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WO2010078905A1 - Benzothiazolonderivate - Google Patents

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Publication number
WO2010078905A1
WO2010078905A1 PCT/EP2009/008756 EP2009008756W WO2010078905A1 WO 2010078905 A1 WO2010078905 A1 WO 2010078905A1 EP 2009008756 W EP2009008756 W EP 2009008756W WO 2010078905 A1 WO2010078905 A1 WO 2010078905A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
het
stereoisomers
tautomers
pharmaceutically acceptable
acceptable salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2009/008756
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Stieber
Oliver Schadt
Dieter Dorsch
Andree Blaukat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to MX2011007232A priority Critical patent/MX2011007232A/es
Priority to AU2009336847A priority patent/AU2009336847B2/en
Priority to EA201101042A priority patent/EA021067B1/ru
Priority to BRPI0923602A priority patent/BRPI0923602A2/pt
Priority to US13/143,467 priority patent/US8877751B2/en
Priority to CA2748908A priority patent/CA2748908C/en
Priority to EP09768335A priority patent/EP2373635A1/de
Priority to JP2011544794A priority patent/JP5653933B2/ja
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to SG2011047552A priority patent/SG172424A1/en
Priority to CN200980153630XA priority patent/CN102272112A/zh
Publication of WO2010078905A1 publication Critical patent/WO2010078905A1/de
Priority to IL213827A priority patent/IL213827A/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to ZA2011/05779A priority patent/ZA201105779B/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention was based on the object, new compounds with valuable
  • the present invention relates to compounds and the use of
  • the present invention relates to compounds and to the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of Met-kinase signal transduction play a role.
  • Protein phosphorylation is a process by which intracellular signals are propagated from molecule to molecule, ultimately resulting in a cellular response.
  • Compound PHA-665752 an indole derivative, is active against the HGF receptor c-
  • HGF and Met directed. It is also reported there that HGF and Met significantly contribute to the malignant process of various types of cancers, e.g. multiple myeloma.
  • the present invention relates to compounds of formula I which inhibit, regulate and / or modulate Met-kinase signal transduction, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of met-kinase-related diseases and conditions, such as angiogenesis, Cancer, tumorigenesis,
  • Atherosclerosis eye diseases such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomerulonephritis, neurodegeneration, psoriasis, restenosis,
  • Wound healing, graft rejection, metabolic and immune system disorders including autoimmune diseases, cirrhosis, diabetes and blood vessel diseases, as well as instability and permeability
  • Solid tumors can be treated with Met kinase inhibitors.
  • These solid tumors include monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinomas, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma.
  • the present invention is directed to methods for the regulation, modulation or inhibition of Met kinase for the prevention and / or
  • the compounds of the formula I can also be used in the treatment of certain forms of cancer.
  • the compounds of Formula I can be used to be additive or synergistic in certain existing cancer chemotherapies
  • Met kinase Examination of the activity or expression of Met kinase can be used. In addition, they are particularly suitable for use in diagnostic procedures for diseases associated with unregulated or disturbed met kinase activity.
  • the compounds according to the invention have an in vivo antiproliferative action in a xenograft tumor model.
  • the compounds of the invention are administered to a patient with a hyperproliferative disorder, e.g. To inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with lymphoproliferative disease, to inhibit graft rejection or neurological damage due to
  • Tissue repair etc.
  • present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • treating is used to refer to both the prevention of disease and the treatment of pre-existing conditions.
  • Prevention of proliferation by administration of the compounds of the present invention prevents development of the apparent disease, e.g., to prevent tumor growth, prevent metastatic growth which achieves reduction of cardiovascular surgery-associated restenosis, etc.
  • the compounds are used to treat persistent diseases by stabilizing or ameliorating the clinical symptoms of the patient.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. B. one
  • Rats and hamsters Rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats etc.
  • Animal models are of interest for experimental studies, wherein they provide a model for treating a human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or inhibit migration, usually between about one hour and one week. For testing in vitro, cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted. The dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the undesirable cell population in the target tissue while increasing the viability of the patient
  • Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. At least about 50%
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (e.g., Stephens et al., Biochemical J., et al.
  • kinase activity is a technique well known to those skilled in the art.
  • Generic Assay Systems for Determining Kinase Activity with Substrates e.g. Histone (eg Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pp. 333-338) or the myelin basic protein are described in the literature (eg Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody by chemiluminescence
  • the ailments of interest include, but are not limited to, the following conditions.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment of a variety of conditions involving proliferation and / or migration smooth muscle cells and / or inflammatory cells in the intimal layer of a vessel is present, resulting in limited blood flow to this vessel, z.
  • Occlusive transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, vein graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement, and the like.
  • 4,5-dihydropyrazoles for combating cancer are known from WO 03/079973 A2.
  • met kinase inhibitors are known from WO 2005/004607, WO 2005/030140, WO 2006/014325, WO 2006/021881 and WO 2006/021881.
  • the invention relates to compounds of the formula I. wherein
  • E, E ', E ", E” 1 each independently of one another C or N,
  • R 1 , R 2 are each independently H or A, R 1 and R 2 together also (CH 2 ) P , where 1 or 2 CH 2 group (s) may be replaced by O and / or NH,
  • R 4 is Het 1 , NHCOOR 5 , NHCONHR 5 , NHCOCONHR 5 , NO 2 or
  • R 4 ' is H or Hal
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OH,
  • Hal is F, Cl, Br or I
  • m is 1, 2, 3 or 4
  • n is 0, 1, 2, 3 or 4
  • p is 1, 2, 3, 4 or 5
  • q is 1, 2, 3, 4 or 5 and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios,
  • Solvates are e.g. Mono- or dihydrate or
  • compositions are understood as meaning, for example, the salts of the compounds according to the invention and also what are known as prodrug compounds.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means one
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of the compounds of formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-11 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, characterized in that a) a Compound of formula II
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 4 have the meanings given in claim 1 and Q is Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group,
  • A, A ' each independently, alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-,
  • Cyclic alkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -pheny
  • Methylaminocarbonyl -phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-
  • Ar is particularly preferably mono-, di- or trisubstituted by Hal and / or CN substituted phenyl.
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Het can thus z. B. also represent 2,3-dihydro-2-, -3-, -A- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -A- or 5-furyl,
  • Het 1 means, notwithstanding further substitutions, for example 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3- , 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or
  • Pyrimidinyl furthermore preferably 1, 2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazole
  • Het 1 particularly preferably denotes 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, 1, 2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazole-1, -3 - or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4 Thiadiazole-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4 or -5-yl, 3- or
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br 1 but also I, particularly preferably F or Cl.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above.
  • Some preferred groups of compounds may be through the following
  • Partial formulas Ia to Ig are expressed which correspond to the formula I and wherein the unspecified radicals corresponding to those given in the formula I.
  • a ' are each independently of one another unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F and / or Cl;
  • Ib Het a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by A and / or COOR 6 may be substituted; in Ic Het piperidinyl, pyrrolidin-yl, morpholin-4-yl, piperazin-yl, 1, 3
  • Oxazolidin-3-yl imidazolidinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thienyl, furanyl or pyridyl, wherein the radicals are also one or two times by A and / or
  • COOR 6 can be substituted means
  • Ih R 4 is Het 1 , NHCOOR 5 or NO 2 ;
  • Ik R 6 is H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl;
  • R 3 A COA, (CH 2 ) n Het, Hal, O (CH 2 ) m NAA 'or O (CH 2 ) m Het,
  • R 4 is Het 1 , NHCOOR 5 or NO 2 ,
  • Oxadiazol-4 or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4 or -5-yl, 3 or 4-pyidazinyl or pyrazinyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by A, O (CH 2 ViNH 2 , O (CH 2 ) m NHA, O (CH 2 ) m NAA ⁇ Het, OHet, N CH-NAA 1 .
  • N CH-NHA
  • N CH-NH 2 and / or O (CH 2 ) m Het are substituted
  • R 6 is H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl,
  • a 1 A 1 are each independently of one another unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, wherein 1-7 H atoms by F and / or Cl can be replaced, Hal denotes F, Cl, Br or I, m is 1, 2, 3 or 4;
  • the compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are prepared by methods known per se, as described in the literature (eg in the standard works such as Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned.
  • the starting compounds of the formulas II and III are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se. Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a compound of the formula II with a compound of the formula III.
  • L preferably denotes Cl, Br, 1 1 or a free or reactively modified OH group such as an activated ester, an imidazolide or Alky ⁇ sulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or aryl sulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl or p-Tolylsulfonyloxy).
  • an activated ester an imidazolide or Alky ⁇ sulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or aryl sulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl or p-Tolylsulfonyloxy).
  • the reaction is generally carried out in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably of potassium, sodium, calcium or cesium may be beneficial.
  • reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, 1-methyl-pyrroli
  • Dimethylformamide (DMF); Nitrites such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents. Particularly preferred is acetonitrile, dichloromethane, NMP and / or DMF.
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • bases are for example
  • Alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and
  • Formula I acid addition salts can be formed by treating these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate , Succinate, citrate,
  • organic and inorganic acids e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate,
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include Compounds of the formula I which are: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate,
  • Metaphosphate methanesulfonate, methyl benzoate, monohydrogen phosphate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is not limiting.
  • base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III) -,
  • Salts of compounds of formula I 1 derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg arginine, betaine, Caffeine, chloroprocaine, choline, N.N'-dibenzylethylenediamine (benzathine),
  • Lidocaine Lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine,
  • Piperidine polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, Triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris (hydroxymethyl) - methylamine (tromethamine), but this is not intended to be limiting.
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; Di (Cr C 4 ) alkyl sulfates, eg dimethyl, diethyl and diamylsulfate; (Ci 0 - Ci 8 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl- (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize. With such salts, both water- and oil-soluble compounds of the invention can be prepared.
  • agents such as (C 1 -C 4
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate,
  • hydrochloride dihydrochloride, hydrobromide, maleate, mesylate, phosphate, sulfate and succinate.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms differ, in a sense, from their corresponding salt forms with respect to certain physical ones
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • An active ingredient is to be understood, which contains a compound of formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form the Drug provides improved pharmacokinetic properties compared to the free form of the drug or any other salt form of the drug previously used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound according to the invention, depending on the treatment
  • dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred unit dosage formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof of an active ingredient.
  • pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) routes.
  • Such formulations may be prepared by any method known in the pharmaceutical art, such as by including the active ingredient with the carrier (s) or
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • Tablet or capsule the active component with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such.
  • Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • a pharmaceutical excipient e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants and lubricants such as finely divided silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, etc.
  • Lubricants include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum, etc.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry pressing , a lubricant and a disintegrant are added and the whole is compressed into tablets.
  • a powder mixture is prepared by treating the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a
  • Binders such as e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or
  • Polyvinylpyrrolidone a dissolution reducer, such as e.g. Paraffin, one
  • Absorption enhancer e.g. a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed.
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds of the invention can also be used with a
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol,
  • Stearylamine or phosphatidylcholines are formed.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds may be coupled to a class of biodegradable polymers suitable for controlled release of a drug, eg, polylactic acid, polyepsilone-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • a drug eg, polylactic acid, polyepsilone-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • Formulations can be used as separate patches for longer, narrow
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient can become a cream be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Fine particulate dusts or mists which may be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • compositions adapted for vaginal administration may be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and nonaqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; as well as aqueous and non-aqueous sterile
  • Suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • sterile carrier liquid e.g. Water for injections
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including e.g. the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and is ultimately determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention is useful for the treatment of neoplastic growth, e.g. Colon or breast carcinoma, generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, with this amount may be given as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per day so that the total daily dose is the same.
  • Derivatives thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules, in each of which an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable
  • the present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment of tyrosine kinase-related diseases.
  • diseases include proliferation of tumor cells, pathological neovascularization (or angiogenesis) that promotes solid tumor growth, neovascularization in the eye (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like), and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis, and the like ).
  • the present invention includes the use of the compounds of
  • Preferred carcinomas for the treatment are from the group of brain carcinoma, genitourinary tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma.
  • Another group of preferred forms of cancer are monocytic leukemia,
  • Eye disease such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like.
  • Inflammatory diseases include, for example, rheumatoid arthritis, Psoriasis, contact dermatitis, late-type hypersensitivity reaction, and the like.
  • the present invention also encompasses the use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of retinal vascularization.
  • Methods for the treatment or prevention of ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are also part of the invention.
  • the use for treating or preventing inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-type hypersensitivity reactions, as well as the treatment or prevention of bone pathologies from the group of osteosarcoma, osteoarthritis and rickets, is also within the scope of the present invention.
  • tyrosine kinase-related diseases or conditions refers to pathological conditions that are dependent on the activity of one or more tyrosine kinases.
  • the tyrosine kinases are involved either directly or indirectly in the signal transduction pathways of various cellular activities, including proliferation, adhesion and migration as well as differentiation
  • Diseases associated with tyrosine kinase activity include proliferation of tumor cells, pathological vascular remodeling that promotes solid tumor growth, neovascularization in the eye
  • the compounds of formula I can be administered to patients for the treatment of cancer, especially fast growing tumors.
  • the invention thus relates to the use of compounds of the formula I 1 and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of the Signal transduction of kinases plays a role.
  • Particularly preferred is the use for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are affected by inhibition of Met kinase by the compounds of claim 1. Especially preferred is the use for treating a disease wherein the disease is a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of tumors of the lung, the squamous epithelium, the bladder, the stomach, the kidneys, the head and neck, the esophagus, the cervix, the thyroid, the intestine, liver, brain, prostate, genitourinary tract, lymphatic system, stomach and / or larynx.
  • the solid tumor is furthermore preferably selected from the group of lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • anticancer agent refers to any agent that is administered to a patient with cancer for the purpose of treating the cancer.
  • the anticancer treatment as defined herein may be used as a sole therapy or may include conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy in addition to the compound of the present invention.
  • Such chemotherapy may include one or more of the following categories of antitumour agents: (i) antiproliferative / antineoplastic / DNA damaging agents and combinations thereof, as used in medical oncology, such as alkylating agents (for example, cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan , Chlorambucil, busulphan and nitrosoureas);
  • Antimetabolites e.g., antifolates, such as fluoropyrimidines, such as
  • Anti-tumor antibiotics eg anthracyclines such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, Mitomycin C, dactinomycin and mithramycin
  • antimitotic agents for example, vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, and taxoids such as taxol and taxotere
  • Topoisomerase inhibitors for example, epipodophyllotoxins, such as etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan, irinotecan, and camptothecin
  • cell-differentiating agents for example, all-trans-retinoic acid, 13-cis-retinoic acid, and fenretinide
  • cytostatic agents such as anti-estrogens (eg tamoxifen, torem
  • Bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate), LHRH antagonists or LHRH agonists for example goserelin, leuprorelin and buserelin
  • progesterone for example megestrol acetate
  • aromatase inhibitors for example anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane
  • inhibitors of 5 ⁇ -reductase such as finasteride
  • agents that inhibit the invasion of cancer cells for example metalloproteinase inhibitors, such as marimastat and inhibitors of urokinase.
  • inhibitors of growth factor function include growth factor antibodies, growth factor receptor antibodies (for example, the anti-erbb2 antibody trastuzumab [Herceptin TM] and the anti-erbb1 antibody cetuximab [C225]), Famesyltransferase inhibitors, tyrosine kinase inhibitors and serine / threonine
  • Kinase inhibitors for example, epidermal growth factor family inhibitors (for example, EGFR family tyrosine kinase inhibitors, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline).
  • epidermal growth factor family inhibitors for example, EGFR family tyrosine kinase inhibitors, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline.
  • vascular damaging agents such as combretastatin A4 and compounds disclosed in International Patent Applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 and WO 02/08213;
  • antisense therapies for example, those directed against the targets listed above, such as ISIS 2503, an anti-Ras
  • immunotherapy approaches including, for example, ex vivo and in vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor, approaches to reduction T cell anergy, batches using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, batches using cytokine-transfected tumor cell lines, and anti-idiotypic antibody approaches.
  • cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor
  • T cell anergy batches using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells
  • batches using cytokine-transfected tumor cell lines and anti-idiotypic antibody approaches.
  • the medicaments of Table 1 below are combined with the compounds of the formula I.
  • Topotecan Elsamitrucin (Spectrum) Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co)
  • Rhizoxin (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • CapCell TM CYP450- (Reducing Agent, Zambon)
  • GCS-IOO gal3 antagonist, inhibitor, Encore
  • Efaproxiral oxygenator, receptor agonist, Leo
  • PI-88 heparanase inhibitor antagonist
  • Tiazofurin IMPDH inhibitor, indisulam (p53 stimulant,
  • SR-31747 (IL-1 antagonist, rituximab (CD20 Antikörpe ⁇
  • PBI-1402 PMN stimulant, (immunotoxin, KS Biomedix
  • PCK-3145 apoptosis
  • SRL-172 T-cell stimulant, promoter, PoIa
  • TLK-286 (glutathione-S agent, Leo)
  • PT-100 growth factor (differentiator, NIH)
  • Bryostatin-1 (PKC stimulant; ILEX Oncology)
  • CDA-II Apoptosis promoter, Bioniche
  • Rhizoxin (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • Histone acetyltransfer tacedinalin Pfizer
  • pivaloyloxymethyl butyrate ase- SAHA Aton Pharma
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Therapeutics Revimid (Celgene)
  • Tocladesin cyclic ranitimase (ribonuclease)
  • CapCell TM CYP450- (Reducing Agent, Zambon)
  • GCS-IOO gal3 antagonist, inhibitor, Encore
  • Efaproxiral oxygenator, receptor agonist, Leo
  • PI-88 Heparanase Inhibitor Antagonist, TransMolecular
  • SR-31747 (IL-1 antagonist, Genentech)
  • SRL-172 T cell stimulant, CHS-828 (cytotoxic
  • TLK-286 glutthione-S-trans-retinoic acid
  • PT-100 growth factor MX6 (apoptosis promoter
  • CDA-II apoptosis promoter Ro-31-7453 (apoptosis
  • SDX-101 apoptosis-brostallicin (apoptosis)
  • Such joint treatment can be achieved by simultaneously, sequentially or separately dosing the individual components of the treatment.
  • Such combination products employ the compounds of the invention.
  • the Met kinase is recombinantly human as "N-terminally 6His tagged" for the purpose of protein production in insect cells (Sf21, S. frugiperda) and subsequent affinity chromatographic purification Protein expressed in a baculovirus expression vector.
  • To measure the kinase activity can be made of various available measuring systems. In scintillation proximity (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), the FlashPlate method or the filter binding assay, the radioactive phosphorylation of a protein or peptide as a substrate with radioactively labeled ATP ( 32 P-ATP, 33 P-ATP).
  • HTR-FRET Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer
  • FP Fluorescence Polarization
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK specific phospho-antibodies
  • the phospho-antibody binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated antibody (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
  • test plates are 96-well Flashplate R microtiter plates from Perkin Elmer (Cat. No. SMP200).
  • the components of the kinase reaction described below are pipetted into the assay plate.
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry
  • Chromolith Performance RP18e 100 mm long, inner diameter 3 mm, wavelength: 220 nm
  • Step 1
  • a suspension of 88.0 g (366 mmol) of 3- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) -benzoic acid in 1.4 l of methanol is treated with 32.7 ml (445 mmol) of thionyl chloride and heated to 80 ° C. for 2 hours. Then 20 ml (276 mmol) of thionyl chloride and after 2 hours another 10 ml (138 mmol) of thionyl chloride are added. After each addition, the reaction mixture is stirred for 2 hours at 80 ° C. The reaction mixture is concentrated in vacuo to a volume of about 300 ml.
  • Step 10 Preparation of 4- ⁇ 2- [2- (3-chloromethyl-phenyl) -pyrimidin-5-yloxy] -ethyl ⁇ -morpholine hydrochloride:
  • Tripotassium phosphate trihydrate and 9 mg (0.01 mmol) of bis (triphenylphosphine) - palladium chloride added and stirred at 80 ° C for 18 hours.
  • 9 mg (0.01 mmol) of bis (triphenylphosphine) -palladium chloride are added twice more and the mixture is stirred at 80 ° C. for 24 hours.
  • the reaction mixture is diluted with water, extracted with ethyl acetate, dried and evaporated.
  • the crude product is purified by preparative HPLC. The product is present as trifluoroacetate.
  • reaction mixture is stirred into water, the precipitate is filtered off with suction and the residue is dried in vacuo.
  • Stage b 9.83 g (51.7 mmol) of [3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -phenyl] -methanol are dissolved in 150 ml of toluene; heated to 35 ° C and then 4.91 mol (52 mmol) of phosphorus tribromide, dissolved in toluene, added dropwise. The mixture is stirred for 1 h at 35 ° C and 2 h at RT. The batch is stirred into ice-water. It is extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is dried and concentrated. The crude product is purified by column chromatography on silica gel (PE / EA, 9: 1).
  • the product "A13" is present as trifluoroacetate.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of twice-distilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions , Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool.
  • Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 is prepared ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I 1 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate in the usual manner
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verbindungen der Formel I worin R1, R2, R3, R3', R4, R4', E, E', E" und E"' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere der Met-Kinase und können u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Benzothiazolonderivate
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
5
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen
Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
10 Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von
Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische 15 Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Met-Kinase eine Rolle spielt.
Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist 25 durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein-Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert.
OKJ Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Proteinkinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach
35 ihrer Spezifität des Phosporylierungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (Übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
Die Rolle der Rezeptortyrosinkinase Met bei der menschlichen Onkogenese, sowie die Möglichkeit der Inhibierung der HGF(hepatocycte growth factor)- abhängigen Met-Aktivierung wird von S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, Nr. 31 , Seiten 5387-5393 (2004) beschrieben. Der dort beschriebene Inhibitor SU11274, eine Pyrrol-Indolin-Verbindung, ist potentiell zur Krebsbekämpfung geeignet.
Ein anderer Met-Kinase-Inhibitor zur Krebstherapie ist von J. G. Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63(21 ), 7345-55 beschrieben. Von einem weiterem Tyrosinkinase-Inhibitor zur Krebsbekämpfung berichten H. Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). Die
Verbindung PHA-665752, ein Indolderivat, ist gegen den HGF-Rezeptor c-
Met gerichtet. Weiter wird dort berichtet, daß HGF und Met erheblich zum malignen Prozess verschiedener Krebsformen, wie z.B. multipler Myeloma, betragen.
Die Synthese von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen, insbesondere der Met- Kinase spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die die Signaltransduktion der Met-Kinase hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Met-Kinasebedingten Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -
Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neurodegeneration, Psoriasis, Restenose,
Wundheilung, Transplantatabstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, auch Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der Blutgefässe, dabei auch Instabilität und Durchlässigkeit
(Permeabilität) und dergleichen bei Säugetieren.
Feste Tumore, insbesondere schnell wachsende Tumore, können mit Met- Kinasehemmern behandelt werden. Zu diesen festen Tumoren zählen die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation, Modulation oder Hemmung der Met-Kinase zur Vorbeugung und/oder
Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen der Formel I auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebschemotherapien additive oder synergistische
Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die - A -
Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahlun- gen wiederherzustellen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zur
Untersuchung der Aktivität oder Expression von Met-Kinase verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lympho- proliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von
Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der
Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der erfindungs- gemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer
Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen,
Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw.
Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt. Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des
Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 %
Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al.,
Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J.,
2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als
Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzalez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar
(Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zeilproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantatstenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
STAND DER TECHNIK ZU MET-KINASE-INHIBITOREN
Thiadiazinone sind in WO 03/037349 offenbart
4,5-Dihydropyrazoles zur Krebsbekämpfung kennt man aus WO 03/079973 A2.
Chinolinderivate sind in EP 1 411 046 A1 beschrieben. Pyrrol-indolin-derivate sind in WO 02/096361 A2 offenbart. 1-Acyldihydropyrazolderivate kennt man aus WO 2007/019933.
Pyridazinonderivate sind in WO 2006/010668 beschrieben.
Substituierte 5-Phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6/-/-[1 ,3,4]thiadiazine kennt man aus WO 2006/010285.
3,6-Dihydro-2-oxo-6H-[1 ,3,4-]thiadiazin-derivate sind in WO 2006/010286 beschrieben.
Darüber hinaus sind andere Met-Kinase-Inhibitoren aus WO 2005/004607, WO 2005/030140, WO 2006/014325, WO 2006/021881 und WO 2006/021881 bekannt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000009_0001
worin
E, E', E", E"1 jeweils unabhängig voneinander C oder N,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H oder A, R1 und R2 zusammen auch (CH2)P, worin 1 oder 2 CH2-Gruppe(n) durch O und/oder NH ersetzt sein können,
R3 H, Ar, (CH2)nCONH2l (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA\ A, COA, OH,
OA, CONH(CH2)mNH2, CONH(CH2)mNHA, CONH(CH2)mNAA', CO(CH2)mNH2, CO(CH2)mNHA, CO(CH2)mNAA', CO(CH2)mHet, CH(OH)A, CN, (CH2)nHet, HaI, CONH(CH2)mNA-COOA, SO2A,
NH(CH2)mNH2, NH(CH2)mNHA, NH(CH2)mNAA', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, O(CH2)mNH2, O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA', OHet, N=CH-NAA1, N=CH-NHA, N=CH-NH2, O(CH2)mHet, N(R6)2, NR6COA, NR6SO2A1 SO2N(R6)2, [C(R6)2]nN(R6)2,
S[C(R6)2]PN(R6)2, S[C(R6)2]nHet, -NR6[C(R6)2]nHet, NHCON(R6)2, NHCONH[C(R6)2]pN(R6)2l NHCONH[C(R6)2]nHet, NHCO[C(R6)2]P-
N(
Figure imgf000009_0002
COHet, O[C(R6)2]PNR6COZ, O[C(R6)2]pNR2COHet1 ,
O[C(R6)2]nCyc[C(R6)2]nN(R6)2,
O[C(R6)2]nCyc[C(R6)2]nOR6, O[C(R6)2]nCyc[C(R6)2]nHet1 , CH2-(CH2),,
\ / O[C(R6)2]n-C-[C(R6)2]nN(R6)2 _
CH2-(CH2X,
\ / O[C(R6)2]n-C-[C(R6)2]nORβ i CH2-(CH2),
\ /
0[C(Re)2In-C-[C(Re)2InHeI 1
O[C(R6)2]nCR6(NR6)2COOR6, 5 O[C(R6)2]nNR6CO[C(R6)2]nNR6COA, O[C(R6)2]PNR6COOA,
O[C(R6)2]nCO-NR6-A,
O[C(R6)2]nCO-NR6-[C(R6)2]nHet1, O[C(R6)2]nCONH2,
O[C(R6)2]nCONHA, O[C(R6)2]nCONA2,
10 O[C(R6)2]nCO-NR6-[C(R2)2]nN(R6)2 oder OCOA,
Z CR6(NR6)2CR6(OR6)A,
R3' H oder HaI,
R4 Het1, NHCOOR5, NHCONHR5, NHCOCONHR5, NO2 oder
NHCOA,
R4' H oder HaI,
R4 und R4' zusammen auch NHCONH,
R5 A, (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNAA' oder (CH2)mHet,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OH,
20 OA, N(R6)2, SR6, NO2, CN1 COOR6, CON(R6)2, NR6COA,
NR6SO2A, SO2N(R6J2, S(O)1nA, CO-Het1, [C(R6)2]nN(R6)2,
[C(R6)2]nHet1, O[C(R6)2]PN(R6)2, O[C(R6)2]nHet1 , NHCOOA,
NHCON(R6)2, NHCOO[C(R6)2]PN(R6)2, NHCOO[C(R6)2]nHet1, 25 NHCONH[C(R6)2]PN(R3)2, NHCONH[C(R6)2]nHet1,
OCONH[C(R6)2]PN(R6)2 und/oder OCONH[C(R6)2]nHet1 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, oU der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR3COA, NR6SO2A, SO2N(R6)2, S(O)nA, NHCOOA1 NHCON(R6)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein 35 kann, Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, jeweils unabhängig voneinander, durch R3 substituiert sein kann, R6 H oder A,
A, A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei Ch^-Gruppen durch O, S, SO, SO2 und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Cyc Cycloalkylen mit 3-7 C-Atomen,
HaI F, Cl, Br oder I, m 1 , 2, 3 oder 4, n 0, 1 , 2, 3 oder 4, p 1 , 2, 3, 4 oder 5, q 1 , 2, 3, 4 oder 5 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
Unter Verbindungen der Formel I versteht man auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen, ferner pharmazeutisch verwendbare Derivate. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen
(Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen
Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder
Alkoholate. Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine
Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die
Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer
Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im
Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer
Verbindungen. Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-11 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000013_0001
5 worin E, E', E", E"', R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel IM 0
Figure imgf000013_0002
worin R1, R2, R4 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Q L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH- Gruppe bedeutet,
umsetzt, 5 ., . und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt. Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R3', R4, R4', E1 E", E" und E'" die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Abkürzungen:
TFA Trifluoressigsäure DCM Dichlormethan
A, A' bedeuten, jeweils unabhängig voneinander, Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1- Trifluorethyl.
Cyclisches Alkyl (Cycloalkyl) bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-
Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-
Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonyl- phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N, N-Di- methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p- Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)- phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Methylsulfanylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di- bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3- Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2- Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy- 3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3- chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6- methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-
Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Ar bedeutet besonders bevorzugt ein-, zwei-oder dreifach durch HaI und/oder CN substituiertes Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, A-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol- 1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-
Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-,
2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, A- oder 5-lsoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-
Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H- Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan- 6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl oder Dibenzofuranyl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Ungeachtet weiterer Substitutionen kann Het also z. B. auch bedeuten 2,3- Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl,
Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder - 5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-
Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl,
1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-i-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5- pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, - 6-, -7- oder -8-chinolyl, I ^.S^-Tetrahydro-i-.^-.-S-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8- isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)- phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)- phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 3,4-Dihydro-
2-oxo-i H-chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro- benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1 ,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1 ,3- dihydro-indol oder 2-Oxo-2,3-dihydro-benzimidazolyl. In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann.
Het bedeutet besonders bevorzugt Piperidin-yl, Pyrrolidin-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können.
Het1 bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder
5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-
Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-
1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl oder Pyrazinyl. Het1 bedeutet besonders bevorzugt 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1 ,2,3- Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol- 2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl oder Pyrazinyl, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, O(CH2)mNH2, O(CH2)mNHA, 0(CH2)O1NAA1, Het, OHet, N=CH-NAA1, N=CH-NHA, N=CH-NH2 und/oder O(CH2)mHet substituiert sind. E bedeutet C oder N; E1, E", E'" bedeuten vorzugsweise C. R6 bedeutet vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl.
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br1 aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene
Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet;
in Ib Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach durch A und/oder COOR6 substituiert sein kann, bedeutet; in Ic Het Piperidinyl, Pyrrolidin-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-yl, 1 ,3-
Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A und/oder
COOR6 substituiert sein können, bedeutet;
in Id E, E1, E", EIM C, bedeuten;
in Ie R1, R2 H bedeuten;
in If R ■»3J A, COA, (CH2)nHet, HaI, O(CH2)mNAA' oder O(CH2)mHet bedeutet;
in Ig R3 H bedeutet;
in Ih R4 Het1, NHCOOR5 oder NO2 bedeutet;
in Ii R4' H bedeutet;
in Ij R5 (CH2)mHet bedeutet;
in Ik R6 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl bedeutet;
in Il Het1 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-
, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-
Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1 -, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5- yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl oder Pyrazinyl, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, O(CH2)mNH2, O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA\ Het, OHet, N=CH-NAA1,
N=CH-NHA, N=CH-NH2 und/oder O(CH2)mHet substituiert sind bedeutet;
in Im E, E', E", E"1 C, R , R H,
R3 A, COA, (CH2)nHet, HaI, O(CH2)mNAA' oder O(CH2)mHet,
R3' H,
R4 Het1, NHCOOR5 oder NO2,
R4' H, R5 (CH2)mHet,
Ar ein-, zwei-oder dreifach durch HaI und/oder CN substituiertes Phenyl,
Het Piperidinyl, Pyrrolidin-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-yl, 1 ,3- Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl,
Thiazolyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A und/oder COOR6 substituiert sein können, Het1 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-
, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1 -, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl,
1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-
Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5- yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyτidazinyl oder Pyrazinyl, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, 0(CH2ViNH2, O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA\ Het, OHet, N=CH-NAA1,
N=CH-NHA, N=CH-NH2 und/oder O(CH2)mHet substituiert sind,
R6 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl, A1 A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, m 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
TTaauuttoommeerree uunncd Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- Stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan- nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln Il und IM sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel IM umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br1 1 oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkyϊsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90° , insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, 1-Methyl-pyrrolidinon (NMP) oder
Dimethylformamid (DMF); Nitrite wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist Acetonitril, Dichlormethan, NMP und/oder DMF.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel
Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und
Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und
Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der
Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat,
Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat,
Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat,
Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure),
Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,
Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2- Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-,
Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I1 die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin),
Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2- Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N- Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin,
Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin,
Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)- methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Cr C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci0- C-i8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemi- succinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat,
Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Besonders bevorzugt sind Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Hydrobromid, Maleat, Mesylat, Phosphat, Sulfat und Succinat.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische
Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren
Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein
Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten
Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheits- formulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder
Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser- Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer
Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B.
Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersions- mittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesium- stearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern. Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem
Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder
Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem
Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten
Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder
Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.
Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin,
Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden. Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropyl- methacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen
Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und
Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder
Sprayformulierungen dargereicht werden. Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile
Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen
Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro
Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame
Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen
Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt. VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angio- genese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der
Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs.
Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie,
Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom. Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist. Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine
Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.
Die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen
Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen.
Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom
Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen- Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivitäten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneu- bildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäßneubildung im Auge
(diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die Verbindungen der Formel I können an Patienten zur Behandlung von Krebs, insbesondere schnell wachsenden Tumoren, verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
Bevorzugt ist hierbei die Met-Kinase.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met-Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren der Lunge, des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens und/oder des Kehlkopfs.
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird.
Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen: (i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitroso- hamstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5-
Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid,
Hydroxyharnstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthracycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase-Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zeildifferenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis-Retinsäure und Fenretinid); (ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und lodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z.B.
Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5α-Reduktase, wie Finasterid;
(iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel Metalloproteinase-lnhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-
Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion);
(iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor-Rezeptor- Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [Herceptin™] und den Anti-erbb1 -Antikörper Cetuximab [C225]), Famesyl- transferase-lnhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin / Threonin-
Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR- Familie, wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)- chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-fvJ- (3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Cl 1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachstumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachstums- faktor-Familie; (v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor Bevacizumab [Avastin™], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO
98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der lntegrin-αvß3-Funktion und Angiostatin); (vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte Verbindungen; (vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras-
Antisense;
(viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum
Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem
BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-)
Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und
(ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In-vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumor- zellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper. Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La Roche
Idatrexate Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Mitoxantron Gimatecan (Sigma- Tau) lrinotecan (CPT-11) Diflomotecan (Beaufour-
7-Ethyl-10- Ipsen) hydroxycamptothecin TAS-103 (Taiho)
Topotecan Elsamitrucin (Spectrum) Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co)
Pixantron (Novuspharma) BNP-1350 (BioNumerik)
Rebeccamycin-Analogon CKD-602 (Chong Kun Dang
(Exelixis) KW-2170 (Kyowa Hakko)
BBR-3576 (Novuspharma)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin (Daunomycin) Bleomycinsulfat (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholinodoxorubici Pharmaceuticals)
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Mitte Paclitaxel SB 408075
Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell Therapeutics)
Vincristin IDN 5109 (Bayer)
Vinorelbin A 105972 (Abbott)
Vindesin A 204197 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) LU 223651 (BASF)
Rhizoxin (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica)
Mivobulin (Warner-Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- I Aminoglutethimid Exemestan
Figure imgf000043_0001
lmmunmodulatorer Interferon Dexosom-Therapie (Anosys
Oncophage (Antigenics) Pentrix (Australian Cancer
GMK (Progenics) Technology)
Adenokarzinom-Impfstoff JSF-154 (Tragen)
(Biomira) Krebsimpfstoff (Intercell)
CTP-37 (AVI BioPharma) Norelin (Biostar)
JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira)
PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenics)
Synchrovax-Impfstoffe (CTL !3-Alethin (Dovetail)
Immuno) CLL-Thera (Vasogen)
Melanom-Impfstoff (CTL
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylestradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproat Goserelin
Medroxyprogesteron Leuporelin
Testosteron Bicalutamid
Testosterortpropiαnat Flutamid
Fluoxymesteron Octreotid
Methyltestosteron Nilutamid
Diethylstilbestrol Mitotan
Megestrol P-04 (Novogen)
Tamoxifen 2-Methoxyöstradiol
Toremofin (EntreMed)
Dexamethason Arzoxifen (EIi Lilly)
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene Science PKC412 (Novartis)
Canertjnib (Pfizer) Phenoxodiol O
Squalamin (Genaera) Trastuzumab (Genentech)
SU5416 (Pharmacia) C225 (ImCIone)
SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex)
ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
Vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex)
PKI166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
GW2016 (GlaxoSmithKline) IMC-1C11 (ImCIone)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene Mitte SR-27897 (CCK-A-Inhibitor, BCX-1777 (PNP-Inhibitor,
Sanofi-Synthelabo) BioCryst)
Tocladesin (cyclisches-AMP Ranpimase (Ribonuclease-
Agonist, Ribapharm) Stimulans, Alfacell)
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-Synthese
Aventis) Inhibitor, Dong-A)
CV-247 (COX-2-lnhibitor, Iv, Tirapazamin
Medical) (Reduktionsmittel, SRI
P54 (COX-2-lnhibitor, International)
Phytopharm) N-Acetylcystein
CapCell™ (CYP450- (Reduktionsmittel, Zambon)
Stimulans, Bavarian Nordic) R-Flurbiprofen (NF-kappaB-
GCS-IOO (gal3-Antagonist, Inhibitor, Encore)
GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-lnhibitor
G17DT-Immunogen (Gastrir Active Biotech)
Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-
Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)
Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA-
PI-88 (Heparanase-Inhibitor Antagonist, TransMolecular
Progen) Eflomithin (ODC-Inhibitor,
Tesmilifen (Histamin- ILEX Oncology)
Antagonist, YM BioSciences Minodronsäure
Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor,
Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)
Tiazofurin (IMPDH-Inhibitor, Indisulam (p53-Stimulans,
Ribapharm) Eisai)
Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,
Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)
SR-31747 (IL-1 -Antagonist, Rituximab (CD20-Antikörpeι
Sanofi-Synthelabo) Genentech)
CCI-779 (mTOR-Kinase- Gemtuzumab (CD33-
Inhibitor, Wyeth) Antikörper, Wyeth Ayerst)
Exisulind (PDE-V-Inhibitor, PG2 (Hämatopoese-
Cell Pathways) Verstärker, Pharmagenesis'
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-
Cell Pathways) Oralspülung, Endo)
AG-2037 (GART-Inhibitor, Triacetyluridin (Uridin-
Pfizer) Prodrug, Wellstat)
WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,
(Plasminogenaktivator- Signature BioScience) Inhibitor, Wilex) TransMID-107™
PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS Biomedix
ProMetic LifeSciences) PCK-3145 (Apoptose-
Bortezomib (Proteasom- Förderer, Procyon)
Inhibitor, Millennium) Doranidazol (Apoptose-
SRL-172 (T-Zell-Stimulans, Förderer, PoIa)
SR Pharma) CHS-828 (cytotoxisches
TLK-286 (Glutathion-S- Mittel, Leo)
Transferase-Inhibitor, Telik) trans-Retinsäure
PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)
Agonist, Point Therapeutics^ MX6 (Apoptose-Förderer,
Midostaurin (PKC-Inhibitor, MAXIA)
Novartis) Apomin (Apoptose-Förderei
Bryostatin-1 (PKC-Stimulan; ILEX Oncology)
GPC Biotech) Urocidin (Apoptose-Fördere
CDA-II (Apoptose-Förderer, Bioniche)
Everiife) Ro-31-7453 (Apoptose-
SDX-101 (Apoptose- Förderer, La Roche)
Förderer, Salmedix) Brostallicin (Apoptose-
Ceflatonin (Apoptose- Förderer, Pharmacia)
Förderer, ChemGenex)
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access) Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La Roch«
Idatrexate Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Mitoxantron Gimatecan (Sigma- Tau)
Irinotecan (CPT-11 ) Diflomotecan (Beaufour-
7-Ethyl-10- Ipsen) hydroxycamptothecin TAS-103 (Taiho)
Topotecan Elsamitrucin (Spectrum)
Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co)
Pixantron (Novuspharma) BNP-1350 (BioNumerik)
Rebeccamycin-Analogon CKD-602 (Chong Kun Dans
(Exelixis) KW-2170 (Kyowa Hakko)
BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin (Daunomycin) Bleomycinsulfat (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholinodoxorubici Pharmaceuticals)
Mitoxantron (Novantron) Anti mitotische Mitte Paclitaxel SB 408075
Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell Therapeutics)
Vincristin IDN 5109 (Bayer)
Vinorelbin A 105972 (Abbott)
Vindesin A 204197 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) LU 223651 (BASF)
Rhizoxin (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica)
Mivobulin (Warner-Lambert ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylatsynthas« Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias)
Inhibitoren ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
DNA-Antagonisten Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin (Paligent)
Thymectacin (NewBiotics)
Edotreotid (Novartis)
Farnesyltransferas« Arglabin (NuOncology Labs] Tipifarnib (Johnson &
Inhibitoren lonafarnib (Schering-Plough Johnson)
BAY-43-9006 (Bayer) Perillylalkohol (DOR
BioPharma) Pumpen-Inhibitorer CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltransfe Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat ase- SAHA (Aton Pharma) (Titan)
Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidredul Marimastat (British Biotech) Tezacitabin (Aventis) ase- Galliummaltolat (Titan) Didox (Molecules for Health
Inhibitoren Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Therapeutics Revimid (Celgene)
Agonisten/Antagon CDC-394 (Celgene) ten
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezeptor Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand)
Agonisten Johnson)
LGD-1550 (ügand)
Immunmodulatorer Interferon Dexosom-Therapie (Anosys
Oncophage (Antigenics) Pentrix (Australian Cancer
GMK (Progenics) Technology)
Adenokarzinom-Impfstoff JSF-154 (Tragen)
(Biomira) Krebsimpfstoff (Intercell)
CTP-37 (AVI BioPharma) Norelin (Biostar)
JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira)
PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenics)
Synchrovax-Impfstoffe (CTL !3-Alethin (Dovetail)
Immuno) CLL-Thera (Vasogen)
Melanom-Impfstoff (CTL
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax) Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproal t Goserelin
Medroxyprogesteron Leuporelin
Testosteron Bicalutamid
Testosteronpropionat Flutamid
Fluoxymesteron Octreotid
Methyltestosteron Nilutamid
Diethylstilbestrol Mitotan
Megestrol P-04 (Novogen)
Tamoxifen 2-Methoxyöstradiol
Toremofin (EntreMed)
Dexamethason Arzoxifen (EIi Lilly)
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene Scienc E PKC412 (Novartis)
Canertjnib (Pfizer) Phenoxodiol O
Squalamin (Genaera) Trastuzumab (Genentech)
SU5416 (Pharmacia) C225 (ImCIone)
SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex)
ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
Vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex)
PK1166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
GW2016 (GlaxoSmithKlinej IMC-1C11 (ImCIone)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene Mitte SR-27897 (CCK-A-Inhibitor BCX-1777 (PNP-Inhibitor,
Sanofi-Synthelabo) BioCryst)
Tocladesin (cyclisches- Ranpimase (Ribonuclease-
AMP-Agonist, Ribapharm) Stimulans, Alfacell)
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-Synthese-
Aventis) Inhibitor, Dong-A)
CV-247 (COX-2-lnhibitor, Tirapazamin Ivy Medical) (Reduktionsmittel, SRI
P54 (COX-2-lnhibitor, International)
Phytopharm) N-Acetylcystein
CapCell™ (CYP450- (Reduktionsmittel, Zambon)
Stimulans, Bavarian Nordic R-Flurbiprofen (NF-kappaB-
GCS-IOO (gal3-Antagonist, Inhibitor, Encore)
GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-Inhibitor,
G17DT-Immunogen Active Biotech)
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-
Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)
Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA-
PI-88 (Heparanase-Inhibito Antagonist, TransMolecular)
10 Progen) Eflornithin (ODC-Inhibitor,
Tesmilifen (Histamin- ILEX Oncology)
Antagonist, YM Minodronsäure
BioSciences) (Osteoclasten-Inhibitor,
Histamin (Histamin-H2- Yamanouchi)
Rezeptor- Agonist, Maxim) lndisulam (p53-Stimulans,
15 Tiazofurin (IMPDH-Inhibitor Eisai)
Ribapharm) Aplidin (PPT-Inhibitor,
Cilengitid (Integrin- PharmaMar)
Antagonist, Merck KGaA) Rituximab (CD20-Antikörper
SR-31747 (IL-1 -Antagonist, Genentech)
Sanofi-Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-
CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)
20 Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-
Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker, Pharmagenesis)
Cell Pathways) Immunol™ (Triclosan-
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Oralspülung, Endo)
Cell Pathways) Triacetyluridin (Uridin-
AG-2037 (GART-Inhibitor, Prodrug, Wellstat)
Pfizer) SN-4071 (Sarkom-Mittel,
25
WX-UK1 Signature BioScience)
(Plasminogenaktivator- TransMID-107™
Inhibitor, Wilex) (Immunotoxin, KS Biomedix)
PBI-1402 (PMN-Stimulans, PCK-3145 (Apoptose-
ProMetic LifeSciences) Förderer, Procyon)
Bortezomib (Proteasom- Doranidazol (Apoptose-
30 Inhibitor, Millennium) Förderer, PoIa)
SRL-172 (T-Zell-Stimulans, CHS-828 (cytotoxisches
SR Pharma) Mittel, Leo)
TLK-286 (Glutathion-S- trans-Retinsäure
Transferase-Inhibitor, TeNk; (Differentiator, NIH)
PT-100 (Wachstumsfaktor- MX6 (Apoptose-Förderer,
Agonist, Point Therapeutics MAXIA)
35 Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-Förderer,
Novartis) ILEX Oncology) Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-Förderer
Stimulans, GPC Biotech) Bioniche)
CDA-II (Apoptose-Förderer Ro-31-7453 (Apoptose-
Everlife) Förderer, La Roche)
SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-
Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
Messung der Met Kinase Aktivität
Die Met Kinase wird laut Herstellerangaben (Met, active, Upstate, Katalog- Nr. 14-526) zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen (Sf21 ; S. frugiperda) und der anschließenden affinitätschromatographischen Aufreinigung als „N-terminal 6His-tagged" rekombinantes humanes Protein in einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert. Zur Messung der Kinase-Aktivität kann auf verschiedene zur Verfügung stehender Meßsysteme zurückgegriffen werden. Beim Scintillation-Proximity- (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), dem FlashPlate- Verfahren oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv markiertem ATP (32P- ATP, 33P-ATP) gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay- Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-Antikörper bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Flashplate-Verfahren (Met Kinase):
Als Testplatten dienen 96-well FlashplateR Mikrotiterplatten der Firma Perkin Eimer (Kat.-Nr. SMP200). In die Assay Platte werden die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion pipettiert.
Die Met Kinase und das Substrat poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1 ). ^ werden mit radioaktiv markiertem P-ATP in An- und Abwesenheit von
Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur 3 Std. inkubiert. Die Reaktion wird mit 150 μl einer 6OmM EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raumtemperatur werden die Überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je 200 μl 0,9% NaCI- Lösung gewaschen. Die Messung der gebundenen Radioaktivität erfolgt mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount NXT, Fa. Perkin-Elmer). Als Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser sollte ca. im Bereich von 6000-9000 cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in einer Endkonzentration von 0,1 mM verwendet. Eine Bestimmung der Hemmwerte (IC50) erfolgt unter Verwendung des Programms RS1_MTS ().
Kinase-Reaktionsbedingungen pro well: 30 μl Assaypuffer
10 μl zu testende Substanz in Assaypuffer mit 10 % DMSO 10 μl ATP (Endkonzentration 1 μM kalt, 0,35 μCi 33P-ATP) 50 μl Gemisch Met Kinase/Substrat in Assaypuffer; (10 ng Enzym/well, 50 ng pAGLT/well)
Verwendete Lösungen:
- Assay-Puffer: 5O mM HEPES
3 mM Magnesiumchlorid 3 μM Natrium orthovanadat 3 mM Mangan (II) Chlorid 1 mM Dithiothreitol (DTT) pH= 7,5 (einzustellen mit Natriumhydroxid)
- Stopp-Lösung:
60 mM Titriplex III (EDTA)
- 33P-ATP: Perkin-Elmer;
- Met Kinase: Upstate, Kat.-Nr. 14-526, Stock 1 μg/10 μl; spez.
Aktivität 954 U/mg;
Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1 : Sigma Kat.-Nr. P1152
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol
9:1.
Schmelzpunkt F. in 0C;
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)
(M+H)+.
HPLC-Methode:
Flußrate: 2 ml/min
99:01 - 0:100 Wasser + 0.1%(Vol.) TFA : Acetonitril + 0.1%(Vol.) TFA 0.0 bis 0.2 min: 99:01
0.2 bis 3.8 min: 99:01— > 0:100
3.8 bis 4.2 min: 0:100
Säule: Chromolith Performance RP18e; 100 mm lang, Innendurchmesser 3 mm, Wellenlänge: 220 nm
Beispiel 1
Die Herstellung von 3-{3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}- 5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on ("A1") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000056_0001
Stufe 1 :
Herstellung von 3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-benzoesäure:
Zu einer auf 30° C gehaltenen Suspension von 500 g (3.40 mol) 3-Cyan- benzoesäυre in 8 I Methanol werden unter Rühren portionsweise 1382 g (10.0 mol) Kaliumcarbonat gegeben. Anschließend werden bei einer Innentemperatur von 40 - 45° C 695 g (10.0 mol) Hydroxylammoniumchlorid in kleinen Portionen zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 37%iger wässriger Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-(N-Hydroxycarbam- imidoyl)-benzoesäure als farblose Kristalle; F. 208°; ESI 181 (M+H).
Stufe 2:
Herstellung von 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoesäure:
Ein Gemisch von 614 g (3.41 mol) 3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-benzoe- säure, 756 ml (8.0 mol) Essigsäureanhydrid und 2 I Essigsäure wird 14 Stunden auf eine Temperatur von 118° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 6° C gekühlt und abgesaugt. Der Rückstand wird in 2 I Wasser aufgenommen, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird aus Ethanol/Wasser umkristallisiert: 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzoesäure als farblose Kristalle; Fp. 225° ; ESl 205 (M+H).
Stufe 3:
Herstellung von 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoesäuremethylester:
Eine Suspension von 30.0 g (147 mmol) 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzoesäure in 150 ml Methanol wird mit 7.83 ml (147 mmol) konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt, mit Wasser versetzt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen: 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoe- säuremethylester als farblose Kristalle; F. 810C, ESI 219 (M+H), HPLC: Rt. = 2.65 min (Methode A).
Stufe 4:
Herstellung von 3-Carbamimidoyl-benzoesäuremethylester Acetat: Eine Lösung von 327 g (1.47 mol) 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoe- säuremethylester in 3 I Methanol wird mit 150 ml Essigsäure, 150 ml Wasser und 50 g wasserfeuchtem Raney-Nickel versetzt und 18 Stunden bei
Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in te/t-Butylmethylether aufgenommen, zum Sieden erhitzt und abgesaugt. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet: 3-Methoxycarbonylbenzamidinium-Acetat als farblose Kristalle; F. 222°; ESI 179 (M+H); HPLC: Rt. = 1.40 min (Methode A). 0
Stufe 5:
Herstellung von 3-[5-(Dimethylamino-methylenamino)-pyrimidin-2-yl]- benzoesäuremethylester: ^ Zu einer Suspension von 259 g (1.09 mol) 3-Methoxycarbonylbenz- amidinium-Acetat und 528 g (1.08 mol) ({2-Dimethylamino-1-[dimethyl- immoniomethyl]-vinylamino}-methylen)-dimethyl-ammonium-di-hexa- fluorophosphat („aminoreductone precursor", hergestellt gemäß C. B. 0 Dousson et al., Synthesis 2005, 1817) in 1 I Methanol werden unter Rühren 2.2 I einer frisch bereiteten 1.5 M Natriummethanolat-Lösung zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch innerhalb von 40 min auf 60° C erwärmt und 30 min bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 I Dichlormethan5 verdünnt und dreimal mit je 5 I Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert: 3-[5-(Dimethylamino-methylenamino)-pyrimidin-2- yl]-benzoesäuremethylester als beige Kristalle; F. 146° C, ESI 285 (M+H),0 HPLC: Rt. = 2.03 min (Methode A).
Stufe 6:
Herstellung von 3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzoesäure: 5 Eine Suspension von 103.5 g (364 mmol) 3-[5-(Dimethylamino-methylen- amino)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäurernethylester in 1.3 I Wasser wird mit 160 ml (2.88 mol) konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und abgesaugt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)- benzoesäure als bräunliche Kristalle; F. 293-295°; ESI 217 (M+H); HPLC: Rt.
= 2.19 min (Methode A).
Stufe 7:
Herstellung von 3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester:
Eine Suspension von 88.0 g (366 mmol) 3-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)-benzoe- säure in 1.4 I Methanol wird mit 32.7 ml (445 mmol) Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden auf 80° C erhitzt. Dann werden 20 ml (276 mmol) Thionylchlorid und nach 2 Stunden noch mal 10 ml (138 mmol) Thionylchlorid zugegeben. Nach jeder Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von ca. 300 ml eingeengt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet: 3-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)-benzoe- säuremethylester als bräunliche Kristalle; F. 219-223°; ESI 231 (M+H); HPLC: Rt. = 2.58 min (Methode A).
Stufe 8:
Herstellung von 3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäure- methylester:
Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 10.1 g (44 mmol) 3-(5-Hydroxy- pyrimidin-2-yl)-benzoesäurernethylester, 17.3 g (66 mmol) Triphenylphosphin und 5.9 ml (48.4 mmol) 2-Morpholin-4-yl-ethanol in 100 ml THF wird im Eisbad gekühlt und langsam unter Rühren 12.95 ml (66 mmol) Diisopropyl- azodicarboxylat zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert: 3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)- pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester als beigefarbene Kristalle; F. 89-91 °; ESI 344 (M+H); HPLC: 2.06 min (Methode A).
Stufe 9:
Herstellung von {3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-phenyl}- methanol:
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 9.5 g (27.5 mmol) 3-[5-(2-
Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester in 180 ml
THF werden unter Rühren 138 ml einer 1 M Lösung von Diisobutyl- aluminiumhydrid in THF zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 100 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid- lösung zugetropft. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mehrfach mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol/Ether umkristallisiert: {3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2- yl]-phenyl}-methanol als gelbe Kristalle; F. 101-102 °; ESI 316 (M+H); HPLC: Rt. = 1.67 min (Methode A).
Stufe 10: Herstellung von 4-{2-[2-(3-Chlormethyl-phenyl)-pyrimidin-5-yloxy]- ethyl}-morpholin Hydrochlorid:
1 g (3.17 mmol) {3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-phenyl}- methanol werden mit 6 ml Thionylchlorid versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Thionylchlorid wurde abdestilliert, 3 mal mit Toluol koevaporiert und ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt: 4-{2-[2-(3-
Chloromethyl-phenyl)-pyrimidin-5-yloxy]-ethyl}-morpholin Hydrochlorid; hellgelbe Kristalle, F. 183-184°, HPLC: Rt. = 2.18 min (Methode A)
Stufe 11 : Herstellung von 3-{3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-5- trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on ("A1 "):
Eine Suspension aus 89 mg (0.405 mmol) 5-Trifluormethyl-3H-benzothiazol- 2-on, 150 mg (0.405 mmol) 4-{2-[2-(3-Chloromethyl-phenyl)-pyrimidin-5- yloxy]-ethyl}-morpholin Hydrochlorid und 286 mg (2.02 mmol) Kalium- carbonat in 8 ml Acetonitril werden 5 Tage bei 700C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser versetzt, wobei sich langsam ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und ° getrocknet.
Produkt: ESI: 517 (M+H); Rt. = 2.72 min (Methode A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.64 (s, 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 7.8, 1 H), 7.96 (d, J = 8.2, 1 H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2, 1H), 7.49 (t, J = 5 7.7, 1 H), 7.42 (d, J = 7.6, 1 H), 5.40 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.6, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 4H), 2.73 (t, J = 5.6, 2H), 2.49 (m, überlagert, 4H).
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen: 0
5-Chlor-3-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-3H- benzothiazol-2-on ("A2")
Figure imgf000061_0001
0 ESI: 483 (M+H); Rt. = 2.65 min (Methode A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.65 (s, 2H), 8.25 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 7.9, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4, 1H), 7.49 (dd, J = 4.8, 10.3, 2H), 7.41 (d, J = 7.7, 1 H), 7.26 (dd, J = 1.9, 8.4, 1 H), 5.31 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.6,
2H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 2.73 (t, J = 5.6, 2H), 2.49 (m, überlagert, 4H).5 6-Acetyl-3-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-3H- benzothiazol-2-on ("A3")
Figure imgf000062_0001
ESI: 505 (M+H); Rt. = 2.70 min (Methode A);
1H NMR (500 MHz1 DMSO-d6) δ [ppm] 10.20 (b, 1 H), 8.68 (s, 2H), 8.36 (d, J = 1.7, 1 H), 8.23 (d, J = 9.2, 2H), 7.93 (dd, J = 1.8, 8.6, 1 H), 7.54 - 7.35 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.0-4.1 (m, 10H), 3.01 (q, J = 7.2, 2H), 1.07 (t, J = 7.2, 3H).
3-{3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-propionyl-3H- benzothiazol-2-on ("A3a")
Figure imgf000062_0002
5-Brom-3-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)pyrimidin-2-yl]-benzyl}-3H- benzothiazol-2-on ("A4")
Figure imgf000062_0003
ESl: 527/529 (M+H), Rt. = 2.79 min (Methode A); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.05 (b, 1 H), 8.70 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.3, 2H), 7.69 (d, J = 8.4, 1 H), 7.59 (d, J = 1.8, 1 H), 7.49-7.55 (m, 1 H), 7.45 (d, J = 7.6, 1 H), 7.40 (dd, J = 1.9, 8.4, 1 H)1 5.32 (s, 2H), 4.57 (b, 2H), 2.99-3.99 (m, 1OH).
Herstellung von 3-{3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on ("A5"):
Figure imgf000063_0001
Eine Suspension von 114 mg (0.52 mmol) 5-Trifluoromethyl-3H-benzothi- azol-2-on, 150 mg (0.52 mmol) {3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin- 2-yl]-phenyl}-methanol und 261 mg (0.78 mmol) polymergebundenes Triphenylphosphin (3mmol/g) wird 30 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Zu der Suspension werden 178 mg (0.78 mmol) Di-te/i-butylazodicarb- oxylat zugegeben und nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur werden nochmals 50 mg (0.15 mmol) polymergebundenes Triphenylphosphin (3mmol/g) und 35 mg (0.15 mmol) Di-terf.-butylazodicarboxylat zugegen und 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat zum Rückstand eingedampft und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als Trifluoracetat vor; ESI: 489 (M+H); Rt. = 2.81 min (Methode A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.43 (s, 1 H), 8.64 (s, 2H), 8.27 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 7.7, 1 H), 7.97 (d, J = 8.2, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.2, 1 H), 7.50 (t, J = 7.7, 1 H), 7.45 (d, J = 7.7, 1 H), 5.40 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.0, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.83 (d, J = 3.4, 6H), 2.22 - 2.10 (m, 2H). Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
3-{3-[5-(1-Methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-5- trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on ("A6")
Figure imgf000064_0001
ESI: 515 (M+H); Rt. = 2.92 min (Methode A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (s, 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 7.8, 1 H), 7.96 (d, J = 8.2, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.2, 1 H), 7.48 (t, J = 7.7, 1 H), 7.42 (d, J = 7.6, 1 H), 5.40 (s, 2H), 4.05 (d, J = 6.0, 2H)1 2.84 (d, J = 11.2, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (d, J = 9.6, 3H), 1.43 - 1.27 (m, 2H).
3-{3-[5-(1-tert.-Butoxycarbonyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on ("A7")
Figure imgf000064_0002
ESI: 545 (M - terf.butyl + H); Rt. = 3.95 min (Methode A).
Herstellung 3-{3-[5-(Piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-5- trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on ("A8")
Figure imgf000065_0001
424 mg (0.64 mmol) 3-{3-[5-(1-tert.-Butoxycarbonyl-piperidin-4-ylmethoxy)- pyrimidin-2-yl]-benzyl}-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on wird in 20 ml Dioxan gelöst und mit 6 ml 4N HCl in Dioxan versetzt. Es wird 24 h bei Raumteperatur gerührt. Dabei bildet sich ein zäher Niederschlag, der abgesaugt und mit Isopropanol verrührt wird.
ESI: 501 (M+H); Rt. = 2.87 min (Methode A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.92 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 15.2, 3H), 8.26 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 7.8, 1 H)1 7.96 (d, J = 8.2, 1 H), 7.67 (s, 1 H)1 7.56 (d, J = 8.2, 1 H)1 7.50 (t, J = 7.7, 1H), 7.43 (d, J = 7.7, 1 H)1 5.39 (s, 2H)1 4.09 (d, J = 6.4, 2H), 3.30 (d, J = 12.5, 2H)1 2.90 (d, J = 10.8, 2H), 2.12 (s, 1 H)1 1.93 (d, J = 12.3, 2H), 1.52 (d, J = 10.4, 2H).
Herstellung von 3-[3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-5-trifluormethyl-3H- benzothiazol-2-on ("A9a"):
Figure imgf000066_0001
Stufe a:
Herstellung von [3-(5-Brompyrimidin-2-yl)-phenyl]-methanol:
Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 6.11 g (21.5 mmol) 5-Brom-2- lodpyrimidin, 3.91 g (25.7 mmol) 3-(Hydroxymethyl)-benzolboronsäure und 9.11 g (42.9 mmol) Trikaliumphosphat-Trihydrat in 120 ml Dioxan und 14 ml Wasser wird mit 750 mg (0.65 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium versetzt und 18 Stunden bei 90° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit te/i-Butylmethylether und Wasser versetzt und über Kieselgur filtriert. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert; Produkt: 2.49 g;
F. 114-117°; ESI: 265, 267 (M+H); HPLC: Rt. = 2.51 min (Methode A).
Stufe b:
Herstellung von 5-Brom-2-(3-chlormethyl-phenyl)-pyrimidin:
80 g (302 mmol) [3-(5-Brompyrimidin-2-yl)-phenyl]-rnethanol werden in 300 ml Dichlormethan suspendiert und langsam unter Kühlung mit 33 ml (453 mmol) Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, 3 mal mit Toluol koevaporiert und mit Diethylether verrührt; hellgelbe Kristalle, F. 146-148°; HPLC: Rt. = 3.15 min (Methode A).
Stufe c:
Herstellung von 3-[3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-5-trifluormethyl-3H- benzothiazol-2-on:
1 g (4.56 mmol) 5-Trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on, 1.3 g (4.56 mmol) 5-Brom-2-(3-chlormethyl-phenyl)-pyrimidin und 4.5 g (13.69 mmol) Cäsiumcarbonate werden in 15 ml DMF suspendiert und 15 h bei Raumtemperatur und 3 h bei 80°C gerührt. Die Suspension wird in Wasser gegeben und der Niederschlag abgesaugt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält beigefarbene Kristalle; HPLC: Rt. = 3.72 min (Methode A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.08 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.9, 1 H), 7.98 (d, J = 8.2, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.47-7.63 (m, 3H), 5.43 (s, 2H).
Herstellung von 3-(3-{5-[1-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]- pyrimidin-2-yl}-benzyl)-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on ("A9")
Figure imgf000067_0001
Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 233 mg (0.50 mmol) 3-[3-(5- Brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on und 229 mg (1.10 mmol) 1-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1 ,3,2]di- oxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazolin in 10 ml 1 ,2-Dimethoxyethan wird mit 212 mg (1.0 mmol) Trikaliumphosphat-Trihydrat und 28 mg (0.04 mmol) Bis(tri- phenylphosphin)-palladiumchlorid versetzt und 18 Stunden bei 80° C gerührt. Es wird noch 2 mal je 28 mg (0.04 mmol) Bis(triphenylphosphin)- palladiumchlorid zugegeben und jeweils 24 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol) aufgereinigt.
ESI: 550 (M+H); HPLC: 2.70 min (Methode A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.17 (s, 2H), 8.50 (s, 1 H)1 8.43 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.0, 1 H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.47-7.59 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 4.62 (t, J = 6.0, 2H), 3.77 (t, J = 6.1 , 2H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H).
Herstellung von 5-(1 -Methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-3-{3-[5-(2-morphoIin-4-yl- ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-3H-benzothiazol-2-on ("A10"):
Figure imgf000068_0001
Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 122 mg (0.15 mmol) 5-Brom-3- {3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-3H-benzothiazol-2-on und 35 mg (0.15 mmol) i-MethyW-^Aδ.S-tetramethyHI .S^Jdioxaborolan- 2-yl)-1 H-pyrazole in 4 ml 1 ,2-Dimethoxyethan wird mit 65 mg (0.30 mmol) Trikaliumphosphat-Trihydrat und 9 mg (0.01 mmol) Bis(triphenylphosphin)- palladiumchlorid versetzt und 18 Stunden bei 80° C gerührt. Es wird noch 2 mal je 9 mg (0.01 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladiumchlorid zugegeben und jeweils 24 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als Trifluoracetat vor.
ESI: 529 (M+H); HPLC: 2.32 min (Methode A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.95 (b, 1 H), 8.69 (s, 2H), 8.30 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 7.3, 1 H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2, 1H), 7.57 (d, J = 1.4, 1 H)1 7.55 - 7.45 (m, J = 1.6, 8.2, 2H), 7.40 (dd, 1 H), 5.34 (S1 2H), 4.56 (s, 2H), 2.99-3.99 (m, 10H), 3.84 (s, 3H).
Herstellung von 3-{3-[5-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}- 5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on ("A11"):
Figure imgf000069_0001
Stufe a:
933 mg (2 mmol) 3-[3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-5-trifluormethyl-3H- benzothiazol-2-on wird in 10 ml Dioxan suspendiert und mit 660 mg (4.4 mmol) Natriumiodid und 19 mg (0.1 mmol) Kupfer(l)-iodid versetzt. Es wurden 35 μl (0.22 mmol) trans-Λ/,Λ/-Dimethyl-1 ,2-cyclohexandiamin zugegeben und unter Argon wird 48h refluxiert. Es werden weitere 35 μl (0.22 mmol) trans-Λ/,Λ/-Dimethyl-1,2-cyclohexandiamin und 19 mg (0.1 mmol) Kupfer(l)-iodid zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Tage refluxiert.
Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingerührt, der Niederschlag wird abgesaugt und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
ESI: 514 (M+H); HPLC: 3.72 min (Methode A).
Stufe b:
513 mg (1 mmol) 3-[3-(5-lod-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-5-trifluormethyl-3H- benzothiazol-2-on wird in Toluol suspendiert, kurz auf 1000C erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend werden 134 μl (1.2 mmol) Methylpiperazin, 297 mg (1.4 mmol) Kaliumphosphat Trihydrat, und 33 mg (0.08 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl und 18 mg (0.02 mmol) Tris(benzylidenacetone)dipalladium zugegeben und unter Argonatmosphäre bei 1000C gerührt. Anschließend werden nochmals 33 mg (0.08 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl und 18 mg (0.02 mmol) Tris(benzylidenaceton)dipalladium zugegeben und weitere 24 h unter Argonatmosphäre bei 1000C gerührt. Das Reaktionsgmisch wird mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert und getrocknet. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als Trifluoracetat vor.
ESI: 486 (M+H); HPLC: 2.53 min (Methode A);
1H NMR (500 MHz1 DMSO-d6) δ [ppm] 8.58 (s, 2H), 8.24 (s, 1 H), 8.19 (d, J
= 7.9, 1 H), 7.98 (d, J = 8.2, 1H), 7.69 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.2, 1 H), 7.46 (t, J = 7.7, 1 H), 7.38 (d, J = 7.7, 1 H), 5.40 (s, 2H)1 3.3 und 2.5 (überlagert, 8H) 2.27 (S1 3H).
Herstellung von 5-Chlor-3-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3H- benzothiazol-2-on ("A12")
Stufe a:
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
Stufe b:
Figure imgf000071_0003
Stufe a:
50.9 g (233 mmol) 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoesäure- methylester werden in 500 ml THF gelöst und unter Rühren bei O0C portionsweise mit 5.6 g (256 mmol) Lithiumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wird mit 1 N HCl ein pH Wert von 7 eingestellt. Es wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt. ESI: 191 (M+H); F. 42°.
Stufe b: 9.83 g (51.7 mmol) [3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanol werden in 150 ml Toluol gelöst; auf 35°C erhitzt und dann werden 4.91 mol (52 mmol) Phosphortribromid, in Toluol gelöst, zugetropft. Der Ansatz wird 1 h bei 35°C und 2 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird in Eiswasser eingerührt. Es wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird säulen- chromatographisch an Kieselgel aufgereinigt (PE/EE; 9:1).
Man erhält weiße Kristalle, F. 64 °, ESI: 254 (M+H).
Stufe c:
Eine Suspension aus 100 mg (0.54 mmol) 5-Chlor-3H-benzothiazol-2-on, 153 mg (0.59 mmol) S^S-Bromomethyl-phenyO-δ-methyl-ti ^^Joxadiazol und 303 mg (2.16 mmol) Kaliumcarbonat in 20 ml Acetonitril werden 1 h bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser versetzt, mit MTBE extrahiert, getrocknet und zum Rückstand eingedampft. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt und mit Ether verrührt.
Man erhält "A12": ESI: 358 (M+H); Rt. = 3.25 min (Methode A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.97 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 7.6, 1 H), 7.75 (d, J = 8.4, 1 H), 7.57 (t, J = 7.6, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 2.0, 8.4, 1 H), 5.33 (s, 2H), 2.66 (s, 3H).
Herstellung von [3-(5-Chlor-2-oxo-benzothiazol-3-ylmethyl)-phenyl]- carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propylester ("A13"):
Figure imgf000073_0001
Stufe c:
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0003
Stufe a:
4.5 g (12.8 mol) 5-Chlor-3-(3-nitro-benzyl)-3H-benzothiazo!-2-on ["A13a"; hergestellt analog "A12"; ESI: 321 (M+H); Rt. = 3.20 min (Methode A)] werden in 100 ml THF gelöst und mit 2 g Palladium auf Aktivkohle (wasserfeucht, 5% Pd) unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur hydriert. Nach 24 h wird der Katalysator abgesaugt, mit THF nachgewaschen und eingedampft. Man erhält 3-(3-Amino-benzyl)-5-chlor- 3H-benzothiazol-2-on, ESI: 291 (M+H); HPLC: Rt. = 2.28 min (Methode A).
Stufe b:
4.775 g ( 30 mmol) 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propan-1-ol werden in 20 ml Dioxan gelöst, mit 20 ml 4 N HCl in Dioxan versetzt und zum Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird in MTBE verrieben, abgesaugt und getrocknet. Dieser Feststoff (6.7 g) wird in 50 ml Acetonitril suspendiert und bei 0° mit 6 g (30 mmol) Trichlormethychoroforrniat, gelöst in 10 ml Acetonitril, versetzt. Es wird weitere 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch, wird abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet. Man erhält einen weißen Feststoff, F. 248-250° (Zersetzung). Stufe c:
173 mg (0.36 mmol) 3-(3-Amino-benzyl)-5-chlor-3H-benzothiazol-2-on und 198 mg (0.67 mmol) 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propan-1-chloroformiat werden in 3 ml THF suspendiert und mit 253 μl (1.46 mmol) DIPEA versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit 50ml Dichlormethan versetzt und anschließend mit 10ml 2N NaOH gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
Das Produkt "A13" liegt als Trifluoracetat vor.
ESI: 475 (M+H); HPLC: Rt. = 2.43 min (Methode A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] δ 9.61 (s, 1 H), 9.48 - 8.86 (b, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4, 1 H), 7.39 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.34 (s, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.5, 1 H), 5.16 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.45-3.50 (überlagert, 13H), 1.81 (b, 2H).
Durch Umsetzung von 3-(3-Amino-benzyl)-5-chlor-3H-benzothiazol-2-on mit Ameisensäureethylester erhält man [3-(5-Chlor-2-oxo-benzothiazol-3- ylmethyl)-phenyl]-carbaminsäure-ethylester ("A14")
Figure imgf000074_0001
Analog den oben genannten Vorschriften werden nachstehende Verbindungen erhalten
"A15":
Figure imgf000075_0001
ESI: 550 (M+H);
"A16":
Figure imgf000075_0002
ESI: 561 (M+H).
Pharmakologische Daten
Met-Kinase-Inhibierung (Enzym Assay) Tabelle 1
Figure imgf000075_0003
Figure imgf000076_0001
1OnM-1 μM = A 1 μM-10μM = B > 10 μM = C
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destiHiertem Wasser mit 2 N SaIz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten.
Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I1 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000079_0001
worin
E, E1, E", E"1 jeweils unabhängig voneinander C oder N,
R1 , R2 jeweils unabhängig voneinander H oder A, 5 R1 und R2 zusammen auch (CH2)P, worin 1 oder 2 CH2-Gruppe(n) durch O und/oder NH ersetzt sein können, R3 H, Ar, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)HCONAA1, A,
COA, OH, OA, CONH(CH2)mNH2, CONH(CH2)mNHA,o CONH(CH2)mNAA\ CO(CH2)mNH2, CO(CH2)mNHA,
CO(CH2)O1NAA1, CO(CH2)mHet, CH(OH)A, CN, (CH2)nHet( HaI, CONH(CH2)mNA-COOA, SO2A, NH(CH2)mNH2, NH(CH2)mNHA, NH(CH2)mNAA', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, O(CH2)mNH2l O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA',5 OHet, N=CH-NAA1, N=CH-NHA, N=CH-NH2,
O(CH2)mHet, N(R6)2) NR6COA, NR6SO2A, SO2N(R6J2, [C(R6)2]nN(R6)2l S[C(R6)2jpN(R6)2, S[C(R6)2]nHet, -NR6[C(R6)2]nHet, NHCON(R6)2) NHCONH[C(R6)2]PN(R6)2,0 NHCONH[C(R6)2]nHet, NHCO[C(R6)2]PN(R6)2)
NHCO[C(R6)2]nHet, CONR6[C(R6)2]nHet, COHet, O[C(R6)2]PNR6COZ, O[C(R6)2]pNR2COHet1 ,
Figure imgf000079_0002
O[C(R6)2]nCyc[C(R6)2]nOR6, O[C(R6)2]nCyc[C(R6)2]nHet1,5 CH2-(CH2),
\ / O[C(R6)2]n-C-[C(R6)2]nN(R6)2 f
CH2-(CH2)q \ /
O[C(R6)2]n-C-[C(R6)2]nOR6 ,
CH2-(CH2),
\ /
O[C(R6)2]n -C-[C(R6)2]nHet 7
O[C(R6)2]nCR6(NR6)2COOR6,
O[C(R6)2]nNR6CO[C(R6)2]nNR6COA, O[C(R6)2]PNR6COOA,
Figure imgf000080_0001
O[C(R6)2]nCO-NR6-[C(R6)2]nHet1, O[C(R6)2]nCONH2, O[C(R6)2]nCONHA, O[C(R6)2]nCONA2,
O[C(R6)2]nCO-NR6-[C(R2)2]nN(R6)2 oder OCOA1 Z CR6(NR6)2CR6(OR6)A,
R3' H oder HaI, R4 Het1, NHCOOR5, NHCONHR5, NHCOCONHR5, NO2 oder
NHCOA,
R4' H oder HaI,
R4 und R4' zusammen auch NHCONH, R5 A, (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CHz)1nNAA1 oder (CH2)mHet,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI,
A, OH, OA, N(R6)2, SR6, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2,
NR6COA, NR6SO2A, SO2N(R6)2> S(O)nA CO-Het1,
[C(R6)2]nN(R6)2, [C(R6)2]nHet1, O[C(R6)2]PN(R6)2,
O[C(R6)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R6)2,
NHCOO[C(R6)2]PN(R6)2, NHCOO[C(R6)2]nHet1, NHCONH[C(R6)2]PN(R3)2, NHCONH[C(R6)2]nHet1 , OCONH[C(R6)2]PN(R6)2 und/oder OCONH[C(R6)2]nHet1 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR3COA, NR6SO2A, SO2N(R6)2,
S(O)nA NHCOOA, NHCON(R6)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4
N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, jeweils unabhängig voneinander, durch R3 substituiert sein kann, R6 H oder A,
A, A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch
O, S, SO, SO2 und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Cyc Cycloalkylen mit 3-7 C-Atomen,
HaI F, Cl, Br oder I, m 1 , 2, 3 oder 4, n O, 1 , 2, 3 oder 4, p 1 , 2, 3, 4 oder 5, q 1 , 2, 3, 4 oder 5 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
A, A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 10
3. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-2, worin Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-
Atomen, der unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach 1 o durch A und/oder COOR6 substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 20
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin Het Piperidinyl, Pyrrolidin-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-yl, 1 ,3-
Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, 25 Thiazolyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A und/oder
COOR6 substituiert sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin
E, E1, E", E1" C bedeuten,
35 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin R1, R2 H bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin R3 A, COA1 (CH2)nHet, HaI, O(CH2)mNAA' oder O(CH2)mHet bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -7, worin R3' H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin
R4 Het1 , NHCOOR5 oder NO2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin R4' H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -10, worin R5 (CH2)mHet bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin R6 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin Het1 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1 -0 , 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1 ,2,3-TriazoM-, -A- oder -5-yl, 5 1 ,2,4-Triazol-1 -, -3- oder 5-yl, 1 - oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-
Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5- yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl oder Pyrazinyl, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach0 durch A1 O(CH2)mNH2, O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA', Het,
OHet, N=CH-NAA1,
N=CH-NHA, N=CH-NH2 und/oder O(CH2)mHet substituiert sind, 5 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Q
14. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin E, E1, E", E"1 C,
R1, R2 H,
R3 A, COA, (CH2)nHet, HaI, O(CH2)mNAA' oder O(CH2)mHet,
R 31 H, 5
R4 Het1, NHCOOR5 oder NO2,
R4' H, R5 (CH2)mHet,
Ar ein-, zwei-oder dreifach durch HaI und/oder CN substituiertes Phenyl,
Het Piperidinyl, Pyrrolidin-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-yl, 1 ,3-
Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A und/oder COOR6 substituiert sein können, Het1 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl,
1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1 ,2,3-TriazoM -, -4- oder -5-yl,
1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5- yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl oder Pyrazinyl, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A1 O(CH2)mNH2, O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA\ Het,
OHet, N=CH-NAA1,
N=CH-NHA, N=CH-NH2 und/oder O(CH2)mHet substituiert sind,
R6 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl,
A, A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, m 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
15. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-15 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000088_0001
worin E, E1, E", E1", R3 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
o mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000088_0002
worin R1 , R2, R4 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und 0
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt, 5 und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt. Q 17. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1-15 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. 5
18. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1-15 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der
Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
19. Verwendung nach Anspruch 18, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met-Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1-15 beeinflußt werden.
20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die zu behandelnde Krankheit ein fester Tumor ist.
21. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die zu behandelnde Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.
22. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
23. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
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