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WO2010072315A1 - Aminosäureester-prodrugs und ihre verwendung - Google Patents

Aminosäureester-prodrugs und ihre verwendung Download PDF

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Publication number
WO2010072315A1
WO2010072315A1 PCT/EP2009/008618 EP2009008618W WO2010072315A1 WO 2010072315 A1 WO2010072315 A1 WO 2010072315A1 EP 2009008618 W EP2009008618 W EP 2009008618W WO 2010072315 A1 WO2010072315 A1 WO 2010072315A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
formula
hydrogen
amino
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2009/008618
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Daniel Meibom
Hans-Georg Lerchen
Alexandros Vakalopoulos
Barbara ALBRECHT-KÜPPER
Peter Nell
Jörg Keldenich
Katja Zimmermann
Ursula Krenz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Priority to EP09760499A priority Critical patent/EP2379539A1/de
Priority to JP2011541148A priority patent/JP2012512203A/ja
Priority to US13/132,989 priority patent/US20110237629A1/en
Priority to CA2746727A priority patent/CA2746727A1/en
Publication of WO2010072315A1 publication Critical patent/WO2010072315A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present application relates to amino acid ester prodrug derivatives of 2-amino-6 - ( ⁇ [2- (4-chlorophenyl) -1,3-oxazol-4-yl] methyl ⁇ sulfanyl) -4- (4 - ⁇ [2 , 3-dihydroxypropyl] oxy ⁇ phenyl) pyridine-3,5-dicarbonitriles, process for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of cardiovascular diseases.
  • Prodrugs are derivatives of an active substance which undergo a single or multistage biotransformation of enzymatic and / or chemical nature in vivo before the actual active substance is released.
  • a prodrug residue is usually used to improve the property profile of the underlying drug [P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393-2404 (2004)].
  • the design of the prodrug remainder as well as the desired release mechanism must be tailored very closely to the individual drug, the indication, the site of action and the route of administration.
  • prodrugs which have improved bioavailability over the underlying drug, for example, by improving physicochemical profile, especially solubility, active or passive absorption properties or tissue-specific distribution.
  • prodrugs are: H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985.
  • Adenosine a purine nucleoside
  • Adenosine is present in all cells and is released from a variety of physiological and pathophysiological stimuli.
  • Adenosine is produced intracellularly in the degradation of adenosine 5'-monophosphate (AMP) and S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then exerts effects as a hormone-like substance or neurotransmitter by binding to specific receptors.
  • AMP adenosine 5'-monophosphate
  • S-adenosyl homocysteine as an intermediate
  • the receptor subtypes Al, A2a, A2b and A3 are known [cf. K.A. Jacobson and Z.-G. Gao, NaL Rev. Drug Discover. 5, 247-264 (2006)].
  • Activation of Al receptors by specific Al agonists results in a frequency-dependent reduction in heart rate in humans without affecting blood pressure.
  • Selective al agonists could thus be suitable, inter alia, for the treatment of angina pectoris and atrial fibrillation.
  • A2b receptors by adenosine or specific A2b agonists leads to a blood pressure reduction via the dilation of vessels.
  • the blood pressure reduction is from one accompanied by reflex heart rate increase.
  • Heart rate increase can be reduced by activation of Al receptors by specific Al agonists.
  • R A is hydrogen or methyl
  • the compounds of the formula (A) have only a limited solubility in water, physiological media and organic solvents and only a low bioavailability after oral administration of a suspension of crystalline material.
  • this allows intravenous administration of the active ingredient only at very low dosages; Infusion solutions based on physiological saline solutions are difficult to prepare using common solubilizers.
  • formulation in tablet form is difficult.
  • the object of the present invention was therefore to identify derivatives or prodrugs of compounds of the formula (A) which have improved solubility in the abovementioned media and / or improved bioavailability after oral administration and, at the same time, a controlled release of the relevant active substance in the body after administration allow the patient. Improved intravenous applicability could also open up further therapeutic applications for this class of drugs.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R A is hydrogen or methyl
  • R is a group of the formula
  • L 1 is a bond or -CH 2 -
  • L 2 is straight-chain (C 3 -C 6 ) -alkanediyl which may be monosubstituted, identically or differently, by (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxyl and / or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 1 and R 2 are the same or different and are independently hydrogen or (C r C 4) alkyl substituted with hydroxy, (Ci-C 4) -alkoxy, amino, mono- (Ci-C 4) alkylamino or di - (Cj -C 4 ) alkylamino may be substituted mean
  • R 1 and R 2 are linked to one another and together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered saturated heterocycle which contains a further ring heteroatom from the series N and O and one or two times, may be substituted with same or different (Ci-C 4) alkyl, amino, hydroxy and / or (C r C 4) alkoxy,
  • R 3 is hydrogen or the side group of a natural ⁇ -amino acid or its homologs or isomers
  • R 3 is linked with R 1 and the two together with the atoms to which they are attached form a 5- or 6-membered saturated heterocycle containing one or two times by identical or different (C r C 4) -alkyl , Amino, hydroxy and / or (C 1 -C 4 ) -alkoxy may be substituted,
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 3 and R 4 are linked together and together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered saturated carbocycle
  • R 5 and R 6 are identical or different and independently of one another denote hydrogen or (C 1 -
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Suitable salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention. In addition to mono-salts, the present invention also includes optionally possible multiple salts, such as di- or tri-salts.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, choline, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, morpholine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, piperidine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salt
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • (CVCV) -alkyl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • (C 1 -C 4 -alkanediyl and C 1 -C 4 -alkanediyl represent a straight-chain, ⁇ , ⁇ -divalent alkyl radical having 3 to 6 or 3 to 5 carbon atoms by way of example and preferably: propan-1,3-diyl (1,3-propylene Butane-1,4-diyl (1,4-butylene), pentane-l, 5-diyl (1,5-pentylene), hexane-l, 6-diyl (1,6-hexylene).
  • C 1 -C 4 -alkoxy is a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and may be mentioned by way of example and preferably: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy.
  • Mono-rCVQValkylamino in the context of the invention represents an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms.
  • Valkylamino is in the context of the invention an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents having in each case 1 to 4 carbon atoms
  • Preferred examples which may be mentioned are:. N, N-dimethylamino, N 1 N-diethylamino , N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-N-propylamino, N-isopropyl-NH-propyl-amino, N, N-diisopropylamino, Nn-butyl-N-methylamino, N-tert.-butyl-N methylamino.
  • a 3- to 6-membered carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 6 ring carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • a 5- or 6-membered heterocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated heterocycloalkyl group having a total of 5 or 6 ring atoms which form a ring nitrogen atom. atom and may optionally contain a second ring heteroatom from the series N and O.
  • pyrrolidinyl piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl.
  • the side group of an ⁇ -amino acid in the meaning of R 3 includes both the side groups of the naturally occurring ⁇ -amino acids and the side groups of homologues and isomers of these ⁇ -amino acids.
  • the ⁇ -amino acid can be present both in the L and in the D configuration or as a mixture of the L and D form.
  • side groups are exemplified: methyl (alanine), propan-2-yl (valine), propan-1-yl (norvaline), 2-methylpropan-1-yl (leucine), 1-methylpropan-1-yl (isoleucine) , Butan-1-yl (norleucine), tert.
  • ⁇ -amino acid side groups in the meaning of R 3 are methyl (alanine), propan-2-yl (valine), 2-methylpropan-1-yl (leucine), benzyl (phenylalanine), imidazol-4-ylmethyl (histidine ), Hydroxymethyl (serine), 1-hydroxyethyl (threonine), 4-aminobutan-1-yl (lysine), 3-aminopropan-1-yl (ornithine), 2-aminoethyl (2,4-diaminobutyric acid), aminomethyl (2 , 3-diaminopropionic acid), 3-guanidinopropan-1-yl (arginine).
  • the L configuration is preferred in each case.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred here; particularly preferred is substitution with a substituent.
  • R A is hydrogen or methyl
  • R PD is a group of the formula stands in which
  • L 1 is a bond or -CH 2 -
  • L 2 denotes straight-chain (C 3 -C 6 ) -alkanediyl
  • R 1 and R 2 independently of one another denote hydrogen or methyl
  • R 3 is hydrogen, methyl, propan-2-yl, 2-methylpropan-1-yl, benzyl, imidazol-4-yl-methyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 4-aminobutan-1-yl, 3-aminopropane-1 yl, 2-aminoethyl, aminomethyl or 3-guanidinopropan-1-yl
  • R 3 is linked to R 1 and both together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 and R 6 independently of one another denote hydrogen or methyl
  • R A is hydrogen
  • R PD is a group of the formula stands in which
  • R 1 and R 2 are each hydrogen
  • R 3 is hydrogen, methyl, propan-2-yl, 2-methylpropan-1-yl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 4-aminobutan-1-yl, 3-aminopropan-1-yl, 2-aminoethyl, amino-methyl or 3-guanidinopropan-1-yl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 and R 6 are each hydrogen
  • the two prodrug groups R PD in the compounds of the formula (I) may be identical or different within the scope of meaning given above. Preference is given to compounds of the formula (I) with identical prodrug groups R PD in each case.
  • Preferred in the context of the present invention are the compounds of the formula (I-A) having an S configuration on the C * carbon atom of the propane-l, 2,3-triyl group and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Particularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (IA) in which R A is hydrogen and the two prodrug groups R PD are each identical, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of the formula (I) according to the invention, in which the two prodrug groups R PD are each identical, characterized in that
  • R A is hydrogen or methyl
  • R 1a and R 2a are identical or different and have the abovementioned meanings of R 1 or R 2 or represent a temporary amino-protecting group
  • R 5a and R 6a are identical or different and have the abovementioned meanings of R 5 or R 6 or represent a temporary amino-protecting group
  • the compounds of the formulas (IC) and (ID) can also be produced directly in the form of salts during the preparation according to the processes described above. If desired, these salts can be converted into the respective free bases or acids by treatment with a base or acid in an inert solvent, by chromatographic methods or by means of ion exchange resins. Other salts of the compounds of the invention can be prepared if necessary by exchanging counter ions using the ion-exchange chromatography, for example with Amberlite ® resins.
  • amino and guanidino protective group is preferably / er ⁇ -butoxycarbonyl (Boc) or benzyl oxycarbonyl (Z) is used.
  • a protective group for a hydroxy or carboxyl function tert-butyl or benzyl is preferably used.
  • the cleavage of these protective groups is carried out by customary methods, preferably by reaction with a strong acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or trifluoroacetic acid in an inert solvent such as dioxane, dichloromethane or acetic acid; optionally, the cleavage can also be carried out without an additional inert solvent.
  • benzyl and benzyloxycarbonyl as a protective group, these can also be removed by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst.
  • the cleavage of the protective groups mentioned can optionally be carried out simultaneously in a one-pot reaction or in separate reaction steps.
  • Inert solvents for the coupling reaction (ester formation) in process step (A) + (IT) -> (IH) or (A) + (IV) -> (V) are, for example, ethers, such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone , Ethyl acetate, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrol
  • Carbodiimides such as NN'-diethyl, NN'-dipropyl, NN'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are suitable for activating the carboxyl group in compound (H) or (IV) in these coupling reactions (DCC) or N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as NN'-carbonyldiimidazole (CDI), 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5- phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or isobutylchloroformate, propanephosphonic anhydride, cyan
  • the reactions (A) + (II) -> (HI) and (A) + (IV) -> (V) are generally used in a tem- perarur Scheme of 0 0 C to +50 0 C, preferably +10 0 C to +30 0 C performed.
  • the reactions can be carried out at normal, at elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • compounds of formulas (II) and (IV) are commercially available, known from the literature or can be prepared by literature methods.
  • compounds of the formula (II) in which L 1 is -CH 2 - can be prepared by known methods for chain extension of carboxylic acids, such as, for example, the Arndt-Eistert reaction [Eistert et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 60, 1364-1370 (1927); Ye et al., Chem. Rev. 94, 1091-1160 (1994); Cesar et al., Tetrahedron Leu. 42, 7099-7102 (2001)], starting from compounds of formula (II) in which L 1 represents a bond.
  • Compounds according to the invention of the formula (I) in which the two prodrug groups R PD are not identical can be prepared analogously to the method described above by reacting the compound of the formula (A) successively with one equivalent each of correspondingly different Compounds of formula (II) and / or (IV) couples and thereby resulting product mixtures then - optionally before or after the removal of temporary protective groups - separated into the individual components.
  • chromatographic methods such as chromatography on silica gel or aluminum oxide or HPLC on reverse phases, or recrystallization from aqueous or nonaqueous solvent mixtures.
  • the 2-amino-6- ( ⁇ [2- (4-chlorophenyl) -1,3-oxazol-4-yl] methyl ⁇ sulfanyl) -4- (4- ⁇ [2,3-dihydroxypropyl] oxy ⁇ phenyl) pyridine-3,5-dicarbonitriles of the formula (A) are prepared by first reacting the benzaldehyde of the formula (VI)
  • the 2-phenyl-l, 3-oxazole derivatives of the formula (VHI) can be prepared by condensation reactions known from the literature [see the following Reaction Scheme 3].
  • the compounds according to the invention and their salts are useful prodrugs of the active compound compounds of the formula (A).
  • they have good stability at different pH values and, on the other hand, show efficient conversion to the active substance (A) at a physiological pH especially in vivo.
  • the compounds according to the invention have improved solubilities in aqueous or other physiologically tolerated media, which makes them suitable for therapeutic use, in particular in the case of intravenous administration.
  • the bioavailability from suspension after oral administration is improved over the parent substance (A).
  • the compounds of the formula (I) are suitable, alone or in combination with one or more other active compounds, for the prophylaxis and / or treatment of various diseases, for example in particular diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), cardioprotection for damage to the heart and of Metabolic diseases.
  • cardiovascular system cardiovascular system
  • Metabolic diseases for example in particular diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), cardioprotection for damage to the heart and of Metabolic diseases.
  • diseases of the cardiovascular system or cardiovascular diseases are to be understood as meaning, for example, the following diseases: hypertension (hypertension), peripheral and cardiac vascular diseases, coronary heart disease, coronary restenosis, such as e.g. Restenosis after balloon dilatation of peripheral blood vessels, myocardial infarction, acute coronary syndrome, acute coronary syndrome with ST elevation, acute coronary syndrome without ST elevation, stable and unstable angina pectoris, cardiac muscle weakness, Prinzmetal's angina, persistent ischemic dysfunction ("hibernating myocardium”) ), transient postischemic dysfunction ("stunned myocardium”), heart failure, tachycardia, atrial tachycardia, arrhythmias, atrial and ventricular fibrillation, persistent atrial fibrillation, permanent atrial fibrillation, atrial fibrillation with normal left ventricular function, atrial fibrillation with impaired left ventricular function, Wolff-Parkinson-White Syndrome, peripheral circulatory disorders, increased levels of fibr
  • cardiac failure encompasses both acute and chronic manifestations of heart failure, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy.
  • cardiac insufficiency valvular heart failure, cardiac insufficiency in valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspidal stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic toxicity Cardiomyopathy, cardiac storage disorders as well as diastolic and systolic heart failure.
  • the compounds according to the invention are also particularly suitable for the reduction of the myocardium affected by an infarct and for the prophylaxis of secondary infarcts.
  • the compounds according to the invention are in particular for the prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders, reperfusion injury after ischemia, micro- and macrovascular damage (vasculitis), arterial and venous thromboses, edema,
  • Ischemia such as myocardial infarction, stroke, and transient ischemic attacks, for cardioprotection in coronary artery bypass grafting (CABG), primary percutaneous transluminal
  • Coronary angioplasties PTCAs
  • PTCAs after thrombolysis, rescue PTCA, heart transplants and open heart surgery, as well as for organ protection during transplantation, bypass
  • the prophylaxis and / or treatment of diseases of the genitourinary area such as, for example, acute renal failure, irritable bladder, urogenital incontinence, erectile dysfunction and female sexual dysfunction, but also the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases, such as inflammatory dermatoses and arthritis, in particular rheumatoid arthritis, of diseases of the central nervous system and neurodegenerative disorders (post-stroke conditions, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, Huntington's chorea, epilepsy, depression, multiple sclerosis), pain conditions and migraine, liver fibrosis and cirrhosis, cancer and nausea and vomiting associated with cancer treatments, and wound healing.
  • diseases of the genitourinary area such as, for example, acute renal failure, irritable bladder, urogenital incontinence, erectile dysfunction and female sexual dysfunction
  • inflammatory diseases such as inflammatory dermatoses and arthritis, in particular rheumatoid arthritis
  • Another indication is, for example, the prophylaxis and / or treatment of respiratory diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary diseases (COPD, chronic bronchitis), pulmonary emphysema, bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension, especially pulmonary arterial hypertension.
  • respiratory diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary diseases (COPD, chronic bronchitis), pulmonary emphysema, bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension, especially pulmonary arterial hypertension.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • pulmonary emphysema pulmonary emphysema
  • bronchiectasis cystic fibrosis
  • cystic fibrosis cystic fibrosis
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of metabolic diseases, for example diabetes, in particular diabetes mellitus, gestational diabetes, insulin-dependent diabetes and non-insulin-dependent Diabetes, diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy, metabolic disorders such as metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance and obesity, as well as atherosclerosis and dyslipidaemias (hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, increased levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalphalipoproteinemia, combined hyperlipidaemias), in particular diabetes, metabolic syndrome and dyslipidaemias.
  • metabolic diseases for example diabetes, in particular diabetes mellitus, gestational diabetes, insulin-dependent diabetes and non-insulin-dependent Diabetes, diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy
  • metabolic disorders such as metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the erf ⁇ ndungswashen compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients are lipid metabolism-changing active substances, antidiabetics, hypotensives, circulation-promoting and / or antithrombotic agents, antiarrhythmics, antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, Orexin agonists, anorectics, PAF-AH inhibitors, anti-inflammatory drugs (COX inhibitors, LTB 4 receptor antagonists) and analgesics such as aspirin.
  • the present invention particularly relates to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one active substance which alters the lipid metabolism.
  • substance an antidiabetic agent, a hypotensive agent, an antiarrhythmic agent and / or an antithrombotic agent.
  • the compounds of the invention may preferably be with one or more
  • the lipid metabolism-changing active substances by way of example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HMG-CoA reductase expression,
  • Squalene synthesis inhibitors include ACAT inhibitors, LDL receptor inducers, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors, PPAR- ⁇ -, PPAR- ⁇ and / or PPAR- ⁇ agonists, RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, ATP citrate lyase inhibitors,
  • Lp (a) antagonists cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bomberin receptor agonists, histamine receptor agonists, and antioxidants / free radical scavengers;
  • Glucosidase inhibitors inhibitors of dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV inhibitors), oxadiazolidinones, thiazolidinediones, GLP 1 receptor agonists, glucagon antagonists, insulin sensitizers, CCK 1 receptor agonists, leptin receptor Agonists, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake and potassium channel openers, such as those in
  • Antihypertensive agents by way of example and with preference from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, renin inhibitors, beta adrenoceptor antagonists, alpha adrenoceptor antagonists, diuretics, aldosterone antagonists, Mineralocorticoid receptor antagonists, ECE inhibitors and the vasopeptidase
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants;
  • Antiarrhythmics especially those for the treatment of supraventricular arrhythmias and tachycardias;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE Phosphodiesterases 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil and PDE 3 inhibitors such as milrinone;
  • Natriuretic peptides e.g. "atrial natriuretic peptide” (ANP, anaritide), "B-type natriuretic peptide” or “brain natriuretic peptide” (BNP, nesiritide), "C-type natriuretic peptide” (CNP) and urodilatin;
  • IP receptor prostacyclin receptor
  • Calcium sensitizers such as by way of example and preferably levosimendan
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds such as tyrosine kinase inhibitors, especially sorafenib, imatinib, gefitinib and erlotinib;
  • lipid metabolism-changing active compounds are preferably compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists, CETP inhibitors, PPAR- ⁇ agonists, PPAR- ⁇ agonists, PPAR- ⁇ agonists, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, antioxidants / free-radical scavengers, and the cannabinoid receptor 1 antagonists.
  • HMG-CoA reductase inhibitors preferably compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin ,
  • an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid hormone and / or thyroid mimetic, such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • a thyroid hormone and / or thyroid mimetic such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an agonist of the niacin receptor, such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, Agravecol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist, by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist, such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR- ⁇ agonist such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant / radical scavenger, such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • an antioxidant / radical scavenger such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • a cannabinoid receptor 1 antagonist such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • Antidiabetic agents are preferably understood as meaning insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors, DPP-IV inhibitors and PPAR- ⁇ agonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, butylidamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • a sulphonylurea such as, by way of example and by way of preference, butylidamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, such as by way of example and preferably metformin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • a meglitinide derivative such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as by way of example and preferably migolith or acarbose.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a DPP-IV inhibitor, such as by way of example and preferably sitagliptin or vildagliptin.
  • a DPP-IV inhibitor such as by way of example and preferably sitagliptin or vildagliptin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR- ⁇ agonist for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the blood pressure lowering agents are preferably understood as meaning compounds from the group of the calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, renin inhibitors, beta adrenoceptor antagonists, alpha adrenoceptor antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AH antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan or telmisartan.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-adrenoceptor antagonist, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a beta-adrenoceptor antagonist such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, t
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-adrenoceptor antagonist, such as by way of example and preferably prazosin.
  • an alpha-adrenoceptor antagonist such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethia
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an aldosterone or mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • an aldosterone or mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vasopressin receptor antagonist, such as, by way of example and by way of preference, conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or SR-121463.
  • a vasopressin receptor antagonist such as, by way of example and by way of preference, conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or SR-121463.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an organic nitrate or NO donor, such as by way of example and preferably sodium nitroprusside, glyceryl nitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, or in combination with inhaled NO.
  • an organic nitrate or NO donor such as by way of example and preferably sodium nitroprusside, glyceryl nitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, or in combination with inhaled NO.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a positive inotropically active compound such as by way of example and preferably cardiac glycosides (digoxin) as well as beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dopamine or dobutamine.
  • a positive inotropically active compound such as by way of example and preferably cardiac glycosides (digoxin) as well as beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dopamine or dobutamine.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with antisympathotonics such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, or in combination with potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine.
  • antisympathotonics such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa
  • potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IHa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPUb / IHa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • Antiarrhythmics are preferably substances from the class Ia antiarrhythmics (eg quinidine), class Ic antiarrhythmics (eg flecainide, propafenone), class II antiarrhythmics (eg metoprolol, atenolol, sotalol, oxprenolol and other beta-antiarrhythmics).
  • Receptors-B class III antiarrhythmics (eg, sotalol, amiodarone), and class IV antiarrhythmics (eg, digoxin, verapamil, diltiazem, and other calcium antagonists).
  • class III antiarrhythmics eg, sotalol, amiodarone
  • class IV antiarrhythmics eg, digoxin, verapamil, diltiazem, and other calcium antagonists.
  • HMG-CoA reductase inhibitors statins
  • diuretics beta-adrenoceptor antagonists
  • alpha-adrenoceptor Antagonists organic nitrates and NO donors
  • calcium antagonists calcium antagonists
  • ACE inhibitors angiotensin Aue antagonists
  • aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists vasopressin receptor antagonists
  • platelet aggregation inhibitors anticoagulants and antiarrhythmics
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention), tablets or wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragees, Granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions
  • Ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B -> 3.0 min 95% B ⁇ 4.0 min 95% B; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ 3.0 min 3.0 ml / min ⁇ 4.0 min 3.0 ml / min; Oven: 35 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex syn ergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS M-40 DCI (NH 3 ); Device type HPLC: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml HClO 4 (70%) / liter water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 6.5 min 90% B ⁇ 6.7 min 2% B ⁇ 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Example 12A The preparation of the title compound was carried out analogously to the preparation of Example 12A starting from the compound from Example 8A and commercially available N, N'-bist / er / -butoxycarbonyl-L-ornithine.
  • the mixture was then diluted with 100 ml of dichloromethane and shaken out once with 10% citric acid solution and three times with 10% strength sodium bicarbonate solution.
  • the organic phase was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the crude product was purified by preparative HPLC. 290 mg (57% of theory) of the target compound were obtained.
  • the mixture was then diluted with 100 ml of dichloromethane and shaken out once with 10% citric acid solution and three times with 10% strength sodium bicarbonate solution.
  • the organic phase was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the crude product was purified by preparative HPLC. 279 mg (52% of theory) of the target compound were obtained.
  • This intermediate was taken up in 70 ml of dichloromethane, treated dropwise with 7 ml of anhydrous trifluoroacetic acid and stirred at RT for 30 min. Thereafter, the mixture was concentrated in a high vacuum. The residue was stirred with methyl tert-butyl ether, the solid was filtered off with suction and then recrystallised from hot isopropanol. After again vacuuming off and drying the filter residue in a high vacuum, 360 mg (47% of theory) of the title compound were obtained.
  • This intermediate was taken up in 70 ml of dichloromethane, treated dropwise with 7 ml of anhydrous trifluoroacetic acid and stirred at RT for 75 min. Thereafter, the mixture was concentrated in a high vacuum. The residue was stirred for 2 days in 50 ml of methyl tert-butyl ether, the solid was then filtered off with suction and then recrystallized from hot isopropanol. After renewed aspiration and drying of the filter residue in a high vacuum, 512 mg (69% of theory) of the title compound were obtained.
  • test substance is suspended in water or dilute hydrochloric acid (pH 4) or in 5% aqueous dextrose solution. This suspension is shaken for 24 h at room temperature. After ultra-centrifugation at 224000g for 30 min, the supernatant is diluted with DMSO and analyzed by HPLC. Quantification is via a two-point calibration curve of the test compound in DMSO.
  • Agilent 1100 with DAD (G1315A), quat. Pump (Gl 31 IA), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: Phenomenex Gemini C18, 5 ⁇ m, 50 mm x 2 mm; Temperature: 40 ° C .; Eluent A: water / phosphoric acid pH 2, eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.7 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Ramp 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Ramp 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 minutes 85% A, 15% B.
  • Agilent 1100 with DAD (G 1315 A), quat. Pump (G 1311 A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 3.5 ⁇ m, 60 mm x 2.1 mm; Temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / liter, eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.75 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Ramp 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Ramp 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
  • Table 1 shows the solubility values of representative embodiments in dilute hydrochloric acid (pH 4):
  • Table 2 shows the solubility values of representative embodiments in 5% aqueous dextrose solution: Table 2
  • the solubility of the active substance from Example 8A was determined to be ⁇ 0.1 mg / liter in 0.1 M hydrochloric acid and ⁇ 1.2 mg / liter in 5% strength aqueous dextrose solution.
  • test substance weigh 0.3 mg of the test substance in a 2 ml HPLC vial and add 0.5 ml of acetonitrile or acetonitrile / DMSO (9: 1). To dissolve the substance, the sample vessel is placed in the ultrasonic bath for approx. 10 seconds. Subsequently, 0.5 ml of the respective (buffer) solution is added and the sample is again treated in an ultrasonic bath.
  • pH 4 1 liter of Millipore water is adjusted to pH 4.0 with 1 N hydrochloric acid;
  • pH 5 0.096 mol of citric acid and 0.2 mol of sodium hydroxide ad 1 liter of water;
  • pH 7.4 90.0 g of sodium chloride, 13.61 g of potassium dihydrogen phosphate and 83.35 g of 1 N sodium hydroxide ad 1 liter of water; this solution is then further diluted 1:10 with Millipore water;
  • pH 8 0.013 mol of borax and 0.021 mol of hydrochloric acid ad 1 liter of water.
  • each of the sample solution are analyzed per hour by HPLC for their content of unchanged test substance or on the parent compound of the formula (A). Quantification is made by the area percent of the corresponding peaks.
  • Agilent 1100 with DAD (G1315B), binary pump (G1312A), autosampler (G1329A), column oven (G1316A), thermostat (G1330B); Column: Kromasil 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 ⁇ m; Column temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / liter, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 90% A ⁇ 2.0 min 70% A ⁇ 18.0 min 70% A ⁇ 20.0 min 10% A ⁇ 21.0 min 10% A ⁇ 23.0 min 90% A ⁇ 26.0 min 90% A; Flow rate: 2.0 ml / min; UV detection: 294 nm.
  • Agilent 1100 with DAD (Gl 314A), binary pump (GI 312A), autosampler (G 1329A), column oven (G1316A), thermostat (G1330A); Column: Kromasil 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 ⁇ m; Column temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / liter, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 90% A ⁇ 2.0 min 64% A ⁇ 18.0 min 64% A ⁇ 20.0 min 10% A ⁇ 21.0 min 10% A ⁇ 23.0 min 90% A ⁇ 26.0 min 90% A; Flow rate: 2.0 ml / min; UV detection: 294 nm.
  • Agilent 1100 with DAD (G1315B), binary pump (G1312A), autosampler (G1329A), column oven (G1316A), thermostat (G1330B); Column: Kromasil 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 ⁇ m; Column temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / liter, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 90% A ⁇ 2.0 min 64% A ⁇ 18.0 min 64% A ⁇ 20.0 min 10% A ⁇ 21.0 min 10% A ⁇ 23.0 min 90% A ⁇ 26.0 min 90% A; Flow rate: 2.0 ml / min; UV detection: 294 nm.
  • Agilent 1100 with DAD (G1315B), binary pump (G1312A), autosampler (G1329A), column oven (G1316A), thermostat (G1330B); Column: Kromasil 100 C18, 250 mm ⁇ 4 mm, 5 ⁇ m; Column temperature: 30 ° C; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / liter, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 90% A ⁇ 7.0 min 52% A ⁇ 18.0 min 52% A ⁇ 20.0 min 10% A ⁇ 21.0 min 10% A ⁇ 23.0 min 90% A ⁇ 26.0 min 90% A; Flow rate: 2.0 ml / min; UV detection: 288 nm.
  • Agilent 1100 with DAD (G1315A), binary pump (G1312A), autosampler (G1329A), column oven (G1316A), thermostat (G1330A); Column: Kromasil 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 ⁇ m; Columns- temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / liter, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 90% A ⁇ 6.0 min 61% A ⁇ 18.0 min 61% A ⁇ 20.0 min 10% A ⁇ 21.0 min 10% A ⁇ 23.0 min 90% A ⁇ 26.0 min 90% A; Flow rate: 2.0 ml / min; UV detection: 294 nm.
  • Table 3 shows representative ratios of the peak areas (F) at the respective times in relation to the peak areas at the start time:
  • Agilent 1100 with DAD (G1314A), binary pump (G1312A), autosampler (G1329A), column oven (G1316A), thermostat (G1330A); Column: Kromasil 100 C18, 250 mm ⁇ 4 mm, 5 ⁇ m; Column temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / liter, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0- 8.0 min 53% A, 47% B; 8.0-18.0 min 53% A, 47% B; 18.0-20.0 min 90% A, 10% B; 20.0-21.0 min 90% A, 10% B; 21.0-22.5 min 98% A, 2% B; 22.5-25.0 min 98% A, 2% B; Flow rate: 2 ml / min; UV detection: 294 nm.
  • test substance On the day before administration of the substance to the experimental animals (male Wistar rats, body weight 200-250 g) is implanted, a catheter for blood collection into the jugular vein under isoflurane im- ® narcosis.
  • a defined dose of the test substance On the day of the test, a defined dose of the test substance is administered as a solution with a Hamilton ® glass syringe into the tail vein (bolus administration, application time ⁇ 10 s).
  • blood samples (8-12 times) are taken sequentially across the catheter. For plasma collection, the samples are centrifuged in heparinized tubes. At each point in time, a defined plasma volume for protein precipitation is mixed with acetonitrile. After centrifugation, test substance and optionally known cleavage products of the test substance are quantitatively determined in the supernatant with a suitable LC / MS-MS method.
  • the pharmacokinetic parameters of the test substance or of the active substance compound (A) released therefrom are calculated from the measured plasma concentrations.
  • Example 8A After i.v. application of the compound of Example 1, the substance could no longer be detected in the plasma at the first measurement point. Only the active ingredient (Example 8A) was also detectable until the time of 8 hours.
  • Wistar rats 250-300 g body weight; Fa. Harlan- Winkelmann
  • Wistar rats are anesthetized with 5% isoflurane ®.
  • the anesthesia is maintained with 2% Isoflurane ® and compressed air in an anesthesia mask.
  • the carotid artery is dissected free and a tip catheter (Miliar micro-tip transducer, 2 French, HSE) is inserted and advanced into the left ventricle. Subsequently, a second catheter is inserted into the jugular vein. Placebo solution and test substance solutions are infused into the animals in ascending concentration via this catheter.
  • cardiac function (such as heart rate, left ventricular pressure, contractility (dp / dt), left ventricular end-diastolic pressure) is measured through the left ventricular catheter.
  • cardiac function such as heart rate, left ventricular pressure, contractility (dp / dt), left ventricular end-diastolic pressure
  • the compounds according to the invention can be converted, for example, into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of the compound according to the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 20 g of oral solution.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound according to the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically tolerated solvent (for example isotonic saline solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%, which are each adjusted to a pH of 3-5) ,
  • a physiologically tolerated solvent for example isotonic saline solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%, which are each adjusted to a pH of 3-5
  • the solution is optionally filtered sterile and / or filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft Aminosäureester-Prodr?g-Derivate von 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)4-(4-{[,3-dihydroxypropyl]oxy}phenyl)pyridin- 3,5-dicarbonitrilen der Formel (I), in welcher RA für Wasserstoff oder Methyl steht und R PD für eine Gruppe der Formel (II) oder (III) steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit dem jeweiligen O-Atom bedeutet, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft Aminosäureester-Prodrug-Derivate von 2-Amino-6-({[2-(4- chlorphenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[2,3-dihydroxypropyl]oxy}phenyl)pyridin- 3,5-dicarbonitrilen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.
Prodrugs sind Derivate eines Wirkstoffs, die in vivo eine ein- oder mehrstufige Biotransformation enzymatischer und/oder chemischer Art durchlaufen, bevor der eigentliche Wirkstoff freigesetzt wird. Ein Prodrug-Rest wird in der Regel genutzt, um das Eigenschaftsprofil des zugrunde liegenden Wirkstoffs zu verbessern [P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393-2404 (2004)]. Um ein optimales Wirkprofϊl zu erreichen, muss dabei das Design des Prodrug-Restes ebenso wie der angestrebte Freisetzungsmechanismus sehr genau auf den individuellen Wirkstoff, die Indikation, den Wirkort und die Applikationsroute abgestimmt werden. Eine große Zahl von Arzneimitteln wird als Prodrugs verabreicht, die gegenüber dem zu Grunde liegenden Wirkstoff eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen, beispielsweise erzielt durch eine Verbesserung des physikochemischen Profils, speziell der Löslichkeit, der aktiven oder passiven Absorptionseigenschaften oder der gewebsspezifischen Verteilung. Aus der umfangreichen Literatur über Prodrugs sei beispielhaft genannt: H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985.
Adenosin, ein Purin-Nukleosid, ist in allen Zellen vorhanden und wird unter einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Stimuli freigesetzt. Adenosin entsteht intrazellulär beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocystein als Zwischenprodukt, kann jedoch aus der Zelle freigesetzt werden und übt dann durch Bindung an spezifische Rezeptoren Wirkungen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus. Bekannt sind bisher die Rezeptor-Subtypen Al, A2a, A2b und A3 [vgl. K. A. Jacobson und Z.-G. Gao, NaL Rev. Drug Discover. 5, 247-264 (2006)].
Die Aktivierung von Al -Rezeptoren durch spezifische Al-Agonisten führt beim Menschen zu einer frequenzabhängigen Senkung der Herzfrequenz, ohne einen Einfluss auf den Blutdruck zu haben. Selektive Al-Agonisten könnten somit unter anderem für die Behandlung von Angina pectoris und Vorhofflimmern geeignet sein.
Die Aktivierung von A2b-Rezeptoren durch Adenosin oder spezifische A2b-Agonisten führt über die Erweiterung von Gefäßen zu einer Blutdrucksenkung. Die Blutdrucksenkung ist von einem reflektorischen Herzfrequenzanstieg begleitet. Der Herzfrequenzanstieg kann durch die Aktivierung von Al -Rezeptoren durch spezifische Al-Agonisten reduziert werden.
Die kombinierte Wirkung von selektiven Al/A2b-Agonisten auf das Gefäßsystem und die Herzfrequenz resultiert somit in einer systemischen Blutdrucksenkung ohne relevanten Herzfrequenz- anstieg. Mit einem solchen pharmakologischen Profil könnten duale Al/A2b-Agonisten zur Behandlung z.B. der Hypertonie beim Menschen eingesetzt werden.
2-Amino-6-( { [2-(4-chlorphenyl)-l ,3-oxazol-4-yl]methyl} sulfanyl)-4-(4- { [2,3-dihydroxypropyl]- oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitrile der Formel (A)
Figure imgf000004_0001
in welcher
RA für Wasserstoff oder Methyl steht,
stellen potente und selektive Adenosin Al-Rezeptoragonisten mit einer gewissen dualen, A2b- agonistischen Wirkkomponente dar (siehe PCT-Anmeldung WO 2009/015776-A1). Die Verbindungen befinden sich gegenwärtig in vertiefter Untersuchung als mögliche neue Arzneimittelwirk- Stoffe für die Prävention und Therapie insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen. Von besonderer Bedeutung hierbei ist die Verbindung der Formel (A), in welcher RA für Wasserstoff steht und das C* -Kohlenstoffatom der Propan-l,2-diol-Gruppe eine R-Konfiguration besitzt.
Die Verbindungen der Formel (A) weisen jedoch nur eine begrenzte Löslichkeit in Wasser, physiologischen Medien und organischen Lösungsmitteln sowie eine nur geringe Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation einer Suspension kristallinen Materials auf. Dies erlaubt einerseits eine intravenöse Applikation des Wirkstoffs nur in sehr geringen Dosierungen; Infusionslösungen auf Basis physiologischer Salzlösungen sind mit gebräuchlichen Lösungsvermittlern nur schwer herstellbar. Andererseits ist eine Formulierung in Tablettenform erschwert. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Identifizierung von Derivaten oder Prodrugs von Verbindungen der Formel (A), die eine verbesserte Löslichkeit in den genannten Medien und/oder eine verbesserte Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation besitzen und gleichzeitig nach Applikation eine kontrollierte Freisetzung des betreffenden Wirkstoffs im Körper des Patienten ermöglichen. Durch eine verbesserte intravenöse Applizierbarkeit könnten zudem weitere therapeutische Einsatzgebiete für diese Wirkstoffklasse erschlossen werden.
Eine Übersicht zu Prodrug-Derivaten auf Basis von Carbonsäureestern und möglichen Eigenschaften solcher Verbindungen ist beispielsweise in K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003) gegeben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
in welcher
RA für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0002
steht, worin
die Verknüpfungsstelle mit dem jeweiligen O-Atom bedeutet,
L1 eine Bindung oder -CH2- bedeutet, L2 geradkettiges (C3-C6)-Alkandiyl bedeutet, welches bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cr C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Cj -C4)-alkylamino substituiert sein kann, bedeuten
oder
R1 und R2 miteinander verknüpft sind und zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N und O enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl, Amino, Hydroxy und/oder (Cr C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff oder die Seitengruppe einer natürlichen α-Aminosäure oder ihrer Homologe oder Isomere bedeutet
oder
R3 mit R1 verknüpft ist und beide zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (CrC4)-Alkyl, Amino, Hydroxy und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
oder
R3 und R4 miteinander verknüpft sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen gesättigten Carbocyclus bilden,
und
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-
C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(C rC4)-alkylamino substituiert sein kann, bedeuten,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Neben Mono-Salzen sind von der vorliegenden Erfindung auch gegebenenfalls mögliche Mehrfach-Salze wie Di- oder Tri-Salze eingeschlossen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein- säure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cholin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, Mor- pholin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, Piperidin und N-Methylpiperidin. AIs Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(CVCV)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl.
(dVCfiVAlkandiyl und (CVCsVAlkandiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen, α,ω-divalenten Alkylrest mit 3 bis 6 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Propan-l,3-diyl (1,3-Propylen), Butan- 1,4-diyl (1,4-Butylen), Pentan-l,5-diyl (1,5-Pentylen), Hexan-l,6-diyl (1,6-Hexylen).
(CVCdVAlkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy.
Mono-rCVQValkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bei- spielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropyl- amino, n-Butylamino, ter/.-Butylamino.
Di-(CVCa Valkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N1N- Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-w-propylamino, N-Isopropyl-N-H-propyl- amino, N,N-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino, N-ter/.-Butyl-N-methylamino.
Ein 3- bis 6-gliedriger Carbocyclus steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
Ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Heterocycloalkyl-Gruppe mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, die ein Ring-Stickstoff- atom enthält und gegebenenfalls ein zweites Ring-Heteroatom aus der Reihe N und O enthalten kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Mor- pholinyl.
Die Seitengruppe einer α-Aminosäure in der Bedeutung von R3 umfasst sowohl die Seitengruppen der natürlich vorkommenden α-Aminosäuren als auch die Seitengruppen von Homologen und Isomeren dieser α-Aminosäuren. Die α-Aminosäure kann hierbei sowohl in der L- als auch in der D- Konfϊguration oder auch als Gemisch der L- und D-Form vorliegen. Als Seitengruppen seien beispielhaft genannt: Methyl (Alanin), Propan-2-yl (Valin), Propan-1-yl (Norvalin), 2-Methylpropan- 1-yl (Leucin), 1-Methylpropan-l-yl (Isoleucin), Butan- 1-yl (Norleucin), tert. -Butyl (2-/ert.-Butyl- glycin), Phenyl (2-Phenylglycin), Benzyl (Phenylalanin), p-Hydroxybenzyl (Tyrosin), Indol-3-yl- methyl (Tryptophan), Imidazol-4-ylmethyl (Histidin), Hydroxymethyl (Serin), 2-Hydroxyethyl (Homoserin), 1-Hydroxyethyl (Threonin), Mercaptomethyl (Cystein), Methylthiomethyl (S- Methylcystein), 2-Mercaptoethyl (Homocystein), 2-Methylthioethyl (Methionin), Carbamoyl- methyl (Asparagin), 2-Carbamoylethyl (Glutamin), Carboxymethyl (Asparaginsäure), 2-Carboxy- ethyl (Glutaminsäure), 4-Aminobutan-l-yl (Lysin), 4-Amino-3-hydroxybutan-l-yl (Hydroxylysin), 3-Aminopropan-l-yl (Ornithin), 2-Aminoethyl (2,4-Diaminobuttersäure), Aminomethyl (2,3-Di- aminopropionsäure), 3-Guanidinopropan-l-yl (Arginin), 3-Ureidopropan-l-yl (Citrullin). Bevorzugte α-Aminosäure-Seitengruppen in der Bedeutung von R3 sind Methyl (Alanin), Propan-2-yl (Valin), 2-Methylpropan-l-yl (Leucin), Benzyl (Phenylalanin), Imidazol-4-ylmethyl (Histidin), Hydroxymethyl (Serin), 1 -Hydroxyethyl (Threonin), 4-Aminobutan-l-yl (Lysin), 3-Aminopropan- 1-yl (Ornithin), 2-Aminoethyl (2,4-Diaminobuttersäure), Aminomethyl (2,3-Diaminopropion- säure), 3-Guanidinopropan-l-yl (Arginin). Bevorzugt ist jeweils die L-Konfiguration.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen sub- stituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Hierbei ist eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substi- tuenten bevorzugt; besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
RA für Wasserstoff oder Methyl steht
und
RPD für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit dem jeweiligen O-Atom bedeutet,
L1 eine Bindung oder -CH2- bedeutet,
L2 geradkettiges (C3-C6)-Alkandiyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R3 Wasserstoff, Methyl, Propan-2-yl, 2-Methylpropan-l-yl, Benzyl, Imidazol-4-yl- methyl, Hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, 4-Aminobutan-l-yl, 3-Aminopropan- 1-yl, 2-Aminoethyl, Aminomethyl oder 3-Guanidinopropan-l-yl bedeutet
oder
R3 mit R1 verknüpft ist und beide zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring bilden,
R4 Wasserstoff bedeutet
und
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
RA für Wasserstoff steht
und
RPD für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0001
steht, worin
die Verknüpfungsstelle mit dem jeweiligen O- Atom bedeutet,
L eine Bindung bedeutet,
geradkettiges (C3-C5)-Alkandiyl bedeutet,
R1 und R2 jeweils Wasserstoff bedeuten,
R3 Wasserstoff, Methyl, Propan-2-yl, 2-Methylpropan-l-yl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 4-Aminobutan-l-yl, 3-Aminopropan-l-yl, 2-Aminoethyl, Amino- methyl oder 3-Guanidinopropan-l-yl bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet
und
R5 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die beiden Prodrug-Gruppen RPD in den Verbindungen der Formel (I) können innerhalb des oben angegebenen Bedeutungsumfangs gleich oder verschieden sein. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) mit jeweils identischen Prodrug-Gruppen RPD.
Von besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B)
Figure imgf000011_0002
(I-A)
Figure imgf000012_0001
in welchen RA und RPD die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer S- bzw. /?-Konfiguration am C*-Kohlenstoffatom der Propan-l,2,3-triyl-Gruppe sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I-A) mit einer S-Konfiguration am C*-Kohlenstoffatom der Propan-l,2,3-triyl-Gruppe sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I-A), in welcher RA für Wasserstoff steht und die beiden Prodrug-Gruppen RPD jeweils identisch sind, sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welchen die beiden Prodrug-Gruppen RPD jeweils identisch sind, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] die Verbindung der Formel (A)
Figure imgf000013_0001
in welcher
RA für Wasserstoff oder Methyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel mit zwei oder mehr Äquivalenten einer Verbindung der Formel (H)
Figure imgf000013_0002
in welcher L1, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
Rla und R2a gleich oder verschieden sind und die oben angegebenen Bedeutungen von R1 bzw. R2 haben oder für eine temporäre Amino-Schutzgruppe stehen,
unter Aktivierung der Carboxyl-Gruppe in (H) zu einer Verbindung der Formel (HI)
Figure imgf000014_0001
in welcher L1, RA, Rla, R2a, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000014_0002
in welcher L , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
entfernt
beziehungsweise [B] die Verbindung der Formel (A) in einem inerten Lösungsmittel mit zwei oder mehr Äquivalenten einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000015_0001
in welcher L2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R5a und R6a gleich oder verschieden sind und die oben angegebenen Bedeutungen von R5 bzw. R6 haben oder für eine temporäre Amino-Schutzgruppe stehen,
unter Aktivierung der Carboxyl-Gruppe in (FV) zu einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000015_0002
in welcher L2, RA, R5a und R6a die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-D)
Figure imgf000016_0001
in welcher L 2 , r R>A , τ R> 5 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
entfernt
und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-C) bzw. (I-D) gegebenenfalls mit den entspre- chenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder SoI- vate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (I-C) und (I-D) können bei der Herstellung nach den oben beschriebenen Verfahren auch direkt in Form von Salzen entstehen. Diese Salze können gegebenenfalls durch Behandlung mit einer Base bzw. Säure in einem inerten Lösungsmittel, über chromatographische Methoden oder mittels Ionenaustauscherharzen in die jeweiligen freien Basen bzw. Säuren überführt werden. Weitere Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls auch durch Austausch von Gegenionen mit Hilfe der Ionenaustausch-Chromatographie, beispielsweise mit Amberlite®-Harzen, hergestellt werden.
In den Verbindungen der Formeln (II) und (IV) bzw. in den Resten R1, R2, R3, R5, R6 und/oder L2 gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen - wie insbesondere Amino-, Guanidino-, Hydroxy-, Mercapto- und Carboxylgruppen - können bei den zuvor beschriebenen Reaktionssequenzen, falls zweckmäßig oder erforderlich, auch in temporär geschützter Form vorliegen. Die Einführung und Entfernung solcher Schutzgruppen erfolgt hierbei nach üblichen, aus der Peptid- chemie bekannten Methoden [siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984]. AIs Amino- und Guanidino-Schutzgruppe wird bevorzugt /erΛ-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyl- oxycarbonyl (Z) verwendet. Als Schutzgruppe für eine Hydroxy- oder Carboxyl-Funktion wird vorzugsweise tert.-Butyl oder Benzyl eingesetzt. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen wird nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reaktion mit einer starken Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dichlor- methan oder Essigsäure durchgeführt; gegebenenfalls kann die Abspaltung auch ohne ein zusätzliches inertes Lösungsmittel erfolgen. Im Falle von Benzyl und Benzyloxycarbonyl als Schutzgruppe können diese auch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium-Katalysators entfernt werden. Die Abspaltung der genannten Schutzgruppen kann gegebenenfalls simultan in einer Ein- topf-Reaktion oder in separaten Reaktionsschritten vorgenommen werden.
Inerte Lösungsmittel für die Kupplungsreaktion (Ester-Bildung) im Verfahrensschritt (A) + (IT) -> (IH) bzw. (A) + (IV) — > (V) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, /er/.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasser- Stoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylformamid oder Gemische dieser beiden Lösungsmittel.
Zur Aktivierung der Carboxyl-Gruppe in Verbindung (H) bzw. (IV) bei diesen Kupplungsreaktionen eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopro- pyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodi- imid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2-Oxazolium- verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazo- lium-perchlorat, Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)phospho- nium-hexafluorophosphat, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophos- phat (PyBOP), O-(Benzotriazol-l-yl)-NN,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), O- (Benzotriazol-l-yl)-NNN',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)- pyridyl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), O-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)- N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (ΗATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l- yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniurn-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Ηilfsstoffen wie 1 -Ηydroxybenzotriazol (ΗOBt) oder N-Ηydroxysuccinimid (ΗOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organische Aminbasen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin oder 4-N,N-Di- methylaminopyridin. Bevorzugt wird N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydro- chlorid (EDC) in Kombination mit 4-NN-Dimethylaminopyridin verwendet.
Die Umsetzungen (A) + (II) -> (HI) und (A) + (FV) -> (V) werden im Allgemeinen in einem Tem- perarurbereich von 00C bis +500C, bevorzugt bei +100C bis +300C durchgeführt. Die Reaktionen können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formeln (II) und (IV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach literaturüblichen Methoden hergestellt werden. So können beispielsweise Verbindun- gen der Formel (II), in welcher L1 für -CH2- steht, nach bekannten Methoden zur Kettenverlängerung von Carbonsäuren, wie beispielsweise der Arndt-Eistert-Reaktion [Eistert et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 60, 1364-1370 (1927); Ye et al., Chem. Rev. 94, 1091-1160 (1994); Cesar et al., Tetrahedron Leu. 42, 7099-7102 (2001)], ausgehend von Verbindungen der Formel (II), in welcher L1 für eine Bindung steht, erhalten werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), in welchen die beiden Prodrug-Gruppen RPD nicht identisch sind, können in Analogie zu dem oben beschriebenen Verfahren dadurch hergestellt werden, dass man die Verbindung der Formel (A) nacheinander mit jeweils einem Äquivalent von entsprechend unterschiedlichen Verbindungen der Formel (II) und/oder (IV) kuppelt und hierbei anfallende Produktgemische dann - gegebenenfalls vor oder nach der Abspaltung temporärer Schutzgruppen - in die einzelnen Komponenten auftrennt. Für eine solche Trennung werden bevorzugt chromatographische Methoden, wie die Chromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid oder die HPLC-Chromatographie an Umkehrphasen, oder die Umkristallisation aus wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittel-Gemischen verwendet.
Die 2-Amino-6-( { [2-(4-chlorphenyl)- 1 ,3-oxazol-4-yl]methyl } sulfanyl)-4-(4- { [2,3-dihydroxypro- pyl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitrile der Formel (A) werden hergestellt, indem man zunächst den Benzaldehyd der Formel (VI)
Figure imgf000018_0001
(VI) mit zwei Äquivalenten 2-Cyanothioacetamid in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin zum Pyridin-Derivat (VII)
Figure imgf000019_0001
kondensiert, dieses dann in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrogencarbonat mit einem A- (Chlormethyl)-2-(4-chlorphenyl)-l ,3-oxazol der Formel (Vm)
Figure imgf000019_0002
in welcher RA die oben angegebene Bedeutung hat,
zu einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000019_0003
alkyliert und abschließend die Acetonid-Schutzgruppe mit Hilfe einer wässrigen Säure, wie Salzsäure oder Essigsäure, abspaltet [siehe auch das nachfolgende Reaktionsschema 2 sowie die Beschreibung der Intermediate 1 A-9A und 25A-28A im Experimentellen Teil]. Die Verbindung der Formel (VI) ihrerseits ist durch Umsetzung von 4-Hydroxybenzaldehyd mit dem 3-Chlor-l,2-propandiol-Acetonid der Formel (X)
Figure imgf000020_0001
in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat zugänglich. Werden hierbei die enantiomerenreinen, R- bzw. ^-konfigurierten 3-Chlor-l,2-propandiol-Acetonide eingesetzt, so lassen sich gemäß der oben beschriebenen Reaktionssequenz die entsprechenden Enantiomere der Wirkstoff-Verbindungen (A) sowie - aus diesen abgeleitet - die korrespondierenden Prodrug-Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) erhalten.
Die 2-Phenyl-l,3-oxazol-Derivate der Formel (VHI) sind über literaturbekannte Kondensations- reaktionen herstellbar [siehe das nachfolgende Reaktionsschema 3].
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und der Wirkstoff-Verbindungen (A) kann durch die folgenden Syntheseschemata beispielhaft veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000020_0002
Schema 2
Figure imgf000021_0001
Schema 3
Figure imgf000021_0002
[vgl. z.B. Y. Goto et al., Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze stellen nützliche Prodrugs der Wirkstoff- Verbindungen der Formel (A) dar. Sie weisen einerseits eine gute Stabilität bei verschiedenen pH- Werten auf und zeigen andererseits eine effiziente Konversion zur Wirksubstanz (A) bei einem physiologischen pH-Wert und insbesondere in vivo. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen verbesserte Löslichkeiten in wässrigen oder anderen physiologisch verträglichen Medien, was sie für die therapeutische Anwendung insbesondere bei intravenöser Applikation geeignet macht. Außerdem ist die Bioverfügbarkeit aus Suspension nach oraler Applikation gegenüber der Muttersubstanz (A) verbessert.
Die Verbindungen der Formel (I) sind allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise insbesondere von Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- Erkrankungen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems bzw. kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu verstehen: Hypertonie (Bluthochdruck), periphere und kardiale Gefaßerkrankungen, koronare Herzerkrankung, koronare Restenose wie z.B. Restenose nach Ballondilatation von peripheren Blutgefäßen, Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, akutes Koronarsyndrom mit ST-Erhebung, akutes Koronar- Syndrom ohne ST-Erhebung, stabile und instabile Angina pectoris, Herzmuskelschwäche, Prinz- metal-Angina, persistierende ischämische Dysfunktion ("hibernating myocardium"), vorübergehende postischämische Dysfunktion ("stunned myocardium"), Herzinsuffizienz, Tachykardien, atriale Tachykardie, Arrhythmien, Vorhof- und Kammerflimmern, persistierendes Vorhofflimmern, permanentes Vorhofflimmern, Vorhofflimmern mit normaler linksventrikulärer Funktion, Vorhofflimmern mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion, Wolff-Parkinson-White-Syn- drom, periphere Durchblutungsstörungen, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-I), insbesondere Hypertonie, koronare Herzerkrankung, akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Vorhofflimmern.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, ange- borene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappen- stenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspi- dalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere auch zur Reduktion des von einem Infarkt betroffenen Myokardbereichs sowie zur Prophylaxe von Sekundärinfarkten.
Des weiteren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen, Reperfusionsschäden nach Ischämie, mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vaskulitis), arteriellen und venösen Thrombosen, Ödemen,
Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag und transitorischen ischämischen Attacken, zur Kardio- protektion bei Koronararterien-Bypass-Operationen (CABG), primären perkutan-transluminalen
Koronarangioplastien (PTCAs), PTCAs nach Thrombolyse, Rescue-PTCA, Herztransplantationen und Operationen am offenen Herzen, sowie zur Organprotektion bei Transplantationen, Bypass-
Operationen, Katheteruntersuchungen und anderen operativen Eingriffen geeignet.
Weitere Indikationsgebiete, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind beispielsweise die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalbereiches, wie z.B. akutes Nierenversagen, Reizblase, urogenitale Inkontinenz, erektile Dysfunk- tion und weibliche sexuelle Dysfunktion, daneben aber auch die Prophylaxe und/oder Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. entzündliche Dermatosen und Arthritis, insbesondere rheumatische Arthritis, von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenera- tiven Störungen (Zustände nach Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Chorea Huntington, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Schmerz- zuständen und Migräne, Leberfibrose und Leberzirrhose, von Krebserkrankungen und von Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Krebstherapien, sowie zur Wundheilung.
Ein weiteres Indikationsgebiet ist beispielsweise die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen der Atemwege wie beispielsweise Asthma, chronisch-obstruktive Atemwegserkrankungen (COPD, chronische Bronchitis), Lungenemphysem, Bronchiektasien, zystische Fibrose (Mukovis- zidose) und pulmonale Hypertonie, insbesondere pulmonale arterielle Hypertonie.
Schließlich kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechsel-Erkrankungen in Betracht, wie beispielsweise Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus, Gestationsdiabetes, Insulin-abhängiger Diabetes und Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, diabetische Folgeerkrankungen wie z.B. Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, metabolische Erkrankungen wie z.B. Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz und Fettsucht (Adipositas), sowie Arteriosklerose und Dys- lipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandi- alen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), insbesondere von Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbeson- dere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoff- Wechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/ oder antithrombotisch wirkende Mittel, Antiarrhythmika, Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor- Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH- Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB4-Rezeptor-Antagonisten) sowie Analgetika wie beispielsweise Aspirin.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirk- stoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff, einem Antiarrhythmikum und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression,
Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin- Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-α-, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR- Modulatoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-C itrat-Lyase-Inhibitoren,
Lp(a)- Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bom- besin-Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der Antioxidantien/Radikal- fanger;
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/π, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate,
Glukosidase-Inhibitoren, Inhibitoren der Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP-IV-Inhibitoren), Oxa- diazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1 -Rezeptor- Agonisten, Glukagon- Antagonisten, Insulin- Sensitizer, CCK 1 -Rezeptor-Agonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufhahme sowie der Kaliumkanalöffner, wie z.B. denjenigen, die in
WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Renin-Inhibitoren, beta- Adrenozeptor-Antagonisten, alpha-Adrenozeptor-Antagonisten, Diuretika, Aldosteron-Antago- nisten, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, ECE-Inhibitoren sowie der Vasopeptidase-
Inhibitoren;
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien;
• Antiarrhythmika, insbesondere solchen zur Behandlung von supraventrikulären Arrhythmien und Tachykardien;
• Substanzen zur Prophylaxe und Behandlung von Ischämie- und Reperfusionsschäden; • Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten;
• organischen Nitraten und NO-Donatoren;
• positiv-inotrop wirksamen Verbindungen;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanos inmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der
Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sowie PDE 3-Inhibitoren wie Milrinone;
• natriuretischen Peptiden, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natri- uretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Agonisten des Prostacyclin-Rezeptors (IP-Rezeptors), wie beispielsweise Iloprost, Beraprost und Cicaprost;
• Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• Kalium-Supplements;
• NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX- 890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosin- kinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Eto- moxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine;
• Schmerzmitteln; und/oder • Substanzen zur Prophylaxe und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen
kombiniert werden.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-α-Agonisten, PPAR-γ- Agonisten, PPAR-δ-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshem- mer, Antioxidantien/Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT- 130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP Vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-γ-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pio- glitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-δ-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugs- weise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans/Radikalfänger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR- 147778, verabreicht.
Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypo- glykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, DPP-IV-Inhibitoren und PPAR-γ-Agonisten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise ToI- butamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repagli- nid oder Nateglinid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Mig- litol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem DPP-IV-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Sitagliptin oder Vildagliptin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-γ-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazoli- dindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Renin-Inhibitoren, beta- Adrenozeptor-Antagonisten, alpha-Adrenozeptor-Antagonisten und Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AH-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan, Olmesartan oder Telmisartan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Adrenozeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem alpha- Adrenozeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quinetha- zon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Aldosteron- oder Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan oder SR-121463, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem organischen Nitrat oder NO-Donator, wie beispielhaft und vorzugsweise Natriumnitroprussid, Glycerinnitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, oder in Kombination mit inhalativem NO verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer positiv-inotrop wirksamen Verbindung, wie beispielhaft und vorzugsweise Herzglycosiden (Digoxin) sowie beta-adrenergen und dopaminergen Agonisten, wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Antisympathotonika wie Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, oder in Kombination mit Kaliumkanal- Agonisten wie Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPUb/IHa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. Unter Antiarrhythmika werden vorzugsweise Substanzen aus der Gruppe der Klasse Ia-Anti- arrhythmika (z.B. Chinidin), der Klasse Ic-Antiarrhythmika (z.B. Flecainid, Propafenon), der Klasse II-Antiarrhythmika (z.B. Metoprolol, Atenolol, Sotalol, Oxprenolol und andere beta-Rezep- toren-B locker), der Klasse III-Antiarrhythmika (z.B. Sotalol, Amiodaron) und der Klasse IV-Anti- arrhythmika (z.B. Digoxin sowie Verapamil, Diltiazem und andere Calcium-Antagonisten) verstanden.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Diuretika, beta-Adrenozeptor- Antagonisten, alpha-Adrenozeptor- Antagonisten, organische Nitrate und NO- Donatoren, Calcium-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, Angiotensin Aü-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien und Antiarrhythmika, sowie deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, enthalten sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
Ac Acetyl aq. wässrig, wässrige Lösung
Boc /e/-/.-Butoxycarbonyl
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EDC l-^-DimethylaminopropyO-S-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
EtOH Ethanol ges. gesättigt h Stunde(n)
HOAc Essigsäure
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMM N-Methylmorpholin
NMR Kernresonanzspektrometrie
P para quant. quantitativ (bei Ausbeute)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC) tert. tertiär
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
Z Benzyloxycarbonyl LC-MS-Methoden:
Methode 1 :
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B -> 3.0 min 95% B → 4.0 min 95% B; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 3.0 min 3.0 ml/min → 4.0 min 3.0 ml/min; Ofen: 35°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2:
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3:
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4:
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min -→ 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 5:
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen:50°C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min -> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8:
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Fluss: 0.40 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210-400 nm.
Methode 9:
Gerätetyp MS: M-40 DCI (NH3); Gerätetyp HPLC: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10:
Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) → 5.00 min 100% A; Ofen: 500C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 11 :
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 12:
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith RP- 18e, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Aceto- nitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min- 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
4- { [(4S>2,2-Dimethyl- 1 ,3-dioxolan-4-yl]methoxy } benzaldehyd
Figure imgf000039_0001
12.5 g (102.4 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd wurden unter Argon in 166 ml trockenem DMF vorgelegt und bei RT mit 42.4 g (307.1 mmol) Kaliumcarbonat sowie 20.05 g (133.1 mmol) (R)-(-)-3- Chlor-l,2-propandiol-Acetonid versetzt. Es wurde 16 h bei 1600C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrock- net. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:2).
Ausbeute: 20.0 g (82% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.89 (s, IH), 7.85 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.50 (q, IH), 4.22- 4.09 (m, 2H), 4.04 (dd, IH), 3.92 (dd, IH), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
LC-MS (Methode 9): R. = 4.02 min; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+NHJ*.
Beispiel 2A
A- { [(4R)-2,2-Dimethyl- 1 ,3-dioxolan-4-yl]methoxy} benzaldehyd
Figure imgf000039_0002
31.2 g (255.4 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd wurden in 400 ml trockenem DMF vorgelegt und bei RT mit 105.7 g (766.1 mmol) Kaliumcarbonat sowie 50.0 g (332.0 mmol) (S)-(-)-3 -Chlor- 1,2-pro- pandiol-Acetonid versetzt. Es wurde 16 h bei 1600C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 4000 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Pha- sen wurden jeweils einmal mit 500 ml Wasser und 500 ml ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 aufgereinigt (Laufmittel-Gradient: Ethylacetat/Petrolether 1 :9 → 2:8).
Ausbeute: 40.4 g (63% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 9.90 (s, IH), 7.85 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.50 (q, IH), 4.22- 4.09 (m, 2H), 4.04 (dd, IH), 3.92 (dd, IH), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
LC-MS (Methode 9): R, = 3.97 min; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+NHJ*.
Beispiel 3A
2-Amino-4-(4-{[(4iS)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)-6-mercaptopyridin-3,5- dicarbonitril
Figure imgf000040_0001
44.0 g (186.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel IA und 37.3 g (372.5 mmol) Cyanothioacetamid wurden in 800 ml Ethanol vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur mit 37.6 g (372.5 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 3 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Ab- kühlen auf RT wurde weitere 16 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute: 22.8 g (32% d. Th.) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.69-7.37 (br. s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.48-4.39 (m, IH), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.78 (dd, IH), 3.66 (dd, IH), 2.77-2.68 (br. s, IH), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (Methode 1): R4 = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+.
Beispiel 4A
2-Amino-4-(4-{[(4i?)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)-6-mercaptopyridin-3,5- dicarbonitril
Figure imgf000041_0001
40.4 g (171.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 34.2 g (342.0 mmol) Cyanothioacetamid wurden in 700 ml Ethanol vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 34.5 g (342.0 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 3 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde weitere 16 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit ca. 100 ml Ethanol gewaschen und im Trockenschrank getrocknet. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute: 19.5 g (29% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.63-7.31 (br. s, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.49-4.38 (m, IH), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.78 (dd, IH), 3.66 (dd, IH), 2.77-2.68 (br. s, IH), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
LC-MS (Methode 11): R, = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H+CH3CN]+.
Beispiel 5A
4-(Chlormethyl)-2-(4-chlorphenyl)-l,3-oxazol
Figure imgf000042_0001
123.8 g (795.5 mmol) 4-Chlorbenzolcarboxamid und 101.0 g (795.5 mmol) 1,3-Dichloraceton wurden eine Stunde bei 135°C gerührt. Es bildete sich eine Schmelze. Der Ansatz wurde danach unter Rühren auf RT abgekühlt, bei dieser Temperatur vorsichtig mit 200 ml konz. Schwefelsäure ver- setzt und 30 min gerührt. Die erhaltene Suspension wurde auf Eiswasser gegossen und weitere 30 min gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde dann abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mittels Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan). Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 95.5 g (53% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.30 (s, IH), 7.99 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.75 (s, 2H).
LC-MS (Methode 2): R, = 3.78 min; MS (ESIpos): m/z = 228 [M+H]+.
Beispiel 6A
2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[(4S)-2,2-dimethyl-l,3- dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
Figure imgf000042_0002
150 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 A und 98 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 A wurden zusammen mit 99 mg (1.18 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 2 ml trockenem DMF suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde danach direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufmittel-Gradient: Acetonitril/Wasser 10:90 → 95:5).
Ausbeute: 147 mg (65% d. Th.) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.37 (s, IH), 8.29-7.91 (br. s, 2H)5 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.48-4.39 (m, IH), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.77 (dd, IH), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.23 min; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
Beispiel 7A
2-Amino-6-( { [2-(4-chlorphenyl)- 1 ,3-oxazol-4-yl]methyl } sulfanyl)-4-(4- { [(4R)-2,2-dimethyl- 1 ,3- dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
Figure imgf000043_0001
70 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 46 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A wurden zusammen mit 46 mg (0.55 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 1.9 ml trockenem DMF suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde danach am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufrnittel-Gradient: Acetonitril/Was- ser 10:90 → 95:5).
Ausbeute: 79 mg (75% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, IH), 8.30-8.01 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.48-4.40 (m, IH), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.78 (dd, IH), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (Methode 7): R, = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
Beispiel 8A
2-Amino-6-( { [2-(4-chlorphenyl)- 1 ,3-oxazol-4-yl]methyl } sulfanyl)-4-(4- { [(2R)-2,3-dihydroxy- propyl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
Figure imgf000044_0001
127.1 g (221.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A wurden in 800 ml Ethanol suspendiert und mit 800 ml 37%-iger Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 500C im Vakuum über Nacht getrocknet. Es wurden 108.3 g (92% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, IH), 8.30-7.89 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, IH), 4.70 (t, IH), 4.42 (s, 2H), 4.09 (dd, IH), 3.98-3.92 (m, IH), 3.81 (q, IH), 3.50-3.43 (m, 2H).
LC-MS (Methode 4): R, = 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
Beispiel 9A
2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[(25)-2,3-dihydroxy- propyl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
Figure imgf000044_0002
400 mg (0.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A wurden in 17 ml Essigsäure vorgelegt und anschließend vorsichtig mit 8.6 ml Wasser versetzt. Es wurde 12 h bei RT gerührt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufinittel-Gradient: Acetonitril/Was- ser 10:90 — > 95:5). Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhielt man das Produkt als weißen Feststoff.
Ausbeute: 340 mg (91% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.37 (s, IH), 8.27-7.91 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, IH), 4.70 (t, IH), 4.42 (s, 2H), 4.09 (dd, IH), 3.96 (dd, IH), 3.70 (q, IH), 3.46 (t, 2H).
LC-MS (Methode 7): R, = 2.48 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
Beispiel IQA
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2S,2'5)-bis{2-[(/er/.-butoxycarbonyl)amino]propanoat}
Figure imgf000045_0001
5 g (9.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 7.09 g (37.45 mmol) N-Boc-L-Alanin, 8.975 g (46.82 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 1.144 g (9.36 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin wurden in 500 ml Dichlormethan zusammengegeben und 30 min lang im Ultraschallbad behandelt. Der Ansatz wurde danach mit 10%-iger Zitronensäure- Lösung und anschließend mit 10%-iger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, bis kein N-Boc-L-Alanin in der organischen Phase mehr nachweisbar war. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Di- chlormethan aufgenommen und mit Diethylether versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt. Nach Trocknung des Feststoffs verblieben 6.01 g (73% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (s, IH), 8.33-8.02 (br. m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.34 (m, IH), 4.42 (s, 2H), 4.38-4.21 (m, 4H), 4.03 (m, 2H), 1.36 (s, 18H), 1.26- 1.22 (m, 6H).
LC-MS (Methode 5): R, = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 876 [M+H]+.
Beispiel IIA
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy } propan- 1 ,2-diyl-bis { [{tert. -butoxycarbonyl)amino]acetat}
Figure imgf000046_0001
300 mg (0.562 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 217 mg (1.236 mmol) N-(tert. -Butoxycarbonyl)glycin, 237 mg (1.236 mmol) 1-(3-Di- methylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 7 mg (0.056 mmol) 4-NN-Dimethyl- aminopyridin versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungs- mittel wurde danach im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt direkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 448 mg (94% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): R. = 3.07 min; MS (ESIpos): m/z = 848 [M+H]+.
Beispiel 12A
(25)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-bis{5-[(ter/.-butoxycarbonyl)amino]pentanoat}
Figure imgf000047_0001
150 mg (0.281 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 183 mg (0.843 mmol) 5-[(terf.-Butoxycarbonyl)amino]pentansäure, 162 mg (0.843 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 3.4 mg (0.028 mmol) 4-NN- Dimethylaminopyridin versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde danach im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt direkt mittels präpara- tiver HPLC gereinigt. Es wurden 201 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 2.96 min; MS (ESIpos): m/z = 932 [M+H]+.
Beispiel 13A
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(25',2'5)-bis{2,5-bis[(/er/.-butoxycarbonyl)amino]pentanoat}
Figure imgf000047_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zur Herstellung von Beispiel 12A ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 8A und käuflich erhältlichem N^N'-Bist/er/.-butoxycarbonyty-L- ornithin.
Ausbeute: 85% d. Th.
LC-MS (Methode 10): R, = 3.11 min; MS (ESIpos): m/z = 1162 [M+H]+.
Beispiel 14A
(2iS)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2S,2\S)-bis{2,4-bis[(/e^-butoxycarbonyl)amino]butanoat}
Figure imgf000048_0001
200 mg (0.375 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 15 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 412 mg (0.824 mmol) (2>S)-2,4-Bis[(/e^.-butoxycarbonyl)amino]butansäure-Dicyclohexyl- amin-Salz, 158 mg (0.824 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 4.6 mg (0.037 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden weitere 187 mg (0.375 mmol) (2S)-2,4-Bis[(tert.- butoxycarbonyOaminoJbutansäure-Dicyclohexylamin-Salz sowie 72 mg (0.375 mmol) 1-(3-Di- methylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid hinzugefügt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 262 mg (62% d.Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 3.31 min; MS (ESIpos): m/z = 1134 [M+H]+. Beispiel 15A
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy } propan- 1 ,2-diyl-bis { 3-[(tert. -butoxycarbonyl)amino]propanoat}
Figure imgf000049_0001
200 mg (0.375 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 10 ml Dichlormethan/DMF (1 : 1) vorgelegt, mit 213 mg (1.124 mmol) N-(ter/.-Butoxycarbonyl)-ß-alanin, 215 mg (1.124 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 4.6 mg (0.037 mmol) 4-NN- Dimethylaminopyridin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Acetonitril/Wasser- Gradient 10:90 → 95:5). Es wurden 126 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.67 min; MS (ESIpos): m/z = 876 [M+H]+.
Beispiel 16A
(2R)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2S,2\S)-bis{2,5-bis[(ter/.-butoxycarbonyl)amino]pentanoat}
Figure imgf000050_0001
374 mg (1.124 mmol) Ni,N5-Bis(ter/.-butoxycarbonyl)-L-ornithin wurden in 3 ml DMF vorgelegt und zunächst mit 93 mg (0.487 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydro- chlorid und 23 mg (0.187 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt, bevor 200 mg (0.375 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A zugegeben wurden. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden erneut 93 mg (0.487 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 23 mg (0.187 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin hinzugefügt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Acetonitril/Wasser-Gradient 10:90 — > 95:5). Es wurden 344 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 1163 [M+H]+.
Beispiel 17A
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2R,27?)-bis{2-[(ter/.-butoxycarbonyl)amino]propanoat}
Figure imgf000051_0001
1.063 g (5.618 mmol) N-(te/γ.-Butoxycarbonyl)-D-alanin wurden in 10 ml DMF vorgelegt und mit 448 mg (2.341 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 114 mg (0.936 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach 5 min Rühren wurden 500 mg (0.936 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A hinzugefügt und die Mischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde danach mittels präparativer HPLC isoliert (Acetonitril/Wasser-Gradient 10:90 → 95:5). Es wurden 676 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 874 [M-H]".
Beispiel 18A
(2/?)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2S,2\S)-bis{2-[(te/-/.-butoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoat}
Figure imgf000051_0002
16.3 mg (0.075 mmol) N-(/er/.-Butoxycarbonyl)-L-valin wurden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und nacheinander mit 15.8 mg (0.082 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid, 0.5 mg (0.004 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin sowie 20 mg (0.037 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A versetzt. Anschließend wurde die Mischung über Nacht bei Raum- temperatur gerührt. Das Produkt wurde danach mittels präparativer HPLC isoliert. Es wurden 24 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 3.43 min; MS (ESIneg): m/z = 930 [M-H]".
Beispiel 19A
(2R)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2S,2'5)-bis{2-[(/erΛ-butoxycarbonyl)amino]propanoat}
CH3
Figure imgf000052_0001
53 mg (0.28 mmol) N-(/er/.-Butoxycarbonyl)-L-alanin wurden in 37 ml Dichlormethan vorgelegt und nacheinander mit 59 mg (0.309 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydro- chlorid, 1.7 mg (0.014 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin sowie 75 mg (0.14 mmol) der Verbin- düng aus Beispiel 9A versetzt. Anschließend wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach in eine Mischung aus gesättigter wässriger Ammoniumchlorid- Lösung und Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Aceto- nitril/Wasser-Gradient 10:90 — > 95:5). Es wurden 77 mg (63% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.71 min; MS (ESIneg): m/z = 874 [M-H]". Beispiel 2OA
(2R)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-bis{4-[(/er/.-butoxycarbonyl)amino]butanoat
Figure imgf000053_0001
57 mg (0.281 mmol) 4-[(ter/.-Butoxycarbonyl)amino]butansäure wurden in 37 ml Dichlormethan vorgelegt und nacheinander mit 59 mg (0.309 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbo- diimid-Hydrochlorid, 1.7 mg (0.014 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin sowie 75 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A versetzt. Anschließend wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach in eine Mischung aus gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser-Gradient 10:90 → 95:5). Es wurden 78 mg (61% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.59 min; MS (ESIneg): m/z = 903 [M-H]".
Beispiel 21 A
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(25',2'5)-bis{2,6-bis[(/e/-/.-butoxycarbonyl)amino]hexanoat}
Figure imgf000054_0001
649 mg (1.873 mmol) N2,N5-Bis(te/-/.-butoxycarbonyl)-L-lysin wurden in 200 ml Dichlormethan vorgelegt und nacheinander mit 449 mg (2.341 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbo- diimid-Hydrochlorid, 5.7 mg (0.047 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin sowie 250 mg (0.468 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach zweimal mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung und dreimal mit 10%-iger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 425 mg (76% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 1190 [M+H]+.
Beispiel 22A
(2iS)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-bis{4-[(ter/.-butoxycarbonyl)amino]butanoat
Figure imgf000055_0001
342.5 mg (1.685 mmol) 4-[(ter/.-Butoxycarbonyl)amino]butansäure wurden in 30 ml Dichlor- methan vorgelegt und nacheinander mit 323 mg (1.685 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl- carbodiimid-Hydrochlorid, 34 mg (0.281 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin sowie 300 mg (0.562 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und einmal mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung und dreimal mit 10%-iger Νatriumhydrogencarbonat- Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 290 mg (57% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 3.18 min; MS (ESIpos): m/z = 904 [M+H]+.
Beispiel 23A
(21S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-bis{6-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]hexanoat
Figure imgf000056_0001
390 mg (1.685 mmol) 6-[(ter/.-Butoxycarbonyl)amino]hexansäure wurden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt und nacheinander mit 323 mg (1.685 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbo- diimid-Hydrochlorid, 34 mg (0.281 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin sowie 300 mg (0.562 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und einmal mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung und dreimal mit 10%-iger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 279 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 3.30 min; MS (ESIpos): m/z = 960 [M+H]+.
Beispiel 24A
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2S,3i?,2W,3'R)-bis{3-re/-/.-butoxy-2-[(?er?.-butoxycarbonyl)amino]- butanoat
Figure imgf000057_0001
1.293 g (2.421 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 26 ml Dichlormethan/DMF (1 :1) vorgelegt und nacheinander mit 2.00 g (7.262 mmol) N-(ter/.-Butoxycarbonyl)-O-ter/.-butyl-L- threonin, 1.625 g (8.474 mmol) l-P-DimethylaminopropyO^-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid so- wie 59 mg (0.484 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurden nochmals 0.667 g (2.42 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-O-tert.- butyl-L-threonin hinzugefügt und der Ansatz weitere 8 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser und Dichlormethan verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden ein- mal mit Wasser gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Es wurden 2.17 g (85% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 3.29 min; MS (ESIneg): m/z = 1047 [M-H]".
Beispiel 25A
2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dimethyl-l ,3-oxazol-3-oxid
Figure imgf000057_0002
1.00 g (9.89 mmol) Diacetylmonoxim und 1.53 g (10.88 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd wurden in 2 ml (34.94 mmol) Eisessig vorgelegt. Dann wurde 30 min lang Chlorwasserstoff-Gas unter Eis- kühlung des Reaktionsgemisches eingeleitet. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Diethylether versetzt. Es fiel ein Niederschlag aus, der abgesaugt und zweimal mit je 2 ml Diethyl- ether gewaschen wurde. Der Niederschlag wurde in ca. 5 ml Wasser re-suspendiert und die Suspension mit Ammoniak basisch gestellt. Es wurde dann viermal mit je 10 ml Dichlormethan ex- trahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute: 1.85 g (84% d. Th.)
LC-MS (Methode 12): R, = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+.
Beispiel 26A
4-(Chlorrnethyl)-2-(4-chlorphenyl)-5-methyl-l,3-oxazol
Figure imgf000058_0001
1.00 g (4.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A wurden in 15 ml Chloroform vorgelegt und vorsichtig mit 1.5 ml (16.10 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde anschließend auf 00C abgekühlt und durch Zugabe von Ammoniak schwach basisch gestellt. Das Gemisch wurde dreimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der Folgereak- tion eingesetzt.
Ausbeute: 1.33 g (96% d. Th., 78% Reinheit)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
Beispiel 27A
2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[(4i?)-2,2- dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
Figure imgf000059_0001
4.00 g (10.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 2.79 g (11.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A wurden zusammen mit 2.64 g (31.38 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 50 ml trockenem DMF suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde danach mit Wasser versetzt und für 30 min weiter gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Dichlormethan/Methanol (3:1) gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan/Methanol (3:1) verrührt. Der verbliebene Feststoff wurde abgesaugt, mit dem zuvor erhaltenen Niederschlag vereinigt und getrocknet. Es wurden so 5.0 g (81% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.19-7.97 (br. s, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, IH), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.79 (dd, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
LC-MS (Methode 7): R1 = 3.06 min; MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+.
Beispiel 28A
2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[(2S)-2,3-di- hydroxypropyl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
Figure imgf000060_0001
5.00 g (8.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A wurden in 800 ml Essigsäure vorgelegt und anschließend vorsichtig mit 100 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 700C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 4.78 g (99% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.27-7.96 (br. s, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, IH), 4.70 (t, IH), 4.51 (s, 2H), 4.09 (dd, IH), 3.96 (dd, IH), 3.84-3.78 (m, IH), 3.47 (t, 2H), 2.49 (s, 3H).
LC-MS (Methode 7): R, = 2.50 min; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+.
Beispiel 29A
(2R)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5- dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2S,2'S)-bis{2-[(/er/.-butoxycarbonyl)amino]- propanoat}
CH3
Figure imgf000061_0001
2.07 g (10.95 mmol) N-(/ert.-Butoxycarbonyl)-L-alanin wurden in 17.5 ml DMF vorgelegt und nacheinander mit 910 mg (4.74 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydro- chlorid, 223 mg (1.83 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin sowie 1.00 g (1.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Wasser versetzt. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels prä- parativer HPLC gereinigt. Es wurden 771 mg (43% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.65 min; MS (ESIneg): m/z = 888 [M-H]".
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
(25)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2>S',2'S)-bis(2-aminopropanoat)-Dihydrochlorid
Figure imgf000062_0001
In eine Lösung von 6014 mg (6.862 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA in 500 ml Dichlor- methan wurde über 30 min Chlorwasserstoff-Gas eingeleitet, wobei die Temperatur unter +200C gehalten wurde. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Dichlormethan und mit Diethyl- ether gewaschen und über Nacht im Hochvakuum bei +800C getrocknet. Es wurden 5080 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.7 (br. s, 6H), 8.4 (s, IH), 8.0 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.5 (m, IH), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.15 (m, 2H), 1.5-1.4 (m, 6H).
LC-MS (Methode 7): R, = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
Beispiel 2
(2iS)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy} propan- 1 ,2-diyl-(2S,2'S)-bis(2-aminopropanoat)-Bis(trifluoressigsäure)-Salz
Figure imgf000063_0001
6.520 g (7.440 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA wurden in 45 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 5.732 ml (74.396 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand zweimal mit Di- chlormethan aufgeschlämmt und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde dann mit Diethylether verrührt, der verbliebene Feststoff abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 4.8 g (69% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.42 (br. s, 4H), 8.36 (s, IH), 8.19 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.52-5.47 (m, IH), 4.59-4.50 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 6H).
LC-MS (Methode 5): R. = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
Beispiel 3
(25)-3- {4-[2-Amino-6-( { [2-(4-chlorphenyl)- 1 ,3-oxazol-4-yl]methyl } sulfanyl)-3 ,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy } propan- 1 ,2-diyl-bis(aminoacetat)-Dihydrochlorid
Figure imgf000064_0001
440 mg (0.519 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA wurden mit 5 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und vier Tage lang bei +50°C im Vakuum getrocknet. Es wur- den 300 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.47 (br. m, 6H), 8.39 (s, IH), 8.32-8.02 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.51 (m, IH), 4.52 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 3.88 (m, 4H).
LC-MS (Methode 5): R, = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 648 [M+H]+.
Beispiel 4
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-bis(5-aminopentanoat)-Dihydrochlorid
Figure imgf000064_0002
200 mg (0.214 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A wurden in 1.8 ml Dichlormethan vorgelegt und tropfenweise mit 2.2 ml einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Diethylether versetzt. Es wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und der ausgefallene Feststoff dann abfiltriert. Dieser wurde mit Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 137 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.39 (s, IH), 8.35-8.02 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.93 (br. m, 6H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.36 (m, IH), 4.42 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.37 (d, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.57 (m, 8H).
LC-MS (Methode 6): R, = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 732 [M+H]+.
Beispiel 5
(2S)-3- {4-[2-Amino-6-( { [2-(4-chlorphenyl)- 1 ,3-oxazol-4-yl]methyl} sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2S,2\S)-bis(2,5-diaminopentanoat)-Tetrakis(trifluoressigsäure)-Salz
Figure imgf000065_0001
276 mg (0.237 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A wurden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt und tropfenweise mit 2.2 ml einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Diethylether versetzt. Es wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und der ausgefallene Feststoff dann abfiltriert. Dieser wurde mit Dichlormethan gewaschen und anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% Trifluoressigsäure). Es wurden 96 mg (33% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.56 (br. m, 6H), 8.37 (s, IH), 8.26-8.06 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.87 (br. m, 6H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.47 (m, IH), 4.54 (dd, IH), 4.47- 4.30 (m, 5H), 4.16 (br. m, 2H), 2.81 (br. m, 4H), 1.93-1.55 (m, 8H).
LC-MS (Methode 7): R, = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 762 [M+H]+.
Beispiel 6
(25)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2S,2\S)-bis(2,4-diaminobutanoat)-Tetrakis(trifluoressigsäure)-Salz
Figure imgf000066_0001
255 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A wurden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt und tropfenweise mit 2.3 ml einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Diethylether versetzt. Es wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und der ausgefallene Feststoff dann abfϊltriert. Dieser wurde mit Dichlormethan gewaschen und anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% Trifluoressigsäure). Es wurden 44 mg (21% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.66 (br. m, 6H), 8.37 (s, IH), 8.32-8.12 (br. s, 2H), 8.00 (br. m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.49 (m, IH), 4.54 (dd, IH), 4.49 (dd, IH), 4.42 (s, 2H), 4.40-4.23 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.09 (m, 2H).
LC-MS (Methode 6): R, = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 734 [M+H]+. Beispiel 7
(2S)-3- {4-[2-Amino-6-( { [2-(4-chlorphenyl)- 1 ,3-oxazol-4-yl]methyl } sulfanyl)-3 ,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-bis(3-aminopropanoat)-Dihydrochlorid
Figure imgf000067_0001
123 mg (0.140 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 1.4 ml (2.807 mmol) einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Diethylether versetzt. Nach 1 h Rühren wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Dichlormethan und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 79 mg (75% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.38 (s, IH), 8.34-8.12 (br. s, 2H), 8.03 (br. m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.40 (m, IH), 4.42 (s, 2H), 4.41-4.29 (m, 4H), 3.04 (br. m, 4H), 2.75 (br. m, 4H).
LC-MS (Methode 6): R, = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
Beispiel 8
(2R)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2S,2\S)-bis(2,5-diaminopentanoat)-Tetrahydrochlorid
Figure imgf000068_0001
233 mg (0.201 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A wurden in 1.9 ml Dichlormethan vorgelegt und tropfenweise mit 2.01 ml (4.015 mmol) einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Di- ethylether versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde zweimal nacheinander mit Dichlormethan versetzt und das Lösungsmittel jeweils im Vakuum wieder abgezogen. Das Rohprodukt wurde in 2 ml Wasser gelöst und lyophilisiert. Es wurden 165 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.82 (br. m, 6H), 8.40 (s, IH), 8.15 (br. m, 8H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 5.53 (m, IH), 4.53 (d, 2H), 4.45-4.41 (m, 4H), 4.19 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 2.03-1.64 (m, 8H).
LC-MS (Methode 5): R, = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 762 [M+H]+.
Beispiel 9
(2iy)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy } propan- 1 ,2-diyl-(2/?,27?)-bis(2-aminopropanoat)-Dihydrochlorid
Figure imgf000069_0001
675 mg (0.770 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A wurden in 8 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 15.4 ml einer 1 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Diethylether versetzt. Nach 4 h Rühren wurde der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Dichlormethan und Diethylether gewa- sehen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 577 mg (quant.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (br. m, 6H), 8.38 (s, IH), 8.33-8.02 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.51 (m, IH), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.39- 4.33 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.39 (d, 3H).
LC-MS (Methode 8): R, = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
Beispiel 10
(2R)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2S,2'5)-bis(2-amino-3-methylbutanoat)-Dihydrochlorid
H3C^CH3
Figure imgf000070_0001
Eine Lösung von 48 mg (0.051 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A in 1 ml Dichlormethan wurde mit 20 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dichlormethan versetzt und 2 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrührt. Der verbliebene Feststoff wurde abgesaugt, mit Dichlormethan und mit Diethylether gewaschen und über Nacht im Hochvakuum bei +800C getrocknet. Es wurden 28 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.75-8.6 (br. s, 6H), 8.4 (s, IH), 7.96 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.6 (m, IH), 4.53 (d, 2H), 4.50-4.35 (m, 4H), 4.1-3.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 6H).
LC-MS (Methode 7): R. = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 732 [M+H]+.
Beispiel 11
(2i?)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2iS,2'S)-bis(2-aminopropanoat)-Dihydrochlorid
Figure imgf000071_0001
1090 mg (1.244 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A wurden mit 125 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dichlormethan versetzt und 2 h im Ultraschallbad behandelt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrührt. Der verblie- bene Feststoff wurde abgesaugt, zweimal mit Diethylether gewaschen und über Nacht im Hochvakuum bei +800C getrocknet. Es wurden 770 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.7-8.5 (br. s, 6H), 8.35 (s, IH), 8.45 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.5 (m, IH), 4.59-4.30 (m, 6H), 1.45 (d, 3H), 1.40 (d, 3H).
LC-MS (Methode 5): R, = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
Beispiel 12
(2R)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy } propan- 1 ,2-diyl-bis(4-aminobutanoat)-Dihydrochlorid
Figure imgf000071_0002
70 mg (0.077 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA wurden mit 10 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dichlormethan versetzt und 2 h im Ultraschallbad behandelt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrührt. Der verbliebene Feststoff wurde abgesaugt, zweimal mit Diethylether gewaschen und über Nacht im Hochvakuum bei +800C getrocknet. Es wurden 47 mg (75% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.4 (s, IH), 8.1-8.0 (br. s, 6H), 7.95 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.4 (m, IH), 4.45-4.25 (m, 6H), 2.9-2.8 (m, 4H), 2.5-2.4 (m, 4H), 1.9-1.8 (m, 4H).
LC-MS (Methode 7): R, = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 704 [M+H]+.
Beispiel 13
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2S,2'S)-bis(2,6-diaminohexanoat)-Dihydrochlorid
Figure imgf000072_0001
m eine Lösung von 425 mg (0.357 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A in 200 ml Dichlor- methan wurde über 1 h Chlorwasserstoff-Gas eingeleitet, wobei die Temperatur unter +200C gehalten wurde. Anschließend wurde die Mischung noch 2 h bei RT nachgerührt. Daraufhin wurde im Vakuum eingeengt und der verbliebene Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen. Es wurde je zweimal mit Dichlormethan und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde filtriert und dann im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens aufkonzentriert. Nach Lyophilisation der Lösung wurden 277 mg (83% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.9-8.7 (m, 6H), 8.38 (s, IH), 8.2-8.0 (m, 6H), 7.9 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.5 (m, IH), 4.6-4.4 (m, 6H), 4.1-4.0 (m, 2H), 2.8-2.7 (m, 4H), 1.9-1.8 (m, 4H), 1.7-1.4 (m, 8H).
LC-MS (Methode 7): R, = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 790 [M+H]+.
Beispiel 14
(2ιS)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy } propan- 1 ,2-diyl-bis(4-aminobutanoat)-Dihydrochlorid
Figure imgf000073_0001
In eine Lösung von 290 mg (0.321 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A in 500 ml Dichlor- methan wurde über 1 h Chlorwasserstoff-Gas eingeleitet, wobei die Temperatur unter +200C gehalten wurde. Anschließend wurde das Gemisch noch 6 h bei RT nachgerührt. Daraufhin wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Acetonitril/Wasser (1 :5) aufgenommen und mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Salzsäure, die auf pH 3 eingestellt war, aufgenommen und die Lösung an- schließend lyophilisiert. Es wurden 90 mg (36% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.38 (s, IH), 8.0 (br. s, 6H), 7.95 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.38 (m, IH), 4.45-4.25 (m, 6H), 2.85-2.75 (m, 4H), 1.9-1.8 (m, 4H).
LC-MS (Methode 7): R1 = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 704 [M+H]+.
Beispiel 15
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy } propan- 1 ,2-diyl-bis(6-aminohexanoat)-Dihydrochlorid
Figure imgf000074_0001
In eine Lösung von 275 mg (0.286 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A in 500 ml Dichlor- methan wurde über 1 h Chlorwasserstoff-Gas eingeleitet, wobei die Temperatur unter +2O0C gehalten wurde. Anschließend wurde das Gemisch noch 6 h bei RT nachgerührt. Daraufhin wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Acetonitril/Wasser (1:5) aufgenommen und mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Salzsäure, die auf pH 3 eingestellt war, aufgenommen und die Lösung anschließend lyophilisiert. Es wurden 187 mg (78% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.4 (s, IH), 7.95 (d, 2H), 7.9-7.7 (br. s, 6H), 7.6 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.35 (m, IH), 4.45-4.2 (m, 6H), 2.8-2.7 (m, 4H), 2.32 (t, 4H), 1.6-1.5 (m, 8H), 1.35-1.25 (m, 4H).
LC-MS (Methode 7): R, = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 760 [M+H]+.
Beispiel 16
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(25',2'5)-bis(2-amino-3-methylbutanoat)-Bis(trifluoressigsäure)-Salz H3C^CH3
Figure imgf000075_0001
400 mg (0.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 651 mg (3 mmol) N-Boc-L-Valin, 718 mg (3.745 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 91.5 mg (0.75 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin wurden unter Argon in 40 ml Dichlormethan zusammengege- ben und 30 min im Ultraschallbad behandelt. Der Ansatz wurde dann viermal mit je 20 ml 50%- iger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend viermal mit je 20 ml 0.5 M Zitronensäure-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan verrührt und der verbliebene Feststoff abgesaugt. Dieser wurde in Dichlormethan gelöst und erneut mit Cyclohexan ausgefällt. Der Niederschlag wurde abermals abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 801 mg des Boc-geschützten Intermediats erhalten.
Dieses Intermediat wurde in 70 ml Dichlormethan aufgenommen, tropfenweise mit 7 ml wasserfreier Trifluoressigsäure versetzt und 30 min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methyl-tert.-butylether verrührt, der Feststoff abge- saugt und anschließend aus heißem Isopropanol umkristallisiert. Nach erneutem Absaugen und Trocknen des Filterrückstands im Hochvakuum wurden 360 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 732 [M+H]+.
Beispiel 17
(21S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy } propan- 1 ,2-diyl-(2<S,2\S)-bis(2-amino-4-rnethylpentanoat)-Bis(trifluoressigsäure)- SaIz
Figure imgf000076_0001
400 mg (0.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 693 mg (3 mmol) N-Boc-L-Leucin, 718 mg (3.745 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 91.5 mg (0.75 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin wurden unter Argon in 40 ml Dichlormethan zusammengege- ben und 30 min im Ultraschallbad behandelt. Der Ansatz wurde dann fünfmal mit je 20 ml 0.5 M Zitronensäure-Lösung und anschließend fünfmal mit je 20 ml 50%-iger Νatriumhydrogencarbonat- Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Cyclohexan ausgefällt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 715 mg des Boc-geschütz- ten Intermediats erhalten.
Dieses Intermediat wurde in 70 ml Dichlormethan aufgenommen, tropfenweise mit 7 ml wasserfreier Trifluoressigsäure versetzt und 75 min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde 2 Tage lang in 50 ml Methyl-tert.-butylether verrührt, der Feststoff dann abgesaugt und anschließend aus heißem Isopropanol umkristallisiert. Nach er- neutem Absaugen und Trocknen des Filterrückstands im Hochvakuum wurden 512 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 760 [M+H]+.
Beispiel 18
(2iS)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin- 4-yl]phenoxy}propan-l,2-diyl-(2S,3/?,2'S,3'Ä)-bis(2-amino-3-hydroxybutanoat)-Bis(trifluoressig- säure)-Salz
Figure imgf000077_0001
916 mg (0.873 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A wurden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1.35 ml (17.47 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% Trifluoressigsäure). Es wurden 574 mg (68% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.42-8.25 (m, 5H), 8.15 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.68 (br. s, IH), 5.50 (quint, IH), 4.50 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.38-4.32 (m, 2H), 4.24-3.95 (m, 5H), 1.24-1.18 (m, 6H).
LC-MS (Methode 7): R. = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 736 [M+H]+.
Beispiel 19
(2Λ)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-di- cyanopyridin-4-yl]phenoxy} propan- 1 ,2-diyl-(21S',2'S)-bis(2-aminopropanoat)-Dihydrochlorid
CH3
Figure imgf000078_0001
3.1 g (3.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A wurden in 32 ml Dichlormethan vorgelegt und tropfenweise mit 17 ml einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Diethylether versetzt. Das Gemisch wurde sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde ab- filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.65 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.80-8.50 (m, 6H), 8.10 (br. s, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.56-5.48 (m, IH), 4.58-4.32 (m, 6H), 4.22-4.09 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.41 (d, 3H).
LC-MS (Methode 7): R, = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 690 [M+H]+.
B. Bestimmung von Löslichkeit. Stabilität und Freisetzungsverhalten
a) Bestimmung der Löslichkeit;
Die Prüfsubstanz wird in Wasser oder verdünnter Salzsäure (pH 4) bzw. in 5%-iger wässriger Dextrose-Lösung suspendiert. Diese Suspension wird 24 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Ultra-Zentrifugation bei 224000g für 30 min wird der Überstand mit DMSO verdünnt und per HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt-Kalibrationskurve der Testverbindung in DMSO.
HPLC-Methode für Säuren:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (Gl 31 IA), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 5 μm, 50 mm x 2 mm; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2, Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.
HPLC-Methode für Basen:
Agilent 1100 mit DAD (G 1315 A), quat. Pumpe (G 1311 A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 3.5 μm, 60 mm x 2.1 mm; Temperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
In Tabelle 1 sind die Löslichkeitswerte repräsentativer Ausführungsbeispiele in verdünnter Salzsäure (pH 4) dargestellt:
Tabelle 1
Figure imgf000079_0001
In Tabelle 2 sind die Löslichkeitswerte repräsentativer Ausführungsbeispiele in 5%-iger wässriger Dextrose-Lösung dargestellt: Tabelle 2
Figure imgf000080_0001
Eine Zersetzung der Beispielverbindungen in diesen Lösungen wurde nicht beobachtet.
Die Löslichkeit der Wirksubstanz aus Beispiel 8A wurde in 0.1 M Salzsäure mit < 0.1 mg/Liter und in 5%-iger wässriger Dextrose-Lösung mit < 1.2 mg/Liter bestimmt.
b) Stabilität in Puffer bei verschiedenen pH- Werten:
0.3 mg der Prüfsubstanz werden in einem 2 ml-HPLC-Vial eingewogen und mit 0.5 ml Acetonitril bzw. Acetonitril/DMSO (9:1) versetzt. Zum Lösen der Substanz wird das Probengefäß für ca. 10 Sekunden ins Ultraschallbad gegeben. Anschließend werden 0.5 ml der jeweiligen (Puffer-) Lösung zugefügt und die Probe erneut im Ultraschallbad behandelt.
Eingesetzte (Puffer-)Lösungen:
pH 4: 1 Liter Millipore- Wasser wird mit 1 N Salzsäure auf pH 4.0 eingestellt;
pH 5: 0.096 Mol Zitronensäure und 0.2 Mol Natriumhydroxid ad 1 Liter Wasser;
pH 7.4: 90.0 g Natriumchlorid, 13.61 g Kaliumdihydrogenphosphat und 83.35 g 1 N Natronlauge ad 1 Liter Wasser; diese Lösung wird dann noch 1 :10 mit Millipore- Wasser weiter verdünnt;
pH 8: 0.013 Mol Borax und 0.021 Mol Salzsäure ad 1 Liter Wasser. Über einen Zeitraum von 24 Stunden bei 37°C werden stündlich jeweils 5 μl der Probenlösung per HPLC auf ihren Gehalt an unveränderter Testsubstanz bzw. an zugrunde liegender Muttersubstanz der Formel (A) analysiert. Quantifiziert wird über die Flächenprozente der entsprechenden Peaks.
HPLC-Methode für Beispiel 1 :
Agilent 1100 mit DAD (G1315B), binärer Pumpe (G1312A), Autosampier (G1329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330B); Säule: Kromasil 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 μm; Säulentemperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 90% A → 2.0 min 70% A → 18.0 min 70% A → 20.0 min 10% A → 21.0 min 10% A → 23.0 min 90% A → 26.0 min 90% A; Flussrate: 2.0 ml/min; UV-Detektion: 294 nm.
HPLC-Methode für Beispiel 3:
Agilent 1100 mit DAD (Gl 314A), binärer Pumpe (Gl 312A), Autosampier (G 1329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330A); Säule: Kromasil 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 μm; Säulentemperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 90% A → 2.0 min 64% A → 18.0 min 64% A → 20.0 min 10% A → 21.0 min 10% A → 23.0 min 90% A → 26.0 min 90% A; Flussrate: 2.0 ml/min; UV-Detektion: 294 nm.
HPLC-Methode für Beispiel 11 :
Agilent 1100 mit DAD (G1315B), binärer Pumpe (G1312A), Autosampier (G1329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330B); Säule: Kromasil 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 μm; Säulentemperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 90% A → 2.0 min 64% A → 18.0 min 64% A → 20.0 min 10% A → 21.0 min 10% A → 23.0 min 90% A → 26.0 min 90% A; Flussrate: 2.0 ml/min; UV-Detektion: 294 nm.
HPLC-Methode für Beispiel 14:
Agilent 1100 mit DAD (G1315B), binärer Pumpe (G1312A), Autosampier (G1329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330B); Säule: Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 μm; Säulen- temperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 90% A → 7.0 min 52% A → 18.0 min 52% A → 20.0 min 10% A → 21.0 min 10% A → 23.0 min 90% A → 26.0 min 90% A; Flussrate: 2.0 ml/min; UV-Detektion: 288 nm.
HPLC-Methode für Beispiel 18:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), binärer Pumpe (G1312A), Autosampier (G1329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330A); Säule: Kromasil 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 μm; Säulen- temperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 90% A → 6.0 min 61% A → 18.0 min 61% A → 20.0 min 10% A → 21.0 min 10% A → 23.0 min 90% A → 26.0 min 90% A; Flussrate: 2.0 ml/min; UV-Detektion: 294 nm.
In Tabelle 3 sind zu repräsentativen Ausfuhrungsbeispielen die Verhältnisse der Peakflächen (F) zu den jeweiligen Zeitpunkten in Relation zu den Peakflächen beim Startzeitpunkt dargestellt:
Tabelle 3
Figure imgf000082_0001
In diesem Test wurde gleichzeitig mit einer Abnahme des Gehalts an Testsubstanz eine Zunahme der betreffenden Wirkstoff-Verbindung aus Beispiel 8A bzw. 9A festgestellt.
c) In v/Vro-Stabilität in Ratten- und Humanplasma;
1 mg der Prüfsubstanz wird in einem 2 ml-HPLC-Vial eingewogen und mit 1.5 ml DMSO und 1 ml Wasser versetzt. Zum Lösen der Substanz wird das Probengefäß für ca. 10 Sekunden ins Ultraschallbad gestellt. Zu 0.5 ml dieser Lösung werden 0.5 ml 37°C warmes Ratten- bzw. Humanplasma gegeben. Die Probe wird geschüttelt und für eine erste Analyse ca. 10 μl entnommen (Zeitpunkt to). Im Zeitraum bis zu 2 Stunden nach Inkubationsbeginn werden 4-6 weitere Aliquote zur Quantifizierung entnommen. Die Probe wird über die Prüfzeit bei 37°C gehalten. Charakterisierung und Quantifizierung erfolgen per HPLC.
HPLC-Methode:
Agilent 1100 mit DAD (G1314A), binärer Pumpe (G1312A), Autosampier (G1329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330A); Säule: Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 μm; Säulentemperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0- 8.0 min 53% A, 47% B; 8.0-18.0 min 53% A, 47% B; 18.0-20.0 min 90% A, 10% B; 20.0-21.0 min 90% A, 10% B; 21.0-22.5 min 98% A, 2% B; 22.5-25.0 min 98% A, 2% B; Flussrate: 2 ml/min; UV-Detektion: 294 nm.
In Tabelle 4 sind für repräsentative Ausführungsbeispiele die jeweiligen Zeiten angegeben, bei denen nach Inkubation mit Rattenplasma 50% der maximal möglichen Menge an Wirkstoff- Verbindung (Beispiel 8A bzw. 9A) entstanden sind (tso%A)- Zur Auswertung wurde jeweils das Verhältnis der Peakflächen zu den einzelnen Zeitpunkten gegenüber dem Startzeitpunkt herangezogen.
Tabelle 4
Figure imgf000083_0001
d) i.v.-Pharmakokinetik in Wistar-Ratten:
Am Tag vor der Substanzgabe wird den Versuchstieren (männliche Wistar-Ratten, Körpergewicht 200-250 g) unter Isofluran®-Narkose ein Katheter für die Blutgewinnung in die Vena jugularis im- plantiert. Am Versuchstag wird eine definierte Dosis der Prüfsubstanz als Lösung mit einer Hamilton®- Glasspritze in die Schwanzvene appliziert (Bolusgabe, Applikationsdauer < 10 s). Innerhalb von 24 h nach Substanzgabe werden sequentiell Blutproben (8-12 Zeitpunkte) über den Katheter entnommen. Zur Plasmagewinnung werden die Proben in heparinisierten Röhrchen zentrifugiert. Pro Zeitpunkt wird ein definiertes Plasmavolumen zur Proteinfällung mit Acetonitril versetzt. Nach Zentrifugation werden Prüfsubstanz und gegebenenfalls bekannte Spaltprodukte der Prüfsubstanz im Überstand mit einer geeigneten LC/MS-MS-Methode quantitativ bestimmt.
Die Berechnung pharmakokinetischer Kenngrößen der Prüfsubstanz bzw. der daraus freigesetzten Wirkstoff-Verbindung (A) wie AUC, Cm3x, T1/2 (Halbwertszeit) und CL (Clearance) erfolgt aus den gemessenen Plasmakonzentrationen.
Nach i.v.-Applikation der Verbindung aus Beispiel 1 konnte die Substanz bereits zum ersten Messpunkt nicht mehr im Plasma detektiert werden. Lediglich der Wirkstoff (Beispiel 8A) war auch bis zum Zeitpunkt von 8 Stunden detektierbar.
e) Hamodvnamische Messungen an narkotisierten Ratten:
Wistar-Ratten (250-300 g Körpergewicht; Fa. Harlan- Winkelmann) werden mit 5% Isofluran® narkotisiert. Die Narkose wird mit 2% Isofluran® und Druckluft in einer Narkosemaske aufrecht erhalten. Die A. carotis wird frei präpariert, und ein Tip-Katheter (Miliar Micro-Tip-Transducer, 2 French; Fa. HSE) wird eingeführt und bis in den linken Ventrikel vorgeschoben. Anschließend wird ein zweiter Katheter in die V. jugularis eingeführt. Über diesen Katheter werden Placebo- Lösung und Testsubstanz-Lösungen in aufsteigender Konzentration in die Tiere infundiert. Gleichzeitig erfolgt die Messung der Herzfunktion (wie Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck, Kontrak- tilität (dp/dt), linksventrikulärer enddiastolischer Druck) durch den linksventrikulären Katheter. Durch Zurückziehen des Katheters aus dem linken Ventrikel in die Aorta kann auch noch der systemische Blutdruck gemessen werden.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfϊndungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%, die jeweils auf einen pH- Wert von 3-5 eingestellt sind) gelöst. Die Lösung wird gegebenenfalls steril filtriert und/oder in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000087_0001
in welcher
R für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000087_0002
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit dem jeweiligen O- Atom bedeutet,
L1 eine Bindung oder -CH2- bedeutet,
L2 geradkettiges (C3-C6)-Alkandiyl bedeutet, welches bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Cr C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann, bedeuten oder
R1 und R2 miteinander verknüpft sind und zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N und O enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl,
Amino, Hydroxy und/oder (Ci-Gι)-Alkoxy substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff oder die Seitengruppe einer natürlichen α-Aminosäure oder ihrer Homologe oder Isomere bedeutet
oder
R3 mit R1 verknüpft ist und beide zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-G})-Alkyl, Amino, Hydroxy und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
oder
R3 und R4 miteinander verknüpft sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen gesättigten Carbocyclus bilden,
und
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Cr C4)-alkylamino oder Di-(C rC4)-alkylamino substituiert sein kann, bedeuten,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
RA für Wasserstoff oder Methyl steht
und RPD für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000089_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit dem jeweiligen O-Atom bedeutet,
L1 eine Bindung oder -CH2- bedeutet,
L2 geradkettiges (C3-C6)-Alkandiyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R3 Wasserstoff, Methyl, Propan-2-yl, 2-Methylpropan-l-yl, Benzyl, Imidazol- 4-ylmethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 4-Aminobutan-l-yl, 3-Aminopropan-l-yl,
2-Aminoethyl, Aminomethyl oder 3-Guanidino- propan-1-yl bedeutet
oder
R3 mit R1 verknüpft ist und beide zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring bilden,
R4 Wasserstoff bedeutet
und
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
RA für Wasserstoff steht
und
RPD für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000090_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit dem jeweiligen O- Atom bedeutet,
L1 eine Bindung bedeutet,
L2 geradkettiges (C3-C5)-Alkandiyl bedeutet,
R1 und R2 jeweils Wasserstoff bedeuten,
R3 Wasserstoff, Methyl, Propan-2-yl, 2-Methylpropan-l-yl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 4-Aminobutan-l-yl, 3-Aminopropan-l-yl, 2-Aminoethyl, Aminomethyl oder 3-Guanidinopropan-l-yl bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet
und
R5 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher die beiden Gruppen RPD identisch sind, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4 mit der Formel (I-A)
Figure imgf000090_0002
(I-A) sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, in welchen die beiden Gruppen RPD jeweils identisch sind, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] die Verbindung der Formel (A)
Figure imgf000091_0001
in welcher
RA für Wasserstoff oder Methyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel mit zwei oder mehr Äquivalenten einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000091_0002
in welcher L1, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben
und
Rla und R2a gleich oder verschieden sind und die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen von R1 bzw. R2 haben oder für eine temporäre Amino-Schutzgruppe stehen, unter Aktivierung der Carboxyl-Gruppe in (E) zu einer Verbindung der Formel (ffl)
Figure imgf000092_0001
in welcher L1, RΛ, Rla, R2a, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000092_0002
in welcher L1, RΛ, R1, R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben, entfernt
beziehungsweise
[B] die Verbindung der Formel (A) in einem inerten Lösungsmittel mit zwei oder mehr Äquivalenten einer Verbindung der Formel (FV)
Figure imgf000093_0001
in welcher L2 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat
und
R5a und R6a gleich oder verschieden sind und die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen von R5 bzw. R6 haben oder für eine temporäre Amino-Schutzgruppe stehen,
unter Aktivierung der Carboxyl-Gruppe in (FV) zu einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000093_0002
in welcher L , R , R a und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-D)
Figure imgf000094_0001
in welcher L2, RA, R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben,
entfernt
und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-C) bzw. (I-D) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.
7. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
9. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen bei Menschen und Tieren unter Verwendung mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 10 bis 12 definiert.
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