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WO2010021149A1 - 酸分泌抑制スピロ化合物 - Google Patents

酸分泌抑制スピロ化合物 Download PDF

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WO2010021149A1
WO2010021149A1 PCT/JP2009/003997 JP2009003997W WO2010021149A1 WO 2010021149 A1 WO2010021149 A1 WO 2010021149A1 JP 2009003997 W JP2009003997 W JP 2009003997W WO 2010021149 A1 WO2010021149 A1 WO 2010021149A1
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WO
WIPO (PCT)
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substituent
alkyl
ring
atom
ethyl acetate
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2009/003997
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English (en)
French (fr)
Inventor
今枝稔博
▲高▼木輝文
中井一夫
小野宏司
杉浦義弘
樽井直樹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to a spiro compound having an acid secretion inhibitory action.
  • proton pump inhibitors represented by omeprazole that suppress gastric acid secretion are widely used in clinical settings.
  • existing proton pump inhibitors have problems in terms of effects and side effects. That is, existing proton pump inhibitors are often formulated as enteric preparations because they are unstable under acidic conditions, and in that case, several hours are required for the onset of action.
  • the existing proton pump inhibitors are expected to be improved because there is concern about the variation in therapeutic effect based on metabolic enzyme polymorphism and drug-drug interactions with drugs such as diazepam.
  • EP-A-0259085 has the formula
  • the compound etc. which are represented by are described.
  • WO2007 / 026916 also includes a general formula. The compound represented by these is described.
  • JP-A-8-12650 discloses: Etc. are described.
  • an object of the present invention is to provide a compound having an excellent acid secretion inhibitory action (particularly a proton pump inhibitory action) that has improved these problems.
  • Ring A represents a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent
  • Ring B represents an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring
  • Ar represents an aromatic ring group which may have a substituent
  • L represents C 1-4 alkylene which may have a substituent, or —SO 2 —
  • X and Y each represents a carbon atom that may have a substituent, a nitrogen atom that may have a substituent, an oxygen atom, or a sulfur atom that may be oxidized;
  • X and Y are each a carbon atom that may have a substituent or a nitrogen atom that may have a substituent, the substituent in X and the substituent in Y are linked to each other.
  • a salt thereof (sometimes referred to as compound (I) in the present specification) has an acid secretion inhibitory action (proton pump inhibitory action), and prevents or treats digestive system diseases.
  • the present inventors have found that it is sufficiently satisfactory as an agent, and completed the present invention based on these findings.
  • Ring A represents a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent
  • Ring B represents an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring
  • Ar represents an aromatic ring group which may have a substituent
  • L represents C 1-4 alkylene which may have a substituent, or —SO 2 —
  • X and Y each represents a carbon atom that may have a substituent, a nitrogen atom that may have a substituent, an oxygen atom, or a sulfur atom that may be oxidized;
  • X and Y are each a carbon atom that may have a substituent or a nitrogen atom that may have a substituent, the substituent in X and the substituent in Y are linked to each other.
  • a prophylactic / therapeutic agent for digestive system diseases comprising a compound represented by the above or a salt thereof or a prodrug thereof.
  • ring A is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 1-6 alkyl-sulfonyl, oxo, and C 7-16 aralkyl
  • it may further contain one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to the carbon atom.
  • Ring B is (a) halogen, (b) cyano, (c) carboxy, (d) C 1-6 alkoxy optionally substituted with hydroxy or carbamoyl, (e) di optionally substituted with hydroxy -C 1-6 alkyl-carbamoyl, (f) a C 1-6 alkylsulfonyloxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (g) hydroxy, (h) amino, (i) hydroxy Optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino, (j) C 1-6 alkoxy-carbonylamino, (k) phenyl, (l) a 5-membered heterocyclic group, (m) C 1-6 alkyl-
  • the agent according to [1] above which is a 5- to 6-membered aromatic ring optionally having one or more substituents selected from sulfonylamino and (n) C 1-6 alkyl-carbamoylamino.
  • Ar is halogen, hydroxy, amino, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-carbonylamino, C 1-6 alkyl-sulfonylamino, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkoxy-carbonyl
  • the agent according to [1] above which is a 5- to 10-membered aromatic ring group which may have one or more selected substituents.
  • L is C 1-4 alkylene optionally substituted with an oxo group, or —SO 2 —.
  • Ring A is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 1-6 alkyl-sulfonyl, oxo, and C 7-16 aralkyl A 5- to 7-membered nitrogen-containing group which may have a group and may further have one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to the carbon atom, in addition to nitrogen Is a heterocycle;
  • Ring B is (a) halogen, (b) cyano, (c) carboxy, (d) C 1-6 alkoxy optionally substituted with hydroxy or carbamoyl, (e) di optionally substituted with hydroxy -C 1-6 alkyl-carbamoyl, (f) a C 1-6 alkylsulfonyloxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (g) hydroxy, (h) amino, (i
  • Ring A is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 1-6 alkyl-sulfonyl, oxo, and C 7-16 aralkyl
  • a 5- to 7-membered nitrogen-containing group which may have a group and may further have one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to the carbon atom, in addition to nitrogen Is a heterocycle
  • Ring B is (a) halogen, (b) cyano, (c) carboxy, (d) C 1-6 alkoxy optionally substituted with hydroxy or carbamoyl, (e) di optionally substituted with hydroxy -C 1-6 alkyl-carbamoyl, (f) a C 1-6 alkylsulfonyloxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (g) hydroxy, (h) amino, (i
  • Ring A represents a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent
  • Ring B represents an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring
  • Ar represents an aromatic ring group which may have a substituent
  • L represents C 1-4 alkylene which may have a substituent, or —SO 2 —
  • X and Y are Each is a carbon atom which may have a substituent, or a nitrogen atom which may have a substituent, and the substituent in X and the substituent in Y are connected to each other to form a ring.
  • m represents an integer of 0-2.
  • a prodrug of the compound according to [13] above or a salt thereof [15] A pharmaceutical comprising the compound according to the above [13] or a salt thereof or a prodrug thereof. [16] The agent according to [1] above, which is a potassium ion competitive acid blocker.
  • [17] (1) (A) peptic ulcer, (B) Zollinger-Ellison syndrome, (C) gastritis, (D) reflux esophagitis, (E) symptomatic gastroesophageal reflux disease, (F) Barrett esophagus, (G) Functional dyspepsia, (H) stomach cancer, (I) gastric MALT lymphoma, (J) an ulcer caused by a nonsteroidal anti-inflammatory agent, or (k) a therapeutic or preventive agent for gastric hyperacidity and ulcer due to postoperative stress; Or (2) Peptic ulcer, Acute stress ulcers, The agent according to [1] above, which is an inhibitor of hemorrhagic gastritis or upper gastrointestinal bleeding due to invasive stress.
  • Ring A represents a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent
  • Ring B represents an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring
  • Ar represents an aromatic ring group which may have a substituent
  • L represents C 1-4 alkylene which may have a substituent, or —SO 2 —
  • X and Y each represents a carbon atom that may have a substituent, a nitrogen atom that may have a substituent, an oxygen atom, or a sulfur atom that may be oxidized;
  • X and Y are each a carbon atom that may have a substituent or a nitrogen atom that may have a substituent, the substituent in X and the substituent in Y are linked to each other.
  • a method for the prophylaxis or treatment of digestive system diseases which comprises administering an effective amount of a compound represented by the above or a salt thereof or a prodrug thereof.
  • Formula for manufacturing preventive and therapeutic agents for digestive diseases [Where: Ring A represents a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, Ring B represents an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring, Ar represents an aromatic ring group which may have a substituent; L represents C 1-4 alkylene which may have a substituent, or —SO 2 —; X and Y each represents a carbon atom that may have a substituent, a nitrogen atom that may have a substituent, an oxygen atom, or a sulfur atom that may be oxidized; When X and Y are each a carbon atom that may have a substituent or a nitrogen atom that may have a substituent, the substituent in X
  • Compound (I) exhibits an excellent proton pump inhibitory action.
  • conventional proton pump inhibitors such as omeprazole and lansoprazole covalently bind to cysteine residues of H + / K + -ATPase and irreversibly inhibit enzyme activity
  • compound (I) Potassium-competitive acid blocker (P-CAB) because it inhibits pump (H + / K + -ATPase) activity in a reversible and K + antagonistic mode of inhibition and consequently suppresses acid secretion.
  • an acid pump antagonist APA
  • Compound (I) is (1) (A) peptic ulcer, (B) Zollinger-Ellison syndrome, (C) gastritis, (D) reflux esophagitis, (E) Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD), (F) Barrett esophagus, (G) Functional Dyspepsia, (H) stomach cancer, (I) gastric MALT lymphoma, (J) an ulcer caused by a nonsteroidal anti-inflammatory agent, or (k) a therapeutic or preventive agent for gastric hyperacidity and ulcer due to postoperative stress; Or (2) Peptic ulcer, Acute stress ulcers, It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for gastrointestinal diseases such as hemorrhagic gastritis or an inhibitor of upper gastrointestinal bleeding caused by invasive stress.
  • gastrointestinal diseases such as hemorrhagic gastritis or an inhibitor of upper gastrointestinal bleeding caused by invasive stress.
  • the compound (I) is used for airway diseases; prevention and / or treatment of asthma, etc., administration before anesthesia, Helicobacter pylori eradication or eradication assistance.
  • Compound (I) is useful as a pharmaceutical because it has low toxicity and is excellent in water solubility, pharmacokinetics, and drug efficacy.
  • compound (I) is stable even under acidic conditions, it can be orally administered as a normal tablet or the like without making an enteric preparation. For this reason, since preparations, such as a tablet, can be made small, it has the advantage that it becomes easy to take to the sick person with weak swallowing force, especially an elderly person and a dwarf.
  • the gastric acid secretion inhibitory action is rapidly manifested, and symptoms such as pain are rapidly improved.
  • examples of the C 1-6 alkyl group include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Examples include butyl, n-pentyl, sec-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl and trifluoromethyl.
  • C 1-6 alkoxy groups are, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, pentyloxy, hexyloxy , Difluoromethoxy, and trifluoromethoxy.
  • Ring A represents a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • the “5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring A include a nitrogen atom in addition to a carbon atom, 5- to 7-membered nitrogen-containing, which may further have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to nitrogen Heterocycles are mentioned.
  • the “5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle” include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, tetrahydropyridine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine, azepane, oxazepane, thiazepan and the like. It is done.
  • the “5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” may have one or more (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • Halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • Nitro (3) cyano, (4) hydroxy, (5) optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy, carbamoyl, and halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) 1-6 Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy), (6) C 3-8 Cycloalkoxy (eg, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy), (7) C 6-14 Aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy), (8) C 7-16 Aralkyloxy (eg benzyloxy, phenethyloxy, dipheny
  • the substituent that the “5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” may have is preferably, for example, (1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), (2) Nitro, (3) cyano, (4) hydroxy, (5) optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy, carbamoyl, and halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) 1-6 Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy), (6) C 3-8 Cycloalkoxy (eg, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy), (7) C 6-14 Aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy), (8) C 7-16 Aral
  • Ring A is preferably one or more selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 1-6 alkyl-sulfonyl, oxo and C 7-16 aralkyl.
  • it may have 1 to 3 substituents, and in addition to nitrogen, it further has one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to nitrogen.
  • a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring eg, pyrrolidine, piperidine, tetrahydropyridine, piperazine, morpholine, azepan, oxazepan, thiazepan.
  • the ring A is one or more selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 1-6 alkyl-sulfonyl, and oxo (preferably 1 To 3) substituents, and may further have one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to the carbon atom, in addition to nitrogen.
  • a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring eg, pyrrolidine, piperidine, tetrahydropyridine, piperazine, morpholine, azepane, oxazepane, thiazepane).
  • Ring B represents a 5- to 6-membered aromatic ring which may have a substituent.
  • the “5- to 6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring” represented by ring B includes, for example, a benzene ring and oxygen as a ring-constituting hetero atom. Examples thereof include 5- to 6-membered aromatic heterocycles having 1 or more (preferably 1 to 4, more preferably 1 or 2) heteroatoms selected from an atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • aromatic heterocycle examples include furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole , And triazine.
  • the “5- to 6-membered aromatic ring” may have one or more (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include the substituents exemplified for the “5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally having substituent” represented by ring A.
  • Ring B is preferably (a) halogen, (b) cyano, (c) carboxy, (d) C 1-6 alkoxy optionally substituted with hydroxy or carbamoyl, (e) optionally substituted with hydroxy Good di-C 1-6 alkyl-carbamoyl, (f) a C 1-6 alkylsulfonyl-oxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (g) hydroxy, (h) amino, (i ) C 1-6 alkyl-carbonylamino optionally substituted with hydroxy, (j) C 1-6 alkoxy-carbonylamino, (k) phenyl, (l) 5-membered heterocyclic group (eg pyrrolidine-1- A 5-membered heterocyclic group having one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom such as yl, and the like (m ) C
  • ring B is preferably (a) halogen, (b) cyano, (c) carboxy, (d) C 1-6 alkoxy optionally substituted with hydroxy or carbamoyl, (e) substituted with hydroxy Di-C 1-6 alkyl-carbamoyl, (f) mono-C 1-6 alkylamino-carbonylamino, (g) hydroxy, (h) amino, (i) optionally substituted with hydroxy Good C 1-6 alkyl-carbonylamino, (j) C 1-6 alkoxy-carbonylamino, (k) phenyl, and (l) a 5-membered heterocyclic group (eg, other than carbon atoms such as pyrrolidin-1-yl) 1 or more (preferably 5 membered heterocyclic group having 1 or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms) It may have 1 to 3) substituents, a 5-6 membered aromatic ring.
  • Ar represents an aromatic ring group which may have a substituent.
  • a 5- to 10-membered aromatic ring group such as a 5- to 10-membered aromatic heterocycle having 1 or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) heteroatoms selected from Examples of the “C 6-10 aryl group” include benzene and naphthalene.
  • 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle for example, 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle [eg furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4 -Oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1 , 2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine]; and 8- to 10-membered fused aromatic heterocycles [eg, benzofuran, isobenzofuran, benzo [b] thiophene, benzo [c] thiophene , Indole, isoin
  • the “8 to 10-membered fused aromatic heterocycle” is preferably, for example, a heterocycle obtained by condensing one 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle with one benzene ring, or And 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycles, the same or different heterocycles having two heterocycles fused together.
  • the “aromatic ring group” may have one or more (preferably 1 to 3) substituents.
  • substituents include the substituents exemplified for the “5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally having substituent” represented by ring A.
  • Ar is preferably halogen, hydroxy, amino, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-carbonylamino, C 1-6 alkyl-sulfonylamino, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkoxycarbonyl Or a 5- to 10-membered aromatic ring group (eg, phenyl, pyridyl, thiazolyl) and the like which may have one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from More preferably, Ar is one or more selected from halogen, hydroxy, amino, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-carbonylamino, C 1-6 alkyl-sulfonylamino, and C 1-6 alkoxy
  • a 5- to 10-membered aromatic ring group eg, phenyl, pyridyl, thiazolyl
  • a substituent preferably 1 to 3
  • L represents optionally substituted C 1-4 alkylene (eg, methylene, dimethylene, trimethylene, methylethylene, tetramethylene), or —SO 2 —.
  • the C 1-4 alkylene may have one or more (preferably 1 to 3) substituents. Examples of such a substituent include the substituents exemplified for the “5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally having substituent” represented by ring A.
  • the aromatic ring group which may be substituted is excluded.
  • the aromatic ring group specifically, “in addition to carbon atoms, one or more (preferably 1 to 4, more preferably 1 or 2) heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms are included.
  • L is particularly preferably C 1-4 alkylene which may be substituted with an oxo group or —SO 2 —, more preferably C 1-4 alkylene which may be substituted with an oxo group, even more preferably , C 1-4 alkylene, most preferably dimethylene and the like.
  • X and Y each represent a carbon atom that may have a substituent, a nitrogen atom that may have a substituent, an oxygen atom, or a sulfur atom that may be oxidized.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted carbon atom” represented by X and Y and the “optionally substituted nitrogen atom” include those represented by ring A. And the substituents exemplified for the “optionally substituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle”.
  • the “carbon atom optionally having substituent (s)” represented by X and Y includes, for example, CH and CH 2 having no substituent, whereas “carbon atom having substituent (s)” is included.
  • the “optionally nitrogen atom” includes NH having no substituent.
  • the “optionally oxidized sulfur atom” represented by X and Y is —SO— or —SO 2 —.
  • X is preferably CH 2 or an oxygen atom.
  • Y is preferably a carbon atom optionally substituted with C 1-6 alkoxy, NH, or a sulfur atom, and more preferably CH, C (OCH 3 ), NH, or a sulfur atom.
  • m is 0 or 1. However, when m is 0 (zero), X is preferably not an oxygen atom.
  • the substituent in X and the substituent in Y may be linked to each other to form a ring.
  • the compound (I) in which the substituent in X and the substituent in Y are linked to each other to form a ring has the formula [Where: Ring A represents a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, Ring B represents an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring, Ar represents an aromatic ring group which may have a substituent; L represents C 1-4 alkylene which may have a substituent, or —SO 2 —; X and Y are Each is a carbon atom which may have a substituent, or a nitrogen atom which may have a substituent, and the substituent in X and the substituent in Y are connected to each other to form a ring.
  • ring formed by connecting the substituent in X and the substituent in Y to each other include a 5- to 6-membered aromatic ring and a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle.
  • Examples of the “5- to 6-membered aromatic ring” include the rings exemplified for the “5- to 6-membered aromatic ring” represented by ring B.
  • the “5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring” is, for example, one or more selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom (preferably 1 to 3, more preferably 1).
  • 5- to 7-membered (preferably 5-membered) non-aromatic heterocycles having a heteroatom such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, and hexahydroazepine.
  • the ring formed by connecting the substituent in X and the substituent in Y to each other is preferably pyrrole or the like.
  • the compound (I) in the case where the ring formed by connecting the substituent in X and the substituent in Y to each other is pyrrole for mere explanation is shown below.
  • M represents an integer of 0-2. Of these, 0 and 1 are preferable.
  • Ring A is one or more (preferably selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 1-6 alkyl-sulfonyl, oxo, and C 7-16 aralkyl. May have 1 to 3 substituents, and may further have one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to the carbon atom in addition to the nitrogen atom.
  • Ring B is (a) halogen, (b) cyano, (c) carboxy, (d) C 1-6 alkoxy optionally substituted with hydroxy or carbamoyl, (e) di optionally substituted with hydroxy -C 1-6 alkyl-carbamoyl, (f) a C 1-6 alkylsulfonyloxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (g) hydroxy, (h) amino, (i) hydroxy Optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino, (j) C 1-6 alkoxy-carbonylamino, (k) phenyl, (l) a 5-membered heterocyclic group (eg, pyrrolidyl-1-yl, etc.) , (M) C 1-6 alkyl-sulfonylamino, and (n) C 1-6 alkyl-carbamoylamino may have one or more
  • Ring B is (a) halogen, (b) cyano, (c) carboxy, (d) C 1-6 alkoxy optionally substituted with hydroxy or carbamoyl, (e) di optionally substituted with hydroxy -C 1-6 alkyl-carbamoyl, (f) mono-C 1-6 alkylamino-carbamoyl, (g) hydroxy, (h) amino, (i) C 1-6 alkyl optionally substituted with hydroxy- Having one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from carbonylamino, (j) C 1-6 alkoxy-carbonylamino, (k) phenyl, and (l) a 5-membered heterocyclic group May be a 5-6 membered aromatic ring;
  • One or more (preferably Ar is selected from halogen, hydroxy, amino, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-carbonylamino, C 1-6 alkyl-sulfony
  • Examples of the salt in compound (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt) or an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • salts with organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • Compound (III) can be produced from Compound (II) by oxidizing the ⁇ -position of the carbonyl group and introducing a nitrogen functional group in Step 1.
  • it can be produced by bromination according to a known method or the like (eg, JP-A-8-12650), substituting bromine with an azide group, and then reducing the azide group.
  • the brominating agent that oxidizes the ⁇ -position of the carbonyl group phenyltrimethylammonium tribromide, N-bromosuccinimide, or the like is used.
  • the amount of the brominating agent to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • an acid catalyst may be added together with the brominating agent.
  • a protonic acid for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as water, methanol, ethanol, and propanol
  • hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, benzene, toluene, xylene, and mesitylene
  • Organic acids such as acetic acid
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether
  • anilines such as N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline, dichloromethane, chloroform
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride and 1,2-dichloroethane or a mixed solvent thereof are used.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 78 to about 100 ° C., preferably about ⁇ 20 to about 40 ° C. More or less temperatures can be selected as required.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 16 hours. More or less time can be selected as needed.
  • the azidating agent sodium azide, potassium azide and the like are used.
  • the amount of the azidating agent to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • an acid catalyst may be added together with the azidating agent.
  • a protonic acid for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • This reaction is carried out by using a suitable solvent such as an aprotic solvent (for example, a polar compound (for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, HMPA), a nitrile compound (for example, acetonitrile, propionitrile), an ether compound (THF).
  • a suitable solvent such as an aprotic solvent (for example, a polar compound (for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, HMPA), a nitrile compound (for example, acetonitrile, propionitrile), an ether compound (THF).
  • an aprotic solvent for example, a polar compound (for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, HMPA), a nitrile compound (for example, acetonitrile, propionitrile), an ether compound (THF).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 78 to about 60 ° C., preferably about ⁇ 20. ⁇ About 20 ° C. More or less temperatures can be selected depending on the reaction time, usually from about 10 minutes to about 24 hours, preferably from about 30 minutes to about 12 hours. Time can be selected.
  • a metal reducing reagent such as lithium borohydride or lithium aluminum hydride or a transition metal (palladium-carbon, platinum oxide, Raney nickel, rhodium, ruthenium, etc.) is possible.
  • a metal reducing reagent such as lithium borohydride or lithium aluminum hydride or a transition metal (palladium-carbon, platinum oxide, Raney nickel, rhodium, ruthenium, etc.
  • the organic solvent used in the reduction reaction include methanol, ethanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, acetone, ethyl acetate, acetic acid, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like.
  • the reaction temperature for the reduction reaction is usually about ⁇ 20 to about 80 ° C., preferably about 0 to about 40 ° C. More or less temperatures can be selected as required.
  • the reaction time of the reduction reaction is usually 5 minutes to 24 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. More or less time can be selected as needed.
  • R 1 is hydrogen, C 1-6 alkoxycarbonyl, Cyano, carboxy, or A C 1-5 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, hydroxy, amino, or mercapto;
  • R 2 is hydrogen, A C 1-4 alkylcarbonyl optionally substituted with halogen, hydroxy, amino, or mercapto, or an amino protecting group;
  • R 3 represents an amino protecting group;
  • X 1 represents a leaving group; and X 2 represents a leaving group.
  • Examples of the protecting group for the amino group represented by R 2 and R 3 include protecting groups for amino groups widely used in the field of organic synthetic chemistry (specifically, for example, an acetyl group, a benzoyl group, a benzyl group, a benzyloxycarbonyl group). , T-butoxycarbonyl group, trifluoroacetyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, and the like are used, but are not particularly limited as long as they can be easily and selectively removed, for example, TW Greene, Protective Groups What is described in in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999 is used.
  • Examples of the “leaving group” represented by X 1 and X 2 include a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine), an optionally halogenated C 1-4 alkanesulfonyloxy group (eg, methanesulfonyl).
  • a halogen atom eg, chlorine, bromine, iodine
  • an optionally halogenated C 1-4 alkanesulfonyloxy group eg, methanesulfonyl
  • an optionally substituted benzenesulfonyloxy group eg, p-toluenesulfonyloxy
  • an optionally halogenated C 1-4 alkanecarbonyloxy group eg, Acetyloxy
  • an optionally substituted benzenecarbonyloxy group eg, benzoyloxy
  • Compound (II) can be used as it is when it is commercially available, or can also be produced according to a known method or a method analogous thereto.
  • a known method for synthesizing tetralones and indanones from starting compounds such as 4-phenylbutyric acid and 3-phenylpropionic acid by dehydrating Friedel-Crafts reaction L. B. Han, C. Zhang, H. et al. According to Yamazawa, S. Shimada, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 5080
  • the desired compound (II) can be obtained.
  • step 2 compound (IV) can be produced from compound (III) by a cyclization reaction such as intramolecular alkylation with an amino group.
  • R 1 is hydrogen
  • 1,4-dibromo is used in the presence of a base according to a known method or the like (eg, Ralph E. Bowman, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 2126-2133). It can also be produced by allowing the carbon-carbon bond reaction at the ⁇ -position of the carbonyl group to proceed in the same reaction system with butane, divinylsulfone and the like.
  • the intramolecular alkylation reaction is not particularly limited, but can be performed in the presence of a suitable base (for example, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, DBU, DBN, etc.).
  • a suitable base for example, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, DBU, DBN, etc.
  • the intramolecular alkylation is not particularly limited, but an appropriate solvent (eg, aromatic hydrocarbon (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), polar compound (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.) , Nitrile compounds (eg acetonitrile, propionitrile), ether compounds (eg THF, dioxane, diethyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane etc.), ester compounds (eg ethyl acetate, butyl acetate), aromatic hydrocarbon
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 78 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C. More or less temperatures can be selected as required.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 16 hours. More or less time can be selected as needed.
  • step 3 compound (V) can be produced from compound (IV) by deprotecting and removing the R 2 site using a known or similar method.
  • the deprotection reaction of the amino-protecting group include a deprotection reaction under acidic conditions or a deprotection reaction by basic hydrolysis for a protective group such as an acetyl group or a benzoyl group. .
  • the deprotection reaction under acidic conditions can be performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, toluene, fluorobenzene, trifluorobenzene, dioxane, ethyl acetate, anisole, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.)
  • an organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • an inorganic acid hydroochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof hydrohalogen bromide / acetic acid, etc.
  • the deprotection reaction by basic hydrogenolysis includes, for example, a solvent (ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene, toluene, etc.), ketone Inorganic acids (sodium hydroxide, potassium hydroxide) in water (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), water, or a mixture of two or more thereof Etc.) is usually carried out at a temperature of about 0 to about 200 ° C.
  • a solvent ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene
  • a temperature higher or lower can be selected as necessary.
  • protecting groups such as benzoyl group, benzyloxycarbonyl group and t-butoxycarbonyl group
  • a deprotection reaction under acidic conditions or a deprotection reaction by hydrogenolysis can be mentioned.
  • the deprotection reaction under acidic conditions is, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, toluene, fluorobenzene, trifluorobenzene, dioxane, ethyl acetate, anisole, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.) or in the absence of an organic solvent.
  • acetic acid trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • inorganic acid hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • hydrohalogen bromide / acetic acid, etc. usually about 0 to about 100 Performed at a temperature of ° C. More or less temperatures can be selected as required.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, a solvent (ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene, toluene, etc.), ketone type (acetone).
  • ether type tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.
  • alcohol type methanol, ethanol, etc.
  • benzene type benzene, toluene, etc.
  • ketone type acetone
  • a deprotection reaction by reacting with 1-chloroethyl chlorocarbonate and then heating in a solvent such as methanol, or a deprotection reaction by hydrogenolysis is exemplified.
  • the reaction with 1-chloroethyl chlorocarbonate is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • an organic solvent methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, toluene, fluorobenzene, trifluorobenzene, dioxane, ethyl acetate, etc.
  • an organic solvent methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, toluene, fluorobenzene, trifluorobenzene, dioxane, ethyl acetate, etc.
  • ether type tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.
  • alcohol type methanol, ethanol, etc.
  • benzene type benzene, toluene, etc.
  • ketone type acetone
  • Compound (V) can be produced by subjecting Compound (III) to a cyclization reaction such as intramolecular alkylation of R 1 site and R 2 site using a known or similar method.
  • a cyclization reaction such as intramolecular alkylation of R 1 site and R 2 site using a known or similar method.
  • R 1 is a C 1-5 alkyl group substituted with hydroxy (eg, hydroxymethyl group)
  • R 2 is a halogen atom.
  • It can be produced by subjecting compound (III) which is a substituted C 1-4 alkylcarbonyl (eg, chloroacetyl group) to a cyclization reaction in the presence of a base.
  • a reducing agent for an ester group such as a methyl ester group
  • metal hydrides such as sodium borohydride and lithium aluminum hydride, and boranes such as borane tetrahydrofuran complex
  • the amount of the reducing agent to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (III).
  • an acid catalyst may be added together with the reducing agent.
  • a protonic acid for example, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like
  • a Lewis acid for example, aluminum chloride and the like
  • Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as water, methanol, ethanol, and propanol
  • hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, benzene, toluene, xylene, and mesitylene
  • Organic acids such as acetic acid
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether
  • anilines such as N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline, dichloromethane, chloroform
  • four Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride and 1,2-dichloroethane or a mixed solvent thereof are used.
  • the reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C., preferably about 25 to about 60 ° C. More or less temperatures can be selected as required.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. More or less time can be selected as needed.
  • the reaction using an acid halide or acid anhydride of a carboxylic acid is preferably performed in the presence of a deoxidizing agent.
  • the deoxidizer include tertiary organic bases such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, and pyridine, and known inorganic bases such as saturated sodium carbonate.
  • the quantitative ratio of the amine to the acid halide or acid anhydride of the carboxylic acid may theoretically be equimolar, but usually the acid halide or acid anhydride of the carboxylic acid is used in excess.
  • the acylation reaction is performed in an organic solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the organic solvent include chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetone, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C., preferably about 25 to about 60 ° C.
  • the reaction time depends on the reaction temperature, the acid halide or acid anhydride, or the type of carboxylic acid or reactive derivative thereof, and is generally not specified, but the reaction time is usually about 10 minutes to about 24 hours, preferably About 30 minutes to about 12 hours. More or less time can be selected as needed.
  • the intramolecular alkylation reaction is not particularly limited, but can be performed in the presence of a suitable base (for example, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, DBU, DBN, etc.).
  • a suitable base for example, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, DBU, DBN, etc.
  • suitable solvents for example, aromatic hydrocarbons (for example, benzene, toluene, xylene, etc.), polar compounds (for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide), Nitrile compounds (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), ether compounds (eg, THF, dioxane, diethyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane, etc.), ester compounds (eg, ethyl acetate, butyl acetate, etc.), aromatic hydrocarbons (Eg, benzene
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C. More or less temperatures can be selected as required.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. More or less time can be selected as needed.
  • Step 5 is a method of synthesizing compound (VIII) from compound (VI) by alkylation with compound (VII) in the presence of a suitable base according to a known method or the like.
  • the amount of compound (VII) to be used is about 1 to 3 mol, preferably about 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (VI).
  • the amount of the base used is about 1 mol to about 10 mol, preferably about 1 mol to 2.0 mol, per 1 mol of the compound (VI) used.
  • Suitable bases include, for example, lithium hexamethyldisilazide (hereinafter also referred to as LHMDS), lithium diisopropylamide (hereinafter also referred to as LDA) sodium hexamethyldisilazide (hereinafter also referred to as NHMDS), potassium hexamethyldisila.
  • Suitable solvents such as aprotic solvents using zido (hereinafter also referred to as KHMDS), potassium t-butoxide, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, sodium amide, sodium ethoxide, sodium methoxide, etc.
  • polar compounds eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, HMPA
  • nitrile compounds eg, acetonitrile, propionitrile
  • ether compounds THF, dioxane, diethyl ether, dibutyl ether
  • Dimethoxyethane ether compounds
  • ketone compounds acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated aromatic hydrocarbons eg, monochlorobenzene, dichlorobenzene, etc.
  • fats Group hydrocarbons for example, hexane, heptane, octane
  • mixed solvents thereof etc.
  • This step is not particularly limited, but for example, about ⁇ 100 to about 100 ° C., preferably about
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of ⁇ 80 to about 30 ° C. and, for example, instantaneous to 3 days, preferably instantaneous to 1 hour. it can.
  • Compound (VI) which is commercially available, can be used as it is, or can be produced according to a known method or a method analogous thereto. For example, from a raw material compound such as piperidine-2-carboxylic acid, after reacting with benzoyl chloride in the presence of a base, the carboxyl group is reacted with phosphoryl chloride via a carboxamide group to form a nitrile group. Compound (VI) such as (phenylcarbonyl) piperidine-2-carbonitrile is obtained.
  • Compound (VII) which is commercially available, can be used as it is, or can be produced according to a known method or a method analogous thereto. For example, from a starting compound such as 2- (4-methoxyphenyl) ethanol, 1- (2-iodoethyl) -4 is reacted with p-toluenesulfonyl chloride in the presence of a base and then with sodium iodide. -Compound (VII) such as methoxybenzene is obtained.
  • a starting compound such as 2- (4-methoxyphenyl) ethanol
  • 1- (2-iodoethyl) -4 is reacted with p-toluenesulfonyl chloride in the presence of a base and then with sodium iodide.
  • -Compound (VII) such as methoxybenzene is obtained.
  • step 6 compound (V) is subjected to intramolecular cyclization by reacting compound (VIII) in the presence of a Friedel-Crafts catalyst in an organic solvent in accordance with a known method and the like. It is obtained by removing R 3 by a deprotection reaction such as hydrolysis.
  • the organic solvent when using the Friedel-Crafts catalyst is not particularly limited. For example, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, carbon disulfide, nitrobenzene, toluene, fluorobenzene, trifluoro Examples include benzene and benzonitrile.
  • the Friedel Crafts catalyst that can be used is not particularly limited, and known Friedel Crafts catalysts can be used.
  • known Friedel Crafts catalysts can be used.
  • the amount of the Friedel-Crafts catalyst to be used is 0.1 to 10 mol, preferably 0.5 to 5 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 78 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. More or less temperatures can be selected as required.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 16 hours. More or less time can be selected as needed.
  • Hydrolysis reactions such as basic are, for example, solvents (ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene, toluene, etc.), ketone type (acetone).
  • step 7 compound (I) is synthesized from compound (V) by subjecting compound (IX) to alkylation, acylation, sulfonylation, etc. in the presence of an appropriate base according to a known method or the like. Is the method.
  • the amount of compound (IX) to be used is about 1 mol to 5 mol, preferably about 1 mol to 2.0 mol, per 1 mol of compound (V).
  • the amount of the base used is about 1 mol to 10 mol, preferably about 1 mol to 3.0 mol, per 1 mol of the compound (V) used.
  • Suitable bases include, for example, tertiary organic bases such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, pyridine, sodium hydride, potassium carbonate, potassium t-butoxide, potassium hydride, calcium hydride, sodium amide, sodium ethoxide, sodium Using methoxide or the like, an appropriate solvent such as an aprotic solvent (for example, a polar compound (for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, HMPA), a nitrile compound (for example, acetonitrile, propionitrile), ether Compounds (THF, dioxane, diethyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane), ketone compounds (acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene) Etc.
  • the temperature is usually about ⁇ 78 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. A temperature higher or lower can be selected as necessary, and the reaction time is usually about 30 minutes to about 48. The time is preferably from about 1 hour to about 24 hours, and more or less can be selected as necessary.
  • Compound (IX) which is commercially available, can be used as it is, or can be produced according to a known method or a method analogous thereto.
  • 4-fluoro-1- (2-iodoethyl) -2-methyl is obtained by reacting raw material compounds such as 2- (2-chloro-4-fluorophenyl) ethanol with triphenylphosphine and iodine.
  • Compound (IX) such as benzene is obtained.
  • the compound (V) may be optically resolved by using a known method or a method similar thereto to obtain a compound (V) which is an optically active substance.
  • the optical resolution method include methods known per se, such as a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, and the like.
  • the “fractional recrystallization method” includes racemates and optically active compounds [eg, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1 -Phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.) to form a salt, which is separated by fractional recrystallization, etc., and optionally subjected to a neutralization step, free
  • the method of obtaining the optical isomer of this is mentioned.
  • Examples of the “chiral column method” include a method in which a racemate or a salt thereof is applied to an optical isomer separation column (chiral column).
  • a racemate is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Corporation), and water, buffer solution (eg, phosphate buffer solution), organic solvent (eg, hexane) , Ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, triethylamine, etc.) or a mixed solvent thereof to separate optical isomers.
  • buffer solution eg, phosphate buffer solution
  • organic solvent eg, hexane
  • Ethanol eg, methanol
  • isopropanol acetonitrile
  • trifluoroacetic acid diethylamine
  • triethylamine triethylamine
  • a separation method using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences) can be mentioned.
  • a racemic mixture and an optically active reagent are reacted to obtain a mixture of diastereomers, and then one diastereomer is obtained by a usual separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography method, etc.).
  • a chemical reaction eg, acid hydrolysis reaction, basic hydrolysis reaction, hydrogenolysis reaction, etc.
  • optically active reagent examples include optically active organic acids such as MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid] and ( ⁇ )-menthoxyacetic acid; (1R-endo) -2 And optically active alkoxymethyl halides such as-(chloromethoxy) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane.
  • optically active organic acids such as MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid] and ( ⁇ )-menthoxyacetic acid; (1R-endo) -2
  • optically active alkoxymethyl halides such as-(chloromethoxy) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane.
  • Compound (I) can be isolated and purified by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, liquid conversion, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • compound (I) When compound (I) is obtained as a free compound, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely when it is obtained as a salt, it is known per se. It can be converted into a free form or other desired salt by the method or a method analogous thereto.
  • Compound (I) may be used as a prodrug.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, t-butylated compounds, etc.); Compounds wherein the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated , Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.);
  • any one of the isomers and a mixture are encompassed in compound (I).
  • compound (I) contains an optical isomer
  • an optical isomer resolved from a racemate by the same method as the optical resolution of compound (V) can also be obtained.
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound (I) is preferably an optically active form that is an S form with respect to the asymmetric carbon represented by an asterisk in the following formula.
  • the asterisk represents an asymmetric carbon.
  • Other symbols are as defined above.
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are encompassed in compound (I).
  • a compound labeled or substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.) is also encompassed in compound (I). Similarly to compound (I), it may be used as a prodrug of compound (I).
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated).
  • the compound (I) of the present invention or a prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as the present compound) has a proton pump inhibitory action and effectively suppresses secretion of gastric acid.
  • it has low toxicity (eg acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.), high water solubility, stability, pharmacokinetics (absorbability, distribution) , Metabolism, excretion, etc.) and its medicinal effects are also excellent, so it is useful as a medicine.
  • the compound of the present invention is used in mammals (eg, humans, monkeys, sheep, cows, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.) Peptic ulcers (eg, gastric ulcers, gastric ulcers due to postoperative stress, duodenal ulcers, anastomotic ulcers, ulcers caused by non-steroidal anti-inflammatory agents); Zollinger-Ellison syndrome; gastritis; Erosive esophagitis; Reflux esophagitis such as erosive reflux esophagitis; Symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD), such as non-erosive gastroesophageal reflux disease or gastroesophageal reflux disease without esophagitis; Functional dyspepsia; Gastric cancer (including gastric cancer associated with the promotion of interleukin-1 ⁇ production by polymorphism of interleukin-1); Gastric MALT lymphoma; Peptic ulcer, acute stress ulcer, hemorrhagic gas
  • the content of the compound of the present invention in the medicament (pharmaceutical composition) of the present invention is about 0.01 to 100% by weight of the whole composition.
  • the dose varies depending on the administration subject, administration route, disease, etc. For example, when administered orally to an adult (60 kg) as an antiulcer agent, the dose is about 0.5 to about 1500 mg / day as an active ingredient. , Preferably about 5 to about 150 mg / day.
  • the compound of the present invention may be administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • the compound of the present invention is low in toxicity and is used as it is or in accordance with a method known per se, a pharmaceutical composition mixed with a pharmacologically acceptable carrier, such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, Oral or parenteral (eg, topical, rectal) preparations such as capsules (including soft capsules), orally disintegrating tablets, orally disintegrating films, solutions, injections, suppositories, sustained-release agents, and patches. , Intravenous administration, etc.). In particular, it is suitably administered as an oral preparation as a tablet, granule, capsule or the like.
  • a pharmacologically acceptable carrier such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, Oral or parenteral (eg, topical, rectal) preparations such as capsules (including soft capsules), orally disintegrating tablets, orally disintegrating films, solutions, injections, sup
  • Examples of pharmacologically acceptable carriers that may be used in the production of the pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials.
  • the additives include binders, disintegrants, water-soluble polymers, basic inorganic salts; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, soothing agents and the like in liquid preparations. Further, if necessary, additives such as ordinary preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, sour agents, foaming agents, and fragrances can be used.
  • Examples of the “excipient” include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, titanium oxide and the like.
  • Examples of the “lubricant” include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
  • Examples of the “binder” include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder, gelatin, pullulan, low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like.
  • Examples of the “disintegrant” include (1) crospovidone, (2) disintegrants called super disintegrants such as croscarmellose sodium (FMC-Asahi Kasei), carmellose calcium (Futoku Pharmaceutical), (3) carboxymethyl Examples include starch sodium (eg, Matsutani Chemical Co., Ltd.), (4) low-substituted hydroxypropyl cellulose (eg, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), (5) corn starch and the like.
  • the “crospovidone” has a chemical name of 1-ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer, including those called polyvinylpolypyrrolidone (PVPP) and 1-vinyl-2-pyrrolidinone homopolymer.
  • water-soluble polymer examples include ethanol-soluble water-soluble polymers [eg, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPC), polyvinylpyrrolidone, etc.], ethanol-insoluble water-soluble polymers Molecule [for example, hydroxypropylmethylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPMC), cellulose derivatives such as methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, sodium alginate, guar gum, etc.] and the like.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • basic inorganic salt examples include basic inorganic salts of sodium, potassium, magnesium and / or calcium. Preferred is a basic inorganic salt of magnesium and / or calcium.
  • a basic inorganic salt of magnesium More preferred is a basic inorganic salt of magnesium.
  • the basic inorganic salt of sodium include sodium carbonate, sodium bicarbonate, disodium hydrogen phosphate and the like.
  • Examples of the basic inorganic salt of potassium include potassium carbonate and potassium hydrogen carbonate.
  • Examples of the basic inorganic salt of magnesium include, for example, heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium metasilicate aluminate, magnesium silicate, magnesium aluminate, synthetic hydrotalcite [Mg 6 Al 2 ( OH) 16 ⁇ CO 3 ⁇ 4H 2 O] and alumina hydroxide / magnesium, preferably heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide and the like.
  • Examples of the basic inorganic salt of calcium include precipitated calcium carbonate and calcium hydroxide.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • dissolution aid examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • the “suspending agent” examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • examples of the “isotonic agent” include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Examples of the “buffering agent” include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Examples of the “soothing agent” include benzyl alcohol.
  • Examples of the “preservative” include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Examples of the “antioxidant” include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • Examples of the “colorant” include edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, and edible blue No.
  • Examples of the “sweetening agent” include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
  • Examples of the “sour agent” include citric acid (anhydrous citric acid), tartaric acid, malic acid and the like.
  • Examples of the “foaming agent” include sodium bicarbonate.
  • the “fragrance” may be a synthetic product or a natural product, and examples thereof include lemon, lime, orange, menthol, and strawberry.
  • the compound of the present invention is compression-molded according to a method known per se, for example, by adding a carrier such as an excipient, a disintegrant, a binder or a lubricant, and then if necessary, taste masking, enteric or sustained Therefore, it is possible to obtain a preparation for oral administration by coating by a method known per se.
  • a carrier such as an excipient, a disintegrant, a binder or a lubricant
  • taste masking enteric or sustained Therefore, it is possible to obtain a preparation for oral administration by coating by a method known per se.
  • an intermediate layer may be provided between the enteric layer and the drug-containing layer by a method known per se for the purpose of separating both layers.
  • a core containing crystalline cellulose and lactose is coated with the compound of the present invention and, if necessary, a basic inorganic salt, and further coated with a coating layer containing a water-soluble polymer.
  • the resulting composition is coated with a polyethylene glycol-containing enteric coating layer, then coated with a triethyl citrate-containing enteric coating layer, and further coated with a polyethylene glycol-containing enteric coating layer. It can be produced by a method of coating with mannitol to obtain fine particles, mixing the obtained fine particles and additives, and molding.
  • enteric coating layer examples include cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, and a methacrylic acid copolymer [for example, Eudragit L30D-55 (trade name; Rame Co., Ltd.), Kollicoat MAE30DP (trade name; manufactured by BASF), Polykid PA30 (trade name; manufactured by Sanyo Kasei Co., Ltd.), etc.], water-based enteric polymer bases such as carboxymethyl ethyl cellulose, shellac, etc .; Sustained release bases such as coalescent [eg Eudragit NE30D (trade name), Eudragit RL30D (trade name), Eudragit RS30D (trade name), etc.]; water-soluble polymer; triethyl citrate, polyethylene glycol, aceto Le monoglycerides, triacetin, include one or a layer consisting of such a mixture of two or more such plasticizers such as
  • additives examples include water-soluble sugar alcohols (eg, sorbitol, mannitol and maltitol, reduced starch saccharified product, xylitol, reduced palatinose, erythritol, etc.), crystalline cellulose (eg, Theola KG 801, Avicel PH 101) , Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (crystalline cellulose / carmellose sodium), etc., low-substituted hydroxypropyl cellulose (eg, LH-22, LH-32, LH-23, LH) -33 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and mixtures thereof, etc.), binders, acidulants, foaming agents, sweeteners, fragrances, lubricants, colorants, stabilizers, excipients, Disintegrants are also used.
  • water-soluble sugar alcohols eg, sorbitol, mannitol and
  • the compound of the present invention may be used in combination with 1 to 3 other active ingredients.
  • the “other active ingredients” include anti-Helicobacter pylori active substances, imidazole compounds, bismuth salts, quinolone compounds, and the like.
  • anti-Helicobacter pylori active substance include penicillin antibiotics (eg, amoxicillin, benzylpenicillin, piperacillin, mecillinam, ampicillin, temocillin, bacampicillin, aspoxillin (bacampicillin), aspoxillin (bacampicillin).
  • aspoxicillin sultamicillin, lenampicillin, etc.
  • cephem antibiotics eg, cefixime, cefaclor, etc.
  • macrolide antibiotics eg, erythromycin, clarithromycin, roxithromycin, rokithromycin) (Rokitamycin), flurithromycin, telithromycin, etc.
  • tetracycline antibiotics eg, tetracycline, minocycline, streptomycin, etc.
  • a Nogurikoshido antibiotic e.g., gentamycin, amikacin, etc.
  • imipenem e.g., penicillin antibiotics and macrolide antibiotics are preferred.
  • Examples of the “imidazole compound” include metronidazole, miconazole and the like.
  • Examples of the “bismuth salt” include bismuth acetate, bismuth citrate, and bismuth subsalicylate.
  • Examples of the “quinolone compound” include ofloxacin, cyproxacin and the like.
  • a penicillin antibiotic eg, amoxicillin, etc.
  • an erythromycin antibiotic eg, clarithromycin, etc.
  • the compound of the present invention alone has anti-H.
  • the “other active ingredient” and the compound (I) of the present invention or a salt thereof are mixed according to a method known per se, and a single pharmaceutical composition (for example, tablets, powders, granules, capsules (including soft capsules)). , Liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc.) may be formulated and used together, or each may be formulated separately and administered to the same subject simultaneously or with a time difference.
  • the compound of the present invention is a gastrointestinal motility promoter, a drug acting on the lower esophageal sphincter (eg, transient lower esophageal sphincter relaxation inhibitor), ClC-2 channel opener (ClC-2 channel opener) (Promoters), histamine H2 receptor antagonists, antacids, sedatives, gastric digestives or nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).
  • gastrointestinal motility promoter include domperidone, metoclopramide, mosapride, itopride, tegaserod and the like.
  • Examples of the “drug that acts on the lower esophageal sphincter” include GABA-B receptor agonists such as baclofen and optically active substances thereof.
  • Examples of the “ClC-2 channel opener (intestinal secretion promoting agent)” include rubiprostone.
  • Examples of the “histamine H2 receptor antagonist” include cimetidine, ranitidine, famotidine, roxatidine, nizatidine, lafutidine and the like.
  • Examples of the “antacid” include sodium bicarbonate, aluminum hydroxide and the like.
  • Examples of the “sedative” include diazepam and chlordiazepoxide.
  • Examples of the “healthy stomach digestive agent” include gentian, assembly, diastase and the like.
  • non-steroidal anti-inflammatory agent examples include aspirin, indomethacin, ibuprofen, mefenamic acid, diclofenac, etodolac, piroxicam, celecoxib and the like.
  • Gastrointestinal motility stimulants drugs acting on the lower esophageal sphincter, ClC-2 channel openers (intestinal secretion promoters), histamine H2 receptor antagonists, antacids, sedatives, gastrointestinal digestives or nonsteroidal anti
  • the inflammatory agent and the compound (I) of the present invention or a salt thereof are mixed according to a method known per se, and one pharmaceutical composition (eg, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule), liquid, injection) , Suppositories, sustained-release agents, etc.) may be formulated and used together, or each may be formulated separately and administered to the same subject simultaneously or with a time difference.
  • one pharmaceutical composition eg, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule), liquid, injection
  • the compound of the present invention may be used in combination with the following drugs.
  • Proton pump inhibitors eg, omeprazole, esomeprazole, pantoprazole, rabeprazole, tenatoprazole, ilaprazole and lansoprazole
  • oral antacid combinations eg, Maalox TM, Aludrox TM and Gaviscon TM]
  • Mucosal protective agents eg: polaprezinc, ecabet sodium, rebamipide, teprenone, cetraxate , Sucralfate, chloropylline-copper and plaunotol]
  • anti-gastrin agents eg anti-gastrin vaccine, itriglumide and Z-360]
  • 5-HT 3 antagonists eg, dolasetron, palonosetron, alosetron, azasetron, ramosetron, mit
  • GW-274150 tilarginine, P54, guanidioethyldisulfide and nitroflurbiprofen
  • vanilloid receptor 1 antagonists eg AMG-517 and GW-705498
  • ghrelin agonists eg, capromorelin and TZP-101
  • AchE release stimulants eg, Z-338 and KW-5092.
  • the drugs (i) to (xvi) above and the compound (I) or a salt thereof of the present invention are mixed according to a method known per se, and a single pharmaceutical composition (for example, a tablet, powder, granule, capsule (soft capsule) ), Liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc.) may be formulated and used together, and each may be formulated separately and administered to the same subject simultaneously or at a time difference Good.
  • a single pharmaceutical composition for example, a tablet, powder, granule, capsule (soft capsule) ), Liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc.
  • the administration mode of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. More specifically as such a dosage form, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (2) Simultaneous administration by the same route of administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug with a time difference in the same administration route, (4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by different administration routes, (5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different time intervals in different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present
  • the concomitant drug and the compound of the present invention may be administered at the same time, but after administering the concomitant drug, the compound of the present invention may be administered.
  • a concomitant drug may be administered after administration of the compound of the invention.
  • the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method.
  • the concomitant drug when administered first, within 1 minute to 3 days after administration of the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound of the present invention. The method of doing is mentioned.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the subject of administration, administration route, target disease, symptom, etc. Usually, the dose is about 0.1 to about 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight. It is desirable to administer once to several times (eg, 3 times). When the compound of the present invention is used in combination with a concomitant drug, the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of those agents.
  • the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
  • the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a known method, for example, a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet). , Including film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), solutions, injections, suppositories, sustained-release agents, and the like, which can be oral or parenteral ( (Eg, topical, rectal, intravenous, etc.).
  • the same carriers as those used for the pharmaceutical composition of the present invention described above can be used.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like. Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected on the basis of the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually in the range of about 0.01 to 99.9% by weight with respect to the whole preparation, preferably about 0 The range is from 1 to 50% by weight, more preferably from about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually in the range of about 0.01 to 99.9% by weight with respect to the whole preparation, preferably about 0.1 to about It is in the range of 50% by weight, more preferably in the range of about 0.5 to about 20% by weight.
  • the content of an additive such as a carrier in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually in the range of about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to about 90% relative to the whole preparation. It is in the range of wt%.
  • the same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • an amount smaller than the above dosage may be sufficient, and it may be necessary to administer beyond the range.
  • Root temperature in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C., but is not particularly limited.
  • the mixing ratio of the liquid indicates a volume ratio.
  • “%” Indicates weight percent unless otherwise specified. However, the yield indicates mol / mol%.
  • Silica gel column chromatography was performed using MERCK silica gel 60 (0.063-0.200 mm) or Fuji Silysia Chemical Ltd. Chromatorex (trade name) NH (described as basic silica gel column chromatography).
  • the melting point was measured using a Yanagimoto micro melting point measuring apparatus or a Büchi micro melting point measuring apparatus (B-545), and was described without correction.
  • 1 H-NMR spectrum uses tetramethylsilane as an internal standard, Varian Gemini-200 (200 MHz) type, Mercury-300 (300 MHz) type spectrum meter, Bruker AVANCE AV300 (300 MHz) and JNM-AL400 type (400 MHz) nuclear magnetic field.
  • the measurement was performed using a resonance apparatus JEOL DATUM (JEOL Datum). The following abbreviations are used to express the measurement results.
  • Reference example 3 1'-acetyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2'-piperidin] -1-one Under a nitrogen atmosphere, a solution of N- (6-methoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl) acetamide (6.94 g) in N, N-dimethylformamide (150 mL) was dried on ice. After cooling with / acetone, 1,4-dibromobutane (18.9 mL) and 50-72% oily sodium hydride (3.14 g) were added.
  • reaction solution was stirred for 5 hours while naturally warming to room temperature, and then water was added to the reaction solution.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate and chloroform, and then the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 50:50 to 83:17) to give the title compound (6.53 g) as a white powder.
  • the obtained white powder was dissolved in methanol (32 mL) / THF (32 mL), and 8N aqueous sodium hydroxide solution was added. 8N sodium hydroxide was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 2 days.
  • the reaction solution was concentrated, and the residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluting with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 0: 100 to 10:90) to give the title compound (245 mg) as a pale yellow oil.
  • Reference Example 29 7-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one
  • Aluminum trichloride (6.85 g) was added to a toluene (100 mL) solution of 2- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -1- (phenylcarbonyl) piperidine-2-carbonitrile (7.02 g) in a nitrogen atmosphere. And stirred at 80 ° C. for 6 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, 1N aqueous hydrochloric acid was added, and the resulting precipitate was filtered off and washed with 1N aqueous hydrochloric acid, water, and diethyl ether to give a white powder (8.97 g).
  • the obtained white powder was dissolved in methanol (100 mL) / THF (50 mL), 8N sodium hydroxide (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 2.5 days.
  • the reaction solution was concentrated, and the residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was dissolved in THF (60 mL), and acetic anhydride (2.55 mL) and 10% Pd / C (849 mg) were added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 1 day under a hydrogen stream, and the reaction solution was filtered through Celite. After the filtrate was concentrated, the residue was washed with diethyl ether to obtain a brown powder (1.84 g).
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 0 to 100 to 2 to 98) to give the title compound (297 mg) as a yellow oil.
  • a 1N aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction solution under ice-cooling, and the resulting precipitate was filtered off and washed with water and diethyl ether to obtain a white powder (686 mg).
  • the obtained white powder was dissolved in methanol (60 mL) / THF (60 mL), 8N sodium hydroxide (30 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 3.5 days.
  • reaction solution was concentrated, and the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluting with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 0: 100 to 10:90) to give the title compound (487 mg) as a pale yellow Obtained as an oil.
  • the residue was dissolved in methanol (100 mL) / THF (100 mL), and 8N aqueous sodium hydroxide solution was added. 8N sodium hydroxide (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 1.5 days.
  • the reaction solution was concentrated, and the residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • reaction solution was stirred at room temperature for 1 day under a hydrogen stream, and the reaction solution was filtered through Celite. After the filtrate was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 30:70 to 80:20) to give the title compound (3.52 g) as a white powder.
  • silica gel column chromatography eluted with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 30:70 to 80:20
  • the reaction solution was stirred for 16 hours while naturally warming to room temperature, and then water was added to the reaction solution.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate / THF, and then the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 30:70 to 100: 0) and recrystallized (mixed solution of diisopropyl ether and hexane) to give the title compound ( 2.60 g) was obtained as a white powder.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of hexane and ethyl acetate having a mixing ratio of 4: 1 to 3: 1) to give the title compound (6.02 g) as a yellow brown oily substance.
  • the reaction solution was stirred for 18 hours while naturally warming to room temperature, and then water was added to the reaction solution.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and then the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of hexane and ethyl acetate at a mixing ratio of 1: 3) to give the title compound (0.56 g) as a light brown oil.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of ethyl acetate and methanol in a mixing ratio of 3: 1) to obtain the title compound (0.18 g) as a light brown oily substance.
  • the reaction solution was stirred for 6 hours while naturally warming to room temperature, and then water was added to the reaction solution.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and then the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluting with a mixed solution of hexane and ethyl acetate having a mixing ratio of 1 to 3 to 0 to 1) to give the title compound (0.18 g) as a brown oily substance. .
  • the reaction solution was stirred for 15 hours while naturally warming to room temperature, and then water was added to the reaction solution.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and then the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluting with a mixed solution of hexane and ethyl acetate having a mixing ratio of 1 to 3 to 0 to 1) to obtain the title compound (0.21 g) as a light brown amorphous. .
  • the reaction solution was stirred for 8 hours while naturally warming to room temperature, and then water was added to the reaction solution.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and then the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of hexane and ethyl acetate having a mixing ratio of 1: 3 to 0: 1) to give the title compound (0.50 g) as a light brown amorphous.
  • reaction solution was extracted with ether, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (1.08 g) as a colorless oil.
  • a tetrahydrofuran solution (10 mL) of 1-bromo-2- (2-iodoethyl) -4-methoxybenzene was added at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1 hour and at 5 ° C. for 1 hour.
  • Aqueous ammonium solution was added, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the separated water tank was extracted again with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 1 ′-(2-Phenylethyl) -1,3-dihydro-5H-spiro [benzo [cd] indole-4,2′-piperidin] -5-one 1,3-dihydro-5H-spiro [benzo [cd] indole-4,2′-piperidin] -5-one (0.60 g), phenethyl bromide (0.60 g) and potassium carbonate (0.42 g) A mixture of N, N-dimethylformamide (15 ml) was stirred at 95 ° C. for 42 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluting with a mixed solution of hexane and ethyl acetate having a mixing ratio of 4: 1 to 2: 1) and recrystallized (mixed solution of chloroform and hexane) to give the title compound (530 mg) was obtained as a yellow powder.
  • Example 2 6-Methoxy-1 ′-(2-phenylethyl) -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride 6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (0.30 g), (2-iodoethyl) benzene (0.36 g) and N, N
  • a mixture of diisopropylethylamine (0.27 g), potassium carbonate (0.17 g) and N, N-dimethylformamide (5 ml) was stirred at 60 ° C.
  • Example 3 1 ′-(2-Phenylethyl) -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride 3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (0.35 g), (2-iodoethyl) benzene (0.97 g) and N, N-diisopropylethylamine ( 0.54 g), potassium carbonate (0.67 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) were stirred at 100 ° C. for 24 hours.
  • Example 4 6,7-Dimethoxy-1 ′-(2-phenylethyl) -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (0.30 g), N, N-diisopropylethylamine (0.61 g) and hydrogen A mixture of sodium chloride (0.13 g) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 0.5 h.
  • Example 5 6-Methoxy-1 ′-(phenylacetyl) -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (0.30 g), N, N-diisopropylethylamine (0.68 g) and sodium hydride A mixture of (0.15 g) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 0.5 h. Phenylacetic acid chloride (0.54 g) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 6 6-Methoxy-1 ′-(3-phenylpropyl) -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (0.30 g), N, N-diisopropylethylamine (0.68 g) and sodium hydride A mixture of (0.15 g) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 0.5 h.
  • Example 7 6-Methoxy-1 ′-[2- (2,4,6-trimethylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (0.30 g), N, N-diisopropylethylamine (0.68 g) and sodium hydride A mixture of (0.15 g) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 0.5 h.
  • Example 8 1 ′-[2- (2-Chlorophenyl) ethyl] -6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (0.15 g), N, N-diisopropylethylamine (0.34 g) and sodium hydride (0.07 g) and N, N-dimethylformamide (5 ml) were stirred at room temperature for 0.5 h.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of hexane and ethyl acetate having a mixing ratio of 20: 1), and the resulting light brown oily substance was dissolved in diethyl ether (5 mL), and 4 mol / An L hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.15 mL) was added at 0 ° C., and then the precipitate was filtered off and washed with diethyl ether to give the title compound (60 mg) as a white powder.
  • Example 9 1 ′-[2- (4-Fluorophenyl) ethyl] -6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (0.30 g), N, N-diisopropylethylamine (0.68 g) and sodium hydride A mixture of (0.15 g) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 0.5 h.
  • Example 10 6-Methoxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (0.15 g), N, N-diisopropylethylamine (0.34 g) and sodium hydride (0.07 g) and N, N-dimethylformamide (5 ml) were stirred at room temperature for 0.5 h.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluting with a mixed solution of hexane and ethyl acetate having a mixing ratio of 15 to 1), and the resulting light brown oily substance was dissolved in diethyl ether (5 mL), and 4 mol / An L hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.15 mL) was added at 0 ° C., and then the precipitate was filtered off and washed with diethyl ether to give the title compound (50 mg) as a white powder.
  • Example 11 6-Methoxy-1 ′-(2,4,6-trimethylbenzyl) -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (0.30 g), N, N-diisopropylethylamine (0.68 g) and sodium hydride A mixture of (0.15 g) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 0.5 h.
  • 2,4,6-Trimethylbenzyl chloride (1.18 g) was added and the reaction mixture was stirred at 120 ° C. for 8 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluting with a mixed solution of hexane and ethyl acetate having a mixing ratio of 15 to 1), and the resulting light brown oily substance was dissolved in diethyl ether (5 mL), and 4 mol / After adding L hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.30 mL) at 0 ° C., the precipitate was filtered off and recrystallized (mixed solution of methanol and diethyl ether) to give the title compound (180 mg) as a white powder. Obtained.
  • Example 12 6-Methoxy-1 ′-[(2,4,6-trimethylphenyl) sulfonyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (0.15 g), N, N-diisopropylethylamine (0.34 g) and sodium hydride (0.07 g) and N, N-dimethylformamide (5 ml) were stirred at room temperature for 0.5 h.
  • Example 13 6-Methoxy-1 ′-(4-phenylbutyl) -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (0.15 g), N, N-diisopropylethylamine (0.34 g) and sodium hydride (0.07 g) and N, N-dimethylformamide (5 ml) were stirred at room temperature for 0.5 h.
  • Example 14 (R)-( ⁇ )-1 ′-[2- (4-Fluorophenyl) ethyl] -6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one 1 ′-[2- (4-Fluorophenyl) ethyl] -6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (233 mg) in ethyl acetate And 1N aqueous sodium hydroxide solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • Example 16 (R)-( ⁇ )-6-methoxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one 6-Methoxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one Hydrochloride (400 mg) in ethyl acetate And 1N aqueous sodium hydroxide solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • Example 20 6-Methoxy-1 ′-[3- (2-methylphenyl) propyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one 6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (100 mg) in N, N-dimethylformamide (2 mL) in diisopropylethylamine (315 ⁇ L), And 50-72% oily sodium hydride (63 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, and then a solution of 1- (3-iodopropyl) -2-methylbenzene (247 mg) in N, N-dimethylformamide (2 mL).
  • the reaction solution was stirred at 120 ° C. for 20 hours, cooled to room temperature, and water was added.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluting with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 0: 100 to 5:95) to give the title compound (18 mg) as a pale yellow oil.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of hexane and ethyl acetate having a mixing ratio of 10: 1), and the resulting light brown oily substance was dissolved in diethyl ether (10 mL), and 4 mol / An L hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.30 mL) was added at 0 ° C., and then the precipitate was filtered off and washed with diethyl ether to obtain the title compound (340 mg) as a white powder.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with aqueous sodium thiosulfate solution, water, and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of ethyl acetate and hexane at a mixing ratio of 0: 100 to 10:90) to give the title compound (354 mg) as a pale yellow oil.
  • Example 28 1′-Benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride 6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (0.11 g), N, N-diisopropylethylamine (0.29 g) and toluene (5 ml) ) was added to the mixture and the reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of hexane and ethyl acetate having a mixing ratio of 20: 1), and the resulting light brown oily substance was dissolved in diethyl ether (10 mL), and 4 mol / L hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.11 mL) was added at 0 ° C. 5, and the precipitate was filtered off and washed with diethyl ether to give the title compound (80 mg) as a white powder.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with aqueous sodium thiosulfate solution, water, and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluting with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 0: 100 to 20:80) to give the title compound (336 mg) as a pale yellow oil.
  • Example 32 7-Methoxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one 7-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (260 mg) and 1- (2-iodoethyl) -2-methylbenzene (391 mg) in toluene (391 mg) 5 mL) solution was added diisopropylethylamine (750 ⁇ L) and heated to reflux for 1.5 days.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 0: 100 to 5:95) to give the title compound (295 mg) as a pale yellow oil.
  • Example 33 5-Methoxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] spiro [indene-2,2′-piperidine] -1 (3H) -one
  • Diisopropylethylamine was added to a solution of 5-methoxyspiro [indene-2,2′-piperidin] -1 (3H) -one (211 mg) and 1- (2-iodoethyl) -2-methylbenzene (337 mg) in toluene (3 mL). (650 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 1 hour using a microwave. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with aqueous sodium thiosulfate solution, water, and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluting with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 0: 100 to 5:95) to give the title compound (195 mg) as a pale yellow oil.
  • Example 34 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one
  • Diisopropylethylamine (740 ⁇ L) was added, and the mixture was heated to reflux for 1.5 days.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with aqueous sodium thiosulfate solution, water, and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 0: 100 to 5:95) to give the title compound (327 mg) as a yellow oil.
  • Example 36 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride Under ice cooling, 1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (324 mg) in diethyl ether (5 mL) ) 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution (365 ⁇ L) was added to the solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • Example 39 7-Methoxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride Under ice-cooling, 7-methoxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (283 mg) To a diethyl ether (5 mL) solution was added 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution (250 ⁇ L), and the mixture was stirred at the same temperature for 30 min.
  • Example 42 6-Methoxy-1 '-(2-phenylpropyl) -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2'-piperidin] -1-one hydrochloride 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride (0.06 g), N, N-diisopropylethylamine (1.56 g) and sodium hydride (0.03 g) and N, N-dimethylformamide (2 ml) were stirred at room temperature for 0.5 h.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of hexane and ethyl acetate having a mixing ratio of 20: 1), and the resulting light brown oily substance was dissolved in diethyl ether (2 mL), and 4 mol / An L hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.02 mL) was added at 0 ° C., and then the precipitate was filtered off and washed with diethyl ether to give the title compound (15 mg) as a light brown powder.
  • Example 43 8-Methoxy-1 '-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2'-piperidin] -1-one hydrochloride 8-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (0.05 g), N, N-diisopropylethylamine (0.52 g) and toluene (5 ml). To the mixture was added 1- (2-iodoethyl) -2-methylbenzene (0.50 g) and the reaction mixture was stirred at 120 ° C. for 72 hours.
  • Example 45 7-Fluoro-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one 7-Fluoro-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (100 mg) and 1- (2-iodoethyl) -2-methylbenzene (158 mg) in toluene ( 3 mL) solution was added diisopropylethylamine (305 ⁇ L) and stirred at 150 ° C. for 1 hour using microwaves.
  • Example 46 7-Fluoro-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride Under ice cooling, 7-fluoro-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (95 mg) To a diethyl ether (2 mL) solution was added 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution (100 ⁇ L), and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Example 47 6-Methoxy-1 ′-(pyridin-3-ylacetyl) -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride N, N-dimethylformamide of 6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (245 mg) and pyridin-3-ylacetic acid hydrochloride (213 mg) (5 mL) The solution was added with triethylamine (425 ⁇ L) and DEPC (200 ⁇ L), and stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example 48 5-Methoxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one 5-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (178 mg) and 1- (2-iodoethyl) -2-methylbenzene (268 mg) in toluene ( 3 mL) solution was added diisopropylethylamine (515 ⁇ L), The mixture was stirred at 150 ° C. for 30 minutes and at 200 ° C. for 30 minutes using a microwave.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 0: 100 to 10:90) to give the title compound (118 mg) as a yellow oil.
  • Example 50 6-Methoxy-1 ′-[2- (2-nitrophenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride 6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (0.25 g), N, N-diisopropylethylamine (1.3 g) and toluene (10 ml) To the mixture was added 1- (2-iodoethyl) -2-nitrobenzene (2.36 g) and the reaction mixture was stirred at 120 ° C. for 96 hours.
  • Example 51 1 ′-[2- (2-Aminophenyl) ethyl] -6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride 6-Methoxy-1 ′-[2- (2-nitrophenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (0.12 g) in ethanol (0.12 g) (15 mL) After adding 10% palladium carbon (containing 50% water, 12 mg) to the solution under a nitrogen atmosphere, the solution was stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere.
  • 10% palladium carbon containing 50% water, 12 mg
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • the obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluting with a mixed solution of hexane and ethyl acetate having a mixing ratio of 7 to 3 to 2 to 8), and the resulting light brown oily substance was diluted with diethyl ether (2 mL). 4 mol / L hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.20 mL) was added at 0 ° C., and the precipitate was filtered off and washed with diethyl ether to give the title compound (63 mg) as a light brown powder. Got as.
  • the residue was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 0: 100 to 100: 0) to give the title compound (4.46 g) as a pale yellow powder. .
  • Example 53 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -6-yl trifluoromethanesulfonate Under a nitrogen atmosphere, 6-hydroxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (2.00 g ) In pyridine (10 mL) was ice-cooled, trifluoromethanesulfonic anhydride (1.50 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
  • Example 54 6-Methoxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-pyrrolidin] -1-one hydrochloride 6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-pyrrolidin] -1-one (0.18 g), N, N-diisopropylethylamine (0.60 g) and toluene (10 ml) To the mixture was added 1- (2-iodoethyl) -2-methylbenzene (0.78 g) and the reaction mixture was stirred at 120 ° C. for 48 hours.
  • Example 55 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidine] -6-carbonitrile 1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -6-yl trifluoromethanesulfonate (912 mg), Suspension of zinc cyanide (170 mg), tris (dibenzylideneacetone) palladium (0) (86.7 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (111 mg) in N, N-dimethylformamide (10 mL) The solution was stirred at 120 ° C.
  • Example 56 N, N-dimethyl-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidine] -6-carboxamide 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidine] -6-carboxylic acid (110 mg) N, N -Dimethylformamide (2 mL) solution in 2.0 M dimethylamine in THF (290 ⁇ L), 1H-benzotriazol-1-ol (79 mg), N- [3- (dimethylamino) propyl] -N′-ethylcarbodiimide Hydrochloride (114 mg) was added and stirred at room temperature for 14 hours.
  • Example 58 6- (2-Hydroxyethoxy) -1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one 6-Hydroxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (150 mg) of N, N— 1,3-Dioxolan-2-one (39 mg) and tetrabutylammonium iodide (162 mg) were added to a dimethylformamide (2 mL) solution, and the mixture was heated at 150 ° C.
  • Example 59 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidine] -6-carboxylic acid 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidine] -6-carbonitrile (500 mg) in THF (10 mL ) / Methanol (10 mL) solution was added 8N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL), and the mixture was heated to reflux for 3 days.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was recrystallized from isopropanol / ethyl acetate to give the title compound (97 mg) as a white powder.
  • Example 60 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidine] -6-carbonitrile hydrochloride 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidine] -6-carbonitrile (61 mg) under ice cooling 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution (85 ⁇ L) was added to a diethyl ether (5 mL) solution and stirred at the same temperature for 1 hour, and then the precipitate was filtered off and washed with diethyl ether to give the title compound (65 mg).
  • Example 61 N, N-dimethyl-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidine] -6-carboxamide hydrochloride N, N-dimethyl-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidine] -6 under ice cooling -To a solution of carboxamide (63 mg) in diethyl ether (5 mL) was added 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution (80 ⁇ L) and stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • Example 64 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -6-pyrrolidin-1-yl-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one 1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -6-yl trifluoromethanesulfonate (241 mg), Palladium (II) acetate (2.3 mg), dicyclohexyl [2 ′, 4 ′, 6′-tris (1-methylethyl) biphenyl-2-yl] phosphane (12.3 mg), cesium carbonate (429 mg), pyrrolidine ( 65 ⁇ L) and a suspension of 2-methylpropan-2-ol (0.2 mL) in toluene (1 mL) were heated to
  • the reaction solution was cooled to room temperature, filtered through celite, washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 0: 100 to 10:90) to give the title compound (132 mg) as a colorless oil.
  • Example 65 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -6-phenyl-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one 1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -6-yl trifluoromethanesulfonate (241 mg), Palladium (II) acetate (2.3 mg), dicyclohexyl [2 ′, 4 ′, 6′-tris (1-methylethyl) biphenyl-2-yl] phosphane (12.3 mg), phenylboronic acid (126 mg), and A suspension of tripotassium phosphate monohydrate (364 mg) in THF (1 mL) was stirred at 80 ° C.
  • Example 66 N- ⁇ 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -6-yl ⁇ acetamide 1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -6-yl trifluoromethanesulfonate (241 mg), Palladium (II) acetate (2.3 mg), dicyclohexyl [2 ′, 4 ′, 6′-tris (1-methylethyl) biphenyl-2-yl] phosphane (12.3 mg), potassium carbonate (174 mg), phenylboron A suspension of acid (3.1 mg) and acetamide (75.3 mg) in 2-methylpropan-2-ol (1 mL) was
  • Example 67 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -6-phenyl-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride Under ice-cooling, 1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -6-phenyl-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (161 mg) To a diethyl ether (5 mL) solution was added 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution (245 ⁇ L), and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Example 68 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -6-pyrrolidin-1-yl-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -6-pyrrolidin-1-yl-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one under ice cooling (125 mg) in diethyl ether (5 mL) was added 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution (310 ⁇ L) and stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • Example 69 tert-butyl ⁇ 1 '-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2'-piperidin] -6-yl ⁇ carbamate 1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -6-yl trifluoromethanesulfonate (925 mg), Palladium (II) acetate (8.9 mg), dicyclohexyl [2 ′, 4 ′, 6′-tris (1-methylethyl) biphenyl-2-yl] phosphane (75.5 mg), potassium carbonate (667 mg), phenylboron A suspension of acid (12.1 mg) and tert-butyl carbamate (174 mg) in 2-methylpropan-2-
  • Example 70 6-Amino-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one dihydrochloride Tert-Butyl ⁇ 1 '-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2'-piperidin] -6-yl under ice cooling ⁇ To a solution of carbamate (100 mg) in diethyl ether (5 mL) was added 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution (2 mL), and the mixture was stirred at the same temperature for 1 day.
  • Example 71 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -6,7-dihydrospiro [indole-5,2′-piperidine] -4 (1H) -one tert-Butyl 1′-acetyl-4-oxo-6,7-dihydrospiro [indole-5,2′-piperidine] -1 (4H) -carboxylate (2.30 g) in ethanol (30 mL) Hydrochloric acid (10 mL) was added. The reaction solution was heated to reflux for 3 days and then concentrated.
  • the residue was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of ethyl acetate and hexane having a mixing ratio of 60:40 to 100: 0) to give a yellow oily substance.
  • the obtained oil was dissolved in toluene (2 mL), 1- (2-iodoethyl) -2-methylbenzene (361 mg) and diisopropylethylamine (700 ⁇ L) were added, and the mixture was heated to reflux for 3 days.
  • reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was recrystallized (ethyl acetate) to give the title compound (99 mg) as a yellow powder.
  • Example 72 ( ⁇ ) — N- ⁇ 1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -6-yl ⁇ Acetamide N- ⁇ 1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -6-yl ⁇ acetamide (594 mg) Is purified on a column for optically active substance separation (by Daicel Chemical, CHIRALPAK AD, eluted with a mixed solution of hexane, ethanol and diethylamine having a mixing ratio of 50: 50: 0.1) using high performance liquid chromatography. The title compound (275 mg) was obtained as a colorless oil as a fraction having a short retention time. Optical purity 99.9% e
  • Example 74 6′-Methoxy-1- [2- (2-methylphenyl) ethyl] -3 ′, 4′-dihydro-1′H-spiro [azepan-2,2′-naphthalene] -1′-one hydrochloride Mixture of 1-acetyl-6′-methoxy-3 ′, 4′-dihydro-1′H-spiro [azepan-2,2′-naphthalen] -1′-one (0.17 g) and 5N hydrochloric acid (30 mL) The mixture was stirred for 72 hours under reflux. To the reaction solution was added 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of hexane and ethyl acetate having a mixing ratio of 10: 1), and the resulting light brown oily substance was dissolved in diethyl ether (3 mL), and 4 mol / An L hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.02 mL) was added at 0 ° C., and then the precipitate was filtered off and washed with diethyl ether to obtain the title compound (4 mg) as a light brown amorphous.
  • Example 75 6-Methoxy-4 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,5 ′-[1,4] oxazepan] -1-one hydrochloride Mixture of 4'-acetyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,5 '-[1,4] oxazepan] -1-one (0.24 g) and 5N hydrochloric acid (30 mL) The mixture was stirred for 72 hours under reflux. To the reaction solution was added 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluting with a mixed solution of hexane and ethyl acetate having a mixing ratio of 10: 1 to 5: 1), and the resulting light brown oily substance was dissolved in diethyl ether (3 mL). 4 mol / L hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.02 mL) was added at 0 ° C., and then the precipitate was filtered off and washed with diethyl ether to obtain the title compound (12 mg) as a light brown amorphous product. .
  • Example 76 2-Methyl-2-( ⁇ 1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -6-yl ⁇ Oxy) propanamide 6-hydroxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (87.4 mg) N, To a solution of N-dimethylacetamide (0.63 mL) was added sodium hydroxide (30 mg) and 2-bromo-2-methylpropanamide (125 mg) at room temperature.
  • Example 78 6-Chloro-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -4H-spiro [chromene-3,2′-piperidin] -4-one 6-chloro-4H-spiro [chromene-3,2′-piperidin] -4-one Hydrochloride (46 mg) in toluene (0.5 mL) and N, N-dimethylformamide (0.025 mL) in a mixed solvent -(2-Iodoethyl) -2-methylbenzene (135 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.158 mL) were added, and the mixture was stirred at 120 ° C for 18 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a residue.
  • Example 79 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -6,7-dihydro-4H-spiro [1-benzothiophene-5,2′-piperidin] -4-one hydrochloride 6,7-Dihydro-4H-spiro [1-benzothiophene-5,2′-piperidin] -4-one Hydrochloride (50 mg) in toluene (1 mL) and N, N-dimethylformamide (0.2 mL) 1- (2-Iodoethyl) -2-methylbenzene (445 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.389 mL) were added to the solvent, and the mixture was stirred at 110 ° C.
  • Example 80 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -4H-spiro [chromene-3,2′-piperidin] -4-one
  • 6-chloro-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -4H-spiro [chromene-3,2′-piperidin] -4-one (23.6 mg) in methanol (2 mL) in triethylamine ( 0.0133 mL) was added, 10% palladium carbon (containing 50% water, 4.7 mg) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 18 hours.
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • Example 81 6-Methoxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,3 ′, 4,6′-tetrahydro-1H, 1′H-spiro [naphthalene-2,2′-pyridine] -1 -On hydrochloride 1′-acetyl-6-methoxy-3,3 ′, 4,6′-tetrahydro-1H, 1′H-spiro [naphthalene-2,2′-pyridin] -1-one (0.50 g) and 5N hydrochloric acid (30 mL) of the mixture was stirred for 72 hours under reflux.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluted with a mixed solution of hexane and ethyl acetate having a mixing ratio of 10: 1), and the resulting light brown oily substance was dissolved in diethyl ether (3 mL), and 4 mol / An L hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.03 mL) was added at 0 ° C., and then the precipitate was filtered off and washed with diethyl ether to obtain the title compound (210 mg) as light brown crystals.
  • Example 82 2-Hydroxy-N- ⁇ 1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -6-yl ⁇ Acetamide 6-amino-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one dihydrochloride (50 mg) in tetrahydrofuran To the suspension (0.5 mL), 2-chloro-2-oxoethyl acetate (0.019 mL) and triethylamine (0.066 mL) were added at 5 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • methanesulfonyl chloride (0.028 mL), triethylamine (0.099 mL) and N, N-dimethylformamide (0.2 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.57 mL) was added to the reaction solution at 5 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 60 ° C. for 18 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a residue.
  • Example 84 1-ethyl-3- ⁇ 1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -6-yl ⁇
  • 6-amino-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one dihydrochloride (30 mg) acetic acid Ethyl isocyanate (0.055 mL) was added to the solution (0.5 mL), and then the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a residue.
  • Example 85 6-Methoxy-1 '-[2- (4-methyl-1,3-thiazol-5-yl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2'-piperidine] -1- on 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (29 mg) in toluene (0.4 mL) and N, N-dimethylformamide (0.02 mL) After dissolving in a mixed solvent, 5- (2-iodoethyl) -4-methyl-1,3-thiazole (152 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.155 mL) were added, followed by stirring at 120 ° C.
  • Example 86 N- ⁇ 2- [2- (6-Methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-1H, 1′H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1′-yl) ethyl] phenyl ⁇ Acetamide 6-Methoxy-1 ′-[2- (2-nitrophenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride in tetrahydrofuran (0.5 mL ) Acetic anhydride (0.013 mL) was added to the solution, 10% palladium carbon (containing 50% water, 5 mg) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 18 hours.
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • Example 88 6-methoxy-4 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,5 ′-[1,4] thiazepan] -1-one 1 ′, 1'-dioxide 6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,5 ′-[1,4] thiazepan] -1-one 1 ′, 1′-dioxide (50 mg) with toluene (1 mL) and N, After dissolving in a mixed solvent of N-dimethylformamide (0.05 mL), 1- (2-iodoethyl) -2-methylbenzene (199 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.21 mL) were added, and then 120 ° C.
  • Example 90 1 ′-[2- (2-Chloro-4-fluorophenyl) ethyl] -6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one hydrochloride 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (31 mg) in toluene (0.5 mL) solution and 2-chloro-4-fluoro-1- (2-Iodoethyl) benzene (178 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.162 mL) were added, followed by stirring at 100 ° C.
  • Example 91 6-Methoxy-1 ′-(2-oxo-2-phenylethyl) -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (49 mg) in a toluene (0.5 mL) solution, 2-bromo-1-phenylethanone ( 44 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.086 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • Example 92 1 ′-[2- (2-Methylphenyl) ethyl] -7-pyrrolidin-1-yl-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one dihydrochloride 7-Pyrrolidin-1-yl-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one dihydrochloride (30 mg) in toluene (0.5 mL) and acetonitrile (0.25 mL) 1- (2-iodoethyl) -2-methylbenzene (130 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.148 mL) were added, and the mixture was stirred at 120 ° C.
  • Example 93 1 '-[2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] -6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2'-piperidin] -1-one 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (74 mg) in toluene (1.5 mL) solution was added to tert-butyl [2- (2-iodoethyl). ) Phenoxy] dimethylsilane (543 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.39 mL) were added, and the mixture was stirred at 110 ° C.
  • Example 94 3-[(6-Methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-1H, 1′H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1′-yl) methyl] -1H-indole-1- Tert-butyl carboxylate 6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one (0.30 g), N, N-diisopropylethylamine (0.65 g) and toluene (10 ml) To a mixture of N, N-dimethylformamide (0.25 mL) was added tert-butyl 3-bromomethylindole-1-carboxylate (0.57 g) and the reaction mixture was stirred at 0 ° C.
  • Example 95 1 ′-(1H-Indol-3-ylmethyl) -6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1-one trifluoroacetate 3-[(6-Methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-1H, 1′H-spiro [naphthalene-2,2′-piperidin] -1′-yl) methyl] -1H-indole-1- A mixture of tert-butyl carboxylate (0.25 g) and trifluoroacetic acid (1 mL) was stirred at 0 ° C. for 5 minutes.
  • Example 96 1 ′, 4′-Dibenzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperazin] -1-one 1.58 mol of 1,4-dibenzyl-2- [2- (2-bromo-5-methoxyphenyl) ethyl] piperazine-2-carbonitrile (619 mg) in tetrahydrofuran (15 mL) at ⁇ 78 ° C. under an argon atmosphere. / L tert-butyllithium-pentane solution (1.55 mL) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 0.25 hour.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the separated water tank was extracted again with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • a 6 mol / L aqueous hydrochloric acid solution (5 mL) was added to an acetonitrile solution (5 mL) of the residue, and the mixture was stirred for 3 hours while heating under reflux.
  • the reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was diluted with water and 8 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the separated water tank was extracted again with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a residue.
  • Example 97 1′-Benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperazin] -1-one 1 ', 4'-dibenzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2'-piperazin] -1-one (94.4 mg) in 1,2-dichloroethane (2 mL) To the mixture, 1-chloroethyl chlorocarbonate (0.143 mL) was added, and the mixture was stirred for 2 hours with heating under reflux.
  • Example 98 4'-acetyl-1'-benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2'-piperazin] -1-one 1′-Benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperazin] -1-one dihydrochloride (122 mg) in tetrahydrofuran (5 mL) Acetic acid (0.056 mL) and triethylamine (0.21 mL) were added at 5 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (8 mL) and stirred for 1 hour under heating to reflux. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), di-tert-butyl dicarbonate (327 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.418 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • Example 100 4'-acetyl-6-methoxy-1 '-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2'-piperazin] -1-one 4'-acetyl-1'-benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2'-piperazin] -1-one (65 mg) in methanol (2 mL) under a nitrogen atmosphere After adding 10% palladium carbon (containing 50% water, 13 mg), the mixture was stirred for 10 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • Example 101 6-Methoxy-4′-methyl-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperazin] -1-one dihydrochloride 1'-Benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2'-piperazin] -1-one (43 mg) 1,2-dichloroethane (1 mL) and methanol (0.25 mL) 37% aqueous formaldehyde solution (0.048 mL) was added to the mixed solution, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour.
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow powder (yield 33 mg, yield 98%).
  • the obtained pale yellow powder was dissolved in toluene (2 mL), 1- (2-iodoethyl) -2-methylbenzene (338 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.33 mL) were added, and then at 120 ° C. Stir for 18 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • the educt of the title compound was dissolved in diethyl ether (1 mL), a 4 mol / L hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.16 mL) was added at 5 ° C., and the mixture was stirred for 0.5 hr.
  • Example 102 6-Methoxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperazin] -1-one dihydrochloride tert-Butyl 6-methoxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -1-oxo-3,4-dihydro-1H, 4′H-spiro [naphthalene-2,2′-piperazine]- 4′-carboxylate (26.3 mg) was dissolved in diethyl ether (1 mL), 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane solution (0.7 mL) was added at 5 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • Example 103 6-Methoxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -4 ′-(methylsulfonyl) -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperazine] -1-one 6-Methoxy-1 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperazin] -1-one dihydrochloride (16.3 mg) Methanesulfonyl chloride (0.0043 mL) and N, N-diisopropylethylamine (0.026 mL) were added to a tetrahydrofuran suspension (0.5 mL) solution at 5 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 104 6-methoxy-4 ′-[2- (2-methylphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-1H, 5′H-spiro [naphthalene-2,3 ′-[1,4] oxazinane] -1, 5'-dione 6-methoxy-3,4-dihydro-1H, 5′H-spiro [naphthalene-2,3 ′-[1,4] oxazinane] -1,5′-dione (30 mg) in N, N-dimethylformamide solution Sodium hydride (60% oily, 6.9 mg) was added to (0.5 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred for 0.5 hr.
  • Example 106 1'-Benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2'-piperazin] -1-one dihydrochloride To a solution of 1 ′, 4′-dibenzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-spiro [naphthalene-2,2′-piperazin] -1-one (132 mg) in 1,2-dichloroethane (4 mL), After adding 1-chloroethyl chlorocarbonate (0.074 mL), the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Test example 1 Proton Potassium-Adenosine Triphosphatase (H + , K + -ATPase) Inhibitory Activity Test The method of Wallmark et al. [Biochim. Biophys. Acta, 728, 31 (1983)], gastric mucosal microsomal fraction was prepared from porcine stomach. First, the stomach part was removed, washed with tap water, immersed in 3 mol / L saline, and the mucosal surface was wiped with a paper towel.
  • the gastric mucosa was peeled off and finely cut, and homogenized using Polytron (Kinematica) in 0.25 mol / L sucrose solution (pH 6.8) containing 1 mmol / LEDTA and 10 mmol / L Tris-HCl.
  • the obtained homogenate was centrifuged at 20,000 ⁇ g for 30 minutes, and then the supernatant was centrifuged at 100,000 ⁇ g for 90 minutes.
  • the precipitate was suspended in 0.25 mol / L sucrose solution, overlaid on 0.25 mol / L sucrose solution containing 7.5% Ficoll, and centrifuged at 100,000 ⁇ g for 5 hours.
  • the interfacial fractions of both layers were collected and subjected to centrifugal washing with 0.25 mol / L sucrose solution.
  • the obtained microsomal fraction was used as a proton, potassium-adenosine triphosphatase preparation.
  • the enzyme reaction was performed at 37 ° C. for 20 minutes, and a malachite green solution (0.12% malachite green sulfuric acid (2.5 mol / L) solution, 7.5% ammonium molybdate and 11% Tween 20 was added at a ratio of 100: 25: 2.
  • the reaction was stopped by adding 15 ⁇ L). After standing at room temperature for 15 minutes, the reaction product of the produced inorganic phosphorus and malachite green was colorimetrically determined at a wavelength of 620 nm.
  • the amount of inorganic phosphoric acid in the reaction solution containing no potassium chloride was measured in the same manner, and the proton and potassium-adenosine triphosphatase activities were measured by subtracting from the amount of inorganic phosphoric acid in the presence of potassium chloride.
  • the inhibition rate (%) was determined from the control activity value and the activity value at each concentration of the test compound, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) for proton and potassium-adenosine triphosphatase was determined.
  • the results are shown in Table 1.
  • Examples 18, 22, and 72 are optical isomers (enantiomers) of the corresponding Examples 19, 23, and 73, respectively.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof has excellent H + / K + -ATPase inhibitory activity.
  • Formulation Example (1) 10.0 g of the compound of Example 1 (2) Lactose 70.0g (3) Corn starch 50.0g (4) 7.0g of soluble starch (5) Magnesium stearate 3.0 g 10.0 g of the compound of Example 1 and 3.0 g of magnesium stearate are granulated with 70 ml of an aqueous solution of soluble starch (7.0 g as soluble starch), then dried and mixed with 70.0 g of lactose and 50.0 g of corn starch. (Lactose, corn starch, soluble starch, and magnesium stearate are all conforming to the 14th revised Japanese Pharmacopoeia). The mixture is compressed to obtain tablets.
  • Compound (I) exhibits an excellent proton pump inhibitory action.
  • conventional proton pump inhibitors such as omeprazole and lansoprazole covalently bind to cysteine residues of H + / K + -ATPase and irreversibly inhibit enzyme activity
  • compound (I) Potassium-competitive acid blocker (P-CAB) because it inhibits pump (H + / K + -ATPase) activity in a reversible and K + antagonistic mode of inhibition and consequently suppresses acid secretion.
  • an acid pump antagonist APA
  • Compound (I) is (1) (A) peptic ulcer, (B) Zollinger-Ellison syndrome, (C) gastritis, (D) reflux esophagitis, (E) Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD), (F) Barrett esophagus, (G) Functional Dyspepsia, (H) stomach cancer, (I) gastric MALT lymphoma, (J) an ulcer caused by a nonsteroidal anti-inflammatory agent, or (k) a therapeutic or preventive agent for gastric hyperacidity and ulcer due to postoperative stress; Or (2) Peptic ulcer, Acute stress ulcers, It is useful as an inhibitor of hemorrhagic gastritis or upper gastrointestinal bleeding due to invasive stress.
  • the compound (I) is used for airway diseases; prevention and / or treatment of asthma, etc., administration before anesthesia, Helicobacter pylori eradication or eradication assistance.
  • Compound (I) is useful as a pharmaceutical composition because it has low toxicity and is excellent in water solubility, pharmacokinetics, and expression of drug efficacy.
  • compound (I) is stable even under acidic conditions, it can be orally administered as a normal tablet or the like without making an enteric preparation. For this reason, since preparations, such as a tablet, can be made small, it has the advantage that it becomes easy to take to the sick person with weak swallowing force, especially an elderly person and a dwarf.
  • the gastric acid secretion inhibitory action is rapidly manifested, and symptoms such as pain are rapidly improved.

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Abstract

　本発明は、新規の消化器系疾患の予防・治療剤を提供することを目的とする。 　当該目的は下記式で示される化合物もしくは塩またはそれらのプロドラッグを含有してなる消化器系疾患の予防・治療剤によって達成される。 下記式中、環Ａは、置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環を表し、環Ｂは、置換基を有していてもよい５～６員の芳香環を表し、Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香環基を表し；Ｌは、置換基を有していてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－を表し；ＸおよびＹは、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、置換基を有してしてもよい窒素原子、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表し；ＸおよびＹが、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、または置換基を有していてもよい窒素原子である場合、Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して環を形成してもよく；ｍは、０～２の整数を表す。

Description

酸分泌抑制スピロ化合物
　本発明は、酸分泌抑制作用を有するスピロ化合物に関する。
　消化性潰瘍および逆流性食道炎等の治療を目的に、胃酸の分泌を抑制するオメプラゾールに代表されるプロトンポンプ阻害剤が広く臨床現場で使用されている。しかしながら、既存のプロトンポンプ阻害剤には効果、副作用の点で問題点が存在する。すなわち、既存のプロトンポンプ阻害剤は酸性条件下で不安定であることから腸溶製剤として処方されることが多く、その場合、作用の発現までに数時間を要する。また、既存のプロトンポンプ阻害剤は代謝酵素多型に基づく治療効果のバラツキやジアゼパム等の薬剤との薬物間相互作用が懸念され、改良が望まれている。
　プロトンポンプ阻害作用を有するピロ－ル化合物として、例えば、ＥＰ－Ａ－０２５９０８５には式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表される化合物等が記載されている。
　また、ＷＯ２００７／０２６９１６には、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 で表される化合物が記載されている。
　一方、スピロ化合物としては、特開平８－１２６５０号公報には、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 等の化合物が記載されている。
欧州特許出願公開第０２５９０８５号明細書 国際公開第２００７／０２６９１６号パンフレット 特開平８－１２６５０号公報
　既知プロトンポンプ阻害剤と同様に胃酸の分泌を効果的に抑制し、かつ既知プロトンポンプ阻害剤の問題点である、酸性条件下における不安定性、代謝酵素多型に基づく効果のバラツキおよび薬物間相互作用を改善した薬剤は、消化性潰瘍および逆流性食道炎等に対してより優れた治療効果が期待できる。しかし、現状ではこれらの要件を十分に満足するプロトンポンプ阻害剤は見出されていない。従って、本発明の目的は、これらの問題点を改善した優れた酸分泌抑制作用（特に、プロトンポンプ阻害作用）を有する化合物を提供することである。
　本発明者らは、種々検討した結果、式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、
環Ａは、置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環を表し、
環Ｂは、置換基を有していてもよい５～６員の芳香環を表し、
Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香環基を表し；
Ｌは、置換基を有していてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－を表し；
ＸおよびＹは、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、置換基を有してしてもよい窒素原子、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表し；
ＸおよびＹが、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、または置換基を有していてもよい窒素原子である場合、Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して環を形成してもよく；
ｍは、０～２の整数を表す。］
で示される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある。）が、酸分泌抑制作用（プロトンポンプ阻害作用）を有しており、消化器系疾患の予防・治療剤として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
　すなわち本発明は、下記の［１］～［１９］等を提供するものである
　　［１］
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、
環Ａは、置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環を表し、
環Ｂは、置換基を有していてもよい５～６員の芳香環を表し、
Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香環基を表し；
Ｌは、置換基を有していてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－を表し；
ＸおよびＹは、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、置換基を有してしてもよい窒素原子、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表し；
ＸおよびＹが、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、または置換基を有していてもよい窒素原子である場合、Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して環を形成してもよく；
ｍは、０～２の整数を表す。］
で示される化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグを含有してなる消化器系疾患の予防・治療剤。
　　［２］
環Ａが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－スルホニル、オキソ、およびＣ７－１６アラルキルから選択される１以上の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を、窒素に加えて更に有していてもよい、５～７員の含窒素複素環である、上記［１］記載の剤。
　　［３］
環Ｂが、（a）ハロゲン、（b）シアノ、（c）カルボキシ、（d）ヒドロキシまたはカルバモイルで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、（e）ヒドロキシで置換されていてもよいジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、（f）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基、（g）ヒドロキシ、（h）アミノ、（i）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ、（j）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ、（k）フェニル、（l）５員複素環基、（m）Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、および（n）Ｃ１－６アルキル－カルバモイルアミノから選択される１以上の置換基を有していてもよい、５～６員の芳香環である、上記［１］記載の剤。
　　［４］
Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－カルボニルから選択される１以上の置換基を有していてもよい５～１０員の芳香環基である、上記［１］記載の剤。
　　［５］
Ｌが、オキソ基で置換されていてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－である上記［１］記載の剤。
　　［６］
Ｌが、Ｃ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－である請求項１記載の剤。
　　［７］
Ｘが、ＣＨ２または酸素原子である上記［１］記載の剤。
　　［８］
Ｙが、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、ＮＨ、または硫黄原子である上記［１］記載の剤。
　　［９］
ＸおよびＹが、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子であり、Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して、ピロール環を形成している上記［１］記載の剤。
　　［１０］
ｍは、０または１である上記［１］記載の剤。
　　［１１］
環Ａが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－スルホニル、オキソ、およびＣ７－１６アラルキルから選択される１以上の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を窒素に加えて更に有していてもよい、５～７員の含窒素複素環であり；
環Ｂが、（a）ハロゲン、（b）シアノ、（c）カルボキシ、（d）ヒドロキシまたはカルバモイルで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、（e）ヒドロキシで置換されていてもよいジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、（f）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基、（g）ヒドロキシ、（h）アミノ、（i）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ、（j）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ、（k）フェニル、（l）５員複素環基、（m）Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、および（n）Ｃ１－６アルキル－カルバモイルアミノから選択される１以上の置換基を有していてもよい、５～６員の芳香環であり；
Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－カルボニルから選択される１以上の置換基を有していてもよい５～１０員の芳香環基であり；
Ｌは、オキソ基で置換されていてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－であり；
Ｘは、ＣＨ２または酸素原子であり；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、ＮＨ、または硫黄原子であり；
ｍは、０または１である；
上記［１］記載の剤。
　　［１２］
環Ａが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－スルホニル、オキソ、およびＣ７－１６アラルキルから選択される１以上の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を窒素に加えて更に有していてもよい、５～７員の含窒素複素環であり；
環Ｂが、（a）ハロゲン、（b）シアノ、（c）カルボキシ、（d）ヒドロキシまたはカルバモイルで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、（e）ヒドロキシで置換されていてもよいジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、（f）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基、（g）ヒドロキシ、（h）アミノ、（i）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ、（j）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ、（k）フェニル、（l）５員複素環基、（m）Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、および（n）Ｃ１－６アルキル－カルバモイルアミノから選択される１以上の置換基を有していてもよい、５～６員の芳香環であり；
Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－カルボニルから選択される１以上の置換基を有していてもよい５～１０員の芳香環基であり；
Ｌは、Ｃ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－であり；
Ｘは、CH２または酸素原子であり；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、ＮＨ、または硫黄原子であり；
ｍは、０または１である；
上記［１］記載の剤。
　　［１３］
式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、
環Ａは、置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環を表し、
環Ｂは、置換基を有していてもよい５～６員の芳香環を表し、
Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香環基を表し；
Ｌは、置換基を有していてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－を表し；
ＸおよびＹは、
それぞれ、置換基を有していてもよい炭素原子、または置換基を有していてもよい窒素原子であり、Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して環を形成しており；
ｍは、０～２の整数を表す。］
で示される化合物またはその塩。
　　［１４］
　上記［１３］記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
　　［１５］
　上記［１３］記載の化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬。
　　［１６］
カリウムイオン競合型アシッドブロッカーである上記［１］記載の剤。

　　
　
　　［１７］
（１）
（a）消化性潰瘍、
（b）ゾリンジャー・エリソン症候群、
（c）胃炎、
（d）逆流性食道炎、
（e）症候性胃食道逆流症、
（f）Ｂａｒｒｅｔｔ食道、
（g）機能性ディスペプシア、
（h）胃癌、
（i）胃ＭＡＬＴリンパ腫、
（j）非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、もしくは
（k）手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍
の治療または予防剤；
または
（２）
消化性潰瘍、
急性ストレス潰瘍、
出血性胃炎、もしくは
侵襲ストレス
による上部消化管出血の抑制剤
である上記［１］記載の剤。
　　［１８］
哺乳動物に対して、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、
環Ａは、置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環を表し、
環Ｂは、置換基を有していてもよい５～６員の芳香環を表し、
Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香環基を表し；
Ｌは、置換基を有していてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－を表し；
ＸおよびＹは、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、置換基を有してしてもよい窒素原子、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表し；
ＸおよびＹが、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、または置換基を有していてもよい窒素原子である場合、Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して環を形成してもよく；
ｍは、０～２の整数を表す。］
で示される化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、消化器系疾患の予防・治療方法。
　　［１９］　
消化器系疾患の予防・治療剤を製造するための式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、
環Ａは、置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環を表し、
環Ｂは、置換基を有していてもよい５～６員の芳香環を表し、
Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香環基を表し；
Ｌは、置換基を有していてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－を表し；
ＸおよびＹは、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、置換基を有してしてもよい窒素原子、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表し；
ＸおよびＹが、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、または置換基を有していてもよい窒素原子である場合、Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して環を形成してもよく；
ｍは、０～２の整数を表す。］
で示される化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグの使用。
　化合物（Ｉ）は、優れたプロトンポンプ阻害作用を示す。ここで、オメプラゾールやランソプラゾールなどの従来型プロトンポンプ阻害薬が、H+/K+-ATPaseのシステイン残基と共有結合し、非可逆的に酵素活性を阻害するのに対し、化合物（Ｉ）は、プロトンポンプ(H+/K+-ATPase)活性を可逆的かつK+拮抗型阻害様式により阻害し、結果的に酸分泌を抑制することから、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(potassium-competitive acid blocker:P-CAB)、あるいはアシッドポンプアンタゴニスト（APA)と呼ばれることもある。
　化合物（Ｉ）は、
（１）
（a）消化性潰瘍、
（b）ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、
（c）胃炎、
（d）逆流性食道炎、
（e）症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、
（f）Ｂａｒｒｅｔｔ食道、
（g）機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、
（h）胃癌、
（i）胃ＭＡＬＴリンパ腫、
（j）非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、もしくは
（k）手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍
の治療または予防剤；
または、
（２）
消化性潰瘍、
急性ストレス潰瘍、
出血性胃炎、もしくは
侵襲ストレス
による上部消化管出血の抑制剤等の消化器系疾患の予防・治療剤
として有用である。
　さらに、化合物（Ｉ）は、気道疾患；喘息等の予防および／または治療、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助等に使用される。化合物（Ｉ）は、毒性が低く、水溶性、体内動態、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。さらに、化合物（Ｉ）は、酸性条件下でも安定であるため、腸溶製剤にすることなく通常の錠剤等として経口投与することができる。このため、錠剤等の製剤を小さくすることができることから、嚥下力の弱い病人、特に老人や小人に服用しやすくなるという利点を有する。しかも、腸溶製剤のような徐放効果はないので、胃酸分泌抑制作用の発現が速く、痛み等の症状の改善が速い。
　本明細書中、Ｃ１－６アルキル基（および置換基中のＣ１－６アルキル）としては、例えば、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、n－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、n－ペンチル、sec－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n－ヘキシル、イソヘキシル、トリフルオロメチルが挙げられる。
　本明細書中、Ｃ１－６アルコキシ基（および置換基中のＣ１－６アルコキシ）としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシが挙げられる。
　以下に、化合物（Ｉ）について、説明する。
　環Ａは、置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環を表す。
　環Ａで表される「置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環」の「５～７員の含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）のヘテロ原子を、窒素に加えて更に有していてもよい、５～７員の含窒素複素環が挙げられる。当該「５～７員の含窒素複素環」の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、アゼパン、オキサゼパン、チアゼパン等が挙げられる。
　当該「５～７員の含窒素複素環」は、置換可能な位置に、１個以上（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子（例：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）ニトロ、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）ヒドロキシ、カルバモイル、およびハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）から選択される１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）、
（６）Ｃ３－８シクロアルコキシ（例：シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ）、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ（例：フェニルオキシ、ナフチルオキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ（例：ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１－ナフチルメチルオキシ、２－ナフチルメチルオキシ、２，２－ジフェニルエチルオキシ、３－フェニルプロピルオキシ、４－フェニルブチルオキシ、５－フェニルペンチルオキシ）、
（９）メルカプト、
（１０）１～３個のハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ（例：メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ）、
（１１）Ｃ３－８シクロアルキルチオ（例：シクロプロピルチオ、シクロヘキシルチオ）、
（１２）Ｃ６－１４アリールチオ（例：フェニルチオ、ナフチルチオ）、
（１３）Ｃ７－１６アラルキルチオ（例：ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１－ナフチルメチルチオ、２－ナフチルメチルチオ、２，２－ジフェニルエチルチオ、３－フェニルプロピルチオ、４－フェニルブチルチオ、５－フェニルペンチルチオ）、
（１４）アミノ、
（１５）モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ）、
（１６）モノ－Ｃ３－８シクロアルキルアミノ（例：シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、
（１７）モノ－Ｃ６－１４アリールアミノ（例：フェニルアミノ、１－ナフチルアミノ、２－ナフチルアミノ）、
（１８）モノ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ（例：ベンジルアミノ）、
（１９）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（例：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、
（２０）ジ－Ｃ３－８シクロアルキルアミノ（例：ジシクロプロピルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ）、
（２１）ジ－Ｃ６－１４アリールアミノ（例：ジフェニルアミノ）、
（２２）ジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ（例：ジベンジルアミノ）、
（２３）ホルミル、
（２４）Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例：アセチル、プロピオニル）、
（２５）Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル（例：シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル（例：ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル）、
（２７）カルボキシ、
（２８）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
（２９）Ｃ３－８シクロアルコキシ－カルボニル（例：シクロプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル（例：フェノキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル（例：ベンジルオキシカルボニル）、
（３２）シリルオキシ－カルボニル（例：ＴＭＳ－Ｏ－ＣＯ－、ＴＥＳ－Ｏ－ＣＯ－、ＴＢＳ－Ｏ－ＣＯ－、ＴＩＰＳ－Ｏ－ＣＯ－、ＴＢＤＰＳ－Ｏ－ＣＯ－）、
（３３）カルバモイル、
（３４）チオカルバモイル、
（３５）モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
（３６）モノ－Ｃ３－８シクロアルキル－カルバモイル（例：シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、
（３７）ヒドロキシで置換されていてもよいジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例：ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル）、
（３８）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル（例：フェニルカルバモイル、１－ナフチルカルバモイル、２－ナフチルカルバモイル）、
（３９）Ｃ１－６アルキルスルホニル（例：メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
（４０）Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル（例：シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル）；
（４１）Ｃ６－１４アリールスルホニル（例：フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル）、
（４２）Ｃ１－６アルキルスルフィニル（例：メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、
（４３）Ｃ３－８シクロアルキルスルフィニル（例：シクロプロピルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル）；
（４４）Ｃ６－１４アリールスルフィニル（例：フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４５）ホルミルアミノ、
（４６）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例：アセチルアミノ）、
（４７）Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニルアミノ（例：シクロプロピル－カルボニルアミノ）、
（４８）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ（例：ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ）、
（４９）Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ（例：ベンジルカルボニルアミノ）、
（５０）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（例：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ）、
（５１）Ｃ３－８シクロアルコキシ－カルボニルアミノ（例：シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニルアミノ（例：フェノキシカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ（例：ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ１－６アルキルアミノ－カルボニルアミノ（すなわち、Ｃ１－６アルキルウレイド）（例：メチルウレイド、エチルウレイド）、
（５５）Ｃ３－８シクロアルキルアミノ－カルボニルアミノ（すなわち、Ｃ３－８シクロアルキルウレイド）（例：シクロプロピルウレイド）、
（５６）Ｃ６－１４アリールアミノ－カルボニルアミノ（すなわち、Ｃ６－１４アリールウレイド）（例：フェニルウレイド）、
（５７）Ｃ７－１６アラルキルアミノ－カルボニルアミノ（すなわち、Ｃ７－１６アラルキルウレイド）（例：ベンジルウレイド）、
（５８）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（例：メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５９）Ｃ３－８シクロアルキルスルホニルアミノ（例：シクロプロピルスルホニルアミノ）、
（６０）Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ（例：フェニルスルホニルアミノ、２－ナフチルスルホニルアミノ、１－ナフチルスルホニルアミノ）、
（６１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（例：アセトキシ、プロピオニルオキシ）、
（６２）Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニルオキシ（例：シクロプロパンカルボニルオキシ）、
（６３）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ（例：ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ）、
（６４）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ（例：メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（６５）Ｃ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニルオキシ（例：シクロプロピルオキシカルボニルオキシ）、
（６６）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニルオキシ（例：フェノキシカルボニルオキシ）、
（６７）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルオキシ（例：ベンジルオキシカルボニルオキシ）、
（６８）モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（例：メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ）、
（６９）モノ－Ｃ３－８シクロアルキル－カルバモイルオキシ（例：シクロプロピルカルバモイルオキシ）、
（７０）ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（例：ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（７１）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ（例：フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（７２）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個、）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環基（例：ピロリジン－１－イル、ピペリジノ、ピペラジン－１－イル、モルホリノ、チオモルホリノ、およびヘキサヒドロアゼピン－１－イル）、
（７３）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環基（例：２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル、１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、２－ベンゾチアゾリル、２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、２－ベンゾ［ｂ］フラニル、３－ベンゾ［ｂ］フラニル）、
（７４）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個、）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環カルボニル基（例：ピロリジン－３－カルボニル、ピペリジン－４－カルボニル）、
（７５）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環カルボニル基（例：チエニル－３－カルボニル、ピリジル－４－カルボニル）、
（７６）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個、）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環オキシ基（例：ピロリジン－３－オキシ、ピペリジン－４－オキシ）、
（７７）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環オキシ基（例：チエニル－３－オキシ、ピリジル－４－オキシ）、
（７８）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環アミノ基（例：ピロリジン－３－アミノ、ピペリジン－４－アミノ）、
（７９）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環アミノ基（例：チエニル－３－アミノ、ピリジル－４－アミノ）、
（８０）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例：ピロリジン－３－カルボニルアミノ、ピペリジン－４－カルボニルアミノ）、
（８１）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例：チエニル－３－カルボニルアミノ、ピリジル－４－カルボニルアミノ）、
（８２）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例：ピロリジン－３－カルボニルオキシ、ピペリジン－４－カルボニルオキシ）、
（８３）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例：チエニル－３－カルボニルオキシ、ピリジル－４－カルボニルオキシ）、
（８４）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環オキシカルボニルアミノ基（例：ピロリジン－３－オキシカルボニルアミノ、ピペリジン－４－オキシカルボニルアミノ）、
（８５）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環オキシカルボニルアミノ基（例：チエニル－３－オキシカルボニルアミノ、ピリジル－４－オキシカルボニルアミノ）、
（８６）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環アミノカルボニルアミノ基（例：ピロリジン－３－アミノカルボニルアミノ、ピペリジン－４－アミノカルボニルアミノ）、
（８７）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環アミノカルボニルアミノ基（例：チエニル－３－アミノカルボニルアミノ、ピリジル－４－アミノカルボニルアミノ）、
（８８）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環カルバモイル基（例：ピロリジン－３－カルバモイル、ピペリジン－４－カルバモイル）、
（８９）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環カルバモイル基（例：チエニル－３－カルバモイル、ピリジル－４－カルバモイル）、
（９０）Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例：メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）、
（９１）Ｃ３－７シクロアルキル（例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、
（９２）ハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、アミノ、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノから選択される１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例：メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、n－ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、n－ペンチル、sec－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n－ヘキシル、イソヘキシル、トリフルオロメチル）、
（９３）１～３個のハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ２－６アルケニル基（例：アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１－メチルアリル、２－ペンテニル、２－ヘキセニル）、
（９４）Ｃ２－６アルキニル基（例：プロパルギル、２－ブチニル、３－ブチニル、３－ペンチニル、３－ヘキシニル）
（９５）Ｃ６－１４アリール基（例：フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル）
（９６）Ｃ７－１６アラルキル（例、ベンジル）；
（９７）Ｃ６－１４アリール－Ｃ２－６アルケニル（例、フェニルエチレン）；
（９８）スルホ；
（９９）スルファモイル；
（１００）スルフィナモイル；
（１０１）スルフェナモイル；
（１０２）オキソ基；
（１０３）１～３個のハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）；および
（１０４）Ｃ１－６アルキル－カルバモイルアミノ（例、エチルカルバモイルアミノ）
が挙げられる。
　当該「５～７員の含窒素複素環」が有していてもよい置換基として好ましくは、例えば、
（１）ハロゲン原子（例：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）ニトロ、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）ヒドロキシ、カルバモイル、およびハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）から選択される１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）、
（６）Ｃ３－８シクロアルコキシ（例：シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ）、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ（例：フェニルオキシ、ナフチルオキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ（例：ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１－ナフチルメチルオキシ、２－ナフチルメチルオキシ、２，２－ジフェニルエチルオキシ、３－フェニルプロピルオキシ、４－フェニルブチルオキシ、５－フェニルペンチルオキシ）、
（９）メルカプト、
（１０）１～３個のハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ（例：メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ）、
（１１）Ｃ３－８シクロアルキルチオ（例：シクロプロピルチオ、シクロヘキシルチオ）、
（１２）Ｃ６－１４アリールチオ（例：フェニルチオ、ナフチルチオ）、
（１３）Ｃ７－１６アラルキルチオ（例：ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１－ナフチルメチルチオ、２－ナフチルメチルチオ、２，２－ジフェニルエチルチオ、３－フェニルプロピルチオ、４－フェニルブチルチオ、５－フェニルペンチルチオ）、
（１４）アミノ、
（１５）モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ）、
（１６）モノ－Ｃ３－８シクロアルキルアミノ（例：シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、
（１７）モノ－Ｃ６－１４アリールアミノ（例：フェニルアミノ、１－ナフチルアミノ、２－ナフチルアミノ）、
（１８）モノ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ（例：ベンジルアミノ）、
（１９）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（例：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、
（２０）ジ－Ｃ３－８シクロアルキルアミノ（例：ジシクロプロピルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ）、
（２１）ジ－Ｃ６－１４アリールアミノ（例：ジフェニルアミノ）、
（２２）ジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ（例：ジベンジルアミノ）、
（２３）ホルミル、
（２４）Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例：アセチル、プロピオニル）、
（２５）Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル（例：シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル（例：ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル）、
（２７）カルボキシ、
（２８）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
（２９）Ｃ３－８シクロアルコキシ－カルボニル（例：シクロプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル（例：フェノキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル（例：ベンジルオキシカルボニル）、
（３２）シリルオキシ－カルボニル（例：ＴＭＳ－Ｏ－ＣＯ－、ＴＥＳ－Ｏ－ＣＯ－、ＴＢＳ－Ｏ－ＣＯ－、ＴＩＰＳ－Ｏ－ＣＯ－、ＴＢＤＰＳ－Ｏ－ＣＯ－）、
（３３）カルバモイル、
（３４）チオカルバモイル、
（３５）モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
（３６）モノ－Ｃ３－８シクロアルキル－カルバモイル（例：シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、
（３７）ヒドロキシで置換されていてもよいジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例：ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル）、
（３８）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル（例：フェニルカルバモイル、１－ナフチルカルバモイル、２－ナフチルカルバモイル）、
（３９）Ｃ１－６アルキルスルホニル（例：メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
（４０）Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル（例：シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル）；
（４１）Ｃ６－１４アリールスルホニル（例：フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル）、
（４２）Ｃ１－６アルキルスルフィニル（例：メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、
（４３）Ｃ３－８シクロアルキルスルフィニル（例：シクロプロピルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル）；
（４４）Ｃ６－１４アリールスルフィニル（例：フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４５）ホルミルアミノ、
（４６）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例：アセチルアミノ）、
（４７）Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニルアミノ（例：シクロプロピル－カルボニルアミノ）、
（４８）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ（例：ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ）、
（４９）Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ（例：ベンジルカルボニルアミノ）、
（５０）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（例：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ）、
（５１）Ｃ３－８シクロアルコキシ－カルボニルアミノ（例：シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニルアミノ（例：フェノキシカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ（例：ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ１－６アルキルアミノ－カルボニルアミノ（すなわち、Ｃ１－６アルキルウレイド）（例：メチルウレイド、エチルウレイド）、
（５５）Ｃ３－８シクロアルキルアミノ－カルボニルアミノ（すなわち、Ｃ３－８シクロアルキルウレイド）（例：シクロプロピルウレイド）、
（５６）Ｃ６－１４アリールアミノ－カルボニルアミノ（すなわち、Ｃ６－１４アリールウレイド）（例：フェニルウレイド）、
（５７）Ｃ７－１６アラルキルアミノ－カルボニルアミノ（すなわち、Ｃ７－１６アラルキルウレイド）（例：ベンジルウレイド）、
（５８）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（例：メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５９）Ｃ３－８シクロアルキルスルホニルアミノ（例：シクロプロピルスルホニルアミノ）、
（６０）Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ（例：フェニルスルホニルアミノ、２－ナフチルスルホニルアミノ、１－ナフチルスルホニルアミノ）、
（６１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（例：アセトキシ、プロピオニルオキシ）、
（６２）Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニルオキシ（例：シクロプロパンカルボニルオキシ）、
（６３）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ（例：ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ）、
（６４）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ（例：メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（６５）Ｃ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニルオキシ（例：シクロプロピルオキシカルボニルオキシ）、
（６６）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニルオキシ（例：フェノキシカルボニルオキシ）、
（６７）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルオキシ（例：ベンジルオキシカルボニルオキシ）、
（６８）モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（例：メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ）、
（６９）モノ－Ｃ３－８シクロアルキル－カルバモイルオキシ（例：シクロプロピルカルバモイルオキシ）、
（７０）ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（例：ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（７１）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ（例：フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（７２）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個、）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環基（例：ピロリジン－１－イル、ピペリジノ、ピペラジン－１－イル、モルホリノ、チオモルホリノ、およびヘキサヒドロアゼピン－１－イル）、
（７３）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環基（例：２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル、１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、２－ベンゾチアゾリル、２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、２－ベンゾ［ｂ］フラニル、３－ベンゾ［ｂ］フラニル）、
（７４）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個、）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環カルボニル基（例：ピロリジン－３－カルボニル、ピペリジン－４－カルボニル）、
（７５）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環カルボニル基（例：チエニル－３－カルボニル、ピリジル－４－カルボニル）、
（７６）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個、）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環オキシ基（例：ピロリジン－３－オキシ、ピペリジン－４－オキシ）、
（７７）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環オキシ基（例：チエニル－３－オキシ、ピリジル－４－オキシ）、
（７８）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環アミノ基（例：ピロリジン－３－アミノ、ピペリジン－４－アミノ）、
（７９）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環アミノ基（例：チエニル－３－アミノ、ピリジル－４－アミノ）、
（８０）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例：ピロリジン－３－カルボニルアミノ、ピペリジン－４－カルボニルアミノ）、
（８１）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例：チエニル－３－カルボニルアミノ、ピリジル－４－カルボニルアミノ）、
（８２）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例：ピロリジン－３－カルボニルオキシ、ピペリジン－４－カルボニルオキシ）、
（８３）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例：チエニル－３－カルボニルオキシ、ピリジル－４－カルボニルオキシ）、
（８４）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環オキシカルボニルアミノ基（例：ピロリジン－３－オキシカルボニルアミノ、ピペリジン－４－オキシカルボニルアミノ）、
（８５）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環オキシカルボニルアミノ基（例：チエニル－３－オキシカルボニルアミノ、ピリジル－４－オキシカルボニルアミノ）、
（８６）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環アミノカルボニルアミノ基（例：ピロリジン－３－アミノカルボニルアミノ、ピペリジン－４－アミノカルボニルアミノ）、
（８７）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環アミノカルボニルアミノ基（例：チエニル－３－アミノカルボニルアミノ、ピリジル－４－アミノカルボニルアミノ）、
（８８）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を有する５～７員非芳香族複素環カルバモイル基（例：ピロリジン－３－カルバモイル、ピペリジン－４－カルバモイル）、
（８９）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環カルバモイル基（例：チエニル－３－カルバモイル、ピリジル－４－カルバモイル）、
（９０）Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例：メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）、
（９１）Ｃ３－７シクロアルキル（例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、
（９２）ハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、アミノ、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノから選択される１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例：メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、n－ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、n－ペンチル、sec－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n－ヘキシル、イソヘキシル、トリフルオロメチル）、
（９３）１～３個のハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ２－６アルケニル基（例：アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１－メチルアリル、２－ペンテニル、２－ヘキセニル）、
（９４）Ｃ２－６アルキニル基（例：プロパルギル、２－ブチニル、３－ブチニル、３－ペンチニル、３－ヘキシニル）
（９５）Ｃ６－１４アリール基（例：フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル）
（９６）Ｃ７－１６アラルキル（例、ベンジル）；
（９７）Ｃ６－１４アリール－Ｃ２－６アルケニル（例、フェニルエチレン）；
（９８）スルホ；
（９９）スルファモイル；
（１００）スルフィナモイル；
（１０１）スルフェナモイル；および
（１０２）オキソ基；
が挙げられる。
　当業者に明らかなように、環Ａの構成原子としてのヘテロ原子が、硫黄原子がオキソ基を有する場合、酸化された硫黄原子、すなわち、－ＳＯ－、または－ＳＯ２－が形成される。
　環Ａとして好ましくは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－スルホニル、オキソおよびＣ７－１６アラルキルから選択される１以上（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を、窒素に加えて更に有していてもよい、５～７員の含窒素複素環（例：ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、オキサゼパン、チアゼパン）である。
　環Ａとしてさらに好ましくは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－スルホニル、およびオキソから選択される１以上（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を、窒素に加えて更に有していてもよい、５～７員の含窒素複素環（例：ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、オキサゼパン、チアゼパン）である。
　環Ｂは、置換基を有していてもよい５～６員の芳香環を表す。
　環Ｂで表される「置換基を有していてもよい５～６員の芳香環」の「５～６員の芳香環」としては、例えば、ベンゼン環、ならびに環構成ヘテロ原子として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１個以上（好ましくは、１～４個、さらに好ましくは、１または２個）のヘテロ原子を有する５～６員の芳香族複素環が挙げられる。当該「芳香族複素環」の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、およびトリアジンが挙げられる。
　当該「５～６員の芳香環」は、置換可能な位置に、１個以上（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、例えば、環Ａで表される「置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環」について例示した置換基が挙げられる。
　環Ｂとして好ましくは、（a）ハロゲン、（b）シアノ、（c）カルボキシ、（d）ヒドロキシまたはカルバモイルで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、（e）ヒドロキシで置換されていてもよいジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、（f）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル－オキシ基、（g）ヒドロキシ、（h）アミノ、（i）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ、（j）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ、（k）フェニル、（l）５員複素環基（例：ピロリジン－１－イル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１個）のヘテロ原子を有する５員複素環基）、（m）Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、および（n）Ｃ１－６アルキル－カルバモイルアミノから選択される１以上（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい、５～６員の芳香環である。
環Ｂの別の態様として好ましくは、（a）ハロゲン、（b）シアノ、（c）カルボキシ、（d）ヒドロキシまたはカルバモイルで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、（e）ヒドロキシで置換されていてもよいジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、（f）モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ－カルボニルアミノ、（g）ヒドロキシ、（h）アミノ、（i）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ、（j）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ、（k）フェニル、および（l）５員複素環基（例：ピロリジン－１－イル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１個）のヘテロ原子を有する５員複素環基）、から選択される１以上（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい、５～６員の芳香環である。
　Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香環基を表す。
　Ａｒで表される「置換基を有していてもよい芳香環基」の「芳香環基」としては、例えば、Ｃ６－１０アリール基、ならびに炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１個）のヘテロ原子を有する５～１０員の芳香族複素環等の５～１０員の芳香環基が挙げられる。
　当該「Ｃ６－１０アリール基」としては、例えば、ベンゼン、およびナフタレンが挙げられる。
　当該「５～１０員の芳香族複素環」としては、例えば、
５または６員の単環式芳香族複素環［例：フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３－オキサジアゾール、１,２,４－オキサジアゾール、１,３,４－オキサジアゾール、フラザン、１,２,３－チアジアゾール、１,２,４－チアジアゾール、１,３,４－チアジアゾール、１,２,３－トリアゾール、１,２,４－トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン］；および
８～１０員の縮合芳香族複素環［例：ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、ベンゾ〔ｃ〕チオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１,２－ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１,２－ベンゾイソチアゾール、１Ｈ－ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α－カルボリン、β－カルボリン、γ－カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、インドリジン、ピロロピリジン、ピロロ〔１,２－ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１,５－ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２－ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,５－ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２－ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１,２－ａ〕ピリミジン、１,２,４－トリアゾロ〔４,３－ａ〕ピリジン、１,２,４－トリアゾロ〔４,３－ｂ〕ピリダジン］が挙げられる。
　当該「８～１０員の縮合芳香族複素環」として好ましくは、例えば、前記した１個の５または６員の単環式芳香族複素環が１個のベンゼン環と縮合した複素環、または前記した５または６員の単環式芳香族複素環の、同一または異なった、２個の複素環が縮合した複素環が挙げられる。
　当該「芳香環基」は、１個以上（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、例えば、環Ａで表される「置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環」について例示した置換基が挙げられる。
　Ａｒとして好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシカルボニルから選択される１以上（好ましくは１～３個）の置換基を有していてもよい５～１０員の芳香環基（例：フェニル、ピリジル、チアゾリル）等である。
　Ａｒとしてさらに好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシから選択される１以上（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい５～１０員の芳香環基（例：フェニル、ピリジル、チアゾリル）等である。
　Ｌは、置換基を有していてもよいＣ１－４アルキレン（例：メチレン、ジメジレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチレン）、または－ＳＯ２－を表す。
　当該Ｃ１－４アルキレンは、１個以上（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、例えば、環Ａで表される「置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環」について例示した置換基が挙げられる。ただし、置換されていてもよい芳香環基は除外される。芳香環基として、具体的には「炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族複素環基」および「Ｃ６－１４アリール基（例：フェニル、ナフチル）」が挙げられる。
　Ｌとして特に好ましくは、オキソ基で置換されていてもよいＣ１－４アルキレン等または－ＳＯ２－、さらに好ましくは、オキソ基で置換されていてもよいＣ１－４アルキレン、さらにより好ましくは、Ｃ１－４アルキレン、最も好ましくは、ジメチレン等である。
　ＸおよびＹは、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、置換基を有してしてもよい窒素原子、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表す。
　ＸおよびＹで表される「置換基を有してしてもよい炭素原子」、および「置換基を有してしてもよい窒素原子」の置換基としては、例えば、環Ａで表される「置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環」について例示した置換基が挙げられる。なお、ＸおよびＹでそれぞれ表される「置換基を有していてもよい炭素原子」には、例えば、置換基をもたない、ＣＨおよびＣＨ２が包含され、一方、「置換基を有していてもよい窒素原子」には、置換基をもたない、ＮＨも包含される。
　ＸおよびＹで表される「酸化されていてもよい硫黄原子」は、－ＳＯ－、または－ＳＯ２－である。
　Ｘは、好ましくは、ＣＨ２または酸素原子である。
　Ｙは、好ましくは、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい炭素原子、ＮＨ、または硫黄原子であり、より好ましくは、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、ＮＨ、または硫黄原子である。
　ｍは、０または１である。
　ただし、ｍが０（ゼロ）のとき、Ｘは好ましくは、酸素原子ではない。
　これに代えて、ＸおよびＹが、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、または置換基を有していてもよい窒素原子である場合、Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して環を形成してもよい。Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して環を形成する化合物（Ｉ）は、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、
環Ａは、置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環を表し、
環Ｂは、置換基を有していてもよい５～６員の芳香環を表し、
Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香環基を表し；
Ｌは、置換基を有していてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－を表し；
ＸおよびＹは、
それぞれ、置換基を有していてもよい炭素原子、または置換基を有していてもよい窒素原子であり、Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して環を形成しており；
ｍは、０～２の整数を表す。］（各記号の定義は、上記化合物（Ｉ）の説明に記載のものと同義である。）で示される化合物またはその塩である。
Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して形成される環としては、例えば、５～６員の芳香環、および５～７員非芳香族複素環が挙げられる。
　当該「５～６員の芳香環」としては、環Ｂで表される「５～６員の芳香環」について例示した環が挙げられる。
　当該「５～７員非芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１個）のヘテロ原子を有する５～７員（好ましくは５員）非芳香族複素環（例：ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、およびヘキサヒドロアゼピン）が挙げられる。Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して形成される環としては、ピロール等が好ましい。下記に、単なる説明のためであるが、Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して形成される環がピロールである場合の、化合物（Ｉ）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　ｍは、０～２の整数を表す。なかでも好ましくは、０および１である。
　化合物（Ｉ）として特に好ましくは、
環Ａが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－スルホニル、オキソ、およびＣ７－１６アラルキルから選択される１以上（好ましくは１～３個）の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を窒素に加えて更に有していてもよい、５～７員の含窒素複素環であり；
環Ｂが、（a）ハロゲン、（b）シアノ、（c）カルボキシ、（d）ヒドロキシまたはカルバモイルで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、（e）ヒドロキシで置換されていてもよいジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、（f）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基、（g）ヒドロキシ、（h）アミノ、（i）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ、（j）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ、（k）フェニル、（l）５員複素環基（例、ピロリジル－１－イル等）、（m）Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、および（n）Ｃ１－６アルキル－カルバモイルアミノから選択される１以上（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい、５～６員の芳香環であり；
Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシカルボニルから選択される１以上（好ましくは１～３個）の置換基を有していてもよい５～１０員の芳香環基であり；
Ｌは、オキソ基で置換されていてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－であり；
ＸおよびＹは、それぞれ、ＣＨ２または酸素原子であり；
ｍは、０または１である化合物である。
　化合物（Ｉ）として、別の態様として好ましくは、
環Ａが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－スルホニル、およびオキソから選択される１以上（好ましくは１～３個）の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を窒素に加えて更に有していてもよい、５～７員の含窒素複素環であり；
環Ｂが、（a）ハロゲン、（b）シアノ、（c）カルボキシ、（d）ヒドロキシまたはカルバモイルで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、（e）ヒドロキシで置換されていてもよいジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、（f）モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ－カルバモイル、（g）ヒドロキシ、（h）アミノ、（i）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ、（j）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ、（k）フェニル、および（l）５員複素環基から選択される１以上（好ましくは１～３個）の置換基を有していてもよい、５～６員の芳香環であり；
Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシから選択される１以上（好ましくは１～３個）の置換基を有していてもよい５～１０員の芳香環基であり；
Ｌは、オキソ基で置換されていてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－であり；
Ｘは、ＣＨ２または酸素原子であり；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、ＮＨ、または硫黄原子であり；
ｍは、０または１である化合物である。
　化合物（Ｉ）における塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
［製造方法］
　本発明の化合物（Ｉ）の製造法を、以下に説明する。
　本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法などにより得られる。反応式中の化合物の各記号は、前記と同意義を示す。
なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）における塩と同様のものなどが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
　以下にその反応式の略図を示した。化合物（ＩＩＩ）は、工程１で、化合物（ＩＩ）より、カルボニル基のα位を酸化し、窒素官能基を導入することによって製造することができる。例えば、公知の方法等（例、特開平８－１２６５０）に準じて、ブロム化し、ブロムをアジド基に置換した後、アジド基を還元することによって製造することができる。
　カルボニル基のα位を酸化するブロム化剤としては、フェニルトリメチルアンモニウム　トリブロミド、Ｎ－ブロムコハク酸イミドなどが用いられる。ブロム化剤の使用量は、それぞれ化合物（ＩＩ）１モルに対し、約０．５～約１０モル、好ましくは約１～約５モルである。また所望によりブロム化剤とともに酸触媒を加えても良い。酸触媒としては、プロトン酸（たとえば、酢酸、トリフルオロ酢酸など）などを用いることができる。
　本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの炭化水素類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリンなどのアニリン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
　反応温度は通常約－７８～約１００℃、好ましくは約－２０～約４０℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。反応時間は通常約１０分～約２４時間、好ましくは約３０分～約１６時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
　アジド化剤としては、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムなどが用いられる。アジド化剤の使用量は、それぞれ化合物（ＩＩ）１モルに対し、約０．５～約１０モル、好ましくは約１～約５モルである。また所望によりアジド化剤とともに酸触媒を加えても良い。酸触媒としては、プロトン酸（たとえば、酢酸、トリフルオロ酢酸など）などを用いることができる。
　本反応は、非プロトン性溶媒などの適当な溶媒（例えば、極性化合物（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド 、ジメチルスルホキシド 、ＨＭＰＡ）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル)、エーテル化合物（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン）、ケトン化合物（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン)、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど)、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、および、それらの混合溶媒などの中で行うことができる
　反応温度は通常約－７８～約６０℃、好ましくは約－２０～約２０℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。反応時間は通常約１０分～約２４時間、好ましくは約３０分～約１２時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
　アジドの還元反応に用いられる還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬、遷移金属（パラジウム－炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いた接触還元があげられる。還元反応に用いられる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられる。
　還元反応の反応温度は、通常約－２０～約８０℃であり、好ましくは約０～約４０℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。還元反応の反応時間は通常、５分から２４時間であり、好ましくは約３０分～約１２時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　当該反応式中、
Ｒ１は、
水素、
Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
シアノ、カルボキシ、または、
ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプトで置換されていてもよいＣ１－５アルキル基を；
Ｒ２は、
水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプトで置換されていてもよいＣ１－４アルキルカルボニル、または
アミノの保護基を；
Ｒ３は、アミノの保護基を；
Ｘ１は、脱離基を；および
Ｘ２は、脱離基を示す。
　Ｒ２およびＲ３で示されるアミノ基の保護基としては、有機合成化学の分野で広く用いられるアミノ基の保護基（具体的には例えば、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基等が用いられるが、容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
　Ｘ１およびＸ２で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１－４アルカンスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基（例、ｐ－トルエンスルホニルオキシ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１－４アルカンカルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、置換されていてもよいベンゼンカルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）等が挙げられる。
　化合物（ＩＩ）は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。例えば、４－フェニルブチル酸、３－フェニルプロピオン酸などの原料化合物から、脱水型フリーデルクラフツ反応によるテトラロン類及びインダノン類の合成として公知の方法（Ｌ．　Ｂ．　Ｈａｎ，　Ｃ．　Ｚｈａｎｇ，　Ｈ．　Ｙａｚａｗａ，　Ｓ．　Ｓｈｉｍａｄａ，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　，　２００４　，　１２６　，　５０８０）に従い、目的とする化合物（ＩＩ）を得ることができる。また、Ｒ１が水素である化合物（ＩＩ）（例えば、６－メトキシ－１－テトラロンなど）から、塩基存在下、炭酸ジメチルなどとの反応により、Ｒ１がメチルエステル基（メトキシカルボニル基）などＣ１－６アルコキシカルボニルである化合物（ＩＩ）を得ることができる。
　工程２で、化合物（IＶ）は化合物（ＩＩＩ）より、アミノ基との分子内アルキル化などの環化反応によって製造することができる。Ｒ１が水素の場合、公知の方法等（例、Ｒａｌｐｈ　Ｅ．　Ｂｏｗｍａｎ，　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．　１，　１９８０，　２１２６　－　２１３３）に準じて、塩基存在下、１，４－ジブロモブタン、ジビニルスルホンなどと、カルボニル基のα位における炭素―炭素結合反応を同じ反応系内で進行させることでも製造できる。当該分子内アルキル化反応では、特には限定されないが、適当な塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮなど）の存在下、行われうる。当該分子内アルキル化は、特に限定はされないが、適当な溶媒（例えば、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、極性化合物（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、エーテル化合物（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタンなど）、エステル化合物（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）、および、それらの混合溶媒などが用いられる。
　反応温度は通常約－７８～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。反応時間は通常約１０分～約４８時間、好ましくは約３０分～約１６時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
　工程３で、化合物（Ｖ）は化合物（ＩＶ）から、公知またはそれに準じる方法を用いて、Ｒ２部位を脱保護して除去することによって製造することができる。アミノ基の保護基の脱保護反応は、例えば、アセチル基、ベンゾイル基などの保護基に対しては、酸性条件下における脱保護反応、もしくは、塩基性の加水分解による脱保護反応等が挙げられる。酸性条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、フルオロベンゼン、トリフルオロベンゼン、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）中、または、有機溶媒の非存在下、あるいは、その水溶液中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、通常約０～約１００℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。塩基性の加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、水、または、それらの２以上の混合溶媒中、無機酸（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下、通常約０～約２００℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
　ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基などの保護基に対しては、酸性条件下における脱保護反応、もしくは、加水素分解による脱保護反応等が挙げられる。酸性条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、フルオロベンゼン、トリフルオロベンゼン、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）中または有機溶媒の非存在下またはその水溶液中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、通常約０～約１００℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸、または、それらの２以上の混合溶媒等中、触媒（パラジウム－炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、通常約０～約１００℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
　ベンジル基などの保護基に対しては、１－クロロエチル　クロロカルボナートと反応させた後、メタノールなどの溶媒中で加熱することによる脱保護反応、もしくは、加水素分解による脱保護反応等が挙げられる。１－クロロエチル　クロロカルボナートと反応させる反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、フルオロベンゼン、トリフルオロベンゼン、ジオキサン、酢酸エチル等）中、通常約０～約１００℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸、または、それらの２以上の混合溶媒等中、触媒（パラジウム－炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０～約１００℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
　これら一連の脱保護における反応時間は通常約１０分～約７２時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
　工程４で、化合物（Ｖ）は化合物（ＩＩＩ）を、公知またはそれに準じる方法を用いて、Ｒ１部位とＲ２部位を分子内アルキル化などの環化反応によって製造することができる。例えば、公知の方法等（例、特開平８－２５３４４７）に準じて、Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ１－５アルキル基（例、ヒドロキシメチル基）であり、かつＲ２がハロゲン原子で置換されたＣ１－４アルキルカルボニル（例、クロロアセチル基）である化合物（ＩＩＩ）を、塩基存在下、環化反応させることで製造できる。
　Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ１－５アルキル基（例、ヒドロキシメチル基）である化合物（ＩＩＩ）は、Ｒ１がＣ１－６アルコキシカルボニル（例、メチルエステル）である化合物（ＩＩＩ）を還元して得ることもできる。また、Ｒ２がハロゲン原子で置換されたＣ１－４アルキルカルボニル（例、クロロアセチル基）である化合物（ＩＩＩ）は、Ｒ２が水素原子である化合物（ＩＩＩ）をアシル化して得ることもできる。
メチルエステル基などのエステル基の還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類などが用いられる。還元剤の使用量は、それぞれ化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、約０．５～約１０モル、好ましくは約１～約５モルであるの。また所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。酸触媒としては、プロトン酸（たとえば、酢酸、トリフルオロ酢酸など）およびルイス酸（たとえば、塩化アルミニウムなど）などを用いることができる。
　本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの炭化水素類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリンなどのアニリン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
　反応温度は通常約０～約１２０℃、好ましくは約２５～約６０℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。反応時間は通常約１０分～約２４時間、好ましくは約３０分～約１２時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
　上記クロロアセチル化のようなアシル化において、カルボン酸の酸ハロゲン化物または酸無水物を用いる反応では、脱酸剤の存在下で行うのが好ましい。脱酸剤としては、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジンなどの第３級有機塩基や飽和炭酸ナトリウムなどの公知の無機塩基が使用される。アミンとカルボン酸の酸ハロゲン化物または酸無水物との量的割合は、理論的には等モルでよいが、通常はカルボン酸の酸ハロゲン化物または酸無水物が過剰に用いられる。
　上記アシル化反応は、反応に悪影響を及ぼさないような有機溶媒中で行われ、有機溶媒としては、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトン、酢酸エチル、または、これらの混合溶媒などが使用される。反応温度は通常約０～約１２０℃、好ましくは約２５～約６０℃である。反応時間は、反応温度、酸ハロゲン化物または酸無水物、もしくは、カルボン酸またはその反応性誘導体の種類により左右され、一般には特定できないが、反応時間は通常約１０分～約２４時間、好ましくは約３０分～約１２時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
　当該分子内アルキル化反応では、特には限定されないが、適当な塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮなど)の存在下、行われうる。当該分子内アルキル化は、特に限定はされないが、適当な溶媒（例えば、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、極性化合物（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド)、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど)、エーテル化合物（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタンなど）、エステル化合物（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど)、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど)、脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）、および、それらの混合溶媒などの中で行うことができる。
　反応温度は通常約－３０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。反応時間は通常約１０分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
　工程５は、化合物（ＶＩ）から、公知の方法等に準じて、適当な塩基の存在下、化合物（ＶＩＩ）でアルキル化して化合物（ＶＩＩＩ）を合成する方法である。化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩ）の使用量１モルに対して、約１モルないし３モル、好ましくは約１モルないし１．５モルである。塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）の使用量１モルあたり、約１モルないし約１０モル、好ましくは約１モルないし２．０モルである。適当な塩基として、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド（以下、ＬＨＭＤＳとも称する)、リチウムジイソプロピルアミド（以下、ＬＤＡとも称する)ナトリウムヘキサメチルジシラジド（以下、ＮＨＭＤＳとも称する)、カリウムヘキサメチルジシラジド（以下、ＫＨＭＤＳとも称する)、カリウムｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなどを用いて、非プロトン性溶媒などの適当な溶媒（例えば、極性化合物（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ＨＭＰＡ）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル)、エーテル化合物（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン）。ケトン化合物（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン)、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど)、脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）。および、それらの混合溶媒などの中で行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば約－１００～約１００℃、好ましくは約－８０～約３０℃の反応温度、および例えば瞬時～３日、好ましくは瞬時～１時間の反応時間で行うことができる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度や時間を選択することができる。
　化合物（ＶＩ）は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。例えば、ピペリジン－２－カルボン酸などの原料化合物から、塩基存在下、塩化ベンゾイルなどと反応した後、カルボキシル基をカルボキサミド基を介して塩化ホスホリルと反応させることによりニトリル基とすることで、１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリルなどの化合物（ＶＩ）を得る。
　化合物（ＶＩＩ）は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。例えば、２－（４－メトキシフェニル）エタノールなどの原料化合物から、塩基存在下、塩化ｐ－トルエンスルホニルと反応させた後、ヨウ化ナトリウムと反応させることにより、１－（２－ヨードエチル）－４－メトキシベンゼンなどの化合物（ＶＩＩ）を得る。
　工程６で、化合物（Ｖ）は、公知の方法等に準じて、有機溶剤中でフリーデルクラフツ触媒の存在下で、化合物（ＶＩＩＩ）を反応させて分子内環化した後、塩基性条件下などの加水分解などの脱保護反応によってＲ３を除去することによって得られる。フリーデルクラフツ触媒を用いる際の有機溶剤としては、特に制限されるものではないが、例えば、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、二硫化炭素、ニトロベンゼン、トルエン、フルオロベンゼン、トリフルオロベンゼン、及び、ベンゾニトリル等が挙げられる。使用できるフリーデルクラフツ触媒は、特に制限されず、公知のフリーデルクラフツ触媒が使用できるが、例えば、塩化アルミニウム、塩化アンチモン、塩化第二鉄、塩化第一鉄、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、四塩化錫、塩化ビスマス、塩化亜鉛、塩化水銀、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル及びポリリン酸等が挙げられる。フリーデルクラフツ触媒の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、０．１～１０モル、好ましくは０．５～５モルである。
　反応温度は通常約－７８～約１５０℃、好ましくは約０～約１００℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。反応時間は通常約１０分～約２４時間、好ましくは約３０分～約１６時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
　塩基性などの加水分解反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、水、または、それらの２以上の混合溶媒中、無機酸（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）などの存在下、通常約０～約２００℃の温度で行なわれる。反応時間は通常約１０分～約７２時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
　工程７は、化合物（Ｖ）から、公知の方法等に準じて、適当な塩基の存在下、化合物（ＩＸ）を用いてアルキル化、アシル化、スルホニル化などして化合物（Ｉ）を合成する方法である。化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（Ｖ）の使用量１モルに対して、約１モルないし５モル、好ましくは約１モルないし２．０モルである。塩基の使用量は、化合物（Ｖ）の使用量１モルあたり、約１モルないし１０モル、好ましくは約１モルないし３．０モルである。適当な塩基として、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンなどの第３級有機塩基や水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔ－ブトキシド、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなどを用いて、非プロトン性溶媒などの適当な溶媒（例えば、極性化合物（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ＨＭＰＡ）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、エーテル化合物（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン）、ケトン化合物（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど)、脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、および、それらの混合溶媒などの中で行うことができる。反応温度は通常約－７８～約１５０℃、好ましくは約０～約１００℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。反応時間は通常約３０分～約４８時間、好ましくは約１時間～約２４時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
　化合物（ＩＸ）は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。例えば、２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）エタノールなどの原料化合物から、トリフェニルフォスフィン、および、ヨウ素と反応させることにより、４－フルオロ－１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼンなどの化合物（ＩＸ）を得る。
　光学活性な化合物（Ｉ）を得るには、化合物（Ｖ）を、公知またはそれに準じる方法を用いて光学分割し、光学活性体である化合物（Ｖ）にしてから用いてもよい。光学分割の方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。「分別再結晶法」としては、ラセミ体と光学活性な化合物〔例、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－１－フェネチルアミン、（－）－１－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシン等）とで塩を形成させ、これを分別再結晶法などによって分離し、所望により中和工程に付し、フリーの光学異性体を得る方法が挙げられる。「キラルカラム法」としては、ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）に付す方法が挙げられる。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（トーソー社製）またはダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムにラセミ体を添加し、水、緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、ヘキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン、トリエチルアミンなど）、またはこれらの混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方法が挙げられる。例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイセンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する方法が挙げられる。「ジアステレオマー法」としては、ラセミ体および光学活性な試薬を反応させてジアステレオマーの混合物を得、次いで通常の分離手段（例、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）により一方のジアステレオマーを得た後、化学反応（例、酸加水分解反応、塩基性加水分解反応、加水素分解反応等）に付して光学活性な試薬部位を切り離し、目的とする光学異性体を得る方法が挙げられる。当該「光学活性な試薬」としては、例えば、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸などの光学活性な有機酸；（１Ｒ－エンド）－２－（クロロメトキシ）－１，３，３－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの光学活性なアルコキシメチルハライドなどが挙げられる。
　いずれの場合にも、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応または置換基交換反応を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせることにより、化合物（Ｉ）を合成することができる。
　前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）に記載の方法などに準じて行えばよい。
　化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
　化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
　化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ－ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、前記の化合物（Ｖ）の光学分割と同様の方法などによってラセミ体から分割された光学異性体も得ることができる。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。
　化合物（Ｉ）は、中でも、プロトンポンプ阻害作用の観点から、次式中のアスタリスクで示される不斉炭素についてＳ体である光学活性体が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、アスタリスクは不斉炭素を示す。他の記号は前記と同義である。］
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
　同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）と同様に、化合物（Ｉ）のプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本発明の化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、プロトンポンプ阻害作用を有し、効果的に胃酸の分泌を抑制する。また、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄など）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
　本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、
消化性潰瘍（例、胃潰瘍、手術後ストレスによる胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍等）；
ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群；
胃炎；
びらん性食道炎；
びらん性逆流性食道炎などの逆流性食道炎；
非びらん性胃食道逆流症あるいは食道炎を伴わない胃食道逆流症などの症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))；
機能性ディスペプシア（functional dyspepsia）；
胃癌（インターロイキン－１の遺伝子多型によるインターロイキン－１βの産生促進に伴う胃癌を含む）；
胃ＭＡＬＴリンパ腫；
消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス（例、手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）等による上部消化管出血；
気道疾患（airway disorders）；
喘息（asthma）等の治療または予防、ならびに
麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助等に有用である。
　ここで、上記逆流性食道炎および症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))を合わせて単にＧＥＲＤと称する場合がある。
　本発明の医薬（医薬組成物）中の、本発明化合物の含有量は、組成物全体の約０．０１～１００重量％である。当該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、抗潰瘍剤として、成人（６０ｋｇ）に対し経口的に投与する場合、有効成分として約０．５～約１５００ｍｇ／日、好ましくは約５～約１５０ｍｇ／日である。本発明化合物は、１日１回または２～３回に分けて投与してもよい。
　本発明化合物は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等の製剤として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。とりわけ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等として経口剤として好適に投与される。
　本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
　当該「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、でんぷん、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
　当該「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。
　当該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　当該「崩壊剤」としては、（１）クロスポビドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ－旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）等スーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられる。当該「クロスポビドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１－ビニル－２－ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１－エテニル－２－ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ－１０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ－１０（ＩＳＰ社製）等である。
　当該「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等〕等が挙げられる。
　当該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。当該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。当該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。当該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６・ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。当該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
　当該「溶剤」としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　当該「溶解補助剤」としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　当該「懸濁化剤」としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
　当該「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　当該「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　当該「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　当該「防腐剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　当該「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。
　当該「着色剤」としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号等の食用色素；食用レーキ色素、ベンガラ等が挙げられる。
　当該「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
　当該「酸味剤」としては、例えば、クエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
　当該「発泡剤」としては、例えば、重曹等が挙げられる。
　当該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えば、レモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリー等が挙げられる。
　本発明化合物は、自体公知の方法に従い、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤等の担体を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けることもできる。
　本発明化合物を例えば口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発明化合物および必要により塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子含有被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、次にクエン酸トリエチル含有腸溶性被覆層で被覆し、さらにポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、最後にマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法によって製造することができる。
　上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ－５５（商品名；レーム社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名；三洋化成社製）等〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック等の水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）等〕等の徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油等の可塑剤等の一種または二種以上混合したもの等からなる層が挙げられる。
　上記「添加剤」としては、例えば、水溶性糖アルコール（例、ソルビトール、マンニトールおよびマルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール等）、結晶セルロース（例、セオラスＫＧ　８０１、アビセルＰＨ　１０１、アビセルＰＨ　１０２、アビセルＰＨ　３０１、アビセルＰＨ　３０２、アビセルＲＣ－５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、ＬＨ－２２、ＬＨ－３２、ＬＨ－２３、ＬＨ－３３（信越化学（株））およびこれらの混合物等）等が挙げられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤等も用いられる。
　本発明化合物は、さらに他の１～３種の活性成分と併用してもよい。
　当該「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。
　当該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン（piperacillin）、メシリナム、アンピシリン（ampicillin）、テモシリン（temocillin）、バカンピシリン（bacampicillin）、アスポキシリン（aspoxicillin）、スルタミシリン（sultamicillin）、レナンピシリン（lenampicillin）等）、セフェム系抗生物質（例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン（roxithromycin）、ロキタマイシン（rokitamycin）、フルリスロマイシン（flurithromycin）、テリスロマイシン（telithromycin）等）、テトラサイクリン系抗生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、アミカシン等）、イミペネム等が挙げられる。中でも、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。
　当該「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール（metronidazole）、ミコナゾール等が挙げられる。
　当該「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩、ビスマス次サリチル酸塩（bithmuth subsalicylate）等が挙げられる。
　当該「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。
　とりわけ、ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩と、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）およびエリスロマイシン系抗生物質（例、クラリスロマイシン等）とが好ましく用いられる。
　ヘリコバクター・ピロリ除菌を目的として、本発明化合物は単独で抗H.pylori作用（静菌作用あるいは除菌作用）を有するが、その胃内ｐＨの調節作用等によって他の抗生物質の抗菌作用を増強でき、併用する抗生物質の作用に基づく除菌効果の補助的な作用も演じる。
　当該「他の活性成分」と本発明の化合物（Ｉ）またはその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
　また、本発明化合物は消化管運動促進薬、下部食道括約筋に作用する薬物（例、一過性下部食道括約筋弛緩抑制剤等）、ClC-2チャンネル開口薬(ClC-2 channel opener)(腸液分泌促進薬)、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、制酸薬、鎮静薬、健胃消化薬あるいは非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）と併用しても良い。
　当該「消化管運動促進薬」としては、例えば、ドンペリドン、メトクロプラミド、モサプリド、イトプリド、テガセロッド等が挙げられる。
　当該「下部食道括約筋に作用する薬物」としては、例えば、バクロフェンやその光学活性体などのGABA-B受容体作動薬等が挙げられる。
　当該「ClC-2チャンネル開口薬(腸液分泌促進薬)」としては、ルビプロストン等が挙げられる。
　当該「ヒスタミンH2受容体拮抗薬」としては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン、ラフチジン（lafutidine）等が挙げられる。
　当該「制酸薬」としては、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム等が挙げられる。
　当該「鎮静薬」としては、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド等が挙げられる。
　当該「健胃消化薬」としては、ゲンチアナ、センブリ、ジアスターゼ等が挙げられる。
　当該「非ステロイド性抗炎症剤」としては、例えば、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、メフェナミン酸、ジクロフェナク、エトドラク、ピロキシカム、セレコシブ等が挙げられる。
　消化管運動促進薬、下部食道括約筋に作用する薬物、ClC-2チャンネル開口薬(腸液分泌促進薬)、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、制酸薬、鎮静薬、健胃消化薬あるいは非ステロイド性抗炎症剤と本発明の化合物（Ｉ）またはその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
　本発明化合物はまた、以下の薬剤と併用してもよい。
　(i)プロトンポンプ阻害薬［例：オメプラゾール(omeprazole)、エソメプラゾール(esomeprazole)、パントプラゾール(pantoprazole)、ラベプラゾール(rabeprazole)、テナトプラゾール(tenatoprazole)、イラプラゾール(ilaprazole)およびランソプラゾール(lansoprazole)］；
　(ii)経口制酸合剤［例：Maalox（商標）、Aludrox（商標）およびGaviscon（商標）］；
　(iii)粘膜保護剤［例：ポラプレジンク(polaprezinc)、エカベトナトリウム(ecabet sodium)、レバミピド(rebamipide)、テプレノン(teprenone)、セトラキサート(cetraxate)
、スクラルファート(sucralfate)、クロロピリン銅(chloropylline-copper)およびプラウノトール(plaunotol)］；
　(iv)抗ガストリン剤［例：抗ガストリンワクチン、イトリグルミド(itriglumide)およびZ-360］；
　(v)5-HT3アンタゴニスト［例：ドラセトロン(dolasetron)、パロノセトロン(palonosetron)、アロセトロン(alosetron)、アザセトロン(azasetron)、ラモセトロン(ramosetron)、ミトラザピン(mitrazapine)、グラニセトロン(granisetron)、トロピセトロン(tropisetron)、E-3620、オンダンセトロン(ondansetron)およびインジセトロン(indisetron)］；
　(vi)5-HT4アゴニスト［例：テガセロド(tegaserod)、モサプリド(mosapride)、シニタプリド(cinitapride)およびオキシトリプタン(oxtriptane)］；
　(vii)緩下剤［例：Trifyba（商標）、Fybogel（商標）、Konsyl（商標）
、Isogel（商標）、Regulan（商標）、Celevac（商標）およびNormacol（商標）］；
　(viii)GABABアゴニスト［例：バクロフェン(baclofen)およびAZD-3355］；
　(ix)GABABアンタゴニスト［例：GAS-360およびSGS-742］；
　(x)カルシウムチャネルブロッカー［例：アラニジピン(aranidipine)、ラシジピン(lacidipine)、ファロジピン(falodipine)、アゼルニジピン(azelnidipine)、クリニジピン(clinidipine)、ロメリジン(lomerizine)、ジルチアゼム(diltiazem)、ガロパミル(gallopamil)、エフォニジピン(efonidipine)、ニソルピジン(nisoldipine)、アムロジピン(amlodipine)、レルカニジピン(lercanidipine)、ベバントロール(bevantolol)、ニカルジピン(nicardipine)、イスラジピン(isradipine)、ベニジピン(benidipine)、ベラパミル(verapamil)、ニトレンジピン(nitrendipine)、バルニジピン(barnidipine)、プロパフェノン(propafenone)、マニジピン(manidipine)、ベプリジル(bepridil)、ニフェジピン(nifedipine)、ニルバジピン(nilvadipine)、ニモジピン(nimodipine)およびファスジル(fasudil)］；
　(xi)ドーパミンアンタゴニスト［例：メトクロプラミド(metoclopramide)、ドンペリドン(domperidone)およびレボスルピリド(levosulpiride)］；
　(xii)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特に、NK-3、NK-2およびNK-1アンタゴニスト［例：ネパズタント(nepadutant)、サレズタント(saredutant)、タルネタント(talnetant)、(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]ナフチリジン-6-13-ジオン、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MK-869)、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント(dapitant)および3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]-2-フェニル-ピペリジン(2S,3S)］；
　(xiii)一酸化窒素シンターゼ阻害薬［例：GW-274150、ティラルギニン(tilarginine)、P54、グアニジオエチルジスルフィド(guanidioethyldisulfide)およびニトロフルビプロフェン(nitroflurbiprofen)］；
　(xiv)バニロイドレセプター１アンタゴニスト［例：AMG-517およびGW-705498］；
　(xv)グレリンアゴニスト［例：カプロモレリン(capromorelin)およびTZP-101］；
　(xvi)AchE放出刺激剤［例：Z-338およびKW-5092]。
　上記(i)～(xvi)の薬剤と本発明の化合物（Ｉ）またはその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
　上述のように、本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としてより具体的には、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、併用薬物と本発明の化合物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物の投与の後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物の投与後、併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形および投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分～１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
　併用薬物は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１～約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５～約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～数回（例、３回）投与するのが望ましい。
　本発明の化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。
　本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、それらは、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈など）に安全に投与することができる。
　本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
　本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
　上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
　併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１～１００重量部用いればよい。
　例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１～５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度の範囲である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１～約５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５～約２０重量％の範囲である。
　本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約１０～約９０重量％の範囲である。
　本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要がある場合もある。
　以下に参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
　以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃～約３５℃を示すが、特に厳密に限定されるものではない。液体の混合比は体積比を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％を示す。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはMERCK社製シリカゲル６０（０．０６３－０．２００ｍｍ）あるいは富士シリシア化学（株）Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（商品名）ＮＨ（塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載）を用いて実施した。融点は柳本微量融点測定装置またはＢｕｅｃｈｉ微量融点測定装置（Ｂ－５４５）を用いて測定し、補正は行わずに記載した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用い、Ｖａｒｉａｎ　Ｇｅｍｉｎｉ－２００（２００ＭＨｚ）型、Ｍｅｒｃｕｒｙ－３００（３００ＭＨｚ）型スペクトルメーター、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＶＡＮＣＥ　ＡＶ３００（３００ＭＨｚ）およびＪＮＭ－ＡＬ４００型（４００ＭＨｚ）核磁気共鳴装置ＪＥＯＬ　ＤＡＴＵＭ（日本電子データム（株））を用いて測定した。測定結果の表記には以下の略号を使用する。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄ:ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｔ：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）、ｂｒs：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）、Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）、Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）。
参考例１
２－ブロモ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（３５．６ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、フェニルトリメチルアンモニウム　トリブロミド（７６．７ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させながら１６時間攪拌した後、生じた沈殿物を濾別した。濾液を濃縮した後、残留物をイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物（４２．９ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３－２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．５，４．２Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．８，６．１Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，４．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
参考例２
Ｎ－（６－メトキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ２－ブロモ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（４２．９ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８５０ｍＬ）溶液を－１５～－５℃に冷却した後、酢酸（２１．２ｍＬ）、及びアジ化ナトリウム（２２．３ｇ）の水溶液（７０ｍＬ）を加えた。同温度で６時間攪拌した後、反応溶液に水を加え、沈殿物を濾別し、イソプロピルエーテルで洗浄して得られた白色粉末（３８．１ｇ）をＴＨＦ（８５０ｍＬ）に溶解した後、氷冷下、無水酢酸（２４．６ｍＬ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５．２ｇ）を加えた。反応溶液を水素気流下、室温で１６時間攪拌した後、反応溶液をセライト濾過した。濾液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５．２ｇ）を加え、室温で８時間攪拌した後、反応溶液をセライト濾過した。濾液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が８３対１７から１００対０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（１３．５ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１３．４，１２．４，４．３Ｈｚ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．９，４．５，２．５Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．３，２．５Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１３．０，４．５Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１，４．９Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
参考例３
１’－アセチル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 窒素雰囲気下、Ｎ－（６－メトキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド（６．９４ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、１，４－ジブロモブタン（１８．９ｍＬ）、及び５０～７２％油性水素化ナトリウム（３．１４ｇ）を加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させながら５時間攪拌した後、反応溶液に水を加えた。反応溶液を酢酸エチル、及びクロロホルムで抽出した後、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が５０対５０から８３対１７の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（６．５３ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７１－１．８６（4Ｈ，ｍ），１．８９－２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０７－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１２．８，５．１Ｈｚ），２．７２－３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１６－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例４
６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 １’－アセチル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（６．５３ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（５０ｍＬ）を加えた。反応溶液を３日間加熱還流した後、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から１００対０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（３．５８ｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１－１．６１（３Ｈ，ｍ），１．６１－１．８５（３Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．２，６．６Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９，４．９Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．７，３．８Ｈｚ），２．９１－３．００（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．６，４．６Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例５
３－（２－メチルフェニル）プロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 窒素雰囲気下、Ｖｉｌｓｍｉｅｒ試薬（７．５５ｇ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）／アセトニトリル（８５ｍＬ）用液に、氷冷下、３－（２－メチルフェニル）プロパン酸（９．３０ｇ）のＴＨＦ（８５ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を同温度で１時間３０分攪拌した後、ドライアイス／アセトンを用いて冷却した。反応溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（４．７１ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５５ｍＬ）溶液を加えた後、反応溶液を室温まで自然昇温させながら６時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、飽和重層水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から１０対９０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（１．７０ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８－１．９３（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５９－２．７９（３Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．０５－７．１８（４Ｈ，ｍ）．
参考例６
１－（３－ヨードプロピル）－２－メチルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ３－（２－メチルフェニル）プロパン－１－オール（１．６９ｇ）のアセトン（１１ｍＬ）に、ヨウ化ナトリウム（１．８６ｇ）、及び１－クロロエチル　クロロカルボナート（１．３７ｍＬ）を加え、５５℃で５時間攪拌した後、トルエン（１１ｍＬ）を加え１４時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンで溶出）で精製して、表題化合物（１．３３ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．００－２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６８－２．７６（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０７－７．２０（４Ｈ，ｍ）．
参考例７
メチル　（２－メトキシフェニル）アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 氷冷下、（２－メトキシフェニル）酢酸（４９．１ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１１．１ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、表題化合物（５４．４ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６４（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６，１．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６，１．６Ｈｚ）．
参考例８
２－（２－メトキシフェニル）エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 氷冷下、リチウムアルミニウムヒドリド（２８．７ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、メチル　（２－メトキシフェニル）アセタート（５４．４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、同温度で３０分、室温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、生じた沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が９対９１から１７対８３の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（４２．４ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．７，６．４Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４，１．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．６，１．５Ｈｚ）．
参考例９
２－（２－メトキシフェニル）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 氷冷下、２－（２－メトキシフェニル）エタノール（４２．４ｇ）のピリジン（３００ｍＬ）溶液に４－メチルベンゼンスルホニル　クロリド（５７．５ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｎ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が９対９１から２１対７９の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（７４．４ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，１．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３，１．７Ｈｚ），７．２３－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９，１．７Ｈｚ）．
参考例１０
１－（２－ヨードエチル）－２－メトキシベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ２－（２－メトキシフェニル）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート（７４．４ｇ）のアセトン（５００ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（７３．２ｇ）を加え、３時間加熱還流した後、反応溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した後、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンで溶出）で精製して、表題化合物（５７．４ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．３２－３．４０（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．２，１．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．７Ｈｚ）．
参考例１１
２－（３－メトキシフェニル）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 氷冷下、2－（３－メトキシフェニル）エタノール（６．０９ｇ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に４－メチルベンゼンスルホニル　クロリド（７．７０ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｎ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から１０対９０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（７．６０ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７，０．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６，０．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ），７．２６－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．６６－７．７３（２Ｈ，ｍ）．
参考例１２
１－（２－ヨードエチル）－３－メトキシベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ２－（３－メトキシフェニル）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート（７．８０ｇ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（７．６７ｇ）を加え、室温で1時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から１０対９０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（６．２３ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．２８－３．４２（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．９Ｈｚ），６．７５－６．８６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ）．
参考例１３
２－（４－メトキシフェニル）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ２－（４－メトキシフェニル）エタノール（２５．３ｇ）のピリジン溶液（１６０ｍＬ）に４－メチルベンゼンスルホニル　クロリド（３３．０ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｎ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が９対９１から１７対８３の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（３２．７ｇ）を無色油状物質として得た。
参考例１４
１－（２－ヨードエチル）－４－メトキシベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ２－（４－メトキシフェニル）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート（３２．７ｇ）のアセトン（１１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（３２．１ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した後、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から５対９５の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（２７．４ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．２６－３．３８（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７，２．３Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７，２．３Ｈｚ）．
参考例１５
メチル　（３－フルオロフェニル）アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 氷冷下、（３－フルオロフェニル）酢酸（２４．９ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（４．０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、表題化合物（２５．８ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６２（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．９２－７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．７，６．０Ｈｚ）．
参考例１６
２－（３－フルオロフェニル）エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 氷冷下、リチウムアルミニウムヒドリド（１４．６ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液に、メチル　（３－フルオロフェニル）アセタート（２５．８）を加え、同温度で１時間、室温で３時間攪拌した。反応溶液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、生じた沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１７対８３から２５対７５の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（１９．７ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３，６．４Ｈｚ），６．８７－６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１７－７．３９（１Ｈ，ｍ）．
参考例１７
２－（３－フルオロフェニル）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 氷冷下、２－（３－フルオロフェニル）エタノール（２５．３ｇ）のピリジン溶液（１８０ｍＬ）に４－メチルベンゼンスルホニル　クロリド（３６．５ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｎ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が９対９１から１７対８３の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（３８．５ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１，１．９Ｈｚ），６．８４－６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９，６．０，Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１，１．７Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１，１．９Ｈｚ）．
参考例１８
１－フルオロ－３－（２－ヨードエチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ２－（３－フルオロフェニル）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート（３８．５ｇ）のアセトン（１３０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（３９．５ｇ）を加え、３時間加熱還流した後、反応溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した後、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンで溶出）で精製して、表題化合物（３０．７ｇ）を淡赤色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８３－７．０４（３Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，６．１Ｈｚ）．
参考例１９
メチル　ピリジン－３－イルアセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 氷冷下、メチル　ピリジン－３－イルアセタート　ヒドロクロリド（１８．６ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（４．０ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、表題化合物（８．３１ｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６４（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．
参考例２０
２－ピリジン－３－イルエタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 氷冷下、リチウムアルミニウムヒドリド（２．６１ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）懸濁液に、メチル　ピリジン－３－イルアセタート（８．３１ｇ）を窒素雰囲気下加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、生じた沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から５対９５の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（６．２０ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９，０．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ），８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
参考例２１
３－（２－ブロモエチル）ピリジン　ヒドロブロミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ２－ピリジン－３－イルエタノール（１．００ｇ）を４７～４９％臭化水素酸（１５ｍＬ）に溶解し、６時間加熱還流した後、反応溶液を濃縮して、表題化合物（２．３５ｇ）を黒色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），１Ｈ　未検出．
参考例２２
１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 １－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸（１０．０ｇ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を－２０～－１５℃に冷却した後、トリエチルアミン（６．７ｍＬ）、及びエチル　クロロカルボナート（５．２８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、同温度で３０分間攪拌した。反応溶液に２８～３０％アンモニア水溶液（２０．２ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（６．１１ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４－１．９７（５Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１３．３Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（５Ｈ，ｓ）．
参考例２３
１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 氷冷下、１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボキサミド（５．９０ｇ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（３．５ｍＬ）、及び塩化ホスホリル（３．６ｍＬ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え、室温で１３時間、８０℃で４時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｎ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から２０対８０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（１．８６ｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３－２．２７（６Ｈ，ｍ），３．１２－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６－７．５６（５Ｈ，ｍ）．
参考例２４
１－（フェニルカルボニル）－２－（２－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 窒素雰囲気下、１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリル（９．４０ｇ）、及び（２－ヨードエチル）ベンゼン（１５．６ｇ）のＴＨＦ（２．２Ｌ）溶液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド／ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液（４２．７ｍＬ）を加えた。反応溶液を氷冷下、1時間３０分間攪拌した後、室温で1時間３０分間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から２０対８０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（１１．５ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６－１．９９（４Ｈ，ｍ），２．１５－２．２３（２Ｈ，ｍ），２．３８－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．１，４．９Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．１，４．５Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．３，４．２Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．４，４．５Ｈｚ），７．１３－７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３４－７．４８（３Ｈ，ｍ），７．４８－７．５６（２Ｈ，ｍ）．
参考例２５
３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 １－（フェニルカルボニル）－２－（２－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボニトリル（１．０７ｇ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液に、アルミニウム　トリクロリド（１．１４ｇ）を加え、８５℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、１Ｎ塩酸水溶液を加え、生じた沈殿物を濾別し、１Ｎ塩酸水溶液、水、ジエチルエーテルで洗浄して、白色粉末を（６８６ｍｇ）得た。得られた白色粉末をメタノール（３２ｍＬ）／ＴＨＦ（３２ｍＬ）に溶解した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応溶液に８Ｎ水酸化ナトリウムを加え、８５℃で２日間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から１０対９０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（２４５ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５－１．９０（７Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．２，６．４Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１，５．１Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１，３．９Ｈｚ），２．９５－３．０４（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．９，４．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．５，１．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ）．
参考例２６
２－（２－メチルフェニル）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 氷冷下、２－（２－メチルフェニル）エタノール（１０．０ｇ）のピリジン（７０ｍＬ）溶液に４－メチルベンゼンスルホニル　クロリド（１５．２ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｎ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から２５対７５の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（１８．６ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．００－７．１８（４Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９，１．６Ｈｚ）．
参考例２７
１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ２－（２－メチルフェニル）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート（１８．６ｇ）のアセトン（６４ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１９．３ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した後、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンで溶出）で精製して、表題化合物（１５．２ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．１４－３．２４（２Ｈ，ｍ），３．２５－３．３４（２Ｈ，ｍ），７．０９－７．２２（４Ｈ，ｍ）．
参考例２８
２－［２－（４－メトキシフェニル）エチル］－１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 窒素雰囲気下、１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリル（５．００ｇ）、及び１－（２－ヨードエチル）－４－メトキシベンゼン（９．１７ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド／ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液（２０．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温まで昇温させながら４時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から２０対８０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（７．０２ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９－２．００（４Ｈ，ｍ），２．０８－２．２３（２Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１２．２，５．３Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．７，４．９Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．７，５．３Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１２．２，４．９Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．５，４．３Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．４，４．５Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８，２．３Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８，２．１Ｈｚ），７．３８－７．４８（３Ｈ，ｍ），７．４８－７．５５（２Ｈ，ｍ）．
参考例２９
７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ２－［２－（４－メトキシフェニル）エチル］－１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリル（７．０２ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、アルミニウム　トリクロリド（６．８５ｇ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、１Ｎ塩酸水溶液を加え、生じた沈殿物を濾別し、１Ｎ塩酸水溶液、水、ジエチルエーテルで洗浄して、白色粉末を（８．９７ｇ）得た。得られた白色粉末をメタノール（１００ｍＬ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した後、反応溶液に８Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加え、７５℃で２．５日間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から１００対０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（２６０ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７－１．６２（３Ｈ，ｍ），１．６２－１．８４（３Ｈ，ｍ），１．９３－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９，４．９Ｈｚ），２．８０－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．８８－２．９６（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９，４．７Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１Ｈ　未検出．
参考例３０
２－ブロモ－５－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 窒素雰囲気下、５－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（４．９６ｇ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液にフェニルトリメチルアンモニウム　トリブロミド（１１．０ｇ）を加え、反室温で２時間攪拌した後、生じた沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物（３．９９ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５－２．５４（２Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
参考例３１
１’－アセチル－５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ２－ブロモ－５－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（３．９０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液を－１５～－５℃に冷却した後、酢酸（１．９５ｍＬ）、及びアジ化ナトリウム（２．０３ｇ）の水溶液（１４ｍＬ）を加えた。同温度で４時間攪拌した後、反応溶液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した後、無水酢酸（２．５５ｍＬ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（８４９ｍｇ）を加えた。反応溶液を水素気流下、室温で１日間攪拌した後、反応溶液をセライト濾過した。濾液を濃縮した後、残留物をジエチルエーテルで洗浄して、褐色粉末（１．８４ｇ）を得た。得られた褐色粉末をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、１，４－ジブロモブタン（４．７５ｍＬ）、及び５０～７２％油性水素化ナトリウム（７８８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の溶液に、氷冷下加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させながら４時間攪拌した後、反応溶液に１Ｎ塩酸水溶液を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が４０対６０から６０対４０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（１．０３ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．８６（４Ｈ，ｍ），１．９０－２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．４０－２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９３－３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
参考例３２
５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 １’－アセチル－５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（８５０ｍｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。反応溶液を一週間加熱還流した後、室温まで冷却し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から２対９８の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（２９７ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６－１．６２（３Ｈ，ｍ），１．６２－１．７９（３Ｈ，ｍ），１．９０－２．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．０，５．５Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１，４．９Ｈｚ），２．６７－２．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，１０．０，５．５Ｈｚ），２．８１－２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９４－３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０１－３．１２（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ），１Ｈ　未検出．
参考例３３
２－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 窒素雰囲気下、１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリル（５．００ｇ）、及び１－フルオロ－４－（２－ヨードエチル）ベンゼン（８．７５ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド／ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液（２０．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させながら４時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から２０対８０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（６．９９ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７－１．９７（４Ｈ，ｍ），２．１３－２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３６－２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５３－２．６７（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．７９（１Ｈ，ｍ），２．７９－２．９４（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９，４．３Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６，４．５Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．７，３．０，２．３Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．５，３．０，２．３Ｈｚ），７．３７－７．４９（３Ｈ，ｍ），７．４９－７．５７（２Ｈ，ｍ）．
参考例３４
７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 窒素雰囲気下、２－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリル（６．９９ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、アルミニウム　トリクロリド（７．０７ｇ）を加え、８５℃で１６時間攪拌した。氷冷下、反応溶液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、生じた沈殿物を濾別し、水、ジエチルエーテルで洗浄して、白色粉末を（６８６ｍｇ）得た。得られた白色粉末をメタノール（６０ｍＬ）／ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した後、反応溶液に８Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）を加え、８５℃で３．５日間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から１０対９０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（４８７ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７－１．８５（６Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．５，５．７Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１，４．９Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．９，３．８Ｈｚ），２．９１－３．００（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．９，４．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．０，２．７Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），１Ｈ　未検出．
参考例３５
２－（３－メトキシベンジル）－１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 窒素雰囲気下、１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリル（５．００ｇ）、及び１－（ヨードメチル）－３－メトキシベンゼン（７．３２ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド／ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液（２０．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させながら４時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（６．６９ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８－１．６５（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．９２（３Ｈ，ｍ），１．９３－２．０３（１Ｈ，ｍ），２．０５－２．１７（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．８，４．２Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．９，４．９Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．７６－６．９５（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１６－７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３４－７．５７（５Ｈ，ｍ）．
参考例３６
５－メトキシスピロ［インデン－２，２’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 窒素雰囲気下、２－（３－メトキシベンジル）－１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリル（６．４０ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、アルミニウム　トリクロリド（６．５１ｇ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をメタノール（１００ｍＬ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応溶液に８Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を加え、７５℃で１．５日間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から２０対８０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（２３２ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９－１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５５－１．７４（３Ｈ，ｍ），１．８１－１．９６（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１１．５，３．０Ｈｚ），３．０２－３．１６（１Ｈ，ｍ），３．０２－３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ），１Ｈ　未検出．
参考例３７
ｔｅｒｔ－ブチル　４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 １，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インドール－４－オン（５．１９ｇ）のアセトニトリル（１９０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．４ｍＬ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカルボナート（１０．４ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４６４ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（９２８ｍｇ）を加え、室温で１日攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から３０対７０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（８．３０ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（９Ｈ，ｓ），２．１０－２．２３（２Ｈ，ｍ），２．４３－２．５４（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，６．０Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
参考例３８
ｔｅｒｔ－ブチル　５－（アセチルアミノ）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（８．００ｇ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、フェニルトリメチルアンモニウム　トリブロミド（１２．８ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させながら６時間攪拌した後、生じた沈殿物を濾別した。濾液を濃縮した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）に溶解し、－１５～－５℃に冷却した。反応溶液に酢酸（８．６ｍＬ）、及びアジ化ナトリウム（９．０２ｇ）の水溶液（１４ｍＬ）を加え、同温度で６時間攪拌した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をＴＨＦ（１７０ｍＬ）に溶解した後、氷冷下、無水酢酸（６．８ｍＬ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３．８１ｇ）を加えた。反応溶液を水素気流下、室温で１日攪拌した後、反応溶液をセライト濾過した。濾液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が３０対７０から８０対２０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（３．５２ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（９Ｈ，ｓ），１．８４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１２．８，１２．１，５．３Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．９，４．７，２．１Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６，１２．１，４．９Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６，５．３，２．１Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９，４．７Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
参考例３９
ｔｅｒｔ－ブチル　１’－アセチル－４－オキソ－６，７－ジヒドロスピロ［インドール－５，２’－ピペリジン］－１（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　５－（アセチルアミノ）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（４．７６ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、１，４－ジブロモブタン（１０．３ｍＬ）、及び５０～７２％油性水素化ナトリウム（１．７２ｇ）を加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させながら１６時間攪拌した後、反応溶液に水を加えた。反応溶液を酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した後、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が３０対７０から１００対０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製し、再結晶（ジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶液）して、表題化合物（２．６０ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０－１．９５（６Ｈ，ｍ），１．６０（９Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．３，２．１Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１２．７，５．７Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１２．７，５．３Ｈｚ），３．１８－３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，５．７，２．１Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．８，４．６Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
参考例４０
（Ｒ）－（－）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 １’－アセチル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（０．２６ｇ）を、高速液体クロトグラフィ－を用いて、光学活性体分離用カラム（ダイセル化学製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＪ、混合比が９５対５対０．１のヘキサンとエタノールとジエチルアミンの混合溶液で溶出）で精製し、保持時間が小であるフラクションとして表題化合物（１１３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
光学純度　９９．９％ｅｅ以上
参考例４１
（Ｓ）－（＋）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 １’－アセチル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（０．２６ｇ）を、高速液体クロトグラフィ－を用いて、光学活性体分離用カラム（ダイセル化学製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＪ、混合比が９５対５対０．１のヘキサンとエタノールとジエチルアミンの混合溶液で溶出）で精製し、保持時間が大であるフラクションとして表題化合物（１１２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
光学純度　９９．８％ｅｅ
比旋光度〔α〕Ｄ ２０＝＋３１．０（ｃ ０．５０００，メタノール）
参考例４２
（２Ｓ）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　（Ｒ）－マンデル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（５．２ｇ）を酢酸エチルと０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（４．７３ｇ）を茶色油状物質として得た。残留物をエタノール（１００ｍL）で希釈した後、Ｄ－（Ｒ）－（－）－マンデル酸 （２．７８ｇ）のエタノール（１００ｍL）溶液を加えた。イソプロピルエーテル（８００ｍL）を加えて、室温で１８時間攪拌した。析出した結晶をろ取して、表題化合物（２．８９ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０－１．８０（６Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１２．９Ｈｚ），２．３０－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．７９－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９２－３．０４（２Ｈ，ｍ），３．５５－３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｓ），５．７１（３Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．０５－７．１５（３Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
元素分析値　Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５として
計算値　Ｃ，６９．５０；Ｈ，６．８５；Ｎ，３．５２　
実測値　Ｃ，６９．４６；Ｈ，６．８５；Ｎ，３．５４
参考例４３
（２Ｒ）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　（Ｓ）－マンデル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （２Ｓ）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　（Ｒ）－マンデル酸塩をろ取し、除いた母液を濃縮した後、酢酸エチルと０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（２．７１ｇ）を茶色油状物質として得た。残留物をエタノール（５０ｍL）で希釈した後、Ｌ－（Ｓ）－（－）－マンデル酸 （１．６８ｇ）のエタノール（５０ｍL）溶液を加えた。イソプロピルエーテル（４００ｍL）を加えて、室温で５時間攪拌した。析出した結晶をろ取して、表題化合物（３．０２ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０－１．８０（６Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１２．９Ｈｚ），２．３０－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．７９－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９２－３．０４（２Ｈ，ｍ），３．５５－３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｓ），５．７１（３Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．０５－７．１５（３Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
元素分析値　Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５として
計算値　Ｃ，６９．５０；Ｈ，６．８５；Ｎ，３．５２　
実測値　Ｃ，６９．５０；Ｈ，６．８３；Ｎ，３．５４
参考例４４
（Ｒ）－（－）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （２Ｒ）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　（Ｓ）－マンデル酸塩（２．９６ｇ）を酢酸エチルと０．３３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物（１．８８ｇ）を薄茶色油状物質として得た。光学純度は高速液体クロトグラフィ－を用い、光学活性体分離用カラム（ダイセル化学製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＪ、混合比が９５対５対０．１のヘキサンとエタノールとジエチルアミンの混合溶液で溶出）により決定した。
光学純度　９９．７％ｅｅ
比旋光度〔α〕Ｄ ２０＝－３２．７（ｃ ０．５０５０，メタノール）
参考例４５
（Ｓ）－（＋）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （２Ｓ）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　（Ｒ）－マンデル酸塩（２．８２ｇ）を酢酸エチルと０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ）を薄茶色油状物質として得た。光学純度は高速液体クロトグラフィ－を用い、光学活性体分離用カラム（ダイセル化学製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＪ、混合比が９５対５対０．１のヘキサンとエタノールとジエチルアミンの混合溶液で溶出）により決定した。
光学純度　９８．３％ｅｅ
比旋光度〔α〕Ｄ ２０＝＋３１．０（ｃ ０．５０００，メタノール）
参考例４６
２－（２－ヨードエチル）－１，３，５－トリメチルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 ２－メシチルエタノール（６．５７ｇ）のアセトン（４０ｍＬ）に、ヨウ化ナトリウム（６．６ｇ）、及び１－クロロエチル　クロロカルボナート（６．３ｇ）を加え、５５℃で５時間攪拌した。反応混合物を１０５℃で加熱してアセトンを留去した後、トルエン（４０ｍＬ）を加え１５時間、１０５℃で加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１から５対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（８．６ｇ）を茶色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ），３．０９－３．２３（４Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｓ）．
参考例４７
１－フルオロ－４－（２－ヨードエチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 ２－（４－フルオロフェニル）エタノール（５．６１ｇ）のアセトン（４０ｍＬ）に、ヨウ化ナトリウム（６．６ｇ）、及び１－クロロエチル　クロロカルボナート（６．３ｇ）を加え、５５℃で５時間攪拌した。反応混合物を１０５℃で加熱してアセトンを留去した後、トルエン（４０ｍＬ）を加え１５時間、１０５℃で加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（７．７ｇ）を茶色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９６－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１１－７．１７（２Ｈ，ｍ）．
参考例４８
１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 ２－（２－メチルフェニル）エタノール（５．０ｇ）のアセトン（４０ｍＬ）に、ヨウ化ナトリウム（６．１ｇ）、及び１－クロロエチル　クロロカルボナート（５．８ｇ）を加え、５５℃で５時間攪拌した。反応混合物を１０５℃で加熱してアセトンを留去した後、トルエン（４０ｍＬ）を加え１５時間、１０５℃で加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１５対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（４．６ｇ）を茶色油状物質茶色して得た。
（データは参考例２７）
参考例４９
２－（２－フルオロフェニル）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 氷冷下、２－（２－フルオロフェニル）エタノール（１９．０ｇ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に４－メチルベンゼンスルホニル　クロリド（２７．２ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、２Ｎ塩酸水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を終夜放置後、生成した結晶をヘキサンで洗浄して、表題化合物（３３．２８ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９１－７．０６（２Ｈ、ｍ），７．１１－７．２９（４Ｈ、ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ）．
参考例５０
１－（２－ヨードエチル）－２－フルオロベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 ２－（２－フルオロフェニル）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート（３４．７７ｇ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（３５．４ｇ）を加え、室温で４８時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した後、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が８対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（２８．９ｇ）を薄茶色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．００－７．２９（４Ｈ，ｍ）．
参考例５１
メチル　（３－メトキシフェニル）アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 氷冷下、（３－メトキシフェニル）酢酸（４２．８ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（９．３５ｍＬ）を加え、室温で４８時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、表題化合物（４５．３ｇ）を薄茶色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６０（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．７９－６．８７（３Ｈ，ｍ），７．２０－７．２５（１Ｈ，ｍ）．
参考例５２
２－（３－メトキシフェニル）エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 氷冷下、リチウムアルミニウムヒドリド（１９．１ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、メチル　（３－メトキシフェニル）アセタート（４５．３ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を加え、同温度で３０分、室温で１８時間攪拌した。反応溶液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、生じた沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製して、表題化合物（３３．９２ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７７－６．８３（３Ｈ，ｍ），７．２０－７．２５（１Ｈ，ｍ）．
参考例５３
２－［２－（３－メトキシフェニル）エチル］－１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 窒素雰囲気下、１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリル（５．００ｇ）、及び１－（２－ヨードエチル）－３－メトキシベンゼン（９．１７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、０．８Ｍリチウムジイソプロピルアミド／ＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温まで昇温させながら６時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が４対１から３対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（６．０２ｇ）を黄茶色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０－２．００（４Ｈ，ｍ），２．１６－２．２１（２Ｈ，ｍ），２．４０－２．９５（４Ｈ，ｍ），３．３４－３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．７３－６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１６－７．５２（７Ｈ，ｍ）．
参考例５４
８－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 ２－［２－（３－メトキシフェニル）エチル］－１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリル（１．０ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で、４時間攪拌し、濃縮した。残留物にメタノール（１０ｍＬ）と８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて、１２０℃で１８時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１から５対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製して、６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（０．２７ｇ）と表題化合物（０．０５ｇ）を薄茶色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５－１．６７（４Ｈ，ｍ），１．７５－１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９５－２．０５（３Ｈ，ｍ），２．１８－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．８１－３．１３（４Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．７６－６．８３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１Ｈ　未検出．
参考例５５
２－（２－ニトロフェニル）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 氷冷下、２－（２－ニトロフェニル）エタノール（１０．９ｇ）のピリジン（１４．２ｍＬ）溶液に４－メチルベンゼンスルホニル　クロリド（１３．０ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、２Ｎ塩酸水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、表題化合物（２１．２ｇ）を茶色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６－７．４３（２Ｈ、ｍ），７．５２－７．５７（１Ｈ、ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
参考例５６
１－（２－ヨードエチル）－２－ニトロベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 ２－（２－ニトロフェニル）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート（２１．２ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１９．６ｇ）を加え、室温で１４４時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した後、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が８対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（１７．０ｇ）を薄茶色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４６（４Ｈ，ｓ），７．３８－７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ）．
参考例５７
１’－アセチル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピロリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 ５０～７２％油性水素化ナトリウム（０．４５ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、１，３－ジブロモブタン（５．０ｇ）、及び、Ｎ－（６－メトキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド（１．０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させながら１８時間攪拌した後、反応溶液に水を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１対３のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（０．５６ｇ）を薄茶色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１－２．１９（８Ｈ，ｍ），２．８５－３．２５（３Ｈ，ｍ），３．５８－３．９０（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８２（１Ｈ　，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例５８
６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピロリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 １’－アセチル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピロリジン］－１－オン（０．５６ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。反応溶液を４日間加熱還流した後、酢酸エチルで希釈した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が３対１の酢酸エチルとメタノールの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（０．１８ｇ）を薄茶色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４－１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８１－１．９７（３Ｈ，ｍ），２．０９－２．２６（２Ｈ，ｍ），２．８９－３．２９（４Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例５９
１－アセチル－６’－メトキシ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［アゼパン－２，２’－ナフタレン］－１’－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 ５０～７２％油性水素化ナトリウム（０．４５ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、１，５－ジブロモブタン（５．６ｇ）、及び、Ｎ－（６－メトキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド（１．０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させながら６時間攪拌した後、反応溶液に水を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１対３から０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（０．１８ｇ）を茶色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０－２．０５（８Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１５．９Ｈｚ），２．７６－３．６９（５Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例６０
６’－メトキシ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［アゼパン－２，２’－ナフタレン］－１’－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 １－アセチル－６’－メトキシ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［アゼパン－２，２’－ナフタレン］－１’－オン（０．１７ｇ）と５Ｎ塩酸（３０ｍL）の混合物を加熱還流下、７２時間攪拌した。反応液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（２７ｍｇ）を薄茶色油状物質として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５５－２．７０（１４Ｈ，ｍ），２．９５－３．４０（４Ｈ，ｍ），３．４５－３．８０（３Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．１１－７．１８（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．１’－アセチル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピロリジン］－１－オン（０．５６ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。反応溶液を４日間加熱還流した後、酢酸エチルで希釈した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が３対１の酢酸エチルとメタノールの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（０．１８ｇ）を薄茶色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５－１．７８（６Ｈ，ｍ），２．０６－２．３２（４Ｈ，ｍ），２．５７－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．８７－３．０６（３Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例６１
４’－アセチル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，５’－［１，４］オキサゼパン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 ５０～７２％油性水素化ナトリウム（０．４５ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、１，１’－オキシビス（２－ブロモエタン）（５．７ｇ）、及び、Ｎ－（６－メトキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド（１．０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させながら１５時間攪拌した後、反応溶液に水を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１対３から０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（０．２１ｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１－２．３５（３Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．８１－３．０４（３Ｈ，ｍ），３．４４－４．１３（６Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例６２
６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，５’－［１，４］オキサゼパン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 ４’－アセチル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，５’－［１，４］オキサゼパン］－１－オン（０．２４ｇ）と５Ｎ塩酸（３０ｍL）の混合物を加熱還流下、７２時間攪拌した。反応液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が５対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（７８ｍｇ）を薄茶色油状物質として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１０－２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３４－２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８５－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．５２－３．８７（３Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例６３
１’－アセチル－６－メトキシ－３，３’，４，６’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 ５０～７２％油性水素化ナトリウム（０．４５ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、ｃｉｓ－１，４－ジクロロ－２－ブテン（５．０ｇ）、及び、Ｎ－（６－メトキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド（１．０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させながら８時間攪拌した後、反応溶液に水を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１対３から０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（０．５０ｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．３７－２．５７（３Ｈ，ｍ），２．８２－２．８９（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９１－４．２２（２Ｈ，ｍ），５．８５－６．０１（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例６４
メチル　２－ブロモ－６－メトキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 メチル　６－メトキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシラート（２．３４ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、フェニルトリメチルアンモニウム　トリブロミド（３．７６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させながら１８時間攪拌した後、生じた沈殿物を濾別した。濾液を濃縮した後、残留物をエーテルで洗浄して、表題化合物（１．６４ｇ）を白黄色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１－２．５９（１Ｈ，ｍ），２．９１－３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１５－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例６５
メチル　２－アジド－６－メトキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 メチル　２－ブロモ－６－メトキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシラート（１．３ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却した後、酢酸（０．４３ｇ）、及びアジ化ナトリウム（０．４７ｇ）の水溶液（１ｍＬ）を加えた。－７８℃から－２０℃まで昇温させながら３時間攪拌した後、反応溶液に水を加えた。反応溶液をエーテルで抽出した後、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、表題化合物（１．０８ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．８３－２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．１６（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例６６
メチル　２－アミノ－６－メトキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 メチル　２－アジド－６－メトキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシラート（０．９７ｇ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（５６ｍｇ）を加えた。反応溶液を水素気流下、室温で２時間攪拌した後、反応溶液をセライト濾過して、表題化合物（０．８４ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０－２．９２（３Ｈ，ｍ），２．５５－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．９８－３．０５（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例６７
２－クロロ－４－フルオロ－１－（２－ヨードエチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 ２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）エタノール（５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下イミダゾール（２．５４ｇ）、トリフェニルフォスフィン（８．６５ｇ）、ヨウ素（８．３７ｇ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン）精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た（収量７．６７ｇ、収率９４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２０－３．２９（２Ｈ，ｍ），３．３０－３．３９（２Ｈ，ｍ），６．９０－７．００（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．１Ｈｚ）．
3
参考例６８
４－フルオロ－１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 ２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）エタノール（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下イミダゾール（２８７ｍｇ）、トリフェニルフォスフィン（９７７ｍｇ）、ヨウ素（９４６ｍｇ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン）精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た（収量７４５ｍｇ、収率８７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．０９－３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２１－３．３２（２Ｈ，ｍ），６．７８－６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．０Ｈｚ）．　
参考例６９
4'-アセチル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-スピロ[ナフタレン-2,5'-[1,4]チアゼパン]-1-オン 1',1'-ジオキシド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 N-(6-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アセトアミド（４６７ｍｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（２５ｍL）に－７８℃で、水素化ナトリウム（６０％油性、２０８ｍｇ）とジビニルスルホン（１．１４ｍL）を－７８℃で加え、－７８℃で1時間、氷冷下で1時間、室温で２時間攪拌した。反応液を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水槽を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥の後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝１：９→０：１０）で精製することにより表題化合物を白色粉末として得た（収量７２ｍｇ、収率１０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３９－２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６３－３．０６（４Ｈ，ｍ），３．１４－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．５７（１Ｈ，ｍ），３．７３－３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９２－４．１１（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．　
参考例７０
6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-スピロ[ナフタレン-2,5'-[1,4]チアゼパン]-1-オン 1',1'-ジオキシド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 4'-アセチル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-スピロ[ナフタレン-2,5'-[1,4]チアゼパン]-1-オン 1',1'-ジオキシド（６１ｍｇ）のエタノール溶液（１．５ｍL）に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（５ｍL）を加え、加熱還流下、18時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水槽を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物を薄紫色粉末として得た（収量５３ｍｇ、収率９９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０３－２．２５（３Ｈ，ｍ），２．４９－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．８８－３．２９（８Ｈ，ｍ），３．２８－３．４３（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例７１
1,4-ジベンジル-2-[2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)エチル]ピペラジン-2-カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 1,4-ジベンジルピペラジン-2-カルボニトリル（１．４６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍL）にアルゴン雰囲気下－７８℃で、２ｍｏｌ／Ｌリチウムジイソプロピルアミド－　ヘプタン溶液（４．４ｍL）を加えた後、－７８℃で１時間攪拌した。－７８℃で1-ブロモ-2-(2-ヨードエチル)-4-メトキシベンゼンのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍL）を加え、－７８℃で１時間、５℃で１時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。分離した水槽を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製することにより表題化合物を淡黄色粉末として得た（収量１．３５ｇ、収率５４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０３－２．２９（３Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．４７－２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６６－２．９７（４Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．８Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．５２－３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．６０－６．６６（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２１－７．４３（１Ｈ，ｍ）．
参考例７２
ｔｅｒｔ－ブチル　６－メトキシ－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，４’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－４’－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 １’－ベンジル－６－メトキシ－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，４’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－４’－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（５０％含水、９０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で１時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝９：１→５：５）で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た（収量１３４ｍｇ、収率５６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５４－２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３６－２．４７（１Ｈ，ｍ），２．８１－３．３３（６Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８９－４．２２（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例７３
６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，３’－［１，４］オキサジナン］－１，５’－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 メチル　２－アミノ－６－メトキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシラート（８１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（３０７ｍｇ）加えた、室温で１．５時間攪拌した後、反応液に氷冷下、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３０７ｍＬ）、水（０．３０７ｍＬ）及び１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．９２１ｍＬ）を加えた後、セライト及び硫酸マグネシウムを加え、室温で３０分攪拌した。不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に懸濁させ、塩化クロロアセチル（０．３３２ｍＬ）を氷冷下、加えた。氷冷下で１０分間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性、６６６ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。分離した水槽を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝５０：５０→０：１００、メタノール－酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）で精製することにより表題化合物を白色粉末として得た（収量１８８ｍｇ、収率３１．８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４２－２．５７（１Ｈ，ｍ），２．９３－３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．３Ｈｚ），３．７８－３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９２－４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
参考例７４
６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 ２－［２－（３－メトキシフェニル）エチル］－１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－２－カルボニトリル（１．０ｇ）のトリフルオロベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２ｇ）を氷冷下、加えた。反応溶液を室温で、１８時間攪拌し、濃縮した。残留物にメタノール（３０ｍＬ）と８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて、１３０℃で４８時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１から５対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（０．３４ｇ）を薄茶色油状物質として得た。
実施例１
１’－（２－フェニルエチル）－１，３－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｃｄ］インドール－４，２’－ピペリジン］－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 １，３－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｃｄ］インドール－４，２’－ピペリジン］－５－オン（０．６０ｇ）と臭化フェネチル（０．６０ｇ）と炭酸カリウム（０．４２ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を９５℃で４２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が４対１から２対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、再結晶（クロロホルムとヘキサンの混合溶液）して、表題化合物（５３０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
融点　１９９－２０１℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３－１．８０（６Ｈ，ｍ），２．５３－３．４０（８Ｈ．ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．２９（５Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２
６－メトキシ－１’－（２－フェニルエチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（０．３０ｇ）と（２－ヨードエチル）ベンゼン（０．３６ｇ）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｇ）と炭酸カリウム（０．１７ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を６０℃で２４時間攪拌し、さらに、１００℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１から５対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、表題化合物の遊離体（０．１７ｇ）を得た。表題化合物の遊離体をジエチルエーテル（５ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．１５ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（８０ｍｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４８－２．００（６Ｈ，ｍ），２．１８－２．６６（４Ｈ，ｍ），３．０７－３．３９（５Ｈ，ｍ），３．６６－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９７－７．０１　（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．３８（５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），９．８３　（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３
１’－（２－フェニルエチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 ３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（０．３５ｇ）と（２－ヨードエチル）ベンゼン（０．９７ｇ）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｇ）と炭酸カリウム（０．６７ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を１００℃で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１から６対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、表題化合物の遊離体（０．３４ｇ）を得た。表題化合物の遊離体をジエチルエーテル（５ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．３０ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３２０ｍｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ: １．５０－２．８０（６Ｈ，ｍ），３．０７－３．７４（１０Ｈ，ｍ），７．２０－７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４３－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４
６，７－ジメトキシ－１’－（２－フェニルエチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 ６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（０．３０ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｇ）と水素化ナトリウム（０．１３ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で０．５ｈ時間攪拌した。（２－ヨードエチル）ベンゼン（１．４４ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が７対１から５対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（５ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．３０ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（２５０ｍｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．００－３．７５（６Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．２２－７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）． 
実施例５
６－メトキシ－１’－（フェニルアセチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（０．３０ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｇ）と水素化ナトリウム（０．１５ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で０．５ｈ時間攪拌した。フェニル酢酸クロリド（０．５４ｇ）を加えて、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、表題化合物（２５０ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４８－２．１０（７Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１２．９　Ｈｚ），２．６９－３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．６６－３．７４（３Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Hｚ），７．１４－７．３２（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例６
６－メトキシ－１’－（３－フェニルプロピル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（０．３０ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｇ）と水素化ナトリウム（０．１５ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で０．５ｈ時間攪拌した。１－ヨード－３－フェニルプロパン（０．８６ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１から５対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（５ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．３０ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３２０ｍｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４０－２．７５（１２Ｈ，ｍ），２．８０－３．６０（６Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．９８－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１６－７．３７（５Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）． 
実施例７
６－メトキシ－１’－［２－（２，４，６－トリメチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（０．３０ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｇ）と水素化ナトリウム（０．１５ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で０．５ｈ時間攪拌した。２－（２－ヨードエチル）－１，３，５－トリメチルベンゼン（３．８４ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１から７．５対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（５ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．３０ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１６０ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４５－２．５６（１９Ｈ，ｍ），２．７０－３．８０（６Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．７９－６．８３（２Ｈ，ｍ），６．９５－７．００（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８
１’－［２－（２－クロロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（０．１５ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ）と水素化ナトリウム（０．０７ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を室温で０．５ｈ時間攪拌した。１－（２－ヨードエチル）－２－クロロベンゼン（１．０ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が２０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（５ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．１５ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（６０ｍｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４５－２．８０（１０Ｈ，ｍ），２．９５－３．７４（６Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９７－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．４４（４Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例９
１’－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（０．３０ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｇ）と水素化ナトリウム（０．１５ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で０．５ｈ時間攪拌した。１－フルオロ－４－（２－ヨードエチル）ベンゼン（２．５ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１５対１から１０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（５ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．３０ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３５０ｍｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４５－２．００（６Ｈ，ｍ），２．１７－２．８０（４Ｈ，ｍ），３．０６－３．６５（６Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９７－７．００（２Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．４Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１０
６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（０．１５ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ）と水素化ナトリウム（０．０７ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を室温で０．５ｈ時間攪拌した。１－（２－ブロモエチル）－２－メチルベンゼン（１．０ｇ）とよう化ナトリウム（０．７８ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で９時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１５対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（５ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．１５ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（５０ｍｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４５－２．８０（１３Ｈ，ｍ），２．９０－３．７５（６Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９６－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１０－７．２５（４Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１１
６－メトキシ－１’－（２，４，６－トリメチルベンジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（０．３０ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｇ）と水素化ナトリウム（０．１５ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で０．５ｈ時間攪拌した。塩化２，４，６－トリメチルベンジル（１．１８ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１５対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（５ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．３０ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、再結晶（メタノールとジエチルエーテルの混合溶液）して、表題化合物（１８０ｍｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４０－２．５０（１５Ｈ，ｍ），２．７２－３．４１（４Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．００－４．３１（４Ｈ，ｍ），６．７０－６．７６（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｓ），７．０２－７．０４（１Ｈ，ｍ），７．９９－８．０５（１Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）． 
実施例１２
６－メトキシ－１’－［（２，４，６－トリメチルフェニル）スルホニル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（０．１５ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ）と水素化ナトリウム（０．０７ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を室温で０．５ｈ時間攪拌した。塩化２－メシチレンスルホニル（０．６６ｇ）を加えて、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が５対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、再結晶（ヘキサンと酢酸エチルの混合溶液）して、表題化合物（８０ｍｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５０－１．８０（６Ｈ，ｍ），１．９９－２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６２（６Ｈ，ｓ），２．８７－３．０９（２Ｈ，ｍ），３．４７－３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例１３
６－メトキシ－１’－（４－フェニルブチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（０．１５ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ）と水素化ナトリウム（０．０７ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を室温で０．５ｈ時間攪拌した。４－フェニルブチル臭化物（０．５０ｇ）とよう化ナトリウム（０．７８ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１５対１から１０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（５ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．１５ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１５０ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４０－２．７３（１４Ｈ，ｍ），２．８０－３．４０（６Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．９９－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１６－７．３２（５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１４
（Ｒ）－（－）－１’－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 １’－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（２３３ｍｇ）を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、１’－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（２０６ｍｇ）を薄茶色油状物質として得た。得られた１’－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（１００ｍｇ）を、高速液体クロトグラフィ－を用いて、光学活性体分離用カラム（ダイセル化学製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ、混合比が１００対０．１のエタノールとジエチルアミンの混合溶液で溶出）で精製し、保持時間が小であるフラクションとして表題化合物（４２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
光学純度　９９．８％ｅｅ
実施例１５
（Ｓ）－（＋）－１’－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 １’－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（１００ｍｇ）を、高速液体クロトグラフィ－を用いて、光学活性体分離用カラム（ダイセル化学製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ、混合比が１００対０．１のエタノールとジエチルアミンの混合溶液で溶出）で精製し、保持時間が大であるフラクションとして表題化合物（４１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
光学純度　９９．７％ｅｅ
比旋光度〔α〕Ｄ ２０＝＋４７．４（ｃ ０．３６５０，メタノール）
実施例１６
（Ｒ）－（－）－６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 ６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（４００ｍｇ）を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（３６７ｍｇ）を黄茶色油状物質として得た。得られた６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（３６７ｍｇ）を、高速液体クロトグラフィ－を用いて、光学活性体分離用カラム（ダイセル化学製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ、混合比が９５対５対０．１のヘキサンとエタノールとジエチルアミンの混合溶液で溶出）で精製し、保持時間が小であるフラクションとして表題化合物（１６２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
光学純度　９９．９％ｅｅ
実施例１７
（Ｓ）－（＋）－６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 ６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（３６７ｍｇ）を黄茶色油状物質として得た。得られた６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（３６７ｍｇ）を、高速液体クロトグラフィ－を用いて、光学活性体分離用カラム（ダイセル化学製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ、混合比が９５対５対０．１のヘキサンとエタノールとジエチルアミンの混合溶液で溶出）で精製し、保持時間が大であるフラクションとして表題化合物（１５９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
光学純度　９９．４％ｅｅ
比旋光度〔α〕Ｄ ２０＝＋６８．７（ｃ ０．４４００，メタノール）
実施例１８
（Ｒ）－（－）－６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 （Ｒ）－（－）－６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（１６０ｍｇ）をジエチルエーテル（１０ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．２０ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１６９ｍｇ）を白色粉末として得た。
比旋光度〔α〕Ｄ ２０＝－６９．９（ｃ ０．５０００，メタノール）
実施例１９
（Ｓ）－（＋）－６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 （Ｓ）－（＋）－６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（１５８ｍｇ）をジエチルエーテル（１０ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．２０ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１６８ｍｇ）を白色粉末として得た。
融点　１３８－１３９℃
比旋光度〔α〕Ｄ ２０＝＋７０．４（ｃ ０．５０５０，メタノール）
実施例２０
６－メトキシ－１’－［３－（２－メチルフェニル）プロピル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　ヒドロクロリド（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３１５μＬ）、及び５０～７２％油性水素化ナトリウム（６３ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した後、１－（３－ヨードプロピル）－２－メチルベンゼン（２４７ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を１２０℃で２０時間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から５対９５の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７－１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６４－１．９６（６Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．７，３．４Ｈｚ），２．２０－２．４６（３Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．７０（４Ｈ，ｍ），２．９２－３．１８（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．０１－７．１７（４Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例２１
６－メトキシ－１’－［３－（２－メチルフェニル）プロピル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　ヒドロクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 氷冷下、６－メトキシ－１’－［３－（２－メチルフェニル）プロピル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（１８ｍｇ）のジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（２０μＬ）を加え、同温度で一時間攪拌した。反応溶液を濃縮して、表題化合物（２２ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３９－１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６１－１．８２（３Ｈ，ｍ），１．８１－２．０９（３Ｈ，ｍ），２．１３－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３０－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４４－２．８０（３Ｈ，ｍ），２．７７－３．０４（２Ｈ，ｍ），３．０１－３．２４（３Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．９５－７．０５（１Ｈ，ｍ），７．０７－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２２
（Ｒ）－（－）－１’－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 （Ｒ）－（－）－１’－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（４２ｍｇ）をジエチルエーテル（４ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．０５ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（４６ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。
実施例２３
（Ｓ）－（＋）－１’－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 （Ｓ）－（＋）－１’－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（４１ｍｇ）をジエチルエーテル（４ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．０５ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（４５ｍｇ）を白色粉末として得た。
実施例２４’
（Ｓ）－（＋）－１’－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 （Ｓ）－（＋）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（０．２５ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｇ）とトルエン（１０ｍｌ）の混合物に１－フルオロ－４－（２－ヨードエチル）ベンゼン（１．０ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で７２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（１０ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．３０ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３４０ｍｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４５－２．８０（１０Ｈ，ｍ），２．９５－３．７５（６Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．９８－７．３１（６Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
融点　１３１－１３３℃
光学純度　９６．７％ｅｅ
比旋光度〔α〕Ｄ ２０＝＋４１．６（ｃ ０．５０５０，メタノール）
実施例２５
（Ｒ）－（－）－６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 （Ｒ）－（－）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（０．０５ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ）と水素化ナトリウム（０．０３ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を室温で０．５ｈ時間攪拌した。１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（０．５ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が２０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（５ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．１０ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（５３ｍｇ）を白色粉末として得た。
光学純度　９８．１％ｅｅ
実施例２６
（２Ｓ）－６－メトキシ－１’－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 （２Ｓ）－（＋）－６－メトキシ－１’－［３－（２－メチルフェニル）プロピル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（２４５ｍｇ）、及びジイソプロピルエチルアミン（７１０μＬ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に１－（２－ヨードエチル）－２－メトキシベンゼン（５２４ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を加え、２日間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から１０対９０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（３５４ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５－１．９０（６Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．５，３．０Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１３．１，５．３Ｈｚ），２．４０－２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．４，３．６Ｈｚ），２．７９－２．９３（３Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１２．４，４．９Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．４，４．２Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７２－６．９０（３Ｈ，ｍ），７．０４－７．１６（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
実施例２７
（２Ｓ）－（＋）－６－メトキシ－１’－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 氷冷下、（２Ｓ）－６－メトキシ－１’－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（３４５ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（２７０μＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３８２ｍｇ）を白色粉末として得た。
融点　１２３－１２４℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２－１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．４５－２．８５（３Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．３Ｈｚ），３．１５－３．５３（６Ｈ，ｍ），３．７３－３．９２（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９６－４．２４（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７６－６．９３（３Ｈ，ｍ），７．１１－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
比旋光度〔α〕Ｄ ２０＝＋６３．５（ｃ ０．２５００，メタノール）
実施例２８
１’－ベンジル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（０．１１ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｇ）とトルエン（５ｍｌ）の混合物に臭化ベンジル（０．０８５ｇ）を加えて、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が２０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（１０ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．１１ｍL）を０℃で加え５、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（８０ｍｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５０－２．７８（８Ｈ，ｍ），３．１０－３．９５（４Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９４－４．３８（２Ｈ，ｍ），７．０１－７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４８－７．５７（５Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２９
（２Ｓ）－６－メトキシ－１’－［２－（４－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 （２Ｓ）－（＋）－６－メトキシ－１’－［３－（２－メチルフェニル）プロピル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（２４５ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７１０μＬ）、及び１－（２－ヨードエチル）－４－メトキシベンゼン（３９３ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を加え、３日間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から２０対８０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（３３６ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５－１．８４（６Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９，３．０Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，１２．５，５．３Ｈｚ），２．３８－２．５１（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．７７（３Ｈ，ｍ），２．７７－２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１２．０，５．０Ｈｚ），３．１５－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８，２．１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例３０
（２Ｓ）－（＋）－６－メトキシ－１’－［２－（４－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 氷冷下、（２Ｓ）－６－メトキシ－１’－［２－（４－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（３２９ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、４M塩酸／酢酸エチル溶液（３２５μＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３７０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
融点　１４３－１４９℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２－１．５６（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１３．４，３．１，２．９Ｈｚ），１．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．７Ｈｚ），１．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．４０－２．６３（２Ｈ，ｍ），２．６３－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９６－３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１０－３．３５（４Ｈ，ｍ），３．３６－３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６９－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０１－４．１８（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７４－６．８４（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．１０－７．１８（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
比旋光度〔α〕Ｄ ２０＝＋３５．９（ｃ ０．２５００，メタノール）
実施例３１
（２Ｓ）－（＋）－１’－［２－（２－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 （Ｓ）－（＋）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（０．２５ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｇ）とトルエン（１０ｍｌ）の混合物に１－フルオロ－２－（２－ヨードエチル）ベンゼン（１．０ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で７２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（１０ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．３０ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
融点　１２１－１２３℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４５－２．８０（１０Ｈ，ｍ），２．９０－３．７２（６Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９６－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１２－７．３７（４Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
比旋光度〔α〕Ｄ ２０＝＋４２．６（ｃ ０．２５００，メタノール）
実施例３２
７－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 ７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（２６０ｍｇ）、及び１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（３９１ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（７５０μＬ）を加え、１．５日間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から５対９５の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（２９５ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４－１．８５（６Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．３，３．０Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．７，５．３Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１１．０，５．３Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１１．０，５．３Ｈｚ），２．６６－３．０７（５Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．２，４．５Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８８－７．１２（６Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
実施例３３
５－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］スピロ［インデン－２，２’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 ５－メトキシスピロ［インデン－２，２’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（２１１ｍｇ）、及び１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（３３７ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６５０μＬ）を加え、マイクロ波を用いて１５０℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から５対９５の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（１９５ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４－１．４５（１Ｈ，ｍ），１．４５－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７８（１Ｈ，ｍ），１．７８－１．９６（３Ｈ，ｍ），２．１６－２．２８（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．５，３．４Ｈｚ），２．７８－２．８９（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．８，３．８Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），６．９９－７．０８（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例３４
１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 ３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（２２５ｍｇ）、及び１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（３８６ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（７４０μＬ）を加え、１．５日間加熱還流した。反応溶液に、１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（３８６ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を加え、更に１日間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から５対９５の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（３２４ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５－１．８８（６Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．３，３．０Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１１．７，５．３Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．０，５．３Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．０，５．３Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．３，３．０Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，１１．７，５．０Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１２．５，５．３Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．３，２．３Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１２．５，５．３Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．１，４．５Ｈｚ），７．００－７．１２（４Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，１．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ）．
実施例３５
（２Ｓ）－６－メトキシ－１’－［２－（３－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 （２Ｓ）－（＋）－６－メトキシ－１’－［３－（２－メチルフェニル）プロピル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（２４５ｍｇ）、及び１－（２－ヨードエチル）－３－メトキシベンゼン（３９３ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（７１０μＬ）を加え、２．５日間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から５対９５の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（３２７ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７－１．６６（３Ｈ，ｍ），１．６７－１．８１（３Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．９，３．０Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１２．５，５．１Ｈｚ），２．４４－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．５９－２．８１（３Ｈ，ｍ），２．８１－２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１２．１，４．９Ｈｚ），３．１２－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．６６－６．７１（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２，１．５Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例３６
１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 氷冷下、１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（３２４ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（３６５μＬ）を加え、同温度で３０分間攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３６２ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０－１．５１（１Ｈ，ｍ），１．７４－１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４３－２．８１（３Ｈ，ｍ），２．９９－３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．４８（５Ｈ，ｍ），３．５２－３．６６（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．９８－４．１７（１Ｈ，ｍ），７．０８－７．１９（４Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１２．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３７
（２Ｓ）－（＋）－６－メトキシ－１’－［２－（３－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 氷冷下、（２Ｓ）－６－メトキシ－１’－［２－（３－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（３２７ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（３２０μＬ）を加え、同温度で１５分間攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３６２ｍｇ）を白色粉末として得た。
融点　１０２－１０４℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０－１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．２１－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４２－２．６３（２Ｈ，ｍ），２．６４－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９４－３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．３９（４Ｈ，ｍ），３．４２－３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６９－３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９８－４．１９（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．５，２．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
比旋光度〔α〕Ｄ ２０＝＋４２．０（ｃ ０．２５００，メタノール）
実施例３８
（２Ｓ）－１’－［２－（３－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 （２Ｓ）－（＋）－６－メトキシ－１’－［３－（２－メチルフェニル）プロピル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（２４５ｍｇ）、及び１－フルオロ－３－（２－ヨードエチル）ベンゼン（３７５ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（７１０μＬ）を加え、１日加熱還流した。１－フルオロ－３－（２－ヨードエチル）ベンゼン（３７５ｍｇ）を加え、更に２日間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から５対９５の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（３２４ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０－１．８５（６Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１，３．０Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，１２．２，５．３Ｈｚ），２．４２－２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５９－２．８１（３Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．６，４．５Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．９，２．６Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１２．１，５．１Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．５，５．１Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７６－６．８７（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１０－７．２２（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
実施例３９
７－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 氷冷下、７－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（２８３ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（２５０μＬ）を加え、同温度で３０分間攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３４２ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１３．８，３．４，３．４Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．０，２．９Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），２．２７－２．４３（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４６－２．６６（２Ｈ，ｍ），２．６４－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．９４－３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．３２（４Ｈ，ｍ），３．３４－３．４９（１Ｈ，ｍ），３．５３－３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７６－３．９１（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９５－４．１９（１Ｈ，ｍ），７．０６－７．２２（６Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１２．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４０
（２Ｓ）－（＋）－１’－［２－（３－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 氷冷下、（２Ｓ）－１’－［２－（３－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（３０５ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（３１０μＬ）を加え、同温度で１５分間攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３１６ｍｇ）を白色粉末として得た。
融点　９２－１００℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５－１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．４２－２．６３（２Ｈ，ｍ），２．６３－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９１－３．０９（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．３９（４Ｈ，ｍ），３．４０－３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９８－４．２４（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．８１－６．９７（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１８－７．３６（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１２．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
比旋光度〔α〕Ｄ ２０＝＋４０．８（ｃ ０．２５００，メタノール）
実施例４１
５－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］スピロ［インデン－２，２’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 氷冷下、５－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］スピロ［インデン－２，２’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（１８５ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（２００μＬ）を加え、同温度で１５分間攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（２０８ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），１．９２－２．１６（３Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．９，３．８，３．８Ｈｚ），２．６５－２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，１２．１，２．７Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．５，５．９Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．５，３．８Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．８６－３．９８（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０３－７．１８（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１３．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４２
6-メトキシ-1'-(2-フェニルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-スピロ[ナフタレン-2,2'-ピペリジン]-1-オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩（０．０６ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｇ）と水素化ナトリウム（０．０３ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を室温で０．５ｈ時間攪拌した。１－ブロモ－２－フェニルプロパン（１．０ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が２０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（２ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．０２ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１５ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５０－２．８０（９Ｈ，ｍ），３．００－３．７０（６Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８５－３．８７（３Ｈ，ｍ），６．９５－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２３－７．３３（５Ｈ，ｍ），７．９１－８．０２（１Ｈ，ｍ），９．３８－９．５１（１Ｈ，ｍ）．
実施例４３
8-メトキシ-1'-[2-(2-メチルフェニル)エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-スピロ[ナフタレン-2,2'-ピペリジン]-1-オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 ８－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（０．０５ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｇ）とトルエン（５ｍｌ）の混合物に１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（０．５０ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で７２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（２ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．０３０ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（２８ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５０－２．５０（１０Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９０－３．８０（６Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９１－６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０２－７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．２０（４Ｈ，ｍ），７．５５－７．５９（１Ｈ，ｍ），９．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４４
（２Ｓ）－６－メトキシ－１’－（２－ピリジン－３－イルエチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 （２Ｓ）－（＋）－６－メトキシ－１’－［３－（２－メチルフェニル）プロピル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（５０ｍｇ）、及び３－（２－ブロモエチル）ピリジン　ヒドロブロミド（４３ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３１０μＬ）、及び５０～７２％油性水素化ナトリウム（５１ｍｇ）を加え、マイクロ波を用いて１５０℃で一時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から１０対９０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（１ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５
７－フルオロ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 ７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（１００ｍｇ）、及び１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（１５８ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３０５μＬ）を加え、マイクロ波を用いて１５０度で１時間攪拌した。反応溶液に１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（１５８ｍｇ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３０５μＬ）を加え、マイクロ波を用いて２００度で１時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から５対９５の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（９９ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１－１．８９（６Ｈ，ｍ），２．０７－３．２７（１３Ｈ，ｍ），６．８７－７．２０（６Ｈ，ｍ），７．６２－７．７８（１Ｈ，ｍ）；
実施例４６
７－フルオロ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 氷冷下、７－フルオロ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（９５ｍｇ）のジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（１００μＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１１０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３－２．００（６Ｈ，ｍ），２．２１－２．８４（５Ｈ，ｍ），２．９４－３．７７（６Ｈ，ｍ），３．７６－４．２４（２Ｈ，ｍ），７．００－７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２２－７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４４－８．０９（１Ｈ，ｍ），１０．５９－１３．０２（１Ｈ，ｍ）．
実施例４７
６－メトキシ－１’－（ピリジン－３－イルアセチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（２４５ｍｇ）、及びピリジン－３－イル酢酸　ヒドロクロリド（２１３ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４２５μＬ）、及びＤＥＰＣ（２００μＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が３０対７０から６０対４０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製した。得られた白色アモルファス（３０ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍＬ）／ジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶解した後、氷冷下、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（３０μＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３５ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５－２．２６（６Ｈ，ｍ），２．４９－３．５８（５Ｈ，ｍ），３．７０－４．３８（６Ｈ，ｍ），６．４５（０．１１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６４（０．８９Ｈ，ｓ），６．６８（０．１１Ｈ，ｓ），６．８２（０．８９Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９－７．９１（１Ｈ，ｍ），８．０４（０．８９Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１６（０．１１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３７（０．８９Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．４５－８．９１（１．１１Ｈ，ｍ），８．６４（０．１１Ｈ，ｓ），８．７２（０．８９Ｈ，ｓ），１Ｈ　未検出．
実施例４８
５－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 ５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（１７８ｍｇ）、及び１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（２６８ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（５１５μＬ）を加え、
マイクロ波を用いて１５０℃で３０分間、２００℃で３０分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から１０対９０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（１１８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７－１．８０（６Ｈ，ｍ），２．１１－２．２１（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３７－２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５３－２．８４（４Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１１．４，５．３Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，４．２，３．８Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．７，４．２Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ），７．００－７．１１（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ）．
実施例４９
５－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 氷冷下、５－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（１１１ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（１５５μＬ）を加え、同温度で３０分間攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１２４ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７－１．４８（１Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５０－２．７１（３Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１２．６，５．３Ｈｚ），３．１３－３．３５（４Ｈ，ｍ），３．３６－３．５１（１Ｈ，ｍ），３．５２－３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７３－３．９１（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９８－４．１８（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０９－７．１９（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．８Ｈｚ），１２．２７（１Ｈ，ｓ）．
実施例５０
６－メトキシ－１’－［２－（２－ニトロフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（０．２５ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｇ）とトルエン（１０ｍｌ）の混合物に１－（２－ヨードエチル）－２－ニトロベンゼン（２．３６ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で９６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１から５対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（２ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．１２ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（６３ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４５－２．０５（７Ｈ，ｍ），２．００－２．７５（３Ｈ，ｍ），３．００－３．７５（６Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９７－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．５０－７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６７－７．７２（１Ｈ，ｍ），７．９８－８．００（１Ｈ，ｍ），９．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５１
１’－［２－（２－アミノフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 ６－メトキシ－１’－［２－（２－ニトロフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（０．１２ｇ）のエタノール（１５ｍL）溶液に窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（５０％含水、１２ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が７対３から２対８のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（２ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．２０ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（６３ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４５－２．８０（１０Ｈ，ｍ），３．００－３．４０（５Ｈ，ｍ），３．７０－３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｂｓ），６．９７－７．２５（６Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例５２
６－ヒドロキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 ６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（５．２０ｇ）の４６％臭化水素酸水溶液に溶解し、１．５日間加熱還流した後、反応溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から１００対０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（４．４６ｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２－１．８９（６Ｈ，ｍ），２．０８－２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．４，５．３Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．４，５．３Ｈｚ），２．６４－３．０７（５Ｈ，ｍ），３．１６－３．２９（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），６．９６－７．１６（４Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１Ｈ　未検出．
実施例５３
１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル　トリフルオロメタンスルホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 窒素雰囲気下、６－ヒドロキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（２．００ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５０ｍＬ）を加えた後、室温で１４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から１０対９０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（２．６５ｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９－１．８６（６Ｈ，ｍ），２．０９－２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．９，５．７Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．９，５．７Ｈｚ），２．６８－２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．７，５．３Ｈｚ），２．９１－３．１４（２Ｈ，ｍ），３．１６－３．２７（１Ｈ，ｍ），７．０３－７．１４（４Ｈ，ｍ），７．１４－７．２１（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例５４
６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピロリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピロリジン］－１－オン（０．１８ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｇ）とトルエン（１０ｍｌ）の混合物に１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（０．７８ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で４８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（５ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．２５ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１８０ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．８０－２．７０（８Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８０－３．５０（５Ｈ，ｍ），３．６０－４．００（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．９３－７．００（２Ｈ，ｍ），７．１４－７．１９（４Ｈ，ｍ），７．９４－７．９７（１Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５５
１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 １’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル　トリフルオロメタンスルホナート（９１２ｍｇ）、シアン化亜鉛（１７０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（８６．７ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１１ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で１時間３０分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から３０対７０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（５６１ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８－１．８５（６Ｈ，ｍ），２．０８－２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．３５（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．６，５．７Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．６，５．３Ｈｚ），２．６９－２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．６，５．１Ｈｚ），２．９７－３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１３－３．２６（１Ｈ，ｍ），６．９７－７．１１（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例５６
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 １’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－カルボン酸（１１０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２９０μＬ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オール（７９ｍｇ）、Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’－エチルカルボジイミド　ヒドロクロリド（１１４ｍｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から３０対７０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（６３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８－１．８６（６Ｈ，ｍ），２．１１－２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１１．１，５．５Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１１．３，５．３Ｈｚ），２．６６－２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８３－３．０９（６Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．１９－３．２８（１Ｈ，ｍ），７．０１－７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２２－７．３３（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
実施例５７
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 １’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－カルボン酸（７９ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミン（３２ｍｇ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オール（５７ｍｇ）、Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’－エチルカルボジイミド　ヒドロクロリド（８０ｍｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が３０対７０から０対１００の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（４４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７－１．８５（６Ｈ，ｍ），２．１１－２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１１．１，５．５Ｈｚ），２．５２－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．８４（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．９，５．３Ｈｚ），２．９５－３．１０（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１８－３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．９９－７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２４－７．３６（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
実施例５８
６－（２－ヒドロキシエトキシ）－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 ６－ヒドロキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に１，３－ジオキソラン－２－オン（３９ｍｇ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６２ｍｇ）を加え、１５０℃で２０時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対９０から７０対３０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（７７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２－１．９４（６Ｈ，ｍ），２．０８－２．４８（３Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．４，５．３Ｈｚ），２．６５－３．１１（５Ｈ，ｍ），３．１６－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．０６－４．１８（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．００－７．１３（４Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例５９
１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 １’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－カルボニトリル（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）溶液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、３日間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルとクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をイソプロパノール／酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（９７ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４７－１．８０（５Ｈ，ｍ），１．８６－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０９－２．４８（３Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，５．３Ｈｚ），２．６５－３．１２（５Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），６．９７－７．１１（４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１Ｈ　未検出．
実施例６０
１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－カルボニトリル　ヒドロクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 氷冷下、１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－カルボニトリル（６１ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（８５μＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（６５ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６－１．４７（１Ｈ，ｍ），１．７６－１．９９（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．８２（３Ｈ，ｍ），３．０２－３．４７（６Ｈ，ｍ），３．５３－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７２－３．９１（１Ｈ，ｍ），３．９１－４．１０（１Ｈ，ｍ），７．１４（４Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６１
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－カルボキサミド　ヒドロクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 氷冷下、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－カルボキサミド（６３ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（８０μＬ）を加え、同温度で３０分間攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（６６ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０－１．５４（１Ｈ，ｍ），１．７２－２．０１（２Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４７－２．８０（３Ｈ，ｍ），２．８６－３．４４（１２Ｈ，ｍ），３．５３－３．６６（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．９５－４．２０（１Ｈ，ｍ），７．１４（４Ｈ，ｂｒｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６２
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－カルボキサミド　ヒドロクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 氷冷下、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－カルボキサミド（３４ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（４０μＬ）を加え、同温度で３０分間攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３７ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３－１．５１（１Ｈ，ｍ），１．５０－１．９９（５Ｈ，ｍ），２．２３－２．４１（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４３－２．８３（３Ｈ，ｍ），２．８８－３．４８（７Ｈ，ｍ），３．５０－３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．７９－３．９５（３Ｈ，ｍ），３．９５－４．１６（１Ｈ，ｍ），７．１３（４Ｈ，ｂｒｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６３
６－（２－ヒドロキシエトキシ）－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　ヒドロクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 氷冷下、６－（２－ヒドロキシエトキシ）－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（７４ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（９５μＬ）を加え、同温度で１５分間攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０－１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７１－１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８３－２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２４－２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４３－２．８０（３Ｈ，ｍ），２．８７－３．０９（１Ｈ，ｍ），３．１１－３．６９（６Ｈ，ｍ），３．７２－３．８９（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．１３（４Ｈ，ｂｒｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６４
１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－６－ピロリジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 １’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル　トリフルオロメタンスルホナート（２４１ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．３ｍｇ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（１－メチルエチル）ビフェニル－２－イル］ホスファン（１２．３ｍｇ）、炭酸セシウム（４２９ｍｇ）、ピロリジン（６５μＬ）、及び２－メチルプロパン－２－オール（０．２ｍＬ）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液を、アルゴン雰囲気下、２４時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、セライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から１０対９０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（１３２ｍｇ）を無色油状として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３－１．８６（６Ｈ，ｍ），１．９８－２．０５（４Ｈ，ｍ），２．１２－２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１１．４，５．３Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．７，５．３Ｈｚ），２．６４－２．８６（３Ｈ，ｍ），２．８６－３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．３，４．９Ｈｚ），３．３０－３．３７（４Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），６．９７－７．１４（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例６５
１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－６－フェニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 １’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル　トリフルオロメタンスルホナート（２４１ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．３ｍｇ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（１－メチルエチル）ビフェニル－２－イル］ホスファン（１２．３ｍｇ）、フェニルボロン酸（１２６ｍｇ）、及びリン酸三カリウム・一水和物（３６４ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液を、アルゴン雰囲気下、８０℃で３時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が０対１００から５対９５の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（１６８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０－１．９２（６Ｈ，ｍ），２．１３－２．３８（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．０，５．３Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１１．０，５．３Ｈｚ），２．７０－２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１１．０，５．３Ｈｚ），３．００－３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２０－３．３３（１Ｈ，ｍ），７．００－７．１３（４Ｈ，ｍ），７．３０－７．４９（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．５６－７．６２（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例６６
Ｎ－｛１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 １’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル　トリフルオロメタンスルホナート（２４１ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．３ｍｇ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（１－メチルエチル）ビフェニル－２－イル］ホスファン（１２．３ｍｇ）、炭酸カリウム（１７４ｍｇ）、フェニルボロン酸（３．１ｍｇ）、及びアセトアミド（７５．３ｍｇ）の２－メチルプロパン－２－オール（１ｍＬ）懸濁液を、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１日加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、セライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対９０から４０対６０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製し、再結晶（酢酸エチルとヘキサンの混合溶液）して、表題化合物（１２３ｍｇ）を無色結晶として得た。
融点　１２８－１３６℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７－１．８９（６Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．１４－３．１１（９Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８－７．１３（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例６７
１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－６－フェニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　ヒドロクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 氷冷下、１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－６－フェニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（１６１ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（２４５μＬ）を加え、同温度で一時間攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１８３ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５－１．５９（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．２７－２．４８（１Ｈ，ｍ），２．４９－２．８７（３Ｈ，ｍ），３．０２－３．５５（６Ｈ，ｍ），３．５４－３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．９８－４．２３（１Ｈ，ｍ），７．１４（４Ｈ，ｂｒｓ），７．３６－７．５３（４Ｈ，ｍ），７．５３－７．６９（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６８
１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－６－ピロリジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　ヒドロクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 氷冷下、１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－６－ピロリジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（１２５ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（３１０μＬ）を加え、同温度で３０分間攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１５６ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０－１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），１．８３－２．１３（５Ｈ，ｍ），２．２３－２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４３－２．７５（３Ｈ，ｍ），２．８６－３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．６８（１０Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．０６－４．３４（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），６．９４－７．２１（４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６９
ｔｅｒｔ－ブチル　｛１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 １’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル　トリフルオロメタンスルホナート（９２５ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．９ｍｇ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（１－メチルエチル）ビフェニル－２－イル］ホスファン（７５．５ｍｇ）、炭酸カリウム（６６７ｍｇ）、フェニルボロン酸（１２．１ｍｇ）、及びｔｅｒｔ－ブチル　カルバマート（１７４ｍｇ）の２－メチルプロパン－２－オール（２ｍＬ）懸濁液を、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１６間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、セライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対９０から７０対３０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、表題化合物（６３４ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８－１．９０（６Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），２．０７－２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１１．４，５．３Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．４，５．３Ｈｚ），２．６５－２．７３（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．０，５．３Ｈｚ），２．８４－３．０９（３Ｈ，ｍ），３．１２－３．２８（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．９３－７．１４（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例７０
６－アミノ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　ジヒドロクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 氷冷下、ｔｅｒｔ－ブチル　｛１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル｝カルバマート（１００ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、同温度で１日攪拌した後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１０３ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４３－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６１－１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８７－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．７１－２．８９（２Ｈ，ｍ），２．８９－３．３３（６Ｈ，ｍ），３．５４－４．１２（５Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），６．９６－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７１
１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－６，７－ジヒドロスピロ［インドール－５，２’－ピペリジン］－４（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 ｔｅｒｔ－ブチル　１’－アセチル－４－オキソ－６，７－ジヒドロスピロ［インドール－５，２’－ピペリジン］－１（４Ｈ）－カルボキシラート（２．３０ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。反応溶液を３日間加熱還流した後、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が６０対４０から１００対０の酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で溶出）で精製して、黄色油状物質を得た。得られた油状物質をトルエン（２ｍＬ）に溶解した後、１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（３６１ｍｇ）、及びジイソプロピルエチルアミン（７００μＬ）を加え、３日間過熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を再結晶（酢酸エチル）して、表題化合物（９９ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３－１．９０（６Ｈ，ｍ），２．０７－２．４４（３Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５４－２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７３－３．０３（４Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６１－６．６９（１Ｈ，ｍ），６．９０－７．１９（４Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７２
（－）－Ｎ－｛１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 Ｎ－｛１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル｝アセトアミド（５９４ｍｇ）を、高速液体クロトグラフィ－を用いて、光学活性体分離用カラム（ダイセル化学製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ、混合比が５０対５０対０．１のヘキサンとエタノールとジエチルアミンの混合溶液で溶出）で精製し、保持時間が小であるフラクションとして表題化合物（２７５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
光学純度　９９．９％ｅｅ
比旋光度〔α〕Ｄ ２０＝－６２．１（ｃ ０．３８３０，メタノール）
実施例７３
（＋）－Ｎ－｛１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 Ｎ－｛１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル｝アセトアミド（５９４ｍｇ）を、高速液体クロトグラフィ－を用いて、光学活性体分離用カラム（ダイセル化学製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ、混合比が５０対５０対０．１のヘキサンとエタノールとジエチルアミンの混合溶液で溶出）で精製し、保持時間が大であるフラクションとして表題化合物（２７１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
光学純度　９９．４％ｅｅ
比旋光度〔α〕Ｄ ２０＝＋６６．３（ｃ ０．５０００，メタノール）
実施例７４
６’－メトキシ－１－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［アゼパン－２，２’－ナフタレン］－１’－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 １－アセチル－６’－メトキシ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［アゼパン－２，２’－ナフタレン］－１’－オン（０．１７ｇ）と５Ｎ塩酸（３０ｍL）の混合物を加熱還流下、７２時間攪拌した。反応液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物
（０．０８ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ）とトルエン（２０ｍｌ）の混合物に１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（０．２８ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で４８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（３ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．０２ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（４ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５５－２．７０（１４Ｈ，ｍ），２．９５－３．４０（４Ｈ，ｍ），３．４５－３．８０（３Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．１１－７．１８（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例７５
６－メトキシ－４’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，５’－［１，４］オキサゼパン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 ４’－アセチル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，５’－［１，４］オキサゼパン］－１－オン（０．２４ｇ）と５Ｎ塩酸（３０ｍL）の混合物を加熱還流下、７２時間攪拌した。反応液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｇ）とトルエン（１０ｍｌ）の混合物に１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（０．９０ｇ）を加えて、反応混合物を１２０℃で４８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１から５対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（３ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．０２ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１２ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２０－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４０－３．２５（７Ｈ，ｍ），３．４０－４．１５（８Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．９８－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１０－７．２０（４Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７６
２－メチル－２－（｛１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル｝オキシ）プロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 ６－ヒドロキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（８７．４ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．６３ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（３０ｍｇ）および２－ブロモ－２－メチルプロパンアミド（１２５ｍｇ）を室温で加えた。室温で３時間した後、更に水酸化ナトリウム（１５ｍｇ）および２－ブロモ－２－メチルプロパンアミド（６２．３ｍｇ）を室温で加え、室温で２時間した。
反応液に水を加えて攪拌した後、析出物をろ過し、水で洗浄後、減圧下乾燥させた。得られた粗体を薄層塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た（収量４２．３ｍｇ、収率３９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（６Ｈ，ｓ），１．６９－１．８４（４Ｈ，ｍ），２．１０－２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３６－２．５９（２Ｈ，ｍ），２．６３－３．２８（８Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３３－６．３９（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．００－７．１３（４Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例７７
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-{1'-[2-(2-メチルフェニル)エチル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-スピロ[ナフタレン-2,2'-ピペリジン]-6-イル}プロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 ６－ヒドロキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（８７．４ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．８７ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）室温で加えた。室温で３時間した後、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃で３時間攪拌した。反応液を室温に戻して攪拌した後、析出物をろ過し、水で洗浄後、減圧下乾燥させた。得られた粗体を薄層塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た（収量４９ｍｇ、収率４５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（６Ｈ，ｓ），１．５７－１．６３（４Ｈ，ｍ），１．６７－１．９４（４Ｈ，ｍ），２．１９－２．３４（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８６－３．１３（４Ｈ，ｍ），７．０３－７．１３（４Ｈ，ｍ），７．２４－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７８
６－クロロ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－４Ｈ－スピロ［クロメン－３，２’－ピペリジン］－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 ６－クロロ－４Ｈ－スピロ［クロメン－３，２’－ピペリジン］－４－オン　塩酸塩（４６ｍｇ）のトルエン（０．５ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０２５ｍＬ）の混合溶媒に１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（１３５ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｍＬ）を加えた後、１２０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量２９．２ｍｇ、収率４３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３－１．８７（６Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４５－３．０２（５Ｈ，ｍ），３．１３－３．３０（１Ｈ，ｍ），４．１５－４．４２（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２－７．１３（４Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
実施例７９
１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－スピロ［１－ベンゾチオフェン－５，２’－ピペリジン］－４－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 ６，７－ジヒドロ－４Ｈ－スピロ［１－ベンゾチオフェン－５，２’－ピペリジン］－４－オン　塩酸塩（５０ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）の混合溶媒に１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（４４５ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３８９ｍＬ）を加えた後、１１０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物の遊離体（３０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。表題化合物の遊離体をジエチルエーテル（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．０５３ｍＬ）を５℃で加えた後、５℃で０．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をヘキサンで固化させ、表題化合物を淡黄色粉末として得た（収量２６ｍｇ、収率９５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５０－２．０１（４Ｈ，ｍ），２．１６－２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６７－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９２－３．１７（Ｈ，ｍ），３．１８－３．３１（３Ｈ，ｍ），３．６７－３．８０（１Ｈ，ｍ），７．０９－７．２０（４Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８０
１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－４Ｈ－スピロ［クロメン－３，２’－ピペリジン］－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 ６－クロロ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－４Ｈ－スピロ［クロメン－３，２’－ピペリジン］－４－オン（２３．６ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０１３３ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（５０％含水、４．７ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で１８時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、表題化合物を淡黄色粉末として得た（収量７．８ｍｇ、収率３６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９－１．９１（６Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４６－３．０１（５Ｈ，ｍ），３．１５－３．３６（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．４４（２Ｈ，ｍ），６．８７－７．１８（６Ｈ，ｍ），７．３８－７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例８１
６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，３’，４，６’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 １’－アセチル－６－メトキシ－３，３’，４，６’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピリジン］－１－オン（０．５０ｇ）と５Ｎ塩酸（３０ｍL）の混合物を加熱還流下、７２時間攪拌した。反応液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６４ｇ）とトルエン（５ｍｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）の混合物に１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（１．２６ｇ）を加えて、反応混合物を１３０℃で６時間攪拌し、さらに１００℃で４８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、得られた薄茶色油状物質をジエチルエーテル（３ｍL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．０３ｍL）を０℃で加えた後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（２１０ｍｇ）を薄茶色結晶として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２０－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７０－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９５－３．２５（８Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２５－４．３５（１Ｈ，ｍ），５．７０－５．９５（２Ｈ，ｍ），６．９８－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１０－７．２０（４Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８２
２－ヒドロキシ－Ｎ－｛１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 ６－アミノ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　２塩酸塩（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（０．５ｍＬ）液に、２－クロロ－２－オキソエチル　アセタート（０．０１９ｍＬ）とトリエチルアミン（０．０６６ｍＬ）を５℃で加えた後、室温で２時間攪拌した。更に２－クロロ－２－オキソエチル　アセタート（０．０１ｍＬ）とトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物を得た。得られた残留物のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１６．３ｍｇ）を５℃で加えた後、５℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残留物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た（収量２１．６ｍｇ、収率４５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６（７Ｈ，ｄ，Ｊ＝３４．７Ｈｚ），２．０６－２．４４（７Ｈ，ｍ），２．４７－３．０８（５Ｈ，ｍ），３．１２－３．３０（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．９６－７．１５（４Ｈ，ｍ），７．３１－７．４４（１Ｈ，ｍ），７．７８－７．８９（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．７４－８．９１（１Ｈ，ｍ）．
実施例８３
Ｎ－｛１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル｝メタンスルホンアミド
トリエチルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 ６－アミノ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　２塩酸塩（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（０．６ｍＬ）液にメタンスルホニル　クロリド（０．００８３ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍＬ）を５℃で加えた後、室温で３時間攪拌した。更にメタンスルホニル　クロリド（０．０２８ｍＬ）とトリエチルアミン（０．０９９ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５７ｍＬ）を５℃で加えた後、室温で２時間、６０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を薄層塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物を淡黄色粉末として得た（収量４．５６ｍｇ、収率１５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９－１．８１（３Ｈ，ｍ），２．０９－２．３２（３Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３５－２．６３（２Ｈ，ｍ），２．６３－３．３０（７Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．４９－３．７５（１Ｈ，ｍ），６．９９－７．１１（４Ｈ，ｍ），７．１１－７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４３－７．５３（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例８４
１－エチル－３－｛１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－６－イル｝尿素　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 ６－アミノ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　２塩酸塩（３０ｍｇ）の酢酸溶液（０．５ｍＬ）にイソシアン酸エチル（０．０５５ｍＬ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を薄層塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝１：２）で精製することにより、表題化合物の遊離体を淡黄色粉末として得た。表題化合物の遊離体をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．１７２ｍＬ）を５℃で加えた後、５℃で１時間攪拌した。析出物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥させ、表題化合物を淡黄色粉末として得た（収量２２ｍｇ、収率５６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１－２．１５（５Ｈ，ｍ），２．１６－２．４４（２Ｈ，ｍ），２．５６－２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８７－３．３７（１０Ｈ，ｍ），３．６１－３．８６（２Ｈ，ｍ），７．０６－７．２３（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６－７．７３（１Ｈ，ｍ），７．７３－７．８８（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８５
6-メトキシ-1'-[2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-スピロ[ナフタレン-2,2'-ピペリジン]-1-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-スピロ[ナフタレン-2,2'-ピペリジン]-1-オン（２９ｍｇ）をトルエン（０．４ｍL）とN,N-ジメチルホルムアミド（０．０２ｍL）の混合溶媒に溶解し、5-(2-ヨードエチル)-4-メチル-1,3-チアゾール（１５２ｍｇ）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｍL）を加えた後、１２０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝４：１）精製した後、更に薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た（収量１９．７ｍｇ、収率４４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３－１．８８（５Ｈ，ｍ），１．９８－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１４－２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４８－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６１－２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８３－３．１１（５Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，），８．５０（１　Ｈ，ｓ）．
実施例８６
Ｎ－｛２－［２－（６－メトキシ－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１’－イル）エチル］フェニル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 ６－メトキシ－１’－［２－（２－ニトロフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．０１３ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（５０％含水、５ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で１８時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を薄層塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝２：３）で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た（収量１８．７ｍｇ、収率１００％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４－１．６１（６Ｈ，ｍ），１．８３－２．１５（３Ｈ，ｍ），２．２４－２．４９（３Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６７－２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８４－３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２１－３．３５（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），６．９６－７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１６－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８７
Ｎ－｛２－［２－（６－メトキシ－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１’－イル）エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 １’－［２－（２－アミノフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　２塩酸塩（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（０．３ｍＬ）液にメタンスルホニル　クロリド（０．００６２ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ）を５℃で加えた後、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝２：３）で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た（収量１５．１ｍｇ、収率８５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７－１．６５（４Ｈ，ｍ），１．６６－１．９１（３Ｈ，ｍ），１．９８－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１８－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４６－２．６７（３Ｈ，ｍ），２．７７－２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９５－３．１１（１Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．２０－３．３５（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），７．０１－７．１４（２Ｈ，ｍ，　，Ｊ＝７．１８－７．２７（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８８
６－メトキシ－４’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，５’－［１，４］チアゼパン］－１－オン　１’，１’－ジオキシド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，５’－［１，４］チアゼパン］－１－オン　１’，１’－ジオキシド（５０ｍｇ）をトルエン（１ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（１９９ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ）を加えた後、１２０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝７：３→３：７）で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た（収量３４．２ｍｇ、収率４９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２５－２．４０（３Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４９－３．１６（９Ｈ，ｍ），３．２２－３．５１（２Ｈ，ｍ），３．７０－３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．０４－７．１５（４Ｈ，ｍ），８．００－８．０６（１Ｈ，ｍ）．
実施例８９
１’－［２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（３１ｍｇ）をトルエン（０．５ｍＬ）溶液に、４－フルオロ－１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（１６５ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６２ｍＬ）を加えた後、１００℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝６０：４０→０：１００）で精製することにより、表題化合物の遊離体（４２．１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。表題化合物の遊離体をジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．１２８ｍＬ）を５℃で加えた後、５℃で０．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を白色粉末として得た（収量３６．８ｍｇ、収率８６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４０－２．０６（４Ｈ，ｍ），２．１３－２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５４－２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８８－３．２８（７Ｈ，ｍ），３．６３－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８６－７．０７（４Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．１Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例９０
１’－［２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（３１ｍｇ）をトルエン（０．５ｍＬ）溶液に、２－クロロ－４－フルオロ－１－（２－ヨードエチル）ベンゼン（１７８ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６２ｍＬ）を加えた後、１００℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝７０：３０→０：１００）で精製することにより、表題化合物の遊離体（３５．６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。表題化合物の遊離体をジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．１ｍＬ）を５℃で加えた後、５℃で０．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を白色粉末として得た（収量３５．６ｍｇ、収率１００％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４２－２．０５（４Ｈ，ｍ），２．１６－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５９－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８９－３．２９（８Ｈ，ｍ），３．６５－３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．９３－７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１５－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４０－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例９１
６－メトキシ－１’－（２－オキソ－２－フェニルエチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（４９ｍｇ）をトルエン（０．５ｍＬ）溶液に、２－ブロモ－１－フェニルエタノン（４４ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８６ｍＬ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝７５：２５→４０：６０）で精製することにより、表題化合物を淡黄色粉末として得た（収量５９．７ｍｇ、収率８２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２－３．３５（１３Ｈ，ｍ），３．５３－３．７７（１Ｈ，ｍ），３．７８－３．９７（３Ｈ，ｍ），６．５９－６．７４（１Ｈ，ｍ），６．７７－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．３３－７．６９（３Ｈ，ｍ），７．９２－８．２３（３Ｈ，ｍ）．
実施例９２
１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－７－ピロリジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 ７－ピロリジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　２塩酸塩（３０ｍｇ）をトルエン（０．５ｍＬ）とアセトニトリル（０．２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（１３０ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８ｍＬ）を加えた後、１２０℃で１８時間攪拌した。更に１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（６５ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ）を加えた後、１２０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝７５：２５→０：１００）で精製することにより、表題化合物の遊離体を淡黄色油状物として得た。表題化合物の遊離体をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．０６３ｍＬ）を５℃で加えた後、５℃で０．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色粉末として得た（収量３４．２ｍｇ、収率８６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４９－２．２２（７Ｈ,m），２．３１（３Ｈ,s），２．５７－２．７４（１Ｈ,m），２．８６－３．３８（１０Ｈ,m），３．６８－３．８３（１Ｈ,m），６．９１－７．２９（７Ｈ,m），１０．０１（１Ｈ,brs）．
実施例９３
１’－［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（７４ｍｇ）をトルエン（１．５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル［２－（２－ヨードエチル）フェノキシ］ジメチルシラン（５４３ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ）を加えた後、１１０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝７５：２５→０：１００）で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た（収量９０．１ｍｇ、収率８２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３－１．８７（５Ｈ，ｍ），１．８９－２．１４（２Ｈ，ｍ），２．１６－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４７－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．９６（３Ｈ，ｍ），２．９９－３．１９（３Ｈ，ｍ），３．３４－３．５１（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６９－６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８６－６．９３（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），７．０６－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１２．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例９４
３－［（６－メトキシ－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１’－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン（０．３０ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｇ）とトルエン（１０ｍｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）の混合物に３－ブロモメチルインドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５７ｇ）を加えて、反応混合物を０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（混合比が１０対１のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出）で精製し、表題化合物（６３０ｍｇ）を薄茶色油状物質として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０－１．８０（５Ｈ，ｍ），１．６６（９Ｈ，ｓ），１．９０－２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４８－２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９５－３．１５（３Ｈ，ｍ），３．６５－３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６８－６．６９（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．１６－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．８１－７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０３－８．０８（２Ｈ，ｍ）．
実施例９５
１’－（１Ｈ－インドール－３－イルメチル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１－オン　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 ３－［（６－メトキシ－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペリジン］－１’－イル）メチル］－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物にエーテルを加え、析出物をろ取し、表題化合物（１４０ｍｇ）を茶白色結晶として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０－１．９０（５Ｈ，ｍ），２．１５－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６０－３．５０（８Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．１０－４．４０（２Ｈ，ｍ），７．０３－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４５－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５９－７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８７－７．９６（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例９６
１’，４’－ジベンジル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 １，４－ジベンジル－２－［２－（２－ブロモ－５－メトキシフェニル）エチル］ピペラジン－２－カルボニトリル（６１９ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）にアルゴン雰囲気下－７８℃で、１．５８ｍｏｌ／Ｌ　ｔｅｒｔ－ブチルリチウム－ペンタン溶液（１．５５ｍＬ）を加えた後、－７８℃で０．２５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。分離した水槽を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、加熱還流下、３時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣を水と８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水槽を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝９５：５→７０：３０）で精製することにより表題化合物を淡黄色粉末として得た（収量３５７ｍｇ、収率６８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１９－２．４５（３Ｈ，ｍ），２．５３－２．９８（７Ｈ，ｍ），３．３０－３．４４（２Ｈ，ｍ），３．５１－３．５９（Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），７．１５－７．３５（８Ｈ，ｍ），７．４３－７．５０（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例９７
１’－ベンジル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 １’，４’－ジベンジル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－１－オン（９４．４ｍｇ）の１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、１－クロロエチル　クロロカルボナート（０．１４３ｍＬ）を加えた後、加熱還流下、２時間攪拌した。更に、１－クロロエチル　クロロカルボナート（０．０９５ｍＬ）を加えた後、加熱還流下、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、加熱還流下、１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝２：８→０：１０）で精製することにより、表題化合物を淡黄色粉末として得た（収量５１ｍｇ、収率６８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２１－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４３－２．５１（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７７－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８９－３．２４（７Ｈ，ｍ），３．５５－３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．１６－７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
実施例９８
４’－アセチル－１’－ベンジル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 １’－ベンジル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－１－オン　２塩酸塩（１２２ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５ｍＬ）液に、無水酢酸（０．０５６ｍＬ）とトリエチルアミン（０．２１ｍＬ）を５℃で加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝７：３→０：１０）で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た（収量１０２ｍｇ、収率９０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９６－２．３３（４Ｈ，ｍ），２．４１－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８２－３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２４－３．７５（５Ｈ，ｍ），３．８１－３．９４（４Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１．５Ｈｚ），６．６４－６．７４（１Ｈ，ｍ），６．７８－６．９０（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４４－７．５３（２Ｈ，ｍ），７．９７－８．０７（１Ｈ，ｍ）．
実施例９９
１’－ベンジル－６－メトキシ－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，４’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－４’－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 １’，４’－ジベンジル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－１－オン（３２０ｍｇ）の１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、１－クロロエチル　クロロカルボナート（０．４８６ｍＬ）を加えた後、室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、加熱還流下、１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３２７ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４１８ｍＬ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝１００：０→７５：２５）で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た（収量３０９ｍｇ、収率９４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｂｒｓ），２．１７－２．３５（２Ｈ，ｍ），２．４８－２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７３－３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１０－３．２４（２Ｈ，ｍ），３．２６－３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６１－３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９９－４．１５（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８１－６．８７（１Ｈ，ｍ），７．１９－７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４０－７．５１（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
実施例１００
４’－アセチル－６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 ４’－アセチル－１’－ベンジル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－１－オン（６５ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（５０％含水、１３ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で１０時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をトルエン（３ｍＬ）とアセトニトリル（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（２１１ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２２ｍＬ）を加えた後、１２０℃で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝７：３→２：８）で精製した後、更に薄層塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を淡黄色粉末として得た（収量１５．３ｍｇ、収率２２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４－２．１９（５Ｈ，ｍ），２．２３－２．３３（３Ｈ，ｍ），２．３１－２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４２－３．０６（６Ｈ，ｍ），３．０９－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４４－３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６４－３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８２－３．８８（３Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．３Ｈｚ），６．６０－６．６８（１Ｈ，ｍ），６．７６－６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９８－７．１５（４Ｈ，ｍ），７．９７－８．０７（１Ｈ，ｍ）．
実施例１０１
６－メトキシ－４’－メチル－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－１－オン　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 １’－ベンジル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－１－オン（４３ｍｇ）の１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）とメタノール（０．２５ｍＬ）の混合溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０４８ｍＬ）を加えた後、室温で０．５時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３６ｍｇ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（０．５ｇ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液に無水硫酸マグネシウムを加えた後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（５０％含水、２０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し淡黄色粉末を得た（収量３３ｍｇ、収率９８％）。得られた淡黄色粉末をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（３３８ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ）を加えた後、１２０℃で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝７５：２５→０：１００）で精製した後、更に薄層塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝１：２）で精製することにより、表題化合物の遊離体を淡黄色油状物として得た。表題化合物の遊離体をジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（０．１６ｍＬ）を５℃で加えた後、０．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をヘキサンで固化させ、表題化合物を淡黄色粉末として得た（収量６．７ｍｇ、収率１２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５－２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３３－２．５３（４Ｈ，ｍ），２．５５－２．７２（３Ｈ，ｍ），２．７３－３．１０（５Ｈ，ｍ），３．１８－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．０２－７．１３（４Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例１０２
６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－１－オン　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 ｔｅｒｔ－ブチル　６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，４’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－４’－カルボキシラート（２６．３ｍｇ）をジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－ジオキサン溶液（０．７ｍＬ）を５℃で加えた後、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を白色粉末として得た（収量２４．３ｍｇ、収率９８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６０－３．７６（１６Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．８１－７．２９（６Ｈ，ｍ），７．８２－７．９５（１Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１０３
６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－４’－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 ６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－１－オン　２塩酸塩（１６．３ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（０．５ｍＬ）液にメタンスルホニル　クロリド（０．００４３ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ）を５℃で加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝９：１→３：７）で精製することにより、表題化合物を淡黄白色粉末として得た（収量１４．１ｍｇ、収率８５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６０－３．７６（１６Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．８１－７．２９（６Ｈ，ｍ），７．８２－７．９５（１Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１０４
６－メトキシ－４’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，３’－［１，４］オキサジナン］－１，５’－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 ６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，３’－［１，４］オキサジナン］－１，５’－ジオン（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性、６．９ｍｇ）を加え、０．５時間攪拌した。氷冷下１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（１４２ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。更に水素化ナトリウム（６０％油性、９．２ｍｇ）、１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（１４２ｍｇ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。分離した水槽を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝９５：５→３０：７０）で精製することにより表題化合物を白色粉末として得た（収量２．９５ｍｇ、収率６．８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２８－２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４０－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８８－３．２３（５Ｈ，ｍ），３．３８－３．５３（１Ｈ，ｍ），３．８５－３．９５（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９８－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２０－４．３６（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８３－６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０３－７．１７（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
実施例１０５
ｔｅｒｔ－ブチル　６－メトキシ－１’－［２－（２－メチルフェニル）エチル］－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，４’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－４’－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 ｔｅｒｔ－ブチル　６－メトキシ－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，４’Ｈ－スピロ［ナフタレン－２，２’－ピペラジン］－４’－カルボキシラート（１３０ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、１－（２－ヨードエチル）－２－メチルベンゼン（６４６ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｍＬ）を加えた後、１２０℃で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝９５：５→６５：３５）で精製することにより、表題化合物を白色粉末として得た（収量２８．３ｍｇ、収率１６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｂｒｓ），２．０１－２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３３－２．４３（１Ｈ，ｍ），２．４６－２．９６（５Ｈ，ｍ），２．９９－３．３９（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８７－４．１４（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７－６．８６（１Ｈ，ｍ），７．０２－７．１３（４Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例１０６
1'-ベンジル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-スピロ[ナフタレン-2,2'-ピペラジン]-1-オン ２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 1',4'-ジベンジル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-スピロ[ナフタレン-2,2'-ピペラジン]-1-オン（１３２ｍｇ）の1,2-ジクロロエタン（４ｍL）溶液に、1-クロロエチル クロロカルボナート（０．０７４ｍL）を加えた後、室温で２時間攪拌した。更に、1-クロロエチル クロロカルボナート（０．０６０ｍL）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物をメタノール（８ｍL）に溶解し、加熱還流下、１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物にジエチルエーテルを加えて固化させることにより、表題化合物を淡黄色粉末として得た（収量１２４ｍｇ、収率９８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３０－３．２６（７Ｈ，ｍ），３．５３－４．００（６Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．９１－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１９－７．４８（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
試験例１
プロトン・カリウム－アデノシントリホスファターゼ（Ｈ＋，Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ）阻害活性試験
　ウォールマーク（Ｗａｌｌｍａｒｋ）らの方法［Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，７２８，３１（１９８３）］に準じて胃粘膜ミクロソーム画分をブタの胃から調製した。まず、胃体部を摘出後、水道水で洗浄した後、３ｍｏｌ／Ｌ食塩水に浸し、ペーパータオルで粘膜表面を拭いた。胃粘膜を剥離し、細切後、１ｍｍｏｌ／ＬＥＤＴＡおよび１０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸を含む０．２５ｍｏｌ／Ｌ蔗糖液（ｐＨ６．８）中でポリトロン（キネマティカ）を用いてホモジナイズした。得られたホモジネートを２０，０００×ｇで３０分間遠心分離後、上清を１００，０００×ｇで９０分間遠心分離した。沈殿部を０．２５ｍｏｌ／Ｌ蔗糖液で懸濁後、７．５％フィコールを含む０．２５ｍｏｌ／Ｌ蔗糖液上に重層し、１００，０００×ｇで５時間遠心分離した。両層の界面部画分を回収し、０．２５ｍｏｌ／Ｌ蔗糖液で遠心洗浄を行った。
　得られたミクロソーム画分はプロトン、カリウム－アデノシントリホスファターゼ標品として用いた。
　タンパク質濃度に換算して２．５μｇ／ｍＬの酵素標品を含む５０ｍｍｏｌ／Ｌヘペス－トリス緩衝液（５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、１０μｍｏｌ／Ｌバリノマイシン、ｐＨ＝６．５）４０μＬに１０％ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した被験化合物５μＬを加えて、３７℃、３０分間インキュベートした。２ｍｍｏｌ／Ｌのアデノシントリホスフェートトリス塩溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌヘペス－トリス緩衝液（５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、ｐＨ６．５））５μＬを加えることにより酵素反応を開始した。３７℃で２０分間酵素反応を行い、マラカイトグリーン液（０．１２％マラカイトグリーン硫酸（２．５ｍｏｌ／Ｌ）溶液と７．５％モリブデン酸アンモニウムと１１％Ｔｗｅｅｎ２０とを１００：２５：２の比率で混合した）１５μＬを加え、反応を停止させた。室温で１５分間、放置後、生成した無機リンとマラカイトグリーンとの反応物を６２０ｎｍの波長で比色定量した。また、塩化カリウムの存在しない反応溶液中の無機リン酸量も同様に測定し、塩化カリウム存在下での無機リン酸量から差し引くことによって、プロトン、カリウム－アデノシントリホスファターゼ活性を測定した。コントロール活性値と被検化合物各濃度における活性値から阻害率（％）を求め、プロトン、カリウム－アデノシントリホスファターゼに対する５０％阻害濃度(ＩＣ５０)を求めた。その結果を表１に示す。ここで、実施例１８、２２、および７２は、それぞれ対応する実施例１９、２３、および７３の光学異性体（対掌体）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　上記の試験結果から、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は優れたＨ＋／Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ阻害活性を有することが分かる。
製剤例
（１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　１０．０ｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．０ｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン　　　　　　　　　　　　　　　７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　３．０ｇ
　実施例１の化合物１０．０ｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｇを可溶性デンプンの水溶液７０ｍｌ（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０ｇおよびコーンスターチ５０．０ｇと混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプンおよびステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
　化合物（Ｉ）は、優れたプロトンポンプ阻害作用を示す。ここで、オメプラゾールやランソプラゾールなどの従来型プロトンポンプ阻害薬が、H+/K+-ATPaseのシステイン残基と共有結合し、非可逆的に酵素活性を阻害するのに対し、化合物（Ｉ）は、プロトンポンプ(H+/K+-ATPase)活性を可逆的かつK+拮抗型阻害様式により阻害し、結果的に酸分泌を抑制することから、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(potassium-competitive acid blocker:P-CAB)、あるいはアシッドポンプアンタゴニスト（APA)と呼ばれることもある。
　化合物（Ｉ）は、
（１）
（a）消化性潰瘍、
（b）ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、
（c）胃炎、
（d）逆流性食道炎、
（e）症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、
（f）Ｂａｒｒｅｔｔ食道、
（g）機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、
（h）胃癌、
（i）胃ＭＡＬＴリンパ腫、
（j）非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、もしくは
（k）手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍
の治療または予防剤；
または、
（２）
消化性潰瘍、
急性ストレス潰瘍、
出血性胃炎、もしくは
侵襲ストレス
による上部消化管出血の抑制剤
として有用である。
　さらに、化合物（Ｉ）は、気道疾患；喘息等の予防および／または治療、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助等に使用される。化合物（Ｉ）は、毒性が低く、水溶性、体内動態、薬効発現の面でも優れているので、医薬組成物として有用である。さらに、化合物（Ｉ）は、酸性条件下でも安定であるため、腸溶製剤にすることなく通常の錠剤等として経口投与することができる。このため、錠剤等の製剤を小さくすることができることから、嚥下力の弱い病人、特に老人や小人に服用しやすくなるという利点を有する。しかも、腸溶製剤のような徐放効果はないので、胃酸分泌抑制作用の発現が速く、痛み等の症状の改善が速い。

Claims (19)

  1. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
     ［式中、
    環Ａは、置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環を表し、
    環Ｂは、置換基を有していてもよい５～６員の芳香環を表し、
    Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香環基を表し；
    Ｌは、置換基を有していてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－を表し；
    ＸおよびＹは、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、置換基を有してしてもよい窒素原子、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表し；
    ＸおよびＹが、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、または置換基を有していてもよい窒素原子である場合、Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して環を形成してもよく；
    ｍは、０～２の整数を表す。］
    で示される化合物
    もしくはその塩またはそれらのプロドラッグを含有してなる消化器系疾患の予防・治療剤。
  2. 環Ａが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－スルホニル、オキソ、およびＣ７－１６アラルキルから選択される１以上の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を、窒素に加えて更に有していてもよい、５～７員の含窒素複素環である、請求項１記載の剤。
  3. 環Ｂが、（a）ハロゲン、（b）シアノ、（c）カルボキシ、（d）ヒドロキシまたはカルバモイルで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、（e）ヒドロキシで置換されていてもよいジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、（f）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ、（g）ヒドロキシ、（h）アミノ、（i）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ、（j）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ、（k）フェニル、（l）５員複素環基、（m）Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、および（n）Ｃ１－６アルキル－カルバモイルアミノから選択される１以上の置換基
    を有していてもよい、５～６員の芳香環である、請求項１記載の剤。
  4. Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－カルボニルから選択される１以上の置換基を有していてもよい５～１０員の芳香環基である、請求項１記載の剤。
  5. Ｌが、オキソ基で置換されていてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－である請求項１記載の剤。
  6. Ｌが、Ｃ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－である請求項１記載の剤。
  7. Ｘが、ＣＨ２または酸素原子である請求項１記載の剤。
  8. Ｙが、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、ＮＨ、または硫黄原子である請求項１記載の剤。
  9. ＸおよびＹが、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子であり、Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して、ピロール環を形成している請求項１記載の剤。
  10. ｍは、０または１である請求項１記載の剤。
  11. 環Ａが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－スルホニル、オキソ、およびＣ７－１６アラルキルから選択される１以上の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を窒素に加えて更に有していてもよい、５～７員の含窒素複素環であり；
    環Ｂが、（a）ハロゲン、（b）シアノ、（c）カルボキシ、（d）ヒドロキシまたはカルバモイルで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、（e）ヒドロキシで置換されていてもよいジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、（f）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ、（g）ヒドロキシ、（h）アミノ、（i）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ、（j）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ、（k）フェニル、（l）５員複素環基、（m）Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、および（n）Ｃ１－６アルキル－カルバモイルアミノから選択される１以上の置換基を有していてもよい、５～６員の芳香環であり；
    Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－カルボニルから選択される１以上の置換基を有していてもよい５～１０員の芳香環基であり；
    Ｌは、オキソ基で置換されていてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－であり；
    Ｘは、ＣＨ２または酸素原子であり；
    Ｙは、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、ＮＨ、または硫黄原子であり；
    ｍは、０または１である；
    請求項１記載の剤。
  12. 環Ａが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－スルホニル、オキソ、およびＣ７－１６アラルキルから選択される１以上の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を窒素に加えて更に有していてもよい、５～７員の含窒素複素環であり；
    環Ｂが、（a）ハロゲン、（b）シアノ、（c）カルボキシ、（d）ヒドロキシまたはカルバモイルで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、（e）ヒドロキシで置換されていてもよいジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、（f）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基、（g）ヒドロキシ、（h）アミノ、（i）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ、（j）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ、（k）フェニル、（l）５員複素環基、（m）Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、および（n）Ｃ１－６アルキル－カルバモイルアミノから選択される１以上の置換基を有していてもよい、５～６員の芳香環であり；
    Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキル－スルホニルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル から選択される１以上の置換基を有していてもよい５～１０員の芳香環基であり；
    Ｌは、Ｃ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－であり；
    Ｘは、ＣＨ２または酸素原子であり；
    Ｙは、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、ＮＨ、または硫黄原子であり；
    ｍは、０または１である；
    上記［１］記載の剤。
  13. 式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
     ［式中、
    環Ａは、置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環を表し、
    環Ｂは、置換基を有していてもよい５～６員の芳香環を表し、
    Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香環基を表し；
    Ｌは、置換基を有していてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－を表し；
    ＸおよびＹは、
    それぞれ、置換基を有していてもよい炭素原子、または置換基を有していてもよい窒素原子であり、Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して環を形成しており；
    ｍは、０～２の整数を表す。］
    で示される化合物またはその塩。
  14. 　請求項１３記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
  15. 　請求項１３記載の化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬。
  16. 　カリウムイオン競合型アシッドブロッカーである請求項１記載の剤。
  17. 　（１）
    （a）消化性潰瘍、
    （b）ゾリンジャー・エリソン症候群、
    （c）胃炎、
    （d）逆流性食道炎、
    （e）症候性胃食道逆流症、
    （f）Ｂａｒｒｅｔｔ食道、
    （g）機能性ディスペプシア、
    （h）胃癌、
    （i）胃ＭＡＬＴリンパ腫、
    （j）非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、もしくは
    （k）手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍
    の治療または予防剤；
    または
    （２）
    消化性潰瘍、
    急性ストレス潰瘍、
    出血性胃炎、もしくは
    侵襲ストレス
    による上部消化管出血の抑制剤
    である請求項１記載の剤。
  18. 哺乳動物に対して、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
     ［式中、
    環Ａは、置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環を表し、
    環Ｂは、置換基を有していてもよい５～６員の芳香環を表し、
    Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香環基を表し；
    Ｌは、置換基を有していてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－を表し；
    ＸおよびＹは、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、置換基を有してしてもよい窒素原子、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表し；
    ＸおよびＹが、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、または置換基を有していてもよい窒素原子である場合、Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して環を形成してもよく；
    ｍは、０～２の整数を表す。］
    で示される化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、消化器系疾患の予防・治療方法。
  19. 消化器系疾患の予防・治療剤を製造するための式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
     ［式中、
    環Ａは、置換基を有していてもよい５～７員の含窒素複素環を表し、
    環Ｂは、置換基を有していてもよい５～６員の芳香環を表し、
    Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香環基を表し；
    Ｌは、置換基を有していてもよいＣ１－４アルキレン、または－ＳＯ２－を表し；
    ＸおよびＹは、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、置換基を有してしてもよい窒素原子、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表し；
    ＸおよびＹが、それぞれ、置換基を有してしてもよい炭素原子、または置換基を有していてもよい窒素原子である場合、Ｘにおける置換基とＹにおける置換基とが互いに連結して環を形成してもよく；
    ｍは、０～２の整数を表す。］
    で示される化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグの使用。
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