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WO2010082601A1 - 新規２，５－二置換ピロール誘導体 - Google Patents

新規２，５－二置換ピロール誘導体 Download PDF

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WO2010082601A1
WO2010082601A1 PCT/JP2010/050339 JP2010050339W WO2010082601A1 WO 2010082601 A1 WO2010082601 A1 WO 2010082601A1 JP 2010050339 W JP2010050339 W JP 2010050339W WO 2010082601 A1 WO2010082601 A1 WO 2010082601A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
compound
general formula
mmol
solvent
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2010/050339
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English (en)
French (fr)
Inventor
詔大 古川
剛広 福崎
由香利 大西
英樹 小林
哲義 松藤
雄 本田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of WO2010082601A1 publication Critical patent/WO2010082601A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a 2,5-disubstituted pyrrole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof that has an excellent glucokinase activating action and is useful as a therapeutic agent for diabetes and the like.
  • Gluconase (glucokinase, which may be abbreviated as GK in the present specification; EC2.7.1.1) is one of four types of hexokinase (hexokinase IV) found in mammals.
  • Hexokinase is an enzyme that catalyzes the conversion of glucose to glucose-6-phosphate at the initial stage of glycolysis in the cell.
  • GK is expressed mainly in the liver and pancreatic beta cells. ing. In pancreatic beta cells, it functions as a sensing mechanism of extracellular glucose concentration that regulates glucose-stimulated insulin secretion. In the liver, the GK enzyme reaction becomes the rate-limiting step, and the following reactions such as glycolysis and glycogen synthesis are regulated.
  • GK of liver and pancreatic beta cells differ in the sequence of 15 amino acids on the N-terminal side due to differences in splicing, but have the same enzymatic properties.
  • Three hexokinases (I, II, III) other than GK saturate the enzyme activity at a glucose concentration of 1 mM or less, whereas GK has a low affinity for glucose, and its Km value is 8-15 mM, which is a physiological blood glucose level. Close to value. Therefore, the increase in intracellular glucose metabolism via GK occurs in response to changes in blood glucose from normal blood glucose level (around 5 mM) to postprandial hyperglycemia (10-15 mM).
  • Non-Patent Documents 1 to 3 Since ancient times, the hypothesis that GK functions as a glucose sensor in the liver and pancreatic beta cells has been proposed (Non-Patent Documents 1 to 3). Recent research results have demonstrated that GK actually plays an important role in maintaining systemic glucose homeostasis, demonstrating the hypothesis. For example, a mouse with a disrupted glucokinase gene died of severe hyperglycemia soon after birth, and a GK hetero-deficient mouse had poor glucose tolerance and impaired insulin secretion due to sugar stimulation (Non-Patent Document) 4). On the other hand, in normal mice overexpressing GK, a decrease in blood glucose level and an increase in glycogen content in the liver were observed, and the same phenomenon was observed in mice that artificially developed diabetes (Non-patent Document 5). ).
  • GK functions as a glucose sensor and plays an important role in maintaining glucose homeostasis.
  • a GK gene abnormality was found in a family with early-onset adult type diabetes called MODY2 (Maturity Onset Diabetes of the Young), and the relationship between this case and GK activity was clarified (Non-patent Document 6).
  • families with mutations that increase GK activity have also been found, and in these families, fasting hypoglycemia symptoms accompanied by an increase in plasma insulin concentration are observed (Non-patent Document 7). From the above reports, GK functions as a glucose sensor in mammals including humans and plays an important role in blood glucose regulation.
  • GK activator can be expected to have the effect of promoting glucose uptake and release of glucose to the liver and insulin secretion of pancreatic beta cells at the same time. is expected.
  • pancreatic beta cell type GK is expressed exclusively in the feeding center (Ventromedial hypothalamus, VMH) of rat brain. It has been known that VMH has neurons that respond to glucose concentration. When glucose is administered into the rat ventricle, the amount of food intake decreases, whereas when glucose analog glucosamine is administered to inhibit glucose metabolism, food intake increases (Non-patent Document 8). From electrophysiological experiments, it is known that glucose-responsive neurons are activated in response to physiological glucose concentration changes (5-20 mM). At this time, glucokinase acts as a glucose sensor as in peripheral tissues. It was clarified that it was functioning (Non-Patent Document 9). Therefore, not only the liver and pancreatic beta cells but also substances that bring about activation of VMH glucokinase can be expected not only to lower blood glucose but also to correct obesity, which is a problem associated with many patients with type II diabetes.
  • a substance having a GK activation action is used as a therapeutic and prophylactic agent for diabetes or for the treatment of chronic complications of diabetes such as retinopathy, nephropathy, neurosis, ischemic heart disease, arteriosclerosis and the like. It is useful as a preventive drug.
  • Patent Document 1 describes a compound that requires an amide structure, but the compound of the present invention requires pyrrole instead of amide.
  • Patent Document 2 describes a compound having a condensed pyrrole, but the compound of the present invention requires a pyrrole that is not condensed.
  • Patent Document 3 describes a compound having 3,5-disubstituted pyrazole or 1,2,4-triazole, which is different from the 2,5-disubstituted pyrrole structure of the present invention.
  • Patent Documents 4 to 15, Non-Patent Documents 10 and 11 are examples of structures different from the compounds of the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a 2,5-disubstituted pyrrole derivative and a GK activator using the derivative, and particularly to provide a therapeutic and prophylactic agent for diabetes and impaired glucose tolerance.
  • a 2,5-disubstituted pyrrole compound having a specific chemical structure has an excellent GK activation action.
  • the compound of the present invention has excellent GK selectivity, low toxicity, and few side effects.
  • this 2,5-disubstituted pyrrole compound is diabetic, impaired glucose tolerance, gestational diabetes, chronic complications of diabetes (diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic major It was found to be useful as an active ingredient of a medicament for the treatment and / or prevention of a disease selected from the group consisting of (including angiopathy) and metabolic syndrome.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention comprises (1) general formula (I)
  • R 1 is the same or different and is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, a C 1 -C 6 alkyl group substituted by 1 or 2 hydroxy groups, (C 1 -C 6 alkylthio)-(C 1 -C 6 alkyl) group, carboxyl group, carbamoyl group, mono-C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl group or di- (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl group
  • R 2 may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from a group selected from Substituent Group A or 1 to 3 independently substituted with a group selected from Substituent Group A
  • R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a (C 1 -C 6 alkyl group) which may be independently substituted with
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group, or together with the nitrogen atom to which R 4 and R 5 are bonded, It forms a 4- to 6-membered heterosaturated ring which may be independently substituted by 1 to 3 groups independently of the group consisting of a C 1 -C 6 alkyl group and an oxo group.
  • the 4- to 6-membered heterosaturated ring may further contain one oxygen atom or nitrogen atom.
  • U represents an oxygen atom or a carbonyl group; (However, the 2-hydroxy-1-methylethoxy group is excluded from the group represented by the formula -UR 3. )
  • n represents an integer of 0 to 3
  • Substituent group A includes a halogen atom, C 1 -C 6 alkoxy group, C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, C 2 -C 7 halogenated alkylcarbonyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, C 2 -C 7 halogenated alkoxycarbonyl group, C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, C 1 -C 6 halogenated alkylsulfonyl group, C 3 -C 6 cycloalkylsulfonyl group, (C 1 -C 6 alkoxy)-(C 1- C 6 alkylsulfonyl) group, (C 1 -C 6 halogenated alkoxy)-(C 1
  • R 1 is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, a C 1 -C 6 alkyl group substituted with one or two hydroxy groups, or a carbamoyl group, or a pharmacological thereof Top acceptable salt.
  • R 2 is a phenyl group substituted at the 4- or 3-position with a group selected from Substituent Group C, and 1 at the 2-position with a group selected from Substituent Group C 5-
  • Substituent group C includes a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group and a group represented by the formula —V—NR 6 R 7 (V represents a carbonyl group or a sulfonyl group, R 6 , R 7 is the same or different and represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 2 represents 3-methoxyphenyl group, 2-methylaminocarbonyl-5-pyridyl group, 4-methylsulfonylphenyl group, 2-methylsulfonyl-5-pyridyl group, 2-methylaminosulfonyl-5-pyridyl group, 5 A compound which is a methylsulfonyl-2-pyrazinyl group or a 5-methylaminosulfonyl-2-pyrazinyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 3 is independently one or two in the group consisting of a C 1 -C 6 alkyl group or a (C 3 -C 6 cycloalkyl group and an oxo group) which may be independently substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which is a 3- to 6-membered saturated ring which may be substituted and may contain one oxygen atom or nitrogen atom, and U is an oxygen atom.
  • R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group or a group represented by the formula —NR 4 R 5 (R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group).
  • a compound in which U is a carbonyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the group represented by the formula -UR 3 is a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, a (1S) -2-fluoro-1-methylethoxy group, a difluoromethoxy group, or a 1,3-difluoro-2-propoxy group.
  • R 1 is the same or different and is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, a C 1 -C 6 alkyl group substituted with one or two hydroxy groups, (C 1- C 6 alkylthio)-(C 1 -C 6 alkyl) group, carboxyl group, carbamoyl group, mono-C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl group or di- (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl group , R 2 is independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from the substituent group A and independently substituted with 1 to 3 phenyl groups or groups selected from the substituent group A; A C 1 -C 6 alkyl group or a C 2 -C 6 alkenyl group, wherein R 3 may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from Substituent Group B group, C 1 -C 6 A group consisting of an alkyl group and an hydroxy groups, (C
  • the 3- to 6-membered saturated ring may be bonded to U (carbon atom). Or a group represented by the formula —NR 4 R 5 , wherein R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group, Together with the nitrogen atom to which 4 and R 5 are attached, forms a 4- to 6-membered heterosaturated ring which may be independently substituted with 1 to 3 groups independently of the group consisting of a C 1 -C 6 alkyl group and an oxo group To do.
  • the 4- to 6-membered heterosaturated ring may further contain one oxygen atom or nitrogen atom.
  • U represents an oxygen atom or a carbonyl group (provided that a 2-hydroxy-1-methylethoxy group is excluded from the group represented by the formula —UR 3 ), n represents an integer of 0 to 3,
  • Group A is a halogen atom, a C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, a C 2 -C 7 halogenated alkylcarbonyl group, a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, a C 2 -C 7 halogenated alkoxycarbonyl group, C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, C 1 -C 6 halogenated alkylsulfonyl group, C 3 -C 6 cycloalkylsulfonyl group, (C 1 -C 6 alkoxy)-(C 1 -C 6 alkylsulfonyl) group, (C 1- C 6 halogenated alkoxy)-(C 1 -C 6 alkylsulf
  • the substituent group B is a halogen atom, a C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a mono- C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl group, di- (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl group, C 1 -C 6 alkylthio group, C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, hydroxy group and 3-6 membered ring ether Kara Indicating the group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, a C 1 -C 6 alkyl group substituted with one or two hydroxy groups, or a carbamoyl group
  • R 2 is A phenyl group in which one of the 4- or 3-positions is substituted with a group selected from substituent group C, a 5-pyridyl group in which one of the 2-positions is substituted with a group selected from substituent group C, or A 2-pyrazinyl group substituted at the 5-position with a group selected from substituent group C, wherein substituent group C is a C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, and From a group represented by —V—NR 6 R 7 (V represents a carbonyl group or a sulfonyl group, and R 6 and R 7 are the same or different and represent a hydrogen atom or a
  • R 3 is a halogen atom and is independently 1 to 5
  • R 1 is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, a C 1 -C 6 alkyl group substituted with one or two hydroxy groups, or a carbamoyl group
  • R 2 is A phenyl group in which one of the 4- or 3-positions is substituted with a group selected from substituent group C, a 5-pyridyl group in which one of the 2-positions is substituted with a group selected from substituent group C, or A 2-pyrazinyl group substituted at the 5-position with a group selected from substituent group C, wherein substituent group C is a C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, and From a group represented by —V—NR 6 R 7 (V represents a carbonyl group or a sulfonyl group, and R 6 and R 7 are the same or different and represent a hydrogen atom or a
  • R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group or a formula A group represented by —NR 4 R 5 (R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group), U is a carbonyl group, and n is 0 A compound which is an integer of 1 to 3, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the general formula (I) is the general formula (Ia), R 1 is a carbamoyl group, R 2 is a 3-methoxyphenyl group, 2-methylaminocarbonyl-5-pyridyl group, 4-methylsulfonylphenyl.
  • the group represented by R 3 is a methoxy group, ethoxy group, isopropoxy group, (1S) -2-fluoro-1-methylethoxy group, difluoromethoxy group, 1,3-difluoro-2-propoxy group, cyclopentanone -2-yloxy group, tetrahydrofuran-3-yloxy group, 1-cyclopropylpyrrolidin-2-one-3-yloxy group, Propyl carbonyl group or compound or pharmacologically acceptable salt thereof is a dimethylamino group.
  • the general formula (I) is the general formula (Ib), R 1 is a methyl group, a hydroxymethyl group or a 2-hydroxyethyl group, R 2 is a 3-methoxyphenyl group, 2-methylaminocarbonyl- 5-pyridyl group, 4-methylsulfonylphenyl group, 2-methylsulfonyl-5-pyridyl group, 2-methylaminosulfonyl-5-pyridyl group, 5-methylsulfonyl-2-pyrazinyl group or 5-methylaminosulfonyl-2
  • a pyrazinyl group, the group represented by the formula -UR 3 is a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, a (1S) -2-fluoro-1-methylethoxy group, a difluoromethoxy group, 1,3- Difluoro-2-propoxy group, cyclopentanone-2-yloxy group, tetrahydrofuran
  • the general formula (I) is the general formula (Ic), R 1 is a methyl group, a fluoromethyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group or a (1S) -1,2-dihydroxyethyl group; R 2 represents 3-methoxyphenyl group, 2-methylaminocarbonyl-5-pyridyl group, 4-methylsulfonylphenyl group, 2-methylsulfonyl-5-pyridyl group, 2-methylaminosulfonyl-5-pyridyl group, 5 A methylsulfonyl-2-pyrazinyl group or a 5-methylaminosulfonyl-2-pyrazinyl group, and the group represented by the formula —UR 3 is a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, (1S) -2- Fluoro-1-methylethoxy group, difluoromethoxy group, 1,3-difluoro-2-
  • a glucokinase activator comprising as an active ingredient the compound described in any one of (1) to (20) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound described in any one of (1) to (20) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition activates glucokinase to achieve maintenance of glucose homeostasis or regulation of blood glucose, thereby treating and / or treating diseases that are treated, ameliorated, reduced and / or prevented. Or the pharmaceutical composition as described in (22) for prevention.
  • the pharmaceutical composition is diabetes, impaired glucose tolerance, gestational diabetes, chronic complications of diabetes (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy) or metabolic syndrome
  • diabetes impaired glucose tolerance
  • gestational diabetes chronic complications of diabetes (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy) or metabolic syndrome
  • the pharmaceutical composition according to (22) for treatment and / or prevention is provided.
  • a method for activating glucokinase comprising administering to a warm-blooded animal a pharmacologically effective amount of the compound described in any one of (1) to (20) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the disease is diabetes, impaired glucose tolerance, gestational diabetes, chronic diabetes complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy) or metabolic syndrome (33 ) Method.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • a fluorine atom or a chlorine atom Preferable is a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferable is a fluorine atom.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “C 1 -C 6 halogenated alkyl group” is a group in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C 1 -C 6 alkyl group”.
  • the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are groups (C 1 -C 2 halogenated alkyl groups) bonded to the “C 1 -C 2 alkyl group”, Is more preferably a trifluoromethyl group or a fluoromethyl group, and particularly preferably a fluoromethyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group substituted by 1 or 2 hydroxy groups” is a group in which 1 or 2 hydroxy groups are bonded to the “C 1 -C 6 alkyl group”. is there.
  • the “C 1 -C 6 alkylthio group” is a group in which one “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to a sulfur atom, and is a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. It is a chain alkylthio group.
  • methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, s-butylthio, 1-ethylpropylthio or hexylthio group preferably a linear or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 alkylthio group), more preferably methylthio or ethylthio group (C 1 -C 2 alkylthio group), and still more preferably methylthio group.
  • (C 1 -C 6 alkylthio)-(C 1 -C 6 alkyl) group means that one “C 1 -C 6 alkylthio group” is the above “C 1 -C 6 alkyl group”.
  • C 1 -C 4 alkylthio groups is the “C 1 1- C 4 alkyl group ”((C 1 -C 4 alkylthio)-(C 1 -C 4 alkyl) group), more preferably one of the above-mentioned“ C 1 -C 2 alkylthio groups ”.
  • Group is a group ((C 1 -C 2 alkylthio)-(C 1 -C 2 alkyl) group) bonded to the“ C 1 -C 2 alkyl group ”, and more preferably 2-methylthioethyl It is a group.
  • "mono--C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl group” is an amino group in which one of the “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded is a group attached to a carbonyl group.
  • a methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl or butylaminocarbonyl group preferably an amino group to which one of the above “C 1 -C 4 alkyl groups” is bonded is a carbonyl group A group bonded to (mono-C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl group), more preferably a methylaminocarbonyl group or an ethylaminocarbonyl group (mono-C 1 -C 2 alkylaminocarbonyl group), Even more preferred is a methylaminocarbonyl group.
  • the “di- (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl group” is a group in which two identical or different “C 1 -C 6 alkyl groups” are bonded to a carbonyl group. is there.
  • dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-N-propylaminocarbonyl or N-butyl-N-methylaminocarbonyl group preferably
  • An amino group to which two identical or different “C 1 -C 4 alkyl groups” are bonded is a group bonded to a carbonyl group (di- (C 1 -C 4 alkyl) aminocarbonyl group), more preferably Is a dimethylaminocarbonyl group, a diethylaminocarbonyl group or an N-ethyl-N-methylaminocarbonyl group (di
  • the “C 2 -C 6 alkenyl group” is a group having 2 to 6 carbon atoms having one double bond in the “C 1 -C 6 alkyl group”.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” is a group in which the “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, and is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. It is.
  • a methoxy group preferably a methoxy group.
  • a “C 2 -C 7 alkylcarbonyl group” is a group in which one of the above “C 1 -C 6 alkyl groups” is bonded to a carbonyl group.
  • acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl or valeryl group and preferably a group (C 2 -C 5 alkyl) in which one said “C 1 -C 4 alkyl group” is bonded to a carbonyl group A carbonyl group), more preferably an acetyl group or a propionyl group (C 2 -C 3 alkylcarbonyl group), and even more preferably an acetyl group.
  • the “C 2 -C 7 halogenated alkylcarbonyl group” is a group in which one of the above “C 1 -C 6 halogenated alkyl groups” is bonded to a carbonyl group.
  • the aforementioned “C 1 -C 2 halogenated alkyl group” is a group (C 2 -C 3 halogenated alkylcarbony
  • a “C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group” is a group in which one of the above “C 1 -C 6 alkoxy groups” is bonded to a carbonyl group.
  • methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl or t-butoxycarbonyl group, preferably one of the above-mentioned “C 1 -C 4 alkoxy” Group ” is a group bonded to a carbonyl group (C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group), more preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group (C 2 -C 3 alkoxycarbonyl group), and even more preferably Is a methoxycarbonyl group.
  • the “C 1 -C 6 halogenated alkoxy group” is a group in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C 1 -C 6 alkoxy group”.
  • trifluoromethoxy, trichloromethoxy, difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, fluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-fluoroethoxy or A pentafluoroethoxy group preferably a group in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C 1 -C 4 alkoxy group” (C 1 -C 4 halogenated alkoxy group) More preferably, the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are groups bonded to the “C 1 -C 2 alkoxy group” (C 1 -C 2 halogenated alkoxy group)
  • a “C 1 -C 6 alkylsulfonyl group” is a group in which one of the above “C 1 -C 6 alkyl groups” is bonded to a sulfonyl group, and is a straight chain or branched group having 1 to 6 carbon atoms. It is a branched alkylsulfonyl group.
  • a methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, s-butylsulfonyl or pentylsulfonyl group preferably a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms A group (C 1 -C 4 alkylsulfonyl group), more preferably a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group (C 1 -C 2 alkylsulfonyl group), and even more preferably a methylsulfonyl group.
  • the “C 1 -C 6 halogenated alkylsulfonyl group” is a group in which one of the above “C 1 -C 6 halogenated alkyl groups” is bonded to a sulfonyl group, and has 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkylsulfonyl halide group For example, trifluoromethylsulfonyl, trichloromethylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, dichloromethylsulfonyl, fluoromethylsulfonyl, 2,2,2-trifluoroethylsulfonyl or 2-fluoroethylsulfonyl group, preferably having 1 carbon atom Or a straight chain or branched chain alkylsulfonyl group having 4 to 4 straight chain or branched chain (C 1 -C 4 halogenated alkylsulfonyl group), more preferably a straight chain or branched chain halogenated group having 1 or 2 carbon atoms.
  • An alkylsulfonyl group (C 1 -C 2 halogenated alkylsulfonyl group), and even more preferably a trifluoromethylsulfon
  • the “C 3 -C 6 cycloalkyl group” is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group. Preferred is a cyclopropyl group.
  • the “C 3 -C 6 cycloalkylsulfonyl group” is a cyclopropylsulfonyl group, a cyclobutylsulfonyl group, a cyclopentylsulfonyl group or a cyclohexylsulfonyl group.
  • Preferred is a cyclopropylsulfonyl group.
  • (C 1 -C 6 alkoxy)-(C 1 -C 6 alkylsulfonyl) group means that one “C 1 -C 6 alkoxy group” is the above “C 1 -C 6 alkylsulfonyl”. A group bonded to “group”.
  • the “1- C 2 alkoxy group” is a group ((C 1 -C 2 alkoxy)-(C 1 -C 2 alkylsulfonyl) group) bonded to the “C 1 -C 2 alkylsulfonyl group”, and more preferably Is a methoxymethyls
  • (C 1 -C 6 halogenated alkoxy)-(C 1 -C 6 alkylsulfonyl) group means that one “C 1 -C 6 halogenated alkoxy group” is the above “C 1- A group bonded to a “C 6 alkylsulfonyl group”.
  • it is a trifluoromethoxymethylsulfonyl, trichloromethoxymethylsulfonyl, difluoromethoxymethylsulfonyl, dichloromethoxymethylsulfonyl or fluoromethoxymethylsulfonyl group, preferably one of the aforementioned “C 1 -C 4 halogenated alkoxy groups” Is a group ((C 1 -C 4 halogenated alkoxy)-(C 1 -C 4 alkylsulfonyl) group) bonded to the “C 1 -C 4 alkylsulfonyl group”, more preferably one A group ((C 1 -C 2 halogenated alkoxy)-(C 1 -C 2 alkylsulfonyl) group in which the “C 1 -C 2 halogenated alkoxy group” is bonded to the “C 1 -C 2 alkylsulfonyl group”; And more preferably a trifluo
  • the “phenyl group which may be independently substituted with 1 to 5 groups selected from the substituent group A” is independently 1 to 5 groups with a phenyl group or a group selected from the substituent group A. This is a phenyl group that is substituted.
  • a phenyl group substituted by one at 4-position or 3-position with a group selected from substituent group C is preferable.
  • a pyridyl group or a pyrazinyl group optionally substituted by 1 to 3 groups independently selected from the substituent group A is independently a group selected from the pyridyl group and the substituent group A. 1 to 3 substituted pyridyl groups, pyrazinyl groups, or a pyrazinyl group independently substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group A.
  • a C 1 -C 6 alkyl group which may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from the substituent group B refers to a C 1 -C 6 alkyl group or the substituent group B C 1 -C 6 alkyl group independently substituted with 1 to 5 selected groups.
  • it is a C 1 -C 6 alkyl group which may be independently substituted with 1 to 5 halogen atoms, more preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, (1S) -2-fluoro.
  • the “3- to 6-membered cyclic ether” is oxirane, oxetane, tetrahydrofuran or tetrahydropyran. Tetrahydrofuran is preferred.
  • the “3- to 6-membered saturated ring optionally containing one oxygen atom or nitrogen atom” is a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a 3- to 6-membered ring ether, or a 3- to 6-membered ring amine, Cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, oxirane, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, aziridine, azetidine, pyrrolidine or piperidine. Preference is given to cyclopentane, tetrahydrofuran or pyrrolidine.
  • one to three independently substituted oxygen groups or one nitrogen atom may be substituted with a group consisting of “(C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group and oxo group)”.
  • the “3- to 6-membered saturated ring which may be contained” means a 3- to 6-membered saturated ring which may contain one oxygen atom or nitrogen atom, or a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group and an oxo group.
  • “1 to 3 which may be independently substituted with a group consisting of a C 1 -C 6 alkyl group and an oxo group together with the nitrogen atom to which R 4 and R 5 are bonded may be used.
  • a 4 to 6-membered heterosaturated ring may further contain one oxygen atom or nitrogen atom ”is independently selected from the group consisting of a C 1 -C 6 alkyl group and an oxo group.
  • 4 to 6-membered hetero-saturated ring which may be substituted by 3 to 4 (a 4- to 6-membered fully-reduced saturated heterocyclic ring which contains one nitrogen atom and further contains one oxygen atom or nitrogen atom) Group), for example, azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, 2-azetidinone, 2-pyrrolidinone, 2-piperidinone, dimethylmorpholine, methylpiperazine or dimethylpiperazine, and preferably Zechijin, pyrrolidine or morpholine.
  • the “group represented by the formula —V—NR 6 R 7 ” is the “group represented by the formula —C ( ⁇ O) —NR 6 R 7 ” or “the formula —SO 2 —NR 6 R 7” .
  • a 6 to 6-membered heterosaturated ring which may be independently substituted with one or two C 1 -C 6 alkyl groups together with the nitrogen atom to which R 6 and R 7 are bonded.
  • the 4- to 6-membered heterosaturated ring may further contain one oxygen atom or nitrogen atom.) ” May be independently substituted with one or two C 1 -C 6 alkyl groups.
  • To 6-membered heterosaturated ring (a 4- to 6-membered fully reduced saturated heterocyclic group containing one nitrogen atom and further containing one oxygen atom or nitrogen atom), such as azetidine, pyrrolidine , Piperidine, morpholine, piperazine, dimethylmorpholine, methylpiperazine or dimethylpiperazine, preferably azetidine or 4-methylpiperazine.
  • R 1 is preferably a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, a C 1 -C 6 alkyl group substituted with one or two hydroxy groups, or a carbamoyl group.
  • R 1 is more preferably a carbamoyl group.
  • R 1 is a methyl group, a hydroxymethyl group or a 2-hydroxyethyl group.
  • R 1 is a methyl group, a fluoromethyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, or a (1S) -1,2-dihydroxyethyl group. is there.
  • R 2 is preferably a phenyl group substituted by one of the 4-position or 3-position with a group selected from Substituent Group C, and one 2-position of a group selected from Substituent Group C.
  • a substituted 5-pyridyl group or a 2-pyrazinyl group substituted at the 5-position with a group selected from Substituent Group C (Substituent Group C is a C 1 -C 6 alkoxy group, C 1- A C 6 alkylsulfonyl group and a group represented by the formula —V—NR 6 R 7 (V represents a carbonyl group or a sulfonyl group, and R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1 -C 6; More preferably R 2 represents a 3-methoxyphenyl group, a 2-methylaminocarbonyl-5-pyridyl group, a 4-methylsulfonylphenyl group, a 2-methyl
  • preferred R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group or a (C 3 -C 6 cycloalkyl group) which may be independently substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • a 3- to 6-membered saturated ring which may be independently substituted by 1 or 2 groups and may contain one oxygen atom or nitrogen atom.
  • preferred R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group or a group represented by the formula —NR 4 R 5 (R 4 and R 5 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1 — A C 6 alkyl group).
  • the preferred group represented by the formula —NR 4 R 5 is a dimethylamino group.
  • preferable groups represented by the formula -UR 3 are methoxy group, ethoxy group, isopropoxy group, (1S) -2-fluoro-1-methylethoxy group, difluoromethoxy group, 1,3- A difluoro-2-propoxy group, a cyclopentanone-2-yloxy group, a tetrahydrofuran-3-yloxy group, a 1-cyclopropylpyrrolidin-2-one-3-yloxy group, an isopropylcarbonyl group or a dimethylaminocarbonyl group.
  • the preferred group represented by the formula —NR 6 R 7 is a methylamino group.
  • n is preferably 1.
  • the preferred substituent group A includes a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, and a group represented by the formula —V—NR 6 R 7 (V is a carbonyl group or a sulfonyl group) R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group.), And more preferred substituent group A includes a methoxy group, a methylaminocarbonyl group, a methyl group A sulfonyl group or a methylaminosulfonyl group.
  • a preferred substituent group B is a halogen atom, and a more preferred substituent group B is a fluorine atom.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has all isomers (keto-enol isomer, diastereoisomer, optical isomer, rotational isomer, etc.).
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has various isomers because an asymmetric carbon atom is present in the molecule.
  • these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Therefore, the present invention includes all of these isomers and a mixture of these isomers in an arbitrary ratio.
  • an optically active raw material compound is used, or a compound according to the present invention is synthesized using an asymmetric synthesis or asymmetric induction method, or a synthesized compound according to the present invention is synthesized. If desired, it can be obtained by isolation using a conventional optical resolution method or separation method.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may also contain an unnatural proportion of atomic isotopes at one or more of atoms constituting such a compound.
  • the atomic isotope include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compound can also be radiolabeled with a radioisotope such as, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C). Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • the pharmacologically acceptable salt refers to a salt that has no significant toxicity and can be used as a medicine.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention has a basic group, it is reacted with an acid, and when it has an acidic group, it is reacted with a base to form a salt. Can do.
  • Examples of the salt based on the basic group include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, Inorganic acid salts such as phosphates; C 1 -C 6 alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.
  • Organic acid salts such as aryl sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate; and glycine salt And amino acid salts such as lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate.
  • examples of the salt based on the acidic group include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, metal salts such as aluminum salt and iron salt.
  • Inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, guanidine salts, diethylamine salts, triethylamine salts , Dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt Amine salts such as organic salt
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof absorbs moisture by being left in the atmosphere or recrystallized, and adsorbs water, or hydrates. Such hydrates are also included in the salts of the present invention.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb a certain other solvent and become a solvate, and such a solvate is also the present invention. Included in the salt.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferably a compound having the general formula (I) of the present invention.
  • metabolic syndrome is based on insulin resistance, and a state in which the risk of coronary artery disease is significantly increased by accumulation of a plurality of coronary risk factors (lifestyle-related diseases such as hyperlipidemia, diabetes, Obesity, hypertension, etc. (Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 246-258, Journal of the American Medical Association, oci285: 2486-2497 (2001), Diabet. Med., 15: 539-553 ( 1998)).
  • lifestyle-related diseases such as hyperlipidemia, diabetes, Obesity, hypertension, etc.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent GK activation action, and is a warm-blooded animal (preferably a mammal, including humans).
  • the novel compound represented by the general formula (I) provided by the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent GK activation action, and is a warm-blooded animal (preferably a mammalian animal).
  • Preferred diseases are diabetes or impaired glucose tolerance.
  • it can be used as a medicament for the treatment of the above-mentioned diseases.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can be produced according to Method A to Method U described below.
  • solvent used in the reaction in each step of the following methods A to U is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, and is selected from the following solvent group, for example.
  • Solvent groups include hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, ligroin, cyclohexane; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methyl Amides such as -2-pyrrolidinone and hexamethylphosphoric triamide; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether and cyclopentyl methyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, i -Propanol, n-butanol,
  • the base used in the reaction of each step of the following methods A to U is, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate; sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate Alkali metal bicarbonates such as sodium acetate, potassium acetate, lithium acetate, alkali metal acetates such as cesium acetate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; Alkali metal hydroxides such as sodium, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide; inorganic bases such as alkali metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride; sodium methoxide, sodium ethoxy Sodium-t-butoxide, potassium methoxide, Alkali metal alkoxides such as lithium ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium methoxide; alkali metal trialkylsiloxides such as sodium trimethylsil
  • the condensing agent used in the reaction in each step of the following methods A to U is, for example, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexa Fluorophosphate (HATU), 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P), dicyclohexylcarbodiimide (DCCD), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCI ⁇ HCl), 1-ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDAC), 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n-hydrate (DMT-MM), isobutyl chloroformat
  • Examples of the demethylating agent used in the reaction of each step of the following methods A to U include sodium thiomethoxide, sodium thioethoxide, sodium thiophenoxide, iodotrimethylsilane, aluminum chloride, aluminum bromide, and three odors. Boron iodide, boron triiodide, methylmagnesium iodide, and hydrogen bromide.
  • the palladium catalyst used in the reaction in each step of the following methods A to U is, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium-activated carbon, palladium acetate (II), palladium trifluoroacetate (II) , Palladium black, palladium (II) bromide, palladium (II) chloride, palladium (II) iodide, palladium (II) cyanide, palladium (II) nitrate, palladium (II) oxide, palladium (II) sulfate, dichlorobis (Acetonitrile) palladium (II), dichlorobis (benzonitrile) palladium (II), dichloro (1,5-cyclooctadiene) palladium (II), acetylacetone palladium (II), palladium (II) sulfide, [1,1 ' -
  • the oxidizing agent used in the reaction of each step of the following methods A to U is an inorganic oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide solution, oxone or manganese dioxide.
  • reaction temperature varies depending on the solvent, starting material, reagent, etc.
  • reaction time varies depending on the solvent, starting material, reagent, reaction temperature, and the like.
  • each target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, or remove insoluble matter by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and separate the organic layer containing the target compound, It can be obtained by washing with water, drying over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc., filtering, and then distilling off the solvent.
  • an immiscible organic solvent such as ethyl acetate
  • the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
  • a target compound insoluble in a solvent the obtained solid crude product can be purified by washing with a solvent.
  • the target compound in each step can be directly used in the next reaction without purification.
  • Me represents a methyl group
  • iPr represents an isopropyl group
  • Ac represents an acetyl group
  • Bn represents a benzyl group
  • Boc represents a t-butoxycarbonyl group.
  • Method A is a method for producing a compound having the general formula (Id) in which U is an oxygen atom among the compounds having the general formula (I).
  • R 2 and R 3 are as defined above, R 8 represents a C 1 -C 6 alkyl group (preferably a methyl group or an ethyl group), R 9 , R 10 , R 11 and R 12 represent a hydrogen atom or one group of R 1 , and X is a halogen atom (preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, more preferably a bromine atom Y represents a halogen atom, a C 1 -C 6 alkylsulfonyloxy group, a C 1 -C 6 alkoxysulfonyloxy group or a C 6 -C 10 arylsulfonyloxy group (preferably a halogen atom)
  • R 2a , R 3a , R 9a , R 10a , R 11a, and R 12a are R, and more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and even more preferably a fluor
  • the group similar to the group in the definition of group of R ⁇ 2 >, R ⁇ 3 >, R ⁇ 9 >, R ⁇ 10 >, R ⁇ 11 > and R ⁇ 12 > is shown.
  • Step A1 This step is a step of producing a compound having the general formula (III).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (II) with a demethylating agent in a solvent.
  • the compound having the general formula (II) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably an amide, more preferably N, N-dimethylformamide or N-methyl-2-pyrrolidinone.
  • the demethylating agent used in this step is preferably sodium thiomethoxide.
  • the reaction temperature in this step is usually 50 ° C. to 140 ° C., preferably 80 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • Step A2 This step is a step of producing a compound having the general formula (V).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (III) with a compound having the general formula (IV) in a solvent in the presence of a base.
  • the compound having the general formula (IV) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably an amide or a nitrile, and more preferably N, N-dimethylformamide or acetonitrile.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal carbonate, and more preferably potassium carbonate or cesium carbonate.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 10 ° C. to 140 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • Step A3 This step is a step of producing a compound having the general formula (VI).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (V) with a demethylating agent in a solvent.
  • the solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
  • the demethylating agent used in this step is preferably boron tribromide.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 100 ° C. to 40 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 hour to 72 hours, preferably 12 hours to 36 hours.
  • Step A4 This step is a step of producing a compound having the general formula (VII).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (VI) with bis (pinacolato) diboron in a solvent in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base.
  • the solvent used in this step is preferably an amide, and more preferably N, N-dimethylformamide.
  • the palladium catalyst used in this step is preferably a divalent palladium catalyst, more preferably [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex. .
  • the inorganic base used in this step is preferably an alkali metal acetate, and more preferably potassium acetate.
  • the reaction temperature in this step is usually 50 ° C to 130 ° C, preferably 70 ° C to 110 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 to 24 hours, preferably 2 to 10 hours.
  • Step A5 This step is a step of producing a compound having the general formula (IX).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (VII) with a compound having the general formula (VIII) in the presence of triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate in a solvent.
  • the compound having the general formula (VIII) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably an ether, an aromatic hydrocarbon, or a mixed solvent thereof, more preferably tetrahydrofuran, toluene, or a mixed solvent of tetrahydrofuran and toluene.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 36 hours.
  • Step A6 This step is a step of producing a compound having the general formula (XI).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (IX) with a compound having the general formula (X) in a solvent in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base.
  • the solvent used in this step is preferably an ether, alcohol, aromatic hydrocarbon or a mixed solvent thereof, more preferably dioxane, ethanol, toluene or a mixed solvent thereof. Even more preferred is dioxane or a mixed solvent of ethanol and toluene.
  • the palladium catalyst used in this step is preferably a divalent palladium catalyst, more preferably [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex. .
  • the inorganic base used in this step is preferably an alkali metal carbonate, more preferably potassium carbonate, and even more preferably an aqueous potassium carbonate solution.
  • the reaction temperature in this step is usually 25 ° C to 100 ° C, preferably 40 ° C to 70 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • Step A7 This step is a step of producing a compound having the general formula (XII).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (XI) with an acid in a solvent.
  • the solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
  • Examples of the acid used in this step include hydrogen halides such as hydrogen chloride gas and hydrogen bromide gas; mineral acids such as sulfuric acid, hydrobromic acid and hydrochloric acid; methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid , Organic sulfonic acids such as pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS), camphorsulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid; carboxylic acids such as acetic acid, formic acid and trifluoroacetic acid; aluminum chloride, zinc chloride, zinc iodide, tetra Lewis acids such as tin chloride, titanium trichloride, boron trifluoride, boron tribromide; or acidic ion exchange resins, preferably carboxylic acids, and more preferably trifluoroacetic acid.
  • hydrogen halides such as hydrogen chloride gas and hydrogen bromide gas
  • mineral acids such as sulfuric acid, hydrobro
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 to 5 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • Step A8 This step is a step of producing a compound having the general formula (XIII).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (XII) with a base in a solvent.
  • the solvent used in this step is preferably an alcohol, and more preferably ethanol.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal hydroxide, more preferably sodium hydroxide, and even more preferably an aqueous sodium hydroxide solution.
  • the reaction temperature in this step is usually 25 ° C to 100 ° C, preferably 50 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • Step A9 This step is a step of producing a compound having the general formula (XV).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (XIII) with a compound having the general formula (XIV) in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base.
  • the compound having the general formula (XIV) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably an alcohol, a halogenated hydrocarbon, an amide or a mixed solvent thereof, more preferably methanol, dichloromethane, N, N-dimethylformamide or dichloromethane. It is a mixed solvent of N, N-dimethylformamide.
  • the condensing agent used in this step is preferably DMT-MM, HATU or WSCI ⁇ HCl.
  • WSCI ⁇ HCl is used, HOBt or HOBT ⁇ H 2 O can coexist if necessary.
  • the base used in this step is preferably an organic base, and more preferably N-methylmorpholine, N, N-diisopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step A10 This step is a step of producing a compound having the general formula (Id).
  • a compound having the general formula (XV) is reacted with a base and methanesulfonic anhydride or bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride in a solvent, and then optionally R 2a , R 3a , R 9a , R 10a , R 11a and R 12a are carried out by removing amino, hydroxy and / or carboxyl protecting groups.
  • the solvent used in this step is preferably an ether, and more preferably tetrahydrofuran or dimethoxyethane.
  • the solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
  • the base used in this step is preferably an organic base, and more preferably triethylamine.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal carbonate, more preferably potassium carbonate.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 100 ° C. to 85 ° C., and when methanesulfonic anhydride is used, it is preferably 10 ° C. to 60 ° C. When bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride is used, it is preferably ⁇ 78 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Method B is a method for producing a compound having the general formula (Id) in which U is an oxygen atom among the compounds having the general formula (I).
  • R 2 , R 3 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 2a , R 3a , R 9a , R 10a , R 11a , R 12a , X and Y are as described above. It shows the same meaning as the thing.
  • Step B1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XVI).
  • This step comprises reacting the compound having the general formula (V) obtained in Step A2 Step A2 with bis (pinacolato) diboron in a solvent in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base. This is performed in the same manner as in step A4.
  • Step B2 This step is a step of producing a compound having the general formula (XVII).
  • step (XVI) the compound having the general formula (XVI) is reacted with the compound having the general formula (X) in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base in a solvent in the same manner as in step A6 of the method A. Done.
  • Step B3 This step is a step of producing a compound having the general formula (XVIII).
  • This step is performed in the same manner as in Step A8 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XVII) with a base in a solvent.
  • Step B4 This step is a step of producing a compound having the general formula (XIX).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (XVIII) with a compound having the general formula (XIV) in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base, and Performed in the same manner as in step A9.
  • Step B5 This step is a step of producing a compound having the general formula (XX).
  • the compound having the general formula (XIX) is reacted with a base and methanesulfonic anhydride or bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride in a solvent to form the step A10 of the above method A. The same is done.
  • Step B6 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXI).
  • This step is performed in the same manner as in Step A3 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XX) with a demethylating agent in a solvent.
  • Step B7 This step is a step of producing a compound having the general formula (Id).
  • the compound having the general formula (XXI) is reacted with the compound having the general formula (VIII) in the presence of triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate in a solvent, whereby the A5
  • it is carried out by removing amino, hydroxy and / or carboxyl protecting groups in R 2a , R 3a , R 9a , R 10a , R 11a and R 12a as desired.
  • Step B8 This step is a step of producing a compound having the general formula (Id).
  • This step is carried out by reacting a compound having the general formula (XXI) with a compound having the general formula (XXII) in a solvent in the presence of a base, and then optionally R 2a , R 3a , R 9a , R 10a , R 11a and R 12a are carried out by removing the protective group for the amino group, hydroxy group and / or carboxyl group.
  • the compound having the general formula (XXII) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably an amide or a ketone, and more preferably N, N-dimethylformamide or 2-butanone.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal carbonate, and more preferably potassium carbonate.
  • the reaction temperature in this step is usually 25 ° C to 120 ° C, preferably 40 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 hour to 72 hours, preferably 6 hours to 48 hours.
  • Method C is a method for producing a compound having the general formula (Id) in which U is an oxygen atom among the compounds having the general formula (I).
  • R 2 , R 3 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 2a , R 3a , R 9a , R 10a , R 11a , R 12a , X and Y are the same as described above. Show significance.
  • Step C1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXIII).
  • This step comprises reacting the compound having the general formula (III) obtained in the above-mentioned Method A, Step A1 with a compound having the general formula (XXII) in a solvent in the presence of a base, thereby Performed in the same manner as in step B8.
  • Step C2 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXIV).
  • This step is performed in the same manner as in Step A1 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XXIII) with a demethylating agent in a solvent.
  • Step C3 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXV).
  • This step is carried out in the same manner as in Step A4 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XXIV) with bis (pinacolato) diboron in a solvent in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base.
  • Step C4 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXVII).
  • the compound having the general formula (XXV) is reacted with the compound having the general formula (XXVI) in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base in a solvent in the same manner as in Step A6 of the above Method A. Done.
  • the compound having the general formula (XXVI) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
  • Step C5 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXVIII).
  • This step is performed in the same manner as in Step A7 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XXVII) with an acid in a solvent.
  • Step C6 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXIX).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (XXVIII) with triisopropylsilyl chloride in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
  • the base used in this step is preferably an organic base, and more preferably triethylamine or a mixed base of triethylamine and 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 10 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 hour to 72 hours, preferably 0.5 hour to 24 hours.
  • Step C7 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXX).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (XXIX) in a solvent in a hydrogen atmosphere in the presence of a palladium catalyst.
  • the solvent used in this step is preferably an ether, alcohol, ester or a mixed solvent thereof, more preferably tetrahydrofuran, methanol, ethanol, ethyl acetate or a mixed solvent of ethanol and ethyl acetate. It is.
  • the palladium catalyst used in this step is preferably a zero-valent palladium catalyst, and more preferably palladium-activated carbon.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 10 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 hour to 72 hours, preferably 0.5 hour to 24 hours.
  • Step C8 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXI).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (XXX) with a compound having the general formula (XIV) in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base. Performed in the same manner as in step A9.
  • Step C9 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXII).
  • This step comprises reacting the compound having the general formula (XXXI) with a base and methanesulfonic anhydride or bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride in a solvent, The same is done.
  • Step C10 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXIII).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (XXXII) with tetrabutylammonium fluoride in a solvent.
  • the solvent used in this step is preferably an ether, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 10 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 to 12 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • Step C11 This step is a step of producing a compound having the general formula (Id).
  • This step is carried out in the same manner as in Step A2 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XXXIII) with a compound having the general formula (IV) in the presence of a base in a solvent. If necessary, the amino group, hydroxy group and / or carboxyl group-protecting group in R 2a , R 3a , R 9a , R 10a , R 11a and R 12a is removed.
  • Method D is a method for producing a compound having the general formula (XIII) used in the above-mentioned Method A, Step A9.
  • R 2a , R 3a , X and Y have the same meaning as described above.
  • Step D1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXIV).
  • This step is performed in (i) or (ii).
  • Step A3 is converted to the compound having the general formula (VIII). Is carried out in the same manner as in step A5 of the method A.
  • Step B8 of Method B above This step is carried out in the same manner as in Step B8 of Method B above by reacting a compound having the general formula (VI) with a compound having the general formula (XXII) in the presence of a base in a solvent. Is called.
  • Step D2 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXV).
  • a compound having the general formula (XXXIV) is converted into benzyl 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl in a solvent in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base. ) -1H-pyrrole-2-carboxylate.
  • the solvent used in this step is preferably an ether, and more preferably dioxane.
  • the palladium catalyst used in this step is preferably a divalent palladium catalyst, more preferably [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex. .
  • the inorganic base used in this step is preferably an alkali metal carbonate, more preferably potassium carbonate, and even more preferably an aqueous potassium carbonate solution.
  • the reaction temperature in this step is usually 25 ° C to 100 ° C, preferably 40 ° C to 70 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • Step D3 This step is a step of producing a compound having the general formula (XIII).
  • This step is performed in the same manner as in Step C7 of Method C above by reacting a compound having the general formula (XXXV) in a solvent in a hydrogen atmosphere in the presence of a palladium catalyst.
  • Method E is a method for producing a compound having the general formula (XIII) used in the above-mentioned Method A, Step A9.
  • R 8 , R 2a , R 3a , X and Y have the same meaning as described above.
  • Step E1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXVI).
  • This step comprises reacting a compound having the general formula (XXV) obtained in the above-mentioned Method C, Step C3 with a compound having the general formula (X) in a solvent in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base. This is performed in the same manner as in step A6 of method A.
  • Step E2 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXVII).
  • This step is performed in the same manner as in Step A7 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XXXVI) with an acid in a solvent.
  • Step E3 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXVIII).
  • This step is carried out in the same manner as in Step A2 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XXXVII) with a compound having the general formula (IV) in the presence of a base in a solvent.
  • Step E4 This step is a step of producing a compound having the general formula (XIII).
  • This step is performed in the same manner as in Step A8 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XXXVIII) with a base in a solvent.
  • Method F is a method for producing a compound having the general formula (XIII) used in the above-mentioned Method A, Step A9.
  • R 2a , R 3a and Y have the same meaning as described above.
  • Step F1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXV).
  • Step C5 the compound having the general formula (XXVIII) obtained in the above-mentioned Method C, Step C5 is reacted with the compound having the general formula (IV) in a solvent in the presence of a base, thereby This is performed in the same manner as in step A2.
  • Step F2 This step is a step of producing a compound having the general formula (XIII).
  • This step is performed in the same manner as in Step C7 of Method C above by reacting a compound having the general formula (XXXV) in a solvent in a hydrogen atmosphere in the presence of a palladium catalyst.
  • Method G is a method for producing a compound having the general formula (XVIII) used in Method B, Step B4.
  • R 2a , X and Y are as defined above.
  • Step G1 This step is the step of producing compound (XXXIX).
  • This step comprises reacting the compound having the general formula (III) obtained in Step A1 Step A1 with bis (pinacolato) diboron in a solvent in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base. This is performed in the same manner as in step A4.
  • Step G2 This step is a step of producing compound (XL).
  • This step is carried out in the same manner as in Step A6 of Method A above by reacting compound (XXXIX) with a compound having the general formula (XXVI) in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base in a solvent.
  • Step G3 This step is a step of producing a compound having the general formula (XLI).
  • This step is performed in the same manner as in Step A2 of Method A above by reacting compound (XL) with a compound having the general formula (IV) in a solvent in the presence of a base.
  • Step G4 This step is a step of producing a compound having the general formula (XLII).
  • This step is performed in the same manner as in Step A7 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XLI) with an acid in a solvent.
  • Step G5 This step is a step of producing a compound having the general formula (XVIII).
  • This step is performed in the same manner as in Step C7 of Method C above by reacting a compound having the general formula (XLII) in the presence of a palladium catalyst in a solvent under a hydrogen atmosphere.
  • Method H is a method for producing a compound having the general formula (XXVIII) used in Step C6 of Method C.
  • R 3a and X are as defined above.
  • Step H1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXVIII).
  • Step C2 in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base in a solvent, the compound having the general formula (XXIV) obtained in the above-mentioned Method C, Step C2 is converted to benzyl 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1, The reaction is carried out in the same manner as in Step D2 of Method D above by reacting with 3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrole-2-carboxylate.
  • Method I is a method for producing a compound having the general formula (XXIV) used in the above-mentioned Method C, Step C3.
  • R 3a and X are as defined above.
  • Step I1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XLIV).
  • the compound having the general formula (XLIII) is reacted with the compound having the general formula (IV) in the presence of triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate in a solvent, whereby the A5 of the above method A It is performed in the same manner as the process.
  • the compound having the general formula (XLIII) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • Step I2 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXIV).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (XLIV) with trimethyl borate in a solvent in the presence of a base, and further with acetic acid and an oxidizing agent.
  • the solvent used in this step is preferably an ether, and more preferably diethyl ether.
  • the base used in this step is preferably an organometallic base, and more preferably n-butyllithium.
  • the oxidizing agent used in this step is preferably an inorganic oxidizing agent, and more preferably 30% hydrogen peroxide solution.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 120 ° C. to 40 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 hour to 48 hours, preferably 6 hours to 24 hours.
  • Method J is a method for producing a compound having the general formula (Ie) in which U is a carbonyl group among the compounds having the general formula (I).
  • R 2 , R 3 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 2a , R 9a , R 10a , R 11a , R 12a , X and Y are the same as described above. Show significance.
  • Step J1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XLVI).
  • This step is performed in the same manner as in Step A2 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XLV) with a compound having the general formula (IV) in a solvent in the presence of a base.
  • the compound having the general formula (XLV) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • Step J2 This step is a step of producing a compound having the general formula (XLVIII).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (XLVI) with a compound having trifluoromethanesulfonic anhydride (XLVII) in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
  • the base used in this step is preferably an organic base, and more preferably pyridine.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • Step J3 This step is a step of producing a compound having the general formula (XLIX).
  • This step is carried out in the same manner as in Step A4 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XLVIII) with bis (pinacolato) diboron in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base in a solvent.
  • Step J4 This step is a step of producing a compound having the general formula (L).
  • the compound having the general formula (XLIX) is reacted with the compound having the general formula (XXVI) in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base in a solvent in the same manner as in Step A6 of the above Method A. Done.
  • Step J5 This step is a step of producing a compound having the general formula (LI).
  • This step is performed in the same manner as in Step A7 of Method A above by reacting a compound having the general formula (L) with an acid in a solvent.
  • Step J6 This step is a step of producing a compound having the general formula (LII).
  • This step is performed in the same manner as in Step C7 of Method C above by reacting a compound having the general formula (LI) in a solvent in a hydrogen atmosphere in the presence of a palladium catalyst.
  • Step J7 This step is a step of producing a compound having the general formula (LIII).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (LII) with a compound having the general formula (XIV) in a solvent in the presence of a condensing agent or in the presence or absence of a base. Performed in the same manner as in step A9.
  • Step J8 This step is a step of producing a compound having the general formula (LIV).
  • the compound having the general formula (LIII) is reacted with a base and methanesulfonic anhydride or bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride in a solvent to obtain the step A10 of the above-mentioned method A; The same is done.
  • Step J9 This step is a step of producing a compound having the general formula (Ie).
  • R 8 O of the compound having the general formula (LIV) is converted to R 3a (R 3a is as defined above), and then R 2a , R 3a , R 9a as desired. , R 10a , R 11a and R 12a are carried out by removing the protective group for the amino group, hydroxy group and / or carboxyl group.
  • the L method described below is an example of the J9th step.
  • Method K is a method for producing a compound having the general formula (Ie) in which U is a carbonyl group among the compounds having the general formula (I).
  • R 2 , R 3 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 2a , R 3a , R 9a , R 10a , R 11a , R 12a , X and Y are the same as described above. Show significance.
  • Step K1 This step is a step of producing a compound having the general formula (LVII).
  • This step is performed by reacting 3,5-dimethoxybenzaldehyde (LV) with a compound having the general formula (LVI) in a solvent.
  • the compound having the general formula (LVI) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably an ether, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 110 ° C. to 40 ° C., preferably ⁇ 80 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • Step K2 This step is a step of producing a compound having the general formula (LVIII).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (LVII) with an oxidizing agent in a solvent.
  • the solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
  • the oxidizing agent used in this step is preferably an inorganic oxidizing agent, and more preferably manganese dioxide.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 60 ° C., preferably 25 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 6 hours to 72 hours, preferably 12 hours to 36 hours.
  • Step K3 This step is a step of producing a compound having the general formula (LIX).
  • This step is performed in the same manner as in Step A1 of Method A above by reacting a compound having the general formula (LVIII) with a demethylating agent in a solvent.
  • Step K4 This step is a step of producing a compound having the general formula (LX).
  • This step is performed in the same manner as in Step A2 of Method A above by reacting a compound having the general formula (LIX) with a compound having the general formula (IV) in a solvent in the presence of a base.
  • Step K5 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXI).
  • This step is performed in the same manner as in Step A3 of Method A above by reacting a compound having the general formula (LX) with a demethylating agent in a solvent.
  • Step K6 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXII).
  • Step K7 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXIII).
  • This step is performed in the same manner as in Step A4 of Method A above by reacting a compound having the general formula (LXII) with bis (pinacolato) diboron in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base in a solvent.
  • Step K8 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXIV).
  • Step K9 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXV).
  • This step is performed in the same manner as in Step A7 of Method A above by reacting a compound having the general formula (LXIV) with an acid in a solvent.
  • Step K10 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXVI).
  • This step is performed in the same manner as in Step C7 of Method C above by reacting a compound having the general formula (LXV) in a solvent in a hydrogen atmosphere in the presence of a palladium catalyst.
  • Step K11 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXVII).
  • This step comprises reacting a compound having the general formula (LXVI) with a compound having the general formula (XIV) in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base, Performed in the same manner as in step A9.
  • Step K12 This step is a step of producing a compound having the general formula (Ie).
  • the compound having the general formula (LXVII) is reacted with a base and methanesulfonic anhydride or bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride in a solvent to obtain the step A10 of the above-mentioned method A; The same is done.
  • Method L is a method for producing a compound having the general formula (If) wherein U is a carbonyl group and R 3 is a group represented by the formula —NR 4 R 5 among the compounds having the general formula (I). It is.
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 2a , R 9a , R 10a , R 11a and R 12a are as defined above.
  • R 4a and R 5a each represents an amino group contained as a substituent in the groups of R 4 and R 5 which may be protected, and groups in the definition of the groups of R 4 and R 5. Similar groups are shown.
  • Step L1 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXVIII).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (LIV) obtained in the above-mentioned J method, step J8, with a base in a solvent.
  • the solvent used in this step is preferably ethers or alcohols, and more preferably tetrahydrofuran or ethanol.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal hydroxide, more preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide, and still more preferably an aqueous sodium hydroxide solution or hydroxide. Lithium aqueous solution.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 25 ° C. to 70 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Step L2 This step is a step of producing a compound having the general formula (If).
  • a compound having the general formula (LXVIII) is reacted with a compound having the general formula (LXIX) in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base, and then optionally R 2a , R 4a , R 5a , R 9a , R 10a , R 11a and R 12a are carried out by removing amino, hydroxy and / or carboxyl protecting groups.
  • the compound having the general formula (LXIX) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably amides, alcohols or halogenated hydrocarbons, and more preferably N, N-dimethylformamide, methanol or dichloromethane.
  • the condensing agent used in this step is preferably WSCI ⁇ HCl, DMT-MM or HATU.
  • the base used in this step is preferably an organic base, and more preferably triethylamine, diisopropylethylamine or a combination of triethylamine and 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 hour to 72 hours, preferably 6 hours to 36 hours.
  • Method M is a method for producing a compound having the general formula (LI) used in the J method, J6 step.
  • R 8 and R 2a have the same meaning as described above.
  • Step M1 This step is a step of producing a compound having the general formula (LI).
  • Method N is a method for producing a compound having the general formula (X) used in Method A, Step A6, Method B, Step B2, and Method E, Step E1.
  • R 8 and X are as defined above.
  • Step N1 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXXI).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (LXX) with a halogenating agent in a solvent.
  • the compound having the general formula (LXX) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably ethers or a mixed solvent of ethers and alcohols, more preferably tetrahydrofuran or a mixed solvent of tetrahydrofuran and methanol.
  • the halogenating agent used in this step is, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrogen bromide or hydrogen iodide; a halogen molecule such as chlorine, bromine or iodine, or N-chlorosuccinimide, N-bromo.
  • Succinimides such as succinimide and N-iodosuccinimide, preferably succinimide, and more preferably N-bromosuccinimide.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 100 ° C. to 40 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Step N2 This step is a step of producing a compound having the general formula (X).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (LXXI) with di-t-butyl dicarbonate in the presence of a base in a solvent.
  • the solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
  • the base used in this step is preferably an organic base, more preferably triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, or a mixed base thereof, and still more preferably triethylamine and 4-dimethyl.
  • a mixed base of aminopyridine is preferably an organic base, more preferably triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, or a mixed base thereof, and still more preferably triethylamine and 4-dimethyl.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 to 12 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • Method O is a method for producing a compound having the general formula (XXVI) used in Step C, Step C4, Method G, Step G2, Step J, Step J4 and Method K, Step K8.
  • X has the same meaning as described above.
  • Step O1 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXXIII).
  • This step is carried out in the same manner as the Nth step of the N method by reacting pyrrole-1-carboxylate t-butyl (LXXII) with a halogenating agent in a solvent.
  • the pyrrole-1-carboxylic acid t-butyl (LXXII) used in this step is easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
  • Step O2 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXVI).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (LXXIII) with a compound having the general formula (LXXIV) in a solvent in the presence of a base.
  • the compound having the general formula (LXXIV) used in this step is a known compound, or is easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably an ether, and more preferably diethyl ether.
  • the base used in this step is preferably an organometallic base, and more preferably n-butyllithium.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 100 ° C. to 40 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Method P is benzyl 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl used in Method D, Step D2, Method H, Step H1 and Method M, Step M1. ) -1H-pyrrole-2-carboxylate (LXXVIII).
  • Y has the same meaning as described above.
  • Step P1 This step is a step for producing benzyl 1H-pyrrole-2-carboxylate (LXXVII).
  • This step is performed by reacting pyrrole-2-carboxylic acid (LXXV) with a compound having the general formula (LXXVI) in a solvent in the presence of a base.
  • the pyrrole-2-carboxylic acid (LXXV) used in this step is easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
  • the compound having the general formula (LXXVI) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably an amide, and more preferably N, N-dimethylformamide.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal carbonate, and more preferably potassium carbonate.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 10 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Step P2 This step is a step for producing benzyl 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrole-2-carboxylate (LXXVIII). .
  • benzyl 1H-pyrrole-2-carboxylate (LXXVII) is converted to bis (pinacolato) diboron in the presence of an iridium catalyst and 4,4′-di-t-butyl-2,2′-dipyridyl in a solvent. By reacting with.
  • the solvent used in this step is preferably a hydrocarbon, and more preferably hexane.
  • the iridium catalyst used in this step is preferably methoxy (cyclooctadiene) iridium (I) dimer.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 70 ° C., preferably 25 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 to 12 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • Method Q is a method for producing a compound having the general formula (Id) in which U is an oxygen atom among the compounds having the general formula (I).
  • R 2 , R 3 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 2a , R 3a , R 9a , R 10a , R 11a , R 12a and Y are as described above. Shows the same significance.
  • Step Q1 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXXX).
  • Step A8 in the presence of a condensing agent and a base in a solvent, the compound having the general formula (XIII) obtained in the above-mentioned Method A, Step A8 is reacted with a compound having the general formula (LXXIX), thereby This is carried out in the same manner as in step A9 of the law.
  • the compound having the general formula (LXXIX) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • Step Q2 This step is a step of producing a compound having the general formula (Id).
  • a compound having the general formula (LXXX) is reacted with a base in a solvent, and then optionally, an amino group, a hydroxy group, and R 2a , R 3a , R 9a , R 10a , R 11a and R 12a It is carried out by removing the protecting group of the carboxyl group.
  • the solvent used in this step is preferably an ether, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal hydride, and more preferably sodium hydride.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Method R is a method for producing a compound having the general formula (LI) used in Method J, Step J6.
  • R 8 , R 2a and X are as defined above.
  • Step R1 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXXXII).
  • a compound having the general formula (LXXXI) is converted into benzyl 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl in a solvent in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base. ) By reacting with -1H-pyrrole-2-carboxylate, the reaction is performed in the same manner as in Step D2 of Method D above.
  • the compound having the general formula (LXXXI) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • Step R2 This step is a step of producing a compound having the general formula (LI).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (LXXXII) with a compound having the general formula (LXXXIII) in the presence of a copper catalyst, a base and molecular sieves 4A in a solvent.
  • the compound having the general formula (LXXXIII) used in this step is a known compound, or is easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
  • the copper catalyst used in this step is preferably copper (II) acetate.
  • the base used in this step is preferably an organic base, and more preferably triethylamine.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 12 hours to 360 hours, preferably 24 hours to 240 hours.
  • Method S is a method for producing a compound having the general formula (LXVI) used in Method K, Step K11.
  • R 2a and R 3a have the same meaning as described above.
  • Step S1 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXXXIV).
  • Step K6 a compound having the general formula (LXII) obtained in Step K6, Step K6 in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base in a solvent is converted to methyl 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1, Performed by reacting with 3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrole-2-carboxylate.
  • the solvent used in this step is preferably an ether, and more preferably dioxane.
  • the palladium catalyst used in this step is preferably a divalent palladium catalyst, more preferably [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex. .
  • the inorganic base used in this step is preferably an alkali metal carbonate, more preferably potassium carbonate, and even more preferably an aqueous potassium carbonate solution.
  • the reaction temperature in this step is usually 25 ° C to 100 ° C, preferably 40 ° C to 70 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • Step S2 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXVI).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (LXXXIV) with a base in a solvent.
  • the solvent used in this step is preferably ethers or a mixed solvent of ethers and alcohols, more preferably tetrahydrofuran or a mixed solvent of tetrahydrofuran and methanol.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal hydroxide, more preferably lithium hydroxide, and even more preferably an aqueous lithium hydroxide solution.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 25 ° C. to 70 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Method T is a method for producing a compound having the general formula (LXXXIV) used in Step S2 of Method S.
  • R 2a , R 3a and X are as defined above.
  • Step T1 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXXXVII).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (LXXXV) with a compound having the general formula (LXXXVI) in the presence of a base in a solvent.
  • the compound having the general formula (LXXXV) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • the compound having the general formula (LXXXVI) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably an amide, and more preferably N, N-dimethylformamide.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal carbonate, and more preferably cesium carbonate.
  • the reaction temperature in this step is usually 60 ° C to 180 ° C, preferably 100 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 hour to 48 hours, preferably 12 hours to 36 hours.
  • Step T2 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXXXIV).
  • Method U is a method for producing a compound having the general formula (LXXXIV) used in Step S2 of Method S.
  • R 2a , R 3a , X and Y have the same meaning as described above.
  • Step U1 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXXXIX).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (LXXXVIII) with acetic anhydride in the presence of an acid.
  • the compound having the general formula (LXXXVIII) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • Examples of the acid used in this step include hydrogen halides such as hydrogen chloride gas and hydrogen bromide gas; mineral acids such as sulfuric acid, hydrobromic acid and hydrochloric acid; acetic acid, formic acid and trifluoroacetic acid.
  • Carboxylic acids preferably mineral acids, and more preferably sulfuric acid.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 to 12 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • Step U2 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXL).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (LXXXIX) with a chlorinating agent.
  • the chlorinating agent used in this step is, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid; a halogen molecule such as chlorine; a phosphorus reagent such as phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, or phosphorus oxychloride; Oxalic acid chlorides; sulfinic acid reagents such as thionyl chloride; or sulfonic acid reagents such as sulfonyl chloride and toluenesulfonic acid chloride, preferably sulfinic acid reagents or oxalate chlorides More preferred is thionyl chloride or oxalyl chloride, and even more preferred is thionyl chloride.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid
  • a halogen molecule such as chlorine
  • a phosphorus reagent such as phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, or phosphorus oxy
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 25 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 to 12 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • Step U3 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXLII).
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (LXL) with a compound having the general formula (LXLI) in a solvent.
  • the compound having the general formula (LXLI) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 to 12 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • Step U4 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXLIII).
  • a compound having the general formula (LXLII) is converted into methyl 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl in a solvent in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base. ) By reacting with -1H-pyrrole-2-carboxylate, the reaction is carried out in the same manner as in Step S1 of Method S.
  • Step U5 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXXXIV).
  • This step is performed in the same manner as in Step A2 of Method A above by reacting a compound having the general formula (LXLIII) with a compound having the general formula (IV) in a solvent in the presence of a base.
  • R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 9a , R 10a , R 11a and R 12a in the definition of “amino group which may be protected”, “hydroxy group which may be protected” and “
  • the protecting group of “optionally protected carboxyl group” means a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis, and is generally used in organic synthetic chemistry. Protecting groups are indicated (see, for example, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)).
  • “protective group” of “optionally protected hydroxy group” in the definition of R 2a , R 3a , R 9a , R 10a , R 11a and R 12a is a hydroxy group used in the field of synthetic organic chemistry
  • the protecting group is not particularly limited, and examples thereof include a formyl group, the “C 2 -C 7 alkylcarbonyl group”, the “C 2 -C 7 halogenated alkylcarbonyl group”, and an alkoxyalkyl such as methoxyacetyl.
  • Alkylcarbonyl groups such as carbonyl groups, acryloyl, propioloyl, methacryloyl, crotonoyl, isocrotonoyl, unsaturated alkylcarbonyl groups such as (E) -2-methyl-2-butenoyl; benzoyl, ⁇ -naphthoyl, ⁇ -naphthoyl Arylcarbonyl groups such as 2-bromobenzoyl, 4-chloro Halogenated arylcarbonyl groups such as Nzoiru, 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-C 1 -C 6 alkylated ants such as toluoyl - ylcarbonyl group, C 1 -C 6 alkoxy such as 4-anisoyl Arylcarbonyl groups, 4-nitrobenzoyl, nitrated arylcarbonyl groups such as 2-nitrobenzoyl, C 2 -C 7 alkoxycarbonylated arylcarbon
  • “protective group” of “optionally protected carboxyl group” in the definition of R 2a , R 3a , R 9a , R 10a , R 11a and R 12a is a carboxyl group used in the field of synthetic organic chemistry
  • the protecting group is not particularly limited, but for example, the “C 1 -C 6 alkyl group”; the “C 2 -C 6 alkenyl group”; ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-methyl- A C 2 -C 6 alkynyl group such as 2-propynyl and 1-butynyl; the aforementioned “C 1 -C 6 halogenated alkyl group”; a C 1 -C 6 hydroxyalkyl group such as hydroxymethyl and 2-hydroxyethyl; (C 2 -C 7 alkylcarbonyl)-(C 1 -C 6 alkyl group) such as acetylmethyl; said “aralkyl group”; or
  • protecting group of “amino group which may be protected” in the definition of R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 9a , R 10a , R 11a and R 12a is a field of synthetic organic chemistry.
  • alkylcarbonyl group preferably an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group or an alkoxycarbonyl group, and more preferably an alkoxycarbonyl group .
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered in various forms.
  • the administration form include oral administration by tablets, capsules, granules, emulsions, pills, powders, syrups (solutions), etc., or injections (intravenous, intramuscular, subcutaneous or intraperitoneal administration), Examples include parenteral administration such as instillation and suppository (rectal administration).
  • these various preparations are usually used in the pharmaceutical preparation technical field such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizers, suspension agents, coating agents, etc. It can be formulated with the resulting adjuvant.
  • excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose Solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .; dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid Disintegrating agents such as esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose; disintegrating inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil; quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate Moisturizers such as glycerin and starch; Adsorbents such as
  • the tablet which gave the normal coating for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, a double tablet, and a multilayer tablet.
  • excipients such as glucose, lactose, cocoa butter, starch, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol; laminaran, Disintegrants such as agar can be used.
  • a carrier conventionally known in this field can be widely used as a carrier, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like.
  • solutions, emulsions or suspensions When used as an injection, it can be used as a solution, emulsion or suspension. These solutions, emulsions or suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • the solvent used in the production of these solutions, emulsions or suspensions is not particularly limited as long as it can be used as a medical diluent.
  • water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isoforms are used. Examples include stearyl alcohol and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be included in the preparation to prepare an isotonic solution, and a normal solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. may be included. You may go out.
  • the above-mentioned preparation may contain a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and the like as required, and may further contain other medicines.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 0.5 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight, based on the total composition.
  • the amount used varies depending on the symptoms, age, etc. of the patient (warm-blooded animal, particularly human), but in the case of oral administration, the upper limit is 2000 mg (preferably 100 mg) per day, and the lower limit is 0.1 mg ( Preferably 1 mg, more preferably 10 mg) is administered to adults 1 to 6 times per day depending on the symptoms.
  • Elution in the column chromatography of the examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography).
  • TLC Thin Layer Chromatography
  • the TLC plate silica gel 60F 254 manufactured by Merck or the NH-TLC plate manufactured by Fuji Silysia Chemical Co. was used as the TLC plate, and the solvent used as the elution solvent in the column chromatography was used as the detection method.
  • a UV detector was adopted.
  • silica gel for the column silica gel SK-85 (230-400 mesh) manufactured by Merck or silica gel FL100B manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. was used.
  • HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • WSCI.HCl 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • HOBT.H 2 O 1-hydroxybenzotriazole monohydrate
  • DMT-MM 4- (4,6-dimethoxy -1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n hydrate.
  • 1 H-NMR nuclear magnetic resonance
  • MS Mass spectrometry
  • diethyl azodicarboxylate 50% toluene solution, 16.2 mL, 37.2 mmol
  • diethyl azodicarboxylate 50% toluene solution, 16.2 mL, 37.2 mmol
  • Water 300 mL
  • ethyl acetate 300 mL
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (300 mL). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product (4.06 g, yield 99%) as a white solid.
  • WSCI ⁇ HCl (71 mg, 0.37 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for 2 hours.
  • the reaction mixture was diluted with methylene chloride (150 mL), washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 2a The compound synthesized in Example (2a) (56 mg, 0.11 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), sodium thiomethoxide (25 mg, 0.36 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere. A saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride (30 mL). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 3 The compound synthesized in Example 3 (150 mg, 0.31 mmol) was dissolved in methylene chloride (5.0 mL), and m-chloroperbenzoic acid (about 65%, 170 mg, about 0.64 mmol) was added at 0 ° C. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a nitrogen atmosphere. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added, and the mixture was extracted with methylene chloride (15 mL). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example (6a) Using the compound (220 mg, 0.552 mmol) synthesized in Example (6a), ⁇ -bromo- ⁇ -butyrolactone (110 ⁇ L, 1.19 mmol), potassium carbonate (230 mg, 1.66 mmol), and Example (6b) The target product (175 mg, 66% yield) was obtained in the same manner as a white solid.
  • Tetrahydro-3-furanol 130 ⁇ L, 1.61 mmol
  • triphenylphosphine 410 mg, 1.56 mmol
  • diethyl azodicarboxylate 40% toluene solution, 720 ⁇ L, 1).
  • 58 mmol was added dropwise.
  • the compound synthesized in Example (6a) 250 mg, 0.627 mmol was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) and added to the reaction solution, followed by stirring at room temperature for 14 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Example 14 The compound synthesized in Example 14 (72.5 mg, 0.154 mmol) was dissolved in methylene chloride (5 mL), and bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (70 ⁇ L, 0.534 mmol) at 0 ° C. Was added. After stirring at room temperature for 4 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with methylene chloride (10 mL). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, water (100 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • reaction mixture was diluted with methylene chloride (100 mL), washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example (1a) 1-Bromo-3-ethoxy-5-methoxybenzene
  • the compound synthesized in Example (1a) (4.10 g, 20.2 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (100 mL), and iodoethane ( 2.43 mL, 30.4 mmol) and potassium carbonate (7.00 g, 50.6 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 25 hours under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, potassium carbonate was removed by celite filtration, 1N hydrochloric acid (100 mL) was added, and the mixture was extracted twice with diethyl ether (100 mL).
  • Example (17b) 3-Bromo-5-ethoxyphenol Using the compound synthesized in Example (17a) (4.75 g, 20.6 mmol) and sodium thiomethoxide (1.56 g, 22.3 mmol), Example (1a ) To give the target compound (4.19 g, 94% yield) as a white solid.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, water (50 mL) was added, and the mixture was extracted 3 times with diethyl ether (50 mL). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methylene chloride (30 mL), and trifluoroacetic acid (30 mL) was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour in a nitrogen atmosphere, the solvent was distilled off under reduced pressure. The mixture was diluted with methylene chloride (50 mL), and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to separate the layers. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example (18c) 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -5- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenol
  • Example (18b) Synthesized compound (3.57 g, 13.2 mmol), bis (pinacolato) diboron (5.02 g, 19.8 mmol), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex ( 540 mg, 0.661 mmol) and potassium acetate (6.48 g, 66.0 mmol) were used to obtain the target compound (4.11 g, yield 98%) as a white solid in the same manner as in Example (1d).
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., and acetic acid (3.63 mL, 63.4 mmol) and 30% aqueous hydrogen peroxide (7.40 mL, 65.3 mmol) were added dropwise in this order. After stirring at room temperature for 21 hours, water (100 mL) was added to separate the layers. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (60 mL), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL), washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL), washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL), washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • methylmagnesium iodide (3.0 mol / L tetrahydrofuran solution, 0.58 mL, 1.74 mmol) was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the organic layer was extracted with a separatory funnel previously cooled with ice, cooled to ⁇ 78 ° C., and a commercially available 40% methylamine / methanol solution (1.33 mL, 17.2 mmol) in methylene chloride (10 mL) was added. The temperature was raised to ° C and stirred for 2 hours. Water (50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the organic layer was extracted with a separatory funnel previously cooled with ice, cooled to ⁇ 78 ° C., and a commercial maze of azetidine hydrochloride (2.24 mg, 17.2 mmol) in methylene chloride (10 mL) was added. The temperature was raised and the mixture was stirred for 30 minutes. Water (30 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL), washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example (30b) The compound synthesized in Example (30b) (620 mg, 1.24 mmol) was dissolved in ethanol (12 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (6.21 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was neutralized with 2N hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water (50 ml) was added and extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (600 mg, yield 100%) as a white solid.
  • Example 31 Compound synthesized in Example 31 (156 mg, 0.32 mmol), dimethylamine hydrochloride (78 mg, 0.96 mmol), WSCI ⁇ HCl (123 mg, 0.64 mmol), 4-dimethylaminopyridine (118 mg, 0. 96 mmol) was used to obtain the target compound (111 mg, yield 67%) as a white solid in the same manner as in Example (1k).
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (200 mL), and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • reaction mixture was diluted with methylene chloride (60 mL), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.

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Abstract

　本発明は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。　一般式（Ｉ）［式中、 Ｒ１は、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基等；Ｒ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基若しくはピラジニル基；Ｒ３は、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいアルキル基等；Ｕは、酸素原子又はカルボニル基；ｎは、０乃至３の整数；置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基等；置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基等］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。

Description

新規２，５－二置換ピロール誘導体
　本発明は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療薬として有用な２，５－二置換ピロール誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
　グルコキナーゼ（glucokinase、本明細書中ではＧＫと略すことがある；EC2.7.1.1）は、哺乳類において見出される４種類のヘキソキナーゼのうちのひとつ（ヘキソキナーゼＩＶ)である。ヘキソキナーゼは、細胞内における解糖系の最初の段階にてグルコースからグルコース‐６‐リン酸への変換を触媒する酵素であるが、うちＧＫはその発現が主に肝臓と膵臓ベータ細胞に限局している。膵臓ベータ細胞ではグルコース刺激インスリン分泌を規定する細胞外グルコース濃度の感知機構として機能し、肝臓ではＧＫの酵素反応が律速段階となり、以下の解糖、グリコーゲン合成等の反応が調節される。肝臓と膵臓ベータ細胞のＧＫはスプライシングの相違によってＮ末端側１５アミノ酸の配列が異なるが、酵素学的性質は同一である。ＧＫ以外の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）は１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が飽和するのに対し、ＧＫのグルコースに対する親和性は低く、そのＫｍ値は８－１５ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖値（５ｍＭ前後）から食後高血糖（１０－１５ｍＭ）の血糖変化に呼応した形で、ＧＫを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
　古くから、ＧＫが肝臓および膵臓ベータ細胞内でグルコースセンサーとして機能しているという仮説が提唱されてきた（非特許文献１乃至３）。
最近の研究結果から、ＧＫが実際に全身のグルコース恒常性の維持に重要な役割を担うことが証明され、仮説は実証された。例えば、グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後間もなく著明な高血糖症状を示し死亡し、またＧＫへテロ欠損マウスは耐糖能不良であり、糖刺激によるインスリン分泌が障害されていた（非特許文献４）。一方、ＧＫを過剰発現させた正常マウスでは血糖値の低下、肝中グリコーゲン含量の増大などが見られ、その現象は人為的に糖尿病を発症させたマウスにおいても同様であった（非特許文献５）。
　また、ヒトにおいてもＧＫはグルコースセンサーとして機能し、グルコース恒常性の維持に重要な役割を果たしていることが近年の研究から明らかにされた。MODY2（Maturity　Onset　Diabetes　of　the　Young）と呼ばれる若年発症成人型糖尿病の家系よりＧＫ遺伝子の異常が発見され、この症例とＧＫ活性との関連が明らかにされた（非特許文献６）。一方、ＧＫ活性を上昇させる突然変異を有する家系も見つかっており、このような家系では血漿中インスリン濃度の上昇を伴う空腹時低血糖症状が見られる（非特許文献７）。以上の報告から、ＧＫはヒトを含む哺乳類でグルコースセンサーとして機能し、血糖調節に重要な役割を果たしている。従って、ＩＩ型糖尿病をはじめとする糖代謝疾患において、ＧＫ活性化作用を有する物質は薬剤として有用であると考えられる。特にＧＫ活性化物質には肝臓に対する糖取り込み促進作用及び糖放出抑制作用、膵臓ベータ細胞に対するインスリン分泌促進作用が同時に期待できるため、既存の薬剤では達することの出来ない強力な治療効果をもたらしうると予想される。
　近年、膵臓ベータ細胞型ＧＫがラット脳の摂食中枢（Ventromedial　hypothalamus、VMH）に限局して発現していることが明らかとなった。VMHにはグルコース濃度に応答するニューロンが存在することが従来から知られている。ラット脳室内にグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対し、グルコース類縁体のグルコサミンを投与しグルコース代謝を阻害すると摂食が亢進する（非特許文献８）。電気生理学的実験からグルコース応答性ニューロンは生理的なグルコース濃度変化（５－２０ｍＭ）に応答して活性化されることが知られており、この際にグルコキナーゼが末梢組織と同様にグルコースセンサーとして機能していることが明らかにされた（非特許文献９）。従って肝臓、膵臓ベータ細胞のみならずＶＭＨのグルコキナーゼ活性化をもたらす物質は血糖低下作用のみならず、多くのＩＩ型糖尿病患者に付随した問題となっている肥満をも是正する作用が期待できる。
　上記の記載から、ＧＫ活性化作用を有する物質は、糖尿病の治療及び予防薬として、あるいは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び予防薬として有用である。
　なお、これまでにＧＫ活性化能を有する化合物が複数報告されているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なる。例えば、特許文献１には、アミド構造を必須とする化合物が記載されているが、本発明の化合物は、アミドではなくピロールを必須とする。また、特許文献２には、縮環したピロールを有する化合物が記載されているが、本発明の化合物は縮環していないピロールを必須とする。さらに特許文献３には、３，５－二置換のピラゾール又は１,２,４－トリアゾールを有する化合物が記載されているが、本発明の２，５－二置換ピロール構造とは異なる。これらの他にもＧＫ活性化作用を有する化合物が複数報告されているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なるものである。（例えば、特許文献４乃至１５、非特許文献１０及び１１）。
国際公開第２００５／０８０３５９号パンフレット 国際公開第２００７／０３１７３９号パンフレット 国際公開第２００７／０６１９２３号パンフレット 国際公開第２０００／０５８２９３号パンフレット 国際公開第２００３／０８０５８５号パンフレット 国際公開第２００５／０６６１４５号パンフレット 国際公開第２００５／０９０３３２号パンフレット 国際公開第２００６／１１２５４９号パンフレット 国際公開第２００７／００７８８６号パンフレット 国際公開第２００７／０３７５３４号パンフレット 国際公開第２００７／０５３７６５号パンフレット 国際公開第２００７／１１７３８１号パンフレット 国際公開第２００５／０４４８０１号パンフレット 国際公開第２００７／０５３６６２号パンフレット 国際公開第２００８／１３６４２８号パンフレット
Am J Physiol. 1984 Sep;247(3 Pt 2):R527-36. Diabetes. 1986 Jan;35(1):61-7. Diabetes. 1986 Oct;35(10):1163-73. Cell. 1995 Oct 6;83(1):69-78. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Jul 9;93(14):7225-30. Nature. 1992 Apr 23;356(6371):721-2. N Engl J Med. 1998 Jan 22;338(4):226-30. Life Sci. 1985 Dec 30;37(26):2475-82. Diabetes. 2006 Feb;55(2):412-20. Erratum in: Diabetes. 2006 Mar;55(3):862. Science. 2003 Jul 18;301(5631):370-3. J Biol Chem. 2006 Dec 8;281(49):37668-74. Epub 2006 Oct 6.
　本発明の課題は、２，５－二置換ピロール誘導体や、これを用いたＧＫ活性化薬を提供し、特に糖尿病、耐糖能異常の治療および予防薬を提供することにある。発明者らは、ＧＫ活性化作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有する２，５－二置換ピロール化合物が、優れたＧＫ活性化作用を有することを見出した。また、本発明化合物は優れたＧＫ選択性を有しており、毒性が低く、副作用も少ない。本発明者らは、この２，５－二置換ピロール化合物が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
　本発明は、（１）一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、
　Ｒ１は、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基又はジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基を示し、
　Ｒ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基若しくはピラジニル基を示し、
　Ｒ３は、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基）からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環（但し、Ｕとは炭素原子で結合する。）又は式－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基を示し、
　Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示すか、Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びオキソ基からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。
　Ｕは、酸素原子又はカルボニル基を示し、
　（但し、式－Ｕ－Ｒ３で表わされる基から２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ基を除く。）
　ｎは、０乃至３の整数を示し、
　置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルスルホニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルスルホニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）基、（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）基及び式－Ｖ－ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基を示すか、Ｒ６及びＲ７が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）からなる群を示し、
　置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基及び３乃至６員環エーテルからなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　本発明において、好適には、
　（２）　（１）において、
　Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基又はカルバモイル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（３）　（１）又は（２）において、
　一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１が、カルバモイル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　（４）　（１）又は（２）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ１が、メチル基、ヒドロキシメチル基又は２－ヒドロキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　（５）　（１）又は（２）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｃ）であり、Ｒ１が、メチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基又は（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　（６）　（１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
　Ｒ２が、置換基群Ｃから選択される基で４位又は３位が１個置換されているフェニル基、置換基群Ｃから選択される基で２位が１個置換されている５－ピリジル基又は置換基群Ｃから選択される基で５位が１個置換されている２－ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　置換基群Ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基及び式－Ｖ－ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。）からなる群を示す。
　（７）　（１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
　Ｒ２が、３－メトキシフェニル基、２－メチルアミノカルボニル－５－ピリジル基、４－メチルスルホニルフェニル基、２－メチルスルホニル－５－ピリジル基、２－メチルアミノスルホニル－５－ピリジル基、５－メチルスルホニル－２－ピラジニル基又は５－メチルアミノスルホニル－２－ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（８）　（１）乃至（７）から選択されるいずれか一項において、
　Ｒ３が、ハロゲン原子で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基又は（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基）からなる群で独立に１又は２個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環であり、Ｕが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（９）　（１）乃至（７）から選択されるいずれか一項において、
　Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又は式－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基（Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。）であり、Ｕが、カルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１０）　（１）乃至（７）から選択されるいずれか一項において、
　式－Ｕ－Ｒ３で表わされる基が、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，３－ジフルオロ－２－プロポキシ基、シクロペンタノン－２－イルオキシ基、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ基、１－シクロプロピルピロリジン－２－オン－３－イルオキシ基、イソプロピルカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１１）　（１）において、
　［Ｒ１が、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基又はジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基を示し、Ｒ２が、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基若しくはピラジニル基を示し、Ｒ３が、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びオキソ基からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環（但し、Ｕとは炭素原子で結合する。）又は式－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基を示し、Ｒ４、Ｒ５が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示すか、Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びオキソ基からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。Ｕが、酸素原子又はカルボニル基を示し、（但し、式－Ｕ－Ｒ３で表わされる基から２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ基を除く。）ｎが、０乃至３の整数を示し、置換基群Ａが、ハロゲン原子、Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルスルホニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルスルホニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）基、（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）基及び式－Ｖ－ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基を示すか、Ｒ６及びＲ７が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）からなる群を示し、置換基群Ｂが、ハロゲン原子、Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基及び３乃至６員環エーテルからなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１２）　（１）において、
　Ｒ1が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基又はカルバモイル基であり、Ｒ２が、置換基群Ｃから選択される基で４位又は３位が１個置換されているフェニル基、置換基群Ｃから選択される基で２位が１個置換されている５－ピリジル基又は置換基群Ｃから選択される基で５位が１個置換されている２－ピラジニル基であり、置換基群Ｃが、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基及び式－Ｖ－ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。）からなる群であり、Ｒ３が、ハロゲン原子で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基又は（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基）からなる群で独立に１又は２個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環であり、Ｕが酸素原子であり、ｎが、０乃至３の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１３）　（１）において、
　Ｒ1が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基又はカルバモイル基であり、Ｒ２が、置換基群Ｃから選択される基で４位又は３位が１個置換されているフェニル基、置換基群Ｃから選択される基で２位が１個置換されている５－ピリジル基又は置換基群Ｃから選択される基で５位が１個置換されている２－ピラジニル基であり、置換基群Ｃが、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基及び式－Ｖ－ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。）からなる群であり、Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又は式－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基（Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。）であり、Ｕがカルボニル基であり、ｎが、０乃至３の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１４）　（１）において、
　一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１が、カルバモイル基であり、Ｒ２が、３－メトキシフェニル基、２－メチルアミノカルボニル－５－ピリジル基、４－メチルスルホニルフェニル基、２－メチルスルホニル－５－ピリジル基、２－メチルアミノスルホニル－５－ピリジル基、５－メチルスルホニル－２－ピラジニル基又は５－メチルアミノスルホニル－２－ピラジニル基であり、式－Ｕ－Ｒ３で表わされる基が、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，３－ジフルオロ－２－プロポキシ基、シクロペンタノン－２－イルオキシ基、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ基、１－シクロプロピルピロリジン－２－オン－３－イルオキシ基、イソプロピルカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１５）　（１）において、
　一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ１が、メチル基、ヒドロキシメチル基又は２－ヒドロキシエチル基であり、Ｒ２が、３－メトキシフェニル基、２－メチルアミノカルボニル－５－ピリジル基、４－メチルスルホニルフェニル基、２－メチルスルホニル－５－ピリジル基、２－メチルアミノスルホニル－５－ピリジル基、５－メチルスルホニル－２－ピラジニル基又は５－メチルアミノスルホニル－２－ピラジニル基であり、式－Ｕ－Ｒ３で表わされる基が、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，３－ジフルオロ－２－プロポキシ基、シクロペンタノン－２－イルオキシ基、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ基、１－シクロプロピルピロリジン－２－オン－３－イルオキシ基、イソプロピルカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１６）　（１）において、
　一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｃ）であり、Ｒ１が、メチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基又は（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル基であり、Ｒ２が、３－メトキシフェニル基、２－メチルアミノカルボニル－５－ピリジル基、４－メチルスルホニルフェニル基、２－メチルスルホニル－５－ピリジル基、２－メチルアミノスルホニル－５－ピリジル基、５－メチルスルホニル－２－ピラジニル基又は５－メチルアミノスルホニル－２－ピラジニル基であり、式－Ｕ－Ｒ３で表わされる基が、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，３－ジフルオロ－２－プロポキシ基、シクロペンタノン－２－イルオキシ基、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ基、１－シクロプロピルピロリジン－２－オン－３－イルオキシ基、イソプロピルカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１７）　一般式（Ｉ）を有する化合物が、
｛（５Ｒ）－２－［５－（３－メトキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール、
｛（５Ｒ）－２－［５－（３－エトキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール、
［（５Ｒ）－２－｛５－［３－（ジフルオロメトキシ）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル］メタノール、
５－（３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－メトキシフェノキシ）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド、
｛（５Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール、
｛（４Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール、
２－｛（５Ｓ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝エタノール、
（１Ｓ）－１－｛（５Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝エタン－１，２－ジオール、
｛（５Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール、
｛（４Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール、
５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－Ｎ－メチルピリジン－２－スルホンアミド、
５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－Ｎ－メチルピラジン－２－スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド、
３－｛５－［（５Ｒ）－５－（フルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンズアミド、
｛（４Ｒ）－２－［５－（３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－[（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ]フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール、
１－シクロプロピル－３－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）ピロリジン－２－オン、
２－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）シクロペンタノン、
１－（３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－２－メチルプロパン－１－オン、又は、
３－（３－メトキシフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンズアミド
である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１８）　上記（１７）に記載してある化合物又はその薬理上許容される塩のうちの化合物。
　（１９）　一般式（Ｉ）を有する化合物が、
｛（５Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール、
｛（４Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール、
２－｛（５Ｓ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝エタノール、
（１Ｓ）－１－｛（５Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝エタン－１，２－ジオール、
｛（４Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール、
５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－Ｎ－メチルピラジン－２－スルホンアミド、
３－｛５－［（５Ｒ）－５－（フルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンズアミド、又は、
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンズアミド
である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（２０）　上記（１９）に記載してある化合物又はその薬理上許容される塩のうちの化合物。
　（２１）　（１）乃至（２０）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤。
　（２２）　（１）乃至（２０）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
　（２３）　医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用を有する（２２）に記載の医薬組成物。
　（２４）　医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための（２２）に記載の医薬組成物。
　（２５）　医薬組成物が、グルコキナーゼを活性化させ、グルコースの恒常性の維持又は血糖調節が達成されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（２２）に記載の医薬組成物。
　（２６）　医薬組成物が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための（２２）に記載の医薬組成物。
　（２７）　医薬組成物が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための（２２）に記載の医薬組成物。
　（２８）医薬組成物を製造するための、（１）乃至（２０）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
　（２９）医薬組成物がグルコキナーゼを活性化するための組成物である（２８）に記載の使用。
　（３０）　医薬組成物が糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための組成物である（２８）に記載の使用。
　（３１）　医薬組成物が糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための組成物である（２８）に記載の使用。
　（３２）　（１）乃至（２０）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するグルコキナーゼ活性化方法。
　（３３）　（１）乃至（２０）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
　（３４）　疾病が糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームである（３３）に記載の方法。
　（３５）　疾病が糖尿病又は耐糖能異常である（３３）に記載の方法。
　（３６）　温血動物がヒトである（３２）乃至（３５）から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。
　本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、フッ素原子である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル又は１，２－ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1－Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1－Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－ブロモエチル、２－クロロエチル又は２－フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1－Ｃ４アルキル基」に結合した基（Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1－Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１－Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、特に好適には、フルオロメチル基である。
　本発明において、「１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基」は、１又は２個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、１，２－ジヒドロキシエチル又は２，３－ジヒドロキシプロピル基であり、好適には、１又は２個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」に結合した基であり、より好適には、１又は２個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１－Ｃ２アルキル基」に結合した基であり、更により好適には、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基又は１，２－ジヒドロキシエチル基である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が硫黄原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基である。例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ－ブチルチオ、１－エチルプロピルチオ又はヘキシルチオ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基（Ｃ1－Ｃ４アルキルチオ基）であり、より好適には、メチルチオ又はエチルチオ基（Ｃ1－Ｃ２アルキルチオ基）であり、更により好適には、メチルチオ基である。
　本発明において、「（Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基」が前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル又は２－メチルチオエチル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基」が前記「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」に結合した基（（Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ２アルキルチオ基」が前記「Ｃ１－Ｃ２アルキル基」に結合した基（（Ｃ１－Ｃ２アルキルチオ）－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）基）であり、更により好適には、２－メチルチオエチル基である。
　本発明において、「モノ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基である。例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル又はブチルアミノカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基（モノ－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノカルボニル基）であり、より好適には、メチルアミノカルボニル基又はエチルアミノカルボニル基（モノ－Ｃ１－Ｃ２アルキルアミノカルボニル基）であり、更により好適には、メチルアミノカルボニル基である。
　本発明において、「ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基」は、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基である。例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルアミノカルボニル又はＮ－ブチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基であり、好適には、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基（ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノカルボニル基）であり、より好適には、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基又はＮ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基（ジ－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）アミノカルボニル基）であり、更により好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。
　本発明において、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」は、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」のうち、１個の二重結合を有する炭素数２乃至６個の基である。例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－メチルビニル、１－メチル－２－プロペニル、１－メチル－１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、４－ペンテニル、１－メチル－４－ペンテニル又は５－ヘキセニル基であり、好適には、炭素数２乃至４個のアルケニル基（Ｃ２－Ｃ４アルケニル基）であり、より好適には、１－メチルビニル基である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペントキシ、２－メチルブトキシ、３－エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３－ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基（Ｃ1－Ｃ３アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ1－Ｃ２アルコキシ基）であり、特に好適には、メトキシ基である。
　本発明において、「Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル又はバレリル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1－Ｃ４アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２－Ｃ５アルキルカルボニル基）であり、より好適には、アセチル基又はプロピオニル基（Ｃ２－Ｃ３アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、アセチル基である。
　本発明において、「Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、トリフルオロメチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、ジクロロメチルカルボニル、フルオロメチルカルボニル、２，２，２－トリフルオロエチルカルボニル、２，２，２－トリクロロエチルカルボニル又は２－フルオロエチルカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２－Ｃ５ハロゲン化アルキルカルボニル基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ２ハロゲン化アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２－Ｃ３ハロゲン化アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチルカルボニル基である。
　本発明において、「Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ－ブトキシカルボニル又はｔ－ブトキシカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２－Ｃ５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ２－Ｃ３アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、メトキシカルボニル基である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２，２－トリクロロエトキシ、２－クロロエトキシ、２－フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1－Ｃ２アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１－Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」がスルホニル基に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基である。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ－ブチルスルホニル又はペンチルスルホニル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基（Ｃ1－Ｃ４アルキルスルホニル基）であり、より好適には、メチルスルホニル又はエチルスルホニル基（Ｃ1－Ｃ２アルキルスルホニル基）であり、更により好適には、メチルスルホニル基である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルスルホニル基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基」がスルホニル基に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖ハロゲン化アルキルスルホニル基である。例えば、トリフルオロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、ジクロロメチルスルホニル、フルオロメチルスルホニル、２，２，２－トリフルオロエチルスルホニル又は２－フルオロエチルスルホニル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖ハロゲン化アルキルスルホニル基（Ｃ1－Ｃ４ハロゲン化アルキルスルホニル基）であり、より好適には、炭素数１又は２個の直鎖又は分枝鎖ハロゲン化アルキルスルホニル基（Ｃ1－Ｃ２ハロゲン化アルキルスルホニル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチルスルホニル基である。
　本発明において、「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロプロピル基である。
　本発明において、「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルスルホニル基」は、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基又はシクロヘキシルスルホニル基である。好適には、シクロプロピルスルホニル基である。
　本発明において、「（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」が前記「Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基」に結合した基である。例えば、メトキシメチルスルホニル、エトキシメチルスルホニル、プロポキシメチルスルホニル、イソプロポキシメチルスルホニル、ブトキシメチルスルホニル又はｓ－ブトキシメチルスルホニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基」が前記「Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基」に結合した基（（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル）基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ２アルコキシ基」が前記「Ｃ１－Ｃ２アルキルスルホニル基」に結合した基（（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２アルキルスルホニル）基）であり、更により好適には、メトキシメチルスルホニル基である。
　本発明において、「（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」が前記「Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシメチルスルホニル、トリクロロメトキシメチルスルホニル、ジフルオロメトキシメチルスルホニル、ジクロロメトキシメチルスルホニル又はフルオロメトキシメチルスルホニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基」が前記「Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基」に結合した基（（Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル）基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基」が前記「Ｃ１－Ｃ２アルキルスルホニル基」に結合した基（（Ｃ１－Ｃ２ハロゲン化アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２アルキルスルホニル）基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシメチルスルホニル基である。
　本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているフェニル基である。好適には、置換基群Ｃから選択される基で４位又は３位が１個置換されているフェニル基であり、より好適には、３－メトキシフェニル基又は４－メチルスルホニルフェニル基である。
　本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基若しくはピラジニル基」は、ピリジル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されているピリジル基、ピラジニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されているピラジニル基である。好適には、置換基群Ｃから選択される基で２位が１個置換されている５－ピリジル基又は置換基群Ｃから選択される基で５位が１個置換されている２－ピラジニル基であり、より好適には、２－メチルアミノカルボニル－５－ピリジル基、２－メチルスルホニル－５－ピリジル基、２－メチルアミノスルホニル－５－ピリジル基、５－メチルスルホニル－２－ピラジニル基又は５－メチルアミノスルホニル－２－ピラジニル基である。
　本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基」は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基である。好適には、ハロゲン原子で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好適には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエチル基、ジフルオロメチル基又は１，３－ジフルオロー２－プロピル基である。
　本発明において、「３乃至６員環エーテル」は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランである。好適には、テトラヒドロフランである。
　本発明において、「酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環」は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、３乃至６員環エーテル又は３乃至６員環アミンであり、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンである。好適には、シクロペンタン、テトラヒドロフラン又はピロリジンである。
　本発明において、「（Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基）からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環」は、酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環又はＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基からなる群で独立に１乃至３個置換されている酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環である。例えば、前記「酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環」、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、テトラヒドロ－２－フラノン、テトラヒドロ－２－ピロン、２－アゼチジノン、２－ピロリジノン、２－ピペリジノン、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、メチルテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロピラン、メチルピロリジン、メチルピペリジン、１－メチル－２－ピロリジノン又は１－シクロプロピルピロリジン－２－オンであり、好適には、シクロプロパン、シクロペンタノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ－２－フラノン、１－メチル－２－ピロリジノン又は１－シクロプロピルピロリジン－２－オンであり、より好適には、シクロペンタノン、テトラヒドロフラン又は１－シクロプロピルピロリジン－２－オンである。
　本発明において、「Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びオキソ基からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい」は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びオキソ基からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環（窒素原子を１個含み、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含有してよい４乃至６員の完全還元型の飽和複素環基）であり、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、２－アゼチジノン、２－ピロリジノン、２－ピペリジノン、ジメチルモルホリン、メチルピペラジン又はジメチルピペラジンであり、好適には、アゼチジン、ピロリジン又はモルホリンである。
　本発明において、「式－Ｖ－ＮＲ６Ｒ７で表わされる基」は、「式－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７で表わされる基」又は「式－ＳＯ２－ＮＲ６Ｒ７で表わされる基」である。
　本発明において、「Ｒ６及びＲ７が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）」は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環（窒素原子を１個含み、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含有してよい４乃至６員の完全還元型の飽和複素環基）であり、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ジメチルモルホリン、メチルピペラジン又はジメチルピペラジンであり、好適には、アゼチジン又は４－メチルピペラジンである。
　本発明において、好適なＲ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基又はカルバモイル基であり、一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）の場合、より好適なＲ１は、カルバモイル基である。一般式（Ｉ）が一般式（Ｉｂ）の場合、より好適なＲ１は、メチル基、ヒドロキシメチル基又は２－ヒドロキシエチル基である。一般式（Ｉ）が一般式（Ｉｃ）の場合、より好適なＲ１は、メチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基又は（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル基である。
　本発明において、好適なＲ２は、置換基群Ｃから選択される基で４位又は３位が１個置換されているフェニル基、置換基群Ｃから選択される基で２位が１個置換されている５－ピリジル基又は置換基群Ｃから選択される基で５位が１個置換されている２－ピラジニル基（置換基群Ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基及び式－Ｖ－ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。）からなる群）であり、より好適なＲ２は、３－メトキシフェニル基、２－メチルアミノカルボニル－５－ピリジル基、４－メチルスルホニルフェニル基、２－メチルスルホニル－５－ピリジル基、２－メチルアミノスルホニル－５－ピリジル基、５－メチルスルホニル－２－ピラジニル基又は５－メチルアミノスルホニル－２－ピラジニル基である。
　本発明において、Ｕが酸素原子の場合、好適なＲ３は、ハロゲン原子で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基又は（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基）からなる群で独立に１又は２個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環である。Ｕがカルボニル基の場合、好適なＲ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又は式－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基（Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。）である。
　本発明において、好適な式－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基は、ジメチルアミノ基である。
　本発明において、好適な式－Ｕ－Ｒ３で表わされる基は、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，３－ジフルオロ－２－プロポキシ基、シクロペンタノン－２－イルオキシ基、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ基、１－シクロプロピルピロリジン－２－オン－３－イルオキシ基、イソプロピルカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基である。
　本発明において、好適な式－ＮＲ６Ｒ７で表わされる基は、メチルアミノ基である。
　本発明において、好適なｎは、１である。
　本発明において、好適な置換基群Ａは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基及び式－Ｖ－ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。）であり、より好適な置換基群Ａは、メトキシ基、メチルアミノカルボニル基、メチルスルホニル基又はメチルアミノスルホニル基である。
　本発明において、好適な置換基群Ｂは、ハロゲン原子であり、より好適な置換基群Ｂは、フッ素原子である。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト－エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
　上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－125（１２５Ｉ）又は炭素－14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－125（１２５Ｉ）又は炭素－14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
　塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１－Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
　一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ－オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、好適には、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物である。
　本発明において、「メタボリックシンドローム」とは、インスリン抵抗性を基盤とし、複数の冠血管危険因子の集積により、冠動脈疾患のリスクが著しく増加した病態（生活習慣病である高脂血症、糖尿病、肥満、高血圧等）を意味する（Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 246-258、Journal of the American Medical Association, 285: 2486-2497 (2001)、Diabet. Med., 15: 539-553(1998)）。
　本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＧＫ活性化作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、本発明により提供される一般式（I）で表される新規な化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたＧＫ活性化作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。好ましい疾患としては、糖尿病又は耐糖能異常である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｕ法に従って製造することができる。
　下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、ｉ-プロパノール、ｎ-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、２－ブタノン、４－メチル－２－ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、ピリジン、２，６－ルチジン、４－ピロリジノピリジン、ピコリン、４－ジメチルアミノピリジン、２，６－ジ（ｔ－ブチル）－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
　下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、ピリジン、２，６－ルチジン、４－ピロリジノピリジン、ピコリン、４－ジメチルアミノピリジン、２，６－ジ（ｔ－ブチル）－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム　ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
　下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１－プロパンホスホン酸　環状無水物（Ｔ３Ｐ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリド　ｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）、クロロぎ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、１，１’－カルボニルビス－１Ｈ－イミダゾール（ＣＤＩ）、シアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ－ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド又はジピリジルジスルフィドであり、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）を共存させることもできる。
　下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用される脱メチル化剤は、例えば、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシド、ナトリウムチオフェノキシド、ヨードトリメチルシラン、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化水素である。
　下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム－活性炭素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム黒、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、沃化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１,５－シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、硫化パラジウム（ＩＩ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート又は塩化アリールパラジウムダイマーのような０価のパラジウム触媒又は２価のパラジウム触媒である。
　下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用される酸化剤は、例えば、ｍ－クロロ過安息香酸、過酸化水素水、オキソン又は二酸化マンガンのような無機酸化剤である。
　下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
　下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
　下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において、Ｍｅはメチル基を、ｉＰｒはイソプロピル基を、Ａｃはアセチル基を、Ｂｎはベンジル基を、Ｂｏｃはｔ－ブトキシカルボニル基を示す。
　Ａ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｕが酸素原子である一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　本発明において、Ｒ２及びＲ３は、前述したものと同意義を示し、Ｒ８がＣ１－Ｃ６アルキル基（好適には、メチル基又はエチル基である。）を示し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子又はＲ１の一つの基を示し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、より好適には、臭素原子である。）を示し、Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシスルホニルオキシ基又はＣ６－Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基（好適には、ハロゲン原子であり、より好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、更により好適には、フッ素原子である。）を示し、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の基の定義における基と同様の基を示す。
　第Ａ１工程
　本工程は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ－メチル－２－ピロリジノンである。
　本工程において使用される脱メチル化剤は、好適には、ナトリウムチオメトキシドである。
　本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１４０℃であり、好適には８０℃乃至１２０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
　第Ａ２工程
　本工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＩＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はニトリル類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。
　本工程における反応温度は、通常、－１０℃乃至１４０℃であり、好適には０℃乃至１２０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至４８時間である。
　第Ａ３工程
　本工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（Ｖ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
　本工程において使用される脱メチル化剤は、好適には、三臭化ホウ素である。
　本工程における反応温度は、通常、－１００℃乃至４０℃であり、好適には－７８℃乃至２５℃である。
　本工程における反応時間は、通常、１時間乃至７２時間であり、好適には１２時間乃至３６時間である。
　第Ａ４工程
　本工程は、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＶＩ）を有する化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、ＩＩ価のパラジウム触媒であり、より好適には、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体である。
　本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属酢酸塩類であり、より好適には、酢酸カリウムである。
　本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１３０℃であり、好適には７０℃乃至１１０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、１時間乃至２４時間であり、好適には２時間乃至１０時間である。
　第Ａ５工程
　本工程は、一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン、トルエン又はテトラヒドロフランとトルエンの混合溶媒である。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至３６時間である。
　第Ａ６工程
　本工程は、一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＩＸ）を有する化合物を、一般式（Ｘ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、ジオキサン、エタノール、トルエン又はこれらの混合溶媒であり、更により好適には、ジオキサン又はエタノールとトルエンの混合溶媒である。
　本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、ＩＩ価のパラジウム触媒であり、より好適には、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体である。
　本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムであり、更により好適には、炭酸カリウム水溶液である。
　本工程における反応温度は、通常、２５℃乃至１００℃であり、好適には４０℃乃至７０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
　第Ａ７工程
　本工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩ）を有する化合物を、酸と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
　本工程において使用される酸は、例えば、塩化水素ガス、臭化水素ガスのようなハロゲン化水素類；硫酸、臭化水素酸、塩酸のような鉱酸類；メタンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸類；酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；塩化アルミ、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、四塩化スズ、三塩化チタン、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；又は、酸性イオン交換樹脂であり、好適には、カルボン酸類であり、より好適には、トリフルオロ酢酸である。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至６０℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至５時間であり、好適には０．５時間乃至３時間である。
　第Ａ８工程
　本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を、塩基と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、エタノールである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、水酸化ナトリウムであり、更により好適には、水酸化ナトリウム水溶液である。
　本工程における反応温度は、通常、２５℃乃至１００℃であり、好適には５０℃乃至８０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至２４時間であり、好適には０．５時間乃至６時間である。
　第Ａ９工程
　本工程は、一般式（ＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＸＩＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、メタノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの混合溶媒である。
　本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＤＭＴ－ＭＭ、ＨＡＴＵ又はＷＳＣＩ・ＨＣｌである。ＷＳＣＩ・ＨＣｌが使用される場合、必要に応じてＨＯＢｔ又はＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏを共存させることもできる。
　本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又は４－ジメチルアミノピリジンである。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至６０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
　第Ａ１０工程
　本工程は、一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＶ）を有する化合物を、塩基及びメタンスルホン酸無水物又はビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリドと反応させた後、所望によりＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、メタンスルホン酸無水物が使用される場合、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタンである。ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリドが使用される場合、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
　本工程において使用される塩基は、メタンスルホン酸無水物が使用される場合、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリドが使用される場合、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
　本工程における反応温度は、通常、－１００℃乃至８５℃であり、メタンスルホン酸無水物が使用される場合、好適には１０℃乃至６０℃である。ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリドが使用される場合、好適には－７８℃乃至３０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
　Ｂ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｕが酸素原子である一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　本発明において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｂ１工程
　本工程は、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、前記Ａ法第Ａ２工程で得られる一般式（Ｖ）を有する化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
　第Ｂ２工程
　本工程は、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を、一般式（Ｘ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に行われる。
　第Ｂ３工程
　本工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を、塩基と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ８工程と同様に行われる。
　第Ｂ４工程
　本工程は、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ９工程と同様に行われる。
　第Ｂ５工程
　本工程は、一般式（ＸＸ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を、塩基及びメタンスルホン酸無水物又はビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリドと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１０工程と同様に行われる。
　第Ｂ６工程
　本工程は、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ３工程と同様に行われる。
　第Ｂ７工程
　本工程は、一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程と同様に行われた後、所望によりＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
　第Ｂ８工程
　本工程は、一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われた後、所望によりＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はケトン類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又は２－ブタノンである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
　本工程における反応温度は、通常、２５℃乃至１２０℃であり、好適には４０℃乃至８０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、１時間乃至７２時間であり、好適には６時間乃至４８時間である。
　Ｃ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｕが酸素原子である一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　本発明において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｃ１工程
　本工程は、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、前記Ａ法第Ａ１工程で得られる一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ８工程と同様に行われる。
　第Ｃ２工程
　本工程は、一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１工程と同様に行われる。
　第Ｃ３工程
　本工程は、一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
　第Ｃ４工程
　本工程は、一般式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に行われる。
　本工程において使用される一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　第Ｃ５工程
　本工程は、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ７工程と同様に行われる。
　第Ｃ６工程
　本工程は、一般式（ＸＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、トリイソプロピルシリルクロリドと反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はトリエチルアミンと４－ジメチルアミノピリジンの混合塩基である。
　本工程における反応温度は、通常、－１０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至７２時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
　第Ｃ７工程
　本工程は、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＸＸＩＸ）を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、エステル類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル又はエタノールと酢酸エチルの混合溶媒である。
　本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、０価のパラジウム触媒であり、より好適には、パラジウム－活性炭素である。
　本工程における反応温度は、通常、－１０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至７２時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
　第Ｃ８工程
　本工程は、一般式（ＸＸＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ９工程と同様に行われる。
　第Ｃ９工程
　本工程は、一般式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＩ）を有する化合物を、塩基及びメタンスルホン酸無水物又はビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリドと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１０工程と同様に行われる。
　第Ｃ１０工程
　本工程は、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物を、テトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
　本工程における反応温度は、通常、－１０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２時間であり、好適には０．５時間乃至３時間である。
　第Ｃ１１工程
　本工程は、一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われた後、所望によりＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
　Ｄ法は、前記Ａ法第Ａ９工程で用いる一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　本発明において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｄ１工程
　本工程は、一般式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、（ｉ）又は（ｉｉ）で行われる。
　（ｉ）本工程は、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、前記Ａ法第Ａ３工程で得られる一般式（ＶＩ）を有する化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程と同様に行われる。
　（ｉｉ）本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＶＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ８工程と同様に行われる。
　第Ｄ２工程
　本工程は、一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物を、ベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチルー１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートと反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジオキサンである。
　本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、ＩＩ価のパラジウム触媒であり、より好適には、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体である。
　本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムであり、更により好適には、炭酸カリウム水溶液である。
　本工程における反応温度は、通常、２５℃乃至１００℃であり、好適には４０℃乃至７０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
　第Ｄ３工程
　本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより、前記Ｃ法の第Ｃ７工程と同様に行われる。
　Ｅ法は、前記Ａ法第Ａ９工程で用いる一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　本発明において、Ｒ８、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｅ１工程
　本工程は、一般式（ＸＸＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、前記Ｃ法第Ｃ３工程で得られる一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を、一般式（Ｘ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に行われる。
　第Ｅ２工程
　本工程は、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＶＩ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ７工程と同様に行われる。
　第Ｅ３工程
　本工程は、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。
　第Ｅ４工程
　本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、塩基と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ８工程と同様に行われる。
　Ｆ法は、前記Ａ法第Ａ９工程で用いる一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　本発明において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｆ１工程
　本工程は、一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、前記Ｃ法第Ｃ５工程で得られる一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。
　第Ｆ２工程
　本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより、前記Ｃ法の第Ｃ７工程と同様に行われる。
　Ｇ法は、前記Ｂ法第Ｂ４工程で用いる一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　本発明において、Ｒ２ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｇ１工程
　本工程は、化合物（ＸＸＸＩＸ）を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、前記Ａ法第Ａ１工程で得られる一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
　第Ｇ２工程
　本工程は、化合物（ＸＬ）を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、化合物（ＸＸＸＩＸ）を、一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に行われる。
　第Ｇ３工程
　本工程は、一般式（ＸＬＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＬ）を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。
　第Ｇ４工程
　本工程は、一般式（ＸＬＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＬＩ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ７工程と同様に行われる。
　第Ｇ５工程
　本工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＸＬＩＩ）を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより、前記Ｃ法の第Ｃ７工程と同様に行われる。
　Ｈ法は、前記Ｃ法第Ｃ６工程で用いる一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　本発明において、Ｒ３ａ及びＸは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｈ１工程
　本工程は、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、前記Ｃ法第Ｃ２工程で得られる一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を、ベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチルー１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートと反応させることにより、前記Ｄ法の第Ｄ２工程と同様に行われる。
　Ｉ法は、前記Ｃ法第Ｃ３工程で用いる一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　本発明において、Ｒ３ａ及びＸは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｉ１工程
　本工程は、一般式（ＸＬＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、一般式（ＸＬＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程と同様に行われる。
　本工程において使用される一般式（ＸＬＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　第Ｉ２工程
　本工程は、一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＬＩＶ）を有する化合物を、トリメチル　ボレートと反応させ、更に酢酸及び酸化剤と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテルである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、有機金属塩基類であり、より好適には、ｎ－ブチルリチウムである。
　本工程において使用される酸化剤は、好適には、無機酸化剤であり、より好適には、３０％過酸化水素水である。
　本工程における反応温度は、通常、－１２０℃乃至４０℃であり、好適には－７８℃乃至２５℃である。
　本工程における反応時間は、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には６時間乃至２４時間である。
　Ｊ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｕがカルボニル基である一般式（Ｉｅ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　本発明において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｊ１工程
　本工程は、一般式（ＸＬＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＬＶ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。
　本工程において使用される一般式（ＸＬＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　第Ｊ２工程
　本工程は、一般式（ＸＬＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＬＶＩ）を有する化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＸＬＶＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ピリジンである。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２時間であり、好適には１時間乃至６時間である。
　第Ｊ３工程
　本工程は、一般式（ＸＬＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＬＶＩＩＩ）を有する化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
　第Ｊ４工程
　本工程は、一般式（Ｌ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＬＩＸ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に行われる。
　第Ｊ５工程
　本工程は、一般式（ＬＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（Ｌ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ７工程と同様に行われる。
　第Ｊ６工程
　本工程は、一般式（ＬＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＬＩ）を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより、前記Ｃ法の第Ｃ７工程と同様に行われる。
　第Ｊ７工程
　本工程は、一般式（ＬＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＬＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ９工程と同様に行われる。
　第Ｊ８工程
　本工程は、一般式（ＬＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＬＩＩＩ）を有する化合物を、塩基及びメタンスルホン酸無水物又はビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリドと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１０工程と同様に行われる。
　第Ｊ９工程
　本工程は、一般式（Ｉｅ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、一般式（ＬＩＶ）を有する化合物のＲ８Ｏを、Ｒ３ａ（Ｒ３ａは、前述したものと同意義を示す。）に変換した後、所望によりＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
　後記Ｌ法は、本第Ｊ９工程の一例である。
　Ｋ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｕがカルボニル基である一般式（Ｉｅ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　本発明において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｋ１工程
　本工程は、一般式（ＬＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、３，５－ジメトキシベンズアルデヒド（ＬＶ）を、一般式（ＬＶＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＬＶＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
　本工程における反応温度は、通常、－１１０℃乃至４０℃であり、好適には－８０℃乃至２５℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２時間であり、好適には１時間乃至６時間である。
　第Ｋ２工程
　本工程は、一般式（ＬＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＬＶＩＩ）を有する化合物を、酸化剤と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
　本工程において使用される酸化剤は、好適には、無機酸化剤であり、より好適には、二酸化マンガンである。
　本工程における反応温度は、通常、０℃乃至６０℃であり、好適には２５℃乃至４０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、６時間乃至７２時間であり、好適には１２時間乃至３６時間である。
　第Ｋ３工程
　本工程は、一般式（ＬＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＬＶＩＩＩ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１工程と同様に行われる。
　第Ｋ４工程
　本工程は、一般式（ＬＸ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＬＩＸ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。
　第Ｋ５工程
　本工程は、一般式（ＬＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＬＸ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ３工程と同様に行われる。
　第Ｋ６工程
　本工程は、一般式（ＬＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＬＸＩ）を有する化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＸＬＶＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｊ法の第Ｊ２工程と同様に行われる。
　第Ｋ７工程
　本工程は、一般式（ＬＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＬＸＩＩ）を有する化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
　第Ｋ８工程
　本工程は、一般式（ＬＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＬＸＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に行われる。
　第Ｋ９工程
　本工程は、一般式（ＬＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＬＸＩＶ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ７工程と同様に行われる。
　第Ｋ１０工程
　本工程は、一般式（ＬＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＬＸＶ）を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより、前記Ｃ法の第Ｃ７工程と同様に行われる。
　第Ｋ１１工程
　本工程は、一般式（ＬＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＬＸＶＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ９工程と同様に行われる。
　第Ｋ１２工程
　本工程は、一般式（Ｉｅ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＬＸＶＩＩ）を有する化合物を、塩基及びメタンスルホン酸無水物又はビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリドと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１０工程と同様に行われる。
　Ｌ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｕがカルボニル基であり、Ｒ３が式－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基である一般式（Ｉｆ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　本発明において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、前述したものと同意義を示し、Ｒ４ａ及びＲ５ａは、Ｒ４及びＲ５の基に置換基として含まれるアミノ基が、保護されてもよいアミノ基である他、Ｒ４及びＲ５の基の定義における基と同様の基を示す。
　第Ｌ１工程
　本工程は、一般式（ＬＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、前記Ｊ法第Ｊ８工程で得られる一般式（ＬＩＶ）を有する化合物を、塩基と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアルコール類であり、より好適には、テトラヒドロフラン又はエタノールである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムであり、更により好適には、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液である。
　本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には２５℃乃至７０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。
　第Ｌ２工程
　本工程は、一般式（Ｉｆ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＬＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＬＸＩＸ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＬＸＩＸ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類、アルコール類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール又はジクロロメタンである。
　本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ、ＤＭＴ－ＭＭ又はＨＡＴＵである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンと４－ジメチルアミノピリジンの組み合わせである。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
　本工程における反応時間は、通常、１時間乃至７２時間であり、好適には６時間乃至３６時間である。
　Ｍ法は、前記Ｊ法第Ｊ６工程で用いる一般式（ＬＩ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　本発明において、Ｒ８及びＲ２ａは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｍ１工程
　本工程は、一般式（ＬＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、前記Ｊ法第Ｊ２工程で得られる一般式（ＸＬＶＩＩＩ）を有する化合物を、ベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチルー１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートと反応させることにより、前記Ｄ法の第Ｄ２工程と同様に行われる。
　Ｎ法は、前記Ａ法第Ａ６工程、前記Ｂ法第Ｂ２工程及び前記Ｅ法第Ｅ１工程で用いる一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　本発明において、Ｒ８及びＸは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｎ１工程
　本工程は、一般式（ＬＸＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＬＸＸ）を有する化合物を、ハロゲン化剤と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＬＸＸ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はエーテル類とアルコール類の混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒である。
　本工程において使用されるハロゲン化剤は、例えば、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素のような無機酸；塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン分子類又はＮ－クロロこはく酸イミド、Ｎ－ブロモこはく酸イミド、Ｎ－ヨードこはく酸イミドのようなこはく酸イミド類であり、好適には、こはく酸イミドであり、より好適には、Ｎ－ブロモこはく酸イミドである。
　本工程における反応温度は、通常、－１００℃乃至４０℃であり、好適には－７８℃乃至２５℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
　第Ｎ２工程
　本工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＬＸＸＩ）を有する化合物を、二炭酸ジ－ｔ－ブチルと反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン又はこれらの混合塩基であり、更により好適には、トリエチルアミンと４－ジメチルアミノピリジンの混合塩基である。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２時間であり、好適には０．５時間乃至３時間である。
　Ｏ法は、前記Ｃ法第Ｃ４工程、前記Ｇ法第Ｇ２工程、前記Ｊ法第Ｊ４工程及び前記Ｋ法第Ｋ８工程で用いる一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　本発明において、Ｘは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｏ１工程
　本工程は、一般式（ＬＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、ピロール－1－カルボン酸　ｔ－ブチル（ＬＸＸＩＩ）を、ハロゲン化剤と反応させることにより、前記Ｎ法の第Ｎ１工程と同様に行われる。
　本工程において使用されるピロール－1－カルボン酸　ｔ－ブチル（ＬＸＸＩＩ）は、公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　第Ｏ２工程
　本工程は、一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＬＸＸＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＬＸＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＬＸＸＩＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテルである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、有機金属塩基類であり、より好適には、ｎ－ブチルリチウムである。
　本工程における反応温度は、通常、－１００℃乃至４０℃であり、好適には－７８℃乃至２５℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。
　Ｐ法は、前記Ｄ法第Ｄ２工程、前記Ｈ法第Ｈ１工程及び前記Ｍ法第Ｍ１工程で用いるベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチルー１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（ＬＸＸＶＩＩＩ）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　本発明において、Ｙは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｐ１工程
　本工程は、ベンジル　１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（ＬＸＸＶＩＩ）を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、ピロール－２－カルボン酸（ＬＸＸＶ）を、一般式（ＬＸＸＶＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用されるピロール－２－カルボン酸（ＬＸＸＶ）は、公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される一般式（ＬＸＸＶＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
　本工程における反応温度は、通常、－１０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
　第Ｐ２工程
　本工程は、ベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチルー１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（ＬＸＸＶＩＩＩ）を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、イリジウム触媒及び４，４´－ジ－ｔ－ブチル－２，２´－ジピリジルの存在下、ベンジル　１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（ＬＸＸＶＩＩ）を、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、炭化水素類であり、より好適には、ヘキサンである。
　本工程において使用されるイリジウム触媒は、好適には、メトキシ（シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）ダイマーである。
　本工程における反応温度は、通常、０℃乃至７０℃であり、好適には２５℃乃至６０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２時間であり、好適には０．５時間乃至６時間である。
　Ｑ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｕが酸素原子である一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　本発明において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｑ１工程
　本工程は、一般式（ＬＸＸＸ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、前記Ａ法第Ａ８工程で得られる一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＬＸＸＩＸ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ９工程と同様に行われる。
　本工程において使用される一般式（ＬＸＸＩＸ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　第Ｑ２工程
　本工程は、一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＬＸＸＸ）を有する化合物を、塩基と反応させた後、所望によりＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物類であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
　Ｒ法は、前記Ｊ法第Ｊ６工程で用いる一般式（ＬＩ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　本発明において、Ｒ８、Ｒ２ａ及びＸは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｒ１工程
　本工程は、一般式（ＬＸＸＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＬＸＸＸＩ）を有する化合物を、ベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチルー１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートと反応させることにより、前記Ｄ法の第Ｄ２工程と同様に行われる。
　本工程において使用される一般式（ＬＸＸＸＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　第Ｒ２工程
　本工程は、一般式（ＬＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、銅触媒、塩基及びモレキュラーシーヴス４Ａの存在下、一般式（ＬＸＸＸＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＬＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＬＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
　本工程において使用される銅触媒は、好適には、酢酸銅（ＩＩ）である。
　本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
　本工程における反応時間は、通常、１２時間乃至３６０時間であり、好適には２４時間乃至２４０時間である。
　Ｓ法は、前記Ｋ法第Ｋ１１工程で用いる一般式（ＬＸＶＩ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　本発明において、Ｒ２ａ及びＲ３ａは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｓ１工程
　本工程は、一般式（ＬＸＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、前記Ｋ法第Ｋ６工程で得られる一般式（ＬＸＩＩ）を有する化合物を、メチル　５－（４，４，５，５－テトラメチルー１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートと反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジオキサンである。
　本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、ＩＩ価のパラジウム触媒であり、より好適には、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体である。
　本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムであり、更により好適には、炭酸カリウム水溶液である。
　本工程における反応温度は、通常、２５℃乃至１００℃であり、好適には４０℃乃至７０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
　第Ｓ２工程
　本工程は、一般式（ＬＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＬＸＸＸＩＶ）を有する化合物を、塩基と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はエーテル類とアルコール類の混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒である。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、水酸化リチウムであり、更により好適には、水酸化リチウム水溶液である。
　本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には２５℃乃至７０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。
　Ｔ法は、前記Ｓ法第Ｓ２工程で用いる一般式（ＬＸＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　本発明において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＸは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｔ１工程
　本工程は、一般式（ＬＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＬＸＸＸＶ）を有する化合物を、一般式（ＬＸＸＸＶＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＬＸＸＸＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される一般式（ＬＸＸＸＶＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸セシウムである。
　本工程における反応温度は、通常、６０℃乃至１８０℃であり、好適には１００℃乃至１５０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には１２時間乃至３６時間である。
　第Ｔ２工程
　本工程は、一般式（ＬＸＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＬＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を、メチル　５－（４，４，５，５－テトラメチルー１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートと反応させることにより、前記Ｓ法の第Ｓ１工程と同様に行われる。
　Ｕ法は、前記Ｓ法第Ｓ２工程で用いる一般式（ＬＸＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　本発明において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
　第Ｕ１工程
　本工程は、一般式（ＬＸＸＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、酸の存在下、一般式（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、無水酢酸と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される酸は、例えば、塩化水素ガス、臭化水素ガスのようなハロゲン化水素類；硫酸、臭化水素酸、塩酸のような鉱酸類；酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類であり、好適には、鉱酸類であり、より好適には、硫酸である。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２時間であり、好適には０．５時間乃至３時間である。
　第Ｕ２工程
　本工程は、一般式（ＬＸＬ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、一般式（ＬＸＸＸＩＸ）を有する化合物を、塩素化剤と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される塩素化剤は、例えば、塩酸のような無機酸；塩素のようなハロゲン分子類；三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンのようなリン試薬類；塩化オキサリルのようなシュウ酸塩化物類；塩化チオニルのようなスルフィン酸試薬類；又は、塩化スルホニル、トルエンスルホン酸クロリドのようなスルホン酸試薬類であり、好適には、スルフィン酸試薬類又はシュウ酸塩化物類であり、より好適には、塩化チオニル又は塩化オキサリルであり、更により好適には、塩化チオニルである。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至１００℃であり、好適には２５℃乃至８０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２時間であり、好適には０．５時間乃至３時間である。
　第Ｕ３工程
　本工程は、一般式（ＬＸＬＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＬＸＬ）を有する化合物を、一般式（ＬＸＬＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＬＸＬＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２時間であり、好適には０．５時間乃至６時間である。
　第Ｕ４工程
　本工程は、一般式（ＬＸＬＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＬＸＬＩＩ）を有する化合物を、メチル　５－（４，４，５，５－テトラメチルー１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートと反応させることにより、前記Ｓ法の第Ｓ１工程と同様に行われる。
　第Ｕ５工程
　本工程は、一般式（ＬＸＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＬＸＬＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。
　上記において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」、「保護されてもよいヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシル基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
　上記において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基、前記「Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基」、前記「Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基」、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α－ナフトイル、β－ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２－ブロモベンゾイル、４－クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６－トリメチルベンゾイル、４－トルオイルのようなＣ１－Ｃ６アルキル化アリ－ルカルボニル基、４－アニソイルのようなＣ１－Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４－ニトロベンゾイル、２－ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２－（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２－Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４－フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；前記「Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基」、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、２－トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン－２－イル、３－ブロモテトラヒドロピラン－２－イル、４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロチオピラン－２－イル、４－メトキシテトラヒドロチオピラン－４－イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロチオフラン－２－イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ－ｔ－ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１－ジメチル－１－メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ－ブトキシメチルのような（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）メチル基、２－メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）メチル基、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１－エトキシエチル、１－（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）エチル基、２，２，２－トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α－ナフチルメチル、β－ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、９－アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ－ル基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、４－メチルベンジル、２，４，６－トリメチルベンジル、３，４，５－トリメチルベンジル、４－メトキシベンジル、４－メトキシフェニルジフェニルメチル、２－ニトロベンジル、４－ニトロベンジル、４－クロロベンジル、４－ブロモベンジル、４－シアノベンジルのようなＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ－ル環が置換された１乃至３個のアリ－ル基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、４－ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１－Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリ－ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
　上記において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」；前記「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」；エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－メチル－２－プロピニル、１－ブチニルのようなＣ２－Ｃ６アルキニル基；前記「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチルのようなＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基；アセチルメチルのような（Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
　上記において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４－メトキシベンジリデン、４－ニトロベンジリデン、サリシリデン、５－クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
　保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
　錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
　坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
　注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
　また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
　上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
　その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
　以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４または富士シリシア化学社製のＮＨ－ＴＬＣプレートを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ－８５（２３０～４００メッシュ)、もしくは富士シリシア化学社製のシリカゲルＦＬ１００Ｂを用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、モリテックス社の自動クロマトグラフィー装置（Ｐｕｒｉｆ－α２）とディスポーザブルカラム（Ｐｕｒｉｆ－ｐａｃｋ　ＳＩシリーズまたはＮＨシリーズ）を適宜使用した。プレパラティブＴＬＣによる精製にはメルク社製のシリカゲル６０Ｆ２５４、０．５ｍｍ厚、プレート２０×２０ｃｍを用いた。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム、ｇ：グラム、ｍＬ：ミリリットル、ＭＨｚ：メガヘルツ、ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、ＤＭＴ－ＭＭ：４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリド　ｎ水和物。
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H-NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
　質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。
　（実施例１）
２－［５－（３－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（１ａ）３－ブロモ－５－メトキシフェノール
　１－ブロモ－３，５－ジメトキシベンゼン（１８．７４ｇ，８６．３ｍｍｏｌ）を１－メチル－２－ピロリドン（１００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（６．７４ｇ，９６．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１規定塩酸（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～２５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１５．０３ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.77 (3H, s), 4.82 (1H, s), 6.33 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.61 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.0 Hz).
（１ｂ）１－ブロモ－３－メトキシ－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゼン
　実施例（１ａ）で合成した化合物（１０．４５ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２５．００ｇ，１８１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過により炭酸カリウムを除去した後、０．１規定塩酸（５００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、淡茶色固体の目的化合物（１８．３０ｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.07 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.56 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz).
（１ｃ）３－ブロモ－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノール
　実施例（１ｂ）で合成した化合物（１８．２９ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解して－７８℃へ冷却し、窒素雰囲気下に滴下ロートを用いて三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。－７８℃で２時間撹拌した後、自然に昇温させ室温で一晩撹拌した。氷浴で冷却しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、塩化メチレン（５００ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）の混合溶媒で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色固体の目的化合物（１６．８９ｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz):δ3.19 (3H, s), 6.49 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.77 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.84 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 10.27 (1H, s)。
　（１ｄ）３－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール
　実施例（１ｃ）で合成した化合物（１０．１０ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（１１．０９ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（７２２ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４．９２ｇ，１５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し後に酢酸エチル（４００ｍＬ）で反応液を希釈し、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液に水（４００ｍＬ）を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～５０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１１．８８ｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (12H, s), 3.06 (3H, s), 5.16 (1H, s), 6.69 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.06-7.12 (4H, m), 7.87 (2H, t, J = 9.0 Hz).
（１ｅ）２－｛３－［（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
　実施例（１ｄ）で合成した化合物（１３．２０ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－（－）－１－メトキシ－２－プロパノール（３．７０ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９．７８ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した。窒素雰囲気下にアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，１６．２ｍＬ，３７．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、０℃で３０分間撹拌した後、自然に昇温させ室温で一晩撹拌した。水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～４０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（１１．９４ｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.31 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33 (12H, s), 3.05 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.58-4.62 (1H, m),  6.76 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.05-7.09 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (2H, d, J = 9.0 Hz).
（１ｆ）エチル　５－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　エチル　１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（５．１０ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）とメタノール（６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し０℃に冷却した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（６．５２ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％～３０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３．２０ｇ，収率４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.21 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 9.21 (1H, brs)。
　（１ｇ）１－ｔ－ブチル　２－エチル　５－ブロモ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート
　実施例（１ｆ）で合成した化合物（３．２０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、ジ－ｔ－ブチル　ジカルボナート（３．８５ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１０ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１８０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～２０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（４．３７ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.63 (9H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.23 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.9 Hz).
（１ｈ）１－ｔ－ブチル　２－エチル　５－｛３－［（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート
　実施例（１ｅ）で合成した化合物（８．７３ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）と、実施例（１ｇ）で合成した化合物（８．３７ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１８０ｍＬ）とエタノール（７７ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（７７０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，２３．７ｍＬ，４７．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～５０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（９．４４ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.53 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.65 (1H, m), 6.73 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9.0 Hz).
（１ｉ）エチル　５－｛３－［（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－1Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（１ｈ）で合成した化合物（９．４４ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（９０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後に酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（６．３４ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.37 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.58 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 4.0, 2.5 Hz), 6.58 (1H, m), 6.86 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 4.0, 2.5 Hz), 7.01 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.41 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 474.16048 (M+H)+。
　（１ｊ）５－｛３－［（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（１ｉ）で合成した化合物（４．３６ｇ, ９．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液（２３ｍＬ, ９２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１時間加熱還流した。反応液に２規定塩酸（４５ｍＬ）を加え中和し、減圧下溶媒を留去した。１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的物（４．０６ｇ, 収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz,), 3.07 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.4, 4.2 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 10.5, 6.3 Hz), 4.70-4.75 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 3.9, 2.6 Hz), 6.59 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 1.6 Hz,), 7.04 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.25 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.13 (1H, brs).
（１ｋ）Ｎ－（２－クロロエチル）-５－｛３－［（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（１ｊ）で合成した化合物（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、２－クロロエチルアミン塩酸塩（７８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４１ｍｇ, ０．３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（７１ｍｇ, ０．３７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下２時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～６０％）を用いて精製し、白色固体の目的物（１０５ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 4.0 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.55-4.59 (1H, m), 6.26-6.29 (1H, brm), 6.50 (1H, dd, J = 3.9, 2.9 Hz), 6.58 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.8, 2.5 Hz), 6.83 (1H, t, J = 1.7Hz), 6.99 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.52 (1H, brs).
（１ｌ）２－（５－｛３－［（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
　実施例（１ｋ）で合成した化合物（１７７ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（４０ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し１９時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％～１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１１８ｍｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.98 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.40 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.56 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, brt, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.83 (1H, brt, J = 2.0 Hz), 7.00 (1H, brt, J = 2.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 471.16050(M+H)+。
　（１ｍ）（２Ｓ）－２－｛３－［５－（４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン－１－オール
　実施例（１ｌ）で合成した化合物（３．１７ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解して－７８℃へ冷却し、窒素雰囲気下、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，７．０７ｍＬ，７．０７ｍｍｏｌ）を加えた。自然に昇温させ室温で３０分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、塩化メチレン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、白色固体の目的物（１．９６ｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.06 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.00 (2H, t, J = 9.3 Hz), 4.42 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.58-4.63 (1H, m), 6.40 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.79 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 457.14357 (M+H)+.
（１ｎ）２－［５－（３－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
　実施例（１ｍ）で合成した化合物（８０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０．０ｍＬ）に溶解し、三フッ化Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（０．０５ｍＬ，０．３７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下室温で２時間半撹拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～７５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４８ｍｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, dd, J = 6.5, 1.4 Hz), 3.04 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.38 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.43 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.60-4.68 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.80 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 459.13825 (M+H)+。
　（実施例２）
２－（５－｛３－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］－５－（１－プロペン－２－イルオキシ）フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（２ａ）（２Ｓ）－２－｛３－［５－（４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロピル　メタンスルホネート
　実施例（１ｍ）で合成した化合物（１０６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（６５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一時間半撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１０９ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.06 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.35 (2H, ddd, J = 21.6, 11.0, 5.2 Hz), 4.41 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.67-4.75 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.14 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.92 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz).
（２ｂ）２－［５－（３－｛［（２Ｓ）－１－ヨードプロパン－２－イル］オキシ｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
　実施例（２ａ）で合成した化合物（５０４ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をアセトン（１５．０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（３２０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下加熱還流で一日撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０～１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４４３ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.48 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 10.4, 4.9 Hz), 4.00 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.40-4.44 (1H, m), 4.41 (2H, t, J = 9.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.84 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 6.6, 2.0 Hz), 7.92 (2H, dd, J = 6.6, 2.0 Hz).
（２ｃ）２－（５－｛３－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］－５－（１－プロペン－２－イルオキシ）フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
　実施例（２ｂ）で合成した化合物（９３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（５００ｍｇ，７．３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で一日撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０～２％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（３４ｍｇ，収率４７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.99 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.19 (1H, s), 4.33 (1H, s), 4.43 (2H, t, J = 9.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.67 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.00 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 439.13042 (M+H)+。
　（実施例３）
２－［５－（３－｛［（２Ｓ）－１－（メチルスルファニル）プロパン－２－イル］オキシ｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　実施例（２ａ）で合成した化合物（５６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（２５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３１ｍｇ，収率６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.42 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.18 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 13.5, 6.1 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 13.7, 5.5 Hz), 3.07 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.40 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.55 (1H, br s), 6.50 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.53 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.83 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 487.13473 (M+H)+。
　（実施例４）
２－［５－（３－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］－５－｛［（２Ｓ）－１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　（実施例３）で合成した化合物（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．０ｍＬ）に溶解し、ｍ－クロロ過安息香酸（約６５％，１７０ｍｇ，約０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下室温で一時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％～９０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（９５ｍｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.45 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.01 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.16 (1H, dd, J = 15.1, 1.8 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 15.1, 8.8 Hz), 3.98 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.41 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.99-5.06 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.89 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 519.12522 (M+H)+。
　（実施例５）
２－（５－｛３－メトキシ－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（５ａ）２－｛３－メトキシ－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
　実施例（１ｂ）で合成した化合物（２２．８ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４．３ｇ，９５．７ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１．５６ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１．３ｇ，３１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（２４．８ｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (12H, s), 3.05 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.73 (1H, t, J=2.4Hz), 7.07 (2H, d, J=9.0Hz), 7.08(1H, m), 7.20 (1H, d, J=2.8Hz), 7.87(2H, d, J=9.0Hz).
（５ｂ）１－ｔ－ブチル　２－エチル　５－｛３－メトキシ－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート
　実施例（５ａ）で合成した化合物（２４．８ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）、実施例（１ｇ）で合成した化合物（２０．１ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（２．５０ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，８０．０ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｈ）と同様の方法で褐色油状の目的化合物（２３．９ｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.35 (3H, t, J=7.0Hz), 1.46 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.0Hz), 6.22 (1H, d, J=3.9Hz), 6.62 (1H, t, J=2.4Hz), 6.74 (1H, t, J=2.0Hz), 6.85 (1H, t, J=2.4Hz), 6.89 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.12 (1H, d, J=.9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0 Hz).
（５ｃ）５－｛３－メトキシ－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（５ｂ）で合成した化合物（２３．９ｇ, ４６．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下２時間加熱還流した。反応液に２規定塩酸（２６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的物（１８．３ｇ, 収率～１００％）を得た。
　（５ｄ）Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－｛３－メトキシ－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（５ｃ）で合成した化合物（１０．３６ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、２－アミノエタノール（３．２３ｍＬ，５３．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１１．７ｇ, ４２．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１９時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝８０％～１００％）を用いて精製し、白色固体の目的物（１１．６ｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.07 (3H, s), 3.59 (2H, dd, J=5.1, 10.2Hz), 3.80 (2H, t, J=5.1Hz), 3.84 (3H, s), 6.49 (2H, m), 6.54 (1H, t, J=2.4Hz), 6.61(1H, d, J=3.5Hz), 6.84 (1H, brs), 6.94 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J=9.0Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.73 (1H, brs).
（５ｅ）２－（５－｛３－メトキシ－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
　実施例（５ｄ）で合成した化合物（１１．５ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（７．００ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．０ｍＬ, １０８ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で５０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％～９０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（８．９０ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.07 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=9.4Hz), 4.41 (2H, t, J=9.4Hz), 6.52 (1H, d, J=3.9Hz), 6.54 (1H, t, J=2.4Hz), 6.76 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.4Hz), 6.94 (1H, t, J=2.4Hz), 7.13 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 413.11712(M+H)+。
　（実施例６）
メチル　２－｛３－［５－（４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（６ａ）３－［５－（４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノール
　実施例（５ｅ）で合成した化合物（２．９３ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７０ｍＬ）に溶解し、０℃にて三臭化ホウ素 (１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ)を加え、窒素雰囲気下室温で４日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝３％～１０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（２．７０ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.07 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=9.4Hz), 4.52 (2H, t, J=9.4Hz), 6.44 (1H, t, J=2.0Hz), 6.47 (1H, d, J=3.9Hz), 6.78 (1H, d, J=3.9Hz), 6.85 (1H, t, J=2.0Hz), 7.15 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.31 (1H, m), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz).
（６ｂ）メチル　２－｛３－［５－（４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパノエート
　実施例（６ａ）で合成した化合物（６００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を２－ブタノン（２０ｍＬ）に溶解し、メチル　２－ブロモプロパノエート(３４０μＬ，３．０５ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム（６２５ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１９時間加熱還流した。室温まで冷却し、セライト濾過により不溶物を除去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％～１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（３０２ｍｇ，収率４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.64 (3H, d, J=6.7Hz), 3.07 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=9.4Hz), 4.40 (2H, t, J=9.4Hz), 4.80 (1H, q, J=6.7Hz), 6.48 (1H, brs), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.76 (1H, d, J=3.9Hz), 6.86 (1H, brs), 6.94 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 485.13825(M+H)+。
　（実施例７）
３－｛３－［５－（４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝ブタン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　実施例（６ａ）で合成した化合物（２００ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－ブタノン(１１０μＬ，１．０５ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム（２１０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６ｂ）と同様の方法で白色固体の目的物（３１．０ｍｇ，収率１３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.52 (3H, d, J=7.0Hz), 2.20 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=9.4Hz), 4.40 (2H, t, J=9.4Hz), 4.66 (1H, q, J=7.0Hz), 6.46 (1H, t, J=2.4Hz), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=2.0Hz), 6.91 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 469.14333(M+H)+。
　（実施例８）
２－（５－｛３－イソプロポキシ－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　実施例（６ａ）で合成した化合物（３４０ｍｇ，０．８５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモプロパン(１６０μＬ，１．７０ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム（３６０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で２日間攪拌した。室温まで冷却し、セライト濾過により不溶物を除去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％～９０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（３１８ｍｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (6H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=9.4Hz), 4.39 (2H, t, J=9.4Hz), 4.55 (1H, m), 6.50 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=3.5Hz), 6.81 (1H, t, J=2.0Hz), 6.94 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.6Hz).
MS (ESI) m/z: 441.14842(M+H)+。
　（実施例９）
３－｛３－［５－（４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例（６ａ）で合成した化合物（２２０ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）、α－ブロモ－γ－ブチロラクトン(１１０μＬ，１．１９ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム（２３０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６ｂ）と同様の方法で白色固体の目的物（１７５ｍｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.48 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=9.4Hz), 4.36 (1H, m), 4.38 (2H, t, J=9.4Hz), 4.52 (1H, m), 4.99 (1H, t, J=7.8Hz), 6.51 (1H, d, J=3.9Hz), 6.66 (1H, t, J=2.4Hz), 6.74 (1H, d, J=3.9Hz), 6.92 (1H, t, J=2.4Hz), 7.08 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz). 
MS (ESI) m/z: 483.12260(M+H)+。
　（実施例１０）
２－（５－｛３－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］－５－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　テトラヒドロ－３－フラノール(１３０μＬ，１．６１ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン（４１０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，７２０μＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液に実施例（６ａ）で合成した化合物（２５０ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して加え、窒素雰囲気下室温で１４時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％～８０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（２７７ｍｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.11-2.25 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.87-4.02 (4H, m), 3.94 (2H, t, J=9.4Hz), 4.39 (2H, t, J=9.4Hz), 4.92 (1H, m), 6.48 (1H, brs), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.86 (1H, brs), 6.92 (1H, brs), 7.12 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.6Hz).
MS (ESI) m/z: 469.14333(M+H)+。
　（実施例１１）
２－（５－｛３－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　（３Ｒ）－テトラヒドロ－３－フラノール(７６．０μＬ，０．９４６ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ，０．９５３ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，４３０μＬ，０．９４６ｍｍｏｌ）、実施例（６ａ）で合成した化合物（１５０ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）を用い、（実施例１０）と同様の方法で白色固体の目的物（１３０ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.12-2.25 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.88-4.03 (6H, m), 4.40 (2H, t, J=9.4Hz), 4.93 (1H, m), 6.48 (1H, t, J=2.4Hz), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.84 (1H, t, J=2.0Hz), 6.91 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 469.14333(M+H)+。
　（実施例１２）
２－（５－｛３－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エトキシ］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　１，３－ジフルオロ－２－プロパノール(１００μＬ，１．２９ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，５７０μＬ，１．２６ｍｍｏｌ）、実施例（６ａ）で合成した化合物（２００ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）を用い、（実施例１０）と同様の方法で白色固体の目的物（１７８ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.07 (3H, s), 3.94 (2H, t, J=9.4Hz), 4.39 (2H, t, J=9.4Hz), 4.57-4.76 (5H, m), 6.51 (1H, d, J=3.5Hz), 6.60 (1H, t, J=2.4Hz), 6.75 (1H, d, J=3.5Hz), 6.90 (1H, t, J=2.0Hz), 7.02 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6Hz).
MS (ESI) m/z: 477.12957(M+H)+。
　（実施例１３）
（２Ｒ，３Ｓ）－３－｛３－［５－（４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝ブタン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　公知｛Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ（テトラへドロン　レターズ）３８巻、５号、７７３－７７６項（１９９７年）｝の（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチルプロピル　ベンゾエート(２７０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン（３６０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，６３０μＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液に実施例（６ａ）で合成した化合物（２２０ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して加え、窒素雰囲気下室温で３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％～８０％）を用いて精製した。
　得られた粗精製物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２３０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下で１時間加熱還流した。セライト濾過により不溶物を除去し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７０％～１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（１５４ｍｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.28 (3H, d, J=6.3Hz), 1.29 (3H, d, J=6.3Hz), 3.06 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=9.4Hz), 4.03 (1H, m), 4.38 (2H, t, J=9.4Hz), 4.41 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=3.9Hz), 6.45 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 7.01 (1H, t, J=2.0Hz), 7.06 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.87 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 471.15898(M+H)+。
　（実施例１４）
（３Ｓ）－３－｛３－［５－（４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝ブタン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　公知｛Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（シンセシス）９巻、１３５７－１３６０項（２００３年）｝の（２Ｒ）－４－｛［（１，１－ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ｝－２－ブタノール(４６０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン（３６０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，６３０μＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液に実施例（６ａ）で合成した化合物（２２０ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して加え、窒素雰囲気下室温で６時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％～８０％）を用いて精製した。
　得られた粗精製物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，５６０μＬ，０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７０％～１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１２１ｍｇ，収率４７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.85 (1H, m), 2.04 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.77-3.88 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=9.4Hz), 4.38 (2H, t, J=9.4Hz), 4.63 (1H, m), 6.44-6.48 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=3.5Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 7.03 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.88 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 471.15898(M+H)+。
　（実施例１５）
２－［５－（３－｛［（１Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルプロピル］オキシ｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　（実施例１４）で合成した化合物（７２．５ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ)を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、０℃にてビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（７０μＬ，０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７０％～１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４７．３ｍｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.37 (3H, d, J=6.3Hz), 2.00-2.13 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.98 (2H, t, J=9.4Hz), 4.41 (2H, t, J=9.4Hz), 4.50-4.72 (3H, m), 6.51 (1H, d, J=3.9Hz), 6.53 (1H, t, J=2.0Hz), 6.76 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, brs), 6.96 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6Hz).
MS (ESI) m/z: 473.15464(M+H)+。
　（実施例１６）
｛（５Ｒ）－２－［５－（３－メトキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（１６ａ）５－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　２，５－ジクロロピリジン（１．４９ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃にてナトリウムチオメトキシド（７８３ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、無色油状の化合物（１．５８ｇ）を得た。
　これを塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、ｍ－クロロ過安息香酸（約６５％，５．２５ｇ，約２０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、窒素雰囲気下０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２５％～４５％）を用いて精製することで白色固体の目的化合物（１．６３ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.24 (3H, s), 7.95 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 191.98866 (M+H)+.
（１６ｂ）３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール
　実施例（１ａ）で合成した化合物（５．０５ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（９．４７ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（６３４ｍｇ，０．７７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２．２４ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で無色油状の目的化合物（４．４９ｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (12H, s), 3.80 (3H, s), 4.91 (1H, s), 6.53 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.86 (1H, d, J= 2.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (FAB) m/z: 251 (M+H)+.
（１６ｃ）ｔ－ブチル　２，５－ジブロモ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
　ｔ－ブチル　１－ピロールカルボキシレート（４６．６８ｇ，２７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解し－７８℃に冷却した、これにＮ－ブロモスクシンイミド（１００．４８ｇ，５６５ｍｍｏｌ）を少しずつ１時間かけて加えた。反応液を自然に昇温させ室温で１８時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して亜硫酸ナトリウム（３６．４３ｇ）を加えて３０分撹拌した後、ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて生じた沈殿をセライト濾過により除去した。減圧下濾液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１％～５％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（５２．６９ｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.65 (9H, s), 6.25 (2H, s).
MS (EI) m/z: 323(M+)。
　（１６ｄ）２－ベンジル　１－ｔ－ブチル　５－ブロモ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート
　実施例（１６ｃ）で合成した化合物（１０．９８ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１３５ｍＬ）に溶解し－７８℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（２．７７ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液，１２．８ｍＬ，３５．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１時間撹拌した。反応液にベンジル　クロロホルメート（６．２５ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し３０分撹拌した。反応液を室温まで徐々に昇温しながら１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）とジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１％～９％）を用いて精製することにより、赤茶色油状の目的化合物（８．８０ｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.56 (9H, s), 5.26 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.28-7.39 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 380(M+H)+.
（１６ｅ）２－ベンジル　１－ｔ－ブチル　５－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート
　実施例（１６ｄ）で合成した化合物（７．７８ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）と実施例（１６ｂ）で合成した化合物（４．２６ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（４２０ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．９３ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５５℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％～３０％）を用いて精製することにより、赤茶色油状の目的化合物（５．２０ｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.41 (9H, s), 3.78 (3H, s), 5.05 (1H, s), 5.31 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.41 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.30-7.43 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 424 (M+H)+.
（１６ｆ）ベンジル　５－（３－メトキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（１６ｅ）で合成した化合物（２．９６ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）と実施例（１６ａ）で合成した化合物（１．３９ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（６．８６ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下１００℃で２時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２５％～５０％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１．２３ｇ，収率３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.23 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 7.35-7.45 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.27 (1H, br s)。
　（１６ｇ）５－（３－メトキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（１６ｆ）で合成した化合物（１．２２ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（８７２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間半撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的化合物（９５４ｍｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.23 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.56-6.60 (2H, m), 6.89 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.01 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.44 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 389 (M+H)+.
（１６ｈ）Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－（３－メトキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（１６ｇ）で合成した化合物（９４６ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（－）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（５７４ｍｇ，６．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１．９８ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（９４９ｍｇ，８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.16-3.24 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.48-3.60 (4H, m), 3.79-3.86 (1H, m), 3.84 (3H, s), 6.46-6.51 (2H, m), 6.55 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.88 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 462 (M+H)+.
（１６ｉ）Ｎ－｛（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝－５－（３－メトキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（１６ｈ）で合成した化合物（９４０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ，６．１３ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（５２５μＬ，２．４５ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２５８ｍｇ，２．１１ｍｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で２１時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％～７５％）を用いて精製することで、白色固体の目的物（１．０５ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.05-1.15 (21H, m), 3.11 (1H, d, J = 4.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.36-3.43 (1H, m), 3.65-3.91 (4H, m), 3.85 (3H, s), 6.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.51 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.52 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 618 (M+H)+。
　（１６ｊ）５－（３－メトキシ－５－｛５－［（５Ｒ）－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（１６ｉ）で合成した化合物（１．０４ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（５９４ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ，７．５７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で２時間撹拌した後、１時間加熱還流した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０．５％～３％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（９５５ｍｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.02-1.14 (21H, m), 3.23 (3H, s), 3.83-3.91 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 14.3, 9.6 Hz), 4.73-4.79 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.83 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.95 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (FAB) m/z: 600 (M+H)+.
（１６ｋ）｛（５Ｒ）－２－［５－（３－メトキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
　実施例（１６ｊ）で合成した化合物（９４３ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．７０ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％～７％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（５９６ｍｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.00 (1H, br s), 3.23 (3H, s), 3.68-3.83 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.03 (1H, dd, J = 14.3, 10.0 Hz), 4.75-4.82 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.83 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 444.12012 (M+H)+。
　（実施例１７）
｛（５Ｒ）－２－［５－（３－エトキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（１７ａ）１－ブロモ－３－エトキシ－５－メトキシベンゼン
　実施例（１ａ）で合成した化合物(４．１０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ)を，Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、ヨードエタン（２．４３ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．００ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で２５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過により炭酸カリウムを除去した後、１規定塩酸（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％～３０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４．７５ｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.40 (3H, t, J=7.0Hz), 3.77 (3H, s), 3.99 (2H, q, J=7.0Hz), 6.38 (1H, m), 6.65 (1H, m), 6.66 (1H, m).
（１７ｂ）３－ブロモ－５－エトキシフェノール
　実施例（１７ａ）で合成した化合物（４．７５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（１．５６ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（４．１９ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.40 (3H, t, J=7.0Hz), 3.98 (1H, q, J=7.0Hz), 6.32 (1H, t, J=2.0Hz), 6.60 (1H, brs), 6.64 (1H, t, J=2.0Hz).
（１７ｃ）３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール
　実施例（１７ｂ）で合成した化合物（４．１９ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．３５ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（７９０ｍｇ，０．９６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９．４７ｇ，９６．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（３．２２ｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (12H, s), 1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 4.04 (2H, q, J=7.0Hz), 6.52 (1H, t, J=2.4Hz), 6.83 (1H, t, J=2.4Hz), 6.92 (1H, t, J=2.0Hz)。
　（１７ｄ）エチル　５－（３－エトキシ－５－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（１７ｃ）で合成した化合物（３．２２ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）と、実施例（１ｇ）で合成した化合物（４．６６ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（３００ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４０ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で１９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を滴下した。窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～４０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（３．１８ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 4.05 (2H, q, J=7.0Hz), 4.36 (2H, q, J=7.0Hz), 6.38 (1H, m), 6.50 (1H, t, J=2.7Hz), 6.69 (1H, brs), 6.77 (1H, m), 6.94 (1H, t, J=2.7Hz), 9.73 (1H, brs).
（１７ｅ）エチル　５－（３－エトキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（１７ｄ）で合成した化合物（３．１８ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解した。実施例（１６ａ）で合成した化合物（２．４３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．３ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１７時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３．１３ｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.38 (3H, t, J=7.0Hz), 1.45 (3H, t, J=7.0Hz), 3.24 (3H, s), 4.07 (2H, q, J=7.0Hz), 4.35 (2H, q, J=7.0Hz), 6.53 (1H, m), 6.55 (1H, m), 6.86 (1H, brs), 6.94 (1H, m), 6.97 (1H, brs), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.24 (1H, brs).
（１７ｆ）Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－（３－エトキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（１７ｅ）で合成した化合物（３．１８ｇ, ７．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下２時間加熱還流した。反応液に２規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－（－）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（１．７０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（５．２０ｇ, ２８．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（９７２ｍｇ，収率２８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.44 (3H, t, J=7.0Hz), 3.23 (3H, s), 3.52-3.63 (4H, m), 3.84 (1H, m), 4.06 (2H, q, J=7.0Hz), 6.41 (1H, brs), 6.51 (1H, m), 6.54 (1H, brs), 6.64 (1H, m), 6.85 (1H, brs), 6.97 (1H, brs), 7.44 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 8.04 (1H, d, J=8.6Hz), 8.47 (1H, d, J=2.4Hz), 9.72 (1H, brs)。
　（１７ｇ）５－（３－エトキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－｛（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（１７ｆ）で合成した化合物（９７２ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（４８３μＬ，２．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８６０μＬ, ６．１７ｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２５０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で５０時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％～６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（９７５ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.01-1.14 (21H, m), 1.44 (3H, t, J=7.0Hz), 3.23 (3H, s), 3.38 (1H, m), 3.60-3.78 (3H, m), 3.86 (1H, m), 4.05 (2H, q, J=7.0Hz), 6.43 (1H, brs), 6.48-6.53 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.87 (1H, brs), 6.99 (1H, brs), 7.43 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.04 (1H, d, J=8.6Hz), 8.48 (1H, d, J=2.7Hz), 9.90 (1H, brs).
（１７ｈ）５－（３－エトキシ－５－｛５－［（５Ｒ）－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（１７ｇ）で合成した化合物（９７５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（５４０ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０８ｍＬ, ７．７５ｍｏｌ）を用い、実施例（５ｅ）と同様の方法で白色固体の目的物（８５６ｍｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.95-1.12 (21H, m), 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 3.23 (3H, s), 3.80-3.88 (3H, m), 3.94 (1H, m), 4.04 (2H, q, J=7.0Hz), 4.74 (1H, m), 6.49-6.51 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=3.9Hz), 6.84 (1H, brs), 6.90 (1H, brs), 7.42 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.03 (1H, d, J=8.6Hz), 8.47 (1H, d, J=2.7Hz).
（１７ｉ）｛（５Ｒ）－２－［５－（３－エトキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
　実施例（１７ｈ）で合成した化合物（８５６ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，２．８０ｍＬ，２．８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５３８ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 3.22 (3H, s), 3.67 (1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 3.72 (1H, dd, J=7.0, 14.1Hz), 3.79 (1H, dd, J=3.1, 12.5Hz), 3.98 (1H, dd, J=9.8, 14.1Hz), 4.05 (2H, q, J=7.0Hz), 4.74 (1H, m), 6.40 (1H, d, J=3.5Hz), 6.50 (1H, t, J=2.0Hz), 6.61 (1H, d, J=3.5Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 6.97 (1H, t, J=2.0Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.7, 9.0Hz), 8.01 (1H, d, J=9.0Hz), 8.47 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 458.13858(M+H)+。
　（実施例１８）
［（５Ｒ）－２－｛５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（１８ａ）１－ブロモ－３－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン
　実施例（１ａ）で合成した化合物（４．１０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ)を，Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタン（２．９９ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．００ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で２５時間撹拌した。更に１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタン（２．９９ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で日間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過により炭酸カリウムを除去した後、１規定塩酸（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％～３０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（５．８４ｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.79 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=8.2Hz), 6.44 (1H, t, J=2.4Hz), 6.69 (1H, t, J=2.0Hz), 6.76 (1H, t, J=2.0Hz).
（１８ｂ）３－ブロモ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノール
　実施例（１８ａ）で合成した化合物（５．７６ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（１．５６ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（３．５７ｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ4.31 (2H, q, J=8.2Hz), 6.40 (1H, t, J=2.0Hz), 6.69 (1H, t, J=2.0Hz), 6.72 (1H, t, J=2.0Hz).
（１８ｃ）３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノール
　実施例（１８ｂ）で合成した化合物（３．５７ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．０２ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（５４０ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．４８ｇ，６６．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（４．１１ｇ，収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (12H, s), 4.35 (2H, q, J=8.2Hz), 6.59 (1H, t, J=2.4Hz), 6.90 (1H, d, J=2.4Hz), 6.94 (1H, d, J=2.4Hz)。
　（１８ｄ）エチル　５－［３－ヒドロキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（１８ｃ）で合成した化合物（４．１１ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、実施例（１ｇ）で合成した化合物（４．９３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（３２０ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６０ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を用い、実施例（１７ｄ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（３．３８ｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.40 (3H, t, J=7.0Hz), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 6.43 (1H, t, J=2.4Hz), 6.52 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.73 (1H, t, J=2.0Hz), 6.90 (1H, brs), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 9.84 (1H, brs).
（１８ｅ）エチル　５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（１８ｄ）で合成した化合物（３．３８ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解した。実施例（１６ａ）で合成した化合物（２．１６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．０ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１７時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～６０％）を用いて精製することにより、淡褐色固体の目的化合物（３．５３ｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.38 (3H, t, J=7.0Hz), 3.24 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7.0Hz), 4.41 (2H, q, J=7.8Hz), 6.55 (1H, t, J=3.9Hz), 6.61 (1H, t, J=2.0Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.97 (1H, brs), 7.02 (1H, brs), 7.47 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.08 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.31 (1H, brs).
（１８ｆ）Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（１８ｅ）で合成した化合物（３．５３ｇ, ７．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下２時間加熱還流した。反応液に２規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－（－）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（１．７０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（５．２０ｇ, ２８．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（７２９ｍｇ，収率１９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.17 (3H, s), 3.29 (1H, m), 3.34-3.50 (3H, m), 3.37 (1H, m), 4.40 (2H, q, J=8.2Hz), 6.36 (1H, m), 6.50 (1H, brs), 6.64 (1H, m), 6.98 (1H, brs), 7.08 (1H, brs), 7.34 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 7.93 (1H, d, J=8.6Hz), 8.36 (1H, d, J=2.7Hz), 10.99 (1H, brs)。
　（１８ｇ）Ｎ－｛（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝－５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（１８ｆ）で合成した化合物（７２９ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（３２５μＬ，１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５７８μＬ, ４．１５ｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１７０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で５０時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％～６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（５８３ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.00-1.14 (21H, m), 3.23 (3H, s), 3.34 (1H, m), 3.60-3.76 (3H, m), 3.84 (1H, m), 4.38 (2H, q, J=8.2Hz), 6.50 (1H, m), 6.56 (1H, brs), 6.62 (1H, m), 7.01 (1H, brs), 7.07 (1H, brs), 7.42 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.03 (1H, d, J=8.6Hz), 8.46 (1H, d, J=2.7Hz), 10.58 (1H, brs).
（１８ｈ）２－（メチルスルホニル）－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－５－｛５－［（５Ｒ）－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ]ピリジン
　実施例（１８ｇ）で合成した化合物（５８３ｍｇ，０．８５１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（３００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６００μＬ, ４．３０ｍｏｌ）を用い、実施例（５ｅ）と同様の方法で白色固体の目的物（５３１ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.98-1.12 (21H, m), 3.23 (3H, s), 3.78-3.92 (4H, m), 4.37 (2H, q, J=8.2Hz), 4.72 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=3.9Hz), 6.95 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.04 (1H, d, J=8.6Hz), 8.46 (1H, d, J=2.7Hz).
（１８ｉ）［（５Ｒ）－２－｛５－［３｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（２，２，２－トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル］メタノール
　実施例（１８ｈ）で合成した化合物（５３１ｍｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．６０ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２７０ｍｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.24 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 3.76 (1H, dd, J=7.4, 14.1Hz), 3.84 (1H, dd, J=3.1, 12.5Hz), 4.04 (1H, dd, J=9.4, 14.1Hz), 4.41 (2H, q, J=8.2Hz), 4.79 (1H, m), 6.45 (1H, d, J=3.9Hz), 6.58 (1H, brs), 6.66 (1H, d, J=3.9Hz), 6.94 (1H, brs), 7.02 (1H, brs), 7.46 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 512.11031(M+H)+。
　（実施例１９）
［（５Ｒ）－２－｛５－［３－（ジフルオロメトキシ）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（１９ａ）５－（３－ブロモ－５－メトキシフェノキシ）－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（１ａ）で合成した化合物（１０．８ｇ，５３．２ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解した。実施例（１６ａ）で合成した化合物（１１．２ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２．５ｇ，１６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（３００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～５０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１７．９ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.23 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.58 (1H, t, J=2.4Hz), 6.83 (1H, t, J=2.4Hz), 6.96 (1H, t, J=2.4Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.07 (1H, d, J=8.6Hz), 8.46 (1H, d, J=2.7Hz).
（１９ｂ）３－ブロモ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノール
　実施例（１９ａ）で合成した化合物（１７．９ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）、三臭化ホウ素(１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ)を用い、実施例（１ｃ）と同様の方法で白色固体の目的物（１７．２ｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.24 (3H, s), 6.53 (1H, t, J=2.0Hz), 6.81 (1H, t, J=2.0Hz), 6.92 (1H, t, J=2.0Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.6Hz), 8.46 (1H, d, J=2.4Hz).
（１９ｃ）５－［３－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（１９ｂ）で合成した化合物（３．７７ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、メチル　クロロ（ジフルオロ）アセテート（１．７４ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過により炭酸カリウムを除去した後、１規定塩酸（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～４０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２．３２ｇ，収率５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.24 (3H, s), 6.54 (1H, t, J=72.3Hz), 6.84 (1H, t, J=2.0Hz), 7.09 (1H, t, J=2.0Hz), 7.21 (1H, t, J=2.0Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.6Hz), 8.48 (1H, d, J=2.7Hz)。
　（１９ｄ）ベンジル　１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　ベンジルブロミド（２０ｍＬ，１６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３７．３２ｇ，２７０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下室温で撹拌しながら、ピロール－２－カルボン酸（５．０３ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、さらに１６時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。水（４００ｍＬ）とジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテル（２５ｍＬ）とヘキサン（７５ｍＬ）を加えて洗浄することで白色固体の目的物（２２．７０ｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.28 (1H, q, J = 3.0 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.32-7.44 (5H, m), 9.14 (1H, br s).
（１９ｅ）ベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（１９ｄ）で合成した化合物（２５．０ｇ，１２４ｍｍｏｌ）をヘキサン（３７０ｍＬ）にけん濁させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６．０ｇ，６３．０ｍｍｏｌ）、４，４´－ジ－ｔ－ブチル－２，２´－ジピリジル（５００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、メトキシ（シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）ダイマー（６１７ｍｇ，０．９３１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（１５０ｍＬ）で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄することで、淡桃色固体の目的物（３２．７１ｇ，８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.32 (12H, s), 5.32 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 3.7, 2.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 9.45 (1H, br s).
MS (EI) m/z: 327 (M+).
（１９ｆ）ベンジル　５－［３－（ジフルオロメトキシ）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（１９ｃ）で合成した化合物（２．３２ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（２．５０ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１４５ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４４ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（２．３７ｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.24 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.58 (1H, t, J=72.7Hz), 6.80 (1H, t, J=2.4Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 7.11 (1H, t, J=2.4Hz), 7.20 (1H, t, J=1.6Hz), 7.35-7.45 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz)。
　（１９ｇ）５－［３－（ジフルオロメトキシ）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（１９ｆ）で合成した化合物（２．３７ｇ, ４．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１．００ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－（－）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（８４０ｍｇ，９．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（３．２０ｇ, １１．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（１．９３ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.25 (3H, s), 3.57-3.67 (4H, m), 3.87 (1H, m), 6.37 (1H, brs), 6.56 (1H, t, J=3.1Hz), 6.60 (1H, t, J=72.7Hz), 6.65 (1H, t, J=3.1Hz), 6.81 (1H, t, J=2.4Hz), 7.11 (1H, brs), 7.21 (1H, brs), 7.49 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz), 9.66 (1H, brs).
（１９ｈ）５－［３－（ジフルオロメトキシ）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（１９ｇ）で合成した化合物（１．９３ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（１．０８ｍＬ，５．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６２ｍＬ, １１．６ｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４８０ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２１時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％～６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（２．０８ｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.04-1.16 (21H, m), 3.07 (1H, t, J=3.9Hz), 3.39 (1H, m), 3.67 (1H, dd, J=6.3, 9.8Hz), 3.72 (1H, m), 3.78 (1H, dd, J=9.8, 10.2Hz), 3.87 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.54 (1H, t, J=3.5Hz), 6.58 (1H, t, J=72.7Hz), 6.63 (1H, t, J=3.5Hz), 6.78 (1H, brs), 7.12 (1H, brs), 7.21 (1H, brs), 7.48 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.09 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz), 9.76 (1H, brs)。
　（１９ｉ）５－［３－（ジフルオロメトキシ）－５－｛５－［（５Ｒ）－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ]－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（１９ｈ）で合成した化合物（２．０８ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．１７ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２２ｍＬ, １５．９ｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（１．４５ｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.03-1.12 (21H, m), 3.24 (3H, s), 3.81-3.91 (3H, m), 4.00 (1H, dd, J=9.4, 14.5Hz), 4.76 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=72.7Hz), 6.73 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75 (1H, brs), 7.10 (1H, t, J=2.0Hz), 7.20 (1H, brs), 7.48 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.08 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz).
（１９ｊ）［（５Ｒ）－２－｛５－［３－（ジフルオロメトキシ）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル］メタノール
　実施例（１９ｉ）で合成した化合物（１．４５ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．７４ｍＬ，２．７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．００ｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.24 (3H, s), 3.68-3.80 (2H, m), 3.85 (1H, d, J=12.1Hz), 4.01 (1H, m), 4.80 (1H, m), 6.47 (1H, brs), 6.58 (1H, t, J=73.1Hz), 6.67 (1H, brs), 6.77 (1H, brs), 7.09 (1H, brs), 7.20 (1H, brs), 7.48 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.08 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 480.10409(M+H)+。
　（実施例２０）
［（５Ｒ）－２－｛５－［３－（シクロプロピルオキシ）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（２０ａ）１，３－ジブロモ－５－（２－クロロエトキシ）ベンゼン
　３，５－ジブロモフェノール(７．００ｇ，２７．８ｍｍｏｌ)をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、２－クロロエタノール（２．２３ｍＬ，３３．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．０２ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，１５．２ｍＬ，３３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した残渣にジエチルエーテルを加え、生じた不溶物を濾過により除去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（９．７２ｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.80 (2H, t, J=5.9Hz), 4.20 (2H, t, J=5.9Hz), 7.02 (2H, d, J=2.0Hz), 7.29 (1H, t, J=2.0Hz).
（２０ｂ）１，３－ジブロモ－５－（ビニルオキシ）ベンゼン
　実施例（２０ａ）で合成した化合物（８．７４ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、０℃にてカリウム　ｔ－ブトキシド（４．１０ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した後、水（２００ｍＬ）を加えジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。減圧下溶媒を留去し、生じた不溶物を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的物（７．０６ｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ4.57 (1H, dd, J=2.0, 5.9Hz), 4.86 (1H, dd, J=2.0, 13.7Hz), 6.55 (1H, dd, J=5.9. 13.7Hz), 7.10 (2H, d, J=2.0Hz), 7.38 (1H, t, J=2.0Hz).
（２０ｃ）１，３－ジブロモ－５－（シクロプロピルオキシ）ベンゼン
　実施例（２０ｂ）で合成した化合物（９．７２ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（３００ｍＬ）に溶解し、－７８℃にてクロロ（ヨード）メタン(１４．８ｍＬ，２０３ｍｍｏｌ)、ジエチル亜鉛（１．０９Ｍヘキサン溶液，１００ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（８００μＬ，１０．４ｍｍｏｌ)を加えた。窒素雰囲気下、室温まで徐々に昇温させながら１時間撹拌し、更に７０℃で１７時間攪拌した。反応駅を室温まで冷却後、１規定塩酸（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的物（５．６２ｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.75-0.83 (4H, m), 3.71 (1H, m), 7.14 (2H, dd, J=0.8, 1.6Hz), 7.26 (1H, m)。
　（２０ｄ）３－ブロモ－５－（シクロプロピルオキシ）フェノール
　実施例（２０ｃ）で合成した化合物（５．６２ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、－７８℃にてブチルリチウム（１．６５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液，１２．８ｍＬ，２１．１ｍｍｏｌ)を加えた。－７８℃で１時間攪拌した後、トリメチル　ボレート（３．６４ｍＬ，３２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで徐々に昇温させながら１．５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、酢酸（３．６３ｍＬ，６３．４ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（７．４０ｍＬ，６５．３ｍｍｏｌ）を順に滴下した。室温で２１時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）を加えて分液した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～４０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４．９０ｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.74-0.80 (4H, m), 3.69 (1H, m), 5.16 (1H, m), 6.47 (1H, t, J=2.4Hz), 6.63 (1H, t, J=2.4Hz), 6.81 (1H, t, J=2.4Hz).
（２０ｅ）５－［３－ブロモ－５－（シクロプロピルオキシ）フェノキシ］－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（２０ｄ）で合成した化合物（４．４１ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解した。実施例（１６ａ）で合成した化合物（４．００ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．００ｇ，５７．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～６０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（６．００ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.78-0.83 (4H, m), 3.23 (3H, s), 3.72 (1H, m), 6.70 (1H, t, J=2.4Hz), 6.84 (1H, t, J=2.4Hz), 7.26 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.07 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J=2.7Hz).
（２０ｆ）ベンジル　５－［３－（シクロプロピルオキシ）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（２０ｅ）で合成した化合物（６．００ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（６．６４ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（３９０ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．４７ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（６．２３ｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.78-0.85 (4H, m), 3.23 (3H, s), 3.77 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.73 (1H, t, J=2.0Hz), 6.87 (1H, t, J=2.0Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 7.10 (1H, t, J=2.0Hz), 7.34-7.47 (6H, m), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, brs), 9.35 (1H, brs)。
　（２０ｇ）５－［３－（シクロプロポキシ）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（２０ｆ）で合成した化合物（２．６２ｇ, ５．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１．５０ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で４．５時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－（－）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（７１０ｍｇ，７．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（３．５９ｇ, １３．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（２．１４ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.78-0.82 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.41-3.56 (5H, m), 3.76 (1H, m), 3.78 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.65 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.59 (1H, t, J=2.0Hz), 6.70 (1H, m), 6.90 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (1H, t, J=2.0Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.01 (1H, d, J=8.6Hz), 8.45 (1H, d, J=2.7Hz), 10.20 (1H, brs).
（２０ｈ）５－［３－（シクロプロピルオキシ）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（２０ｇ）で合成した化合物（２．１４ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（１．２２ｍＬ，５．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８４ｍＬ, １３．２ｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（５４０ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％～６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（２．００ｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.80-0.85 (4H, m), 1.05-1.15 (21H, m), 3.11 (1H, d, J=4.3Hz), 3.24 (3H, s), 3.40 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.71-3.80 (3H, m), 3.87 (1H, m), 6.38 (1H, t, J=3.9Hz), 6.51 (1H, t, J=3.1Hz), 6.62 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.70 (1H, t, J=2.4Hz), 6.87 (1H, brs), 7.46 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.58 (1H, brs)。
　（２０ｉ）５－［３－（シクロプロピルオキシ）－５－｛５－［（５Ｒ）－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ]－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（２０ｈ）で合成した化合物（２．００ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．１４ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１７ｍＬ, １５．６ｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（１．７９ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.80-0.84 (4H, m), 1.02-1.12 (21H, m), 3.23 (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.82-3.91 (3H, m), 4.00 (1H, dd, J=9.8, 14.1Hz), 4.76 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.67 (1H, t, J=2.4Hz), 6.73 (1H, d, J=3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=1.6Hz), 7.14 (1H, t, J=1.6Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.05 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz).
（２０ｊ）［（５Ｒ）－２－｛５－［３－（シクロプロピルオキシ）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル］メタノール
　実施例（２０ｉ）で合成した化合物（１．７９ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，３．４３ｍＬ，３．４３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．２６ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.79-0.84 (4H, m), 3.23 (3H, s), 3.68-3.79 (3H, m), 3.85 (1H, dd, J=3.1, 12.5Hz), 4.03 (1H, dd, J=9.8, 14.1Hz), 4.79 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=3.9Hz), 6.69 (1H, t, J=2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=1.6Hz), 7.13 (1H, t, J=1.6Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.04 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 470.13858(M+H)+。
　（実施例２１）
５－（３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－メトキシフェノキシ）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（２１ａ）ベンジル　５－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（１ａ）で合成した化合物（５．００ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（８．４６ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（６００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．８１ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で茶色固体の目的化合物（５．８３ｇ，収率７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.83 (3H, s), 5.16 (1H, s), 5.34 (2H, s), 6.36 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.66 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.45-7.35 (5H, m), 9.32 (1H, s).
（２１ｂ）５－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（２１ａ）で合成した化合物（２．００ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（０．５０ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（１．４２ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400MHz): δ 3.87 (3H, dt, J = 91.6, 32.7 Hz), 6.44 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.56 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 3.9 Hz).
（２１ｃ）Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（２１ｂ）で合成した化合物（５００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．４７ｍｌ, ４．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４９３ｍｇ, ２．５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（－）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（２１５μＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％～１０％）を用いて精製することで白色固体の目的化合物（４００ｍｇ，６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.39 (2H, dd, J = 13.9, 6.6 Hz), 3.51-3.58 (3H, m), 3.79-3.82 (4H, m), 6.29 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.69 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.75 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 3.9 Hz)。
　（２１ｄ）Ｎ－｛（２Ｓ）－２－ジヒドロキシ－３－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝－５－｛３－メトキシ－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（２１ｃ）で合成した化合物（４００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．９１ｍＬ，６．５３ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（０．８４ｍＬ，３．９２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２３９ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）を用いて精製することで、白色固体の目的物（６１９ｍｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.07-1.13 (36H, m), 1.25-1.31 (6H, m), 3.42 (1H, ddd, J = 13.9, 7.1, 5.1 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 10.0, 6.1 Hz), 3.74 (1H, td, J = 7.0, 3.3 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.89 (1H, br s), 6.33 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.38 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.47 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.7, 2.7 Hz), 6.68 (2H, dd, J = 4.2, 2.2 Hz), 9.42 (1H, br s).
（２１ｅ）（５Ｒ）－２－（５－｛３－メトキシ－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
　実施例（２１ｄ）で合成した化合物（６１９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（３４８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２９８ｍｇ，収率５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.05 (18H, d, J = 5.5 Hz), 1.11 (19H, d, J = 6.6 Hz), 1.23-1.32 (6H, m), 3.81 (3H, s), 3.91-3.84 (3H, m), 4.02 (1H, dd, J = 14.1, 9.8 Hz), 4.73-4.78 (1H, m), 6.36 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.70 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.5 Hz).
（２１ｆ）３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－メトキシフェノール
　実施例（２１ｅ）で合成した化合物（２９７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．０９ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１０２ｍｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ 3.78 (1H, dd, J = 12.3, 5.3 Hz), 3.82 (3H, s), 3.93-3.99 (2H, m), 4.17 (1H, dd, J = 13.7, 9.8 Hz), 4.94-4.87 (1H, m), 6.31 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.68 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.06 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.98 (1H, s)。
　（２１ｇ）５－ヒドロキシピリジン－２－カルボン酸メチル
　２－ブロモ－５－フルオロピリジン（３．８０ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（４８４ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．３９ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０ｍＬ，４３．２ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、室温で３日間撹拌後、反応溶液中の不溶物をろ過した。水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(２．８７ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 4.01 (3H, s), 7.54 (1H, dt, J = 8.6, 3.9 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.6, 4.7 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（２１ｈ）５－（３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－メトキシフェノキシ）ピリジン－２－カルボン酸メチル
　実施例（２１ｆ）で合成した化合物（４２０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）と、実施例（２１ｇ）で合成した化合物（２２４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（７２３ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下１００℃にて１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（３３０ｍｇ，収率５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.73 (1H, dd, J = 12.2, 5.4 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 14.4, 7.6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 12.5, 3.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.05 (1H, dd, J = 14.2, 9.8 Hz), 4.85-4.79 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 424.15078 (M+H)+。
　（実施例２２）
５－（３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－メトキシフェノキシ）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（２２ａ）５－（３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－メトキシフェノキシ）ピリジン－２－カルボン酸
　実施例（２１ｈ）で合成した化合物（３００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、メタノール（１０ｍＬ）、水（４ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（８９ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下６０℃にて１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、２Ｎ塩酸を加え酸性にした。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝５％～１０％）を用いて精製することで白色固体の目的化合物（２９０ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400MHz): δ 3.81 (1H, dd, J = 13.2, 3.4 Hz), 3.89 (3H, s), 4.05-4.11 (2H, m), 4.23 (1H, t, J = 10.5 Hz), 5.51-5.47 (1H, m), 6.81 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.32 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（２２ｂ）５－（３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－メトキシフェノキシ）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
　実施例（２２ａ）で合成した化合物（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２９ｍｇ, ０．１９ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝３％～１０％）を用いて精製することで白色固体の目的化合物（２４ｍｇ，収率３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.03 (3H, d, J = 5.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 12.2, 5.4 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 3.84-3.86 (4H, m), 4.02 (1H, dd, J = 13.9, 10.0 Hz), 4.75-4.80 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.51 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.84 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 423.16652 (M+H)+。
　（実施例２３）
１－［５－（３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－メトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル］エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（２３ａ）５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
　５－フルオロ－２－ピリジンカルボン酸（２００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２３９ｍｇ, １．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７７ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５４３ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９８ｍＬ，７．０９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）を用いて精製することで白色固体の目的化合物（２１４ｍｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.44 (3H, s), 3.79 (3H, s), 7.52 (1H, td, J = 8.5, 2.9 Hz), 7.77 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 2.9 Hz).
（２３ｂ）１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノン
　実施例（２３ａ）で合成した化合物（２１３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。窒素雰囲気下、メチルマグネシウムヨージド（３．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，０．５８ｍＬ, １．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５％）を用いて精製することで無色油状液体の目的化合物（７０ｍｇ，収率４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.74 (3H, s), 7.54 (1H, td, J = 8.3, 2.0 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.5, 4.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（２３ｃ）１－［５－（３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－メトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル］エタノン
　実施例（２３ｂ）で合成した化合物（６３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と、実施例（２１ｆ）で合成した化合物（１２５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下８０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（３０ｍｇ，収率１７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.70 (3H, s), 3.72 (1H, dd, J = 12.1, 5.5 Hz), 3.82 (4H, td, J = 8.4, 5.3 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 12.1, 3.1 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 14.5, 9.8 Hz), 4.79-4.85 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.53 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 408.15504 (M+H)+。
　（実施例２４）
５－（３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－メトキシフェノキシ）－Ｎ－メチルピリジン－２－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（２４ａ）５－クロロピリジン－２－チオール
　窒素雰囲気下、２，５－ジクロロピリジン（５．００ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）に溶解し、二硫化ナトリウム九水和物（９．００ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、５Ｎ塩酸で中和した。生じた沈殿をろ取し、水およびヘキサンで洗浄後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～１０％）を用いて精製することで、黄色固体の目的化合物（２．２８ｇ，収率４６％）を得た
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.63 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.70 (1H, s).
（２４ｂ）５－クロロ－Ｎ－メチルピリジン－２－スルホンアミド
　実施例（２４ａ）で合成した化合物（１．００ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）／１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）に溶解し、－５℃に冷却した。反応液を０℃以下に保ちながら、氷冷した５％過塩素酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を滴下し、そのまま１５分間攪拌した。予め氷冷した分液ロートで有機層を抽出し、－７８℃に冷却して市販の４０％メチルアミン／メタノール溶液（１．３３ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）を加え、０℃に昇温して２時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～８０％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（８８９ｍｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.77 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.81 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（２４ｃ）５－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルピリジン－２－スルホンアミド
　実施例（２４ｂ）で合成した化合物（８８９ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１７２ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷した後、ｐ－メトキシベンジルクロリド（０．７０ｍＬ，５．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して３時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～２０％）を用いて精製することで、無色油状液体の目的化合物（８１７ｍｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.87 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
　（２４ｄ）５－（３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルピリジン－２－スルホンアミド
　実施例（２４ｃ）で合成した化合物（１０５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と、実施例（２１ｆ）で合成した化合物（１３９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（３１４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％～５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（９０ｍｇ，収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.79 (3H, s), 3.74 (2H, td, J = 12.1, 5.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.86-3.89 (4H, m), 4.04 (1H, dd, J = 14.3, 9.6 Hz), 4.37 (2H, s), 4.78-4.84 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86-6.88 (3H, m), 6.98 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（２４ｅ）５－（３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－メトキシフェノキシ）－Ｎ－メチルピリジン－２－スルホンアミド
　窒素雰囲気下、実施例（２４ｄ）で合成した化合物（８１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）と塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（４３ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.76 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 12.7, 4.9 Hz), 3.76-3.81 (1H, m), 3.86-3.89 (4H, m), 4.04 (1H, dd, J = 14.2, 9.8 Hz), 4.81 (1H, s), 5.05 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.99 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 459.13442 (M+H)+。
　（実施例２５）
｛（５Ｒ）－２－［５－（３－｛［６－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（２５ａ）２－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－５－クロロピリジン
　実施例（２４ａ）で合成した化合物（１．００ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）／１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）に溶解し、－５℃に冷却した。反応液を０℃以下に保ちながら、氷冷した７％過塩素酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を滴下し、そのまま１５分間攪拌した。予め氷冷した分液ロートで有機層を抽出し、－７８℃に冷却して市販のアゼチジン塩酸塩（２．２４ｍｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁液（１０ｍＬ）を加え、０℃に昇温して３０分間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％～６０％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（７３５ｍｇ，収率４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.19-2.25 (2H, m), 4.10 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz).
（２５ｂ）｛（５Ｒ）－２－［５－（３－｛［６－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
　実施例（２５ａ）で合成した化合物（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）と、実施例（２１ｆ）で合成した化合物（１６１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（２８０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％～５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１１１ｍｇ，収率５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.18-2.24 (2H, m), 3.72 (1H, dd, J = 12.2, 5.4 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.86-3.89 (4H, m), 4.05 (1H, dd, J = 14.2, 9.8 Hz), 4.10 (4H, t, J = 7.8 Hz), 4.82 (1H, s), 6.51 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.76 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.99 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 485.14698 (M+H)+。
　（実施例２６）
［（５Ｒ）－２－｛５－［３－メトキシ－５－（｛６－［（メトキシメチル）スルホニル］ピリジン－３－イル｝オキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（２６ａ）５－クロロ－２－［（メトキシメチル）チオ］ピリジン
　実施例（２４ａ）で合成した化合物（２００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．３０ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）、メトキシメチルクロリド（０．２３ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～２０％）を用いて精製することで、無色油状液体の目的化合物（１８８ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.51 (3H, s), 3.37 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 3.1, 8.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（２６ｂ）５－クロロ－２－［（メトキシメチル）スルホニル］ピリジン
　実施例（２６ａ）で合成した化合物（１８７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ｍ－クロロ過安息香酸（５２４ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、０℃で７５分間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１８７ｍｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.66 (3H, s), 4.88 (2H, s), 7.98 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz).
（２６ｃ）［（５Ｒ）－２－｛５－［３－メトキシ－５－（｛６－［（メトキシメチル）スルホニル］ピリジン－３－イル｝オキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル］メタノール
　実施例（２６ｂ）で合成した化合物（１８５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）と、実施例（２１ｆ）で合成した化合物（３６０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２３１ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０．５％～４％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（２２９ｍｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.67 (3H, s), 3.75 (1H, dd, J = 12.2, 5.4 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 14.6, 7.3 Hz), 3.86-3.91 (4H, m), 4.08 (1H, dd, J = 14.2, 9.8 Hz), 4.81-4.87 (3H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.01 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 2.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 474.13312 (M+H)+。
　（実施例２７）
｛（５Ｒ）－２－［５－（３－｛［６－（シクロプロピルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－メトキシフェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（２７ａ）５－クロロ－２－［（３－クロロプロピル）チオ］ピリジン
　実施例（２４ａ）で合成した化合物（６００ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．９５ｍＬ，４．９４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－クロロプロパン（０．６１ｍＬ，６．１８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、真空乾燥することで、無色油状液体の目的化合物（８４６ｍｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.21-2.14 (2H, m), 3.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 5.1, 3.1 Hz).
（２７ｂ）５－クロロ－２－［（３－クロロプロピル）スルホニル］ピリジン
　実施例（２７ａ）で合成した化合物（８４６ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷後、ｍ－クロロ過安息香酸（２．０２ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～２０％）を用いて精製することで、無色油状液体の目的化合物（７３３ｍｇ，収率７６％）を得た。 
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.26-2.31 (2H, m), 3.55-3.58 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
　（２７ｃ）５－クロロ－２－（シクロプロピルスルホニル）ピリジン
　実施例（２７ｂ）で合成した化合物（７３２ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、－３０℃に冷却後、カリウム－ｔ－ブトキシド（５８２ｍｇ，５．１８ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～２５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（３９７ｍｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.07-1.12 (2H, m), 1.37-1.41 (2H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
（２７ｄ）｛（５Ｒ）－２－［５－（３－｛［６－（シクロプロピルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－メトキシフェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
　実施例（２７ｃ）で合成した化合物（２６６ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）と、実施例（２１ｆ）で合成した化合物（４４０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３３８ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（９６ｍｇ，収率１７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.06-1.11 (2H, m), 1.37-1.41 (2H, m), 2.80 (1H, tt, J = 8.2, 4.3 Hz), 3.70-3.89 (6H, m), 4.04 (1H, dd, J = 14.3, 10.0 Hz), 4.85-4.78 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 470.13790 (M+H)+。
　（実施例２８）
｛（５Ｒ）－２－［５－（３－イソプロポキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（２８ａ）１－ブロモ－３－イソプロポキシ－５－メトキシベンゼン
　実施例（１ａ）で合成した化合物（３１．６２ｇ，１５５．７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解し、２－ブロモプロパン（２９．２５ｍＬ，３１１．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４．５７ｇ，４６７．２２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で３時間撹拌した。１規定塩酸（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１．０Ｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～１０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（３３．９５ｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.73 (3H, s), 4.41-4.50 (1H, m), 6.33 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.59-6.62 (2H, m).
（２８ｂ）３－ブロモ－５－イソプロポキシフェノール
　実施例（２８ａ）で合成した化合物（３３．９５ｇ，１３８．５１ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（１０．６８ｇ，１５２．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ａ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（３１．５２ｇ，収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 4.43-4.52 (1H, m), 5.14 (1H, s), 6.31 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.58 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.0 Hz).
（２８ｃ）３－イソプロポキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール
　実施例（２８ｂ）で合成した化合物（３１．５２ｇ，１３６．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５１．９６ｇ，２０４．６ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（３．３４ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６６．９３ｇ，６８２．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（３３．３６ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.33 (12H, s), 4.51-4.60 (1H, m), 5.00 (1H, s), 6.51 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz)。
　（２８ｄ）２－ベンジル　１－ｔ－ブチル　５－（３－ヒドロキシ－５－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート
　実施例（２８ｃ）で合成した化合物（２０．１７ｇ，７２．５１ｍｍｏｌ）、実施例（１６ｄ）で合成した化合物（２８．９５ｇ，７６．１４ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（２．９６ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９．１１ｇ，３５５．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で茶色油状の目的化合物（２７．５３ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.40 (9H, s), 4.46-4.55 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.58 (1H, s), 6.16 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.39 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 3.9 Hz), 7.30-7.43 (5H, m).
（２８ｅ）ベンジル　５－（３－ヒドロキシ－５－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（２８ｄ）で合成した化合物（９．９７ｇ，２２．０８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を滴下した。３０分撹拌後、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～３５％）を用いて精製することにより、淡茶色固体の目的化合物（６．２０ｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (6H, d, J = 5.9 Hz), 4.51-4.58 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.38 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.86 (1H, brs), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.32-7.46 (5H, m）.
（２８ｆ）ベンジル　５－（３－イソプロポキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（２８ｅ）で合成した化合物（６．２０ｇ，１７．６４ｍｍｏｌ）、実施例（１６ａ）で合成した化合物（３．４８ｇ，１８．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１７．２５ｇ，５２．９３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～５０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（６．２１ｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 4.52-4.61 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.51-6.54 (2H, m), 6.84 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.34-7.45 (6H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.33 (1H, brs)。
　（２８ｇ）５－（３－イソプロポキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（２８ｆ）で合成した化合物（６．２１ｇ，１２．２６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７０ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１．１７ｇ）を加えて水素雰囲気下に２時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで淡橙色固体の目的化合物（５．２０ｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 4.54-4.63 (1H, m), 6.54-6.57 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.49 (1H, brs).
（２８ｈ）Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－（３－イソプロポキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（２８ｇ）で合成した化合物（１．８３ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（－）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（１．００ｇ，１０．９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（２．０９ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（０．７９ｇ，３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.55-3.63 (4H, m), 3.82-3.86 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 6.39-6.43 (1H, br m), 6.48-6.52 (2H, m), 6.63 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.47 (1H, s).
（２８ｉ）Ｎ－｛（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝－５－（３－イソプロポキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（２８ｈ）で合成した化合物（０．７９ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（０．５２ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ, ８．０７ｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（７７９ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.04-1.16 (21H, m), 1.37 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.12 (1H, d, J = 4.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.36-3.44 (1H, m), 3.65-3.79 (3H, m), 3.84-3.90 (1H, m), 4.54-4.61 (1H, m), 6.33 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.49-6.52 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.82 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.41 (1H, brs)。
　（２８ｊ）５－（３－イソプロポキシ－５－｛５－［（５Ｒ）－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（２８ｉ）で合成した化合物（７７９ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（４２０ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ，４．８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的物（６９５ｍｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.03-1.12 (21H, m), 1.36 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.83-3.91 (4H, m), 4.54-4.59 (1H, m), 4.73-4.78 (1H, m), 6.49-6.51 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.80 (1H, t, J = 1.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.9 Hz).
（２８ｋ）｛（５Ｒ）－２－［５－（３－イソプロポキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
　実施例（２８ｊ）で合成した化合物（９２１ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．６１ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５３８ｍｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.36 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.69-3.79 (2H, m), 3.84 (1H, dd, J = 3.4, 12.7 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.8, 14.2 Hz), 4.53-4.61 (1H, m), 4.76-4.82 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.51 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.81 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 472.15594 (M+H)+。
　（実施例２９）
５－（３－イソプロポキシ－５－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－２－（メチルスルホニル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（２９ａ）Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］－５－（３－イソプロポキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（２８ｇ）で合成した化合物（５３０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、Ｄ－アラニノール（０．１５ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２０６ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．２８ｍＬ，２．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２６８ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％～１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（５３８ｍｇ，８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.83-2.87 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.59-3.65 (1H, m), 3.73-3.78 (1H, m), 4.21-4.28 (1H, br m), 4.52-4.60 (1H, m), 6.09 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.49 (1H, t, J = 3.1 Hz), 6.51 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.83 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.69 (1H, br s).
（２９ｂ）５－（３－イソプロポキシ－５－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（２９ａ）で合成した化合物（５３８ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（４０８ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ, ４．５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（３９５ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.92 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.27-4.37 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J = 8.2, 9.0 Hz), 4.57 (1H, q, J = 5.9 Hz), 6.50-6.52 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.81 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (EI) m/z: 455.1517 (M+)。
　（実施例３０）
｛２－［５－（３－イソプロポキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（３０ａ）メチル　Ｎ－｛［５－（３－イソプロポキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝セリネート
　実施例（２８ｇ）で合成した化合物（２．００ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）、ＤＬ-セリン　メチルエステル　塩酸塩（０．８２ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．７１ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（１．０６ｍＬ，９．６０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．１０ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２．３６ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (6H, d, J = 5.9 Hz), 2.84 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.24 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.98-4.09 (2H, m), 4.57 (1H, q, J = 5.9 Hz), 4.80-4.84 (1H, m), 6.50-6.52 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.77 (1H, br s).
(３０ｂ)メチル　２－［５－（３－イソプロポキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート
　実施例（３０ａ）で合成した化合物（２．３６ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．５８ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４６ｍＬ, １７．６３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．５２ｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.55-4.61 (2H, m), 4.66 (1H, t, J = 8.2 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 7.8, 10.6 Hz), 6.51-6.53 (2H, m), 6.80-6.82 (2H, m), 6.95 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.44 (1H, br s).
(３０ｃ)｛２－［５－（３－イソプロポキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール
　実施例（３０ｂ）で合成した化合物（４９８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１１４ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下３０分攪拌後、水（０．１２ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ）、水（０．３６ｍＬ）の順に加え、１０分間攪拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え５分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２９５ｍｇ，６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J = 4.3, 11.7 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 2.7, 11.7 Hz), 4.13 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.33-4.39 (1H, m), 4.39-4.43 (1H, m), 4.57 (1H, q, J = 5.9 Hz), 6.43 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.51 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 472.15279 (M+H)+。
　（実施例３１）
２－［５－（３－イソプロポキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　実施例（３０ｂ）で合成した化合物（６２０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（６．２１ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１時間加熱還流した。
反応液を２規定塩酸で中和し、減圧下溶媒を留去した。水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、白色固体の目的化合物（６００ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.21 (3H, s), 4.63 (1H, q, J = 5.9 Hz), 4.88-4.98 (2H, m), 5.01-5.07 (1H, m), 6.58 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.7 Hz), 13.72 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 486.13511 (M+H)+。
　（実施例３２）
２－［５－（３－イソプロポキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　（実施例３１）で合成した化合物（１５６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（７８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１２３ｍｇ, ０．６４ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１１８ｍｇ,０．９６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１１１ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (6H, d, J = 5.9 Hz), 2.97 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.25 (3H, s), 4.40-4.47 (1H, m), 4.55 (1H, q, J = 5.9 Hz), 5.00-5.07 (2H, m), 6.49-6.51 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.80 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.70 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 513.18300 (M+H)+。
　（実施例３３）
２－［５－（３－イソプロポキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　（実施例３１）で合成した化合物（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水溶液（２８％，０．１３ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（９５ｍｇ, ０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（６１ｍｇ, ０．４５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で５時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１４５ｍｇ，収率７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.37 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 4.55-4.66 (3H, m), 4.78 (1H, dd, J = 8.3, 10.3 Hz), 5.59 (1H, br s), 6.54 (2H, s), 6.60 (1H, br s), 6.83-6.85 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.49 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 485.14881 (M+H)+。
　（実施例３４）
２－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］ピラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（３４ａ）２－クロロ－５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］ピラジン
　５－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸（５．００ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを数滴加えた後、窒素雰囲気下５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈した。氷浴にて冷却しながらジイソプロピルエチルアミン（１８．７ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（４．３７ｍＬ，３９．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝３％～５％）を用いて精製することにより、茶色固体の目的化合物(５．３２ｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.34 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.53 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.84 (2H, t, J = 4.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.6 Hz).
（３４ｂ）（２Ｒ）－１－｛［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－オール
　（Ｒ）－（－）－１，２－プロパンジオール（２１．２３ｇ，２７９．０１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５８．３３ｍＬ，４１８．５２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３．４１ｇ，２７．９０ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（４２．０５ｇ，２７９．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～２０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（４３．７５ｇ，８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.12 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.46 (1H, br s), 3.35 (1H, dd, J = 7.8, 10.2 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 3.5, 10.2 Hz), 3.78-3.86 (1H, m).
（３４ｃ）｛［（２Ｓ）－２－（３－ブロモ－５－メトキシフェノキシ）プロピル］オキシ｝（ｔ－ブチル）ジメチルシラン
　実施例（１ａ）で合成した化合物（３３．４７ｇ，１６４．９ｍｍｏｌ）、実施例（３４ｂ）で合成した化合物（３７．７ｇ，１９７．８２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７．７４ｇ，１８１．３ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，７９．００ｍＬ，１８１．３４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２０ａ）と同様の方法で無色油状の目的化合物（５７．１９ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.04 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 5.1, 10.6 Hz), 3.74-3.78 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.34-4.41 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.64 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.69 (1H, t, J = 1.6 Hz)。
　（３４ｄ）３－ブロモ－５－［（１Ｓ）－２－｛［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－メチルエトキシ］フェノール
　実施例（３４ｃ）で合成した化合物（５７．１９ｇ，１５２ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（１１．５６ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ａ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（４５．５０ｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.04 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 5.1, 10.6 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 5.9, 10.6 Hz), 4.40-4.33 (1H, m), 6.34 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.58 (1H, s), 6.66 (1H, s).
（３４ｅ）ベンジル　５－｛３－［（１Ｓ）－２－｛［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－メチルエトキシ］－５－ヒドロキシフェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（３４ｄ）で合成した化合物（４５．５０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（４３．２６ｇ，１３２ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（５．１４ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７．０１ｇ，６３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（５６．７０ｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.05 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 5.5, 10.6 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 5.9, 10.6 Hz), 4.40-4.48 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.41 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.66 (1H, br s), 6.71 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.80 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 9.92 (1H, s).
（３４ｆ）ベンジル　５－｛３－ヒドロキシ－５－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（３４ｅ）で合成した化合物（３４．１２ｇ，７０．８４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，７９．００ｍＬ，７９．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（２２．００ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.70-3.79 (2H, m), 4.47-4.54 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.40 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.53 (1H, br s), 6.70 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.76 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 9.83 (1H, br s)。
　（３４ｇ）ベンジル　５－｛３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－ヒドロキシフェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（３４ｆ）で合成した化合物（４．８１ｇ，１３．０９ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（１００ｍＬ）に溶解し、－７８℃でビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（３．１４ｍＬ，１７．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素雰囲気下３０分攪拌後、自然に昇温させ０℃で再びビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（３．００ｍＬ，１６．２７ｍｍｏｌ）を加え３０分攪拌した。自然に昇温させ室温で２時間攪拌後、さらにビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（４．８０ｍＬ，２６．０３ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。エタノール（１０ｍＬ）を加え１０分攪拌後、水（４０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～４０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（４．００ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 4.41-4.69 (3H, m), 5.35 (2H, s), 6.32 (1H, br s), 6.41 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.73 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.81 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.33-7.46 (5H, m), 9.81 (1H, s).
（３４ｈ）ベンジル　５－｛３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－（｛５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］ピラジン－２－イル｝オキシ）フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（３４ｇ）で合成した化合物（１．５０ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）、（３４ａ）で合成した化合物（０．９６ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．６８ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％～５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２．２０ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.43-2.46 (2H, br m), 2.51-2.54 (2H, br m), 3.69-3.73 (2H, br m), 3.81-3.85 (2H, br m), 4.43-4.72 (3H, m), 5.32 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 2.7, 4.3 Hz), 6.68 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 4.3 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 8.35 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.31 (1H, br s)。
　（３４ｉ）５－｛３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－（｛５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］ピラジン－２－イル｝オキシ）フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（３４ｈ）で合成した化合物（２．２０ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（２．４ｇ）を加えて水素雰囲気下に６時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで淡黄色固体の目的化合物（１．５４ｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.53-2.67 (4H, br m), 3.68-3.88 (4H, br m), 4.37-4.70 (3H, m), 6.43 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.00-7.11 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.41 (1H, br s).
（３４ｊ）２－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］ピラジン
　実施例（３４ｉ）で合成した化合物（５００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－アミノ－２－プロパノール（１９４ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（５０５ｍｇ, ４．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４９６ｍｇ, ２．５９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１５時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝５％）を用いて精製した。
　得られた白色固体の化合物（３６０ｍｇ）、メタンスルホン酸無水物（１８５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８５μＬ，２．０３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で、白色固体の目的化合物（２４２ｍｇ，収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.44-2.48 (2H, br m), 2.51-2.55 (2H, br m), 3.55 (1H, dd, J = 7.4, 14.1 Hz), 3.70-3.74 (2H, br m), 3.81-3.86 (2H, br m), 4.09 (1H, dd, J = 9.4, 14.1 Hz), 4.44-4.72 (3H, m), 4.80-4.88 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.95 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.04 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 523.24603 (M+H)+。
　（実施例３５）
｛（５Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（３５ａ）ベンジル　５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（３４ｇ）で合成した化合物（９２４ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）と実施例（１６ａ）で合成した化合物（５０３ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．４４ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（１．６７ｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 4.45-4.70 (3H, m), 5.33 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 3.1, 3.9 Hz), 6.59 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.01 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.33-7.46 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.33 (1H, br s).
（３５ｂ）５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（３５ａ）で合成した化合物（１．６７ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（８２０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下に５時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（１．３１ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.21 (3H, s), 4.43-4.74 (3H, m), 6.51 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, s), 9.67 (1H, br s).
(３５ｃ)Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（３５ｂ）で合成した化合物（１．３１ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（－）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（０．６９ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（２．３９ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．２７ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.47-3.60 (4H, m), 3.79-3.83 (1H, br m), 4.44-4.73 (3H, m), 6.48 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 2.0, 3.9 Hz), 6.89 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.03 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.03 (1H, br s)。
　(３５ｄ)５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－｛（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（３５ｃ）で合成した化合物（１．２７ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（０．８０ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７４ｍＬ, １２．５１ｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．４６ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（１．４６ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.04-1.13 (21H, m), 1.36 (3H, dd, J = 6.3, 1.6 Hz), 3.13 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.23 (3H, s), 3.34-3.42 (1H, m), 3.64-3.78 (3H, m), 3.83-3.90 (1H, br m), 4.44-4.73 (3H, m), 6.38 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.72 (1H, s).
(３５ｅ)５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（５Ｒ）－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（３５ｄ）で合成した化合物（１．４６ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（７９０ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ，８．８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的物（１．２５ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.03-1.14 (21H, m), 1.36 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.82-3.94 (4H, m), 4.44-4.71 (3H, m), 4.72-4.79 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
(３５ｆ)｛（５Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
　実施例（３５ｅ）で合成した化合物（１．２５ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．３２ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（８３０ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.36 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.34 (1H, br s), 3.67-3.77 (2H, m), 3.82 (1H, dd, J = 3.1, 12.1 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 9.8, 13.7 Hz), 4.44-4.72 (3H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.00 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 490.14446 (M+H)+。
　（実施例３６）
５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－２－（メチルスルホニル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（３６ａ）５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（３５ｂ）で合成した化合物（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｄ－アラニノール（８０μＬ，１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（２７３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１２４ｍｇ，７３％）を得た。
1H -NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.26 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 2.92 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.23 (3H, s), 3.57-3.63 (1H, m), 3.72-3.78 (1H, m), 4.20-4.27 (1H, br m), 4.45-4.72 (3H, m), 6.11 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.48 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.01 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.87 (1H, br s).
（３６ｂ）５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（３６ａ）で合成した化合物（１２４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（９１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（８４ｍｇ，７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ  1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.28-4.37 (1H, m), 4.45-4.72 (4H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.85 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 474.14763(M+H)+。
　（実施例３７）
５－｛３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－（５－｛［（４Ｒ）－４－［２－（メチルチオ）エチル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）フェノキシ｝－２－（メチルスルホニル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（３７ａ）５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－（メチルチオ）プロピル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（３５ｂ）で合成した化合物（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｄ－メチオニノール（５１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（５１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（７６μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（７９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で無色油状の目的化合物（１７４ｍｇ，９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.72-3.82 (2H, m), 4.21-4.29 (1H, br m), 4.45-4.74 (3H, m), 6.41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz) 9.49 (1H, br s).
(３７ｂ)５－｛３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－（５－｛［（４Ｒ）－４－［２－（メチルチオ）エチル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）フェノキシ｝－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（３７ａ）で合成した化合物（１７８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１１６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（８８ｍｇ，５１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 1.75-1.90 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.49-2.63 (2H, m), 3.23 (3H, s), 4.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.24-4.32 (1H, m), 4.42-4.68 (4H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.02 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (FAB+) m/z: 534.1534 (M+H)+。
　（実施例３８）
｛（４Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（３８ａ）メチル　Ｎ－｛［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－セリネート
　実施例（３５ｂ）で合成した化合物（１．１０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、Ｌ-セリン　メチルエステル塩酸塩（０．４３ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．３８ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．５６ｍＬ，５．０６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．５８ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下２０時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％～８０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．２１ｇ，８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (3H, dd, J = 1.6, 6.6 Hz), 3.23 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.99-4.09 (2H, m), 4.44-4.72 (3H, m), 4.80-4.85 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.58 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.86 (1H, br s), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.02 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.75 (1H, br s).
(３８ｂ)メチル　（４Ｓ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート
　実施例（３８ａ）で合成した化合物（９１０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、－７８℃でビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（０．３９ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素雰囲気下３０分攪拌後、炭酸カリウム（０．３５ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を加え０℃で１０分攪拌し、自然に昇温させ室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（８１１ｍｇ，９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, dd, J = 1.6, 6.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.45-4.73 (5H, m), 4.91 (1H, dd, J = 7.8, 10.9 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.59 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.03 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（３８ｃ）｛（４Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール
　実施例(３８ｂ)で合成した化合物（９５０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でリチウムアルミニウムヒドリド（１４０ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下３０分攪拌後、水（０．１４ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）、水（０．４５ｍＬ）の順に加え、１０分間攪拌した。酢酸エチル（７０ｍＬ）を加え５分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（６０２ｍｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.38 (3H, dd, J = 1.6, 6.6 Hz), 3.23 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 3.1, 12.5 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 2.0, 12.5 Hz), 4.11-4.16 (1H, m), 4.31-4.41 (2H, m), 4.45-4.72 (3H, m), 6.37 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.89 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.04 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 490.14356 (M+H)+。
　（実施例３９）
２－｛（５Ｓ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（３９ａ）Ｎ－｛（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ブチル｝－５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（３５ｂ）で合成した化合物（２．５０ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）、公知｛Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー）６０巻、１２号、３９１０－３９１５項（１９９５年）｝の（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ブタン－１－アミン（２．０４ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（３．９８ｇ, １４．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（４．２３ｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.04-1.13 (21H, m), 1.37 (3H, dd, J=1.6, 6.3Hz), 1.77 (1H, m), 1.89 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.49 (1H, td, J=5.9, 14.1Hz), 3.72 (1H, ddd, 4.3, 5.9, 14.1Hz), 3.84 (2H, t, J=5.9Hz), 3.85 (1H, m), 4.47 (1H, d, J=5.1Hz), 4.56 (1H, d, J=11.7Hz), 4.59 (1H, d, J=5.1Hz), 4.65 (1H, d, J=11.7Hz), 4.67 (1H, m), 6.22 (1H, t, J=5.9Hz), 6.44 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.48 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4Hz), 6.86 (1H, t, J=2.4Hz), 7.01 (1H, t, J=2.0Hz), 7.28-7.37 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz), 9.60 (1H, brs).
（３９ｂ）５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－｛（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ブチル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（３９ａ）で合成した化合物（４．２３ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）を酢酸（８０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１．７０ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％～６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（２．２８ｇ，収率６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.04-1.17 (21H, m), 1.37 (3H, dd, J=1.6, 6.3Hz), 1.62-1.84 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.34 (1H, m), 3.68 (1H, ddd, J=3.9, 6.3, 14.1Hz), 3.93-4.09 (3H, m), 4.46 (1H, d, =4.7Hz), 4.58 (1H, d, J=4.7Hz), 4.68 (1H, m), 6.48 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4Hz), 6.64 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.88 (1H, t, J=2.0Hz), 7.03 (1H, t, J=2.0Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.76 (1H, brs)。
　（３９ｃ）５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（５Ｓ）－５－｛２－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（３９ｂ）で合成した化合物（２．２８ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．４６ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８１ｍＬ, ２０．２ｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で、白色固体の目的物（２．１０ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.02-1.15 (21H, m), 1.37 (3H, dd, J=0.8, 6.3Hz), 1.86 (1H, m), 1.96 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J=7.8, 14.1Hz), 3.87 (1H, m), 3.89 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=4.7Hz), 4.58 (1H, d, J=4.7Hz), 4.67 (1H, m), 4.91 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.5Hz), 6.56 (1H, t, J=2.0Hz), 6.73 (1H, d, J=3.5Hz), 6.88 (1H, brs), 7.03 (1H, brs), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.05 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz).
（３９ｄ）２－｛（５Ｓ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝エタノール
　実施例（３９ｃ）で合成した化合物（２．１０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，３．８２ｍＬ，３．８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．１５ｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 1.90 (1H, m), 1.98 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J=7.4, 14.1Hz), 3.85 (2H, t, J=6.3Hz), 4.05 (1H, dd, J=9.4, 14.1Hz), 4.44 (1H, d, J=4.7Hz), 4.56 (1H, d, J=4.7Hz), 4.66 (1H, m), 4.86 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.73 (1H, d, J=3.9Hz), 6.90 (1H, brs), 7.05 (1H, brs), 7.43 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.03 (1H, d, J=8.6Hz), 8.47 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 504.16046(M+H)+。
　（実施例４０）
２－｛（４Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（４０ａ）（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ブタン－２－オール
　（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）ブタン－１，２－ジオール（３．００ｇ，１５．３ｍｍｏｌ)を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（３．６０ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．４０ｍＬ, ４５．９ｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．８７ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～３０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的物（５．６４ｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.02-1.12 (21H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 2.86 (1H, d, J=3.1Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.7, 9.8Hz), 3.62-3.72 (3H, m), 3.86 (1H, m), 4.52 (2H, s), 7.28-7.35 (5H,m).
（４０ｂ）２－［（１Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝プロピル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
　実施例（４０ａ）で合成した化合物（５．６４ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、フタルイミド（２．５９ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．６２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，８．００ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素雰囲気下室温で３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～３０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（４．８７ｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.92-1.08 (21H, m), 2.06 (1H, m), 2.37 (1H, m), 3.46-3.58 (2H, m), 3.94 (1H, dd, J=6.3, 9.8Hz), 4.14 (1H, t, J=9.8Hz), 4.39 (2H, s), 4.59 (1H, m), 7.18-7.27 (5H, m), 7.65-7.70 (2H,m), 7.76-7.80 (2H, m).
（４０ｃ）（２Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－１－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ブタン－２－アミン
　実施例（４０ｂ）で合成した化合物（４．８７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン一水和物（４．９０ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下３時間加熱還流した。不溶物を濾過により除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、無色油状の目的物（３．３４ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.03-1.12 (21H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 3.03 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J=7.0, 9.8Hz), 3.58-3.68 (2H, m), 3.67 (1H, dd, J=4.3, 9.4Hz), 4.51 (2H, s), 7.27-7.35 (5H, m)。
　（４０ｄ）Ｎ－｛（１Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝プロピル］－５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（３５ｂ）で合成した化合物（１．９０ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）、実施例（４０ｃ）で合成した化合物（１．７５ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（３．６３ｇ, １３．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（２．３３ｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.03-1.13 (21H, m), 1.37 (3H, d, J=6.3Hz), 2.00-2.06 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 3.88 (1H, dd, J=2.7, 9.7Hz), 4.29 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=5.1Hz), 4.51 (2H, s), 4.58 (1H, d, J=5.1Hz), 4.67 (1H, m), 6.23 (1H, t, J=3.5Hz), 6.40 (1H, t, J=3.5Hz), 6.57 (1H, brs), 6.73 (1H, brd, J=8.2Hz), 6.85 (1H, brs), 6.99 (1H, brs), 7.27-7.37 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.54 (1H, brs).
（４０ｅ）Ｎ－｛（１Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（ヒドロキシメチル）プロピル］－５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（４０ｄ）で合成した化合物（２．３２ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，６．３５ｍＬ，６．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的物（１．４３ｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.37 (3H, dd, J=1.6, 6.7Hz), 1.93-2.07 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J=4.3, 7.4Hz), 3.68-3.80 (4H, m), 4.22 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=5.1Hz), 4.54 (2H, s), 4.58 (1H, d, J=5.1Hz), 4.68 (1H, m), 6.23 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.37 (1H, dd, J=3.1, 3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4Hz), 6.85(1H, t, J=2.0Hz), 6.99 (1H, t, J=2.0Hz), 7.05 (1H, brd, J=6.7Hz), 7.32-7.40 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz),  8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.54 (1H, brs)。
　（４０ｆ）５－｛３－（５－｛（４Ｒ）－４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－５－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］フェノキシ｝－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（４０ｅ）で合成した化合物（１．４３ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．０２ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９６ｍＬ，１４．１ｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的物（１．２９ｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (3H, dd, J=1.2, 6.3Hz), 1.82-1.92 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.55-3.61 (2H, m), 4.07 (1H, t, J=7.8), 4.33 (1H, m), 4.38-4.49 (4H, m), 4.55 (1H, d, J=4.7Hz), 4.63 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.54 (1H, t, J=2.4Hz), 6.73 (1H, d, J=3.9Hz), 6.88 (1H, t, J=2.0Hz), 7.03 (1H, t, J=2.0Hz), 7.24-7.34 (5H, m), 7.41 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.02 (1H, d, J=8.6Hz), 8.46 (1H, d, J=2.7Hz).
（４０ｇ）２－｛（４Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝エタノール
　実施例（４０ｆ）で合成した化合物（１．２９ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、－７８℃にて三臭化ホウ素 (１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，２．６１ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ)を加え、窒素雰囲気下室温で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（９８４ｍｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.38 (3H, dd, J=1.6, 6.3Hz), 1.73-1.96 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.82-3.95 (2H, m), 4.04 (1H, t, J=7.8Hz), 4.41 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=5.1Hz), 4.56 (1H, m), 4.58 (1H, d, J=5.1Hz), 4.70 (1H, m), 6.52 (1H, d, J=3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.0Hz), 6.78 (1H, d, J=3.9Hz), 6.91 (1H, brs), 7.08 (1H, brs), 7.46 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 504.16046(M+H)+。
　（実施例４１）
（１Ｓ）－１－｛（５Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝エタン－１，２－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（４１ａ）Ｎ－｛（２Ｓ）－２－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（３５ｂ）で合成した化合物（１．５４ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、公知｛Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（ケミカル　リサーチ　イン　トキシコロジー）１４巻、４号、３７９－３８８項（２００１年）｝の（１Ｓ）－２－アミノ－１－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エタノール（６９０ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（２．４５ｇ, ８．８５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（１．６５ｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.37 (3H, d, J=6.3Hz), 1.38 (3H, s), 1.46 (3H, s), 2.72 (1H, brd, J=5.1Hz), 3.24 (3H, s), 3.43 (1H, ddd, J=5.1, 6.3, 14.1Hz), 3.68 (1H, m), 3.90 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=12.1Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.46 (1H, d, J=4.7Hz), 4.58 (1H, d, J=4.7Hz), 4.68 (1H, m), 6.44 (1H, brt, J=5.1Hz), 6.50 (1H, t, J=3.1Hz), 6.58 (1H, t, J=2.4Hz), 6.61 (1H, t, J=3.1Hz), 6.87 (1H, brs), 7.01 (1H, brs), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.65 (1H, brs).
（４１ｂ）（１Ｓ）－１－｛（５Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝エタン－１，２－ジオール
　実施例（４１ａ）で合成した化合物（１．６４ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（１．２４ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３８ｍＬ, １７．１ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で２２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣を酢酸（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％～８％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（８５４ｍｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.36 (3H, dd, J=1.6, 6.7Hz), 3.13 (1H, brd, J=1.2Hz), 3.23 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J=5.9, 11.3Hz), 3.81 (1H, dd, J=3.5, 11.3Hz), 3.88 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.46 (1H, d, J=4.7Hz), 4.58 (1H, d, J=4.7Hz), 4.67 (1H, m), 4.68 (1H, d, J=5.5Hz), 6.49 (1H, d, J=3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4Hz), 6.73 (1H, d, J=3.9Hz), 6.88 (1H, t, J=2.0Hz), 7.04 (1H, t, J=2.0Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.05 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 520.15537(M+H)+。
　（実施例４２）
（１Ｒ）－１－｛（４Ｓ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝エタン－１，２－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（４２ａ）（１Ｓ）－２－｛［ｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－１－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エタノール
　公知｛Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ジャーナル　オブ　アメリカン　ケミカル　ソサイエティー）１２３巻、２４号、５６９５－５７０２項（２００１年）｝の（１Ｓ）－１－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エタン－１，２－ジオール(７．３４ｇ，４５．３ｍｍｏｌ)を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解し、ｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（１４．２ｍＬ，５４．６ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(１５．８ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ)、４－ジメチルアミノピリジン(５６０ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ) を加え、窒素雰囲気下室温で２３時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～３０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的物（１７．２ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.06 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.41 (3H, s), 2.43 (1H, d, J=5.5Hz), 3.63-3.72 (3H, m), 3.81 (1H, dd, J=7.0, 8.2Hz), 4.00 (1H, dd, J=6.3, 8.6Hz), 4.21 (1H, m), 7.37-7.47 (6H, m), 7.64-7.68 (4H, m).
（４２ｂ）（１Ｒ）－２－｛［ｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－１－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エチル　４－ニトロベンゾエート
　実施例（４２ａ）で合成した化合物（８．６５ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（５．４２ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．９３ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，１４．７ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２０ａ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（１０．７ｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.02 (9H, s), 1.31 (3H, s), 1.36 (3H, s), 3.97 (2H, d, J=3.5Hz), 4.05 (1H, dd, J=7.0, 8.6Hz), 4.13 (1H, m), 4.48 (1H, m), 5.34 (1H, m), 7.23-7.44 (6H, m), 7.60 (4H, t, J=7.8Hz), 8.20 (2H, d, J=8.2Hz), 8.31 (2H, d, J=8.2Hz).
（４２ｃ）（１Ｒ）－２－｛［ｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－１－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エタノール
　実施例（４２ｂ）で合成した化合物（１０．７ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、－７８℃にて水素化ジイソプロピルアルミニウム（１．０２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，４８．０ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ)を滴下した。窒素雰囲気下－２０℃で１．５時間攪拌した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～３０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的物（６．８７ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.07 (9H, s), 1.33 (3H, s), 1.34 (3H, s), 2.50 (1H, d, J=4.7Hz), 3.68 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J=5.5, 10.2Hz), 3.82 (1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.98 (1H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 7.36-7.46 (6H, m), 7.64-7.68 (4H, m)。
　（４２ｄ）２－｛（１Ｓ）－２－｛［ｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エチル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
　実施例（４２ｃ）で合成した化合物（６．８７ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２．７８ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．９６ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，８．６０ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２０ａ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（８．６５ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.03 (9H, s), 1.13 (3H, s), 1.14 (3H, s), 3.67-3.81 (3H, m), 3.94 (1H, dd, J=6.3, 8.6Hz), 4.08 (1H, m), 4.24 (1H, m), 7.27-7.44 (6H, m), 7.59-7.78 (8H, m).
（４２ｅ）（１Ｓ）－２－｛［ｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エタンアミン
　実施例（４２ｄ）で合成した化合物（８．６５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン一水和物（７．９２ｍＬ，１６３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１．５時間加熱還流した。不溶物を濾過により除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～５０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（５．８５ｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.06 (9H, s), 1.27 (3H, s), 1.31 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 3.64 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J=6.7, 8.2Hz), 3.99 (1H, dd, J=6.3, 8.2Hz), 4.18 (1H, m), 7.36-7.47 (6H, m), 7.64-7.70 (4H, m).
（４２ｆ）Ｎ－｛（１Ｓ）－２－｛［ｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エチル｝－５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（３５ｂ）で合成した化合物（１．５５ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、実施例（４２ｅ）で合成した化合物（１．７１ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（２．４７ｇ, ８．９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（２．６７ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.06 (9H, s), 1.33 (6H, s), 1.37 (3H, dd, J=1.6, 6.3Hz), 3.24 (3H, s), 3.46 (1H, td, J=5.9, 14.1Hz), 3.65 (1H, m), 3.71-3.81 (2H, m), 4.01 (1H, dd, J=6.3, 8.2Hz), 4.11 (1H, m), 4.47 (1H, d, J=4.7Hz), 4.59 (1H, d, J=4.7Hz), 4.67 (1H, m), 5.86 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.14 (1H, brt, J=5.9Hz), 6.39 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 6.97 (1H, t, J=2.4Hz), 7.30-7.50 (7H, m), 7.63-7.71 (4H, m), 8.07 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.38 (1H, brs)。
　（４２ｇ）Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（４２ｆ）で合成した化合物（２．６７ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，４．４３ｍＬ，４．４３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．５６ｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.36 (3H, s), 1.37 (3H, dd, J=1.7, 6.3Hz), 1.43 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.48 (1H, td, J=5.9, 14.1Hz), 3.72-3.82 (2H, m), 3.88 (1H, brs), 3.98-4.15 (3H, m), 4.47 (1H, d, J=4.7Hz), 4.59 (1H, d, J=4.7Hz), 4.68 (1H, m), 6.42 (1H, brt, J=5.5Hz), 6.51 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.59 (1H, t, J=2.4Hz), 6.64 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=2.0Hz), 7.01 (1H, t, J=2.0Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.58 (1H, brs).
（４２ｈ）（１Ｒ）－１－｛（４Ｓ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝エタン－１，２－ジオール
　実施例（４２ｇ）で合成した化合物（１．５６ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（１．１８ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２６ｍＬ, １６．２ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣を酢酸（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下５０℃で１７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％～８％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７１０ｍｇ，収率５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.35 (3H, dd, J=1.6, 6.3Hz), 3.22 (3H, s), 3.68-3.71 (3H, m), 3.80 (1H, dd, J=7.4, 14.1Hz), 3.98 (1H, dd, J=10.2, 14.1Hz), 4.45 (1H, d, J=4.7Hz), 4.57 (1H, d, J=4.7Hz), 4.62-4.70 (2H, m), 6.38 (1H, d, J=3.9Hz), 6.54 (1H, t, J=2.4Hz), 6.61 (1H, d, J=3.9Hz), 6.86 (1H, t, J=2.0Hz), 7.02 (1H, t, J=2.0Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.02 (1H, d, J=8.6Hz), 8.45 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 520.15537(M+H)+。
　（実施例４３）
｛（５Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（４３ａ）５－（メチルスルファニル）ピラジン－２－アミン
　２－アミノピラジン（５０．８ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．０Ｌ）に溶解し、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（９７．９ｇ，０．５５ｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加え、窒素雰囲気下０℃で２時間半撹拌した。反応液を室温まで戻し、析出物を濾別した。濾別した析出物は酢酸エチルを用いて洗浄した。母液を集めて減圧下溶媒を留去した。この操作を２回繰り返し得られた母液を減圧下溶媒留去することで黄色油状の化合物が得られた。
　これをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（７５．０ｇ，１．０７ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、水（１．５Ｌ）を加え、酢酸エチル（１．０Ｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～３０％）を用いて精製することにより、橙色固体の目的化合物（４２．５ｇ，収率５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.52 (3H, s), 4.41 (2H, br s), 7.92 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.6 Hz).
（４３ｂ）２－クロロ－５－（メチルスルファニル）ピラジン
　亜硝酸ナトリウム（５０．９ｇ，０．７４ｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に溶解し、
５Ｎ塩酸（１．０Ｌ）中に０℃で一時間かけて滴下した。その後、実施例（４３ａ）で合成した化合物（４０．４ｇ，０．２８ｍｏｌ）を０℃で４０分かけて加え、０℃で一時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１．０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～２０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１１．９ｇ，収率２６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.57 (3H, s), 8.24 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.2 Hz).
（４３ｃ）２－クロロ－５－（メチルスルホニル）ピラジン
　実施例（４３ｂ）で合成した化合物（１０．８２ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、ｍ－クロロ過安息香酸（約６５％，３７．４ｇ，約１４０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、窒素雰囲気下０℃で一時間半撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～５０％）を用いて精製することで白色固体の目的化合物（１０．１ｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.27 (3H, s), 8.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.09 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
　（４３ｄ）ベンジル　５－｛３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例(３４ｇ)で合成した化合物（９．７２ｇ，２６．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．００ｍＬ，７８．９４ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４．８２ｇ，３９．４７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶解し、室温でトリイソプロピルシリルクロリド（８．４５ｍＬ，３９．４７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～１５％）を用いて精製し、無色油状の目的物（１３．３２ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.10-1.13 (18H, m), 1.22-1.30 (3H, m), 1.35 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 4.41-4.66 (3H, m), 5.33 (2H, s), 6.42 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.68 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.70 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 9.17 (1H, br s).
(４３ｅ)５－｛３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（４３ｄ）で合成した化合物（１３．６５ｇ，２５．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（２．００ｇ）を加えて水素雰囲気下に４０分撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（１０．３７ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.11-1.14 (18H, m), 1.23-1.31 (3H, m), 1.35 (3H, dd, J = 1.5, 6.3 Hz), 4.43-4.67 (3H, m), 6.44 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.51 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.71 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.07 (1H, t, J = 2.4 Hz), 9.32 (1H, br s).
(４３ｆ)Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－｛３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（４３ｅ）で合成した化合物（３．５２ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（－）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（１．８４ｇ，２０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（６．４０ｇ，２０．２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（３．８３ｇ，９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.10-1.13 (18H, m), 1.23-1.29 (3H, m), 1.34 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.51-3.66 (4H, m), 3.84-3.89 (1H, m), 4.41-4.67 (3H, m), 6.40 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.45 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.54 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.71 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.76 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.81 (1H, br s)。
　(４３ｇ)５－｛３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝－Ｎ－｛（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（４３ｆ）で合成した化合物（３．８３ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（２．４２ｍＬ，１１．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．２５ｍＬ, ３７．６４ｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．３８ｇ，１１．２９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で８時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～５０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（５．０１ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.05-1.14 (42H, m), 1.35 (3H, dd, J = 1.2, 6.3 Hz), 3.38-3.45 (1H, m), 3.66-3.79 (3H, m), 3.85-3.91 (1H, br m), 4.42-4.66 (3H, m), 6.30-6.35 (1H, br m), 6.40 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.46 (1H, t, J = 2.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.69 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.71 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.38 (1H, br s).
（４３ｈ）（５Ｒ）－２－（５－｛３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
　実施例（４３ｇ）で合成した化合物（５．０１ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（２．７０ｇ，１５．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１９ｍＬ, ３０．０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で橙色油状の目的物（４．１５ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.03-1.15 (39H, m), 1.24-1.29 (3H, m), 1.34 (3H, dd, J = 1.2, 6.3 Hz), 3.84-3.90 (3H, m), 4.01 (1H, dd, J = 9.4, 14.1 Hz), 4.40-4.65 (3H, m), 4.71-4.78 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.72-6.68 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz)。
　（４３ｉ）３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノール
　実施例（４３ｈ）で合成した化合物（４．１５ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１３．５０ｍＬ，１３．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２．０２ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, dd, J = 1.2, 6.3 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 5.5, 12.1 Hz), 3.93-3.99 (2H, m), 4.18 (1H, dd, J = 9.8, 13.3 Hz), 4.42-4.69 (3H, m), 4.87-4.94 (1H, m), 6.34 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.70 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.08 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.99 (1H, br s).
（４３ｊ）｛（５Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
　実施例（４３ｉ）で合成した化合物（１２０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、実施例（４３ｃ）で合成した化合物（６９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１３２ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, dd, J = 1.2, 6.3 Hz), 3.22 (3H, s), 3.64-3.73 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J = 3.1, 12.5 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.8, 14.1 Hz), 4.43-4.69 (3H, m), 4.70-4.77 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.62-6.64 (2H, m), 6.96 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.06 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.45 (1H, s), 8.77 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 491.13903 (M+H)+。
　（実施例４４）
｛（４Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（４４ａ）メチル　Ｎ－［（５－｛３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］－Ｌ－セリネート
　実施例（４３ｅ）で合成した化合物（７．０１ｇ，１６．０９ｍｍｏｌ）、Ｌ-セリン　メチルエステル塩酸塩（２．７５ｇ，１７．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２．３９ｇ，１７．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（３．５４ｍＬ，３２．１９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３．７０ｇ，１９．３１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（７．８８ｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.12 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.22-1.32 (3H, m), 1.35 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.82 (3H, s), 3.99-4.10 (2H, m), 4.41-4.66 (3H, m), 4.82-4.86 (1H, m), 6.41 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.70 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.72-6.75 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.57 (1H, br s).
（４４ｂ）メチル　（４Ｓ）－２－（５－｛３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート
　実施例（４４ａ）で合成した化合物（７．７７ｇ，１４．４８ｍｍｏｌ）、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（３．４７ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．００ｇ，２１．７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（３８ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（７．２１ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.12 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.23-1.31 (3H, m), 1.35 (3H, dd, J = 1.5, 6.3 Hz), 3.82 (3H, s), 4.42-4.68 (5H, m), 4.91 (1H, dd, J = 7.8, 10.7 Hz), 6.40 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.71-6.73 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 3.9 Hz).
（４４ｃ）［（４Ｒ）－２－（５－｛３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール
　実施例（４４ｂ）で合成した化合物（７．２１ｇ，１３．９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．０６ｇ，２７．８０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下３０分攪拌後、水（１．０ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）の順に加え、１０分間攪拌した。酢酸エチル（７０ｍＬ）を加え５分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～７０％）を用いて精製することにより、橙色固体の目的化合物（３．７３ｇ，収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.13 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.23-1.32 (3H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.04 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.17-4.23 (1H, m), 4.31-4.40 (2H, m), 4.42-4.66 (3H, m), 6.33 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.39 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (2H, br s)。
　（４４ｄ）３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノール
　実施例（４４ｃ）で合成した化合物（３．７３ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，８．３６ｍＬ，８．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で淡橙色固体の目的化合物（２．０５ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 3.9, 11.3 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 3.1, 11.3 Hz), 4.31-4.67 (6H, m), 6.47-6.50 (2H, m), 6.73 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.07 (1H, t, J = 1.6 Hz), 11.03 (1H, br s).
（４４ｅ）｛（４Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール
　実施例（４４ｄ）で合成した化合物（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、実施例（４３ｃ）で合成した化合物（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下室温で８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３２０ｍｇ，８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J = 3.5, 12.1 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 2.7, 11.7 Hz), 4.21 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.33-4.44 (2H, m), 4.45-4.73 (3H, m), 6.41 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 491.13903 (M+H)+。
　（実施例４５）
５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－Ｎ－メチルピラジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（４５ａ）５－クロロ－Ｎ－メチルピラジン－２－カルボキサミド
　５－クロロピラジン－２－カルボン酸（１．９９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．１１ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２．８９ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（２．７６ｍＬ，２５．１ｍｍｏｌ）、４０％メチルアミン／メタノール溶液（２．９２ｍＬ，３７．６ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～７５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（５８５ｍｇ，収率２７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.03 (3H, d, J = 4.9 Hz), 7.60 (1H, br s), 8.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1.0 Hz).
（４５ｂ）５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－Ｎ－メチルピラジン－２－カルボキサミド
　実施例（４５ａ）で合成した化合物（１７０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）と、実施例（４４ｄ）で合成した化合物（３３１ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２７４ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～３％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４４５ｍｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.39 (3H, dd, J = 6.3, 1.5 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 12.2, 3.4 Hz), 3.97 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.17 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.32-4.39 (2H, m), 4.46-4.51 (1H, m), 4.55-4.61 (1H, m), 4.63-4.70 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.67 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.98 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.63 (1H, q, J = 4.9 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.26 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 470.18368 (M+H)+。
　（実施例４６）
５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－Ｎ－メチルピリジン－２－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（４６ａ）５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルピリジン－２－スルホンアミド
　実施例（２４ｃ）で合成した化合物（３７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）と、実施例（４４ｄ）で合成した化合物（３６８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（７１８ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下９０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（５２０ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.38 (3H, dd, J = 6.3, 1.6 Hz), 2.78 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J = 11.9, 3.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.19-4.22 (1H, m), 4.35-4.43 (4H, m), 4.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.59 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.63-4.72 (1H, m), 6.43 (1H, s), 6.58 (2H, t, J = 2.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 3.1 Hz).
（４６ｂ）５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－Ｎ－メチルピリジン－２－スルホンアミド
　窒素雰囲気下、実施例（４６ａ）で合成した化合物（５４０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、４５℃にて５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン、トリエチルアミンを少量加えて再び減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２５７ｍｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39 (3H, dd, J = 6.3, 1.6 Hz), 2.69 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 12.1, 5.5 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 11.9, 2.9 Hz), 4.13 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.33-4.39 (1H, m), 4.42-4.48 (2H, m), 4.57-4.60 (1H, m), 4.66-4.74 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.61 (1H, t, J = 2.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.98 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J = 3.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 505.15374 (M+H)+。
　（実施例４７）
５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－Ｎ－メチルピラジン－２－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（４７ａ）５－ブロモピラジン－２－チオール
　窒素雰囲気下、２，５－ジブロモピラジン（３００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、二硫化ナトリウム九水和物（４５４ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、５Ｎ塩酸で中和した。生じた沈殿をろ取し、水で洗浄後、得られた固体をジエチルエーテル／テトラヒドロフランに溶解し、不溶物をろ過した。減圧下溶媒を留去し、真空乾燥することで橙色固体の目的化合物（１６３ｍｇ，収率６８％）を得た
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.19 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.0 Hz).
（４７ｂ）５－ブロモ－Ｎ－メチルピラジン－２－スルホンアミド
　実施例（４７ａ）で合成した化合物（９８８ｍｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）／１Ｎ塩酸（１５ｍＬ）に溶解し、－１０℃に冷却した。反応液を－５℃以下に保ちながら、氷冷した７％過塩素酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を滴下し、そのまま１時間攪拌した。予め氷冷した分液ロートで有機層を分液し、０℃に冷却して市販の４０％メチルアミン／メタノール溶液（１．００ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して１７時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１４７ｍｇ，収率１１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.83 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.80 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.96 (1H, d, J = 1.2 Hz).
（４７ｃ）５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－Ｎ－メチルピラジン－２－スルホンアミド
　実施例（４７ｂ）で合成した化合物（１０３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）と、実施例（４４ｄ）で合成した化合物（１３０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１０７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下室温で１５時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～３．５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１３１ｍｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39 (3H, dd, J = 6.3, 1.5 Hz), 2.81 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.7, 3.4 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 11.2, 2.9 Hz), 4.23 (1H, s), 4.36-4.45 (2H, m), 4.49 (1H, dd, J = 4.6, 2.2 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 4.4, 2.4 Hz), 4.65-4.72 (1H, m), 5.10 (1H, br s), 6.44 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.68 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.98 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.09 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 506.14859 (M+H)+。
　（実施例４８）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（４８ａ）３－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］－５－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチル
　３，５－ジヒドロキシ安息香酸メチル（９．１０ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）と４－フルオロフェニルメチルスルホン（７．１０ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３０．０ｇ，２１７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１規定塩酸（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～７０％）を用いて精製し、白色固体の化合物を得た。
　これを塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、ピリジン（７．５０ｍＬ，９２．７ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．８０ｍＬ，４６．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下０℃で３時間半撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～６０％）を用いて精製し、白色固体の目的化合物（９．５８ｇ，収率５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.10 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.17 (2H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 7.22 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.98 (2H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz).
（４８ｂ）３－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル
　実施例（４８ａ）で合成した化合物（９．５８ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（７．４５ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（８５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０．６ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で淡赤色固体の目的化合物（６．８３ｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (12H, s), 3.07 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.07 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 1.6, 0.8 Hz).
（４８ｃ）２－ベンジル　１－ｔ－ブチル　５－｛３－（メトキシカルボニル）－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート
　実施例（１６ｄ）で合成した化合物（９．４０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）、実施例（４８ｂ）で合成した化合物（６．５８ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１．１０ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．７０ｇ，６３．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で茶色油状の目的化合物（７．７９ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.24 (9H, s), 3.07 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.29 (1H, m), 7.31-7.44 (5H, m), 7.71-7.72 (1H, m), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.95-7.96 (1H, m)。
　（４８ｄ）５－｛３－（メトキシカルボニル）－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（４８ｃ）で合成した化合物（７．７９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１５．０ｍＬ）に溶解し、室温で４５分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。減圧下トリエチルアミンを留去することで淡黄色固体が得られた。
　これを酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１日撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取することで、白色固体の目的化合物（３．５０ｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 500MHz):δ 3.13 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 415(M+).
（４８ｅ）３－（５－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸メチル
　実施例（４８ｄ）で合成した化合物（２．８６ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７０ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、 (Ｒ)－(－)－１－アミノ－２－プロパノール（１．２０ｇ，１５．９８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２．８０ｇ，１４．６１ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（９００ｍｇ，７．３７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、食塩水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０～３％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（２．２４ｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.41 (1H, br s), 3.09 (3H, s), 3.27-3.34 (1H, m), 3.61-3.67 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.03 (1H, br s), 6.33 (1H, s), 6.60 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.61 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.92-7.95 (2H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.57 (1H, s).
（４８ｆ）３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸メチル
　実施例（４８ｅ）で合成した化合物（２．２４ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．２５ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．００ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で黄色固体の目的化合物（１．９９ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 13.5, 6.8 Hz), 3.94 (3H, s), 4.06 (1H, dd, J = 14.9, 10.2 Hz), 4.80-4.88 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.13 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.93 (2H, dt, J = 9.3, 2.4 Hz), 8.06 (1H, t, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 455.13005 (M+H)+。
　（４８ｇ）３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸
　実施例（４８ｆ）で合成した化合物（８２０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で５時間撹拌した。５規定塩酸（３ｍＬ）を加え、生じた析出物を濾取した。得られた固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄することで白色固体の目的化合物（８１０ｍｇ，収率～１００％）を得た。
MS (FAB) m/z: 441 (M+H)+.
（４８ｈ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
　実施例（４８ｇ）で合成した化合物（７８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１４０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３５ｍｇ，収率４３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.97 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 13.9, 7.6 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.76-4.85 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 6.5, 5.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 468.15943 (M+H)+。
　（実施例４９）
Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　実施例（４８ｇ）で合成した化合物（９７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－エチルメチルアミン（０．１０ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～３％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７７ｍｇ，収率７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.11-1.27 (3H, m), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.97 (3H, br s), 3.08 (3H, s), 3.32 (1H, br s), 3.54 (1H, dd, J = 14.3, 7.2 Hz), 3.58 (1H, br s), 4.08 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.80-4.88 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.95 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 482.17604 (M+H)+。
　（実施例５０）
（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　実施例（４８ｇ）で合成した化合物（１０２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ピロール（０．１５ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を用い、（実施例４９）と同様の方法で白色固体の目的化合物（６１ｍｇ，収率５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.89-1.94 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 13.9, 7.1 Hz), 3.65 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 13.9, 9.0 Hz), 4.79-4.88 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 494.17477 (M+H)+。
　（実施例５１）
（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）（モルホリン－４－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　実施例（４８ｇ）で合成した化合物（１０２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１５ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を用い、（実施例４９）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１２１ｍｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.43 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.08 (3H, s), 3.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.44-3.88 (6H, m), 3.55 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 4.81-4.91 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.15 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.28 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.93 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 510.16861 (M+H)+。
　（実施例５２）
Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　実施例（４８ｇ）で合成した化合物（１５２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を用い、（実施例４９）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１３２ｍｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.47-3.57 (1H, m), 3.58 (3H, s), 4.10 (1H, dd, J = 14.3, 9.2 Hz), 4.82-4.89 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.14 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.29 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.92 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 484.15489 (M+H)+。
　（実施例５３）
アゼチジン－１－イル（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　実施例（４８ｇ）で合成した化合物（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（１２０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（４８ｈ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１２ｍｇ，収率１４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.33-2.40 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 3.73-3.78 (1H, m), 4.20-4.28 (2H, m), 4.28-4.35 (2H, m), 4.81-4.89 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 480.15870 (M+H)+。
　（実施例５４）
３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（５４ａ）メチル　３－（５－｛［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］カルバモイル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾエート
　実施例（４８ｄ）で合成した化合物（１．５８ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合溶媒にけん濁させ、（Ｓ）－（－）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（５４４ｍｇ，５．９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（２．５６ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６時間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％～１０％）を用いて精製することで、白色固体の目的物（１．２５ｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.08 (3H, s), 3.12 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.19 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.51-3.65 (4H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 3.94 (3H, s), 6.50 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.97 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+.
（５４ｂ）メチル　３－［５－（｛（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝カルバモイル）－１Ｈ－ピロール－２－イル]－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾエート
　実施例（５４ａ）で合成した化合物（１．２５ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ，７．５７ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（６１０μＬ，２．８５ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３１４ｍｇ，２．５７ｍｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％～６０％）を用いて精製することで、白色固体の目的物（１．１６ｇ，７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.05-1.16 (21H, m), 3.08 (3H, s), 3.11 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.37-3.43 (1H, m), 3.65-3.80 (3H, m), 3.85-3.90 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.40 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.60 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.74 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 645 (M+H)+.
（５４ｃ）メチル　３－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］－５－｛５－［（５Ｒ）－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンゾエート
　実施例（５４ｂ）で合成した化合物（１．１６ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（６３３ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９９ｍＬ，７．１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（１．１１ｇ，収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.02-1.14 (21H, m), 3.08 (3H, s), 3.83-3.92 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.01 (1H, dd, J = 14.5, 9.8 Hz), 4.73-4.80 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 627 (M+H)+。
　（５４ｄ）３－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］－５－｛５－［（５Ｒ）－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝安息香酸
　実施例（５４ｃ）で合成した化合物（１．０１ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えた後に氷冷し、１規定の塩酸（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、橙色固体の目的化合物（９５１ｍｇ，収率８９％）を得た。
MS (FAB) m/z: 613 (M+H)+.
（５４ｅ）３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
　実施例（５４ｄ）で合成した化合物（９４４ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（２８９ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２１ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍＬ，６．１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１５時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）、１規定塩酸（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０．５％～５％）を用いて精製することにより、橙色油状の化合物(１．２０ｇ）を得た。
　これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．６０ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％～７％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（５１４ｍｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.99 (3H, br s), 3.07 (3H, s), 3.11 (3H, br s), 3.66 (1H, dd, J = 12.3, 5.3 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 12.5, 3.1 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 14.5, 9.8 Hz), 4.75-4.81 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.13 (2H, dt, J = 9.5, 2.3 Hz), 7.28 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.91 (2H, dt, J = 9.5, 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 484.15459 (M+H)+。
　（実施例５５）
３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（５５ａ）メチル　３－ヒドロキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンゾエート
　実施例（１６ａ）で合成した化合物（１７．４ｇ，９０．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解した。３，５－ジヒドロキシ安息香酸メチル（３０．５ｇ，１８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７．７ｇ，２７３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で５．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（５００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１８．９ｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.24 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.36 (1H, brs), 6.82 (1H, t, J=2.4Hz), 7.28 (1H, brs), 7.43 (1H, brs), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.46 (1H, d, J=2.7Hz).
（５５ｂ）メチル　３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート
　実施例（５５ａ）で合成した化合物（１８．９ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶解した。０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．８ｍＬ，８２．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１４．２ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２時間攪拌した。水（４００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～５０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２０．９ｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.26 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.28 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 7.75 (1H, brt, J=2.4Hz), 7.83 (1H, brt, J=2.4Hz), 8.14 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J=2.7Hz).
（５５ｃ）ベンジル　５－［３－（メトキシカルボニル）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（５５ｂ）で合成した化合物（２０．９ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（１８．０ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１．１３ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．７ｇ，９１．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１９．３ｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.24 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 7.35-7.47 (6H, m), 7.48 (1H, brs), 7.62 (1H, m), 8.08 (1H, d, J=8.9Hz), 8.11 (1H, brs), 8.50 (1H, d, J=2.9Hz), 9.49 (1H, brs)。
　（５５ｄ）メチル　３－［５－（｛（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝カルバモイル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンゾエート
　実施例（５５ｃ）で合成した化合物（１９．３ｇ, ３８．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（７．８０ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で３．５時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－（－）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（５．００ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（２６．４ｇ, ９５．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１９時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で１０回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（１２．２ｍＬ，５７．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．０ｍＬ, １１５ｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４．６６ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１７時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％～７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（１９．４ｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.03-1.16 (21H, m), 3.12 (1H, d, J=4.7Hz), 3.24 (3H, s), 3.39 (1H, ddd, J=4.7, 7.0, 14.1Hz), 3.67 (1H, dd, J=6.3, 9.8Hz), 3.74 (1H, ddd, J=3.1, 7.0, 14.1Hz), 3.78 (1H, dd, J=4.7, 10.2Hz), 3.87 (1H, m), 3.95 (1H, s), 6.44 (1H, brt, J=6.3Hz), 6.61 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.64 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 7.49 (1H, t, J=2.4Hz), 7.59 (1H, t, J=2.0Hz), 8.07 (1H, d, J=8.6Hz), 8.12 (1H, t, J=2.0Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.92 (1H, brs).
（５５ｅ）メチル　３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－｛５－［（５Ｒ）－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンゾエート
　実施例（５５ｄ）で合成した化合物（１９．４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１１．０ｇ，６３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．０ｍＬ, １５１ｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（１５．６ｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.03-1.13 (21H, m), 3.25 (3H, s), 3.83-3.93 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.02 (1H, dd, J=9.8, 14.5Hz), 4.77 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=3.9Hz), 6.76 (1H, d, J=3.9Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 7.46 (1H, t, J=2.4Hz), 7.58 (1H, t, J=2.4Hz), 8.08 (1H, d, J=8.6Hz), 8.10 (1H, t, J=1.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz)。
　（５５ｆ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－｛５－［（５Ｒ）－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンズアミド
　実施例（５５ｅ）で合成した化合物（４．０２ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１時間加熱還流した。反応液に２規定塩酸（５５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液，８．００ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（４．４３ｇ, １６．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．８４ｇ，収率４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.02-1.13 (21H, m), 3.02 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.82-3.92 (3H, m), 4.00 (1H, m), 4.76 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.99 (1H, brs), 7.29 (1H, t, J=2.0Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.4Hz).
（５５ｇ）３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンズアミド
　実施例（５５ｆ）で合成した化合物（１．８４ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，３．４５ｍＬ，３．４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．２７ｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.98 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=4.7, 12.5Hz), 3.74 (1H, dd, J=7.4, 14.1Hz), 3.83 (1H, dd, J=3.1, 12.5Hz), 4.00 (1H, dd, J=9.8, 14.1Hz), 4.78 (1H, m), 6.49 (1H, d, J=3.9Hz), 6.71 (1H, d, J=3.9Hz), 6.97 (1H, brs), 7.29 (1H, brs), 7.40 (1H, brs), 7.44 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 8.05 (1H, d, J=9.0Hz), 8.48 (1H, d, J=2.4Hz).
MS (ESI) m/z: 485.14948(M+H)+。
　（実施例５６）
３－｛５－［（５Ｒ）－５－（フルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　実施例（５５ｇ）で合成した化合物（５６３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃でビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（０．３２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。自然に室温まで昇温し、途中でビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（０．３２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を追加し、７時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を加え１０分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％～１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１０５ｍｇ，１９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ 3.02 (3H, br s), 3.12 (3H, br s), 3.24 (3H, s), 3.82 (1H, dd, J = 14.6, 7.3 Hz), 4.06-4.11 (1H, m), 4.44-4.66 (2H, m), 4.86-4.95 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.4, 1.5 Hz), 7.30 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 487.14624 (M+H)+。
　（実施例５７）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
（５７ａ）５－［３－（メトキシカルボニル）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（５５ｃ）で合成した化合物（２．２９ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（２．５３ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去して、灰色固体の目的化合物（１．５２ｇ，８１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 3.28 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.80 (2H, s), 7.55 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.34 (1H, t, J = 1.4 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 12.26 (1H, br s).
（５７ｂ）メチル　３－（５－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンゾエート
　実施例（５７ａ）で合成した化合物（１．５２ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－(－)－１－アミノ－２－プロパノール（４５０μＬ，５．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（２．８０ｇ，８．９４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（１．２８ｇ，７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.25 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.26-3.32 (1H, m), 3.59-3.65 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.00-4.04 (1H, m), 6.41 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.96 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+。
　（５７ｃ）メチル　３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンゾエート
　実施例（５７ｂ）で合成した化合物（１．２６ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（９３６ｍｇ，５．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（０．９２ｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 3.95 (3H, s), 4.08 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.80-4.87 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 456.12143 (M+H)+.
（５７ｄ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンズアミド
　実施例（５７ｃ）で合成した化合物（９２０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えた後に氷冷し、１規定の塩酸（１０ｍＬ）を加え、析出した白色の固体（７３０ｍｇ）をろ取した。
　これをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）にけん濁させ、ジメチルアミン塩酸塩（２８３ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２５ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ，６．５８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で６時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１．５％～６％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（６７６ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.02 (3H, br s), 3.12 (3H, br s), 3.24 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 14.1, 9.0 Hz), 4.79-4.88 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.46-7.49 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 469.15449 (M+H)+。
　（実施例５８）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
（５８ａ）メチル　３－（５－｛［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］カルバモイル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンゾエート
　実施例（５７ａ）で合成した化合物（１．５３ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）、Ｄ－アラニノール（５７０μＬ，７．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（２．８９ｇ，９．２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（１．００ｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ 1.28 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.75 (1H, br s), 3.24 (3H, s), 3.60-3.66 (1H, m), 3.74-3.80 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.22-4.30 (1H, m), 6.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 3.9, 2.9 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.9, 2.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.48 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.4, 1.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.96 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+.
（５８ｂ）メチル　３－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンゾエート
　実施例（５８ａ）で合成した化合物（９９０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（７３０ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で黄色固体の目的化合物（８９９ｍｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.25 (3H, s), 3.92-3.97 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.30-4.39 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 9.2, 8.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (FAB) m/z: 456 (M+H)+.
（５８ｃ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンズアミド
　実施例（５８ｂ）で合成した化合物（８９９ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、ジメチルアミン塩酸塩（２０８ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２７ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８５０μＬ，４．８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５７ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（３５３ｍｇ，収率３８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.02 (3H, br s), 3.12 (3H, br s), 3.24 (3H, s), 3.94 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.28-4.37 (1H, m), 4.50 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.46-7.49 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 469.15449 (M+H)+。
　（実施例５９）
２－メチル－１－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）プロパン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
（５９ａ）１－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール
　３，５－ジメトキシベンズアルデヒド（６．６７ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルマグネシウムブロミド（０．７２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，９０ｍＬ，６４．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で４時間半撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～４０％）を用いて精製し、無色液体の目的化合物（３．７９ｇ，収率４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.81 (1H, d, J = 3.1 Hz), 1.89-1.98 (1H, m), 3.80 (6H, s), 4.29 (1H, dd, J = 7.0, 3.1 Hz), 6.37 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.48 (2H, d, J = 2.0 Hz).
（５９ｂ）１－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－メチルプロパン－１－オン
　実施例（５９ａ）で合成した化合物（３．７９ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（１５．０ｇ，１７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下加熱還流で一日撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライト濾過を行った。母液を減圧下溶媒留去することにより、無色液体の目的化合物（２．５５ｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.46-3.53 (1H, m), 3.84 (6H, s), 6.65 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.09 (2H, d, J = 2.0 Hz).
（５９ｃ）１－｛３－メトキシ－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン－１－オン
　実施例（５９ｂ）で合成した化合物（２．５５ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を１－メチル－２－ピロリドン（３０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（１．７５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、２規定塩酸（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、４－フルオロフェニルメチルスルホン（４．４０ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．０５ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下１００℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％～４０％）を用いて精製し、黄色固体の目的化合物（３．９８ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.07 (3H, s), 3.42-3.47 (1H, m), 3.86 (3H, s), 6.81 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.22 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.4, 1.5 Hz), 7.91 (2H, dd, J = 9.5, 2.2 Hz)。
　（５９ｄ）１－｛３－ヒドロキシ－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン－１－オン
　実施例（５９ｃ）で合成した化合物（３．７８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，３５．０ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％～５０％）を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物（９２６ｍｇ，収率２６％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.20 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.08 (3H, s), 3.41-3.46 (1H, m), 6.79 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.36 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz).
（５９ｅ）３－（２－メチルプロパノイル）－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル　トリフルオロメタンスルホネート
　実施例（５９ｄ）で合成した化合物（９２０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．７０ｍＬ，８．６５ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７０ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下０℃で１時間半撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％～４０％）を用いて精製し、白色固体の目的化合物（１．１７ｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.10 (3H, s), 3.39-3.46 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 2.5 Hz), 7.19-7.21 (2H, m), 7.65 (2H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 7.97-8.00 (2H, m).
（５９ｆ）２－メチル－１－｛３－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル｝プロパン－１－オン
　実施例（５９ｅ）で合成した化合物（１．１７ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（０．９０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（２００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２５ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（６０８ｍｇ，収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.22 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (12H, s), 3.07 (3H, s), 3.57-3.64 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, s)。
　（５９ｇ）２－ベンジル　１－ｔ－ブチル　５－｛３－（２－メチルプロパノイル）－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート
　実施例（５９ｆ）で合成した化合物（６０８ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、実施例（１６ｄ）で合成した化合物（１．１０ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１１５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１０ｍｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で茶色油状の目的化合物（６３０ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 3.07 (3H, s), 3.45-3.53 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.32-7.44 (6H, m), 7.63 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz).
（５９ｈ）Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－５－｛３－（２－メチルプロパノイル）－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（５９ｇ）で合成した化合物（６３０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）に溶解し、室温で４０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。減圧下トリエチルアミンを留去することで淡黄色固体が得られた。
　これを酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、茶色液体の化合物を得た。
　これを塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（０．２０ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４００ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１３０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１日撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０～３％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１５０ｍｇ，収率３０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.21-1.25 (9H, m), 3.08 (3H, s), 3.22-3.33 (1H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J = 14.3, 3.7 Hz), 3.97-4.05 (1H, m), 6.45 (1H, br s), 6.59 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, s), 10.05 (1H, br s).
（５９ｉ）２－メチル－１－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）プロパン－１－オン
　実施例（５９ｈ）で合成した化合物（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（９０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で黄色固体の目的化合物（７０ｍｇ，収率４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.08 (3H, s), 3.45-3.56 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.80-4.88 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.13 (2H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.43 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.93 (2H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.96 (1H, t, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 467.16454 (M+H)+。
　（実施例６０）
｛（４Ｒ）－２－［５－（３－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
（６０ａ）５－｛３－ブロモ－５－[２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エトキシ]フェノキシ｝－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（１９ｂ）で合成した化合物（４．２０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をトルエン（８５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１，３－ジフルオロ－２－プロパノール（１．０４ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（８．０３ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を加え、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，１３．００ｍＬ，２８．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で１０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～５０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（３．５１ｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 3.23 (3H, s), 4.58-4.74 (5H, m), 6.67 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.89 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.9 Hz).
（６０ｂ）ベンジル　５－（３－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（６０ａ）で合成した化合物（３．５１ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（３．８１ｇ，１１．６４ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（０．３４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．７４ｇ，４１．５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（３．８０ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.23 (3H, s), 4.59-4.79 (5H, m), 5.33 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.64 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.93 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.07 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.33-7.47 (6H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.38 (1H, br s).
（６０ｃ）５－（３－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（６０ｂ）で合成した化合物（３．８６ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（０．７ｇ）を加えて水素雰囲気下に６時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで黄色固体の目的化合物（３．２８ｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.23 (3H, s), 4.59-4.82 (5H, m), 6.56 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.68 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.11 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.55 (1H, br s)。
　（６０ｄ）メチル　Ｎ－｛［５－（３－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－セリネート
　実施例（６０ｃ）で合成した化合物（３．２０ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）、Ｌ－セリンメチルエステル塩酸塩（１．２６ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１．０９ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（１．６２ｍＬ，１４．６９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．６９ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２．６９ｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.24 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.98-4.10 (2H, m), 4.59-4.80 (5H, m), 4.79-4.84 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.93 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.07 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.74 (1H, br s).
（６０ｅ）メチル　（４Ｓ）－２－［５－（３－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート
　実施例（６０ｄ）で合成した化合物（２．６９ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（１．１６ｍＬ，６．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０１ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（３８ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２．５０ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.24 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.55-4.80 (7H, m), 4.90 (1H, dd, J = 7.8, 10.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.64 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.91 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.06 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.59 (1H, br s).
（６０ｆ）｛（４Ｒ）－２－［５－（３－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール
　実施例（６０ｅ）で合成した化合物（２．５０ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．３０ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下３０分攪拌後、水（０．３０ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．３０ｍＬ）、水（１．００ｍＬ）の順に加え、１０分間攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え５分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．０４ｇ，４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.24 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J = 2.7, 12.1 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 2.3, 12.1 Hz), 4.12-4.17 (1H, m), 4.31-4.41 (2H, m), 4.60-4.80 (5H, m), 6.38 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.62 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.09 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 508.13445 (M+H)+。
　（実施例６１）
｛（４Ｒ）－２－［５－（３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－[（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ]フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
（６１ａ）５－｛３－ブロモ－５－[（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ]フェノキシ｝－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（１９ｂ）で合成した化合物（７．０７ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（１．９９ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．９０ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，２０．０ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（４０ｂ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（６．０５ｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.09-2.16 (1H, m), 2.18-2.28 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.85-4.02 (4H, m), 4.87-4.91 (1H, m), 6.54 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.83 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（６１ｂ）ベンジル　５－（３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－[（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ]フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（６１ａ）で合成した化合物（６．０５ｇ，１４．６０ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（７．１７ｇ，２１．９１ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（０．６６ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．０９ｇ，７３．０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（６．７３ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.12-2.29 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.88-4.04 (4H, m), 4.93-4.97 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.51-6.53 (2H, m), 6.86 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.93 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 7.33-7.46 (6H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.29 (1H, br s).
（６１ｃ）５－（３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－[（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ]フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（６１ｂ）で合成した化合物（６．７３ｇ，１２．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１．２ｇ）を加えて水素雰囲気下に２時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで褐色固体の目的化合物（５．６０ｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.11-2.30 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.86-4.06 (4H, m), 4.94-4.99 (1H, br m), 6.51-6.55 (2H, m), 6.91 (1H, s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.71 (1H, br s)。
　（６１ｄ）メチル　Ｎ－｛［５－（３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－[（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ]フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－セリネート
　実施例（６１ｃ）で合成した化合物（５．５５ｇ，１２．４９ｍｍｏｌ）、Ｌ－セリンメチルエステル塩酸塩（２．２０ｇ，１３．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１．８６ｇ，１３．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（２．７５ｍＬ，２４．９７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２．８７ｇ，１４．９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（６．２４ｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.11-2.29 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.86-3.95 (1H, m), 3.96-4.08 (5H, m), 4.79-4.83 (1H, m), 4.93-4.97 (1H, br m), 6.49-6.51 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.89 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.97 (1H, br s).
（６１ｅ）メチル　（４Ｓ）－２－［５－（３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－[（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ]フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート
　実施例（６１ｄ）で合成した化合物（６．２４ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（２．５３ｍＬ，１３．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３７ｇ，１７．１３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（３８ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５．４５ｇ，９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.12-2.30 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.89-3.96 (1H, m), 3.97-4.04 (3H, m), 4.58 (1H, dd, J = 9.0, 10.6 Hz), 4.67 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.90 (1H, dd, J = 7.8, 10.9 Hz), 4.94-4.99 (1H, br m), 6.51-6.52 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.93 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.55 (1H, br s).
（６１ｆ）｛（４Ｒ）－２－［５－（３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－[（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ]フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール
　実施例（６１ｅ）で合成した化合物（５．４５ｇ，１０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．７８ｇ，２０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下３０分攪拌後、水（０．８０ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８０ｍＬ）、水（２．４０ｍＬ）の順に加え、１０分間攪拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え５分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２．３２ｇ，４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.13-2.31 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 2.7, 12.1 Hz), 3.89-4.05 (5H, m), 4.12-4.17 (1H, m), 4.32-4.41 (2H, m), 4.94-4.98 (1H, br m), 6.38 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.47-6.50 (2H, m), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 500.14769 (M+H)+。
　（実施例６２）
［（４Ｒ）－２－｛５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
（６２ａ）５－［３－ブロモ－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）フェノキシ］－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（１９ｂ）で合成した化合物（５００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－４－ピラノール（０．１７ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８４１ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，１．４０ｍＬ，３．０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（４０ｂ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（３５０ｍｇ，収率５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.74-1.83 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.55-3.62 (2H, m), 3.93-4.00 (2H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 6.58 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.82 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.96 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（６２ｂ）ベンジル　５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（６２ａ）で合成した化合物（３５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（４００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６５ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（３６０ｍｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.77-1.85 (2H, m), 2.01-2.05 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.58-3.63 (2H, m), 3.96-4.01 (2H, m), 4.50-4.55 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 2.4, 3.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.5 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.4, 3.9 Hz), 7.33-7.49 (6H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.24 (1H, br s).
（６２ｃ）５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（６２ｂ）で合成した化合物（３６０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１００ｍｇ）を加えて水素雰囲気下に２時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（２７６ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.56-3.63 (2H, m), 3.94-4.02 (2H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 6.51 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.96-7.03 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, s), 9.62 (1H, br s)。
　（６２ｄ）メチル　Ｎ－（｛５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）－Ｌ－セリネート
　実施例（６２ｃ）で合成した化合物（２７６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、Ｌ－セリンメチルエステル塩酸塩（１１５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（８９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．１３ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１３８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２５２ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.77-1.86 (2H, m), 2.01-2.08 (2H, m), 2.53 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.57-3.64 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.95-4.09 (4H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 4.81-4.85 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.58 (1H, br s).
（６２ｅ）メチル　（４Ｓ）－２－｛５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート
　実施例（６２ｄ）で合成した化合物（２５２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（０．１０ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５ｍｇ，０．６７ｍｏｌ）を用い、実施例（３８ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２１７ｇ，８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.77-1.86 (2H, m), 2.01-2.08 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.58-3.65 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.96-4.02 (2H, m), 4.51-4.61 (2H, m), 4.67 (1H, t, J = 8.2 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 7.8, 10.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.84 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.55 (1H, br s).
（６２ｆ）［（４Ｒ）－２－｛５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル］メタノール
　実施例（６２ｅ）で合成した化合物（２１７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（３０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下３０分攪拌後、水（３０μＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（３０μＬ）、水（１００μＬ）の順に加え、１０分間攪拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え５分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１２８ｍｇ，６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.77-1.88 (2H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.58-3.64 (3H, m), 3.95-4.03 (3H, m), 4.13-4.17 (1H, m), 4.32-4.41 (2H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.02 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 514.16463 (M+H)+。
　（実施例６３）
［（４Ｒ）－２－｛５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（テトラヒドロフラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（６３ａ）５－［３－ブロモ－５－（テトラヒドロフラン－２－イルメトキシ）フェノキシ］－２－（メチルスルホニル）ピリジン
　実施例（１９ｂ）で合成した化合物（１．５０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフルフリルブロミド（１．４９ｍＬ，１３．０７ｍｍｏｌ）、と炭酸カリウム（３．０１ｇ，２１．７９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～６０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（１．３０ｇ，収率７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.69-1.78 (1H, m), 1.89-2.00 (2H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.80-3.86 (1H, m), 3.89-3.98 (3H, m), 4.22-4.29 (1H, m), 6.60 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.83 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.98 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（６３ｂ）ベンジル　５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（テトラヒドロフラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（６３ａ）で合成した化合物（１．３０ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（１．４９ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（０．１５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１０ｇ，１５．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（１．６０ｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.71-1.81 (1H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.80-3.88 (1H, m), 3.90-4.04 (3H, m), 4.25-4.32 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.52 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.57 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.98-7.01 (2H, m), 7.32-7.45 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.31 (1H, br s).
（６３ｃ）５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（テトラヒドロフラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（６３ｂ）で合成した化合物（１．６０ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（０．５５ｇ）を加えて水素雰囲気下に１時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（１．２１ｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.72-1.82 (1H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.81-3.89 (1H, m), 3.90-4.09 (3H, m), 4.26-4.36 (1H, m), 6.44-6.57 (2H, m), 6.86-6.99 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, s), 10.06 (1H, br s)。
　（６３ｄ）メチル　Ｎ－（｛５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（テトラヒドロフラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）－Ｌ－セリネート
　実施例（６３ｃ）で合成した化合物（１．２１ｇ，２．６４）ｍｍｏｌ）、Ｌ－セリンメチルエステル塩酸塩（０．５０ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．３９ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．５８ｍＬ，５．２８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．６１ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．３３ｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.71-1.81 (1H, m), 1.91-2.03 (2H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.82-3.89 (1H, m), 3.91-4.08 (5H, m), 4.25-4.32 (1H, m), 4.81-4.86 (1H, m), 6.51 (1H, t, J = 2.7 Hz), 6.54-6.56 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.86-6.91 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.94 (1H, br s).
（６３ｅ）メチル　（４Ｓ）－２－｛５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（テトラヒドロフラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート
　実施例（６３ｄ）で合成した化合物（１．３３ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（０．５２ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４９ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（３８ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．１４ｇ，８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.75-1.83 (1H, m), 1.91-2.03 (2H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.86 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.91-4.04 (3H, m), 4.26-4.33 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 8.6, 10.6 Hz), 4.67 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.90 (1H, dd, J = 7.8, 10.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.49 (1H, br s).
（６３ｆ）［（４Ｒ）－２－｛５－［３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－（テトラヒドロフラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル］メタノール
　実施例（６３ｅ）で合成した化合物（１．１４ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．１６ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下３０分攪拌後、水（０．１６ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ）、水（０．４８ｍＬ）の順に加え、１０分間攪拌した。酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え５分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～５％）を用いて精製することにより、白色粉の目的化合物（７５６ｍｇ，７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.73-1.83 (1H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 3.23 (3H , s), 3.60 (1H, dd, J = 3.1, 12.1 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 7.0, 14.9 Hz), 3.91-4.02 (4H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 4.26-4.40 (3H, m), 6.37 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.04 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 514.16351 (M+H)+。
　（実施例６４）
３－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェノキシ）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
（６４ａ）Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－５－｛３－メトキシ－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（２１ａ）で合成した化合物（２．７０ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．８０ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（３．００ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．１０ｇ，９．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１８時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～２０％）を用いて精製することで、茶色液体を得た。これを酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１．１５ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。セライト濾過を行い、減圧下溶媒を留去することで茶色泡状の化合物を得た。この化合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、(Ｒ)－(－)－１－アミノ－２－プロパノール（１．４２ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３．８５ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．２３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１日撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０～４０％）を用いて精製することにより、黄色液体の目的化合物（１．２０ｇ，収率３２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.24-1.32 (3H, m), 2.84-2.97 (1H, br m), 3.25-3.31 (1H, m), 3.62 (1H, ddd, J = 14.2, 6.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 4.01 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.37 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.43-6.48 (2H, m), 6.62-6.64 (1H, m), 6.70 (2H, s), 9.78 (1H, br s).
（６４ｂ）（５Ｓ）－２－（５－｛３－メトキシ－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
　実施例（６４ａ）で合成した化合物（１．２０ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．３０ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．００ｍＬ，１４．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で黄色液体の目的化合物（６２７ｍｇ，収率５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.11 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.22-1.31 (3H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.52 (1H, ddd, J = 14.1, 7.0, 3.1 Hz), 3.79 (3H, s), 4.01-4.10 (1H, m), 4.77-4.85 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.67-6.72 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz).
（６４ｃ）２－（３－メトキシ－５－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－５－（メチルスルホニル）ピラジン
　実施例（６４ｂ）で合成した化合物（６２７ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡橙色液体の化合物を得た。これをアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、実施例（４３ｃ）で合成した化合物（３１０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８２０ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間半撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～４％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（６５７ｍｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.42 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.06 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.78-4.87 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.62 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
　（６４ｄ）３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェノール
　実施例（６４ｃ）で合成した化合物（６５７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，３．５０ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（４０ｇ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（４８６ｍｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.50 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J = 13.1, 7.6 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 13.5, 9.2 Hz), 4.92-5.02 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, s), 6.80-6.84 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.44 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.2 Hz).
（６４ｅ）３－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェノキシ）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
　実施例（６４ｄ）で合成した化合物（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、α－ブロモ－γ－ブチロラクトン（０．０４５ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（６３ｍｇ，収率５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.47-2.56 (1H, m), 2.72-2.79 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 14.6, 7.3 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 14.6, 8.8 Hz), 4.35-4.41 (1H, m), 4.55 (1H, td, J = 8.8, 3.9 Hz), 4.78-4.87 (1H, m), 4.99 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.80 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.02 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.17 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 499.12843 (M+H)+。
　（実施例６５）
１－メチル－３－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）ピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
（６５ａ）３－（３－ブロモ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）ジヒドロフランー２（３Ｈ）－オン
　実施例（１９ｂ）で合成した化合物（２．００ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）、α－ブロモ－γ－ブチロラクトン（１．０７ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４１ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．７０ｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 2.45-2.54 (1H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 3.23 (3H, s), 4.35-4.41 (1H, m), 4.51-4.56 (1H, m), 4.94 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.75 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.92 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.11 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（６５ｂ）エチル　２－（３－ブロモ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）－４－［（メチルスルホニル）オキシ］ブタノエート
　実施例（６５ａ）で合成した化合物（１．３７ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で炭酸カリウム（０．２２ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、自然に昇温させ室温で３０分攪拌した。反応液を濾過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解した。０℃でトリエチルアミン（０．９０ｍＬ，６．４６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．２７ｍＬ，３．４９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％～８０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（６７３ｍｇ，３８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.31-2.48 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.38-4.48 (2H, m), 4.77 (1H, dd, J = 8.2, 4.3 Hz), 6.58 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.93 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（６５ｃ）３－（３－ブロモ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）－１－メチルピロリジン－２－オン
　実施例（６５ｂ）で合成した化合物（６１７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（３０８ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で攪拌した。途中３０分ごとにメチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）の追加を３回行い、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％～１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３５５ｍｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.13-2.22 (1H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.35-3.43 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 4.84 (1H, dd, J = 7.8, 6.3 Hz), 6.78 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.87 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.13 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz)。
　（６５ｄ）ベンジル　５－（３－［（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）オキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（６５ｃ）で合成した化合物（３５５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（３９５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（３９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５６ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（２１７ｍｇ，収率４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.15-2.25 (1H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.36-3.43 (1H, m), 3.49-3.55 (1H, m), 4.90 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.33 (2H, s), 6.52 (1H, t, J = 3.1 Hz), 6.75 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.89 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.33-7.46 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.28 (1H, s).
（６５ｅ）Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－５－（３－［（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）オキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（６５ｄ）で合成した化合物（２１７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（７０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下に１時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた白色固体、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（５１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（７５μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（７８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１５時間攪拌した。反応液に飽和食塩水（３０ｍL）を加え、酢酸エチル（１００ｍL）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～８％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１４８ｍｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.09-2.21 (1H, m), 2.50-2.61 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.20-3.27 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.36-3.43 (1H, m), 3.47-3.60 (2H, m), 3.92-4.01 (1H, m), 4.92 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.43-6.46 (1H, m), 6.63-6.65 (2H, m), 6.67-6.72 (1H, br m), 6.90 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 1.6, 0.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（６５ｆ）１－メチル－３－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）ピロリジン－２－オン
　実施例（６５ｅ）で合成した化合物（１４８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５６ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（１０９ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.14-2.23 (1H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.35-3.43 (1H, m), 3.47-3.55 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J = 13.7, 9.4 Hz), 4.77-4.87 (1H, m), 4.89 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.71 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.89 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 511.16648 (M+H)+。
　（実施例６６）
１－エチル－３－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）ピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
（６６ａ）３－（３－ブロモ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）－１－エチルピロリジン－２－オン
　実施例（６５ｂ）で合成した化合物（１．０１ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．４１ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、エチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．７４ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％～１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７０７ｍｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.12-2.21 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.35-3.44 (3H, m), 3.50 (1H, td, J = 9.4, 3.9 Hz), 4.84 (1H, dd, J = 7.8, 6.3 Hz), 6.79 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.87 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.13 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（６６ｂ）ベンジル　５－（３－［（１－エチル－２－オキソピロリジン－３－イル）オキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（６６ａ）で合成した化合物（９９０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（１．１０ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１０５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５０ｇ，１０．８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（８９０ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.13-2.23 (1H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.35-3.44 (3H, m), 3.51 (1H, td, J = 9.3, 3.6 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 8.0, 6.5 Hz), 5.32 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.74 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.90 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.32-7.45 (6H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.38 (1H, br s)。
　（６６ｃ）５－（３－［（１－エチル－２－オキソピロリジン－３－イル）オキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（６６ｂ）で合成した化合物（８９０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素触媒（３００ｍｇ）、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（２２３ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２２０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．３２６ｍＬ，２．９７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３４１ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６５ｅ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５８８ｍｇ，７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.09-2.19 (1H, m), 2.49-2.61 (1H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.36-3.45 (3H, m), 3.46-3.60 (2H, m), 3.92-4.01 (1H, m), 4.92 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.43-6.46 (1H, m), 6.62-6.66 (2H, m), 6.68-6.73 (1H, br m), 6.90 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.35 (0.5H, br s), 10.43 (0.5H, br s).
（６６ｄ）１－エチル－３－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）ピロリジン－２－オン
　実施例（６６ｃ）で合成した化合物（５８８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（３８９ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６０３ｍＬ，４．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（４７２ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.13-2.23 (1H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.35-3.44 (3H, m), 3.47-3.55 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 4.89 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.72 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.88 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 525.18048 (M+H)+。
　（実施例６７）
１－シクロプロピル－３－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）ピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（６７ａ）３－（３－ブロモ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）－１－シクロプロピルピロリジン－２－オン
　実施例（６５ｂ）で合成した化合物（５３０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（２１６ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．２００ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％～８０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２５３ｍｇ，収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.66-0.76 (1H, m), 0.76-0.89 (3H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.46-2.55 (1H, m), 2.68-2.74 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.27-3.35 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 4.82 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.78 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.86 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.12 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（６７ｂ）ベンジル　５－（３－［（１－シクロプロピル－２－オキソピロリジン－３－イル）オキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（６７ａ）で合成した化合物（２５３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（２６６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（２７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７４ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（２３８ｍｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.66-0.75 (1H, m), 0.75-0.88 (3H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.46-2.55 (1H, m), 2.67-2.75 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.27-3.34 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 4.89 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.32 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.71 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.90 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 4.3, 2.3 Hz), 7.13 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.31-7.43 (6H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.47 (1H, br s)。
　（６７ｃ）５－（３－［（１－シクロプロピル－２－オキソピロリジン－３－イル）オキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（６７ｂ）で合成した化合物（２３８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素触媒（２００ｍｇ）、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（６２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（６１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．０９０ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（９４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６５ｅ）と同様の方法で橙色固体の目的化合物（６７ｍｇ，３０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.68-0.77 (1H, m), 0.77-0.88 (3H, m), 1.21 (3H, dd, J = 6.3, 1.2 Hz), 2.07-2.15 (1H, m), 2.46-2.57 (1H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 3.13 (1H, br s), 3.22 (3H, s), 3.24-3.35 (2H, m), 3.38-3.46 (1H, m), 3.57 (1H, ddd, J = 13.7, 6.6, 3.1 Hz), 3.92-4.01 (1H, br m), 4.90 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.44-6.46 (1H, m), 6.62-6.66 (2H, m), 6.69 (1H, dd, J = 12.1, 5.5 Hz), 6.90 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.10 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（６７ｄ）１－シクロプロピル－３－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）ピロリジン－２－オン
　実施例（６７ｃ）で合成した化合物（６７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（４５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（３０ｍｇ，収率４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.67-0.75 (1H, m), 0.75-0.88 (3H, m), 1.42 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.09-2.19 (1H, m), 2.47-2.56 (1H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.28-3.35 (1H, m), 3.43 (1H, td, J = 9.0, 4.3 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 14.5, 9.0 Hz), 4.77-4.85 (1H, m), 4.87 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.71 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 537.18059 (M+H)+。
　（実施例６８）
２－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）シクロペンタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
（６８ａ）２－（３－ブロモ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）シクロペンタノン
　実施例（１９ｂ）で合成した化合物（１．００ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、２－クロロシクロペンタノン（０．８８ｍＬ，８．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８０ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（７２１ｍｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.87-2.06 (2H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 2.28-2.53 (3H, m), 3.23 (3H, s), 4.58 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.86 (6H, t, J = 2.0 Hz), 7.02 (6H, t, J = 2.0 Hz), 7.45 (6H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.9 Hz).
（６８ｂ）ベンジル　５－（３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－［（２－オキソシクロペンチル）オキシ］フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（６８ａ）で合成した化合物（７２１ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（８３０ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（８３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１７ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（２１１ｍｇ，収率２３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.87-2.06 (2H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.29-2.44 (2H, m), 2.43-2.54 (1H, m), 3.23 (3H, s), 4.64 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.33 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.90 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 4.3, 2.3 Hz), 7.04 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.33-7.47 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.25 (1H, br s)。
　（６８ｃ）Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－５－（３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－［（２－オキソシクロペンチル）オキシ］フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（６８ｂ）で合成した化合物（２１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素触媒（８０ｍｇ）、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（４４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（４３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．０６４ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６５ｅ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（６７ｍｇ，４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.91-2.06 (2H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.30-2.47 (2H, m), 2.47-2.55 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.24-3.29 (1H, m), 3.59 (1H, dq, J = 14.0, 3.2 Hz), 3.96-4.03 (1H, m), 4.66 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.40 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.48 (1H, t, J = 3.4 Hz), 6.59-6.62 (2H, m), 6.90 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.04 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.80 (1H, br s).
（６８ｄ）２－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）シクロペンタノン
　実施例（６８ｃ）で合成した化合物（６７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（４７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７３ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（４３ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.88-2.07 (2H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 2.29-2.45 (2H, m), 2.46-2.53 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.50 (1H, ddd, J = 14.2, 7.3, 2.0 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz), 4.63 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.77-4.85 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.60 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.88 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.03 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 496.15353 (M+H)+。
　（実施例６９）
３－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）ブタン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
（６９ａ）３－（３－ブロモ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）ブタン－２－オン
　実施例（１９ｂ）で合成した化合物（１．００ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、３－ブロモ－２－ブタノン（０．８８ｍＬ，５．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２０ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で３時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～５０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（７５２ｍｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.20 (3H, s), 3.22 (3H, s), 4.60 (1H, q, J = 7.0 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.85 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（６９ｂ）ベンジル　５－［３－（１－メチル－２－オキソプロポキシ）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（６９ａ）で合成した化合物（７５２ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（８９１ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（８９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２５ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（３６１ｍｇ，収率３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.21 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.66 (1H, q, J = 6.9 Hz), 5.33 (2H, s), 6.49 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.87 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.34-7.46 (6H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.23 (1H, br s)。
　（６９ｃ）Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－５－［３－（１－メチル－２－オキソプロポキシ）－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（６９ｂ）で合成した化合物（３６１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素触媒（１２０ｍｇ）、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（９７ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（９６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．１４２ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１４９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６５ｅ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（１１０ｍｇ，３４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.21 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.25-3.31 (1H, m), 3.60 (1H, dq, J = 13.9, 3.2 Hz), 3.96-4.04 (1H, m), 4.67 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.35-6.41 (1H, m), 6.46-6.51 (2H, m), 6.62 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.88 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.75 (1H, br s).
（６９ｄ）３－（３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェノキシ）ブタン－２－オン
　実施例（６９ｃ）で合成した化合物（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（７９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２２ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的物（８１ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.43 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.21 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.67 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.79-4.88 (1H, m), 6.47 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.93 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 484.15307 (M+H)+。
　（実施例７０）
（１Ｒ）－１－｛（４Ｓ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
（７０ａ）ベンジル　５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（３４ｇ）で合成した化合物（９８６ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）と、実施例（４３ｃ）で合成した化合物（５２３ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．６８ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１．５時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（１．３８ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.38 (3H, dd, J = 6.6, 1.6 Hz), 3.23 (3H, s), 4.45-4.73 (3H, m), 5.33 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.05 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 8.50 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.21 (1H, br s).
（７０ｂ）５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（７０ａ）で合成した化合物（１．３４ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（２５０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下に２時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（７１９ｍｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 4.44-4.74 (3H, m), 6.53 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.96-7.05 (2H, m), 7.08 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.47 (1H, br s)。
　（７０ｃ）５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（７０ｂ）で合成した化合物（３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、Ｄ－アロ－スレオニノール（１０９ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．１５２ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１５９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（３１２ｍｇ，８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.37 (3H, dd, J = 6.3, 1.6 Hz), 2.75-2.80 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.79-3.86 (1H, m), 3.91-3.97 (1H, m), 4.06-4.13 (2H, m), 4.45-4.72 (3H, m), 6.50 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.65-6.68 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.06 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.76 (1H, br s).
（７０ｄ）（１Ｒ）－１－｛（４Ｓ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝エタノール
　実施例（７０ｃ）で合成した化合物（３１２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１６０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５０ｍＬ, １．７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１２１ｍｇ，収率４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.15 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (3H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz), 3.24 (3H, s), 4.19-4.31 (4H, m), 4.46-4.72 (3H, m), 6.36 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.41 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.11 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.14 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 505.15571 (M+H)+。
　（実施例７１）
１－（３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－２－メチルプロパン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
（７１ａ）１－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）－２－メチルプロパン－１－オン
　実施例（５９ｂ）で合成した化合物（６．４０ｇ，３０．７３ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（２．６６ｇ，３６．８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ａ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（６．００ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.41-3.52 (1H, m), 3.83 (3H, s), 5.17 (1H, br s), 6.61 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz).
（７１ｂ）１－（３－メトキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－２－メチルプロパン－１－オン
　実施例（７１ａ）で合成した化合物（９８０ｍｇ，５．０５ｍｍｏｌ）と実施例（１６ａ）で合成した化合物（１．４５ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４．９３ｇ，１５．１４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～４０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（９７５ｍｇ，収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.23 (3H, s), 3.38-3.50 (1H, m), 3.87 (3H, s), 6.83 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（７１ｃ）１－（３－ヒドロキシ－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－２－メチルプロパン－１－オン
　実施例（７１ｂ）で合成した化合物（９７５ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、１．０ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１１．２ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（４０ｇ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（６４３ｍｇ，６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.24 (3H, s), 3.37-3.48 (1H, m), 6.14 (1H, br s), 6.80 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz)。
　（７１ｄ）３－イソブチリル－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル　トリフルオロメタンスルホネート
　実施例（７１ｃ）で合成した化合物（６４３ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解して０℃へ冷却し、窒素雰囲気下、ピリジン（０．４６ｍＬ，５．７５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４８ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～４０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７３５ｍｇ，８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.26 (3H, s), 3.37-3.48 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.70 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（７１ｅ）メチル　５－（３－イソブチリル－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（７１ｄ）で合成した化合物（６２６ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、公知（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔ．，３４５，２００３，１１０３）のメチル　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（５０４ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（６６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２５ｍｇ，６．７０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（５２１ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.25 (3H, s), 3.47-3.56 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.62 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.42 (1H, br s).
（７１ｆ）５－（３－イソブチリル－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（７１ｅ）で合成した化合物（５２１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２５０ｍｇ，５．８９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間加熱した。１規定塩酸（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、淡黄色固体の目的物（５１０ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.25 (3H, s), 3.49-3.58 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J = 4.3, 2.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.54 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.96 (1H, s), 11.57 (1H, br s)。
　（７１ｇ）Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－（３－イソブチリル－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（７１ｆ）で合成した化合物（２６１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（－）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（８５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（９１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．１３５ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１４０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１７４ｍｇ，５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.47-3.64 (5H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 6.48 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 8.01 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.04 (1H, br s).
（７１ｈ）Ｎ－｛（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝－５－（３－イソブチリル－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（７１ｇ）で合成した化合物（１７４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（０．１０８ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３４ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（６２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で８時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～５０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（１１０ｍｇ，収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.04-1.16 (21H, m), 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.09 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.35-3.43 (1H, m), 3.47-3.56 (1H, m), 3.67 (1H, dd, J = 10.0, 6.1 Hz), 3.70-3.80 (2H, m), 3.84-3.91 (1H, m), 6.41 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 4.3, 2.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.81 (1H, br s)。
　（７１ｉ）２－メチル－１－（３－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－｛５－［（５Ｒ）－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェニル）プロパン－１－オン
　実施例（７１ｈ）で合成した化合物（１１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（５９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９１ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で黄色固体の目的物（１００ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.01-1.12 (21H, m), 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.47-3.55 (1H, m), 3.83-3.93 (3H, m), 4.01 (1H, dd, J = 14.3, 9.6 Hz), 4.73-4.81 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（７１ｊ）１－（３－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－２－メチルプロパン－１－オン
　実施例（７１ｉ）で合成した化合物（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，０．１８３ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５７ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.47-3.57 (1H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 12.5, 3.1 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 14.3, 10.0 Hz), 4.76-4.83 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.50 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.98 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 484.15384 (M+H)+。
　（実施例７２）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
（７２ａ）メチル　３－（５－｛［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］カルバモイル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾエート
　実施例（４８ｄ）で合成した化合物（６００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、Ｄ－アラニノール（０．１６８ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２１５ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．３１８ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３３２ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（６１７ｍｇ，９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.08 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J = 11.1, 6.1 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 10.9, 3.5 Hz), 3.94 (3H, s), 4.21-4.31 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.96 (1H, br s).
（７２ｂ）メチル　３－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾエート
　実施例（７２ａ）で合成した化合物（６１７ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（４７０ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９１０ｍＬ，６．５３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（５３４ｍｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.08 (3H, s), 3.93-3.97 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.30-4.39 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, s)。
　（７２ｃ）３－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸
　実施例（７２ｂ）で合成した化合物（５３４ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１４８ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。２規定塩酸（２ｍＬ）、塩化メチレン（１０ｍＬ）を加え、析出物をろ取した。このものを水、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥することにより、白色固体の目的物（５５７ｍｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.73-3.85 (1H, m), 4.37-4.49 (1H, m), 4.64-4.80 (1H, m), 6.86-7.02 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.32 (1H, s).
（７２ｄ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
　実施例（７２ｃ）で合成した化合物（５１８ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、室温でジメチルアミン塩酸塩（２８７ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４３１ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８００μＬ，５．７４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４５１ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下２２時間攪拌した。反応液に水（３０ｍL）を加え、酢酸エチル（１００ｍL）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％～５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１９５ｍｇ，３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.02 (3H, br s), 3.08 (3H, s), 3.12 (3H, br s), 3.94 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.28-4.39 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 468.16002 (M+H)+。
　（実施例７３）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［３－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
（７３ａ）ベンジル　５－[３－ヒドロキシ－５－（メトキシカルボニル）フェニル]－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　メチル　３－ブロモ－５－ヒドロキシベンゾエート（１０．１３ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（１９．０ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１．５６ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．５ｇ，９０．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１３．４ｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 500MHz):δ 3.90 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.32-7.34 (3H, m), 7.35-7.38 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.82-7.84 (1H, m).
（７３ｂ）ベンジル　５－｛３－（メトキシカルボニル）－５－[３－（メチルスルホニル）フェノキシ]フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（７３ａ）で合成した化合物（２．００ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、［３－（メチルスルホニル）フェニル］ホウ酸（３．０５ｇ，１５．２５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．８０ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６０ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーヴス４Ａ（１．００ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で４日間撹拌した。この反応液に水（２０ｍＬ）を加え、析出物をセライト濾過した。この濾液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．１９ｇ，収率４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.07 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.59-6.61 (1H, m), 6.99-7.01 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 7.33-7.47 (6H, m), 7.55-7.58 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J = 6.8, 1.0 Hz), 8.03 (1H, s), 9.34 (1H, br s).
（７３ｃ）メチル　３－（５－｛[（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル]カルバモイル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－５－［３－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾエート
　実施例（７３ｂ）で合成した化合物（１．３８ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、パラジウム炭素（０．５５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間半撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去することで、白色固体を得た。得られた化合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、Ｄ－アラニノール（０．３０ｍＬ，３．８３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．７１ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．６２ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．７０ｍＬ，６．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下一晩攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％～４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．０６ｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.28 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.79 (1H, br s), 3.08 (3H, s), 3.59-3.66 (1H, m), 3.74-3.80 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.23-4.30 (1H, m), 6.09 (1H, s), 6.56-6.58 (1H, m), 6.61-6.64 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.41-7.43 (1H, m), 7.53-7.60 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.03-8.05 (1H, m), 9.80 (1H, s)。
　（７３ｄ）メチル　３－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１,３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［３－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾエート
　実施例（７３ｃ）で合成した化合物（１．０６ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（８００ｍｇ，４．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ，８．９７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（８７３ｍｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.08 (3H, s), 3.92-4.00 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.33-4.39 (1H, m), 4.51-4.57 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.46 (1H, s), 7.55-7.57 (2H, m), 7.58-7.60 (1H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 8.05-8.07 (1H, m).
（７３ｅ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－［３－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
　実施例（７３ｄ）で合成した化合物（８５８ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２５０ｍｇ，５．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下４０℃で２時間半撹拌した。反応液に２規定塩酸をｐＨ約３になるまで加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して白色固体を得た。得られた化合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．００ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４５ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ，５．７４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７４５ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.00-3.13 (6H, br m), 3.08 (3H, s), 3.97 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.32-4.40 (1H, m), 4.53 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.94-6.96 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 0.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 468.15880 (M+H)+。
　（実施例７４）
３－（３－メトキシフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
（７４ａ）ベンジル　５－[３－（メトキシカルボニル）－５－（３－メトキシフェノキシ）フェニル]－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（７３ａ）で合成した化合物（２．００ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、（３－メトキシフェニル）ホウ酸（２．２０ｇ，１４．４８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．７８ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６０ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーヴス４Ａ（１．００ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で５日間撹拌した。この反応液に水（２０ｍＬ）を加え、析出物をセライト濾過した。この濾液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～４０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１．４３ｇ，収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 3.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.57-6.61 (3H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98-7.01 (1H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.30-7.45 (6H, m), 7.56 (1H, s), 7.96 (1H, s), 9.44 (1H, br s).
（７４ｂ）メチル　３－（５－｛[（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル]カルバモイル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－５－（３－メトキシフェノキシ）ベンゾエート
　実施例（７４ａ）で合成した化合物（１．４３ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（０．６０ｇ）、Ｄ－アラニノール（０．３５ｍＬ，４．４７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．８５ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．７３ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．８０ｍＬ，７．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（７３ｃ）と同様の方法で黄色固体の目的化合物（１．０５ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.28 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.74 (1H, br s), 3.61-3.66 (1H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.21-4.31 (1H, m), 6.03 (1H, s), 6.54-6.56 (1H, m), 6.58-6.63 (3H, m), 6.71 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.94-7.97 (1H, m), 9.67 (1H, br s)。
　（７４ｃ）メチル　３－（３－メトキシフェノキシ）－５－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１,３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンゾエート
　実施例（７４ｂ）で合成した化合物（１．０５ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（８８０ｍｇ，５．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５０ｍＬ，１０．７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（９３８ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.91-3.98 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.29-4.39 (1H, m), 4.51 (1H, dd, J = 9.0, 8.2 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.59-6.62 (2H, m), 6.71 (1H, ddd, J = 8.2, 2.2, 1.0 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.39-7.41 (1H, m), 7.53-7.55 (1H, m), 7.96-7.97 (1H, m).
（７４ｄ）３－（３－メトキシフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンズアミド
　実施例（７４ｃ）で合成した化合物（９３８ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３７５ｍｇ，８．９４ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下４０℃で５時間撹拌した。反応液に２規定塩酸をｐＨ約３になるまで加えると、沈殿物を与えた。これを濾取することにより白色固体を得た。得られた化合物を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．２０ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７５ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ，７．１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（９００ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.95-3.12 (6H, br m), 3.79 (3H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 4.30-4.37 (1H, m), 4.46-4.54 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J = 3.9, 1.2 Hz), 6.60-6.64 (2H, m), 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.91 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.25-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 420.19167 (M+H)+。
　（実施例７５）
３－（４－メトキシフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
（７５ａ）ベンジル　５－[３－（メトキシカルボニル）－５－（４－メトキシフェノキシ）フェニル]－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（７３ａ）で合成した化合物（２．００ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、（４－メトキシフェニル）ホウ酸（２．２０ｇ，１４．４８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．７５ｇ，９．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６０ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーヴス４Ａ（１．００ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で７日間撹拌した。この反応液に水（２０ｍＬ）を加え、析出物をセライト濾過した。この濾液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～４０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（０．９３ｇ，収率３６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.83 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.92 (2H, dt, J = 9.4, 2.9 Hz), 6.98-7.02 (3H, m), 7.30-7.32 (1H, m), 7.32-7.48 (6H, m), 7.88-7.89 (1H, m), 9.31 (1H, br s).
（７５ｂ）メチル　３－（５－｛[（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル]カルバモイル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－５－（４－メトキシフェノキシ）ベンゾエート
　実施例（７５ａ）で合成した化合物（９３０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（４００ｍｇ）、Ｄ－アラニノール（０．２５ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５５０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（４６５ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．６０ｍＬ，５．４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（７３ｃ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（７２５ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.25 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.9, 5.9 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 10.9, 3.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.19-4.26 (1H, m), 5.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.88 (2H, dt, J = 6.3, 3.8 Hz), 6.97 (2H, dt, J = 6.4, 3.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 1.6, 1.6 Hz), 9.55 (1H, br s)。
　（７５ｃ）メチル　３－（４－メトキシフェノキシ）－５－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１,３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンゾエート
　実施例（７５ｂ）で合成した化合物（７２５ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（６２０ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ，７．１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（６８０ｍｇ，収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.83 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.01 (1H, br s), 4.38 (1H, br s), 4.57 (1H, br s), 6.58 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.80-6.85 (1H, m), 6.92 (2H, dt, J = 6.5, 3.8 Hz), 7.01 (2H, dt, J = 6.3, 3.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.45-7.47 (1H, m), 7.94 (1H, s).
（７５ｄ）３－（４－メトキシフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンズアミド
　実施例（７５ｃ）で合成した化合物（６８０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２２０ｍｇ，５．２４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．３０ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０５ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ，４．５９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（７４ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５６２ｍｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.93-3.12 (6H, br m), 3.82 (3H, s), 3.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.28-4.38 (1H, m), 4.50 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 2.0, 1.2 Hz), 6.90 (2H, dt, J = 6.5, 3.9 Hz), 7.01 (2H, dt, J = 6.4, 3.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.2, 1.8 Hz), 7.25-7.27 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 420.19272(M+H)+。
　（実施例７６）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－フェノキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
（７６ａ）ベンジル　５－[３－（メトキシカルボニル）－５－フェノキシフェニル]－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（７３ａ）で合成した化合物（２．００ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、フェニルホウ酸（１．９０ｇ，１５．５８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．９０ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．７０ｍＬ，３３．７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーヴス４Ａ（１．００ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で７日間撹拌した。この反応液に水（２０ｍＬ）を加え、析出物をセライト濾過した。この濾液を塩化メチレン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～４０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１．７５ｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.91 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.02-7.04 (1H, m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.30-7.45 (8H, m), 7.55 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 1.6, 1.6 Hz), 9.43 (1H, br s).
（７６ｂ）メチル　３－（５－｛[（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル]カルバモイル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－５－フェノキシベンゾエート
　実施例（７６ａ）で合成した化合物（１．７５ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（０．５５ｇ）、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（０．５５ｍＬ，６．９９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．１０ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１．０５ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（１．３０ｍＬ，１１．８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（７３ｃ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．１９ｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.25 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.30 (1H, ddd, J = 14.0, 7.7, 5.4 Hz), 3.62 (1H, ddd, J = 14.1, 6.6, 3.1 Hz), 3.92 (3H, s), 4.03 (1H, br s), 6.34 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 3.7, 2.9 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.02-7.04 (1H, m), 7.05-7.06 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.35-7.41 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 1.8, 1.4 Hz), 9.65 (1H, br s)。
　（７６ｃ）メチル　３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－フェノキシベンゾエート
　実施例（７６ｂ）で合成した化合物（１．１９ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．０８ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７０ｍＬ，１２．２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（１．１２ｇ，収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.44 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.92 (3H, s), 4.10 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.80-4.92 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.04 (1H, s), 7.04-7.07 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.35-7.41 (3H, m), 7.52-7.53 (1H, m), 7.96 (1H, s).
（７６ｄ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－フェノキシベンズアミド
　実施例（７６ｃ）で合成した化合物（１．１２ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３５０ｍｇ，８．３４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．８０ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４０ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（７４ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（８２３ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.98-3.09 (6H, br m), 3.53 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.76-4.87 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.33-7.39 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 390.18166 (M+H)+。
　（実施例７７）
３－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
（７７ａ）３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
　３－ブロモ－５－フルオロ安息香酸（１０．１ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，４６．０ｍＬ，９２．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５．０ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．０ｍＬ，９１．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～６０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（１１．３ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.98-3.10 (6H, br m), 7.08 (1H, ddd, J = 8.6, 2.3, 1.6 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 8.2, 2.3, 1.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 1.6, 1.2 Hz).
（７７ｂ）３－ブロモ－５－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
　実施例（７７ａ）で合成した化合物 (２．０２ｇ，８．２１ｍｍｏｌ)と、４－フルオロフェノール（１．６３ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（５．５５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で３日間、１３０℃で一日撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～６０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（２．４９ｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.93-3.10 (6H, br m), 6.91 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 6.99-7.03 (2H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 1.6 Hz).
（７７ｃ）メチル　５－［３－（ジメチルカルバモイル）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（７７ｂ）で合成した化合物（２．４９ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）、メチル　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２．７５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（３８０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．０５ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で黄色泡状の目的化合物（２．６４ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.96-3.13 (6H, br m), 3.88 (3H, s), 6.52 (1H, dd, J = 3.7, 2.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.00-7.10 (4H, m), 7.17 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 1.4 Hz), 9.33 (1H, br s)。
　（７７ｄ）５－［３－（ジメチルカルバモイル）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（７７ｃ）で合成した化合物（２．６４ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、メタノール（１５．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．１０ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下５０℃で３時間半撹拌した。反応液に２規定塩酸をｐＨ約３になるまで加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで白色固体を得た。この固体を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（０．９０ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ），ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．９０ｇ，９．９１ｍｍｏｌ），ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１．７２ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（２．２０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下３時間攪拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％～６％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．４４ｇ，収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.18-1.21 (3H, m), 2.91-3.12 (6H, br m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz), 3.91-3.96 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J = 6.1, 3.2 Hz), 6.55 (1H, br s), 6.64 (1H, dd, J = 3.9, 2.4 Hz), 6.81 (1H, s), 6.97-7.02 (2H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.23 (1H, s), 10.32 (1H, br s).
（７７ｅ）３－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンズアミド
　実施例（７７ｄ）で合成した化合物（１．４４ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（８６５ｍｇ，４．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５０ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（７８８ｍｇ，収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.94-3.10 (6H, br m), 3.51 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.76-4.86 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 6.98-7.08 (4H, m), 7.19 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 1.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 408.17252 (M+H)+。
　（実施例７８）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－（ピリジン－３－イルオキシ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
（７８ａ）３－ブロモ－５－（ピリジン－３－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
　実施例（７７ａ）で合成した化合物 (２．０１ｇ，８．１７ｍｍｏｌ)とピリジン－３－オール（１．４０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（５．７３ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１３０℃で一日撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～６０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（２．２８ｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.96-3.09 (6H, m), 6.97 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.2, 1.8 Hz), 7.31-7.32 (1H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 8.43-8.47 (2H, m).
（７８ｂ）メチル　５－［３－（ジメチルカルバモイル）－５－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（７８ａ）で合成した化合物（２．２８ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）、メチル　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２．７１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（３５５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で白色泡状の目的化合物（２．４１ｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 2.99-3.13 (6H, br m), 3.88 (3H, s), 6.54 (1H, dd, J = 3.9, 2.9 Hz), 6.93-6.95 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 4.6 Hz), 7.36-7.37 (1H, m), 7.38 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 4.4, 1.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.41 (1H, br s)。
　（７８ｃ）５－［３－（ジメチルカルバモイル）－５－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル］－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（７８ｂ）で合成した化合物（２．４１ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、メタノール（１０．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．０５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下５０℃で３時間半撹拌した。反応液に２規定塩酸をｐＨ約２になるまで加え、生じた沈殿物を濾別した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ約５程度になるまで加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで桃色固体（１．１４ｇ）を得た。この固体を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し，（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（０．５３ｍＬ，６．７３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．０７ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（９５０ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（１．２０ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下７時間半攪拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％～８％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１．０２ｇ，収率３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.87 (1H, br s), 2.94-3.12 (6H, br m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.62 (1H, ddd, J = 13.7, 6.5, 2.9 Hz), 3.96 (1H, br s), 6.45 (1H, br s), 6.50 (1H, dd, J = 3.7, 2.9 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 7.23-7.25 (1H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 8.42 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 2.7, 0.8 Hz), 10.08 (1H, br s).
（７８ｄ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－（ピリジン－３－イルオキシ）ベンズアミド
　実施例（７８ｃ）で合成した化合物（１．０９ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（９２５ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５０ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（８５３ｍｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.88-3.14 (6H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.96-4.03 (1H, m), 4.76-4.85 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.89 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.24-7.36 (4H, m), 8.40 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 391.17744 (M+H)+。
　（実施例７９）
３－［（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
（７９ａ）３－ブロモ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル　アセテート
　３－ブロモ－５－ヒドロキシ安息香酸（１０．０ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（７０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（０．１０ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。この反応液に１規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗精製物に塩化チオニル（３０ｍＬ）を加え１時間加熱還流した。減圧下塩化チオニルを留去した。得られた粗精製物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２Ｍテトラフラン溶液、５０．０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１．５時間攪拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％～７０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（１１．７ｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.30 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.10 (3H, s), 7.12 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.44 (1H, m).
（７９ｂ）メチル　５－［３－（ジメチルカルバモイル）－５－ヒドロキシフェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（７９ａ）で合成した化合物（１１．７ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）、メチル　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１４．４ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１．００ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．０ｇ，１２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１０．３ｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.93 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.62 (1H, dd, J=3.9, 2.4Hz), 6.65 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J=3.9, 2.4Hz), 7.25 (1H, t, J=1.6Hz), 7.35 (1H, t, J=1.6z), 9.73 (1H, s).
（７９ｃ）メチル　５－｛３－［（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（７９ｂ）で合成した化合物(６４０ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ)をジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に溶解した。３－ブロモ－２－クロロピリジン（８６０ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、１規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％～７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４８８ｍｇ，収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.06 (3H, brs), 3.12 (3H, brs), 3.87 (3H, s), 6.56 (1H, dd, J=3.9, 2.7Hz), 6.93-6.97 (2H, m), 7.13 (1H, t, J=1.6Hz), 7.41 (1H, t, J=1.9Hz), 7.49 (1H, t, J=1.6Hz), 7.97 (1H, dd, J=7.4, 2.0Hz), 8.07 (1H, dd, J=4.7, 1.6Hz), 9.44 (1H, brs)。
　（７９ｄ）５－｛３－［（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル｝－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（７９ｃ）で合成した化合物（４４８ｍｇ, １．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で３時間攪拌した。反応液に２規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（０．２２０ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（９２０ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（２３７ｍｇ，収率４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.12 (3H, d, J=6.3Hz), 2.95 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.12 (1H, m), 3.52 (1H, m), 3.86 (1H, brs), 4.01 (1H, brs), 6.42 (1H, dd, J=3.9, 2.4Hz), 6.67 (1H, dd, J=3.9, 2.4Hz), 6.91 (1H, dd, J=7.8, 4.7Hz), 7.02 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.38 (1H, brs), 7.41 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 8.01 (1H, dd, J=4.7, 1.6Hz), 10.92 (1H, brs).
（７９ｅ）３－［（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンズアミド
　実施例（７９ｄ）で合成した化合物（２３７ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（２１５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１６１ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.42 (3H, d, J=6.3Hz), 3.03 (3H, brs), 3.10 (3H, brs), 3.51 (1H, dd, J=14.1, 7.4Hz), 4.04 (1H, dd, J=14.1, 9.0Hz), 4.81 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.5Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.92 (1H, dd, J=7.8, 4.7Hz), 7.10 (1H, dd, J=1.8, 1.6Hz), 7.39 (1H, t, J=1.6Hz), 7.46 (1H, t, J=1.6Hz), 7.95 (1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 8.05 (1H, dd, J=4.7, 1.8Hz).
MS (ESI) m/z: 469.08753(M+H)+。
　（実施例８０）
３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
（８０ａ）メチル　５－［３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例７９ｂで合成した化合物（５２０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ)をジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に溶解した。１，２，４－トリフルオロベンゼン（７２０ｍｇ，５．４５ｍｍｏｌ、炭酸セシウム（１．７６ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、１規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％～７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４０８ｍｇ，収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.00 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.54 (1H, dd, J=3.9, 2.7Hz), 6.81-6.91 (3H, m), 6.94 (1H, dd, J=3.9, 2.4Hz), 7.17 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.36 (1H, brs), 9.34 (1H, brs).
（８０ｂ）５－［３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル］－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（８０ａ）で合成した化合物（４０５ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１３０ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応液に２規定塩酸（２．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（０．１６０ｍＬ，２．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（８４０ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（２７９ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.15 (3H, d, J=6.3Hz), 2.92 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.16 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.88 (1H, m), 6.44 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J=3.9, 2.4Hz), 6.75-6.88 (4H, m), 7.13 (1H, m), 7.27-7.29 (2H, m), 10.91(1H, brs).
（８０ｃ）３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ベンズアミド
　実施例（８０ｂ）で合成した化合物（２７９ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（２８０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１８８ｍｇ，収率７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.41 (3H, d, J=6.3Hz), 2.95 (3H, brs), 3.09 (3H, brs), 3.48 (1H, dd, J=14.2, 7.3Hz), 3.99 (1H, dd, J=14.2, 9.3Hz), 4.81 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=3.4Hz), 6.75 (1H, d, J=3.4Hz), 6.79-6.85 (2H, m), 6.87 (1H, brs), 7.13 (1H, m), 7.23 (1H, brs), 7.35 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 426.16292(M+H)+。
　（試験例１）
（１）ＧＫの調製
　ヒト膵臓型ＧＫポリペプチドをコードするcDNA（GenBank Accssion No. NM_000162 human glucokinase, variant1）をヒトcDNAライブラリーよりポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction：以下、「PCR」という）によりクローニングして、グルタチオンSトランスフェラーゼ（以下ＧＳＴという）融合タンパク質発現ベクター（ＧＥＸ４Ｔ、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）に導入した。大腸菌（ＢＬ２１、Invitrogen）にベクターを導入し、形質転換された大腸菌を３７℃で一晩培養し菌体を回収した。回収した菌体を凍結―融解した後、リン酸緩衝液にトライトン―Ｘを終濃度１%で添加したものに懸濁し、超音波破砕機にて破砕した。ホモジェネートを低速遠心処理(10,000×g、30分間)した上清をさらに高速遠心処理(100,000×g、１０分)して上清を回収し、GST融合タンパク質精製システム（Bulk ＧＳＴ purification module, ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）を用いて融合タンパク質を精製した。GK融合タンパク質は小容量に分けて、-80℃にて保存した。
（２）ＧＫ活性試験
　（１）で精製したＧＫを用いてＧＫ活性を測定した。具体的には、グルコース測定キット（D-グルコースUVメソッド、ロシュ・ダイアグノスティクス）の溶液１に対し（１）で精製したＧＫ、及びグルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ（シグマ）を添加し酵素液とした。ELISA用96ウェルプレート上にて酵素液、試験化合物希釈液、グルコース（終濃度5mM）を混合し、室温で30分間反応させた。反応終了後、スペクトラマックスプラス（モレキュラープローブ）を用いて波長340ナノメートルの吸光度を測定した。なお、未反応（グルコース未添加時）の吸光度をバックグラウンドとした。
　ＧＫ活性化率は、（試験化合物添加時、30分間反応後の吸光度）／（試験化合物未添加、30分間反応後の吸光度）の数式で表される数値で示した。試験化合物濃度1μＭにおいて得られたＧＫ活性化率の結果を表１に示す。
（表１）
―――――――――――――
　実施例　　ＧＫ活性化率
―――――――――――――
　　１６　　　２．３
　　１７　　　２．３
　　１９　　　２．３
　　２２　　　２．４
　　２８　　　２．４
　　２９　　　２．４
　　３３　　　２．２
　　３５　　　２．６
　　３６　　　２．５
　　３８　　　２．５
　　３９　　　２．７
　　４０　　　２．７
　　４１　　　２．３
　　４３　　　２．１
　　４４　　　２．４
　　４６　　　２．４
　　４７　　　２．２
　　４８　　　２．５
　　５６　　　２．５
　　５７　　　２．６
　　５８　　　２．３
　　６０　　　２．２
　　６１　　　２．２
　　６７　　　２．３
　　６８　　　２．５
　　７１　　　２．４
　　７４　　　２．１
―――――――――――――。
　製剤例１：カプセル剤
実施例１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
　製剤例２：錠剤
実施例１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
　本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＧＫ活性化作用を有し、温血動物（特に、ヒト）用の、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドローム（特に、糖尿病又は耐糖能異常）の治療剤もしくは予防剤（特に、治療剤）として有用である。

Claims (27)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    　Ｒ１は、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基又はジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基を示し、
    　Ｒ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基若しくはピラジニル基を示し、
    　Ｒ３は、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基）からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環（但し、Ｕとは炭素原子で結合する。）又は式－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基を示し、
    　Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示すか、Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びオキソ基からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。
    　Ｕは、酸素原子又はカルボニル基を示し、
    　（但し、式－Ｕ－Ｒ３で表わされる基から２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ基を除く。）
    　ｎは、０乃至３の整数を示し、
    　置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルスルホニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルスルホニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）基、（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）基及び式－Ｖ－ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基を示すか、Ｒ６及びＲ７が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）からなる群を示し、
    　置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基及び３乃至６員環エーテルからなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 　請求項１において、Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基又はカルバモイル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 　請求項１又は２において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１が、カルバモイル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  4. 　請求項１又は２において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ１が、メチル基、ヒドロキシメチル基又は２－ヒドロキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  5. 　請求項１又は２において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｃ）であり、Ｒ１が、メチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基又は（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  6. 　請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、置換基群Ｃから選択される基で４位又は３位が１個置換されているフェニル基、置換基群Ｃから選択される基で２位が１個置換されている５－ピリジル基又は置換基群Ｃから選択される基で５位が１個置換されている２－ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
    　置換基群Ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基及び式－Ｖ－ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。）からなる群を示す。
  7. 　請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、３－メトキシフェニル基、２－メチルアミノカルボニル－５－ピリジル基、４－メチルスルホニルフェニル基、２－メチルスルホニル－５－ピリジル基、２－メチルアミノスルホニル－５－ピリジル基、５－メチルスルホニル－２－ピラジニル基又は５－メチルアミノスルホニル－２－ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 　請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、ハロゲン原子で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基又は（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基）からなる群で独立に１又は２個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環であり、Ｕが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 　請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又は式－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基（Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。）であり、Ｕが、カルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 　請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、式－Ｕ－Ｒ３で表わされる基が、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，３－ジフルオロ－２－プロポキシ基、シクロペンタノン－２－イルオキシ基、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ基、１－シクロプロピルピロリジン－２－オン－３－イルオキシ基、イソプロピルカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. 　一般式（Ｉ）を有する化合物が、
    ｛（５Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール、
    ｛（４Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール、
    ２－｛（５Ｓ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝エタノール、
    （１Ｓ）－１－｛（５Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝エタン－１，２－ジオール、
    ｛（４Ｒ）－２－［５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛［５－（メチルスルホニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール、
    ５－（３－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ］－５－｛５－［（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝フェノキシ）－Ｎ－メチルピラジン－２－スルホンアミド、
    ３－｛５－［（５Ｒ）－５－（フルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンズアミド、又は、
    Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－５－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ベンズアミド
    である化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. 　請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤。
  13. 　請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  14. 　医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用を有する請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 　医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 　医薬組成物が、グルコキナーゼを活性化させ、グルコースの恒常性の維持又は血糖調節が達成されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬組成物。
  17. 　医薬組成物が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬組成物。
  18. 　医薬組成物が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬組成物。
  19. 　医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  20. 　医薬組成物がグルコキナーゼを活性化するための組成物である請求項１９に記載の使用。
  21. 　医薬組成物が糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための組成物である請求項１９に記載の使用。
  22. 　医薬組成物が糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための組成物である請求項１９に記載の使用。
  23. 　請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するグルコキナーゼ活性化方法。
  24. 　請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
  25. 　疾病が糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームである請求項２４に記載の方法。
  26. 　疾病が糖尿病又は耐糖能異常である請求項２４に記載の方法。
  27. 　温血動物がヒトである請求項２３乃至２６から選択されるいずれか一項に記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2012105574A1 (ja) * 2011-01-31 2014-07-03 国立大学法人 長崎大学 光学活性化合物又はその塩の製造方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108250193B (zh) * 2018-01-09 2021-05-28 江苏中邦制药有限公司 一锅法制备利伐沙班的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004076420A1 (ja) * 2003-02-26 2004-09-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
WO2007031739A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Astrazeneca Ab Heterobicyclic compounds as glucokinase activators
JP2007523142A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 アストラゼネカ アクチボラグ ベンズアミド誘導体、およびグルコキナーゼ活性化物質としてのそれらの使用
WO2008136428A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 含窒素５員複素環化合物
WO2009099080A1 (ja) * 2008-02-06 2009-08-13 Daiichi Sankyo Company, Limited 新規フェニルピロール誘導体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004076420A1 (ja) * 2003-02-26 2004-09-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
JP2007523142A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 アストラゼネカ アクチボラグ ベンズアミド誘導体、およびグルコキナーゼ活性化物質としてのそれらの使用
WO2007031739A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Astrazeneca Ab Heterobicyclic compounds as glucokinase activators
WO2008136428A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 含窒素５員複素環化合物
WO2009099080A1 (ja) * 2008-02-06 2009-08-13 Daiichi Sankyo Company, Limited 新規フェニルピロール誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2012105574A1 (ja) * 2011-01-31 2014-07-03 国立大学法人 長崎大学 光学活性化合物又はその塩の製造方法
EP2671877A4 (en) * 2011-01-31 2015-07-01 Univ Nagasaki PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS OR SALTS OF THE SAME

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