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WO2011059048A1 - 新規アミド誘導体 - Google Patents

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WO2011059048A1
WO2011059048A1 PCT/JP2010/070171 JP2010070171W WO2011059048A1 WO 2011059048 A1 WO2011059048 A1 WO 2011059048A1 JP 2010070171 W JP2010070171 W JP 2010070171W WO 2011059048 A1 WO2011059048 A1 WO 2011059048A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
methoxy
imidazol
benzamide
hydroxypiperidin
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2010/070171
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English (en)
French (fr)
Inventor
聖司 岩間
義裕 加藤
知法 小林
暁 房野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system

Definitions

  • the present invention relates to a novel amide derivative useful as a medicament having a beta amyloid (A ⁇ ) production inhibitory action. More specifically, the present invention relates to a novel amide derivative useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for neurodegenerative diseases involving A ⁇ such as Alzheimer's disease and Down's syndrome.
  • a ⁇ beta amyloid
  • Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease characterized by senile plaque formation and neurofibrillary tangles as well as neuronal degeneration and loss, and is a type of dementia that causes cognitive decline and personality changes.
  • treatment of Alzheimer's disease is limited to symptomatic treatment with drugs aimed at symptom improvement using acetylcholinesterase inhibitors and the like, and there is no effective method for treatment and / or prevention of the cause of Alzheimer's disease .
  • a ⁇ aggregates to form senile plaques and causes neuronal degeneration and loss.
  • a ⁇ can be divided into several types depending on the number of amino acids. Among them, A ⁇ 40 with 40 amino acids and A ⁇ 42 with 42 amino acids are highly aggregated, and are easily deposited in the brain earlier than other species. Is known to be strong. In familial Alzheimer's disease, it is known that production of A ⁇ 42 with higher aggregation is enhanced. For these reasons, the expression of Alzheimer's disease is thought to be closely related to the production of A ⁇ . Therefore, it is considered that a drug that suppresses the production of A ⁇ 40 and A ⁇ 42 can be a therapeutic and / or prophylactic agent for Alzheimer's disease.
  • a ⁇ is considered as one of the causes of Down's syndrome or other diseases caused by A ⁇ (eg, cognitive impairment, memory impairment, learning impairment, mild cognitive impairment, cerebrovascular angiopathy, etc.).
  • a ⁇ is produced by amyloid precursor protein (APP) being first cleaved by beta secretase and then cleaved by gamma secretase having presenilin as a constituent factor. Therefore, a drug targeting beta and gamma secretase is expected to be a therapeutic and / or prophylactic agent for Alzheimer's disease by suppressing A ⁇ production.
  • APP amyloid precursor protein
  • Various compounds that suppress A ⁇ production have been known so far, but they have a structure such as an aryl-substituted thiazole derivative, and the chemical structure of the compound mainly composed of the amide of the present invention is They are different (for example, Patent Document 1).
  • SST receptor subtype 5 antagonists whose main structure is an amide shown below are known.
  • the use of the compound of the present invention, which is an A ⁇ production inhibitor, was completely different and the structure was also different (for example, Patent Document 2).
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a strong A ⁇ 42 production inhibitory effect and useful as a therapeutic and / or preventive agent for a neuropsychiatric disorder caused by A ⁇ represented by Alzheimer's disease.
  • an amide derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter also referred to as “the compound of the present invention”) is provided.
  • A represents aryl, saturated carbocycle or heteroaryl, wherein the aryl, saturated carbocycle or heteroaryl is halogen, CF 3 , CF 3 O, hydroxyl, cyano, nitro, aryl-C 0- 4 alkyl-, heteroaryl-C 0-4 alkyl-, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl-C 0-4 alkyl-, 4-8 membered saturated heterocycle-C 0-4 alkyl-, 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkoxycarbonyl, C 0-4 alkyl-aminocarbonyl-, aryloxy, C
  • X 1 is CQ 1 or a nitrogen atom
  • X 2 is CQ 2
  • X 3 is CQ 3 .
  • Item 12 The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A represents aryl, saturated carbocycle or heteroaryl, wherein the aryl, saturated carbocycle or heteroaryl is halogen, CF 3 , CF 3 O, hydroxyl, cyano, nitro, aryl-C 0- 4 alkyl-, heteroaryl-C 0-4 alkyl-, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl-C 0-4 alkyl-, 4-8 membered saturated heterocycle-C 0-4 alkyl-, 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkoxycarbonyl, C 0-4 alkyl-aminocarbonyl-, aryloxy,
  • X 1 , X 2 and X 3 are each CH.
  • Item 6 The compound according to any one of Items 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • W is — (CH 2 ) n —, —CO (CH 2 ) n —, or —CONR 4 (CH 2 ) n —.
  • Item 6 The compound according to any one of Items 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n 0.
  • Item 7 The compound according to Item 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is-(a divalent group of a 4- to 9-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring) -W-, and W and a nitrogen atom of the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring are bonded.
  • Item 8 The compound according to any one of Items 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a divalent group of a 4- to 9-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group of Z is an azetidine divalent group, a morpholine divalent group, a pyrrolidine divalent group optionally cross-linked with C 1-4 alkylene, C A piperidine divalent group optionally bridged with 1-4 alkylene or a homopiperidine divalent group optionally bridged with C2-4 alkylene, Item 9.
  • [Item 10] Z is a single bond.
  • Item 6. The compound according to any one of Items 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy or C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkoxy-.
  • Item 11 The compound according to any one of Items 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is C 1-3 alkyl.
  • Item 12 The compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is methyl positioned at the 4-position of the imidazole ring.
  • Item 13 The compound according to any one of Items 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Y is C 0-4 alkylene which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and C 1-3 alkoxy.
  • Item 15 The compound according to any one of Items 1 to 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by beta amyloid which comprises the compound according to any one of items 1 to 17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to item 19, wherein the disease caused by beta amyloid is Alzheimer's disease, Down's syndrome, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, or cerebrovascular angiopathy.
  • a beta amyloid comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of the compound according to any one of items 1 to 17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment or prevention of a disease caused by beta amyloid.
  • the compound of the present invention is a therapeutic agent and / or prophylaxis for Alzheimer's disease, Down's syndrome or other diseases caused by A ⁇ (for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.) Useful as an agent.
  • a ⁇ for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates are also included in the compounds of the present invention.
  • the compound of formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms and may cause geometric isomerism and axial chirality, and therefore exist as several stereoisomers. There is. In the present invention, these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) includes a deuterium converter obtained by converting any one or two or more 1 H of the compound represented by the general formula (I) to 2 H (D). Is done.
  • Alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group.
  • C 0-4 alkyl or “C 1-6 alkyl” has 0 carbon atoms, ie, a single carbon atom. It means a bond or 1 to 4 or 1 to 6 alkyl, respectively. Specific examples thereof include “C 0-4 alkyl” such as a single bond, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like, and “C 0-6 alkyl”.
  • C 3-8 cycloalkyl means a cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • Alkoxy means a group in which a linear or branched saturated hydrocarbon group is bonded via an oxygen atom. For example, “C 1-3 alkoxy” or “C 1-6 alkoxy” "Means alkoxy having 1 to 3 or 1 to 6 carbon atoms, respectively.
  • alkylcarbonylamino means amino in which a straight chain or branched alkyl group directly bonded to carbonyl is bonded.
  • C 1-6 alkylcarbonylamino means that the total number of carbon atoms is 1 to 6 means alkylcarbonylamino.
  • Specific examples include acetylamino, propionylamino, butyrylamino, valerylamino, pivaloylamino and the like.
  • Halogen means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Among them, preferred is a fluorine atom or a chlorine atom.
  • aryl include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, fluorenyl, 9,10-dihydroanthracene, 10,11-dihydro-5H-dibenzo [A, D] cycloheptene, and the like. Of these, phenyl is preferable.
  • the “saturated carbocycle” includes a 3- to 11-membered monocyclic or polycyclic saturated carbocyclic group, and the polycyclic saturated carbocyclic group includes a group that partially forms an aromatic ring. . Specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, bornyl, pinanyl, noradamantyl, adamantyl, 2-indanyl, 2-indenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (methylenedioxy) phenyl and the like can be mentioned.
  • Heteroaryl is a monocyclic 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Examples thereof include an 11-membered aromatic heterocyclic group or a 3-ring 12-16 membered aromatic heterocyclic group.
  • Alkylene means a linear, branched or cyclic divalent saturated hydrocarbon group, or a linear or branched divalent saturated hydrocarbon group partially containing a cyclic chain.
  • C 1-4 alkylene means alkylene having 1 to 4 carbon atoms, and includes methylene, ethylene, propylene, butylene, 2-methylethylene, cyclopropylmethylene, 1,1-cyclopropylene, 1,3-cyclobutylene and the like can be mentioned.
  • C 0-6 alkylene means alkylene having 0 to 6 carbon atoms.
  • C 1-6 alkylene “C 2-4 alkylene”, “C 2-6 alkylene” and “C 0-4 alkylene” are also exemplified according to the number of carbon atoms.
  • the “4- to 8-membered saturated heterocyclic ring” means a saturated heterocyclic ring composed of 4 to 8 atoms including 1 to 2 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to carbon atoms. Examples include azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, homopiperidine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and the like.
  • the “divalent group of a 4- to 9-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring” is composed of 4 to 9 atoms containing at least 1 to 2 (preferably 1 to 2) nitrogen atoms in addition to the carbon atom.
  • the divalent linking atom may be a carbon atom constituting a heterocyclic ring or a nitrogen atom.
  • a nitrogen atom is preferably bonded to W.
  • Specific examples of the monocyclic saturated heterocyclic ring include structures represented by the following chemical formulas, that is, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, homopiperidine (for example, a-12 or a-13) and the like.
  • “Pyrrolidine divalent group optionally bridged with C 1-4 alkylene” means that any two carbon atoms or nitrogen atoms constituting the pyrrolidine ring are bonded with C 1-4 alkylene to form a bridge. Means good.
  • “piperidine divalent group optionally bridged with C 1-4 alkylene” and “homopiperidine divalent group optionally bridged with C2-4 alkylene” also represent a piperidine ring or a homopiperidine ring, respectively. It means that any two carbon atoms or nitrogen atoms constituting the carbon atom may be bonded to the corresponding alkylene and bridged.
  • divalent group of the bicyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic ring include the following groups in addition to the divalent group of the specific examples of the monocyclic saturated heterocyclic ring.
  • C 3-8 cycloalkyl -C 0-4 alkyl - A, C 1-4 1 of the hydrogen atoms are C 3-8 group substituted with a cycloalkyl or C 3-8 cycloalkyl alkyl (C 0 -4 alkyl means C0 alkyl, ie in the case of a single bond.
  • the position to be replaced is not limited to the end but is an arbitrary position.
  • each hydrogen atom of each latter substituent is Means a substituted group.
  • X 1 to X 3 , Q 1 to Q 3 , Y, Z, W, A, R 1 to R 4 and n are preferable as follows.
  • the technical scope of the present invention is not limited to the scope of the compounds listed below.
  • X 1, X 2 and X 3 is a benzene ring or X 1 is CQ 1, CQ 2 and CQ 3 is a nitrogen atom, is X 2 and X 3 Examples include pyridine rings which are CQ 2 and CQ 3 respectively.
  • Q 1 , Q 2 and Q 3 are preferably the same or different and include a hydrogen atom, halogen or C 1-6 alkyl. More preferred is a hydrogen atom or halogen, and most preferred is a hydrogen atom.
  • Y is preferably unsubstituted or C 0-6 alkylene substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen and C 1-3 alkoxy.
  • the preferred halogen here is a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom. More preferred is unsubstituted C 0-4 alkylene. Most preferred is unsubstituted C0-2 alkylene.
  • Z is a single bond or — (a divalent group of a 4- to 9-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring) —W—, and more preferably, a single bond or — (a 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring 2 Valent group) -W-.
  • a preferable bonding position of the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring with Y any carbon atom on the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring can be mentioned, and more preferable is a carbon atom not bonded to the nitrogen atom.
  • Examples of the preferred bonding position of the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring with W include the bonding position with the nitrogen atom of the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring.
  • the divalent group of the 4- to 9-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group of Z is preferably an azetidine divalent group, a morpholine divalent group, a pyrrolidine divalent group optionally bridged with C 1-4 alkylene, C 0-
  • Examples thereof include a piperidine divalent group which may be cross-linked with 4- alkylene or a homopiperidine divalent group which may be cross-linked with C2-4 alkylene. More preferably, it is a pyrrolidine divalent group which may be cross-linked with C 1-4 alkylene or a piperidine divalent group which may be cross-linked with C 0-4 alkylene.
  • W is preferably — (CH 2 ) n — or —CO (CH 2 ) n —. More preferred is — (CH 2 ) n —. Most preferably, a single bond, a methylene, or ethylene is mentioned.
  • A is preferably phenyl, naphthyl or a saturated carbocycle. More preferably, mention may be made of phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, fluorenyl, bornyl, adamantyl or cyclohexyl, more preferably phenyl or fluorenyl. Most preferably, phenyl is mentioned.
  • the substituent is preferably halogen, CF 3 , cyano, nitro, aryl-C 0-4 alkyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 saturated heterocycle-C 0-4 Examples include alkyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, aryloxy or C 1-6 alkoxy. More preferred is halogen, CF 3 , cyano, aryl, C 1-6 alkyl, aryloxy or C 1-6 alkoxy. Most preferably, halogen, CF 3 , aryl or aryloxy is used.
  • R 1 is preferably halogen or C 1-6 alkyl. More preferred is C 1-6 alkyl, still more preferred is C 1-3 alkyl, and most preferred is methyl.
  • R 1 is bonded to the bondable 2 to 5 position on the imidazole ring, preferably bonded to the 4 position.
  • R 2 is preferably halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy. More preferred is C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy. More preferred is C 1-3 alkoxy, and most preferred is methoxy.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. More preferably, a hydrogen atom or methyl is mentioned, Most preferably, a hydrogen atom is mentioned.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. More preferably, a hydrogen atom or methyl is mentioned, Most preferably, a hydrogen atom is mentioned. n is preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1, and most preferably 1.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) is a pharmaceutically acceptable acid addition of the compound of the formula (I) having a group capable of forming an acid addition salt in the structure.
  • Means salt Specific examples of acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, phosphate and other inorganic acid salts, oxalate, malonate, maleate Acid, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethanesulfonate And organic acid salts such as glutamic acid salts and aspartic acid salts.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by the following production methods A, B, C, D, E, or F.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a novel compound, and can be produced, for example, by the method described below, the examples described later and a method analogous thereto.
  • the compound used in the following production method may form a salt as long as the reaction is not hindered.
  • the compound of the formula (I) can be produced by the following production method. (Wherein X 1 , X 2 , X 3 , Y, Z, A, R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined in item 1).
  • Compound (I) is obtained by performing a condensation reaction between compound (II) and compound (III).
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction is achieved by converting compound (II) into a reactive derivative (eg, lower alkyl ester, active ester, acid anhydride, acid halide, etc.) and reacting with compound (III).
  • the starting compound (III) is commercially available or synthesized by a method according to a known method.
  • Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, pentafluorophenyl ester and the like.
  • Specific examples of the acid anhydride include mixed acid anhydrides with ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, isovaleric acid, pivalic acid and the like.
  • Compound (I) can also be produced by reacting compound (II) and compound (III) in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yl -Oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, hexafluorophosphate 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU), etc.
  • the reaction between compound (II) and compound (III) is carried out in a solvent or without a solvent.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF, DMSO and the like. Can be used alone or as a mixed solvent.
  • Compound (III) may be used in the form of an acid addition salt such as a free amine or hydrochloride, and a free base may be generated in the reaction system. This reaction is usually carried out in the presence of a base.
  • the base used include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, pyridine. And organic bases such as 4-dimethylaminopyridine. While the reaction temperature varies depending on the kind of raw material compound used, it is generally about ⁇ 30 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 70 ° C.
  • Z is — (divalent group of a 4- to 9-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring) —W—, and W is —CO (CH 2 ) n — or —COO (CH 2 ) n —. , —CONR 4 (CH 2 ) n — [compound of the following formula (Ia)] can also be produced by the following production method.
  • X 1 , X 2 , X 3 , Y, A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and n are the same as defined in Item 1, and Z 1 is 4 to 9 membered.
  • a divalent group of a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring, and W 1 is — (CH 2 ) n —, —O (CH 2 ) n —, — or —NR 4 (CH 2 ) n —.
  • Compound (Ia) is obtained by conducting a condensation reaction between compound (IV) and a carbonyl derivative such as various corresponding carboxylic acids.
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction can be achieved by reacting compound (IV) in the presence of various corresponding carboxylic acids and a condensing agent in a suitable solvent or in the absence of a solvent.
  • the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and examples include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, 1,4-dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO and the like. Can be used alone or as a mixed solvent.
  • Compound (IV) is usually used in the form of an acid addition salt such as a free amine or hydrochloride, and a free base may be generated in the reaction system. This reaction is usually carried out in the presence of a base.
  • the base used include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, pyridine. And organic bases such as 4-dimethylaminopyridine. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • compound (Ia) is reacted with a reactive derivative such as various corresponding acid chlorides, acid anhydrides, chloroformates, carbamoyl chlorides, isocyanates and the like in a suitable solvent or in the absence of a solvent.
  • a reactive derivative such as various corresponding acid chlorides, acid anhydrides, chloroformates, carbamoyl chlorides, isocyanates and the like in a suitable solvent or in the absence of a solvent.
  • a suitable solvent or in the absence of a solvent.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and examples include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, 1,4-dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO and the like.
  • Compound (IV) is usually used in the form of an acid addition salt such as a free amine or hydrochloride, and a free base may be generated in the reaction system.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a base.
  • the base used include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, pyridine. And organic bases such as 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Z is — (a divalent group of a 4- to 9-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring) —W—, W is — (CH 2 ) n —, and n is an integer of 1 to 4.
  • the compound [compound of the following formula (Ib)] can be produced by the following production method. Wherein X 1 , X 2 , X 3 , Y, A, R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined in item 1, and Z 1 is a 4- to 9-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring And n is an integer of 1 to 4.
  • Compound (Ib) is obtained by performing a reductive amination reaction from compound (IV).
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction can be achieved by reacting compound (IV) in the presence of various corresponding carbonyl derivatives such as ketones or aldehydes, reducing agents, and the like, in a suitable solvent or in the absence of a solvent.
  • the reducing agent include sodium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, 1,4-dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetic acid, Water or alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and the like can be mentioned, and these can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Compound (Ib) can also be obtained by reacting compound (IV) with a derivative having an appropriate leaving group such as various corresponding benzyl halides and phenethyl halides in an appropriate solvent or in the absence of a solvent.
  • a solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and examples include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, 1,4-dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO and the like. Can be used alone or as a mixed solvent.
  • Compound (IV) is usually used in the form of an acid addition salt such as a free amine or hydrochloride, and a free base may be generated in the reaction system.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a base.
  • the base used include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, pyridine. And organic bases such as 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Compound (Ic) is obtained by coupling compound (IV) with a derivative having an appropriate leaving group such as various corresponding substituted phenyl halides.
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • the compound (Ic) is a transition metal such as a palladium catalyst typified by tetrakistriphenylphosphine palladium and trisdibenzylideneacetone dipalladium in a suitable solvent by replacing the compound (IV) with various corresponding substituted phenyl halides.
  • It can be obtained by conducting a coupling reaction in the presence of a catalyst and a ligand typified by 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl.
  • inorganic bases such as alkali metal carbonates (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate) and potassium phosphate, or alkali metal alkoxides (for example, sodium-t-butoxide)
  • the reaction can be carried out in the presence of an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine, or an inorganic salt such as lithium chloride or cesium fluoride.
  • organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • an inorganic salt such as lithium chloride or cesium fluoride.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally 0 to 200 ° C, preferably 60 to 150 ° C.
  • Compound (I) is obtained by reacting compound (V) with the corresponding substituted or unsubstituted imidazole.
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • compound (I) is represented by compound (V) and the corresponding substituted or unsubstituted imidazole in a suitable solvent, or represented by cuprous halide, cuprous oxide or cupric oxide.
  • Copper catalyst, ⁇ -ketoesters typified by 2-oxocyclohexanecarboxylate, diamines typified by trans-1,2-cyclohexanediamine or 8-hydroxyquinoline, 4,7-dimethoxy-1,8-phenant It can be obtained by conducting a coupling reaction in the presence of a ligand such as helical.
  • inorganic metals such as alkali metal carbonates (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.), sodium alkoxides (for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.), potassium phosphate, etc. It can also be carried out in the presence of a base or an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine, or an inorganic salt such as lithium chloride or cesium fluoride.
  • alkali metal carbonates for example, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • sodium alkoxides for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.
  • potassium phosphate etc. It can also be carried out in the presence of a base or an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine, or an inorganic salt such as lithium chloride or cesium fluoride.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used, and examples thereof include DMF, DMSO, NMP, acetonitrile, 1,4-dioxane, xylene, ionic liquid, and the like. It can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally 0 to 200 ° C, preferably 60 to 150 ° C.
  • compound (Id) When compound (I ′) is coupled with various corresponding substituted phenylboronic acids, compound (Id) is obtained.
  • Compound (Id) can be obtained by using boron reagent such as compound (I ′) and various corresponding substituted phenylboronic acids [PhB (OH) 2 ], organometallic reagents such as various corresponding substituted phenyl zinc chlorides in an appropriate solvent, etc.
  • boron reagent such as compound (I ′) and various corresponding substituted phenylboronic acids [PhB (OH) 2 ]
  • organometallic reagents such as various corresponding substituted phenyl zinc chlorides in an appropriate solvent, etc.
  • inorganic bases such as alkali metal carbonates (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) and potassium phosphate
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and chloride It can also be carried out in the presence of an inorganic salt such as lithium or cesium fluoride.
  • the various boron reagents or organometallic reagents used in the coupling reaction with the compound (I ′) are commercially available, or are prepared from commercially available reagents according to known methods.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, toluene, THF, dioxane, DME, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF or methanol, ethanol, isopropanol, t -Alcohols such as butanol and water can be mentioned, and these can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally 0 to 200 ° C, preferably 60 to 150 ° C.
  • the compounds of the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) produced by the above production method A, B, C, D, E or F are usually used for chromatography, recrystallization and the like. It can be isolated and purified by a method.
  • the raw material compounds used in the above production methods A, B, C, D, E or F are commercially available, or are prepared according to known methods from commercially available reagents, or produced by the following methods. Can do.
  • Compound (IV) used in the above production methods B, C and D is produced according to the method represented by the following reaction formula.
  • X 1 , X 2 , X 3 , Y, R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined in Item 1, and Z 1 is a 2 to 9-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring.
  • P is an amino protecting group such as t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc.
  • Compound (IV) is obtained by deprotecting compound (VI).
  • This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction can be achieved by reacting compound (VI) with an acid or a base in an appropriate solvent or without a solvent.
  • Raw material compound (VI) can be produced by a method according to production method A using the corresponding raw material compound.
  • Specific examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, boron trichloride and the like.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and the like.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of the raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, 1,4-dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, water or Alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol can be mentioned, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 120 ° C.
  • This deprotection reaction can also be achieved by catalytic reduction using a palladium catalyst or the like under a hydrogen stream depending on the protecting group.
  • the compound (V) used in the production method E is produced according to the method represented by the following reaction formula. (In the formula, X 1 , X 2 , X 3 , Y, Z, A, R 2 and R 3 are the same as defined in Item 1. Hal is halogen.)
  • Compound (V) is obtained by performing a condensation reaction between compound (VII) and compound (VIII).
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction can be achieved by reacting compound (VII) and compound (VIII) in the presence of a condensing agent or the like in a suitable solvent or without solvent.
  • the starting compound (VII) is commercially available or synthesized by a method according to a known method.
  • this reaction is achieved by converting compound (VII) into a reactive derivative (eg, lower alkyl ester, active ester, acid anhydride, acid halide, etc.) and reacting with compound (VIII).
  • the active ester include p-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, pentafluorophenyl ester and the like.
  • Specific examples of the acid anhydride include mixed acid anhydrides with ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, isovaleric acid, pivalic acid and the like.
  • Compound (V) can also be produced by reacting compound (VII) and compound (VIII) in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yl -Oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, hexafluorophosphate 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU), etc.
  • the reaction between compound (VII) and compound (VIII) is carried out in a solvent or without a solvent.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF, DMSO and the like. Can be used alone or as a mixed solvent.
  • Compound (VIII) may be used in the form of an acid addition salt such as a free amine or hydrochloride, and a free base may be generated in the reaction system. This reaction is usually carried out in the presence of a base.
  • the base used include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, pyridine. And organic bases such as 4-dimethylaminopyridine. While the reaction temperature varies depending on the kind of raw material compound used, it is generally about ⁇ 30 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 70 ° C.
  • the optical isomers can be separated by performing a known separation step such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method in an appropriate step of the production method.
  • An optically active substance can also be used as a starting material.
  • the pharmaceutically acceptable salt of compound (I) may be purified as it is when the salt of compound (I) is obtained by the above production method.
  • compound (I) may be dissolved or suspended in a suitable solvent, and an acid may be added to form a salt.
  • the compound of the present invention can be a useful therapeutic agent for various neuropsychiatric diseases including Alzheimer's therapeutic agents.
  • the administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, and the daily dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age and the like.
  • oral administration usually about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered in 1 to several divided doses.
  • parenteral administration such as intravenous injection, usually, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered.
  • the compound of the present invention is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a pharmaceutical carrier when used for pharmaceutical use as described above.
  • a pharmaceutical carrier a non-toxic substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used.
  • citric acid glutamic acid, glycine, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized starch, sucrose, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and aluminum metasilicate
  • Magnesium sulfate, synthetic aluminum silicate crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose , Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate Light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, bee gum, carboxyvinyl polymer, titanium
  • Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, eye drops, ointments, coatings, patches, inhalants and the like. These preparations can be prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In addition, these formulations may contain other therapeutically valuable ingredients.
  • LCMS measurement conditions are as follows, and the observed mass spectrometry value [MS (m / z)] is represented by MH +, and the retention time is represented by Rt (min, min). In each actual measurement value, the measurement conditions used for the measurement are indicated by A to F.
  • Reference example 1 3-Methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -N- (piperidin-3-yl) benzamide hydrochloride
  • Step 1 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid (500 mg), 1-Boc-3-aminopiperidine (440 mg), 1-ethyl-3- (3 -Dimethylaminopropylcarbodiimide) hydrochloride (422 mg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (297 mg) and triethylamine (596 ⁇ l) in DMF (5 ml) were stirred at room temperature overnight.
  • Step 2 The compound (703 mg) obtained in Reference Example 1 [Step 1] was dissolved in dioxane (5 ml), and a 4M HCl / dioxane solution (5 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -N- (piperidin-3-yl) benzamide hydrochloride (878 mg). Obtained as a light brown solid.
  • Reference Example 2-13 The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Reference Example 1 to obtain the compounds shown in Table 1.
  • Step 2 The compound (1.06 g) obtained in [Step 1] was dissolved in dioxane (15 ml), and a 4M HCl / dioxane solution (15 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a white solid.
  • Example 1 N- (biphenyl-3-ylmethyl) -3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzamide 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid (100 mg), m-phenyl-benzylamine (95 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropylcarbodiimide) hydrochloric acid A solution of salt (100 mg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (70 mg), N, N-diisopropylethylamine (120 ml) in DMF (4 ml) was stirred at room temperature overnight.
  • Example 2-63 The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 3.
  • Examples 64-68 The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 4.
  • Example 69 3-Methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -N- [1- (phenylcarbonyl) piperidin-3-yl ⁇ benzamide After desalting 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -N- (piperidin-3-yl) benzamide hydrochloride (24 mg) obtained in Reference Example 1 [Step 2] , Dissolved in DMF (1 ml), benzoic acid (13 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropylcarbodiimide (36 ⁇ l), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (28 mg) and triethylamine (29 ⁇ l).
  • Examples 70-85 The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 69 to obtain the compounds shown in Table 5.
  • Example 86 N-( ⁇ 1-[(3-Fluorophenyl) acetyl] piperidin-4-yl ⁇ methyl) -3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzamide 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -N- (piperidin-4-ylmethyl) benzamide (33 mg), 3-fluorophenylacetic acid (15 mg) obtained in Reference Example 4 Hexafluorophosphate 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU) (46 mg), triethylamine (20 mg) in DMF (1 ml) Was stirred at room temperature overnight.
  • HATU 7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine.
  • Examples 87-91 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 86 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 6 were obtained.
  • Example 92 N- (2-chlorobenzyl) -3- ⁇ [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] carbonylamino ⁇ piperidine-1-carboxamide After desalting 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -N- (piperidin-3-yl) benzamide hydrochloride (24 mg) obtained in Reference Example 1 [Step 2] The solution was dissolved in THF (1 ml), 2-chlorobenzyl isocyanate (14 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Methanol (1 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Examples 93-116 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 92 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 7 were obtained.
  • Examples 118-133 The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 117 to obtain the compounds shown in Table 8.
  • Examples 177-198 Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 117 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 12 were obtained.
  • Example 199-262 Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 117 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 13 were obtained.
  • Example 263-264 The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 117 to obtain the compounds shown in Table 14.
  • Example 283 N- ⁇ [1- (4-Fluorophenyl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzamide 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -N- (piperidin-4-ylmethyl) benzamide (33 mg), 4-fluorobenzaldehyde (12 mg), sodium obtained in Reference Example 4 A solution of triacetoxyborohydride (32 mg) and acetic acid (9 mg) in THF (1 ml) was stirred at room temperature overnight.
  • Examples 284-285 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 283 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 16 were obtained.
  • Example 286 3-Methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -N- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-3-yl ⁇ benzamide 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -N- (piperidin-3-yl) benzamide (92 mg), 1-bromo-3 obtained in Reference Example 1 [Step 2] -(Trifluoromethyl) benzene (65 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (27 mg), 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl (17 mg), sodium-t-butoxide (42 mg) in toluene (42 mg) 1 ml) The solution was stirred at 40 ° C.
  • Examples 287-289 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 286 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 17 were obtained.
  • Examples 290-304 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 286 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 18 were obtained.
  • Examples 328-336 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 286 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 21 were obtained.
  • Example 371 N- (biphenyl-3-yl-methyl) -3- (2-methoxyethoxy) -4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzamide N- (biphenyl-3-yl-methyl) -4-bromo-3- (2-methoxyethoxy) benzamide (0.43 g), 4-methylimidazole (0.14 g), bromide obtained in Reference Example 14 Cuprous (0.03 g), cesium carbonate (0.39 g), and ethyl 2-cyclohexanone carboxylate (0.08 g) were suspended in DMSO (1 ml) and stirred at 100 ° C. overnight under a nitrogen stream.
  • Example 372 N-[(4′-fluorobiphenyl-3-yl) methyl] -6-methoxy-5- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) pyridine-2-carboxamide N- (3-bromobenzyl) -6-methoxy-5- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) pyridine-2-carboxamide (75 mg, 0.2 mmol), p-fluorophenylboronic acid (1. 2 eq.), Potassium carbonate (442 mg, 1.1 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (14 mg, 0.02 mmol) in 1,4-dioxane (3 mL), H 2 O (1 mL) at 100 ° C.
  • Example 373-483 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 372 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 24 were obtained.
  • Example 484-525 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 372 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 25 were obtained.
  • Test Examples The pharmacological test results of the representative compounds of the present invention are shown below, but the present invention is not limited to these test examples.
  • Rat embryo-derived primary cultured neurons Cells from cerebral cortex were removed from Wistar rats (Charles RiverJapan, Yokohama, Japan) aged 16-17 days Isolated and subjected to culture. Specifically, fetuses were removed from pregnant rats euthanized by CO 2 inhalation, and fetal brains were removed in ice-cold Hepes buffer. Next, cerebral cortex is collected under a stereomicroscope and shaken in a 0.3 mg / ml papain (papain, Sigma-aldrich, cat # P4762, St. Louis, MO, USA) solution at 37 ° C. for 5 minutes. And distributed the organization.
  • papain papain, Sigma-aldrich, cat # P4762, St. Louis, MO, USA
  • the dispersion reaction was stopped by exchanging the culture solution with 10% fetal bovine serum, and the tissue was physically dispersed by pipetting after washing with Hepes buffer, and nylon mesh (cell strainer, cat # 352350, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) was used to remove the cell mass and obtain a neuronal cell suspension. The suspension was centrifuged at 1000 rpm for 4 minutes, and the supernatant was removed.
  • the number of cells was counted, and the neurons were diluted with a medium to 1 ⁇ 10 5 per well, and coated with poly-D-lysine 96 Well plates (cat # 356461, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) were seeded.
  • the medium includes 0.5 mM L-glutamine (cat # 25030-081, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA), penicillin streptomycin (cat # 15140-122, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) and 2% B27 Supplement (cat # Neurobasal medium (cat # 21103-049, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) including 17504-044, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) was used.
  • the seeded cells were cultured for 3-4 days in a 37 ° C. incubator under 5% CO 2 .
  • test compounds were added as follows. A DMSO solution of the test compound was prepared at a concentration 100 times the final concentration. This solution was diluted 100 times with the medium. The whole amount of the cell culture medium was removed, and 100 or 200 ⁇ l / well of a medium containing the test compound was added. To the control group, a medium containing DMSO containing no test compound was added. After culturing for 1 to 3 days after compound addition, the medium was collected and used as a sample for A ⁇ measurement by ELISA. Further, the cells after recovering the culture medium were evaluated for survival using Cell Counting Kit-8 (cat # 347-07621, Dojindo, Kumamoto, Japan).
  • % control (A450_sample-A450_bkg) / (A450_ctrl-A450_bkg) x 100
  • a ⁇ ELISA Quantification of A ⁇ by ELISA was carried out according to the manufacturer's recommended protocol (method described in the package insert) using Human / Rat ⁇ amyloid (42) ELISA kit, High-Sensitive (cat # 292-64501) from Wako Pure Chemical Industries, Ltd. I went. The measurement results were expressed as a percentage of the inhibitory activity of each test compound, with the A ⁇ concentration in the medium of the control group being 100%.
  • Table 26 shows data on the A ⁇ production inhibitory action of typical compounds.
  • the compound of the present invention exhibits a strong beta amyloid production inhibitory effect. Therefore, the compound of the present invention is a therapeutic agent for Alzheimer's disease, Down's syndrome or other diseases caused by beta amyloid (for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.) And / or useful as a preventive agent.
  • beta amyloid for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.

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Abstract

　本発明は、強いベータアミロイド４２産生抑制作用を有し、アルツハイマー病に代表されるベータアミロイドに起因する精神神経疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物に関する。

Description

新規アミド誘導体
　本発明は、ベータアミロイド（Ａβ）産生抑制作用を有する医薬として有用な新規なアミド誘導体に関する。より詳しくは、アルツハイマー病、ダウン症などのＡβが関与する神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規なアミド誘導体に関する。
　アルツハイマー病は、神経細胞の変性、脱落とともに老人斑の形成と神経原繊維変化を特徴とする神経変性疾患であり、認知機能の低下や人格変化を引き起こす認知症の一種である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤などを用いた症状改善を目的とした薬剤による対症療法に限られており、アルツハイマー病の原因に対する治療及び／又は予防のための有効な方法はない。
　Ａβは、凝集することで老人斑を形成し、神経細胞の変性・脱落を引き起こす。Ａβはアミノ酸数によっていくつかの種類に分けられるが、その中でもアミノ酸が４０個のＡβ４０及び４２個のＡβ４２は凝集性が高く、他種と比較して早期に脳内に沈着し易く、細胞毒性が強いことが知られている。また、家族性アルツハイマー病においては、より凝集性の高いＡβ４２の産生が亢進していることが知られている。これらの理由から、アルツハイマー病の発現はＡβの産生と深く関わっていると考えられている。よって、Ａβ４０及びＡβ４２の産生を抑制する薬剤はアルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤になり得ると考えられている。また、Ａβはダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害、学習障害、軽度認知障害、脳血管アンギオパチー等）の原因の１つとして考えられている。
　Ａβは、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）がまずベータセクレターゼにより切断され、引き続いてプレセニリンを構成因子とするガンマセクレターゼによって切断されることで産生される。そのため、ベータ及びガンマセクレターゼを標的とした薬剤は、Ａβ産生を抑制することにより、アルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤となることが期待される。これまでに種々のＡβ産生を抑制する化合物が知られているが、それらはアリール置換されたチアゾール誘導体などの構造を有しており、本願発明のアミドを主要構造とする化合物とは化学構造が異なっている（例えば、特許文献１）。
　一方、下記で示されるアミドを主要構造とするＳＳＴレセプターサブタイプ５拮抗薬が知られている。しかし、Ａβ産生抑制剤である本願発明の化合物とは用途が全く異なり、構造も異なるものであった（例えば、特許文献２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 国際公開第０５／１１５９９０号 国際公開第０６／１２８８０３号
　本発明の課題は、強いＡβ４２産生抑制作用を有し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する精神神経疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強いＡβ産生抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
［項１］下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、
　Ｘ１は、ＣＱ１又は窒素原子を表し、Ｘ２は、ＣＱ２又は窒素原子を表し、Ｘ３は、ＣＱ３又は窒素原子を表し、
　Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシを表し、
　Ｙは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルコキシ及びアリールからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ０－６アルキレンを表し、
　Ｚは、単結合又は－（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）－Ｗ－を表し、ここにおいて、Ｚが－（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）－Ｗ－のとき、該含窒素飽和複素環は、置換可能な位置にＣ１－６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ－Ｃ０－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ０－６アルキル－、アリール及びフッ素原子からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよく、
　Ｗは、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＯ（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ－又は－ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｎ－を表し、ここにおいて、ＣＯ末端は（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）と結合し、各該（ＣＨ２）は、同一又は異なって１～２個のＣ１－６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ－Ｃ０－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ０－６アルキル、アリール（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）若しくはフッ素原子で置換されていてもよく、又は該（ＣＨ２）ｎのいずれかの２個の水素原子がＣ２－６アルキレンで置換されて環を形成していてもよく、
　Ａは、アリール、飽和炭素環又はヘテロアリールを表し、ここにおいて、該アリール、該飽和炭素環又は該へテロアリールは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、水酸基、シアノ、ニトロ、アリール－Ｃ０－４アルキル－、ヘテロアリール－Ｃ０－４アルキル－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ０－４アルキル－、４～８員の飽和複素環－Ｃ０－４アルキル－、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ０－４アルキル－アミノカルボニル－、アリールオキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基（該置換基中に含まれるアリール、ヘテロアリール及び飽和複素環部分は更に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、アセトアミド、ニトロ及び４～８員の飽和複素環－Ｃ０－４アルキル－から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、ここにおいて、Ａがアリール又はヘテロアリールであってＺが単結合であるとき、Ｙは、Ｃ１－６アルキレンであり、
　Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシを表し、
　Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシを表し、
　Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　ｎは、０～４の整数を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２］Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち、少なくとも１つは窒素原子である、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項３］Ｘ１が、ＣＱ１又は窒素原子であり、Ｘ２が、ＣＱ２であり、Ｘ３が、ＣＱ３である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項４］下記式（Ｉ０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、
　Ｑ２及びＱ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシを表し、
　Ｙは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルコキシ及びアリールからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ０－６アルキレンを表し、
　Ｚは、単結合又は－（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）－Ｗ－を表し、ここにおいて、Ｚが－（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）－Ｗ－のとき、該含窒素飽和複素環は、置換可能な位置にＣ１－６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ－Ｃ０－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ０－６アルキル－、アリール及びフッ素原子からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよく、
　Ｗは、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＯ（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ－又は－ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｎ－を表し、ここにおいて、ＣＯ末端は（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）と結合し、各該（ＣＨ２）は、同一又は異なって１～２個のＣ１－６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ－Ｃ０－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ０－６アルキル－、アリール（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）若しくはフッ素原子で置換されていてもよく、又は該（ＣＨ２）ｎのいずれかの２個の水素原子がＣ２－６アルキレンで置換されて環を形成していてもよく、
　Ａは、アリール、飽和炭素環又はヘテロアリールを表し、ここにおいて、該アリール、該飽和炭素環又は該へテロアリールは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、水酸基、シアノ、ニトロ、アリール－Ｃ０－４アルキル－、ヘテロアリール－Ｃ０－４アルキル－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ０－４アルキル－、４～８員の飽和複素環－Ｃ０－４アルキル－、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ０－４アルキル－アミノカルボニル－、アリールオキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基（該置換基中に含まれるアリール、ヘテロアリール及び飽和複素環部分は更に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルコキシ、アセトアミド、ニトロ及び４～８員の飽和複素環－Ｃ０－４アルキル－から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、ここにおいて、Ａがアリール又はヘテロアリールであってＺが単結合であるとき、Ｙは、Ｃ１－６アルキレンであり、
　Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシを表し、
　Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシを表し、
　Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　ｎは、０～４の整数を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項５］Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、各々ＣＨである、
項１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項６］Ｗが、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＯ（ＣＨ２）ｎ－又は－ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｎ－である、
項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項７］ｎが０である、
項６に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項８］Ｚが、－（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）－Ｗ－であり、Ｗと含窒素飽和複素環の窒素原子が結合する、
項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項９］Ｚの４～９員の含窒素飽和複素環の２価基が、アゼチジン２価基、モルホリン２価基、Ｃ１－４アルキレンで架橋されていてもよいピロリジン２価基、Ｃ１－４アルキレンで架橋されていてもよいピペリジン２価基又はＣ２－４アルキレンで架橋されていてもよいホモピペリジン２価基である、
項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１０］Ｚが、単結合である、
項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１１］Ｒ２が、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ又はＣ１－３アルコキシ－Ｃ１－３アルコキシ－である、
項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１２］Ｒ１が、Ｃ１－３アルキルである、
項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１３］Ｒ１が、イミダゾール環の４位に位置するメチルである、
項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１４］Ａが、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～８員の飽和複素環及びアリールオキシからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又は飽和炭素環である、
項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１５］Ｙが、フッ素原子及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ０－４アルキレンである、
項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１６］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物：
Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１）、
Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３）、
３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［２－（３－フェノキシフェニル）エチル］ベンズアミド（実施例２９）、
３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンズアミド（実施例３０）、
Ｎ－（３，５－ジクロロベンジル）－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３９）、
３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ナフタレン－１－イルメチル）ベンズアミド（実施例４９）、
３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［１－（ナフタレン－１－イル）エチル］ベンズアミド（実施例５０）、
３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［２－（ナフタレン－２－イル）エチル］ベンズアミド（実施例５２）、
Ｎ－［２－（ビフェニル－４－イル）エチル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例５３）、
Ｎ－［１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例６２）、
３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－３－イル｝ベンズアミド（実施例６９）、
３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［３－（３－メチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン－３－イル｝ベンズアミド（実施例７２）、
Ｎ－｛１－［（４－クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例７５）、
Ｎ－｛１－［（２－クロロフェニル）アセチル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例７６）、
３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝ピペリジン－３－イル）ベンズアミド（実施例８４）、
Ｎ－（｛１－［（３－フルオロフェニル）アセチル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈイミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例８６）、
Ｎ－（２－クロロベンジル）－３－（｛［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例９２）、
Ｎ－［２－（３－クロロフェニル）エチル］－３－（｛［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１０３）、
３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝ベンズアミド（実施例１１７、１１８又は１１９）、
３－メトキシ－Ｎ－［１－（２－メチルベンジル）ピペリジン－３－イル］－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１２３）、
Ｎ－［１－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１２４）、３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝ベンズアミド（実施例１２６又は２００）、
３－メトキシ－Ｎ－［１－（４－メチルベンジル）ピペリジン－３－イル］－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１２７又は１９９）、
Ｎ－［１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１２８）、
Ｎ－［１－（４－ブロモベンジル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１３０又は２０３）、
Ｎ－［１－（４－クロロベンジル）－４－フルオロピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１９３）、
Ｎ－［１－（３，５－ジクロロベンジル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１９７）、
Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１９８）、
３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［１－（ナフタレン－２－イルメチル）ピペリジン－３－イル］ベンズアミド（実施例２０２）、
Ｎ－［１－（４－クロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２０５）、
Ｎ－［５－ヒドロキシ－１－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２０６）、
Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２０７）、
Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２０８）、
Ｎ－［１－（３，５－ジフルオロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２１１）、
Ｎ－［１－（３－クロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２１３）、
Ｎ－［１－（２，３－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２１４）、
Ｎ－［１－（２，４－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２１５）、
Ｎ－［１－（２，５－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２１６）、
Ｎ－［１－（３，４－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２１７）、
Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２１９）、
Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２０）、
Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［２－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２１）、
Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２２）、
Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２３）、
Ｎ－｛１－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２４）、
Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２５）、
Ｎ－［１－（３，４－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２６）、
Ｎ－［１－（３，５－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２７）、
Ｎ－［１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２８）、
Ｎ－［１－（５－クロロ－３－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２９）、
Ｎ－［１－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３０）、
Ｎ－［１－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３１）、
Ｎ－［１－（１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３２）、
Ｎ－［１－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３３）、
Ｎ－｛１－［１－（２－クロロフェニル）エチル］－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３６）、
Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［４－（メチルスルファニル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３７）、
Ｎ－｛１－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３８）、
Ｎ－［１－（３－クロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４０）、
Ｎ－［１－（４－クロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４１）、
Ｎ－［１－（２，３－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４２）、
Ｎ－［１－（２，４－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４３）、
Ｎ－［１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４４）、
Ｎ－［１－（２，６－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４５）、
Ｎ－［１－（３，５－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４６）、
Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［２－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４８）、
Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４９）、
Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５０）、
Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５１）、
Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５２）、
Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５３）、
Ｎ－［４－ヒドロキシ－１－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５４）、
Ｎ－｛１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５５）、
Ｎ－｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５６）、
Ｎ－｛１－［５－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５７）、
Ｎ－｛１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５８）、
Ｎ－｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５９）、
Ｎ－｛１－［５－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２６０）、
Ｎ－［５－ヒドロキシ－１－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２６１）、
Ｎ－［５－ヒドロキシ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２６２）、
Ｎ－［１－（３，５－ジクロロベンジル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２６４）
Ｎ－［１－（４－ブロモベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２７６）、
Ｎ－［１－（４－クロロベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２８０）、
３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－３－イル｝ベンズアミド（実施例２８６）、
Ｎ－［１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２８７）、
３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ベンズアミド（実施例２８８）、
３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－３－イル｝メチル）ベンズアミド（実施例２８９）、
Ｎ－［１－（３，４－ジクロロフェニル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３４５）、
Ｎ－［５－ヒドロキシ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３４８）、
Ｎ－［１－（ビフェニル－４－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３４９）、
Ｎ－［１－（３，４－ジクロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３５０）、
Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３５４）、
Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３５５）、
Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３５６）、
Ｎ－［１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３５７）、
Ｎ－［１－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３５８）、
Ｎ－［１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３５９）、
Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６０）、
Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６１）、
Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６２）、
Ｎ－｛１－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６３）、
Ｎ－｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６４）、
Ｎ－｛１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６５）、
Ｎ－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６６）、
Ｎ－｛１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６７）、
Ｎ－｛１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６８）、
Ｎ－｛１－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６９）、
Ｎ－［１－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３７０）及び、
Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）－３－（２－メトキシエトキシ）－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３７１）。
［項１７］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物：
Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例６）、
６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ナフタレン－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例５６）、
６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛（３Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１２２）、
Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１３４）、
Ｎ－［１－（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１３７）、
Ｎ－［１－（２－フルオロ－９Ｈ－フルオレン－９－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１４５）、
Ｎ－［１－（９Ｈ－フレオレン－９－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１４７）、
Ｎ－［１－（３，４－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１４８）、
Ｎ－［１－（３，５－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１４９）、
Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５０）、
Ｎ－［１－（３，５－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５１）、
Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５２）、
Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５３）、
Ｎ－［４－ヒドロキシ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）ピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５４）、
Ｎ－［５－ヒドロキシ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）ピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５６）、
Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［２－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５８）、
Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１６０）、
Ｎ－［１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１６３）、
Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）ピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１６５）、
Ｎ－｛ ５－ヒドロキシ－１－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メチル］ピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１７２）、
Ｎ－［１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－１－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１７４）、
Ｎ－［１－（２－フルオロ－９Ｈ－フルオレン－９－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１７６）、
Ｎ－｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３０２）、
Ｎ－｛１－［５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３１０）、
Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３２３）、
Ｎ－［１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３２５）、
Ｎ－［１－（３，５－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３２７）、
Ｎ－［１－（３，５－ジクロロフェニル）ピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３２９）、
Ｎ－［１－（ビフェニル－３－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３３５）、
Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－２－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３３６）、
Ｎ－［（４’－フルオロビフェニル－３－イル）メチル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３７２）、
Ｎ－［（３’－クロロビフェニル－３－イル）メチル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３８３）、
６－メトキシ－Ｎ－［（４’－メトキシ－２’，５’－ジメチルビフェニル－３－イル）メチル］－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４１８）、
Ｎ－［（３’，５’－ジクロロビフェニル－３－イル）メチル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４２１）、
６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛［３’－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－３－イル］メチル｝ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４２３）、
６－メトキシ－Ｎ－［（４’－メチルビフェニル－３－イル）メチル］－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４６９）、
Ｎ－［（４’－クロロ－３’－フルオロビフェニル－３－イル）メチル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４７１）、
Ｎ－［２－（２’－クロロ－５’－フルオロビフェニル－４－イル）－２－メチルプロピル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４９７）、
６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛２－メチル－２－［２’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］プロピル｝ピリジン－２－カルボキサミド（実施例５０３）、
Ｎ－［２－（２’－クロロ－３’－フルオロビフェニル－４－イル）－２－メチルプロピル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例５２０）及び、
Ｎ－［２－（３’，５’－ジフルオロビフェニル－４－イル）－２－メチルプロピル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例５２２）。
［項１８］項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項１９］項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤。
［項２０］ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害又は脳血管アンギオパチーである、項１９に記載の治療剤又は予防剤。
［項２１］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とするベータアミロイドに起因する疾患の治療または予防方法。
［項２２］ベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための項１～１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
［項２３］ベータアミロイドに起因する疾患の治療または予防に使用する、項１～１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
　本発明化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
　本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
　式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つまたは２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
　「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ０－４アルキル」又は「Ｃ１－６アルキル」とは炭素原子数が０、すなわち単結合もしくは１～４、又は、１～６のアルキルをそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ０－４アルキル」の場合には、単結合、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられ、「Ｃ０－６アルキル」の場合には、前記に加え、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。「Ｃ１－３アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられ、「Ｃ１－６アルキル」の場合には、前記に加え、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
　「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば「Ｃ３－８シクロアルキル」とは炭素原子数が３～８の環状アルキルを意味し、その具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ１－３アルコキシ」又は「Ｃ１－６アルコキシ」とは炭素原子数が１～３又は１～６のアルコキシをそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ１－３アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられ、「Ｃ１－６アルコキシ」の場合には、前記に加え、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルアミノ」とは、カルボニルに直鎖または分枝状のアルキルが直結した基が結合するアミノを意味し、例えば、「Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ」とは炭素原子の総数が１～６のアルキルカルボニルアミノを意味する。具体的には、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ等を挙げることができる。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子または塩素原子である。
　「アリール」としては、具体的にはフェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、フルオレニル、９，１０－ジヒドロアントラセン、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［Ａ，Ｄ］シクロヘプテン等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
　「飽和炭素環」としては、３～１１員環の単環又は多環の飽和炭素環基が挙げられ、多環の飽和炭素環基においては一部芳香環を形成している基も含まれる。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、ボルニル、ピナニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、２－インダニル、２－インデニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフチル、３，４－エチレンジオキシフェニル、３，４－（メチレンジオキシ）フェニル等が挙げられる。中でも好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ボルニル又はアダマンチルが挙げられる。
　「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５～７員環の芳香族複素環基、２環の８～１１員の芳香族複素環基又は３環の１２～１６員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チオキサンテン、６，１１－ジヒドロジベンゾ［Ｂ，Ｅ］チエピン等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。
　「アルキレン」とは、直鎖、分枝鎖、もしくは環状鎖の２価の飽和炭化水素基、又は、一部環状鎖を含む直鎖又は分枝鎖の２価の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１－４アルキレン」とは、炭素原子数が、１～４のアルキレンを意味し、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、２－メチルエチレン、シクロプロピルメチレン、１，１－シクロプロピレン、１，３－シクロブチレン等が挙げられる。「Ｃ０－６アルキレン」とは、炭素原子数が０～６のアルキレンを意味し、その具体例としては、前記に加えて、単結合、ペンチレン、ヘキシレン、２－メチルブチレン、１，３－シクロペンチレン等が挙げられる。また、「Ｃ１－６アルキレン」、「Ｃ２－４アルキレン」、「Ｃ２－６アルキレン」および「Ｃ０－４アルキレン」も炭素数に応じて同様に例示される。
　「４～８員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に１～２個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む４～８個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
　「４～９員の含窒素飽和複素環の２価基」とは、炭素原子以外に少なくとも１～２個（好ましくは１～２個）の窒素原子を含む４～９個の原子で構成される単環又は２環性の飽和環（ここにおいて、該飽和環は更に１個の炭素原子が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい）の２価基を意味する。ここで２価の結合原子は複素環を構成する炭素原子であっても窒素原子であってもよい。好ましくは窒素原子がＷと結合する。単環の飽和複素環の具体例としては、下記の化学式に示す構造、すなわち、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン（例えば、ａ－１２またはａ－１３）等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　「Ｃ１－４アルキレンで架橋されていてもよいピロリジン２価基」とは、ピロリジン環を構成する炭素原子または窒素原子のいずれか２つがＣ１－４アルキレンと結合して架橋されていてもよいことを意味する。同様に、「Ｃ１－４アルキレンで架橋されていてもよいピペリジン２価基」および「Ｃ２－４アルキレンで架橋されていてもよいホモピペリジン２価基」も、それぞれピペリジン環またはホモピペリジン環を構成する炭素原子または窒素原子のいずれか２つが、対応のアルキレンと結合して架橋されていてもよいことを意味する。
　また、２環性の含窒素飽和複素環の２価基の具体例としては、前記の単環の飽和複素環の具体例の２価基に加えて、下記に記載の基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　「Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ０－４アルキル－」とは、Ｃ１－４アルキルの１個の水素原子がＣ３－８シクロアルキルで置き換わった基又はＣ３－８シクロアルキル（Ｃ０－４アルキルが、Ｃ０アルキル、すなわち単結合の場合）を意味する。置き換わる位置は末端に限らず任意の位置である。「Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ０－４アルキル」と同様に、「４～８員の飽和複素環－Ｃ０－４アルキル－」、「ヒドロキシ－Ｃ０－６アルキル」、「Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ０－６アルキル－」、「Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ－」、「Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－３アルコキシ－」「アリール－Ｃ０－４アルキル－」、「ヘテロアリール－Ｃ０－４アルキル－」及び「－（４～８員の含窒素飽和複素環）－Ｗ－」は、各後者の置換基の１個の水素原子が各前者の基で置き換わった基を意味する。
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ｘ１～Ｘ３、Ｑ１～Ｑ３、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ａ、Ｒ１～Ｒ４及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ｘ１，Ｘ２及びＸ３の組み合わせとして好ましくは、Ｘ１，Ｘ２及びＸ３がＣＱ１、ＣＱ２及びＣＱ３であるベンゼン環又はＸ１が窒素原子であり、Ｘ２及びＸ３が各々ＣＱ２及びＣＱ３であるピリジン環が挙げられる。
　Ｑ１、Ｑ２及びＱ３として好ましくは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はＣ１－６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はハロゲンであり、もっとも好ましくは、水素原子である。
　Ｙとして好ましくは、無置換、又は、ハロゲン及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されているＣ０－６アルキレンが挙げられる。ここで好ましいハロゲンはフッ素原子または塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。さらに好ましくは、無置換のＣ０－４アルキレンが挙げられる。もっとも好ましくは、無置換のＣ０－２アルキレンが挙げられる。
　Ｚは、単結合又は－（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）－Ｗ－であり、より好ましくは、単結合又は－（４～７員の含窒素飽和複素環の２価基）－Ｗ－が挙げられる。Ｙとの好ましい含窒素飽和複素環の結合位置としては、含窒素飽和複素環上の任意の炭素原子が挙げられ、さらに好ましくは、窒素原子と結合していない炭素原子が挙げられる。Ｗとの好ましい含窒素飽和複素環の結合位置としては、含窒素飽和複素環の窒素原子との結合位置が挙げられる。Ｚの４～９員の含窒素飽和複素環の２価基として好ましくは、アゼチジン２価基、モルホリン２価基、Ｃ１－４アルキレンで架橋されていてもよいピロリジン２価基、Ｃ０－４アルキレンで架橋されていてもよいピペリジン２価基又はＣ２－４アルキレンで架橋されていてもよいホモピペリジン２価基が挙げられる。より好ましくは、Ｃ１－４アルキレンで架橋されていてもよいピロリジン２価基又はＣ０－４アルキレンで架橋されていてもよいピペリジン２価基である。
　Ｗとして好ましくは、－（ＣＨ２）ｎ－又は－ＣＯ（ＣＨ２）ｎ－が挙げられる。さらに好ましくは、－（ＣＨ２）ｎ－が挙げられる。もっとも好ましくは、単結合、メチレン又はエチレンが挙げられる。
　Ａとして好ましくは、フェニル、ナフチル又は飽和炭素環が挙げられる。より好ましくは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフチル、フルオレニル、ボルニル、アダマンチル又はシクロヘキシルが挙げられ、さらに好ましくは、フェニル又はフルオレニルが挙げられ、もっとも好ましくは、フェニルが挙げられる。Ａに置換基が置換するとき、置換基として好ましくは、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アリール－Ｃ０－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８飽和複素環－Ｃ０－４アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシ又はＣ１－６アルコキシが挙げられる。さらに好ましくは、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、アリール、Ｃ１－６アルキル、アリールオキシ又はＣ１－６アルコキシが挙げられる。もっとも好ましくは、ハロゲン、ＣＦ３、アリール又はアリールオキシが挙げられる。
　Ｒ１として好ましくは、ハロゲン又はＣ１－６アルキルが挙げられる。より好ましくは、Ｃ１－６アルキルが挙げられ、さらに好ましくは、Ｃ１－３アルキルが挙げられ、もっとも好ましくは、メチルが挙げられる。
　Ｒ１はイミダゾール環上の結合可能な２～５位に結合し、好ましくは４位で結合する。
　Ｒ２として好ましくは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシが挙げられる。より好ましくは、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１－３アルコキシが挙げられ、もっとも好ましくは、メトキシが挙げられる。
　Ｒ３として好ましくは、水素原子又はＣ１－３アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられ、もっとも好ましくは、水素原子が挙げられる。
　Ｒ４として好ましくは、水素原子又はＣ１－３アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられ、もっとも好ましくは、水素原子が挙げられる。
　ｎとして好ましくは、０、１又は２が挙げられ、さらに好ましくは、０又は１が挙げられ、もっとも好ましくは、１が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
　なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ－：ｐａｒａ－、ｔ－：ｔｅｒｔ－、ｓ－：ｓｅｃ－、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ６－ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド。
本発明化合物の製造方法
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、又はＦにより製造することができる。式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例及びそれに準じた方法によって製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
　　［製造法Ａ］
　式（Ｉ）の化合物は、下記製造法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、項１の定義に同じである。）
　化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との縮合反応を行うことで、化合物（Ｉ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＩＩ）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、化合物（ＩＩＩ）と反応させることによって達成される。原料化合物（ＩＩＩ）は、市販されているか又は、公知の方法に準じた方法により合成される。活性エステルの具体例としては、ｐ－ニトロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
　また、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、1－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－１－トリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
　化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＩＩＩ）は、遊離アミン又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約－３０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約７０℃である。
　　［製造法Ｂ］
　式（Ｉ）中、Ｚが－（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）－Ｗ－であり、Ｗが－ＣＯ（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｎ－である化合物［下記式（Ｉａ）の化合物］は、下記製造法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、項１の定義に同じであり、Ｚ１は、４～９員の含窒素飽和複素環の２価基であり、Ｗ１は－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－又は－ＮＲ４（ＣＨ２）ｎ－である。）
　化合物（ＩＶ）と各種対応のカルボン酸等のカルボニル誘導体との縮合反応を行うことで、化合物（Ｉａ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＶ）を、各種対応のカルボン酸等と、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤等の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、1－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－１－トリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
　溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＩＶ）は、通常遊離アミン又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
　また、化合物（Ｉａ）は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種対応の酸クロリド、酸無水物、クロロホルメート、カルバモイルクロリド、イソシアネート等の反応性誘導体と化合物（ＩＶ）を反応させることによっても得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＩＶ）は、通常遊離アミン又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
　　［製造法Ｃ］
　式（Ｉ）中、Ｚが－（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）－Ｗ－、Ｗが－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎが１～４の整数である化合物［下記式（Ｉｂ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、項１の定義に同じであり、Ｚ１は、４～９員の含窒素飽和複素環の２価基であり、ｎは、１～４の整数である。）
　化合物（ＩＶ）から還元的アミノ化反応を行うことで、化合物（Ｉｂ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＶ）を各種対応のケトン又はアルデヒド等のカルボニル誘導体と、還元剤等を共存させて反応を行うことで達成される。還元剤等の具体例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１,４－ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
　また、化合物（Ｉｂ）は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種対応のベンジルハライド、フェネチルハライド等の適当な脱離基を有する誘導体と化合物（ＩＶ）を反応させることによっても得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＩＶ）は、通常遊離アミン又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
　　［製造法Ｄ］
　式（Ｉ）中、Ｚが－（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）－Ｗ－、Ｗが－（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが０である化合物［下記式（Ｉｃ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、項１の定義に同じであり、Ｚ１は、４～９員の含窒素飽和複素環の２価基である。）
　化合物（ＩＶ）を各種対応の置換フェニルハライド等の適当な脱離基を有する誘導体とカップリングすると、化合物（Ｉｃ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉｃ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＩＶ）と各種対応の置換フェニルハライド等を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムに代表されるパラジウム触媒等の遷移金属触媒と２－（ジ－ｔ－ブチルフォスフィノ)ビフェニルに代表されるリガンド存在下、カップリング反応を行うことで得られる。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やリン酸カリウム等の無機塩基、あるいはアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウム－ｔ－ブトキシド）、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行うこともできる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ－ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０～２００℃、好ましくは６０～１５０℃である。
　　［製造法Ｅ］
　式（Ｉ）の化合物は、下記製造法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、ハロゲンである。）
　化合物（Ｖ）と対応の置換又は無置換イミダゾールとを反応すると、化合物（Ｉ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉ）は、適当な溶媒中で、化合物（Ｖ）と対応の置換又は無置換イミダゾールを無触媒、またはハロゲン化第一銅、酸化第一銅または酸化第二銅に代表される銅触媒と、２－オキソシクロヘキサンカルボキシレートに代表されるβ―ケトエステル類やトランス―１，２－シクロヘキサンジアミンに代表されるジアミン類あるいは８－ヒドロキシキノリン、４，７－ジメトキシー１，８－フェナントラセン等のリガンド存在下、カップリング反応を行うことで得られる。これらのカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やナトリウムアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、リン酸カリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行うこともできる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、キシレンあるいはイオン性液体等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０～２００℃、好ましくは６０～１５０℃である。
　　［製造法Ｆ］
　Ａが、アリールで置換されたアリールである式（Ｉｄ）の化合物は、Ａが、ハロゲンで置換されたアリールである式（Ｉ’）の化合物から、下記製造法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、項１の定義に同じである。Ｈａｌはハロゲンであり、Ａｒは項１に定義される置換基を有し得るアリールである。）
　化合物（Ｉ’）を各種対応の置換フェニルボロン酸とカップリングすると、化合物（Ｉｄ）が得られる。
　化合物（Ｉｄ）は、適当な溶媒中で、化合物（Ｉ’）と各種対応の置換フェニルボロン酸［ＰｈＢ（ＯＨ）２］等のホウ素試薬、各種対応の置換フェニルジンククロリド等の有機金属試薬等を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒等の遷移金属触媒下、クロスカップリング反応を行うことで得られる。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やリン酸カリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行うこともできる。
　化合物（Ｉ’）とカップリング反応で用いられる各種ホウ素試薬、あるいは有機金属試薬は、市販されているか、あるいは市販試薬から公知の方法に従って調整される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ－ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０～２００℃、好ましくは６０～１５０℃である。
　上記製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦで製造される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等通常の方法により単離・精製することができる。
　次に、上記製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦで用いられる原料化合物は、市販されているか、又は市販試薬から公知の方法に従って調整されるか、あるいは下記の方法により製造することができる。
　前記製造法Ｂ、Ｃ及びＤで用いられる化合物（ＩＶ）は、下記反応式で示される方法に従って製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、項１の定義に同じであり、Ｚ１は、４～９員の含窒素飽和複素環の２価基であり、Ｐは、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアミノ保護基である。）
　化合物（ＶＩ）の脱保護反応を行うことで、化合物（ＩＶ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＶＩ）と酸又は塩基等を共存させて反応を行うことで達成される。原料化合物（ＶＩ）は、対応する原料化合物を用い、製造法Ａに準ずる方法により製造できる。酸の具体例としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、三塩化ホウ素等が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１２０℃である。また、本脱保護反応は、保護基によっては水素気流下パラジウム触媒等を用いた接触還元によっても達成される。
　前記製造法Ｅで用いられる化合物（Ｖ）は、下記反応式で示される方法に従って製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ２及びＲ３は、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、ハロゲンである。）
　化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）との縮合反応を行うことで、化合物（Ｖ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）を、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。原料化合物（ＶＩＩ）は、市販されているか、又は、公知の方法に準じた方法により合成される。例えば、この反応は化合物（ＶＩＩ）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることによって達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ－ニトロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
　また、化合物（Ｖ）は、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、1－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－１－トリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
　化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＶＩＩＩ）は、遊離アミン又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約－３０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約７０℃である。
　光学異性体は、前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
　化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、上記の製造方法で、化合物（Ｉ）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよい。また、化合物（Ｉ）の遊離塩基が得られる場合は、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加えて塩を形成させればよい。
　本発明の化合物は、後述のとおり、アルツハイマー治療薬をはじめ種々の精神神経疾病に対して有用な治療薬となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。
　本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
　剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
　以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
　明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基を意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ～Ｆで付記する。
測定条件Ａ
検出機器：Perkin-Elmer Sciex API 150EX Massspectrometer (40 eV)
ＨＰＬＣ：Shimadzu LC 10ATVP
Ｃｏｌｕｍｎ：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5μm, 4.6 mm×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.035% TFA／MeOH、Ｂ液：0.05% TFA／H2O
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0-0.5分；Ａ／Ｂ＝10：90
　　0.5-5.9分；Ａ／Ｂ＝10：90～99：1（linear gradient）
　　5.9-6.4分；Ａ／Ｂ＝99：1
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：2.8 mL/分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃
測定条件Ｂ
検出機器：Perkin-Elmer Sciex API 150EX Massspectrometer (40 eV)
ＨＰＬＣ：Shimadzu LC 10ATVP
Ｃｏｌｕｍｎ：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5μm, 4.6 mm×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.035% TFA／CH3CN、Ｂ液：0.05% TFA／H2O
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0-0.5分；Ａ／Ｂ＝1：99
　　0.5-4.8分；Ａ／Ｂ＝1：99～99：1（linear gradient）
　　4.8-5.0分；Ａ／Ｂ＝99：1
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃
測定条件Ｃ
ＬＣＭＳ：Shimadzu LCMS-2010EV
Ｃｏｌｕｍｎ：Shiseido CAPCELL PAK C18 MG II (4.6 mm×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：MeOH、Ｂ液：0.05% TFA／H2O
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0-1.0分；Ａ／Ｂ＝30：70
　　1.0-7.0分；Ａ／Ｂ＝30：70～99：1（linear gradient）
　　7.1-12.0分；Ａ／Ｂ＝30：70
Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：2.8 mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃
測定条件Ｄ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
ＨＰＬＣ：API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen ODS-A (S-5μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% TFA／H2O、Ｂ液：0.035% TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0-0.5分；Ａ／Ｂ＝90：10
　　0.5-4.2分；Ａ／Ｂ＝90：10～1：99（linear gradient）
　　4.2-4.4分；Ａ／Ｂ＝99：1
Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：1.8 mL／分
ＵＶ：220 nm
測定条件Ｅ
ＬＣＭＳ：Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
Ｃｏｌｕｍｎ：Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl 1.7μm, 2.1×50 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05%ギ酸／H2O、Ｂ液：0.05%ギ酸／CH3CN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0分；Ａ／Ｂ＝90：10
　　0.0-1.5分；Ａ／Ｂ＝90：10～1：99（linear gradient）
　　1.5-2.0分；Ａ／Ｂ＝90：10
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.75 mL／分
ＵＶ：220、254 nm
カラム温度：40℃
測定条件Ｆ
ＬＣＭＳ：Shimadzu LCMS-2010EV
Ｃｏｌｕｍｎ：Ximate C18 3.0μm 2.1 mm×30 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.019% TFA／H2O、Ｂ液：0.038% TFA／CH3CN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0分；Ａ／Ｂ＝90：10
　　0.0-1.35分；Ａ／Ｂ＝90：10～20：80（linear gradient）
　　1.35-2.25分；Ａ／Ｂ＝20：80
　　2.25-2.26分；Ａ／Ｂ＝90：10
　　2.26-3.00分；Ａ／Ｂ＝90：10
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.8 mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：50℃
　参考例１：
　３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ベンズアミド 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 [工程１]：３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）安息香酸（５００ｍｇ）、１－Ｂｏｃ－３－アミノピペリジン（４４０ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）塩酸塩（４２２ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（２９７ｍｇ）及びトリエチルアミン（５９６μｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（｛［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７０３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
[工程２]：参考例１[工程１]で得られた化合物（７０３ｍｇ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍｌ）を滴下した。室温で５時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ベンズアミド 塩酸塩（８７８ｍｇ）を薄茶色固体物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）δ：9.20 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.66 (1H, d) 7.62 (1H, s), 4.31 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.34 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.11 (2H, m), 1.83 (2H, m)．
LC-MS：[M+H]＋/Rt = 315/2.42 minＡ．
　参考例２－１３：
　対応する原料化合物を用いて参考例１と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　参考例１４：
　Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル)－４－ブロモ－３－（２－メトキシエトキシ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　４－ブロモ－３－（２－メトキシエトキシ）安息香酸（７００ｍｇ）、ｍ－フェニルベンジルアミン（５５９ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）塩酸塩（７２８ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（５１５ｍｇ）、トリエチルアミン（５３１μｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→０／１００）で精製し、Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル)－４－ブロモ－３－（２－メトキシエトキシ)ベンズアミド（９７９ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
　参考例１５：
Ｎ－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 [工程１]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　WO 2008/106692に準じて合成した化合物（ラセミ体２１．０ｇ）をCHIRALPAK AD-H（ダイセル化学工業株式会社製）を用いて光学分割し、以下の分析条件において第２ピーク（Rt 4.98 min）として溶出する上記構造の光学活性体（１０．３ｇ）を得た。
(分析条件)
カラム：CHIRALPAK AD-H
サイズ：0.46 cm I.D.×25 cm L
移動相：１００％メタノール
流速：1.0 mL／分
温度：40℃
波長：216 nm
[工程２]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　[工程１]で得られた化合物（１．０６ｇ）をジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１５ｍｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、白色固体を得た。得られた固体及び３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸（６９９ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）塩酸塩（６９１ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８６ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．６６ｍｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）で精製し、上記構造の化合物（１．３1ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
[工程３]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　[工程２]で得られた化合物（１．３１ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(水分：５０％)０．５ｇを加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製し、上記構造の参考例１５（２２６ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（CD3OD）δ：8.02-8.01 (1H, m), 7.95 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.26-7.23 (1H, m), 4.15 (3H, s), 3.85-3.74 (2H, m), 3.28-3.23 (1H, m), 3.08-3.03 (1H, m), 2.63-2.54 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.04-2.02 (1H, m), 1.62-1.57 (1H, m)．
LC-MS：[M+H]＋ / Rt= 333 / 0.27 minD．
　参考例１６－２３
　対応する原料化合物を用いて参考例１５と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　実施例１：
　Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）安息香酸（１００ｍｇ）、ｍ－フェニル－ベンジルアミン（９５ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）塩酸塩（１００ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール＝９９／１→８５／１５）で精製し、Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（１７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：2.24 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.04-7.66 (m, 14H).
LC-MS：[M+H]＋/Rt＝398/5.18 minＡ
　実施例２－６３：
　対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
　実施例６４－６８：
　対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　実施例６９：
　３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－[１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－３－イル｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　参考例１［工程２］で得られた３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ベンズアミド 塩酸塩（２４ｍｇ）を脱塩後、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、安息香酸（１３ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（３６μｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（２８ｍｇ）及びトリエチルアミン（２９μｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、水で洗浄した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水／メタノール＝９０／１０→１０／９０）で精製し、３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－[１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－３－イル｝ベンズアミド（３．３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
LC-MS：[M+H]＋/Rt＝419/4.11 min
　実施例７０－８５：
　対応する原料化合物を用いて実施例６９と同様に反応・処理し、表５に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　実施例８６：
　Ｎ－（｛１－［（３－フルオロフェニル）アセチル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　参考例４で得られた３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド（３３ｍｇ）、３－フルオロフェニル酢酸（１５ｍｇ）、ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム （ＨＡＴＵ）（４６ｍｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）により精製し、Ｎ－（｛１－［２－（３－フルオロフェニル）アセチル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（４０ｍｇ）をアモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：7.71 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 7.29-7.22 (2H, m), 7.07-6.90 (5H, m), 4.64 (1H, d), 3.89-3.85 (4H, m), 3.71 (2H, s), 3.45-3.36 (1H, m), 3.27-3.18 (1H, m), 3.03-2.96 (1H, m), 2.62-2.55 (1H, m), 2.28 (3H, d), 1.90-1.72 (3H, m), 1.21-0.95 (2H, m)．
LC-MS：[M+H]＋/Rt：465/4.47 minＡ
　実施例８７－９１：
　対応する原料化合物を用いて実施例８６と同様に反応・処理し、表６に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
　実施例９２：
　Ｎ－（２－クロロベンジル）－３－｛[３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル]カルボニルアミノ｝ピペリジン－１－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　参考例１［工程２］で得られた３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ベンズアミド 塩酸塩（２４ｍｇ）を脱塩後、ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶液し、２－クロロベンジルイソシアネート（１４ｍｇ）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液にメタノール（１ｍｌ）を加えて、室温で３０分攪拌し、反応混合物を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（水／メタノール＝９０／１０→１０／９０）で精製し、Ｎ－（２－クロロベンジル）－３－（｛［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキシアミド（２７．９ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
LC-MS：[M+H]＋/Rt：482/4.55 minＡ
　実施例９３－１１６：
　対応する原料化合物を用いて実施例９２と同様に反応・処理し、表７に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
　実施例１１７：
　３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　参考例１［工程２］で得られた３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ベンズアミド 塩酸塩（６５ｍｇ）、３－トリフルオロメチルベンジルブロマイド（３１μｌ）、炭酸カリウム（１１１ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製し、３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－３－イル）ベンズアミド（３１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：7.77 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.46 (3H, m), 7.31 (1H, d) 7.24 (1H, d), 6.97 (1H, s), 6.86 (1H, s), 4.29 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.65 (1H, d), 3.49 (1H, d), 2.74 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.27 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.61 (2H, m), 1.13 (1H, s)．
LC-MS：[M+H]＋/Rt：473/3.99 minＡ
　実施例１１８－１３３：
　対応する原料化合物を用いて実施例１１７と同様に反応・処理し、表８に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
　実施例１３４－１４５
　対応する原料化合物を用いて実施例１１７と同様に反応・処理し、表９に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
　実施例１４６－１７３
　対応する原料化合物を用いて実施例１１７と同様に反応・処理し、表１０に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
　実施例１７４―１７６
　対応する原料化合物を用いて実施例１１７と同様に反応・処理し、表１１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
　実施例１７７－１９８
　対応する原料化合物を用いて実施例１１７と同様に反応・処理し、表１２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
　実施例１９９－２６２
　対応する原料化合物を用いて実施例１１７と同様に反応・処理し、表１３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
　実施例２６３－２６４
　対応する原料化合物を用いて実施例１１７と同様に反応・処理し、表１４に示す化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
　実施例２６５－２８２
　対応する原料化合物を用いて実施例１１７と同様に反応・処理し、表１５に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
　実施例２８３：
　Ｎ－｛［１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　参考例４で得られた３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド（３３ｍｇ）、４－フルオロベンズアルデヒド（１２ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２ｍｇ）、酢酸（９ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）により精製し、Ｎ－｛［１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（７ｍｇ）をアモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：7.74 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.30-7.26 (4H, m), 7.02-6.94 (3H, m), 6.34 (1H, t), 3.92 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.38 (2H, t), 2.91 (2H, d), 2.30 (3H, d), 2.06-1.96 (2H, m), 1.72-1.68 (3H, m), 1.47-1.30 (2H, m).
LC-MS：[M+H]＋/Rt：437/3.56 minＡ．
　実施例２８４－２８５：
　対応する原料化合物を用いて実施例２８３と同様に反応・処理し、表１６に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
　実施例２８６：
　３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－３－イル｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　参考例１［工程２］で得られた３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ベンズアミド（９２ｍｇ）、１－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（６５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７ｍｇ）、２－（ジ－ｔ－ブチルフォスフィノ）ビフェニル（１７ｍｇ）、ナトリウム－ｔ－ブトキシド（４２ｍｇ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、４０℃で終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、セライトろ過を行った。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）により精製し、３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－３－イル｝ベンズアミド（６７ｍｇ）をアモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：7.72 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.38-7.23 (3H, m), 7.15-7.08 (3H, m), 6.94-6.93 (1H, m), 6.83 (1H, d), 4.46-4.32 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.57-3.52 (1H, m), 3.25-3.15 (3H, m), 2.28 (3H, d), 1.95-1.78 (4H, m)．
LC-MS：[M+H]＋/Rt＝ 459/5.34 minＡ．
　実施例２８７－２８９：
　対応する原料化合物を用いて実施例２８６と同様に反応・処理し、表１７に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
　実施例２９０－３０４
　対応する原料化合物を用いて実施例２８６と同様に反応・処理し、表１８に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
　実施例３０５－３２２
　対応する原料化合物を用いて実施例２８６と同様に反応・処理し、表１９に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
　実施例３２３－３２７
　対応する原料化合物を用いて実施例２８６と同様に反応・処理し、表２０に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
　実施例３２８－３３６
　対応する原料化合物を用いて実施例２８６と同様に反応・処理し、表２１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
　実施例３３７－３４５
　対応する原料化合物を用いて実施例２８６と同様に反応・処理し、表２２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
　実施例３４６－３７０
　対応する原料化合物を用いて実施例２８６と同様に反応・処理し、表２３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
　実施例３７１：
　Ｎ－（ビフェニル－３－イル－メチル）－３－（２－メトキシエトキシ）－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　参考例１４で得られたＮ－（ビフェニル－３－イル－メチル)－４－ブロモ－３－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド（０.４３ｇ）、４－メチルイミダゾール（０．１４ｇ）、臭化第一銅（０．０３ｇ）、炭酸セシウム（０．３９ｇ）、エチル２－シクロヘキサノンカルボキシレート（０．０８ｇ）をＤＭＳＯ（１ｍｌ）へ懸濁させ、窒素気流下１００℃で終夜攪拌した。室温まで冷却後、水、酢酸エチルを加え、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮することで得た粗製をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することでＮ－（ビフェニル－３－イルメチル）－３－（２－メトキシエトキシ）－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（０．０２ｇ）を得た。
LC-MS：[M+H]＋/Rt＝ 442/5.25 minＡ
　実施例３７２：
Ｎ－［（４’－フルオロビフェニル－３－イル）メチル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　Ｎ－（３－ブロモベンジル）－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（７５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ｐ－フルオロフェニルボロン酸（１．２ｅｑ．）、炭酸カリウム（４４２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を１００℃で２０分マイクロ波反応装置で反応後、ろ過した。反応液に水を加えた後酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ－［（４’－フルオロビフェニル－３－イル）メチル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミドを３２ｍｇ得た。
LC-MS：[M+H]＋/Rt：417/1.25 minF
　実施例３７３－４８３
　対応する原料化合物を用いて実施例３７２と同様に反応・処理し、表２４に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
　実施例４８４－５２５
　対応する原料化合物を用いて実施例３７２と同様に反応・処理し、表２５に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
　試験例
　以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
ラット胎仔由来神経細胞を用いたＡβ産生抑制作用評価
（１）ラット胎仔由来初代培養神経細胞
　胎生１６～１７日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Charles RiverJapan，Yokohama，Japan）より大脳皮質を摘出し、細胞を単離し培養に供した。具体的には、ＣＯ２吸引により安楽死させた妊娠ラットより胎仔を取り出し、氷冷したＨｅｐｅｓ緩衝液中で胎仔脳を摘出した。次に、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取し、０．３ｍｇ／ｍｌ　パパイン（papain，Sigma-aldrich，cat#P4762，St．Louis，MO，USA）溶液中で３７℃、５分間振とうすることで組織を分散した。１０％の牛胎仔血清を含む培養液に交換することで分散反応を停止し、Ｈｅｐｅｓ緩衝液で洗浄後ピペッティングにより物理的に組織を分散し、ナイロンメッシュ（セルストレーナー，cat#352350，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA）を通し細胞塊を除き、神経細胞懸濁液を得た。懸濁液を１０００ｒｐｍにて４分間遠心分離し、上清を除いた。次に、細胞を少量のＨｅｐｅｓ緩衝液にて再懸濁した後細胞数を計数し、１ｗｅｌｌあたり１×１０５個となるよう培地で神経細胞を希釈し、ｐｏｌｙ－Ｄ－ｌｙｓｉｎｅでコートした９６ウェルプレート（cat#356461，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA）に播種した。培地には０．５ｍＭ Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（cat#25030-081，Invitrogen，Carlsbad，CA，USA）、ペニシリン・ストレプトマイシン（cat#15140-122，Invitrogen，Carlsbad，CA，USA）及び２％ Ｂ２７Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（cat#17504-044，Invitrogen，Carlsbad，CA，USA）を含むＮｅｕｒｏｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ（cat#21103-049，Invitrogen，Carlsbad，CA，USA）を使用した。播種した細胞は、５％ ＣＯ２下３７℃インキュベーターにて３～４日間培養した。
（２）化合物添加及びサンプリング、細胞生存の評価
　培養３又は４日目に以下の通り試験化合物の添加を行った。試験化合物のＤＭＳＯ溶液を最終濃度の１００倍濃度で作製した。この溶液を培地で１００倍希釈した。細胞の培地を全量除去し、試験化合物を含む培地を１００又は２００μｌ／ｗｅｌｌ添加した。対照群には試験化合物を含まないＤＭＳＯを含有する培地を添加した。化合物添加後１～３日間培養した後培地を回収し、ＥＬＩＳＡによるＡβ測定の試料とした。また、培地を回収後の細胞はＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（cat# 347-07621, Dojindo, Kumamoto，Japan）を用いて生存の評価を行った。具体的には、培地を除去した細胞にＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８試薬を１０％含む３７℃に温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ添加し、５％ ＣＯ２下３７℃インキュベーターにて１～３時間培養した後、各ｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度を測定した。測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌにＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８試薬を含む培地を加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。以下の数式に従って各ｗｅｌｌの値を算出し、ＤＭＳＯ処理した対照群（ｃｔｒｌ）に対する比率（％ ｃｏｎｔｒｏｌ）として評価を行った。
　% control = (A450_sample - A450_bkg) / (A450_ctrl - A450_bkg)×100
　　A450_sample：試験化合物処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
　　A450_bkg：バックグラウンドｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
　　A450_ctrl：ＤＭＳＯ処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
（３）ＡβＥＬＩＳＡ
　ＡβのＥＬＩＳＡによる定量は、和光純薬工業株式会社のＨｕｍａｎ／Ｒａｔβａｍｙｌｏｉｄ (４２) ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ， Ｈｉｇｈ－Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ（cat# 292-64501）を用いて、メーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。測定結果は、対照群の培地中のＡβ濃度を１００％とし、各試験化合物による阻害活性を百分率で表した。
（４）代表的化合物のＡβ産生抑制作用のデータを表２６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
　本発明の代表化合物を上述の生物学的試験で評価したところ、２．５μＭの濃度で、Ａβ産生抑制作用を示す化合物を見出した。特に、実施例６、１２６、１２７、１３０、１４５、１５３、１５４、１７２、１７６、１９８、２０７、２１５、２１６、２１７、２２４、２２５、２２６、２２７、２３２、２３８、２４２、２４３、２４４、２４６、２４８、２５６、２５８、２５９、２６０、２８６、２８７、２８８、２８９、３２７、３３５、３４９、３５０、３５６、３５７、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６７、３６９又は、３７０は、２．５又は、０．５μＭの濃度で強いＡβ産生抑制作用を示した。
　以上で説明したように、本発明の化合物は強いベータアミロイド産生抑制効果を示す。したがって、本発明の化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のベータアミロイドに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。

Claims (23)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｘ１は、ＣＱ１又は窒素原子を表し、Ｘ２は、ＣＱ２又は窒素原子を表し、Ｘ３は、ＣＱ３又は窒素原子を表し、
    　Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシを表し、
    　Ｙは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルコキシ及びアリールからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ０－６アルキレンを表し、
    　Ｚは、単結合又は－（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）－Ｗ－を表し、ここにおいて、Ｚが－（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）－Ｗ－のとき、該含窒素飽和複素環は、置換可能な位置にＣ１－６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ－Ｃ０－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ０－６アルキル－、アリール及びフッ素原子からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよく、
    　Ｗは、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＯ（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ－又は－ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｎ－を表し、ここにおいて、ＣＯ末端は（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）と結合し、各該（ＣＨ２）は、同一又は異なって１～２個のＣ１－６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ－Ｃ０－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ０－６アルキル、アリール（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）若しくはフッ素原子で置換されていてもよく、又は該（ＣＨ２）ｎのいずれかの２個の水素原子がＣ２－６アルキレンで置換されて環を形成していてもよく、
    　Ａは、アリール、飽和炭素環又はヘテロアリールを表し、ここにおいて、該アリール、該飽和炭素環又は該へテロアリールは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、水酸基、シアノ、ニトロ、アリール－Ｃ０－４アルキル－、ヘテロアリール－Ｃ０－４アルキル－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ０－４アルキル－、４～８員の飽和複素環－Ｃ０－４アルキル－、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ０－４アルキル－アミノカルボニル－、アリールオキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基（該置換基中に含まれるアリール、ヘテロアリール及び飽和複素環部分は更に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、アセトアミド、ニトロ及び４～８員の飽和複素環－Ｃ０－４アルキル－から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、ここにおいて、Ａがアリール又はヘテロアリールであってＺが単結合であるとき、Ｙは、Ｃ１－６アルキレンであり、
    　Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシを表し、
    　Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシを表し、
    　Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
    　ｎは、０～４の整数を表す］
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. 　Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち、少なくとも１つは窒素原子である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｘ１が、ＣＱ１又は窒素原子であり、Ｘ２が、ＣＱ２であり、Ｘ３が、ＣＱ３である、
    請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 　下記式（Ｉ０）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、
    　Ｑ２及びＱ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシを表し、
    　Ｙは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－３アルコキシ及びアリールからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ０－６アルキレンを表し、
    　Ｚは、単結合又は－（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）－Ｗ－を表し、ここにおいて、Ｚが－（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）－Ｗ－のとき、該含窒素飽和複素環は、置換可能な位置にＣ１－６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ－Ｃ０－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ０－６アルキル－、アリール及びフッ素原子からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよく、
    　Ｗは、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＯ（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ－又は－ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｎ－を表し、ここにおいて、ＣＯ末端は（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）と結合し、各該（ＣＨ２）は、同一又は異なって１～２個のＣ１－６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ－Ｃ０－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ０－６アルキル－、アリール（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）若しくはフッ素原子で置換されていてもよく、又は該（ＣＨ２）ｎのいずれかの２個の水素原子がＣ２－６アルキレンで置換されて環を形成していてもよく、
    　Ａは、アリール、飽和炭素環又はヘテロアリールを表し、ここにおいて、該アリール、該飽和炭素環又は該へテロアリールは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、水酸基、シアノ、ニトロ、アリール－Ｃ０－４アルキル－、ヘテロアリール－Ｃ０－４アルキル－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ０－４アルキル－、４～８員の飽和複素環－Ｃ０－４アルキル－、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ０－４アルキル－アミノカルボニル－、アリールオキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基（該置換基中に含まれるアリール、ヘテロアリール及び飽和複素環部分は更に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルコキシ、アセトアミド、ニトロ及び４～８員の飽和複素環－Ｃ０－４アルキル－から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、ここにおいて、Ａがアリール又はヘテロアリールであってＺが単結合であるとき、Ｙは、Ｃ１－６アルキレンであり、
    　Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシを表し、
    　Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシを表し、
    　Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
    　ｎは、０～４の整数を表す］
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、各々ＣＨである、
    請求項１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｗが、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＯ（ＣＨ２）ｎ－又は－ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｎ－である、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. 　ｎが０である、
    請求項６に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｚが、－（４～９員の含窒素飽和複素環の２価基）－Ｗ－であり、Ｗと含窒素飽和複素環の窒素原子が結合する、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｚの４～９員の含窒素飽和複素環の２価基が、アゼチジン２価基、モルホリン２価基、Ｃ１－４アルキレンで架橋されていてもよいピロリジン２価基、Ｃ１－４アルキレンで架橋されていてもよいピペリジン２価基又はＣ２－４アルキレンで架橋されていてもよいホモピペリジン２価基である、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. 　Ｚが、単結合である、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｒ２が、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ又はＣ１－３アルコキシ－Ｃ１－３アルコキシ－である、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｒ１が、Ｃ１－３アルキルである、
    請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  13. 　Ｒ１が、イミダゾール環の４位に位置するメチルである、
    請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  14. 　Ａが、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～８員の飽和複素環及びアリールオキシからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又は飽和炭素環である、
    請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  15. 　Ｙが、フッ素原子及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ０－４アルキレンである、
    請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  16. 　以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１）、
    Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３）、
    ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［２－（３－フェノキシフェニル）エチル］ベンズアミド（実施例２９）、
    ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンズアミド（実施例３０）、
    Ｎ－（３，５－ジクロロベンジル）－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３９）、
    ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ナフタレン－１－イルメチル）ベンズアミド（実施例４９）、
    ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［１－（ナフタレン－１－イル）エチル］ベンズアミド（実施例５０）、
    ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［２－（ナフタレン－２－イル）エチル］ベンズアミド（実施例５２）、
    Ｎ－［２－（ビフェニル－４－イル）エチル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例５３）、
    Ｎ－［１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例６２）、
    ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－３－イル｝ベンズアミド（実施例６９）、
    ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［３－（３－メチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン－３－イル｝ベンズアミド（実施例７２）、
    Ｎ－｛１－［（４－クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例７５）、
    Ｎ－｛１－［（２－クロロフェニル）アセチル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例７６）、
    ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝ピペリジン－３－イル）ベンズアミド（実施例８４）、
    Ｎ－（｛１－［（３－フルオロフェニル）アセチル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈイミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例８６）、
    Ｎ－（２－クロロベンジル）－３－（｛［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例９２）、
    Ｎ－［２－（３－クロロフェニル）エチル］－３－（｛［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１０３）、
    ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝ベンズアミド（実施例１１７、１１８、１１９）、
    ３－メトキシ－Ｎ－［１－（２－メチルベンジル）ピペリジン－３－イル］－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１２３）、
    Ｎ－［１－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１２４）、３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝ベンズアミド（実施例１２６、２００）、
    ３－メトキシ－Ｎ－［１－（４－メチルベンジル）ピペリジン－３－イル］－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１２７、１９９）、
    Ｎ－［１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１２８）、
    Ｎ－［１－（４－ブロモベンジル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１３０、２０３）、
    Ｎ－［１－（４－クロロベンジル）－４－フルオロピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１９３）、
    Ｎ－［１－（３，５－ジクロロベンジル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１９７）、
    Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例１９８）、
    ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［１－（ナフタレン－２－イルメチル）ピペリジン－３－イル］ベンズアミド（実施例２０２）、
    Ｎ－［１－（４－クロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２０５）、
    Ｎ－［５－ヒドロキシ－１－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２０６）、
    Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２０７）、
    Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２０８）、
    Ｎ－［１－（３，５－ジフルオロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２１１）、
    Ｎ－［１－（３－クロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２１３）、
    Ｎ－［１－（２，３－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２１４）、
    Ｎ－［１－（２，４－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２１５）、
    Ｎ－［１－（２，５－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２１６）、
    Ｎ－［１－（３，４－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２１７）、
    Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２１９）、
    Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２０）、
    Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［２－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２１）、
    Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２２）、
    Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２３）、
    Ｎ－｛１－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２４）、
    Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２５）、
    Ｎ－［１－（３，４－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２６）、
    Ｎ－［１－（３，５－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２７）、
    Ｎ－［１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２８）、
    Ｎ－［１－（５－クロロ－３－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２２９）、
    Ｎ－［１－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３０）、
    Ｎ－［１－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３１）、
    Ｎ－［１－（１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３２）、
    Ｎ－［１－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３３）、
    Ｎ－｛１－［１－（２－クロロフェニル）エチル］－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３６）、
    Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［４－（メチルスルファニル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３７）、
    Ｎ－｛１－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２３８）、
    Ｎ－［１－（３－クロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４０）、
    Ｎ－［１－（４－クロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４１）、
    Ｎ－［１－（２，３－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４２）、
    Ｎ－［１－（２，４－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４３）、
    Ｎ－［１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４４）、
    Ｎ－［１－（２，６－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４５）、
    Ｎ－［１－（３，５－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４６）、
    Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［２－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４８）、
    Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２４９）、
    Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５０）、
    Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５１）、
    Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５２）、
    Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５３）、
    Ｎ－［４－ヒドロキシ－１－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５４）、
    Ｎ－｛１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５５）、
    Ｎ－｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５６）、
    Ｎ－｛１－［５－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５７）、
    Ｎ－｛１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５８）、
    Ｎ－｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２５９）、
    Ｎ－｛１－［５－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２６０）、
    Ｎ－［５－ヒドロキシ－１－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２６１）、
    Ｎ－［５－ヒドロキシ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２６２）、
    Ｎ－［１－（３，５－ジクロロベンジル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２６４）
    Ｎ－［１－（４－ブロモベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２７６）、
    Ｎ－［１－（４－クロロベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２８０）、
    ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－３－イル｝ベンズアミド（実施例２８６）、
    Ｎ－［１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例２８７）、
    ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ベンズアミド（実施例２８８）、
    ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－３－イル｝メチル）ベンズアミド（実施例２８９）、
    Ｎ－［１－（３，４－ジクロロフェニル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３４５）、
    Ｎ－［５－ヒドロキシ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３４８）、
    Ｎ－［１－（ビフェニル－４－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３４９）、
    Ｎ－［１－（３，４－ジクロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３５０）、
    Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３５４）、
    Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３５５）、
    Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３５６）、
    Ｎ－［１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３５７）、
    Ｎ－［１－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾールl－１－イル）ベンズアミド（実施例３５８）、
    Ｎ－［１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３５９）、
    Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６０）、
    Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６１）、
    Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６２）、
    Ｎ－｛１－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６３）、
    Ｎ－｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６４）、
    Ｎ－｛１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６５）、
    Ｎ－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６６）、
    Ｎ－｛１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６７）、
    Ｎ－｛１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６８）、
    Ｎ－｛１－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３６９）、
    Ｎ－［１－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３７０）及び、
    Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）－３－（２－メトキシエトキシ）－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド（実施例３７１）。
  17. 　以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例６）、
    ６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ナフタレン－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例５６）、
    ６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛（３Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１２２）、
    Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１３４）、
    Ｎ－［１－（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１３７）、
    Ｎ－［１－（２－フルオロ－９Ｈ－フルオレン－９－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１４５）、
    Ｎ－［１－（９Ｈ－フレオレン－９－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１４７）、
    Ｎ－［１－（３，４－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１４８）、
    Ｎ－［１－（３，５－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１４９）、
    Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５０）、
    Ｎ－［１－（３，５－ジクロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５１）、
    Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５２）、
    Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５３）、
    Ｎ－［４－ヒドロキシ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）ピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５４）、
    Ｎ－［５－ヒドロキシ－１－（ナフタレン－２－イルメチル）ピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５６）、
    Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［２－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５８）、
    Ｎ－｛５－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１６０）、
    Ｎ－［１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１６３）、
    Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）ピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１６５）、
    Ｎ－｛ ５－ヒドロキシ－１－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メチル］ピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１７２）、
    Ｎ－［１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－１－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１７４）、
    Ｎ－［１－（２－フルオロ－９Ｈ－フルオレン－９－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１７６）、
    Ｎ－｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３０２）、
    Ｎ－｛１－［５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３１０）、
    Ｎ－｛４－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－３－イル｝－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３２３）、
    Ｎ－［１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３２５）、
    Ｎ－［１－（３，５－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３２７）、
    Ｎ－［１－（３，５－ジクロロフェニル）ピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３２９）、
    Ｎ－［１－（ビフェニル－３－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３３５）、
    Ｎ－［１－（９Ｈ－フルオレン－２－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３３６）、
    Ｎ－［（４’－フルオロビフェニル－３－イル）メチル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３７２）、
    Ｎ－［（３’－クロロビフェニル－３－イル）メチル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３８３）、
    ６－メトキシ－Ｎ－［（４’－メトキシ－２’，５’－ジメチルビフェニル－３－イル）メチル］－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４１８）、
    Ｎ－［（３’，５’－ジクロロビフェニル－３－イル）メチル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４２１）、
    ６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛［３’－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－３－イル］メチル｝ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４２３）、
    ６－メトキシ－Ｎ－［（４’－メチルビフェニル－３－イル）メチル］－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４６９）、
    Ｎ－［（４’－クロロ－３’－フルオロビフェニル－３－イル）メチル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４７１）、
    Ｎ－［２－（２’－クロロ－５’－フルオロビフェニル－４－イル）－２－メチルプロピル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４９７）、
    ６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛２－メチル－２－［２’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］プロピル｝ピリジン－２－カルボキサミド（実施例５０３）、
    Ｎ－［２－（２’－クロロ－３’－フルオロビフェニル－４－イル）－２－メチルプロピル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例５２０）及び、
    Ｎ－［２－（３’，５’－ジフルオロビフェニル－４－イル）－２－メチルプロピル］－６－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例５２２）。
  18. 　請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  19. 　請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤。
  20. 　ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項１９に記載の治療剤又は予防剤。
  21. 　治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とするベータアミロイドに起因する疾患の治療または予防方法。
  22. 　ベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  23. 　ベータアミロイドに起因する疾患の治療または予防に使用する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
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