) was added, and the mixture was heated to reflux. After stirring for 3 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Triethyl phosphite (3 ml) was added to the residue and heated to 150 ° C.
  • Example 186 3- (6-Methoxypyridin-3-yl) -2-pyridin-2-yl-6- (trifluoromethyl) -2H-pyrazolo [4,3-b] pyridine
  • Compound 1 165 mg was dissolved in DMF (2 ml), HATU (324 mg), 2-aminopyridine (80.3 mg) and diisopropylethylamine (149 ⁇ l) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Platelet aggregation ability was measured using mCM hematolaser 313M (LMS Co., Ltd.). The light transmittance of PPP was taken as 100% aggregation value, the aggregation rate at each concentration of the compound was determined, and the IC 50 value was calculated.
  • the specific heterocyclic derivative of the present invention exhibits an antiplatelet action and can be an effective drug for the prevention or treatment of diseases associated with the action.

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Abstract

　本発明は、新規な抗血小板薬および、それらの有効成分となる新規化合物に関する。本発明は、式Ｉ：（式中、　ＸはＮ、又はＣＲ１ｄを表し、　Ｘｂ１～Ｘｂ５は同一又は異なって、窒素又は炭素を表し、　Ｒ１ａ～Ｒ１ｄは同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、水酸基、又は１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基を表し、　Ｒ２は置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表し、　Ｒ３は置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表す） で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、抗血小板薬を提供する。

Description

新規抗血小板薬
　本発明は、新規な抗血小板薬およびその有効成分となる新規化合物に関する。
　Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｉｂ（以下ＧＰＩｂ）及びＧｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ　ＶＩ（以下ＧＰＶＩ）は血小板膜上に存在し、各々ｖｏｎ　Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ　ｆａｃｔｏｒ（以下、ｖＷＦ）受容体及びコラーゲン受容体として動脈硬化部位に見られるような病態血栓形成時に重要な役割を果たす（非特許文献１）。動脈硬化部位でのプラーク破綻時には、血管内皮損傷によりコラーゲンが露出しており、血管狭窄により高ずり応力が生じている。ｖＷＦは露出したコラーゲン上に固相化し、血小板はＧＰＩｂを介してコラーゲン上に固相化したｖＷＦと結合して動脈硬化部位に停滞・粘着する。その後、血小板上のＧＰＶＩがコラーゲンと結合し、血小板は活性化・凝集して病態血栓を誘発し、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞症などの虚血性疾患を引き起こす（非特許文献２）。生体の防御機構である止血血栓は、血管外損傷部位から放出される組織因子や可溶性アゴニスト（トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）、アデノシン２リン酸（ＡＤＰ）など）により血小板が活性化されることにより形成される。既存薬であるアスピリンやクロピドグレルはＴＸＡ２やＡＤＰの作用を阻害するため、止血機構に対する影響が大きく、抗血栓作用と同時に出血性も亢進する（非特許文献３）。既存の抗血小板薬（アスピリン、チクロピジンなどの単独投与）の血管イベントの予防効果のランダム化比較試験（ＲＣＴ）をメタアナリシスしたＡＴＴ（Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ　Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）の成績によれば、既存の抗血小板薬治療の心血管イベント低減効果は２５％にすぎず、満足度は高くない（非特許文献４）。より高い治療効果を目的に抗血小板薬併用療法の臨床試験（ＣＵＲＥ，ＭＡＴＣＨ，ＣＨＡＲＩＳＭＡ）が行われたが、既存薬を用いた併用療法では出血リスクも増大することが示されている（非特許文献５～７）。
　ベンゾイミダゾール誘導体等の複素環化合物は、特許文献１～１３、及び非特許文献８等に開示されているが、いずれも、抗血小板作用を有しているとの報告はなく、本発明の化合物とは特徴が異なる。
　血小板凝集抑制作用を有する複素環化合物は、特許文献１４に開示されているが、本発明の化合物とは特徴が異なる。
　ベンゾイミダゾール誘導体の製造方法は、非特許文献８に開示されている。
国際公開第１９９７／０３１６３５号パンフレット 国際公開第２００１／００２４００号パンフレット 米国公開公報第２００９０２２７５３８号 米国公開公報第２００５００５４６３１号 国際公開第２００６／０４４５０９号パンフレット 米国公開公報第２００４０１７６３９０号 国際公開第２０１０／０７０２３７号パンフレット 米国公開公報第２００５０２２２１９７号 米国公開公報第２０１０００２９６５７号 米国公開公報第２００６０１４８８０５号 米国公開公報第２００９０２３２７８０号 米国公開公報第２００８０１３２５０１号 米国公開公報第２００６０２２３８４９号 米国公開公報第２００６０１２８６８５号
Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ．，２，１－１５（２００３） Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，９７．４３５－４４３（２００７） 血小板と血栓症－基礎と臨床－監修：池田康夫 Ｂｒ　Ｍｅｄ　Ｊ，３２４，７１－８６（２００２） Ｎ　Ｅｎｇ　Ｊ　Ｍｅｄ．，３４５，４９４－５０２（２００１） Ｌａｎｃｅｔ，３６４，３３１－３３７（２００４） Ｎ　Ｅｎｇ　Ｊ　Ｍｅｄ．，３５４，１７０６－１７１７（２００６） Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１，４７（２００５）
　本発明は、新規抗血小板薬およびその有効成分となる新規化合物に関する。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定のヘテロ環誘導体が所望の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、下記の化合物若しくはその薬理学上許容される塩、及び／又はそれらの用途に関する。
　本発明は、次の具体的態様を含む。
（１）　式Ｉ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、
　ＸはＮ、又はＣＲ１ｄを表し、
　Ｘｂ１～Ｘｂ５は同一又は異なって、窒素又は炭素を表し、
　Ｒ１ａ～Ｒ１ｄは同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、水酸基、又は１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基を表し、
　Ｒ２は置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
　Ｒ３は置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
ただし、
　Ｘｂ１～Ｘｂ５のうち、少なくとも３つは炭素であり、
　Ｘｂ１が窒素の場合、Ｘｂ２、Ｘｂ４およびＸｂ５は炭素であり、
　Ｘｂ２が窒素の場合、Ｘｂ１およびＸｂ４は炭素であり
　Ｘｂ４が窒素の場合、Ｘｂ５は炭素である。）
で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、抗血小板薬。
（２）　Ｘｂ３が窒素である、（１）記載の抗血小板薬。
（３）　Ｘｂ４が炭素である、（２）記載の抗血小板薬。
（４）　Ｘｂ２が炭素である、（２）又は（３）のいずれか記載の抗血小板薬。
（５）　式Ｉａ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、各記号は上記と同じ）
で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、（１）記載の抗血小板薬。
（６）　式Ｉｂ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、各記号は上記と同じ）
で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、（１）記載の抗血小板薬。
（７）　式Ｉｃ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、各記号は上記と同じ）
で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、（１）記載の抗血小板薬。
（８）　式Ｉｄ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、各記号は上記と同じ）
で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、（１）記載の抗血小板薬。
（９）　式Ｉｅ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、各記号は上記と同じ）
で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、（１）記載の抗血小板薬。
（１０）　Ｒ１ｂが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、又は１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基である、（１）～（９）のいずれか記載の抗血小板薬。
（１１）　Ｒ１ａ及びＲ１ｄが水素原子である、（１）～（１０）のいずれか記載の抗血小板薬。
（１２）　ＸがＮである、（１）～（１１）のいずれか記載の抗血小板薬。
（１３）　Ｒ２の「置換されていてもよいアリール」又は「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基が置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルコキシ；置換されていてもよいアルキルチオ；アルケニル；ハロゲン；シアノ；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基；水酸基；アルカノイル；シクロアルキルカルボニル；アリールカルボニル；ニトロ；置換されていてもよい単環式脂肪族ヘテロ環基；アリール；又はヘテロアリールから選ばれる同一又は異なる１～３の基である、（１）～（１２）のいずれか記載の抗血小板薬。
（１４）　Ｒ３の「置換されていてもよいアリール」又は「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基が置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルコキシ；置換されていてもよいアルキルチオ；シクロアルキル；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基；単環式脂肪族ヘテロ環；又はハロゲンから選ばれる同一又は異なる１～３の基である、（１）～（１３）のいずれか記載の抗血小板薬。
（１５）　Ｒ２が置換されていてもよいヘテロアリールである、（１）～（１４）のいずれか記載の抗血小板薬。
（１６）　Ｒ３が置換されていてもよいヘテロアリールである、（１）～（１５）のいずれか記載の抗血小板薬。
（１７）　式ＩＩ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、
　ＸａはＮ、又はＣＨを表し、
　Ｘｃ１～Ｘｃ５は同一又は異なって、窒素又は炭素を表し、
　Ｒ１ｅはアリール若しくはハロゲンで置換されていてもよいアルキル；アリール、ハロゲン若しくはシクロアルキルで置換されていてもよいアルコキシ；アリール、ハロゲン若しくはシクロアルキルで置換されていてもよいアルキルチオ；アルケニル；シアノ；シクロアルキル；ハロゲン；又は１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基を表し、
　Ｒ１ｆは水素原子、アルキル、アルコキシ、水酸基、シアノ又はハロゲンを表し、
　Ｒ２１は置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
　Ｒ３１は置換されていてもよい６員環ヘテロアリールを表す。
ただし、
　Ｘｃ１～Ｘｃ５のうち、少なくとも３つは炭素であり、
　Ｘｃ１が窒素の場合、Ｘｃ２、Ｘｃ４およびＸｃ５は炭素であり、
　Ｘｃ２が窒素の場合、Ｘｃ１およびＸｃ４は炭素であり、
　Ｘｃ４が窒素の場合、Ｘｃ５は炭素であり、
　Ｘｃ１およびＸｃ３が、窒素の場合、Ｒ１ｅはハロゲンで置換されたアルキル又はハロゲンで置換されたアルコキシである。）
で示される化合物又はその薬理学上許容される塩。
（１８）　Ｘｃ３が窒素である、（１７）記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（１９）　Ｘｃ４が炭素である、（１８）記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（２０）　Ｘｃ２が炭素である、（１８）又は（１９）のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（２１）　式ＩＩａ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、各記号は上記と同じ）
で示される、（１７）記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（２２）　式ＩＩｂ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、各記号は上記と同じ）
で示される、（１７）記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（２３）　式ＩＩｃ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、各記号は上記と同じ）
で示される、（１７）記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（２４）　式ＩＩｄ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｒ１ｅはハロゲンで置換されたアルキル又はハロゲンで置換されたアルコキシであり、その他の各記号は上記と同じ）
で示される、（１７）記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（２５）　式ＩＩｅ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、各記号は上記と同じ）
で示される、（１７）記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（２６）　Ｒ２１の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基が置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルコキシ；置換されていてもよいアルキルチオ；アルケニル；ハロゲン；シアノ；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基；水酸基；アルカノイル；シクロアルキルカルボニル；アリールカルボニル；ニトロ；置換されていてもよい単環式脂肪族ヘテロ環基；アリール；又はヘテロアリールから選ばれる同一又は異なる１～３の基であり、
　Ｒ３１の「置換されていてもよい６員環ヘテロアリール」の置換基が置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルコキシ；置換されていてもよいアルキルチオ；シクロアルキル；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基；単環式脂肪族ヘテロ環；又はハロゲンから選ばれる、同一又は異なる１～３の基である、（１７）～（２５）のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（２７）　Ｒ１ｅがハロゲンで置換されたアルキル又はハロゲンで置換されたアルコキシである、（１７）～（２６）のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（２８）　Ｒ１ｅがトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、（１７）～（２７）のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（２９）　Ｒ１ｆが水素原子である、（１７）～（２８）のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（３０）　Ｒ２１の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基、水酸基、ニトロ又は置換されていてもよい単環式脂肪族ヘテロ環基から選ばれる同一又は異なる１～３の基である、（１７）～（２９）のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（３１）　Ｒ２１の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基がアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、又はニトロから選ばれる同一又は異なる１～３の基である、（１７）～（３０）のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（３２）　Ｒ２１の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基がアルキル、ハロゲン又はシアノから選ばれる同一又は異なる１～３の基である、（１７）～（３１）のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（３３）　Ｒ３１の「置換されていてもよい６員環ヘテロアリール」の置換基がアルキル、アルコキシ、ハロゲン、又は１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基から選ばれる同一又は異なる１～３の基である、（１７）～（３２）のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（３４）　ＸａがＮである、（１７）～（３３）のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（３５）　（１７）～（３４）のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、抗血小板薬。
（３６）　（１）～（１６）のいずれか記載の抗血小板薬に含まれる化合物若しくは（１７）～（３４）のいずれか記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩を含む、脳梗塞、急性冠症候群、微小循環障害、末梢動脈疾患、閉塞性動脈硬化症、虚血性心疾患、血栓性微小血管障害症、不安定狭心症若しくは安定狭心症の予防又は治療薬。
（３７）　（１）～（１６）のいずれか記載の抗血小板薬に含まれる化合物若しくは（１７）～（３４）のいずれか記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩を有効量投与することを含む、血小板凝集抑制方法。
（３８）　（１）～（１６）のいずれか記載の抗血小板薬に含まれる化合物若しくは（１７）～（３４）のいずれか記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩を有効量投与することを含む、脳梗塞、急性冠症候群、微小循環障害、末梢動脈疾患、閉塞性動脈硬化症、虚血性心疾患、血栓性微小血管障害症、不安定狭心症若しくは安定狭心症の予防又は治療方法。
（３９）　血小板凝集抑制のための、（１）～（１６）のいずれか記載の抗血小板薬に含まれる化合物若しくは（１７）～（３４）のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（４０）　脳梗塞、急性冠症候群、微小循環障害、末梢動脈疾患、閉塞性動脈硬化症、虚血性心疾患、血栓性微小血管障害症、不安定狭心症若しくは安定狭心症の予防又は治療薬のための（１）～（１６）のいずれか記載の抗血小板薬に含まれる化合物若しくは（１７）～（３４）のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
（４１）　抗血小板薬の製造のための、（１）～（１６）のいずれか記載の抗血小板薬に含まれる化合物若しくは（１７）～（３４）のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩の使用。
（４２）　脳梗塞、急性冠症候群、微小循環障害、末梢動脈疾患、閉塞性動脈硬化症、虚血性心疾患、血栓性微小血管障害症、不安定狭心症若しくは安定狭心症の予防又は治療薬の製造のための、（１）～（１６）のいずれか記載の抗血小板薬に含まれる化合物若しくは（１７）～（３４）のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩の使用。
　以下、本明細書における各用語及び各記号で表される基について説明する。
　「アルキル」及び「アルキルチオ」のアルキルとしては、例えばＣ１－６、好ましくはＣ１－４の直鎖又は分枝鎖状のアルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１－メチルプロピル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
　「アルコキシ」としては、例えばＣ１－６、好ましくはＣ１－４の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
　「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
　「アルカノイル」としては、例えばＣ１－６、好ましくはＣ１－４の直鎖又は分枝鎖状のアルカノイルが挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
　「アルケニル」としては、例えばＣ２－６、好ましくはＣ２－４の直鎖又は分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、１－メチル－２－プロペニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ヘキセニルなどが挙げられる。
　「シクロアルキル」及び「シクロアルキルカルボニル」におけるシクロアルキルとしては、Ｃ３－８、好ましくはＣ３－６のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
　「アリール」、「アリールオキシ」及び「アリールカルボニル」のアリールとしては、例えばＣ６－１４の単環式、二環式又は三環式のアリール、好ましくはＣ６－１０の単環式又は二環式のアリールが挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリルなどが挙げられる。
　「ヘテロ環基」としては、例えば窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を含む、全体として３～１２員の一部又は全部が飽和していてもよい、脂肪族ヘテロ環基及びヘテロアリールが挙げられる。
　「脂肪族ヘテロ環基」としては、単環式脂肪族ヘテロ環基又は二環式ヘテロ環基が挙げられる。
　「単環式脂肪族ヘテロ環基」としては、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を含む、全体として３～１２員、好ましくは４～７員の一部又は全部が飽和している脂肪族ヘテロ環基が挙げられる。
　「二環式ヘテロ環基」としては、例えば窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を含む、全体として７～１２員の一部又は全部が飽和している二環式ヘテロ環基が挙げられる。
　「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄など）と炭素原子を有する５～１０員の芳香族性の環式基であり、５～６員の単環式基、同一又は異なる単環式ヘテロ芳香環が縮合した８～１０員の二環式基、及び単環式ヘテロ芳香環とベンゼンが縮合した８～１０員の二環式基を含む。
　以下、各基において、好ましい形態を説明する。
　Ｒ１ａ～Ｒ１ｄにおける「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルコキシ」及び「置換されていてもよいアルキルチオ」の置換基としては、例えば、アリール、ハロゲン、シクロアルキル、水酸基、アルコキシ、及び１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基などが挙げられ、さらに好ましくは、シクロアルキル、ハロゲンが挙げられ、特に好ましくはハロゲンである。かかる置換基は、１又は複数（例えば１～３個）あってよく、同一又は異なるものであってよい。
　Ｒ１ａ～Ｒ１ｅは、好ましくは、同一又は異なって、ハロゲンで置換されたアルキル、ハロゲン若しくはシクロアルキルで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン若しくはシクロアルキルで置換されていてもよいアルキルチオ、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、水酸基、及び１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。具体的には、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ、ビニル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シクロプロピル、エチル、及びシアノなどが挙げられる。
　Ｒ１ｂ及びＲ１ｅは、さらに好ましくは、ハロゲンで置換されたアルキル、及びハロゲンで置換されたアルコキシが挙げられ、具体的には、２，２，２－トリフルオロエトキシ、１－トリフルオロメチルエトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルが挙げられ、特に好ましい具体例として、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシが挙げられる。
　Ｒ１ｃ及びＲ１ｆは、好ましくは、水素原子、メチル、メトキシ、水酸基、シアノ又は塩素原子から選ばれる基が挙げられ、特に好ましくは、水素原子である。
　Ｒ１ａ及びＲ１ｄは、好ましくは、水素原子である。
　Ｒ２の「置換されていてもよいアリール」のアリールは、好ましくは、フェニル又はナフチルであり、特に好ましくは、フェニルである。
　Ｒ２の「置換されていてもよいヘテロアリール」又はＲ２１の「置換されていてもよいヘテロアリール」としては、好ましくは、５～６員環のヘテロアリールが挙げられ、特に好ましくは、６員環のヘテロアリールが挙げられる。具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリジル、キノリルが挙げられ、好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル及びピリジルが挙げられ、特に好ましくはピリジル及びピラジニルが挙げられる。
　Ｒ２の「置換されていてもよいヘテロアリール」及び「置換されていてもよいアリール」、及びＲ２１の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、好ましくは、同一又は異なって、置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルコキシ；置換されていてもよいアルキルチオ；アルケニル；ハロゲン；シアノ；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ；水酸基；ニトロ；及び置換されていてもよい単環式脂肪族ヘテロ環基が挙げられ、さらに好ましくはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル及びニトロが挙げられ、特に好ましくはシアノ、ハロゲンである。具体的には、同一又は異なって、メチル、エチル、ビニル、プロペニル、メトキシ、メチルチオ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ジメチルアミノピロリジニル、メトキシピロリジニル、オキソピロリジニル、メトキシメチルピロリジニル、モルホリル、ピペリジニル、メチルピペラジニル、メトキシアゼチジル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、水酸基、ヒドロキシメチル、シアノ、ニトロ及びカルバモイルが挙げられる。かかる置換基は、１又は複数（例えば１～３個）あってよく、同一又は異なるものであってよい。
　Ｒ２及びＲ２１の「置換されていてもよいヘテロアリール」が６員環の単環式ヘテロアリールである場合、その置換基は、好ましくは、同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル及びニトロが挙げられ、特に好ましくは、フッ素及びシアノが挙げられる。かかる置換基は、１又は複数（例えば１～３個）あってよく、同一又は異なるものであってよい。
　Ｒ２及びＲ２１の「置換されていてもよいヘテロアリール」が５員環の単環式ヘテロアリールである場合、その置換基は、好ましくは、同一又は異なって、アルキルが挙げられる。
　Ｒ２の「置換されていてもよいヘテロアリール」及び「置換されていてもよいアリール」、及びＲ２１の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基である、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルコキシ」及び「置換されていてもよいアルキルチオ」の置換基としては、例えば、アルコキシ；ハロゲン；水酸基；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基などが挙げられ、好ましくは、アルコキシ；ハロゲン；水酸基；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。かかる置換基は、１又は複数（例えば１～３個）あってよく、同一又は異なるものであってよい。
　Ｒ２の「置換されていてもよいヘテロアリール」及び「置換されていてもよいアリール」及びＲ２１の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基である、「置換されていてもよい単環式脂肪族ヘテロ環基」の置換基としては、例えば、水酸基若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ；オキソなどが挙げられる。
　Ｒ２の「置換されていてもよいヘテロアリール」及び「置換されていてもよいアリール」及びＲ２１の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基である、「置換されていてもよい単環式脂肪族ヘテロ環基」としては、具体的には、ピロリジル、モルホリニル、ピペリジル、及びピペラジルなどが挙げられる。
　Ｒ２及びＲ２１の好ましい例としては式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｒ４はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル又はニトロを表す）
で示される基が挙げられる。
　Ｒ４は、特に好ましくは、フッ素又はシアノである。
　Ｒ３の「置換されていてもよいアリール」のアリールは、好ましくは、フェニル又はナフチルであり、特に好ましくは、フェニルである。
　Ｒ３の「置換されていてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、好ましくは、単環式ヘテロアリールが挙げられ、特に好ましくは、６員環のヘテロアリールが挙げられる。具体的にはインドール、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル及びピリダジニルが挙げられ、好ましくは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル及びピリダジニルが挙げられる。
　Ｒ３１の「置換されていてもよい６員環ヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジル及びピリダジニルが挙げられ、好ましくはピリジル、ピラジニル及びピリダジニルが挙げられ、とりわけ、ピリジル及びピリダジニルが挙げられる。
　Ｒ３の「置換されていてもよいヘテロアリール」及び「置換されていてもよいアリール」及びＲ３１の「置換されていてもよい６員環ヘテロアリール」の置換基である、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルコキシ」及び「置換されていてもよいアルキルチオ」の置換基としては、例えば、ハロゲン；水酸基；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基などが挙げられ、かかる置換基は、１又は複数（例えば１～３個）あってよく、同一又は異なるものであってよい。
　Ｒ３の「置換されていてもよいヘテロアリール」及び「置換されていてもよいアリール」及びＲ３１の「置換されていてもよい６員環ヘテロアリール」の置換基としては、好ましくは、アルキル；アルコキシ；アルキルチオ；シクロアルキル；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ；単環式脂肪族ヘテロ環；及びハロゲンが挙げられ、特に好ましくは、アルキル；アルコキシ；ハロゲン；及び１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。具体的には、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、シクロプロピル、フッ素原子、及び塩素原子が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノが挙げられる。かかる置換基は、１又は複数（例えば１～３個）あってよく、同一又は異なるものであってよい。
　Ｒ３の「置換されていてもよいヘテロアリール」及び「置換されていてもよいアリール」及びＲ３１の「置換されていてもよい６員環ヘテロアリール」の置換基の置換位置は、好ましくは、ベンゾイミダゾール環又はイミダゾピリジン環に対してパラ位である。
　Ｒ３又はＲ３１の好ましい例としては式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、ＸｂはＮ又はＣＨを表し、Ｒ５はアルキル；アルコキシ；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ；及びハロゲンを表す）
で示される基が挙げられる。
　式Ｉ及びＩＩの化合物又はその薬理学上許容される塩の例としては、実施例に記載された化合物又はその薬理学上許容される塩が挙げられ、好ましくは、
1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例１)；
2-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例２)；
1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例３)；
2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン　(実施例４)；
N-メチル-5-[2-ピリジン-2-イル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-アミン　(実施例５)；
N,N-ジメチル-5-[2-ピリジン-2-イル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-アミン　(実施例６)；
6-[1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]ニコチノニトリル　(実施例７)；
5-[3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]ピラジン-2-カルボニトリル　(実施例８)；
2-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例９)；
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(1H-ピロール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン　(実施例１０)；
2-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン　(実施例１１)；
1,2-ジピリジン-2-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例１２)；
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン　(実施例１３)；
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例１４)；
1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-１H-ピラゾール-4-イル)- 5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　（実施例１５）；
5-エチル-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-1H-ベンズイミダゾール　(実施例１７)；
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例１８)；
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例２０)；
2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例２１)；
1,2-ビス(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例２４)；
5-シクロプロピル-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-1H-ベンズイミダゾール　(実施例２７)；
5-(シクロプロピルメトキシ)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-1H-ベンズイミダゾール　(実施例３１)；
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例３５)；
2-(5-クロロピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例３６)；
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例４０)；
1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例５２)；
1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(5-ニトロピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例５３)；
1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(1,3-チアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例５４)；
6-クロロ-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例５５)；
2-(5-エチルピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例５６)；
1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例５８)；
2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例６２)；
1-[6-(メチルチオ)ピリダジン-3-イル]-2-ピリジン-2-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例６７)；
2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-（6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例７１)；
2-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例７２)；
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン　(実施例７３)；
2-(4-ブロモピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例７５)；
2-[1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]ニコチノニトリル　(実施例８１)；
1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(1,3-オキサゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例８８)；
1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例８９)；
1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例９０)；
1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例９４)；
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(1,3-オキサゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン　(実施例１０７)；
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン　(実施例１０８)；
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン　(実施例１０９)；
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン　(実施例１１０)；
3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン　(実施例１１８)；
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン　(実施例１２２)；
3-(5-メトキシピラジン-2-イル)-2-ピリジン-2-イル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン　(実施例１２５)；
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン　(実施例１２６)；
6-[3-(6-メチルピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]ニコチノニトリル　(実施例１３０)；
1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール　(実施例１３９)；
2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(5-メトキシピラジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン　(実施例１４４)；
６－イソプロポキシ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１４５）；
６－（ジフルオロメトキシ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１４６）；
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－６－（トリフルオロメトキシ）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１４７）；
３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（１，３－チアゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１４８）；
５－［２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル］－N－メチルピリジン－２－アミン　（実施例１４９）；
６－{３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ニコチノニトリル　（実施例１５０）；
３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（１，３－オキサゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１５１）；
３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（２－メチル－１，３－オキサゾール－４－イル）－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ[４，５－ｂ]ピリジン　（実施例１５２）；
３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（１－メチル－１H－ピラゾール－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ[４，５－ｂ]ピリジン　（実施例１５３）；
３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ[４，５－ｂ]ピリジン　（実施例１５４）；
１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（１，３－オキサゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１H－ベンズイミダゾール　（実施例１５５）；
１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（１－メチル－１H－ピラゾール－３－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１H－ベンズイミダゾール　（実施例１５６）；
５－［３－（５－メトキシピリダジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピラジン－２－カルボニトリル　（実施例１５７）；
１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（２－メチル－１，３－オキサゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１H－ベンズイミダゾール　（実施例１５８）；
２－（５－クロロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１５９）；
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－１H－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１６０）；
１－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－ピリジン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）－１H－ベンズイミダゾール　（実施例１６１）；
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－１H－ピラゾール－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１６２）；
１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（１－メチル－１H－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１H－ベンズイミダゾール　（実施例１６３）；
３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（１－メチル－１H－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１６４）；
３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（１－メチル－１H－ピラゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１６５）；
１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（１－メチル－１H－ピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１H－ベンズイミダゾール　（実施例１６６）；
１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（１－メチル－１H－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１H－ベンズイミダゾール　（実施例１６７）；
１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１H－ベンズイミダゾール　（実施例１６８）；
３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（１－メチル－１H－イミダゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１６９）；
６－エトキシ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１７０）；
６－（シクロプロピルメトキシ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１７１）；
2－（2－エチル－１，３－オキサゾール－４－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１７２）；
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－プロポキシ－２－ピリジン－２－イル－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１７３）；
６－イソブトキシ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１７４）；
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１７５）；
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１７６）；
２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１７７）；
６－（ジフルオロメトキシ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン　（実施例１７８）；
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン　（実施例１７９）；
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－６－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－a］ピリミジン　（実施例１８０）；
２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン　（実施例１８１）；
1-（6-メトキシピリジン－3－イル）－2－ピリジン－2－イル－5－(トリフルオロメチル）－1H－インドール　（実施例１８２）；
1－(6－メトキシピリジン－3－イル)－2－ピリジン－2－イル－5－(トリフルオロメチル)－1H－ピロロ［２，３－b］ピリジン　（実施例１８３）；
2－（5－フルオロピリジン－2－イル）－1－(6－メトキシピリジン－3－イル）－5－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン　（実施例１８４）；
２－（5－フルオロピリジン－2－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール　（実施例１８５）；
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－６－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン　（実施例１８６）；
１－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－ピリジン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン　（実施例１８７）；
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－６－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール　（実施例１８８）；
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－a］ピリジン　（実施例１９０）；
２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－a］ピリジン　（実施例１９１）；又は
２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－a］ピリミジン　（実施例１９２）から選ばれる化合物又はその薬理学上許容される塩が挙げられる。
　前記式Ｉ及びＩＩの化合物の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができるが、生理学的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
　薬理学上許容される塩としては、塩基性基を有する場合には、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩などの無機酸塩、又は酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩若しくはマレイン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。また、酸性基を有する場合には、該塩としては、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩などのアルカリ金属塩又はカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩などの塩基との塩が挙げられる。
　式Ｉ及びＩＩの化合物、又はその塩が光学活性体を含んでいる場合には、通常の光学分割手段により個々の光学異性体に分離することができる。あるいは、光学的に純粋な出発原料又は立体配置が既知の化合物を用いて、式Ｉ及びＩＩの化合物又はその塩の光学活性体を合成してもよい。
　本発明の式Ｉ及びＩＩの化合物又はその塩の１種又は２種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学上及び製剤学上許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されうる。
　本発明の化合物は、通常用いられる適当な希釈剤や他の添加剤とともに適当な投与形態（粉末剤、注射剤、錠剤、カプセル剤又は局所外用剤など）に調製した後、その投与形態に応じた適当な投与方法（例えば静脈内投与、経口投与、経皮投与又は局所投与など）によって、ヒト又は動物に投与することができる。
　薬理学上及び製剤学上許容しうる添加物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、及び等張化剤などを用いることができる。
　経口投与に適する製剤の例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤などを挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、注射剤、点滴剤、又は坐剤などを挙げることができる。
　経口投与に適する製剤には、添加物として、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤又は基剤などを用いることができる。また、本発明の化合物を治療の対象となる患者に対して投与する場合、対象疾患の治療のために適切な他剤と本発明の化合物とを併用してもよい。
　本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物若しくはその光学異性体又はその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、例えば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内又は直腸内に、約０．１～１０００ｍｇ／人／日、好ましくは１～５００ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．１～１０００ｍｇ／人／日、好ましくは１～５００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。
　本発明の化合物は、ＧＰＩｂ及びＧＰＶＩに起因する血小板凝集を抑制する。ＧＰＩｂ及びＧＰＶＩは動脈硬化部位のプラーク破綻に起因する病態血栓形成時に選択的に働くため、出血リスクを亢進せず、強力な抗血栓作用を示す。
　本発明の化合物は、ＡＤＰ惹起血小板凝集の阻害作用に比べ、ＧＰＩｂを介するリストセチン惹起血小板凝集及びＧＰＶＩを介するコラーゲン惹起血小板凝集の阻害作用が強いことから、出血リスクを亢進しない抗血小板薬になり得る。
　本発明の化合物は、ＡＤＰ惹起血小板凝集の阻害作用に比べ、ＧＰＩｂを介するリストセチン惹起血小板凝集及びＧＰＶＩを介するコラーゲン惹起血小板凝集の阻害作用が強いことから、外傷部位での血流速度の遅い状態（止血血栓形成時：「低ずり応力状態」）に比べ、動脈硬化などによる血管狭窄部位での血流速度の速い状態（病態血栓形成時：「高ずり応力状態」）では、高い血小板凝集抑制作用を有することが期待できる抗血小板薬になり得る。
　本発明の化合物は、抗血小板作用を有し、その作用により、当該作用に関与する疾患の予防又は治療に有用な医薬、例えば、脳梗塞、急性冠症候群、微小循環障害、末梢動脈疾患、閉塞性動脈硬化症、虚血性心疾患、血栓性微小血管障害症（血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群等を含む）、不安定狭心症若しくは安定狭心症の予防、軽減及び／又は治療のための医薬となりうる。
　式Ｉａ～Ｉｅの化合物、及びその合成中間体は、以下の方法により製造することができる。式ＩＩａ～ＩＩｅの化合物も、式Ｉａ～Ｉｅの化合物と同様に製造することができる。
　特に記載がない限り、製造方法、実施例、及び参考例において、以下の記号は下記の意味を表す。
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
ＤＥＰＣ：シアノリン酸ジエチル
ＤＭＡＣ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：シメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ：エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ：メチル
ＳＥＭ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
製造方法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、ＬＧは脱離基、例えば、ハロゲンなどを表し、その他の各記号は前記と同じものを表す）
［工程a］
　化合物（２）は化合物（１）とアミン（５）を、触媒存在下又は非存在下に、適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることによって製造できる。
　触媒非存在下では、塩基存在下又は非存在下で反応することにより、好適に進行する。塩基としては、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を好適に用いることができる。本反応は、とりわけ、０℃から１５０℃にて好適に進行する。溶媒としては、無溶媒又は反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯなどを好適に用いることができる。触媒存在下では、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３４，６３３８（２００８）、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４８，６９５４（２００９）などに記載されている触媒及び手法を好適に用いることができる。
［工程b］
　化合物（３）は化合物（２）を、通常の方法（Ｐｄ触媒を用いた水素添加、亜鉛、鉄などの金属触媒を用いる方法）によりニトロ基を還元することで製造することができる。また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ．，３６，２４１１（１９９５）に記載されるようなヒドラジン・一水和物、塩化鉄（ＩＩＩ）を使用する方法を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒が挙げられる。本反応は活性炭を加えてもよく、反応温度は６０℃から１００℃で好適に進行する。
［工程c］
　化合物（４）は化合物（３）とカルボン酸（６）及びアミド化試薬とを、適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることによって製造できる。本反応は－２０℃から１００℃にて、とりわけ、０℃から室温で好適に進行する。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣなどを好適に用いることができる。アミド化試薬としては、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ及びトリエチルアミンの組み合わせ、又はＨＡＴＵ若しくはＤＥＰＣ及びトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンの組み合わせなどが挙げられる。
［工程d］
　化合物［Ｉａ］は化合物（４）を適当な溶媒中、酸処理することによって製造することができる。反応温度は６０℃から１５０℃で好適に進行する。本反応は、とりわけ、８０℃から１２０℃で好適に進行する。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、酢酸、トルエン、キシレン、ジオキサンなどを好適に用いることができる。酸としては、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸などを好適に用いることができる。また、マイクロウェーブを照射することで反応を加速することができる。
製造方法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、ＬＧは脱離基、例えば、ハロゲンなどを表し、その他の各記号は前記と同じものを表す）
［工程e］
　化合物（２）は、化合物（７）と化合物（８）を適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることにより製造できる。本反応は、適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのようなアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、又はトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を加えることにより、好適に進行する。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどが挙げられる、また、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３４，６３３８（２００８）又はＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４８，６９５４（２００９）に記載されるようなパラジウム、銅などの遷移金属触媒を用いたＮ－アリール化反応を好適に用いることができる。
製造方法３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、各記号は前記と同じものを表す）
［工程f］
　化合物（９）は化合物（３）とアルデヒド（１０）を適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることにより製造できる。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば塩化メチレン、トルエン、キシレンなどを好適に用いることができる。本反応は６０℃～１５０℃で好適に進行する。本反応は適当な酸を添加してもよい。
　得られた化合物（９）は単離することなくそのまま次の反応に用いることができる。
［工程g］
　化合物［Ｉａ］は化合物（９）を適当な溶媒中、酸及び酸化剤の共存下反応させることにより製造することができる。酸としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが挙げられ、酸化剤としては、例えば、ハイドロサルファイトナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）、ヨウ素、過酸化水素などが挙げられる。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ又はエタノールのようなアルコール系溶媒が挙げられる。本反応は６０℃から１５０℃で好適に進行する。
　本製造方法は化合物（３）からＳｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１，４７（２００５）に記載されるように中間体を単離することなく行なうこともできる。
製造方法４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、ＬＧ１はハロゲンを表し、ＬＧ２は、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｂ（ＯＲ）２、又は－ＳｎＲ３を表し、Ｒはアルキルを表し、その他の各記号は前記と同じものを表す）
［工程h］
　化合物（１１）は化合物（３）とオルトぎ酸トリアルキルエステルを適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることにより製造することができる。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば塩化メチレン、トルエン、キシレン、酢酸などを用いることができる。本反応には酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸などを加えても好適に進行する。本反応は０℃から１００℃で好適に進行する。
［工程i］
　化合物（１２）は化合物（１１）を、塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中、ハロゲン化試薬と反応させることによって製造できる。塩基としては、例えばｎ－ブチルリチウムなどの有機金属試薬が挙げられ、ハロゲン化試薬としては、例えば、四臭化炭素、Ｎ－ブロモスクシンイミドなどが挙げられる。本反応において塩基を用いる場合、溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＴＨＦ、ヘキサン、トルエンなどを好適に用いることができる。反応温度は－７８℃から室温で好適に進行する。また、塩基非存在下では、溶媒としてはジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、四塩化炭素などを好適に用いることができる。反応温度は室温から１５０℃で好適に進行する。
［工程j］
　化合物［Ｉａ］は、化合物（１２）と化合物（１３）を、適当な溶媒中、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，５７６，１４７（１９９９）に記載されるようにＰｄ触媒存在下反応させることにより、製造できる。Ｐｄ触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような０価のパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）などの２価のパラジウムが挙げられる。また、適当な配位子を加えてもよく、例えば２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルなどが挙げられる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、ＬＧ２が－ＳｎＲ３の場合は、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられ、ＬＧ２が－Ｂ（ＯＨ）２又は－Ｂ（ＯＲ）２の場合は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン若しくは水又はそれらの混合溶液が挙げられる。ＬＧ２が－Ｂ（ＯＨ）２又は－Ｂ（ＯＲ）２の場合は、塩基を加えることにより、反応が好適に進行し、塩基としては、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウム－ｔ－ブトキシドなどが挙げられる。本反応は６０℃から１６０度で好適に進行する。
製造方法５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｒはメチル基、エチル基などのアルキル基を表し、その他の各記号は前記と同じものを表し、ＬＧは同一又は異なってもよい。）
製造方法
［工程a］
　化合物（１６）は化合物（１４）とアセチレン誘導体（１５）とのパラジウム（０）及び銅触媒を用いた園頭反応により得ることができる。用いるパラジウム触媒はテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０）、ジクロロジトリフェニルフォスフィノパラジウム（０）などが好適に用いられる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、トリエチルアミン、ジエチルアミン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミンなどを加えることにより、好適に進行する。反応温度は室温から１２０℃で好適に進行する。化合物（１４）の２つのＬＧのうち、Ｘに隣接する炭素に連結しないＬＧがより反応性が高い方が望ましい。
　また、Ｘに隣接する炭素に連結するＬＧが、保護されていてもよい水酸基である化合物を用いて本工程aを行った後、通常の方法で、保護されていてもよい水酸基を脱離基に変換しても化合物（１６）を製造できる。
［工程b］
　化合物（１７）は化合物（１６）からＧｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されるような脱シリル化反応により得ることができる。好ましくは適当な溶媒中（例えばＴＨＦ、塩化メチレンなど）テトラブチルアンモニウムフルオリドと混合する方法が挙げられる。反応温度は０℃から室温で好適に進行する。
［工程c, d］
　化合物（１９）は化合物（１７）又はアセチレン誘導体（１８）とパラジウム（０）及び銅触媒とを用いた園頭反応により得ることができる。用いるパラジウム触媒はテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０）、ジトリフェニルフォスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどが好適である。本工程は、溶媒中又は無溶媒で進行し、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、トリエチルアミン、ジエチルアミン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度は室温から１２０℃で好適に進行する。
［工程e］
　化合物（２１）は、化合物（１９）とアミン（２０）を適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることにより製造できる。本反応は、適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのようなアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、又はトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を加えることにより、好適に進行する。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどが挙げられる。より好ましくはＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３４，６３３８（２００８）又はＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４８，６９５４（２００９）に記載されるようなパラジウム、銅などの遷移金属触媒を用いたＮ－アリール化反応を好適に用いることができる。また、得られた化合物（２１）は単離することなくそのまま次の反応に用いることができる。
［工程f］
　化合物（Ｉｂ）は化合物（２１）を適当な溶媒中又は無溶媒で、適当な塩基、例えばカリウム－ｔ－ブトキシドやカリウムヒドリドを加えることにより製造することができる。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリドンなどが挙げられる。また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８８，２９，１７９９に記載されるようなパラジウムを用いる方法や、J．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６３，２８，２１６３に記載されるようなヨウ化銅を用いる方法を好適に用いることができる。
　化合物（Ｉｂ）はまた、化合物（１４）、アセチレン誘導体（１８）およびアミン（２０）からＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００５，７，４３９に記載されるような方法を用いて、ワンポット（One pot）反応で製造することもできる。
製造方法６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、各記号は前記と同じものを表す。）
［工程a］
　化合物（２４）は化合物（２２）、アミン（２３）及びアミド化試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることによって製造できる。本反応は－２０℃から１００℃にて、とりわけ、０℃から室温で好適に進行する。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣなどを好適に用いることができる。アミド化試薬としては、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ及びトリエチルアミンの組み合わせ、又はＨＡＴＵ若しくはＤＥＰＣ及びトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンの組み合わせなどが挙げられる。
［工程b］
　化合物（２５）は化合物（２４）を適当な溶媒中又は無溶媒で塩化チオニル、オキシ塩化リン、５塩化リンなどと反応させることによって製造できる。本反応は６０℃から１５０℃で好適に進行する。
［工程c］
　化合物（Ｉｃ）は化合物（２５）と有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機ケイ素化合物、有機スズ化合物などとのクロスカップリング反応を用いて合成できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度は６０℃から１２０℃で好適に進行する。金属としては、Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis (New York: wiley, 1995) などに記載されている０価もしくは２価のパラジウムやニッケル化合物を触媒量もしくは化学量論量にて用いることができる。また、Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.に記載されるような配位子を好適に用いることができる。また、本反応はマイクロウェーブを照射することで反応を加速することができる。　
製造方法７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、各記号は前記と同じものを表す。）　
［工程a］
　化合物（２７）は化合物（２６）とアミン（２３）を適当な溶媒中又は無溶媒で反応させることによって製造することができる。本反応は室温から１５０℃で好適に進行する。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は適当な酸を添加してもよく、また得られた化合物（２７）は単離することなくそのまま次の反応に用いることができる。
［工程b］
　化合物（２８）は化合物（２７）を適当な溶媒中又は無溶媒で亜リン酸トリエチルと反応することにより製造することができる。本反応はとりわけ１５０℃で好適に進行する。
［工程c］
　化合物（２５）は化合物（２８）を通常のハロゲン化反応の試薬（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、N-クロロスクシンイミドもしくはN-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、ハロニウム塩）などと溶媒中もしくは無溶媒で混合することにより得ることができる。例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては０℃から１５０℃が望ましい。本反応は酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸など適切な酸、もしくは2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)、過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤を加えてもよい。
［工程d］
　化合物（Ｉｃ）は化合物（２５）と有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機ケイ素化合物、有機スズ化合物などとクロスカップリング反応を用いて合成できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度は６０℃から１２０℃で好適に進行する。金属としては、Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis(New York: wiley, 1995) などに記載されている０価もしくは２価のパラジウムやニッケル化合物を触媒量もしくは化学量論量にて用いることができる。また、Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.に記載されるような配位子を好適に用いることができる。また、本反応はマイクロウェーブを照射することにより加速することができる。
製造方法８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、各記号は前記と同じものを表す。）
［工程a］
　化合物（３１）は化合物（２９）と化合物（３０）の金属触媒を用いたカップリング反応（例えば、J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12557-12565, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7996-8002など）により得ることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては０℃から１５０℃が望ましい。また化合物（３１）はクライゼン縮合やフリーデルクラフト反応などを用いても合成できる。
［工程b］
　化合物（３２）は化合物（３１）を通常のハロゲン化反応試薬（塩素、臭素、ヨウ素、N－クロロスクシンイミドもしくはN－ブロモスクシンイミド、N－ヨードスクシンイミド、ハロニウム塩など）と溶媒中もしくは無溶媒で混合することにより得ることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、1,4－ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては０℃から１２０℃が望ましい。本反応は適切な酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸など）もしくは反応に悪影響を及ぼさない塩基（水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リチウム ヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキイサメチルジシラジド、有機リチウム化合物など）を加えてもよい。
［工程c］
　化合物（Ｉｄ）は化合物（３２）と化合物（３３）を溶媒中もしくは無溶媒で混合することにより得ることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ピリジン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては５０℃から１５０℃が望ましい。本反応は適当な塩基（水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）を加えてもよい。
製造方法９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、各記号は前記と同じものを表す。）
［工程a］
　化合物（３５）は化合物（３３）と化合物（３４）を溶媒中もしくは無溶媒で混合することにより得ることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ピリジン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては０℃から１５０℃が望ましい。本反応は適切な塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）を加えても良い。
［工程b］
　化合物（３６）は化合物（３５）を通常のハロゲン化反応の試薬（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、N－クロロスクシンイミドもしくはN－ブロモスクシンイミド、N－ヨードスクシンイミド、ハロニウム塩）などと溶媒中もしくは無溶媒で混合することで得ることができる。例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては０℃から１５０℃が望ましい。本反応は酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸など適切な酸、もしくは2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)、過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤を加えても良い。
［工程c］
　化合物（Ｉｄ）は化合物（３６）と有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機ケイ素化合物、有機スズ化合物などとクロスカップリング反応を用いて合成できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジオキサン、1,2－ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度は６０℃から１２０℃で好適に進行する。金属としては、Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis(New York: wiley, 1995 などに記載されている０価もしくは２価のパラジウムやニッケル化合物を触媒量もしくは化学量論量にて用いることができる。また、Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.に記載されるような配位子を好適に用いることができる。また、本反応はマイクロウェーブを照射することにより加速することができる。
製造方法１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、各記号は前記と同じものを表す。）
［工程a］
　化合物（３８）は化合物（３７）にマロンアルデヒドやJ. Org. Chem. 2000, 65, 4571-4574に記載されるビナミジニウム塩を反応させることで得ることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、1，4－ジオキサン、ＤＭＦ、トルエン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては０℃から８０℃が望ましい。本反応は反応に影響を及ぼさない限り適切な酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸など）及び適切な塩基（ナトリウムメトキシド、カリウムt－ブトキシド、トリエチルアミンなど）を加えても良い。
［工程b］
　化合物（３９）は化合物（３８）を通常のハロゲン化反応の試薬（塩素、臭素、ヨウ素、N－クロロスクシンイミドもしくはN－ブロモスクシンイミド、N－ヨードスクシンイミド、ハロニウム塩）などと溶媒中もしくは無溶媒で混合することで得ることができる。例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度としては０℃から１５０℃が望ましい。本反応は酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸など適切な酸、もしくは2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)、過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤を加えても良い。
［工程c］
　化合物（Ｉｅ１）は化合物（３９）と有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機ケイ素化合物、有機スズ化合物などとクロスカップリング反応を用いて合成できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。反応温度は６０℃から１２０℃で好適に進行する。金属としては、Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis (New York: wiley, 1995)などに記載されている０価もしくは２価のパラジウムやニッケル化合物を触媒量もしくは化学量論量にて用いることができる。また、Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.に記載されるような配位子を好適に用いることができる。また、本反応はマイクロウェーブを照射することにより加速することができる。
製造方法１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Z－はカウンターアニオン、たとえばハライドなどを表し、その他の各記号は前記と同じものを表す。）
［工程a］
　化合物（Ｉｅ２）は化合物（３１）と化合物（４０）を溶媒中もしくは無溶媒で混合することで得ることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばメタノール、エタノールなどを適宜用いることができる。反応温度としては０℃から１５０℃が望ましい。本反応は適切な塩基（トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ－７－エンなど）を加えても良い。
製造方法１２
　本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物が有する官能基は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ　Ｇｏｕｉｄｅ　ｔｏ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｆｉｅｓｅｒｓ’Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓなどに記載されるような通常用いられる技術、例えば以下の手法などによって変換することができる。
（１）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物が官能基（水酸基、アミノ、カルボキシなど）を有する場合は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されるような有機合成化学において通常用いる保護基で官能基を保護することにより、反応を行うことができ、反応後、当該保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。なお、水酸基の保護基としては、テトラヒドロピラニル、ＴＭＳ、アリルなどが挙げられ、アミノの保護基としては、Ｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられ、カルボキシの保護基としては、メチル、エチルなどのアルキル、ベンジルなどが挙げられ、イミダゾリル基の保護基としてはトリチル基などが挙げられ、ピロリル基の置換基としてはＳＥＭなどが挙げられる。
（２）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアミノを有する場合、必要に応じてアミノを保護した後、（ｉ）塩基（水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下でハロゲン化アルキルと反応させるか、又は（ｉｉ）アルコールをジアルキルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンを用いた光延反応に付し、必要に応じて脱保護することにより、置換されていてもよいアルキルがモノ又はジ置換されたアミノを有する化合物を得ることができる。
（３）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物が水酸基を有する場合、（ｉ）塩基（水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下でハロゲン化アルキルと反応させるか、又は（ｉｉ）アルコールをジアルキルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンを用いた光延反応に付し、置換されていてもよいアルキルを有するアルコキシ基を有する化合物を得ることができる。
（４）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアミノを有する場合、アシルハライドを用いて反応を行い、対応するアミドを有する化合物に変換することができる。
（５）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物が二重結合を有する場合、遷移金属（白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなど）触媒を用いた接触還元により、対応する単結合を有する化合物に変換することができる。
（６）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がエステル基を有する場合、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）で加水分解することにより、対応するカルボキシを有する化合物に変換することができる。
（７）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がカルバモイルを有する場合、トリフルオロ酢酸無水物と反応させることにより、対応するニトリルを有する化合物に変換することができる。
（８）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物が水酸基を有する場合、ハロゲン化剤と処理することにより、対応するハロゲンに変換することができる。また、本発明化合物又は原料化合物がハロゲンを有する場合、アルコールで処理することにより、対応するアルコキシを有する化合物に変換することができる。
（９）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がエステルを有する場合、還元剤（水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの金属還元試薬、ジボランなど）を用いて還元することにより、対応する水酸基を有する化合物に変換することができる。
（１０）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物が水酸基を有する場合、酸化剤を用いて酸化することにより、アルデヒド、ケトン又はカルボキシを有する化合物に変換することができる。
（１１）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がカルボニル又はアルデヒドを有する場合、アミン化合物と還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなど）の存在下で還元的アミノ化反応を行うことにより、モノ又はジ置換されていてもよいアミノメチルを有する化合物に変換することができる。
（１２）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアルデヒドを有する場合、アルコール（メタノール、エタノールなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウムなど）の存在下でヒドロキシルアミン又はＯ－アルキルヒドロキシルアミンと反応させることにより、対応するオキシムを有する化合物に変換することができる。
（１３）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がハロゲンを有する場合、シアノ化剤で処理することにより、対応するシアノ基を有する化合物に変換することができる。
（１４）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がハロゲンを有する場合、Ｐｄなど遷移金属触媒を用いた反応により水酸基、アミノ、１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ、アルキル、アルケニル、アリール基を有する化合物に変換することができる。これらのハロゲンは、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２８，１０６９４（２００６）に記載の方法に準じて水酸基に変換することができ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８，２０４１（２００２）記載の方法によりアミノ、１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基に変換することができ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７１，９６８１（２００６）記載の方法によりアルケニル基に変換することができ、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，５７６，１４７（１９９９）記載の方法によりアリール基に変換することができる。
（１５）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がシアノ基を有する場合、還元剤（ジイソブチル水素化アルミニウムなど）を用いることにより、アルデヒド基を有する化合物に変換することができる。
（１６）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がビニル基を有する場合、オゾン又はオスミウム酸化に続く過ヨウ素酸酸化によって、ホルミル基を有する化合物に変換することができる。
（１７）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物が２－ハロゲノ－ピリジン、２－ハロゲノピラジン、２－ハロゲノピリダジン、又は２－ハロゲノピリミジンを有する場合、求核剤を反応させることにより、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、又は１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ、シアノ、又はフルオロ基を有する化合物に変換することができる。
（１８）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がフェノール性水酸基を有する場合、クロロジフルオロメタンやクロロジフルオロ酢酸ナトリウムと反応させることにより、ジフルオロアルコキシを有する化合物を得ることができ、また、Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 471-484やJ. Org. Chem., 1979, 44, 2907に記載される方法を用いることでトリフルオロメトキシ基を有する化合物を得ることができる。
　以上のようにして得られた本発明の化合物及び各合成中間体は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作により単離精製される。
　以上のようにして得られた本発明化合物は、従来技術を用いることにより、薬理学上許容される塩に変換することができ、それら塩は、再結晶などの通常の化学操作により精製される。
　本発明化合物は、立体異性体の混合物、又は純粋若しくは実質的に純粋な形態の各立体異性体を包含する。例えば、本発明化合物がいずれかの炭素原子にて一つ以上の不斉中心を有する場合、本発明化合物は、エナンチオマー若しくはジアステレオマー又はその混合物にて存在しうる。本発明化合物は、その異性体又はその混合物を包含する。また、本発明化合物が二重結合を含む場合には、幾何異性体（シス体又はトランス体）が存在することができ、本発明化合物がカルボニルなどの不飽和結合を含む場合には、互変異性体が存在する。
　以下、本発明の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１
１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　化合物１（参考例２記載の化合物と同じ）（2.75 g）のピリジン（27.5 ml）溶液にピコリン酸クロライド・塩酸塩（4.67 g）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２の粗生成物（4.08 g）を得た。得られた化合物２の粗生成物（4.08 g）を酢酸（40 ml）に溶解し、８０℃で２０時間攪拌した。室温まで放冷し、濃縮後、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた残渣に酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（1:5）を加え、析出物をろ取した。得られた粗生成物に酢酸エチルを加え、析出物をろ取して化合物３（1.65 g）を得た。
MS m/z 372 [M+H]+, APCI(+)
実施例２
２－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　化合物１（参考例２記載の化合物と同じ）（300 mg）を塩化メチレン（5.3 ml）に溶解し、６－フルオロ－２－ピリジンカルボン酸（156 mg）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（304 mg）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（267 mg）を加えた。一昼夜攪拌後、水および炭酸カリウムを加え、不溶物をろ過した。有機層を水で洗浄後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（289 mg）を得た。
MS m/z 408 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（100 mg）をキシレン／酢酸混合溶媒（4:1, 2 ml）に溶解し、マイクロウェーブを照射して１７０℃に加温した。１時間撹拌後、室温まで放冷後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（78.9 mg）を得た。
MS m/z 390 [M+H]+, APCI(+)
実施例３
１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　化合物１（参考例３記載の化合物と同じ）（0.82 g）をＤＭＦ（15 ml）に溶解し、ピコリン酸（505 mg）、ＨＡＴＵ（2.08 g）、ジイソプロピルエチルアミン（951μl）を加えた。一昼夜攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２の粗生成物を得た。化合物２の粗生成物に酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（1/2）を加え、析出物をろ取して化合物３（0.11 g）を得た。
MS m/z 406[M+H]+, APCI(+)
　化合物２（14.0 mg）を酢酸（1 ml）に溶解し、１００℃に加温した。２日間撹拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（15.0 mg）を得た。
MS m/z 388[M+H]+, APCI(+)
実施例４
２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　５－フルオロ－２－ピリジンカルボン酸（169 mg）を塩化メチレン（3 ml）に懸濁し、０℃で塩化オギザリル（131 μl）、ＤＭＦ（5 μl）を加えた。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル（3 ml）を加え、０℃で化合物１（参考例４記載の化合物と同じ）（284 mg）の酢酸エチル溶液（3 ml）、１０％炭酸カリウム水溶液（3 ml）を加えた。室温で２時間攪拌後、有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（356 mg）を得た。
MS m/z 408 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（0.55 g）の酢酸（6 ml）溶液を１００℃に加温した。２日間攪拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（0.39 g）を得た。
MS m/z 390 [M+H]+, APCI(+)
実施例５
Ｎ－メチル－５－［２－ピリジン－２－イル－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル］ピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　化合物１（参考例６記載の化合物と同じ）（173 mg）を塩化メチレン（6.1 ml）に溶解し、ピコリン酸（79 mg）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（176 mg）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（155 mg）を加えた。２日間攪拌後、塩化メチレン、水、炭酸カリウムを加え、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（126 mg）を得た。
MS m/z 389[M+H]+, APCI(+)
　化合物２（126 mg）を酢酸（3.2 ml）に溶解し、１００℃に加温した。一昼夜攪拌後、クロロホルム、水、炭酸カリウムを加え、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（59 mg）を得た。
MS m/z 371[M+H]+, APCI(+)
実施例６
Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－［２－ピリジン－２－イル－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル］ピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　２－クロル－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（1.5 g）を１，２－ジメトキシエタン（33 ml）に溶解し、２－アセトアミド－５－アミノピリジン（1.5 g）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（303 mg）、リン酸カリウム（2.53 g）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（261 mg）を加え、１００℃に加温した。７時間攪拌後、室温まで放冷し、水、クロロホルムを加えた。不溶物をろ過した後、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物２（2.18 g）を得た。得られた粗生成物２（2.18 g）をメタノール（33 ml）に懸濁し、活性炭（400 mg）、塩化鉄（ＩＩＩ）（215 mg）、ヒドラジン・一水和物（1.6 mL）を加え、４時間加熱還流した。室温まで放冷後、不溶物をろ過し、メタノールでよく洗浄した。ろ液を濃縮後、残渣に酢酸エチル、クロロホルム、水を加え、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（1.14 g）を得た。
MS m/z 312 [M+H]+, APCI(+)
　化合物３（1.14 g）を塩化メチレン（18 ml）に溶解し、ピコリン酸（471 mg）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（1.05 g）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（921 mg）を加えた。一昼夜攪拌後、塩化メチレン、水及び炭酸カリウムを加え、有機層を分離した。これを濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４（1.12 g）を得た。
MS m/z 417[M+H]+, APCI(+)
　化合物４（1.12 g）を酢酸（24.3 ml）に溶解し、１００℃に加温した。４時間攪拌後、クロロホルム、水、炭酸カリウムを加え、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物５（687 mg）を得た。
MS m/z 399[M+H]+, APCI(+)
　化合物５（200 mg）をＴＨＦ（2.5 ml）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.0 ml）を加え、５０℃で一昼夜攪拌後、さらに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（4.0 ml）を加え、７０℃で一昼夜攪拌した。反応液にクロロホルム、水を加え、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物６（148 mg）を得た。
MS m/z 357[M+H]+, APCI(+)
　化合物６（123 mg）をアセトニトリル（3 ml）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（3.5 ml）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（71.3 mg）、酢酸（60 mg）を加えた。３時間攪拌後、クロロホルム、水、炭酸カリウムを加え、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物７（31 mg）を得た。
MS m/z 385[M+H]+, APCI(+)
実施例７
６－［１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　化合物１（参考例２記載の化合物と同じ）（3.00 g）のＤＭＦ（50 ml）溶液に５－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－カルボン酸（2.10 g）、ＨＡＴＵ（4.41 g）、ジイソピロピルエチルアミン（2.76 ml）を加えた。室温で１８時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（3.04 g）を得た。
MS m/z 448 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（5.50 g）を酢酸（50 ml）に溶解し、１０５℃に加温した。１日間攪拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して粗生成物３を得た。得られた粗生成物３にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取して化合物３（1.76 g）を得た。
MS m/z 430 [M+H]+, APCI(+)
　化合物３（429 mg）を７Ｎアンモニアメタノール溶液（5 ml）に懸濁し、８０℃に加温した。３日間攪拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４（285 mg）を得た。
MS m/z 415 [M+H]+, APCI(+)
　化合物４（20.2 mg）をＴＨＦ（1 ml）に溶解し、０℃でピリジン（12 μl）、トリフルオロ酢酸無水物（17 μl）を加えた。０℃で１時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物５（17.4 mg）を得た。
MS m/z 397 [M+H]+, APCI(+)
実施例８
５－［３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピラジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　化合物１（参考例４記載の化合物と同じ）（500 mg）を塩化メチレン（9 ml）に溶解し、５－クロロピラジン－２－カルボン酸（293 mg）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（506 mg）を加えた。５時間攪拌後、塩化メチレン、水、炭酸カリウムを加え、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（548 mg）を得た。
MS m/z 425/427 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（548 mg）を酢酸（13 ml）に溶解し、１００℃に加温した。４時間攪拌後、クロロホルム、水、炭酸カリウムを加え、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（427 mg）を得た。
MS m/z 407/409 [M+H]+, APCI(+)
　化合物３（150 mg）をＤＭＡＣ（3.7 ml）に溶解し、シアン化亜鉛（52 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（85 mg）を加え、マイクロウェーブを照射し１７０℃に加温した。２０分間攪拌後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物５（71 mg）を得た。
MS m/z 398 [M+H]+, APCI(+)
実施例９
２－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　化合物１（参考例１記載の化合物と同じ）（283 mg）をＤＭＦ（3 ml）に溶解し、６－クロル－ピリダジン－３－カルボン酸（238 mg）、ＨＡＴＵ（760 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（348 μl）を加えた。一昼夜攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（39.9 mg）を得た。
MS m/z 424/426 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（24 mg）をメタノール（0.6 ml）に溶解し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液（0.2 ml）を加え、室温で攪拌した。２時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（7.2 mg）を得た。
MS m/z 420 [M+H]+, APCI(+)
　化合物３（50.1 mg）を酢酸（1 ml）に溶解し、１００℃に加温した。一昼夜攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。有機層を分離後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４（44.4 mg）を得た。
MS m/z 402 [M+H]+, APCI(+)
実施例１０
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　１－｛［２－(トリメチルシリル)エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（362 mg）を塩化チオニル（5 ml）に溶解し、３０分間加熱還流した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチレン（2 ml）に懸濁し、化合物１（参考例４記載の化合物と同じ）（284 mg）のピリジン（5 ml）溶液に加えた。５時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に１Ｎ塩酸、酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（271 mg）を得た。
MS m/z 508 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（265 mg）を酢酸（2.7 ml）に溶解し、１００℃に加温した。一昼夜攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（236 mg）を得た。
MS m/z 490[M+H]+, APCI(+)
　化合物３（235 mg）をＴＨＦ（5 ml）に溶解し、テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（1 mol/L, 720μl）を加え、２日間加熱還流した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４（121 mg）を得た。
MS m/z 360[M+H]+, APCI(+)
実施例１１
２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　化合物１（参考例４記載の化合物と同じ）（199 mg）をＤＭＦ（3 ml）に溶解し、１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（298 mg）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（174 mg）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（139 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（146 μl）を加えて６０℃に加温した。３日間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（318 mg）を得た。
MS m/z 621 [M+H]+, ESI
　化合物２（315 mg）を酢酸（4.5 ml）に溶解し、１００℃に加温した。２日間攪拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチレン（1 ml）に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸（1 ml）を加えた。室温で８時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（175 mg）を得た。
MS m/z 361[M+H]+, APCI(+)
実施例１２
１，２－ジピリジン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　４－アミノ－３－ニトロベンゼントリフルオリド（2.06 g）を１，２－ジメトキシエタン（20 ml）に溶解し、２－ブロモピリジン（1.58 g）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（458 mg）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（394 mg）、リン酸カリウム（3.18 g）を加え、１００℃に加温した。一昼夜攪拌後、室温まで放冷し、不溶物をろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（1.23 g）を得た。
MS m/z 284 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（1.22 g）をメタノール（12 ml）に溶解し、塩化鉄（ＩＩＩ）（69.9 mg）、ヒドラジン・一水和物（1.08 g）、活性炭（120 mg）を加え、２時間加熱還流した。室温まで放冷後、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮後、残渣にクロロホルムを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（0.89 g）を得た。
MS m/z 254 [M+H]+, APCI(+)
　化合物３（120 mg）をＤＭＦ（1.2 ml）に溶解し、ピコリン酸（61.8 mg）、ＨＡＴＵ（255 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（117 μl）を加えた。２日間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４（165 mg）を得た。
MS m/z 359 [M+H]+, APCI(+)
　化合物４（160 mg）を酢酸（1.5 ml）に溶解し、１００℃に加温した。１０時間攪拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物５（104 mg）を得た。
MS m/z 341[M+H]+, APCI(+)
実施例１３
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－６－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　化合物１（参考例４記載の化合物と同じ）(64.0 mg)をエタノール（3 ml）に溶解し、２－ピリジンカルボキシアルデヒド（29.0 mg）を加え、８０℃に加温した。２０時間攪拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去して化合物２（61.1 mg）を得た。
MS m/z 374 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（57.0 mg）をＤＭＦ（1.5 ml）に溶解し、酢酸（0.2 ml）を加え、８０℃に加温した。４時間攪拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（38.0 mg）を得た。
MS m/z 372 [M+H]+, APCI(+)
実施例１４
１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　４－フルオロ－３－ニトロベンゾトリフルオリド（418 mg）、５－アミノ－２－メトキシピリジン（248 mg）をＤＭＳＯ（2 ml）に溶解し、１００℃に加温した。５時間攪拌後、室温まで放冷し、ピリジン－２－カルボキシアルデヒド（257 mg）のエタノール溶液（8 ml）、ハイドロサルファイトナトリウム（1.04 g）を加え、８０℃に加温した。一昼夜攪拌後、室温まで放冷し、２８％アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（46.0 mg）を得た。
MS m/z 371 [M+H]+, APCI(+)
実施例１５
１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　化合物１（3.5 g）にオルトぎ酸トリエチル（20.5 ml）、トリフルオロ酢酸（0.1 ml）を加え、室温で３時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取して化合物２（3.37 g）を得た。
MS m/z 295 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（500 mg）をジオキサン（10 ml）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（696 mg）を加えて１００℃に加温した。３０分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（223 mg）を得た。
MS m/z 373/375 [M+H]+, APCI(+)
　アルゴン雰囲気下、化合物３（200 mg）のＤＭＦ（4 ml）溶液に、１－メチル－４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（185 mg）、リン酸カリウム（142 mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（51.3 mg）を加え、１００℃に加温した。７時間撹拌後、室温まで放冷し、不溶物をろ過した。ろ液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４（135 mg）を得た。
MS m/z 375 [M+H]+, APCI(+)
実施例１６
５－ブロモ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－１Ｈ－ベンズイミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（5 g）のＤＭＳＯ（40 ml）溶液に５－アミノ－２－メトキシピリジン（6.33 g）を加え、１００℃に加温した。２０時間攪拌後、室温まで放冷し、水（120 ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40 ml）を加えた。析出物をろ取して化合物２（7.03 g）を得た。
MS m/z 324/326 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（1 g）のメタノール(15 ml)溶液に活性炭（121 mg）、塩化鉄（ＩＩＩ）（24.3 mg）、ヒドラジン・一水和物(0.75 ml)を加え、２時間加熱還流した。室温まで放冷後、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮後、残渣にｎ－ヘプタンを加え、析出物をろ取して化合物３の粗生成物（0.93 g）を得た。得られた化合物３の粗生成物（0.93 g）のピリジン（16 ml）溶液にピコリン酸クロライド・塩酸塩（1.13 g）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４（0.88 g）を得た。化合物４（0.88 g）を酢酸（10 ml）に溶解し、８０℃に加温した。一昼夜攪拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物５（0.82 g）を得た。
MS m/z 381/383 [M+H]+, APCI(+)
実施例１７
５－エチル－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－１Ｈ－ベンズイミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　化合物１（実施例１６記載の化合物と同じ）（100 mg）の１，２－ジメトキシエタン／水（2.86 ml、10/1）溶液に、カリウムビニルトリフルオロボレート(69.1 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（30 mg）、炭酸セシウム（126.8 mg）を加え、１００℃に加温した。１８時間攪拌後、室温まで放冷し、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（54.5 mg）を得た。
MS m/z 329 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（32.5 mg）のＴＨＦ（2 ml）溶液に、１０％パラジウム炭素（3 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（31.4 mg）を得た。
MS m/z 331 [M+H]+, APCI(+)
　以下の化合物は、製造方法１～５及び上記実施例の製法に準じて製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
実施例１４５
６－イソプロポキシ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　化合物１（1.0 g）にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（0.239 g）、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル（0.251 g）、０．８N水酸化カリウム水溶液（13 ml）、ジオキサン（52 ml）を加え、１００℃に加温した。３時間攪拌後、室温まで放冷し、不溶物をセライトろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２（0.424 g）を得た。
MS m/z 320[M+H]+, APCI(+)
　化合物２（40 mg）をDMF（2 ml）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（10 mg）を加え、３０分攪拌した。０℃で2-ブロモプロパン（0.023 ml）を加え、室温まで昇温した。３日間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３（32 mg）を得た。
MS m/z 362 [M+H]+, APCI(+)
実施例１４６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　化合物１（50.0 mg）をDMF（2 ml）、Ｈ２Ｏ（0.2 ml）に溶解し、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（47.7 mg）、炭酸カリウム（26.0 mg）を加え１００℃に加温した。５時間攪拌後、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（95.4 mg）、炭酸カリウム（26.0 mg）を加え１００℃で５時間撹拌した。室温まで放冷し、水、酢酸エチルを加えた。有機層を分離後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（14.1 mg）を得た。
MS m/z 370 [M+H]+, APCI(+)
　実施例１４７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　化合物１（55 mg）のDMF（1 ml）溶液に、水素化ナトリウム（60%オイル懸濁：14 mg）を０℃で加え、室温で1時間攪拌した。０℃で二硫化炭素（104 μl）を加え、室温で8時間攪拌後、0℃でヨウ化メチル（43 μl）を加えた。2日攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２(55 mg) を得た。
MS m/z 410 [M+H]+, APCI(+)
　1,3－ジブロモ－5,5－ジメチルヒダントイン（148 mg）の塩化メチレン(0.5 ml)溶液に、－78℃でフッ化水素ピリジン錯体（65%溶液：386 μl）を加えて、強攪拌した。5分後、化合物２（55 mg）の塩化メチレン（0.5 ml）溶液を加え、０℃で２時間攪拌した。クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３(16 mg) を得た。
MS m/z 388 [M+H]+, APCI(+)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
実施例１７９
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　アルゴン雰囲気下、リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１M、106.4 ml）に0℃で2－アセチルピリジン（6.44ｇ）の1,4-ジオキサン溶液（40ml）を30分間かけて滴下した。トリジベンジリデンアセトンジパラジウム（1.22 g)、トリ－t－ブチルホスフィン（0.50 ml）の1,4－ジオキサン（30 ml）溶液を加え、室温にて5－ブロモ－2－メトキシピリジン（5 g）の1,4－ジオキサン（30 ml）溶液を加え90℃にて3時間攪拌した。セライトろ過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物2 （3.66 g）を得た。
MS m/z  229 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（1 g）の酢酸（30 ml）溶液に、臭素（0.34 ml）を加え50℃で3時間攪拌した。濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物3（0.14 g）を得た。
MS m/z  307/309 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（26 mg）と化合物6（14 mg）をDMF（1 ml）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（7 mg）を加え、８０℃で２０時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物4（2.6 mg）を得た。
MS m/z  372 [M+H]+, APCI(+)
実施例１８０
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－６－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－a］ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　3－オキソ－3－(2－ピリジニル)プロパンニトリル(5 ｇ)のエタノール（７５ml）溶液にヒドラジン一水和物溶液（2.49 ml）、酢酸（2.50 ml）を室温で加え、２０時間加熱還流した。濃縮後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2（2.51 g）を得た。
MS m/z  161　[M+H]+, APCI(+)
　DMFを５０℃に加熱し、3，3，3－トリフルオロプロピオン酸（1.5 ml）を加え攪拌した。７０℃に昇温してオキシ塩化リン（2.60 ml）を１時間かけて滴下した。３時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル（6 ml）に溶解し、０℃で化合物２（300 mg）、ナトリウムメトキシド（546 mg）をゆっくり加えた。室温で、２時間攪拌した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（125mg）を得た。
MS m/z  265　[M+H]+, APCI(+)
　化合物3（122.5mg）をアセトニトリルに溶かし、N－ヨードスクシンイミド（522 mg）を少量ずつ分けて加え、５０℃で３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4（131.6 mg）を得た。
MS m/z  391 [M+H]+, APCI(+)
　アルゴン雰囲気下、化合物４（130.5 mg）を１，２－ジメトキシエタン（2.6 ml）に溶解し、2－メトキシ－5－ピリジンボロン酸（73.4 mg）、塩化パラジウム１，１’－フェロセンビスジフェニルホスフィノフェロセン錯体（23.4 mg）、炭酸カリウム（88.4 mg）を加え９０℃で２０時間攪拌した。
不溶物をセライト濾過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物５（34.4 ｍｇ）を得た。
MS m/z  372 [M+H]+, APCI(+)
実施例１８１
２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　化合物１（2 g）のDMF（14 ml）溶液にフタルイミド カリウム塩（3.04 g）を加え、マイクロウェーブを照射して１３０℃に加熱し、１時間３０分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（2.06g）を得た。化合物２（2.06 g）の１，２－ジメトキシエタン（41 ml）溶液に、８０% ヒドラジン一水和物（17ml）を加え、６０℃で３時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3（0.71 g）を得た。
MS m/z  164 [M+H]+, APCI(+)
　化合物３（270 mg）と2－ブロモ－1－(5－フルオロ－ピリジン－2－イル)－エタノン 臭化水素塩（990 mg）をトルエン（5 ml）、エタノール（1 ml）混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.39 g)を加え、20時間加熱還流した。濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4(95.1 mg)を得た。
MS m/z  283 [M+H]+, APCI(+)
　化合物４（92.2 mg）のアセトニトリル（2 ml）溶液に、N－ヨードスクシンイミド（221 mg）を加え、室温で20時間攪拌した。アセトニトリル（2 ml）、N－ヨードスクシンイミド（221 mg）、酢酸（1 drop）を加え、50℃で４時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5（122 mg）を得た。
MS m/z  409 [M+H]+, APCI(+)
　アルゴン雰囲気下、化合物５(119.3 mg)の1，２－ジメトキシエタン（2.4 ml）溶液中、２－メトキシ－５－ピリジンボロン酸（67.1 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（33 8 mg）、水酸化ナトリウム水溶液（5 mol/l, 117 μl）を加え９０℃で３時間攪拌した。セライト濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物６（89.1 ｍｇ）を得た。
MS m/z  390 [M+H]+, APCI(+)
実施例１８２
1－（6-メトキシピリジン－3－イル）－2－ピリジン－2－イル－5－(トリフルオロメチル）－1H－インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　４－クロロ－３－ヨードベンゼントリフルオリド（306 mg）をトルエン（3 ml）に溶解し、２－エチニルピリジン（155 mg）、ヨウ化銅（19.0 mg）、１，３－ビス－（２，６－ジイソプロピルフェニル）－イミダゾリウムクロリド（42.5 mg）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（22.5 mg）、炭酸セシウム（489 mg）を加え１００℃に加温した。３時間攪拌後、室温まで放冷し、３－アミノ－６－メトキシピリジン（149 mg）、カリウム－ｔ－ブトキシド（168 mg）を加え、１００℃に加温した。１昼夜撹拌後、室温まで放冷し、反応液に酢酸エチル、水を加えた。不溶物をろ過後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（77.0 ｍｇ）を得た。
MS m/z  370 [M+H]+, APCI(+)
実施例１８３
1－(6－メトキシピリジン－3－イル)－2－ピリジン－2－イル－5－(トリフルオロメチル)－1H－ピロロ［２，３－b］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　３－ブロモ－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（260 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（23.1 mg）、ヨウ化銅（19.0 mg）、トリエチルアミン（8 ml）、ベンゼン（2 ml）の混合物を１００℃に加温した。３時間撹拌後、室温まで放冷し、反応液に酢酸エチル、水を加えた。不溶物をろ過後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（78.9 ｍｇ）を得た。
MS m/z  283/285 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（40.0 mg）、３－アミノ－６－メトキシピリジン（21.2 mg）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（1.6 mg）、カリウム－ｔ－ブトキシド（47.8 mg）、１，３－ビス－（２，６－ジイソプロピルフェニル）－イミダゾリウムクロリド（3.0 mg）、トルエン（1 ml）の混合物を１００℃に加温した。７時間撹後、室温まで放冷し、反応液に酢酸エチル、水を加えた。不溶物をろ過後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（11.3 ｍｇ）を得た。
MS m/z  370 [M+H]+, APCI(+)
実施例１８４
2－（5－フルオロピリジン－2－イル）－1－(6－メトキシピリジン－3－イル）－5－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　３－ブロモ－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（260 mg）、トリメチルシリルアセチレン（98.2 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（23.1 mg）、ヨウ化銅（3.8 mg）、トリエチルアミン（4 ml）、ベンゼン（1 ml）の混合物を６０℃に加温した。１昼夜撹拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル、水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（226 mg）を得た。化合物２（224 mg）をＴＨＦ（2 ml）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＨＦ溶液（1M，1.2 ml）を室温で加えた。１時間撹拌後、反応液に酢酸エチル、水を加えた。有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（168 mg）を得た。化合物４（164 mg）、２－ブロモ－５－フルオロピリジン（168 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（18.4 mg）、ヨウ化銅（3.0 mg）、トリエチルアミン（4 ml）、ベンゼン（1 ml）の混合物を１００℃に加温した。５時間撹拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル、水を加え、不溶物をろ過した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４（79.2 ｍｇ）を得た。
MS m/z  301 [M+H]+, APCI(+)
　化合物４（77.8 mg）、３－アミノ－６－メトキシピリジン（38.6 mg）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（2.9 mg）、カリウム－ｔ－ブトキシド（87.2 mg）、１，３－ビス－（２，６－ジイソプロピルフェニル）－イミダゾリウムクロリド（5.5mg）、トルエン（1 ml）の混合物を１００℃に加温した。６時間攪拌後、室温まで放冷し、反応液に酢酸エチル、水を加えた。有機層を分離後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物５（37.6 ｍｇ）を得た。
MS m/z  389 [M+H]+, APCI(+)
実施例１８５
２－（5－フルオロピリジン－2－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（219 mg）をトルエン（4 ml）に溶解し、２－アミノ－５－フルオロピリジン（123 mg）を加え加熱還流した。３時間撹拌後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣に亜リン酸トリエチル（3 ml）を加え、１５０℃に加温した。４時間撹拌後、室温まで放冷し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２の粗生成物を得た。粗生成物にヘキサン（2 ml）を加え、析出物をろ取して化合物２（116 mg）を得た。
MS m/z  282 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（116 mg）を酢酸（1 ml）に溶解し、臭素（21 μl）を加え、５０℃に加温した。１時間撹拌後、酢酸（2 ml）、臭素（42 μl）を加え、８０℃に加温した。一昼夜撹拌後、酢酸エチル、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（118 ｍｇ）を得た。
MS m/z  360/362 [M+H]+, APCI(+)
　化合物３（114 mg）を1，４－ジオキサン（2 ml）に溶解し、2－メトキシ－5－ピリジンボロン酸（72.8 mg）、塩化パラジウム1，1’－フェロセンビスジフェニルフォスフィノフェロセン錯体（11.6 mg）、リン酸カリウム（101 mg）を加え、１００℃に加温した。４時間撹拌後、室温まで放冷し、反応液に酢酸エチル、水を加えた。不溶物をろ過後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４（108 mg）を得た。
MS m/z  389 [M+H]+, APCI(+)
実施例１８６
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－６－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　化合物１（165 mg）をＤＭＦ（2 ml）に溶解し、ＨＡＴＵ（324 mg）、２－アミノピリジン（80.3 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（149 μl）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（208 mg）を得た。
MS m/z  309 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（50.0 mg）を塩化チオニル（1 ml）に溶解し、７時間加熱還流した。室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（11.2 mg）を得た。
MS m/z  299/301 [M+H]+, APCI(+)
　化合物３（28.5 mg）を１，４－ジオキサン（1 ml）に溶解し、2－メトキシ－5－ピリジンボロン酸（21.9 mg）、塩化パラジウム1，1’－フェロセンビスジフェニルフォスフィノフェロセン錯体（7.0 mg）、リン酸カリウム（30.4 mg）を加え、１００℃に加温した。一昼夜撹拌後、室温まで放冷し、反応液に酢酸エチル、水を加えた。有機層を分離後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４（20.5 mg）を得た。
MS m/z  389 [M+H]+, APCI(+)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
［参考例］
　以下、本発明の化合物の合成中間体をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の参考例に限定されることはない。
参考例１
Ｎ１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　４－フルオロ－３－ニトロベンゼントリフルオリド（5.00 g）をＤＭＳＯ（25 ml）に溶解し、５－アミノ－２－メトキシピリジン（2.97 g）を加え、１００℃に加温した。４時間攪拌後、０℃まで放冷し、水（75 ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（25 ml）を加えた。析出した固体をろ取して化合物２（7.11 g）を得た。得られた化合物２（7.11 g）をエタノール（35 ml）に懸濁し、１０％パラジウム炭素（350 mg）を加えた。水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮して化合物３（3.11 g）を得た。
MS m/z 284[M+H]+, APCI(+)
参考例２
Ｎ１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　４－ブロモ－３－ニトロベンゾトリフルオリド（47.9 g）を１，２－ジメトキシエタン（100 ml）に溶解し、３－アミノ－６－メトキシピリダジン（33.3 g）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（8.10 g）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（6.97 g）、リン酸カリウム（67.6 g）を加え、１１０℃に加温した。２時間攪拌後、室温まで放冷し、不溶物をろ過した。ろ液に酢酸エチル（400 ml）、水（400 ml）を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣にエタノール（400 ml）を加え、８０℃で３０分撹拌した。室温まで放冷し、析出物をろ取して化合物２（36.3 g）を得た。
MS m/z 315 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（40.0 g）をメタノール（400 ml）に懸濁し、塩化鉄（ＩＩＩ）（2.06 g）、ヒドラジン・一水和物（39.7 g）、活性炭（4 g）を加え、８０℃に加温した。２時間攪拌後、室温まで放冷した後、不溶物をろ過し、クロロホルム：メタノール＝１０：１溶液でよく洗浄した。ろ液を濃縮後、クロロホルム（500 ml）を加え、一昼夜攪拌した。析出物をろ取して化合物３の粗生成物（25.3 g）を得た。ろ液を濃縮し、同様の操作を行い、化合物３の粗生成物（8.91 g）を得た。得られた粗生成物を集め、エタノール（250 ml）に加熱溶解した。室温まで放冷し、析出物をろ取して化合物３（29.3 g）を得た。
MS m/z 285 [M+H]+, APCI(+)
参考例３
Ｎ１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１，２－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）－ヨードベンゼン（2.0 g）、３－アミノ－６－メトキシピリダジン（1.88 g）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（106 mg）、リン酸カリウム（2.55 g）、ヨウ化銅（114 mg）をトルエン（20 ml）に懸濁し、１００℃に加温した。一昼夜撹拌後、室温まで放冷し、水、酢酸エチルを加えた。有機層を分離後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（0.899 g）を得た。
MS m/z 331 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（0.899 g）をメタノール（14 ml）に懸濁し、塩化鉄（ＩＩＩ）（88 mg）、ヒドラジン・一水和物（681 mg）、活性炭（160 mg）を加え、２時間加熱還流した。室温まで放冷し、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮後、残渣に酢酸エチル、クロロホルム、水を加え有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（0.714 g）を得た。
MS m/z 301 [M+H]+, APCI(+)
参考例４
Ｎ２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２，３－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　２－クロル－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（8.90 g）をＤＭＦ（90 ml）に溶解し、５－アミノ－２－メトキシピリジン（5.85 g）、炭酸カリウム（6.51 g）を加えた。室温で一昼夜攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣にエタノール（50 ml）を加え、加熱溶解した。室温まで放冷し、析出物をろ取して化合物２（10.9 g）を得た。
MS m/z 315 [M+H]+, APCI(+)
　化合物２（11.5 g）をメタノール（120 ml）に懸濁し、塩化鉄（ＩＩＩ）（1.19 g）、ヒドラジン・一水和物（9.16 g）、活性炭（1 g）を加え、１００℃に加温した。３時間攪拌後、室温まで放冷した後、不溶物をろ過し、メタノールでよく洗浄した。ろ液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣に酢酸エチル、ｎ－ヘプタンを加え、析出物をろ取して化合物３（10.9 g）を得た。
MS m/z 285 [M+H]+, APCI(+)
参考例５
Ｎ２－（５－メトキシピラジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２，３－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　２－クロル－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（500 mg）を１，２－ジメトキシエタン（7.4 ml）に溶解し、５－メトキシピラジン－２－アミン（414 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（101 mg）、リン酸カリウム（843 mg）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（87 mg）を加え、１００℃に加温した。一昼夜攪拌後、室温まで放冷し、水、クロロホルムを加えた。不溶物をろ過後、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（502 mg）を得た。
MS m/z  316[M+H]+, APCI(+)
　化合物２（502 mg）をメタノール（16 ml）に懸濁し、活性炭（100 mg）、塩化鉄（ＩＩＩ）（52 mg）、ヒドラジン・一水和物（0.39 mL）を加え、３時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ過し、メタノールでよく洗浄した。ろ液を濃縮後、残渣に酢酸エチル、クロロホルム、水を加え、有機層を分離した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（350 mg）を得た。
MS m/z 286 [M+H]+, APCI(+)
参考例６
Ｎ２－［６－（メトキシアミノ）ピリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２，３－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　２－Ｎ－メチルアミノ－５－ニトロピリジン（474 mg）をメタノール（15.5 ml）に懸濁し、活性炭（185 mg）、塩化鉄（ＩＩＩ）（100 mg）、ヒドラジン・一水和物（0.75 ml）を加え、４時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ過し、メタノールでよく洗浄した。ろ液を濃縮後、残渣に酢酸エチル、クロロホルム、水、食塩、及び炭酸カリウムを加えた後、有機層を分離した。有機層を濃縮し、化合物２の混合物を得た。得られた残渣をＤＭＦ（10.3 ml）に溶解し、２－クロル－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（701 mg）、炭酸カリウム（513 mg）を０℃で加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（483 mg）を得た。
MS m/z 314 [M+H]+, APCI(+)
　化合物３（483 mg）をメタノール（15 ml）に懸濁し、活性炭（100 mg）、塩化鉄（ＩＩＩ）（50 mg）、ヒドラジン・一水和物（0.37 ml）を加え、３時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ過し、メタノールでよく洗浄した。ろ液を濃縮後、残渣に酢酸エチル、クロロホルム、水を加え、有機層を分離した。これを濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４（173 mg）を得た。
MS m/z 284 [M+H]+, APCI(+)
実験例
１　血小板凝集抑制作用
　血液凝固阻止剤として１／１０容積の３．８％クエン酸ナトリウムを用いてモルモット血液を採取し、１１００ｒｐｍで１０分間遠心して多血小板血漿（ＰＲＰ）を分離した。上層のＰＲＰを分取後、下層を３０００ｒｐｍで１０分間遠心して上層の乏血小板血漿（ＰＰＰ）を分取した。ＰＲＰ　１００μＬに化合物の溶液１μＬを加えて３７℃で１分間静置，３７℃で１分間スターラーにより攪拌した後、コラーゲン又はリストセチン又はＡＤＰを１１μＬ添加して血小板凝集を惹起した。血小板凝集能はｍＣＭヘマトレーザー３１３Ｍ（エル・エム・エス株式会社）を用いて測定した。ＰＰＰの光透過率を１００％凝集値とし、化合物の各濃度における凝集率を求め、ＩＣ５０値を算出した。
（血小板凝集抑制作用：コラーゲン凝集）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
（血小板凝集抑制作用：リストセチン凝集）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
（血小板凝集抑制作用：ＡＤＰ凝集）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
　本発明の特定のヘテロ環誘導体は、抗血小板作用を示し、当該作用に関与する疾患の予防又は治療に有効な医薬となりうる。

Claims (20)

  1. 　式Ｉ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　ＸはＮ、又はＣＲ１ｄを表し、
    　Ｘｂ１～Ｘｂ５は同一又は異なって、窒素又は炭素を表し、
    　Ｒ１ａ～Ｒ１ｄは同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、水酸基、又は１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基を表し、
    　Ｒ２は置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
    　Ｒ３は置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
    ただし、
    　Ｘｂ１～Ｘｂ５のうち、少なくとも３つは炭素であり、
    　Ｘｂ１が窒素の場合、Ｘｂ２、Ｘｂ４およびＸｂ５は炭素であり、
    　Ｘｂ２が窒素の場合、Ｘｂ１およびＸｂ４は炭素であり
    　Ｘｂ４が窒素の場合、Ｘｂ５は炭素である。）
    で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、抗血小板薬。
  2. 　式ＩＩ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    　ＸａはＮ、又はＣＨを表し、
    　Ｘｃ１～Ｘｃ５は同一又は異なって、窒素又は炭素を表し、
    　Ｒ１ｅはアリール若しくはハロゲンで置換されていてもよいアルキル；アリール、ハロゲン若しくはシクロアルキルで置換されていてもよいアルコキシ；アリール、ハロゲン若しくはシクロアルキルで置換されていてもよいアルキルチオ；アルケニル；シアノ；シクロアルキル；ハロゲン；又は１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基を表し、
    　Ｒ１ｆは水素原子、アルキル、アルコキシ、水酸基、シアノ又はハロゲンを表し、
    　Ｒ２１は置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
    　Ｒ３１は置換されていてもよい６員環ヘテロアリールを表す。
    ただし、
    　Ｘｃ１～Ｘｃ５のうち、少なくとも３つは炭素であり、
    　Ｘｃ１が窒素の場合、Ｘｃ２、Ｘｃ４およびＸｃ５は炭素であり、
    　Ｘｃ２が窒素の場合、Ｘｃ１およびＸｃ４は炭素であり、
    　Ｘｃ４が窒素の場合、Ｘｃ５は炭素であり、
    　Ｘｃ１およびＸｃ３が、窒素の場合、Ｒ１ｅはハロゲンで置換されたアルキル又はハロゲンで置換されたアルコキシである。）
    で示される化合物又はその薬理学上許容される塩。
  3. 　Ｘｃ３が窒素である、請求項２記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  4. 　Ｘｃ４が炭素である、請求項３記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  5. 　Ｘｃ２が炭素である、請求項３又は４のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  6. 　式ＩＩａ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、各記号は請求項２と同じ）
    で示される、請求項２記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  7. 　Ｒ２１の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基が置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルコキシ；置換されていてもよいアルキルチオ；アルケニル；ハロゲン；シアノ；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基；水酸基；アルカノイル；シクロアルキルカルボニル；アリールカルボニル；ニトロ；置換されていてもよい単環式脂肪族ヘテロ環基；アリール；又はヘテロアリールから選ばれる同一又は異なる１～３の基であり、
    　Ｒ３１の「置換されていてもよい６員環ヘテロアリール」の置換基が置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルコキシ；置換されていてもよいアルキルチオ；シクロアルキル；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基；単環式脂肪族ヘテロ環；又はハロゲンから選ばれる同一又は異なる１～３の基である、請求項２～６のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  8. 　Ｒ１ｅがハロゲンで置換されたアルキル又はハロゲンで置換されたアルコキシである、請求項２～７のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  9. 　Ｒ１ｅがトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、請求項２～７のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  10. 　Ｒ１ｆが水素原子である、請求項２～９のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  11. 　Ｒ２１の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基、水酸基、ニトロ又は置換されていてもよい単環式脂肪族ヘテロ環基から選ばれる同一又は異なる１～３の基である、請求項２～１０のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  12. 　Ｒ２１の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基がアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、又はニトロから選ばれる同一又は異なる１～３の基である、請求項１１記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  13. 　Ｒ２１の「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基がアルキル、ハロゲン、又はシアノから選ばれる同一又は異なる１～３の基である、請求項１１記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  14. 　Ｒ３１の「置換されていてもよい６員環ヘテロアリール」の置換基がアルキル、アルコキシ、ハロゲン、又は１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ基から選ばれる同一又は異なる１～３の基である、請求項２～１３のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  15. 　ＸａがＮである、請求項２～１４のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  16. 　以下の化合物から選ばれる化合物又はその薬理学上許容される塩：
    1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    2-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール；
    2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
    N-メチル-5-[2-ピリジン-2-イル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-アミン；
    N,N-ジメチル-5-[2-ピリジン-2-イル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-アミン；
    6-[1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]ニコチノニトリル；
    5-[3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]ピラジン-2-カルボニトリル；
    2-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(1H-ピロール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
    2-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
    1,2-ジピリジン-2-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
    1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-１H-ピラゾール-4-イル)- 5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    5-エチル-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-1H-ベンズイミダゾール；
    1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1,2-ビス(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    5-シクロプロピル-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-1H-ベンズイミダゾール；
    5-(シクロプロピルメトキシ)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-1H-ベンズイミダゾール；
    2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    2-(5-クロロピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(5-ニトロピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(1,3-チアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    6-クロロ-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    2-(5-エチルピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[6-(メチルチオ)ピリダジン-3-イル]-2-ピリジン-2-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-（6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール；
    2-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
    2-(4-ブロモピリジン-2-イル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    2-[1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]ニコチノニトリル；
    1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(1,3-オキサゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(1,3-オキサゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
    3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
    3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
    3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
    3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
    3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
    3-(5-メトキシピラジン-2-イル)-2-ピリジン-2-イル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
    3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
    6-[3-(6-メチルピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]ニコチノニトリル；
    1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(5-メトキシピラジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
    ６－イソプロポキシ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ６－（ジフルオロメトキシ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－６－（トリフルオロメトキシ）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（１，３－チアゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ５－［２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル］－N－メチルピリジン－２－アミン；
    ６－{３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ニコチノニトリル；
    ３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（１，３－オキサゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（２－メチル－１，３－オキサゾール－４－イル）－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ[４，５－ｂ]ピリジン；
    ３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（１－メチル－１H－ピラゾール－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ[４，５－ｂ]ピリジン；
    ３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ[４，５－ｂ]ピリジン；
    １－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（１，３－オキサゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１H－ベンズイミダゾール；
    １－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（１－メチル－１H－ピラゾール－３－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１H－ベンズイミダゾール；
    ５－［３－（５－メトキシピリダジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピラジン－２－カルボニトリル；
    １－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（２－メチル－１，３－オキサゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１H－ベンズイミダゾール；
    ２－（５－クロロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－１H－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    １－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－ピリジン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）－１H－ベンズイミダゾール；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－１H－ピラゾール－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    １－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（１－メチル－１H－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１H－ベンズイミダゾール；
    ３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（１－メチル－１H－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（１－メチル－１H－ピラゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    １－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（１－メチル－１H－ピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１H－ベンズイミダゾール；
    １－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（１－メチル－１H－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１H－ベンズイミダゾール；
    １－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１H－ベンズイミダゾール；
    ３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－（１－メチル－１H－イミダゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ６－エトキシ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ６－（シクロプロピルメトキシ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    2－（2－エチル－１，３－オキサゾール－４－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－プロポキシ－２－ピリジン－２－イル－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ６－イソブトキシ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ６－（ジフルオロメトキシ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３H－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－６－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－a］ピリミジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；
    1-（6-メトキシピリジン－3－イル）－2－ピリジン－2－イル－5－(トリフルオロメチル）－1H－インドール；
    1－(6－メトキシピリジン－3－イル)－2－ピリジン－2－イル－5－(トリフルオロメチル)－1H－ピロロ［２，３－b］ピリジン；
    2－（5－フルオロピリジン－2－イル）－1－(6－メトキシピリジン－3－イル）－5－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
    ２－（5－フルオロピリジン－2－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－６－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン；
    １－（５－メトキシピラジン－２－イル）－２－ピリジン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－６－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－ピリジン－２－イル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－a］ピリジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－a］ピリジン；又は
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－a］ピリミジン。
  17. 　請求項２～１６のいずれか記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、抗血小板薬。
  18. 　請求項１記載の抗血小板薬の有効成分である化合物若しくは請求項２～１６のいずれか記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩を含む、脳梗塞、急性冠症候群、微小循環障害、末梢動脈疾患、閉塞性動脈硬化症、虚血性心疾患、血栓性微小血管障害症、不安定狭心症若しくは安定狭心症の予防又は治療薬。
  19. 　請求項１記載の抗血小板薬の有効成分である化合物若しくは請求項２～１６のいずれか記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩を有効量投与することを含む、血小板凝集抑制方法。
  20. 　請求項１記載の抗血小板薬の有効成分である化合物若しくは請求項２～１６のいずれか記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩を有効量投与することを含む、脳梗塞、急性冠症候群、微小循環障害、末梢動脈疾患、閉塞性動脈硬化症、虚血性心疾患、血栓性微小血管障害症、不安定狭心症若しくは安定狭心症の予防又は治療方法。
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