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WO2010097524A1 - Hydrogel hétérogène hybride et son utilisation thérapeutique - Google Patents

Hydrogel hétérogène hybride et son utilisation thérapeutique Download PDF

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WO2010097524A1
WO2010097524A1 PCT/FR2010/000168 FR2010000168W WO2010097524A1 WO 2010097524 A1 WO2010097524 A1 WO 2010097524A1 FR 2010000168 W FR2010000168 W FR 2010000168W WO 2010097524 A1 WO2010097524 A1 WO 2010097524A1
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WO
WIPO (PCT)
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hydrogel
substituted
hydrogel according
derivative
methacrylamide
Prior art date
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Application number
PCT/FR2010/000168
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English (en)
Inventor
Stéphane Woerly
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Individual
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Publication date
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the invention relates to a hybrid heterogeneous hydrogel.
  • the present invention also relates to a hybrid heterogeneous hydrogel for therapeutic use.
  • Polymer hydrogels derived from N-substituted methacrylamide or N-substituted acrylamide and a copolymerizable material are known in the prior art. The latter is described as being a derivative of a complex sugar, a derivative of a tissue adhesion peptide or a derivative of a polymer conjugate coupled to antibodies directed against lipid derivatives.
  • These heterogeneous polymeric hydrogels, process for their preparation and properties have been disclosed in US-A-5863551. They have a characteristic macroporous structure and surface area that promotes biomass accumulation and interactions with cells or molecules of different living tissues. Their field of application covers in particular the medical field.
  • tissue regeneration matrix for therapeutic applications, in particular for the treatment of lesions or congenital malformations of areas of the brain or spinal cord.
  • their use remains limited to certain organs that are compatible with the specific chemical structure of the hydrogel.
  • polyether chains improve the biocompatibility of materials.
  • Hydrogels modified with poly (oxyethylene) (PEO) are used for biomedical applications because of their non-toxic and non-thrombogenic nature.
  • PEO poly (oxyethylene)
  • the presence of Hydroxy terminal functions of the PEO chains also offer the possibility of easily functionalizing the hydrogel, in particular grafting therapeutically active molecules.
  • US-A-5830986 describes, in particular, a process for the preparation of macromolecules with poly (oxyethylene) chain star structure (PEO) having groups capable of being functionalized, for example by biologically active molecules.
  • PEO poly (oxyethylene) chain star structure
  • US-B-6184313 also discloses silane or carbosilane dendrimers and process for their preparation. These dendrimers have a star structure with a central core of carbosilane, dendritic branches of poly (oxyethylene) (PEO) and reactive groups grafted at the ends of the dendritic branches.
  • PEO poly (oxyethylene)
  • the authors describe, in particular, the synthesis of PEO-branched dendrimers, one of whose branches is functionalized with a methacrylate radical.
  • the ethylenic function of the methacrylate radical may be involved in a polymerization reaction.
  • a copolymer used for the surface treatment of polymethylmethacrylate is, for example, obtained by copolymerization of methylmethacrylate with a dendrimer monomer represented in FIG. 1, comprising four dendritic branches PEO, one of which functionalized with a methylmethacrylate radical and a hexane-bridged central silane nucleus. .
  • This copolymer promotes, in particular, the biocompatibility of polymethyl methacrylate.
  • the tetrahedral structure of the silane helps to create star architectures with a central core formed of one or more silanes as shown, for example, in Figure 2 (13 Si structure).
  • the invention aims to remedy the drawbacks of the prior art, in particular to improve the biomimetic properties of the hydrogel described in patent application US-A-5863551.
  • the aim of the invention is to propose a hybrid heterogeneous hydrogel having a specific, highly absorbent porous structure and mechanical and chemical properties enabling very wide fields of application, particularly in the medical field for therapeutic treatments of as many tissues as possible. living organisms, organs and / or cells.
  • Another object of the invention is to provide a hybrid heterogeneous hybrid hydrogel capable of interacting with numerous and varied biological molecules or cells, while retaining its deformable nature and a macrostructure and porosity favoring the cellular accumulation of biomass.
  • this object is achieved by a hybrid heterogeneous hydrogel according to the indexed claims.
  • the hybrid heterogeneous hydrogel is a copolymer derived from the following monomers: a dendrimer monomer comprising a central core A, macromolecular dendritic branches of poly (oxyethylene) (PEO) and at least one of the dendritic branches functionalized by an acrylate or methacrylate radical, an N-substituted methacrylamide or N-substituted acrylamide, and
  • bioactive copolymerizable material selected from the group consisting of a complex sugar derivative, a tissue adhesion peptide derivative and a polymer conjugate derivative coupled to antibodies directed against lipid derivatives.
  • FIG. 1 represents the structure of a dendritic core-core carbosilane dendrimer with four dendritic branches according to the prior art.
  • FIG. 2 represents the structure of a 16-branched carbosilane central core dendrimer with PEO dendritic branches according to the prior art.
  • FIGS. 3 to 5 represent a microscopic view made by SEM of a hybrid heterogeneous hydrogel according to the invention.
  • Hybrid hybrid hydrogel is defined as a cross-linked, solvent-insoluble polymer capable of absorbing a significant amount of water.
  • the hybrid heterogeneous hydrogel swells in water and has an equilibrium water content of at least 80%.
  • the hybrid heterogeneous hydrogel is a copolymer derived from at least three monomers: a dendrimer monomer functionalized with an ethylenic radical, an acrylamide monomer and a bioactive copolymerizable material.
  • the bioactive copolymerizable material is selected from the group comprising the derivatives, preferably methacryloyl or methacrylamide, of a complex sugar, a tissue adhesion peptide and a polymer conjugate coupled to antibodies directed against lipid derivatives. .
  • the bioactive copolymerizable material may be a derivative, preferably methacryloyl or methacrylamide, of a complex sugar chosen, for example, from glucosamine, N-acetyl-glucosamine, N-diglycidyl-glucosamine, N-acetylgalactosamine, N-acetylneuraminic acid (sialic acid) and polysialic acid.
  • glucosamine N-acetyl-glucosamine, N-diglycidyl-glucosamine, N-acetylgalactosamine, N-acetylneuraminic acid (sialic acid) and polysialic acid.
  • the bioactive copolymerizable material may be a derivative, preferably methacryloyl or methacrylamide, of a tissue adhesion peptide selected from tissue adhesion oligopeptides containing amino acid sequences such as Arg-Gly-Asp, Ile-Lys-Val-Ala-Val, Ala-His-Ala-Val-Ser-Glu, Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg, oligopeptide derivatives of tissue differentiation molecules, for example, bone morphogenetic proteins.
  • tissue adhesion peptide selected from tissue adhesion oligopeptides containing amino acid sequences such as Arg-Gly-Asp, Ile-Lys-Val-Ala-Val, Ala-His-Ala-Val-Ser-Glu, Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg, oligopeptide derivatives of tissue differentiation molecules, for example, bone morphogenetic proteins.
  • the bioactive copolymerizable material may be a derivative, preferably methacryloyl or methacrylamide, of a polymer conjugate coupled to antibodies against myelin and its axon-associated lipid derivatives.
  • the acrylamide monomer is, advantageously, N-substituted methacrylamide or N-substituted acrylamide.
  • the N-substituted methacrylamide is preferably selected from the group consisting of N-monoalkylmethacrylamide, N, N-dialkylmethacrylamide, N-hydroxyalkylmethacrylamide, preferentially N- (2-hydroxypropyl) methacrylamide (HPMA), N-alkyl, N hydroxyalkylmethacrylamide, and N, N-dihydroxyalkylmethacrylamide.
  • the N-substituted acrylamide is preferably selected from the group consisting of N-monoalkylacrylamide, N-hydroxyalkylacrylamide, N, N-dialkylacrylamide, N-alkyl, N-hydroxyalkylacrylamide and
  • the dendrimer monomer comprises a central core A and macromolecular dendritic branches of poly (oxyethylene) (PEO). At least one of the dendritic branches PEO is functionalized, advantageously in the terminal position, with an ethylenic radical capable of participating in the copolymerization.
  • the other dendritic branches are preferably terminated by a hydroxyl function. They can also be functionalized before copolymerization by other functions such as ester or amide functions.
  • the ethylenic radical is, advantageously, an acrylate or methacrylate radical.
  • the hydroxyl functional groups in the hybrid heterogeneous hydrogel can be modified by attaching entities, for example, bioactive agents such as polypeptides, active ingredients, ligands, polymerizable groups or oligosaccharides. ,
  • the central core A is a group chosen from a carbosilane, a polycarbosilane, a polycarbosilane with star architecture, or a group corresponding to the following formula (1):
  • n is an integer between 1 and 20, preferably equal to 6.
  • the central core A is a poly (divinylbenzene).
  • the dendrimer monomer has the following formula (2):
  • R is H or CH 3 .
  • X and Y are integers between 1 and 100 and the sum X + Y is a multiple of 4, and
  • Z and 71 are the same or different and between 1 and 100, and
  • A is preferably a carbosilane, a polycarbosilane, a star-shaped polycarbosilane, or a group of formula (1).
  • the dendrimer monomer has the following formula (3):
  • the copolymerization is a radical copolymerization which comprises the three monomers described above, that is to say the dendrimer monomer, N-substituted methacrylamide or N-substituted acrylamide and the bioactive copolymerizable material and advantageously a crosslinking agent.
  • the copolymerization is advantageously carried out in a polar mono or bi-organic solvent.
  • the solvent is preferably dimethylsulfoxide (DMSO), acetone, ethanol or a DMSO / acetone or acetone / ethanol mixture.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • acetone acetone
  • ethanol a DMSO / acetone or acetone / ethanol mixture
  • the copolymerization is carried out in an acetone / DMSO (93: 7 v / v) mixture.
  • the amounts and the proportion of each monomer may vary depending on the desired mechanical and chemical properties.
  • the molar ratio between the dendrimer and the N-substituted methacrylamide or N-substituted acrylamide is preferably less than or equal to 0.5%, advantageously less than or equal to 1%. It being understood that the molar ratio is equal to n den d / i (MA or A) X 100, with n d end corresponding to the initial number of moles of dendrimer monomer and ⁇ (MA OR A) to the initial number of moles of methacrylamide. N-substituted or N-substituted acrylamide.
  • the mechanical and chemical properties of the hydrogel can also be adjusted by grafting, on the free hydroxyl endings of the dendritic branches, functions with specific properties such as hydrophilic, hydrophobic and / or surfactant properties.
  • the hydroxyl function is easily functionalizable because of the nucleophilic nature of its oxygen atom. This function is known to be easily activated, for example, by basic treatment.
  • the intrinsic properties of the hybrid heterogeneous hydrogel can also be modified by varying the number of dendrimer monomers introduced into the hydrogel backbone and the nature of the central core A. The number of dendritic branches conditions the solubility of the macromolecule in the water and organic solvents.
  • a process for preparing the hybrid heterogeneous hydrogel described above, simple, easy to implement and meeting the purity requirements of the medical and surgical field comprises the following successive steps:
  • the crosslinking agent may be an acrylamide such as methylene bisacrylamide (MbisAA), precursors thereof or divinyl compounds such as divinylbenzene (DVB).
  • MbisAA methylene bisacrylamide
  • DVB divinyl compounds
  • the free radical polymerization initiator is selected from known initiators such as azobisisobutyronitrile (AIBN) or benzoyl peroxide.
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • benzoyl peroxide benzoyl peroxide.
  • the hydrogel thus obtained provides a support matrix for trapping, separating or driving molecules.
  • the hydrogel has elastic properties and macrostructure suitable for use in surface treatment and / or modification.
  • the hydrogel finds a particular application in the medical field for therapeutic use.
  • the hydrogel forms a matrix having elastic properties and a porous structure suitable for organ treatment and repair and / or tissue regeneration.
  • the hydrogel can advantageously be used in tissue engineering for the endogenous or exogenous repair of organs for the treatment of neurodegenerative diseases, nervous system traumas and, more generally, soft organs. It can be, in particular, used as implantable biomaterial in the context of surgical procedures or biocompatible material of implants.
  • HPMA N- (2-hydroxypropyl) methacrylamide
  • reaction mixture MR To obtain a reaction mixture MR, it is dissolved in a mixture acetone / DMSO (93: 7 v / v), 1, 2% by weight of AIBN / weight of HPMA
  • the final weight of the MR is adjusted with acetone to obtain 30% by weight of HMPA and an acetone / DMSO volume ratio of 93: 7.
  • the reaction mixture MR is homogenized gently, with gentle stirring or by sonication.
  • the mixture is preferably clear and / or translucent.
  • the reaction mixture is then injected into a 2 ml ampoule via a syringe. After purging the mixture with nitrogen, the ampoule is sealed with flame and the sealed ampoule is immersed in a water bath at 50 ° C. for 24 hours.
  • the residual products can be removed according to the same procedure described in the patent application WO98 / 16266, by washing xerogels in ethanol or an ethanol / water mixture.
  • a hydrogel noted PHPMA-PEO-Si 0.5% is obtained by copolymerization in an acetone / DMSO solvent (93: 7 v / v) according to the same method as Example 1, with the Si-PEO4-MMA dendrimer monomer having a molecular weight of 6220 g / mol and a molar ratio of 0.5%.
  • Example 4 PHPMA-PEO-Si-0.5% MbisAA
  • a hydrogel noted PHPMA-PEO-Si-acé 0.5% is obtained by copolymerization in an acetone / DMSO solvent (93: 7 v / v) according to the same process as Example 2, with 0.55% by weight of MbisAA / weight of HMPA (0.5 mole%).
  • the ESCA analyzes were carried out on lyophilized PHPMA-PEO-Si samples with an ESCA spectrometer marketed by the company
  • the ESCA analysis results of two hydrogels are listed in Table (1).
  • the ESCA results confirm the grafting of the dendrimer monomer with a decrease of the carbon and hydrogen line in favor of an increase of the silicon and oxygen lines.
  • the porosity results show porous characteristics similar to those of the hydrogels described in the patent application WO98 / 16266 with a specific surface area of at least approximately 50 m 2 / g corresponding to the macroporous (300-50 ⁇ m) and mesoporous (50 ⁇ m) domains.
  • 0.006 ⁇ m) of the hydrogel an average pore diameter of between 10 ⁇ m and 35 ⁇ m and a porosity greater than 80%.
  • 50% of the pore volume of the hydrogels corresponds to pores with pore sizes of between 10 ⁇ m and 30 ⁇ m.
  • the results obtained for the PHPMA-PEO-Si-0.5% MbisAA hydrogel show that the reduction in the molar percentage of crosslinking agent makes it possible to obtain pore characteristics similar to those of PHPMA-PEO-Si. -0, 1% and thus compensate for the effects induced by the increase in the molar ratio.
  • heterogeneous polymeric hydrogels of the invention have mechanical properties and a porous structure close to the hydrogels described in the patent application.
  • WO98 / 16266 The introduction of a dendrimer structure for a molar ratio of less than or equal to 0.5%, preferably less than or equal to 0.1%, has little effect on the porous structure of the hydrogel and its mechanical characteristics.
  • the hydrogel has the advantage of being multifunctional that is to say carrying reactive groups that can be functionalised in a controlled manner by different radicals.
  • radicals may, for example, be derived from short-sequence peptides such as oligopeptides interacting with cell-integrin receptors, for example, Arg-Gly-Asp, (RGD), Arg-Gly-Asp-Ser (RGDS). , Ile-Lys-Val-Ala-Val (IKVAV), the neuropeptide NPY, a peptide of 36 amino acids having a neuroproliferative effect on embryonic cells and nerve or carbohydrate sequence stem cells having one or more terminal several sialic acids.
  • oligomers conjugated to one or more sialic acids for example sialyllactose (Neu5Ac- ⁇ 2,3-Gal- ⁇ 1, 4-Glc), as well as sulphated oligosaccharides such as HNK1 ( SO 4 -3-GlcA ⁇ 1-4Gal ⁇ 1-4GlcNac- R) or fucosylated oligosaccharides, for example Fuc ⁇ (1-2) Gal.
  • These radicals can also be chosen from growth factors such as BDNF ("Brain Derived Neurotrophic Factors”), FGF ("Fibroblast Growth Factors”), EGF ("epidermal Growth Factor”), IGF (“Insulin-like Growth Factor”), PDGF ("Platelet-derived Growth Factor”), VEGF ("Vascular Endothelial Growth Factor”), PIGF ("Placental Growth Factor”), NGF (“Nerve Growth Factor”) and TGF (“Transforming Growth Factor”) or oligonucleotides.
  • growth factors such as BDNF (“Brain Derived Neurotrophic Factors"), FGF (“Fibroblast Growth Factors”), EGF (“epidermal Growth Factor”), IGF (“Insulin-like Growth Factor”), PDGF (“Platelet-derived Growth Factor”), VEGF (“Vascular Endothelial Growth Factor”), PIGF (“Placental Growth Factor”), NGF (“Nerve
  • the derived hydrogels then acquire biomimetic properties close to the properties of the natural extracellular matrixes of the organs. Molecular and cellular interactions are thus favored, in particular with resident organ cells and stem cells, in favor of tissue repair.
  • the method makes it possible to preserve the intrinsic properties of the hybrid heterogeneous hydrogel of the patent application WO98 / 16266, inherent in particular to its porous structure, while increasing the potentialities of functionalization of the hydrogel.

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Abstract

L'invention concerne un hydrogel hétérogène hybride et son procédé de préparation. L'hydrogel est un copolymère dérivé des monomères suivants : un monomère dendrimère comportant un noyau central A, des branches dendritiques macromoléculaires de poly(oxyéthylène) et au moins une des branches dendritiques fonctionnalisée par un radical acrylate ou méthacrylate; un méthacrylamide N-substitué ou acrylamide N-substitué, et; un matériau copolymérisable bioactif choisi parmi le groupe consistant en un dérivé d'un sucre complexe, un dérivé d'un peptide d'adhérence à un tissu et un dérivé d'un conjugué polymère couplé à des anticorps dirigés contre des dérivés lipidiques. L'hydrogel présente une structure poreuse spécifique et hautement absorbante et est, notamment, biocompatible pour des applications thérapeutiques.

Description

Hydrogel hétérogène hybride et son utilisation thérapeutique. Domaine technique de l'invention
L'invention concerne un hydrogel hétérogène hybride. La présente invention concerne également un hydrogel hétérogène hybride pour une utilisation thérapeutique.
État de la technique
On connaît dans l'art antérieur, des hydrogels polymères dérivés de méthacrylamide N-substitué ou d'acrylamide N-substitué et d'un matériau copolymérisable. Ce dernier est décrit comme étant un dérivé d'un sucre complexe, un dérivé d'un peptide d'adhérence à un tissu ou un dérivé d'un conjugué polymère couplé à des anticorps dirigés contre des dérivés lipidiques. Ces hydrogels polymères hétérogènes, leur procédé de préparation et leurs propriétés ont été divulgués dans la demande de brevet US-A-5863551. Ils présentent une structure macroporeuse et une surface spécifique caractéristiques qui favorisent l'accumulation de biomasse et les interactions avec les cellules ou les molécules des différents tissus vivants. Leur champ d'application couvre notamment le domaine médical. Plus particulièrement, ils peuvent être utilisés comme matrice de régénérescence tissulaire pour des applications thérapeutiques notamment pour le traitement de lésions ou de malformations congénitale de zones du cerveau ou de la moelle épinière. Toutefois, leur utilisation reste limitée à certains organes compatibles avec la structure chimique spécifique de l'hydrogel.
Par ailleurs, il est connu que les chaînes polyéthers améliorent la biocompatibilité des matériaux. Des hydrogels modifiés par le poly(oxyéthylène) (PEO) sont utilisés pour des applications biomédicales du fait de leur caractère non toxique et non thrombogène. La présence de fonctions terminales hydroxyle des chaînes PEO offre, également, la possibilité de fonctionnaliser aisément l'hydrogel, en particulier, de greffer des molécules thérapeutiquement actives.
Le document US-A-5830986 décrit, en particulier, un procédé de préparation de macromolécules à structure d'étoile à chaîne Poly(oxyéthylène) (PEO) ayant des groupements susceptibles d'être fonctionnalisés, par exemple, par des molécules biologiquement actives.
Le brevet US-B-6184313 divulgue également des dendrimères à base de silane ou carbosilane et leur procédé de préparation. Ces dendrimères ont une structure en étoile avec un noyau central de carbosilane, des branches dendritiques de Poly(oxyéthylène) (PEO) et des groupements réactifs greffés aux extrémités des branches dendritiques. Les auteurs décrivent notamment la synthèse de dendrimères à branches PEO dont une des branches est fonctionnalisée par un radical méthacrylate. La fonction éthylénique du radical méthacrylate peut intervenir dans une réaction de polymérisation. Un copolymère utilisé pour le traitement de surface de polyméthylméthacrylate est, par exemple, obtenu par copolymérisation du méthylméthacrylate avec un monomère dendrimère représenté à la figure 1 , comportant quatre branches dendritiques PEO dont une fonctionnalisé par un radical méthylméthacrylate et un noyau central silane à pont hexanol. Ce copolymère favorise, notamment, la biocompatibilité du polyméthylméthacrylate. La structure tétraédrique du silane contribue à créer des architectures en étoile avec un noyau central formé d'un ou de plusieurs silanes comme représenté, à titre d'exemple, à la figure 2 (structure à 13 Si).
Plus récemment, Lutz et al., ont décrit dans l'article "Hydrogel networks of poly(ethylene oxide) star-molecules supported by expanded polytetrafluoroethylene membranes : characterization, biocompatibility évaluation and glucose diffusion characteristics", (Macromolecular bioscience, 2004, n° 4, P.639-648), un hydrogel obtenu à partir d'un polymère à structure d'étoile ayant un noyau en poly(divinylbenzène) et à branche poly(oxyéthylène). Le procédé de préparation de l'hydrogel comporte le dépôt du polymère à structure d'étoile sur un substrat poreux de polytétrafluoroéthylène (EXPTFE) poreux puis la réticulation du polymère à structure d'étoile par irradiation avec un faisceau d'électrons. L'hydrogel ainsi obtenu présente une bonne imperméabilité au glucose qui laisse entrevoir la potentialité d'une application dans la conception de pancréas artificiels.
Objet de l'invention
L'invention vise à remédier aux inconvénients de l'art antérieur, notamment à améliorer les propriétés biomimétiques de l'hydrogel décrit dans la demande de brevet US-A-5863551. L'invention a pour but de proposer un hydrogel hétérogène hybride présentant une structure poreuse spécifique, hautement absorbante et des propriétés mécaniques et chimiques permettant des champs d'applications très étendus notamment dans le domaine médical pour des traitements thérapeutiques du plus grand nombre possible de tissus vivants, d'organes et/ou de cellules.
Un autre objet de l'invention est de proposer un hydrogel hétérogène hybride biocompatible capable d'interagir avec des molécules ou des cellules biologiques, nombreuses et variées, tout en conservant son caractère déformable et, une macrostructure et une porosité favorisant l'accumulation cellulaire de biomasse.
Selon l'invention, ce but est atteint par un hydrogel hétérogène hybride selon les revendications indexées.
En particulier, ce but est atteint par le fait que l'hydrogel hétérogène hybride est un copolymère dérivé des monomères suivants : - un monomère dendrimère comportant un noyau central A, des branches dendritiques macromoléculaires de poly(oxyéthylène) (PEO) et au moins une des branches dendritiques fonctionnalisée par un radical acrylate ou méthacrylate, - un méthacrylamide N-substitué ou acrylamide N-substitué, et
- un matériau copolymérisable bioactif choisi parmi le groupe consistant en un dérivé d'un sucre complexe, un dérivé d'un peptide d'adhérence à un tissu et un dérivé d'un conjugué polymère couplé à des anticorps dirigés contre des dérivés lipidiques.
Description sommaire des dessins
D'autres avantages et caractéristiques ressortiront plus clairement de la description qui va suivre de modes particuliers de réalisation de l'invention donnés à titre d'exemples non limitatifs et représentés aux dessins annexés, dans lesquels :
- La figure 1 représente la structure d'un dendrimère à noyau central carbosilane à quatre branches dendritiques PEO selon l'art antérieur.
- La figure 2 représente la structure d'un dendrimère à noyau central carbosilane à seize branches dendritiques PEO selon l'art antérieur.
- Les figures 3 à 5 représentent une vue microscopique réalisée par MEB d'un hydrogel hétérogène hybride selon l'invention.
Description des modes de réalisation particuliers de l'invention
L'hydrogel hétérogène hybride est défini comme étant un polymère réticulé insoluble dans les solvants, capable d'absorber une quantité importante d'eau. L'hydrogel hétérogène hybride gonfle dans l'eau et possède, à l'équilibre, une teneur en eau d'au moins 80%. Selon un mode de réalisation particulier, l'hydrogel hétérogène hybride est un copolymère dérivé d'au moins trois monomères : un monomère dendrimère fonctionnalisé par un radical éthylénique, un monomère acrylamide et un matériau copolymérisable bioactif.
Le matériau copolymérisable bioactif est choisi parmi le groupe comportant les dérivés, de préférence méthacryloyle ou méthacrylamide, d'un sucre complexe, d'un peptide d'adhérence à un tissu et d'un conjugué polymère couplé à des anticorps dirigés contre des dérivés lipidiques.
Le matériau copolymérisable bioactif peut être un dérivé, de préférence méthacryloyle ou méthacrylamide, d'un sucre complexe choisi, par exemple, parmi la glucosamine, la N-acétyl-glucosamine, la N-diglycidyl-glucosamine, la N-acétylgalactosamine, l'acide N-acétylneuraminique (acide sialique) et l'acide polysialique.
Le matériau copolymérisable bioactif peut être un dérivé, de préférence méthacryloyle ou méthacrylamide, d'un peptide d'adhérence à un tissu choisi parmi des oligopeptides d'adhérence à un tissu contenant des séquences d'acides aminés telles que Arg-Gly-Asp, Ile-Lys-Val-Ala-Val, AIa- His-Ala-Val-Ser-Glu, Tyr-lle-Gly-Ser-Arg, des dérivés oligopeptides de molécules de différenciation tissulaire, par exemple, des protéines morphogénétiques osseuses.
Le matériau copolymérisable bioactif peut être un dérivé, de préférence méthacryloyle ou méthacrylamide, d'un conjugué polymère couplé à des anticorps contre la myéline et ses dérivés lipides associés aux axones.
Le monomère acrylamide est, avantageusement, un méthacrylamide N- substitué ou acrylamide N-substitué. Le méthacrylamide N-substitué est, de préférence, choisi parmi le groupe consistant en du N-monoalkylméthacrylamide, N,N-dialkylméthacrylamide, N-hydroxyalkylméthacrylamide, préférentiellement le N-(2-hydroxypropyl)méthacrylamide (HPMA), N-alkyl, N-hydroxyalkylméthacrylamide, et le N,N-dihydroxyalkylméthacrylamide.
L'acrylamide N-substitué est, de préférence, choisi parmi le groupe consistant en du N-monoalkylacrylamide, N-hydroxyalkylacrylamide, N,N-dialkylacrylamide, N-alkyl, N-hydroxyalkylacrylamide et
N,N-dihydroxyalkylacrylamide.
Le monomère dendrimère comporte un noyau central A et des branches dendritiques macromoléculaires de poly(oxyéthylène) (PEO). Au moins une des branches dendritiques PEO est fonctionnalisée, avantageusement en position terminale, par un radical éthylénique apte à participer à la copolymérisation. Les autres branches dendritiques sont, de préférence, terminées par une fonction hydroxyle. Elles peuvent également être fonctionnalisées avant copolymérisation par d'autres fonctions comme des fonctions esters ou amide. Le radical éthylénique est, avantageusement, un radical acrylate ou méthacrylate. L'architecture en étoile du dendrimère permet d'introduire dans l'hydrogel une géométrie variable multifonctionnelle pour répondre de façon spécifique aux interactions multiples envisagées avec d'autres matériaux.
Les groupements fonctionnels hydroxyle dans l'hydrogel hétérogène hybride peuvent être modifiés en attachant des entités, par exemple, des agents bioactifs tels que des polypeptides, des principes actifs, des ligands, des groupements polymérisables ou des oligosaccharides. ,
Selon un mode de réalisation particulier, le noyau central A est un groupement choisi parmi un carbosilane, un polycarbosilane, un polycarbosilane à architecture d'étoile, ou un groupement répondant à la formule (1) suivante :
-(CH2)n—Si- (CH2)P- (1)
où n est un entier compris entre 1 et 20, de préférence égal à 6.
Selon une variante, le noyau central A est un poly(divinylbenzène).
Selon un mode de réalisation préférentiel, le monomère dendrimère répond à la formule (2) suivante :
( CH2 = CR-CO-O-(CH2CH2O)2) γ- A - (O-(CH2CH2O)Z,- H ) x (2)
Dans laquelle, R est H ou CH3,
X et Y sont des entiers compris entre 1 et 100 et la somme X+Y est un multiple de 4, et
Z et 71 sont identiques ou différents et compris entre 1 et 100, et
A étant, de préférence, un carbosilane, un polycarbosilane, un polycarbosilane à architecture d'étoile, ou un groupement répondant à la formule (1).
Selon un autre mode de réalisation préférentiel, le monomère dendrimère répond à la formule (3) suivante :
.((CH^n-O-(CH2CH2O)2-H )x
Si , <3>
\((CH2)n-O-(CH2CH2O)z,-CO-CR = CH2) γ
Dans laquelle : R est H ou CH3, n étant un entier compris entre 1 et 20, de préférence égal à 6, Z et Z1 sont identiques ou différents et compris entre 1 et 100, X est égal à 1 , 2 ou 3 et, Y répond à la formule Y=4-X.
Avantageusement, le monomère dendrimère est fonctionnalisé par un radical méthylméthacrylate et possède quatre branches dendritiques de PEO et un noyau central A silane à pont hexanol c'est-à-dire ayant une structure de formule (3) avec R=CHb, n=6, X=3, Y=1 , et Z=Z'. Pour des raisons de clarté, nous identifierons ce monomère dendrimère par la notation SÎ-PEO4-MMA.
La copolymérisation est une copolymérisation radicalaire qui comporte les trois monomères décrits ci-dessus c'est-à-dire le monomère dendrimère, le méthacrylamide N-substitué ou acrylamide N-substitué et le matériau copolymérisable bioactif et avantageusement, un agent de réticulation. La copolymérisation est, avantageusement, réalisée dans un solvant polaire mono ou bi-organique. Le solvant est, de préférence, du diméthylsulfoxyde (DMSO), de l'acétone, de l'éthanol ou un mélange DMSO/acétone ou acétone/éthanol. Avantageusement, la copolymérisation est réalisée dans un mélange acétone/DMSO (93:7 v/v).
Les quantités et la proportion de chaque monomère peuvent varier selon les propriétés mécaniques et chimiques désirées. Le rapport molaire entre le dendrimère et le méthacrylamide N-substitué ou acrylamide N-substitué est, de préférence, inférieur ou égal à 0,5 %, avantageusement, inférieur ou égal à 1%. Étant entendu que le rapport molaire est égal à n dend/i"i(MA OU A) X100, avec n dend correspondant au nombre initial de moles de monomère dendrimère et Π(MA OU A) au nombre initial de moles de méthacrylamide N- substitué ou acrylamide N-substitué.
Les propriétés mécaniques et chimiques de l'hydrogel peuvent également être ajustées en greffant, sur les terminaisons hydroxyles libres des branches dendritiques, des fonctions aux propriétés spécifiques telles que des propriétés hydrophile, hydrophobe et/ou tensioactive. La fonction hydroxyle est facilement fonctionnalisable du fait du caractère nucléophile de son atome d'oxygène. Cette fonction est connue pour être facilement activée, par exemple, par traitement basique. Les propriétés intrinsèques de l'hydrogel hétérogène hybride peuvent également être modifiées en faisant varier le nombre de monomères dendrimères introduits dans le squelette hydrogel et la nature du noyau central A. Le nombre de branches dendritiques conditionne la solubilité de la macromolécule dans l'eau et les solvants organiques.
Un procédé de préparation de l'hydrogel hétérogène hybride décrit ci-dessus, simple, facile à mettre en oeuvre et répondant aux exigences de pureté du domaine médical et chirurgical comporte les étapes successives suivantes :
(a) dissolution d'un agent de réticulation et d'un initiateur de polymérisation à radicaux libres dans un solvant polaire pour former une solution,
(b) additions successives du méthacrylamide N-substitué ou acrylamide N- substitué puis du matériau copolymérisable bioactif, le méthacrylamide N- substitué ou acrylamide N-substitué et le matériau copolymérisable bioactif étant dissouts préalablement dans un solvant polaire pour obtenir un mélange claire et/ou translucide,
(c) addition du monomère dendrimère pour obtenir un mélange réactionnel,
(d) polymérisation par chauffage du mélange réactionnel dans un récipient scellé sous atmosphère inerte.
L'agent de réticulation peut être un acrylamide comme du bisacrylamide de méthylène (MbisAA), des précurseurs de celui-ci ou des composés divinyliques tels que le divinylbenzène (DVB). L'initiateur de polymérisation à radicaux libres est sélectionné parmi les initiateurs connus comme l'azobisisobutyronitrile (AIBN) ou le peroxyde de benzoyle. Afin d'éviter toute contamination, les étapes sont réalisées, avantageusement, sous atmosphère inerte et le matériel préalablement stérilisé.
L'hydrogel ainsi obtenu fournit une matrice de support pour piéger, séparer ou entraîner des molécules. L'hydrogel présente des propriétés élastiques et une macrostructure adaptées à une utilisation pour le traitement et/ou la modification de surface.
L'hydrogel trouve une application toute particulière dans le domaine médical pour une utilisation thérapeutique. L'hydrogel forme une matrice ayant des propriétés élastiques et une structure poreuse adaptées pour le traitement et la réparation d'organes et/ou la régénérescence tissulaire. L'hydrogel peut, avantageusement, être utilisé dans l'ingénierie tissulaire pour la réparation d'organes par voie endogène ou exogène, pour le traitement de maladies neurodégénératives, de traumatismes du système nerveux et, plus généralement, des organes mous. Il peut être, notamment, utilisé comme biomatériau implantable dans le cadre d'interventions chirurgicales ou matériau biocompatible d'implants.
Exemple 1 : PHPMA-PEO-Si 0.1%
Un hydrogel noté PHPMA-PEO-Si 0,1% est obtenu par copolymérisation dans un solvant acétone/DMSO (93:7 v/v) d'un monomère dendrimère Si-PEO4-MMA ayant un poids moléculaire de 6220 g/mol c'est-à-dire ayant la structure de la formule (3) dans laquelle n=6, R=CH3; z=z'=32,5, X=3 et Y= 1 , du N-(2-hydroxypropyl)méthacrylamide (HPMA) avec un rapport molaire n deπd./n<MA OUA) X100 de 0,1% et du N-méthacryloyl-glucosamine.
Pou obtenir un mélange réactionnel MR, on dissout dans un mélange acétone/DMSO (93:7 v/v), 1 ,2% en poids d'AIBN /poids d'HPMA
(1 ,8mole%), 1 ,1% en poids de bisacrylamide de méthylène /poids d'HMPA
(1mole%) et 30% en poids de N-(2-hydroxypropyl)méthacrylamide (HPMA)/poids du mélange réactionnel. On ajoute ensuite une solution de 5% en poids de N-méthacryloyl-glucosamine /poids de I1HMPA dissoute dans du DMSO. Puis, on ajoute 1 ,28 % en poids de SÎ-PEO4-MMA /poids de l'HMPA, dissout dans du DMSO. On solubilise par agitation à 35°C ou, avantageusement, par sonication pour obtenir une solution claire et/ou translucide. La formation d'agrégats lors de la polymérisation, appelé également phénomène de "pop-corn" est ainsi évitée.
On ajuste le poids final du MR avec de l'acétone pour obtenir 30% en poids de HMPA et un rapport volumique acétone/DMSO de 93:7. Le mélange réactionnel MR est homogénéisé délicatement, en agitant doucement ou par sonication. Le mélange est, de préférence, clair et/ou translucide. Le mélange réactionnel est ensuite injecté dans une ampoule de 2 ml par l'intermédiaire d'une seringue. Après avoir purgé le mélange avec de l'azote, on scelle l'ampoule à la flamme puis on immerge l'ampoule scellée dans un bain-marie à 500C pendant 24 heures. Les produits résiduaires peuvent être éliminés selon la même procédure décrite dans la demande de brevet WO98/16266, par lavages des xérogels dans de l'éthanol ou un mélange éthanol/eau.
Exemple 2 : PHPMA-PEO-Si 0.5%
Un hydrogel noté PHPMA-PEO-Si 0,5% est obtenu par copolymérisation dans un solvant acétone/DMSO (93:7 v/v) selon le même procédé que l'exemple 1, avec le monomère dendrimère Si-PEO4-MMA ayant un poids moléculaire de 6220 g/mol et un rapport molaire de 0,5%.
Exemple 3 : PHPMA-PEO-Si-acé 0.1%
Un hydrogei noté PHPMA-PEO-Si-acé 0,1 % est obtenu par copolymérisation dans un solvant acétone selon le même procédé que l'exemple 1, avec le monomère dendrimère Si-PEO4-MMA ayant un poids moléculaire de 6220g/mol et un rapport molaire de 0,1%. Exemple 4 : PHPMA-PEO-Si-0.5%MbisAA
Un hydrogel noté PHPMA-PEO-Si-acé 0,5% est obtenu par copolymérisation dans un solvant acétone/DMSO (93:7 v/v) selon le même procédé que l'exemple 2, avec 0,55% en poids de MbisAA/poids de HMPA (0,5 mole%).
Analyses des hydrogels PHPMA-PEO-Si 0,1%, PHPMA-PEO-Si 0,5%, PHPMA-PEO-Si-acé 0,1% et PHPMA-PEO-Si 0,5% -0,55MbisAA
Analyse ESCA ("électron spectroscopy for chemical analvsis")
Les analyses ESCA ont été effectuées sur des échantillons PHPMA-PEO-Si lyophilisés avec un spèctromètre ESCA commercialisé par la société
KRATOS.
Les résultats d'analyse ESCA de deux hydrogels sont répertoriés dans le tableau (1). Les résultats ESCA confirment le greffage du monomère dendrimère avec une diminution de la raie de carbone et d'hydrogène en faveur d'une augmentation des raies de silicium et d'oxygène.
TABLEAU 1
Raie (%) PHPMA-PEO-Si 0,1% PHPMA-PEO-Si 0,5%
Si 0,16 0,54
C 76,7 73,5
N 7,1 6,2
O 16 19,6
S 0,16
Analyse de porosimétrie au mercure
Les analyses de porosimétrie au mercure ont été réalisées avec un porosimètre PoreSizer 9329, Micromeritics. Les mesures sont réalisées entre 0,1 Mpa et 206Mpa ce qui permet d'atteindre des tailles de pore comprises entre 6nm et 300μm. Les résultats de porosimétrie des quatre hydrogels sont répertoriés dans le tableau (2). TABLEAU 2
Figure imgf000014_0001
Les résultats de porosité montrent des caractéristiques poreuses similaires à celles des hydrogels décrits dans la demande de brevet WO98/16266 avec une surface spécifique d'au moins environ 50 m2/g correspondant aux domaines macroporeux (300-50μm) et mésoporeux (50-0,006μm) de l'hydrogel, un diamètre moyen de pores compris entre 10 μm et 35 μm et une porosité supérieure à 80%. De même, 50% du volume poreux des hydrogels correspond aux pores ayant des tailles de pore comprises entre 10μm et 30μm.
Par ailleurs, les résultats obtenus pour l'hydrogel PHPMA-PEO-Si- 0,5%MbisAA montrent que la diminution du pourcentage molaire d'agent de réticulation permet d'obtenir des caractéristiques de pores similaires à celles de PHPMA-PEO-Si-0, 1% et de compenser ainsi les effets induits par l'augmentation du rapport molaire.
Analyse en microscopie électronique à balayage (MEB) Les mesures sont réalisées avec un appareil de MEB Jeol T300. Les images obtenues par MEB pour les hydrogels PHPMA-PEO-Si 0,1% (grossissement x480), PHPMA-PEO-Si 0,5% (grossissement x1500) et PHPMA-PEO-Si-acé 0,1% (grossissement x480), sont représentées respectivement aux figures 3, 4 et 5. On constate, au niveau macroscopique, que les hydrogels PHPMA- PEO-Si 0,1% et PHPMA-PEO-Si-acé 0,1% se présentent sous forme de billes avec un aspect très similaire aux hydrogels décrits dans la demande de brevet WO98/16266. L'hydrogel PHPMA-PEO-Si 0,5% présente une structure poreuse également sous forme de billes mais plus petites de l'ordre de 0,1 μm. Son aspect est plus dense que le PHPMA-PEO-Si 0,1%.
Ces résultats conduisent aux conclusions que les hydrogels polymères hétérogènes de l'invention ont des propriétés mécaniques et une structure poreuse proches des hydrogels décrits dans la demande de brevet
WO98/16266. L'introduction d'une structure dendrimère pour un rapport molaire inférieur ou égal à 0,5%, de préférence inférieur ou égal à 0,1%, affecte peu la structure poreuse de l'hydrogel et ses caractéristiques mécaniques.
Par ailleurs, l'hydrogel présente l'avantage d'être multifonctionnel c'est-à-dire porteur de groupements réactifs pouvant être fonctionnalisés de façon contrôlée par différents radicaux. Ces radicaux peuvent, par exemple, provenir de peptides à courtes séquences tels que des oligopeptides d'interaction avec les récepteurs intégrines des cellules, par exemple, Arg- Gly-Asp, (RGD), Arg-Gly-Asp-Ser (RGDS), Ile-Lys-Val-Ala-Val (IKVAV), le neuropeptide NPY, peptide de 36 acides aminés ayant un effet neuroprolifératif sur les cellules embryonnaires et les cellules souches nerveuses ou à séquences d'hydrate de carbone comportant en position terminale un ou plusieurs acides sialiques. On peut, de même, envisager l'introduction d'oligomères conjugués à un ou plusieurs acides sialiques, par exemple du sialyllactose (Neu5Ac-α2,3-Gal-β1 ,4-Glc), ainsi que des oligosaccharides sulfatés comme le HNK1 (SO4-3-GlcAβ1-4Galβ1-4GlcNac- R) ou des oligosaccharides fucosylés, par exemple le Fuc α(1-2)Gal. Ces radicaux peuvent également être choisis parmi des facteurs de croissance comme le BDNF ("Brain Derived Neurotrophic Factors"), FGF ("Fibroblast Growth Factors"), EGF (Εpidermal Growth Factor), IGF ("Insuline-like Growth Factor"), PDGF ("Platelet-derived Growth Factor"), VEGF ("Vascular Endothelial Growth Factor"), PIGF ("Placental Growth Factor"), NGF ("Nerve Growth Factor") et le TGF ("Transforming Growth Factor") ou des oligonucléotides.
Les hydrogels dérivés acquièrent alors des propriétés biomimétiques proches des propriétés des matrices extracellulaires naturelles des organes. Les interactions moléculaires et cellulaires sont ainsi favorisées notamment avec les cellules d'organes et les cellules souches résidentes, en faveur de la réparation tissulaire.
Le procédé permet de conserver les propriétés intrinsèques de l'hydrogel hétérogène hybride de la demande de brevet WO98/16266, inhérentes notamment à sa structure poreuse, tout en augmentant les potentialités de fonctionnalisation de l'hydrogel.

Claims

Revendications
1. Hydrogel hétérogène hybride caractérisé en ce que ledit hydrogel est un copolymère dérivé des monomères suivants : - un monomère dendrimère comportant un noyau central A, des branches dendritiques macromoléculaires de poly(oxyéthylène) et au moins une des branches dendritiques fonctionnalisée par un radical acrylate ou méthacrylate,
- un méthacrylamide N-substitué ou acrylamide N-substitué, et - un matériau copolymérisable bioactif choisi parmi le groupe consistant en un dérivé d'un sucre complexe, un dérivé d'un peptide d'adhérence à un tissu et un dérivé d'un conjugué polymère couplé à des anticorps dirigés contre des dérivés lipidiques.
2. Hydrogel selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le noyau central A est un groupement choisi parmi un carbosilane, un polycarbosilane, un polycarbosilane à architecture d'étoile ou un groupement répondant à la formule (1) suivante :
-(CH2)n— Si— (CH2Jn- (1)
où n est un entier compris entre 1 et 20.
3. Hydrogel selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le noyau central A est un poly(divinylbenzène).
4. Hydrogel selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce le monomère dendrimère répond à la formule (2) suivante :
( CH2 = CR-CO-O-(CH2CH2O)z)γ— A— (0-(CH2CH2O)Z-H )χ (2)
dans laquelle, R est H ou CH3, X et Y sont des entiers compris entre 1 et 100 et la somme X+Y est un multiple de 4, et
Z et Z' sont compris entre 1 et 100.
5. Hydrogel selon la revendication 4, caractérisé en ce que le monomère dendrimère répond à la formule (3) suivante :
((CH2)n-O-(CH2CH2O)2-H )x
Si χ <3> \((CH2)n-O-(CH2CH2O)zl-CO-CR = CH2) γ
dans laquelle : R est H ou CH3, n étant un entier compris entre 1 et 20, Z et Z1 sont compris entre 1 et 100, X est égal à 1 , 2 ou 3 et, Y répond à la formule Y=4-X.
6. Hydrogel selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ledit méthacrylamide N-substitué est choisi parmi le groupe consistant en :
- N-monoalkylméthacrylamide,
- N-hydroxyalkylméthacrylamide, N-(2-hydroxypropyl)méthacrylamide (HPMA),
- N.N-dialkylméthacrylamide, - N-alkyl, N-hydroxyalkylméthacrylamide,
- N,N-dihydroxyalkylméthacrylamide.
7. Hydrogel selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ledit acrylamide N-substitué est choisi parmi le groupe consistant en : - N-monoalkylacrylamide,
- N-hydroxyalkylacrylamide,
- N,N-dialkylacrylamide, - N-alkyl,N-hydroxyalky!acrylamide et,
- N,N-dihydroxyalkylacrylamide.
8. Hydrogel selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le monomère dendrimère et le méthacrylamide N-substitué ou acrylamide N-substitué ont un rapport molaire n dend/ri(MA ou A) X100 inférieur ou égal à 0,5 %, n deπd étant le nombre initial de moles de monomère dendrimère et Π(MA OU A) étant le nombre initial de moles de méthacrylamide N-substitué ou acrylamide N-substitué.
9. Hydrogel hétérogène hybride, selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour son application comme médicament.
10. Utilisation d'un hydrogel hétérogène hybride, selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comme matrice pour le traitement et la réparation d'organes et/ou la régénérescence tissulaire.
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