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WO2010018293A1 - Hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes, su preparación y su aplicación como sistemas de liberación y componentes de lentes de contacto - Google Patents

Hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes, su preparación y su aplicación como sistemas de liberación y componentes de lentes de contacto Download PDF

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Publication number
WO2010018293A1
WO2010018293A1 PCT/ES2009/070333 ES2009070333W WO2010018293A1 WO 2010018293 A1 WO2010018293 A1 WO 2010018293A1 ES 2009070333 W ES2009070333 W ES 2009070333W WO 2010018293 A1 WO2010018293 A1 WO 2010018293A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acrylic
cyclodextrin
hydrogels
methacrylic
diacrylate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/ES2009/070333
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Carmen Alvarez Lorenzo
José Fernando ROSA DOS SANTOS
Juan Jose Torres Labandeira
Angel Concheiro Nine
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universidade de Santiago de Compostela
Original Assignee
Universidade de Santiago de Compostela
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to US13/057,621 priority patent/US8951548B2/en
Priority to EP09806481.9A priority patent/EP2314640B1/en
Priority to JP2011521606A priority patent/JP5602734B2/ja
Publication of WO2010018293A1 publication Critical patent/WO2010018293A1/es
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    • C08F222/102—Esters of polyhydric alcohols or polyhydric phenols of dialcohols, e.g. ethylene glycol di(meth)acrylate or 1,4-butanediol dimethacrylate
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    • C08J2333/04—Characterised by the use of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof; Derivatives of such polymers esters

Definitions

  • Acrylic hydrogels with pendant cyclodextrins their preparation and their application as release systems and contact lens components.
  • Acrylic hydrogels with pendant cyclodextrins constituted by a polymeric framework process of preparing hydrogels by polymerization of mono- and bifunctional acrylic or methacrylic monomers to which once formed cyclodextrin units are covalently joined; and the use and applications of the compositions in the preparation of contact lenses capable of incorporating drugs, active or demulcent substances, useful in the treatment of pathological or physiological conditions, in the development of topical, transdermal or transmucosal release systems of medicines or active substances and in the preparation of cosmetics.
  • contact lenses are required that are capable of incorporating drugs in sufficient quantities to yield them, once inserted into the eye, to a adequate speed
  • the immobilization of drug molecules by binding through labile bonds to the polymeric structure the incorporation of drug to the lens forming part of colloidal structures and the incorporation of drug into synthesized lenses using functional monomers, applying or not molding techniques molecular (molecular imprinting) (Alvarez-Lorenzo and Concheiro, Molecularly imprinted materials as advanced excipients for drug delivery systems. In: Biotechnology Annual Review vol. 12, MR El-Gewely (editor), Elsevier, Amsterdam 2006, pp. 225-268 ).
  • Cyclodextrins can also be incorporated into intraocular lenses and soft contact lenses forming poly-rotaxanes (complexes consisting of linear polymers that are inserted into the cavities of several cyclodextrins) and then introducing polymerizable groups into the cyclodextrin units so that they can undergo a polymerization process that results in a three-dimensional fabric (JP Patents 2007130386; WO 2006115255; WO 2005095493; WO 2001083566). These procedures require the chemical modification of the cyclodextrin units as a stage prior to the formation of the fabric, which complicates the procedure and can affect the final properties of the fabric.
  • demulcents such as polyvinyl alcohol (PVA) or polyvinylpyrrolidone (PVP)
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the present invention aims at hydrogels that are capable of effectively incorporating a wide variety of drugs, active or demulcent ingredients by forming inclusion complexes with pendant cyclodextrins.
  • Cyclodextrin monomers are obtained by reacting some of its hydroxyl groups or, in the case of cyclodextrin derivatives, of its amino groups with monomers that have vinyl, acrylic or methacrylic groups.
  • the progress of the reaction is difficult to control and leads to obtaining monomers containing polymerizable groups in varying proportions and positions.
  • the subsequent polymerization / crosslinking of the monomers results in the formation of frameworks in which the cyclodextrin units are structural links of the chains that constitute the hydrogel. This leads to that, in general, the frames present a high rigidity when the polymerizable units of cyclodextrin act as crosslinking agents.
  • To achieve flexible hydrogels it is necessary to incorporate the polymerizable cyclodextrin units in low proportions, which limits the ability of the hydrogels to load active substances forming inclusion complexes with the cyclodextrins.
  • Cyclodextrin hydrogels can also be formed by direct crosslinking of the cyclodextrins with crosslinking agents containing two or more glycidyl groups in their structure ⁇ WO Patent 2006/089993; Rodr ⁇ guez-Tenreiro et al, Pharm. Res. 23: 121-130, 2006; Rodr ⁇ guez-Tenreiro et al., Eur. J. Pharm. Biopharm 66: 55-62, 2007; Rodriguez- Tenreiro et al., J. Control. Relay 123: 56-66, 2007).
  • This approach also leads to the formation of frameworks in which the cyclodextrin units are structural links of the chains that constitute the hydrogel.
  • the present invention provides a solution with respect to what is known in the state of the art which consists of acrylic hydrogels with pendant cyclodextrins that have a greater capacity to incorporate drugs, active or demulcent principles and a greater capacity to control their transfer.
  • these compositions improve the properties of mechanical strength, flexibility and dimensional stability against hydration. Description of the invention
  • acrylic or methacrylic chain is understood to mean a polymer chain that is the result of the polymerization of acrylic or methacrylic monomers.
  • Acrylic or methacrylic unit means each monomer unit that constitutes the polymer chain after polymerization of acrylic or methacrylic monomers.
  • Monofunctionalized acrylic or methacrylic units are the result of polymerization of monomers containing a single acrylic or methacrylic group.
  • the Bifunctionalized acrylic or methacrylic units are the result of polymerization of monomers containing two acrylic or methacrylic groups.
  • One aspect of the invention is directed to hydrogels in the form of a three-dimensional network characterized by being constituted by cross-linked acrylic or methacrylic chains having alkyl groups to which cyclodextrins are attached by means of an ether bond.
  • hydrogels three-dimensional acrylic hydrogels with pendant cyclodextrins, for the best understanding of memory.
  • Three-dimensional acrylic hydrogels with pendant cyclodextrins, object of this invention have high optical clarity and physical and mechanical properties that make them useful for use as components of medicated soft contact lenses, drug release systems, active or demulcent principles. , or cosmetics.
  • the acrylic or methacrylic chains of these hydrogels are formed by acrylic or methacrylic units having an alkyl ether group, bifunctionalized acrylic or methacrylic units and monofunctionalized acrylic or methacrylic units.
  • these three-dimensional acrylic hydrogels with pendant cyclodextrins are characterized in that the proportion of acrylic or methacrylic units containing an alkyl ether group is preferably between 0.1% and 10% by weight of the hydrogel. In another more particular aspect, the proportion of the bifunctionalized acrylic or methacrylic units is preferably between 0.1% and 10% by weight of the hydrogel.
  • hydrogels in the form of a three-dimensional network characterized by being constituted by acrylic or methacrylic chains formed by acrylic or methacrylic units having a glycidyl group, bifunctionalized acrylic or methacrylic units and monofunctionalized acrylic or methacrylic units.
  • These hydrogels are intermediate materials useful in the preparation of three-dimensional acrylic hydrogels with pendant cyclodextrins. We will call these hydrogels three-dimensional acrylic hydrogels with glycidyl groups, for the best understanding of memory.
  • Another aspect of the invention is directed to the preparation of three-dimensional acrylic hydrogels with pendant cyclodextrins by a method comprising immersion of a three-dimensional acrylic hydrogel with glycidyl groups, in a solution of cyclodextrin at basic pH.
  • the three-dimensional acrylic hydrogels with glycidyl groups employed in the above process are prepared by the polymerization of acrylic or methacrylic monomers possessing a glycidyl group, monofunctionalized acrylic or methacrylic monomers and bifunctionalized acrylic or methacrylic monomers in the presence of an initiator of polymerization.
  • the invention is directed to hydrogels for use as a pharmaceutical vehicle in the administration of a drug, an active substance or a demulcent.
  • the invention is directed to the use of hydrogels for the elaboration of contact lenses that can optionally incorporate a drug, an active substance or a demulcent; to the use for the elaboration of topical, transdermal or transmucosal release systems of a drug, an active substance or a demulcent; and to the use for the preparation of cosmetics.
  • Three-dimensional acrylic hydrogels with pendant cyclodextrins have the ability to incorporate water in high proportions without dissolving, resulting in viscoelastic systems endowed with high optical clarity.
  • the cyclodextrins are preferably selected from ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin, a cyclodextrin composed of more than eight units of ⁇ -1,4-glucopyrranose, or a linear or branched alkyl derivative, linear or branched hydroxyalkyl , acetyl-, propionyl-, butyryl-, succinyl-, benzoyl-, palmityl-, toluensulfonyl-, acetylalkyl, glucosyl-, maltosyl-, carboxymethyl ether-, carboxymethyl alkyl-, phosphate ester-, 3-trimethylammonium-, sulfobutyl ether- cyclodextrin, or a cyclodextrin polymer.
  • the proportion of cyclodextrins is comprised between 1 and 0.2 cyclodextrin units per
  • three-dimensional acrylic hydrogels with pendant cyclodextrins have the ability to incorporate a drug, an active substance or a demulcent.
  • These compositions are very suitable for controlling the transfer of drugs, active or demulcent principles.
  • the compositions provide different transfer rates depending on its qualitative and quantitative composition and the physicochemical properties of the drug, especially its water solubility and its affinity for the cyclodextrin cavity.
  • For a drug or a water-soluble active substance with an affinity constant for ⁇ -cyclodextrin equal to 170 M "1 these are typical values of percentage given 50% after 2 days, 80% after 8 days and 100% After 24 days.
  • compositions incorporating demulcents are useful for reducing the coefficient of friction of hydrogels or contact lenses.
  • the process for obtaining three-dimensional acrylic hydrogels with pendant cyclodextrins comprises the immersion of the three-dimensional acrylic hydrogel with glycidyl groups in a cyclodextrin solution at basic pH. In this way, the hydroxyl groups of the cyclodextrin units react with the glycidyl groups present in the hydrogel and give rise to ether bonds. If desired, the resulting hydrogels can be washed and optionally dried.
  • the drug, the active substance or the demulcent is incorporated into the three-dimensional acrylic hydrogel with pendant cyclodextrins immersing it in a solution or in a suspension of the drug, the active substance or the demulcent.
  • the drug or the active substance can also be incorporated by forming inclusion complexes with the cyclodextrins before immersion of the three-dimensional acrylic hydrogel with glycidyl groups.
  • Obtaining three-dimensional acrylic hydrogels with glycidyl groups can be carried out by a process comprising the polymerization of acrylic or methacrylic monomers having a glycidyl group, monofunctionalized acrylic or methacrylic monomers and bifunctionalized acrylic or methacrylic monomers in the presence of a polymerization initiator .
  • the polymerization can be initiated by heating the mixture or by exposing it to ultraviolet-visible radiation.
  • the polymerization process can be carried out in molds of suitable dimensions to provide hydrogels in the way required for their use as components of drug release systems, active or demulcent principles, or as medicated contact lenses.
  • Three-dimensional acrylic hydrogels with glycidyl groups are characterized by containing in their structure acrylic or methacrylic units possessing a glycidyl group, and in a particular way the monomers that give rise to these units are preferably glycidyl acrylate or glycidyl methacrylate; acrylic or methacrylic units having two acrylic or methacrylic groups in their structure and acting as crosslinking agents, and in a particular way the monomers that give rise to these units are preferably ethylene glycol dimethacrylate, 1,3-Butanediol diacrylate, 1, 4- Butanediol diacrylate, 1,6- Hexanediol diacrylate, Ethylene glycol diacrylate, Fluorescein O, O'-diacrylate, Glycerol 1,3- diglycerol diacrylate, Pentaerythritol diacrylate monostearate, 1, 6-Hexanediol ethoxylate diacrylate-2
  • the proportion of acrylic or methacrylic units having a glycidyl group in its structure is preferably between 0.1 and 10% weight / weight of the total components of the acrylic framework; the proportion of bifunctional acrylic or methacrylic units that act as crosslinking agents is preferably between 0.1% and 10% weight / weight; and the proportion of acrylic or methacrylic units that They have an acrylic or methacrylic group in their structure is preferably between 80% and 99.8% weight / weight.
  • compositions can be used as components of biomedical devices or medicated contact lenses.
  • procedure takes place in conditions that do not compromise the stability of drugs, active substances or demulcent substances, and during the process no waste is generated that involves risks of environmental contamination.
  • compositions object of the invention can be used with advantage as components of topical, transdermal or transmucosal release systems of drugs or active substances, as components of contact lenses medicated with drugs or active substances or of contact lenses that incorporate demulcent, and as components of cosmetics.
  • Figure 1 Evolution in time of storage module values (•) and loss (o) of acrylic hydrogel with pendant ⁇ -cyclodextrin 1 (Table 1).
  • Figure 2. Assignment profiles of diclofenac from the compositions based on acrylic hydrogels with pendant ⁇ -cyclodextrin to which the drug was incorporated by immersion in a solution of sodium diclofenac (Table 2). The test was carried out by introducing each disc into a vial with 10 ml of an aqueous solution of artificial tear fluid of pH 8, prepared with NaCl (6.78g / L), NaHCO 3 (2.18g / L), KCl (1.38g / L) and CaCl 2 ⁇ H 2 O (0.084g / L).
  • compositions controlled the release process for up to 24 days.
  • Embodiment Here are some examples that show the obtaining of acrylic hydrogels with pendant cyclodextrins, the quantification of the cyclodextrin content and the evaluation of the transparency and mechanical properties of the compositions obtained. Also, examples of the preparation of compositions that incorporate drugs and release them in a controlled manner are included. These examples serve to illustrate the invention and are not limiting thereof.
  • a cyclodextrin solution of concentration between 1 and 5% w / w is prepared first, in a medium consisting of 0.5M sodium chloride solution : 50:50 v / v dimethylformamide alkalized with 3% NaOH, using a mechanical or magnetic stirrer and, if necessary, applying ultrasound.
  • Dimensional hydrogel acrylic glycidyl groups is introduced into this solution so that the weight of the solution is between 10 and 50 times its weight, and the system is kept at 60-90 0 C for 24 hours.
  • the hydrogels obtained are washed with water or a sodium chloride solution 0.9%, at 60-90 0 C or applying an autoclave cycle. They are dried at room temperature and immersed in ethanol for 24 hours replacing the medium every 8 hours. The washing process is terminated when the absorbance of the washing medium is less than 0.001 over the entire wavelength range between 190 and 800 nm. Washing times are usually between 20 minutes and 1 day. Hydrogels are kept submerged in aqueous medium or dried using a stove, vacuum or with a stream of air, or by freeze drying.
  • the absorption of organic molecules with high affinity for cyclodextrins can be measured -cyclodextrin or congo red for ⁇ - cyclodextrin (Fundueanu et al. J. Chromatogr. B 2003; 791: 407-419).
  • the final content in pendant cyclodextrins is comprised between 1 and 0.2 cyclodextrin units for each glycidyl group present in the acrylic framework before the reaction with the cyclodextrins.
  • the conversion of glycidyl groups into ether bonds can be monitored by infrared spectrophotometry.
  • the drug or active substance is incorporated into the hydrogel dimensional acrylic pendant cyclodextrins by directly immersing the hydrogel in a solution or a suspension of the drug or of the active substance, at a temperature between 0 and 100 0 C and atmospheric pressure, with the help or not of ultrasound.
  • the incorporation can also be carried out in an autoclave at a temperature between 100 and 13O 0 C.
  • the drug or the active substance can also be incorporated into complexes of inclusion with cyclodextrins at the time they are anchored to the polymeric framework.
  • the demulcent is incorporated into the acrylic hydrogel with pendant cyclodextrins by directly immersing the hydrogel in a solution of the demulcent at a temperature between 0 and 100 0 C and atmospheric pressure, or using ultrasound.
  • the incorporation can also be carried out in an autoclave at a temperature between 100 and 13O 0 C.
  • demulcents are certain cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose (CMC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC) or methylcellulose (MC), dextran, gelatin, polyols such as glycerin, polyethylene glycol (PEG), polysorbate 80, propylene glycol, polyvinyl alcohol (PVA) and polyvinylpyrrolidone (PVP, povidone).
  • the amount of drug, active or demulcent substance that is incorporated into the hydrogel is calculated from the initial and final concentrations of drug, active or demulcent substance in the solution or suspension used to incorporate them into the hydrogel.
  • compositions obtained can be used to make contact lenses that incorporate drugs, active or demulcent substances intended for the treatment of pathological or physiological conditions in humans. They can also be used to develop topical, transdermal or transmucosal release systems of drugs or active substances and to prepare cosmetics.
  • Example 1 Procedure for obtaining an acrylic hydrogel with ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin or pendant ⁇ -cyclodextrin.
  • HEMA hydroxyethyl methacrylate hydrogel
  • the wet disks were immersed in 100 ml portions of solution of ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin or ⁇ -cyclodextrin of concentration 0.019 M, which was prepared by incorporating the corresponding cyclodextrin at a mixture of aqueous solution of 0.5 M sodium chloride (50 ml) and dimethylformamide (50 ml) to which NaOH was added until a concentration of
  • Example 2 Procedure for quantifying the cyclodextrin content of an acrylic hydrogel with ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or methyl ⁇ -cyclodextrin pendant.
  • ⁇ -cyclodextrin hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin in the compositions of acrylic hydrogel with ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin pendant obtained in example 1, He applied the following procedure.
  • the amount of 3-methylbenzoic acid captured by complex ation with ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or pendant methyl- ⁇ -cyclodextrin was estimated by subtracting from the total amount of 3-methylbenzoic acid captured by the acrylic hydrogel with ⁇ - cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin pendant, the amount of 3-methylbenzoic acid captured by an acrylic hydrogel of the same composition without cyclodextrin.
  • the molar ratio cyclodextrin pendant / glycidyl was, in all cases, within the range 1-0.33.
  • Example 3 Procedure for obtaining acrylic hydrogels with different contents in pendant ⁇ -cyclodextrin and evaluation of their mechanical and optical properties.
  • HEMA Hydroxyethyl methacrylate hydrogels
  • Hydrogel sheets were immersed in boiling water for 15 minutes to remove non-reactive monomers and facilitate cutting of 10 mm diameter discs.
  • the discs were submerged in water for 24 hours; then in 0.9% NaCl for an additional 24 hours and finally in water for another 24 hours.
  • the glass transition temperature, Tg was determined by differential scanning calorimetry (DSC Q100, TA Instruments, USA) by subjecting 10 mg of each acrylic hydrogel with pendant ⁇ -cyclodextrin to a heating ramp from 25 0 C to 300 0 C.
  • the Tg values were estimated as the temperature corresponding to the midpoint of the line change base.
  • Figure 1 shows the rheometric profile of hydrogel 1 hydrated in water recorded on a TA Instruments AR-1000N rheometer, applying a deformation of 0.5% at room temperature. Table 1.
  • Example 4 Procedure for obtaining acrylic hydrogels with different contents in pendant ⁇ -cyclodextrin that incorporate diclofenac sodium and yield it in a controlled manner.
  • Hydroxyethyl methacrylate hydrogels with various pendant ⁇ -cyclodextrin contents were cut into 8 mm diameter discs and placed in vials containing 10 mL of sodium diclofenac solution (80 mg / L), which were maintained at 25 0 C. After 4 days, the incorporated diclofenac was quantified by difference between the amount of diclofenac present in the solution at the beginning and at the end of the test (spectrophotometric titration at 276 nm, Agilent 8453, Germany).
  • Table 2 shows, by way of example, the diclofenac contents of hydrogel disks of different composition. Hydrogels with a higher content of pendant ⁇ -cyclodextrin captured an amount of diclofenac 28 times greater than that of acrylic hydrogels of the same composition without pendant ⁇ -cyclodextrin.

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Abstract

Hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes, su preparación y su aplicación como sistemas de liberación y componentes de lentes de contacto. Procedimiento de obtención de hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes caracterizado porque los hidrogeles están constituidos por un entramado polimérico obtenido por polimerización de monómeros acrílicos o metacrílicos mono- y bifuncionales y monómeros que cuentan con grupos glicidilo en su estructura, al que una vez formado se unen covalentemente unidades de ciclodextrina; y el uso y aplicaciones de las composiciones en la preparación de lentes de contacto con capacidad para incorporar fármacos, sustancias activas o demulcentes útiles en el tratamiento de estados patológicos o fisiológicos, en la elaboración de sistemas de liberación tópica, transdérmica o transmucosal de medicamentos o sustancias activas y en la preparación de cosméticos.

Description

Hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes, su preparación y su aplicación como sistemas de liberación y componentes de lentes de contacto.
Sector de la técnica
Hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes constituidos por un entramado polimérico, procedimiento de preparación de hidrogeles mediante polimerización de monómeros acrílicos o metacrílicos mono- y bifúncionales a los que una vez formados se unen covalentemente unidades de ciclodextrina; y el uso y las aplicaciones de las composiciones en la preparación de lentes de contacto con capacidad para incorporar fármacos, sustancias activas o demulcentes, útiles en el tratamiento de estados patológicos o fisiológicos, en la elaboración de sistemas de liberación tópica, transdérmica o transmucosal de medicamentos o sustancias activas y en la preparación de cosméticos.
Estado de la técnica
En los últimos años está cobrando un interés creciente el empleo de lentes de contacto blandas como reservónos capaces de liberar fármacos de manera prolongada en el área precorneal, con el fin de optimizar la biodisponibilidad ocular y hacer posible el tratamiento de patologías agudas y crónicas, aplicando pautas posológicas sencillas (Alvarez-Lorenzo et al. Am. J. Drug Del. 4: 131-151, 2006).
También se está prestando atención al desarrollo de lentes de contacto que contienen demulcentes para incrementar el confort durante su uso prolongado y paliar el síndrome de ojo seco (Winterton et al, J. Biomed. Mater. Res. B 80: 424-432, 2007; Yañez et al, Eur. J. Pharm. Biopharm. doi:10.1016/j.ejpb.2008.01.023).
Para llevar a la práctica la posibilidad de corregir un problema de visión y, de manera simultánea, tratar farmacológicamente una patología ocular se requieren lentes de contacto que sean capaces de incorporar fármacos en cantidades suficientes para cederlos, una vez insertadas en el ojo, a una velocidad adecuada. Entre las diversas aproximaciones que se han desarrollado para dotar de estas cualidades a las lentes de contacto blandas basadas en hidrogeles acrílicos, se cuentan la inmovilización de las moléculas de fármaco mediante la unión a través de enlaces lábiles a la estructura polimérica, la incorporación de fármaco a la lente formando parte de estructuras coloidales y la incorporación de fármaco a lentes sintetizadas utilizando monómeros funcionales, aplicando o no técnicas de moldeado molecular (molecular imprinting) (Alvarez-Lorenzo y Concheiro, Molecularly imprinted materials as advanced excipients for drug delivery systems. En: Biotechnology Annual Review vol. 12, M.R. El-Gewely (editor), Elsevier, Amsterdam 2006, pp. 225-268).
Para obtener lentes de contacto gas permeables constituidas por entramados de ciclodextrinas, se ha propuesto la utilización de derivados lipofϊlicos de ciclodextrina que se reticulan mediante hidrosililación con α,ω-dihidrogeno-polidimetilsiloxano {Patente EP 586332). También se pueden incorporar las ciclodextrinas a lentes intraoculares y a lentes de contacto blandas formando poli-rotaxanos (complejos constituidos por polímeros lineales que se insertan en las cavidades de varias ciclodextrinas) e introduciendo, a continuación, grupos polimerizables en las unidades de ciclodextrinas de manera que puedan someterse a un proceso de polimerización que de lugar a un entramado tridimensional (Patentes JP 2007130386; WO 2006115255; WO 2005095493; WO 2001083566). Estos procedimientos requieren la modificación química de las unidades de ciclodextrinas como etapa previa a la formación del entramado, lo que complica el procedimiento y puede afectar a las propiedades finales del entramado.
La incorporación de demulcentes, tales como alcohol polivinílico (PVA) o polivinilpirrolidona (PVP), se ha llevado a cabo añadiendo el demulcente libre o previa formación de un macromonómero a la mezcla de monómeros constituyentes de la lente de contacto antes de la polimerización (Bühler et al., Chimia 53:269, 1999; Müller B. US Patera 6,407,145,2002; Peterson et al, Contad Lens Ant. Ey e 29: 127-134, 2006; Winterton et al, J. Biomed. Mater. Res. B 80: 424-432, 2007; Yañez et al, Eur. J. Pharm. Biopharm. doi:10.1016/j.ejpb.2008.01.023).
La presente invención tiene por objeto hidrogeles que son capaces de incorporar eficazmente una gran variedad de fármacos, principios activos o demulcentes mediante la formación de complejos de inclusión con ciclodextrinas colgantes.
Para incorporar ciclodextrinas a hidrogeles o entramados tridimensionales, se han desarrollado procedimientos que comprenden la síntesis de monómeros vinílicos, acrílicos o metacrílicos de ciclodextrinas y la posterior polimerización de los monómeros de ciclodextrina con otros monómeros (Lee et al., J. Appl. Polym. ScL 80: 438-446, 2001; Siemoneit et al., Int. J. Pharm. 312: 66-74, 2006; Rosa dos Santos et al., Acta Biomater. 4: 745-755, 2008). Los monómeros de ciclodextrina se obtienen haciendo reaccionar algunos de sus grupos hidroxilo o, si se trata de derivados de ciclodextrina, de sus grupos amino con monómeros que cuentan con grupos vinílico, acrílico o metacrílico. La marcha de la reacción es difícil de controlar y conduce a la obtención de monómeros que contienen grupos polimerizables en proporciones y posiciones variables. La posterior polimerización/reticulación de los monómeros da lugar a la formación de entramados en los que las unidades de ciclodextrinas son eslabones estructurales de las cadenas que constituyen el hidrogel. Ello conduce a que, en general, los entramados presenten una elevada rigidez al actuar las unidades polimerizables de ciclodextrina como agentes reticulantes. Para conseguir hidrogeles flexibles es necesario incorporar las unidades polimerizables de ciclodextrina en proporciones bajas, lo que limita la capacidad de los hidrogeles para cargar sustancias activas formando complejos de inclusión con las ciclodextrinas.
También se pueden formar hidrogeles de ciclodextrina por reticulación directa de las ciclodextrinas con agentes reticulantes que contengan dos o más grupos glicidilo en su estructura {Patente WO 2006/089993; Rodríguez-Tenreiro et al, Pharm. Res. 23:121-130, 2006; Rodríguez-Tenreiro et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 66: 55-62, 2007; Rodriguez- Tenreiro et al., J. Control. Reléase 123: 56-66, 2007). Esta aproximación conduce también a la formación de entramados en los que las unidades de ciclodextrinas son eslabones estructurales de las cadenas que constituyen el hidrogel. La presente invención proporciona una solución respecto a lo conocido en el estado de la técnica que consiste en hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes que presentan mayor capacidad para incorporar fármacos, principios activos o demulcentes y mayor capacidad para controlar su cesión. Además, estas composiciones mejoran las propiedades de resistencia mecánica, flexibilidad y estabilidad dimensional frente a la hidratación. Descripción de la invención
En la presente invención por cadena acrílica o metacrílica se entiende una cadena polimérica que es el resultado de la polimerización de monómeros acrílicos o metacrílicos. Por unidad acrílica o metacrílica se entiende cada unidad monomérica que constituye la cadena polimérica tras la polimerización de monómeros acrílicos o metacrílicos. Las unidades acrílicas o metacrílicas monofuncionalizadas son el resultado de la polimerización de monómeros que contienen un único grupo acrílico o metacrílico. Las unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas son el resultado de la polimerización de monómeros que contienen dos grupos acrílicos o metacrílicos.
Un aspecto de la invención se dirige a hidrogeles en forma de red tridimensional caracterizados por estar constituidos por cadenas acrílicas o metacrílicas entrecruzadas que poseen grupos alquílicos a los que se unen ciclodextrinas mediante un enlace éter. A estos hidrogeles los denominaremos hidrogeles acrílicos tridimensionales con ciclodextrinas colgantes, para la mejor comprensión de la memoria.
Los hidrogeles acrílicos tridimensionales con ciclodextrinas colgantes, objeto de esta invención, presentan una elevada claridad óptica y propiedades físicas y mecánicas que las hacen útiles para su empleo como componentes de lentes de contacto blandas medicadas, de sistemas de liberación de fármacos, principios activos o demulcentes, o de cosméticos.
En un aspecto particular, las cadenas acrílicas o metacrílicas de estos hidrogeles están formadas por unidades acrílicas o metacrílicas que poseen un grupo alquiléter, unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas y unidades acrílicas o metacrílicas monofuncionalizadas.
En un aspecto más particular, estos hidrogeles acrílicos tridimensionales con ciclodextrinas colgantes se caracterizan porque la proporción de las unidades acrílicas o metacrílicas que contienen un grupo alquiléter está preferiblemente entre el 0,1% y el 10% en peso del hidrogel. En otro aspecto más particular, la proporción de las unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas está preferiblemente entre el 0,1% y el 10% en peso del hidrogel.
Otro aspecto de la invención se dirige a hidrogeles en forma de red tridimensional caracterizados por estar constituidos por cadenas acrílicas o metacrílicas formadas por unidades acrílicas o metacrílicas que poseen un grupo glicidilo, unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas y unidades acrílicas o metacrílicas monofuncionalizadas. Estos hidrogeles son materiales intermedios útiles en la preparación de hidrogeles acrílicos tridimensionales con ciclodextrinas colgantes. A estos hidrogeles los denominaremos hidrogeles acrílicos tridimensionales con grupos glicidilo, para la mejor comprensión de la memoria. Otro aspecto de la invención se dirige a la preparación de hidrogeles acrílicos tridimensionales con ciclodextrinas colgantes mediante un procedimiento que comprende la inmersión de un hidrogel acrílico tridimensional con grupos glicidilo, en una disolución de ciclodextrina a pH básico.
En un aspecto particular, los hidrogeles acrílicos tridimensionales con grupos glicidilo empleados en el procedimiento anterior, se preparan mediante la polimerización de monómeros acrílicos o metacrílicos que poseen un grupo glicidilo, monómeros acrílicos o metacrílicos monofuncionalizados y monómeros acrílicos o metacrílicos bifuncionalizados en presencia de un iniciador de polimerización.
En otro aspecto, la invención se dirige a hidrogeles para su uso como vehículo farmacéutico en la administración de un fármaco, una sustancia activa o un demulcente. En un último aspecto, la invención se dirige al uso de hidrogeles para la elaboración de lentes de contacto que opcionalmente pueden incorporar un fármaco, una sustancia activa o un demulcente; al uso para la elaboración de sistemas de liberación tópica, transdérmica o transmucosal de un fármaco, una sustancia activa o un demulcente; y al uso para la preparación de cosméticos. Descripción detallada de la invención
Los hidrogeles acrílicos tridimensionales con ciclodextrinas colgantes poseen la capacidad de incorporar agua en elevadas proporciones sin disolverse, dando lugar a sistemas viscoelásticos dotados de una elevada claridad óptica.
De un modo particular, las ciclodextrinas se seleccionan preferentemente entre α-, β- o γ- ciclodextrina, una ciclodextrina compuesta por más de ocho unidades de α-1,4- glucopiranosa, o un derivado alquílico lineal o ramificado, hidroxialquílico lineal o ramificado, acetil-, propionil-, butiril-, succinil-, benzoil-, palmitil-, toluensulfonil-, acetilalquílico, glucosil-, maltosil-, carboximetil éter-, carboximetil alquil-, fosfato éster-, 3-trimetilamonio-, sulfobutil éter- ciclodextrina, o un polímero de ciclodextrina. En un modo más particular, la proporción de ciclodextrinas está comprendida entre 1 y 0.2 unidades de ciclodextrina por cada grupo alquiléter.
Los hidrogeles acrílicos tridimensionales con ciclodextrinas colgantes, además, tienen la capacidad de incorporar un fármaco, una sustancia activa o un demulcente. Estas composiciones son muy adecuadas para controlar la cesión de fármacos, principios activos o demulcentes. Las composiciones proporcionan velocidades de cesión diferentes dependiendo de su composición cuali- y cuantitativa y de las propiedades fisicoquímicas del fármaco, especialmente de su hidrosolubilidad y de su afinidad por la cavidad de la ciclodextrina. Para un fármaco o una sustancia activa hidrosoluble con constante de afinidad por β-ciclodextrina igual a 170 M"1, son valores típicos de porcentaje cedido un 50% al cabo de 2 días, un 80% al cabo de 8 días y un 100% al cabo de 24 días.
Las composiciones que incorporan demulcentes son útiles para reducir el coeficiente de fricción de los hidrogeles o de las lentes de contacto.
El procedimiento de obtención de hidrogeles acrílicos tridimensionales con ciclodextrinas colgantes comprende la immersión del hidrogel acrílico tridimensional con grupos glicidilo en una disolución de ciclodextrina a pH básico. De este modo, los grupos hidroxilo de las unidades de ciclodextrina reaccionan con los grupos glicidilo presentes en el hidrogel y dan lugar a enlaces éter. Si se desea, se puede proceder al lavado de los hidrogeles resultantes y opcionalmente, a su secado.
Se trata de un procedimiento ventajoso ya que no requiere la obtención previa de un monómero vinílico, acrílico o metacrílico de ciclodextrina que cuente con grupos polimerizables.
El fármaco, la sustancia activa o el demulcente se incorpora al hidrogel acrílico tridimensional con ciclodextrinas colgantes sumergiéndolo en una disolución o en una suspensión del fármaco, la sustancia activa o el demulcente. También se puede incorporar el fármaco o la sustancia activa formando complejos de inclusión con las ciclodextrinas antes de llevar a cabo la immersión del hidrogel acrílico tridimensional con grupos glicidilo.
La obtención de hidrogeles acrílicos tridimensionales con grupos glicidilo se puede llevar a cabo mediante un procedimiento que comprende la polimerización de monómeros acrílicos o metacrílicos que poseen un grupo glicidilo, monómeros acrílicos o metacrílicos monofuncionalizados y monómeros acrílicos o metacrílicos bifuncionalizados en presencia de un iniciador de polimerización.
La iniciación de la polimerización se puede realizar mediante la calefacción de la mezcla o por exposición de ésta a radiación ultravioleta-visible. El proceso de polimerización se puede realizar en moldes de dimensiones adecuadas para dotar a los hidrogeles de la forma que se requiera para su empleo como componentes de sistemas de liberación de fármacos, principios activos o demulcentes, o como lentes de contacto medicadas.
Los hidrogeles acrílicos tridimensionales con grupos glicidilo se caracterizan por contener en su estructura unidades acrílicas o metacrílicas que poseen un grupo glicidilo, y de un modo particular los monómeros que dan lugar a estas unidades son preferentemente glicidil acrilato o glicidil metacrilato; unidades acrílicas o metacrílicas que poseen dos grupos acrílicos o metacrílicos en su estructura y que actúan como agentes reticulantes, y de un modo particular los monómeros que dan lugar a estas unidades son preferentemente etilenglicol dimetacrilato, 1,3-Butanediol diacrilato, 1 ,4-Butanediol diacrilato, 1,6- Hexanediol diacrilato, Etilen glicol diacrilato, Fluorescein O,O'-diacrilato, Glicerol 1,3- diglicerolato diacrilato, Pentaeritritol diacrilato monoestearato, 1 ,6-Hexanediol etoxilato diacrilato, 3-Hidroxi-2,2-dimetilpropil 3-hidroxi-2,2-dimetilpropionato diacrilato, Bisfenol A etoxilato diacrilato, Di(etilen glicol) diacrilato, Neopentil glicol diacrilato, Poli(etilen glicol) diacrilato, Poli(propilen glicol) diacrilato, Propilen glicol glicerolato diacrilato, Tetra(etilen glicol) diacrilato, 1,3-Butanediol dimetacrilato, 1 ,4-Butanediol dimetacrilato, 1 ,6-Hexanediol dimetacrilato, Bisfenol A dimetacrilato, Diuretano dimetacrilato, Etilen glicol dimetacrilato, Fluorescein O,O'-dimetacrilato, Glicerol dimetacrilato, Bisfenol A etoxilato dimetacrilato, Bisfenol A glicerolato dimetacrilato, Di(etilen glicol) dimetacrilato, Poli(etilen glycol) dimetacrilato, Poli(propilen glicol) dimetacrilato, Tetraetilen glycol dimetacrilato, Tri(etilen glicol) dimetacrilato, Trietilen glicol dimetacrilato, Poli(lauril metacrilato-co-etilen glycol dimetacrilato), Poli(metil metacrilato- co-etilen glicol dimetacrilato); unidades acrílicas o metacrílicas que poseen un grupo acrílico o metacrílico en su estructura, y de un modo particular los monómeros que dan lugar a estas unidades son preferentemente hidroxietil metacrilato, 1- (tristrimetilsiloxisililpropil)-metacrilato, metilmetacrilato, N,N-dimetilacrilamida, N5N- dietilacrilamida, ácido metacrílico, ácido acrílico, aminopropil metacrilato, ciclohexil metacrilato, o fluoro-siloxano acrilato.
La proporción de unidades acrílicas o metacrílicas que poseen un grupo glicidilo en su estructura está comprendida preferentemente entre el 0.1 y el 10% peso/peso del total de los componentes del entramado acrílico; la proporción de unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionales que actúan como agentes reticulantes está comprendida preferentemente entre el 0.1% y el 10% peso/peso; y la proporción de unidades acrílicas o metacrílicas que cuentan con un grupo acrílico o metacrílico en su estructura está comprendida preferentemente entre el 80% y el 99.8% peso/peso.
La excelente biocompatibilidad de las ciclodextrinas y de los entramados acrílicos hace que las composiciones resultantes puedan ser utilizadas como componentes de dispositivos biomédicos o de lentes de contacto medicadas. Además, el procedimiento transcurre en condiciones que no comprometen la estabilidad de los fármacos, las sustancias activas o los demulcentes, y en el transcurso del proceso no se generan residuos que impliquen riesgos de contaminación ambiental.
Todo ello supone que las composiciones objeto de la invención se puedan utilizar con ventaja como componentes de sistemas de liberación tópica, transdérmica o transmucosal de fármacos o sustancias activas, como componentes de lentes de contacto medicadas con fármacos o sustancias activas o de lentes de contacto que incorporan demulcentes, y como componentes de cosméticos.
Relación de Figuras Figura 1. Evolución en el tiempo de los valores de módulo de almacenamiento (•) y pérdida (o) del hidrogel acrílico con β-ciclodextrina colgante 1 (Tabla 1). Figura 2. Perfiles de cesión de diclofenaco a partir de las composiciones a base de hidrogeles acrílicos con β-ciclodextrina colgante a las que se les incorporó el fármaco por inmersión en una disolución de diclofenaco sódico (Tabla 2). El ensayo se llevó a cabo introduciendo cada disco en un vial con 10 mi de una disolución acuosa de fluido lacrimal artificial de pH 8, preparada con NaCl (6.78g/L), NaHCO3 (2.18g/L), KCl (1.38g/L) y CaCl2^H2O (0.084g/L). Todas las composiciones controlaron el proceso de liberación hasta 24 días. Modo de realización A continuación, se incluyen algunos ejemplos que muestran la obtención de hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes, la cuantificación del contenido en ciclodextrinas y la evaluación de la transparencia y de las propiedades mecánicas de las composiciones obtenidas. También, se incluyen ejemplos de la preparación de composiciones que incorporan fármacos y los liberan de manera controlada. Estos ejemplos sirven para ilustrar la invención y no son limitantes de la misma. Para llevar a cabo la preparación de los hidrogeles acrílicos tridimensionales con ciclodextrina colgante, se prepara, en primer lugar, una disolución de ciclodextrina de concentración comprendida entre el 1 y el 5% peso/peso, en un medio constituido por disolución cloruro sódico 0.5M:dimetilformamida 50:50 v/v alcalinizada con un 3% de NaOH, utilizando un agitador mecánico o magnético y, si es necesario, aplicando ultrasonidos. Se introduce en esta disolución el hidrogel acrílico tridimensional con grupos glicidilo, de manera que el peso de la disolución sea entre 10 y 50 veces su peso, y el sistema se mantiene a 60-900C durante 24 horas. Transcurrido este tiempo, los hidrogeles obtenidos se lavan con agua o con una disolución de cloruro sódico al 0.9%, a 60-900C o aplicando un ciclo de autoclavado. Se secan a temperatura ambiente y se sumerjen en etanol durante 24 horas reemplazando el medio cada 8 horas. El proceso de lavado se da por finalizado cuando la absorbancia del medio de lavado es menor que 0.001 en la totalidad del intervalo de longitudes de onda comprendido entre 190 y 800 nm. Los tiempos de lavado suelen estar comprendidos entre 20 minutos y 1 día. Los hidrogeles se conservan sumergidos en medio acuoso o desecados utilizando una estufa, de vacío o con corriente de aire, o aplicando liofilización.
Para cuantificar la ciclodextrina colgante en el hidrogel acrílico tridimensional con ciclodextrinas colgantes, se puede medir la absorción de moléculas orgánicas con elevada afinidad por las ciclodextrinas (typical organic compounds, TOC), tales como indol para α-ciclodextrina, ácido 3-metilbenzoico para β-ciclodextrina o rojo congo para γ- ciclodextrina (Fundueanu et al. J. Chromatogr. B 2003;791 :407-419). El contenido final en ciclodextrinas colgantes está comprendido entre 1 y 0.2 unidades de ciclodextrina por cada grupo glicidilo presente en el entramado acrílico antes de la reacción con las ciclodextrinas. La conversión de los grupos glicidilo en enlaces éter se puede monitorizar por espectrofotometría de infrarrojos.
El fármaco o la sustancia activa se incorpora al hidrogel acrílico tridimensional con ciclodextrinas colgantes por inmersión directa del hidrogel en una disolución o en una suspensión del fármaco o de la sustancia activa, a una temperatura comprendida entre 0 y 1000C y a la presión atmosférica, con ayuda o no de ultrasonidos. La incorporación también se puede llevar a cabo en autoclave a una temperatura comprendida entre 100 y 13O0C. También se puede incorporar el fármaco o la sustancia activa formando complejos de inclusión con las ciclodextrinas en el momento en que éstas se anclan al entramado polimérico.
El demulcente se incorpora al hidrogel acrílico con ciclodextrinas colgantes por inmersión directa del hidrogel en una disolución del demulcente, a una temperatura comprendida entre 0 y 1000C y a la presión atmosférica, con ayuda o no de ultrasonidos. La incorporación también se puede llevar a cabo en autoclave a una temperatura comprendida entre 100 y 13O0C. Son ejemplos de demulcentes, ciertos derivados de la celulosa tales como la carboximetilcelulosa (CMC), la hidroxietilcelulosa (HEC), la hidroxipropilcelulosa (HPC) o la metilcelulosa (MC), el dextrano, la gelatina, los polioles tales como la glicerina, el polietilenglicol (PEG), el polisorbato 80, el propilenglicol, el alcohol polivínilico (PVA) y la polivinilpirrolidona (PVP, povidona). La cantidad de fármaco, sustancia activa o demulcente que se incorpora al hidrogel se calcula a partir de las concentraciones inicial y final de fármaco, sustancia activa o demulcente en la disolución o la suspensión utilizada para incorporarlos al hidrogel. Las composiciones obtenidas se pueden usar para elaborar lentes de contacto que incorporen fármacos, sustancias activas o demulcentes destinadas al tratamiento de estados patológicos o fisiológicos en humanos. También se pueden utilizar para elaborar sistemas de liberación tópica, transdérmica o transmucosal de fármacos o sustancias activas y para preparar cosméticos.
Ejemplo 1. Procedimiento de obtención de un hidrogel acrílico con α-ciclodextrina, β- ciclodextrina, hidroxipropil-β-cyclodextrina, metil-β-ciclodextrina o γ-ciclodextrina colgante.
Se preparó un hidrogel de hidroxietil metacrilato (HEMA) disolviendo 0.0714 mi de etilenglicol dimetacrilato (EGDMA, 8 mM), 0.074 g de azoisobutironitrilo (AIBN, 10 mM) y 0.245 mi de glicidil metacrilato (GMA, 300 mM) en 6 mi de HEMA, inyectando la mezcla en moldes constituidos por placas de vidrio cubiertas internamente por una lámina de polipropileno y separadas por un marco de silicona de 0.4 mm de espesor, y calentando a 5O0C durante 12 horas y a 7O0C durante 24 horas más. Las láminas de hidrogel se sumergieron en agua hirviendo durante 15 minutos para eliminar los monómeros no reaccionantes y facilitar el corte de discos de 10 mm de diámetro. Los discos se sumergieron en agua durante 24 horas; a continuación, en NaCl al 0.9% durante otras 24 horas y finalmente en agua otras 24 horas más.
Los discos húmedos se sumergieron en porciones de 100 mi de disolución de α- ciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-cyclodextrina, metil-β-ciclodextrina o γ- ciclodextrina de concentración 0.019 M, que se preparó incorporando la ciclodextrina correspondiente a una mezcla de disolución acuosa de cloruro sódico 0.5 M (50 mi) y dimetilformamida (50 mi) a la que se adicionó NaOH hasta alcanzar una concentración del
3%. El sistema se mantuvo a 8O0C durante 24 horas. Los hidrogeles se lavaron con agua a
8O0C, se desecaron a temperatura ambiente, y se sumergieron en etanol 24 horas reemplazando el medio cada 8 horas.
Ejemplo 2. Procedimiento de cuantificación del contenido en ciclodextrina de un hidrogel acrílico con β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-cyclodextrina o metil-β- ciclodextrina colgante. Para determinar el contenido en β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-cyclodextrina o metil-β- ciclodextrina en las composiciones de hidrogel acrílico con β-ciclodextrina, hidroxipropil- β-ciclodextrina o metil-β-ciclodextrina colgante obtenidas en el ejemplo 1, se aplicó el siguiente procedimiento. Discos secos de cada hidrogel sumergidos en disolución acuosa de ácido 3-metilbenzoico (0.5 mg/ml, 10 mi por disco) se mantuvieron durante 48 horas en la oscuridad. Transcurrido este tiempo, se determinó espectrofotométricamente a 281 nm la concentración de ácido 3-metilbenzoico y se estimó la cantidad total de ácido 3- metilbenzoico captada por el hidrogel por diferencia respecto de la concentración inicial. La cantidad de ácido 3-metilbenzoico captada por complej ación con la β-ciclodextrina, la hidroxipropil-β-cyclodextrina o la metil-β-ciclodextrina colgante se estimó sustrayendo de la cantidad total de ácido 3-metilbenzoico que captó el hidrogel acrílico con β- ciclodextrina, hidroxipropil-β-cyclodextrina o metil-β-ciclodextrina colgante, la cantidad de ácido 3-metilbenzoico captada por un hidrogel acrílico de la misma composición sin ciclodextrina. La relación molar ciclodextrina colgante/glicidilo se situó, en todos los casos, dentro del intervalo 1-0.33. Ejemplo 3. Procedimiento de obtención de hidrogeles acrílicos con distintos contenidos en β-ciclodextrina colgante y evaluación de sus propiedades mecánicas y ópticas.
Se prepararon hidrogeles de hidroxietil metacrilato (HEMA) disolviendo 0.0714 mi de etilenglicol dimetacrilato (EGDMA, 8 mM), 0.074 g de azoisobutironitrilo (AIBN, 10 mM) y volúmenes de glicidil metacrilato (GMA) comprendidos entre 0.041 y 0.327 mi (50 a 400 mM) en 6 mi de HEMA, inyectando las mezclas en moldes constituidos por placas de vidrio recubiertas internamente por láminas de polipropileno y separadas por un marco de silicona de 0.4 mm de espesor, y calentando a 5O0C durante 12 horas y a 7O0C durante 24 horas más. Las láminas de hidrogel se sumergieron en agua hirviendo durante 15 minutos para eliminar los monómeros no reaccionantes y facilitar el corte de discos de 10 mm de diámetro. Los discos se sumergieron en agua durante 24 horas; a continuación, en NaCl 0.9% durante 24 horas más y finalmente en agua durante otras 24 horas. Discos húmedos (6 discos para cada proporción de GMA) se sumergieron en porciones de 100 mi de disolución de β-ciclodextrina de concentración 0.019 M, preparada incorporando β-ciclodextrina a una mezcla de disolución acuosa de cloruro sódico 0.5 M (50 mi) y dimetilformamida (50 mi) a la que se adicionó NaOH hasta alcanzar una concentración del 3%, y se mantuvieron a 8O0C durante 24 horas Los hidrogeles se lavaron con agua a 8O0C, se desecaron a temperatura ambiente, y se mantuvieron sumergidos en etanol durante 24 horas reemplazando el etanol cada 8 horas. Finalmente se secaron en estufa a 4O0C.
Los resultados de la determinación del contenido en β-ciclodextrina, obtenidos aplicando el procedimiento que se describe en el ejemplo 2, se recogen en la tabla 1. La temperatura de transición vitrea, Tg, se determinó por calorimetría diferencial de barrido (DSC Q100, TA Instruments, USA) sometiendo 10 mg de cada hidrogel acrílico con β-ciclodextrina colgante a una rampa de calefacción desde 250C hasta 3000C. Los valores de la Tg se estimaron como la temperatura que corresponde al punto medio del cambio de linea base. En la figura 1 se muestra el perfil reométrico del hidrogel 1 hidratado en agua registrado en un reómetro TA Instruments AR-1000N, aplicando una deformación del 0.5% a temperatura ambiente. Tabla 1. Composición y temperatura de transición vitrea de hidrogeles acrílicos con β- ciclodextrina (βCD) colgante elaborados como se describe en el ejemplo 3.
Figure imgf000014_0001
Ejemplo 4. Procedimiento de obtención de hidrogeles acrílicos con distintos contenidos en β-ciclodextrina colgante que incorporan diclofenaco sódico y lo ceden de manera controlada.
Hidrogeles de hidroxietil metacrilato con diversos contenidos en β-ciclodextrina colgante (Tabla 1) se cortaron en discos de 8 mm de diámetro y se introdujeron en viales conteniendo 10 mL de disolución de diclofenaco sódico (80 mg/L), que se mantuvieron a 250C. Transcurridos 4 días, se cuantificó el diclofenaco incorporado por diferencia entre la cantidad de diclofenaco presente en la disolución al inicio y al final del ensayo (valoración espectrofotométrica a 276 nm, Agilent 8453, Alemania). En la Tabla 2 se muestran, a modo de ejemplo, los contenidos en diclofenaco de discos de hidrogel de diferente composición. Los hidrogeles con mayor contenido en β-ciclodextrina colgante captaron una cantidad de diclofenaco 28 veces mayor que la que captaron los hidrogeles acrílicos de la misma composición sin β-ciclodextrina colgante.
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Tabla 2. Cantidad de diclofenaco captado por hidrogeles con β-ciclodextrina colgante con distintos contenidos en β-ciclodextrina.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Hidrogeles en forma de red tridimensional caracterizados por estar constituidos por cadenas acrílicas o metacrílicas entrecruzadas que poseen grupos alquílicos a los que están unidas ciclodextrinas mediante un enlace éter.
2. Hidrogeles, según la reivindicación 1, caracterizados porque las cadenas acrílicas o metacrílicas están formadas por unidades acrílicas o metacrílicas que poseen un grupo alquiléter, unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas y unidades acrílicas o metacrílicas monofuncionalizadas.
3. Hidrogeles, según la reivindicación 2, caracterizados porque la proporción de las unidades acrílicas o metacrílicas que contienen un grupo alquiléter está preferiblemente entre el 0,1% y el 10% en peso del hidrogel.
4. Hidrogeles, según las reivindicaciones 2 y 3, caracterizados porque la proporción de las unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas está preferiblemente entre el 0,1% y el 10% en peso del hidrogel.
5. Hidrogeles, según las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque la ciclodextrina se selecciona preferentemente entre α-, β- o γ- ciclodextrina, una ciclodextrina compuesta por más de ocho unidades de α-l,4-glucopiranosa, o un derivado alquílico lineal o ramificado, hidroxialquílico lineal o ramificado, acetil-, propionil-, butiril-, succinil-, benzoil-, palmitil-, toluensulfonil-, acetilalquílico, glucosil-, maltosil-, carboximetil éter-, carboximetil alquil-, fosfato éster-, 3-trimetilamonio-, sulfobutil éter- ciclodextrina, o un polímero de ciclodextrina.
6. Hidrogeles, según las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque la proporción de ciclodextrinas está comprendida entre 1 y 0.2 unidades de ciclodextrina por cada grupo alquiléter.
7. Hidrogeles según las reivindicaciones anteriores, en los que las ciclodextrinas están formando o no complejos de inclusión con fármacos o sustancias activas.
8. Hidrogeles en forma de red tridimensional caracterizados por estar constituidos por cadenas acrílicas o metacrílicas formadas por unidades acrílicas o metacrílicas que poseen un grupo glicidilo, unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas y unidades acrílicas o metacrílicas monofuncionalizadas.
9. Hidrogeles, según la reivindicación 8, caracterizados porque la proporción de las unidades acrílicas o metacrílicas que contienen un grupo glicidilo está preferiblemente entre el 0,1% y el 10% en peso del hidrogel.
10. Hidrogeles, según las reivindicaciones 8 y 9, caracterizados porque la proporción de las unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas está preferiblemente entre el 0,1% y el
10% en peso del hidrogel.
11. Procedimiento de obtención de hidrogeles en forma de red tridimensional, como se definieron en la reivindicación 1, que comprende la inmersión de un hidrogel, según se definió en la reivindicación 8, en una disolución de ciclodextrina a pH básico.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque la disolución de ciclodextrina tiene una concentración de entre el 1% y el 5% en peso.
13. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque la ciclodextrina se selecciona preferentemente entre α-, β- o γ- ciclodextrina, una ciclodextrina compuesta por más de ocho unidades de α-l,4-glucopiranosa, o un derivado alquílico lineal o ramificado, hidroxialquílico lineal o ramificado, acetil-, propionil-, butiril-, succinil-, benzoil-, palmitil-, toluensulfonil-, acetilalquílico, glucosil-, maltosil-, carboximetil éter-, carboximetil alquil-, fosfato éster-, 3-trimetilamonio-, sulfobutil éter- ciclodextrina, o un polímero de ciclodextrina.
14. Procedimiento según las reivindicaciones de la 11 a la 13, caracterizado porque la ciclodextrina está formando o no complejos de inclusión con fármacos o sustancias activas.
15. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque la inmersión del hidrogel en una disolución de ciclodextrina se mantiene a una temperatura seleccionada preferentemente entre 60 y 9O0C.
16. Procedimiento según la reivindicación 11, para la obtención del hidrogel según se definió en la reivindicación 8, que comprende la polimerización de monómeros acrílicos o metacrílicos que poseen un grupo glicidilo, monómeros acrílicos o metacrílicos monofuncionalizados y monómeros acrílicos o metacrílicos bifuncionalizados en presencia de un iniciador de polimerización.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en donde los monómeros acrílicos o metacrílicos que poseen un grupo glicidilo son preferentemente glicidilacrilato o glicidilmetacrilato .
18. Procedimiento según las reivindicaciones 16 y 17, en donde los monómeros acrílicos o metacrílicos bifuncionalizados se seleccionan preferentemente entre etilenglicol dimetacrilato, 1,3-Butanediol diacrilato, 1 ,4-Butanediol diacrilato, 1 ,6-Hexanediol diacrilato, Etilen glicol diacrilato, Fluorescein O,O'-diacrilato, Glicerol 1,3-diglicerolato diacrilato, Pentaeritritol diacrilato monoestearato, 1,6-Hexanediol etoxilato diacrilato, 3- Hidroxi-2,2-dimetilpropil 3-hidroxi-2,2-dimetilpropionato diacrilato, Bisfenol A etoxilato diacrilato, Di(etilen glicol) diacrilato, Neopentil glicol diacrilato, Poli(etilen glicol) diacrilato, Poli(propilen glicol) diacrilato, Propilen glicol glicerolato diacrilato, Tetra(etilen glicol) diacrilato, 1,3-Butanediol dimetacrilato, 1 ,4-Butanediol dimetacrilato, 1,6- Hexanediol dimetacrilato, Bisfenol A dimetacrilato, Diuretano dimetacrilato, Etilen glicol dimetacrilato, Fluorescein O,O'-dimetacrilato, Glicerol dimetacrilato, Bisfenol A etoxilato dimetacrilato, Bisfenol A glicerolato dimetacrilato, Di(etilen glicol) dimetacrilato, Poli(etilen glycol) dimetacrilato, Poli(propilen glicol) dimetacrilato, Tetraetilen glycol dimetacrilato, Tri(etilen glicol) dimetacrilato, Trietilen glicol dimetacrilato, Poli(lauril metacrilato-co-etilen glycol dimetacrilato), Poli(metil metacrilato-co-etilen glicol dimetacrilato).
19. Procedimiento según las reivindicaciones de la 16 a la 18, en donde los monómeros acrílicos o metacrílicos monofuncionalizados se seleccionan preferentemente entre hidroxietil metacrilato, l-(tristrimetilsiloxisililpropil)-metacrilato, metilmetacrilato, N ,N- dimetilacrilamida, N,N-dietilacrilamida, ácido metacrílico, ácido acrílico, aminopropil metacrilato, ciclohexil metacrilato o fluoro-siloxano acrilato.
20. Procedimiento según la reivindicación 16, en donde la proporción de monómeros acrílicos o metacrílicos que poseen un grupo glicidilo está comprendida entre el 0,1 y el 10%.
21. Procedimiento según las reivindicaciones 16 y 20, en donde la proporción de monómeros acrílicos o metacrílicos bifuncionalizados está comprendida entre el 0,1 y el
10%.
22. Procedimiento según las reivindicaciones de la 16 a la 21, según el cual la polimerización se lleva a cabo en un molde.
23. Uso de los hidrogeles según las reivindicaciones 1 y 8, como vehículo farmacéutico en la administración de un fármaco, una sustancia activa o un demulcente.
24. Uso de los hidrogeles según las reivindicaciones 1 y 8, para la elaboración de lentes de contacto que opcionalmente pueden incorporar un fármaco, una sustancia activa o un demulcente.
25. Uso de los hidrogeles según las reivindicaciones 1 y 8, para la elaboración de sistemas de liberación tópica, transdérmica o transmucosal de fármacos, sustancias activas o demulcentes.
26. Uso de los hidrogeles según las reivindicaciones 1 y 8, para la preparación de cosméticos.
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