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WO2010104093A1 - ４，６－ジクロロ－１ｈ－インドール－２－カルボン酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤 - Google Patents

４，６－ジクロロ－１ｈ－インドール－２－カルボン酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤 Download PDF

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WO2010104093A1
WO2010104093A1 PCT/JP2010/053940 JP2010053940W WO2010104093A1 WO 2010104093 A1 WO2010104093 A1 WO 2010104093A1 JP 2010053940 W JP2010053940 W JP 2010053940W WO 2010104093 A1 WO2010104093 A1 WO 2010104093A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
therapeutic agent
optic neuropathy
ring
salt
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2010/053940
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
正顕 笹岡
朋子 梅本
寿之 清家
正明 景山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US13/255,563 priority Critical patent/US20110319463A1/en
Priority to EP10750846A priority patent/EP2407454A4/en
Priority to CN2010800114341A priority patent/CN102348683A/zh
Priority to EA201101307A priority patent/EA201101307A1/ru
Priority to CA2755118A priority patent/CA2755118A1/en
Publication of WO2010104093A1 publication Critical patent/WO2010104093A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
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    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention provides a preventive or therapeutic agent for optic neuropathy, an inhibitor of retinal neuronal cell death, comprising at least one of 4,6-dichloro-1H-indole-2-carboxylic acid derivative or a salt thereof as an active ingredient, or
  • the present invention relates to an agent for recovering the expression level of a neurofilament light chain.
  • the retina consists of 10 layers: inner boundary membrane, nerve fiber layer, ganglion cell layer, inner reticular layer, inner granular layer, outer reticular layer, outer granular layer, outer boundary membrane, photoreceptor layer and retinal pigment epithelial layer
  • the tissue is 0.1 to 0.5 mm in size, and includes retinal neurons such as photoreceptor cells, bipolar cells, ganglion cells, horizontal cells and amacrine cells.
  • Retinal nerve cells play an important role in the reception and transmission of visual information, such as converting light stimuli into electrical signals and transmitting them to the brain.
  • visual information entered from the eyes is converted into an electrical signal by the photoreceptor cell and transmitted to the ganglion cell after passing through the horizontal cell, the bipolar cell and / or the amacrine cell.
  • the electrical signal is then transmitted to the brain via the optic nerve, which is a bundle of optic nerve fibers containing ganglion cell axons.
  • optic nerve damage There are various possible causes of optic nerve damage, but the main causes include 1) increased intraocular pressure, 2) retinal blood flow circulatory disorder / retinal ischemia, 3) increased excitatory amino acids, etc. It is thought that the optic nerve is impaired by the activation of the accompanying glutamate signal cascade, axonal damage of retinal ganglion cells, and subsequent apoptosis of retinal neurons.
  • a glutamate neurotoxicity inhibitor an agent that suppresses apoptosis of retinal neurons and protects retinal neurons, that is, a glutamate neurotoxicity inhibitor, N-methyl-D-aspartate (hereinafter referred to as “a glutamate neurotoxicity inhibitor”).
  • Drugs such as receptor blockers and nitric oxide synthesis inhibitors are thought to be useful as preventive or therapeutic agents for optic neuropathy and associated eye diseases, and various studies have been made. Yes.
  • Patent Document 1 discloses a retinal nerve cell protective agent containing nipradilol, which is one of ⁇ -blockers, as an active ingredient.
  • Patent Document 2 discloses optic ganglion cell protection containing an interleukin-1 receptor antagonist protein as an active ingredient.
  • Patent Document 3 discloses an optic ganglion cell protective agent containing an ⁇ 1 receptor blocker such as bunazosin as an active ingredient, and
  • Patent Document 4 discloses retinal nerve cell protection containing a fluorinated prostaglandin F2 ⁇ derivative as an active ingredient.
  • Patent Document 5 discloses a retinal nerve cell protective agent containing an indazole derivative as an active ingredient.
  • Representative eye diseases with optic neuropathy include glaucoma, glaucomatous visual field stenosis, glaucomatous optic nerve atrophy, glaucomatous optic neuropathy, central retinal artery occlusion, branch retinal artery occlusion, central retinal vein occlusion, retina Venous branch occlusion, diabetic retinopathy, macular degeneration (age-related macular degeneration such as dry age-related macular degeneration), retinitis pigmentosa, retinopathy of prematurity, retinal detachment, retinal pigment Examples include glaucomatous diseases such as epithelial detachment, label disease, and ischemic optic neuropathy, retinal diseases, and ischemic disorders.
  • (E) -4,6-dichloro-3- (3-oxo-3- (phenylamino) -1 which is a 4,6-dichloro-1H-indole-2-carboxylic acid derivative or one of its salts -Propenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid monosodium salt (GV-150526A) is an excitatory amino acid antagonist useful as a therapeutic agent for Alzheimer, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, etc. 1 and Patent Document 2.
  • (E) -4,6-dichloro-3- (3-oxo-3- (phenylamino) -1 which is one of 4,6-dichloro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives or salts thereof -Propenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid monosodium salt (GV-1996771A) is described in Patent Document 3 as an antagonist of NMDA useful as a therapeutic agent for Alzheimer, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, etc. Has been.
  • Patent Document 4 describes an indole derivative useful as a therapeutic agent for dry eye, angiogenesis, cardiovascular disease and the like.
  • the present invention is a prophylactic or therapeutic agent for optic neuropathy comprising, as an active ingredient, at least one of a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof (hereinafter also referred to as “the present compound”):
  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent having no side effects and / or reducing side effects such as an effect of suppressing weight gain.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 1 and R 2 together may form an aziridine ring, azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring or azepane ring
  • R 3 represents a carboxy group or an ester or amide thereof. same as below.
  • Halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • the “lower alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 8, preferably 1 to 6, and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl group and the like. .
  • halogeno lower alkyl group refers to a lower alkyl group substituted with one or more (preferably 2 or 3) halogen atoms. Specific examples include trifluoromethyl and difluoromethyl groups.
  • aryl group is a residue obtained by removing one hydrogen atom from a monocyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon. Show. Specific examples include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl group and the like.
  • “Lower alkoxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, isopentoxy group Etc.
  • halogeno lower alkoxy group refers to a lower alkoxy group substituted with one or more (preferably 2 or 3) halogen atoms. Specific examples include trifluoromethoxy and difluoromethoxy groups.
  • the lower alkyl group which may have a substituent refers to an unsubstituted lower alkyl group and a lower alkyl group having a substituent.
  • the lower alkyl group having a substituent is one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group and a halogeno lower alkoxy group (preferably 2 or A lower alkyl group substituted with 3).
  • the aryl which may have a substituent refers to an unsubstituted aryl group and an aryl group having a substituent.
  • the aryl group having a substituent is one or more groups (preferably 2 or 3) selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group and a halogeno lower alkoxy group.
  • a substituted aryl group is shown.
  • “Ester of carboxy group” refers to a group represented by the following general formula (2).
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent.”
  • the “carboxy group amide” refers to a group represented by the following general formula (3).
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent.”
  • the “plurality” in the present invention may be the same or different, and the number is preferably 2 or 3, and particularly preferably 2.
  • the “salt” in the present compound is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid , Lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate,
  • Salt with organic acid quaternary ammonium salt with methyl bromide, methyl iodide, bromine ion, chlorine ion, iodine
  • a salt with a halogen ion such as elemental ion a salt with an alkali metal such as lithium, sodium or potassium, a salt with an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, a metal salt with iron or zinc, a salt with ammonia, Triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propane
  • Examples thereof include salts with organic amines such as diol, procaine, and N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine.
  • crystal polymorph groups crystal polymorph systems
  • those crystal polymorphs and crystal polymorph groups are also included in the scope of the present compounds.
  • the crystal polymorph group crystal polymorph system refers to the crystal form depending on the conditions and state (including the formulated state in this state) such as production, crystallization, and storage of these crystals. It means the crystal form and the whole process in each stage when changing variously.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 1 and R 2 are combined
  • An aziridine ring, azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring or azepane ring may be formed; and / or (a4) R 3 represents a carboxy group or an ester or amide thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom; and / or (2b) R 2 represents a hydrogen atom; and / or (3b) R 1 and R 2 may be combined to form a pyrrolidine ring. Often; (4b) R 3 represents a carboxy group.
  • Preferred examples of the present compound include the following compounds or salts thereof.
  • particularly preferable compounds in the present compound include salts of the following compounds.
  • An agent for preventing or treating optic neuropathy, an inhibitor of retinal neuronal cell death, or an agent for restoring the expression level of a neurofilament light chain comprising at least one of the present compounds, preferably one of the present compounds as an active ingredient. It is.
  • the “optic nerve disorder” means an optic nerve disorder and / or an eye disease accompanied by an optic nerve disorder.
  • the “eye disease with optic neuropathy” is not particularly limited as long as it is an eye disease with optic neuropathy, but examples include glaucomatous diseases, retinal diseases, ischemic disorders, and the like. , Glaucomatous visual field stenosis, glaucomatous optic nerve atrophy, glaucomatous optic neuropathy, central retinal artery occlusion, branch retinal artery occlusion, central retinal vein occlusion, branch retinal vein occlusion, diabetic retinopathy, macular degeneration ( Age-related macular degeneration such as dry age-related macular degeneration, wet age-related macular degeneration), retinitis pigmentosa, retinopathy of prematurity, retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment, label disease, ischemic optic neuropathy .
  • Glaucomatous visual field stenosis glaucomatous optic nerve atrophy
  • glaucomatous optic neuropathy central retinal artery
  • “Glaucomatous optic neuropathy” in the present invention is not particularly limited as long as it is an optic neuropathy caused by glaucoma. Specifically, it means glaucoma and / or an eye disease associated with glaucoma, more specifically. Glaucoma and glaucomatous visual field stenosis, glaucomatous optic nerve atrophy, glaucomatous eye diseases such as glaucomatous optic neuropathy.
  • “retinal nerve cell” means a nerve cell involved in transmission of a visual signal to the brain, and specifically means a photoreceptor cell, a horizontal cell, a bipolar cell, an optic ganglion cell, an amacrine cell, and the like.
  • retinal neuronal cell death means apoptosis and / or necrosis of retinal neurons.
  • neurofilament light chain expression level recovery agent in the present invention means an agent that suppresses and / or increases the decrease in the expression level of the neurofilament light chain in the retina.
  • This neurofilament light chain is one of the main components of the optic nerve axon and is an important component for maintaining the morphology of the optic nerve axon.
  • This compound can be administered orally or parenterally.
  • dosage forms include oral administration, topical ocular administration (instillation administration, intraconjunctival sac administration, intravitreal administration, subconjunctival administration, subtenon administration, etc.), intravenous administration, transdermal administration, etc.
  • a pharmaceutically acceptable additive can be appropriately selected and used, and can be formulated into a dosage form suitable for the administration form.
  • Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders and the like in the case of oral preparations, and examples of parenterals include injections, eye drops, eye ointments, patches, gels, inserts and the like. Can be mentioned.
  • excipients such as lactose, glucose, D-mannitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, starch, sucrose; carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cloth Disintegrants such as carmellose sodium, crospovidone, starch, partially pregelatinized starch, low substituted hydroxypropylcellulose; binders such as hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, starch, partially pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol ; Lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide, hydrogenated oil, etc .; refined sucrose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, Le cellulose, ethyl cellulose, coating agents such as polyvinyl pyrrolidone; citric acid, aspartame, ascor
  • Injections are: isotonic agents such as sodium chloride; solvents or solubilizers such as soybean oil and macrogol; buffering agents such as sodium phosphate; surface activity such as polysorbate 80 Agents: Thickeners such as carmellose sodium and methylcellulose, etc., soothing agents such as benzyl alcohol, etc. can be appropriately selected and used as necessary, and their pH is acceptable for injections. If it is within the range, there is no particular problem, and a pH range of 4 to 8 is desirable.
  • Eye drops include castor oil, glycerol, alcohol, solvents or solubilizers such as ether compounds of polyglycerol and alcohol, isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin; phosphoric acid Buffers such as salts and carbonates; surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil; stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate; benzalco chloride
  • dispersants such as water-soluble polymers, isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin
  • buffering agents such as phosphate and carbonate
  • polysorbate 80 surfactants such as polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60; sodium citrate, Stabilizers such as sodium tomate; preservatives such as benzalkonium chloride
  • Ophthalmic ointment can be formulated using a widely used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • the intercalator can be formulated using biodegradable polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, etc., if necessary, excipients, binders, stable An agent, a pH adjuster, and the like can be appropriately selected and used as necessary.
  • biodegradable polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, etc., if necessary, excipients, binders, stable
  • An agent, a pH adjuster, and the like can be appropriately selected and used as necessary.
  • biodegradable polymers such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, lactic acid-caprolactone copolymer, polyanhydride, polyorthoester, polyepsilon caprolactone
  • excipients, binders, stabilizers, pH adjusters and the like can be appropriately selected and used as necessary. It can also be formulated using non-biodegradable polymers such as ethylene vinyl acetate copolymer, and if necessary, excipients, binders, stabilizers, etc. are appropriately selected as necessary. Can be used.
  • the dosage of this compound can be appropriately selected according to the dosage form, patient's symptoms, age, body weight and the like.
  • 0.01 to 5000 mg, preferably 0.1 to 2500 mg, particularly preferably 0.5 to 1000 mg can be administered in 1 to several times per day.
  • 0.00001 to 2000 mg, preferably 0.0001 to 1500 mg, particularly preferably 0.001 to 500 mg can be administered in 1 to several times per day.
  • 0.00001 to 10% (w / v), preferably 0.0001 to 5% (w / v), particularly preferably 0.001 to 1% is applied once to several times a day. can do.
  • one containing 0.0001 to 2000 mg can be applied.
  • an insertion agent or a preparation for intraocular implant one containing 0.0001 to 2000 mg can be inserted or implanted.
  • this compound suppressed the decrease in the number of cells in the retinal nerve cell layer in the oral administration test in the NMDA-induced rat retinal disorder model. Moreover, in the intravitreal administration test in the same model, the decrease in the expression level of the neurofilament light chain in the retina was recovered.
  • the present compound is useful as an agent for preventing or treating optic neuropathy, an inhibitor of retinal neuronal cell death, or an agent for restoring the expression level of a neurofilament light chain, and more particularly, a prophylactic or therapeutic agent for glaucomatous optic neuropathy.
  • a prophylactic or therapeutic agent for glaucomatous eye diseases such as glaucoma, glaucomatous visual field stenosis, glaucomatous optic atrophy, glaucomatous optic neuropathy, and body weight found in other NMDA receptor blockers such as memantine
  • Rats [Slc: SD, male, about 7 weeks of age] were inhaled with 3-4% (V / V) isoflurane gas at a rate of 1 to 1.5 L / min of air and systemically induced anesthesia. Maintenance anesthesia was performed under the condition of% (V / V) isoflurane. Thereafter, 5 ⁇ L (10 nmol as NMDA) of an NMDA solution (manufactured by Sigma, [catalog number: M3262]) dissolved in a phosphate buffer (hereinafter also referred to as “PBS”) so as to be 2 mmol / L was administered into the vitreous body. .
  • PBS phosphate buffer
  • GCL cell number average value. From the obtained number of GCL cells, according to the formula 1, 100% of the non-treated group, 10 nmol NMDA intravitreal administration + 0% of the group to which the base was orally administered was set to 0%. ) was calculated. The number of examples in each group is 4 (7 to 8 eyes).
  • GCL cell number decrease suppression rate (%) (N X ⁇ N 0 ) / (N U ⁇ N 0 ) ⁇ 100
  • N U Number of GCL cells in the untreated group
  • N 0 Number of GCL cells in the group administered with 10 nmol NMDA intravitreal + Oral administration of the base
  • N X Number of GCL cells in the group administered orally with 10 nmol NMDA intravitreal
  • NMDA intravitreal administration + base oral administration group 5 ⁇ L of NMDA solution dissolved in PBS (10 nmol as NMDA) was administered intravitreally.
  • 0.5% (W / V) methylcellulose aqueous solution was orally administered twice a day at a dose of 10 mL / kg for 3 days from the day of intravitreal administration of NMDA to 2 days later.
  • 0.5% (W / V) methylcellulose aqueous solution was orally administered about 1 hour before intravitreal administration and twice for 1 to 2 hours.
  • NMDA intravitreal administration + each test compound oral administration group 5 ⁇ L of NMDA solution dissolved in PBS (10 nmol as NMDA) was administered intravitreally.
  • each test compound suspended in 0.5% (W / V) methylcellulose solution was administered at a dose of 30 mg / kg for 3 days from the day of NMDA intravitreal administration to 2 days later, at a dose of 10 mL / kg.
  • Oral administration was repeated twice a day.
  • the NMDA intravitreal administration date was about 1 hour before NMDA administration and twice for 1-2 hours, each test compound suspended in 0.5% (W / V) methylcellulose solution at a dose of 30 mg / kg, Orally administered.
  • NMDA intravitreal administration + control compound oral administration group Memantine was used as a control compound. 5 ⁇ L of NMDA solution dissolved in PBS (10 nmol as NMDA) was administered intravitreally. In addition, memantine dissolved in 0.5% (W / V) methylcellulose solution at a dose of 30 mg / kg, 2 days a day at a dose of 10 mL / kg for 3 days from NMDA intravitreal administration to 2 days later Oral administration was repeated twice. In addition, NMDA intravitreal administration date was orally administered at a dose of 30 mg / kg memantine dissolved in 0.5% (W / V) methylcellulose solution twice about 1 hour before and 1 to 2 hours after NMDA administration. did.
  • Table 1 shows the test results when Compound A ′ and Compound B ′ were used as examples of the test compound. As is clear from Table 1, Compound A ′, Compound B ′ and the control compound, memantine, suppressed the decrease in the number of GCL cells in the retina that occurred in the NMDA-induced rat retinal injury model.
  • Table 2 shows the test results for weight gain. As is clear from Table 2, Compound A ′ and Compound B ′ showed almost the same weight gain as the untreated group, but memantine suppressed the weight gain as compared to the untreated group.
  • the present compound containing Compound A ′ and Compound B ′ is effective for the prevention or treatment of optic nerve damage and retinal nerve cell death in the administration form of systemic exposure such as oral administration without showing the side effect of suppression of weight gain.
  • it has the effect of preventing or treating glaucomatous optic neuropathy.
  • memantine has the same effect of preventing or treating optic neuropathy and the effect of suppressing retinal neuronal cell death, but shows the side effect of suppressing weight gain, suggesting that this compound is more useful for the above-mentioned inhibitory effect. Is done.
  • PCR quantitative polymerase chain reaction
  • NNL neurofilament light chain
  • QuantiTect Multiplex PCR Kit 1000
  • QIAGEN QuantiTect Multiplex PCR Master Mix
  • synthesized cDNA NFL primer / probe (Sigma [custom made])
  • a primer / probe of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase hereinafter also referred to as “GAPDH”
  • AppliedBiosystems [Cat. No. 4352338E]
  • a quantitative PCR apparatus AppliedBiosystems [Cat. No .: 7500- 03]
  • the expression level of NFL was corrected by correcting the expression level of NFL with the expression level of GAPDH, which is a housekeeping gene, according to Equation 2. Then, according to Formula 3, the NFL recovery rate (%) with respect to the NFL decrease by NMDA of the test compound was calculated when the untreated group was 100% and the group that had been administered with 10 nmol NMDA intravitreally was 0%. In addition, the number of examples in each group is one (two eyes).
  • the NFL primer / probe sequences used in the present invention are as follows.
  • NMDA intravitreal administration group 5 ⁇ L of NMDA solution dissolved in 30% (V / V) DMSO-containing purified water (10 nmol as NMDA) was administered intravitreally.
  • Table 4 shows the test results when Compound A ′ and Compound B ′ were used as examples of the test compound. As is apparent from Table 4, Compound A ′ and Compound B ′ restored the decrease in the expression level of NFL that occurred in the NMDA-induced rat retinal injury model. On the other hand, the same dose of memantine also restored the decrease in NFL expression, but the intensity was clearly weaker than that of Compound A ′ and Compound B ′.
  • the present compound containing Compound A ′ or Compound B ′ has the effect of preventing or treating optic neuropathy even in the form of local administration, and also has the effect of restoring the expression level of NFL.
  • memantine has the effect of preventing or treating optic neuropathy and the effect of suppressing retinal neuronal cell death, but it is clearly weaker than the effect of Compound A ′ or Compound B ′ when administered locally at the same dose, so that the compound itself is retained. This potential suggests that this compound is more powerful.
  • a tablet of the above formulation can be coated with 3 mg of a coating agent (for example, a coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, talc, titanium oxide, silicone resin) to obtain the intended tablet.
  • a coating agent for example, a coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, talc, titanium oxide, silicone resin
  • a desired tablet can also be obtained by changing suitably the kind and / or quantity of this compound and an additive.
  • Oily ophthalmic solution (in 100ml) This compound 100mg Castor oil appropriate amount A desired oily eye drop can be obtained by appropriately changing the type and / or amount of the present compound and additives.
  • Aqueous injection (in 100ml) This compound 100mg Sodium chloride 750mg Macrogol 400 1000mg Sodium hydroxide Appropriate amount Appropriate hydrochloric acid Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount A desired aqueous injection can be obtained by appropriately changing the type and / or amount of the present compound and additives.
  • This compound is useful as a preventive or therapeutic agent for optic neuropathy, an inhibitor of retinal neuronal cell death, or a recovery agent for the expression level of neurofilament light chain, and more particularly, a prophylactic or therapeutic agent for glaucomatous optic neuropathy.
  • a prophylactic or therapeutic agent for glaucomatous eye diseases such as glaucoma, glaucomatous visual field stenosis, glaucomatous optic atrophy, glaucomatous optic neuropathy.

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Abstract

　視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤、又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤として有用な化合物を見出すことは興味深い課題であり、特に経口投与により該薬理効果を発現する化合物を見出すことは非常に興味深い課題である。　４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸誘導体又はその塩は、ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルにおける経口投与において、その網膜神経細胞層中の細胞数の減少を有意に抑制し、また、同モデルにおける硝子体内投与（眼局所投与）において、網膜中のニューロフィラメント軽鎖の発現量の減少を回復させる。よって、視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤、又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤として有用である。

Description

４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤
　本発明は、４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸誘導体又はその塩の少なくとも一つを有効成分として含有する、視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤、又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤に関する。
　網膜は内境界膜、神経線維層、神経節細胞層、内網状層、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、視細胞層および網膜色素上皮層の１０層から成る、厚さ０．１～０．５ｍｍの組織であり、その中には視細胞、双極細胞、神経節細胞、水平細胞およびアマクリン細胞という網膜神経細胞が存在する。
　網膜神経細胞は光刺激を電気信号に変換して、脳へ伝達するといった視覚情報の受容と伝達において重要な役割を果たしている。
　その伝達メカニズムについて詳述すると、目から入った視覚情報は視細胞により電気信号化されて、水平細胞、双極細胞および／又はアマクリン細胞を経由した後に神経節細胞に伝達される。次いで、その電気信号は神経節細胞の軸索を含む視神経線維の束である視神経を経由して脳に伝達される。
　ところで、視神経が種々の原因により障害を受けると視神経の恒常性が維持できなくなり、視覚情報の脳への伝達が妨げられて、失明、視野狭窄等の視野障害を生じる。
　視神経を障害する原因は種々考えられるが、主な原因としては、１）眼圧上昇、２）網膜血流循環障害・網膜虚血、３）興奮性アミノ酸上昇等が挙げられ、それらの病態に伴うグルタミン酸シグナルカスケードの活性化や網膜神経節細胞の軸索障害とそれらにつづく網膜神経細胞のアポトーシスにより、視神経が障害されるものと考えられている。
　従って、グルタミン酸シグナルカスケードの一部を遮断することで、網膜神経細胞のアポトーシスを抑制して、網膜神経細胞を保護する薬剤、すなわち、グルタミン酸神経毒性抑制薬、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（以下、「ＮＭＤＡ」ともいう）受容体遮断薬、一酸化窒素合成阻害薬等の薬物が視神経障害およびそれに伴う眼疾患の予防又は治療剤として有用であると考えられ、現在、種々の検討がなされている。
　例えば、特許文献１にはβ遮断薬の一つであるニプラジロールを有効成分として含む網膜神経細胞保護剤が、特許文献２にはインターロイキン－１受容体アンタゴニストタンパクを有効成分として含む視神経節細胞保護剤が、特許文献３にはブナゾシン等のα１受容体遮断薬を有効成分として含む視神経節細胞保護剤が、特許文献４には含フッ素プロスタグランジンＦ２α誘導体を有効成分とする網膜神経細胞保護剤が、特許文献５にはインダゾール誘導体を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤が開示されている。
　また、視神経障害を伴う代表的な眼疾患として、緑内障、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、緑内障性視神経症、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、糖尿病性網膜症、黄斑変性（萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性等の加齢黄斑変性）、網膜色素変性症、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、レーベル病、虚血性視神経症等の緑内障性疾患、網膜疾患、虚血性障害等が挙げられる。
　一方、４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸誘導体又はその塩の一つである（Ｅ）－４，６－ジクロロ－３－（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）－１－プロペニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸　一ナトリウム塩（ＧＶ－１５０５２６Ａ）が、アルツハイマー、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症等の治療剤として有用な興奮性アミノ酸の拮抗剤として特許文献１および特許文献２に記載されている。
　また、４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸誘導体又はその塩の一つである（Ｅ）－４，６－ジクロロ－３－（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）－１－プロペニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸　一ナトリウム塩（ＧＶ－１９６７７１Ａ）が、アルツハイマー、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症等の治療剤として有用なＮＭＤＡのアンタゴニストとして特許文献３に記載されている。
　さらに、４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸誘導体又はその塩がスフィンゴシン－１－フォスフェイト（以下、「Ｓ１Ｐ」ともいう）受容体アゴニストおよび／又はアンタゴニスト活性を有し、緑内障、ドライアイ、血管新生、心臓血管疾患等の治療剤として有用なインドール誘導体が特許文献４に記載されている。
　しかしながら、いずれの特許文献にも、４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸誘導体又はその塩の視神経障害の予防又は治療効果について、明示的、かつ、具体的な記載はなされていない。
特開平6-49027号公報 国際公開93／21153号パンフレット 国際公開95／10517号パンフレット 国際公開2007／112322号パンフレット
　視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤、又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤として有用な化合物を見出すこと、特に経口投与又は眼局所投与により該薬理効果を発現する化合物を見出すことは非常に興味深い課題である。
　そこで、本発明者等は視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤、又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤として有用な化合物を見出すべく、膨大な数の化合物について、ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルに対する効果を検討した。その結果、４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸誘導体又はその塩が、
１．ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルにおける経口投与において、その網膜神経細胞層中の細胞数の減少を抑制すること、
２．ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルにおける硝子体内投与において、網膜中のニューロフィラメント軽鎖（視神経軸索の主構成成分の一つであり、視神経軸索の形態維持に重要な成分）の発現量の減少を回復させること、
３．メマンチン等の他のＮＭＤＡ受容体遮断薬で見られる体重増加抑制効果等の、副作用を有しない、および／又は副作用を軽減すること、
を見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩（以下、「本化合物」ともいう）の少なくとも一つを有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤であり、特に体重増加抑制効果等の、副作用を有しない、および／又は副作用を軽減した予防又は治療剤に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ1とＲ2が一緒になって、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環又はアゼパン環を形成してもよく；
Ｒ3がカルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミドを示す。以下、同じ。］
  本明細書中で使用される文言の定義について以下に詳しく説明する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
　「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１～８個、好ましくは１～６個、特に好ましくは１～４個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
　「ハロゲノ低級アルキル基」とは、１又は複数（好ましくは２又は３個）のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示す。具体例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル基等が挙げられる。
　「アリール基」とは、炭素原子数が６～１４個の単環式芳香族炭化水素又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。
　「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、ｎ－ヘプチルオキシ、ｎ－オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
　「ハロゲノ低級アルコキシ基」とは、１又は複数（好ましくは２又は３個）のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を示す。具体例として、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ基等が挙げられる。
　「置換基を有してもよい低級アルキル基」とは、無置換の低級アルキル基および置換基を有する低級アルキル基を示す。置換基を有する低級アルキル基とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基およびハロゲノ低級アルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の基（好ましくは２又は３個）で置換された低級アルキル基を示す。
　「置換基を有してもよいアリール」とは、無置換のアリール基および置換基を有するアリール基を示す。置換基を有するアリール基とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロゲノ低級アルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の基（好ましくは２又は３個）で置換されたアリール基を示す。
　「カルボキシ基のエステル」とは、以下の一般式（２）で示される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
「式中、Ｒ4は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を示す。」
　「カルボキシ基のアミド」とは、以下の一般式（３）で示される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
「式中、Ｒ５およびＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を示す。」
　本発明における「複数」とは、夫々が同一であっても異なるものであってもよく、その個数は、２又は３個の場合が好ましく、特に２個の場合が好ましい。
　本化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
　本化合物に幾何異性体および／又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本化合物の範囲に含まれる。
　本化合物にプロトン互変異性が存在する場合は、それらの互変異性体（ケト体、エノール体）も本化合物の範囲に含まれる。
　本化合物に水和物および／又は溶媒和物が存在する場合は、それらの水和物および／又は溶媒和物も本化合物の範囲に含まれる。
　本化合物に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合は、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本化合物の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それらの結晶の製造、晶出、保存等の条件および状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形およびその過程全体を意味する。
（ａ）本化合物の例として、下記一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が以下に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（ａ１）Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；および／又は
（ａ２）Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し；および／又は
（ａ３）Ｒ1とＲ2が一緒になって、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環又はアゼパン環を形成してもよく；および／又は
（ａ４）Ｒ3がカルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミドを示す。
　すなわち、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、上記（１ａ）、（２ａ）、［又は（３ａ）］および（４ａ）から選択される各組み合わせからなる化合物又はその塩。
（ｂ）本化合物における好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が以下に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
（１ｂ）Ｒ1は水素原子を示し；および／又は
（２ｂ）Ｒ2は水素原子を示し；；および／又は
（３ｂ）Ｒ1とＲ2が一緒になって、ピロリジン環を形成してもよく；
（４ｂ）Ｒ3がカルボキシ基を示す。
　すなわち、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、上記（１ｂ）、（２ｂ）［又は（３ｂ）］および（４ｂ）から選択される各組み合わせからなる化合物又はその塩。
　尚、この（ｂ）の条件と前記（ａ）の条件との組み合わせを充足する化合物又はその塩も本化合物の範囲である。
　本化合物における好ましい具体例として、以下の化合物又はその塩を挙げることができる。
・（Ｅ）－４，６－ジクロロ－３－（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）－１－プロペニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（化合物Ａ）、又は
・（Ｅ）－４，６－ジクロロ－３－（（２－オキソ－１－フェニル－３－ピロリジニリデン）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（化合物Ｂ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　本化合物における特に好ましい具体例として、以下の化合物の塩を挙げることができる。
・（Ｅ）－４，６－ジクロロ－３－（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）－１－プロペニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸　一ナトリウム塩（化合物Ａ’、ＧＶ－１５０５２６Ａ）、又は
・（Ｅ）－４，６－ジクロロ－３－（（２－オキソ－１－フェニル－３－ピロリジニリデン）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸　一ナトリウム塩（化合物Ｂ’、ＧＶ－１９６７７１Ａ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　本化合物の少なくとも一つ、好ましくは本化合物の一つ、を有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤、又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤が本発明である。
　本発明における「視神経障害」とは、視神経障害および／又は視神経障害を伴う眼疾患を意味する。
　ここで「視神経障害を伴う眼疾患」とは、視神経障害を伴う眼疾患であれば、特に制限はないが、緑内障性疾患、網膜疾患、虚血性障害等が例示され、具体的には、緑内障、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、緑内障性視神経症、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、糖尿病性網膜症、黄斑変性（萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性等の加齢黄斑変性）、網膜色素変性症、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、レーベル病、虚血性視神経症等が挙げられる。
　本発明における「緑内障性視神経障害」とは、緑内障に起因する視神経障害であれば特に制限はないが、具体的には、緑内障および／又は緑内障に伴う眼疾患を意味し、より具体的には、緑内障および緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、緑内障性視神経症等の緑内障性眼疾患が挙げられる。
　本発明における「網膜神経細胞」とは視覚信号の脳への伝達に関与する神経細胞を意味し、具体的には視細胞、水平細胞、双極細胞、視神経節細胞、アマクリン細胞等を意味する。
　本発明における「網膜神経細胞死」とは、網膜神経細胞のアポトーシスおよび／又はネクローシスを意味する。
　本発明における「ニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤」とは、網膜中のニューロフィラメント軽鎖の発現量の減少を抑制および／又は増加させる薬剤を意味する。尚、このニューロフィラメント軽鎖は、視神経軸索の主構成成分の一つであり、視神経軸索の形態維持に重要な成分である。
　本化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与形態としては、経口投与、眼局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等）、静脈内投与、経皮投与等が挙げられ、必要に応じて医薬として許容される添加剤を適宜選択して使用し、投与形態に適した剤形に製剤化することができる。
　投与剤形としては、経口剤の場合、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、非経口剤としては、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤等が挙げられる。
　例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤の場合、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油等の滑沢剤；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン等のコーティング剤；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントール等の矯味剤、等を必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができる。
　注射剤（水性、油性、懸濁性）は、塩化ナトリウム等の等張化剤；大豆油、マクロゴール等の溶剤又は溶解補助剤；リン酸ナトリウム等の緩衝化剤；ポリソルベート８０等の界面活性剤；カルメロースナトリウム、メチルセルロース等の増粘剤等、ベンジルアルコール等の無痛化剤、等を必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができ、そのｐＨは注射剤に許容される範囲内であれば特に問題はなく、好ましくはｐＨ４～８の範囲が望ましい。
　点眼剤（水性、油性、懸濁性）は、ヒマシ油、グリセロール、アルコール、ポリグリセロールとアルコールとのエーテル化合物等の溶剤又は溶解補助剤、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤；リン酸塩、炭酸塩等の緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤、懸濁性点眼剤においては、水溶性高分子等の分散剤、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤；リン酸塩、炭酸塩等の緩衝化剤；ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤、等を必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができ、そのｐＨは眼科用の点眼剤に許容される範囲内であれば特に問題はなく、好ましくはｐＨ４～８の範囲が望ましい。
　眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を使用し、製剤化することができる。
　挿入剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸等の生体分解性ポリマーを使用して、製剤化することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等を必要に応じて適宜選択して使用することができる。
　眼内インプラント用製剤は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、乳酸－カプロラクトン共重合体、ポリアンハイドライド、ポリオルソエステル、ポリイプシロンカプロラクトン等の生体分解性ポリマーを使用して製剤化することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等を必要に応じて適宜選択して使用することができる。また、エチレンビニルアセテート共重合体等の生体非分解性ポリマーを使用しても製剤化することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤等を必要に応じて適宜選択して使用することができる。
　本化合物の投与量は、剤形、患者の症状、年令、体重等に応じて適宜選択できる。例えば、経口投与の場合、０．０１～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～２５００ｍｇ、特に好ましくは０．５から１０００ｍｇのものを１日あたり１～数回に分けて投与することができる。注射剤の場合、０．００００１～２０００ｍｇ、好ましくは０．０００１～１５００ｍｇ、特に好ましくは０．００１から５００ｍｇのものを１日あたり１～数回に分けて投与することができる。点眼剤の場合、０．００００１～１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０００１～５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．００１～１％のものを１日１～数回点眼することができる。眼軟膏剤の場合、０．０００１～２０００ｍｇを含有するものを塗布することができる。挿入剤又は眼内インプラント用製剤の場合、０．０００１～２０００ｍｇを含有するものを挿入又はインプラントすることができる。
　後述の薬理試験の項で詳細に説明するが、本化合物は、ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルにおける経口投与試験において、その網膜神経細胞層中の細胞数の減少を抑制した。また、同モデルにおける硝子体内投与試験において、網膜中のニューロフィラメント軽鎖の発現量の減少を回復させた。
　以上より、本化合物は、視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤、又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤として有用であり、特に緑内障性視神経障害の予防又は治療剤、より具体的には緑内障、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、緑内障性視神経症等の緑内障性眼疾患の予防又は治療剤として有用であり、メマンチン等の他のＮＭＤＡ受容体遮断薬で見られる体重増加抑制効果等の、副作用を有しない、および／又は軽減した予防又は治療剤として有用である。
　以下に本発明の薬理試験の結果および製剤例を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
［薬理試験］
１．ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルを用いた試験
（被験化合物の経口投与による網膜切片評価）
　視神経障害モデルとして汎用されるＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデル（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2003; 44: 385-392）を用いて、本化合物の有用性（網膜神経細胞死抑制効果）を評価した。
（ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルの作製方法）
　ラット[Ｓｌｃ：ＳＤ、雄性、約７週齢]に空気　１～１．５Ｌ／分で３－４％（Ｖ／Ｖ）イソフルランを気化させたガスを吸入させて全身導入麻酔し、２－３％（Ｖ／Ｖ）イソフルランの条件で維持麻酔した。その後、２ｍｍｏｌ／Ｌとなるようにリン酸緩衝液（以下、「ＰＢＳ」ともいう）に溶解したＮＭＤＡ（Sigma製、［カタログ番号：Ｍ３２６２］）溶液　５μＬ（ＮＭＤＡとして１０ｎｍｏｌ）を硝子体内に投与した。
（網膜切片の作製・評価方法）
　ＮＭＤＡ溶液の硝子体内投与３日後のラットに１００ｍｇ／ｋｇペントバルビタールナトリウム注射液を腹腔内投与して全身麻酔し、眼球を摘出した。摘出した眼球を２５％（Ｗ／Ｖ）グルタルアルデヒド：１０％（Ｗ／Ｖ）中性緩衝ホルマリン＝１：９の混合液で固定した。固定した眼球をパラフィンで包埋した後に、薄切を行い網膜切片（３μｍ厚）を作製し、ヘマトキシリン－エオジンで染色した。網膜切片は１眼につき視神経乳頭部が入るように４５μｍ間隔で８切片作製した。その８切片から任意に３切片を選択し、選択した切片について、視神経乳頭から約１．２５mmを中心にして左右７００～９００μｍの網膜の写真撮影を行い、網膜神経節細胞層中の細胞数（以下、「ＧＣＬ細胞数」ともいう）を算出した（平均値）。得られたＧＣＬ細胞数から、式１に従い、無処置群を１００％、１０ｎｍｏｌＮＭＤＡ硝子体内投与＋基剤を経口投与した群を０％とした場合の各被験化合物のＧＣＬ細胞数減少抑制率（％）を算出した。尚、各群の例数は４匹（７～８眼）である。
［式１］
ＧＣＬ細胞数減少抑制率（％）＝（ＮＸ－Ｎ０）／（ＮＵ－Ｎ０）×１００
ＮＵ：無処置群のＧＣＬ細胞数
Ｎ０：１０ｎｍｏｌＮＭＤＡ硝子体内投与＋基剤を経口投与した群のＧＣＬ細胞数
ＮＸ：１０ｎｍｏｌＮＭＤＡ硝子体内投与＋各被験化合物を経口投与した群のＧＣＬ細胞数
（体重の評価方法）
　ＮＭＤＡ硝子体内投与当日から眼球摘出日まで、毎日１回各個体の体重測定を実施した。各個体のＮＭＤＡ硝子体内投与当日の体重を基準として、眼球摘出日の体重との差分を計算し、各個体の体重増加量を算出した（平均値）。尚、各群の例数は４匹である。
（投与方法）
[ＮＭＤＡ硝子体内投与＋基剤経口投与群]
　ＰＢＳに溶解したＮＭＤＡ溶液　５μＬ（ＮＭＤＡとして１０ｎｍｏｌ）を硝子体内に投与した。また、０．５％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース水溶液を、ＮＭＤＡ硝子体内投与日から２日後までの３日間、１０ｍＬ／ｋｇの投与液量で１日２回反復経口投与した。尚、ＮＭＤＡ硝子体内投与日はＮＭＤＡ硝子体内投与約１時間前および１～２時間の２回、０．５％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース水溶液を経口投与した。
[ＮＭＤＡ硝子体内投与＋各被験化合物経口投与群]
　ＰＢＳに溶解したＮＭＤＡ溶液　５μＬ（ＮＭＤＡとして１０ｎｍｏｌ）を硝子体内に投与した。また、０．５％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液に懸濁させた各被験化合物を３０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＮＭＤＡ硝子体内投与日から２日後までの３日間、１０ｍＬ／ｋｇの投与液量で１日２回反復経口投与した。なお、ＮＭＤＡ硝子体内投与日はＮＭＤＡ投与約１時間前および１～２時間の２回、０．５％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液に懸濁させた各被験化合物を３０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口投与した。
[ＮＭＤＡ硝子体内投与＋対照化合物経口投与群]
　対照化合物としてメマンチンを用いた。ＰＢＳに溶解したＮＭＤＡ溶液　５μＬ（ＮＭＤＡとして１０ｎｍｏｌ）を硝子体内に投与した。また、０．５％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液に溶解させたメマンチンを３０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＮＭＤＡ硝子体内投与日から２日後までの３日間、１０ｍＬ／ｋｇの投与液量で１日２回反復経口投与した。なお、ＮＭＤＡ硝子体内投与日はＮＭＤＡ投与約１時間前および１～２時間後の２回、０．５％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液に溶解させたメマンチンを３０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口投与した。
（試験結果）
　被験化合物の例として、化合物Ａ’および化合物Ｂ’を用いた場合の試験結果を表１に示す。表１から明らかなように、化合物Ａ’、化合物Ｂ’および対照化合物であるメマンチンはＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルにおいて生じる、網膜におけるＧＣＬ細胞数の減少を抑制した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　体重増加量の試験結果を表２に示す。表２から明らかなように、化合物Ａ’および化合物Ｂ’は無処置群とほぼ同等の体重増加量を示したが、メマンチンは無処置群に比べ、体重増加量を抑制した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
（考察）
試験結果から、化合物Ａ’および化合物Ｂ’を含む本化合物は経口投与等の全身暴露の投与形態において、体重増加抑制の副作用を示さずに、視神経障害の予防又は治療効果および網膜神経細胞死の抑制効果を有する。特に緑内障性視神経障害の予防又は治療効果を有する。一方、メマンチンは同様の視神経障害の予防又は治療効果及び網膜神経細胞死の抑制効果を有するが、体重増加抑制の副作用を示すため、上述の抑制効果には本化合物がより有用であることが示唆される。
２．ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルを用いた試験
（被験化合物の硝子体内投与による定量的Polymerase chain reaction（以下、「ＰＣＲ」ともいう）評価）
（定量的ＰＣＲでの評価方法）
　ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルにおいて、視神経軸索の主構成成分であり、軸索の形態維持に重要とされるニューロフィラメント軽鎖（以下、「ＮＦＬ」ともいう）の網膜組織中での発現量を指標に、被験化合物の有効性を評価した。
（評価方法）
　ＮＭＤＡの硝子体内投与１日後のラットに１００ｍｇ／ｋｇペントバルビタールナトリウム注射液を腹腔内投与して全身麻酔した後に眼球を摘出、網膜を単離した。単離した網膜をホモジナイズし、QIAzol Lysis Reagent（QIAGEN製［カタログ番号：７９３０６］）およびRNeasy 96 Kit（２５０）（QIAGEN製［カタログ番号：７４１０６］）を用いてｔｏｔａｌＲＮＡを抽出し、PrimeScript（登録商標） RT reagent Kit（ＴＡＫＡＲＡ製［カタログ番号：ＲＲ０３７Ｂ］）を用いてｃＤＮＡを合成した。QuantiTect Multiplex PCR Kit（１０００）（QIAGEN製、［カタログ番号：２０４５４５］）に添付されている説明書に従い、QuantiTect Multiplex PCR Master Mix、合成したｃＤＮＡ、ＮＦＬのプライマー・プローブ（Sigma製［オーダーメード］）およびグリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（以下、「ＧＡＰＤＨ」ともいう）のプライマー・プローブ（AppliedBiosystems製、［カタログ番号：４３５２３３８Ｅ］）を混合し、定量的ＰＣＲ装置（AppliedBiosystems製［カタログ番号：７５００－０３］）でＰＣＲ反応を実施し、ＮＦＬおよびＧＡＰＤＨの発現量を測定した。
　得られたＮＦＬおよびＧＡＰＤＨの発現量から、式２に従いＮＦＬの発現量をハウスキーピング遺伝子であるＧＡＰＤＨの発現量で補正する事により、相対的ＮＦＬ発現量を算出した。その後、式３に従い、無処置群を１００％、１０ｎｍｏｌＮＭＤＡ硝子体内投与を行った群を０％とした場合の被験化合物のＮＭＤＡによるＮＦＬ減少に対するＮＦＬ回復率（％）を算出した。尚、各群の例数は１匹（２眼）である。
　尚、本発明に用いたＮＦＬのプライマー・プローブ配列は以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
［式２］
相対的ＮＦＬ発現量＝（ＮＦＬ発現量／ＧＡＰＤＨ発現量）
［式３］
ＮＦＬ回復率（％）＝（ＥＸ－Ｅ０）／（ＥＰ－Ｅ０）×１００
ＥＰ：無処置群の相対的ＮＦＬ発現量
Ｅ０：１０ｎｍｏｌＮＭＤＡ硝子体内投与を行った群の相対的ＮＦＬ発現量
ＥＸ：１０ｎｍｏｌＮＭＤＡに各化合物を混合し、硝子体内投与を行った群の相対的ＮＦＬ発現量
（投与方法）
［ＮＭＤＡ硝子体内投与群］
３０％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯ含有精製水に溶解したＮＭＤＡ溶液　５μＬ（ＮＭＤＡとして１０ｎｍｏｌ）を硝子体内に投与した。
［各化合物硝子体内投与群］
３０％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯ含有精製水に溶解したＮＭＤＡと被験化合物の混合溶液　５μＬ（ＮＭＤＡとして１０ｎｍｏｌ、被験化合物として１５ｎｍｏｌ）を硝子体内に投与した。
（結果）
被験化合物の例として、化合物Ａ’および化合物Ｂ’を用いた場合の試験結果を表４に示す。表４から明らかなように、化合物Ａ’および化合物Ｂ’は、ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルにおいて生じるＮＦＬの発現量の減少を回復させた。一方、同一用量のメマンチンもＮＦＬ発現量の減少を回復させたが、その強度は化合物Ａ’および化合物Ｂ’に比べ、明らかに弱かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
（考察）
　試験結果から、化合物Ａ’又は化合物Ｂ’を含む本化合物は局所投与の形態においても視神経障害の予防又は治療効果予防又は治療効果を有し、また、ＮＦＬの発現量の回復効果も有する。一方、メマンチンは視神経障害の予防又は治療効果及び網膜神経細胞死の抑制効果を有するが、同一用量の局所投与では化合物Ａ’又は化合物Ｂ’の効果よりも明らかに弱いことから、化合物自体が保有するポテンシャルは本化合物がより強力であることが示唆される。
［製剤例］
本化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
1)錠剤(150mg中)
本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　10mg
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　90mg
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　　5.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　4mg
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　0.5mg
　上記処方の錠剤にコーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、タルク、酸化チタン、シリコーン樹脂等のコーティング剤）３ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本化合物並びに添加物の種類および／又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
2)カプセル剤(150mg中)
本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　50mg
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　90mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　　4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　4mg
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　1.5mg
　本発明化合物並びに添加剤の種類および又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
3)水溶性点眼液(100mｌ中)
本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100mg
1-O-n-ドデシル-3-O-メチル-2-O-2’,3’-ジヒドロキシプロピルグリセロール
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　7000mg
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5mL
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　900mg
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　本化合物および添加物の種類および／又は量を適宜変更することで、所望の水性点眼剤を得ることができる。
4)油性点眼液 (100ml中)
本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100mg
ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　本化合物および添加物の種類および／又は量を適宜変更することで、所望の油性点眼剤を得ることができる。
5)懸濁性点眼液(100mｌ中)
本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100mg
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　750mg
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　　　　　　　5mg
ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　　　　適量
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　適量
リン酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　適量
リン酸二水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　適量
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　本化合物および添加物の種類および／又は量を適宜変更することで、所望の懸濁性点眼剤を得ることができる。
6)水性注射剤(100ml中)
本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100mg
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　750mg
マクロゴール400　　　　　　　　　　　　　　　　　1000mg
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　本化合物および添加物の種類および／又は量を適宜変更することで、所望の水性注射剤を得ることができる。
7)油性注射剤(100ml中)
本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100mg
大豆油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　本化合物および添加物の種類および／又は量を適宜変更することで、所望の油性注射剤を得ることができる。
8)懸濁性注射剤(100ml中)
本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100mg
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　750mg
カルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　　　　750mg
ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　　40mg
ベンジルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　40mg
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　本化合物および添加物の種類および／又は量を適宜変更することで、所望の懸濁性注射剤を得ることができる。
　本化合物は、視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤、又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤として有用であり、特に緑内障性視神経障害の予防又は治療剤、より具体的には緑内障、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、緑内障性視神経症等の緑内障性眼疾患の予防又は治療剤として有用である。

Claims (26)

  1. 　下記一般式（１）で表される化合物又はその塩の少なくとも一つを有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
    Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し；
    Ｒ1とＲ2が一緒になって、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環又はアゼパン環を形成してもよく；
    Ｒ3がカルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミドを示す。］
  2. 　一般式（１）において、
    Ｒ1は水素原子を示し；
    Ｒ2は水素原子を示し；
    Ｒ1とＲ2が一緒になって、ピロリジン環を形成してもよく；
    Ｒ3がカルボキシ基を示す、
    請求項１記載の予防又は治療剤。
  3. 　一般式（１）で表される化合物が、
    ・（Ｅ）－４，６－ジクロロ－３－（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）－１－プロペニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸、又は
    ・（Ｅ）－４，６－ジクロロ－３－（（２－オキソ－１－フェニル－３－ピロリジニリデン）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸である請求項２記載の予防又は治療剤。
  4. 　（Ｅ）－４，６－ジクロロ－３－（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）－１－プロペニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸　一ナトリウム塩（ＧＶ－１５０５２６Ａ）を有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤。
  5. 　（Ｅ）－４，６－ジクロロ－３－（（２－オキソ－１－フェニル－３－ピロリジニリデン）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸　一ナトリウム塩（ＧＶ－１９６７７１Ａ）を有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤。
  6. 　視神経障害が緑内障性視神経障害である請求項１～５のいずれか１つに記載の予防又は治療剤。
  7. 　緑内障性視神経障害が緑内障、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮又は緑内障性視神経症である請求項６記載の予防又は治療剤。
  8. 　視神経障害が網膜神経節細胞の軸索流障害である請求項１～５のいずれか１つに記載の予防又は治療剤。
  9. 　請求項１～５いずれか１つに記載の化合物又はその塩の少なくとも一つを有効成分として含有する網膜神経細胞死の抑制剤。
  10. 　網膜神経細胞が網膜神経節細胞である請求項９記載の抑制剤。
  11. 　請求項１～５いずれか１つに記載の化合物又はその塩の少なくとも一つを有効成分として含有するニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤。
  12. 　経口投与により薬効を奏することを特徴とする請求項１～７のいずれか１つに記載の予防又は治療剤。
  13. 　眼局所投与により薬効を奏することを特徴とする請求項１～７のいずれか１つに記載の予防又は治療剤。
  14. 　下記一般式（１）で表される化合物又はその塩の少なくとも一つを薬理学上有効な量患者に投与することを含む、視神経障害の予防又は治療方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
    Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し；
    Ｒ1とＲ2が一緒になって、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環又はアゼパン環を形成してもよく；
    Ｒ3がカルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミドを示す。］
  15. 　一般式（１）において、
    Ｒ1は水素原子を示し；
    Ｒ2は水素原子を示し；
    Ｒ1とＲ2が一緒になって、ピロリジン環を形成してもよく；
    Ｒ3がカルボキシ基を示す、
    請求項１４記載の予防又は治療方法。
  16. 　一般式（１）で表される化合物が、
    ・（Ｅ）－４，６－ジクロロ－３－（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）－１－プロペニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸、又は
    ・（Ｅ）－４，６－ジクロロ－３－（（２－オキソ－１－フェニル－３－ピロリジニリデン）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸である、請求項１４記載の予防又は治療方法。
  17. 　（Ｅ）－４，６－ジクロロ－３－（３－オキソ－３－（フェニルアミノ）－１－プロペニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸　一ナトリウム塩（ＧＶ－１５０５２６Ａ）を薬理学上有効な量患者に投与する視神経障害の予防又は治療方法。
  18. 　（Ｅ）－４，６－ジクロロ－３－（（２－オキソ－１－フェニル－３－ピロリジニリデン）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸　一ナトリウム塩（ＧＶ－１９６７７１Ａ）を薬理学上有効な量患者に投与する視神経障害の予防又は治療方法。
  19. 　視神経障害が緑内障性視神経障害である請求項１４～１８のいずれか１つに記載の予防又は治療方法。
  20. 　緑内障性視神経障害が緑内障、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮又は緑内障性視神経症である請求項１９記載の予防又は治療方法。
  21. 　視神経障害が網膜神経節細胞の軸索流障害である請求項１４～１８のいずれか１つに記載の予防又は治療剤。
  22. 　下記一般式（１）で表される化合物又はその塩の少なくとも一つを薬理学上有効な量患者に投与することを含む、網膜神経細胞死の抑制方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
    Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し；
    Ｒ1とＲ2が一緒になって、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環又はアゼパン環を形成してもよく；
    Ｒ3がカルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミドを示す。］
  23. 　網膜神経細胞が網膜神経節細胞である請求項２２記載の抑制剤。
  24. 　下記一般式（１）で表される化合物又はその塩の少なくとも一つを薬理学上有効な量患者に投与することを含む、ニューロフィラメント軽鎖の発現量回復方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
    Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し；
    Ｒ1とＲ2が一緒になって、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環又はアゼパン環を形成してもよく；
    Ｒ3がカルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミドを示す。］
  25. 　投与が経口投与である、請求項１４、２２および２４のいずれか１つに記載の予防又は治療剤。
  26. 　投与が眼局所投与である、請求項１４、２２および２４のいずれか１つに記載の予防又は治療剤。
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