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WO2010119881A1 - インドリン化合物 - Google Patents

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Publication number
WO2010119881A1
WO2010119881A1 PCT/JP2010/056646 JP2010056646W WO2010119881A1 WO 2010119881 A1 WO2010119881 A1 WO 2010119881A1 JP 2010056646 W JP2010056646 W JP 2010056646W WO 2010119881 A1 WO2010119881 A1 WO 2010119881A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
piperidin
mmol
indoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2010/056646
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
雄 本田
克治 影近
俊雄 金子
瑞香 横山
貴之 馬場
健 志田
康嗣 松本
隆太郎 中島
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of WO2010119881A1 publication Critical patent/WO2010119881A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel indoline compound having a hypoglycemic action or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing these compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients.
  • Diabetes is a metabolic disease mainly characterized by chronic hyperglycemia due to insufficient insulin action.
  • drug therapy is generally administered together with diet therapy and exercise therapy.
  • Oral hypoglycemic agents that are a type of anti-diabetic agent include biguanides or thiazolidinediones that improve insulin resistance, sulfonylureas or glinides that promote insulin secretion from pancreatic ⁇ cells, and ⁇ that inhibit sugar absorption -Glucosidase inhibitors are used.
  • the compounds described in Patent Documents 1 to 4 have a problem that it is difficult to obtain a sufficient hypoglycemic effect.
  • the patent document 5 discloses an indoline compound, but it is a patent document filed before the priority date of the present application and published after the priority date. Therefore, the present invention provides a compound having a novel structure that is not described or suggested in Patent Documents 1 to 4 and having an excellent hypoglycemic action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a sugar It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition having an excellent therapeutic effect and / or preventive effect on type 1 diabetes, type 2 diabetes and the like, which cause an increase in blood sugar due to metabolic abnormality.
  • R 1 is -S (O) -R 11 , -S (O) 2 -R 11 , -S (NH) (O) -R 11 or -C (O) -NR 12 R 13 ;
  • R 11 is a C1-C6 alkyl group,
  • R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group ⁇ , or R 12 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholino group
  • Substituent group ⁇ is a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group and a C1-C6 alkoxy group,
  • m is an integer from 0 to 5
  • R 2 is the same or different and is a halogen atom;
  • n is an integer from 0 to 4,
  • R 3 is the same or different and is a halogen atom;
  • R 4
  • R 12 or R 13 each independently represents a hydrogen atom, a methyl group, — (CH 2 ) 2 OCH 3 , — (CH 2 ) 2 OH, — (CH 2 ) 3 OH, —CH 2 CH (CH 3 ) OH, —CH (CH 3 ) CH 2 OH or —CH 2 CH (OH) CH 2 OH, the compound according to (6) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (10) The compound according to (6) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a morpholino group, (11) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (10), wherein m is 0 or 1.
  • R 4 is a pyridyl group which may have one substituent, and the substituent is substituted with a halogen atom, a C1-C3 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a halogen atom.
  • R 4 is an optionally substituted pyridyl group, and the substituent is selected from a fluorine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, and a methoxy group.
  • R 4 is a pyrimidinyl group which may have one substituent, and the substituent is substituted with a halogen atom, a C1-C3 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a halogen atom.
  • R 4 is a pyrimidinyl group optionally having one substituent, and the substituent is selected from a fluorine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, and a methoxy group.
  • a pharmaceutical composition can be provided.
  • C1-C6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, isohexyl group and the like.
  • halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C1-C6 alkoxy group refers to a group in which the “C1-C6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom.
  • Specific examples include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt formed by reacting the compound of the present invention with an acid.
  • the salt examples include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; hydrochloride, nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate, etc.
  • Inorganic acid salts lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; aryl sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate; acetate and malic acid
  • organic acid salts such as salts, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate and maleate.
  • Japanese salts are also included in the salts of the present invention.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) may have an asymmetric carbon atom in the molecule, optical isomers exist. These isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, i.e. general formula (I). Therefore, the compound of the present invention represented by the general formula (I) includes all optical isomers and mixtures of optical isomers in an arbitrary ratio.
  • the present invention can also include compounds in which one or more of the atoms that constitute a compound of the present invention is replaced by an isotope of that atom.
  • isotopes There are two types of isotopes: radioisotopes and stable isotopes. Examples of isotopes include hydrogen isotopes ( 2 H and 3 H), carbon isotopes ( 11 C, 13 C and 14 C), nitrogen isotopes ( 13 N and 15 N), oxygen isotopes ( 15 O, 17 O and 18 O), fluorine isotopes ( 18 F) and the like.
  • a composition containing a compound labeled with an isotope is useful, for example, as a therapeutic agent, prophylactic agent, research reagent, assay reagent, diagnostic agent, in vivo diagnostic imaging agent, and the like.
  • Isotopically labeled compounds are also encompassed by the compounds of the invention, and any mixture of isotope-labeled compounds in any proportion is also encompassed by the compounds of the invention.
  • the isotope-labeled compound of the present invention can be produced by a method known in the art, for example, by using an isotope-labeled raw material instead of the raw material in the production method of the present invention described later. .
  • R 1 is preferably —S (O) —R 11 , —S (O) 2 —R 11 or —C (O) —NR 12 R 13 .
  • R 11 is preferably a C1-C3 alkyl group, and more preferably a methyl group.
  • R 12 is preferably a hydrogen atom or a C1 to C3 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group ⁇ , more preferably a hydrogen atom, C1 to A C3 alkyl group, a hydroxy C1-C3 alkyl group, or a C1-C3 alkoxy group, a C1-C3 alkyl group, and still more preferably a hydrogen atom, a methyl group, a 2-hydroxyethyl group, or a 2-hydroxypropyl group.
  • R 13 is preferably a hydrogen atom or a C1 to C3 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group ⁇ , more preferably a hydrogen atom, C1 to A C3 alkyl group, a hydroxy C1-C3 alkyl group, or a C1-C3 alkoxy group, a C1-C3 alkyl group, and still more preferably a hydrogen atom, a methyl group, a 2-hydroxyethyl group, or a 2-hydroxypropyl group. It is also preferred that R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a morpholino group.
  • M is preferably 0 or 1.
  • R 2 is preferably a fluorine atom.
  • N is preferably 0 or 1.
  • R 3 is preferably a fluorine atom.
  • R 4 is preferably a phenyl group which may have one substituent selected from the substituent group ⁇ , and a pyridyl group which may have one substituent selected from the substituent group ⁇ .
  • a pyrimidinyl group which may have one substituent selected from substituent group ⁇ , more preferably a halogen atom, a C1-C3 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, and a halogen
  • a pyridyl group optionally having one substituent selected from the group consisting of C1-C3 alkoxy groups optionally substituted with atoms, or a halogen atom, C1-optionally substituted with halogen atoms
  • a pyrimidinyl group optionally having one substituent selected from the group consisting of a C3 alkyl group and a C1 to C3 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, still more preferably a fluorine atom, methyl Group A
  • R 41 is preferably a C1-C3 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, more preferably an ethyl group which may be substituted with a fluorine atom, or isopropyl which may be substituted with a fluorine atom. It is a group.
  • X is preferably N.
  • Y is preferably N. More preferably, X is N and Y is N.
  • Z is preferably O. Provided that when Z is O and R 4 is -C (O) -OR 41 , R 1 is -S (NH) (O) -R 11 or -C (O) -NR 12 R 13 It is.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, and more preferably a methyl group.
  • R 1 is -S (O) -R 11 , -S (O) 2 -R 11 or -C (O)- NR 12 R 13 , m is 0, n is 0, and R 4 may have one substituent selected from substituent group ⁇ , or substituent group ⁇ A pyrimidinyl group optionally having one substituent selected from X, CH is N or Y, Y is N, and Z is O.
  • R 1 is —S (O) 2 —R 11
  • m is 0, n is 0, and R 4 is a substituent selected from substituent group ⁇ .
  • R 1 is —S (O) 2 —R 11
  • m is a pyridyl group that may be present
  • X is CH
  • Y is N
  • Z is O.
  • R 4 is a pyridyl group optionally having one substituent selected from the substituent group ⁇ , X is N, Y is N, and A combination in which Z is O, R 1 is —S (O) 2 —R 11 , m is 0, n is 0, and R 4 is a substituent selected from the substituent group ⁇
  • R 1 is a methylsulfonyl group, m is 0, n is 0, and R 4 is a pyridyl group having one C1-C6 alkyl group as a substituent
  • X is N, Y is N, and A combination in which Z is O, R 1 is a methylsulfinyl group, m is 0, n is 0, R 4 is a pyrimidinyl group having one C1-C6 alkyl group as a substituent, and X is Combinations of N, Y is N, and Z
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following methods A to F.
  • the indoline-based intermediate, benzene-based intermediate, pyridine-based intermediate, pyrimidine-based intermediate, and piperidine-based intermediate in the following production methods are, for example, J. Med. Chem, 41, 1998, 1598-1612, Bioorg Med. Chem. Lett., 2002, 12, 3105-3110, Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 529-538, J. Org. Chem., 53, (1988), 2047-2052, WO2003 / 47586, WO2006 / 76243, WO2009 / 51119 and the like.
  • commercially available indoline derivatives, benzene derivatives, pyridine derivatives, pyrimidine derivatives, and piperidine derivatives may be used as the above intermediates.
  • post-processing may be performed according to the following procedure.
  • Water is added to the reaction solution, and the product is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate.
  • the obtained organic layer is washed with water and saturated brine, and dried with a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate and sodium sulfate.
  • a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate and sodium sulfate.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel chromatography or washed with an organic solvent, water or the like.
  • X and Y are both N, Z is O, and R 1 is -S (O) -R 11 or -S (O) 2 -R 11
  • R 1 is -S (O) -R 11 or -S (O) 2 -R 11
  • One compound of the present invention, or in the general formula (I), one of X and Y is N, the other is CH, Z is O, and R 1 is -S (O) Compounds of the invention that are —R 11 or —S (O) 2 —R 11 can be prepared.
  • X and Y are both N, Z is NR 5 , and R 1 is -S (O) -R 11 or -S (O) 2 -R 11
  • R 1 is -S (O) -R 11 or -S (O) 2 -R 11
  • one of X and Y is N, the other is CH, Z is NR 5 , and R 1 is -S ( Compounds of the invention that are O) -R 11 or -S (O) 2 -R 11 can be prepared.
  • Method D in general formula (I), X and Y are both CH, Z is NR 5 , and R 1 is -S (O) -R 11 or -S (O) 2 -R 11 Can be produced.
  • Method E a compound of the present invention in which R 1 is —S (O) (NH) —R 11 in the general formula (I) can be produced.
  • Method F a compound of the present invention in which R 1 is —C (O) —NR 12 R 13 in general formula (I) can be produced.
  • X a and Y a are both N, or one of them is N and the other is CH, and R 1a is —S (O) —R 11 or —S ( O) 2 -R 11 and m, n, R 11 , R 2 , R 3 and R 4 are as described above.
  • Step A-I is a step for producing compound (3) by reacting compound (1) with compound (2) in the presence of a base.
  • solvent used examples include tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, cyclopentylmethyl ether, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, and the like, preferably THF or DMF.
  • Examples of the base used include tert-butoxy potassium, tert-butoxy sodium, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, N, N-diisopropylethylamine, and preferably tert-butoxy potassium, sodium hydride. Or N, N-diisopropylethylamine.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 20 to 130 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
  • Step A-II is a step for producing compound (Ia) of the present invention by reacting compound (3) obtained in step A-I with compound (4) by Buchwald-Hartwig reaction using a palladium catalyst.
  • the palladium catalyst, ligand, base and reaction conditions to be used are not particularly limited as long as they are reagents and conditions usually used for the Buchwald-Hartwig reaction.For example, A. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem. 2002, 219, ⁇ p.131.
  • a preferred palladium catalyst is palladium (II) acetate or palladium (0) dibenzylideneacetone, more preferably palladium (II) acetate.
  • Preferred ligands are tricyclohexylphosphine, 1,3-bis (phenylphosphono) propane, 2,2'-bis (diphenylphosphanyl) -1,1'-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphono) biphenyl or 2- Dicyclohexylphosphino-2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl is preferred, and 2-dicyclohexylphosphino-2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl is more preferred.
  • Preferred bases are sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tert-butoxy sodium or tert-butoxy potassium, more preferably potassium carbonate.
  • a preferred solvent is toluene or 1,4-dioxane, more preferably 1,4-dioxane.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Q is a halogen atom
  • m, n, R 1a , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X a and Y a are as described above.
  • Step B-I is a step of producing compound (6) by reacting compound (1) with compound (5) in the presence of a base.
  • the solvent used, the base used, the reaction temperature and the reaction time are the same as in the A-I step.
  • Step B-II is a step of producing compound (8) by reacting compound (6) obtained in step B-I with halogenated alkyl (7) in the presence of a base.
  • solvent used examples include THF, 1,4-dioxane, cyclopentyl methyl ether, DMF, dimethylacetamide, and the like, and preferably DMF.
  • Examples of the base used include tert-butoxypotassium, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, N, N-diisopropylethylamine, and preferably sodium hydride.
  • halogenated C1-C6 alkyl examples include methyl bromide, methyl iodide, ethyl bromide, methyl iodide, and the like, preferably methyl iodide.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
  • Step B-III is a step of producing Compound (Ib) of the present invention by reacting Compound (8) obtained in Step B-II with Compound (4) by Buchwald-Hartwig reaction using a palladium catalyst. It is.
  • the palladium catalyst, ligand, base, solvent and reaction conditions used are the same as in the A-II step.
  • compound (9) is reacted with compound (2) by the method described in TetsuoetsuTsunoda, Fumie Ozaki, and Sho Ito, Tetrahedron Lett., 1994, 35, p.5081 and the like. 10).
  • solvent to be used examples include benzene, toluene, xylene and the like, and preferably toluene.
  • Examples of the reagent to be used include cyanomethylenetri n-butylphosphine.
  • the reaction temperature is 30 to 150 ° C, preferably 100 to 130 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • Step C-II is a step for producing compound (Ic) of the present invention by reacting compound (10) obtained in CI step with compound (4) by Buchwald-Hartwig reaction using a palladium catalyst. .
  • the palladium catalyst, ligand, base, solvent and reaction conditions used are the same as in the A-II step.
  • Step D-I is a step of producing compound (13) by reacting compound (11) with compound (12) in the presence of a reducing agent.
  • solvent used examples include methylene chloride, THF, acetonitrile (containing acetic acid), and the like, and preferably THF.
  • Examples of the reducing agent to be used include sodium triacetoxyborohydride and sodium cyanoborohydride, and sodium triacetoxyborohydride is preferable.
  • the reaction temperature is 0 to 50 ° C, preferably 20 to 30 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • Step D-II is a step of producing compound (14) by reacting compound (13) obtained in step D-I with halogenated C1-C6 alkyl (7) in the presence of a base.
  • Step D-III is a step of producing compound (Id) of the present invention by reacting compound (14) obtained in step D-II with compound (4) by Buchwald-Hartwig reaction using a palladium catalyst. It is.
  • the palladium catalyst, ligand, base, solvent and reaction conditions used are the same as in the A-II step.
  • Method E is obtained from compound (20) in which R 1 in the general formula (I) is -S (O) -R 11 , Carl R. Johnson, Robert A. Kirchhoff, H. Glenn Corkins, J. Org. Chem. , 1974, p. 2458, etc., to produce the compound (Ie) of the present invention.
  • Examples of the solvent used include methylene chloride and dichloroethane, and methylene chloride is preferred.
  • Examples of the reagent to be used include O-mesitylenesulfonylhydroxylamine.
  • the reaction temperature is 0 to 40 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 36 hours, preferably 2 to 24 hours.
  • the FI step is a step of producing the compound (24) by reacting the compound (22) with the compound (23) by the Buchwald-Hartwig reaction using a palladium catalyst.
  • the palladium catalyst, ligand, base, solvent and reaction conditions used are the same as in the A-II step.
  • the F-II step is a step of producing the compound (25) by hydrolyzing the compound (24) obtained in the F-I step.
  • solvent used examples include THF, ethanol, methanol, isopropyl alcohol, and the like, and preferably methanol.
  • Examples of the reagent used include an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, and an aqueous lithium hydroxide solution, and an aqueous sodium hydroxide solution is preferable.
  • the reaction temperature is 0 to 130 ° C, preferably 50 to 70 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 4 hours.
  • post-processing may be performed according to the following procedure. After neutralizing the solution with 1N hydrochloric acid, the compound (25) is extracted with an organic solvent, and the obtained organic layer is dried with a desiccant such as sodium sulfate or anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is purified by silica gel chromatography, or the solvent is distilled off under reduced pressure, and then an aqueous sodium hydroxide solution is added, and the resulting precipitate is collected by filtration. And wash with water, ethyl acetate, etc.
  • a desiccant such as sodium sulfate or anhydrous magnesium sulfate.
  • the F-III step is a step of producing the compound (If) of the present invention by reacting the compound (25) obtained in F-II with the compound (26) in the presence of a condensing agent.
  • solvents examples include alcohols, THF, 1,4-dioxane, DMF, dimethylacetamide and the like, preferably alcohols or DMF, more preferably DMF.
  • the condensing agent to be used is not particularly limited as long as it is used in the amidation reaction.For example, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. And the like. Specific examples include phosphate esters such as diethyl phosphoryl cyanide; carbodiimides such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3-diisopropylcarbodiimide, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC).
  • phosphate esters such as diethyl phosphoryl cyanide
  • carbodiimides such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3-diisopropylcarbodiimide, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC).
  • Imidazoles such as 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMT- MM); O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), O-benzotriazol-1-yl-N, N , N ', N'-tetramethyluronium, phosphates such as hexafluorophosphate (HBTU), and the like, preferably DMT-MM.
  • CDI 1,1'-carbonyldiimidazole
  • DMT- MM 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride
  • HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N
  • solvents examples include alcohols, THF, 1,4-dioxane, DMF, dimethylacetamide and the like, preferably alcohols or DMF, more preferably DMF.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 96 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) obtained by the above method or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent hypoglycemic action, it has type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, and others.
  • Hyperglycemia, impaired glucose tolerance (IGT) diabetes related diseases (eg obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, hypertension, fatty liver, metabolic syndrome, edema) , Heart failure, angina pectoris, myocardial infarction, arteriosclerosis, hyperuricemia, gout, etc.) or diabetic complications (eg retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract, foot gangrene, infection, ketosis, etc.) It can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition that can be used for treatment and / or prevention.
  • ITT impaired glucose tolerance
  • diabetes related diseases eg obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, hypertension, fatty liver, metabolic syndrome, edema
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a mammal (eg, human, horse, cow, pig, etc., preferably human). If so, it can be administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • a mammal eg, human, horse, cow, pig, etc., preferably human. If so, it can be administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.
  • Examples of the form of an oral pharmaceutical composition include tablets, pills, powders, granules, capsules, liquids, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • the preparation of such a pharmaceutical composition includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, antiseptics, anti-fouling agents, ordinarily used as additives.
  • An oxidizing agent, a coloring agent, a solubilizing agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a preservative, a buffering agent, a diluent, a wetting agent and the like are appropriately selected as necessary, and can be produced according to a conventional method.
  • parenteral pharmaceutical compositions include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, and inhalations. Agents and the like. Preparation of the pharmaceutical composition in such a form involves the use of stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, and dissolution agents that are commonly used as additives. Adjuvants, buffering agents, isotonic agents, surfactants, colorants, buffering agents, thickeners, wetting agents, fillers, absorption enhancers, suspending agents, binders, etc. are selected as necessary. However, it can be produced according to a conventional method.
  • the dose of the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on symptoms, age, body weight, etc., but in the case of oral administration, 1 to several times a day 1 to 2000mg, preferably 1 to 400mg per compound per adult, and 0.01 to 500mg per compound per adult once or several times a day for parenteral administration
  • the amount is preferably 0.1 to 300 mg.
  • Reference Example 12 1- (5-Vinylpyridin-2-yl) piperidin-4-ol
  • the compound obtained in Reference Example 11 (1.54 g, 5.99 mmol), vinylboronic acid pinacol ester (2.00 mL, 12.0 mmol), Palladium acetate (130 mg, 0.599 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl (470 mg, 1.20 mmol) and potassium carbonate (2.48 g, 18.0 mmol) in 1,4-dioxane A suspension of (80.0 mL) and water (20.0 mL) was heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 1.5 hours.
  • Reference Example 13 1- (5-Ethylpyridin-2-yl) piperidin-4-ol
  • palladium-carbon 10% w / w, wet, 200 mg
  • the reaction solution was filtered through celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Example 14 1- (5-Methylpyridin-2-yl) piperidin-4-ol
  • the compound obtained in Reference Example 11 (500 mg, 1.94 mmol), [bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium dichloride dichloromethane complex (158 mg, 0.194 mmol) and potassium carbonate (804 mg, 5.82 mmol) in a mixed solution of 1,4-dioxane (6.00 mL) and water (600 ⁇ L) were added trimethylboroxine (271 ⁇ L, 1.94 mmol), nitrogen The mixture was heated to reflux for 2.5 hours under an atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 23 6-Chloro-N- [1- (5-isopropylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] pyrimidin-4-amine Compound obtained in Reference Example 22 (5.00 g, 14.2 mmol) In a mixed solution of ethanol (150 mL) and THF (150 mL), palladium-carbon (10% w / w, wet, 2.50 g), palladium hydroxide-carbon (20% w / w, wet, 2.50 g) And stirred at room temperature for 6.5 hours under hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Example 27 1- (5-Isopropylpyridin-2-yl) piperidin-4-amine hydrochloride To a solution of the compound obtained in Reference Example 26 (312 mg, 0.975 mmol) in ethyl acetate (2.00 mL) was added 4N hydrochloric acid. -Ethyl acetate (5.00 mL) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound.
  • Reference Example 32 Reference example instead of tert-butyl [1- (5-ethylpyridin-2-yl) piperidin-4-yl] carbamate 1- (5-vinylpyridin-2-yl) piperidin-4-ol
  • the title compound (572 mg, yield: 92%) was obtained in the same manner as in Reference Example 13 using the compound obtained in 31 (620 mg, 2.04 mmol).
  • Reference Example 38 1- (6- ⁇ [1- (5-Ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl) indoline-5-carboxylic acid obtained in Reference Example 37
  • 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.00 mL)
  • 5N aqueous sodium hydroxide solution (2.00 mL) was added, and the mixture was stirred for 1 hour with heating under reflux.
  • the reaction solution was filtered, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the obtained filtrate, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 3 To a solution of the compound obtained in Example 3 (46 mg, 0.943 mmol) in ethyl acetate (230 ⁇ L) was added 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (690 ⁇ L) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, 1N aqueous sodium hydroxide solution (20.0 mL) was added, and the resulting precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure.
  • Example 9 To the compound obtained in Example 9 (1.85 g, 3.91 mmol) was added 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (18.5 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate was collected from the reaction suspension by filtration, washed with hexane, and then air-dried. A part (450 mg) of the obtained compound (1.70 g), N, N-diisopropylethylamine (956 ⁇ L, 5.49 mmol) and 2-chloro-5-fluoropyrimidine (280 ⁇ L, 2.20 mmol) in ethanol (11.3 mL) The mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours.
  • Trifluoroacetic acid (2.00 mL) was added to a solution of the compound obtained in Example 13 (128 mg, 0.271 mmol) in dichloromethane (8.00 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in dimethylformamide (5.00 mL), and 2-chloro-5-ethylpyrimidine (66 ⁇ L, 0.543 mmol), 1,8-diazabicyclo [5.4 .0] -7-undecene (162 ⁇ L, 1.03 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 2.5 hours.
  • Example 36 (6- ⁇ [1- (5-Ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl) -5- (morpholin-4-ylcarbonyl) indoline
  • Example 40 (6- ⁇ [1- (5-Ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl) -N- (2-methoxyethyl) -N- Methylindoline-5-carboxamide
  • a compound is obtained by mixing 5 g of the compound obtained in Examples, 90 g of lactose, 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate with a blender, and then tableting with a tableting machine.
  • Mouse oGTT (oral glucose tolerance test) test 2.0-8.0 mg of the test compound was weighed and placed in an agate mortar. While pulverizing the compound, 0.5% methylcellulose solution was added, and 1 mg / ml suspension was added. A suspension was prepared.
  • Mouse C57 / BL6J male, 6-8 weeks old was purchased from Japan Charles River, raised until 9-13 weeks of age with a gauge, and started fasting from 17:00 to 18:00 the day before the test was conducted. We continued to fast until the test. On the day of the test day, blood was collected from the tail vein, and the previously prepared suspension was orally administered.
  • Rat blood compound concentration measurement test 20 to 50 mg of the test compound was weighed and placed in an agate mortar. While pulverizing the compound, a 0.5% methylcellulose solution was added and a 2.5 mg / ml suspension was obtained.
  • F344 rats male, 5-7 weeks old
  • the test compound is orally administered at a dose of 10 mg / kg, and blood is collected from the tail vein 0.5, 1, 2, 4, 6 and 24 hours after administration. The collected blood is centrifuged to separate the plasma. After deproteinizing the plasma, it is used in a liquid chromatography / mass spectrometer to calculate the compound concentration in the plasma.
  • Rat oGTT (oral glucose tolerance test) test 200 mg of the test compound was weighed and placed in an agate mortar, and 0.5% methylcellulose solution was added while pulverizing the compound, and a 7.5 mg / ml suspension was prepared. Prepare. When preparing another dose of the suspension, the suspension prepared above is sequentially diluted with a 0.5% methylcellulose solution to prepare the desired suspension.
  • Zucker fatty rats and Zucker Diabetic Fatty rats male, 8-12 weeks old
  • the groups are adjusted so that the basal blood glucose level and body weight between the administered groups are the same level before the test. Start fasting from 15:00 to 18:00 the day before the test, and continue to fast until the test.
  • the previously prepared suspension is orally administered. 30 minutes after administration, blood was further collected from the tail vein (the plasma serum level at this time was pre-valued), and a 50% glucose solution was orally administered at a dose of 4 ml / kg to perform glucose loading. Blood is collected from the tail vein at 30 minutes, 1, 2 and 4 hours after glucose loading. The collected blood is centrifuged to separate the plasma. The plasma blood glucose level at 30 minutes, 1, 2, and 4 hours after glucose loading is measured with Glucoloader GXT (Sinotest Co., Ltd.), and the AUC reduction rate (%) of blood glucose level for the vehicle administration group is calculated. For the vehicle administration group, 0.5% methylcellulose solution is administered instead of the compound suspension.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof treats and / or treats type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, hyperglycemia due to other factors, glucose intolerance, diabetes related diseases, diabetic complications and the like. Or it is useful as an active ingredient of the pharmaceutical composition for prevention.

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Abstract

新しい構造を有し、かつ、優れた血糖降下作用を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供すること 一般式(I): で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩

Description

インドリン化合物
　本発明は、血糖降下作用を有する新規なインドリン化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および、これらの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
　糖尿病は、インスリン作用不足による慢性の高血糖状態を主たる特徴とする代謝性疾患である。糖尿病の治療には、一般的に、食事療法および運動療法と共に薬物療法が施される。糖尿病治療薬の一種である経口血糖降下剤としては、インスリン抵抗性を改善するビグアナイド剤またはチアゾリジンジオン剤、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進するスルホニルウレア剤またはグリニド系薬剤、糖吸収を阻害するα-グルコシダーゼ阻害剤などが使用されている。
　しかし、ビグアナイド剤には乳酸アシドーシス、チアゾリジンジオン剤には体重増加と浮腫、スルホニルウレア剤およびグリニド系薬剤には低血糖や長期使用による２次無効、α-グルコシダーゼ阻害剤には下痢などの副作用があることが報告されている。従って、このような問題を解決した経口血糖降下剤の開発が望まれている。
　また、近年、新たな構造を有する経口血糖降下剤としてピリミジン化合物、ピペリジン-1-カルボキシラート化合物なども開発されている（例えば、特許文献１～５などを参照のこと）。
国際公開第05/7647号パンフレット 国際公開第05/121121号パンフレット 国際公開第06/83491号パンフレット 国際公開第07/3962号パンフレット 国際公開第09/51119号パンフレット
　しかし、上記特許文献１～４に記載されている化合物では、充分な血糖降下作用が得られにくい問題があった。一方、上記特許文献５にはインドリン化合物について開示されているが、本願の優先日前に出願され、優先日後に公開された特許文献である。そこで、本発明は、上記特許文献１～４には記載も示唆もされていない新しい構造を有し、かつ、優れた血糖降下作用を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ならびに、糖代謝異常により血糖上昇を生ずる1型糖尿病、2型糖尿病などに対して優れた治療効果および／または予防効果を有する医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明は、
（１）一般式(I)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
〔式中、
　R1は、-S(O)-R11、-S(O)2-R11、-S(NH)(O)-R11または-C(O)-NR12R13であり、
　　R11は、C1～C6アルキル基であり、
　　R12またはR13は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換基群αより選択される置換基を1～3個有していてもよいC1～C6アルキル基であるか、あるいは、R12とR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成し、
　　　置換基群αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基およびC1～C6アルコキシ基からなる群であり、
　mは、0～5の整数であり、
　R2は、同一または異なって、ハロゲン原子であり、
　nは、0～4の整数であり、
　R3は、同一または異なって、ハロゲン原子であり、
　R4は、-C(O)-O-R41、置換基群βより選択される置換基を1～3個有していてもよいフェニル基、置換基群βより選択される置換基を1～3個有していてもよいピリジル基、または、置換基群βより選択される置換基を1～3個有していてもよいピリミジニル基であり、
　　R41は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C6アルキル基であり、
　　置換基群βは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C6アルコキシ基およびシアノ基からなる群であり、
　Xは、CHまたはNであり、
　Yは、CHまたはNであり、
　Zは、OまたはNR5であり、
　　R5は、水素原子またはC1～C6アルキル基である、
　ただし、XとYが共にNであり、ZがOであり、かつ、R4が-C(O)-O-R41である場合、R1は-S(NH)(O)-R11または-C(O)-NR12R13である〕
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（２）R1が-S(O)-R11である、前記（１）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（３）R1が-S(O)2-R11である、前記（１）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（４）R11がC1～C3アルキル基である、前記（２）または（３）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（５）R11がメチル基である、前記（２）または（３）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（６）R1が-C(O)-NR12R13である、前記（１）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（７）R12またはR13が、それぞれ独立して、水素原子、または、置換基群αより選択される置換基を1～3個有していてもよいC1～C3アルキル基である、前記（６）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（８）R12またはR13が、それぞれ独立して、水素原子、C1～C3アルキル基、C1～C3アルコキシC1～C3アルキル基、ヒドロキシC1～C3アルキル基またはジヒドロキシC1～C3アルキル基である、前記（６）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（９）R12またはR13が、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)CH2OHまたは-CH2CH(OH)CH2OHである、前記（６）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（１０）R12とR13が、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成する、前記（６）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（１１）mが、0または1である、前記（１）～（１０）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（１２）mが0である、前記（１）～（１０）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（１３）mが1であり、R2がフッ素原子である、請求項（１）～（１０）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（１４）nが、0または1である、前記（１）～（１３）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（１５）nが0である、前記（１）～（１３）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（１６）nが1であり、R3がフッ素原子である、請求項（１）～（１３）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（１７）R4が、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいフェニル基、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基、または、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基である、前記（１）～（１６）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（１８）R4が置換基を1個有していてもよいピリジル基であり、かかる置換基が、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C3アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C3アルコキシ基からなる群より選択される、前記（１）～（１６）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（１９）R4が置換基を1個有していてもよいピリジル基であり、かかる置換基が、フッ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基およびメトキシ基からなる群より選択される、前記（１）～（１６）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（２０）R4が置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、かかる置換基が、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C3アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C3アルコキシ基からなる群より選択される、前記（１）～（１６）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（２１）R4が置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、かかる置換基が、フッ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基およびメトキシ基からなる群から選択される、前記（１）～（１６）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（２２）R4が、-C(O)-O-R41である、前記（１）～（１６）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（２３）R41が、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C3アルキル基である、前記（２２）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（２４）R41が、フッ素原子で置換されていてもよいエチル基、フッ素原子で置換されていてもよいイソプロピル基である、前記（２２）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（２５）XがNであり、かつ、YがNである、前記（１）～（２４）いずれか１項に記載の化合物、
（２６）ZがOである、前記（１）～（２５）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（２７）以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩：
1-(2-{[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；1-(6-{[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；1-(6-{[1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルフィニル)インドリン；1-(6-{[1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；1-(6-{[1-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；1-(6-{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-メトキシエチル)インドリン-5-カルボキサミド；1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)インドリン-5-カルボキサミド；1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]インドリン-5-カルボキサミド；1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]インドリン-5-カルボキサミド；および1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド、
（２８）前記（１）～（２７）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（２９）1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病関連疾患または肥満を治療および／または予防するための、前記（２８）に記載の医薬組成物、
（３０）医薬組成物を製造するための、前記（１）～（２７）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用、
（３１）前記（１）～（２７）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の薬理的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、疾病を治療および／または予防する方法、ならびに、
（３２）哺乳動物がヒトである前記（３１）に記載の方法、
を提供する。
　本発明により、優れた血糖降下作用を有するインドリン化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ならびに、血糖上昇を引き起こす1型糖尿病、2型糖尿病などに対して優れた治療効果および／または予防効果を有する医薬組成物を提供することができる。
　本明細書において、「C1～C6アルキル基」とは、炭素数1～6個の直鎖状または分岐鎖状アルキル基をいう。具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。
　本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
　本明細書において、「C1～C6アルコキシ基」とは、前記「C1～C6アルキル基」が酸素原子に結合した基をいう。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
　本明細書において、「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明の化合物と酸とを反応させることにより形成される塩をいう。
　塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；塩酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。
　一般式(I)で表される本発明の化合物は、例えば、大気中に放置したりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
　一般式(I)で表される本発明の化合物は、その分子内に不斉炭素原子を有する場合があるので、光学異性体が存在する。これらの異性体、およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、すなわち一般式(I)で表されている。従って、一般式(I)で表される本発明の化合物は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
　本発明はまた、本発明の化合物を構成する原子の1以上が、その原子の同位体で置換された化合物を包含し得る。同位体には放射性同位体および安定同位体の2種類が存在し、同位体の例としては、例えば、水素の同位体（2Hおよび3H）、炭素の同位体（11C、13Cおよび14C）、窒素の同位体（13Nおよび15N）、酸素の同位体（15O、17Oおよび18O）、フッ素の同位体（18F）などが挙げられる。同位体で標識された化合物を含む組成物は、例えば、治療剤、予防剤、研究試薬、アッセイ試薬、診断剤、インビボ画像診断剤などとして有用である。同位体で標識された化合物もまた、本発明の化合物に包含され、同位体で標識された化合物の任意の割合の混合物もすべて本発明の化合物に包含される。そして、同位体で標識された本発明の化合物は、当該分野で公知の方法により、例えば、後述する本発明の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造できる。
　R1は、好ましくは、-S(O)-R11、-S(O)2-R11または-C(O)-NR12R13である。R11は、好ましくは、C1～C3アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。R12は、好ましくは、水素原子、または、置換基群αより選択される置換基を1～3個有していてもよいC1～C3アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、C1～C3アルキル基、ヒドロキシC1～C3アルキル基またはC1～C3アルコキシ基C1～C3アルキル基であり、さらにより好ましくは、水素原子、メチル基、2-ヒドロキシエチル基または2-ヒドロキシプロピル基である。R13は、好ましくは、水素原子、または、置換基群αより選択される置換基を1～3個有していてもよいC1～C3アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、C1～C3アルキル基、ヒドロキシC1～C3アルキル基またはC1～C3アルコキシ基C1～C3アルキル基であり、さらにより好ましくは、水素原子、メチル基、2-ヒドロキシエチル基または2-ヒドロキシプロピル基である。また、R12とR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成することも好ましい。
　mは、好ましくは、0または1である。
　R2は、好ましくは、フッ素原子である。
　nは、好ましくは、0または1である。
　R3は、好ましくは、フッ素原子である。
　R4は、好ましくは、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいフェニル基、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基、または、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C3アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C3アルコキシ基からなる群より選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基、または、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C3アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C3アルコキシ基からなる群より選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、さらにより好ましくは、フッ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基およびメトキシ基からなる群より選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基、フッ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基およびメトキシ基からなる群から選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基である。
　R41は、好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C3アルキル基であり、より好ましくは、フッ素原子で置換されていてもよいエチル基、フッ素原子で置換されていてもよいイソプロピル基である。
　Xは好ましくはNである。Yは好ましくはNである。より好ましくは、XがNであり、かつ、YがNである。Zは好ましくはOである。ただし、ZがOであり、かつ、R4が-C(O)-O-R41である場合、R1は-S(NH)(O)-R11または-C(O)-NR12R13である。
　R5は、好ましくは、水素原子またはC1～C3アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
　一般式(I)で表される本発明の化合物のうち好ましい置換基の組み合わせは、R1が-S(O)-R11、-S(O)2-R11または-C(O)-NR12R13であり、mが0であり、nが0であり、R4が置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基、または、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、XがCHまたはNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせである。
　より好ましい置換基の組み合わせは、R1が-S(O)2-R11であり、mが0であり、nが0であり、R4が置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基であり、XがCHであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせ、R1が-S(O)2-R11であり、mが0であり、nが0であり、R4が置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基であり、XがNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせ、R1が-S(O)2-R11であり、mが0であり、nが0であり、R4が置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、XがNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせ、および、R1が-S(O)-R11であり、mが0であり、nが0であり、R4が置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、XがNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせ、R1が-C(O)-NR12R13であり、mが0であり、nが0であり、R4が置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、XがNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせである。
　さらにより好ましい置換基の組み合わせは、R1がメチルスルホニル基であり、mが0であり、nが0であり、R4がC1～C6アルキル基を置換基として1個有するピリジル基であり、XがCHであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせ、R1がメチルスルホニル基であり、mが0であり、nが0であり、R4がハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C6アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C6アルコキシ基を置換基として1個有するピリジル基であり、XがNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせ、R1がメチルスルフィニル基であり、mが0であり、nが0であり、R4がC1～C6アルキル基を置換基として1個有するピリミジニル基であり、XがNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせ、R1が-C(O)-NH-(CH2)2-OCH3、-C(O)-NH-(CH2)2-OH、-C(O)-NH-CH2CH2(CH3)-OH、であり、mが0であり、nが0であり、R4が置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、XがNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせ
　本発明の化合物は、例えば、以下のA～F法により製造することができる。なお、以下の製造方法におけるインドリン系中間体、ベンゼン系中間体、ピリジン系中間体、ピリミジン系中間体およびピペリジン系中間体は、例えば、J. Med. Chem, 41, 1998, 1598-1612、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 3105-3110、Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 529-538、J. Org. Chem., 53, (1988), 2047-2052、WO2003/47586、WO2006/76243、WO2009/51119などを参照して製造することができる。また、上記各中間体として、市販されているインドリン誘導体、ベンゼン誘導体、ピリジン誘導体、ピリミジン誘導体およびピペリジン誘導体を使用してもよい。
　各工法において後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液に水を加え、酢酸エチルなどの有機溶媒で生成物を抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥する。次いで、減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するか、または、有機溶媒、水などで洗浄する。
　A法では、一般式(I)において、XおよびYが共にNであり、ZがOであり、かつ、R1が-S(O)-R11または-S(O)2-R11である本発明の化合物、あるいは、一般式(I)において、XおよびYのいずれか一方がNであり、もう一方がCHであり、ZがOであり、かつ、R1が-S(O)-R11または-S(O)2-R11である本発明の化合物を製造することができる。
　B法では、一般式(I)において、XおよびYが共にNであり、ZがNR5であり、かつ、R1が-S(O)-R11または-S(O)2-R11である本発明の化合物、あるいは、一般式(I) において、XおよびYのいずれか一方がNであり、もう一方がCHであり、ZがNR5であり、かつ、R1が-S(O)-R11または-S(O)2-R11である本発明の化合物を製造することができる。
　C法では、一般式(I)において、XおよびYが共にCHであり、ZがOであり、かつ、R1が-S(O)-R11または-S(O)2-R11である本発明の化合物を製造することができる。
　D法では、一般式(I)において、XおよびYが共にCHであり、ZがNR5であり、かつ、R1が-S(O)-R11または-S(O)2-R11である本発明の化合物を製造することができる。
　E法では、一般式(I)において、R1が-S(O)(NH)-R11である本発明の化合物を製造することができる。
　F法では、一般式(I)において、R1が-C(O)-NR12R13である本発明の化合物を製造することができる。
　A～F法における各工程の説明を以下に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、XaおよびYaは共にNであるか、または、いずれか一方がNであり、かつ、もう一方がCHであり、R1aは-S(O)-R11または-S(O)2-R11であり、m、n、R11、R2、R3およびR4は、前記の通りである。）
　A-I工程は、化合物(1)を、塩基の存在下にて、化合物(2)と反応させて化合物(3)を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミドなどが挙げられ、好ましくはTHFまたはDMFである。
　使用される塩基としては、例えば、tert-ブトキシカリウム、tert-ブトキシナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、好ましくはtert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウムまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
　反応温度は0～150℃であり、好ましくは20～130℃である。反応時間は30分間～24時間であり、好ましくは30分間～6時間である。
　A-II工程は、A-I工程で得られる化合物(3)を、パラジウム触媒を用いたBuchwald-Hartwig反応により、化合物(4)と反応させて本発明の化合物(Ia)を製造する工程である。
　使用されるパラジウム触媒、リガンド、塩基ならびに反応条件は、通常Buchwald-Hartwig反応に使用される試薬および条件であれば特に限定されないが、例えば、A. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem. 2002年, 219巻, p.131などに記載されている。
　好ましいパラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)またはパラジウム(0)ジベンジリデンアセトンであり、より好ましくは酢酸パラジウム(II)である。
　好ましいリガンドは、トリシクロヘキシルホスフィン、1,3-ビス(フェニルホスホノ)プロパン、2,2'-ビス(ジフェニルホスファニル)-1,1'-ビナフチル、2-(ジシクロヘキシルホスホノ)ビフェニルまたは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニルであり、より好ましくは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニルである。
　好ましい塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert-ブトキシナトリウムまたはtert-ブトキシカリウムであり、より好ましくは炭酸カリウムである。
　好ましい溶媒は、トルエンまたは1,4-ジオキサンであり、より好ましくは1,4-ジオキサンである。
　反応温度は、好ましくは20～150℃である。反応時間は、好ましくは30分間～12時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Qはハロゲン原子であり、m、n、R1a、R2、R3、R4、R5、XaおよびYaは前記の通りである。）
　B-I工程は、化合物(1)を、塩基の存在下にて、化合物(5)と反応させて化合物(6)を製造する工程である。
　使用される溶媒、使用される塩基、反応温度および反応時間はA-I工程と同様である。
　B-II工程は、B-I工程で得られた化合物(6)を、塩基の存在下にて、ハロゲン化アルキル(7)と反応させて化合物(8)を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、DMF、ジメチルアセトアミドなどが挙げられ、好ましくはDMFである。
　使用される塩基としては、例えば、tert-ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウムである。
　使用されるハロゲン化C1～C6アルキルとしては、臭素化メチル、ヨウ化メチル、臭素化エチル、ヨウ化メチルなどが挙げられ、好ましくは、ヨウ化メチルである。
　反応温度は0～150℃であり、好ましくは20～60℃である。反応時間は30分間～24時間であり、好ましくは30分間～6時間である。
　B-III工程は、B-II工程で得られた化合物(8)を、パラジウム触媒を用いたBuchwald-Hartwig反応により、化合物(4)と反応させて本発明の化合物(Ib)を製造する工程である。
　使用されるパラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒および反応条件はA-II工程と同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、m、n、Q、R1a、R2、R3およびR4は前記の通りである。）
　C-I工程は、化合物(9)を、Tetsuo Tsunoda, Fumie Ozaki, and Sho Ito, Tetrahedron Lett., 1994年, 35巻, p.5081などに記載の方法により、化合物(2)と反応させて化合物(10)を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、好ましくはトルエンである。
　使用される試薬としては、例えば、シアノメチレントリn-ブチルホスフィンなどが挙げられる。
　反応温度は30～150℃であり、好ましくは100～130℃である。反応時間は30分間～12時間であり、好ましくは1～6時間である。
　C-II工程は、C-I工程で得られた化合物(10)を、パラジウム触媒を用いたBuchwald-Hartwig反応により、化合物(4)と反応させて本発明の化合物(Ic)を製造する工程である。
　使用されるパラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒および反応条件はA-II工程と同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、m、n、Q、R1a、R2、R3、R4およびR5は前記の通りである。）
　D-I工程は、化合物(11)を、還元剤の存在下にて、化合物(12)と反応させて化合物(13)を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレン、THF、アセトニトリル（酢酸含有）などが挙げられ、好ましくはTHFである。
　使用される還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられ、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
　反応温度は0～50℃であり、好ましくは20～30℃である。反応時間は30分間～12時間であり、好ましくは1～6時間である。
　D-II工程は、D-I工程で得られた化合物(13)を、塩基の存在下にて、ハロゲン化C1～C6アルキル(7)と反応させて化合物(14)を製造する工程である。
　使用される溶媒、塩基、ハロゲン化C1～C6アルキル、反応温度、および反応時間は工程B-IIと同様である。
　D-III工程は、D-II工程で得られた化合物(14)を、パラジウム触媒を用いたBuchwald-Hartwig反応により、化合物(4)と反応させて本発明の化合物(Id)を製造する工程である。
　使用されるパラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒および反応条件はA-II工程と同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、m、n、R11、R2、R3、R4、R5、X、YおよびZは、前記のとおりである。）
　E法は、一般式(I)におけるR1が-S(O)-R11である化合物(20)から、Carl R. Johnson, Robert A. Kirchhoff, H. Glenn Corkins, J. Org. Chem., 1974年, p.2458などに記載の方法により、本発明の化合物(Ie)を製造する方法である。
　使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。
　使用される試薬としては、例えば、O-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンなどが挙げられる。
　反応温度は0～40℃であり、好ましくは10～30℃である。反応時間は30分間～36時間であり、好ましくは2～24時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、m、n、Q、R12、R13、R2、R3、R4、X、YおよびZは、前記の通りである。）
　F-I工程は、化合物(22)を、パラジウム触媒を用いたBuchwald-Hartwig反応により、化合物(23)と反応させて化合物(24)を製造する工程である。
　使用されるパラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒および反応条件はA-II工程と同様である。
　F-II工程は、F-I工程で得られた化合物(24)を、加水分解することにより化合物(25)を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、例えば、THF、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコールなどが挙げられ、好ましくはメタノールである。
　使用される試薬としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などが挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液である。
　反応温度は0～130℃であり、好ましくは50～70℃である。反応時間は30分間～12時間であり、好ましくは30分間～4時間である。
　本工程において後処理が必要な場合、次の手順に従って後処理を行えばよい。1N塩酸を用いて溶液を中和した後、有機溶媒で化合物(25)を抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥する。次いで、減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するか、または、減圧下で溶媒を留去した後、水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿をろ取し、水、酢酸エチルなどで洗浄する。
　F-III工程は、F-IIで得られた化合物(25)を、縮合剤の存在下にて、化合物(26)と反応させて、本発明の化合物(If)を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、例えば、アルコール類、THF、1,4-ジオキサン、DMF、ジメチルアセトアミドなどが挙げられ、好ましくはアルコール類またはDMFであり、より好ましくはDMFである。
　使用される縮合剤としては、アミド化反応に使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.などに記載された縮合剤などが挙げられる。具体例としては、ジエチルホスホリルシアニドなどのリン酸エステル類；1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（WSC）などのカルボジイミド類；1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）などのイミダゾール類；塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム（DMT-MM）；O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N', N'-テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（HATU）、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N, N', N'-テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（HBTU）などのホスフェート類などが挙げられ、好ましくは、DMT-MMである。
　使用される溶媒としては、例えば、アルコール類、THF、1,4-ジオキサン、DMF、ジメチルアセトアミドなどが挙げられ、好ましくはアルコール類またはDMFであり、より好ましくはDMFである。
　反応温度は0～100℃であり、好ましくは0～50℃である。反応時間は30分間～96時間であり、好ましくは1～12時間である。
　上記方法で得られる一般式(I)で表される本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、優れた血糖降下作用を有するため、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、その他の要因による高血糖症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance：IGT）、糖尿病関連疾患（例えば、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、高血圧症、脂肪肝、メタボリックシンドローム、浮腫、心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風など）または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神経障害、白内障、足壊疽、感染症、ケトーシスなど）の治療および／または予防に使用され得る医薬組成物の有効成分として使用され得る。
　一般式(I)で表される本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト）に投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与され得る。
　本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
　経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
　非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
　一般式(I)で表される本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合には、1日1～数回、成人一人一回当たり、化合物換算量で1～2000mg、好ましくは1～400mgであり、非経口投与の場合には、１日1～数回、成人一人一回当たり、化合物換算量0.01～500mg、好ましくは0.1～300mgである。
　以下、参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（参考例１）tert-ブチル　4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
　4,6-ジクロロピリミジン（1.55g、10.4mmol）、tert-ブチル　4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート（2.50g、12.5mmol）のDMF（25.0mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.70mL、15.6mmol）を加え18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：1、v/v）で精製して標記化合物（3.24g、収率：97％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.36 (1H, s), 6.34 (1H, s), 5.00 (1H, br), 4.25-3.66 (3H, m), 3.01-2.84 (2H, m), 2.08-1.96 (2H, m), 1.55-1.33 (2H, m), 1.47 (9H, s).
（参考例２）tert-ブチル　4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
　参考例１で得られた化合物（887mg、2.84mmol）のDMF（10.0mL）溶液に水素化ナトリウム（鉱物油63％分散物、以下、単に、水素化ナトリウム（63％）という場合がある）（162mg、4.25mmol）を加え、室温で10分撹拌した後、ヨウ化メチル（283μL、4.25mmol）を加え、室温で20分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1→2：1、v/v）で精製して標記化合物（867mg、収率：94％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.37 (1H, s), 6.41 (1H, s), 4.79 (1H, br), 4.36-4.15 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.90-2.76 (2H, m), 1.71-1.62 (4H, m), 1.48 (9H, s).
（参考例３）4-フルオロ-5-イソチオシアナートインドリン
　4-フルオロインドリン（1.12g、8.17mmol）およびチオシアン酸カリウム（2.24g、24.4mmol）のメタノール（24.5mL）溶液に、氷水冷下で臭素（437μL、17.1mmol）の飽和臭化ナトリウム-メタノール（5.50mL）溶液を加え、1.5時間攪拌した。氷水冷下で反応液に水を加え、炭酸ナトリウムで中和後、エタノールにて3回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：1→4：1、v/v）で精製して、標記化合物（828mg、収率：52％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.25-7.20 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=8Hz), 4.15 (1H, br), 3.72 (2H, t, J=9Hz), 3.12 (2H, t, J=9Hz).
（参考例４）4-フルオロ-5-(メチルチオ)インドリン
　硫化ナトリウム九水和物（1.02g、4.26mmol）の水（1.60mL）溶液に、参考例３で得られた化合物（816mg、4.20mmol）のエタノール（7.50mL）溶液を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液にヨードメタン（670μL、5.78mmol）のエタノール（1.50mL）溶液を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、エーテルで3回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→11：9、v/v）で精製し、標記化合物（703mg、収率：91％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.13-7.07 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=8Hz), 3.88 (1H, br), 3.63 (2H, t, J=8Hz), 3.08 (2H, t, J=8Hz), 2.37 (3H, s).
（参考例５）tert-ブチル　4-フルオロ-5-(メチルチオ)インドリン-1-カルボキシレート
　参考例４で得られた化合物（350mg、1.91mmol）のジクロロメタン（5.00mL）溶液に二炭酸ジ(tert-ブチル)（790μL、3.44mmol）およびトリエチルアミン（620μL、4.44mmol）を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→4：1、v/v）で精製し、標記化合物（743mg、収率：100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.57 (1H, br), 7.20-7.14 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=9Hz), 3.10 (2H, t, J=9Hz), 2.42 (3H, s), 1.53 (9H, s).
（参考例６）4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)インドリン　塩酸塩
　参考例５で得られた化合物（2.08g、7.34mmol）のジクロロメタン（20.0mL）溶液に、m-クロロ過安息香酸（ca.65％、3.38g、12.8mmol）を氷水冷下加え、1時間攪拌した。反応液に10％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→3：2、v/v）で精製した。この化合物を酢酸エチル（10.0mL）に懸濁し、4N塩酸-酢酸エチル溶液（10.0mL）を加え、室温で1.5時間攪拌し、14時間放置した。反応液を濾過し、得られた粗生成物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとの混合溶媒で洗浄して、標記化合物（1.42g、収率：61％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δppm:
7.59-7.53 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=8Hz), 3.78 (2H, t, J=9Hz), 3.17 (2H, t, J=9Hz), 3.16 (3H, s).
（参考例７）tert-ブチル　4-[(4-クロロピリジン-2-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
　tert-ブチル　4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（3.40g、16.9mmol）のTHF（50.0mL）溶液に、tert-ブトキシカリウム（2.84g、25.3mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を2,4-ジクロロピリジン（1.82mL、16.9mmol）のTHF（50.0mL）溶液へ70℃にて滴下し、同温度にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→7：3、v/v）で精製して、標記化合物（3.29g、収率：62％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm:
8.16 (1H, d, J=5Hz), 7.10 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 6.96 (1H, d, J=2Hz), 5.20-5.15 (1H, m), 3.68 (2H, dt, J=14Hz, 5Hz), 3.16 (2H, br), 1.96-1.91 (2H, m), 1.57-1.50 (2H, m), 1.40 (9H, s).
（参考例８）2-[4-({4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]ピリジン-5-カルボアルデヒド
　後述の実施例９で得られた化合物（230mg、0.486mmol）のジクロロメタン（2.30mL）溶液に、室温にて4N塩酸-酢酸エチル溶液（2.30mL）を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた化合物（181mg）の一部（178mg）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（378μL、2.17mmol）、および6-クロロ-ニコチンアルデヒド（61mg、0.434mmol）のエタノール（5.34mL）溶液を80℃で21時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→0：1、v/v）で精製して、標記化合物（140mg、収率：67％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
9.78 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=2Hz), 8.06 (1H, d, J=6Hz), 7.93 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.73 (1H, d, J=9Hz), 7.71 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=9Hz), 6.82 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 6.72 (1H, d, J=9Hz), 6.46 (1H, d, J=2Hz), 5.42-5.38 (1H, m), 4.15-4.08 (4H, m), 3.70-3.65 (2H, m), 3.23 (2H, t, J=8Hz), 3.04 (3H, s), 2.16-2.10 (2H, m), 1,91-1.85 (2H, m).
（参考例９）5-(メチルスルホニル)-1-(2-{[1-(5-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリジン-4-イル)インドリン
　ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（118mg、0.293mmol）のTHF（1.18mL）溶液に、室温にてヘキサメチルジシラザンナトリウム塩の38％THF溶液（154μL）を加え、室温で30分間攪拌した。氷浴で冷却しながら反応液に参考例８で得られた化合物（140mg、0.293mmol）のTHF（1.18mL）溶液を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→3：7、v/v）で精製して、標記化合物（44mg、収率：32％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD)δppm:
7.17 (1H, d, J=2Hz), 7.14 (1H, d, J=6Hz), 6.86-6.84 (1H, m), 6.78-6.74 (1H, m), 6.69-6.74 (2H, m), 6.69-6.65 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=9Hz), 6.08 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 5.99 (1H, d, J=9Hz), 5.76-5.71 (1H, m), 5.68 (1H, d, J=2Hz), 4.74 (1H, d, J=18Hz), 4.37-4.33 (1H, m), 4.23 (1H, d, J=11Hz), 3.24 (2H, t, J=8Hz), 3.12-3.07 (2H, m), 2.59-2.54 (2H, m), 2.36 (2H, t, J=8Hz), 2.19 (3H, s), 1.25-1.19 (2H, m), 0.96-0.89 (2H, m).
（参考例１０）1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-(メチルスルホニル)インドリン
　5-(メチルスルホニル)インドリン（197mg、1.00mmol）、3-ベンジルオキシブロモベンゼン（263mg、1.00mmol）、酢酸パラジウム（22mg、0.100mmol）、2-ジシクロへキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（95mg、0.200mmol）およびtert-ブトキシナトリウム（241mg、2.50mmol）の1,4-ジオキサン（20.0mL）溶液を、加熱還流下2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→3：2、v/v）で精製して、標記化合物（307mg、収率：81％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.66-7.60 (1H, m), 7.60-7.56 (1H, m), 7.47-7.25 (6H, m), 6.93 (1H, d, J=9Hz), 6.88-6.82 (2H, m), 6.77-6.70 (1H, m), 5.09 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=9Hz), 3.17 (2H, t, J=9Hz), 3.02 (3H, s).
（参考例１１）1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
　5-ブロモ-2-クロロピリジン（1.50g、7.79mmol）、4-ヒドロキシピペリジン（1.50g、11.7mmol）および炭酸カリウム（3.23g、23.4mmol）のDMF（20.0mL）溶液を窒素雰囲気下100℃で17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→1：1、v/v）で精製し、標記化合物（1.32g、収率：66％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.18 (1H, d, J=2Hz), 7.51 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 4.04-3.88 (3H, m), 3.20-3.11 (2H, m), 2.01-1.91 (2H, m), 1.62-1.51 (2H, m), 1.46 (1H, d, J=4Hz).
（参考例１２）1-(5-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
　参考例１１で得られた化合物（1.54g、5.99mmol）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（2.00mL、12.0mmol）、酢酸パラジウム（130mg、0.599mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（470mg、1.20mmol）および炭酸カリウム（2.48g、18.0mmol）の、1,4-ジオキサン（80.0mL）と水（20.0mL）との懸濁液を窒素雰囲気下1.5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→2：3、v/v）に付すことにより標記化合物の粗生成物（1.30g）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.15 (1H, d, J=2Hz), 7.59 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 6.60 (1H, dd, J=18Hz, 11Hz), 5.55 (1H, d, J=18Hz), 5.10 (1H, d, J=11Hz), 4.11-4.04 (2H, m), 3.97-3.89 (1H, m), 3.22-3.14 (2H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.64-1.53 (2H, m), 1.46 (1H, d, J=4Hz).
（参考例１３）1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
　参考例１２で得られた粗生成物（1.30g）のエタノール（25.0mL）溶液にパラジウム-炭素（10％w/w、wet、200mg）を加え、水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→2：3、v/v）で精製し、標記化合物（925mg、収率：2工程併せて75％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.04 (1H, d, J=2Hz), 7.34 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.65 (1H, d, J=9Hz), 4.07-3.99 (2H, m), 3.95-3.86 (1H, m), 3.15-3.06 (2H, m), 2.52 (2H, q, J=7Hz), 2.03-1.95 (2H, m), 1.65-1.57 (2H, m), 1.44 (1H, d, J=5Hz), 1.20 (3H, t, J=7Hz).
（参考例１４）1-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
　参考例１１で得られた化合物（500mg、1.94mmol）、[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド　ジクロロメタン錯体（158mg、0.194mmol）および炭酸カリウム（804mg、5.82mmol）の、1,4-ジオキサン（6.00mL）と水（600μL）との混合溶液に、トリメチルボロキシン（271μL、1.94mmol）を加え、窒素雰囲気下2.5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（(i)ヘキサン：酢酸エチル＝3：1→1：3、v/v、(ii)ジクロロメタン：酢酸エチル＝2：1→2：3、v/v）で精製し、標記化合物（141mg、収率：38％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.01 (1H, d, J=2Hz), 7.30 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 4.04-3.97 (2H, m), 3.94-3.84 (1H, m), 3.13-3.04 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.02-1.93 (2H, m), 1.64-1.53 (2H, m), 1.47 (1H, d, J=4Hz).
（参考例１５）1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
　4-ヒドロキシピペリジン（247mg、2.44mmol）、2-クロロ-5-(1-メチルエチル)ピリジン（Journal of Medicinal Chemistry., 1980年, 23巻, p.93、80mg、2.44mmol）、酢酸パラジウム（55mg、0.244mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（192mg、0.488mmol）および炭酸カリウム（6.75g、48.8mmol）の1,4-ジオキサン（12.0mL）溶液を窒素雰囲気下9時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1→1：1、v/v）で精製し、得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1→2：1、v/v）で精製し、標記化合物（140mg、収率：26％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.06 (1H, d, J=2Hz), 7.36 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.65 (1H, d, J=9Hz), 4.07-3.99 (2H, m), 3.94-3.86 (1H, m), 3.14-3.06 (2H, m), 2.81 (1H, sept, J=7Hz), 2.02-1.94 (2H, m), 1.64-1.53 (2H, m), 1.44 (1H, d, J=5Hz), 1.21 (6H, d, J=7Hz).
（参考例１６）2-{4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-5-エチルピリミジン
　1-(5-エチル-2-ピリミジニル)-4-ピペリジノール（WO2008/008895、368mg、1.78mmol）のTHF（20.0mL）溶液に、tert-ブトキシカリウム（299mg、2.67mmol）を加え、20分間撹拌した。さらに反応液に氷水冷下で4,6-ジクロロピリミジン（318mg、2.13mmol）を加え、室温まで昇温しながら30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：1→4：1、v/v）で精製して、標記化合物（313mg、収率：55％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.57 (1H, s), 8.19 (2H, s), 6.77 (1H, s), 5.45-5.37 (1H, m), 4.31-4.20 (2H, m), 3.63-3.52 (2H, m), 2.48 (2H, q, J=7Hz), 2.13-2.03 (2H, m), 1.86-1.72 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz).
（参考例１７）tert-ブチル　4-({6-[4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
　tert-ブチル　4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル　4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート（193mg、0.614mmol）を用いて後述の実施例５と同様にして、標記化合物（276mg、収率：91％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.51 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=9Hz), 7.82-7.76 (1H, m), 5.98 (1H, s), 5.35-5.29 (1H, m), 4.12 (2H, t, J=9Hz), 3.84-3.75 (2H, m), 3.32 (2H, t, J=9Hz), 3.32-3.24 (2H, m), 3.20 (3H, s), 2.03-1.96 (2H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 1.48 (9H, s).
（参考例１８）2-{4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピルピリミジン
　1-(5-エチル-2-ピリミジニル)-4-ピペリジノールの代わりに1-(5-イソプロピル-2-ピリミジニル)-4-ピペリジノール（WO2008/012277、481mg、2.18mmol）を用い、参考例１６と同様にして、標記化合物（381mg、収率：53％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.57 (1H, s), 8.22 (2H, s), 6.76 (1H, s), 5.46-5.36 (1H, m), 4.32-4.19 (2H, m), 3.64-3.51 (2H, m), 2.85-2.71 (1H, m), 2.14-2.01 (2H, m), 1.88-1.73 (2H, m), 1.24 (6H, d, J=7Hz).
（参考例１９）(±)-ベンジル　(3R,4S)-4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
　1-(5-エチル-2-ピリミジニル)-4-ピペリジノールの代わりに(±)-ベンジル　(3R,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（WO2006/113471、724μg、2.86mmol）を用い、参考例１６と同様にして、標記化合物（941mg、収率：90％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm:
8.70 (1H, s), 7.39-7.31 (5H, m), 5.45-5.37 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.03 (1H, br), 4.27-4.21 (1H, m), 4.06-3.99 (1H, m), 3.45-3.05 (2H, m), 1.96-1.94 (1H, m), 1.88-1.80 (1H, m).
（参考例２０）(±)-ベンジル　(3R,4S)-3-フルオロ-4-({6-[4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
　tert-ブチル　4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例１９で得られた化合物（499mg、1.36mmol）を用いて後述の実施例５と同様にして、標記化合物（531mg、収率：72％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm:
8.58 (1H, d, J=1Hz), 8.35 (1H, d, J=9Hz), 7.69 (1H, t, J=8Hz), 7.40-7.31 (5H, m), 6.37 (1H, s), 5.45-5.36 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.04 (1H, br), 4.30-4.24 (1H, m), 4.18 (2H, t, J=9Hz), 4.05 (1H, br), 3.44-3.05 (7H, m), 1.97-1.80 (2H, m).
（参考例２１）ベンジル　1-(5-ブロモピリミジン-4-イル)カーバメート
　ベンジル　ピペリジン-4-イルカーバメート　二塩酸塩（6.86mg、2.23mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.94mL、11.1mmol）および5-ブロモ-2-クロロピリミジン（647mg、3.34mmol）のエタノール（13.7mL）溶液を80℃で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、生じた沈殿をろ取し、風乾して、標記化合物（820mg、収率：94％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.27 (2H, s), 7.37-7.30 (5H, m), 5.10 (2H, s), 4.66 (1H, br), 4.60-4.55 (2H, m), 3.79 (1H, br), 3.09-3.04 (2H, m), 2.03 (2H, br), 1.40-1.33 (2H, m).
（参考例２２）ベンジル　[1-(5-イソプロペニルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カーバメート
　1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オールの代わりに参考例２１で得られた化合物（820mg、2.10mmol）、ビニルボロン酸ピナコールエステルの代わりにイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（788μL、4.19mmol）を用いて参考例１２と同様にして、標記化合物（530mg、収率：72％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.42 (2H, s), 7.37-7.31 (5H, m), 5.24 (1H, s), 5.11 (2H, s), 4.96-4.95 (1H, m), 4.67-4.63 (3H, m), 3.81 (1H, br), 3.12-3.07 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.06-2.03 (2H, m), 1.42-1.34 (2H, m).
（参考例２３）6-クロロ-N-[1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミン
　参考例２２で得られた化合物（5.00g、14.2mmol）の、エタノール（150mL）とTHF（150mL）との混合溶液に、パラジウム-炭素（10％w/w、wet、2.50g）、水酸化パラジウム-炭素（20％w/w、wet、2.50g）を加え、水素雰囲気下、室温で6.5時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣、4,6-ジクロロピリミジン（2.54g、17.3mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（4.95mL、28.4mmol）のエタノール（50.8mL）溶液を80℃で7時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製して、標記化合物（2.43g、収率：51％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm:
8.26 (2H, s), 7.69 (2H, 2), 6.45 (1H, s), 4.49 (2H, br), 4.11 (1H, br), 3.09-3.02 (3H, m), 2.75 (1H, sept, J=7Hz), 1.90 (2H, br), 1.38-1.28 (2H, s), 1.16 (6H, d, J=7Hz).
（参考例２４）6-クロロ-N-[1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルピリミジン-4-アミン
　tert-ブチル　4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例２３で得られた化合物（109mg、0.327mmol）を用いて参考例２と同様にして、標記化合物（66mg、収率：58％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.39 (1H, s), 8.22 (2H, s), 6.42 (1H, s), 4.93-4.89 (3H, m), 3.02-2.96 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.79 (1H, sept, J=7Hz), 1.76-1.69 (4H, m), 1.24 (6H, d, J=7Hz).
（参考例２５）tert-ブチル　[1-(5-イソプロペニルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カーバメート
　ベンジル　1-(5-ブロモピリミジン-4-イル)カーバメートの代わりに、後述の参考例３０で得られた化合物（475mg、1.33mmol）を用いて参考例２２と同様にして、標記化合物（403mg、収率：95％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.30 (1H, d, J=3Hz), 7.61 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 5.25 (1H, s), 4.95 (1H, s), 4.43 (1H, br), 4.26-4.17 (2H, m), 3.70 (1H, br), 3.04-2.93 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.07-1.97 (2H, m), 1.48-1.35 (2H, m), 1.45 (9H, s).
（参考例２６）tert-ブチル　[1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カーバメート
　1-(5-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オールの代わりに、参考例２５で得られた化合物（391mg、1.23mmol）を用いて参考例１３と同様にして、標記化合物（322mg、収率：82％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.05 (1H, d, J=2Hz), 7.36 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 4.49 (1H, br), 4.18-4.10 (2H, m), 3.68 (1H, br), 2.99-2.89 (2H, m), 2.81 (1H, sept, J=7Hz), 2.07-1.97 (2H, m), 1.50-1.38 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.21 (6H, d, J=7Hz).
（参考例２７）1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン　塩酸塩
　参考例２６で得られた化合物（312mg、0.975mmol）の酢酸エチル（2.00mL）溶液に、4N塩酸-酢酸エチル（5.00mL）を加えて室温で30分間撹拌した。減圧下にて、溶媒を留去し、標記化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δppm:
8.08 (1H, d, J=9Hz), 7.78 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=9Hz), 4.33-4.24 (2H, m), 3.59-3.47 (1H, m), 3.41-3.27 (2H, m), 2.96 (1H, sept, J=7Hz), 2.27-2.18 (2H, m), 1.76 (2H, dq, J=4Hz, 13Hz), 1.27 (6H, d, J=7Hz).
（参考例２８）6-クロロ-N-[1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミン
　tert-ブチル　4-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例２７で得られた化合物（理論量0.975mmol）を用いて参考例１と同様にして、標記化合物（98mg、収率25％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.36 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=2Hz), 7.39 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 6.35 (1H, s), 4.87 (1H, br), 4.24-4.17 (2H, m), 3.90 (1H, br), 3.08-3.00 (2H, m), 2.83 (1H, sept, J=7Hz), 2.15-2.08 (2H, m), 1.62-1.50 (2H, m), 1.23 (6H, d, J=7Hz).
（参考例２９）6-クロロ-N-[1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルピリミジン-4-アミン
　tert-ブチル　4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例２８で得られた化合物（90mg、0.272mmol）を用いて参考例２と同様にして、標記化合物（59mg、収率：62％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.39 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=2Hz), 7.39 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.67 (1H, d, J=9Hz), 6.42 (1H, s), 4.85 (1H, br), 4.44-4.35 (2H, m), 2.99-2.90 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.83 (1H, sept, J=7Hz), 1.88-1.71 (4H, m), 1.23 (6H, d, J=7Hz).
（参考例３０）tert-ブチル　[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カーバメート
　4-ヒドロキシピペリジンの代わりにtert-ブチル　ピペリジン-4-イル-カルバミネート（1.50g、7.79mmol）を用いて参考例１１と同様にして、標記化合物（1.32g、収率：66％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.17 (1H, d, J=3Hz), 7.51 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.56 (1H, d, J=9Hz), 4.49 (1H, br), 4.19-4.11 (2H, m), 3.70 (1H, br), 3.01-2.92 (2H, m), 2.06-1.98 (2H, m), 1.49-1.34 (2H, m), 1.45 (9H, s).
（参考例３１）tert-ブチル　[1-(5-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カーバメート
　1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オールの代わりに参考例３０で得られた化合物（852mg、2.39mmol）を用いて参考例１２と同様にして、標記化合物（628mg、収率：86％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.15 (1H, d, J=2Hz), 7.59 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.64 (1H, d, J=9Hz), 6.59 (1H, dd, J=18Hz, 11Hz), 5.55 (1H, d, J=18Hz), 5.10 (1H, d, J=11Hz), 4.48 (1H, br), 4.27-4.17 (2H, m), 3.71 (1H, br), 3.05-2.94 (2H, m), 2.06-1.98 (2H, m), 1.48-1.35 (2H, m), 1.45 (9H, s).
（参考例３２）tert-ブチル　[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カーバメート
　1-(5-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オールの代わりに参考例３１で得られた化合物（620mg、2.04mmol）を用いて参考例１３と同様にして、標記化合物（572mg、収率：92％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.03 (1H, d, J=2Hz), 7.33 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.63 (1H, d, J=8Hz), 4.44 (1H, br), 4.18-4.08 (2H, m), 3.70 (1H, br), 3.00-2.88 (2H, m), 2.51 (2H, q, J=7Hz), 2.08-1.98 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.37 (2H, m), 1.18 (3H, t, J=7Hz).
（参考例３３）1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン　塩酸塩
　tert-ブチル　[1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カーバメートの代わりに参考例３２で得られた化合物（565mg、1.85mmol）を用いて参考例２７と同様にして、標記化合物（593mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δppm:
8.03 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.79 (1H, d, J=2Hz), 7.42 (1H, d, J=9Hz), 4.31-4.24 (2H, m), 3.58-3.47 (1H, m), 3.40-3.31 (2H, m), 2.65 (2H, q, J=7Hz), 2.26-2.18 (2H, m), 1.75 (dq, 2H, J=4Hz, 13Hz), 1.25 (3H , t, J=7Hz).
（参考例３４）6-クロロ-N-[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミン
　tert-ブチル　4-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例３３で得られた化合物（593mg、1.85mmol）を用いて参考例１と同様にして、標記化合物（339mg、収率：58％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.36 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=2Hz), 7.36 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 6.35 (1H, s), 5.00 (1H, br), 4.26-4.16 (2H, m), 4.00 (1H, br), 3.09-2.98 (2H, m), 2.53 (2H, q, J=8Hz), 2.16-2.07 (2H, m), 1.62-1.49 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=8Hz).
（参考例３５）6-クロロ-N-[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルピリミジン-4-アミン
　tert-ブチル　4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例３４で得られた化合物（330mg、1.04mmol）を用いて参考例２と同様にして、標記化合物（339mg、収率：98％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.38 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=2Hz), 7.36 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 6.42 (1H, s), 4.81 (1H, br), 4.48-4.31 (2H, m), 3.00-2.89 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.53 (2H, q, J=7Hz), 1.90-1.71 (4H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz).
（参考例３６）tert-ブチル　4-({6-[5-メトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
　5-(メチルスルホニル)インドリンの代わりに5-メトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドリン（2.24g、7.13mmol）を用いて後述の実施例３と同様にして、標記化合物（2.24g、収率：83％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.49 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=9Hz), 7.92 (1H, d, J=9Hz), 7.84 (1H, s), 5.96 (1H, s), 5.35-5.26 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=9Hz), 3.89 (3H, s), 3.87-3.71 (2H, m), 3.33-3.22 (4H, m), 2.05-1.92 (2H, m), 1.82-1.65 (2H, m), 1.48 (9H, s).
（参考例３７）メチル　1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)インドリン-5-カルボキシレート
　tert-ブチル　4-({4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例３６で得られた化合物（289mg、0.635mmol）を用いて後述の実施例１１と同様にして、標記化合物（207mg、収率：71％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.52-8.50 (1H, m), 8.41 (1H, d, J=8Hz), 8.18 (2H, s), 7.95-7.90 (1H, m), 7.87-7.84 (1H, m), 5.99-5.97 (1H, m), 5.44-5.37 (1H, m), 4.33-4.25 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=9Hz), 3.89 (3H, s), 3.61-3.53 (2H, m), 3.25 (2H, t, J=9Hz), 2.47 (2H, q, J=8Hz), 2.13-2.06 (2H, m), 1.84-1.75 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=8Hz).
（参考例３８）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)インドリン-5-カルボン酸
　参考例３７で得られた化合物（94mg、0.203mmol）のメタノール（100mL）溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、加熱還流下2.5時間撹拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、加熱還流下1時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧下にて溶媒を留去した後、6N水酸化ナトリウム水溶液（2.20mL）を加え、生じた沈殿をろ取した。沈殿を水、酢酸エチルで洗浄し、標記化合物（55mg、収率：61％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm:
12.56 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=9Hz), 8.26 (2H, s), 7.84-7.78 (1H, m), 7.78-7.75 (1H, m), 6.21-6.18 (1H, m), 5.39-5.31 (1H, m), 4.32-4.22 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=9Hz), 3.49-3.40 (2H, m), 3.23 (2H, t, J=9Hz), 2.44 (2H, q, J=7Hz), 2.10-2.00 (2H, m), 1.68-1.57 (2H, m), 1.14 (3H, t, J=7Hz).
（実施例１）イソプロピル　4-[6-(5-(S-メチルスルホニミドイル)-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　イソプロピル　4-[6-(5-(メタンスルフィニル)-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート（WO2009/51119、100mg、0.225mmol）のジクロロメタン溶液（2.00mL）にO-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（150mg、0.697mmol）を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝1：0→40：1、v/v）で精製して、標記化合物（60mg、収率：58％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.55 (1H, d, J=9Hz), 8.51 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.80 (1H, br), 5.98 (1H, s), 5.36-5.30 (1H, m), 4.94 (1H, sept, J=6Hz), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.88-3.78 (2H, m), 3.32 (2H, t, J=9Hz), 3.37-3.27 (2H, m), 3.10 (3H, s), 2.06-1.96 (2H, m), 1.79-1.69 (2H, m), 1.26 (6H, d, J=6Hz).
（実施例２）2,2,2-トリフルオロエチル　4-[6-(5-(S-メチルスルホニミドイル)-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　イソプロピル　4-[6-(5-(メタンスルフィニル)-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、2,2,2-トリフルオロエチル　4-[6-(5-(メタンスルフィニル)-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート（WO2009/51119、237mg、0.491mmol）を用いて、実施例１と同様にして、標記化合物（35mg、収率：16％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.55 (1H, d, J=9Hz), 8.51 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.80 (1H, d, J=2Hz), 5.98 (1H, s), 5.41-5.33 (1H, m), 4.55-4.46 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.87-3.78 (2H, m), 3.49-3.40 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.11 (3H, s), 2.09-1.99 (2H, m), 1.87-1.74 (2H, m).
（実施例３）tert-ブチル　4-(メチル{6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　5-(メチルスルホニル)インドリン（736mg、3.73mmol）、参考例２で得られた化合物（1.22g、3.73mmol）、炭酸カリウム（10.3g、74.7mmol）、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（300mg、0.747mmol）、および酢酸パラジウム（85mg、0.373mmol）の1,4-ジオキサン（36.8mL）懸濁液を105℃で2時間攪拌した。反応溶液をろ過し、得られたろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→3：7、v/v）で精製して、標記化合物（1.67g、収率：92％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm:
8.54 (1H, d, J=8Hz), 8.32 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=8Hz), 5.82 (1H, s), 4.13-4.02 (5H, m), 3.26 (2H, t, J=9Hz), 3.13 (3H, s), 2.91-2.81 (5H, m), 1.66-1.54 (4H, m), 1.42 (9H, s).
（実施例４）イソプロピル　4-(メチル{6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　実施例３で得られた化合物（46mg、0.943mmol）の酢酸エチル（230μL）溶液に、室温にて4N塩酸-酢酸エチル溶液（690μL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液から減圧下にて溶媒を留去した後に、1N水酸化ナトリウム水溶液（20.0mL）を加え、生じた沈殿をろ取し、減圧下で乾燥した。得られた残渣（26mg）の一部（23mg）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（31μL、0.178mmol）のジクロロメタン（1.15mL）溶液に、0℃にてイソプロピル　クロロホルメート（14μL、0.119mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル、1回展開）で精製して、標記化合物（25mg、収率：62％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm:
8.54 (1H, d, J=8Hz), 8.32 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=8Hz), 5.82 (1H, s), 4.81-4.74 (1H, m), 4.14-4.06 (5H, m), 3.26 (2H, t, J=9Hz), 3.13 (3H, s), 2.89 (2H, br), 2.87 (3H, s), 1.68-1.56 (4H, m), 1.20 (6H, d, J=6Hz).
（実施例５）tert-ブチル　4-[{6-[4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　5-(メチルスルホニル)インドリンの代わりに、参考例６で得られた化合物（500mg、2.20mmol）を用いて実施例３と同様にして、標記化合物（822mg、収率：88％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.39 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=9Hz), 7.79-7.72 (1H, m), 5.58 (1H, s), 4.99-4.84 (1H, m), 4.36-4.16 (2H, m), 4.15 (2H, t, J=9Hz), 3.28 (2H, t, J=9Hz), 3.19 (3H, s), 2.94-2.80 (2H, m), 2.86 (3H, s), 1.71-1.62 (4H, m), 1.48 (9H, s).
（実施例６）イソプロピル　4-[{6-[4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　tert-ブチル　4-(メチル{6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、実施例５で得られた化合物（571mg、1.13mmol）を用いて、実施例４と同様にして、標記化合物（461mg、収率：86％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.39 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=9Hz), 7.79-7.73 (1H, m), 5.58 (1H, s), 4.99-4.87 (1H, m), 4.94 (1H, sept, J=6Hz), 4.39-4.21 (2H, m), 4.15 (2H, t, J=9Hz), 3.29 (2H, t, J=9Hz), 3.19 (3H, s), 2.96-2.82 (2H, m), 2.86 (3H, s), 1.73-1.62 (4H, m), 1.27 (6H, d, J=6Hz).
（実施例７）tert-ブチル　4-(メチル{6-[5-(メチルスルフィニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　5-(メチルスルホニル)インドリンの代わりに、2,3-ジヒドロ-5-(メチルスルフィニル)-(1H)-インドール（189mg、1.05mmol）を用いて実施例３と同様にして、標記化合物（436mg、収率：88％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.50 (1H, d, J=9Hz), 8.39 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 5.56 (1H, s), 4.96-4.86 (1H, m), 4.31-4.17 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.28 (2H, t, J=9Hz), 2.92-2.80 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.71 (3H, m), 1.69-1.62 (4H, m), 1.49 (9H, s);
MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+.
（実施例８）イソプロピル　4-(メチル{6-[5-(メチルスルフィニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　tert-ブチル　4-(メチル{6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、実施例７で得られた化合物（216mg、0.458mmol）を用いて実施例４と同様にして、標記化合物（125mg、収率：60％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.50 (1H, d, J=9Hz), 8.39 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 5.56 (1H, s), 4.98-4.90 (1H, m), 4.94 (1H, sept, J=6Hz), 4.38-4.22 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.28 (2H, t, J=9Hz), 2.96-2.83 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.71 (3H, s), 1.69-1.66 (4H, m), 1.27 (6H, d, J=6Hz);
MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+.
（実施例９）tert-ブチル　4-({4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　tert-ブチル4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例７で得られた化合物（200mg、0.639mmol）を用いて実施例３と同様にして、標記化合物（303mg、収率：100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm:
8.04 (1H, d, J=6Hz), 7.71 (1H, d, J=2Hz), 7.67 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=9Hz), 6.98 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 6.49 (1H, d, J=2Hz), 5.22-5.17 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=9Hz), 3.71 (2H, dt, J=14Hz, 5Hz), 3.22-3.15 (4H, m), 3.14 (3H, s), 1.99-1.92 (2H, m), 1.58-1.50 (2H, m), 1.41 (9H, s).
（実施例１０）1-(2-{[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　実施例９で得られた化合物（1.85g、3.91mmol）に、室温にて4N塩酸-酢酸エチル溶液（18.5mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応懸濁液より沈殿物をろ取し、ヘキサンで洗浄後、風乾した。得られた化合物（1.70g）の一部（450mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（956μL、5.49mmol）および2-クロロ-5-フルオロピリミジン（280μL、2.20mmol）のエタノール（11.3mL）溶液を80℃で6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製して、標記化合物（339mg、収率：66％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.20 (2H, s), 8.07 (1H, d, J=6Hz), 7.74-7.71 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=8Hz), 6.80 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 6.45 (1H, d, J=2Hz), 5.37-5.33 (1H, m), 4.27-4.22 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=8Hz), 3.59 (2H, ddd, J=13Hz, 9Hz, 3Hz), 3.23 (2H, t, J=8Hz), 3.04 (3H, s), 2.12-2.07 (2H, m), 1.83-1.70 (2H, m).
（実施例１１）1-(2-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　2-クロロ-5-フルオロピリミジンの代わりに2-クロロ-5-エチルピリミジン（275μL、2.20mmol）を用い、実施例１０と同様にして、標記化合物（250mg、収率：48％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.18 (2H, s), 8.07 (1H, d, J=6Hz), 7.73-7.71 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=9Hz), 6.80 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.45 (1H, d, J=2Hz), 5.37-5.32 (1H, m), 4.32-4.27 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=9Hz), 3.57 (2H, ddd, J=13Hz, 9Hz, 3Hz), 3.22 (2H, t, J=8Hz), 3.04 (3H, s), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.12-2.07 (2H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.19 (3H, t, J=7Hz).
（実施例１２）1-(2-{[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　参考例９で得られた化合物（40mg、83.8μmol）の、エタノール（2.00mL）とTHF（2.00mL）との混合溶液に、水酸化パラジウム-炭素（20％w/w、wet、40mg）を加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→0：1、v/v）で精製して、標記化合物（13mg、収率：33％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.06 (1H, d, J=6Hz), 8.05 (1H, d, J=2Hz), 7.73-7.70 (2H, m), 7.36-7.22 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 6.67 (1H, d, J=9Hz), 6.44 (1H, d, J=2Hz), 5.33-5.28 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=9Hz), 4.00-3.95 (2H, m), 3.37-3.32 (2H, m), 3.22 (2H,t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.52 (2H, q, J=7Hz), 2.16-2.11 (2H, m), 1.88-1.81 (2H, m), 1.19 (3H, t, J=7Hz).
（実施例１３）tert-ブチル　4-{3-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]フェノキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　参考例１０で得られた化合物（630mg、1.66mmol）のメタノール（30.0mL）溶液に、水酸化パラジウム-炭素（20％w/w、wet、300mg）を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、酢酸エチルで洗浄後、得られた溶液を減圧下にて、溶媒を留去して得られた残渣とtert-ブチル　4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（334mg、1.66mmol）とのトルエン（30.0mL）溶液にシアノメチレントリn-ブチルホスフィン（668μL、2.46mmol）を加え、加熱還流下5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3、v/v）で精製して、標記化合物（557mg、収率：71％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.67-7.62 (2H, m), 7.29 (1H, t, J=8Hz), 7.07 (1H, d, J=9Hz), 6.90-6.83 (1H, m), 6.82-6.78 (1H, m), 6.68-6.62 (1H, m), 4.53-4.44 (1H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.76-3.65 (2H, m), 3.41-3.31 (2H, m), 3.19 (2H, t, J=9Hz), 3.03 (3H, s), 1.99-1.89 (2H, m), 1.82-1.71 (2H, m), 1.47 (9H, s).
（実施例１４）1-(3-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}フェニル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　実施例１３で得られた化合物（128mg、0.271mmol）のジクロロメタン（8.00mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（2.00mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をジメチルホルムアミド（5.00mL）に溶解し、2-クロロ-5-エチルピリミジン（66μL、0.543mmol）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（162μL、1.03mmol）を加え、80℃で2.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→3：2、v/v）で精製して、標記化合物（83mg、収率：64％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.19 (2H, s), 7.66-7.62 (2H, m), 7.30 (1H, t, J=8Hz), 7.10 (1H, d, J=9Hz), 6.89-6.85 (1H, m), 6.84-6.80 (1H, m), 6.71-6.67 (1H, m), 4.60-4.53 (1H, m), 4.22-4.14 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=9Hz), 3.70-3.61 (2H, m), 3.19 (2H, t, J=9Hz), 3.02 (3H, s), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.08-1.99 (2H, m), 1.89-1.78 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 479 [M+H]+.
（実施例１５）5-(メチルスルホニル)-1-{6-[(1-フェニルピペリジン-4-イル)オキシ]ピリミジン-4-イル}インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　4-{6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロインドール-1-イル]-ピリミジン-4-イルオキシ}ピペリジン（WO2009/51119、166mg、0.444mmol）、ヨードベンゼン（99μL、0.888mmol）、酢酸パラジウム（10mg、44.5μmol）、2-ジシクロへキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（35mg、88.7μmol）およびtert-ブトキシナトリウム（85mg、0.888mmol）の1,4-ジオキサン（5.00mL）溶液を、加熱還流下6時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3→1：1、v/v）で精製して、標記化合物（74mg、収率：37％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.59 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.72 (1H, s), 7.32-7.25 (2H, m), 7.01-6.96 (2H, m), 6.90-6.84 (1H, m), 6.01-5.98 (1H, m), 5.37-5.28 (1H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.60-3.51 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.17-3.07 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.23-2.13 (2H, m), 2.01-1.89 (2H, m);
MS (ESI) m/z: 451 [M+H]+.
（実施例１６）5-(メチルスルホニル)-1-{6-[(1-(2-ピリジニル)ピペリジン-4-イル)オキシ]ピリミジン-4-イル}インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　氷水冷下、1-(2-ピリジニル)-4-ヒドロキシピペリジン（115mg、0.646mmol）、1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン（WO2009/51119、200mg、0.646mmol）のTHF（4.00mL）溶液に、水素化ナトリウム（63％、26mg、0.655mmol）を加え、室温で30分間攪拌し、3時間加熱還流した。室温に戻した後、ジクロロメタン、水を加え分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製して、標記化合物（166mg、収率：57％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.55 (1H, d, J=8Hz), 8.51 (1H, s), 8.18-8.10 (1H, m), 7.77-7.74 (2H, m), 7.55-7.40 (1H, m), 6.75-6.60 (2H, m), 6.00 (1H, s), 5.45-5.35 (1H, m), 4.15-3.95 (4H, m), 3.43-3.30 (4H, m), 3.03 (3H, s), 2.20-2.10 (2H, m), 1.95-1.80 (2H, m);
MS (ESI) m/z: 452 [M+H]+.
（実施例１７）1-(6-{[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　1-(2-ピリジニル)-4-ヒドロキシピペリジンの代わりに、参考例１３で得られた化合物（100mg、0.484mmol）を用い、実施例１６と同様にして、標記化合物（109mg、収率：68％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=2Hz), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.71 (1H, br), 7.35 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.67 (1H, d, J=9Hz), 5.98 (1H, s), 5.42-5.34 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=9Hz), 4.01-3.92 (2H, m), 3.40-3.29 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.53 (2H, q, J=8Hz), 2.18-2.08 (2H, m), 1.91-1.80 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=8Hz).
（実施例１８）1-(6-{[1-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　1-(2-ピリジニル)-4-ヒドロキシピペリジンの代わりに、参考例１４で得られた化合物（130mg、0.676mmol）を用い、実施例１６と同様にして、標記化合物（10mg、収率：5％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=2Hz), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.72 (1H, br), 7.33 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.65 (1H, d, J=9Hz), 5.99 (1H, s), 5.42-5.33 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=9Hz), 4.00-3.91 (2H, m), 3.38-3.30 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.17-2.08 (2H, m), 1.91-1.80 (2H, m).
（実施例１９）1-(6-{[1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　1-(2-ピリジニル)-4-ヒドロキシピペリジンの代わりに、参考例１５で得られた化合物（130mg、0.590mmol）を用い、実施例１６と同様にして、標記化合物（141mg、収率：72％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=2Hz), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.72 (1H, d, J=2Hz), 7.38 (1H, d, J=9Hz, 2Hz), 6.68 (1H, d, J=9Hz), 5.98 (1H, s), 5.42-5.34 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=9Hz), 4.01-3.94 (2H, m), 3.39-3.29 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.83 (1H, sept, J=7Hz), 2.18-2.09 (2H, m), 1.91-1.80 (2H, m), 1.23 (6H, d, J=7Hz).
（実施例２０）1-(6-{[1-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]インドリン　塩酸塩（WO2009/51119、80mg、0.195mmol）、2-ブロモ-5-フルオロピリジン（69mg、0.390mmol）および炭酸カリウム（135mg、0.975mmol）のN-メチルピロリドン（2.00mL）溶液を窒素雰囲気下140℃で22時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→2：3、v/v）で精製し、得られた粗生成物をアセトニトリルで洗浄して標記化合物（15mg、収率：16％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=3Hz), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.72 (1H, br), 7.30-7.23 (1H, m), 6.67 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 5.99 (1H, s), 5.43-5.34 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=9Hz), 3.97-3.87 (2H, m), 3.40-3.32 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.17-2.09 (2H, m), 1.92-1.81 (2H, m).
（実施例２１）1-(6-{[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　4-[6-(5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボキシレート（WO2009/51119、245mg、0.516mmol）のジクロロメタン（4.00mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（1.00mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣のエタノール（10.0mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（877μL、5.16mmol）、2-クロロ-5-フルオロピリミジン（76μL、0.620mmol）を加え、加熱還流下9.5時間撹拌した。反応液から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製して、標記化合物（223mg、収率：92％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.59 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.21 (2H, s), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.73-7.71 (1H, m), 5.99 (1H, s), 5.47-5.38 (1H, m), 4.29-4.19 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.64-3.55 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.14-2.04 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m);
MS (ESI) m/z: 471 [M+H]+.
（実施例２２）5-(メチルスルホニル)-1-(6-{[1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　2-クロロ-5-フルオロピリミジンの代わりに2-クロロ-5-プロピルピリミジン（123mg、0.785mmol）を用い実施例２１と同様にして、標記化合物（217mg、収率：84％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.54-8.53 (1H, m), 8.17 (2H, s), 7.81-7.76 (1H, m), 7.73-7.70 (1H, m), 5.99 (1H, s), 5.46-5.38 (1H, m), 4.34-4.25 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.62-3.53 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.41 (2H, t, J=8Hz), 2.15-2.06 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.63-1.52 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 495 [M+H]+.
（実施例２３）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　2-クロロ-5-フルオロピリミジンの代わりに2-クロロ-5-エチルピリミジン（66mg、0.463mmol）を用い実施例２１と同様にして、標記化合物（120mg、収率：81％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.54-8.53 (1H, m), 8.19 (2H, s), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.73-7.70 (1H, m), 6.00-5.98 (1H, m), 5.45-5.38 (1H, m), 4.33-4.25 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=9Hz), 3.62-3.53 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.47 (2H, q, J=8Hz), 2.15-2.05 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=8Hz);
MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+.
（実施例２４）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルフィニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　参考例１６で得られた化合物（56mg、0.310mmol）、2,3-ジヒドロ-5-(メチルスルフィニル)-(1H)-インドール（99mg、0.310mmol）、酢酸パラジウム（7mg、0.0310mmol）、2-ジシクロへキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（24mg、0.0620mmol）および炭酸カリウム（856mg、6.20mmol）の1,4-ジオキサン（10.0mL）溶液を、加熱還流下2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記化合物（62mg、収率：43％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.54 (1H, d, J=9Hz), 8.52-8.51 (1H, m), 8.19 (2H, s), 7.59-7.56 (1H, m), 7.45-7.41 (1H, m), 5.96 (1H, s), 5.45-5.37 (1H, m), 4.34-4.25 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=9Hz), 3.62-3.53 (2H, m), 3.30 (2H, t, J=9Hz), 2.71 (3H, s), 2.48 (2H, q, J=8Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=8Hz);
MS (ESI) m/z: 465 [M+H]+.
（実施例２５）N-[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチル-6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　実施例３で得られた化合物（2.94g、6.04mmol）のジクロロメタン（40.0mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（10.0mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣のジメチルホルムアミド（20.0mL）溶液に、2-クロロ-5-エチルピリミジン（1.09mL、1.91mmol）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（2.72mL、1.91mmol）を加え、100℃で7.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回、ジクロロメタンで2回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（(i)ヘキサン：酢酸エチル＝3：2→7：3、(ii)メタノール：ジクロロメタン＝1：99→1：49、v/v）で精製して、標記化合物（2.06g、収率：69％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.54 (1H, d, J=9Hz), 8.44-8.41 (1H, m), 8.19 (2H, s), 7.76 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.70-7.67 (1H, m), 5.60 (1H, s), 5.10-4.96 (1H, m), 4.94-4.85 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=9Hz), 3.28 (2H, t, J=9Hz), 3.07-2.97 (5H, m), 2.85 (3H, s), 2.48 (2H, q, J=8Hz), 1.81-1.67 (4H, m), 1.20 (3H, t, J=8Hz);
MS (ESI) m/z: 494 [M+H]+.
（実施例２６）1-(6-{[1-(3-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　5-メチルスルホニル-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール塩酸塩（WO2009/51119、201mg、0.488mmol）、2-クロロ-3-フルオロピリジン（321mg、2.44mmol）および炭酸カリウム（674mg、4.88mmol）のDMF（3.00mL）溶液を100℃で27時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（(i)ジクロロメタン：酢酸エチル＝5：1→1：1、v/v、(ii)ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→1：2、v/v）で精製し、標記化合物（31mg、収率：14％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.03-8.00 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=9Hz), 7.72 (1H, s), 7.27-7.19 (1H, m), 6.79-6.73 (1H, m), 6.00 (1H, s), 5.42-5.34 (1H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.91-3.82 (2H, m), 3.39-3.30 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.21-2.12 (2H, m), 1.98-1.86 (2H, m).
（実施例２７）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　参考例１７で得られた化合物（263mg、0.534mmol）のジクロロメタン（1.00mL）溶液に、4N塩酸-酢酸エチル溶液（3.00mL）を加え、室温で25分撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去して粗生成物を得た。この粗生成物のDMF（3.00mL）溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（240μL、1.60mmol）および2-クロロ-5-エチルピリミジン（84μL、0.694mmol）を加え、100℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（(i)ヘキサン：酢酸エチル＝3：1、v/v、(ii)酢酸エチル：ジクロロメタン＝1：2、v/v）で精製して、標記化合物（185mg、収率：70％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.54 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.82-7.76 (1H, m), 5.99 (1H, s), 5.46-5.38 (1H, m), 4.33-4.24 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=9Hz), 3.62-3.53 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.20 (3H, s), 2.48 (2H, q, J=8Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=8Hz).
（実施例２８）1-(6-{[1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　2-{4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-5-エチルピリミジンの代わりに、参考例１８で得られた化合物（59mg、0.298mmol）、2,3-ジヒドロ-5-(メチルスルフィニル)-(1H)-インドールの代わりに、5-(メチルスルホニル)インドリン（109mg、0.327mmol）を用い実施例２４と同様にして、標記化合物（137mg、収率：93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.54-8.52 (1H, m), 8.22 (2H, s), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.73-7.70 (1H, m), 6.01-5.98 (1H, m), 5.46-5.38 (1H, m), 4.34-4.25 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.62-3.53 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.83-2.73 (1H, m), 2.14-2.05 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.24 (6H, d, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 495 [M+H]+.
（実施例２９）(±)-1-(6-{[(3R,4S)-1-(5-エチルピリミジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　参考例２０で得られた化合物（528mg、0.970mmol）の、THF（21.2mL）とメタノール（5.28mL）との混合溶液に、パラジウム-炭素（10％w/w、wet、528mg）を加え、水素雰囲気下、室温で5.5時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣（389mg）の一部（98mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（208μL、1.19mmol）および2-クロロ-5-エチルピリミジン（90μL、0.716mmol）のエタノール（3.00mL）溶液を80℃にて15.5時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に、DMF（3.00mL）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（350μL、2.39mmol）を加え、80℃にて13時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製して、標記化合物（41mg、収率：33％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm:
8.59 (1H, s), 8.36 (1H, d, J=9Hz), 8.26 (2H, s), 7.69 (1H, t, J=8Hz), 6.37 (1H, s), 5.54-5.45 (1H, m), 5.07 (1H, d, J=50Hz), 4.87-4.81 (1H, m), 4.56 (1H, br), 4.18 (2H, t, J=9Hz), 3.47 (1H, dd, J=34Hz, J=14Hz), 3.29 (2H, t, J=9Hz), 3.26 (3H, s), 2.44 (2H, q, J=8Hz), 2.02-1.97 (1H, m), 1.94-1.87 (1H, m), 1.66-1.51 (1H, m), 1.14 (3H, t, J=7Hz).
（実施例３０）N-[1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチル-6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　tert-ブチル4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例２４で得られた化合物（63mg、0.182mmol）を用いて実施例３と同様にして、標記化合物（78mg、収率：85％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm:
8.54 (1H, d, J=10Hz), 8.33 (1H, s), 8.29 (2H, s), 7.69-7.68 (2H, m), 5.84 (1H, s), 4.91 (1H, br), 4.79 (2H, br), 4.12 (2H, t, J=9Hz), 3.26 (2H, t, J=9Hz), 3.13 (3H, s), 2.98-2.92 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.80-2.75 (1H, m), 1.72-1.61 (4H, m), 1.20 (6H, d, J=7Hz).
（実施例３１）N-[1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチル-6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　tert-ブチル4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例２９で得られた化合物（52mg、0.149mmol）を用いて実施例３と同様にして、標記化合物（42mg、収率56％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.54 (1H, d, J=9Hz), 8.41 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=2Hz), 7.76 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.69 (1H, d, J=2Hz), 7.39 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.68 (1H ,d, J=9Hz), 5.60 (1H, s), 4.91 (1H, br), 4.44-4.36 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=9Hz), 3.28 (2H, t, J=9Hz), 3.03 (3H, s), 3.04-2.93 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.83 (1H, sept, J=7Hz), 1.89-1.74 (4H, m), 1.23 (6H, d, J=7Hz).
（実施例３２）N-[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-6-[4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-N-メチルピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　tert-ブチル4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例３５で得られた化合物（155mg、0.468mmol）、5-(メチルスルホニル)インドリンの代わりに参考例６で得られた化合物（147mg、0.586mmol）を用いて実施例５と同様にして、標記化合物（181mg、収率：73％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.41 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=9Hz), 8.06 (1H, d, J=2Hz), 7.79-7.73 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.67 (1H, d, J=9Hz), 5.60 (1H, s), 4.96 (1H, br), 4.44-4.34 (2H, m), 4.15 (2H, t, J=9Hz), 3.29 (2H, t, J=9Hz), 3.03-2.93 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.54 (2H, q, J=7Hz), 1.90-1.72 (4H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz).
（実施例３３）1-(6-{[1-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]インドリン　塩酸塩（WO2009/51119、300mg、0.730mmol）、2-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリジン（265mg、1.46mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（636μL、3.65mmol）のエタノール（9.00mL）溶液を70℃で16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→3：7、v/v）で精製して標記化合物（100mg、収率：26％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.59 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.72 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.70 (1H, d, J=9Hz), 5.99 (1H, s), 5.46-5.42 (1H, m), 4.09-4.04 (4H, m), 3.57-3.52 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.15-2.10 (2H, m), 1.88-1.82 (2H, m).
（実施例３４）1-(6-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]インドリン　塩酸塩（WO2009/51119、190mg、0.511mmol）、2-ブロモ-5-シアノピリジン（93mg、0.511mmol）のDMF（5.70mL）溶液に1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン（153μL、1.60mmol）を加え、100℃で3.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→2：3、v/v）で精製して、標記化合物（155mg、収率：76％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=2Hz), 7.80 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.73 (1H, d, J=2Hz), 7.62 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 6.00 (1H, s), 5.48-5.43 (1H, m), 4.09-4.03 (4H, m), 3.64-3.58 (2H, m), 3.32 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.15-2.08 (2H, m), 1.90-1.82 (2H, m).
（実施例３５）1-(6-{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]インドリン　塩酸塩（WO2009/51119、170mg、0.456mmol）、2-ブロモ5-メトキシピリジン（72mg、0.610mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（6mg、0.006mmol）、(-)-(R)-N,N-ジメチル-1-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]-エチルアミン（9mg、0.021mmol）およびtert-ブトキシナトリウム（219mg、2.28mmol）のトルエン（8.50mL）溶液を、加熱還流下4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル、1回展開）で精製して、標記化合物（7mg，収率：3％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.58 (1H, d, J=8Hz), 8.53 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=3Hz), 7.79 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.72 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.70 (1H, d, J=9Hz), 5.99 (1H, s), 5.39-5.33 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=9Hz), 3.91-3.86 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.32-3.28 (4H, m), 3.04 (3H, s), 2.16-2.11 (2H, m), 1.91-1.84 (2H, m).
（実施例３６）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)インドリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　参考例３８で得られた化合物（23mg、0.0507mmol）のジメチルホルムアミド（2.00mL）溶液に、4-{4,6-ジメトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イル}-4-メチルモルホリン-4-イウム（21mg、0.0761mmol）を加え20分間撹拌した。さらに反応液にモルホリン（9μL、0.101mmol）を加え1時間撹拌した。さらに反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：1、v/v）で精製して、標記化合物（22mg、収率：83％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.50-8.48 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=8Hz), 8.19 (2H, s), 7.34-7.31 (1H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 5.96-5.94 (1H, m), 5.44-5.36 (1H, m), 4.33-4.25 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=9Hz), 3.76-3.53 (10H, m), 3.25 (2H, t, J=9Hz), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.85-1.74 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 516 [M+H]+.
（実施例３７）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-メトキシエチル)インドリン-5-カルボキサミド
　モルホリンの代わりに2-メトキシエチルアミン（17μL、0.196mmol）を用いて実施例３６と同様にして、標記化合物（41mg、収率：85％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.52-8.49 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=8Hz), 8.19 (2H, s), 7.70-7.66 (1H, m), 7.65-7.60 (1H, m), 6.54-6.47 (1H, m), 5.96 (1H, s), 5.44-5.36 (1H, m), 4.34-4.25 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=9Hz), 3.68-3.49 (6H, m), 3.40 (3H, s), 3.25 (2H, t, J=9Hz), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.15-2.05 (2H, m), 1.86-1.74 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+.
（実施例３８）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)インドリン-5-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　モルホリンの代わりにエタノールアミン（20μL、0.336mmol）を用いて実施例３６と同様にして、標記化合物（29mg、収率：53％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.49-8.48 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.66-7.62 (1H, m), 7.62-7.57 (1H, m), 6.79-6.72 (1H, m), 5.92 (1H, s), 5.43-5.34 (1H, m), 4.33-4.24 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=9Hz), 3.83 (2H, t, J=5Hz), 3.65-3.52 (4H, m), 3.20 (2H, t, J=9Hz), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.13-2.04 (2H, m), 1.85-1.74 (2H, m), 1.19 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 490 [M+H]+.
（実施例３９）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N,N-ビス(2-メトキシエチル)インドリン-5-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　モルホリンの代わりにビス(2-メトキシエチル)アミン（87μL、0.589mmol）を用いて実施例３６と同様にして、標記化合物（55mg、収率：66％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.50-8.48 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.32-7.27 (2H, m), 5.95 (1H, s), 5.44-5.35 (1H, m), 4.34-4.24 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=9Hz), 3.81-3.16 (18H, m), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.86-1.74 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+.
（実施例４０）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　モルホリンの代わりにN-(2-メトキシエチル)メチルアミン（53μL、0.500mmol）を用いて実施例３６と同様にして、標記化合物（47mg、収率：73％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.50-8.48 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.34-7.25 (2H, m), 5.95 (1H, s), 5.44-5.36 (1H, m), 4.33-4.24 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=8Hz), 3.76-3.45 (6H, m), 3.36 (3H, br), 3.24 (2H, t, J=9Hz), 3.10 (3H, s), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.14-2.04 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 518 [M+H]+.
（実施例４１）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]インドリン-5-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　モルホリンの代わりに(S)-(+)-1-アミノ-2-プロパノール（50μL、0.633mmol）を用いて実施例３６と同様にして、標記化合物（72mg、収率：91％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.51-8.49 (1H, m), 8.41 (1H, d, J=8Hz), 8.19 (2H, s), 7.70-7.66 (1H, m), 7.63-7.59 (1H, m), 6.56-6.50 (1H, m), 5.96 (1H, s), 5.43-5.36 (1H, m), 4.32-4.25 (2H, m), 4.09-3.98 (3H, m), 3.68-3.62 (1H, m), 3.62-3.53 (2H, m), 3.36-3.29 (1H, m), 3.25 (2H, t, J=9Hz), 2.75-2.71 (1H, m), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.13-2.05 (2H, m), 1.84-1.75 (2H, m), 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+.
（実施例４２）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]インドリン-5-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　モルホリンの代わりに(R)-(-)-2-アミノ-1-プロパノール（55μL、0.700mmol）を用いて実施例３６と同様にして、標記化合物（68mg、収率：77％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.52-8.48 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.68-7.63 (1H, m), 7.62-7.56 (1H, m), 6.30-6.21 (1H, m), 5.95 (1H, s), 5.45-5.35 (1H, m), 4.35-4.22 (3H, m), 4.01 (2H, t, J=9Hz), 3.83-3.75 (1H, m), 3.70-3.62 (1H, m), 3.62-3.52 (2H, m), 3.25 (2H, t, J=9Hz), 3.11-3.03 (1H, m), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.14-2.03 (2H, m), 1.86-1.74 (2H, m), 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+.
（実施例４３）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-5-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　モルホリンの代わりに3-アミノ-1-プロパノール（51μL、0.676mmol）を用いて実施例３６と同様にして、標記化合物（54mg、収率：63％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.51-8.49 (1H, m), 8.41 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.70-7.67 (1H, m), 7.61-7.56 (1H, m), 6.57-6.51 (1H, m), 5.97-5.95 (1H, m), 5.44-5.36 (1H, m), 4.33-4.24 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=9Hz), 3.71 (2H, t, J=5Hz), 3.67-3.52 (4H, m), 3.26 (2H, t, J=9Hz), 2.48 (2H, q, J=7Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.86-1.74 (4H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+.
（実施例４４）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]インドリン-5-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　モルホリンの代わりに(R)-(-)-1-アミノ-2-プロパノール（52μL、0.659mmol）を用いて実施例３６と同様にして、標記化合物（51mg、収率：61％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.52-8.50 (1H, m), 8.41 (1H, d, J=8Hz), 8.19 (2H, s), 7.70-7.67 (1H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 6.56-6.50 (1H, m), 5.96 (1H, s), 5.44-5.36 (1H, m), 4.33-4.24 (2H, m), 4.08-3.97 (3H, m), 3.69-3.62 (1H, m), 3.62-3.53 (2H, m), 3.37-3.28 (1H, m), 3.26 (2H, t, J=9Hz), 2.78-2.72 (1H, m), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.85-1.74 (2H, m), 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+.
（実施例４５）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　モルホリンの代わりにN-メチルエタノールアミン（56μL、0.692mmol）を用いて実施例３６と同様にして、標記化合物（69mg、収率：79％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.52-8.49 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.37 (1H, s),7.33 (1H, d, J=8Hz), 5.96 (1H, s), 5.44-5.36 (1H, m), 4.34-4.24 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=9Hz), 3.96-3.82 (2H, m), 3.77-3.62 (2H, m), 3.62-3.53 (2H, m), 3.25 (2H, t, J=9Hz), 3.11 (3H, s), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.15-2.05 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+.
（実施例４６）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]インドリン-5-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　モルホリンの代わりに(S)-(+)-2-アミノ-1-プロパノール（54μL、0.688mmol）を用いて実施例３６と同様にして、標記化合物（65mg、収率：75％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.52-8.49 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.68-7.65 (1H, m), 7.63-7.57 (1H, m), 6.25-6.20 (1H, m), 5.96 (1H, s), 5.44-5.36 (1H, m), 4.33-4.24 (3H, m), 4.01 (2H, t, J=9Hz), 3.82-3.76 (1H, m), 3.69-3.62 (1H, m), 3.62-3.53 (2H, m), 3.25 (2H, t, J=9Hz), 3.05-2.92 (1H, m), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.85-1.74 (2H, m), 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+.
（実施例４７～５０）
　上記参考例および実施例を参考に以下の化合物を製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
（製剤例）
　実施例で得られた化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。
（試験例１）マウスoGTT（oral glucose tolerance test）試験
　2.0～8.0mgの被検化合物を秤量した後、メノウ乳鉢に入れ、化合物を粉砕しながら、0.5％メチルセルロース溶液を加え、1mg/mlの懸濁液を調製した。マウスC57/BL6J（雄、6～8週齢）を日本チャールスリバーから購入して、ゲージで9～13週齢になるまで飼育し、試験実施日の前日17から18時の間に絶食を開始し、試験まで引き続き絶食を行った。試験実施日当日に尾静脈より採血後、先に調製した懸濁液を経口で投与した。投与30分後さらに尾静脈より採血（このときのプラズマ血清値をpre値とした）後20～30％グルコース溶液を10ml/kgの用量で経口投与して、グルコース負荷を行った。グルコース負荷後、さらに15、30、60および120分の時点で尾静脈より採血を行った。採取した血液を遠心分離してプラズマを分離した。pre値、グルコース負荷後15、30、60および120分でのプラズマ血糖値をグルコローダーGXT（株式会社シノテスト）で測定しvehicle投与群に対する血糖値のAUC低下率（％）を算出した。なお、vehicle投与群に対しては、化合物の懸濁液の代わりに0.5％メチルセルロース溶液を投与した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
（試験例２）ラット血中化合物濃度測定試験
　20～50mgの被検化合物を秤量した後、メノウ乳鉢に入れ、化合物を粉砕しながら、0.5％メチルセルロース溶液を加え、2.5mg/mlの懸濁液を調製する。F344ラット（雄、5～7週齢）を日本チャールスリバーから購入して、試験実施日の前日17から18時の間に絶食を開始し、試験まで引き続き絶食を行う。試験実施日当日にラットの体重を測定した後、被検化合物を10mg/kgの用量で経口投与し、投与後0.5、1、2、4、6および24時間後に尾静脈より採血を行う。採取した血液を遠心分離してプラズマを分離する。プラズマを除タンパク処理した後、液体クロマトグラフィー・質量分析機に供してプラズマ中の化合物濃度を算出する。
（試験例３）ラットoGTT（oral glucose tolerance test）試験
　200mgの被検化合物を秤量した後、メノウ乳鉢に入れ、化合物を粉砕しながら0.5％メチルセルロース溶液を加え、7.5mg/mlの懸濁液を調製する。別の用量の懸濁液を調製する場合は、先に調製した懸濁液を順次0.5％メチルセルロース溶液を用いて稀釈し、目的の懸濁液を調製する。Zucker fattyラットおよびZucker Diabetic Fattyラット（雄、8～12週齢）を日本チャールスリバーから購入し、試験前に投与群間の基礎血糖値および体重が同じ水準になるように群を調整する。試験実施日の前日15から18時の間に絶食を開始し、試験まで引き続き絶食を行う。試験実施日当日に尾静脈より採血後、先に調製している懸濁液を経口で投与する。投与30分後さらに尾静脈より採血（このときのプラズマ血清値をpre値とする）後50％グルコース溶液を4ml/kgの用量で経口投与して、グルコース負荷を行う。グルコース負荷後、さらに30分、1、2および4時間の時点で尾静脈より採血を行う。採取した血液を遠心分離してプラズマを分離する。pre値、グルコース負荷後30分、1、2および4時間でのプラズマ血糖値をグルコローダーGXT（株式会社シノテスト）で測定し、vehicle投与群に対する血糖値のAUC低下率（％）を算出する。なお、vehicle投与群に対しては、化合物の懸濁液の代わりに0.5％メチルセルロース溶液を投与する。
　本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、その他の要因による高血糖症、耐糖能不全、糖尿病関連疾患、糖尿病合併症などを治療および／または予防するための医薬組成物の有効成分として有用である。

Claims (18)

  1. 　一般式(I)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    〔式中、
    　R1は、-S(O)-R11、-S(O)2-R11、-S(NH)(O)-R11または-C(O)-NR12R13であり、
    　　R11は、C1～C6アルキル基であり、
    　　R12またはR13は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換基群αより選択される置換基を1～3個有していてもよいC1～C6アルキル基であるか、あるいは、R12とR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成し、
    　　　置換基群αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基およびC1～C6アルコキシ基からなる群であり、
    　mは、0～5の整数であり、
    　R2は、同一または異なって、ハロゲン原子であり、
    　nは、0～4の整数であり、
    　R3は、同一または異なって、ハロゲン原子であり、
    　R4は、-C(O)-O-R41、置換基群βより選択される置換基を1～3個有していてもよいフェニル基、置換基群βより選択される置換基を1～3個有していてもよいピリジル基、または、置換基群βより選択される置換基を1～3個有していてもよいピリミジニル基であり、
    　　R41は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C6アルキル基であり、
    　　置換基群βは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1～C6アルコキシ基およびシアノ基からなる群であり、
    　Xは、CHまたはNであり、
    　Yは、CHまたはNであり、
    　Zは、OまたはNR5であり、
    　　R5は、水素原子またはC1～C6アルキル基である、
    　ただし、XとYが共にNであり、ZがOであり、かつ、R4が-C(O)-O-R41である場合、R1は-S(NH)(O)-R11または-C(O)-NR12R13である〕
    で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 　R1が-S(O)-R11である、請求項１に記載の化合物。
  3. 　R1が-S(O)2-R11である、請求項１に記載の化合物。
  4. 　R11がC1～C3アルキル基である、請求項２または３に記載の化合物。
  5. 　R1が-C(O)-NR12R13である、請求項１に記載の化合物。
  6. 　R12またはR13が、それぞれ独立して、水素原子、または、置換基群αより選択される置換基を1～3個有していてもよいC1～C3アルキル基である、請求項５に記載の化合物。
  7. 　R12とR13が、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成する、請求項５に記載の化合物。
  8. 　mが、0または1である、請求項１～７いずれか１項に記載の化合物。
  9. 　nが、0または1である、請求項１～８いずれか１項に記載の化合物。
  10. 　R4が、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいフェニル基、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基、または、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基である、請求項１～９いずれか１項に記載の化合物。
  11. 　XがNであり、かつ、YがNである、請求項１～１０いずれか１項に記載の化合物。
  12. 　ZがOである、請求項１～１１いずれか１項に記載の化合物。
  13. 　以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩：
    1-(2-{[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；
    1-(6-{[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；
    1-(6-{[1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；
    1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルフィニル)インドリン；
    1-(6-{[1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；
    1-(6-{[1-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；
    1-(6-{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；
    1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-メトキシエチル)インドリン-5-カルボキサミド；
    1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)インドリン-5-カルボキサミド；
    1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]インドリン-5-カルボキサミド；
    1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]インドリン-5-カルボキサミド；および
    1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド。
  14. 　請求項１～１３いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  15. 　1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病関連疾患または肥満を治療および／または予防するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 　医薬組成物を製造するための、請求項１～１３いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  17. 　請求項１～１３いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の薬理的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、疾病を治療および／または予防する方法。
  18. 　哺乳動物がヒトである請求項１７に記載の方法。
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