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WO2011046199A1 - 還元型補酵素ｑ１０の製造方法、安定化方法及びそれを含有する組成物 - Google Patents

還元型補酵素ｑ１０の製造方法、安定化方法及びそれを含有する組成物 Download PDF

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WO2011046199A1
WO2011046199A1 PCT/JP2010/068155 JP2010068155W WO2011046199A1 WO 2011046199 A1 WO2011046199 A1 WO 2011046199A1 JP 2010068155 W JP2010068155 W JP 2010068155W WO 2011046199 A1 WO2011046199 A1 WO 2011046199A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oil
amino acids
reduced coenzyme
composition
coenzyme
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2010/068155
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
啓明 直原
貴生 山口
志郎 北村
恭義 上田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaneka Corp
Original Assignee
Kaneka Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corp filed Critical Kaneka Corp
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Priority to CN201080057097.XA priority patent/CN102656133B/zh
Priority to US13/501,692 priority patent/US9040747B2/en
Priority to JP2011503271A priority patent/JP4786000B2/ja
Publication of WO2011046199A1 publication Critical patent/WO2011046199A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
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    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C41/46—Use of additives, e.g. for stabilisation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing reduced coenzyme Q10, a stabilization method, and a composition containing the same.
  • Reduced coenzyme Q10 exhibits higher oral absorbability than oxidized coenzyme Q10, and is excellent food, health food, functional nutrition food, food for specified health use, supplement, nutritional supplement, nutritional supplement, beverage, feed It is a compound useful as an animal drug, cosmetics, pharmaceutical, therapeutic drug, prophylactic drug, and the like.
  • Reduced coenzyme Q10 exhibits a higher oral absorbability than oxidized coenzyme Q10 and is a very useful compound as an antioxidant.
  • Reduced coenzyme Q10 can be obtained, for example, by performing a reduction reaction on oxidized coenzyme Q10 obtained by a conventionally known method such as synthesis, fermentation, extraction from a natural product, or the like (Patent Document 1).
  • Non-patent document 1 sodium borohydride
  • Non-patent document 2 sodium dithionite
  • sulfite system Substances sodium sulfite etc.
  • ascorbic acids pattern 2, etc.
  • some of the components that are effective in reducing oxidized coenzyme Q10 can be used as components that are effective in stabilizing reduced coenzyme Q10, that is, antioxidants. It is known that reduced coenzyme Q10 is easily oxidized to oxidized coenzyme Q10 by oxygen in the air. For this reason, a method for protecting and stabilizing a preparation of reduced coenzyme Q10 and a mixture containing reduced coenzyme Q10 from oxidation is extremely important.
  • Citric acid and ascorbic acids are known as compounds having an effect of stabilizing reduced coenzyme Q10 (Patent Document 3). Further, it is known that hydrocarbons, fatty acid esters, ethers and nitriles are suitable as a solvent for stabilizing reduced coenzyme Q10 (Patent Document 4).
  • the present invention has high safety, food, health food, functional nutrition food, food for specified health use, supplement, nutritional supplement, nutritional supplement, animal medicine, beverage, feed, pet food, cosmetics, pharmaceutical,
  • a method for producing reduced coenzyme Q10 that uses components that are easy to apply to therapeutic agents, preventive agents, etc., and do not need to be separated and removed after production, and further, that reduced coenzyme Q10 is protected from oxidation and stabilized. It is an object of the present invention to provide a suitable method and a stabilized composition.
  • the present invention reduces oxidized coenzyme Q10 using amino acids having a functional group containing a nitrogen atom and / or an oxygen atom in the side chain as a component that exerts an effect on the reduction of oxidized coenzyme Q10.
  • the present invention relates to a method for producing reduced coenzyme Q10.
  • the present invention also relates to a method for stabilizing reduced coenzyme Q10, characterized by coexisting reduced coenzyme Q10 and amino acids having a functional group containing a nitrogen atom and / or an oxygen atom in the side chain.
  • the present invention also relates to a composition containing reduced coenzyme Q10 and amino acids having a functional group containing a nitrogen atom and / or an oxygen atom in the side chain.
  • the simple manufacturing method of reduced coenzyme Q10 which reduces oxidized coenzyme Q10 using a component safe for a living body can be provided, and reduced coenzyme using this component is provided.
  • a method for stabilizing enzyme Q10 can be provided.
  • the component that exerts an effect on the reduction of the oxidized coenzyme Q10 and / or the component that exerts an effect on the stabilization of the reduced coenzyme Q10 can also be expected to function as a nutrient, the obtained composition In particular, it is very useful as pharmaceuticals, supplements, functional nutritional foods, foods for specified health use, nutritional supplements, nutritional supplements, animal drugs, cosmetics, therapeutic drugs and the like for which various effects are required.
  • reduced coenzyme Q10 is produced by reducing oxidized coenzyme Q10 using amino acids having a functional group containing a nitrogen atom and / or an oxygen atom in the side chain. Is the method.
  • the oxidized coenzyme Q10 used as a raw material in the production method of the present invention may be oxidized coenzyme Q10 alone or a mixture with reduced coenzyme Q10.
  • the oxidized coenzyme Q10 occupies the total amount of coenzyme Q10 (that is, the total amount of reduced coenzyme Q10 and oxidized coenzyme Q10).
  • the ratio is not particularly limited, but is, for example, 1% by weight or more, usually 5% by weight or more, preferably 10% by weight or more, more preferably 20% by weight or more, and particularly preferably 50% by weight or more.
  • the upper limit is not particularly limited, but when the oxidized coenzyme Q10 is a mixture with the reduced coenzyme Q10, it is usually 99.9% by weight or less. Of course, when the oxidized coenzyme Q10 is 100% by weight, that is, the oxidized coenzyme Q10 may be used alone.
  • the oxidized coenzyme Q10 used here can be obtained by a conventionally known method such as synthesis, fermentation, extraction from a natural product, or the like. Preferably, it is obtained by fermentation or extraction from a natural product.
  • the component used to reduce oxidized coenzyme Q10 is an amino acid having a functional group containing a specific hetero atom in the side chain (hereinafter also referred to as “amino acid of the present invention”). It is.
  • the heteroatom here means a nitrogen atom or an oxygen atom.
  • the amino acids having a functional group containing a hetero atom in the side chain in the present invention are not particularly limited. For example, amino acids having a functional group containing a nitrogen atom in the side chain and / or in the side chain Amino acids having a functional group containing an oxygen atom.
  • the amino acid having a functional group containing a nitrogen atom in the side chain is used to reduce oxidized coenzyme Q10.
  • the “functional group containing a nitrogen atom” when used as a component is not particularly limited, but includes an amino group, an amide group, an imino group, a guanidine group, an imidazole group, an indole group, and the like.
  • amino acids having a functional group containing a nitrogen atom in the side chain may be cyclic or non-cyclic, and in the case of cyclic, the nitrogen atom may be shared with the amino group of the amino acid.
  • lysine, arginine, tryptophan, proline, histidine, citrulline, asparagine, glutamine and the like can be mentioned.
  • lysine, arginine, tryptophan, and proline are particularly preferable from the viewpoint of reducing ability to convert oxidized coenzyme Q10 to reduced coenzyme Q10, and lysine, arginine, and tryptophan are particularly preferable.
  • the amino acid having a functional group containing an oxygen atom in the side chain is used to reduce oxidized coenzyme Q10.
  • the “functional group containing an oxygen atom” when used as a component is not particularly limited, and includes a hydroxyl group, a carboxyl group, a carbonyl group, an ether group, a phenol group, and the like.
  • amino acids having a functional group containing an oxygen atom in the side chain include serine, tyrosine, threonine (threonine), aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine and the like. Serine is particularly preferable from the viewpoint of reducing ability to convert coenzyme Q10 into reduced coenzyme Q10.
  • amino acids of the present invention amino acids having a functional group containing a nitrogen atom in the side chain are more advantageous from the viewpoint of ease of reduction reaction and production cost.
  • amino acids listed here is not particularly limited, and hydrates, salts, and derivatives as described below may be used.
  • amino acid hydrates include lysine hydrate and lysine hydrochloride hydrate.
  • the salt include hydrochlorides such as lysine hydrochloride and arginine hydrochloride, sulfates such as tryptophan sulfate, sodium salts such as lysine sodium salt, potassium salts such as lysine potassium salt, and the like.
  • amino acid derivatives include N-acyl derivatives.
  • polypeptides and proteins in which these amino acids are peptide-bonded can also be included in the derivatives.
  • the absolute configuration of these amino acids is not particularly limited, and may be L-form, D-form, or racemate.
  • the amount ratio of oxidized coenzyme Q10 to the amino acids of the present invention at the start of the reaction is particularly limited as long as it is an effective amount capable of reducing oxidized coenzyme Q10 to reduced coenzyme Q10.
  • the equivalent amount of amino acids to oxidized coenzyme Q10 is usually 0.01 equivalents or more, more preferably 0.1 equivalents or more, and particularly preferably 1 equivalent or more.
  • the upper limit is not particularly limited, but is usually 1000 equivalents or less, preferably 500 equivalents or less, more preferably 250 equivalents or less, particularly preferably 100 equivalents or less, particularly preferably from the viewpoint of production cost or effectiveness as a nutrient. Is 50 equivalents or less, most preferably 10 equivalents or less.
  • the oxidized coenzyme Q10 as a raw material and the amino acids of the present invention may be in contact in the reaction system, and the system may be uniform or heterogeneous. Good, not particularly limited.
  • oxidized coenzyme Q10 and the amino acids of the present invention are in contact with each other as a solid, when one is in a liquid layer dissolved in a solvent or the like and the other is present in the liquid layer as a solid, oxidized coenzyme
  • Q10 is present as a melt and the amino acids of the present invention are present as a solid in the melt, each is present in the liquid phase, and when two liquid-liquid layers are formed, each is present in the same liquid phase And the like.
  • a system with high contact efficiency between oxidized coenzyme Q10 and the amino acids of the present invention is effective in reducing oxidized coenzyme Q10.
  • oxidized coenzyme Q10 and the present invention are effective.
  • the amino acids are present in the same liquid phase.
  • the solvent used in the reduction reaction is not particularly limited, but hydrocarbons, fatty acid esters, ethers, alcohols, ketones, nitrogen compounds (including nitriles and amides). , Organic compounds such as sulfur compounds, fatty acids and terpenes, oils and fats, water and the like can be mentioned, and these may be used alone or as a mixed solvent of two or more kinds.
  • the hydrocarbons are not particularly limited, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, and halogenated hydrocarbons.
  • an aliphatic hydrocarbon and an aromatic hydrocarbon are preferable, and an aliphatic hydrocarbon is particularly preferable.
  • the aliphatic hydrocarbon is not particularly limited regardless of whether it is cyclic or non-cyclic, or saturated or unsaturated, but a non-cyclic aliphatic hydrocarbon is particularly preferably used. Usually, those having 3 to 20 carbon atoms, preferably 5 to 12 carbon atoms are used. Specific examples of the aliphatic hydrocarbon include, for example, propane, butane, isobutane, pentane, 2-methylbutane, cyclopentane, 2-pentene, hexane, 2-methylpentane, 2,2-dimethylbutane, and 2,3-dimethyl.
  • saturated aliphatic hydrocarbons having 5 to 8 carbon atoms are preferable, and pentane, 2-methylbutane, cyclopentane, hexane, 2-methylpentane, 2,2-dimethylbutane, 2,3-dimethylbutane, methylcyclopentane, Especially cyclohexane, heptane, 2-methylhexane, 3-methylhexane, 2,3-dimethylpentane, 2,4-dimethylpentane, methylcyclohexane, octane, 2,2,3-trimethylpentane, isooctane, ethylcyclohexane, etc. preferable.
  • the aromatic hydrocarbon is not particularly limited, but usually, an aromatic hydrocarbon having 6 to 20 carbon atoms, particularly 6 to 12 carbon atoms, especially 7 to 10 carbon atoms is preferably used.
  • Specific examples of the aromatic hydrocarbon include, for example, benzene, toluene, xylene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, ethylbenzene, cumene, mesitylene, tetralin, butylbenzene, p-cymene, cyclohexylbenzene, diethylbenzene, Examples thereof include pentylbenzene, dipentylbenzene, dodecylbenzene, styrene and the like.
  • the aromatic hydrocarbon is preferably toluene, xylene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, ethylbenzene, cumene, mesitylene, tetralin, butylbenzene, p-cymene, cyclohexylbenzene, diethylbenzene, pentylbenzene, More preferred are toluene, xylene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, cumene and tetralin, and most preferred is cumene.
  • the halogenated hydrocarbon is not particularly limited regardless of whether it is cyclic or non-cyclic, or saturated or unsaturated, but generally non-cyclic hydrocarbons are preferably used. Usually, chlorinated hydrocarbons and fluorinated hydrocarbons are preferable, and chlorinated hydrocarbons are particularly preferable. Those having 1 to 6 carbon atoms, particularly 1 to 4 carbon atoms, especially 1 to 2 carbon atoms are preferably used.
  • halogenated hydrocarbon examples include, for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,1-dichloroethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, 1,1,2-trichloroethane, 1, 1,1,2-tetrachloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, pentachloroethane, hexachloroethane, 1,1-dichloroethylene, 1,2-dichloroethylene, trichloroethylene, tetrachloroethylene, 1,2-dichloropropane, 1 , 2,3-trichloropropane, chlorobenzene, 1,1,1,2-tetrafluoroethane and the like.
  • the halogenated hydrocarbon is preferably dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,1-dichloroethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, 1,1,2-trichloroethane, 1,1-dichloroethylene.
  • 1,2-dichloroethylene, trichloroethylene, chlorobenzene, 1,1,1,2-tetrafluoroethane more preferably dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethylene, trichloroethylene, chlorobenzene, 1,1,1,2 -Tetrafluoroethane.
  • the fatty acid esters are not particularly limited, and examples thereof include propionic acid esters, acetic acid esters, formic acid esters and the like.
  • acetate esters and formate esters are particularly preferable, and acetate esters are particularly preferable.
  • an alkyl ester or aralkyl ester having 1 to 8 carbon atoms preferably an alkyl ester having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl ester having 1 to 4 carbon atoms is preferably used. .
  • propionic acid esters examples include methyl propionate, ethyl propionate, butyl propionate, and isopentyl propionate.
  • acetate examples include methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, sec-butyl acetate, pentyl acetate, isopentyl acetate, sec-hexyl acetate, cyclohexyl acetate, benzyl acetate and the like. Can do.
  • the acetic acid ester is preferably methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, sec-butyl acetate, pentyl acetate, isopentyl acetate, sec-hexyl acetate, cyclohexyl acetate, more preferably Methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, and most preferably ethyl acetate.
  • formate ester examples include methyl formate, ethyl formate, propyl formate, isopropyl formate, butyl formate, isobutyl formate, sec-butyl formate, pentyl formate, and the like.
  • the formic acid ester is preferably methyl formate, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, isobutyl formate, pentyl formate, and most preferably ethyl formate.
  • the ethers are not particularly limited regardless of whether they are cyclic or non-cyclic, or saturated or unsaturated, but saturated ones are generally preferably used. Usually, those having 3 to 20 carbon atoms, particularly 4 to 12 carbon atoms, especially 4 to 8 carbon atoms are preferably used.
  • ethers include, for example, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dihexyl ether, ethyl vinyl ether, butyl vinyl ether, anisole, phenetole, butyl phenyl ether, methoxy toluene, dioxane, Examples include furan, 2-methylfuran, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, ethylene glycol dibutyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, and ethylene glycol dibutyl ether.
  • the ethers are preferably diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dihexyl ether, anisole, phenetole, butyl phenyl ether, methoxytoluene, dioxane, 2-methylfuran, tetrahydrofuran, tetrahydropyran , Ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, ethylene glycol dibutyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, more preferably diethyl ether, methyl tert-butyl ether, anisole, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol monomethyl ether , Ethylene glycol monoethyl acetate It is Le, more preferably, diethyl ether, methyl tert-
  • the alcohols are not particularly limited regardless of whether they are cyclic or non-cyclic, or saturated or unsaturated, but saturated alcohols are generally preferably used.
  • monohydric alcohols having 1 to 20 carbon atoms, particularly 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 6 carbon atoms, and especially 1 to 5 carbon atoms are preferable, and dihydric alcohols having 2 to 5 carbon atoms are preferable.
  • a trihydric alcohol having 3 carbon atoms is preferred.
  • Examples of monohydric alcohols include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutyl alcohol, tert-butyl alcohol, 1-pentanol, 2-pentanol, and 3-pen.
  • the monohydric alcohol is preferably methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutyl alcohol, tert-butyl alcohol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pen Tanol, 2-methyl-1-butanol, isopentyl alcohol, tert-pentyl alcohol, 3-methyl-2-butanol, neopentyl alcohol, 1-hexanol, 2-methyl-1-pentanol, 4-methyl-2- Pentanol, 2-ethyl-1-butanol, cyclohexanol, more preferably methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutyl alcohol, tert-butyl alcohol, 1- Pentano 2-pentanol, 3-pentanol, 2-methyl-1-butanol, isopentyl alcohol, ter
  • divalent alcohol examples include 1,2-ethanediol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, 1,2-butanediol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, , 3-butanediol, 1,5-pentanediol and the like.
  • the divalent alcohol is preferably 1,2-ethanediol, 1,2-propanediol or 1,3-propanediol, and most preferably 1,2-ethanediol.
  • Glycerin or the like can be suitably used as the trivalent alcohol.
  • the ketones are not particularly limited, and those having 3 to 6 carbon atoms are preferably used.
  • Specific examples of the ketones include acetone, methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, and the like, preferably acetone and methyl ethyl ketone, and most preferably acetone.
  • nitriles are not particularly limited regardless of whether they are cyclic or non-cyclic, or saturated or unsaturated, but saturated ones are generally preferably used. Usually, those having 2 to 20 carbon atoms, particularly 2 to 12 carbon atoms, especially 2 to 8 carbon atoms are preferably used.
  • Specific examples of nitriles include, for example, acetonitrile, propionitrile, malononitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, succinonitrile, valeronitrile, glutaronitrile, hexanenitrile, heptyl cyanide, octyl cyanide, undecane nitrile, dodecane nitrile.
  • Nitriles are preferably acetonitrile, propionitrile, succinonitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, valeronitrile, methyl cyanoacetate, ethyl cyanoacetate, benzonitrile, tolunitrile, chloropropionitrile, more preferably , Acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, and most preferably acetonitrile.
  • nitrogen compounds other than the nitriles described above include, for example, nitromethane, acetonitrile, triethylamine, pyridine, formamide, N-methylformamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, and the like. Can be mentioned.
  • sulfur compounds examples include dimethyl sulfoxide and sulfolane.
  • fatty acids examples include formic acid, acetic acid, propionic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, arachidonic acid, behenic acid Eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, docosapentaenoic acid, etc., but formic acid, acetic acid, caprylic acid, capric acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, docosa Pentaenoic acid is preferable, and in particular, acetic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, arachidonic acid, e
  • the terpenes are not particularly limited, regardless of whether they are cyclic or non-cyclic, and saturated or unsaturated.
  • Examples of terpenes usually include hemiterpenes, monoterpenes, sesquiterpenes, diterpenes, triterpenes, tetraterpenes and the like.
  • terpenes include, for example, prenol, 3-methyl-3-buten-2-ol, tiglic acid, angelic acid, senecioic acid, isovaleric acid, alloocimene, ⁇ -bisabolen, bisabolen, ⁇ -bruvonene, ⁇ -Kadinene, ⁇ -3-carene, ⁇ -caryophyllene, ⁇ -caryophyllene, p-cymene, dehydro-p-cymene, menthol, limonene, d-limonene, l-limonene, cis-3,7-dimethyl-1,3 , 6, -octatriene, ⁇ -elemene, ⁇ -elemene, ⁇ -farnesene, ⁇ -farnesene, farnesene, germacrene D, ⁇ -guayene, longifolene, myrcene, ⁇
  • the terpenes are preferably prenol, 3-methyl-3-buten-2-ol, tiglic acid, angelic acid, senecioic acid, isovaleric acid, alloocimene, ⁇ -bisabolen, bisabolen, ⁇ -brubonene, ⁇ -casinene, ⁇ -3-carene, ⁇ -caryophyllene, ⁇ -caryophyllene, p-cymene, dehydro-p-cymene, limonene, d-limonene, l-limonene, cis-3,7-dimethyl-1,3,6, -octa Triene, ⁇ -elemene, ⁇ -elemene, ⁇ -farnesene, ⁇ -farnesene, farnesene, germacrene D, ⁇ -guayene, longifolene, myrcene, ⁇ -osymene, ⁇ -fer
  • the essential oil containing the terpenes can be used as a solvent.
  • the essential oil although not particularly limited, orange oil, capsicum oil, mustard oil, garlic oil, caraway oil, clove oil, cinnamon oil, cocoa extract, coffee bean extract, ginger oil, spearmint oil, celery seed oil, Thyme oil, onion oil, nutmeg oil, parsley seed oil, bran oil, vanilla extract, funnel oil, peni royal oil, paper mint oil, eucalyptus oil, lemon oil, rose oil, rosemary oil, almond oil, ajowan oil, Anise oil, Amiris oil, Angelica root oil, Ambrette seed oil, Estragon oil, Origanum oil, Oris root oil, Olivenum oil, Cassia oil, Cascarilla oil, Cananga oil, Chamomile oil, Calums oil, Cardamom oil, Carrot seed oil, Cubeb oil, cumin oil, grapefruit oil, cinnamon oil, cade oil, Soy sauce, Costas root oil, Cognac oil, Copaiba oil,
  • alcohols Among the above organic solvents, alcohols, fatty acids and terpenes are preferable, alcohols are more preferable, and ethanol is most preferable among alcohols.
  • the above fats and oils may be natural fats and oils from animals and plants, or synthetic fats and processed fats and oils.
  • vegetable oils include palm oil, palm oil, palm kernel oil, linseed oil, camellia oil, brown rice germ oil, rapeseed oil, rice oil, peanut oil, corn oil, wheat germ oil, soybean oil, sesame oil, cottonseed oil, Sunflower seed oil, kapok oil, evening primrose oil, shea fat, monkey fat, cocoa butter, sesame oil, safflower oil, olive oil, avocado oil, poppy oil, burdock oil, etc. Pork fat, milk fat, fish oil, beef tallow, etc.
  • MCT medium-chain fatty acid triglycerides
  • fatty acid partial glycerides and the like can also be used.
  • the medium chain fatty acid triglyceride is not particularly limited, and examples thereof include triglycerides in which the fatty acid has 6 to 12 carbon atoms, preferably 8 to 12 carbon atoms.
  • oils and fats vegetable oils, synthetic oils, and processed oils and fats are preferable from the viewpoint of ease of handling, odor, and the like.
  • palm oil, palm oil, palm kernel oil, rapeseed oil, rice oil, soybean oil, cottonseed oil, safflower oil, olive oil, medium chain fatty acid triglyceride (MCT), fatty acid partial triglycerides, and the like are preferable.
  • Rice oil, soybean oil, rapeseed oil, safflower oil, medium chain fatty acid triglycerides, fatty acid partial glycerides and the like are particularly preferable. From the viewpoint of solubility of amino acids, it is preferable to use medium chain fatty acid triglycerides or fatty acid partial glycerides. Most preferred.
  • solvents acceptable for foods, pharmaceuticals, cosmetics and the like are preferable, and solvents acceptable for foods are more preferable.
  • solvents acceptable for foods are more preferable.
  • alcohols, water, fats and oils, fatty acids, terpenes or a mixture thereof is preferable, and ethanol or water, or ethanol or water is used.
  • the mixed solvent is most preferable.
  • the reduction reaction may be carried out by coexisting the oxidized coenzyme Q10 as a raw material and the amino acid of the present invention as a reducing agent in the presence of the solvent, and the method is not limited. .
  • a surfactant can be added to the reaction system during the reduction reaction, or it is often preferable to add it.
  • the surfactant is not particularly limited.
  • glycerin fatty acid ester sucrose fatty acid ester, organic acid monoglyceride, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, polyglycerin condensed ricinoleic acid ester, Examples thereof include saponins and phospholipids.
  • the glycerin fatty acid ester is not particularly limited, and examples thereof include those having a glycerin polymerization degree of 1 to 10.
  • the fatty acid residue constituting the glycerin fatty acid ester is not particularly limited, but fatty acids having 6 to 18 carbon atoms can be preferably used.
  • caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid can be used.
  • examples thereof include acids, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, and linolenic acid.
  • the sucrose fatty acid ester is not particularly limited, and examples thereof include those in which a fatty acid having 6 to 22 carbon atoms is bonded to one or more hydroxyl groups of sucrose, such as sucrose laurate, sucrose. Examples include myristic acid ester, sucrose palmitic acid ester, sucrose stearic acid ester, sucrose oleic acid ester, sucrose behenic acid ester, and sucrose erucic acid ester.
  • the organic acid monoglyceride is not particularly limited, but monoglycerol caprylic acid succinate, monoglycerol stearate citrate, monoglycerol stearate acetate, monoglycerol stearate succinate, monoglycerol stearate lactate, mono Examples thereof include glycerin stearic acid diacetyltartaric acid ester, monoglycerin oleic acid citrate ester and the like.
  • the sorbitan fatty acid ester is not particularly limited, and examples thereof include those in which a fatty acid having 6 to 18 carbon atoms is ester-bonded to one or more hydroxyl groups of sorbitan, such as sorbitan monolaurate and sorbitan monopalmitate. Sorbitan monostearate, sorbitan monooleate, and the like.
  • the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is not particularly limited. For example, polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene sorbitan monoester having 6 to 20 moles of ethylene oxide chain added thereto, for example. Examples include oleic acid ester, polyoxyethylene sorbitan tristearic acid ester, polyoxyethylene sorbitan trioleic acid ester, and the like.
  • the polyglycerin condensed ricinoleic acid ester is not particularly limited.
  • the average degree of polymerization of polyglycerin is 2 to 10
  • the average degree of condensation of polyricinoleic acid (average number of condensation of ricinoleic acid) is 2 to 4.
  • examples thereof include tetraglycerin condensed ricinoleic acid ester, pentaglycerin condensed ricinoleic acid ester, hexaglycerin condensed ricinoleic acid ester, and the like.
  • the above propylene glycol fatty acid ester can be used regardless of monoester or diester.
  • the fatty acid residue constituting the propylene glycol fatty acid ester is not particularly limited, but those having 6 to 18 carbon atoms can be preferably used.
  • caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid can be used.
  • examples thereof include acids, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, and linolenic acid.
  • the phospholipid is not particularly limited.
  • phospholipids subjected to processing such as hydrogenation and enzymatic degradation can also be used. From the viewpoint of improving the absorbability of reduced coenzyme Q10, it is preferable to use enzymatically decomposed phospholipids.
  • the saponin is not particularly limited, and examples thereof include Enju saponin, Kiraya saponin, purified soybean saponin, and yucca saponin.
  • the concentration of oxidized coenzyme Q10 with respect to the reaction system (total weight of all reaction solutions) at the start of the reduction reaction is not particularly limited, but is usually about 0.01% by weight or more, preferably about 0%. .1% by weight or more, more preferably about 0.2% by weight or more, particularly preferably about 1% by weight or more, further preferably about 2% by weight or more, especially about 3% by weight or more.
  • the reaction temperature during the reduction reaction in the production method of the present invention is not particularly limited, but is usually 20 ° C. or higher, preferably 30 ° C. or higher, more preferably 40 ° C. or higher, more preferably 50 ° C. or higher, particularly preferably 60 ° C. As mentioned above, it is most preferable to carry out at 75 ° C. or higher.
  • the reduction reaction is preferably performed, for example, in a deoxygenated atmosphere.
  • the deoxygenated atmosphere can be achieved by substitution with an inert gas, reduced pressure, boiling, or a combination thereof. It is preferable to use at least substitution with an inert gas, that is, an inert gas atmosphere.
  • the inert gas include nitrogen gas, helium gas, argon gas, hydrogen gas, carbon dioxide gas, and the like, preferably nitrogen gas.
  • the reduction reaction may be performed in the preparation. That is, after preparing a mixture containing oxidized coenzyme Q10 and the amino acids of the present invention and processing the mixture into a preparation form, oxidized coenzyme Q10 is converted to reduced coenzyme Q10 in the preparation of the form. It is also within the scope of the present invention to produce reduced coenzyme Q10.
  • the reduction in this case is performed by storage or heating for a certain period or longer.
  • the preparation refers to oral administration forms such as capsules (hard capsules, soft capsules, microcapsules), tablets, syrups and beverages, or forms such as creams, suppositories, and toothpastes.
  • the above-mentioned oral dosage form is preferable, more preferably a capsule, and particularly preferably a soft capsule.
  • Reduced coenzyme Q10 can be easily produced by the production method of the present invention as described above.
  • the proportion of reduced coenzyme Q10 in the total amount of coenzyme Q10 is usually about 10% by weight or more, preferably Is about 20% by weight or more, more preferably 30% by weight or more, particularly preferably 40% by weight or more, especially 50% by weight or more, especially 60% by weight or more, and further 80% by weight or more.
  • the reduced coenzyme Q10 obtained by the production method of the present invention can be subjected to solvent removal or isolation / purification operation as appropriate after completion of the reduction reaction to obtain crude purified or pure reduced coenzyme Q10.
  • the mixed composition after the completion of the reduction reaction can be used as it is or as a composition containing reduced coenzyme Q10 and amino acids in the fields of pharmaceuticals, foods, and the like.
  • the stabilization method of the present invention and the composition of the present invention stabilized by the method (hereinafter collectively referred to as “the stabilization method and composition of the present invention”) will be described.
  • the stabilization method of the present invention comprises reducing coenzyme Q10 characterized by coexistence of reduced coenzyme Q10 and amino acids having a functional group containing a nitrogen atom and / or an oxygen atom in the side chain.
  • the composition of the present invention is a composition comprising reduced coenzyme Q10 and amino acids having a functional group containing a nitrogen atom and / or an oxygen atom in the side chain.
  • the reduced coenzyme Q10 contained in the composition and to be stabilized may be reduced coenzyme Q10 alone or a mixture with oxidized coenzyme Q10. It may be.
  • the reduced coenzyme Q10 occupies the total amount of coenzyme Q10 (that is, the total amount of reduced coenzyme Q10 and oxidized coenzyme Q10).
  • the proportion is usually about 10% by weight or more, preferably about 20% by weight or more, more preferably 30% by weight or more, particularly preferably 40% by weight or more, especially 50% by weight or more, especially 60% by weight or more, further 80% by weight. % Or more.
  • an upper limit is not specifically limited, Usually, it is 99.9 weight% or less.
  • the reduced coenzyme Q10 is 100% by weight, that is, the reduced coenzyme Q10 may be used alone.
  • the reduced coenzyme Q10 used in the stabilization method and composition of the present invention is a conventionally known method such as synthesis, fermentation, extraction from natural products, or reducing oxidized coenzyme Q10. Obtainable.
  • the reduced coenzyme Q10 used in the stabilization method and composition of the present invention is preferably oxidized coenzyme Q10 such as existing high-purity coenzyme Q10, or a mixture of oxidized coenzyme Q10 and reduced coenzyme Q10.
  • a common reducing agent such as sodium hydrosulfite (sodium hyposulfite), sodium borohydride, ascorbic acid, etc.
  • reduced coenzyme Q10 obtained by the above-described production method of the present invention can also be suitably used.
  • amino acids used in the stabilization method and composition of the present invention are the same “amino acids having a functional group containing a specific hetero atom in the side chain” as in the production method of the present invention, and specific examples and details thereof. The explanation is the same as that explained in the production method of the present invention.
  • the ratio of the amount of reduced coenzyme Q10 used or contained in the composition to the amino acids of the present invention is not particularly limited.
  • the equivalents of the amino acids of the invention are usually 0.01 equivalents or more, more preferably 0.1 equivalents or more, particularly preferably 1 equivalent or more.
  • the upper limit of the equivalent is not particularly limited, but is usually 1000 equivalents or less, preferably 500 equivalents or less, more preferably 250 equivalents or less, particularly preferably 100 equivalents or less, particularly preferably 50 equivalents or less, most preferably from an economic viewpoint. Is 10 equivalents or less, more preferably 5 equivalents or less.
  • the reduced coenzyme Q10 and the amino acids of the present invention coexist in the composition.
  • “coexistence” means that both are in contact with each other in some form.
  • the contact form is not particularly limited, and the composition system may be uniform or non-uniform.
  • reduced coenzyme Q10 and the amino acids of the present invention are in contact with each other as a solid, one is present in a liquid layer dissolved in a solvent and the other is present as a solid in the liquid layer.
  • Q10 is present as a melt and the amino acids of the present invention are present as a solid in the melt, each is present in the liquid phase, and when two liquid-liquid layers are formed, each is present in the same liquid phase And the like.
  • a system with high contact efficiency between reduced coenzyme Q10 and the amino acids of the present invention is effective in stabilizing reduced coenzyme Q10. From this viewpoint, reduced coenzyme Q10 and the present invention are effective. Most preferably, the amino acids are present in the same liquid phase.
  • a solvent is used in order to allow the reduced coenzyme Q10 and / or the amino acids of the present invention in the composition to be present in the liquid phase. It is preferably contained or coexisted with the reduced coenzyme Q10 and / or the amino acids of the present invention.
  • the solvent used in the stabilization method and composition of the present invention is not particularly limited, but as described in the production method of the present invention, hydrocarbons, fatty acid esters, ethers, alcohols, Examples include ketones, fatty acids, terpenes, ketones, nitrogen compounds (including nitriles and amides), sulfur compounds and other organic solvents, fats and oils, and the like.
  • solvents acceptable for foods, pharmaceuticals, cosmetics and the like are preferable, and solvents acceptable for foods are particularly preferable.
  • solvents acceptable for foods are particularly preferable.
  • alcohols, water, fats and oils, fatty acids and terpenes are particularly preferred as solvents, and ethanol, water, fats and oils, fatty acids and terpenes are preferred.
  • a mixture thereof, ethanol or water, or a mixed solvent containing ethanol or water is most preferable.
  • a surfactant can be added, and it is often preferable to add the same as in the production method of the present invention.
  • Detailed types and preferred examples of the surfactant used in the stabilization method and composition of the present invention are the same as those described in the production method of the present invention.
  • the preparation method for preparing a composition in which reduced coenzyme Q10 and the amino acids of the present invention coexist is not particularly limited.
  • the reduced coenzyme Q10 added externally the reduced coenzyme Q10 and the amino acids of the present invention can be simply mixed, and after mixing both, the above-mentioned solvent is mixed.
  • the amino acid of the present invention may be mixed in a solution containing the reduced coenzyme Q10 in the solvent described above, or the reduced coenzyme Q10 in a solution containing the amino acid of the present invention in the solvent described above. Or a solution containing the reduced coenzyme Q10 and a solution containing the amino acids of the present invention may be mixed.
  • the reduced coenzyme Q10 obtained by the production method of the present invention is used as it is, that is, the mixture in which the reduced coenzyme Q10 and amino acids coexist after the reduction reaction is used as it is. It can also be used in methods and compositions and this embodiment is one of the most preferred embodiments.
  • reduced coenzyme Q10 and the amino acids of the present invention in the stabilization method and composition of the present invention, reduced coenzyme Q10 and the amino acids of the present invention, and other substances other than the solvent and surfactant as necessary, for example, excipients, A disintegrating agent, a lubricant, a binder, a dye, an aggregation inhibitor, an absorption accelerator, a solubilizer, a stabilizer, a fragrance, an active ingredient other than the reduced coenzyme Q10, and the like can be included, and is not particularly limited.
  • the excipient is not particularly limited, and examples thereof include sucrose, lactose, glucose, starch, dextrin, mannitol, crystalline cellulose, calcium phosphate, and calcium sulfate.
  • the disintegrant is not particularly limited, and examples thereof include starch, agar, calcium citrate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, dextrin, crystalline cellulose, carboxymethyl cellulose, tragacanth, and alginic acid.
  • the lubricant is not particularly limited, and examples thereof include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, silica, and hardened oil.
  • the binder is not particularly limited, and examples thereof include ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, tragacanth, shellac, gelatin, pullulan, gum arabic, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, And sorbitol.
  • the dye is not particularly limited, and examples thereof include titanium oxide, food dyes, bengara dyes, safflower dyes, caramel dyes, gardenia dyes, tar dyes, and chlorophyll dyes.
  • the aggregation preventing agent is not particularly limited, and examples thereof include stearic acid, talc, light anhydrous silicic acid, hydrous silicic acid dioxide and the like.
  • the absorption promoter is not particularly limited, and examples thereof include higher alcohols and higher fatty acids.
  • the solubilizing agent is not particularly limited, and examples thereof include organic acids such as fumaric acid, succinic acid and malic acid.
  • the stabilizer is not particularly limited, and examples thereof include benzoic acid, sodium benzoate, ethyl paraoxybenzoate, beeswax, hydroxypropylmethylcellulose, and methylcellulose.
  • fragrance flavor, Orange oil, capsicum oil, mustard oil, garlic oil, caraway oil, clove oil, cinnamon oil, cocoa extract, coffee bean extract, ginger oil, spearmint oil, celery seed oil , Thyme oil, onion oil, nutmeg oil, parsley seed oil, brackish oil, vanilla extract, funnel oil, peni royal oil, paper mint oil, eucalyptus oil, lemon oil, rose oil, rosemary oil, almond oil, ajowan oil , Anise oil, Amiris oil, Angelica root oil, Ambret seed oil, Estragon oil, Origanum oil, Orris root oil, Olivenum oil, Cassia oil, Cascarilla oil, Kananga oil, Chamomile oil, Calamus oil, Cardamom oil, Carrot seed oil , Cubeb oil, cumin oil, grapefruit oil, cinnamon oil, cade , Pepper oil, Costas root oil, cognac oil, copaiba oil, coriander oil, perilla oil, savory, juniper
  • active ingredients other than the reduced coenzyme Q10 include vitamins, minerals, polyphenols, organic acids, saccharides, peptides, proteins, and the like.
  • starch may serve as an excipient and a disintegrant.
  • the content of the amino acids of the present invention relative to the total weight of the composition is not particularly limited, but is usually about from the viewpoint of sufficiently exhibiting the stabilizing effect of reduced coenzyme Q10. It is 0.01% by weight or more, preferably about 0.1% by weight or more, more preferably about 1% by weight or more, further preferably 5% by weight or more, and particularly preferably about 10% by weight or more.
  • the upper limit is not particularly limited, but is usually about 70% by weight or less, preferably about 50% by weight or less, and more preferably about 30% by weight or less, from the viewpoint of economy or effectiveness as a nutrient.
  • the content of reduced coenzyme Q10 with respect to the total weight of the composition is not particularly limited, but it is usually from the viewpoint of ensuring the effectiveness of reduced coenzyme Q10 in the composition.
  • the upper limit is not particularly limited, but is preferably about 50% by weight or less, more preferably about 30% by weight or less, and particularly preferably about 20% by weight or less.
  • the stabilization method of the present invention is preferably carried out in a deoxygenated atmosphere, and the composition of the present invention is preferably prepared and / or stored. . Moreover, it is preferable to perform the above-mentioned preparation and storage after the processing in a deoxygenated atmosphere.
  • the deoxygenated atmosphere can be achieved by substitution with an inert gas, reduced pressure, boiling, or a combination thereof. It is preferable to use at least substitution with an inert gas, that is, an inert gas atmosphere.
  • the inert gas include nitrogen gas, helium gas, argon gas, hydrogen gas, carbon dioxide gas, and the like, preferably nitrogen gas.
  • composition of the present invention can be used as it is, but it is a preparation as described in the production method of the present invention, that is, oral preparations such as capsules (hard capsules, soft capsules, microcapsules), tablets, syrups and beverages. It can also be used after being processed into dosage forms or forms for creams, suppositories, toothpastes and the like. Among them, it is preferable to process into the above oral dosage form, particularly preferably in the form of a capsule, and particularly preferably in the form of a soft capsule.
  • the capsule base material is not particularly limited, and includes other base materials (for example, carrageenan that can be used as a food additive, Materials for production containing thickening stabilizers and celluloses such as seaweed-derived products such as alginic acid and plant seed-derived products such as locust bean gum and guar gum can also be used.
  • base materials for example, carrageenan that can be used as a food additive
  • Materials for production containing thickening stabilizers and celluloses such as seaweed-derived products such as alginic acid and plant seed-derived products such as locust bean gum and guar gum can also be used.
  • the reduced coenzyme Q10 which is an active ingredient, is not only protected and protected from oxidation, but the amino acids used for stabilization are excellent in safety to the living body, Since it is also effective as a nutrient, it is safe and can be expected to have a synergistic effect with reduced coenzyme Q10.
  • Foods and supplements such as nutritional functional foods and foods for specified health use, drinks, pharmaceuticals, animal drugs, cosmetics, pet foods It can also be a useful composition.
  • the composition of the present invention is produced using the production method of the present invention, not only the inexpensive oxidized coenzyme Q10 can be used as a raw material, but the amino acids used for the reduction of oxidized coenzyme Q10 are Since the safety to the living body is proved, it is not necessary to separate and remove after completion of the reduction reaction, and the amino acids of the present invention remaining in the composition can be used as they are for stabilizing the reduced coenzyme Q10. Therefore, the merit is high from the viewpoint of manufacturing.
  • the present invention which can obtain a composition containing reduced coenzyme Q10 in situ, the production cost of the composition containing reduced coenzyme Q10 can be suppressed, and reduced at a low cost. It may be possible to provide a composition containing type coenzyme Q10.
  • the purity of reduced coenzyme Q10 in the examples and the weight ratio of reduced coenzyme Q10 to oxidized coenzyme Q10 were determined by the following HPLC analysis.
  • the purity of reduced coenzyme Q10 obtained was as follows.
  • the limit value of purity in the present invention is not specified, and similarly, the weight ratio of reduced coenzyme Q10 and oxidized coenzyme Q10 does not specify the upper limit value.
  • the weight ratio of reduced coenzyme Q10 and oxidized coenzyme Q10 is simply expressed, so that it accounts for the total amount of coenzyme Q10 (total amount of oxidized coenzyme Q10 and reduced coenzyme Q10).
  • the ratio of the reduced coenzyme Q10 is expressed as a percentage as “weight ratio of reduced coenzyme Q10”. For example, when “weight ratio of reduced coenzyme Q10 is 20%”, it means that the weight ratio of reduced coenzyme Q10 and oxidized coenzyme Q10 is 20/80.
  • Example 1 While adding 0.3 g (0.36 mmol) of oxidized coenzyme Q10 crystals and 6 equivalents (2.16 mmol) of amino acids listed in Table 1 to 4.5 g of ethanol, respectively, while heating at 78 ° C. in a nitrogen atmosphere, 16 Stir for hours. Table 1 shows the results of HPLC analysis of the weight ratio of reduced coenzyme Q10 in the reaction solution after the reaction.
  • Example 2 Oxidized coenzyme Q10 crystals 0.3 g (0.36 mmol), tryptophan 6 equivalents (2.16 mmol), Span 80 (0.4 g), glycerin (0.3 g), Tween 80 (4.9 g), MCT (1 4 g) and stirred for 16 hours while heating at 80 ° C. in a nitrogen atmosphere.
  • Table 2 shows the results of HPLC analysis of the weight ratio of reduced coenzyme Q10 in the reaction solution after the reaction.
  • Example 4 0.3 g (0.36 mmol) of oxidized coenzyme Q10 crystals, 6 equivalents (2.16 mmol) of tryptophan, condensed ricinoleic acid ester (CR-310, manufactured by Sakamoto Yakuhin Kogyo) (3.8 g), MCT (3. 8 g), and stirred for 16 hours while heating at 80 ° C. in a nitrogen atmosphere.
  • the weight ratio of reduced coenzyme Q10 was 5%.

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Abstract

　本発明は、酸化型補酵素Ｑ１０に対する還元能力、還元型補酵素Ｑ１０を安定化させる能力だけでなく、栄養素、味、汎用性なども兼ね備えた成分とその利用方法を提供することを目的とする。　本発明は、特定のアミノ酸類を用いて酸化型補酵素Ｑ１０を還元する、還元型補酵素Ｑ１０の製造方法に関する。また本発明は、特定のアミノ酸類の共存下、還元型補酵素Ｑ１０を安定化する方法、及び該安定化された組成物にも関する。

Description

還元型補酵素Ｑ１０の製造方法、安定化方法及びそれを含有する組成物
　本発明は、還元型補酵素Ｑ１０の製造方法、安定化方法及びそれを含有する組成物に関する。還元型補酵素Ｑ１０は、酸化型補酵素Ｑ１０に比べて高い経口吸収性を示し、優れた食品、健康食品、栄養機能食品、特定保健用食品、サプリメント、栄養補助剤、栄養剤、飲料、飼料、動物薬、化粧品、医薬品、治療薬、予防薬等として有用な化合物である。
　還元型補酵素Ｑ１０は、酸化型補酵素Ｑ１０に比べて高い経口吸収性を示し、抗酸化物質として非常に有用な化合物である。還元型補酵素Ｑ１０は、例えば、合成、発酵、天然物からの抽出等の従来公知の方法により得た酸化型補酵素Ｑ１０に対し、還元反応を行うことにより取得できる（特許文献１）。
　酸化型補酵素Ｑ１０を還元型補酵素Ｑ１０に還元する効果を発揮する成分（還元剤）としては、水素化ホウ素ナトリウム（非特許文献１）、亜ジチオン酸ナトリウム（非特許文献２）、亜硫酸系物質（亜硫酸ナトリウム等）（非特許文献３）、アスコルビン酸類（特許文献２）等が知られている。
　しかしながら、これらの成分は、発火する危険性があるため製造や取扱いに注意を要する化合物であったり、高価であったり、生体への安全性に懸念があったり、食品用途として使用される場合に風味に影響を与えたりするなど、要求される条件を好適に満たしているわけではなく、多くの場合、還元反応終了後に、還元型補酵素Ｑ１０と上記還元剤やその副産物を分離除去する工程が必要となる。そのため、還元反応終了後、還元剤やその副産物をそのまま安定化にも効果を発揮する成分として使用でき、あるいは食品、健康食品、サプリメントなどにも適用できる成分が強く望まれていた。
　ところで、酸化型補酵素Ｑ１０の還元に効果を発揮する成分の中には、還元型補酵素Ｑ１０の安定化に効果を発揮する成分、すなわち抗酸化剤として利用できるものもある。還元型補酵素Ｑ１０は、空気中の酸素により、酸化型補酵素Ｑ１０に容易に酸化されてしまうことが知られている。このため、還元型補酵素Ｑ１０の製剤や還元型補酵素Ｑ１０を含有する合剤を酸化から保護し、安定化する方法は極めて重要である。
　還元型補酵素Ｑ１０を安定化する効果がある化合物としては、クエン酸、アスコルビン酸類が知られている（特許文献３）。また、還元型補酵素Ｑ１０を安定化する溶媒としては、炭化水素類、脂肪酸エステル類、エーテル類及びニトリル類が好適であることが知られている（特許文献４）。
　しかしながら、これらの還元型補酵素Ｑ１０の安定化に効果を発揮する成分及び溶媒は、それ自体やあるいはその副産物が生体への安全性に懸念があったり、食品用途として使用される場合に風味に影響を与えたり、高価であったりする等、要求される条件を好適に満たしているわけではなく、ニーズによってはさらなる安定化が望まれることもある。
　このような背景の下、酸化型補酵素Ｑ１０の還元に効果を発揮する成分及び／又は還元型補酵素Ｑ１０の安定化に効果を発揮する成分として使用することが可能で、製造取扱い上の危険性も少なく、安価で、さらには機能性を有する、といった特徴を好適に満たす成分が強く望まれていた。
特開平１０－１０９９３３号公報 ＷＯ０１／５２８２２号公報 ＷＯ０３／０３２９６７号公報 ＷＯ０３／００６４０８号公報
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２８(１)，５５－６２，２００８ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２３(１)，７０－８１，２００６ 第７版食品添加物公定書
　本発明は、上記に鑑み、安全性が高く、食品、健康食品、栄養機能食品、特定保健用食品、サプリメント、栄養補助剤、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、ペットフード、化粧品、医薬品、治療薬、予防薬等へも適用し易く、製造後分離除去する必要のない成分を利用した還元型補酵素Ｑ１０の製造方法と、さらにはその還元型補酵素Ｑ１０を、酸化から防護して安定化することのできる好適な方法、及び安定化された組成物の提供を目的とする。
　本発明者らは鋭意研究した結果、驚くべきことに、特定のアミノ酸類の共存下で、酸化型補酵素Ｑ１０は還元されて還元型補酵素Ｑ１０を生成し、さらには該特定のアミノ酸類の共存下では、還元型補酵素Ｑ１０が分子酸素による酸化から好適に防護されることも見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、酸化型補酵素Ｑ１０の還元に効果を発揮する成分として、側鎖に窒素原子及び／または酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類を用いて、酸化型補酵素Ｑ１０を還元することを特徴とする還元型補酵素Ｑ１０の製造方法に関するものである。さらに、本発明は、還元型補酵素Ｑ１０と、側鎖に窒素原子及び／または酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類を共存させることを特徴とする還元型補酵素Ｑ１０の安定化方法にも関する。また、本発明は、還元型補酵素Ｑ１０と、側鎖に窒素原子及び／または酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類を含有する組成物にも関する。
　本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2009-239754号の明細書等に記載される内容を包含する。
　本発明によれば、生体にとって安全な成分を用いて酸化型補酵素Ｑ１０を還元する、還元型補酵素Ｑ１０の簡便な製造方法を提供することができ、また、該成分を用いた還元型補酵素Ｑ１０の安定化方法を提供することができる。さらには、それら酸化型補酵素Ｑ１０の還元に効果を発揮する成分及び／又は還元型補酵素Ｑ１０を安定化に効果を発揮する成分は、栄養素としての働きも期待できるため、得られた組成物は、特に、種々の効果が求められている医薬品、サプリメント、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤、栄養剤、動物薬、化粧品、治療薬等として非常に有益となる。
　以下本発明を詳細に説明する。まず、本発明の還元型補酵素Ｑ１０の製造方法について述べる。本発明の製造方法は、側鎖に窒素原子及び／または酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類を用いて、酸化型補酵素Ｑ１０を還元することを特徴とする、還元型補酵素Ｑ１０の製造方法である。
　本発明の製造方法で原料となる酸化型補酵素Ｑ１０は、酸化型補酵素Ｑ１０単独でも良く、又、還元型補酵素Ｑ１０との混合物であっても良い。上記酸化型補酵素Ｑ１０が還元型補酵素Ｑ１０との混合物である場合、補酵素Ｑ１０の総量（すなわち、還元型補酵素Ｑ１０及び酸化型補酵素Ｑ１０の合計量）に占める酸化型補酵素Ｑ１０の割合は、特に制限されないが、例えば、１重量％以上、普通５重量％以上、好ましくは１０重量％以上、より好ましくは２０重量％以上、特に好ましくは５０重量％以上である。その上限は特に限定されないが、酸化型補酵素Ｑ１０が還元型補酵素Ｑ１０との混合物である場合には、普通９９．９重量％以下である。もちろん、酸化型補酵素Ｑ１０が１００重量％の場合、すなわち酸化型補酵素Ｑ１０を単独で使用してもよい。また、ここで用いる酸化型補酵素Ｑ１０は、例えば、合成、発酵、天然物からの抽出等の従来公知の方法により得ることができる。好ましくは、発酵、天然物からの抽出により得られたものである。
　本発明の製造方法において、酸化型補酵素Ｑ１０を還元するために使用される成分は、側鎖に特定のヘテロ原子を含む官能基を有するアミノ酸類（以下「本発明のアミノ酸類」ともいう）である。ここでいうヘテロ原子とは、窒素原子、酸素原子を意味する。従って、本発明における、側鎖にヘテロ原子を含む官能基を有するアミノ酸類とは、特に限定されないが、例えば、側鎖に窒素原子を含む官能基を有するアミノ酸類、及び／又は、側鎖に酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類である。
　本発明のアミノ酸類の側鎖のヘテロ原子が窒素原子の場合、すなわち、本発明の製造方法において、側鎖に窒素原子を含む官能基を有するアミノ酸類を酸化型補酵素Ｑ１０を還元するための成分として使用する場合の「窒素原子を含む官能基」とは、特に限定されないが、アミノ基、アミド基、イミノ基、グアニジン基、イミダゾール基、インドール基等が含まれる。また、「側鎖に窒素原子を含む官能基を有するアミノ酸類」としては、環状、非環状を問わず、また、環状の場合、窒素原子はアミノ酸のアミノ基と共有していてもよく、具体的には、リシン、アルギニン、トリプトファン、プロリン、ヒスチジン、シトルリン、アスパラギン、グルタミン等が挙げられる。とりわけ、酸化型補酵素Ｑ１０を還元型補酵素Ｑ１０へと変換する還元能力の観点からは特に、リシン、アルギニン、トリプトファン、プロリンが好ましく、さらには、リシン、アルギニン、トリプトファンが特に好ましい。
　本発明のアミノ酸類の側鎖のヘテロ原子が酸素原子の場合、すなわち、本発明の製造方法において、側鎖に酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類を酸化型補酵素Ｑ１０を還元するための成分として使用する場合の「酸素原子を含む官能基」とは、特に限定されないが、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基、エーテル基、フェノール基等が含まれる。また、「側鎖に酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類」としては、具体的には、セリン、チロシン、トレオニン（スレオニン）、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン等が挙げられるが、酸化型補酵素Ｑ１０を還元型補酵素Ｑ１０へと変換する還元能力の観点からは、特にセリンが好ましい。
　上記本発明のアミノ酸類のうち、還元反応のしやすさ及び製造コストの観点からは、側鎖に窒素原子を含む官能基を有するアミノ酸類の方が有利である。
　また、ここに挙げたアミノ酸類の形態は特に限定されず、以下に記すような水和物、塩、誘導体でも良い。アミノ酸の水和物としては、例えば、リシン水和物、リシン塩酸塩水和物等が挙げられる。また、塩としては、例えば、リシン塩酸塩やアルギニン塩酸塩等の塩酸塩、トリプトファン硫酸塩等の硫酸塩、リシンナトリウム塩等のナトリウム塩、リシンカリウム塩等のカリウム塩等が挙げられる。また、アミノ酸の誘導体としては、Ｎ－アシル体等が挙げられる。さらに、これらのアミノ酸がペプチド結合した、ポリペプチドやタンパク質も誘導体に含めることができる。なお、これらのアミノ酸の絶対立体配置は特に限定されず、L体、D体、或いは、ラセミ体であっても良い。
　尚、本発明の製造方法において、反応開始時の酸化型補酵素Ｑ１０と本発明のアミノ酸類の量比は酸化型補酵素Ｑ１０を還元型補酵素Ｑ１０に還元しうる有効量であれば特に制限されないが、通常、酸化型補酵素Ｑ１０に対するアミノ酸類の当量は、普通は０．０１当量以上、より好ましくは０．１当量以上、特に好ましくは１当量以上である。その上限は特に限定されないが、製造コスト、又は、栄養素としての有効性の観点からは通常は１０００当量以下、好ましくは５００当量以下、より好ましくは２５０当量以下、特に好ましくは１００当量以下、とりわけ好ましくは５０当量以下、最も好ましくは１０当量以下である。
　本発明の製造方法において、原料となる酸化型補酵素Ｑ１０と本発明のアミノ酸類は反応系において接触しておればよく、その系は均一であっても良く、又、不均一であっても良く、特に制限されない。例えば、酸化型補酵素Ｑ１０と本発明のアミノ酸類が各々固体として接触している場合、一方が溶媒等に溶解した液層に、他方がその液層に固体として存在する場合、酸化型補酵素Ｑ１０が融液として存在し、本発明のアミノ酸類がその融液中に固体として存在する場合、各々が液相に存在し、液－液２層を形成する場合、各々が同一液相に存在する場合等を挙げることができる。言うまでもなく、酸化型補酵素Ｑ１０と本発明のアミノ酸類との接触効率の高い系が、酸化型補酵素Ｑ１０の還元には効果的であり、この観点からは、酸化型補酵素Ｑ１０と本発明のアミノ酸類が同一液相に存在するのが最も好ましい。
　上記観点から、本発明の製造方法において還元反応を行う際、酸化型補酵素Ｑ１０及び／又は本発明のアミノ酸類を液相に存在させるために溶媒を使用するのが好ましい。本発明の製造方法において、還元反応時に使用する溶媒としては、特に制限されないが、炭化水素類、脂肪酸エステル類、エーテル類、アルコール類、ケトン類、窒素化合物類（ニトリル類、アミド類を含む）、硫黄化合物類、脂肪酸類、テルペン類等の有機溶媒、油脂、水等を挙げることができ、これらは単独で用いても、また２種類以上の混合溶媒として用いてもよい。
　上記炭化水素類としては、特に制限されないが、例えば、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素等を挙げることができる。特に、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素が好ましく、とりわけ、脂肪族炭化水素が好ましい。
　脂肪族炭化水素としては、環状、非環状を問わず、又、飽和、不飽和を問わず、特に制限されないが、非環状の脂肪族炭化水素が特に好ましく用いられる。また、通常、炭素数３～２０、好ましくは、炭素数５～１２のものが用いられる。脂肪族炭化水素の具体例としては、例えば、プロパン、ブタン、イソブタン、ペンタン、２－メチルブタン、シクロペンタン、２－ペンテン、ヘキサン、２－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、２，３－ジメチルブタン、メチルシクロペンタン、シクロヘキサン、１－ヘキセン、シクロヘキセン、ヘプタン、２－メチルヘキサン、３－メチルヘキサン、２、３－ジメチルペンタン、２，４－ジメチルペンタン、メチルシクロヘキサン、１－ヘプテン、オクタン、２，２，３－トリメチルペンタン、イソオクタン、エチルシクロヘキサン、１－オクテン、ノナン、２，２，５－トリメチルヘキサン、１－ノネン、デカン、１－デセン、ｐ－メンタン、ウンデカン、ドデカン等を挙げることができる。中でも、炭素数５～８の飽和脂肪族炭化水素が好ましく、ペンタン、２－メチルブタン、シクロペンタン、ヘキサン、２－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、２，３－ジメチルブタン、メチルシクロペンタン、シクロヘキサン、へプタン、２－メチルヘキサン、３－メチルヘキサン、２，３－ジメチルペンタン、２，４－ジメチルペンタン、メチルシクロヘキサン、オクタン、２，２，３－トリメチルペンタン、イソオクタン、エチルシクロヘキサン等が特に好ましい。
　芳香族炭化水素としては、特に制限されないが、普通、炭素数６～２０、特に炭素数６～１２、とりわけ炭素数７～１０のものが好適に用いられる。芳香族炭化水素の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、クメン、メシチレン、テトラリン、ブチルベンゼン、ｐ－シメン、シクロヘキシルベンゼン、ジエチルベンゼン、ペンチルベンゼン、ジペンチルベンゼン、ドデシルベンゼン、スチレン等を挙げることができる。芳香族炭化水素は、好ましくは、トルエン、キシレン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、クメン、メシチレン、テトラリン、ブチルベンゼン、ｐ－シメン、シクロヘキシルベンゼン、ジエチルベンゼン、ペンチルベンゼンであり、より好ましくは、トルエン、キシレン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、クメン、テトラリンであり、最も好ましくは、クメンである。
　ハロゲン化炭化水素としては、環状、非環状を問わず、又、飽和、不飽和を問わず、特に制限されないが、一般に、非環状のものが好ましく用いられる。普通、塩素化炭化水素、フッ素化炭化水素が好ましく、特に塩素化炭化水素が好ましい。炭素数１～６、特に炭素数１～４、とりわけ炭素数１～２のものが好適に用いられる。ハロゲン化炭化水素の具体例としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，１－ジクロロエタン、１，２－ジクロロエタン、１，１，１－トリクロロエタン、１，１，２－トリクロロエタン、１，１，１，２－テトラクロロエタン、１，１，２，２－テトラクロロエタン、ペンタクロロエタン、ヘキサクロロエタン、１，１－ジクロロエチレン、１，２－ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、１，２－ジクロロプロパン、１，２，３－トリクロロプロパン、クロロベンゼン、１，１，１，２－テトラフルオロエタン等を挙げることができる。
　ハロゲン化炭化水素は、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，１－ジクロロエタン、１，２－ジクロロエタン、１，１，１－トリクロロエタン、１，１，２－トリクロロエタン、１，１－ジクロロエチレン、１，２－ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、クロロベンゼン、１，１，１，２－テトラフルオロエタンであり、より好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、クロロベンゼン、１，１，１，２－テトラフルオロエタンである。
　上記脂肪酸エステル類としては、特に制限されないが、例えば、プロピオン酸エステル、酢酸エステル、ギ酸エステル等を挙げることができる。脂肪酸エステル類としては、特に、酢酸エステル、ギ酸エステルが好ましく、とりわけ、酢酸エステルが好ましい。特に制限されないが、一般に、エステル基としては、炭素数１～８のアルキルエステル又はアラルキルエステル、好ましくは炭素数１～６のアルキルエステル、より好ましくは炭素数１～４のアルキルエステルが好ましく用いられる。
　プロピオン酸エステルとしては、例えば、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸イソペンチルを挙げることができる。
　酢酸エステルとしては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ－ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸ｓｅｃ－ヘキシル、酢酸シクロヘキシル、酢酸ベンジル等を挙げることができる。酢酸エステルは、好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ－ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸ｓｅｃ－ヘキシル、酢酸シクロヘキシルであり、より好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルであり、最も好ましくは、酢酸エチルである。
　ギ酸エステルとしては、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、ギ酸ブチル、ギ酸イソブチル、ギ酸ｓｅｃ－ブチル、ギ酸ペンチル等を挙げることができる。ギ酸エステルは、好ましくは、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、ギ酸イソブチル、ギ酸ペンチルであり、最も好ましくは、ギ酸エチルである。
　上記エーテル類としては、環状、非環状を問わず、又、飽和、不飽和を問わず、特に制限されないが、一般に、飽和のものが好ましく用いられる。普通、炭素数３～２０、特に炭素数４～１２、とりわけ炭素数４～８のものが好適に用いられる。エーテル類の具体例としては、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジヘキシルエーテル、エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、アニソール、フェネトール、ブチルフェニルエーテル、メトキシトルエン、ジオキサン、フラン、２－メチルフラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル等を挙げることができる。エーテル類は、好ましくは、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジヘキシルエーテル、アニソール、フェネトール、ブチルフェニルエーテル、メトキシトルエン、ジオキサン、２－メチルフラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテルであり、より好ましくは、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテルであり、さらに好ましくは、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アニソール等であり、最も好ましくは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
　上記アルコール類としては、環状、非環状を問わず、又、飽和、不飽和を問わず、特に制限されないが、一般に、飽和のものが好ましく用いられる。普通、炭素数１～２０、特に炭素数１～１２、とりわけ炭素数１～６、なかでも炭素数１～５の１価アルコールが好ましく、又、炭素数２～５の２価アルコールが好ましく、又、炭素数３の３価アルコールが好ましい。
　１価のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、イソペンチルアルコール、ｔｅｒｔ－ペンチルアルコール、３－メチル－２－ブタノール、ネオペンチルアルコール、１－ヘキサノール、２－メチル－１－ペンタノール、４－メチル－２－ペンタノール、２－エチル－１－ブタノール、１－ヘプタノール、２－ヘプタノール、３－ヘプタノール、１－オクタノール、２－オクタノール、２－エチル－１－ヘキサノール、１－ノナノール、１－デカノール、１－ウンデカノール、１－ドデカノール、アリルアルコール、プロパルギルアルコール、ベンジルアルコール、シクロヘキサノール、１－メチルシクロヘキサノール、２－メチルシクロヘキサノール、３－メチルシクロヘキサノール、４－メチルシクロヘキサノール等を挙げることができる。１価のアルコールは、好ましくは、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、イソペンチルアルコール、ｔｅｒｔ－ペンチルアルコール、３－メチル－２－ブタノール、ネオペンチルアルコール、１－ヘキサノール、２－メチル－１－ペンタノール、４－メチル－２－ペンタノール、２－エチル－１－ブタノール、シクロヘキサノールであり、より好ましくは、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、イソペンチルアルコール、ｔｅｒｔ－ペンチルアルコール、３－メチル－２－ブタノール、ネオペンチルアルコールであり、さらに好ましくは、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、イソブチルアルコール、２－メチル－１－ブタノール、イソペンチルアルコールであり、最も好ましくは、エタノールである。
　２価のアルコールとしては、１，２－エタンジオール、１，２－プロパンジオール、１，３－プロパンジオール、１，２－ブタンジオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、２，３－ブタンジオール、１，５－ペンタンジオール等を挙げることができる。２価のアルコールは、好ましくは、１，２－エタンジオール、１，２－プロパンジオール、１，３－プロパンジオールであり、最も好ましくは、１，２－エタンジオールである。
　３価のアルコールとしてはグリセリン等を好適に用いることができる。
　上記ケトン類としては、特に制限されず、普通炭素数３～６のものが好適に用いられる。ケトン類の具体例としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等を挙げることができ、好ましくは、アセトン、メチルエチルケトンであり、最も好ましくは、アセトンである。
　上記ニトリル類としては、環状、非環状を問わず、又、飽和、不飽和を問わず、特に制限されないが、一般に飽和のものが好ましく用いられる。普通、炭素数２～２０、特に炭素数２～１２、とりわけ炭素数２～８のものが好適に用いられる。ニトリル類の具体例としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、マロノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、スクシノニトリル、バレロニトリル、グルタロニトリル、ヘキサンニトリル、ヘプチルシアニド、オクチルシアニド、ウンデカンニトリル、ドデカンニトリル、トリデカンニトリル、ペンタデカンニトリル、ステアロニトリル、クロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリル、クロロプロピオニトリル、ブロモプロピオニトリル、メトキシアセトニトリル、シアノ酢酸メチル、シアノ酢酸エチル、トルニトリル、ベンゾニトリル、クロロベンゾニトリル、ブロモベンゾニトリル、シアノ安息香酸、ニトロベンゾニトリル、アニソニトリル、フタロニトリル、ブロモトルニトリル、メチルシアノベンゾエート、メトキシベンゾニトリル、アセチルベンゾニトリル、ナフトニトリル、ビフェニルカルボニトリル、フェニルプロピオニトリル、フェニルブチロニトリル、メチルフェニルアセトニトリル、ジフェニルアセトニトリル、ナフチルアセトニトリル、ニトロフェニルアセトニトリル、クロロベンジルシアニド、シクロプロパンカルボニトリル、シクロヘキサンカルボニトリル、シクロヘプタンカルボニトリル、フェニルシクロヘキサンカルボニトリル、トリルシクロヘキサンカルボニトリル等を挙げることができる。ニトリル類は、好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリル、スクシノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、シアノ酢酸メチル、シアノ酢酸エチル、ベンゾニトリル、トルニトリル、クロロプロピオニトリルであり、より好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルであり、最も好ましくは、アセトニトリルである。
　上記窒素化合物類としては、前述したニトリル類以外に、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、トリエチルアミン、ピリジン、ホルムアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等を挙げることができる。
　上記硫黄化合物類としては、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン等を挙げることができる。
　上記脂肪酸類としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸等を挙げることができるが、ギ酸、酢酸、カプリル酸、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸が好ましく、特に、酢酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸が好ましく、さらには、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸が好ましく、最も好ましくはオレイン酸である。
　上記テルペン類としては、環状、非環状を問わず、又、飽和、不飽和を問わず、特に制限されない。テルペン類としては、通常、ヘミテルペン、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、トリテルペン、テトラテルペン等を挙げることができる。テルペン類の具体例としては、例えば、プレノール、３－メチル－３－ブテン－２－オール、チグリン酸、アンゲリカ酸、セネイシオ酸、イソ吉草酸、アロオシメン、α－ビサボレン、ビサボレン、β－ブルボネン、δ－カジネン、δ－３－カレン、α－カリオフィレン、β－カリオフィレン、ｐ－サイメン、デヒドロ－ｐ－サイメン、メントール、リモネン、ｄ－リモネン、ｌ－リモネン、cis－３，７－ジメチル－１,３,６,－オクタトリエン、δ－エレメン、β－エレメン、α－ファルネセン、β－ファルネセン、ファルネセン、ゲルマクレンＤ，β－グアイエン、ロンギフォレン、ミルセン、β－オシメン、α－フェランドレン、α－ピネン、β－ピネン、ピノカンフォン、サビネン、α－ターピネン、γ－ターピネン、ターピノレン、ツヨプセン、バレンセン、α－コパエン、ハイドロゲネーティッド　リモネンダイマー、イソカリオフィレン、ピネンダイマー、ジペンテンダイマー、ジペンテントリマー、ゲラニオール、シトラール、シトロネラール、シトロネロール、１,８－シネオール、ヒドロキシシトロネラール、リナロール、コスメン、ネロール、ミルセノール、ラバンジュロール、イプスエジエノール、ネラール、ゲラニアール、ペリレン、ローズフラン、ゲラニル酸、チオテルピネオール、α－テルピネオール、β－テルピネオール、γ－テルピネオール、δ－テルピネオール、カルベオール、テルピン、ペリルアルデヒド、ぺリラアルコール、カルボン、アスカリドール、アネトール、ツヨン、ツジャノール、α－イオノン、β－イオノン、γ―イオノン、ファルネソール、ネロリドール、α－シネンサール、β－シネンサール、ビサボール、フィトール、スクアレン、シトロネリオキシアセトアルデヒド、ミルテナール、ペリラアルデヒド、２－ｐ－シメノール、２－エトキシ－ｐ－サイメン、カルベノール、４-カルボメンテノール、酢酸カルビル、プロピオン酸カルビル、カリオフィレンアルコール、酢酸カリオフィレンアルコール、１,４－シネオール、オイゲノール、ｄ－セリネン、チモール、ｄ－カンフェン、リナロールアセテート等を挙げることができる。テルペン類は、好ましくは、プレノール、３－メチル－３－ブテン－２－オール、チグリン酸、アンゲリカ酸、セネイシオ酸、イソ吉草酸、アロオシメン、α－ビサボレン、ビサボレン、β－ブルボネン、δ－カジネン、δ－３－カレン、α－カリオフィレン、β－カリオフィレン、ｐ－サイメン、デヒドロ－ｐ－サイメン、リモネン、ｄ－リモネン、ｌ－リモネン、cis－３，７－ジメチル－１,３,６,－オクタトリエン、δ－エレメン、β－エレメン、α－ファルネセン、β－ファルネセン、ファルネセン、ゲルマクレンＤ，β－グアイエン、ロンギフォレン、ミルセン、β－オシメン、α－フェランドレン、α－ピネン、β－ピネン、ピノカンフォン、サビネン、α－ターピネン、γ－ターピネン、ターピノレン、ツヨプセン、バレンセン、α－コパエン、ハイドロゲネーティッド　リモネンダイマー、イソカリオフィレン、ピネンダイマー、ジペンテンダイマー、ジペンテントリマー、ゲラニオール、シトラール、シトロネラール、シトロネロール、１,８－シネオール、ヒドロキシシトロネラール、リナロール、ネロール、ミルセノール、ネラール、ゲラニアール、カルボン、アネトール、ツヨン、フィトール、スクアレン、オイゲノール、ｄ－セリネン、チモール、リナロールアセテートであり、特に好ましくはα－ビサボレン、ビサボレン、δ－カジネン、α－カリオフィレン、β－カリオフィレン、リモネン、ｄ－リモネン、ｌ－リモネン、ミルセン、α－フェランドレン、α－ピネン、β－ピネン、α－ターピネン、γ－ターピネン、ゲラニオール、シトラール、シトロネロール、１,８－シネオール、リナロール、カルボン、アネトール、ツヨン、オイゲノール、ｄ－セリネン、チモール、リナロールアセテートであり、最も好ましくは、リモネン、ｄ－リモネンである。
　また、上記テルペン類を含む精油を溶媒として、使用する事もできる。精油に関して、特に制限されないが、オレンジ油、カプシカム油、からし油、ガーリック油、キャラウエー油、クローブ油、桂皮油、ココア抽出物、コーヒー豆抽出物、ジンジャー油、スペアミント油、セロリー種子油、タイム油、たまねぎ油、ナツメグ油、パセリ種子油、はっか油、バニラ抽出物、ファンネル油、ペニロイヤル油、ペーパーミント油、ユーカリ油、レモン油、ローズ油、ローズマリー油、アーモンド油、アジョワン油、アニス油、アミリス油、アンゲリカルート油、アンブレット種子油、エストラゴン油、オリガナム油、オリス根油、オリバナム油、カシア油、カスカリラ油、カナンガ油、カモミール油、カラムス油、カルダモン油、キャロット種子油、キュベブ油、クミン油、グレープフルーツ油、桂葉油、ケード油、こしょう油、コスタス根油、コニャック油、コパイバア油、コリアンダー油、しそ油、じゃ香、ジュニパーベリー油、スターアニス油、セイジ油、セボリー油、ゼラニウム油、タンゼリン油、ディル油、とうか油、トルーバルサム油、バジル油、バーチ油、パチュリ油、パルマローザ油、ピメント油、プチグレイン油、ベイ葉油、ベルガモット油、ペルーバルサム油、ベンゾイン樹脂、ボアドローズ油、ホップ油、ボロニアアブソリュート、マージョラン油、マンダリン油、ミルトル油、ユズ香料、ライム油、ラベンジン油、ラベンダー油、ルー油、レモングラス油、レチオニン、ロベージ油、ローレルリーフ油、ワームウッド油等を挙げることができる。
　上記有機溶媒のうち、アルコール類、脂肪酸類、テルペン類が好ましく、アルコール類がより好ましく、アルコール類のなかでもエタノールがもっとも好ましい。
　上記油脂としては、動植物からの天然油脂であってもよく、合成油脂や加工油脂であっても良い。植物油脂としては、例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、アマニ油、つばき油、玄米胚芽油、菜種油、米油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、大豆油、エゴマ油、綿実油、ヒマワリ種子油、カポック油、月見草油、シア脂、サル脂、カカオ脂、ゴマ油、サフラワー油、オリーブ油、アボガド油、けし油、ごぼう子油等を挙げることができ、動物油脂としては、例えば、豚脂、乳脂、魚油、牛脂等を挙げることができ、さらに、これらを分別、水素添加、エステル交換等により加工した油脂（例えば硬化油）も挙げることができる。言うまでもなく、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、脂肪酸の部分グリセリド等も使用しうる。また、これらの混合物を使用しても良い。中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、特に制限されないが、例えば、脂肪酸の炭素数が各々６～１２、好ましくは８～１２のトリグリセリド等を挙げることができる。
　上記油脂のうち、取り扱い易さ、臭気等の面から植物油脂、合成油脂、加工油脂が好ましい。これらの中でも、具体的に、ヤシ油、パーム油、パーム核油、菜種油、米油、大豆油、綿実油、サフラワー油、オリーブ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、脂肪酸の部分トリグリセリド等が好ましく、米油、大豆油、菜種油、サフラワー油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸の部分グリセリド等が特に好ましく、アミノ酸類の溶解性等の観点から、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは脂肪酸の部分グリセリドを使用するのが最も好ましい。
　上記溶媒の中でも、食品、医薬品、化粧品等に許容できる溶媒が好ましく、食品に許容できる溶媒がより好ましい。反応生成物を加工せずとも直接摂取できるという観点や反応性の観点からは、アルコール類、水、油脂、脂肪酸類、テルペン類またはこれらの混合物が好ましく、エタノールあるいは水、又は、エタノールや水を含有する混合溶媒が最も好ましい。
　本発明の製造方法においては、原料となる酸化型補酵素Ｑ１０と、還元剤である本発明のアミノ酸類を、上記溶媒存在下に共存させて還元反応を実施すればよく、その方法は限定されない。
　また、本発明の製造方法では、還元反応時にその反応系に界面活性剤を添加する事もでき、あるいは添加するのが好ましい場合が多い。
　上記界面活性剤としては、特に限定されないが、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、サポニン、リン脂質等を挙げることができる。
　上記グリセリン脂肪酸エステルとしては、特に制限されないが、例えば、グリセリンの重合度が１～１０のものを挙げることができる。グリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸残基としては特に制限されないが、脂肪酸の炭素数が各々６～１８のものを好ましく使用することができ、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等を挙げることができる。
　上記ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に制限されないが、ショ糖の水酸基の１つ以上に炭素数が各々６～２２の脂肪酸がエステル結合したものが挙げられ、たとえば、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ベヘン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル等を挙げることができる。
　上記有機酸モノグリセリドとしては特に限定されないが、モノグリセリンカプリル酸コハク酸エステル、モノグリセリンステアリン酸クエン酸エステル、モノグリセリンステアリン酸酢酸エステル、モノグリセリンステアリン酸コハク酸エステル、モノグリセリンステアリン酸乳酸エステル、モノグリセリンステアリン酸ジアセチル酒石酸エステル、モノグリセリンオレイン酸クエン酸エステル等を挙げることができる。
　上記ソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に制限されないが、ソルビタンの水酸基の１つ以上に炭素数が各々６～１８の脂肪酸がエステル結合したものが挙げられ、たとえば、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル、ソルビタンモノステアリン酸エステル、ソルビタンモノオレイン酸エステル等が挙げられる。上記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に制限されないが、たとえば、エチレンオキシド鎖が６モル～２０モル付加したポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタントリステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタントリオレイン酸エステル等を挙げることができる。
　上記ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルとしては、特に制限されないが、たとえば、ポリグリセリンの平均重合度が２～１０、ポリリシノレイン酸の平均縮合度（リシノレイン酸の縮合数の平均）が２～４であるものが挙げられ、たとえば、テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ペンタグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等が挙げられる。
　上記プロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、モノエステル、ジエステル問わず使用できる。プロピレングリコール脂肪酸エステルを構成する脂肪酸残基としては特に制限されないが、脂肪酸の炭素数が６～１８のものを好ましく使用することができ、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等を挙げることができる。
　上記リン脂質としては、特に制限されないが、例えば、卵黄レシチン、精製大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ジセチルリン酸、ステアリルアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールアミン、カルジオリピン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルグリセロール、及び、これらの混合物等を挙げることができる。言うまでもなく、水素添加、酵素分解等の加工を施したリン脂質も使用できる。還元型補酵素Ｑ１０の吸収性向上の観点からは、酵素分解されたリン脂質を使用するのが好ましい。
　上記サポニンとしては、特に制限されないが、エンジュサポニン、キラヤサポニン、精製大豆サポニン、ユッカサポニン等を挙げることができる。
　本発明の製造方法において、還元反応開始時の反応系（全反応液の全重量）に対する酸化型補酵素Ｑ１０の濃度は特に制限されないが、普通、約０．０１重量％以上、好ましくは約０．１重量％以上、より好ましくは約０．２重量％以上、特に好ましくは約１％重量以上、さらに好ましくは約２重量％以上、中でも約３重量％以上である。
　本発明の製造方法における還元反応時の反応温度としては特に制限されないが、通常、２０℃以上、好ましくは３０℃以上、より好ましくは４０℃以上、さらに好ましくは５０℃以上、特に好ましくは６０℃以上、最も好ましくは７５℃以上で実施するのが好ましい。
　本発明の効果を最大限に発揮するためには、上記還元反応は、例えば、脱酸素雰囲気下において、実施するのが好ましい。脱酸素雰囲気は、不活性ガスによる置換、減圧、沸騰やこれらを組み合わせることにより達成できる。少なくとも、不活性ガスによる置換、即ち、不活性ガス雰囲気を用いるのが好適である。上記不活性ガスとしては、例えば、窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス、水素ガス、炭酸ガス等を挙げることができ、好ましくは窒素ガスである。
　尚、本発明の製造方法において、還元反応は製剤中で行ってもよい。すなわち、酸化型補酵素Ｑ１０と本発明のアミノ酸類とを含有する混合物を調製し、該混合物を製剤形態に加工した後に、該形態の製剤中で酸化型補酵素Ｑ１０を還元型補酵素Ｑ１０へと還元し、還元型補酵素Ｑ１０を製造するのも本発明の範疇である。この場合の還元は、一定期間以上の保存や加温等によって行われる。本発明において、製剤とは、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセル）、錠剤、シロップ、飲料等の経口投与形態、あるいは、クリーム、坐薬、練り歯磨き等の形態をいう。製剤中で還元反応を行う場合の製剤は、上記経口投与形態であるものが好ましく、より好ましくはカプセル剤、特に好ましくはソフトカプセルが用いられる。
　上述したような本発明の製造方法により、簡便に還元型補酵素Ｑ１０を製造することができる。このとき（反応終了時）の補酵素Ｑ１０の総量（すなわち、還元型補酵素Ｑ１０及び酸化型補酵素Ｑ１０の合計量）に占める還元型補酵素Ｑ１０の割合は、普通約１０重量％以上、好ましくは約２０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上、特に好ましくは４０重量％以上、とりわけ５０重量％以上、なかんずく６０重量％以上、さらには８０重量％以上である。
　本発明の製造方法によって得られた還元型補酵素Ｑ１０は、還元反応終了後、適宜、溶媒除去や単離・精製操作を行って、粗精製あるいは純粋な還元型補酵素Ｑ１０を得ることもできるし、還元反応終了後の混合組成物を、還元型補酵素Ｑ１０とアミノ酸類を含有する組成物として、そのままあるいは製剤化して、医薬品、食品などの分野で使用することもできる。
　次に、本発明の安定化方法及び該方法によって安定化された本発明の組成物（以下総称して「本発明の安定化方法及び組成物」ともいう）について説明する。本発明では、上記本発明のアミノ酸類と還元型補酵素Ｑ１０と共存させた組成物とすることで、酸化に対して安定な還元型補酵素Ｑ１０含有組成物とすることができる。すなわち本発明の安定化方法は、還元型補酵素Ｑ１０と、側鎖に窒素原子及び／または酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類とを共存させることを特徴とする還元型補酵素Ｑ１０の安定化方法であり、本発明の組成物は、還元型補酵素Ｑ１０と、側鎖に窒素原子及び／または酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類を含有する組成物である。
　本発明の安定化方法及び組成物において、組成物中に含有され、安定化の対象となる還元型補酵素Ｑ１０は、還元型補酵素Ｑ１０単独でも良く、又、酸化型補酵素Ｑ１０との混合物であっても良い。上記還元型補酵素Ｑ１０が酸化型補酵素Ｑ１０との混合物である場合、補酵素Ｑ１０の総量（すなわち、還元型補酵素Ｑ１０及び酸化型補酵素Ｑ１０の合計量）に占める還元型補酵素Ｑ１０の割合は、普通約１０重量％以上、好ましくは約２０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上、特に好ましくは４０重量％以上、とりわけ５０重量％以上、なかんずく６０重量％以上、さらには８０重量％以上である。上限は特に限定されないが、普通９９．９重量％以下である。もちろん、還元型補酵素Ｑ１０が１００重量％の場合、すなわち還元型補酵素Ｑ１０を単独で使用してもよい。
　本発明の安定化方法及び組成物で使用する還元型補酵素Ｑ１０は、例えば、合成、発酵、天然物からの抽出等や酸化型補酵素Ｑ１０を還元するなどの従来公知の方法を利用して得ることができる。本発明の安定化方法及び組成物で使用する還元型補酵素Ｑ１０は、好ましくは、既存の高純度補酵素Ｑ１０など酸化型補酵素Ｑ１０、あるいは酸化型補酵素Ｑ１０と還元型補酵素Ｑ１０の混合物を、一般的な還元剤、例えば、ハイドロサルファイトナトリウム（次亜硫酸ナトリウム）、水素化ホウ素ナトリウム、アスコルビン酸類等を用いて還元することにより得られたものであり、より好ましくは、既存の高純度補酵素Ｑ１０など酸化型補酵素Ｑ１０、あるいは酸化型補酵素Ｑ１０と還元型補酵素Ｑ１０の混合物を、アスコルビン酸類を用いて還元することにより得られたものである。また、言うまでもなく、前記した本発明の製造方法によって得られる、還元型補酵素Ｑ１０も好適に使用できる。
　本発明の安定化方法及び組成物において使用されるアミノ酸類は、上記本発明の製造方法と同じ「側鎖に特定のヘテロ原子を含む官能基を有するアミノ酸類」であり、その具体例や詳細な説明は、本発明の製造方法において説明したものと同じである。
　本発明の安定化方法及び組成物において、使用されるあるいは組成物中に含まれる還元型補酵素Ｑ１０と本発明のアミノ酸類の量比は特に制限されないが、通常、還元型補酵素Ｑ１０に対する本発明のアミノ酸類の当量は、普通は０．０１当量以上、より好ましくは０．１当量以上、特に好ましくは１当量以上である。前記当量の上限は特に限定されないが、経済的観点からは通常は１０００当量以下、好ましくは５００当量以下、より好ましくは２５０当量以下、特に好ましくは１００当量以下、とりわけ好ましくは５０当量以下、最も好ましくは１０当量以下、さらに好ましくは５当量以下である。
　本発明の安定化方法及び組成物において、還元型補酵素Ｑ１０と本発明のアミノ酸類は、組成物中に共存している。ここでいう「共存」とは、両者が何らかの形で接触しておればよい。接触形態としては特に制限されず、組成物の系は均一であっても良く、又、不均一であっても良い。例えば、還元型補酵素Ｑ１０と本発明のアミノ酸類が各々固体として接触している場合、一方が溶媒等に溶解した液層に、他方がその液層に固体として存在する場合、還元型補酵素Ｑ１０が融液として存在し、本発明のアミノ酸類がその融液中に固体として存在する場合、各々が液相に存在し、液－液２層を形成する場合、各々が同一液相に存在する場合等を挙げることができる。言うまでもなく、還元型補酵素Ｑ１０と本発明のアミノ酸類との接触効率の高い系が、還元型補酵素Ｑ１０の安定化に効果的であり、この観点からは、還元型補酵素Ｑ１０と本発明のアミノ酸類が同一液相に存在するのが最も好ましい。
　上記観点から、本発明の安定化方法及び組成物においては、組成物中の還元型補酵素Ｑ１０及び／又は本発明のアミノ酸類を液相に存在させるために溶媒を使用し、組成物中に含有させるか還元型補酵素Ｑ１０及び／又は本発明のアミノ酸類と共存させるのが好ましい。本発明の安定化方法及び組成物において使用される溶媒としては、特に制限されないが、上記本発明の製造方法で述べたのとの同じく、炭化水素類、脂肪酸エステル類、エーテル類、アルコール類、ケトン類、脂肪酸類、テルペン類、ケトン類、窒素化合物類（ニトリル類、アミド類を含む）、硫黄化合物類等の有機溶媒、油脂、水等を挙げることができる。
　上記溶媒の中でも、食品、医薬品、化粧品等に許容できる溶媒が好ましく、食品に許容できる溶媒が特に好ましい。還元型補酵素Ｑ１０とアミノ酸類を含有する組成物を直接摂取するという観点からは、アルコール類、水、油脂、脂肪酸類、テルペン類が溶媒としてとりわけ好ましく、エタノール、水、油脂、脂肪酸類、テルペン類またはこれらの混合物が特に好ましく、エタノール又は水、あるいは、エタノール又は水を含有する混合溶媒が最も好ましい。
　そのほか、本発明の安定化方法及び組成物において使用する溶媒の詳細な種類や好ましい例としては、本発明の製造方法において説明したものと同じである。
　また、本発明の安定化方法及び組成物でも、本発明の製造方法と同様に、界面活性剤を添加する事もでき、又添加するのが好ましい場合が多い。本発明の安定化方法及び組成物で使用される界面活性剤の詳細な種類や好ましい例は、本発明の製造方法において説明したものと同じである。
　本発明の安定化方法及び組成物において、還元型補酵素Ｑ１０と本発明のアミノ酸類を共存させた組成物とする際の調製方法としては特に制限されない。例えば、外部添加された還元型補酵素Ｑ１０を使用する場合、単に還元型補酵素Ｑ１０と本発明のアミノ酸類を混合するだけでもいいし、両者を混合後、前述したような溶媒を混合しても良い。また、前述した溶媒中に還元型補酵素Ｑ１０を含有する溶液に本発明のアミノ酸類を混合しても良いし、前述した溶媒中に本発明のアミノ酸類を含有する溶液に還元型補酵素Ｑ１０を混合しても良いし、これら還元型補酵素Ｑ１０を含有する溶液と本発明のアミノ酸類を含有する溶液を混合してもよい。
　あるいは、前記本発明の製造方法によって得られた還元型補酵素Ｑ１０をそのまま利用する、すなわち、還元反応終了後の還元型補酵素Ｑ１０とアミノ酸類が共存した混合物を、そのまま、本発明の安定化方法及び組成物に利用することもでき、この態様は最も好ましい態様の１つである。
　本発明の安定化方法及び組成物においては、組成物中に、還元型補酵素Ｑ１０と本発明のアミノ酸類、その他必要に応じて溶媒、界面活性剤以外の物質として、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、色素、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤、香料、還元型補酵素Ｑ１０以外の活性成分等含むことができ、特に制限されない。
　上記賦形剤としては、特に制限されないが、例えば、スクロース、ラクトース、グルコース、デンプン、デキストリン、マンニトール、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等を挙げることができる。
　上記崩壊剤としては、特に制限されないが、例えば、デンプン、寒天、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガント、アルギン酸等を挙げることができる。
　上記滑沢剤としては、特に制限されないが、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化油等を挙げることができる。
　上記結合剤としては、特に制限されないが、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、トラガント、シェラック、ゼラチン、プルラン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ソルビトール等を挙げることができる。
　上記色素としては、特に制限されないが、例えば酸化チタン、食用色素、ベンガラ色素、ベニバナ色素、カラメル色素、クチナシ色素、タール色素、クロロフィル等の色素を挙げることができる。
　上記凝集防止剤としては、特に制限されないが、例えば、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸等を挙げることができる。
　上記吸収促進剤としては、特に制限されないが、例えば、高級アルコール類、高級脂肪酸類等を挙げることができる。
　上記溶解補助剤としては、特に制限されないが、例えば、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸等の有機酸等を挙げることができる。
　上記安定化剤としては、特に制限されないが、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、蜜蝋、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができる。
　上記香料としては特に制限されないが、オレンジ油、カプシカム油、からし油、ガーリック油、キャラウエー油、クローブ油、桂皮油、ココア抽出物、コーヒー豆抽出物、ジンジャー油、スペアミント油、セロリー種子油、タイム油、たまねぎ油、ナツメグ油、パセリ種子油、はっか油、バニラ抽出物、ファンネル油、ペニロイヤル油、ペーパーミント油、ユーカリ油、レモン油、ローズ油、ローズマリー油、アーモンド油、アジョワン油、アニス油、アミリス油、アンゲリカルート油、アンブレット種子油、エストラゴン油、オリガナム油、オリス根油、オリバナム油、カシア油、カスカリラ油、カナンガ油、カモミール油、カラムス油、カルダモン油、キャロット種子油、キュベブ油、クミン油、グレープフルーツ油、桂葉油、ケード油、こしょう油、コスタス根油、コニャック油、コパイバア油、コリアンダー油、しそ油、じゃ香、ジュニパーベリー油、スターアニス油、セイジ油、セボリー油、ゼラニウム油、タンゼリン油、ディル油、とうか油、トルーバルサム油、バジル油、バーチ油、パチュリ油、パルマローザ油、ピメント油、プチグレイン油、ベイ葉油、ベルガモット油、ペルーバルサム油、ベンゾイン樹脂、ボアドローズ油、ホップ油、ボロニアアブソリュート、マージョラン油、マンダリン油、ミルトル油、ユズ香料、ライム油、ラベンジン油、ラベンダー油、ルー油、レモングラス油、レチオニン、ロベージ油、ローレルリーフ油、ワームウッド油等を挙げることができる。
　上記還元型補酵素Ｑ１０以外の活性成分としては、例えば、ビタミン、ミネラル、ポリフェノール、有機酸、糖類、ペプチド、タンパク質等を挙げることができる。
　上記した物質は、複数の役割を担わせても良い。例えば、でんぷんに賦形剤と崩壊剤の役割を担わせても良い。
　本発明の安定化方法及び組成物において、組成物全重量に対する本発明のアミノ酸類の含有量は特に制限されないが、還元型補酵素Ｑ１０の安定化効果を充分に発揮させるという観点から、普通約０．０１重量％以上、好ましくは約０．１重量％以上、より好ましくは約１重量％以上、さらに好ましくは５重量％以上、特に好ましくは約１０重量％以上である。上限は、特に制限されないが、経済的、又は、栄養素としての有効性等の観点から、普通約７０重量％以下、好ましくは約５０重量％以下、より好ましくは約３０重量％以下である。
　本発明の安定化方法及び組成物において、組成物全重量に対する還元型補酵素Ｑ１０の含有量は特に制限されないが、組成物中の還元型補酵素Ｑ１０の有効性を確保するという観点から、普通、約０．００１重量％以上、好ましくは約０．０１重量％以上、より好ましくは約０．１重量％以上、特に好ましくは約１重量％以上である。上限は、特に制限されないが、好ましくは約５０重量％以下、より好ましくは約３０重量％以下、特に好ましくは約２０重量％以下である。
　本発明の効果を最大限に発揮するためには、脱酸素雰囲気下において、本発明の安定化方法を実施するのが好ましく、又、本発明の組成物を調製及び／又は保存するのが好ましい。また上記の製剤への加工や加工後の保存も脱酸素雰囲気下に行うのが好ましい。脱酸素雰囲気は、不活性ガスによる置換、減圧、沸騰やこれらを組み合わせることにより達成できる。少なくとも、不活性ガスによる置換、即ち、不活性ガス雰囲気を用いるのが好適である。上記不活性ガスとしては、例えば、窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス、水素ガス、炭酸ガス等を挙げることができ、好ましくは窒素ガスである。
　また、本発明の組成物は、そのまま使用することもできるが、本発明の製造方法において記載したような製剤、すなわち、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセル）、錠剤、シロップ、飲料等の経口投与形態や、クリーム、坐薬、練り歯磨き等のための形態に加工しても使用しうる。その中でも上記経口投与形態へ加工するのが好ましく、特に好ましくは、カプセル剤の形態であり、とりわけ、ソフトカプセル形態へ加工するのが好ましい。このときの、カプセル基材としては特に制限されず、牛骨、牛皮、豚皮、魚皮等を由来とするゼラチンをはじめとして、他の基材（例えば、食品添加物として使用しうるカラギーナン、アルギン酸等の海藻由来品やローカストビーンガムやグアーガム等の植物種子由来品等の増粘安定剤やセルロース類を含む製造用素材）も使用し得る。
　本発明の組成物は、有効成分である還元型補酵素Ｑ１０が酸化から防護され、安定に保持されているだけでなく、安定化に使用したアミノ酸類が生体への安全性に優れており、栄養素としても有効なため、安全でありかつ還元型補酵素Ｑ１０との相乗効果も期待でき、栄養機能食品、特定保健用食品などの食品やサプリメント、ドリンク剤、医薬品、動物薬、化粧品、ペットフード等として有用な組成物にもなり得る。
　また、上記本発明の製造方法を利用して本発明の組成物を製造した場合、原料として安価な酸化型補酵素Ｑ１０を利用できるだけでなく、酸化型補酵素Ｑ１０の還元に使用したアミノ酸類は、生体への安全性が証明されているため、還元反応終了後に分離除去する必要が無く、また組成物中に残存する本発明アミノ酸類をそのまま還元型補酵素Ｑ１０の安定化のために利用できるため、製造上の観点からそのメリットは高い。このような、ｉｎ　ｓｉｔｕで還元型補酵素Ｑ１０を含有する組成物を得ることも出来る本発明を利用することで、還元型補酵素Ｑ１０を含有する組成物の製造コストが抑えられ、安価に還元型補酵素Ｑ１０を含有する組成物を提供することが可能となり得る。
　以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。また、実施例中の還元型補酵素Ｑ１０の純度、還元型補酵素Ｑ１０と酸化型補酵素Ｑ１０との重量比は、下記ＨＰＬＣ分析により求めたが、得られた還元型補酵素Ｑ１０の純度は本発明における純度の限界値を規定するものではなく、また、同様に、還元型補酵素Ｑ１０と酸化型補酵素Ｑ１０との重量比も、その上限値を規定するものではない。なお、本実施例では還元型補酵素Ｑ１０と酸化型補酵素Ｑ１０の重量比を簡便に表記するため、補酵素Ｑ１０全量（酸化型補酵素Ｑ１０と還元型補酵素Ｑ１０の合計量）中に占める還元型補酵素Ｑ１０の割合を、「還元型補酵素Ｑ１０の重量比」としてパーセントで示す事とする。例えば、「還元型補酵素Ｑ１０の重量比が２０％」と表記した場合は、還元型補酵素Ｑ１０と酸化型補酵素Ｑ１０の重量比が２０／８０であることを意味する。
　（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム：ＳＹＭＭＥＴＲＹ　Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ製）２５０ｍｍ（長さ）４．６ｍｍ（内径）、移動相；Ｃ２Ｈ５ＯＨ：ＣＨ３ＯＨ＝４：３（ｖ：ｖ）、検出波長；２１０ｎｍ、流速；１ｍｌ／ｍｉｎ、還元型補酵素Ｑ１０の保持時間；９．１ｍｉｎ、酸化型補酵素Ｑ１０の保持時間；１３．３ｍｉｎ。
　（実施例１）
　酸化型補酵素Ｑ１０結晶０．３ｇ(０．３６ｍｍｏｌ)と、表１に記載のアミノ酸６当量(２．１６ｍｍｏｌ)を、それぞれエタノール４．５ｇに加え、窒素雰囲気下、７８℃で加熱しながら１６時間撹拌した。反応後の反応液中の還元型補酵素Ｑ１０の重量比をＨＰＬＣで分析した結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（実施例２）
酸化型補酵素Ｑ１０結晶０．３ｇ(０．３６ｍｍｏｌ)と、トリプトファン６当量(２．１６ｍｍｏｌ)を、Ｓｐａｎ８０（０．４ｇ）、グリセリン（０．３ｇ）、Ｔｗｅｅｎ８０（４．９ｇ）、ＭＣＴ（１．４ｇ）の混合液に加え、窒素雰囲気下、８０℃で加熱しながら１６時間撹拌した。反応後の反応液中の還元型補酵素Ｑ１０の重量比をＨＰＬＣで分析した結果を表２に示す。
（比較例１）
酸化型補酵素Ｑ１０結晶０．３ｇ(０．３６ｍｍｏｌ)と、Ｌ-システイン及びＮ-アセチルシステイン６当量(２．１６ｍｍｏｌ)を、それぞれＳｐａｎ８０（０．４ｇ）、グリセリン（０．３ｇ）、Ｔｗｅｅｎ８０（４．９ｇ）、ＭＣＴ（１．４ｇ）の混合液に加え、窒素雰囲気下、８０℃で加熱しながら１６時間撹拌した。反応後の反応液中の還元型補酵素Ｑ１０の重量比をＨＰＬＣで分析した結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　（実施例３）
　酸化型補酵素Ｑ１０結晶０．３ｇ(０．３６ｍｍｏｌ)に対し、プロリン６当量(２．１６ｍｍｏｌ)、又は、セリン６等量（２．１６ｍｍｏｌ）を、それぞれリモネン４．５ｇに加え、窒素雰囲気下、８５℃で加熱しながら１６時間撹拌した。反応後の反応液をＨＰＬＣで分析した結果、還元型補酵素Ｑ１０の重量比は、それぞれ、８％、３％であった。
　（実施例４）
　酸化型補酵素Ｑ１０結晶０．３ｇ(０．３６ｍｍｏｌ)と、トリプトファン６当量(２．１６ｍｍｏｌ)を、縮合リシノール酸エステル(ＣＲ－３１０、阪本薬品工業製)（３．８ｇ）、ＭＣＴ（３．８ｇ）の混合液に加え、窒素雰囲気下、８０℃で加熱しながら１６時間撹拌した。反応後の反応液をＨＰＬＣで分析した結果、還元型補酵素Ｑ１０の重量比は、５％であった。
　（比較例２）
　酸化型補酵素Ｑ１０結晶０．３ｇ(０．３６ｍｍｏｌ)と、表３に記載のアミノ酸６当量(２．１６ｍｍｏｌ)を、それぞれエタノール４．５ｇに加え、窒素雰囲気下、７８℃で加熱しながら１６時間撹拌した。反応後の反応液中の還元型補酵素Ｑ１０の重量比をＨＰＬＣで分析した結果を表３に示す。
　（比較例３）
　酸化型補酵素Ｑ１０結晶０．３ｇ(０．３６ｍｍｏｌ)と、表３に記載のアミノ酸６当量(２．１６ｍｍｏｌ)を、それぞれＳｐａｎ８０（０．４ｇ）、グリセリン（０．３ｇ）、Ｔｗｅｅｎ８０（４．９ｇ）、ＭＣＴ（１．４ｇ）の混合液に加え、窒素雰囲気下、８０℃で加熱しながら１６時間撹拌した。反応後の反応液中の還元型補酵素Ｑ１０の重量比をＨＰＬＣで分析した結果を表３に示す。
　（比較例４）
　酸化型補酵素Ｑ１０結晶０．３ｇ(０．３６ｍｍｏｌ)と、表３に記載のアミノ酸６当量(２．１６ｍｍｏｌ)を、それぞれリモネン４．５ｇに加え、窒素雰囲気下、８５℃で加熱しながら１６時間撹拌した。反応後の反応液中の還元型補酵素Ｑ１０の重量比をＨＰＬＣで分析した結果を表３に示す。
　（比較例５）
　酸化型補酵素Ｑ１０結晶０．３ｇ(０．３６ｍｍｏｌ)と、表３に記載のアミノ酸６当量(２．１６ｍｍｏｌ)を、それぞれ縮合リシノール酸エステル(ＣＲ－３１０、阪本薬品工業製)（３．８ｇ）、ＭＣＴ（３．８ｇ）の混合液に加え、窒素雰囲気下、８０℃で加熱しながら１６時間撹拌した。反応後の反応液中の還元型補酵素Ｑ１０の重量比をＨＰＬＣで分析した結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims (35)

  1. 側鎖に窒素原子及び／または酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類を用いて、酸化型補酵素Ｑ１０を還元することを特徴とする、還元型補酵素Ｑ１０の製造方法。
  2. アミノ酸類が、側鎖に窒素原子を含む官能基を有するアミノ酸類である請求項１に記載の製造方法。
  3. アミノ酸類が、リシン、アルギニン、トリプトファン及びプロリンからなる群より選択される少なくとも１種のアミノ酸である請求項２に記載の製造方法。
  4. アミノ酸類が、側鎖に酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類である請求項１に記載の製造方法。
  5. 側鎖に酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類が、セリンである請求項４に記載の製造方法。
  6. 有機溶媒、油脂、水、または、これらの混合物の共存下に還元反応を実施する請求項１～５いずれか１項に記載の製造方法。
  7. 有機溶媒が、アルコール類、脂肪酸類及びテルペン類からなる群より選択される少なくとも１種である請求項６に記載の製造方法。
  8. 有機溶媒が、アルコール類である請求項６に記載の製造方法。
  9. 還元反応開始時の反応系における酸化型補酵素Ｑ１０濃度が０．０１重量％以上である請求項１～８いずれか１項に記載の製造方法。
  10. 製剤中で、還元反応を実施する請求項１～９いずれか１項に記載の製造方法。
  11. 製剤がカプセル剤である請求項１０に記載の製造方法。
  12. カプセル剤がソフトカプセルである請求項１１に記載の製造方法。
  13. 還元反応を脱酸素雰囲気下に行う請求項１～１２いずれか１項に記載の製造方法。
  14. 還元型補酵素Ｑ１０と、側鎖に窒素原子及び／または酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類とを共存させることを特徴とする還元型補酵素Ｑ１０の安定化方法。
  15. アミノ酸類が、側鎖に窒素原子を含む官能基を有するアミノ酸類である請求項１４に記載の安定化方法。
  16. アミノ酸類が、リシン、アルギニン、トリプトファン及びプロリンからなる群より選択される１つ以上のアミノ酸である請求項１５に記載の安定化方法。
  17. アミノ酸類が、側鎖に酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類である請求項１４に記載の安定化方法。
  18. アミノ酸類がセリンである請求項１７に記載の安定化方法。
  19. さらに有機溶媒、油脂、水またはこれらの混合物を共存させる請求項１４～１８いずれか１項に記載の安定化方法。
  20. 有機溶媒が、アルコール類、脂肪酸類及びテルペン類からなる群より選択される少なくとも１種である請求項１９に記載の安定化方法。
  21. 有機溶媒が、アルコール類である請求項１９に記載の安定化方法。
  22. 組成物中の還元型補酵素Ｑ１０に対するアミノ酸類の重量比が１以上である請求項１４～２１いずれか１項に記載の安定化方法。
  23. 還元型補酵素Ｑ１０は、外部添加したものである請求項１４～２２いずれか１項に記載の安定化方法。
  24. 脱酸素雰囲気下に還元型補酵素Ｑ１０と、側鎖に窒素原子及び／または酸素原子含む官能基を有するアミノ酸類とを共存させることを特徴とする請求項１４～２３いずれか１項に記載の安定化方法。
  25. 還元型補酵素Ｑ１０と、側鎖に窒素原子及び／または酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類を含有する組成物。
  26. アミノ酸類が、側鎖に窒素原子を含む官能基を有するアミノ酸類である請求項２５に記載の組成物。
  27. アミノ酸類が、リシン、アルギニン、トリプトファン及びプロリンからなる群より選択される１つ以上のアミノ酸である請求項２６に記載の組成物。
  28. アミノ酸類が、側鎖に酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類である請求項２５に記載の組成物。
  29. アミノ酸類がセリンである請求項２８に記載の組成物。
  30. 組成物中に、有機溶媒、油脂、水または、これらの混合物をさらに含有する請求項２５～２９いずれか１項に記載の組成物。
  31. 有機溶媒が、アルコール類、脂肪酸類及びテルペン類からなる群より選択される少なくとも１種である請求項３０に記載の組成物。
  32. 有機溶媒が、アルコール類である請求項３０に記載の組成物。
  33. 組成物中の還元型補酵素Ｑ１０含量が０．０１重量％以上である請求項２５～３２いずれか１項に記載の組成物。
  34. 組成物中の還元型補酵素Ｑ１０は、側鎖に窒素原子及び／または酸素原子を含む官能基を有するアミノ酸類により還元されたものである請求項２５～３３いずれか１項記載の組成物。
  35. 組成物中の還元型補酵素Ｑ１０は、外部添加されたものである請求項２５～３４いずれか１項に記載の組成物。
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