TW201039827A

TW201039827A - Indoline compound

Info

Publication number: TW201039827A
Application number: TW099111536A
Authority: TW
Inventors: Takeshi Honda; Katsuji Kagechika; Toshio Kaneko; Mizuka Yokoyama; Takayuki Baba; Takeshi Shida; Koji Matsumoto; Ryutaro Nakashima
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2009-04-15
Filing date: 2010-04-14
Publication date: 2010-11-16
Also published as: WO2010119881A1

Description

201039827 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於具有降血糖作用之新穎吲哚啉化合物或其藥學上可容許的鹽，及含有此等之化合物或其藥學上可容許的鹽作爲有效成分之醫藥組成物。【先前技術】糖尿病係以經由胰島素作用不足所致慢性之高血糖狀態爲主要特徴的代謝性疾病。糖尿病之治療上，一般而言，於食事療法及運動療法的同時施予藥物療法。作爲糖尿病治 Ο 療藥之一種的經口降血糖劑，一般使用改善胰島素抵抗性的雙胍類（biguanide )劑或噻唑啶二酮劑、促進來自胰臟β細胞的胰島素分泌的磺醯基脲劑或格列奈（ginide )系藥劑、抑制糖吸收的α-葡萄糖苷酶（glucosidase )抑制劑等。然而，已報告雙胍類劑中有乳酸酸中毒、噻唑啶二酮劑有體重增加與浮腫，磺醯基脲劑及格列奈系藥劑有低血糖或由於長期使用的2次無效，（X-葡萄糖苷酶抑制劑有下痢等之 Q 副作用。因此，正冀望解決此等問題的經口降血糖劑之開發。又，近年來，亦正在開發具有新構造的嘧啶化合物、哌啶· 1 -羧酸酯化合物等作爲經口降血糖劑（例如，參照專利文獻1〜5等）。先前技術文獻專利文獻專利文獻1國際公開第05/7647號小冊專利文獻2國際公開第05/121121號小冊專利文獻3國際公開第06/83491號小冊 201039827 專利文獻4國際公開第07/3 962號小冊專利文獻5國際公開第〇9/51119號小冊【發明內容】發明槪要發明欲解決的課題然而，上述專利文獻1〜4所記載的化合物具有難以獲得充分降血糖作用的問題。另一方面，上述專利文獻5中揭示吲哚啉化合物，但爲本案優先權日之前申請，於優先權日後 0 公開的專利文獻。因此，本發明以提供具有上述專利文獻1〜4 中未記載亦未暗示的新構造，且具有優異降血糖作用的化合物或其藥學上可容許的鹽，及對於經由糖代謝異常的血糖上昇產生的1型糖尿病、2型糖尿病等有優異治療效果及/或預防效果的醫藥組成物爲目的。用以解決課題之手段本發明提供= (1 ) 一種一般式（I)所表示的化合物或其藥學上可容許 Q 的鹽：

〔式中， R1 爲-S(0)-Rn 、 -S(0)2-Ru 、 -S(NH)(0)-R"或 -C(0)-NR12R13 ； R11爲Cl〜C6烷基； 201039827

Rl2或R13各自獨立爲氫原子、或可具*㈠個選自取代基群《的取代基之C1〜C6烷基’或者，r12與r13與此等所結合的氮原子—起形成嗎福啉基；取代_α爲由鹵素原子、經基及C1〜C6院氧基組成之群； m爲〇〜5之整數； r2爲相同或相異之鹵素原子； η爲0〜4之整數；〇 R3爲相同或相異之鹵素原子 R4爲-C(0)-0-R4i、可具有丨〜3個選自取代基群p的取代基之苯基、可具有個選自取代基群0的取代基之吡啶基、或可具有個選自取代基群p的取代基之嘧啶基； R41爲可經鹵素原子取代之C1〜C6院基；取代基群β爲由鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1〜C6 院基、可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基及氰基組成之群； X爲CH或Ν ; 〇 Υ爲CH或Ν ; Ζ爲0或NR5 ; R5爲氫原子或C1-C6烷基；惟，X與Υ同時爲Ν，Ζ爲〇，且爲_c(〇)_〇_R4i的場合，R1 爲-SiNHKCO-R11 或-C(〇)_NRi2Ri3〕。 (2) 如前述（1)記載之化合物或其藥學上可容許的鹽， R1 爲 4(0)-1111。 (3) 如前述（1)記載之化合物或其藥學上可容許的鹽， R1 爲-SCOh-R11。 201039827 (4) 如前述（2)或（3)記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，R11爲C1~C3烷基。 (5) 如前述（2)或（3)記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，R11爲甲基。 (6) 如前述（1)記載之化合物或其藥學上可容許的鹽’ R1 爲-C(0)-NR12R13。 (7) 如前述（6)記載之化合物或其藥學上可容許的鹽’ R12或R13各自獨立爲氫原子、或可具有1〜3個選自取代基 0 群α的取代基之C1〜C3烷基。 (8 )如前述（6 )記載之化合物或其藥學上可容許的鹽， R12或R13各自獨立爲氫原子、C1〜C3烷基、C1〜C3烷氧基 C1-C3烷基、羥基C1〜C3烷基或二羥基C1〜C3烷基。 (9)如前述（6)記載之化合物或其藥學上可容許的鹽， R12或 R13各自獨立爲氫原子、甲基、-(CH2)2OCH3、 -(ch2)2oh、-(ch2)3oh、-ch2ch(ch3)oh、-ch(ch3)ch2oh 或-ch2ch(oh)ch2oh。 Ο (ίο)如前述（6)記載之化合物或其藥學上可容許的鹽’ R12與R13與此等所結合的氮原子—起形成嗎福啉基。 (11)如前述（1)〜（10)中任1項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，m爲〇或1。 (1 2 )如前述（1 )〜（1 〇 )中任i項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，m爲〇。 (13)如前述（1)〜（10)中任！項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，m爲1，R2爲氟原子。 (1 4 )如前述（1 )〜（1 3 )中任1項記載之化合物或其 201039827 藥學上可容許的鹽，η爲0或1。 (1 5 )如前述（1 )〜（1 3 )中任1項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，η爲0。 (1 6 )如前述（1 )〜（1 3 )中任1項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，η爲1，R3爲氟原子。 (17) 如前述（1)〜（16)中任1項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，R4爲可具有1個選自取代基群β的取代基之苯基、可具有1個選自取代基群Ρ的取代基之吡啶基、 0 或可具有1個選自取代基群β的取代基之嘧啶基。 (18) 如前述（1)〜（16)中任1項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，R4爲可具有1個取代基之吡啶基，該取代基爲選自鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1〜C 3烷基及可經鹵素原子取代之C1-C3烷氧基組成之群。 (19) 如前述（1)〜（16)中任1項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，R4爲可具有1個取代基之吡啶基，該取代基爲選自氟原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基〇及甲氧基組成之群。 (20 )如前述（1 ) ~ ( 1 6 )中任1項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽’R4爲可具有1個取代基之嘧啶基，該取代基爲選自鹵素原子'可經鹵素原子取代之C1〜C3烷基及可經鹵素原子取代之C1〜C3烷氧基組成之群。 (2 1 )如前述（1 )〜（1 6 )中任i項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽’R4爲可具有1個取代基之嘧啶基，該取代基爲選自氟原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基及甲氧基組成之群。 201039827 (22) 如前述（1)〜（16)中任1項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，R4爲-C(0)-0-R41。 (23) 如前述（22)記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，R41爲可經鹵素原子取代之C1〜C3烷基。 (24 )如前述（22 )記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，R41爲可經氟原子取代之乙基、可經氟原子取代之異丙基。 (25 )如前述（1 )〜（24 )中任1項記載之化合物或其 0 藥學上可容許的鹽，X爲N，且Y爲N。 (26 )如前述（1 ) ~ ( 25 )中任1項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，Z爲0。 (27) —種選自以下組成之群的化合物或其藥學上可容許的鹽： 1-(2-{[1-(5-乙基吡啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}吡啶_4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉；1-(6-{[1-(5-乙基吡啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉； Q 1-(6-{[1-(5-異丙基吡啶-2-基）哌啶-4 -基]氧基}嘧啶_4_ 基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉；1-(6-{[1_(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-5-(甲基亞磺醯基）吲哚啉； 1-(6-{[1-(5·異丙基嘧啶-2 -基）哌啶-4 -基]氧基}嘧啶_4_ 基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉；1-(6-{[1-(5-三氟甲基吡啶_2_基）哌啶_4_基]氧基}嘧啶-4 -基）-5-(甲基磺醯基）吲哚咐；

I 1-(6-{[1-(5 -甲氧基吡啶-2 -基）哌啶-4 -基]氧基}嘧啶_4_ 基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉；1-(6-{[1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N-(2-甲氧基乙基）吲哚啉甲酸 201039827 胺；1-(6-{[1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N-(2-羥基乙基）吲哚啉-5-甲醯胺；1-(6-{[1-(5-乙基嘧啶 -2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N-[(2S)-2-羥基丙基]吲哚啉-5-甲醯胺；1-(6-{[1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基} 嘧啶-4-基）-N-[(2R)-2-羥基丙基]吲哚啉-5-甲醯胺；及 1-(6-{[1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4_ 基）-N-(2-羥基乙基）-N-甲基吲哚啉-5-甲醯胺。 (28) —種醫藥組成物，其含有前述（1)〜（27)中任 0 1項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽爲有效成分。 (29 )如前述（28 )記載之醫藥組成物，其用於治療及 /或預防1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病關連疾病或肥胖。 (30) —種前述（1) ~ ( 27)任1項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽之用途，其用於製造醫藥組成物。 (31) —種治療及/或預防疾病之方法，其包含投與藥理學上有效量之前述（1)〜（27)任1項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽於哺乳動物；及〇 (32)如前述（31)記載之方法，其中哺乳動物爲人類。發明之效果依據本發明，可提供具有優異降血糖作用的吲哚啉化合物或其藥學上可容許的鹽、以及對於引起糖上昇的1型糖尿病、2型糖尿病等具有優異治療效果及/或預防效果的醫藥組成物。【實施方式】用以實施發明的形態於本說明書，所謂「C1~C6烷基」係指碳數1〜6個之直 201039827 鏈狀或分枝鏈狀烷基。作爲具體例，可舉例甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。於本說明書’所謂「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。於本說明書’所謂「C1〜C6烷氧基」係指前述「C1〜C6 烷基」結合氧原子的基。作爲具體例，可舉例甲氧基、乙氧基基 '丙氧基基、丁氧基基、戊氧基、己氧基等。 0 於本說明書，所謂「藥學上可容許的鹽」係指經由使本發明之化合物與酸反應所形成的鹽。作爲鹽’可舉例氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等之鹵素化氫酸鹽；鹽酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽等低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽；乙酸鹽 '蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等有機〇酸鹽等。一般式（I)代表之本發明之化合物例如，經由放置於大氣中吸收水分附著吸附水而成爲水合物的情形，如此之水合物亦包含於本發明之鹽中。一般式（I)代表之本發明之化合物因其分子內有不對稱碳原子的場合，而存有光學異構物。此等異構物及此等異構物之混合物全部以單一式表示，即以一般式（I)表示。據此，一般式（I)代表之本發明之化合物包含光學異構物及光學異構物之任意比率之混合物全部。 -10- 201039827 本發明或構成本發明之化合物的原子之1個以上可包含以其原子之同位素取代的化合物。同位素則存有放射性同位素及安定同位素之2種類，作爲同位素之例，例如，可舉例氫之同位素（2H及3H)、碳之同位素（Mc、13c及14c)、氮之同位素（13n及15n)、氧之同位素（15〇、17〇及18〇)、氟之同位素（18F)等。包含以同位素標識的化合物的組成物有用於作爲例如治療劑、預防劑、硏究試藥、分析試藥、診斷劑、活體內影像診斷劑等。以同位素標識的化合物亦包含〇於本發明之化合物，以同位素標識的化合物之任意比率之混合物亦全部包含於本發明之化合物。因而，經由本項領域公知之方法，例如，後述之本發明之製造方法中使用以同位素標識的原料替代原料可製造以同位素標識的本發明之化合物。 R1 較佳爲- S(0)-Rn、4(0)2-1111 或- C(0)-NR12R13。R11 較佳爲Cl〜C 3烷基，更佳爲甲基。R12較佳爲氫原子或可具有1〜3個選自取代基群α的取代基之C1〜C3烷基，更佳爲〇氫原子、C1~C3烷基、羥基C1〜C3烷基或C1~C3烷氧基 C1〜C3烷基’再更佳爲氫原子、甲基、2-羥基乙基或2-羥基丙基。R13較佳爲氫原子或可具有丨~3個選自取代基群α的取代基之C1〜C3烷基，更佳爲氫原子、C1〜C3烷基、羥基 C1〜C3烷基或C1〜C3烷氧基C1〜C3烷基，再更佳爲氫原子、甲基、2 -羥基乙基或2 -羥基丙基。又，R12與R13與此等所結合的氮原子一起形成嗎福琳基者亦較佳。 m較佳爲0或1。 R2較佳爲氟原子。 -11- 201039827 η較佳爲0或1。 R3較佳爲氟原子。 R4較佳爲可具有1個選自取代基群β的取代基之苯基、可具有1個選自取代基群Ρ的取代基之吡啶基、或可具有i 個選自取代基群β的取代基之嘧啶基，更佳爲可具有1個選自鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1~C3院基及可經g素原子取代之C1~C3烷氧基組成之群的取代基之吡啶基；或可具有1個選自鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1〜C3烷基及可 0 經鹵素原子取代之C1〜C3烷氧基組成之群的取代基之嘧啶基，再更佳爲可具有1個選自氟原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基及甲氧基組成之群的取代基之吡啶基；可具有1個選自氟原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基及甲氧基組成之群的取代基之嘧啶基。 R41較佳爲可經鹵素原子取代之C1~C3烷基，更佳爲可經氟原子取代之乙基、可經氟原子取代之異丙基。 X較佳爲N°Y較佳爲N。更佳X爲N，且Y爲〇較佳爲〇。惟，ζ爲0，且R4爲-C(0)-0-R41的場合，R1爲 -SCNHKCO-R11 或-C(0)-NR12R13。 R5較佳爲氫原子或C1~C3烷基，更佳爲甲基。一般式（I)代表之本發明之化合物中較佳取代基之組合爲：111爲-8(0)-1111、-8(0)2-11"或-(：(0)411121113，111爲0, η爲0，R4爲可具有1個選自取代基群β的取代基之吡啶基、或可具有1個選自取代基群β的取代基之嘧啶基，X爲CH 或Ν，Υ爲Ν，而Ζ爲〇的組合。更佳取代基之組合爲iR1爲- S(0)2-RM，m爲〇，η爲0, -12- 201039827 R爲可具有1個選自取代基群β的取代基之吡啶基，χ爲 CH’ Y爲Ν，及Ζ爲Ο的組合；瓜爲〇，η 爲0，R爲可具有1個選自取代基群p的取代基之吡啶基， X爲Ν’Υ爲Ν’且Ζ爲〇的組合；爲〇, η爲O’R爲可具有1個選自取代基群β的取代基之喷陡基， X爲Ν，Υ爲Ν’且Ζ爲〇的組合，及111爲_3(〇)_1111，m 爲0，η爲0，R4爲可具有1個選自取代基群β的取代基之嘧啶基’X爲Ν，Υ爲Ν，且Ζ爲〇的組合；R1爲 Q -C(〇)-Nr12r13 ’ 111爲0，η爲0，R4爲可具有i個選自取代基群β的取代基之嘧啶基，X爲Ν，γ爲N,且ζ爲〇的組合。再更佳的取代基之組合爲：R1爲甲基磺醯基，m爲0, η爲0，R4爲具有1個C1〜C6烷基作爲取代基的吡啶基，X 爲CH’ Υ爲Ν，且Ζ爲0的組合；R1爲甲基磺醯基，„1爲 0，η爲0，R4爲具有1個可經鹵素原子取代之C1〜C6烷基或可經鹵素原子取代之C1~C6烷氧基作爲取代基的吡啶 Q 基，X爲N，Y爲N，且Z爲0的組合；R1爲甲基亞磺醯基， m爲0，η爲0，R4爲具有1個C1~C6烷基作爲取代基的嘧啶基，X爲 N，Y爲 N，且 Z爲 Ο的組合；R1爲 -C(0)-NH-(CH2)2-0CH3 、 -C(0)-NH-(CH2)2-0H 、 -C(0)-NH-CH2CH2(CH3)-0H，m 爲 0，η 爲 0，R4 爲可具有 1 個選自取代基群β的取代基之嘧啶基’ X爲Ν’ Y爲N，且 Z爲Ο的組合。本發明之化合物可經由例如以下之A〜F法製造。又，以下之製造方法中的吲哚啉系中間體、苯系中間體、吡啶系中 -13- 201039827 間體、嘧啶系中間體及哌啶系中間體，參照例如，J. Med. Chem，41，1 998，1 5 98- 1 6 1 2、Bioorg. Med. Chem. Lett.，2002, 12，3105-3110、Chem. Pharm. Bull·，1993，41，529-538、J. Org Chem., 53，（1 98 8)， 2047-2052 、 WO2003/47586 、 WO2006/76243、W02009/5 1 1 1 9等可製造。又，作爲上述各中間體，亦可使用市售吲哚啉衍生物、苯衍生物、吡啶衍生物、嘧啶衍生物及哌啶衍生物。於各工法有必要後處理的場合，例如，依之後的順序進 0 行後處理爲宜。於反應液中加入水，以乙酸乙酯等有機溶劑提取生成物，所獲得的有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂、硫酸鈉等乾燥劑乾燥。其次，減壓下餾除溶劑，所獲得的殘渣以矽膠層析純化，或以有機溶劑、水等洗淨。 A法中，可製造於一般式（I)，X及Y皆爲N，Z爲0, 且R1爲4(0)-1111或4(0)2-1111的本發明之化合物，或者於一般式（I)，X及Y任一者爲N，另一者爲CH，Z爲0，且 R1爲4(0)-1111或- S(0)2-Rn的本發明之化合物。 Q B法中，可製造於一般式（I)，X及Y皆爲N，z爲NR5，. 且R1爲4(0)-1111或-SWh-R11的本發明之化合物，或者於一般式（I)，X及Y任—者爲N ’另一者爲CH，Z爲NR5，且R1爲-S(0)-Rn或-S(0)2-Rm的本發明之化合物。 C法中，可製造於—般式（I)’X及Y皆爲CH，Z爲〇, 且R1爲-S(0)-Ru或-SiOh-R11的本發明之化合物。 D法中，可製造於—般式⑴’X及Y皆爲CH，Z爲NR5, 且R1爲-S(0)-Rn或4(0)2-1111的本發明之化合物。 E法中，可製造於一般式（I)，R1爲- SWHNHhR11的本 -14- 201039827 發明之化合物。 F法中，可製造於一般式（I)，R1爲-C(0)-NR12R13的本發明之化合物。以下記載A〜F法中的各步驟之説明。 A法

(式中’又8及Ya皆爲Ν’或任一者爲N，且另一者爲 CH，尺“爲-3(0)-尺"或- SCOh-R11，m、n、R"、r2、r3 及 R4如前述）。 A-I步驟爲於鹼存在下使化合物（〖）與化合物（2)反應而製造化合物（3)。. 〇㈣㈣㈣劑’例如，可舉例四氫呋喃（THF)、1，4- 二曙烷、環戊基甲基醚、二甲基甲醯胺（DMF )、二甲基乙醯胺等，較佳爲THF或DMF。作爲使用的鹼，例如，第三丁氧基鉀、第三丁氧基鈉、碳酸鉋、碳酸鉀、氫化鈉、N，N_二異丙基乙基胺等，較佳爲第二丁氧基鉀、氫化鈉或N，N_二異丙基乙基胺。反應溫度爲0~150°c ’較佳爲20〜130°C。反應時間爲30 分鐘〜24小時’較佳爲3〇分鐘~6小時。 A-Π步驟爲將A-Ι步驟中所獲得的化合物（3)，經由使用 -15- 201039827 鈀觸媒的Buchwald-Hartwig反應，與化合物（4)反應，而製造本發明之化合物（la)的步驟。使用的鈀觸媒、配位體、鹼及反應條件只要可用於通常的 Buchwald-Hartwig反應的試藥及條件即可並未特別限定，例如，記載於 A. R. Muci，S. L. Buchwald，Top. Curr. Chem. 2002 年，219 卷，ρ.131 等。較佳鈀觸媒爲乙酸鈀（II)或鈀（〇)二亞苄基丙酮，更佳爲乙酸鈀（II)。 0 較佳配位體爲三環己基膦、1,3-雙（苯基膦酸基）丙烷、 2,2'-雙（二苯基磷）-1，1’·聯二萘、2-(二環己基膦酸基）聯苯基或2-二環己基膦基-2’-(N，N-二甲基胺基）聯苯基，更佳爲2_ 二環己基膦基-2'-(N，N-二甲基胺基）聯苯基。較佳鹼爲碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、第三丁氧基鈉或第三丁氧基鉀，更佳爲碳酸鉀。較佳溶劑爲甲苯或1，4-二噚烷，更佳爲1，4-二曙烷。反應溫度較佳爲20~150°C。反應時間較佳爲30分鐘〜12 〇小時。 -16- 201039827 B法

⑴

(式中，Q 爲鹵素原子，m、n、Rla、R2、、R4、R5、

Xa及Ya如前述）。 B-I步驟爲於鹼存在下，使化合物（1)與化合物（5)反應而製造化合物（6)的步驟。使用的溶劑、使用的鹼、反應溫度及反應時間與A-Ι步 Q 驟相同。 B-II步驟係於鹼存在下，使B-I步驟所獲得的化合物（6) 與鹵素化烷基（7)反應而製造化合物（8)的步驟。作爲使用的溶劑，例如，可舉例THF、1，4-二Bf烷、環戊基甲基醚、DMF、二甲基乙醯胺等，較佳爲DMF。作爲使用的鹼，例如，可舉例第三丁氧基鉀、碳酸鉋、碳酸鉀、氫化鈉' N，N-二異丙基乙基胺等，較佳爲氫化鈉。作爲使用的鹵素化C1-C6烷基，可舉例溴甲烷、碘甲烷、溴乙烷、碘甲烷等，較佳爲碘甲烷。 -17- 201039827 反應溫度爲〇〜15(TC，較佳爲2〇~6(TC。反應時間爲30 分鐘〜24小時，較佳爲30分鐘〜6小時。 B III步*驟爲將步驟所獲得的化合物（8)，經由使用紀觸媒的Buchwald-Hartwig反應’使與化1 口物（4)反應'而造本發明之化合物（Ib)的步驟。

使用的銷觸媒、配位體、鹼、溶劑及反應條件與A-II 步驟相同。 C法

(式中，m、η、Q、Rla、R2、R3 及 R4 如前述）。 C-I步驟爲將化合物（9)，依據Tetsuo Tsunoda，Fumie Ozaki 及 Sho Ito，Tetrahedron Lett.，1 994 年，35 卷，P.508 1 等記載之方法，使與化合物（2)反應而製造化合物（10)的步驟。作爲使用的溶劑，例如，可舉例苯、甲苯、二甲苯等’ 較佳爲甲苯。作爲使用的試藥，例如，氰基亞甲基三η-丁基膦等。反應溫度爲30~150°C，較佳爲100〜130°C。反應時間爲 -18 - 201039827 30分鐘〜12小時，較佳爲1~6小時。 C-II步驟爲將C-Ι步驟所獲得的化合物（10) ’經由使用銷觸媒的Buchwald-Hartwig反應，與化合物（4)反應’而製造本發明之化合物（Ic)的步驟。使用的鈀觸媒、配位體、鹼、溶劑及反應條件與A·11 步驟相同。 D法

(式中，m、η、Q、Rla、R2、R3、R4 及 R5 如前述）。 D-Ι步驟爲將化合物（11)，於還原劑之存在下’與化合物（12)反應而製造化合物（13)的步驟。作爲使用的溶劑，例如，可舉例二氯甲院、THF、乙腈 (含有乙酸）等，較佳爲THF。 -19- 201039827 作爲使用的還原劑，例如，三乙醯氧基氫化硼鈉、氰基氫化硼鈉等，較佳爲三乙醯氧基氫化硼鈉。反應溫度爲0〜5(TC，較佳爲20~30°C。反應時間爲30 分鐘〜1 2小時，較佳爲1 ~6小時。 D-II步驟係將D-Ι步騾所獲得的化合物（13)，於鹼存在下，與鹵素化C1〜C 6烷基（7)反應而製造化合物（14)的步驟。使用的溶劑、鹼、鹵素化C1〜C 6烷基、反應溫度、及反應時間與步驟B-II相同。 O D -III步驟係將D-II步驟所獲得的化合物（14)，經由使用鈀觸媒的Buchwald-Hartwig反應，與化合物（4)反應而製造本發明之化合物（Id)的步驟。

使用的鈀觸媒、配位體、鹼、溶劑及反應條件與A-II 步驟相同。 E法

(式中，m、η、R11、R2、r3、r4、r5、X、γ 及 z 如前述）。 E法係由一般式（1)中的Ri的化合物（2〇)，經 Carl R. johns〇n，R〇bert a Kirchh〇ff，H Gienn c〇rkins，j

Org· Chem·’ 1 974年，p.245 8等記載之方法，製造本發明之化合物（Ie)的方法。 -20- 201039827 作爲使用的溶劑’例如，二氯甲烷、二氯乙烷等，較佳爲二氯甲烷。作爲使用的試藥，例如，舉例〇 -莱磺醯基羥基胺等。反應溫度爲0〜40°C，較佳爲1 0〜30〇c。反應時間爲3〇分鐘〜36小時，較佳爲2〜24小時。 F法

(24)

(式中，m、η、Q、R12、Ri3、r2 ' r3、r4、χ、γ 及 z 如前述）。 F-I步驟係將化合物（22) ’經由使用鈀觸媒的 Buchwald-Hartwig反應，與化合物（23)反應而製造化合物（24) 的步驟。使用的絕觸媒、配位體、鹼、溶劑及反應條件與Α_π 步驟相同。 -21 - 201039827 F-ΙΙ步驟係將F-Ι步驟所獲得的化合物（24)經由加水分解而製造化合物（25)的步驟。作爲使用的溶劑，例如，可舉例THF、乙醇、甲醇、異丙基醇等，較佳爲甲醇。作爲使用的試藥，例如，可舉例氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液，較佳爲氫氧化鈉水溶液。反應溫度爲〇〜1 30°C，較佳爲50〜70°C。反應時間爲30 分鐘~ 1 2小時，較佳爲3 0分鐘〜4小時。 0 於本步驟中需後處理的情形，依下列順序進行後處理爲宜。使用1N鹽酸中和溶液後，以有機溶劑提取化合物（25)，所得的有機層以硫酸鈉、無水硫酸鎂等乾燥劑乾燥。其次，減壓下餾除溶劑，所得的殘渣以矽膠層析純化，或減壓下餾除溶劑後，加入氫氧化鈉水溶液，濾取生成的沉澱，以水、乙酸乙酯等洗淨。 F-III步驟爲將F-II所獲得的化合物（25)，於縮合劑存在下，與化合物（26)反應而製造本發明化合物（If)的步驟。 Q 作爲使用的溶劑，例如，醇類、THF、1，4-二曙烷、DMF、二甲基乙醯胺等，較佳爲醇類或DMF，更佳爲DMF。作爲使用的縮合劑，只要爲醯胺化反應上所使用者即可並未特別限定，但可舉例例如，R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1 999 年，John Wiley & Sons，Inc.等記載的縮合劑。作爲具體例，可舉例二乙基磷醯基氰化物等磷酸酯類：1，3-二環己基碳化二亞胺、 1，3-二異丙基碳化二亞胺' 1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺（WSC)等碳化二亞胺類；1，1’-羰基二咪唑（CDI) -22- 201039827 等之咪唑類；氯化4-(4,6-二甲氧基4,3,5-三讲_2_基）_4_甲基嗎福啉鐺（DMT-MM); 0-(7 -氮雜苯并三唑·〗_基）_Ν,Ν,Νι，Ν，_ 四甲基脲六氟磷酸酯（hatu)、〇-苯并三唑-mN，N，，N,_ 四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU)等磷酸酯類等，較佳爲 DMT-MM。作爲使用的溶劑’例如’醇類、THF、1，4-二噚烷、DMF、二甲基乙醯胺等’較佳爲醇類或DMF，更佳爲DMF。反應溫度爲0〜100°C，較佳爲〇〜50〇C。反應時間爲3〇 0 分鐘~ 9 6小時，較佳爲1〜1 2小時。上述方法所獲得的一般式（I)代表之本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽，因具有優異的降血糖作用，故可使用作爲1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由於其他要因造成之尚血糖症、耐糖能不全（impaired glucose tol erance ： IGT)、糖尿病關連疾病（例如，肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、 Q 痛風等）或糖尿病合倂症（例如，網膜症、腎症、神經障害、白內障、足壞疽、感染症、酮中毒等）之治療及/或預防上使用的醫藥組成物之有效成分。含有一般式（I)代表之本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽的醫藥組成物被投於至哺乳動物（例如，人、馬、牛、豬等，較佳爲人）時，可全身或局部地經口或非經口投與。本發明之醫藥組成可物視投與方法選擇適切的形態而經由通常使用的各種製劑之調製法調製。作爲經口用之醫藥組成物之形態，可舉例錠劑、九劑、 -23- 201039827 散劑、顆粒劑、膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。該形態之醫藥組成物之調製，可視必要適宜選擇通常使用的賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、膨潤劑、膨潤輔助劑、包衣劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、乳化劑、甘味劑、保存劑、緩衝劑、稀釋劑、濕潤劑等作爲添加劑，依常法製造。作爲非經口用之醫藥組成物之形態，可舉例注射劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、濕布劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、〇噴霧劑、點眼劑、點鼻劑、栓劑、吸入劑等。該形態之醫藥組成物之調製，視必要適宜選擇通常使用之安定化劑、防腐劑、溶解輔助劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑 '香料、膠化劑、中和劑、溶解輔助劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、著色劑、緩衝化劑、增黏劑、濕潤劑、塡充劑、吸收促進劑、懸浮化劑、結合劑等作爲添加劑，依常法製造。一般式（I)代表之本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽之投與量依症狀、年齡、體重等而異，經口投與之場合，〇每1日1〜數次，成人一人每一次，以化合物換算量爲 1〜2 0 0 0mg，較佳爲l~400mg，非經口投與之場合，1日1~ 數次，成人一人每一次，以化合物換算量爲0.01〜5 00mg，較佳爲0.1〜3 00mg。以下，舉參考例、實施例、製劑例及試驗例以更詳細説明本發明，但本發明之範圍未限於此等。實施例 (參考例1) 4-[(6-氯嘧啶-4_基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 -24- 201039827 於 4,6 -二.氯嘧啶（1.55g、10.4mmol)、4-胺基哌啶- l-竣酸第三丁醋（2.50g、12.5mmol)之 DMF(25.0mL)溶液中’加入N，N -二異丙基乙基胺（2.70mL、.15.6mmol)並攪拌1 8小時。於反應液中加入水，以乙酸乙酯提取。所得有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下，餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 — 1: 1、v/v)純化獲得標記化合物（3.24g，產率：97%)。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)5ppm: 0 8.36 (1H, s), 6.34 (1H, s), 5.00 (1H, br), 4.25 -3.66 (3H, m), 3.01-2.84 (2H, m), 2.08- 1.96 (2H, m), 1.5 5 - 1.3 3 (2H, m), 1.47 (9H, s). (參考例2) 4-[(6-氯嘧啶-4-基）（甲基）胺基]哌啶-1-竣酸第三丁酯參考例1所獲得的化合物（ 887mg、2.84mmol)之DMF (10. OmL )溶液中加入氫化鈉（礦物油63%分散物，以下，有時簡稱爲氫化鈉（63% ))( 162mg、4.25mmol)’於室溫攪〇拌10分鐘後，加入碘甲烷（283 μί、4.25 mmol)，於室溫攪拌20分鐘。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取。所得有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=5 : 1—2 : 1、v/v)，獲得標記化合物（867mg，產率：94% )。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.37 (1H, s), 6.41 (1H，s), 4.79 (1H，br)，4.36-4.15 (2H， m)，2.86 (3H，s)，2.90-2.76 (2H，m)，1.71-1.62 (4H，m)，i 48 -25- 201039827 (9H, s). (參考例3 ) 4-氟-5-異硫氰酸酯吲哚啉於4-氟吲哚啉（1.12g、8.17mmol)及硫氰酸鉀（2_24g、 24.4mmol )之甲醇（24.5mL )溶液中，冷冰水下加入溴 (43 7μί、17.1mmol )之飽和溴化鈉-甲醇（5.50mL )溶液，攪拌1 .5小時。冷冰水下於反應液中加入水，以碳酸鈉中和後，於乙醇提取3次。有機層以水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下，餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己 0 烷：乙酸乙酯=19: 1—4: 1、Wv)，獲得標記化合物（828mg，產率：52% )。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 7.25-7.20 ( 1 H, m), 6.37 (1H, d, J = 8Hz), 4.15 (1H, br), 3.72 (2H, t, J = 9Hz), 3.12 (2H, t, J = 9Hz). (參考例4 ) 4-氟-5-(甲硫基）吲哚啉於硫化鈉九水合物（l.〇2g、4.26mmol)之水（1.60mL) 溶液中，加入參考例3所獲得的化合物（816mg、4.20mm〇l) Q 之乙醇（7.50mL)溶液，於50°C攪拌2小時。於反應液中加入碘甲烷（ 670μί、5_78mmol)之乙醇（l._50mL)溶液，於 5 0°C攪拌2小時。於反應液中加入水，以醚提取3次，所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=9·· 1 —11 : 9、v/v)，獲得標記化合物（70 3mg，產率：91% )。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)8ppm: 7.13-7.07 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 8Hz), 3.88 (1H, br), 3.63 (2H, t, J = 8Hz), 3.08 (2H, t, J = 8Hz), 2.37 (3H, s). -26- 201039827 (參考例5) 4-氟-5-(甲硫基）吲哚啉-1-羧酸第三丁酯於參考例4所獲得的化合物（ 350mg、1.91mmol)之二氯甲烷（5.00mL)溶液中加入二碳酸二（第三丁酯）（790μί、 3.44mmol )及三乙基胺（620μί、4.44mmol )，於室溫攪拌 1 8小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯提取 3次，所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 —4 : 1、v/v )，獲得標記化合物（743mg，產 0 率：100% )。 iH-NMR (400MHz，CDCl3)Sppm: 7.57 (1H, br), 7.20-7.14 (1H, m), 4.03 (2H, t, J = 9Hz), 3.10 (2H, t, J = 9Hz), 2.42 (3H, s), 1.53 (9H, s). (參考例6) 4-氟-5-(甲基磺醯基）吲哚啉鹽酸鹽於參考例5所獲得的化合物（2.08g、7.34mmol)之二氯甲烷（20.0mL)溶液中，冷冰水下入m-氯過苯甲酸（ca.65 %、3.38g、12.8mmol )，攪拌1小時。於反應液中加入10 〇 %亞硫酸鈉水溶液，以二氯甲烷提取3次，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=4 : 1—3 : 2、v/v )。將此化合物懸浮於乙酸乙酯 (lO.OmL )，加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（lO.OmL)，於室溫攪拌1 .5小時，放置1 4小時。過濾反應液，所得粗生成物以乙酸乙酯與二異丙基醚之混合溶劑洗淨，獲得標記化合物 (1.42g，產率·· 61% )。 ^-NMR (400MHz, CD3〇D)5ppm: -27- 201039827 7.5 9-7.5 3 ( 1 H, m), 6.58 (1H, d, J = 8Hz), 3.78 (2H, t, J = 9Hz), 3.17 (2H, t, J = 9Hz), 3.16 (3H, s). (參考例7) 4-[(4-氯吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯於4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（3.40g、16.9mmol)之 THF ( 50.0mL )溶液中，加入第三丁氧基鉀（2.84g、 2 5.3 m m ο 1 )，於室溫攪拌1小時。將反應液加到2，4 -二氯吡啶（1.82mL、16_9mmol)之 THF(50.0mL)溶液，於 70 °C 0 滴入，於同溫度攪拌1小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次。所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1—7 : 3、v/v)，獲得標記化合物（3.29g，產率：62% )。 ^-NMR (500MHz, D M S Ο - άβ) δ pp m : 8.16 (1 Η, d, J = 5Hz), 7.10 (1H, dd, J = 5Hz, 2Hz), 6.96 (1H, d, J = 2Hz), 5.20-5.15 (1H, m), 3.68 (2H, dt, J=14Hz, 〇 5Hz), 3.16 (2H, br), 1.96-1.91 (2H, m), 1.5 7- 1.50 (2H, m), 1.40 (9H, s). (參考例8) 2-[4-({4-[5-(甲基磺醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]吡啶-2-基}氧基）哌啶-1-基]吡啶-5-甲醛於後述之實施例9所獲得的化合物（2 3 0mg、0.4 8 6mm〇l) 之二氯甲烷（2.30mL )溶液中，於室溫加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（2.3 OmL )，於室溫攪拌1 . 5小時。減壓下餾除溶劑，獲得的化合物（181mg)之一部分（178mg)與N，N-二異丙基乙基胺（3 78 pL ' 2.17mmol )、及6-氯-菸鹼醛（61mg、 -28- 201039827 〇.43 4mmol )之乙醇（5.34mL)溶液，於80°C攪拌21小時。於反應液中加入飽和氯化銨溶液，以乙酸乙酯提取3次。所獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1—0 : 1、v/v)，獲得標記化合物（140mg，產率：67% )。 ^-NMR (500MHz, CDCl3)6ppm: 9.78 (1H, s), 8.56 (1Η, d, J = 2Hz)，8.06 (1H，d，J = 6Hz), 7.93 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.73 (1H, d, J = 9Hz), 7.71 (1H, s), ❹ 7.35 (1H, d, J = 9Hz), 6.82 (1H, dd, J = 6Hz, 2Hz), 6.72 (1H, d, J = 9Hz), 6.46 (1H, d, J = 2Hz), 5.42-5.3 8 ( 1 H, m), 4.15-4.08 (4H, m), 3.70-3.65 (2H, m), 3.23 (2H, t, J=8Hz), 3.04 (3H, s), 2.16-2.10 (2H, m), 1,91-1.85 (2H, m). (參考例9) 5-(甲基磺醯基）-l-(2-{[l-(5-乙烯基吡啶 -2-基）哌啶-4-基]氧基}耻啶·4-基）吲哚啉於碘甲烷三苯基鐵（118mg、0.293mmol)之 THF( 1.18mL) 溶液中，於室溫加入六甲基二矽氮烷鈉鹽之38% THF溶液〇 (154μΙ〇，於室溫攪拌30分鐘。一邊於冰浴中冷卻一邊於反應液中加入參考例8所獲得的化合物（140mg、0.293 mmol) 之THF(1.18mL)溶液，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中加入飽和氯化銨溶液，以乙酸乙酯提取3次。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=9: 1—3: 7、v/v)’獲得標記化合物（44mg，產率：32% )。 W-NMR (500MHz，CD?OD)Sppm: 7.17 (1H, d, J = 2Hz), 7.14 (1H, d, J = 6Hz), 6.86-6.84 ( 1 H, -29- 201039827 m), 6.78-6.74 ( 1 H, m), 6.69-6.74 (2H, m), 6.69-6.65 ( 1 H, m), 6.55 (1H, d, J = 9Hz), 6.08 (1H, dd, J = 6Hz, 2Hz), 5.99 (1H, d, J = 9Hz), 5.76-5.71 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 2Hz), 4.74 (1H, d, J=18Hz), 4.37-4.33 (1 H, m), 4.23 (1H, d, J=llHz), 3.24 (2H, t, J = 8Hz), 3.12-3.07 (2H, m), 2.59-2.54 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 8Hz), 2.19 (3H, s), 1.25-1.19 (2H, m), 0.96-0.89 (2H, m). (參考例10) l-[3-(苄基氧基）苯基]-5-(甲基磺醯基）吲哚啉〇將5-(甲基礦酶基）Π引噪琳（197mg、l.OOmmol)、3 -节氧基溴苯（ 263mg、l.OOmmol)、乙酸網（22mg、O.lOOmmol)、 2-二環己基膦基-2’，4’，6·-三異丙基聯苯基（95mg、 0.200mmol)及第三丁氧基鈉（241mg、2_50mmol)之 1,4-二噚烷（20. OmL)溶液，於加熱回流下攪拌2小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=4 : 1—3 : 2、v/v )，獲得〇標記化合物（3 07mg，產率：81% )。 W-NMR (400MHz，CDCl3)Sppm: 7.66-7.60 ( 1 H, m), 7.60-7.5 6 ( 1 H, m), 7.47-7.25 (6H, m), 6.93 (1H, d，J = 9Hz), 6.8 8 -6.82 (2H, m), 6.77-6.70 ( 1 H, m), 5.09 (2H, s), 4.05 (2H, t, J = 9Hz), 3.17 (2H, t, J = 9Hz), 3.02 (3H, s). (參考例11) 1-(5-溴吡啶-2-基）哌啶-4-醇 5 -溴-2 -氯吡啶（1 . 5 0 g、7 · 7 9 mm ο 1 )、4 -羥基哌啶（1 · 5 0 g、 11.7mmol)及碳酸鉀（3.23g、23.4mmol)之 DMF(20.0mL) -30- 201039827 溶液於氮氣雰圍下於100°c攪拌17小時。於反應液中加入水’以乙酸乙酯提取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=2 : 1 — 1 : 1、v/v )，獲得標記化合物（1.32g，產率：66% )。 1 Η - N M R (4 0 0 Μ H z，C D C13) δ p p m : 8-18 (1Η, d, J = 2Hz), 7.5 1 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 6.58 (1H, d, J = 9Hz), 4.04-3.88 (3H, m), 3.20-3.11 (2H, m), 〇 2.01-1.91 (2H, m), 1.62-1.51 (2H, m), 1.46 (1H, d, J = 4Hz). (參考例12) 1-(5-乙烯基吡啶-2-基）哌啶-4-醇將參考例11所獲得的化合物（1.54g、5.99mmol)、乙烯基硼酸頻哪醇（Pinacol)酯（2.00mL、12.0mmol)、乙酸鈀（130mg、0.599mmol)、2-二環己基膦基-2·-(Ν,Ν-二甲基胺基）聯苯基（47〇11^、1.2〇111111〇1)及碳酸鉀（2.48§、18.〇111111〇1) 之1，4-二噚烷（80.0mL)與水（20.0mL)之懸浮液，於氮氣雰圍下加熱回流1 .5小時。於反應液中加入水，以乙酸乙酯〇提取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=2 : 1 — 2 : 3、v/v )，獲得標記化合物之粗生成物 (1.30g)。 W-NMR (400MHz，CDCl3)6ppm: 8.15 (1H, d, J-2Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 6.66 (1H, d, J = 9Hz), 6.60 (1H, dd, J=18Hz, 11Hz), 5.55 (1H, d, J=18Hz), 5.10 (1H, d, J=llHz), 4.11-4.04 (2H, m), 3.97-3.89 (1H, m), 3.22-3.14 (2H, m), 2.02- 1.93 (2H, m), 1.64- 1.53 (2H, -31- 201039827 m), 1.46 (1H, d, J = 4Hz). (參考例13) 1-(5-乙基吡啶-2-基）哌啶-4-醇於參考例12所得粗生成物（1.30g)之乙醇（25.0mL) 溶液中加入鈀-碳（10% w/w、濕重、200mg)>氫氣雰圍下於室溫攪拌1小時。反應液以賽利特（Celite )過濾，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯 =2: 1—2: 3、v/v)，獲得標記化合物（925mg，產率：2步驟合併爲75%)。 0 ^-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.04 (1H, d, J = 2Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 6.65 (1H, d, J = 9Hz), 4.07-3.99 (2H, m), 3.95 -3.86 ( 1 H, m), 3.15-3.06 (2H, m), 2.52 (2H, q, J = 7Hz), 2.03 - 1.95 (2H, m), 1.65 - 1.57 (2H, m), 1.44 (1H, d, J = 5Hz), 1.20 (3H, t, J = 7Hz). (參考例14) 1-(5-甲基吡啶-2-基）哌啶-4-醇於參考例11所獲得的化合物（500mg、1.94mmol)、[雙 (二苯基膦基）二茂鐵]鈀二氯化物二氯甲烷錯合物〇 ( 1 58mg、0· 1 94mmol )及碳酸鉀（804mg、5.82mmol )之 1，4-二噚烷（6.00mL)與水（ 600μί)之混合溶液中’加入三甲基環硼氧烷(trymethyl boroxin ) ( 27 1 pL、1.94mmol)，氮氣雰圍下加熱回流2.5小時。於反應液中加入水’以乙酸乙酯提取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（（i) 己烷：乙酸乙酯=3: 1 — 1: 3、v/v、（ii)二氯甲烷：乙酸乙酯=2: 1—2: 3、v/v)，獲得標記化合物〇41mg’產率： 38% )。 -32- 201039827 *H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.01 (1H, d, J = 2Hz), 7 .30 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 6.62 (1H, d, J = 9Hz), 4.04-3.97 (2H, m), 3.94-3.84 (1H, m)， 3.13-3.04 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.02-1.93 (2H, m)， 1.64- 1.53 (2H, m), 1.47 (1H, d, J = 4Hz).

(參考例15) 1-(5-異丙基嘧啶-2-基）哌啶-4-醇將4-羥基哌啶（ 247mg、2_44mmol)、2-氯-5-(1-甲基乙基）口比陡(Journal of Medicinal Chemistry., 1980 年，23 卷， p.93、8 0 m g ' 2.44mmol ) ' 乙酸把（55mg、0.244mmol)、2 -二環己基膦基-2'-(N，N-二甲基胺基）聯苯基（192mg、 0.48 8mmol )及碳酸鉀（6 · 7 5 g、4 8.8 mmo 1 )之 1，4 -二噚烷 (12. OmL )溶液於氮氣雰圍下加熱回流9小時。於反應液中加入水，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3: 1 — 1: 1、v/v)，所得粗生成物以鹼性矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3: 1—2: 1、 v/v)，獲得標記化合物（140mg，產率：26% )。 *H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.06 (1H, d, J = 2Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 6.65 (1H, d, J = 9Hz), 4.07-3.99 (2H, m), 3.94-3.86 (1H, m), 3.14-3.06 (2H, m), 2.81 (1H, sept, J = 7Hz), 2.02-1.94 (2H, m), 1.64- 1.53 (2H, m), 1.44 (1H, d, J = 5Hz), 1.21 (6H, d, J = 7Hz). (參考例 16 ) 2-{4-[(6-氯嘧啶-4-基）氧基]哌啶-1- 基}-5-乙基嘧啶於 1-(5-乙基-2-嘧啶基）-4-哌啶醇（W02008/008895、 -33- 201039827 368mg、1.78mmol)之THF(20.0mL)溶液中加入第三丁氧基鉀（ 299mg、2.67mmol)，攪拌20分鐘。再於反應液中冷冰水下，加入4,6·二氯嘧啶（3 1 8mg、2.1 3mmol )，一邊升溫至室溫一邊攪拌30分鐘。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=19 : 1—4 : 1、v/v)，獲得標記化合物（313mg，產率：55% ) 〇 Q ^-NMR (400MHz, CDCl3)5ppm: 8.57 (1H, s), 8.19 (2H, s), 6.77 (1H, s), 5.45-5.3 7 ( 1 H, m), 4.31-4.20 (2H, m), 3.63 -3.52 (2H, m), 2.48 (2H, q, J = 7Hz), 2.13-2.03 (2H, m), 1.8 6- 1.72 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7Hz). (參考例17) 4-({ 6-[4-氟- 5-(甲基磺醯基）-2，3-二氫 -1H-吲哚-1-基]嘧啶-4-基}氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯使用 4-[(6-氯嘧啶-4-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯〇 ( 1 93mg、0·6 1 4mmol )替代 4-[(6-氯嘧淀·4-基）（甲基）胺基] 哌啶-1-羧酸第三丁酯，與後述之實施例5同樣進行，獲得標記化合物（276mg，產率：91%)。 1H-NMR (400MHz，CDCl3)5ppm: 8.51 (1H, s)，8.34 (1H，d，J = 9Hz)，7.82-7.76 ( 1 H，m), 5.98 (1H, s), 5.3 5-5.29 (1 H, m), 4.12 (2H, t, J = 9Hz), 3.84-3.7 5 (2H, m), 3.32 (2H, t, J = 9Hz), 3.32-3.24 (2H, m), 3.20 (3H, s), 2.03 -1.96 (2H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 1.48 (9H, s). -34- 201039827 (參考例18) 2-{4-[(6-氯嘧啶-4-基）氧基]哌啶-卜基}-5·異丙基嘧啶使用 1-(5-異丙基-2-嘧啶基）_4_哌啶醇 (W02008/0 1 2277 ' 481mg、2.18 mmol)替代 ^(5·乙基-2- 喃陡基）_4·哌陡醇，與參考例16同樣進行，獲得標記化合物 (381mg，產率：53%)。 'H-NMR (400MHz, CDCh)6ppm: 8.57 (1H，s)，8.22 (2H，s)，6.76 (1H，s)，5 46_5 3 6 ( 1 H，〇 m), 4.32-4.19 (2H, m), 3.64-3.51 (2H, m), 2.85-2.71 (1H, m), 2.14-2.01 (2H, m), 1.8 8- 1.73 (2H, m), 1.24 (6H, d, J = 7Hz). (參考例19 ) (±)-苄基（3R，4S)_4-[(6-氯嘧啶-4_基）氧基]-3-氟哌啶-1_羧酸酯使用（±)-节基（3 R，4S)-3 -氟_4·經基呢陡· 1 ·殘酸酯 (W02006/1 1 3471 ' 724pg、2.86mmol )替代卜…乙基 _2_ 嘧啶基）-4-哌啶醇，與參考例16同樣進行，獲得標記化合物 (941mg，產率：90% )。 q !H-NMR (500MHz, DMSO-d6)6ppxn: 8.70 (1H, s), 7.39-7.31 (5H, m), 5.45-5.37 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.03 (1H, br), 4.27-4.21 (1H, m), 4.05.3.99 (1H, m), 3.45-3.05 (2H, m), 1.96-1.94 (1H, m), 1-88-1.8〇 (1H, m). (參考例 20)(±) -节基（3R，4S)-3 -氟- 4__({6_[4 氟 _5_(甲基礒醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]嘧啶-4-基丨氧基）哌啶-卜羧酸酯使用參考例19所獲得的化合物（499mg、i.wmmoi)替代4-[(6-氯嘧啶-4-基）（甲基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯，與 -35- 201039827 後述之實施例5同樣進行，獲得標記化合物（531 mg，產率： 72% )。 *H-NMR (500MHz, D M S Ο - d6) δρριη : 8.58 (1Η，d，J=lHz)，8.35 (1Η，d，J = 9Hz)，7.69 (1Η，t， J = 8Hz)，7.40-7.31 (5H，m), 6.37 (1H，s)，5.45-5.3 6 ( 1 H，m)， 5.10 (2H, s), 5.04 (1H, br), 4.30-4.24 (1H, m), 4.18 (2H, t, J = 9Hz), 4.05 (1H, br), 3.44-3.05 (7H, m), 1.97- 1.80 (2H, m). (參考例21 ) 1-(5-溴嘧啶-4-基）胺基甲酸苄酯 Q 將苄基哌啶-4-基胺基甲酸酯二鹽酸鹽（6.86mg、 2.23mmol)、N，N-二異丙基乙基胺（1.94mL、ll.lmmol)及 5-溴-2-氯嘧啶（ 647mg、3.34mmol)之乙醇（13.7mL)溶液於8 0 °C攪拌3小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。於所得殘渣中加入乙酸乙酯，濾取生成的沉澱，風乾，獲得標記化合物（820mg，產率：94% )。 W-NMR (5 00MHz，CDCl3)Sppm: 〇 8.27 (2Η, s), 7.3 7-7.3 0 (5Η, m), 5.10 (2H, s), 4.66 (1H, br), 4.60-4.5 5 (2H, m), 3.79 (1H, br), 3.09-3.04 (2H, m), 2.03 (2H, br), 1.40- 1.3 3 (2H, m). (參考例22 ) [1-(5-異丙烯基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]胺基甲酸苄基酯使用參考例21所獲得的化合物（820mg、2.10mmol)替代1-(5-溴吡啶-2_基）哌啶-4-醇，以異丙烯基硼酸頻哪醇酯 (7 8 8μί、4.19mm〇l)替代乙烯基硼酸頻哪醇酯，而與參考例1 2同樣進行，獲得標記化合物（5 3 Omg，產率：72 % )。 -36- 201039827 h-NMR (5 00MHz，CDCl3)Sppm: 8.42 (2H, s), 7.37-7.31 (5H, m), 5.24 (1H, s), 5.11 (2H, s), 4.96-4.95 (1H, m), 4.67-4.63 (3H, m), 3.81 (1H, br), 3.12-3.07 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.06-2.03 (2H, m), 1.42-1.34 (2H, m). (參考例2 3 ) 6 -氯-N - [ 1 - (5 -異丙基嘧啶-2 -基）哌啶-4 -基]嘧啶_4_胺於參考例22所獲得的化合物（5.00g、14.2mm〇l)之乙 Q 醇（15 0mL)與THF( 150mL)之混合溶液中，加入鈀-碳（10 %w/w、濕重、2.50g)、氫氧化鈀-碳（20% w/w、濕重、2.50g)，氫氣雰圍下，於室溫攪拌6.5小時。反應液以賽利特過濾，減壓下餾除溶劑。所得殘渣、4,6-二氯嘧啶（2.54g、17.3 mmol) 及二異丙基乙基胺（4.95mL、28.4mmol)之乙醇（50.8mL) 溶液於80°C攪拌7小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙〇酸乙酯=9: 1 —1: l、v/v)，獲得標記化合物（2.43g，產率： 51% )。 iH-NMR (500MHz，DMSO-d6)3ppm: 8.26 (2H, s), 7.69 (2H, 2), 6.45 (1H, s), 4.49 (2H, br), 4.11 (1H, br), 3.09-3.02 (3H, m), 2.75 (1H, sept, J = 7Hz), 1.90 (2H, br), 1.3 8- 1.28 (2H, s), 1.16 (6H, d, J = 7Hz). (參考例2 4 ) 6 -氯-N-[l-(5 -異丙基喃陡-2 -基）峨卩疋-4 · 基]-N-甲基嘧啶-4-胺使用參考例23所獲得的化合物（l〇9mg、0.327mmol) -37- 201039827 替代4-[(6-氯嘧啶-4-基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯，與參考例2同樣進行，獲得標記化合物（66mg，產率：58% )。 ^-NMR (500MHz, CDCl3)5ppm: 8.39 (1H, s), 8.22 (2H, s), 6.42 (1H, s), 4.93-4.89 (3H, m), 3.02-2.96 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.79 (1H, sept, J = 7Hz), 1.76-1.69 (4H, m), 1.24 (6H, d, J = 7Hz). (參考例25) [1-(5-異丙烯基吡啶-2-基）哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯 0 使用後述之參考例 30所獲得的化合物（ 475mg、 1.33mmol)替代苄基 1 - ( 5 -溴嘧啶-4 -基）胺基甲酸酯，與參考例22同樣進行，獲得標記化合物（403mg，產率：95% )。 *H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.30 (1H，d，J = 3Hz)} 7.61 (1H, dd，J = 9Hz, 3Hz), 6.63 (1H, d, J = 9Hz), 5.25 (1H, s), 4.95 (1H, s), 4.43 (1H, br), 4.26-4.17 (2H, m), 3.70 (1H, br), 3.04-2.93 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.07-1.97 (2H, m), 1.48- 1.3 5 (2H, m), 1.45 (9H, s). 〇 (參考例26) [1-(5-異丙基吡啶-2-基）哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯使用參考例25所獲得的化合物（391mg、1.23mmol)替代1-(5-乙烯基吡啶-2-基）哌啶-4-醇，與參考例13同樣進行，獲得標記化合物（322mg，產率：82% )。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.05 (1H, d，J = 2Hz)，7.36 (1Η，dd，J = 9Hz，2Hz)，6.63 (1H, d, J = 9Hz), 4.49 (1H, br), 4.18-4.10 (2H, m), 3.68 (1H, br), 2.99-2.89 (2H, m), 2.81 (1H, sept, J = 7Hz), 2.07-1.97 -38- 201039827 (2H, m), 1.50- 1.3 8 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 7Hz). (參考例27) 1-(5-異丙基吡啶-2-基）哌啶-4-胺鹽酸鹽於參考例26所獲得的化合物（312mg、0.975mmol)乙酸乙酯（2.〇〇mL )溶液之中，加入 4N鹽酸-乙酸乙酯 (5.OOmL)，室溫攪拌30分鐘。減壓下於餾除溶劑，獲得標記化合物。 ^-NMR (400MHz, CD3〇D)8ppm: 0 8.08 (1H, d, J = 9Hz), 7.78 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 9Hz), 4.33-4.24 (2H, m), 3.59-3.47 ( 1 H, m), 3.41-3.27 (2H, m), 2.96 (1H, sept, J = 7Hz), 2.27-2.18 (2H, m), 1.76 (2H, dq, J = 4Hz, 13Hz), 1.27 (6H, d, J = 7Hz). (參考例28 ) 6-氯-N-[l-(5-異丙基吡啶-2-基）哌啶-4-基]赌陡-4 -胺使用參考例27所獲得的化合物（理論量0.975mmol) 替代4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯，與參考例1同樣進行，〇獲得標記化合物（98mg，產率25% )。 •H-NMR (500MHz, CDCl3)6ppm: 8.36 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 2Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 6.66 (1H, d, J = 9Hz), 6.35 (1H, s), 4.87 (1H, br), 4.24-4.17 (2H, m), 3.90 (1H, br), 3.08-3.00 (2H, m), 2.83 (1H, sept, J = 7Hz), 2.15-2.08 (2H, m), 1.62- 1.50 (2H, m), 1.23 (6H, d, J = 7Hz). (參考例29 ) 6-氯-N-[l-(5-異丙基吡啶-2-基）哌啶-4-基]-N-甲基嘧啶-4-胺 -39- 201039827 使用參考例28所獲得的化合物（90mg、〇.272mmol )替代4-[(6-氯嘧啶-4-基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯，與參考例 2同樣進行，獲得標記化合物（59mg，產率：62%)。 !H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.39 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 2Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 6.67 (1H, d, J = 9Hz), 6.42 (1H, s), 4.85 (1H, br), 4-44-4.35 (2H, m), 2.99-2.90 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.83 (1H, sept, J = 7Hz), 1.88-1.71 (4H, m), 1.23 (6H, d, J = 7Hz). O (參考例30) [1-(5-溴吡啶-2-基）哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯使用哌Π定-4-基-胺基甲酸第二丁酯（1.50g、7.79mmol) 替代4-羥基哌啶，與參考例11同樣進行，獲得標記化合物 (1.32g，產率：66% )。 •H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.17 (1H, d, J = 3Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9Hz, 3Hz), 6.56 OH, d, J = 9Hz), 4.49 (1H, br), 4.19-4.11 (2H, m), 3.70 (1H, o W bO, 3.01-2.92 (2H, m), 2.06- 1.98 (2H, m), 1.49- 1.34 (2H, m), 1 -45 (9H, s). ' (參考例31 ) [1-(5-乙烯基吡啶-2-基）哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯使用參考例30所獲得的化合物（852mg、2.39mmol)替代1-(5-溴吡啶-2-基）哌啶-4-醇’與參考例12同樣進行，獲得檁記化合物（628mg，產率：86% )。 'H-NMR (400MHz, CDCl3)5ppm: 8.15 (1H, d, J = 2Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 6.64 -40- 201039827 (1H，d，J = 9Hz), 6.59 (1H, dd, J=18Hz, 1 1 Hz), 5.55 (1H, d, J=18Hz), 5.10 (1H, d, J=llHz), 4.48 (1H, br), 4.27-4.17 (2H, m), 3.71 (1H, br), 3.05-2.94 (2H, m), 2.06- 1.98 (2H, m), 1.48- 1.35 (2H, m), 1.45 (9H, s). (參考例3 2 ) [ 1 - (5 -乙基吡啶-2 -基）哌啶-4 -基]胺基甲酸第三丁酯使用參考例31所獲得的化合物（620mg、2.04mmol)替代1-(5-乙烯基吡啶-2-基）哌啶-4-醇，與參考例13同樣進 0 行，獲得標記化合物（572mg，產率：92% )。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.03 (1H, d, J = 2Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 6.63 (1H, d, J = 8Hz), 4.44 (1H, br), 4.18-4.08 (2H, m), 3.70 (1H, br), 3.00-2.8 8 (2H, m), 2.51 (2H, q, J = 7Hz), 2.08- 1.98 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.37 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7Hz). (參考例33 ) 1-(5-乙基吡啶-2-基）哌啶-4-胺鹽酸鹽使用參考例32所獲得的化合物（565mg、1.85mmol)替〇代[1-(5-異丙基吡啶-2-基）哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯，與參考例27同樣進行，獲得標記化合物（5 93 mg)。 ^-NMR (400MHz, CD3〇D)6ppm: 8.03 (1H, dd, J = 9Hz，2Hz), 7.79 (1H, d, J = 2Hz), 7.42 (1H, d, J = 9Hz), 4.31-4.24 (2H, m), 3.5 8-3.47 ( 1 H, m), 3.40-3.31 (2H, m), 2.65 (2H, q, J = 7Hz), 2.26-2.18 (2H, m), 1.75 (dq, 2H, J = 4Hz, 13Hz), 1.25 (3 H，t，J = 7Hz). (參考例34 ) 6-氯-N-[l-(5-乙基吡啶-2-基）哌啶-4-基] 嘧啶-4-胺 -41- 201039827 使用參考例33所獲得的化合物（5 93 mg、1 .85mmol )替代4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯，與參考例1同樣進行，獲得標記化合物（339mg，產率：58%)。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.36 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 2Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 6.66 (1H, d, J = 9Hz), 6.35 (1H, s), 5.00 (1H, br), 4.26-4.16 (2H, m), 4.00 (1H, br), 3.09-2.98 (2H, m), 2.53 (2H, q, J = 8Hz), 2.16-2.07 (2H, m), 1.62- 1.49 (2H, m), 1.20 Q (3H, t, J = 8Hz). (參考例 35) 6-氯-N-[l-(5-乙基吡啶-2-基）哌啶-4-基]-N-甲基嘧啶-4-胺使用參考例34所獲得的化合物（3 30mg、1·04ηηη〇1)替代4-[(6-氯嘧啶-4-基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯，與參考例 2同樣進行，獲得標記化合物（3 3 9mg，產率：98% )。 !H-NMR (400MHz, CDCl3)8ppm: 8.38 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 2Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9Hz, 〇 2Hz), 6.66 (1H, d, J = 9Hz), 6.42 (1H, s), 4.81 (1H, br), 4.48-4.31 (2H, m), 3.00-2.89 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.53 (2H, q, J-7Hz), 1.90-1.71 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7Hz). (參考例36) 4-({6-[5-甲氧基羰基-2,3-二氫-1H-吲哚 -1-基]嘧啶-4-基}氧基）哌啶-l-羧酸第三丁酯使用 5-甲氧基羰基-2,3-二氫-1H-吲哚啉（2.24g、 7.13mmol)替代5_(甲基磺醯基）吲哚啉，與後述之實施例3 同樣進行，獲得標記化合物（2.24g，產率：83% )。 'H-NMR (4〇〇MHz, CDCl3)5ppm: -42- 201039827 8.49 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 9Hz), 7.92 (1H, d, J = 9Hz), 7.84 (1H, S), 5.96 (1H, s), 5.3 5-5.26 ( 1 H, m), 4.01 (2H, t, J-9Hz), 3.89 (3H, s), 3.87-3.71 (2H, m), 3.33-3.22 (4H, m), 2.05-1.92 (2H, m), 1.82- 1.65 (2H, m), 1.43 (9H, s). (參考例37) l-(6-{[l-(5 -乙基嘧啶-2_基）哌啶-4·基]氧基}嘧啶-4-基）吲哚啉·5-羧酸甲酯使用參考例36所獲得的化合物（ 289mg、0.635mmol). 替代4-({4·[5-(甲基磺醯基）-2,3 -二氫_iH_吲哚-基]吡啶〇 -2_基}氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯，與後述之實施例1 1同樣進行’獲得標記化合物（207mg，產率：71 % )。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)8ppm: 8.52-8.50 ( 1 H, m), 8.41 (1H, d, J = 8Hz), 8.18 (2H, s), 7.95-7.90 ( 1 H, m), 7.87-7.84 ( 1 H, m), 5.99-5.97 (1 H, m), 5.44-5.3 7 ( 1 H, m), 4.3 3 -4.25 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 9Hz), 3.89 (3H, s), 3.61-3.53 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 9Hz), 2.47 (2H, q, J = 8Hz), 2.13-2.06 (2H, m), 1.84- 1.75 (2H, m), 1.20 〇 (3H, t, J = 8Hz). (參考例38) l-(6-{[l-(5 -乙基喃陡-2-基）峨陡-4-基]氧基}嘧啶-4-基）吲哚啉-5-羧酸參考例37所獲得的化合物（94mg、0.2 03 mmol )之甲醇 (lOOmL)溶液中加入IN氫氧化鈉水溶液（2.00mL)，加熱回流下攪拌2.5小時。再加入5N氫氧化鈉水溶液（2.0 0mL)，加熱回流下攪拌1小時。冷卻反應液後，減壓下餾除溶劑後，加入6N氫氧化鈉水溶液（2.2 0mL)，濾取生成的沉澱。沉澱以水、乙酸乙酯洗淨，獲得標記化合物（55mg，產率：61 -43 - 201039827 % )。 *H-NMR (400MHz, DMSO-d6)5ppm : 12.56 (1H，s)，8.53 (1H，s)，8.44 (1H，d，J = 9Hz)，8.26 (2H, s), 7.84-7.78 (1 H, m), 7.78-7.75 ( 1 H, m), 6.21-6.18 (1H, m), 5.39-5.31 (1H, m), 4.32-4.22 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 9Hz), 3.49-3.40 (2H, m), 3.23 (2H, t, J = 9Hz), 2.44 (2H, q, J = 7Hz), 2.10-2.00 (2H, m), 1.68- 1.57 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7Hz). Q (實施例1) 4-[6-(5-(S-甲基磺醯胺基）-2,3-二氫吲哚 -1-基）嘴淀-4-基氧基]哌啶-1-竣酸異丙醋

於4-[6-(5-(甲烷亞磺醯基）-2,3-二氫吲哚-1-基）嘧啶-4-基氧基]哌啶-1-羧酸異丙酯（W02009/5 1 1 19、100mg、〇.22 5mmol)之二氯甲烷溶液（2.00mL)中加入〇-莱磺醯基 ◎ 羥基胺（150mg、0.697mmol)’於室溫攪拌18小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取3次，所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下飽除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=1: 0 —40: 1、v/v)，獲得標記化合物（60mg，產率：58%)。 W-NMRHOOMHzJDChMppm: 8.55 (1H, d, J = 9Hz), 8.51 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.80 (1H, br), 5.98 (1H, s), 5.3 6-5.3 0 (1 H, m), 4.94 (1H, sept, J = 6Hz), 4.07 (2H, t, J = 9Hz)s 3.8 8-3.78 (2H, m), -44- 201039827 3.32 (2H, t, J = 9Hz), 3.3 7-3.27 (2H, m), 3.10 (3H, s), 2.06-1.96 (2H, m), 1.79- 1.69 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6Hz). (實施例2) 4-[6-(5-(S-甲基磺醯胺基）-2,3-二氫吲哚 -1-基）嘧啶-4-基氧基]哌啶-1-羧酸2，2,2-三氟乙基酯

使用4-[6-(5-(甲烷亞磺醯基）-2,3-二氫吲哚-1-基）嘧啶 Q -4-基氧基]哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙基酯（冒〇2009/51119、 237mg、0.491mmol)替代 4-[6-(5-(甲烷亞磺醯基）-2,3-二氫吲哚-1-基）嘧啶-4-基氧基]哌啶-1-羧酸異丙酯，與實施例1 同樣進行，獲得標記化合物（3 5 m g，產率：1 6 % )。 !H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.55 (1H, d, J = 9Hz), 8.51 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.80 (1H, d, J = 2Hz), 5.98 (1H, s), 5.41-5.33 (1H, m), 4.55-4.46 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 9Hz), 3.87-3.78 (2H, m), Q 3.49-3.40 (2H, m), 3.3 1 (2H, t, J = 9Hz), 3.11 (3H, s), 2.09-1.99 (2H, m), 1.87- 1.74 (2H, m). (實施例3) 4-(甲基{6-[5-(甲基磺醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]嘧啶-4-基}胺基）哌啶-1-羧酸第三丁酯

將5-(甲基磺酿基）π引哄啉（ 736mg、3.73mmol)、參考例 2所獲得的化合物（1.22g、3.73mmol)、碳酸鉀（10.3g、 -45- 201039827 74.7mmol )、2-(二環己基膦基）-2'-(N，N-二甲基胺基）聯苯基 ( 3 00mg、0_747mmol)、及乙酸鈀（85mg、〇.3 73mmol)之 1，4-二噚烷（3 6.8mL )懸浮液於105°C攪拌2小時。過濾反應溶液，於所得濾液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 —3 : 7、v/v )，獲得標記化合物（1.67g，產率：92% )。 •H-NMR (500MHz, DMSO-d6)5ppm: 〇 8.54 (1Η, d, J = 8Hz), 8.32 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8Hz), 5.82 (1H, s), 4.13-4.02 (5H, m), 3.26 (2H, t, J = 9Hz), 3.13 (3H, s), 2.91-2.81 (5H, m), 1.66-1.54 (4H, m), 1.42 (9H, s). (實施例4)4-(甲基{6-[5-(甲基磺醯基）-2,3-二氫-；^-吲哚-1-基]嘧啶-4-基}胺基）哌啶-1-羧酸異丙酯

〇於實施例3所獲得的化合物（46mg、0.943 mmol )之乙酸乙酯（23 0pL )溶液中，室溫下加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（690μΙ〇，於室溫攪拌1小時。減壓下自反應液餾除溶劑後，加入1Ν氫氧化鈉水溶液（20.0mL )，濾取生成的沉澱，減壓下乾燥。所得殘澄（26mg)之一部份（23mg)與N，N-二異丙基乙基胺（31μί、0.178mmol)之二氯甲烷（1.15mL) 溶液中，〇°C加入氯甲酸異丙酯（14eL、0.119mmol )，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸 -46 - 201039827 乙酯提取3次。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠薄層層析（乙酸乙酯、1次展開）純化，獲得標記化合物（25mg，產率：62% )。 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6)5ppm: 8.54 (1Η，d，J = 8Hz), 8.32 (1Η，s)，7.69 (1Η，s)，7·68 (1Η d，J = 8Hz)，5.82 (1H, s)，4.81-4.74 (1H，m)，4 ΐ4·4 〇6 (5h m)，3.26 (2H，t，J = 9Hz)，3.13 (3H，s)，2·89 (2H br、o … ，^.87 (3H, s), 1.68- 1.56 (4H, m), 1.20 (6H, d, J = 6HZ). Ο (實施例5) 4-[{6-[4·氟-5-(甲基磺醯基吲哚-1-基]嘧啶-4_基}(甲基）胺基]哌啶-1-羧酸第

，3_二氫-1H-三丁酯〇使用參考例6所獲得的化合物（500rn 6 2.20 代5-(甲基磺醯基）吲哚啉，與實施例3同樣進g 化合物（822mg，產率：88%)。 h-NMR (400MHz，CDCl3)Sppm: 8.39 (1H, s)，8.30 (1H，d，J = 9Hz)，7 79 7 5.58 (1H, s), 4.99-4.84 (1 H, m), 4.36-4.16 (2li t, J = 9Hz)，3.28 (2H，t，J = 9Hz)，3.19 (3H, s) 2 m), 2.86 (3H, s), 1.71-1.62 (4H, m), 1.48 (9r 姐叫）替獲得檁記 •72 (1H， ^), 4 •94ο (2Η 80 (2Η s) 氫-1Η- 丙酯 (實施例6) 4-[{6-[4-氟-5-(甲基磺酶基 ’ ^ , 吲哚-1-基]嘧啶_4-基}(甲基）胺基]哌啶-1-殘酸胃 -47- 201039827

使用實施例5所獲得的化合物（571 mg、1.1 3mm〇l)替代4-(甲基{6-[5-(甲基磺醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]嘧啶 -4-基}胺基）哌啶-1-羧酸第三丁酯，與實施例4同樣進行，獲得標記化合物（461 mg，產率：86% )。 h-NMR (400MHz，CDCl3)Sppm: Ο 8.39 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 9Hz), 7.79-7.73 ( 1 H, m), 5.58 (1H, s), 4.99-4.87 (1H, m), 4.94 (1H, sept, J = 6Hz), 4.39-4.21 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 9Hz), 3.29 (2H, t, J = 9Hz), 3.19 (3H, s), 2.96-2.82 (2H, m), 2.86 (3H, s), 1.73-1.62 (4H, m), 1.27 (6H, d, J-6Hz). (實施例 7) 4-(甲基{6-[5-(甲基亞磺醯基）-2,3-二氫 -1H-吲哚-1-基]嘧啶-4-基}胺基）哌啶-1-羧酸第三丁酯

使用 2,3-二氫-5-(甲基亞磺醯基）-(1Η)-吲哚（189mg、 1.05mmol )替代5-(甲基磺醯基）吲哚啉，與實施例3同樣進行，獲得標記化合物（436mg，產率：88% )。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)5ppm: 8.50 (1H，d，J = 9Hz)，8.39 (1H，s)，7.55 (1H，s)，7.40 (1H， dd, J = 9Hz, 2Hz), 5.56 (1H, s), 4.96-4.86 ( 1 H, m), 4.31-4.17 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 9Hz), 3.28 (2H, t, J = 9Hz), 2.92-2.80 -48- 201039827 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.71 (3H, m), 1.69- 1.62 (4H, m), 1.49 (9H, s); MS (ESI) m/z: 472 [M + H] + . (實施例 8)4-(甲基{6-[5-(甲基亞磺醯基）-2,3-二氫 -1H-吲哚-1-基]嘧啶-4-基}胺基）哌啶-1-羧酸異丙基酯

J

使用實施例7所獲得的化合物（216m g、0,4 5 8mmol)替代4-(甲基{6-[5-(甲基磺醯基）-2,3-二氫-1 Η-吲哚-1-基]嘧啶 -4-基}胺基）哌啶-1-羧酸第三丁酯，與實施例4同樣進行，獲得標記化合物（125mg，產率·· 60% )。 *H-NMR (5 00MHz, CDCl3)6ppm: 8_50 (1H，d，J = 9Hz)，8.39 (1H, s)，7.55 (1H，s)，7.40 (1H， dd, J = 8Hz, 2Hz), 5.56 (1H, s), 4.98-4.90 ( 1 H, m), 4.94 (1H, sept, J = 6Hz), 4.3 8-4.22 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 9Hz), 3.28 (2H, t, J = 9Hz), 2.96-2.83 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.71 (3H, s), 1.69- 1.66 (4H, m), 1.27 (6H, d, J = 6Hz); MS (ESI) m/z: 458 [M + H] + . (實施例9) 4-({4-[5-(甲基磺醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚 -1-基]吡啶-2-基}氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯

使用參考例7所獲得的化合物（200mg、0.63 9mmol )替 201039827 代4-[(6·氯嘧啶-4-基）（甲基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯，與實施例3同樣進行，獲得標記化合物（3〇3mg，產率：1〇〇 % )。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6)5ppm: 8.04 (1H, d, J = 6Hz), 7.71 (1H, d, J = 2Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.43 (1H, d, J = 9Hz), 6.98 (1H, dd, J = 6Hz, 2Hz), 6.49 (1H, d, J = 2Hz), 5.22-5.17 (1H, m), 4.09 (2H, t, J = 9Hz), 3.71 (2H, dt, J=14Hz, 5Hz), 3.22-3.15 (4H, m), 3.14 (3H, s), 0 1.99-1.92 (2H, m), 1.5 8- 1.5 0 (2H, m), 1.41 (9H, s). (實施例l〇)l-(2-{[l-(5-氟嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基} 吡啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉

於實施例9所獲得的化合物（1.85g、3.91mmol)中，室溫下加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（18.5mL)，於室溫攪伴 Q 1小時。自反應懸浮液濾取沉澱物，以己烷洗淨後風乾。獲得的化合物（1.70g)之一部份（ 450mg)、N,N -二異丙基乙基胺（956pL、5.49mmol)及 2-氯-5-氟嘧啶（280pL、2_20mmol) 之乙醇（1 1 .3mL )溶液於80°C攪拌6小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=9: 1 — 1: 1、v/v )，獲得標記化合物（3 39mg，產率·· 66% )。 H-NMR (500MHz, CDCl3)5ppm: -50- 201039827 8.20 (2H, s), 8.07 (1H, d, J = 6Hz), 7.74-7.71 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8Hz), 6.80 (1H, dd, J = 6Hz, 2Hz), 6.45 (1H, d, J-2Hz), 5.3 7-5.3 3 ( 1 H, m), 4.27-4.22 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 8Hz), 3.59 (2H, ddd, J=1 3Hz, 9Hz, 3 H z)，3 · 2 3 (2 H，t， J = 8Hz), 3.04 (3H, s), 2.12-2.07 (2H, m), 1.83 - 1.70 (2H, m). (實施例11) l-(2-{[l-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}吡啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉

使用2-氯-5-乙基嘧啶（ 275pL、2,20mmol)替代2-氯-5- 氟嘧啶，與實施例1 〇同樣進行，獲得標記化合物（2 5 Omg，產率：48% )。 ^-NMR (5 00MHz, CDCl3)6ppm: 8.18 (2H, s), 8.07 (1H, d, J = 6Hz), 7.73-7.71 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 9Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 6.45 (1H, d, ◎ J = 2Hz), 5.3 7-5.3 2 ( 1 H, m), 4.32-4.27 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 9Hz), 3.57 (2H, ddd, J=1 3Hz, 9Hz, 3Hz), 3.22 (2H, t, J = 8Hz), 3.04 (3H, s), 2.47 (2H, q, J = 7Hz), 2.12-2.07 (2H, m), 1.83 - 1.76 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7Hz). (實施例12) l-(2-{[l-(5-乙基吡啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}吡啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉

-51 - 201039827 參考例9所獲得的化合物（40mg、83·8μηιο1 )之乙醇 (2.0 0mL)與THF ( 2.0 0mL)之混合溶液中，力〇入氫氧化鈀 -碳（20% w/w、濕重、40mg )，氫氣雰圍下，於室溫攪拌3 小時。反應液以賽利特過濾，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1: 1—0: 1、v/v)，獲得標記化合物（13mg，產率：33% )。 *H-NMR (500MHz, CDCl3)6ppm:

8.06 (1H, d, J = 6Hz), 8.05 (1H, d, J = 2Hz), 7.73 -7.70 (2H, m), 7.3 6-7.22 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 6Hz, 2Hz), 6.67 (1H, d, J = 9Hz), 6.44 (1H, d, J = 2Hz), 5.3 3 -5.28 ( 1 H, m), 4.09 (2H, t, J = 9Hz), 4.00-3.95 (2H, m), 3.37-3.3 2 (2H, m), 3.22 (2H,t, J = 9Hz), 3.04 (3H, s), 2.52 (2H, q, J = 7Hz), 2.16-2.11 (2H, m), 1.88-1.81 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7Hz). (實施例13) 4-{3-[5-(甲基磺醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚 -1·基]苯氧基}哌啶-1-羧酸第三丁酯

Ο 於參考例10所獲得的化合物（630mg、1.66mmol)之甲醇（30.0mL)溶液中，加入氫氧化細-碳（20%w/w、濕重、 3 OOmg)，氫氣雰圍下，於室溫攪拌4小時。反應液以賽利特過濾後，以乙酸乙酯洗淨後，所得溶液於減壓下餾除溶劑，所得殘渣與4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（3 34mg、1.66mmol) 之甲苯（30.0mL )溶液中加入腈基亞甲基三η-丁基膦 (66 8 μί、2.4 6mmol )，加熱回流下攪拌5小時。於反應液中 -52- 201039827 加入水，以乙酸乙酯提取，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=7 : 3、v/v )，獲得標記化合物（557mg，產率：71 % )。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 7.67-7.62 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 8Hz), 7.07 (1H, d,

J = 9Hz), 6.90-6.83 (1 H, m), 6.82-6.78 ( 1 H, m), 6.68-6.62 (1 H, m), 4.53-4.44 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 9Hz), 3.76-3.65 (2H, m), 3.41-3.31 (2H,.m), 3.19 (2H, t, J = 9Hz), 3.03 (3H, s), 1.99-1.89 (2H, m), 1.82-1.71 (2H, m), 1.47 (9H, s). (實施例14) l-(3-{[l-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}苯基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉

於實施例13所獲得的化合物（128mg、0.271 mmol)之 q 二氯甲烷（8.00mL)溶液中，加入三氟乙酸（2.00mL)，於室溫攪拌1小時。自反應液減壓下餾除溶劑，將所得殘渣溶解於二甲基甲醯胺（5.00mL)，加入2-氯-5-乙基嘧啶（66pL、〇.543mmol ) ' 1，8 -二氮雜雙環[5 _ 4.0 ] - 7 -十一碳烯（1 6 2 μ L、 l.〇3mmol ) ’於80°C攪拌2.5小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=4: 1—3:2、v/v)，獲得標記化合物（83 mg，產率：64% )。 -53- 201039827 】Η-ΝΜΙΙ (400MHz，CDCl3)3ppm: 8.19 (2H, s), 7.66-7.62 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 8Hz), 7.10 (1H, d, J = 9Hz), 6.89-6.85 (1H, m), 6.84-6.80 ( 1 H, m), 6.71-6.67 (1H, m), 4.60-4.53 (1 H, m), 4.22-4.14 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 9Hz), 3.70-3.61 (2H, m), 3.19 (2H, t, J = 9Hz), 3.02 (3H, s), 2.47 (2H, q, J = 7Hz), 2.08-1.99 (2H, m), 1.89- 1.78 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7Hz); MS (ESI) m/z: 479 [M + H] + . 0 (實施例15) 5-(甲基磺醯基）-1-{6-[(1-苯基哌啶-4-基）氧基]嘧啶-4-基}吲哚啉

4-{6-[5-(甲基擴釀基）-2,3 -二氮B引哄-1-基]-喃陡-4-基氧基}哌啶（W02009/51119、166mg、〇_444mmol)、碘化苯 (99pL、0.888mmol)、乙酸鈀（10mg、44.5μιηο1)、2-二環 Q 己基膦基-2^(N，N-二甲基胺基）聯苯基（35mg、88.7μιηο1 ) 及第三丁氧基鈉（85mg、0.8 8 8mmol )之 1，4-二噚烷（5.00mL) 溶液於加熱回流下攪拌6小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=7 : 3->1 : 1、v/v )，獲得標記化合物（74mg，產率：37% ) 〇 ^-NMR (400MHz, CDCl3)5ppm: 8.59 (1H, d, J = 9Hz), 8.53 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J = 9Hz, -54- 201039827 2Hz), 7.72 (1H, s), 7.32-7.25 (2H, m), 7.01-6.96 (2H, m), 6.90-6.84 ( 1 H, m), 6.01-5.98 (1H, m), 5.3 7-5.28 ( 1 H, m), 4.07 (2H, t, J = 9Hz), 3.60-3.51 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 9Hz), 3.17-3.07 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.23-2.13 (2H, m), 2.01-1.89 (2H, m); MS (ESI) m/z: 451 [M + H] + . (實施例16) 5-(甲基磺醯基吡啶基）哌啶 -4-基）氧基]嘧啶-4-基}吲哚啉

❹ 冷冰水下，於 1-(2-吡啶基）-4-羥基哌啶（115mg、〇.646mmol )、1-(6-氯嘧啶-4 -基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉 (W Ο 2 0 0 9 / 5 1 1 1 9、200mg、0.646mmol )之 THF ( 4.00mL) 溶液中，加入氫化鈉（63%、26mg、0.655mmol)，於室溫攪拌 3 〇分鐘， •加熱回流 3小E 寺。回到室溫後，加入二氯甲；院、水作分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下飽除溶劑，所得\ 殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯= 9 ： 1 —> 1 · 1、v /v )，獲得標記化合物（ 16 6m g，產率：57% )° 'H-NMR (400MH z，CDCl3)5ppm : 8.55 (1H， d, J = 8Hz)， 8.51 (1H，s)， 8.18-8.10 (1H, m)， 7. 77 -7.74 (2H, m)，7 .55-7 .40 (1H, m), 6.75-6.60 (2H, m)， 6. 00 (1H, s)， 5.45 -5.3 5 (1H， m)， 4.15-3.95 (4H, m)， 3. 43 -3.30 (4H, m), 3.03 (3H， s)， 2 .20-2.10 (2H, m)， -55- 201039827 1.95-1.80 (2H, m); MS (ESI) m/z: 452 [M + H] + . (實施例17) l-(6-{[l-(5-乙基吡啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）D引哚啉

使用參考例13所獲得的化合物（lOOmg、0.484mmol) 替代1-(2-吡啶基）-4-羥基哌啶，與實施例16同樣進行，獲得標記化合物（l〇9mg，產率：68%)。 *H-NMR (400MHzs CDCl3)6ppm: 8.58 (1H, d，J = 9Hz)，8.53 (1H, s)，8.05 (1H，d，J = 2Hz), 7.79 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.71 (1H, br), 7.35 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 6.67 (1H, d, J = 9Hz), 5.98 (1H, s), 5.42-5.34 (1H, m)5 4.06 (2H, t, J = 9Hz), 4.01-3.92 (2H, m), 3.40-3.29 (2H, m)s 3.31 (2H, t, J = 9Hz), 3.04 (3H, s), 2.53 (2H, q, J = 8Hz), 2.18-2.08 (2H, m), 1.91-1.80 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 8Hz). (實施例18) 甲基吡啶-2_基）哌啶-4_基]氧基}嘧啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉

替代1-(2-吡啶基）_4·羥基哌啶’與實施例16同樣進行’獲 -56- 201039827 得標記化合物（1 〇 m g，產率：5 % )。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.58 (1H, d, J = 9Hz), 8.53 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 2Hz), 7.79 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.72 (1H, br), 7.33 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 6.65 (1H, d, J = 9Hz), 5.99 (1H, s), 5.42-5.33 (1H, m), 4.06 (2H, t, J = 9Hz), 4.00-3.91 (2H, m), 3.38-3.30 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 9Hz), 3.04 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.17-2.08 (2H, m), 1.91-1.80 (2H, m).

(實施例19) l-(6-{[l-(5-異丙基吡啶-2-基）哌啶-4-基] 氧基}嘧啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉

使用參考例15所獲得的化合物（130mg、0.5 9 0mmol) 替代1-(2-吡啶基）-4-羥基哌啶，與實施例16同樣進行，獲得標記化合物（141mg ’產率：72% h *H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.58 (1H, d, J = 9Hz), 8.53 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 2Hz), 7.79 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.72 (1H, d, J = 2Hz), 7.38 (1H, d, J = 9Hz，2Hz), 6.68 (1H, d, J = 9Hz), 5.98 (1H, s), 5.42-5.34 (1H, m), 4.06 (2H, t, J-9Hz), 4.01-3.94 (2H, m), 3.39-3.29 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 9Hz), 3.04 (3H, s), 2.83 (1H, sept, J = 7Hz), 2.18-2.09 (2H, m), 1.91-1.80 (2H, m), 1.23 (6H, d, J = 7Hz). -57- 201039827 (實施例20) 1-(6-{[1-(5-氟吡啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉

將5-(甲基磺醯基）-1-[6·(哌啶-4-基氧基）嘧啶-4-基]吲哄啉鹽酸鹽（W02009/51119、80mg、0.195mmol)、2 -漠- 5-氟耻陡（69mg、0_390mmol)及碳酸鉀（135mg、0.975mmol) 之N-甲基吡咯啶酮（2.00mL)溶液，於氮氣雰圍下140°C攪拌22小時。於反應液中加入水，以乙酸乙酯提取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓.下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=2 : 1 — 2 : 3、v/v )，所得粗生成物以乙腈洗淨而獲得標記化合物 (15mg，產率：16%)。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.58 (1H, d, J = 9Hz), 8.53 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 3Hz), 7.79 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.72 (1H, br), 7.30-7.23 (1 H, m), 6.67 (1H, dd, J = 9Hz, 3Hz), 5.99 (1H, s), 5.43 -5.34 (1 H, m), 4.06 (2H, t, J = 9Hz), 3.97-3.87 (2H, m), 3.40-3.32 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 9Hz), 3.04 (3H, s), 2.17-2.09 (2H, m), 1.92-1 .81 (2H, m). (實施例21 ) 1-(6-{[1-(5-氟嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉 -58- 201039827

於4-[6-(5·(甲基磺醯基）-2,3-二氫吲哚-1-基）-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸酯（W02009/51119、245mg、0.516mmol) 之二氯甲烷（4.0 0mL)溶液中加入三氟乙酸（l.OOmL)，於室溫攪拌1小時。自反應液減壓下餾除溶劑，於所得殘渣之乙醇（lO.OmL)溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺（ 877μί、 5.16mmol)、2 -氯-5-氟喃陡（76μί、0.620mmol)，加熱回流〇下攪拌9.5小時。自反應液減壓下餾除溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 — 1 : 1、v/v )，獲得標記化合物（223mg，產率：92% )。 *H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.59 (1H, d, J = 9Hz), 8.53 (1H, s), 8.21 (2H, s), 7.79 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.73-7.71 (1 H, m), 5.99 (1 H, s), 5.47-5.38 (1H, m), 4.29-4.19 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 9Hz), 3.64-3.55 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 9Hz), 3.04 (3H, s), 2.14-2.04 (2H, m), 1.86- 1.75 (2H, m); MS (ESI) m/z: 471 [M + H] + . (實施例22) 5-(甲基磺醯基）-1-(6·{[1-(5-丙基嘧陡_2_ 基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）吲哚啉

使用2-氯-5-丙基嘧啶（123mg、0.785mmol)替代2_氯 -59- 201039827 -5-氟嘧啶，與實施例21同樣進行，獲得標記化合物（217mg，產率：84% )。 •H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8·58 (1H，d，J = 9Hz)，8.54-8.53 ( 1 H，m)，8·17 (2H，s)， 7.81-7.76 (1H, m), 7.73-7.70 ( 1 H, m), 5.99 (1H, s), 5.46-5.38 (1H，m)，4.34-4.25 (2H，m)，4.07 (2H，t，J = 9Hz)， 3.62-3.53 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 9Hz), 3.04 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 8Hz), 2.15-2.06 (2H, m), 1.86- 1.75 (2H, m) q 1.63-1.52 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7Hz)； MS (ESI) m/z: 495 [M + H] + . (實施例23) l-(6-{[l-(5-乙基嘧啶-2-基）哌陡_4•基]氧基}嘧啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉

使用2-氯-5-乙基喃陡（66mg、0.463mmol)替代2氯氟嘧啶，與實施例2 1同樣進行，獲得標記化合物f 1 λ U v 1 20mg , 產率：8 1 % )。 *H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.58 (1H, d，J = 9Hz), 8.54-8.5 3 ( 1 H, m)，8 i9 UH> s), 7.79 (1H，dd，J = 9Hz，2Hz)，7.73 -7.70 ( 1 H，m)，6 〇〇 “ ·98 (1H, m)，5.45-5.3 8 ( 1 H，m), 4.3 3 -4.25 (2H, m)，4 〇6 (2H，t, J = 9Hz)，3.62-3.53 (2H，m)，3.31 (2H，t，J = 9Hz)，3 〇4 .(3H，s)， 2.47 (2H, q, J = 8Hz), 2.15-2.05 (2H, m), 1.86-1 7c ,, m), 1.20 (3H, t, J = 8Hz); -60- 201039827 MS (ESI) m/z: 481 [Μ + Η] + . (實施例24) l-(6-{[l-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4·基）-5-(甲基亞磺醯基）吲哚啉

❹ Ο 將參考例16所獲得的化合物（56mg、0.310mmol)、2,3-二氫-5-(甲基亞磺醯基）-(111)-吲哚（9911^、0.31〇111111〇1)、乙酸鈀（7mg ' 0.03 10mmol)、2-二環己基膦基-2··(Ν，Ν-二甲基胺基）聯苯基（24mg、0_0620mmol )及碳酸鉀（856mg、 6.20mmol)之1，4-二噚烷（lO.OmL)溶液，於加熱回流下攪拌2小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯），獲得標記化合物（62mg，產率：43% )。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)8ppm: 8.54 (1H, d, J = 9Hz), 8.52-8.51 (1H, m), 8.19 (2H, s), 7.59-7.5 6 ( 1 H, m), 7.45-7.41 (1 H， m)， 5 · 9 6 (1 H, s), 5.45-5.3 7 ( 1 H, m), 4.3 4-4.25 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 9Hz), 3.62-3.5 3 (2H, m), 3.30 (2H, t, J = 9Hz), 2.71 (3H, s), 2.48 (2H, q, J = 8Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.85 - 1.7 5 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 8Hz); MS (ESI) m/z: 465 [M + H] + . (實施例25) N-[l-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]-N-甲基- 6-[5_(甲基磺醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]嘧啶-4-胺 -61 - 201039827

於實施例3所獲得的化合物（2.94g、6.04mmol)之二氯甲烷（40.0mL)溶液中加入三氟乙酸（lO.OmL)，於室溫攪拌1小時。自反應液減壓下餾除溶劑，所得殘渣之二甲基甲醯胺（20.0mL)溶液中加入2-氯-5-乙基嘧啶（l.〇9mL、 1.91mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（2.72mL、 1.91 mmol )，於100°C攪拌7.5小時。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次、以二氯甲烷提取2次，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（（i)己烷：乙酸乙酯=3: 2 — 7: 3、（ii) 甲醇：二氯甲烷=1 : 99 —1 : 49、v/v )，獲得標記化合物 (2.06g -產率：69% )。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.54 (1H, d, J = 9Hz), 8.44-8.41 (1H, m), 8.19 (2H, s), 7.76 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.70-7.67 (1H, m), 5.60 (1H, s), 5.10-4.96 (1H, m), 4.94-4.85 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 9Hz), 3.28 (2H, t, J = 9Hz), 3.07-2.97 (5H, m), 2.85 (3H, s), 2.48 (2H, q, J = 8Hz), 1.81-1.67 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 8Hz); MS (ESI) m/z: 494 [M + H] + . (實施例26 ) 1-(6-{[1-(3-氟吡啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉 -62- 201039827

Ο 將5-甲基磺醯基-1-[6-(哌啶-4-基氧基）-嘧啶-4-基]-2,3-二氫-1Η -吲哚鹽酸鹽（W02009/51119、201mg、0.488mmol)、 2 -氯-3-氟啦陡（321mg、2.44mmol)及碳酸钟（ 674mg' 4_88mmol)之 DMF ( 3.00mL)溶液於 100°C 攪拌 27 小時。於反應液中加入水，以乙酸乙酯提取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（（i)二氯甲烷：乙酸乙酯=5: 1 — 1: 1、 v/v、（ii)己烷：乙酸乙酯=1 : 1 —1 : 2、v/v)，獲得標記化合物（31mg，產率：14%)。 !H-NMR (400MHz, CDCl3)5ppm: 8.58 (1H, d, J = 9Hz), 8.53 (1H, s), 8.03 -8.00 ( 1 H, m), 7.79 (1H, d, J = 9Hz), 7.72 (1H, s), 7.27-7.19 (1H, m), 6.79-6.73 (1 H, m), 6.00 (1H, s), 5.42-5.34 (1 H, m), 4.07 (2H, t, J = 9Hz), 3.91-3.82 (2H, m), 3.39-3.3 0 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 9Hz), 3.04 (3H, s), 2.21-2.12 (2H, m), 1.98-1.86 (2H, m). (實施例27) l-(6-{[l-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-4-氟- 5-(甲基磺醯基）吲哚啉

於參考例17所獲得的化合物（ 263mg、0.534mm〇l)之二氯甲烷（l.OOmL )溶液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液 -63- 201039827 (3. OOmL)，於室溫攪拌25分鐘後，減壓下餾除溶劑而獲得粗生成物。於此粗生成物之DMF ( 3.00mL )溶液中加入1,8-一氮雜雙環[5.4.0]-7-~f 碳嫌（ 240μΙν、1.60mmol)及 2-氯-5 -乙基嘧啶（84μί、0.694mmol)，於100°C攪拌5小時。於反應液中加入水，以乙酸乙酯提取。所得有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（（i)己烷：乙酸乙酯==3 : 1、v/v、 (ii)乙酸乙酯：二氯甲烷=1: 2、v/v)，獲得標記化合物 0 ( 185mg，產率：70% )。 'H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.54 (1H， s), 8.35 (1H, d, J = 9Hz), 8.19 (2H, s), 7.82-7.76 ( 1 H, m), 5.99 (1H, s), 5.46-5.3 8 (1 H, m), 4.33 -4.24 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 9Hz), 3.62-3.5 3 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 9Hz), 3.20 (3H, s), 2.48 (2H, q, J = 8Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.8 5 - 1.75 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 8Hz). (實施例28) l-(6-{[l-(5-異丙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基] Q 氧基}嘧啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉

使用參考例1 8所獲得的化合物（59mg、0.298mmol )替代2-{4-[(6 -鐵喃卩定-4 -基）氧基]哌陡-1-基}-5 -乙基喷陡，使用 5-(甲基磺酿基）Π引哄啉（l〇9mg、0.327mmol)替代2,3-二氨 -5-(甲基亞磺醯基）-(1Η)-吲哚，與實施例24同樣進行，獲得 -64- 201039827 標記化合物（137mg，產率：93% )。 !H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.58 (1H，d，J = 9Hz)，8.54- 8.52 ( 1 H，m)，8.22 (2H, s)， 7.79 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.73 -7.70 ( 1 H, m), 6.01-5.98 (1H, m), 5.46-5.38 (1H, m), 4.34-4.25 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 9Hz), 3.62-3.5 3 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 9Hz), 3.04 (3H, s), 2.83 -2.73 ( 1 H, m), 2.14-2.05 (2H, m), 1.86- 1.75 (2H, m), 1.24 (6H, d, J = 7Hz); MS (ESI) m/z: 495 [M + H] + . (實施例 29 ) (±)-l-(6-{[(3R，4S)-l-(5-乙基嘧啶-2- 基）-3-氟哌啶-4·基]氧基}嘧啶-4-基）-4-氟-5 ·(甲基磺醯基）吲哚啉

於參考例20所獲得的化合物（528mg、0.970mmol )之

(10% w/w、濕重、528mg)，氫氣雰圍下，於室溫攪拌5.5 小時。反應液以賽利特過濾，減壓下餾除溶劑。所得殘渣 (389mg)之一部分（98mg)、Ν,Ν-二異丙基乙基胺（208pL、 l,19mmol)及 2-氯-5-乙基嘧啶（90pL、0.716mmol)之乙醇 (3.0 0mL )溶液於80°C攪拌1 5.5小時。減壓下餾除溶劑，於所得殘渣中加入DMF( 3.00mL)、1，8 -二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（ 350μί、2.39mmol)，於80°C攪拌13小時。反應 -65- 201039827 液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 — 1 : 1、v/v )，獲得標記化合物（41mg，產率：33% )。 *H-NMR (500MHz, DMSO-d6)5ppm: 8.59 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 9Hz), 8.26 (2H, s), 7.69 (1H, t, J = 8Hz), 6.37 (1H, s), 5.54-5.45 ( 1 H, m), 5.07 (1H, d, J = 50Hz), 4.87-4.81 (1H, m), 4.56 (1H, br), 4.18 (2H, t, 〇 J = 9Hz), 3.47 (1H, dd, J = 34Hz, J=14Hz), 3.29 (2H, t, J = 9Hz), 3.26 (3H, s), 2.44 (2H, q, J = 8Hz), 2.02-1.97 (lH,.m), 1.94-1.87 (1 H, m), 1.66-1.51 (1H, m), 1.14 (3H, t, J = 7Hz). (實施例30 ) N-[l-(5-異丙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]-N-甲基-6_[5_(甲基磺醯基）-2,3-二氫-111-吲哚-1-基]嘧啶-4-胺

使用參考例24所獲得的化合物（63mg、0_ 1 82mmol )替代第三丁基4-[(6-氯嘧啶-4-基）（甲基）胺基]哌啶-1-羧酸酯’ 與實施例3同樣進行’獲得標記化合物（7 8 m g ’產率：8 5 % )。 •H-NMR (500MHz, DMSO-d6)6ppm : 8.54 (1H, d, J=10Hz), 8.33 (1H, s), 8.29 (2H, s), 7.69-7.68 (2H, m), 5.84 (1H, s), 4.91 (1H, br), 4.79 (2H, br), 4.12 (2H, t, J = 9Hz), 3.26 (2H, t, J = 9Hz), 3.13 (3H, s), -66- 201039827 2.98-2.92 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.80-2.75 (1 H, m), 1.72-1.61 (4H, m), 1.20 (6H, d, J = 7Hz). (實施例31) N-[l-(5-異丙基吡啶-2-基）哌啶-4_基]-N-甲基-6-[5-(甲基磺醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]嘧啶-4-胺

使用參考例29所獲得的化合物（52mg、0.149mmol )替代第三丁基4-[(6-氯嘧啶-4-基）（甲基）胺基]哌啶-1-羧酸酯，與實施例3同樣進行，獲得標記化合物（42mg，產率56% )。 !H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.54 (1H, d, J = 9Hz), 8.4 1 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 2Hz), 7.76 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.69 (1H, d, J = 2Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 6.68 (1H ,d, J = 9Hz), 5.60 (1H, s), 4.91 (1H, br), 4.44-4.36 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 9Hz), 3.28 (2H, t, J = 9Hz), 3.03 (3H, s), 3.04-2.93 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.83 (1H, sept, J = 7Hz), 1.89-1.74 (4H, m), 1.23 (6H, d, J = 7Hz). (實施例32) N-[l-(5 -乙基吡聢-2-基）哌啶-4-基]-6-[4-氟- 5-(甲基磺醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-N-甲基嘧啶- 4-胺

-67- 201039827 使用參考例35所獲得的化合物（155mg、0.468mmol) 替代第三丁基4-[(6-氯嘧啶-4·基）（甲基）胺基]哌啶-1-羧酸酯，使用參考例6所獲得的化合物（147mg、0.586mmol )替代5-(甲基磺醯基）吲哚啉，與實施例5同樣進行，獲得標記化合物（181mg’產率：73%)。 h-NMR (400MHz，CDCl3)Sppm: 8.41 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9Hz), 8.06 (1H, d, J = 2Hz), 7.79-7.73 (1 H, m), 7.36 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 6.67 (1H, d, J = 9Hz), 5.60 (1H, s), 4.96 (1H, br), 4.44-4.34 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 9Hz), 3.29 (2H, t, J = 9Hz), 3.03 -2.93 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.54 (2H, q5 J = 7Hz), 1.90- 1.72 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7Hz). (實施例33) l-(6-{[l-(5-三氟甲基吡啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉

將5-(甲基磺醯基）-1-[6-(哌啶-4-基氧基）嘧啶-4-基]吲哚啉鹽酸鹽（W02009/51119、300mg、0.730mmol)、2-溴 -5 -三氟甲基吡Π定（ 265mg、1.46mmol)及N，N -二異丙基乙基胺（63 6hL、3.65mmol )之乙醇（9.00mL )溶液，於 70T：攪拌1 6小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=9: 1 — 3: -68- 201039827 7、v/v)，獲得標記化合物（100mg，產率：26% )。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.59 (1H, d, J = 9Hz), 8.53 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.72 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 6.70 (1H, d, J = 9Hz), 5.99 (1H, s), 5.46-5.42 ( 1 H, m), 4.09-4.04 (4H, m), 3.57-3.52 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 9Hz), 3.04 (3H, s), 2.15-2.10 (2H, m), 1.8 8- 1.82 (2H, m). (實施例34) l-(6-{[l-(5-氰基吡啶-2-基）哌啶_4_基]氧基}嘧啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉

於5-(甲基磺醯基）-1-[6-(哌啶-4-基氧基）嘧啶-4-基]吲哚啉鹽酸鹽（W0200 9/5 1119、19 0mg、0.511mmol)、2-溴 -5-氰基吡啶（93mg、0.511mmol)之 DMF( 5.7 0mL)溶液中加入1，8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一碳烯（153μί、〇 1 .60mmol )，於100°C攪拌3.5小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次。所得有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=4 : 1—2 : 3、v/v)，獲得標記化合物（155mg，產率：76% )。 ^-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.58 (1H, d, J = 9Hz), 8.53 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 2Hz), 7.80 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.73 (1H, d, J = 2Hz), 7.62 (1H, dd, -69- 201039827 J = 9Hz，2Hz), 6.66 (1H, d, J = 9Hz), 6.00 (1H, s)，5.48-5.43 (1H, m), 4.09-4.03 (4H, m), 3.64-3.5 8 (2H, m), 3.32 (2H, ts J = 9Hz), 3.04 (3H, s), 2.15-2.08 (2H, m), 1.90- 1.82 (2H, m). (實施例35) l-(6-{[l-(5-甲氧基吡啶-2-基）哌啶-4-基]

〇將5-(甲基磺醯基）-1-[6-(哌啶-4-基氧基）嘧啶-4-基]吲哚啉鹽酸鹽（W02009/5 1 1 1 9、1 70mg、0.456mmol )、2-溴 5 -甲氧基Π比陡（72mg、0.610mmol)、參（二亞节基丙酮）二把 (6mg、〇,〇〇6mmol)、（-)-(R)-N，N-二甲基-l-[(S)-2-(二苯基膦基）二茂鐵基]-乙基胺（9mg、0.021mmol)及第三丁氧基鈉（219mg、2.28mmol)之甲苯（8.50mL)溶液，力[]熱回流下攪拌4小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除 Ο 溶劑。所得殘渣以矽膠薄層層析純化（乙酸乙酯、1回展開），獲得標記化合物（7mg，收率：3% )。 •H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.58 (1H, d, J=8Hz), 8.53 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 3Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 7.72 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 6.70 (1H, d, J = 9Hz), 5.99 (1H, s), 5.3 9-5.3 3 ( 1 H, m), 4.06 (2H, t, J = 9Hz), 3.91-3.86 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.32-3.28 (4H, m), 3.04 (3H, s), 2.16-2.11 (2H, m), 1.91-1.84 -70- 201039827 (2H, m). (實施例36) 1-(6-{[1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-5-(嗎福啉-4-基羰基）吲哚啉

於參考例38所獲得的化合物（23mg、0.05 07mmol)之二甲基甲醯胺（2.00mL)溶液中加入4-{4,6-二甲氧基[1，3,5] 〇三阱-2-基}-4-甲基嗎福啉-4-鑰（21mg、0.0761mmol )並攪拌20分鐘。再於反應液中加入嗎福啉（9 pL、0.10 lmmol) 並攪拌1小時。再於反應液中加入水，以乙酸乙酯提取3次，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=4:丨―1: hv/v)’ 獲得標記化合物（22mg，產率：83% )。 *H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.50-8.48 ( 1 H, m), 8.39 (1H, d, J = 8Hz), 8.19 (2H, s), O 7.34-7.31 (1H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 5.96-5.94 (1 H, m), 5.44-5.3 6 ( 1 H, m), 4.3 3 -4.25 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 9Hz), 3.76-3.53 ( 1 0H, m), 3.25 (2H, t, J = 9Hz), 2.47 (2H, q, J = 7Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.85- 1.74 (2H, m), 1-20 (3H, t, J = 7Hz); MS (ESI) m/z: 5 1 6 [M + H] + . (實施例37) l-(6-{[l-(5 -乙基嘧症_2_基）哌陡_4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N-(2-甲氧基乙基）吲哚啉_5_甲醯胺 -71- 201039827

使用2-甲氧基乙基胺（17卜[、0.196111111〇1)替代嗎福啉’ 與實施例36同樣進行，獲得標記化合物（41mg，產率：85 % )。 *H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.52-8.49 ( 1 H, m), 8.40 (1H, d, J = 8Hz), 8.19 (2H, s), O 7.70-7.66 (1H, m), 7.65-7.60 (1H, m), 6.54-6.47 ( 1 H, m), 5.96 (1H, s), 5.44-5.3 6 ( 1 H, m), 4.34-4.25 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 9Hz), 3.6 8 -3.49 (6H, m), 3.40 (3H, s), 3.25 (2H, t, J = 9Hz), 2.47 (2H, q, J = 7Hz), 2.15-2.05 (2H, m), 1.86-1.74 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7Hz); MS (ESI) m/z: 504 [M + H] + . (實施例38) l-(6-{[l-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N-(2-羥基乙基）吲哚啉-5-甲醯胺

使用乙醇胺（20μΕ、0.3 3 6mmol )替代嗎福啉，與實施例36同樣進行，獲得標記化合物（29mg，產率：53% )。 !H-NMR (400MHz, CDCl3)5ppm: 8.49-8.48 ( 1 H, m), 8.36 (1H, d, J = 9Hz), 8.19 (2H, s), 7.66-7.62 (1 H, m), 7.62-7.57 (1H, m), 6.79-6.72 (1H, m), -72- 201039827 5.92 (1H, s), 5.43-5.34 (1H, m), 4.33-4.24 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 9Hz), 3.83 (2H, t, J = 5Hz), 3.65 -3.52 (4H, m), 3.20 (2H, t, J = 9Hz), 2.47 (2H, q, J = 7Hz), 2.13-2.04 (2H, m), 1.85-1.74 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7Hz); MS (ESI) m/z: 490 [M + H] + . (實施例39) l-(6-{[l-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N，N-雙（2-甲氧基乙基）吲哚啉-5-甲醯胺

使用雙（2-甲氧基乙基）胺（87pL、0.5 89mmol)替代嗎福啉，與實施例36同樣進行，獲得標記化合物（55mg，產率：66% )。 !H-NMR (400MHz, CDCl3)5ppm: 8.50-8.48 (1 H, m), 8.36 (1H, d, J = 9Hz), 8.19 (2H, s), 7.32-7.27 (2H, m), 5.95 (1H, s), 5.44-5.3 5 ( 1 H, m), 4.34-4.24 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 9Hz), 3.81-3.16 (18H, m), 2.47 (2H, q, J = 7Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.86- 1.74 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7Hz); MS (ESI) m/z: 5 62 [M + H] + . (實施例40) l-(6-{[l-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N-(2-甲氧基乙基）-N-甲基吲哚啉-5-甲醯胺 -73- 201039827

XT 使用N-(2 -甲氧基乙基）甲基胺（53μί、0.500mmol)替代嗎福啉，與實施例36同樣進行，獲得標記化合物（47mg，產率：73 % )。 *H-NMR (400MHz, CDCl3)5ppm: 8.5 0-8.48 ( 1 H, m), 8.36 (1H, d, J = 9Hz), 8.19 (2H, s),

Cl U 7·34-7.25 (2H, m), 5.95 (1H, s), 5.44-5.3 6 ( 1 H, m), 4·33-4.24 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 8Hz), 3.76-3.45 (6H, m), 3·36 (3H, br), 3.24 (2H, t, J = 9Hz), 3.10 (3H, s), 2.47 (2H, q, J^7Hz), 2.14-2.04 (2H, m), 1.8 6- 1.75 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7Hz); MS (ESI) m/z: 518 [M + H] + . (實施例41) l-(6-{[l-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N-[(2S)-2-羥基丙基]吲哚啉-5-甲醯胺

使用（S)-( + )-l-胺基-2-丙醇（50μί、0.63 3 mmol)替代嗎福琳’與實施例36同樣進行，獲得標記化合物（72mg，產率：91 % )。 iH-NMR (500MHz，CDCl3)5ppm: 8.51-8.49 (1H，m)，8.41 (1H，d，J = 8Hz)，8.19 (2H，s)， -74- 201039827 7.70-7.66 (1 H，m)，7.63 -7.5 9 ( 1 H, m)，6.5 6-6.50 (1H，m)， 5.96 (1H, s), 5.43 -5.3 6 ( 1 H, m), 4.32-4.25 (2H, m), 4.09-3.98 (3H, m), 3.68-3.62 (1H, m), 3.62-3.53 (2H, m), 3.36-3.29 (1 H, m), 3.25 (2H, t, J = 9Hz), 2.75-2.71 (1H, m), 2.47 (2H, q, J = 7Hz), 2.13-2.05 (2H, m), 1.84- 1.75 (2H, m), 1.26 (3H, d, J = 6Hz), 1.20 (3H, t, J = 7Hz); MS (ESI) m/z: 504 [M + H] + . (實施例42) l-(6-{[l-(5 -乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧 ^ 基}嘧啶-4-基）-N-[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]吲哚啉_5_甲酸 ❹ 胺

使用（R)-(-)-2-胺基-1-丙醇（55μί、0.700mmol)替代嗎福啉，與實施例36同樣進行，獲得標記化合物（6 8mg，產率.· 7 7 % )。

*H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.52-8.48 ( 1 H, m), 8.40 (1H, d, J = 9Hz), 8.19 (2H, s), 7.68-7.63 ( 1 H, m), 7.62-7.56 (1 H, m), 6.30-6.21 (1H, m), 5.95 (1H, s), 5.45-5.3 5 ( 1 H, m), 4.35-4.22 (3H, m), 4.01 (2H, t, J-9Hz), 3.83 -3.75 (1 H, m), 3.70-3.62 ( 1 H, m), 3.62-3.52 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 9Hz), 3.11-3.03 (1H, m), 2.47 (2H, q, J = 7Hz), 2.14-2.03 (2H, m), 1.86- 1.74 (2H, m), 1.30 (3H, d, J = 7Hz), 1.20 (3H, t, J = 7Hz); -75- 201039827 MS (ESI) m/z: 504 [M + H] + . (實施例43) l-(6-{[l-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N-(3-羥基丙基）吲哚啉-5-甲醯胺

XT 使用3-胺基-1-丙醇（51μί、0.676mmol )替代嗎福啉，與實施例36同樣進行，獲得標記化合物（54mg，產率：63 〇 % )。 •H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.51-8.49 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 9Hz), 8.19 (2H, s), 7-70-7.67 (1 H, m), 7.61-7.56 (1H, m), 6.57-6.51 (1H, m), 5·97-5.95 ( 1 H, m), 5.44-5.3 6 ( 1 H, m), 4.33-4.24 (2H, m), 4·〇1 (2H, t, J = 9Hz), 3.71 (2H, t, J = 5Hz)s 3.67-3.52 (4H, m), 3·26 (2H, t, J = 9Hz), 2.48 (2H, q, J = 7Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.86-1.74 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7Hz); 〇 MS (ESI) m/z: 5 04 [M + H] + . (實施例44) l-(6-{[l-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶·4·基）-N-[(2R)-2-羥基丙基]吲哚啉-5-甲醯胺

使用（R)-(-)-l -胺基-2-丙醇（52pL、0.659mmol)替代嗎福咻’與實施例36同樣進行，獲得標記化合物（51mg，產 -76- .201039827 率：61 % )。 iH-NMR (400MHz，CDCl3)Sppm:

8.52-8.5 0 ( 1 H, m), 8.41 (1H, d, J = 8Hz), 8.19 (2H, s), 7.70-7.67 ( 1 H, m), 7.63 -7.59 (2H, m), 6.5 6-6.50 ( 1 H, m), 5.96 (1H, s), 5.44-5.3 6 ( 1 H, m), 4.3 3 -4.24 (2H, m), 4.08-3.97 (3H, m), 3.69-3.62 ( 1 H, m), 3.62-3.5 3 (2H, m), 3.3 7-3.28 ( 1 H, m), 3.26 (2H, t, J = 9Hz), 2.78-2.72 (1 H, m), 2.47 (2H, q, J = 7Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.85- 1.74 (2H, m), 1.26 (3H, d, J = 6Hz), 1.20 (3 H，t，J = 7 Hz); MS (ESI) m/z: 504 [M + H] + . (實施例45) l-(6-{[l-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N-(2-羥基乙基）-N-甲基吲哚啉-5-甲醯胺

使用N-甲基乙醇胺（56pL、0.692mmol )替代嗎福啉’ 〇與實施例36同樣進行，獲得標記化合物（69mg，產率：79 % )。 'H-NMR (400MHz, CDCl3)6ppm: 8.52-8.49 ( 1 H, m), 8.39 (1H, d, J = 9Hz), 8.19 (2H, s), 7.37 (1H, s),7.33 (1H, d, J = 8Hz), 5.96 (1H, s), 5.44-5.3 6 ( 1 H, m), 4.34-4.24 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 9Hz), 3.96-3.82 (2H, m), 3.77-3.62 (2H, m), 3.62-3.5 3 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 9Hz), 3.11 (3H, s), 2.47 (2H, q, J = 7Hz), 2.15-2.05 (2H, m), -77- 201039827 1.86- 1.75 (2H，m)，1.20 (3H，t，J = 7Hz); MS (ESI) m/z: 504 [M + H] + . (實施例46) l-(6-{[l-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N-[(lS)-2-羥基-1-甲基乙基]吲哚啉-5-甲醯胺

〇使用（S)-( + )-2-胺基-1-丙醇（54kL、0.68 8mmol)替代嗎福啉，與實施例36同樣進行，獲得標記化合物（65mg，產率：75% )。 !H-NMR (400MHz, CDCl3)5ppm: 8.52-8.49 (1 H, m), 8.40 (1H, d, J = 9Hz), 8.19 (2H, s), 7.6 8-7.65 ( 1 H, m), 7.63 -7.5 7 ( 1 H, m), 6.25 -6.20 ( 1 H, m), 5.96 (1H, s), 5.44-5.36 (1H, m), 4.33-4.24 (3H, m), 4.01 (2H, t, J = 9Hz), 3.82-3.76 (1 H, m), 3.69-3.62 ( 1 H, m), 3.62-3.53 Ο (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 9Hz), 3.05-2.92 (1 H, m), 2.47 (2H, q, J = 7Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.85- 1.74 (2H, m), 1.30 (3H, d, J = 7Hz), 1.20 (3H, t, J = 7Hz); MS (ESI) m/z: 504 [M + H] + . (實施例47~50 ) 參考上述參考例及實施例亦可製造以下之化合物。 [表1] -78- 201039827 實施例 R1 R4 47 -C(0)NHCH2CH(0H)CH20H 5-乙基吡啶-2-基 48 -C(0)N(CH3)CH2CH(0H)CH20H 5-乙基眼陡-2-基 49 -C(0)NHCH2CH(0H)CH20H 5-三氟甲基吡啶-2-基 50 -C(0)N(CH3)CH2CH(0H)CH20H 5-三氟甲基吡啶-2-基

(製劑例）將實施例所獲得的化合物5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、〇結晶纖維素20g及硬脂酸鎂lg以攪拌器混合後，以打錠機打錠而獲得錠劑。 (試驗例1 )小鼠OGTT (口服葡萄糖耐性試驗）試驗秤量2.0~ 8 · Omg之被驗化合物後，放入瑪瑙乳鉢中，一邊將化合物粉碎，一邊加入〇.5 %甲基纖維素溶液而調製 lmg/ml之懸浮液。小鼠C57/BL6J (雄、6~8週齡）購自日本Charlesriver，於籠中飼育至9〜13週齡，由試驗實施日之前一日17至18時之間開始斷食，繼續斷食至試驗爲止。試〇驗實施日當日自尾靜脈採血後，經口投與事先調製的懸浮液。投與30分鐘後再自尾靜脈採血（此時之血漿血清値作爲pre値）後，以l〇ml/kg之用量經口投與20~30%葡萄糖溶液，進行葡萄糖負荷。葡萄糖負荷後，再於15、30、60 及120分鐘之時點自尾靜脈進行採血。將採取的血液離心分離而分離血漿。pre値、葡萄糖負荷後15、30、60及120分鐘血發血糖値以GlucoroderGXT( Shino-Test股份有限公司）測定，相對於媒劑投與群，算出血糖値之AUC降低率（％ )。 -79- 201039827 又，相對於媒劑投與群，投與0.5%甲基纖維素溶液替代化合物之懸浮液。 [表2] 化合物 AUC降低率 (%) 化合物 AUC降低率 (%) 實施例2 6 實施例25 12 實施例4 16 實施例27 20 實施例6 26 實施例2_8 10 實施例8 23 實施例38 16 實施例16 8 實施例41 11 實施例19 10 實施例42 20 實施例21 17 實施例43 22 實施例22 21 實施例45 18 實施例23 31 實施例46 9 實施例24 18 (試驗例2)大鼠血中化合物濃度測定試驗秤量20~5 0mg之被驗化合物後，放入瑪瑙乳鉢中，一邊將化合物粉碎，一邊加入0.5%甲基纖維素溶液而調製 2.5mg/ml之懸浮液。F3 44大鼠（雄、5〜7週齡）購自日本 Charlesriver，自試驗實施日之前一日17至18時之間開始 Q 斷食，繼續斷食至試驗爲止。試驗實施日當日測量大鼠體重後，以1 Omg/kg之用量經口投與被驗化合物，投與後〇. 5、1、 2、4、6及24小時後自尾靜脈進行採血。將採取的血液離心分離而將血漿分離。將血漿作去蛋白質處理後，供給於液體層析·質量分析機而算出血漿中之化合物濃度。 (試驗例3 )大鼠〇GTT (口服葡萄糖耐性試驗）試驗秤量200mg之被驗化合物後，放入瑪瑙乳鉢中，一邊將化合物粉碎’一邊加入0.5%甲基纖維素溶液而調製 7.5mg/ml之懸浮液。調製其它用量之懸浮液的場合，依序將 -80- 201039827 事先調製的懸浮液使用0.5%甲基纖維素溶液稀釋，調製目的懸浮液。Zucker fatty 大鼠及 Zucker Diabetic Fatty 大鼠 (雄、8~12週齡）購自日本Charlesriver，試驗前以投與群間之基礎血糖値及體重成爲相同水準的方式調整各群。試驗實施日之前一曰15至18時之間開始斷食，繼續斷食至試驗爲止。試驗實施日當日自尾靜脈採血後，經口投與事先調製的懸浮液。投與30分鐘後再自尾靜脈採血（此時之血漿血清値作爲pre値）後，以4ml/kg之用量經口投與50%葡萄 0 糖溶液，進行葡萄糖負荷。葡萄糖負荷後，再於30分鐘、1、 2及4小時之時點自尾靜脈進行採血。將採取的血液離心分離而分離血漿。pre値、葡萄糖負荷後30分鐘、1、2及4 小時之血漿血糖値以Glucoroder GXT ( Shino-Test股份有限公司）測定，相對於媒劑投與群，算出血糖値之AUC降低率（％)。又，相對於媒劑投與群，投與0.5%甲基纖維素溶液替代化合物之懸浮液。産業上之可利用性 Q 本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽有用於作爲治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由於其他要因造成的高血糖症、耐糖能不全、糖尿病關連疾病、糖尿病合倂症等用之醫藥組成物之有效成分。【圖式簡單說明】 4nr 無0 【主要元件符號說明】

/flTT 無0

Claims

201039827 七、申請專利範圍： 1. 一種一般式（I)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽

〔式中， R1 爲-S(0)-Rn 、 -SiOh-R11 、 -S(NH)(0)-R"或 -C(0)-NR12R13 ； R"爲C1-C6烷基； R12或R13各自獨立爲氫原子、或可具有1〜3個選自取代基群α的取代基之C1~C6烷基，或者，Ri2與r" 與此等所結合的氮原子一起形成嗎福琳基；取代基群α爲由鹵素原子、羥基及C1〜C6院氧基組成之群； m爲0〜5之整數； R2爲相同或相異之鹵素原子； η爲0~4之整數； R3爲相同或相異之鹵素原子； R4爲-C(0)-0-R41、可具有1〜3個選自取代基群ρ的取代基之苯基、可具有1〜3個選自取代基群β的取代基之耻陡基、或可具有1〜3個選自取代基群β的取代基之嘧啶基； R41爲可經鹵素原子取代之C1~C6烷基；取代基群β爲由鹵素原子、可經鹵素原子取代之Cl〜c6 -82- 201039827 烷基、可經鹵素原子取代之Cl〜C6烷氧基及氰基組成之群； X爲CH或N ; Y爲CH或N ; Z爲Ο或NR5 ; R5爲氫原子或C1-C6烷基；惟’ X與Y同時爲N，Z爲0，且R4爲- C(0)-〇-R41的場合，R1 爲-S(NH)(0)-Rn 或-C(〇)-NR12R13〕。 q 2·如申請專利範圍第1項之化合物，R1爲- SCOhR11。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，R1爲- SCOh-R1、 4·如申請專利範圍第2或3項之化合物，R11爲Cl〜C3院基。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，R1爲- C(0)-NR12R13。 6.如申請專利範圍第5項之化合物，Rl2或R!3各自獨立爲氫原子、或可具有1〜3個選自取代基群α的取代基之 C1〜C3烷基。 7·如申請專利範圍第5項之化合物，R12與R13與此等所結〇合的氮原子一起形成嗎福啉基。 8.如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，m爲〇或1。 9·如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，n爲〇或 1 〇 1 〇.如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，R4爲可具有1個選自取代基群β的取代基之苯基、可具有]個選自取代基群β的取代基之吡啶基、或可具有1個選自取代基群Ρ的取代基之嘧啶基。 -83- 201039827 1 1 .如申請專利範圍第1至1 〇項中任一項之化合物，χ爲N，且Y爲N。 12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物，z爲〇。 13. —種選自以下組成之群的化合物或其藥學上可容許的鹽，其爲： 1-(2 - {[1-(5 -乙基吡啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}吡啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉； 1-(6-{[1-(5-乙基吡啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-^ 基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉； 1-(6-{[1-(5-異丙基吡啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-5_(甲基磺醯基）吲哚啉； 1-(6-{[1_(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-5-(甲基亞磺醯基）吲哚啉； 1-(6-{ [1-(5-異丙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉； 1-(6-{[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶 Q -4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉； [1-(5-甲氧基吡啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-5-(甲基磺醯基）吲哚啉； 1-(6-{[1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N-(2-甲氧基乙基）吲哚啉-5-甲醯胺； 1-(6-{[1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N-(2-羥基乙基）吲哚啉-5-甲醯胺； 1-(6-{[1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N-[(2S)-2-羥基丙基]吲哚啉-5-甲醯胺； -84- 201039827 1-(6-{[1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N-[(2R)-2-羥基丙基]吲哚啉-5-甲醯胺；及 1-(6-{[1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基）-N-(2-羥基乙基）-N-甲基吲哚啉-5-甲醯胺。 14. —種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽爲有效成分。 15. 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其用於治療及/ 或預防1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病關連疾病或肥胖。 Λ 16.—種如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物或其〇藥學上可容許的鹽之用途，其用於製造醫藥組成物。 17. —種治療及/或預防疾病的方法’其包含投與藥理上有效量之如申請專利範圔第1至1 3項中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽於哺乳動物。 18. 如申請專利範圍第17項之方法’其中哺乳動物爲人類。 -85- 201039827 四、指定代表圖· (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無。

五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

(f) z /、3 \(R3) (I)