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WO2010053182A1 - キヌレニン産生抑制剤 - Google Patents

キヌレニン産生抑制剤 Download PDF

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WO2010053182A1
WO2010053182A1 PCT/JP2009/069065 JP2009069065W WO2010053182A1 WO 2010053182 A1 WO2010053182 A1 WO 2010053182A1 JP 2009069065 W JP2009069065 W JP 2009069065W WO 2010053182 A1 WO2010053182 A1 WO 2010053182A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
mmol
optionally substituted
nitrogen
substituent
Prior art date
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Application number
PCT/JP2009/069065
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English (en)
French (fr)
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網城　宣善
裕一 福田
慶輔 金原
元弥 三重
寿 多加谷
高橋　健
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Kirin Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Publication date
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Priority to JP2010536814A priority patent/JP5687903B2/ja
Priority to PL09824879T priority patent/PL2374802T3/pl
Priority to ES09824879.2T priority patent/ES2463676T3/es
Priority to US13/128,516 priority patent/US8673908B2/en
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a kynurenine production inhibitor, a nitrogen-containing heterocyclic compound having a kynurenine production inhibitory action, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Cancer cells overexpress tumor-associated antigens.
  • the host immune system is thought to respond to this tumor-associated antigen and work to eliminate the tumor by cellular immunity.
  • various immune evasion mechanisms in the microenvironment such as a tumor or in the whole body and the host fails to eliminate the tumor, the tumor grows.
  • IDO indoleamine 2, 3-dioxygenase
  • IDO activation reduces local or systemic tryptophan levels, increases kynurenine levels, and tryptophan metabolites containing kynurenine induce T and NK cell death (eg, The Journal of Experimental ⁇ Medicine (J. Exp. Med.), 196, 4, 447-457 (2002)).
  • tryptophan metabolism converts CD4-positive CD25-negative T cells into regulatory T cells (eg, Blood, 109, 7, pages 2871 to 2877 (2007)).
  • the tryptophan concentration decreased and the kynurenine concentration increased.
  • proliferation of T cells is suppressed (for example, The Journal of Experimental Medicine (J. Exp. Med.), 196, 4, 447-457 (2002)).
  • antitumor effector cells are suppressed by the increase in kynurenine due to tryptophan metabolism in tumor environments with enhanced IDO expression, which is considered to be one of the mechanisms of tumor immune evasion (for example, the ⁇ Journal of Clinical Investment (J Clin Invest.), Vol. 117, No. 5, pp. 1147 to 1154 (2007)).
  • IDO Intra-ometrial cancer, melanoma, and ovarian cancer have been reported to have a poor prognosis in patients with increased expression of IDO (eg, British Journal of Cancer. Vol. 95). 11, 1155-1561 (2006), Journal of Clinical Investment (J. Clin.
  • 1-methyltryptophan (1-MT), a tryptophan derivative, antagonizes tryptophan and suppresses kynurenine production (eg, Cancer Research, 67, 2, 792-800 (2007)) .
  • 1-MT cancels suppression of T cell proliferation suppressed in the presence of cancer cells and dendritic cells expressing IDO (eg, Cancer Research, Vol. 67, No. 2, pp. 792-800 (2007)).
  • 1-MT induces major histocompatibility complex (MHC) -restricted rejection in allogeneic pregnant mice (eg, Nature Immunology, Vol. 1, No. 1, pp. 64-68 (2001). Year)).
  • MHC major histocompatibility complex
  • 1-MT shows an antitumor effect in cancer-bearing mice using mouse melanoma cells. This effect disappears in immunodeficient mice (eg, Cancer Res., 67, 2, 792-800 (2007)).
  • the antitumor effect of 1-MT is based on immunostimulation by suppressing kynurenine production through IDO inhibition.
  • the IDO expression of HIV positive patient PBMC correlates with the viral load (for example, Blood (109), pages 3351-3359 (2007)).
  • IDO mRNA is increased in the liver of patients with chronic hepatitis C, and the kynurenine / tryptophan ratio in the serum is increased (for example, The Journal of Virology (81), No.
  • IDO inhibitors and / or kynurenine production inhibitors are promising as prophylactic or therapeutic agents for diseases related to kynurenine production, such as cancer, AIDS, AIDS dementia, Alzheimer's disease, depression, infectious diseases and immune diseases. Conceivable.
  • pyrazine derivatives having endothelin antagonistic activity are known (see Patent Document 1 and Non-Patent Document 1).
  • N-pyrazinyl-2-thiophenesulfonamide derivatives see Patent Document 2
  • N-pyrazinylbenzenesulfonamide derivatives see Patent Document 3
  • N- (2-quinoxanyl) benzene as therapeutic agents for diseases involving chemokines Sulfonamide derivatives see Patent Document 4 and the like are known.
  • N-pyrazinylbenzenesulfonamide derivatives N- (2-quinoxalinyl) benzenesulfonamide derivatives (see Patent Documents 5 and 6), pyridopyrazin-2-one-3-ylmethanesulfonamide derivatives ( Patent Document 7) is known.
  • Thymus and activation-regulated chemokine TARC; CC chemokine ligand 17 (CCL17)) and / or macrophage-derived chemokine (MDC; CC chemokine ligand 22 ( As a function regulator of CCL22)
  • TARC Thymus and activation-regulated chemokine
  • MDC macrophage-derived chemokine
  • N-pyrazinylbenzenesulfonamide derivatives N- (2-pyridopyrazinyl) benzenesulfonamide derivatives (see Patent Document 8) and the like are known.
  • N- (2-quinoxanyl) benzenesulfonamide derivatives (see Patent Documents 9 and 10) having phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) inhibitory activity are known.
  • PI3K phosphatidylinositol 3 kinase
  • An object of the present invention is to provide a kynurenine production inhibitor, a nitrogen-containing heterocyclic compound having a kynurenine production inhibitory action, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the following (1) to (41).
  • R 50 and R 51 are the same or different and each represents a hydrogen atom, lower alkoxy optionally having substituent (s), or halogen, or R 50 and R 51 are adjacent carbons.
  • a ring A selected from a benzene ring, a naphthalene ring, or a pyridine ring (the ring A may have a number of substituents substitutable from 1;
  • G 1 and G 2 are the same or different and represent a nitrogen atom or CH (provided that G 1 and G 2 do not represent CH at the same time)
  • X is the formula (III)
  • m 1 and m 2 are the same or different and represent an integer of 0 or 1
  • Y represents an oxygen atom
  • -S (O) m 3 - wherein, m 3 represents an integer of 0 to 2)
  • -NR 8 - wherein, R 8 is have a hydrogen atom or a substituent, Represents a lower alkyl optionally
  • R 6 and R 7 are the same or different and have a hydrogen atom, halogen, cyano, carboxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, or optionally substituted.
  • R 1 is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, optionally substituted cyclo.
  • the lower alkyl which may have a substituent, the lower alkenyl which may have a substituent, the lower alkynyl which may have a substituent, or the cycloalkyl which may have a substituent is represented.
  • R 2 represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl, or R 1 and R 2 together with adjacent sulfur and nitrogen atoms have a substituent.
  • R 3 is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclic.
  • R 1 may have a lower alkyl which may have a substituent, a lower alkenyl which may have a substituent, a lower alkynyl which may have a substituent, or a substituent
  • R 3 may have a lower alkyl optionally having a substituent, an cycloalkyl optionally having a substituent, an aryl optionally having a substituent, or a substituent
  • ring A 1 represents a benzene ring, a naphthalene ring, or a pyridine ring (the ring A 1 may have a number of substituents substitutable from 1 and the substituents are the same or Differently, halogen, lower alkyl optionally having substituent (s), or lower alkoxy optionally having substituent (s)), X A is represented by formula (IV)
  • m 1A and m 2A are the same or different and represent an integer of 0 or 1
  • Y A represents an oxygen atom
  • —S (O) m 3A — (wherein m 3A represents an integer of 0 to 2)
  • —NR 8A — (wherein R 8A represents a hydrogen atom or a substituent) Represents lower alkyl which may have)
  • R 6A and R 7A are the same or different and have a hydrogen atom, halogen, cyano, carboxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, or optionally substituted.
  • R 1A is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, optionally substituted cyclo.
  • R 24A and R 25A are the same or different and represent a hydrogen atom
  • the lower alkyl which may have a substituent, the lower alkenyl which may have a substituent, the lower alkynyl which may have a substituent, or the cycloalkyl which may have a substituent is represented.
  • R 2A represents a hydrogen atom or lower alkyl optionally having substituent (s), or R 1A and R 2A have a substituent together with adjacent sulfur and nitrogen atoms.
  • R 3A is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclic.
  • R 1A is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, or -NR 24AA R 25AA
  • R 24AA and R 25AA may be the same or different and each may have a hydrogen atom, a lower alkyl which may have a substituent, a lower alkenyl which may have a substituent, or a substituent.
  • (11) The nitrogen-containing heterocyclic compound according to (9) or a pharmacologically acceptable group thereof, wherein R 1A is an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 6A is halogen, cyano, carboxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, substituent A heterocyclic group which may have a lower alkanoyl which may have a substituent, a lower alkoxycarbonyl which may have a substituent, or -CONR 12A R 13A (wherein R 12A and R 13A has the same meaning as defined above.)
  • R 3A has a cycloalkyl which may have a substituent, an aryl which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, and a substituent. Or a lower alkoxycarbonyl optionally having a substituent, or -CONR 28A R 29A (wherein R 28A and R 29A are as defined above), (9) to (20 ) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a medicament comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (9) to (24) as an active ingredient.
  • a kynurenine production inhibitor comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (9) to (24) as an active ingredient.
  • a method for inhibiting kynurenine production comprising a step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (9) to (24).
  • a prophylactic or therapeutic agent for a disease associated with kynurenine production comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (9) to (24) as an active ingredient.
  • Prevention or treatment of a disease associated with kynurenine production comprising a step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (8).
  • the present invention provides a kynurenine production inhibitor, a nitrogen-containing heterocyclic compound having a kynurenine production inhibitory action, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • each group of formulas (I) and (II) and its substituents examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms. Preferred halogens include a fluorine atom and a chlorine atom.
  • the lower alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, and lower alkylsulfonyl includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically, , Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl Etc.
  • Preferred examples include linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and among them, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Examples include butyl.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, and more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl and the like.
  • Preferable examples include cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms.
  • Cycloalkyl may be cycloalkyl condensed with aryl, for example. More specifically, tetrahydronaphthalenyl and the like can be mentioned.
  • lower alkenyl examples include linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically vinyl, allyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 5-hexenyl, 2-decenyl, 9-decenyl and the like can be mentioned.
  • Preferable examples include linear or branched alkenyl having 2 to 3 carbon atoms, and among them, allyl and the like are preferable.
  • Lower alkynyl includes, for example, linear or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 4- Examples include pentynyl, 5-hexynyl, 9-decynyl and the like. Preferable examples include linear or branched alkynyl having 2 to 3 carbon atoms. Among them, 2-propynyl and the like are preferable.
  • Aryl includes, for example, monocyclic or condensed aryl fused with two or more rings, and more specifically aryl having 6 to 14 ring carbon atoms, for example, phenyl , Naphthyl, indenyl, anthranyl and the like.
  • Preferable examples include aryl having 6 to 10 carbon atoms, and preferable examples include phenyl and naphthyl.
  • Examples of lower alkanoyl include linear or branched lower alkanoyl having 1 to 8 carbon atoms, and more specifically formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, Hexanoyl, heptanoyl, octanoyl and the like can be mentioned.
  • Preferable examples include linear or branched lower alkanoyl having 1 to 3 carbon atoms, and among these, formyl, acetyl, propionyl and the like are preferable.
  • Examples of the heterocyclic group include an aromatic heterocyclic group and an aliphatic heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring.
  • aliphatic heterocyclic group examples include a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring.
  • it is a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom and an oxygen atom, and a 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing 1 sulfur atom.
  • examples thereof include a condensed cyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group).
  • the ring group may contain other nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms).
  • Ring group (the condensed heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, azepanyl, pyrrolyl , Imidazolidinyl, imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, piperazinyl, homopiperazinyl, oxazolidinyl, 2H-oxazolyl, thioxazolidinyl, 2H-thioxazolyl Morpholino, thiomorpholinyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indolyl, isoindolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothioxazolyl, benzoimid
  • Examples of the sulfur-containing nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent sulfur atom and nitrogen atom include, for example, at least one sulfur atom and at least one 5-membered member containing at least one nitrogen atom A monocyclic heterocyclic group (which may contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms); a bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring A condensed heterocyclic group containing at least one sulfur atom and at least one nitrogen atom (the condensed heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom) More specifically, 1,1-dioxoisothiazolidinyl and the like can be mentioned.
  • Optionally substituted aryl substituted aryl (substituents in the substituted aryl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, cyano, lower alkyl, lower alkoxy, etc.) (Xi-f) a cycloalkyl optionally having a substituent (the substituent in the substituted cycloalkyl may have, for example, a halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, lower alkoxy, or a substituent.
  • Lower alkyl substituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, cyano, lower alkoxy, etc.))
  • Xi-g optionally substituted lower alkoxy (substituents in the substituted lower alkoxy include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, lower alkoxy and the like)
  • aryl optionally having a substituent substitutestituents in the substituted aryl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, carboxy, lower alkoxycarbonyl, etc.
  • An optionally substituted heterocyclic group ⁇ substituents in the substituted heterocyclic group include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower Alkylsulfonyl, lower alkanoyl, optionally
  • Lower alkoxy substituted lower alkoxy
  • substituents in the substituted lower alkoxy include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc.) and the like, and optionally substituted aryl (substitution in the substituted aryl)
  • substituents in the substituted aryl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, cyano, lower alkyl, lower alkoxy and the like.
  • Hajime Tamaki which may have (examples of the substituent in the substituted heterocyclic group, for example halogen-substituted 1 to 3, hydroxy, cyano, lower alkyl, lower alkoxy, etc.) and the like ⁇ , (Xi-j) -NR 31 R 32 ⁇ wherein R 31 and R 32 are the same or different and each may have a hydrogen atom, lower alkoxycarbonyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkanoyl, or a substituent.
  • Lower alkyl (As the substituent in the substituted lower alkyl, for example, halogen having 1 to 3 substituents, amino, hydroxy, carboxy, carbamoyl, lower alkanoyl, optionally substituted lower alkoxy (in the substituted lower alkoxy, Examples of the substituent include halogens having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc., lower alkoxycarbonyl, cycloalkyl optionally having substituents (the substituents in the substituted cycloalkyl include, for example, the number of substituents 1 to 3 halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl (in the substituted lower alkyl, Examples of the substituent include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy and the like), mono- or di-lower alkylamino, an optionally substituted heterocyclic group (the substituted heterocyclic ring) Examples of the substituent in the group include halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, cyan
  • the substituted aryl is, for example, substituted A halogen having 1 to 3 halogens, amino, hydroxy, optionally substituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc.), substituted A heterocyclic group which may have a group (the substituent in the substituted heterocyclic group includes, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, etc.)) A heterocyclic group which may have a substituent (the substituent in the substituted heterocyclic group is, for example, a halogen having 1 to 3 substituents, amino, hydroxy, a lower alkyl which may have a substituent ( Examples of the substituent in the substituted lower alkyl include a halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy and the like, and a hetero
  • halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, etc. (Xi-k) -CONR 33 R 34 ⁇ wherein R 33 and R 34 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl optionally having a substituent (as the substituent in the substituted lower alkyl,
  • R 33 and R 34 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl optionally having a substituent (as the substituent in the substituted lower alkyl,
  • halogen having 1 to 3 substituents, amino, hydroxy, carboxy, carbamoyl, optionally substituted lower alkoxy substituted lower alkoxy include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc.
  • Lower alkoxycarbonyl optionally substituted cycloalkyl (substituents in the substituted cycloalkyl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc.), mono or di Lower alkylamino, heterocyclic group and the like), cycloalkyl which may have a substituent (as the substituent in the substituted cycloalkyl, For example halogen-substituted C 1-3, amino, hydroxy and the like) or a lower alkanoyl, or R 33 and R 34 form a together with the adjacent nitrogen atom a nitrogen-containing heterocyclic group ⁇ , (Xi-l) optionally substituted lower alkylsulfonyl (substituents in the substituted lower alkylsulfonyl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, cyano, lower alkoxy, etc.), (Xi-m) tri-lower alkylsilyloxy and
  • the halogen is as defined in the above (i)
  • the lower alkyl of the lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl and lower alkylsulfonyl is as defined in the above (ii)
  • the cycloalkyl is as defined in the above ( iii) as defined above, lower alkenyl as defined above (iv), lower alkynyl as defined above (v), aryl as defined above (vi), and lower alkanoyl as defined above (vii)
  • a heterocyclic group is synonymous with said (viii)
  • the nitrogen-containing heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom is synonymous with said (ix).
  • the lower alkyl part of the mono- or di-lower alkylamino has the same meaning as in the above (ii), and the two lower alkyl parts of the di-lower alkylamino may be the same or different.
  • the lower alkyl moiety in tri-lower alkylsilyloxy has the same meaning as in the above (ii), and the three lower alkyl moieties in tri-lower alkylsilyloxy may be the same or different.
  • Substituents in the substituted nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the substituted aryl, substituted heterocyclic group and adjacent nitrogen atom are the same or different, for example, having 1 to 3 substituents, (Xii-a) halogen, (Xii-b) hydroxy, (Xii-c) cyano, (Xii-d) formyl, (Xii-e) carboxy, (Xii-f) lower alkoxycarbonyl, (Xii-g) optionally substituted lower alkyl (the substituent in the optionally substituted lower alkyl is as defined in (xi) above), (Xii-h) a lower alkoxy optionally having a substituent (the substituent in the lower alkoxy optionally having a substituent is as defined in the above (xi)), (Xii-i) an optionally substituted lower alkanoyl (the substituent in the optionally substituted lower alkanoyl has the same meaning as in
  • the substituent in the substituted nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the substituted heterocyclic group and the adjacent nitrogen atom is, for example, in addition to the above (xii-a) to (xii-o) having 1 to 3 substitutions And (xii-p), (xii-q), (xii-r) and the like described later.
  • the halogen is as defined in the above (i)
  • the lower alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl and lower alkylsulfonyl is as defined in the above (ii)
  • cycloalkyl is as defined in the above (iii) ) Is the same as (vi) above
  • lower alkanoyl is as defined above (vii)
  • the heterocyclic group is as defined above (viii) together with the adjacent nitrogen atom
  • the nitrogen-containing heterocyclic group formed is as defined in (ix) above.
  • Fluorine-substituted lower alkyl includes, for example, lower alkyl substituted with 1 to 1 substitutable number of fluorine, specifically, trifluoromethyl, (1-fluoro-1-methyl ) Ethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl and the like are preferable.
  • Examples of the substituent in the lower alkenyl which may have a substituent include halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, cyano, carboxy and the like.
  • Examples of the substituent in the lower alkynyl which may have a substituent include halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, cyano, carboxy and the like.
  • Examples of the substituent in the sulfur-containing nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent include halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, cyano, carboxy and the like.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts of compounds (I) and (II) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate and phosphate; organic acid salts such as acetate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate and lactate
  • Examples of metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; aluminum salts and zinc salts.
  • Ammonium salts include ammonium and tetramethyl.
  • Examples include salts such as ammonium, examples of organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and examples of amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid, and glutamic acid.
  • Compound (I) used in the present invention, compound (II) of the present invention, and one or more of pharmacologically acceptable salts thereof are added to cells or the like in (1) in vitro system Or (2) When administered to a living body such as a mammal, kynurenine production is suppressed in an in vitro system or living body as compared with the case where the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is not administered. That is, the compounds (I) and (II) and pharmacologically acceptable salts thereof have an action of suppressing the production of kynurenine and thus have an action of suppressing the increase of kynurenine.
  • Compounds (I) and (II) and pharmacologically acceptable salts thereof have an excellent inhibitory effect on kynurenine production, so that they are useful for, for example, prevention or treatment of diseases involving IDO and / or kynurenine. It is. Compounds (I) and (II) and their pharmacologically acceptable salts are particularly useful for diseases associated with kynurenine production, such as those associated with kynurenine production, such as increased local or systemic kynurenine levels. It is suitable as an active ingredient for a prophylactic or therapeutic agent and a kynurenine production inhibitor.
  • Treatment shall mean alleviate or cure and alleviate a symptom or disease and / or its attendant symptoms. “Prevention” also means delaying or preventing the onset of a symptom or disease and its attendant symptoms, or reducing the risk of a subject developing a symptom or disease.
  • diseases related to IDO and / or kynurenine production include cancer (tumor), immune diseases, neurodegenerative diseases, infectious diseases and the like.
  • cancer examples include cancer caused by hematopoietic tumor, multiple myeloma, breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colon cancer. , Rectal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, head and neck cancer, osteosarcoma, melanoma, cancer caused by brain tumor, and the like.
  • Compounds (I) and (II) and pharmacologically acceptable salts thereof are particularly suitable for the prevention or treatment of cancers such as gastric cancer and breast cancer.
  • neurodegenerative diseases include AIDS dementia, Alzheimer's disease, and gonorrhea.
  • infectious diseases examples include viral infections, bacterial infections, fungal infections, chlamydia infections, rickettsia infections and the like.
  • immune diseases include acquired immune deficiency syndrome (AIDS), bronchial asthma, pollinosis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, multiple sclerosis Disease, amyotrophic lateral sclerosis, graft-versus-host disease and the like.
  • Compound (I) or (II) can be produced, for example, according to the following production methods 1 to 5.
  • R 1 , R 3 , R 50 , R 51 , G 1 , G 2 and X are as defined above, and Z 1 and Z 2 are the same or different and each represents a chlorine atom, bromine atom, iodine Represents a leaving group such as an atom, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy)
  • Compound (Va-1) is obtained by reacting Compound (IIIa-1) without solvent or in a solvent inert to the reaction, 1 to 10 equivalents, preferably 1 equivalent of Compound (IV) and 1 to 100 equivalents, Preferably by reacting in the presence of 1 to 5 equivalents of a suitable base at a temperature between -10 ° C and 200 ° C, preferably at a temperature between 30 ° C and 180 ° C for 5 minutes to 72 hours. be able to.
  • solvent inert to the reaction examples include tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), Examples thereof include dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, acetonitrile and the like, and these can be used alone or in combination. Among them, DMSO or DMF is preferable.
  • Suitable bases include, for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; n-butyllithium, sec-butyllithium, tert- Organic metal bases such as butyl lithium; metal amides such as lithium diisopropylamide (LDA), lithium hexamethyldisilazane (LiHMDS); alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate Pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7-cene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] none-5-ene (DBN), N, N- Organic bases such as dimethylaminopyridine (DMAP) and N-methylmorpholine; Amberlyst A-21
  • Compound (IIIa-1) can be obtained, for example, as a commercially available product or according to a known method (for example, the method described in WO2003 / 059893).
  • Compound (IV) can be obtained, for example, as a commercial product.
  • Compound (Iaa) is obtained by reacting Compound (Va-1) in the presence of 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents of a suitable base in the absence of solvent or in a solvent inert to the reaction. Prepared by reacting an equivalent amount, preferably 1 to 4 equivalents, of compound (VI) at a temperature between ⁇ 20 ° C. and 200 ° C., preferably at a temperature between room temperature and 80 ° C., for 5 minutes to 72 hours. can do.
  • solvent inert to the reaction examples include THF, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, DMF, DMA, NMP, pyridine, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, acetonitrile, and the like. These can be used alone or in combination, and among them, THF or DMF is preferable.
  • Suitable bases include, for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; n-butyllithium, sec-butyllithium, tert- Organic metal bases such as butyl lithium; metal amides such as LDA and LiHMDS; alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate; pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, DBN, Organic bases such as DMAP, N-methylmorpholine; solid bases such as Amberlyst A-21 (Rohm and Haas), AG1-X8 (BioRad), polyvinylpyridine, morpholinomethylpolystyrene, etc. Alkali metal hydrides and metal alkoxides are preferred , Among them sodium hydride or potassium
  • Compound (VI) IV can be obtained by a known method (Journal of American Chemical Society, Vol. 111, 393 (1989)) or as a commercial product. .
  • Process 1 Compound (VIIa-1) can be produced by using compound (IIIa-1) and performing the same operation as in production method 1, step 2.
  • Process 2 Compound (Iaa) can be produced by using compound (VIIa-1) and performing the same operation as in Step 1 of Production Method 1.
  • R 1 , R 3 , R 50 , R 51 , Z 2 , G 1 , G 2 and X are as defined above, and Z 3 is a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methanesulfonyloxy , Represents a leaving group such as p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy)
  • Compound (Va-2) is obtained by reacting Compound (IIIa-2) without solvent or in a solvent inert to the reaction, 1 to 10 equivalents, preferably 1 equivalent of Compound (VIII) and 1 to 100 equivalents, Preferably by reacting in the presence of 1 to 5 equivalents of a suitable base at a temperature between ⁇ 10 ° C. and 200 ° C., preferably at a temperature between 30 ° C. and 180 ° C. for 5 minutes to 72 hours. be able to.
  • solvent inert to the reaction examples include THF, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, DMF, DMA, DMSO, NMP, pyridine, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, acetonitrile, and the like. These can be used alone or in combination, and DMSO or DMF is particularly preferable.
  • Suitable bases include, for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; n-butyllithium, sec-butyllithium, tert- Organic metal bases such as butyl lithium; metal amides such as LDA and LiHMDS; alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate; pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, DBN, Organic bases such as DMAP, N-methylmorpholine; solid bases such as Amberlyst A-21 (Rohm and Haas), AG1-X8 (BioRad), polyvinylpyridine, morpholinomethylpolystyrene, etc. Alkaline metal hydrides are preferred, especially hydrogenated sodium Umm is more preferable.
  • Compound (IIIa-2) can be obtained, for example, as a commercially available product or according to a known method (for example, the method described in US3898216).
  • Compound (VIII) can be obtained, for example, as a commercial product.
  • Compound (Iaa) is obtained by converting Compound (Va-2) from 1 to 20 equivalents in the presence of 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents of a suitable base in the absence of solvent or in a solvent inert to the reaction. Prepared by reacting an equivalent amount, preferably 1 to 4 equivalents, of compound (VI) at a temperature between ⁇ 20 ° C. and 200 ° C., preferably at a temperature between room temperature and 80 ° C., for 5 minutes to 72 hours. can do.
  • solvent inert to the reaction examples include THF, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, DMF, DMA, NMP, pyridine, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, acetonitrile, and the like. These can be used alone or in combination, and among them, THF or DMF is preferable.
  • Suitable bases include, for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; n-butyllithium, sec-butyllithium, tert- Organic metal bases such as butyl lithium; metal amides such as LDA and LiHMDS; alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate; pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, DBN, Organic bases such as DMAP, N-methylmorpholine; solid bases such as Amberlyst A-21 (Rohm and Haas), AG1-X8 (BioRad), polyvinylpyridine, morpholinomethylpolystyrene, etc. Alkali metal hydrides and metal alkoxides are preferred , Among them sodium hydride or potassium
  • Process 1 Compound (IXa-1) can be produced by using compound (IIIa-2) and performing the same operation as in step 2 of production method 3.
  • Process 2 Compound (Iaa) can be produced by using compound (IXa-1) and performing the same operation as in Step 1 of Production Method 3.
  • Process 1 Compound (IXIIa-1) can be produced by performing the same operation as in step 2 of production method 3, using compound (IIIa-3).
  • Process 2 For compound (IXIa-1), compound (IXIIa-1) is used. For example, 10 to 100% by weight of a reducing agent is added to compound (IXIIa-1) in the absence of solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • the reaction can be carried out at a temperature between ⁇ 20 ° C. and 200 ° C., preferably at a temperature between room temperature and 80 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the solvent inert to the reaction include water, acetic acid, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, methanol, ethanol, propanol, THF, dioxane, ether, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, and xylene. , DMF, DMA, NMP, pyridine and the like, and these can be used alone or in combination. Among them, water, acetic acid or a combination thereof is preferable.
  • Examples of the reducing agent include iron (0), tin (0), tin dichloride (II), tin dichloride (II) dihydrate, zinc, hydrosulfite sodium, etc. (0) is preferred.
  • Process 3 Compound (Ica) can be produced by using compound (IXIa-1) and carrying out the same operation as in Step 1 of Production Method 3.
  • the lower alkyl compound in which R 2 may have a substituent is, for example, compound (Iaa) without solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • compound (Iaa) without solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • it can be produced by reacting for 5 minutes to 72 hours.
  • alkylating agent examples include trimethylsilyldiazomethane, R 100 -Z 4 (wherein R 100 represents a lower alkyl which may have a substituent, Z 4 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, methane, Represents a leaving group such as sulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy and the like, and preferably trimethylsilyldiazomethane.
  • solvent inert to the reaction examples include methanol, ethanol, acetonitrile, THF, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, DMF, DMA, NMP, pyridine, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, and the like. These may be used alone or in combination, with methanol or acetonitrile being preferred.
  • a suitable base may be added.
  • the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and sodium carbonate Alkali metal salts such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate; organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, DBN, DMAP, N-methylmorpholine; Amberlyst A-21 (Rohm and And solid bases such as polyvinyl pyridine, morpholinomethyl polystyrene, and the like.
  • the isolation and purification of the product in the above production method can be performed by appropriately combining methods used in usual organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various chromatography and the like.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • Compounds (I) and (II) may have isomers such as stereoisomers, positional isomers, geometric isomers or optical isomers, but possible isomers and mixtures of the isomers in any ratio Are also used and encompassed by the present invention.
  • the compounds (I) and (II) can be purified as they are when they are obtained in the form of salts, and are suitable when they are obtained in the free form.
  • the compounds (I) and (II) may be dissolved or suspended, and an acid or a base may be added to form a salt.
  • the compounds (I) and (II) or pharmacologically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also used in the present invention. Are included.
  • Test Example 1 Inhibition of kynurenine production The method of Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 263, 2041-2048 (1988) was modified. RPMI 1640 (GIBCO, 11875) supplemented with 10 vol% FBS (GIBCO, 10091-148, lot.665285) was used for culturing the human gastric cancer-derived cell line KATO-III. 1 ⁇ L of a test drug DMSO solution was diluted with 199 ⁇ L of medium, and 10 ⁇ L was added to each well of a 384-well plate.
  • KATO-III suspended at 50,000 cells / mL in a medium supplemented with IFN- ⁇ (Sigma, I-3265) to 31.25 ng / mL was added to each well (2000 cells / well), 37 The cells were cultured for 96 hours in the presence of 5% CO 2 at ° C. The final concentration of DMSO was 0.1 vol% or less so as not to affect the amount of quinurein measured by this assay alone. After this culture, 10 ⁇ L of 30 w / v% trichloroacetic acid aqueous solution was added to each well and incubated at 65 ° C. for 30 minutes.
  • This plate was subjected to centrifugation at 2500 ⁇ g for 5 minutes, and then 15 ⁇ L of the supernatant was collected in another 384 well plate. 15 ⁇ L of 2 w / v% p-dimethylaminobenzaldehyde acetic acid solution was added to the collected supernatant and incubated at 65 ° C. for 20 minutes, and then the absorbance at 480 nm was measured.
  • the inhibition rate was measured in the presence of various concentrations of drug, and the IC 50 value was calculated as the concentration giving an inhibition rate of 50%.
  • KATO-III cells are treated with IFN- ⁇ to induce IDO expression, and quinurein in the medium is quantified. It is known that the concentration of quinurein in the medium increases in proportion to the intracellular IDO enzyme activity (eg, J. Biol. Chem., 263, 2041-2048). Page (1988)).
  • the compound in the present invention showed an inhibitory effect on kynurenine production. It is known that kynurenine production is suppressed by IDO inhibitors. (For example, Journal of Clinical Investigation (J Clin Invest.), Vol. 117, No. 5, pp. 1147-1154 (1988)). From this, it is presumed that compound (I) also has an action of inhibiting IDO.
  • compounds showing kynurenine production inhibitory action and / or IDO inhibitory action are known to be useful as antitumor agents, anti-AIDS agents, anti-AIDS dementia agents, anti-Alzheimer's disease agents, antidepressants, etc.
  • J Clin Invest. Journal of Clinical Investment (J Clin Invest.), 117, 1147-1154 (2007), Journal of Virology (81), 11593-11603 (2007) Neuropathology and Applied Neuro Biology (Neuropathol Appl Neurobiol.), 31, 395-404 (2005), Neuroscience Lett., 187, 9-12 (1995) Neuropsychopharmacology, 33, pp. 2341-2351 (2008)). It is also known to exhibit an immunostimulatory effect (for example, Nature Immunology (Nat.
  • the compound (I) in the present invention can be expected as an antitumor agent, anti-AIDS agent, anti-AIDS dementia agent, anti-Alzheimer's disease agent, antidepressant, immunostimulant and the like.
  • Test example 2 Anti-tumor effect BALB / c mice (male, supplied by Claire Japan) were purchased at 5 weeks of age, and after quarantine and habituation, weight gain was steady and no abnormal appearance was observed. The study started at 6 weeks of age. Each animal is housed in a plastic gauge in a breeding room with a room temperature of 19-25 ° C, a humidity of 30-70%, and a 12-hour light (7 am-7pm). Breeding freely.
  • mice 1 ⁇ 10 6 mouse mammary cancer cells 4T1 suspended in 100 ⁇ L of phosphate buffered saline (PBS) is subcutaneously placed in the shaved area of a BALB / c mouse that had been shaved on the day before the test. Transplantation was performed by injection. When the tumor volume reached 30-80 mm 3 , grouping was performed so that the average tumor volume of each group was uniform.
  • the test compound was suspended in 0.5% (w / v) methylcellulose 400 cP (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and orally administered once or twice a day to the grouped mice.
  • the measurement of the tumor volume was calculated using (a ⁇ b 2 ) / 2 (a: tumor major axis, b: tumor minor axis). Twice a week or three times a week the tumor volume (V) was measured to calculate the divided by the tumor volume of first day of administration (V 0) as a tumor growth rate (V / V 0). The divided by the V / V 0 of the test compound treated group at V / V 0 in the control group was determined antitumor effect was calculated as T / C (treated group / control group). Statistical processing was performed using the student's T-test on the tumor volume of the control group and the tumor volume of the treatment group, and a p value of ⁇ 0.05 was considered significant. The results are shown in Tables 7 and 8 below.
  • compositions of the present invention can be used as they are or in various pharmaceutical forms depending on their pharmacological action, administration purpose and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is usually prepared by uniformly mixing an effective amount of compounds (I) and (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmacologically acceptable carrier.
  • a pharmacologically acceptable carrier can be manufactured.
  • the carrier can take a wide variety of forms depending on the form of preparation preferred for administration.
  • These pharmaceutical compositions are preferably in unit dosage forms suitable for oral or parenteral administration such as injection.
  • excipients such as lactose and mannitol
  • disintegrants such as starch
  • lubricants such as magnesium stearate
  • binders such as polyvinyl alcohol and hydroxypropyl cellulose
  • sucrose fatty acid esters and sorbit fatty acids Surfactants such as esters can be used in a conventional manner. Tablets containing 1 to 200 mg of active ingredient per tablet are preferred.
  • water In preparation of injections, water, physiological saline; vegetable oils such as olive oil and peanut oil; solvents such as ethyl oleate and propylene glycol; solubilizers such as sodium benzoate, sodium salicylate and urethane; Isotonizing agents; preservatives such as phenol, cresol, p-hydroxybenzoic acid ester and chlorobutanol; antioxidants such as ascorbic acid and sodium pyrosulfite can be used in a conventional manner.
  • vegetable oils such as olive oil and peanut oil
  • solvents such as ethyl oleate and propylene glycol
  • solubilizers such as sodium benzoate, sodium salicylate and urethane
  • Isotonizing agents preservatives such as phenol, cresol, p-hydroxybenzoic acid ester and chlorobutanol
  • antioxidants such as ascorbic acid and sodium pyrosulfite
  • Compounds (I) and (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally (eg, injections, etc.), and the effective dose and the number of administrations are as follows: Although it depends on the age, weight, symptoms, etc. of the patient, it is usually preferable to administer 0.01-100 mg / kg per day.
  • the subject to be administered with the compounds (I) and (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferably a patient with a disease related to kynurenine production as described above.
  • a disease related to kynurenine production as described above.
  • patients with cancer (tumor), neurodegenerative diseases, infectious diseases, immune diseases and the like are preferable, and patients with cancer (tumor) and the like are more preferable.
  • Patients with these diseases can be selected by known diagnostic methods.
  • the compound in order to prevent the onset of the disease, the compound can be administered to a mammal that is likely to develop the disease.
  • Compounds (I) and (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a composition containing the same is used in humans, non-human mammals (eg, mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats) , Dogs, pigs, cows, horses, sheep, monkeys, etc.) orally or parenterally.
  • non-human mammals eg, mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats
  • reaction solution was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the mixture was dissolved in dimethyl sulfoxide (7.0 mL), and 2-chlorobenzenesulfonamide (455 mg, 2.37 mmol) and potassium carbonate (328 mg, 2.37 mmol) were added at room temperature. This was stirred at 150 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, 1% aqueous acetic acid solution (1.0 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • the mixture was dissolved in dimethyl sulfoxide (3.0 mL), and 2-chlorobenzenesulfonamide (91.3 mg, 0.477 mmol) and potassium carbonate (65.9 mg, 0.477 mmol) were added at room temperature. This was stirred at 150 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, 1% aqueous acetic acid solution (1.0 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • the mixture was dissolved in dimethyl sulfoxide (3.0 mL), and 2-chlorobenzenesulfonamide (78.6 mg, 0.410 mmol) and potassium carbonate (56.7 mg, 0.410 mmol) were added at room temperature. This was stirred at 150 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, 1% aqueous acetic acid solution (1.0 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • N, N-dimethylformamide (0.8 mL), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (24.0 mg, 0.124 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (4.3 mg, 0.031 mmol), N, N, -dimethylaminopyridine (3.8 mg, 0.031 mmol) and morpholine (0.0324 mL, 0.371 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18.7 hours.
  • reaction mixture was allowed to cool to room temperature, 1% aqueous acetic acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • ESIMS m / z 570 (M + H) + ; 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 , ⁇ ): 2.64 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.17 ( s, 2H), 6.79 (br s, 1H), 7.45-7.78 (m, 8H).
  • reaction mixture was allowed to cool to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N- [3- (Benzylsulfonyl) quinoxalin-2-yl] -2-chlorobenzenesulfonamide (Compound 222)
  • N- [3- (Benzylsulfinyl) quinoxalin-2-yl] -2-chlorobenzenesulfonamide (Compound 223)
  • Ethyl 2- [3- (2-chlorophenylsulfonamido) quinoxalin-2-yloxy] propanate (Compound 238) According to Example 90, 60% sodium hydride (oily) (23.0 mg, 0.564 mmol), tetrahydrofuran (2.5 mL), ethyl 2-hydroxypropanoate (0.048 mL, 0.42 mmol), 2-chloro-N- ( 3-Chloroquinoxalin-2-yl) benzenesulfonamide (Compound AD) (50.0 mg, 0.141 mmol) was reacted by stirring at 50 ° C.
  • 60% sodium hydride (oily) 23.0 mg, 0.564 mmol
  • tetrahydrofuran 2.5 mL
  • ethyl 2-hydroxypropanoate 0.048 mL, 0.42 mmol
  • reaction solution was neutralized by adding a 2.00 mol / L hydrochloric acid aqueous solution to stop the reaction, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N- ⁇ 3- [2,2,2-trifluoro-1- (piperidin-4-yl) ethoxy] quinoxalin-2-yl ⁇ propane-1-sulfonamide (Compound 327) Process 1 According to Example 8, using compound AH (1.00 g, 3.50 mmol) and compound EAB (1.33 mg, 4.20 mmol), N- ⁇ 3- [2,2,2-trifluoro-1- (1- Benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl) ethoxy] quinoxalin-2-yl ⁇ propane-1-sulfonamide (1.88 g, 95% yield) was obtained.
  • Process 3 3- [2,2,2-trifluoro-1- (pyridin-3-yl) ethoxy] pyrido [3,4-b] pyrazin-2-amine (100 mg, 0.310 mmol) obtained in Step 2 was Dissolved in THF (2.50 mL), added propane-1-sulfonyl chloride (0.094 mL, 0.840 mmol) and 60% sodium hydride (oil) (23.0 mg, 0.560 mmol), and stirred with heating at 80 ° C. for 4 hours. . Water was added to the resulting reaction mixture to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.

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Abstract

　式（I）（式中、R50およびR51は、同一または異なって水素原子等を表し、G1およびG2は、同一または異なって窒素原子等を表し、Xは式(III) (式中、m1およびm2は同一または異なって、0または1の整数を表し、Yは酸素原子等を表し、R6およびR7は、同一または異なって、水素原子等を表す)を表し、R1は置換基を有していてもよい低級アルキル等を表し、R2は水素原子等を表し、R3は、置換基を有していてもよい低級アルキル等を表す）で表される含窒素複素環化合物を含有するキヌレニン産生抑制剤等を提供する。

Description

キヌレニン産生抑制剤
　本発明は、キヌレニン産生抑制剤およびキヌレニン産生抑制作用を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等に関する。
　癌細胞は腫瘍関連抗原を過剰に発現している。宿主免疫系はこの腫瘍関連抗原に応答し、細胞性免疫による腫瘍の排除に働いていると考えられている。しかしながら腫瘍等の微小環境あるいは全身で様々な免疫回避機構が存在し、宿主が腫瘍の排除に失敗した場合は、腫瘍が増大する。
　最近、トリプトファンの代謝酵素であるインドールアミン2, 3-ジオキシゲナーゼ(IDO)がT細胞およびNK細胞の増殖を抑制し、また、制御性T細胞を活性化することによって、宿主の免疫を低下させることが報告されている。IDOは腫瘍組織で発現が亢進しており、IFN-γ刺激により癌細胞および樹状細胞でその発現が誘導される（例えば、ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J. Clin. Invest.）、117巻、5号、1147～1154頁（2007年））。ヒトでは必須アミノ酸であるトリプトファンの90%が、IDOをその経路の開始段階に含むキヌレニン経路で代謝され、キヌレニン、さらに3OH－キヌレニン、キノリン酸等に変換される。IDOの活性化は局所あるいは全身のトリプトファン濃度を低下させ、キヌレニン濃度を上昇させ、キヌレニンを含むトリプトファン代謝物はT細胞死およびNK細胞死を誘導する（例えば、ザ・ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン(J. Exp. Med.)、196巻、4号、447～457頁(2002年)）。また、トリプトファン代謝はCD4陽性CD25陰性T細胞を制御性T細胞に変換させる（例えば、ブラッド(Blood)、109巻、7号、2871～2877頁(2007年)）。INF-γによってIDOの発現が誘導された樹状細胞の培養上清中ではトリプトファン濃度が低下し、キヌレニン濃度が上昇し、これにT細胞を共培養させると未刺激の樹状細胞共存下に比べてT細胞の増殖が抑制される（例えば、ザ・ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン(J. Exp. Med.)、196巻、4号、447～457頁(2002年)）。
　以上のことから、IDOの発現が亢進した腫瘍環境ではトリプトファン代謝によるキヌレニンの上昇により、抗腫瘍エフェクター細胞が抑制され、このことが腫瘍の免疫回避のメカニズムのひとつと考えられている（例えば、ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J Clin Invest.）、117巻、5号、1147～1154頁（2007年））。
　結腸直腸癌および前立腺癌では腫瘍組織におけるIDOの発現亢進が報告されている（例えば、クリニカル・キャンサー・リサーチ(Clin. Cancer. Res.)、12巻、4号、1144～1151頁 (2006年)、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー(Eur. J. Cancer)、44巻、15号、2266～2275頁(2008年)）。急性骨髄性白血病細胞ではIDOが恒常的に発現している（例えば、リューケミア（Leukemia）、21巻、353-355頁（2007年））。子宮内膜癌、メラノーマ、および卵巣癌ではIDOの発現亢進した患者の予後が不良であることが報告されている（例えば、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(Br. J. Cancer.) 、95巻、11号、1555～1561頁(2006年)、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション(J. Clin. Invest.）、114巻、2号、280～290頁(2004年)、クリニカル・キャンサー・リサーチ(Clin. Cancer Res.)、11巻、16号、6030～6039頁(2005年））。成人T細胞白血病リンパ腫、および急性骨髄性白血病では血中のキヌレニン／トリプトファン比が上昇している（例えば、リューケミア・リサーチ(Leuk. Res.)、33巻、1号、39～45頁(2009年）、リューケミア・リサーチ (Leuk. Res.)、 33巻、3号、490～494頁(2009年))。メラノーマでは血中のキヌレニン／トリプトファン比が上昇している患者の予後が悪いことが報告されている（例えば、ダーマトロジー(Dermatology)、214巻、1号、8～14頁(2007年））。以上のように多くの固形癌、および血液癌でIDOおよび／またはキヌレニンが関与していることが考えられている。
　トリプトファン誘導体である1-メチルトリプトファン(1-MT)はトリプトファンと拮抗しキヌレニン産生を抑制する（例えば、キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)、67巻、2号、792～800頁(2007年））。1-MTはIDOを発現した癌細胞および樹状細胞共存下で抑制されたT細胞増殖の抑制を解除する（例えば、キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)、67巻、2号、792～800頁(2007年））。また、1-MTは同種妊娠マウスにおける主要組織適合複合体（MHC）拘束性の拒絶を誘導する（例えば、ネーチャー・イムノロジー(Nat. Immunol.)、2巻、1号、64～68頁(2001年)）。これらの結果はIDO阻害によりキヌレニンの産生が抑制され、免疫が誘導されたことを示唆している。
　1-MTはマウスメラノーマ細胞を用いた担がんマウスにおいて抗腫瘍効果を示す。この効果は免疫不全マウスで消失する（例えば、キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)、67巻、2号、792～800頁(2007年））。これらの結果は1-MTによる抗腫瘍効果がIDO阻害を介したキヌレニンの産生抑制作用による免疫賦活に基づいていることを示唆している。
　一方、HIV陽性患者PBMCのIDO発現とウィルス量が相関する(例えば、ブラッド(Blood)、109巻、3351-3359頁(2007年))ことが報告されている。また、C型慢性肝炎患者の肝臓ではIDO mRNAが上昇し、血清中のキヌレニン／トリプトファン比が上昇している(例えば、ザ・ジャーナル・オブ・ヴィロロジー(J Virol.)、81巻、7号、3662-3666頁(2007年) )ことも報告されている。
　以上のようにIDO阻害剤および／またはキヌレニン産生抑制剤は癌、AIDS、AIDS認知症、アルツハイマー病、うつ、感染症および免疫疾患等のキヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療剤として有望であると考えられる。
　一方、エンドセリン拮抗作用を有するピラジン誘導体が知られている（特許文献１および非特許文献１参照）。
　ケモカインが関与する疾患の治療剤としてN-ピラジニル-2-チオフェンスルホンアミド誘導体（特許文献２参照）、N-ピラジニルベンゼンスルホンアミド誘導体（特許文献３参照）、N-(2-キノキサニル)ベンゼンスルホンアミド誘導体（特許文献４参照）等が知られている。ケモカイン受容体拮抗剤としてN-ピラジニルベンゼンスルホンアミド誘導体、N-(2-キノキサリニル)ベンゼンスルホンアミド誘導体（特許文献５および６参照）、ピリドピラジン-2-オン-3-イルメタンスルホンアミド誘導体（特許文献７参照）等が知られている。サイモス・アンド・アクチベーション－レギュレーテッド・ケモカイン（thymus and activation-regulated chemokine (TARC;CC chemokine ligand 17 (CCL17))）および／またはマクロファージ－ディライブド・ケモカイン（macrophage-derived chemokine (MDC;CC chemokine ligand 22 (CCL22))）の機能調節剤として、N-ピラジニルベンゼンスルホンアミド誘導体、N-(2-ピリドピラジニル)ベンゼンスルホンアミド誘導体（特許文献８参照）等が知られている。
　ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）阻害活性を有するN-(2-キノキサニル)ベンゼンスルホンアミド誘導体（特許文献９および１０参照）等が知られている。
特表平9-510987号公報 国際公開第03/051870号パンフレット 国際公開第03/059893号パンフレット 国際公開第05/021513号パンフレット 国際公開第04/007472号パンフレット 国際公開第05/023771号パンフレット 国際公開第97/032858号パンフレット 特開2006-137723号公報 国際公開第07/044729号パンフレット 国際公開第07/023186号パンフレット
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、1997年、40巻、p.996
　本発明は、キヌレニン産生抑制剤およびキヌレニン産生抑制作用を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等を提供することを目的とする。
　本発明は、以下の（1）～（41）に関する。
（1）　式(I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
｛式中、R50およびR51は、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、またはハロゲンを表すか、または、R50およびR51が、それぞれが隣接する炭素原子２つと一緒になって、ベンゼン環、ナフタレン環、またはピリジン環から選ばれる環A（該環Aは、１から置換可能な数の置換基を有していてもよく、該置換基は、同一または異なって、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよい低級アルコキシである）を形成し、
　G1およびG2は、同一または異なって、窒素原子、またはCHを表し（但し、G1およびG2は、同時にCHを表さない）、
　Xは、式(III)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、m1およびm2は、同一または異なって0または1の整数を表し、
Yは、酸素原子、-S(O)m3-（式中、m3は0～2の整数を表す）、または-NR8-（式中、R8は水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、
　R6およびR7は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または、-CONR12R13（式中、R12およびR13は、同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR12およびR13が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）を表す］を表し、
　R1は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、または-NR24R25(式中、R24およびR25は、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、または置換基を有していてもよいシクロアルキルを表す）を表し、
　R2は、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、または、R1およびR2が隣接する硫黄原子および窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含硫黄含窒素複素環基を形成し、
　R3は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または-CONR28R29(式中、R28およびR29は、同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR28およびR29が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）を表す｝で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキヌレニン産生抑制剤。
(2)　G1およびG2が窒素原子である(1)記載のキヌレニン産生抑制剤。
(3)　R2が水素原子である(1)または(2)記載のキヌレニン産生抑制剤。
(4)　m1およびm2が1であり、Yが酸素原子である(1)～(3)のいずれかに記載のキヌレニン産生抑制剤。
(5)　R6またはR7のいずれか一方が水素原子である(1)～(4)のいずれかに記載のキヌレニン産生抑制剤。
(6)　R6が置換基を有していてもよい低級アルキルである(1)～(4)のいずれかに記載のキヌレニン産生抑制剤。
(7)　R1が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい複素環基である(1)～(6)のいずれかに記載のキヌレニン産生抑制剤。
(8)　R3が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい複素環基である(1)～(7)のいずれかに記載のキヌレニン産生抑制剤。
(9)　式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
｛式中、環A1はベンゼン環、ナフタレン環、またはピリジン環を表し（該環A1は、１から置換可能な数の置換基を有していてもよく、該置換基は、同一または異なって、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよい低級アルコキシである）、XAは、式(IV)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、m1Aおよびm2Aは、同一または異なって0または1の整数を表し、
　ＹAは、酸素原子、-S(O)m3A-（式中、m3Aは0～2の整数を表す）、または-NR8A-（式中、R8Aは水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、
　R 6AおよびR7Aは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または、-CONR12AR13A（式中、R12AおよびR13Aは、同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR12AおよびR13Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）を表す］を表し、
　R1Aは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、または-NR24AR25A(式中、R24AおよびR25Aは、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、または置換基を有していてもよいシクロアルキルを表す）を表し、
　R2Aは、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、または、R1AおよびR2Aが隣接する硫黄原子および窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含硫黄含窒素複素環基を形成し、
　R3Aは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または-CONR28AR29A (式中、R28AおよびR29Aは、同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR28AおよびR29Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）を表す｝で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(10)　R1Aが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、または-NR24AAR25AA (式中、R24AAおよびR25AAは、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、または置換基を有していてもよい低級アルキニルを表す）である(9)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(11)　R1Aが、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい複素環基である(9)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(12)　環A1が、ベンゼン環またはピリジン環である(9)～(11)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(13)　m1Aが１である(9)～(12)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(14)　ＹAが酸素原子である(13)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(15)　m2Aが１である(9)～(14)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(16)　R7Aが水素原子である(15)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(17)　R6Aが、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または、-CONR12AR13A（式中、R12AおよびR13Aは、それぞれ前記と同義である）である(15)または(16)に記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(18)　R6Aが、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよい複素環基である(15)または(16)に記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(19)　R6Aが、フッ素置換低級アルキルである(15)または(16)に記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(20)　R6Aが、トリフルオロメチルである(15)または(16)に記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(21)　R3Aが、置換基を有していてもよい低級アルキルである(9)～(20)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(22)　R3Aが、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または-CONR28AR29A(式中、R28AおよびR29Aは、それぞれ前記と同義である)である(9)～(20)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(23)　R3Aが、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい複素環基である(9)～(20)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(24)　R2Aが水素原子である(9)～(23)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(25)　(9)～(24)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(26)　(9)～(24)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキヌレニン産生抑制剤。
(27)　(9)～(24)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むキヌレニン産生抑制方法。
(28)　キヌレニン産生抑制剤の製造のための(9)～(24)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(29)　キヌレニン産生抑制に使用するための(9)～(24)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(30)　(1)～(8)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療剤。
(31)　(9)～(24)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療剤。
(32)　キヌレニン産生に関わる疾患が癌である(30)または(31)に記載の予防または治療剤。
(33)　(1)～(8)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療方法。
(34)　(9)～(24)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療方法。
(35)　キヌレニン産生に関わる疾患が癌である(33)または(34)に記載の予防または治療方法。
(36)　キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療剤の製造のための(1)～(8)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(37)　キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療剤の製造のための(9)～(24)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(38)　キヌレニン産生に関わる疾患が癌である、(36)または(37)に記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(39)　キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療に使用するための(1)～(8)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(40)　キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療に使用するための(9)～(24)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(41)　キヌレニン産生に関わる疾患が癌である、(39)または(40)に記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
　本発明により、キヌレニン産生抑制剤およびキヌレニン産生抑制作用を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等が提供される。
　以下、上記式（I）および（II）で表される化合物を、それぞれ、化合物（I）および化合物（II）という。他の式番号の化合物についても同様である。
　式（I）および（II）の各基およびその置換基の定義において、
（i）ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。好ましいハロゲンとして、フッ素原子、塩素原子等が挙げられる。
（ii）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素数1～10の直鎖状または分枝鎖状のアルキルが挙げられ、より具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数1～4の直鎖状または分枝鎖状のアルキル等が挙げられ、中でも好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が挙げられる。
（iii）シクロアルキルとしては、例えば炭素数3～10のシクロアルキルが挙げられ、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数3～6のシクロアルキル等が挙げられ、中でも好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
　なおシクロアルキルは、例えばアリールと縮合したシクロアルキルであってもよい。より具体的には、テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
（iv）低級アルケニルとしては、例えば炭素数2～10の直鎖状または分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-デセニル、9-デセニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数2～3の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル等が挙げられ、中でも好ましくは、アリル等が挙げられる。
（v）低級アルキニルとしては、例えば炭素数2～10の直鎖状または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、5-ヘキシニル、9-デシニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数2～3の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル等が挙げられ、中でも好ましくは、2-プロピニル等が挙げられる。
（vi）アリールとしては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性のアリールが挙げられ、より具体的には、環構成炭素原子数が6から14のアリール、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数6～10のアリール等が挙げられ、中でも好ましくは、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
（vii）低級アルカノイルとしては、例えば炭素数1～8の直鎖または分枝鎖状の低級アルカノイルが挙げられ、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等が挙げられる。好ましくは、炭素数1～3の直鎖状または分枝鎖状の低級アルカノイル等が挙げられ、中でも好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル等が挙げられる。
（viii）複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂肪族複素環基等が挙げられる。
　該芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３～８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジル-1-オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル等が挙げられる。好ましくは、少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、５員または６員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、中でも好ましくは、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリジル-1-オキシド、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル等が挙げられる。
　該脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３～８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮環性脂肪族複素環基等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、キヌクリジニル、アゼパニル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジル、１，２－ジヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジ　　ニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキサニル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル-１，１-ジオキシド、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル-１-オキシド、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、２Ｈ－オキサゾリル、２Ｈ－チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル等が挙げられる。好ましくは、窒素原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、１個の硫黄原子を含む６員の単環性脂肪族複素環基、５～６員の環が縮合した二環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮環性脂肪族複素環基等が挙げられ、中でも好ましくは、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、モルホリノ、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル－１，１－ジオキシド、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル-１-オキシド、テトラヒドロフラニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、キヌクリジニル、チオクロマニル、１，３－ジオキサニル、１，２－ジヒドロピリジル等が挙げられる。
（ix）隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３～８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、２Ｈ－オキサゾリル、チオキサゾリジニル、２Ｈ－チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル等が挙げられる。好ましくは、少なくとも１つの窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基が挙げられ、中でも好ましくは、モルホリノである。
（x）隣接する硫黄原子および窒素原子と一緒になって形成される含硫黄含窒素複素環基としては、例えば少なくとも１個の硫黄原子、および少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３～８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の硫黄原子、および少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的には1,1-ジオキソイソチアゾリジニル等が挙げられる。
（xi）置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、および置換基を有していてもよい低級アルカノイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1～置換可能な数の、好ましくは1～3の、
（xi-a）ハロゲン、
（xi-b）ヒドロキシ、
（xi-c）シアノ、
（xi-d）カルボキシ、
（xi-e）置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル（該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基としては、例えば、置換数１～3のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール（該置換アリールにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる）
（xi-f）置換基を有していてもよいシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる）、
（xi-g）置換基を有していてもよい低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、
（xi-h）置換基を有していてもよいアリール（該置換アリールにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる）、
（xi-i）置換基を有していてもよい複素環基｛該置換複素環基における置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）等が挙げられる）、置換基を有していてもよいアリール（該置換アリールにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換基を有していてもよい複素環基（該置換複素環基における置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる｝、
（xi-j）-NR31R32｛式中、R31およびR32は、同一または異なって水素原子、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）等が挙げられる）、モノまたはジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい複素環基（該置換複素環基における置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換基を有していてもよいアリール（該置換アリールにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる）、置換基を有していてもよいシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ等が挙げられる）、置換基を有していてもよいアリール（該置換アリールにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、置換基を有していてもよい複素環基（該置換複素環基における置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる）、置換基を有していてもよい複素環基（該置換複素環基における置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、置換基を有していてもよい複素環基（該置換複素環基における置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる）を表す｝、
（xi-k）-CONR33R34｛式中、R33およびR34は、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、モノまたはジ低級アルキルアミノ、複素環基等が挙げられる）、置換基を有していてもよいシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ等が挙げられる）または低級アルカノイルを表すか、またはR33およびR34が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成する｝、
（xi-l）置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ等が挙げられる）、
（xi-m）トリ低級アルキルシリルオキシ等が挙げられる。
　前記（xi）において、ハロゲンは前記（i）と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記（ii）と同義であり、シクロアルキルは前記（iii）と同義であり、低級アルケニルは前記（iv）と同義であり、低級アルキニルは前記（v）と同義であり、アリールは前記（vi）と同義であり、低級アルカノイルは前記（vii）と同義であり、複素環基は前記（viii）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基は前記（ix）と同義である。
　モノまたはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記（ii）と同義であり、ジ低級アルキルアミノの2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
　トリ低級アルキルシリルオキシにおける低級アルキル部分は前記（ii）と同義であり、トリ低級アルキルシリルオキシの3つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
（xii）置換アリール、置換複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1～3の、
（xii-a）ハロゲン、
（xii-b）ヒドロキシ、
（xii-c）シアノ、
（xii-d）ホルミル、
（xii-e）カルボキシ、
（xii-f）低級アルコキシカルボニル、
（xii-g）置換基を有していてもよい低級アルキル（該置換基を有していてもよい低級アルキルにおける置換基は、前記（xi）と同義である）、
（xii-h）置換基を有していてもよい低級アルコキシ（該置換基を有していてもよい低級アルコキシにおける置換基は、前記（xi）と同義である）、
（xii-i）置換基を有していてもよい低級アルカノイル（該置換基を有していてもよい低級アルカノイルにおける置換基は、前記（xi）と同義である）、
（xii-j）置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル（該置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルにおける置換基は、前記（xi）と同義である）、
（xii-k）置換基を有していてもよいアリール（該置換基を有していてもよいアリールにおける置換基は、前記（xi）と同義である）、
（xii-l）置換基を有していてもよい複素環基（該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1～3のハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数1～3のヒドロキシ等が挙げられる）、置換基を有していてもよい低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば置換数1～3のヒドロキシ等が挙げられる）等が挙げられる）、
（xii-m）NR35R36｛式中、R35およびR36は、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（xi）と同義である）、置換基を有していてもよい低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記（xi）と同義である）、または置換基を有していてもよいアリール（該置換アリールにおける置換基は、前記置換複素環基（xii-l）における置換基と同義である）を表す｝、
（xii-n）-CONR37R38｛式中、R37およびR38は、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（xi）と同義である）または置換基を有していてもよいアリール（該置換アリールにおける置換基は、前記置換複素環基（xii-l）における置換基と同義である）を表すか、またはR37およびR38が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換含窒素複素環基における置換基は、前記置換複素環基（xii-l）における置換基と同義である）を形成する｝、
（xii-o）置換基を有していてもよいシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記（xi）と同義である）等が挙げられる。
　置換複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換含窒素複素環基における置換基は、例えば、置換数1～3の前記（xii-a）～（xii-o）に加え、後記（xii-p）、（xii-q）、（xii-r）等が挙げられる。
（xii-p）オキソ、
（xii-q）-O(CR39R40)nO-（式中、R39およびR40は、同一または異なって水素原子、低級アルキル等を表し、nは１～3を表し、末端の2つの酸素原子は、置換複素環基または隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換含窒素複素環基上の同一炭素原子上で結合する）
（xii-r）置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル（該置換シクロアルキルカルボニルにおける置換基としては、例えば置換数1～3のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ等が挙げられる）
　前記（xii）において、ハロゲンは前記（i）と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記（ii）と同義であり、シクロアルキルは前記（iii）と同義であり、アリールは前記（vi）と同義であり、低級アルカノイルは前記（vii）と同義であり、複素環基は前記（viii）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基は前記（ix）と同義である。
（xiii）フッ素置換低級アルキルとしては、例えば、置換数1～置換可能な数のフッ素で置換された低級アルキル等が挙げられ、具体的には、トリフルオロメチル、（1-フルオロ-1-メチル）エチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル等が好ましい。
（xiv）置換基を有していてもよい低級アルケニルにおける置換基としては、例えば、置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ等が挙げられる。
（xv）置換基を有していてもよい低級アルキニルにおける置換基としては、例えば、置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ等が挙げられる。
（xvi）置換基を有していてもよい含硫黄含窒素複素環基における置換基としては、例えば、置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシ等が挙げられる。
　化合物（I）および（II）の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。
　本発明で使用される化合物（I）および本発明の化合物（II）、並びにそれらの薬理学的に許容される塩の１種以上を、（１）in vitroの系において細胞等に添加した場合、または（２）哺乳類等の生体に投与すると、該化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与しない場合と比較して、in vitroの系または生体においてキヌレニン産生が抑制される。すなわち化合物（I）および（II）、並びにそれらの薬理学的に許容される塩は、キヌレニンの産生を抑制する作用を有し、従ってキヌレニンの上昇を抑制する作用を有する。化合物（I）および（II）、並びにそれらの薬理学的に許容される塩は、優れたキヌレニン産生抑制作用を有することから、例えば、IDOおよび/またはキヌレニンが関与する疾患の予防または治療に有用である。化合物（I）および（II）、並びにそれらの薬理学的に許容される塩は、特に、キヌレニン産生に関わる疾患、例えば、局所または全身のキヌレニン量が上昇するような、キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療剤、およびキヌレニン産生抑制剤の有効成分として好適なものである。
　「治療」とは、症状または疾病および／またはその付随する症候を緩和し、または治癒すること、および緩和することを意味するものとする。また、「予防」とは、症状または疾病およびその付随する症候の発症を遅延し、または防止すること、または、対象が症状若しくは疾病を発症するリスクを低減することを意味する。
　IDOおよび/またはキヌレニン産生に関わる疾患としては、例えば癌（腫瘍）、免疫性疾患、神経変性疾患、感染症等が挙げられる。
　癌としては、例えば造血器腫瘍による癌、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍による癌等が挙げられる。化合物（I）および（II）、並びにそれらの薬理学的に許容される塩は、中でも、胃癌、乳癌等の癌の予防または治療に好適である。
　神経変性疾患としては、例えばAIDS認知症、アルツハイマー病、欝病等が挙げられる。
　感染症としては、例えばウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、クラミジア感染症、リケッチア感染症等が挙げられる。
　免疫性疾患（免疫疾患）としては、例えば、後天性免疫不全症候群（AIDS）、気管支喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、移植片対宿主病等が挙げられる。
　上記化合物（I）、および（II）並びにそれらの薬理学的に許容される塩は、中でも、癌（腫瘍）等の予防または治療剤の有効成分として特に好適である。
　次に化合物（I）および（II）の製造法について説明する。
　また、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版（Protective Groups in Organic Synthesis third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年））等を用いることにより、目的化合物を得ることができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
　化合物（I）または（II）は、例えば以下の製造法1～5に従い製造することができる。
製造法1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、R1、R3、R50、R51、G1、G2およびX はそれぞれ前記と同義であり、Z1 およびZ2は、それぞれ同一または異なって塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す）
工程1
　化合物(Va-1)は、化合物(IIIa-1)を、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒中、1～10 当量、好ましくは１当量の化合物(IV)と、1～100当量、好ましくは1～5当量の適当な塩基の存在下、-10℃～200℃ の間の温度で、好ましくは30℃～180℃ の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　反応に不活性な溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチルピロリドン(NMP)、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができ、中でもDMSOまたはDMFが好ましい。
　適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド；n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属塩基；リチウムジイソプロピルアミド(LDA) 、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)等の金属アミド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデ-7-セン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノネ-5-エン(DBN) 、N,N-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、N-メチルモルホリン等の有機塩基；アンバーリストA-21(ロームアンドハース社製）、AG1-X8（バイオラッド社製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固体塩基等が挙げられ、中でも、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属塩が好ましく、中でも水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムがより好ましい。
　化合物(IIIa-1)は、例えば市販品として、または公知の方法（例えば、WO2003/059893記載の方法）に従って得ることができる。
　化合物(IV)は、例えば市販品として得ることができる。
工程2
　化合物(Iaa)は、化合物(Va-1)を、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒中、1～100当量の、好ましくは1～10当量の適当な塩基の存在下、1～20当量の、好ましくは1～4当量の化合物(VI)と、-20℃～200℃の間の温度で、好ましくは室温～80℃の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　反応に不活性な溶媒としては、例えばTHF、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができ、中でもTHFまたはDMFが好ましい。
　適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　tert‐ブトキシド等の金属アルコキシド；n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属塩基；LDA、LiHMDS等の金属アミド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DMAP、N-メチルモルホリン等の有機塩基；アンバーリストA-21(ロームアンドハース社製）、AG1-X8(バイオラッド社製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固体塩基等が挙げられ、中でも、アルカリ金属水素化物、金属アルコキシドが好ましく、中でも水素化ナトリウムまたはカリウムtert-ブトキシドがより好ましい。
　化合物(VI) は、公知の方法（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Journal of the American Chemical Society）、第111巻、393頁(1989年））により、または、市販品として得ることができる。
製造法2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、R1、R3、R50、R51、Z1、Z2、G1、G2およびX はそれぞれ前記と同義である）
工程1
　化合物(VIIa-1)は、化合物(IIIa-1)を用い、製造法1の工程2と同様の操作を行うことにより製造することができる。
工程2
　化合物(Iaa)は、化合物(VIIa-1)を用い、製造法1の工程1と同様の操作を行うことにより製造することができる。
製造法3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、R1、R3、R50、R51、Z2、G1、G2およびXはそれぞれ前記と同義であり、Z3は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す）
工程1
　化合物(Va-2)は、化合物(IIIa-2)を、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒中、1～10 当量、好ましくは１当量の化合物(VIII)と、1～100当量、好ましくは1～5当量の適当な塩基の存在下、-10℃～200℃の間の温度で、好ましくは30℃～180℃の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　反応に不活性な溶媒としては、例えばTHF、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、DMA、DMSO、NMP、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができ、中でもDMSOまたはDMFが好ましい。
　適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド；n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属塩基；LDA、LiHMDS等の金属アミド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DMAP、N-メチルモルホリン等の有機塩基；アンバーリストA-21(ロームアンドハース社製）、AG1-X8（バイオラッド社製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固体塩基等が挙げられ、中でも、アルカリ金属水素化物が好ましく、中でも水素化ナトリウムがより好ましい。
　化合物(IIIa-2)は、例えば市販品として、または公知の方法（例えば、US3898216記載の方法）に従って得ることができる。
　化合物(VIII)は、例えば市販品として得ることができる。
工程2
　化合物(Iaa)は、化合物(Va-2)を、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒中、1～100当量の、好ましくは1～10当量の適当な塩基の存在下、1～20当量の、好ましくは1～4当量の化合物(VI)と、-20℃～200℃の間の温度で、好ましくは室温～80℃の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　反応に不活性な溶媒としては、例えばTHF、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができ、中でもTHFまたはDMFが好ましい。
　適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　tert－ブトキシド等の金属アルコキシド；n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属塩基；LDA、LiHMDS等の金属アミド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DMAP、N-メチルモルホリン等の有機塩基；アンバーリストA-21(ロームアンドハース社製）、AG1-X8(バイオラッド社製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固体塩基等が挙げられ、中でも、アルカリ金属水素化物、金属アルコキシドが好ましく、中でも水素化ナトリウムまたはカリウムtert-ブトキシドがより好ましい。
製造法4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、R1、R3、R50、R51、Z2、Z3、G1、G2およびXはそれぞれ前記と同義である）
工程1
　化合物(IXa-1)は、化合物(IIIa-2)を用い、製造法3の工程2と同様の操作を行うことにより製造することができる。
工程2
　化合物(Iaa)は、化合物(IXa-1)を用い、製造法3の工程1と同様の操作を行うことにより製造することができる。
製造法5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、R1、R3、R50、R51、Z2、Z3、G1、G2およびXはそれぞれ前記と同義である）
工程1
　化合物(IXIIa-1)は、化合物(IIIa-3)を用い、製造法3の工程2と同様の操作を行うことにより製造することができる。
工程2
　化合物(IXIa-1)は、化合物(IXIIa-1)を用い、例えば、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒中、化合物(IXIIa-1)に対して10～100重量％の還元剤を作用させ、-20℃～200℃の間の温度で、好ましくは室温～80℃の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　反応に不活性な溶媒としては、例えば、水、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタノール、エタノール、プロパノール、THF、ジオキサン、エーテル、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができ、中でも水、酢酸またはそれらの組み合わせが好ましい。
　還元剤としては、例えば、鉄(0)、スズ(0)、二塩化スズ(II)、二塩化スズ(II)・二水和物、亜鉛、ハイドロサルファイトナトリウム等が挙げられ、中でも、鉄(0)が好ましい。
工程3
　化合物(Ica)は、化合物(IXIa-1)を用い、製造法3の工程1と同様の操作を行うことにより製造することができる。
　また、化合物（I）および（II）のうち、R2が置換基を有していてもよい低級アルキルの化合物は、例えば、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒中、化合物(Iaa)または化合物(Ica)に対し、1～100当量の、好ましくは1～10当量の適当なアルキル化剤を、-20℃～200℃の間の温度で、好ましくは室温～80℃の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　アルキル化剤としては、例えば、トリメチルシリルジアゾメタン、R100-Z4（式中、R100は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Z4は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す）等が挙げられ、好ましくは、トリメチルシリルジアゾメタンが挙げられる。
　反応に不活性な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、THF、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができ、中でもメタノールまたはアセトニトリルが好ましい。
　また、反応を行なう際は、1～100当量の、好ましくは1～10当量の適当な塩基を添加しても良い。
　塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert－ブトキシド等の金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DMAP、N-メチルモルホリン等の有機塩基；アンバーリストA-21(ロームアンドハース社製）、AG1-X8(バイオラッド社製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固体塩基等が挙げられる。
　上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　化合物（I）および（II）には、立体異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るが、可能な異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明で使用され、包含される。
　化合物（I）および（II）の塩を取得したい場合には、化合物（I）および（II）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に、化合物（I）および（II）を溶解または懸濁し、酸または塩基等を加えて塩を形成させればよい。
　また、化合物（I）および（II）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明で使用され、包含される。
　以下、表1～表6に本発明で用いられる化合物の具体例を示すが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。以下の表2～6中の化合物は、後述する各実施例で製造されたものである。
　なお、以下の表において、Me、MeO、EtOおよびEtは、それぞれメチル、メトキシ、エトキシおよびエチルを表す。
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　次に、化合物（I）および（II）の薬理作用について試験例で説明する。
試験例1：キヌレニン産生抑制活性
　ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー (J. Biol. Chem.) 、263巻、2041～2048頁(1988年)の方法に変更を加えて行った。ヒト胃がん由来細胞株KATO-IIIの培養には10 vol%のFBS（GIBCO、10091-148、lot.665285）を添加したRPMI 1640 (GIBCO、11875)を用いた。試験薬物のDMSO溶液1μLを199μLの培地で希釈し、384ウェルプレートの各ウェルに10μLずつ加えた。次いで、31.25 ng/mLとなるようIFN-γ（Sigma、I-3265）を添加した培地にて50000個/mLで懸濁したKATO-IIIを40μL各ウェルに加え（2000個/ウェル）、37℃、5％CO2存在下で96時間培養した。なおDMSOの最終濃度は、このアッセイで測定するキヌレイン量に単独で影響を与えないように0.1 vol%以下とした。この培養の後、各ウェルに10μL の30 w/v% トリクロロ酢酸水溶液を加え、65℃で30分間インキュベートした。このプレートを2500×ｇで５分間遠心作業に供した後、上清15μLを別の384ウェルプレートに回収した。回収した上清に15μLの2 w/v% p-ジメチルアミノベンズアルデヒド酢酸溶液を加え、65℃で20分間インキュベートした後に、480 nmにおける吸光度を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000051
Sample：試験薬物を含むDMSO溶液を添加し、IFN-γで細胞を処理したウェルの吸光度値
Blank：試験薬物を含まないDMSOのみを添加し、IFN-γで細胞を処理したウェルの吸光度値
Control：試験薬物を含まないDMSOのみを添加し、IFN-γで細胞を処理しないウェルの吸光度値
　種々の濃度の薬物存在下で阻害率を測定し、阻害率50％を与える濃度としてIC50値を算出した。その結果、実施例の化合物10、11、15、16、18、20～24、27～29、31、34～37、39～49、51～60、62～80、82～90、92～94、96～104、106～113、115～121、126～144、146、147、150～153、155～159、161～165、167～208、210、211、213～217、224、226、230、237、242、243、245、246、253、262～271、272、274～276、278～286、288、290～295、297～312、314～319、321～325、330～342、344、347～351、および353～357については、1μmol/L未満のIC50値を示し、化合物2、3、5、6、13、26、30、32、91、125、148、221、231、232、239、247、250、251、260、273、277、287、289、313、326、328、343、345、346、352、358、360、および362については、1μmol/L～10μmol/LのIC50値を示した。
　すなわち、本発明の化合物（I）は、キヌレニン産生抑制活性を有することが分かった
　本アッセイではKATO-III細胞をIFN-γで処理してIDOの発現を誘導し、培地中のキヌレインを定量している。培地中のキヌレイン濃度は細胞内のIDO酵素活性に比例して増加することが知られている（例えば、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー (J. Biol. Chem.）、263巻、2041～2048頁 (1988年)）。本発明における化合物は、キヌレニン産生抑制作用を示した。IDO阻害剤によりキヌレニン産生が抑制されることが知られている。（例えば、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスチゲーション(J Clin Invest.)、117巻、5号、1147～1154頁 (1988年)）。このことから、化合物（I）もIDOを阻害する作用を有していると推測される。
　また、キヌレニン産生抑制作用および／またはIDO阻害作用を示す化合物は抗腫瘍剤、抗AIDS剤、抗AIDS認知症剤、抗アルツハイマー病剤、抗うつ剤等として有用であることが知られている（例えば、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスチゲーション(J Clin Invest.)、117巻、1147～1154頁(2007年)、ジャーナル・オブ・ヴィロロジー(J Virol.)、81巻、11593～11603頁(2007年)、ニューロパソロジー　アンド　アプライド　ニューロ　バイオロジー(Neuropathol Appl Neurobiol.)、31巻、395～404頁(2005年)、ニューロサイエンス レターズ（Neurosci Lett.）、187巻、9～12頁(1995年)、ニューロサイコファーマコロジー(Neuropsychopharmacology)、33巻、2341～2351頁 (2008年））。さらに免疫賦活作用を示すことも知られている（例えば、ネーチャー・イミュノロジー(Nat. Immunol.)、2巻、64～68頁 (2001年)）。従って、本発明における化合物（I）は、抗腫瘍剤、抗AIDS剤、抗AIDS認知症剤、抗アルツハイマー病剤、抗うつ剤、免疫賦活剤等として期待できる。
試験例2：抗腫瘍効果
　BALB/ｃマウス（雄性、日本クレア社供給）を5週齢で購入し、検疫・馴化の後、体重増加が順調、かつ外見上に異常が認められない個体を用い、6週齢で試験を開始した。動物は室温19～25℃、湿度30～70%、一日12時間照明（午前7時～午後7時）の飼育室にて、プラスチックゲージに6匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
　試験の前日に腹部の剃毛を行ったBALB/ｃマウスの剃毛部に、1×106個のマウス乳がん細胞4T1を100μLのリン酸緩衝生理食塩水（PBS）に懸濁したものを皮下注射することにより移植を行った。
　腫瘍体積が30-80 mm3に達した時点で、各群の平均腫瘍体積が均一になるように群分けを実施した。試験化合物を0.5%(w/v)　メチルセルロース400 cP（和光純薬工業社製）に懸濁し、群分けしたマウスに1日1回ないし2回、経口投与した。腫瘍体積の計測は（ａ×ｂ2）/2（ａ：腫瘍長径、ｂ：腫瘍短径）を用いて算出した。週2回ないしは週3回、腫瘍体積（V）を測定し、投与初日の腫瘍体積（V0）で割ったものを腫瘍増殖率（V/V0）として算出した。試験化合物処置群のV/V0をコントロール群のV/V0で割ったものをT/C（処置群/コントロール群）として算出し抗腫瘍効果を判定した。
　コントロール群の腫瘍体積と処置群の腫瘍体積に対してstudent’s T-testを用いて統計処理を実施し、p値<0.05を有意とした。以下の第７表および第８表に、結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
　以上の結果、化合物16は投与開始後3日目、および7日目、また化合物20および179は投与開始後4日目、および7日目における腫瘍の増殖を有意に抑制した。上記の結果から、化合物16、20および179等の本発明における化合物（I）が、抗腫瘍剤として用いることができることが分かった。
　化合物（I）および（II）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、その薬理作用、投与目的等に応じ、そのままで、あるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、通常、活性成分として有効な量の化合物（I）および（II）またはそれらの薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して好ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが好ましい。
　錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤；デンプン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面活性剤等を常法により用いることができる。錠剤1個あたり1～200 mgの活性成分を含有する錠剤が好適である。
　注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水；オリーブ油、落花生油等の植物油；オレイン酸エチル、プロピレングリコール等の溶剤；安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤；食塩、グルコース等の等張化剤；フェノール、クレゾール、p-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤；アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いることができる。
　化合物（I）および（II）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、経口的または非経口的（例：注射剤等）に投与可能であり、その有効用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、0.01～100 mg/kgを投与するのが好ましい。
　化合物（I）および（II）またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与する対象としては、上述したようなキヌレニン産生に関わる疾患の患者が好ましい。中でも、癌（腫瘍）、神経変性疾患、感染症、免疫性疾患等の患者が好適であり、癌（腫瘍）等の患者がより好適である。これらの疾患の患者は、公知の診断方法によって選択することができる。また、該疾患の発症を予防するために、上記化合物を、該疾患を発症する可能性がある哺乳類に投与することもできる。化合物（I）および（II）またはそれらの薬理学的に許容される塩、またはこれを含有する組成物は、ヒト、ヒト以外の哺乳動物（例：マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対して、経口的または非経口的に投与することができる。
　以下、実施例および参考例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　プロトン核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）においては、化合物および測定条件によっては交換性水素が明瞭には観測されないことがある。尚、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上、巾広いシグナルであることを表す。
　下記参考例および実施例中の各化合物の機器データは、以下の機器によって測定した。
1H-NMR：JEOL JNM-EX270（270 MHz）またはJEOL JNM-AL300（300 MHz）
MS：JEOL SX-102AQQ（FAB法）、JEOL JMS-DX303（FAB法）、Micromass Quattro（APCI法）またはMicromass LCT（ESI、APCI法）
　特に断りのない限り濃度を示す％は、質量％を意味し、溶媒比は、容量比を意味する。
2,3-ジクロロ-N-{3-[(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物6)
　2-アミノ-3-[(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン(化合物BA) (383 mg, 1.52 mmol)をテトラヒドロフラン (10.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で60%水素化ナトリウム(油性) (182 mg, 4.55 mmol)を加えた。同温度で15分間撹拌後、塩化2,3-ジクロロベンゼンスルホニル (954 mg, 4.55 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。次に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物6) (172 mg, 収率25%)を得た。
ESIMS m/z: 461 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 5.62 (s, 2H), 7.14-7.52 (m, 5H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.88-8.33 (m, 2H), 8.67 (dd, J = 1.1, 4.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
N-{3-[(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}-1-ナフタレンスルホンアミド (化合物7)
　2-アミノ-3-[(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン(化合物BA) (60.0 mg, 0.238 mmol)、塩化1-ナフタレンスルホニル (189 mg, 0.834 mmol)をピリジン(0.6 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で72時間撹拌した。次に、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2ナフタレン-1-イル-N-{3-[(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物7) (39.8 mg, 収率38%)を得た。
ESIMS m/z: 253 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.56 (s, 2H), 7.41-7.77 (m, 8H), 7.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.56-8.59 (m, 2H), 8.81-8.87 (m, 2H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物8)
　実施例1に準じて、2-アミノ-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]キノキサリン(化合物BB) (68.8 mg, 0.242 mmol), 塩化2,3-ジクロロベンゼンスルホニル (178 mg, 0.725 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (19.4 mg, 0.484 mmol), テトラヒドロフラン(1.4 mL) を用い、室温で92時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物8) (49.9 mg, 収率42%)を得た。
ESIMS m/z: 490 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.34 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48-8.32 (m, 9H).
N-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}-1-ナフタレンスルホンアミド (化合物9)
　実施例1に準じて、2-アミノ-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]キノキサリン(化合物BB) (69.4 mg, 0.247 mmol), 塩化1-ナフタレンスルホニル (168 mg, 0.740 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (24.7 mg, 0.618 mmol), テトラヒドロフラン(1.4 mL) を用い、室温で28.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、N-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}-1-ナフタレンスルホンアミド (化合物9) (11.6 mg, 収率10%)を得た。
ESIMS m/z: 472 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.75 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45-8.90 (m, 13H), 11.86 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物10)
　実施例1に準じて、2-アミノ-3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン(化合物BC) (71.5 mg, 0.237 mmol), 塩化2,3-ジクロロベンゼンスルホニル (175 mg, 0.712 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (23.7 mg, 0.593 mmol), テトラヒドロフラン(1.4 mL) を用い、室温で28.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物10) (61.9 mg, 収率50%)を得た。
ESIMS m/z: 510 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.73 (s, 2H), 7.52-8.30 (m, 14H).
N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}-1-ナフタレンスルホンアミド (化合物11)
　実施例1に準じて、2-アミノ-3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン(化合物BC) (72.7 mg, 0.241 mmol), 塩化1-ナフタレンスルホニル (164 mg, 0.724 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (24.1 mg, 0.603 mmol), テトラヒドロフラン(1.4 mL) を用い、室温で28.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}-1-ナフタレンスルホンアミド (化合物11) (37.4 mg, 収率32%)を得た。
ESIMS m/z: 492 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.72 (s, 2H), 7.46-8.92 (m, 18H), 11.93 (br s, 1H).
N-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}-1-チオフェンスルホンアミド(化合物12)
　実施例1に準じて、2-アミノ-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]キノキサリン(化合物BB) (72.2 mg, 0.257 mmol), 塩化1-チオフェンスルホニル (141 mg, 0.770 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (30.8 mg, 0.770 mmol), テトラヒドロフラン(1.4 mL) を用い、室温で28.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、N-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}-1-チオフェンスルホンアミド (化合物12) (9.2 mg, 収率8%)を得た。
ESIMS m/z: 428 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.76 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.17 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.52-7.99 (m, 8H), 11.54 (br s, 1H).
N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}-4-トルエンスルホンアミド (化合物13)
　N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-4-トルエンスルホンアミド (化合物AB) (70.0 mg, 0.210 mmol), 2-ナフタレンエタノール (40.0 mg, 252 mmol)をテトラヒドロフラン (1.5 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で60%水素化ナトリウム(油性) (18.5 mg, 0.462 mmol)を加え、室温で2時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノールでスラリー精製し、N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}-4-トルエンスルホンアミド (化合物13) (79.0 mg, 収率83%)を得た。
ESIMS m/z: 446 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.34 (s, 3H), 5.70 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53-7.56 (m, 4H), 7.71-8.12 (m, 9H), 11.33 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物14)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (70.0 mg, 0.180 mmol), 3-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン (33.4 mg, 0.270 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (18.0 mg, 0.450 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で4時間撹拌して反応させた後、メタノールでスラリー精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-[2-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物14) (20.6 mg, 収率24%)を得た。
ESIMS m/z: 475 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 3.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.82-7.84 (m, 2H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H).
3,5-ジクロロ-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物15)
　実施例1に準じて、2-アミノ-3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン(化合物BC) (47.9 mg, 0.159 mmol), 塩化3,5-ジクロロベンゼンスルホニル (117 mg, 0.477 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (15.9 mg, 0.398 mmol), テトラヒドロフラン(1.5 mL) を用い、室温で12時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、3,5-ジクロロ-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物15) (10.5 mg, 収率13%)を得た。
ESIMS m/z: 510 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 5.71 (s, 2H), 7.51-8.13 (m, 14H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物16)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (70.0 mg, 0.180 mmol), 化合物CA (33.4 mg, 0.270 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (18.0 mg, 0.450 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物16) (57.0 mg, 収率67%)を得た。
ESIMS m/z: 475 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.72 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 6.42 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.40-7.67 (m, 6H), 7.93 (dd, J = 1.1, 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 1.1, 4.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[(2-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物17)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (70.0 mg, 0.180 mmol), 2-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール (35.9 μL, 0.270 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (18.0 mg, 0.450 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[(2-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物17) (61.7 mg, 収率65%)を得た。
ESIMS m/z: 528 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.71 (s, 2H), 7.50-7.94 (m, 10H), 8.30 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物18)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (70.0 mg, 0.180 mmol), 3-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール (36.7 μL, 0.270 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (18.0 mg, 0.450 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で2時間撹拌して反応させた後、メタノールでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物18) (43.8 mg, 収率46%)を得た。
ESIMS m/z: 528 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.64 (s, 2H), 7.49-7.94 (m, 10H), 8.31 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[(4-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物19)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (70.0 mg, 0.180 mmol), 4-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール (37.0 μL, 0.270 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (18.0 mg, 0.450 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で2時間撹拌して反応させた後、メタノールでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[(4-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物19) (48.3 mg, 収率51%)を得た。
ESIMS m/z: 528 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.65 (s, 2H), 7.50-7.95 (m, 10H), 8.31 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物20)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (83.7 mg, 0.215 mmol), 化合物CB (57.2 mg, 0.323 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (21.5 mg, 0.538 mmol), テトラヒドロフラン (2.0 mL)を用い、室温で17時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物20) (74.8 mg, 収率66%)を得た。
ESIMS m/z: 529 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.19 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.52-7.68 (m, 6H), 7.94 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.28-8.37 (m, 2H), 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H).
2-(トリフルオロメチル)-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物21)
　実施例1に準じて、2-アミノ-3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン(化合物BC) (70.0 mg, 0.232 mmol), 塩化2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル (107 μL, 0.696 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (23.2 mg, 0.580 mmol), テトラヒドロフラン(1.5 mL) を用い、室温で12時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-(トリフルオロメチル)-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物21) (55.7 mg, 収率47%)を得た。
ESIMS m/z: 510 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 5.72 (s, 2H), 7.49-8.09 (m, 14H), 8.48 (br s, 1H).
3-(トリフルオロメチル)-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物22)
　実施例1に準じて、2-アミノ-3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン(化合物BC) (70.0 mg, 0.232 mmol), 塩化3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル (112 μL, 0.696 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (23.2 mg, 0.580 mmol), テトラヒドロフラン(1.5 mL) を用い、室温で12時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、3-(トリフルオロメチル)-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物22) (16.3 mg, 収率14%)を得た。
ESIMS m/z: 510 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 5.71 (s, 2H), 7.51-8.11 (m, 13H), 8.43-8.54 (m, 2H).
4-(トリフルオロメチル)-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物23)
　実施例1に準じて、2-アミノ-3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン(化合物BC) (70.0 mg, 0.232 mmol), 塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル (170 mg, 0.696 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (23.2 mg, 0.580 mmol), テトラヒドロフラン(1.5 mL) を用い、室温で12時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にメタノールでスラリー精製を行い、4-(トリフルオロメチル)-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物23) (22.5 mg, 収率19%)を得た。
ESIMS m/z: 510 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 5.72 (s, 2H), 7.53-8.11 (m, 13H), 8.37-8.40 (m, 2H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[(キノリン-6-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物24)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (78.1 mg, 0.201 mmol), 6-キノリンメタノール (64.0 mg, 0.402 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (24.1 mg, 0.603 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で24時間撹拌して反応させた後、メタノールでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[(キノリン-6-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物24) (63.2 mg, 収率61%)を得た。
ESIMS m/z: 511 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 5.67 (s, 2H), 7.07-7.22 (m, 3H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 4.3, 8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.03-8.08 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 1.7, 4.3 Hz, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[(ピリジン-2-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物25)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (70.0 mg, 0.180 mmol), 2-ピリジンメタノール (26.1 μL, 0.270 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (18.0 mg, 0.450 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で24時間撹拌して反応させた後、メタノールでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[(ピリジン-2-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物25) (57.5 mg, 収率69%)を得た。
ESIMS m/z: 460 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 5.58 (s, 2H), 7.63-7.37 (m. 4H), 7.52-7.61 (m, 3H), 7.79-7.86 (m, 2H), 8.27 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 8.58 (ddd, J = 1.0, 1.7, 5.0 Hz, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[(ピリジン-4-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物26)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (70.0 mg, 0.180 mmol), 4-ピリジンメタノール (29.5 mg, 0.270 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (18.0 mg, 0.450 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で24時間撹拌して反応させた後、メタノールでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[(ピリジン-4-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物26) (41.7 mg, 収率50%)を得た。
ESIMS m/z: 460 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 5.62 (s, 2H), 7.43-7.51 (m. 2H), 7.56-7.68 (m, 5H), 7.92 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H), 8.60-8.62 (m, 2H).
2,6-ジクロロ-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物27)
　実施例1に準じて、2-アミノ-3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン(化合物BC) (70.0 mg, 0.232 mmol), 塩化2,6-ジクロロベンゼンスルホニル (171 mg, 0.696 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (23.2 mg, 0.580 mmol), テトラヒドロフラン(1.5 mL) を用い、室温で24時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にメタノールでスラリー精製を行い、2,6-ジクロロ-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物27) (29.6 mg, 収率25%)を得た。
ESIMS m/z: 510 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 5.75 (s, 2H), 7.49-7.73 (m, 10H), 7.91-7.97 (m, 3H), 8.07 (s, 1H).
2,5-ジクロロ-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物28)
　実施例1に準じて、2-アミノ-3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン(化合物BC) (70.0 mg, 0.232 mmol), 塩化2,5-ジクロロベンゼンスルホニル (171 mg, 0.696 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (23.2 mg, 0.580 mmol), テトラヒドロフラン(1.5 mL) を用い、室温で24時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にメタノールでスラリー精製を行い、2,5-ジクロロ-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物28) (40.2 mg, 収率25%)を得た。
ESIMS m/z: 510 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 5.72 (s, 2H), 7.50-7.73 (m, 9H), 7.91-7.96 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H).
2,4-ジクロロ-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物29)
　実施例1に準じて、2-アミノ-3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン(化合物BC) (70.0 mg, 0.232 mmol), 塩化2,4-ジクロロベンゼンスルホニル (171 mg, 0.696 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (23.2 mg, 0.580 mmol), テトラヒドロフラン(1.5 mL) を用い、室温で24時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にメタノールでスラリー精製を行い、2,4-ジクロロ-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物29) (43.5 mg, 収率37%)を得た。
ESIMS m/z: 510 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 5.73 (s, 2H), 7.50-8.07 (m, 13H), 8.31 (s, 1H).
3,4-ジクロロ-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物30)
　実施例1に準じて、2-アミノ-3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン(化合物BC) (70.0 mg, 0.232 mmol), 塩化3,4-ジクロロベンゼンスルホニル (171 mg, 0.696 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (23.2 mg, 0.580 mmol), テトラヒドロフラン(1.5 mL) を用い、室温で24時間撹拌して反応させた後、メタノールでスラリー精製し、3,4-ジクロロ-N-{3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物30) (37.1 mg, 収率31%)を得た。
ESIMS m/z: 510 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 5.71 (s, 2H), 7.53-7.99 (m, 12H), 8.11 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物31)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (70.0 mg, 0.180 mmol), 化合物CC (37.0 mg, 0.270 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (18.0 mg, 0.450 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物31) (60.1 mg, 収率68%)を得た。
ESIMS m/z: 489 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.91-2.10 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 5.9, 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.68 (m, 6H), 7.91-8.02 (m, 2H), 8.35 (dd, J = 1.0, 7.9 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.3, 5.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
2,3-ジクロロ-N-(3-ベンジルオキシキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物32)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (70.0 mg, 0.180 mmol), ベンジルアルコール (27.9 μL, 0.270 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (18.0 mg, 0.450 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で12時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝5/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、22,3-ジクロロ-N-(3-ベンジルオキシキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物32) (59.7 mg, 収率72%)を得た。
ESIMS m/z: 460 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 5.56 (s, 2H), 7.31-7.71 (m, 10H), 7.93 (dd, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[(ピラジン-2-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物33)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (53.2 mg, 0.137 mmol), 化合物CD (18.1 mg, 0.164 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (12.4 mg, 0.301 mmol), テトラヒドロフラン (1.0 mL)を用い、室温で18時間撹拌して反応させた後、メタノールでスラリー精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-[(ピラジン-2-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物33) (34.2 mg, 収率54%)を得た。
ESIMS m/z: 462 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 5.59 (s, 2H), 7.02-7.23 (m, 3H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.3, 2.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物34)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (70.0 mg, 0.180 mmol), 化合物CE (40.8 mg, 0.270 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (18.0 mg, 0.450 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で24時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物34) (23.8 mg, 収率26%)を得た。
ESIMS m/z: 503 (M + H)+ ; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.13 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 2.28-2.45 (m, 1H), 5.87-5.95 (m, 1H), 7.40-7.75 (m, 9H), 8.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H).
2-(トリフルオロメチル)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物35)
　実施例8に準じて、2-(トリフルオロメチル)-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AC) (30.0 mg, 0.077 mmol), 化合物CF (28.2 mg, 0.116 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (7.7 mg, 0.193 mmol), テトラヒドロフラン (1.0 mL)を用い、室温で12時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にヘキサンでスラリー精製を行い、2-(トリフルオロメチル)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物35) (25.8 mg, 収率56%)を得た。
ESIMS m/z: 596 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.18-7.20 (m, 1H), 7.53-7.63 (m, 4H), 7.85-8.09 (m, 7H), 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物36)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (57.0 mg, 0.147 mmol), 化合物CF (43.0 mg, 0.176 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (13.0 mg, 0.323 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で12時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にヘキサンでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物36) (18.9 mg, 収率22%)を得た。
ESIMS m/z: 596 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.19-7.22 (m, 1H), 7.53-7.69 (m, 5H), 7.85-7.96 (m, 5H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物37)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (97.2 mg, 0.250 mmol), 化合物CG (62.0 mg, 0.375 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (25.0 mg, 0.625 mmol), テトラヒドロフラン (2.0 mL)を用い、室温で24時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にヘキサンでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物37) (62.6 mg, 収率48%)を得た。
ESIMS m/z: 517 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.02 (s, 9H), 6.11 (s, 1H), 7.36-7.54 (m, 5H), 7.65 (dd, J = 7.7, 8.4 Hz, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.34 (dd, J = 1.1, 8.1 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2-ヒドロキシ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物38)
工程1
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (82.2 mg, 0.211 mmol), 化合物CM (115 mg, 0.3175 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (21.1 mg, 0.528 mmol), テトラヒドロフラン (2.0 mL)を用い、室温で1時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝19/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-[2-トリイソプロピルシロキシ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (117 mg, 収率78%)を得た。
ESIMS m/z: 714 (M + H)+
工程2
　2,3-ジクロロ-N-{3-[2-トリイソプロピルシロキシ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (113 mg, 0.159 mmol)をメタノール (1.0 mL)に懸濁させ、室温で10% 塩化水素/メタノール溶液 (1.0 mL)を加え、2時間攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン (1.0 mL)を加え、室温で18.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にヘキサンでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[2-ヒドロキシ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物38) (20.0 mg, 収率23％)を得た。
ESIMS m/z: 558 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.32 (br s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 7.47-7.99 (m, 10H), 8.41 (br s, 1H), 11.76 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2-フルオロ-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物39)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (70.0 mg, 0.180 mmol), 化合物CI (45.7 mg, 0.270 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (18.0 mg, 0.450 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、50℃で8時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にメタノールでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[2-フルオロ-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物39) (68.3 mg, 収率73%)を得た。
ESIMS m/z: 521 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50 (J = 7.0 Hz, 3H), 6.40 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.40-7.67 (m, 6H), 7.93 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物40)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (70.0 mg, 0.198 mmol), 化合物CJ (61.1 mg, 0.296 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (19.8 mg, 0.495 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で14時間、50℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製後、更にメタノールでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物40) (17.5 mg, 収率17%)を得た。
ESIMS m/z: 523 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 3.76 (s, 3H), 6.94-7.02 (m, 3H), 7.50-7.80 (m, 9H), 8.37 (s, 1H), 12.46 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物41)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (70.0 mg, 0.198 mmol), 化合物CK (56.8 mg, 0.297 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (31.7 mg, 0.495 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で16.5時間、50℃で7時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物41) (38.8 mg, 収率39%)を得た。
ESIMS m/z: 509 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.48 (s, 3H), 7.12 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52-7.65 (m, 7H), 8.17 (br s, 1H), 8.34-8.38 (m, 1H), 8.90 (s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-シアノフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物42)
　2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-シアノフェニル)エトキシ]キノキサリン (化合物BO) (42.6 mg, 0.117 mmol)をジメチルスルホキシド(1.0 mL)に溶解させ、室温で、2-クロロベンゼンスルホンアミド(22.4 mg, 0.117 mmol)、炭酸カリウム(16.2 mg, 0.117 mmol)を加えた。これを150℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1％酢酸水溶液(1.0 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-シアノフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物42) (20.6 mg, 収率34%)を得た。
ESIMS m/z: 518 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.22 (br s, 1H), 7.52-7.66 (m, 7H), 7.97-8.13 (m, 4H), 8.38 (br s, 1H), 12.52 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-{メトキシカルボニル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物43)
　実施例37に準じて、2-クロロ-3-{メトキシカルボニル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}キノキサリン(化合物BR) (50.1 mg, 0.126 mmol), ジメチルスルホキシド(1.0 mL), 2,3-ジクロロベンゼンスルホンアミド(28.5 mg, 0.126 mmol), 炭酸カリウム(17.4 mg, 0.126 mmol)を用いて、150℃で1時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-{メトキシカルボニル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物43) (3.7 mg, 収率5%)を得た。
ESIMS m/z: 585 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.69 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 7.54-7.67 (m, 5H), 7.84-7.99 (m, 5H), 8.31 (br s, 1H).
2-クロロ-N-[3-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエトキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物44)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (70.0 mg, 0.198 mmol), α-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール (52.3 mg, 0.297 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (19.8 mg, 0.495 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で16.5時間、50℃で7時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製後、更にヘキサンでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-[3-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエトキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物44) (24.0 mg, 収率25%)を得た。
ESIMS m/z: 493 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.03 (br s, 1H), 7.44-7.87 (m, 12H), 8.37 (br s, 1H), 12.51 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2-フルオロ-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物45)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (70.0 mg, 0.198 mmol), 化合物CI (50.3 mg, 0.297 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (19.8 mg, 0.495 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、50℃で1時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2-フルオロ2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物45) (66.1 mg, 収率69%)を得た。
ESIMS m/z: 487 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.43 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 6.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.40-7.65 (m, 8H), 8.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 1.3, 5.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[3,3,3,2,2-ペンタフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物46)
　実施例8に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (70.0 mg, 0.180 mmol), 3-(3,3,3,2,2-ペンタフルオロ-1-ヒドロキシプロピル)ピリジン (61.3 mg, 0.270 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (18.0 mg, 0.450 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で12時間、50℃で5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にメタノールでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[3,3,3,2,2-ペンタフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物46) (28.8 mg, 収率28%)を得た。
ESIMS m/z: 578 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.23 (dd, J = 5.9, 19.8 Hz, 1H), 7.52-7.69 (m, 6H), 7.94 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H), 8.33-8.36 (m, 2H), 8.68 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 9.07 (s, 1 H).
3-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリジン 1-オキシド(化合物47)
　2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物138) (50.0 mg, 0.101 mmol)をジクロロメタン (2.0 mL)に溶解させて、窒素雰囲気下、0℃でメタクロロ過安息香酸 (26.1 mg, 0.152 mmol)を加えた。同温度で2.5時間攪拌後、反応液を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、3-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリジン 1-オキシド(化合物47) (44.6 mg, 収率86%)を得た。
ESIMS m/z: 511 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.27 (br s, 1H), 7.52-7.91 (m, 9H), 8.29-8.38 (m, 1H), 9.06 (br s, 1 H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物48)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (150 mg, 0.423 mmol), 化合物CN (113 mg, 0.635 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (42.3 mg, 1.06 mmol), テトラヒドロフラン (5.0 mL)を用い、50℃で96時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物48) (74.2 mg, 収率35%)を得た。
ESIMS m/z: 494 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 6.98 (br s, 1H), 7.47-7.64 (m, 8H), 7.93-8.12 (m, 2H), 8.64-8.67 (m, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]キノキサリン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物49)
　実施例37に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BD) (223 mg, 0.659 mmol), ジメチルスルホキシド(4.0 mL), 2-クロロベンゼンスルホンアミド(126 mg, 0.659 mmol), 炭酸カリウム(91.1 mg, 0.659 mmol)を用いて、150℃で0.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]キノキサリン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物49) (95.2 mg, 収率29%)を得た。
ESIMS m/z: 494 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.15 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 7.52-7.65 (m, 7H), 7.87 (br s, 2H), 8.35-8.38 (m, 1H), 8.69-8.71 (m, 2H).
2-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリジン 1-オキシド(化合物50)
　実施例42に準じて、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物48) (50.0 mg, 0.101 mmol), ジクロロメタン (2.0 mL), メタクロロ過安息香酸 (43.7 mg, 0.253 mmol)を用いて、室温で6.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリジン 1-オキシド(化合物50) (39.7 mg, 収率77%)を得た。
ESIMS m/z: 510 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.52-7.65 (m, 9H), 7.82 (br s, 1H), 8.37-8.45 (m, 3H), 12.41 (br s, 1H).
4-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリジン 1-オキシド(化合物51)
　実施例42に準じて、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物49) (50.0 mg, 0.101 mmol), ジクロロメタン (2.0 mL), メタクロロ過安息香酸 (43.7 mg, 0.253 mmol)を用いて、室温で5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、4-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリジン 1-オキシド(化合物51) (45.5 mg, 収率88%)を得た。
ESIMS m/z: 510 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.20 (br s, 1H), 7.52-7.65 (m, 8H), 7.96 (br s, 2H), 8.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 12.47 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-トルイル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物52)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (70.0 mg, 0.198 mmol), 化合物DE (75.3 mg, 0.369 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (23.7 mg, 0.594 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、50℃で3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-トルイル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物52) (57.6 mg, 収率57%)を得た。
ESIMS m/z: 508 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.36 (s, 3H), 6.61-6.75 (m, 1H), 7.18-7.62 (m, 11H), 8.20-8.54 (m, 2H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-クロロフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物53)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (70.0 mg, 0.198 mmol), 化合物CP (83.4 mg, 0.369 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (23.7 mg, 0.594 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、50℃で3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-クロロフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物53) (59.7 mg, 収率57%)を得た。
ESIMS m/z: 527 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.61-6.74 (m, 1H), 7.33-7.64 (m, 11H), 8.18-8.54 (m, 2H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-シアノピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物54)
　実施例37に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-シアノピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BS) (70.0 mg, 0.192 mmol), ジメチルスルホキシド(2.0 mL), 2-クロロベンゼンスルホンアミド(40.5 mg, 0.211 mmol), 炭酸カリウム(29.2 mg, 0.211 mmol)を用いて、150℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にヘキサンでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-シアノピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物54) (9.4 mg, 収率9%)を得た。
ESIMS m/z: 520 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.42-7.65 (m, 8H), 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 9.33 (s, 1H), 12.48 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-2(1H)ピリドン-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物55)
　実施例37に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-2(1H)ピリドン-5-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BT) (70.0 mg, 0.190 mmol), ジメチルスルホキシド(2.0 mL), 2-クロロベンゼンスルホンアミド(39.9 mg, 0.208 mmol), 炭酸カリウム(28.7 mg, 0.208 mmol)を用いて、150℃で1.5時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製後、更にメタノールでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-2(1H)ピリドン-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物55) (36.7 mg, 収率37%)を得た。
ESIMS m/z: 520 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 3.44 (s, 3H), 6.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.91 (br s, 1H), 7.48-7.72 (m, 7H), 8.01 (br s, 1H), 8.37 (br s, 2H), 12.30 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシメトキシフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物56)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (150 mg, 0.423 mmol), 化合物CQ (150 mg, 0.635 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (42.3 mg, 1.06 mmol), テトラヒドロフラン (5.0 mL)を用い、50℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシメトキシフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物56) (115 mg, 収率49%)を得た。
ESIMS m/z: 553 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 5.17 (s, 3H), 6.71 (s, 2H), 6.58-6.76 (m, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.29-7.66 (m, 9H), 8.20-8.54 (m, 2H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ジエトキシメチルキシフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物57)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (500 mg, 1.41 mmol), 化合物CR (589 mg, 2.12 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (141 mg, 3.53 mmol), テトラヒドロフラン (10 mL)を用い、50℃で5時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ジエトキシメチルキシフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物57) (789 mg, 収率94%)を得た。
ESIMS m/z: 596 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 1.20-1.29 (m, 6H), 3.53-3.65 (m, 4H), 5.47-5.56 (m, 2H), 7.26-7.73 (m, 11H), 8.18-8.53 (m, 2H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ホルミルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物58)
　2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ジエトキシメチルキシフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物57) (506 mg, 0.894 mmol)をテトラヒドロフラン (10 mL)に溶解させ、1 mol/L 塩化水素水溶液 (10 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にメタノールでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ホルミルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物58) (282 mg, 収率64%)を得た。
ESIMS m/z: 521 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 6.71-6.82 (m, 1H), 7.32-7.97 (m, 11H), 8.23-8.55 (m, 2H), 10.04 (s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物59)
　化合物CS (478 mg, 2.51 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン (618 mg, 3.11 mmol)をテトラヒドロフラン (10 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で60%水素化ナトリウム(油性) (124 mg, 3.11 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン/酢酸エチル＝9/1)で精製し、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エトキシ]キノキサリンと2,3-ジクロロキノキサリンの混合物 (702 mg)を得た。混合物をジメチルスルホキシド(7.0 mL)に溶解させ、室温で、2-クロロベンゼンスルホンアミド(455 mg, 2.37 mmol)、炭酸カリウム(328 mg, 2.37 mmol)を加えた。これを150℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1％酢酸水溶液(1.0 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物59) (541 mg, 収率42%)を得た。
ESIMS m/z: 511 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 6.63-6.78 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.31-7.61 (m, 9H), 8.20-8.54 (m, 2H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物60)
　2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ホルミルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物58) (52.0 mg, 0.100 mmol)をテトラヒドロフラン (1.0 mL)とメタノール (0.5 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で水素化ホウ素ナトリウム (5.7 mL)を加え、同温度で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルでスラリー精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物60) (26.7 mg, 収率51%)を得た。
ESIMS m/z: 523 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 4.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.20 (br s, 1H), 6.92-7.68 (m, 11H), 8.29 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-カルボキシフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物61)
　2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ホルミルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物58) (102 mg, 0.189 mmol)をアセトン (5.0 mL)に溶解させ、室温でJones試薬を黄色が保持するまで滴下した。反応液に2-プロパノールを加え、セライトで濾過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム＝9/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-カルボキシフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物61) (85.4 mg, 収率84%)を得た。
ESIMS m/z: 537 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 6.78 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 6H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.45 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ジメチルアミノメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物62)
　2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ホルミルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物58) (50.0 mg, 0.096 mmol)をアセトニトリル (1.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温でジメチルアミン (2.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 0.48 mL, 0.958 mmol), 酢酸 (54.8 μL, 0.958 mmol)を加えた。同温度で30分間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (61.0 mg, 0.288 mmol)を加え、更に4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ジメチルアミノメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物62) (48.2 mg, 収率91%)を得た。
ESIMS m/z: 551 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz,CDCl3, δ): 2.25 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 6.75 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.35-7.64 (m, 11H), 8.44-8.48 (m, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ジメチルカルバモイルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物63)
　2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-カルボキシフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物61) (46.0 mg, 0.171 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、窒素雰囲気下、室温でジメチルアミン (2.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 85.5 μL, 0.171 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物 (13.1 mg, 0.086 mmol)を加えた。更に0℃で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩 (32.8 mg, 0.171 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた固体を濾取し、50℃で乾燥させ、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ジメチルカルバモイルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物63) (45.1 mg, 収率93%)を得た。
ESIMS m/z: 565 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz,CDCl3, δ): 2.96 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 6.76 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 9H), 7.60-7.65 (m, 3H), 8.44-8.47 (m, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物64)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (70.0 mg, 0.198 mmol), 化合物CT (61.5 mg, 0.297 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (15.8 mg, 0.396 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、50℃で5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝5/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物64) (78.9 mg, 収率76%)を得た。
ESIMS m/z: 525 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.94 (s, 3H), 6.63-6.82 (m, 2H), 7.28-7.67 (m, 7H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20-8.52 (m, 3H).
3-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2,2,2-トリフルオロエチル}-6-メチルピリジン 1-オキシド(化合物65)
　実施例42に準じて、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物41) (49.3 mg, 0.097 mmol), ジクロロメタン (2.0 mL), メタクロロ過安息香酸 (41.8 mg, 0.242 mmol)を用いて、室温で3.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、3-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2,2,2-トリフルオロエチル}-6-メチルピリジン 1-オキシド(化合物65) (43.2 mg, 収率85%)を得た。
ESIMS m/z: 525 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.36 (s, 3H), 7.24 (br s, 1H), 7.53-7.76 (m, 10H), 8.38 (br s, 1H), 9.11 (br s, 1H).
3-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2-フルオロ-2-メチルプロピル}ピリジン 1-オキシド(化合物66)
　実施例42に準じて、2-クロロ-N-{3-[2-フルオロ2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物45) (45.0 mg, 0.092 mmol), ジクロロメタン (2.0 mL), メタクロロ過安息香酸 (39.9 mg, 0.242 mmol)を用いて、室温で3.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、3-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2-フルオロ-2-メチルプロピル}ピリジン 1-オキシド(化合物66) (47.3 mg, 収率：定量的)を得た。
ESIMS m/z: 503 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.45 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 6.51 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.41-7.63 (m, 9H), 8.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 12.28 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2-シアノ-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物67)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (100 mg, 0.282 mmol), 化合物CU (74.6 mg, 0.423 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (28.2 mg, 0.705 mmol), テトラヒドロフラン (2.0 mL)を用い、50℃で3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2-シアノ-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物67) (99.9 mg, 収率72%)を得た。
ESIMS m/z: 494 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.43 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 7.43-7.67 (m, 9H), 8.10 (br s, 1H), 8.36-8.39 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.88 (br s, 1H).
3-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2-シアノ-2-メチルプロピル}ピリジン 1-オキシド(化合物68)
　実施例42に準じて、2-クロロ-N-{3-[2-シアノ-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物67) (50.0 mg, 0.101 mmol), ジクロロメタン (2.0 mL), メタクロロ過安息香酸 (43.7 mg, 0.253 mmol)を用いて、室温で3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、3-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2-シアノ-2-メチルプロピル}ピリジン 1-オキシド(化合物68) (51.1 mg, 収率99%)を得た。
ESIMS m/z: 509 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.48 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 7.47-7.91 (m, 9H), 8.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 12.31 (br s, 1H).
5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物69)
　5-クロロ-1,3-ジメチル-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド (化合物AF) (70.0 mg, 0.188 mmol), 化合物CK (53.9 mg, 0.282 mmol)を1,2-ジメトキシエタン (1.5 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で60%水素化ナトリウム(油性) (18.8 mg, 0.470 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物69) (69.0 mg, 収率70%)を得た。
ESIMS m/z: 526 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.12 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.70 (m, 4H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.92 (s, 1H).
3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物70)
　実施例64に準じて、3,5-ジメチル-N -(3-クロロキノキサリン-2-イル) イソキサゾール-4-スルホンアミド (化合物AG) (70.0 mg, 0.207 mmol), 化合物CK (59.2 mg, 0.310 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (20.7 mg, 0.518 mmol), 1,2-ジメトキシエタン (1.5 mL)を用い、80℃で3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物70) (76.7 mg, 収率75%)を得た。
ESIMS m/z: 494 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.48 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 7.11 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.70 (m, 4H), 8.18 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H) 8.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物71)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-{3-クロロキノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (100 mg, 0.282 mmol), 化合物CV (87.6 mg, 0.423 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (28.2 mg, 0.705 mmol), テトラヒドロフラン (2.0 mL)を用い、50℃で3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物71) (138 mg, 収率93%)を得た。
ESIMS m/z: 525 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.87 (s, 3H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.52-7.65 (m, 7H), 7.98 (br s, 1H), 8.36-8.38 (m, 2H), 8.65 (s, 1H).
3-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2,2,2-トリフルオロエチル}-5-メトキシピリジン 1-オキシド(化合物72)
　実施例42に準じて、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物71) (54.0 mg, 0.103 mmol), ジクロロメタン (2.0 mL), メタクロロ過安息香酸 (44.4 mg, 0.257 mmol)を用いて、室温で2.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、3-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2,2,2-トリフルオロエチル}-5-メトキシピリジン 1-オキシド(化合物72) (48.4 mg, 収率87%)を得た。
ESIMS m/z: 525 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.87 (s, 3H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.52-7.65 (m, 7H), 7.98 (br s, 1H), 8.36-8.38 (m, 2H), 8.65 (s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[テトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物73)
　実施例37に準じて、2-クロロ-3-[テトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン(化合物BE) (176 mg, 0.495 mmol), ジメチルスルホキシド(4.0 mL), 2-クロロベンゼンスルホンアミド(94.9 mg, 0.495 mmol), 炭酸カリウム(68.4 mg, 0.495 mmol)を用いて、150℃で1時間撹拌して反応させた後、ジイソプロピルエーテルでスラリー精製し、2-クロロ-N-{3-[テトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物73) (191 mg, 収率76%)を得た。
ESIMS m/z: 510 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.13-1.40 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 1H), 2.33-3.36 (m, 1H), 3.21-3.36 (m, 2H), 3.80-3.96 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.54-7.66 (m, 4H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 3.6, 6.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 12.15 (br s, 1H).
3-{[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ](テトラヒドロピラン-4-イル)}メチルピリジン 1-オキシド(化合物74)
　実施例42に準じて、2-クロロ-N-{3-[テトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物73) (93.0 mg, 0.182 mmol), ジクロロメタン (3.0 mL), メタクロロ過安息香酸 (78.5 mg, 0.455 mmol)を用いて、室温で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、3-{[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ](テトラヒドロピラン-4-イル)}メチルピリジン 1-オキシド(化合物74) (84.0 mg, 収率88%)を得た。
ESIMS m/z: 527 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.20-1.25 (m, 1H), 1.34-1.50 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 1H), 2.27-3.31 (m, 1H), 3.22-3.33 (m, 2H), 3.84-3.94 (m, 2H), 7.38-7.64 (m, 9H), 8.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 12.09 (br s, 1H).
5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2-フルオロ-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物75)
　実施例64に準じて、5-クロロ-1,3-ジメチル-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド (化合物AF) (70.0 mg, 0.188 mmol), 化合物CI (40.7 mg, 0.241 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (17.1 mg, 0.429 mmol), 1,2-ジメトキシエタン (1.5 mL)を用い、80℃で3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2-フルオロ-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物75) (73.4 mg, 収率77%)を得た。
ESIMS m/z: 504 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.45 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.46 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.66 (m, 4H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 11.99 (br s, 1H).
3,5-ジメチル-N-{3-[2-フルオロ-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物76)
　実施例64に準じて、3,5-ジメチル-N -(3-クロロキノキサリン-2-イル) イソキサゾール-4-スルホンアミド (化合物AG) (70.0 mg, 0.207 mmol), 化合物CI (41.0 mg, 0.242 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (18.0 mg, 0.449 mmol), 1,2-ジメトキシエタン (1.5 mL)を用い、80℃で3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、3,5-ジメチル-N-{3-[2-フルオロ-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物76) (82.4 mg, 収率84%)を得た。
ESIMS m/z: 471 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.45 (d, J = 21.1 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 21.1 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 6.42 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.67 (m, 4H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
2-クロロ-N-{3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(モルホリン-1-イル)メチルフェニル]エトキシ}キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物77)
　実施例57に準じて、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ホルミルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物58) (32.0 mg, 0.061 mmol), アセトニトリル (1.0 mL), モルホリン (53.5 μL, 0.613 mmol), 酢酸 (33.6 μL, 0.613 mmol), 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (39.9 mg, 0.184 mmol)を用いて、室温で5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製後、更にヘキサンでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(モルホリン-1-イル)メチルフェニル]エトキシ}キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物77) (28.9 mg, 収率80%)を得た。
ESIMS m/z: 593 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.76 (br s, 4H), 3.65 (br s, 4H), 3.92 (br s, 2H), 7.02 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28-7.50 (m, 9H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.29-8.32 (m, 1H).
2-クロロ-N-{3-[4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物78)
　実施例37に準じて、2-クロロ-3-[4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン(化合物BF) (100 mg, 0.268 mmol), ジメチルスルホキシド(2.0 mL), 2-クロロベンゼンスルホンアミド(51.3 mg, 0.268 mmol), 炭酸カリウム(37.0 mg, 0.268 mmol)を用いて、150℃で1時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物78) (138 mg, 収率97%)を得た。
ESIMS m/z: 529 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53-1.61 (m, 1H), 1.94-2.17 (m, 3H), 3.46-3.64 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 6.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 7.40-7.65 (m, 8H), 8.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H).
3-{[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]フルオロ(テトラヒドロピラン-4-イル)}メチルピリジン 1-オキシド(化合物79)
　実施例42に準じて、2-クロロ-N-{3-[4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物78) (55.0 mg, 0.104 mmol), ジクロロメタン (2.0 mL), メタクロロ過安息香酸 (44.9 mg, 0.260 mmol)を用いて、室温で2.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、3-{[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]フルオロ(テトラヒドロピラン-4-イル)}メチルピリジン 1-オキシド(化合物79) (49.9 mg, 収率88%)を得た。
ESIMS m/z: 545 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.60-1.68 (m, 1H), 1.92-2.15 (m, 3H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.80-3.83 (m, 2H), 6.48 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 7.41-7.63 (m, 8H), 8.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 12.32 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2-メタンスルホニル-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物80)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (100 mg, 0.282 mmol), 化合物CY (86.7 mg, 0.378 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (26.4 mg, 0.660 mmol), テトラヒドロフラン (2.0 mL)を用い、50℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2-メタンスルホニル-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物80) (110 mg, 収率71%)を得た。
ESIMS m/z: 547 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.21 (s, 3H), 1.61 (br s, 3H), 3.10 (br s, 3H), 6.67 (br s, 1H), 7.42-7.65 (m, 8H), 8.08 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.54 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.85 (br s, 1H).
3-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2-メタンスルホニル-2-メチルプロピル}ピリジン 1-オキシド(化合物81)
　実施例42に準じて、2-クロロ-N-{3-[2-メタンスルホニル-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物80) (55.0 mg, 0.101 mmol), ジクロロメタン (2.0 mL), メタクロロ過安息香酸 (43.7 mg, 0.253 mmol)を用いて、室温で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、3-{1-[3-(2-クロロベンゼンホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2-メタンスルホニル-2-メチルプロピル}ピリジン 1-オキシド(化合物81) (39.8 mg, 収率70%)を得た。
ESIMS m/z: 562 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.28 (s, 3H), 1.66 (br s, 3H), 3.16 (br s, 3H), 6.75 (br s, 1H), 7.42-7.63 (m, 9H), 8.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 12.24 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-シアノフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物82)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (70.0 mg, 0.198 mmol), 化合物CZ (59.5 mg, 0.296 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (19.8 mg, 0.495 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、室温で12時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-シアノフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物82) (68.2 mg, 収率66%)を得た。
ESIMS m/z: 519 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.25 (br s, 1H), 7.52-7.74 (m, 8H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 12.45 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-フルオロフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物83)
　化合物DA (100 mg, 0.515 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン (103 mg, 0.515 mmol)をテトラヒドロフラン (2.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で60%水素化ナトリウム(油性) (30.9 mg, 0.773 mmol)を加えた。室温で2時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン/酢酸エチル＝9/1)で精製し、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-フルオロフェニル)エトキシ]キノキサリンと2,3-ジクロロキノキサリンの混合物 (170 mg)を得た。混合物をジメチルスルホキシド(3.0 mL)に溶解させ、室温で、2-クロロベンゼンスルホンアミド(91.3 mg, 0.477 mmol)、炭酸カリウム(65.9 mg, 0.477 mmol)を加えた。これを150℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1％酢酸水溶液(1.0 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-フルオロフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物83) (129 mg, 収率49%)を得た。
ESIMS m/z: 512 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.15 (br s, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.52-7.92 (m, 10H), 8.38 (br s, 1H), 12.48 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-クロロフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物84)
　化合物DB (100 mg, 0.475 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン (95.4 mg, 0.475 mmol)をテトラヒドロフラン (2.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で60%水素化ナトリウム(油性) (28.5 mg, 0.713 mmol)を加えた。室温で2時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン/酢酸エチル＝9/1)で精製し、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-クロロフェニル)エトキシ]キノキサリンと2,3-ジクロロキノキサリンの混合物 (153 mg)を得た。混合物をジメチルスルホキシド(3.0 mL)に溶解させ、室温で、2-クロロベンゼンスルホンアミド(78.6 mg, 0.410 mmol)、炭酸カリウム(56.7 mg, 0.410 mmol)を加えた。これを150℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1％酢酸水溶液(1.0 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-クロロフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物84) (110 mg, 収率44%)を得た。
ESIMS m/z: 528 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.16 (br s, 1H), 7.48-7.65 (m, 9H), 7.84 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 12.53 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-クロロピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物85)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (100 mg, 0.282 mmol), 化合物DC (89.5 mg, 0.423 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (28.2 mg, 0.705 mmol), テトラヒドロフラン (2.0 mL)を用い、室温で28時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-クロロピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物85) (68.8 mg, 収率46%)を得た。
ESIMS m/z: 528 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.67 (br s, 1H), 7.90-8.10 (m, 8H), 8.75-8.84 (m, 2H), 9.34 (br s, 1H), 12.82 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物86)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (300 mg, 0.847 mmol), 化合物DD (325 mg, 1.27 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (84.7 mg, 2.12 mmol), テトラヒドロフラン (6.0 mL)を用い、50℃で5時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物86) (306 mg, 収率63%)を得た。
ESIMS m/z: 575 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.26 (br s, 1H), 7.53-7.66 (m, 7H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.38 (br s, 2H), 8.94 (br s, 1H), 12.46 (br s, 1H).
5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物87)
　実施例37に準じて、2-クロロ-3-[4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン(化合物BF) (70.0 mg, 0.187 mmol), ジメチルスルホキシド(1.5 mL), 化合物FB (39.3 mg, 0.187 mmol), 炭酸カリウム(25.8 mg, 0.187 mmol)を用いて、150℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物87) (64.6 mg, 収率63%)を得た。
ESIMS m/z: 547 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.52-1.60 (m, 1H), 1.92-2.13 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.46-3.64 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.78-3.86 (m, 2H), 6.44 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.66 (m, 4H), 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
3,5-ジメチル-N-{3-[4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}イソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物88)
　実施例37に準じて、2-クロロ-3-[4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン(化合物BF) (70.0 mg, 0.187 mmol), ジメチルスルホキシド(1.5 mL), 化合物FC (32.9 mg, 0.187 mmol), 炭酸カリウム(25.8 mg, 0.187 mmol)を用いて、150℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、3,5-ジメチル-N-{3-[4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}イソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物88) (66.2 mg, 収率69%)を得た。
ESIMS m/z: 514 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.46-1.55 (m, 1H), 1.94-2.12 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.43-3.60 (m, 2H), 3.78-3.87 (m, 2H), 6.42 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.6, 8.2 Hz, 1H), 7.51-7.66 (m, 4H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物89)
　2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物86) (50.0 mg, 0.087 mmol), [ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (7.1 mg, 0.0087 mmol), 炭酸ナトリウム (27.7 mg, 0.261 mmol)を1,4-ジオキサン (1.0 mL)と水 (0.5 mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、室温でシクロヘキシルピナコールボラン (23.8 μL, 0.131 mmol)を加え、100℃で24時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にヘキサンでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物89) (14.2 mg, 収率31%)を得た。
ESIMS m/z: 535 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.93-0.98 (m, 4H), 2.07-2.16 (m, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.40-7.64 (m, 8H), 8.17-8.84 (m, 3H).
2-クロロ-N-{3-{[4-(ピリジン-3-イル)テトラヒドロピラン-4-イル]オキシ}キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物90)
　実施例37に準じて、2-クロロ-3-{[4-(ピリジン-3-イル)テトラヒドロピラン-4-イル]オキシ}キノキサリン(化合物BH) (21.8 mg, 0.064 mmol), ジメチルスルホキシド(0.6 mL), 2-クロロベンゼンスルホンアミド(18.3 mg, 0.096 mmol), 炭酸カリウム(13.3 mg, 0.096 mmol)を用いて、150℃で1時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-{[4-(ピリジン-3-イル)テトラヒドロピラン-4-イル]オキシ}キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物90) (16.3 mg, 収率75%)を得た。
ESIMS m/z: 497 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.17-2.51 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.82-3.85 (m, 4H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.62-7.65 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36-8.42 (m, 2H), 8.76 (s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[1-メチル-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物91)
　実施例37に準じて、2-クロロ-3-[1-メチル-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BI) (50.0 mg, 0.167 mmol), ジメチルスルホキシド(1.5 mL), 2-クロロベンゼンスルホンアミド(47.9 mg, 0.250 mmol), 炭酸カリウム(34.6 mg, 0.250 mmol)を用いて、150℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-[1-メチル-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物91) (17.7 mg, 収率23%)を得た。
ESIMS m/z: 455 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.01 (s, 6H), 7.24-7.38 (m, 5H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32-8.41 (m, 2H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物92)
　2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ホルミルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物58) (238 mg, 0.456 mmol), カルバミン酸tert-ブチル (320 mg, 2.74 mmol)をアセトニトリル (5.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温でトリエチルシラン (369 μL, 2.74 μmol), トリフルオロ酢酸 (141 mL, 1.82 mmol) を加え、同温度で48時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-( tert-ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物92) (174 mg, 収率61%)を得た。
ESIMS m/z: 637 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.44 (s, 9H), 3.57 (s, 3H), 4.31 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.84 (br s, 1H), 6.76 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30-7.76 (m, 11H), 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
2-クロロ-N-{3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]エトキシ}キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物93)
　実施例8に準じて、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (70.0 mg, 0.198 mmol), 化合物DH (73.0 mg, 0.296 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (19.8 mg, 0.495 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL)を用い、50℃で3.5時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝5/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-クロロ-N-{3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]エトキシ}キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物93) (60.2 mg, 収率54%)を得た。
ESIMS m/z: 564 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.89-1.94 (m, 4H), 3.37 (br s, 4H), 6.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.88 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49-7.68 (m, 7H), 8.33-8.37 (m, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
N-{3-[4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物94)
　実施例37に準じて、2-クロロ-3-[4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン(化合物BF) (70.0 mg, 0.187 mmol), ジメチルスルホキシド(1.5 mL), 化合物FS (23.0 mg, 0.187 mmol), 炭酸カリウム(25.8 mg, 0.187 mmol)を用いて、150℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、N-{3-[4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物94) (36.5 mg, 収率52%)を得た。
ESIMS m/z: 461 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.70-2.19 (m, 5H), 3.38-3.59 (m, 2H), 3.74-3.87 (m, 4H), 6.41 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 4.6, 7.9 Hz, 1H), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.77-7.81 (m, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 11.22 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物95)
　60%水素化ナトリウム(油性) (15.5 mg, 0.387 mmol)をテトラヒドロフラン (1.0 mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で、化合物DI (46.5 mg, 0.258 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (1.5 mL)を加えた。同温度で15分間撹拌後、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (50.0 mg, 0.129 mmol)を加え、3.5時間撹拌した。次に、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物95) (52.0 mg, 収率76%)を得た。
ESIMS m/z: 532 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.86 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.62-7.67 (m, 2H), 8.35 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物96)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.3 mg, 0.581 mmol)、テトラヒドロフラン (3.5 mL)、化合物DJ (46.5 mg, 0.258 mmol)、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (50.0 mg, 0.129 mmol)を用い、50℃で1.6時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝20/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物96) (38.7 mg, 収率56%)を得た。
ESIMS m/z: 534, 532 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3OD, δ): 3.89 (s, 3H), 6.92 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.42-7.59 (m, 5H), 7.67-7.69 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物97)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.3 mg, 0.581 mmol)、テトラヒドロフラン (3.5 mL)、化合物DK (46.5 mg, 0.258 mmol)、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (50.0 mg, 0.129 mmol)を用い、50℃で1.6時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物97) (31.3 mg, 収率46%)を得た。
ESIMS m/z: 532, 530 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.90 (s, 3H), 6.82 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.63-7.73 (m, 4H), 8.40 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物98)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (15.5 mg, 0.387 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物DL (47.0 mg, 0.258 mmol)、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (50.0 mg, 0.129 mmol)を用い、室温から50℃で1.8時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物98) (43.5 mg, 収率63%)を得た。
ESIMS m/z: 535, 533 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.19 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.67 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾール-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物99)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (31.0 mg, 0.774 mmol)、テトラヒドロフラン (4.0 mL)、化合物DM (94.0 mg, 0.516 mmol)、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (50.0 mg, 0.129 mmol)を用い、室温から50℃で17時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾール-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物99) (12.3 mg, 収率18%)を得た。
ESIMS m/z: 535, 533 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.26 (br s, 1H), 7.40-7.50 (m, 5H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.39 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チオフェン-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物100)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (21.0 mg, 0.516 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物DN (70.0 mg, 0.387 mmol)、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (50.0 mg, 0.129 mmol)を用い、50℃で5.3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝100/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チオフェン-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物100) (37.4 mg, 収率54%)を得た。
ESIMS m/z: 536, 534 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.04 (dd, J = 4.0, 5.0 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.40-7.49 (m, 7H), 7.66 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 8.41 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チオフェン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物101)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (21.0 mg, 0.516 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物DO (70.0 mg, 0.387 mmol)、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (50.0 mg, 0.129 mmol)を用い、室温から50℃で3.8時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝100/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チオフェン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物101) (43.7 mg, 収率63%)を得た。
ESIMS m/z: 534 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.93 (br s, 1H), 7.29-7.48 (m, 7H), 7.63 (br s, 1H), 7.67 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.41 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-[3-(1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物102)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (21.0 mg, 0.516 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物DP (70.5 mg, 0.387 mmol)、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (50.0 mg, 0.129 mmol)を用い、50℃で2.6時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-[3-(1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物102) (43.3 mg, 収率63%)を得た。
ESIMS m/z: 536, 534 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.12-1.34 (m, 4H), 1.71-1.90 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 5.88 (br s, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.10-8.43 (m, 2H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物103)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (15.0 mg, 0.387 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物DQ (59.0 mg, 0.258 mmol)、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (50.0 mg, 0.129 mmol)を用い、50℃で2.3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物103) (60.7 mg, 収率81%)を得た。
ESIMS m/z: 581, 579 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.95 (s, 3H), 6.87 (br s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 6.9, 7.3 Hz, 1H), 7.26-7.45 (m, 7H), 7.60-7.66 (m, 3H), 8.35 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ベンゾフラン-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物104)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (25.5 mg, 0.635 mmol)、テトラヒドロフラン (3.5 mL)、化合物DR (91.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で3.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝30/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ベンゾフラン-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物104) (38.4 mg, 収率51%)を得た。
ESIMS m/z: 536, 534 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.08 (m, 2H), 7.23-7.61 (m, 10H), 7.71 (m, 1H), 8.30-8.49 (m, 2H).
2-[3-(2-クロロフェニルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2-フェニル酢酸 (化合物105)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (45.0 mg, 1.13 mmol)、テトラヒドロフラン (6.0 mL)、2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸 (93.3 mg, 0.610 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (80.0 mg, 0.226 mmol)を用い、50℃で3.7時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝5/1)で精製し、2-[3-(2-クロロフェニルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2-フェニル酢酸 (化合物105) (79.4 mg, 収率75%)を得た。
ESIMS m/z: 472, 470 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 6.53 (s, 1H), 7.15-7.63 (m, 12H), 8.32 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物106)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物DS (89.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.7時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝30/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物106) (47.4 mg, 収率64%)を得た。
ESIMS m/z: 531, 529 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.62 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.40-7.63 (m, 7H), 8.25 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物107)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物DT (83.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.7時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝30/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物107) (41.6 mg, 収率57%)を得た。
ESIMS m/z: 517, 515 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.72 (s, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 7H), 7.66 (m, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物108)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (3.0 mL)、化合物DU (84.7 mg, 0.436 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.8時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物108) (51.0 mg, 収率71%)を得た。
ESIMS m/z: 514, 512 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3  + CD3OD, δ): 1.51 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.19-4.39 (m, 2H), 6.92 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.36-7.67 (m, 9H), 8.41 (m, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(フラン-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物109)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、2,2,2-トリフルオロ-1-(フラン-2-イル)エタノール (70.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、室温で2.0時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝40/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(フラン-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物109) (43.3 mg, 収率63%)を得た。
ESIMS m/z: 486, 484 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.44 (s, 1H), 6.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.43-7.51 (m, 7H), 7.71 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.48 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物110)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物DV (92.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で2.0時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝40/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物110) (21.1 mg, 収率28%)を得た。
ESIMS m/z: 537, 535 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.02 (br s, 1H), 7.49-7.52 (m, 7H), 7.70 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-シクロプロピルメチル-1H-イミダゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物111)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物DW (93.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で2.0時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-シクロプロピルメチル-1H-イミダゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物111) (58.6 mg, 収率77%)を得た。
ESIMS m/z: 540, 538 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.36-0.45 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 6.9, 14.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 7.3, 14.2 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.41-7.59 (m, 7H), 7.62 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.45 (m, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-シクロプロピルメチル-1H-イミダゾール-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物112)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (21.0 mg, 0.527 mmol)、テトラヒドロフラン (3.0 mL)、化合物DX (85.2 mg, 0.386 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で2.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-シクロプロピルメチル-1H-イミダゾール-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物112) (63.3 mg, 収率83%)を得た。
ESIMS m/z: 540, 538 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.37 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 3.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 7H), 7.57 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.48 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物113)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物DL (77.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で2.0時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物113) (44.0 mg, 収率62%)を得た。
ESIMS m/z: 503, 501 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.21 (br s, 1H), 7.47-7.51 (m, 7H), 7.70 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物114)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (17.0 mg, 0.417 mmol)、テトラヒドロフラン (3.0 mL)、化合物DY (79.8 mg, 0.298 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (42.0 mg, 0.119 mmol)を用い、室温で3.0時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1, 50/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物114) (7.0 mg, 収率10%)を得た。
ESIMS m/z: 586, 584 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.44 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 6.77 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 8.48 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物115)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (3.5 mL)、化合物DZ (82.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で2.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物115) (53.8 mg, 収率75%)を得た。
ESIMS m/z: 514, 512 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.38 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.88 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.45-7.57 (m, 7H), 7.66 (m, 1H), 8.41 (m, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物116)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (28.0 mg, 0.705 mmol)、テトラヒドロフラン (3.5 mL)、化合物EA (104 mg, 0.564 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝20/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物116) (54.3 mg, 収率77%)を得た。
ESIMS m/z: 504, 502 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.60-1.81 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 5.94 (br s, 1H), 7.49-7.71 (m, 7H), 8.25 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H).
2-クロロ-N-[3-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物117)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (28.0 mg, 0.705 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物EB (79.0 mg, 0.564 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エシル＝4/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物117) (30.7 mg, 収率48%)を得た。
ESIMS m/z: 460, 458 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.61-0.67 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 7.45-7.66 (m, 7H), 8.21 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H).
2-クロロ-N-[3-(1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエトキシ）キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物118)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (28.0 mg, 0.692 mmol)、テトラヒドロフラン (3.0 mL)、化合物DP (94.5 mg, 0.519 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (61.3 mg, 0.173 mmol)を用い、50℃で1.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エシル＝4/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエトキシ）キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物118) (55.2 mg, 収率64%)を得た。
ESIMS m/z: 502, 500 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.23-1.29 (m, 4H), 1.71-2.05 (m, 6H), 2.34 (m, 1H), 5.91 (br s, 1H), 7.46-7.59 (m, 6H), 7.68 (m, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H).
3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソオキサゾール-4-スルホンアミド (化合物119)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (16.0 mg, 0.396 mmol)、テトラヒドロフラン (3.0 mL)、化合物DP (52.0 mg, 0.283 mmol)、N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-スルホンアミド (化合物AG) (38.0 mg, 0.113 mmol)を用い、50℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝20/1)で精製し、3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソオキサゾール-4-スルホンアミド (化合物119) (29.7 mg, 収率54%)を得た。
ESIMS m/z: 485 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.52-1.81 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.91 (br s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H).
5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド (化合物120)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (16.0 mg, 0.402 mmol)、テトラヒドロフラン (3.5 mL)、化合物DP (52.0 mg, 0.283 mmol)、5-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド (化合物AF) (42.0 mg, 0.113 mmol)を用い、50℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝20/1)で精製し、5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド (化合物120) (35.6 mg, 収率61%)を得た。
ESIMS m/z: 522, 520 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.55-1.76 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 8.19 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物121)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (46.3 mg, 1.16 mmol)、テトラヒドロフラン (4.6 mL)、化合物EC (119 mg, 0.602 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (68.0 mg, 0.192 mmol)を用い、50℃から還流下で6時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝20/1、ヘキサン/酢酸エシル＝3/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物121) (5.5 mg, 収率6%)を得た。
ESIMS m/z: 518, 516 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.37 (br s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.76-1.95 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 7.45-7.50 (m, 6H), 7.70 (m, 1H), 8.15-8.50 (m, 2H).
2-[3-(2-クロロフェニルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-N,N-ジエチル-2-フェニルアセトアミド (化合物122)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物ED (88.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で2.8時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝20/1)で精製し、2-[3-(2-クロロフェニルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-N,N-ジエチル-2-フェニルアセトアミド (化合物122) (46.1 mg, 収率62%)を得た。
ESIMS m/z: 527, 525 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.27-3.58 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 7.29-7.61 (m, 12H), 8.48 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H).
2-クロロ-N-[3-(2-モルホリノ-2-オキシ-1-フェニルエトキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物123)
　実施例100で得られた2-[3-(2-クロロフェニルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2-フェニル酢酸 (化合物105) (29.1 mg, 0.0619 mmol）をテトラヒドロフラン (1.75 mL）に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩 (24.0 mg, 0.124 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物 (4.3 mg, 0.031 mmol）、N,N,-ジメチルアミノピリジン (DMAP) (3.8 mg, 0.031 mmol)を加え、0℃で15分間撹拌した。更に、N,N-ジメチルホルムアミド (0.8 mL）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩 (24.0 mg, 0.124 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物 (4.3 mg, 0.031 mmol）、N,N,-ジメチルアミノピリジン (3.8 mg, 0.031 mmol)、モルホリン (0.0324 mL, 0.371 mmol）を追加し、室温で18.7時間撹拌した。反応液に水、1 mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝50/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(2-モルホリノ-2-オキシ-1-フェニルエトキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物123) (9.1 mg, 収率27%)を得た。
ESIMS m/z: 541, 539 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.64 (m, 8H), 6.76 (s, 1H), 7.41-7.65 (m, 13H), 8.48 (br s, 1H).
2-[3-(2-クロロフェニルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2-フェニルアセトアミド (化合物124)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (16.9 mg, 0.423 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド (42.6 mg, 0.282 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で2.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2-[3-(2-クロロフェニルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-2-フェニルアセトアミド (化合物124) (43.0 mg, 収率65%)を得た。
ESIMS m/z: 469, 467 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.78 (br s, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.32-7.52 (m, 12H), 7.64 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.44 (br s, 1H).
2-[3-(2-クロロフェニルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-N-エチル-2-フェニルアセトアミド (化合物125)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物EF (76.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で3.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝20/1)で精製し、2-[3-(2-クロロフェニルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]-N-エチル-2-フェニルアセトアミド (化合物125) (45.2 mg, 収率65%)を得た。
ESIMS m/z: 497, 495 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.23-3.29 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 7.26-7.51 (m, 10H), 7.57 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 8.38 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-ブロモチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物126)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (42.3 mg, 1.06 mmol)、テトラヒドロフラン (7.5 mL)、化合物EG (166 mg, 0.635 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (150.0 mg, 0.423 mmol)を用い、50℃で3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝50/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-ブロモチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物126) (83.3 mg, 収率34%)を得た。
ESIMS m/z: 583, 581, 579 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.06 (br s, 1H), 7.30-7.62 (m, 7H), 7.69 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物127)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (17.0 mg, 0.423 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物DQ (65.0 mg, 0.282 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で3.3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝40/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物127) (65.5 mg, 収率85%)を得た。
ESIMS m/z: 547, 545 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3 + CD3OD, δ): 3.98 (s, 3H), 6.89 (br s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 7.11 (ddd, J = 0.7, 6.9, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 1.2, 7.1, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 7H), 7.62 (m, 2H), 8.43 (br s, 1H).
3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソオキサゾール-4-スルホンアミド (化合物128)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (18.0 mg, 0.444 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物DQ (68.0 mg, 0.296 mmol)、N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-スルホンアミド (化合物AG) (50.0 mg, 0.148 mmol)を用い、50℃で1.7時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝20/1)で精製し、3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソオキサゾール-4-スルホンアミド (化合物128) (46.6 mg, 収率59%)を得た。
ESIMS m/z: 530 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3 + CD3OD, δ): 2.54 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.90 (br s, 1H), 7.12 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.28 (dd, J = 6.9, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.53-7.67 (m, 5H).
5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド (化合物129)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (16.0 mg, 0.402 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物DQ (52.0 mg, 0.268 mmol)、5-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド (化合物AF) (50.0 mg, 0.134 mmol)を用い、50℃で1.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝100/1)で精製し、5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド (化合物129) (53.2 mg, 収率70%)を得た。
ESIMS m/z: 565, 563 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.66 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 6.9, 7.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.9, 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50-7.73 (m, 5H), 8.31 (br s, 1H).
5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド (化合物130)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (21.0 mg, 0.536 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物EH (80.5 mg, 0.402 mmol)、5-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド (化合物AF) (50.0 mg, 0.134 mmol)を用い、50℃で2.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝4/1-3/1)で精製し、5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド (化合物130) (35.3 mg, 収率49%)を得た。
ESIMS m/z: 538, 536 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.66-1.75 (m, 2H), 2.10-2.24 (m, 3H), 2.59-2.78 (m, 7H), 3.77 (s, 3H), 5.95 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 8.17 (br, 1H).
3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソオキサゾール-4-スルホンアミド (化合物131)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (24.0 mg, 0.592 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物EH (89.0 mg, 0.444 mmol)、N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-スルホンアミド (化合物AG) (50.0 mg, 0.148 mmol)を用い、50℃で2.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソオキサゾール-4-スルホンアミド (化合物131) (39.9 mg, 収率54%)を得た。
ESIMS m/z: 503 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.62-1.75 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.63-2.78 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 5.93 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.65 (br s, 1H), 7.73 (m, 2H).
5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド (化合物132)
　実施例125で得られた5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド (化合物130) (24.6 mg, 0.0459 mmol）をジクロロメタン (2.0 mL）に溶解し、メタクロロ過安息香酸 (24.0 mg, 0.138 mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温で2.8時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝30/1)で精製し、5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド (化合物132) (18.6 mg, 収率71%)を得た。
ESIMS m/z: 570, 568 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.19-2.22 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 6.06 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 8.32 (br s, 1H).
3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソオキサゾール-4-スルホンアミド (化合物133)
　実施例127の工程に準じて、実施例126で得られた3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソオキサゾール-4-スルホンアミド (化合物131) (27.0 mg, 0.0537 mmol）をジクロロメタン (2.2 mL）に溶解し、メタクロロ過安息香酸 (37.3 mg, 0.215 mmol)を用い、窒素雰囲気下、室温で3.3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝30/1)で精製し、3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソオキサゾール-4-スルホンアミド (化合物133) (23.6 mg, 収率82%)を得た。
ESIMS m/z: 535 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.23-2.32 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.06-3.16 (m, 4H), 6.04 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.71 (m, 2H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フェニルチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物134)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (10.0 mg, 0.251 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物EI (43.2 mg, 0.167 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (29.6 mg, 0.0835 mmol)を用い、50℃で5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/アセトン＝100/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フェニルチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物134) (23.6 mg, 収率49%)を得た。
ESIMS m/z: 579, 577 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.18 (br s, 1H), 7.44-7.57 (m, 9H), 7.72 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物135)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (17.0 mg, 0.420 mmol)、テトラヒドロフラン (2 mL)、化合物DQ (64.0 mg, 0.280 mmol)、N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物AH) (40.0 mg, 0.140 mmol)を用い、50℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/アセトン＝100/1)で精製し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物135) (54.5 mg, 収率81%)を得た。
ESIMS m/z: 477 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.98 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.12 (dd, J = 6.9, 7.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.86 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物136)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (16.0 mg, 0.396 mmol)、テトラヒドロフラン (3.2 mL)、化合物EJ (44.0 mg, 0.260 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (40.0 mg, 0.113 mmol)を用い、50℃で2.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝30/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物136) (16.6 mg, 収率30%)を得た。
ESIMS m/z: 490, 488 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.90 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.76-4.14 (m, 4H), 6.11 (br s, 1H), 7.49-7.71 (m, 7H), 8.26 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物137)
　2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(73 mg, 0.21 mmol)をジメチルスルホキシド(2 mL)に溶解させ、室温で、ベンゼンスルホンアミド(33 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(29 mg, 0.21 mmol)を加えた。これを150℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1％酢酸水溶液(20 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をメタノールを用いてスラリー精製し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物137)(31 mg, 32%)を得た。
ESIMS m/z: 461 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.46-7.79 (m, 8H), 8.15-8.35 (m, 3H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 11.92 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物138)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(80 mg, 0.24 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、2-クロロベンゼンスルホンアミド(45 mg, 0.24 mmol)、炭酸カリウム(33 mg, 0.24 mmol)を用い、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物138) (68 mg, 収率58%)を得た。
ESIMS m/z: 495 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49-7.67 (m, 8H), 8.26-8.42 (m, 2H), 8.66 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ピリジン-3-スルホンアミド(化合物139)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FA(33 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ピリジン-3-スルホンアミド(化合物139) (55 mg, 収率59%)を得た。
ESIMS m/z: 462 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 6.75 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29-8.05 (m, 8H), 8.45-8.91 (m, 4H), 9.45 (br s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(化合物140)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、チオフェン-2-スルホンアミド(34 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(化合物140) (71 mg, 収率74%)を得た。
ESIMS m/z: 467 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 6.78 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 7.06-7.75 (m, 6H), 7.86-8.17 (m, 3H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H).
5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物141)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FB(43 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌し、5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物141) (67 mg, 収率70%)を得た。
ESIMS m/z: 513 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.68 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.34-7.80 (m, 5H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物142)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(100 mg, 0.29 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(66 mg, 0.29 mmol)、炭酸カリウム(40 mg, 0.29 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物142) (104 mg, 収率68%)を得た。
ESIMS m/z: 486 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 6.83 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 7.12-8.12 (m, 10H), 8.66 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
5-メチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-スルホンアミド(化合物143)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(73 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FD(47 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～50/1)にて精製し、5-メチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-スルホンアミド(化合物143) (41 mg, 38%)を得た。
ESIMS m/z: 533 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.88 (s, 3H), 6.77 (br s, 1H), 7.21-7.76 (m, 5H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
2-フルオロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物144)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (35 mg, 0.87 mmol)、テトラヒドロフラン (3 mL)、化合物CB (78 mg, 0.44 mmol)、N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(化合物AE) (100 mg, 0.29 mmol)を用い、室温で4時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～100/1)にて精製し、2-フルオロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物144)(51 mg, 収率37%)を得た。
ESIMS m/z: 479 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 6.76 (br s, 1H), 7.11-7.74 (m, 9H), 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).
2-シアノ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物145)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、2-シアノベンゼンスルホンアミド(38 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1％酢酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をメタノールを用いてスラリー精製し、2-シアノ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物145)(70 mg, 70%)を得た。
ESIMS m/z: 486 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 6.84 (br s, 1H), 7.35-8.30 (m, 10H), 8.70 (m, 1H), 8.98 (s, 1H).
5-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(化合物146)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(41 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌し、5-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(化合物146)(61 mg, 収率59%)を得た。
ESIMS m/z: 501 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 6.77 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.20-7.89 (m, 6H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 8.87 (s, J = 1.6 Hz, 1H).
1-フェニル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}メタンスルホンアミド(化合物147)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、α-トルエンスルホンアミド(35 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌し、1-フェニル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}メタンスルホンアミド(化合物147)(56 mg, 収率57%)を得た。
ESIMS m/z: 475 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 5.04 (s, 2H), 6.70 (br s, 1H), 6.98-8.07 (m, 11H), 8.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}メタンスルホンアミド(化合物148)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、メタンスルホンアミド(20 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌した後、イソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}メタンスルホンアミド(化合物148)(40 mg, 収率33%)を得た。
ESIMS m/z: 399 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.62 (s, 3H), 6.81 (br s, 1H), 7.73-8.01 (m, 6H), 8.68 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
1,1,1-トリフルオロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}メタンスルホンアミド(化合物149)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、トリフルオロメタンスルホンアミド(31 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1％酢酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～20/1)にて精製し、続いてイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、1,1,1-トリフルオロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}メタンスルホンアミド(化合物149)(13 mg, 14%)を得た。
ESIMS m/z: 453 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 6.73 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.36-7.79 (m, 5H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 8.86 (s, J = 1.6 Hz, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}シクロプロパンスルホンアミド(化合物150)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、シクロプロパンスルホンアミド (25 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}シクロプロパンスルホンアミド(化合物150)(21 mg, 収率24%)を得た。
ESIMS m/z: 425 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.06-1.69 (m, 5H), 6.83 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 7.34-8.02 (m, 6H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(化合物151)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(50 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(化合物151)(26 mg, 収率23%)を得た。
ESIMS m/z: 545 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.19 (br s, 1H), 7.40-7.84 (m, 9H), 8.20-8.21 (m, 1H), 8.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H).
3,5-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物152)
　実施例140に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FE(47 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌し、3,5-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物152)(69 mg, 収率56%)を得た。
ESIMS m/z: 530 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.15 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49-7.75 (m, 5H), 7.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 9.03 (s, J = 1.6 Hz, 1H).
3,5-ジフルオロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物153)
　実施例140に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FF(40 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌し、3,5-ジフルオロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物153)(20 mg, 収率20%)を得た。
ESIMS m/z: 497 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.15 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48-7.77 (m, 6H), 7.86 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H).
1,2-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド(化合物154)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(80 mg, 0.24 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FG(82 mg, 0.48 mmol)、炭酸カリウム(66 mg, 0.48 mmol)を用い、150℃で3時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、1,2-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド(化合物154)(15 mg, 13%)を得た。
ESIMS m/z: 479 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 7.15 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.46-7.69 (m, 4H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H).
3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物155)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(80 mg, 0.24 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FC(42 mg, 0.24 mmol)、炭酸カリウム(33 mg, 0.24 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌し、3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物155)(40 mg, 収率36%)を得た。
ESIMS m/z: 480 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.49 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 7.18 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49-7.75 (m, 5H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
2-メチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物156)
　実施例140に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(85 mg, 0.25 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、o-トルエンスルホンアミド(43 mg, 0.25 mmol)、炭酸カリウム(35 mg, 0.25 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌し、2-メチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物156)(81 mg, 収率69%)を得た。
ESIMS m/z: 475 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.69 (s, 3H), 7.17 (br s, 1H), 7.31-7.69 (m, 8H), 8.17-8.40 (m, 2H), 8.65 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H).
2-アミノ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物157)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(85 mg, 0.25 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、2-アミノベンゼンスルホンアミド(43 mg, 0.25 mmol)、炭酸カリウム(35 mg, 0.25 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌し、2-アミノ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物157)(70 mg, 収率59%)を得た。
ESIMS m/z: 476 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 6.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.49-7.71 (m, 5H), 7.87 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
2-メトキシ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物158)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FH(39 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌し、2-メトキシ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物158)(22 mg, 収率22%)を得た。
ESIMS m/z: 491 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 3.78 (s, 3H), 7.05-7.27 (m, 3H), 7.34-7.68 (m, 6H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[3-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物159)
　60%水素化ナトリウム(油性) (25 mg, 0.62 mmol)をテトラヒドロフラン(2 mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で、3-ピリジンプロパノール(0.048 mL, 0.37 mmol)を加え、同温度で15分間撹拌後、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物AA)(100 mg, 0.25 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。次に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と、酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をメタノールを用いてスラリー精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-[3-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物159)(77 mg, 収率63%)を得た。
ESIMS m/z: 490 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.13 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.99-7.23 (m, 3H), 7.26-7.49 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ピリジン-2-スルホンアミド(化合物160)
　実施例140に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FI(33 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で0.5時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ピリジン-2-スルホンアミド(化合物160)(61 mg, 収率64%)を得た。
ESIMS m/z: 462 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.18 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.46-7.71 (m, 6H), 8.18 (td, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 8.30-8.39 (m, 2H), 8.64-8.68 (m, 2H), 9.09 (s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}チオフェン-3-スルホンアミド(化合物161)
　実施例140に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FJ(34 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}チオフェン-3-スルホンアミド(化合物161)(72 mg, 収率75%)を得た。
ESIMS m/z: 467 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47-7.75 (m, 6H), 7.84-7.90 (m, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.60-8.70 (m, 2H), 9.07 (s, 1H).
2,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}チオフェン-3-スルホンアミド(化合物162)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FK(43 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌し、2,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}チオフェン-3-スルホンアミド(化合物162)(67 mg, 収率66%)を得た。
ESIMS m/z: 495 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.35 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 7.10-7.24 (m, 2H), 7.49-7.75 (m, 5H), 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 11.85 (br s, 1H).
2,4-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}チアゾール-5-スルホンアミド(化合物163)
　実施例144に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FL(40 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で0.5時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/1～20/1)にて精製し、続いてイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、2,4-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}チアゾール-5-スルホンアミド(化合物163)(72 mg, 70%)を得た。
ESIMS m/z: 496 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.63 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 7.18 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49-7.80 (m, 5H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド(化合物164)
　実施例140に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FM(44 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で0.5時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド(化合物164)(72 mg, 収率68%)を得た。
ESIMS m/z: 517 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.18 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.45-7.71 (m, 6H), 7.90-7.97 (m, 1H), 8.06-8.14 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 1.5, 4.9 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
4-メチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-スルホンアミド(化合物165)
　実施例140に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FN(47 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で0.5時間撹拌し、4-メチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-スルホンアミド(化合物165)(40 mg, 収率37%)を得た。
ESIMS m/z: 532 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.93 (s, 3H), 3.26 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38-7.69 (m, 6H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2-(ピリジン-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物166)
　実施例154に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (31 mg, 0.77 mmol)、テトラヒドロフラン(2 mL)、2-ピリジンエタノール(47 mg, 0.38 mmol)、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物AA)(100 mg, 0.25 mmol)を用い、室温で1時間撹拌し、2,3-ジクロロ-N-{3-[2-(ピリジン-2-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物166)(60 mg, 収率51%)を得た。
ESIMS m/z: 476 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 3.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.98-7.48 (m, 7H), 7.62 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2-メチル-2-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物167)
　実施例154に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (28 mg, 0.70 mmol)、テトラヒドロフラン(2 mL)、化合物EK(64 mg, 0.42 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物AD)(100 mg, 0.28 mmol)を用い、室温で1時間撹拌し、2-クロロ-N-{3-[2-メチル-2-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物167)(101 mg, 収率77%)を得た。
ESIMS m/z: 469 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.51 (s, 6H), 4.50 (s, 2H), 7.24 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.54-7.66 (m, 5H), 7.91 (dt, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-2-スルホンアミド(化合物168)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FO(25 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で0.5時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-2-スルホンアミド(化合物168)(32 mg, 収率37%)を得た。
ESIMS m/z: 427 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.30-1.47 (m, 6H), 4.24 (m, 1H), 7.19 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47-7.88 (m, 5H), 8.23-7.42 (m, 1H), 8.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}シクロペンタンスルホンアミド(化合物169)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FP(31 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で0.5時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}シクロペンタンスルホンアミド(化合物169)(33 mg, 収率36%)を得た。
ESIMS m/z: 453 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.49-2.22 (m, 8H), 4.55 (br s, 1H), 7.20 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.46-7.90 (m, 5H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.3, 4.6 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H).
5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物170)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BK)(70 mg, 0.20 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FB(43 mg, 0.20 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.20 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌し、5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物170)(21 mg, 収率20%)を得た。
ESIMS m/z: 516 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.38 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.04 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.41-7.65 (m, 4H), 7.79 (s, 1H).
3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物171)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BK)(70 mg, 0.20 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FC(36 mg, 0.20 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.20 mmol)を用い、150℃で0.5時間撹拌し、3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物171)(16 mg, 収率16%)を得た。
ESIMS m/z: 483 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.32 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.05 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34-7.61 (m, 5H), 8.05 (s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[1,1,1-トリフルオロ-4-(ピリジン-3-イル)ブタン-2-イルオキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物172)
　60%水素化ナトリウム(油性) (25 mg, 0.62 mmol)をテトラヒドロフラン(2 mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で、化合物EL (0.048 mL, 0.37 mmol)を加え、同温度で15分間撹拌後、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物AD)(88 mg, 0.25 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。次に、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝1/0～1/33)で精製し、続いてイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、2-クロロ-N-{3-[1,1,1-トリフルオロ-4-(ピリジン-3-イル)ブタン-2-イルオキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物172)(45 mg, 収率35%)を得た。
ESIMS m/z: 523 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.17-2.44 (m, 2H), 2.67-2.87 (m, 2H), 5.96-6.11 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.47-7.74 (m, 8H), 8.33-8.46 (m, 3H).
1-(2-クロロフェニル)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}メタンスルホンアミド(化合物173)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FQ(42 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌し、1-(2-クロロフェニル)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}メタンスルホンアミド(化合物173)(53 mg, 収率51%)を得た。
ESIMS m/z: 509 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 5.23 (s, 2H), 7.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33-7.79 (m, 8H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’,N’-ジメチル-スルフリック　ジアミド(化合物174)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FR(26 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’,N’-ジメチル-スルフリック　ジアミド(化合物174)(28 mg, 収率32%)を得た。
ESIMS m/z: 428 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.99 (s, 6H), 7.21 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47-7.86 (m, 5H), 8.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 11.17 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物175)
　実施例167に準じて、60%水素化ナトリウム(油性)(24 mg, 0.59 mmol)、テトラヒドロフラン(2 mL)、化合物DK (53 mg, 0.30 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物AD)(70 mg, 0.20 mmol)を用いて、60℃で4時間撹拌させ、メタノールを用いてスラリー精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物175)(54 mg, 収率56%)を得た。
ESIMS m/z: 498 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 3.92 (s, 3H), 7.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39-7.68 (m, 8H), 8.03 (s, 1H), 8.26-8.35 (m, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2-メチル-3-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物176)
　実施例167に準じて、60%水素化ナトリウム(油性)(26 mg, 0.66 mmol)、テトラヒドロフラン(2 mL)、化合物EM(51 mg, 0.34 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物AD)(80 mg, 0.22 mmol)を用いて、室温で2時間撹拌させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/1)で精製し、続いてイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、2-クロロ-N-{3-[2-メチル-3-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物176)(22 mg, 収率21%)を得た。
ESIMS m/z: 469 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.24-2.68 (m, 2H), 2.87-3.02 (m, 1H), 4.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.27-7.73 (m, 9H), 8.29-8.51 (m, 3H).
2-クロロ-N-{3-[3-(ピリジン-3-イル)ブトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物177)
　実施例167に準じて、60%水素化ナトリウム(油性)(26 mg, 0.66 mmol)、テトラヒドロフラン(2 mL)、化合物EN(51 mg, 0.34 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物AD)(80 mg, 0.22 mmol)を用いて、室温で2時間撹拌させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[3-(ピリジン-3-イル)ブトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物177)(51 mg, 収率49%)を得た。
ESIMS m/z: 469 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.02-2.25 (m, 2H), 3.01-3.18 (m, 1H), 4.17-4.44 (m, 2H), 7.28-7.77 (m, 9H), 8.28-8.51 (m, 3H).
3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物178)
　実施例167に準じて、60%水素化ナトリウム(油性)(24 mg, 0.60 mmol)、テトラヒドロフラン(2 mL)、化合物DL(57 mg, 0.30 mmol)、N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物AG)(70 mg, 0.20 mmol)を用いて、60℃で3時間撹拌させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝1/0～33/1)で精製し、3,5-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}イソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物178)(9.8 mg, 収率10%)を得た。
ESIMS m/z: 486 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 7.37-8.04 (m, 5H), 8.23 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物179)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FS(25 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で0.5時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物179)(28 mg, 収率33%)を得た。
ESIMS m/z: 427 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.76-1.88 (m, 2H), 3.73 (br s, 2H), 7.20 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.56-7.77 (m, 3H), 7.78-7.88 (m, 1H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 11.38 (br s, 1H).
2-メチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物180)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FT(28 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で0.5時間撹拌し、2-メチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物180)(47 mg, 収率52%)を得た。
ESIMS m/z: 441 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.08 (dd, J = 6.8, 12.6 Hz, 6H), 2.19-2.37 (m, 1H), 3.56-3.79 (m, 2H), 7.20 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.56-7.88 (m, 4H), 8.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 11.41 (br s, 1H).
3-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物181)
　実施例140に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FU(39 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌し、3-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物181)(70 mg, 収率70%)を得た。
ESIMS m/z: 495 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48-7.80 (m, 7H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
4-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物182)
　実施例140に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FV(39 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌し、4-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物182)(59 mg, 収率58%)を得た。
ESIMS m/z: 495 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.17 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48-7.83 (m, 7H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}シクロヘキサンスルホンアミド(化合物183)
　実施例140に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FW(34 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}シクロヘキサンスルホンアミド(化合物183)(52 mg, 収率54%)を得た。
ESIMS m/z: 467 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.13-1.41 (m, 3H), 1.47-1.69 (m, 3H), 1.76-1.93 (m, 2H), 2.06-2.27 (m, 2H), 7.19 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.56-7.75 (m, 3H), 7.80-7.89 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 11.31 (br s, 1H).
5-クロロ-1,3-ジメチル-N-[3-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエトキシ)キノキサリン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物184)
　実施例167に準じて、60%水素化ナトリウム(油性)(23 mg, 0.56 mmol)、テトラヒドロフラン(2 mL)、α-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(50 mg, 0.28 mmol)、5-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物AF)(70 mg, 0.19 mmol)を用いて、60℃で6時間撹拌させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/1)で精製し、さらにメタノールを用いてスラリー精製し、5-クロロ-1,3-ジメチル-N-[3-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエトキシ)キノキサリン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物184)(16 mg, 収率17%)を得た。
ESIMS m/z: 512 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.50 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 7.04 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39-7.73 (m, 7H), 7.82-7.95 (m, 2H), 12.24 (br s, 1H).
3,5-ジメチル-N-[3-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエトキシ)キノキサリン-2-イル]イソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物185)
　実施例167に準じて、60%水素化ナトリウム(油性)(25 mg, 0.62 mmol)、テトラヒドロフラン(2 mL)、α-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(55 mg, 0.31 mmol)、N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物AG)(70 mg, 0.21 mmol)を用いて、60℃で6時間撹拌させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/1)で精製し、さらにメタノールを用いてスラリー精製し、3,5-ジメチル-N-[3-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエトキシ)キノキサリン-2-イル]イソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物185) (21 mg, 収率21%)を得た。
ESIMS m/z: 479 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.49 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 7.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39-7.73 (m, 7H), 7.80-7.90 (m, 2H).
5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物186)
　実施例167に準じて、60%水素化ナトリウム(油性)(30 mg, 0.75 mmol)、テトラヒドロフラン(2 mL)、化合物DL(103 mg, 0.56 mmol)、5-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物AF)(70 mg, 0.19 mmol)を用いて、50℃で5時間撹拌させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝1/0～33/1)で精製し、さらにメタノールを用いてスラリー精製し、5-クロロ-1,3-ジメチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物186)(36 mg, 収率37%)を得た。
ESIMS m/z: 519 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.48 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 7.50-7.78 (m, 5H), 8.41 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 12.20 (br s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ブタン-2-スルホンアミド(化合物187)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FX(28 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ブタン-2-スルホンアミド(化合物187)(18 mg, 収率20%)を得た。
ESIMS m/z: 441 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.92-1.12 (m, 3H), 1.30-1.44 (m, 3H), 1.50-1.75 (m, 1H), 1.93-2.16 (m, 1H), 3.92-4.18 (m, 1H), 7.20 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47-7.87 (m, 5H), 8.27-8.44 (m, 1H), 8.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}モルホリン-4-スルホンアミド(化合物188)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FY(34 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}モルホリン-4-スルホンアミド(化合物188)(46 mg, 収率48%)を得た。
ESIMS m/z: 470 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.21-3.36 (m, 2H), 3.56-3.69 (m, 2H), 3.76-3.89 (m, 4H), 6.82 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.32-7.84 (m, 5H), 7.91-8.03 (m, 1H), 8.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 11.22 (br s, 1H).
N-シクロプロピル-N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルフリック　ジアミド(化合物189)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FZ(28 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌し、N-シクロプロピル-N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルフリック　ジアミド(化合物189)(32 mg, 収率35%)を得た。
ESIMS m/z: 440 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.63-0.91 (m, 4H), 2.34-2.47 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.0, 7.7 Hz, 1H), 7.50-8.03 (m, 5H), 8.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}エタンスルホンアミド(化合物190)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物GA(22 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}エタンスルホンアミド(化合物190)(32 mg, 収率38%)を得た。
ESIMS m/z: 413 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.53 (br s, 2H), 7.20 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.57-7.77 (m, 3H), 7.79-7.87 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.38 (br s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ブタン-1-スルホンアミド(化合物191)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(70 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物GB(28 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ブタン-1-スルホンアミド(化合物191)(31 mg, 収率34%)を得た。
ESIMS m/z: 441 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.70-1.86 (m, 2H), 3.76 (br s, 2H), 7.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.57-7.77 (m, 3H), 7.79-7.87 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 11.39 (br s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物192)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BM)(77 mg, 0.19 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FS (37 mg, 0.19 mmol)、炭酸カリウム(26 mg, 0.19 mmol)を用い、150℃で2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/1)にて精製し、さらにメタノールを用いてスラリー精製しN-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物192)(41 mg, 39%)を得た。
ESIMS m/z: 441 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76-1.90 (m, 2H), 3.73 (br s, 2H), 7.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54-7.90 (m, 4H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 11.43 (br s, 1H).
2,2,2-トリフルオロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}エタンスルホンアミド(化合物193)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(34 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物GC(34 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌した後、シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～10/1)にて精製し、さらにメタノールを用いてスラリー精製し、2,2,2-トリフルオロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}エタンスルホンアミド(化合物193)(7.2 mg, 8%)を得た。
ESIMS m/z: 467 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.38 (br s, 2H), 6.76 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.48-8.04 (m, 5H), 8.68 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
N-プロピル-N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルフリック　ジアミド(化合物194)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(73 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物GD(28 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～15/1)にて精製し、続いてメタノールを用いてスラリー精製し、N-プロピル-N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルフリック　ジアミド(化合物194)(19 mg, 21%)を得た。
ESIMS m/z: 442 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53-1.69 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.69 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.82　(q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.93 (m, 4H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.89, (d, J = 1.5 Hz, 1H).
N-エチル-N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルフリック　ジアミド(化合物195)
　実施例140に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(73 mg, 0.21 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物GE(26 mg, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(28 mg, 0.21 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～20/1)にて精製し、続いてメタノールを用いてスラリー精製し、N-エチル-N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルフリック　ジアミド(化合物195)(38 mg, 23%)を得た。
ESIMS m/z: 428 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19 (quin, J = 7.1 Hz, 2H), 5.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.82 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48-7.87 (m, 4H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
N-{3-[1-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物196)
　実施例140に準じて、2-クロロ-5-[1-(3-クロロキノキサリン-2-イルオキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル]チアゾール(化合物BL)(70 mg, 0.18 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FS(24 mg, 0.18 mmol)、炭酸カリウム(26 mg, 0.18 mmol)を用い、150℃で2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～3/1)にて精製し、N-{3-[1-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物196)(22 mg, 26%)を得た。
ESIMS m/z: 467 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.90-2.08 (m, 2H), 3.72-3.83 (m, 2H), 7.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.50-7.97 (m, 5H), 11.56 (br s, 1H).
N-{3-[1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物197)
　実施例140に準じて、1-{4-[1-(3-クロロキノキサリン-2-イルオキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル]フェニル}-N,N-ジメチルメタンアミン(化合物BN)(90 mg, 0.23 mmol)、ジメチルスルホキシド(2.6 mL)、化合物FS(28 mg, 0.23 mmol)、炭酸カリウム(31 mg, 0.23 mmol)を用い、150℃で4時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～1/1)にて精製し、さらに分取HPLC(アセトニトリル/水系)にて精製し、N-{3-[1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物197)(13 mg, 12%)を得た。
ESIMS m/z: 483 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.69 (s, 6H), 4.29 (s, 2H), 7.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55-8.06 (m, 8H), 10.39 (br s, 1H).
N-{3-[1-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物198)
　実施例140に準じて、2-クロロ-5-[1-(3-クロロキノキサリン-2-イルオキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル]チアゾール(化合物BL)(70 mg, 0.18 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、化合物FC(32 mg, 0.18 mmol)、炭酸カリウム(26 mg, 0.18 mmol)を用い、150℃で2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/1)にて精製し、N-{3-[1-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物198)(32 mg, 34%)を得た。
ESIMS m/z: 520 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.61 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 7.10 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.51-7.10 (m, 5H), 11.52 (br s, 1H).
5-クロロ-N-{3-[1-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物199)
　実施例140に準じて、2-クロロ-5-[1-(3-クロロキノキサリン-2-イルオキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル]チアゾール(化合物BL)(120 mg, 0.31 mmol)、ジメチルスルホキシド(3.4 mL)、化合物FB(66 mg, 0.31 mmol)、炭酸カリウム(43 mg, 0.31 mmol)を用い、150℃で2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/1)にて精製し、さらにヘキサンを用いてスラリー精製し、5-クロロ-N-{3-[1-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物199)(29 mg, 17%)を得た。
ESIMS m/z: 534 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.49 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.50-7.84 (m, 5H), 8.23 (s, 1H), 12.15 (br s, 1H).
5-クロロ-N-{3-[1-(4-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物200)
　実施例140に準じて、4-[1-(3-クロロキノキサリン-2-イルオキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゾニトリル(化合物BO)(100 mg, 0.27 mmol)、ジメチルスルホキシド(2.8 mL)、化合物FB(58 mg, 0.27 mmol)、炭酸カリウム(37 mg, 0.27 mmol)を用い、150℃で2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～3/1)にて精製し、さらにメタノールを用いてスラリー精製し、5-クロロ-N-{3-[1-(4-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物200)(32 mg, 22%)を得た。
ESIMS m/z: 537 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.52 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 7.23 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49-7.77 (m, 4H), 7.95-8.23 (m, 4H), 12.24 (br s, 1H).
N-{3-[1-(4-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物201)
　実施例140に準じて、4-[1-(3-クロロキノキサリン-2-イルオキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゾニトリル(化合物BO)(100 mg, 0.27 mmol)、ジメチルスルホキシド(2.8 mL)、化合物FC(48 mg, 0.27 mmol)、炭酸カリウム(37 mg, 0.27 mmol)を用い、150℃で2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～4/1)にて精製し、さらにメタノールを用いてスラリー精製し、N-{3-[1-(4-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物201)(27 mg, 20%)を得た。
ESIMS m/z: 504 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.52 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 7.21 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52-7.74 (m, 4H), 7.95-8.15 (m, 4H).
N-{3-[1-(4-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物202)
　実施例140に準じて、4-[1-(3-クロロキノキサリン-2-イルオキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゾニトリル(化合物BO)(100 mg, 0.27 mmol)、ジメチルスルホキシド(2.8 mL)、化合物FS(37 mg, 0.27 mmol)、炭酸カリウム(37 mg, 0.27 mmol)を用い、150℃で2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～5/1)にて精製し、N-{3-[1-(4-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物202)(27 mg, 22%)を得た。
ESIMS m/z: 451 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.73-1.93 (m, 2H), 3.64-3.84 (m, 2H), 7.23 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.52-7.74 (m, 3H), 7.80-7.88 (m, 1H), 7.94-8.04 (m, 2H), 8.07-8.19 (m, 2H), 11.45 (br s, 1H).
5-クロロ-N-{3-[1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物203)
　実施例140に準じて、1-{4-[1-(3-クロロキノキサリン-2-イルオキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル]フェニル}-N,N-ジメチルメタンアミン(化合物BN)(90 mg, 0.23 mmol)、ジメチルスルホキシド(2.6 mL)、化合物FB(48 mg, 0.23 mmol)、炭酸カリウム(31 mg, 0.23 mmol)を用い、150℃で3.5時間撹拌した後、さらに分取HPLC(アセトニトリル/水系)にて精製し、5-クロロ-N-{3-[1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物203)(40mg, 31%)を得た。
ESIMS m/z: 570 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.64 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.79 (br s, 1H), 7.45-7.78 (m, 8H).
ESIMS m/z: 570 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.64 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.79 (br s, 1H), 7.45-7.78 (m, 8H).
N-{3-[1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物204)
　実施例140に準じて、1-{4-[1-(3-クロロキノキサリン-2-イルオキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル]フェニル}-N,N-ジメチルメタンアミン(化合物BN)(90 mg, 0.23 mmol)、ジメチルスルホキシド(2.6 mL)、化合物FC(40 mg, 0.23 mmol)、炭酸カリウム(31 mg, 0.23 mmol)を用い、150℃で3.5時間撹拌した後、さらに分取HPLC(アセトニトリル/水系)にて精製し、N-{3-[1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物204)(23mg, 19%)を得た。
ESIMS m/z: 536 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.52 (s, 3H), 2.69 (s, 6H), 2.85 (s, 3H), 4.28 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.75 (m, 6H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 10.31 (br s, 1H).
N-{3-[1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物205)
　実施例144に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(100 mg, 0.29 mmol)、ジメチルスルホキシド(2.8 mL)、化合物GF(45 mg, 0.29 mmol)、炭酸カリウム(41 mg, 0.29 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/1)にて精製し、続いてイソプロピルエーテル、ヘキサン混合溶液を用いてスラリー精製し、N-{3-[1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物205)(40 mg, 30%)を得た。
ESIMS m/z: 458 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.16 (s, 3H), 3.31 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.82 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.6, 7.9 Hz, 1H), 7.47-7.63 (m, 2H), 7.65-7.88 (m, 2H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-(3-メトキシプロピル)-スルフリック　ジアミド(化合物206)
　実施例144に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(90 mg, 0.26 mmol)、ジメチルスルホキシド(2.6 mL)、化合物GG(45 mg, 0.26 mmol)、炭酸カリウム(36 mg, 0.26 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/1)にて精製し、続いてイソプロピルエーテル、ヘキサン混合溶液を用いてスラリー精製し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-(3-メトキシプロピル)-スルフリック　ジアミド(化合物206)(45 mg, 37%)を得た。
ESIMS m/z: 472 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.66 (quin, J = 6.1 Hz, 2H), 2.98-3.10 (m, 5H), 3.25 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.21 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.47-7.75 (m, 5H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.3, 4.6 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 11.18 (br s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-(2-エトキシエチル)-スルフリック　ジアミド(化合物207)
　実施例144に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(90 mg, 0.26 mmol)、ジメチルスルホキシド(2.6 mL)、化合物GH(45 mg, 0.26 mmol)、炭酸カリウム(36 mg, 0.26 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/1)にて精製し、続いてイソプロピルエーテル、ヘキサン混合溶液を用いてスラリー精製し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-(2-エトキシエチル)-スルフリック　ジアミド(化合物207)(48 mg, 39%)を得た。
ESIMS m/z: 472 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.78 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.08-3.24 (m, 4H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.22 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34-7.74 (m, 5H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 11.26 (br s, 1H).
4-(N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルファモイル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(化合物208)
　実施例144に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(150 mg, 0.44 mmol)、ジメチルスルホキシド(4.2 mL)、化合物GI(132 mg, 0.44 mmol)、炭酸カリウム(61 mg, 0.44 mmol)を用い、150℃で1.5時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/1)にて精製し、続いてメタノールを用いてスラリー精製し、4-(N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルファモイル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(化合物208)(176 mg, 67%)を得た。
ESIMS m/z: 604 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.18 (s, 9H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38-7.71 (m, 6H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.83 (br s, 1H).
4-(2-アミノエチル)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物209)
　4-(N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルファモイル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(化合物208)をジクロロメタン(2 mL)に溶解させ、室温で、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加えた。これを室温で24時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=1/0～5/1)にて精製し、4-(2-アミノエチル)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物209)(48 mg, 90%)を得た。
ESIMS m/z: 504 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.87-2.98 (m, 2H), 3.00-3.14 (m, 2H), 7.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.46-7.89 (m, 9H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H).
N-{3-[2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物210)
　実施例140に準じて、2-クロロ-3-[2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン(化合物BP)(160 mg, 0.51 mmol)、ジメチルスルホキシド(4 mL)、化合物FS(63 mg, 0.51 mmol)、炭酸カリウム(70 mg, 0.51 mmol)を用い、150℃で2.5時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/1)にて精製し、N-{3-[2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物210)(104 mg, 51%)を得た。
ESIMS m/z: 401 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.29-2.46 (m, 1H), 3.60-3.83 (m, 2H), 5.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.80 (m, 5H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 11.06 (br s, 1H).
3-{2-メチル-1-[3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]プロピル}ピリジン 1-オキシド(化合物211)
　実施例205で得られたN-{3-[2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物210)(67mg, 0.17 mmol)をジクロロメタン(3.3 mL)に溶解させ、メタクロロ過安息香酸(96 mg, 0.42 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルでスラリー精製し、3-{2-メチル-1-[3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]プロピル}ピリジン 1-オキシド(化合物211)(53 mg, 収率77%)を得た。
ESIMS m/z: 417 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96-1.11 (m, 6H), 1.69-1.93 (m, 2H), 2.24-2.43 (m, 1H), 3.64-3.84 (m, 2H), 6.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.83 (m, 6H), 8.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.09 (br s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]-スルフリック　ジアミド(化合物212)
　実施例144に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(160 mg, 0.47 mmol)、ジメチルスルホキシド(4 mL)、化合物GJ(113 mg, 0.47 mmol)、炭酸カリウム(65 mg, 0.47 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～20/1)にて精製し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]-スルフリック　ジアミド(化合物212)(123 mg, 48%)を得た。
ESIMS m/z: 543 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.19 (s, 9H), 2.94-3.18 (m, 4H), 6.74 (br s, 1H), 7.13-7.31 (m, 1H), 7.38-7.80 (m, 5H), 7.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 11.26 (br s, 1H).
N-{3-[2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-プロピル-スルフリック　ジアミド(化合物213)
　実施例140に準じて、2-クロロ-3-[2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン(化合物BP)(160 mg, 0.51 mmol)、ジメチルスルホキシド(4 mL)、化合物GD(70 mg, 0.51 mmol)、炭酸カリウム(70 mg, 0.51 mmol)を用い、150℃で4時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～3/1)にて精製し、N-{3-[2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-プロピル-スルフリック　ジアミド(化合物213)(55 mg, 26%)を得た。
ESIMS m/z: 416 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.31-1.49 (m, 2H), 2.30-2.44 (m, 1H), 2.83-2.99 (m, 2H), 5.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29-7.66 (m, 5H), 7.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.77 (br s, 1H).
3-{2-メチル-1-[3-(Ｎ-プロピルスルファモイルアミノ)キノキサリン-2-イルオキシ]プロピル}ピリジン 1-オキシド(化合物214)
　実施例206に準じて、実施例208で得られたN-{3-[2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-プロピル-スルフリック　ジアミド(化合物213)(41 mg, 0.098 mmol)、ジクロロメタン(2 mL)、メタクロロ過安息香酸(57 mg, 0.25 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～20/1)にて精製し、3-{2-メチル-1-[3-(Ｎ-プロピルスルファモイルアミノ)キノキサリン-2-イルオキシ]プロピル}ピリジン 1-オキシド(化合物214)(45 mg, 99%)を得た。
ESIMS m/z: 431 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.33-1.49 (m, 2H), 2.21-2.38 (m, 1H), 2.85-2.99 (m, 2H), 5.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.67 (m, 6H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.83 (br s, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物215)
　実施例140に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BQ)(100 mg, 0.29 mmol)、ジメチルスルホキシド(2.8 mL)、化合物FS(36 mg, 0.29 mmol)、炭酸カリウム(40 mg, 0.29 mmol)を用い、150℃で2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～3/1)にて精製し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物215)(64 mg, 51%)を得た。
ESIMS m/z: 434 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.36-1.97 (m, 8H), 2.26-2.47 (m, 1H), 3.58-4.02 (m, 4H), 5.94-6.13 (m, 1H), 7.56-7.91 (m, 4H), 11.18 (br s, 1H).
N-プロピル-N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルフリック　ジアミド(化合物216)
　実施例140に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BQ)(100 mg, 0.29 mmol)、ジメチルスルホキシド(2.8 mL)、化合物GD(40 mg, 0.29 mmol)、炭酸カリウム(40 mg, 0.29 mmol)を用い、150℃で2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～3/1)にて精製し、N-プロピル-N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルフリック　ジアミド(化合物216)(21 mg, 16%)を得た。
ESIMS m/z: 449 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.31-1.75 (m, 6H), 2.26-2.48 (m, 1H), 2.83-3.01 (m, 2H), 3.24-3.41 (m, 2H), 3.79-3.96 (m, 2H), 5.92-6.10 (m, 1H), 7.45-8.01 (m, 4H), 10.91 (br s, 1H).
3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]エチル}ピリジン 1-オキシド(化合物217)
　実施例206に準じて、実施例174で得られたN-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物179)(53 mg, 0.12 mmol)、ジクロロメタン(2.5 mL)、メタクロロ過安息香酸(53 mg, 0.31 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～20/1)にて精製し、3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]エチル}ピリジン 1-オキシド(化合物217)(51 mg, 94%)を得た。
ESIMS m/z: 443 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.82-2.02 (m, 2H), 3.54-3.93 (m, 2H), 2.26-2.48 (m, 1H), 2.83-3.01 (m, 2H), 3.24-3.41 (m, 2H), 3.79-3.96 (m, 2H), 5.92-6.10 (m, 1H), 7.45-8.01 (m, 4H), 10.91 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[(ピリジン-3-イル)メチルアミノ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物218)
　2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (71.0 mg, 0.183 mmol), 3-アミノメチルピリジン(20.5 μL, 0.201 mmol)をトルエン(1.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、125℃で10時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製後、更にメタノールでスラリー精製を行い、2,3-ジクロロ-N-{3-[(ピリジン-3-イル)メチルアミノ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物218) (26.6 mg, 収率32%)を得た。
ESIMS m/z: 460 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.65 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.22-7.36 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.7, 8.0 Hz, 1H), 7.76-7.82 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 8.07 (brt, J = 6.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 0.7, 8.1 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物219)
　2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物AA)(100 mg, 0.25 mmol)をトルエン(2 mL)に懸濁させ、室温で、1-ピリジン-3-イル-エチルアミン(34 mg, 0.28 mmol)を加え、125℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/1)で精製し、続いてメタノールを用いてスラリー精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-[1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物219)(33 mg, 収率28%)を得た。
ESIMS m/z: 475 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 5.37 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19-7.44 (m, 4H), 7.53-7.64 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物220)
　実施例214に準じて、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物AA)(100 mg, 0.25 mmol)、トルエン(2 mL)、N-メチル-N-(3-ピリジルメチル)アミン(34 mg, 0.28 mmol)を用い、125℃で4時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/2)で精製し、続いてメタノールを用いてスラリー精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物220)(42 mg, 収率36%)を得た。
ESIMS m/z: 475 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 3.00 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 7.10 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.29-7.58 (m, 5H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H).
N-[3-(ベンジルチオ)キノキサリン-2-イル]-2-クロロベンゼンスルホンアミド (化合物221)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (18.0 mg, 0.452 mmol)、テトラヒドロフラン (4 mL)、フェニルメタンチオール (0.040 mL, 0.339 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (80.0 mg, 0.226 mmol)を用い、室温で1.8時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製し、N-[3-(ベンジルチオ)キノキサリン-2-イル]-2-クロロベンゼンスルホンアミド (化合物221) (76.9 mg, 収率77%)を得た。
ESIMS m/z: 444, 442 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.40 (s, 2H), 7.20-7.54 (m, 11H), 7.85 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 11.91 (s, 1H).
N-[3-(ベンジルスルホニル)キノキサリン-2-イル]-2-クロロベンゼンスルホンアミド (化合物222)
　実施例127の工程に準じて、実施例216で得られたN-[3-(ベンジルチオ)キノキサリン-2-イル]-2-クロロベンゼンスルホンアミド (化合物221) (25.0 mg, 0.0566 mmol）をジクロロメタン (2 mL）に溶解し、メタクロロ過安息香酸 (49.0 mg, 0.283 mmol)を用い、窒素雰囲気下、室温で18.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/アセトン＝1/1、クロロホルム/アセトニトリル＝8/1)で精製し、N-[3-(ベンジルスルホニル)キノキサリン-2-イル]-2-クロロベンゼンスルホンアミド (化合物222) (22.7 mg, 収率85%)を得た。
ESIMS m/z: 476, 474 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3 + CD3OD, δ): 4.94 (s, 2H), 7.31-7.59 (m, 11H), 7.98 (br s, 1H), 8.45 (m, 1H).
N-[3-(ベンジルスルフィニル)キノキサリン-2-イル]-2-クロロベンゼンスルホンアミド (化合物223)
　実施例127の工程に準じて、実施例216で得られたN-[3-(ベンジルチオ)キノキサリン-2-イル]-2-クロロベンゼンスルホンアミド (化合物221) (38.0 mg, 0.0860 mmol）をジクロロメタン (3.0 mL）に溶解し、メタクロロ過安息香酸 (16.3 mg, 0.0946 mmol)を用い、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/アセトン＝3/1)で精製し、N-[3-(ベンジルスルフィニル)キノキサリン-2-イル]-2-クロロベンゼンスルホンアミド (化合物223) (17.8 mg, 収率45%)を得た。
ESIMS m/z: 460, 458 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3 + CD3OD, δ): 4.35 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.25-7.73 (m, 8H), 7.97 (m, 2H), 8.35 (m, 1H).
2-クロロ-N-[3-(1-フェニルエチルチオ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物224)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (4 mL)、1-フェニルエタンチオール (58.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (100.0 mg, 0.282 mmol)を用い、50℃で1.3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(1-フェニルエチルチオ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物224) (97.3 mg, 収率76%)を得た。
ESIMS m/z: 458, 456 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.75 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 5.07 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.18-7.48 (m, 11H), 7.82 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 11.89 (s, 1H).
2-クロロ-N-[3-(1-フェニルエチルスルホニル)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物225)
　実施例127の工程に準じて、実施例219で得られた2-クロロ-N-[3-(1-フェニルエチルチオ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物224) (32.6 mg, 0.0715 mmol）をジクロロメタン (3.3 mL）に溶解し、メタクロロ過安息香酸 (74.0 mg, 0.429 mmol)を用い、窒素雰囲気下、室温で6時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/アセトニトリル＝8/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(1-フェニルエチルスルホニル)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物225) (26.2 mg, 収率75%)を得た。
ESIMS m/z: 490, 488 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 5.01 (br s, 1H), 7.28-7.45 (m, 8H), 7.62 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 9.85 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-[3-(2,4-ジメチルペンタン-3-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物226)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (21.0 mg, 0.516 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、2,4-ジメチルペンタン-3-オール (0.054 mL, 0.39 mmol)、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (50.0 mg, 0.129 mmol)を用い、室温から50℃で13.3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム)で精製し、2,3-ジクロロ-N-[3-(2,4-ジメチルペンタン-3-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物226) (47.3 mg, 収率78%)を得た。
ESIMS m/z: 470, 468 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 12H), 2.11 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 7.37-7.54 (m, 4H), 7.64 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.48 (m, 1H).
2,3-ジクロロ-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物227)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (21.0 mg, 0.516 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール (57.0 mL, 0.387 mmol)、2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (50.0 mg, 0.129 mmol)を用い、50℃で1.8時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=4/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物227) (48.3 mg, 収率75%)を得た。
ESIMS m/z: 500, 498 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.89-2.20 (m, 4H), 2.72-2.93 (m, 2H), 6.53 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 4H), 7.41-7.63 (m, 4H), 7.65 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.45 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-[3-(チオクロマン-4-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物228)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、チオクロマン-4-オール (70.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝2/1、クロロホルム)で精製し、2,3-ジクロロ-N-[3-(チオクロマン-4-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物228) (18.5 mg, 収率27%)を得た。
ESIMS m/z: 484, 482 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.29 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 6.56 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.14-7.47 (m, 8H), 7.58 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H).
2-クロロ-N-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物229)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、シクロヘキサナール (0.040 mL, 0.42 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で2.3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物229) (29.7 mg, 収率50%)を得た。
ESIMS m/z: 422, 420 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.91 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 5.48 (m, 1H), 7.42-7.67 (m, 7H), 8.18 (m, 1H), 8.51 (m, 1H).
2-クロロ-N-[3-(1-モルホリノプロパン-2-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物230)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、1-モルホリノプロパン-2-オール (61.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で2.3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝20/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(1-モルホリノプロパン-2-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物230) (44.8 mg, 収率69%)を得た。
ESIMS m/z: 465, 463 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.51 (m, 5H), 2.75 (dd, J = 7.9, 13.2 Hz, 1H), 3.53 (m, 4H), 5.64 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 6H), 7.62 (m, 1H), 8.45 (br s, 1H).
2-クロロ-N-[3-(3,3-ジメチルブタン-2-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド(化合物231)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、3,3-ジメチルブタン-2-オール (0.053 mL, 0.42 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝30/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(3,3-ジメチルブタン-2-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド(化合物231) (41.2 mg, 収率70%)を得た。
ESIMS m/z: 422, 420 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.05 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 5.31 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 5H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.53 (m, 1H).
2-クロロ-N-[3-(1-エトキシプロパン-2-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド(化合物232)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、1-エトキシプロパン-2-オール (0.049 mL, 0.42 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.8時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝40/1、ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(1-エトキシプロパン-2-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド(化合物232) (44.7 mg, 収率75%)を得た。
ESIMS m/z: 424, 422 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.91 (m, 3H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 5.62 (br s, 1H), 7.37-7.54 (m, 6H), 7.65 (m, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[1,3-ビス(ジメチルアミノ)プロパン-2-イルオキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物233)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、1,3-ビス(ジメチルアミノ)プロパン-2-オール (0.069 mL, 0.42 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝5/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[1,3-ビス(ジメチルアミノ)プロパン-2-イルオキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物233) (28.7 mg, 収率44%)を得た。
ESIMS m/z: 466, 464 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3 + CD3OD, δ): 2.51 (s, 12H), 2.87 (dd, J = 5.3, 12.9 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 6.8, 12.7 Hz, 2H), 5.32 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 7H), 7.57 (m, 1H), 8.48 (m, 1H).
2-クロロ-N-[3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド(化合物234)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、テトラヒドロフラン-3-オール (0.034 mL, 0.42 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝2/1、クロロホルム/メタノール＝100/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド(化合物234) (21.0 mg, 収率37%)を得た。
ESIMS m/z: 408, 406 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.19-2.36 (m, 2H), 3.99-4.16 (m, 4H), 5.79 (br s, 1H), 7.43-7.65 (m, 6H), 7.89 (m, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.51 (br s, 1H).
2-クロロ-N-[3-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド(化合物235)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、1-メチルピペリジン-4-オール (49.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝12/1-8/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド(化合物235) (18.0 mg, 収率29%)を得た。
ESIMS m/z: 435, 433 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.98-2.23 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 3.15-3.32 (m, 4H), 5.30 (m, 1H), 7.07-7.19 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 4H), 8.22 (m, 1H), 9.50 (br s, 1H).
2-クロロ-N-[3-(キヌクリジン-3-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物236)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、3-キヌクリジノール (54.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.7時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝12/1-8/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(キヌクリジン-3-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物236) (16.7 mg, 収率27%)を得た。
ESIMS m/z: 447, 445 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.79 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 3.23 (m, 6H), 3.83 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 7.04-7.29 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 4H), 8.22 (m, 1H), 9.55 (br s, 1H).
2-クロロ-N-[3-(4-オキソヘキサン-3-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物237)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、4-ヒドロキシヘキサン-3-オン (0.052 mL, 0.42 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝2/1、クロロホルム/アセトニトリル＝40/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(4-オキソヘキサン-3-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物237) (14.9 mg, 収率24%)を得た。
ESIMS m/z: 436, 434 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.08 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 5.42 (br s, 1H), 7.43-7.65 (m, 7H), 8.28 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H).
エチル2-[3-(2-クロロフェニルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]プロパナート (化合物238)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、エチル2-ヒドロキシプロパナート (0.048 mL, 0.42 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製し、エチル2-[3-(2-クロロフェニルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]プロパナート (化合物238) (21.7 mg, 収率35%)を得た。
ESIMS m/z: 438, 436 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 7.44-7.62 (m, 7H), 8.30 (br s, 1H),8.51 (br s, 1H).
2-クロロ-N-[3-(3-メチル-1-モルホリノ-1-オキシブタン-2-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物239)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物EO (79.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.8時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(3-メチル-1-モルホリノ-1-オキシブタン-2-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物239) (46.7 mg, 収率66%)を得た。
ESIMS m/z: 507, 505 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.82 (m, 1H), 3.43-3.73 (m, 8H), 5.51 (br s, 1H), 7.44-7.56 (m, 7H), 8.30 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物240)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、シクロヘキシルメタノール (49.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.7時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物240) (14.1 mg, 収率23%)を得た。
ESIMS m/z: 436, 434 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.45 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.38 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.42-7.49 (m, 6H), 7.67 (m, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.48 (br s, 1H).
2-クロロ-N-[3-(3,3-ジメチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物241)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、パントラクトン (55.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(3,3-ジメチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物241) (17.8 mg, 収率28%)を得た。
ESIMS m/z: 450, 448 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.24 (s, 6H), 4.16 (s, 2H), 6.01 (br s, 1H), 7.46-7.49 (m, 7H), 7.64 (m, 1H), 8.46 (br s, 1H).
2-クロロ-N-[3-(ジピリジン-3-イルメトキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物242)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物EP (79.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1、ヘキサン/酢酸エチル＝1/3、酢酸エチル/メタノール=40/1)で精製し、2-クロロ-N-[3-(ジピリジン-3-イルメトキシ)キノキサリン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド (化合物242) (29.0 mg, 収率41%)を得た。
ESIMS m/z: 506, 504 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.29 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 2H), 7.44-7.49 (m, 8H), 7.64 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.41 (m, 1H), 8.57 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 1.7 Hz, 2H).
2-クロロ-N-{3-[ピリジン-3-イル(チアゾール-5-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物243)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物EQ (81.0 mg, 0.423 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.7時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[ピリジン-3-イル(チアゾール-5-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物243) (52.8 mg, 収率73%)を得た。
ESIMS m/z: 512, 510 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.33 (dd, J = 5.0, 7.9 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 7H), 7.68 (m, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.7, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.61 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2-(2-オキシピロリジン-1-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物244)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (3.5 mL)、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドン (0.056 mL, 0.42 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝40/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2-(2-オキシピロリジン-1-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物244) (32.0 mg, 収率51%)を得た。
ESIMS m/z: 449, 447 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.78 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.44-7.49 (m, 6H), 7.67 (m, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[(4-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物245)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、国際公開第08/029825号パンフレット記載の方法に準じて合成した(4-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール (61.0 mg, 0.423 mmol)および2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[(4-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物245) (49.8 mg, 収率76%)を得た。
ESIMS m/z: 464, 462 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.90 (m, 3H), 1.63 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.45 (m, 2H), 7.42-7.57 (m, 6H), 7.68 (m, 1H), 8.04-8.52 (m, 2H).
2-クロロ-N-{3-[(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物246)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、国際公開第08/029825号パンフレット記載の方法に準じて合成した(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール (55.0 mg, 0.423 mmol)および2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物246) (14.8 mg, 収率23%)を得た。
ESIMS m/z: 450, 448 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.19 (m, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 4H), 4.34 (br s, 2H), 7.42-7.49 (m, 6H), 7.67 (m, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.51 (m, 2H).
2-クロロ-N-{3-[(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物247)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、国際公開第08/029825号パンフレット記載の方法に準じて合成した(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール (62.0 mg, 0.423 mmol)および2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝30/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物247) (49.8 mg, 収率76%)を得た。
ESIMS m/z: 466, 464 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.74-2.04 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.77 (br s, 4H), 4.50 (s, 2H), 7.43-7.56 (m, 6H), 7.67 (m, 1H), 8.27-8.84 (m, 2H).
2-クロロ-N-{3-[(5-オキシモルホリン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物248)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (23.0 mg, 0.564 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、化合物EE (55.0 mg, 0.423 mmol)および2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[(5-オキシモルホリン-3-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物248) (25.4 mg, 収率40%)を得た。
ESIMS m/z: 451, 449 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 3.87 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 7.43-7.67 (m, 7H), 8.40 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 11.72 (s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[(5-オキシモルホリン-2-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物249)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (29.0 mg, 0.725 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、オーガニック・レターズ (Organic. Letters.)、2005年、第7巻、937頁記載の方法に準じて合成した6-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン (55.0 mg, 0.423 mmol)および2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃から還流下で6.8時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[(5-オキシモルホリン-2-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物249) (12.4 mg, 収率20%)を得た。
ESIMS m/z: 451, 449 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.21-4.37 (m, 3H), 4.68 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 7.47-7.49 (m, 6H), 7.67 (m, 1H), 8.45 (m, 2H).
2-クロロ-N-{3-[(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物250)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (29.0 mg, 0.725 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、国際公開第08/029825号パンフレット記載の方法に準じて合成した4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル (60.0 mg, 0.423 mmol)および2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝30/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物250) (48.3 mg, 収率75%)を得た。
ESIMS m/z: 461, 459 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.85 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.47 (m, 6H), 7.68 (m, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.51 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[(5-メチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物251)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (29.0 mg, 0.725 mmol)、テトラヒドロフラン (2.5 mL)、(5-メチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール (56.0 mg, 0.423 mmol)および2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AD) (50.0 mg, 0.141 mmol)を用い、50℃で1.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[(5-メチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物251) (47.0 mg, 収率74%)を得た。
ESIMS m/z: 452, 450 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.96 (s, 3H), 3.53 (br d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.64 (br s, 1H), 4.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.00 (br s, 1H), 7.46 (m, 6H), 7.68 (m, 1H), 8.05-8.49 (m, 2H).
2-クロロ-N-メチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物252)
　実施例133で得られた2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物138)(50 mg, 0.10 mmol)をアセトニトリル(1.5 mL)とメタノール(1 mL)の混合溶媒に溶解させ、室温で、トリメチルシリルジアゾメタン(0.15 mL, 0.30 mmol)を加えた。同温度で1時間間撹拌後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/1)で精製し、さらに分取HPLC(アセトニトリル/水系)にて精製し、2-クロロ-N-メチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物252)(20 mg, 収率40%)を得た。
ESIMS m/z: 509 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 3.48 (s, 3H), 7.08 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.59-7.84 (m, 7H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H).
2-クロロ-N-メチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物253)
　2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物92) (52.8 mg, 0.085 mmol)をアセトニトリル(0.5 mL), メタノール(0.5 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温でトリメチルシリルジアゾメタン (2.0 mol/L ヘキサン溶液, 127 μL, 0.254 mmol)を加え、同温度で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、2-クロロ-N-メチル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物253) (50.1 mg, 収率93%)を得た。
ESIMS m/z: 637 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz,DMSO-d6, δ): 1.44 (s, 9H), 3.57 (s, 3H), 4.31 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.84 (br s, 1H), 6.76 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30-7.76 (m, 11H), 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{5-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピラジン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物254)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (65.0 mg, 1.63 mmol)、ジメトキシエタン (5.5 mL)、化合物CB (118 mg, 0.666 mmol)および特開2006-137723号公報に記載の方法に準じて合成した2,3-ジクロロ-N-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (100 mg, 0.269 mmol)を用い、室温で5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-{5-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピラジン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物254) (57.3 mg, 収率41%)を得た。
ESIMS m/z: 517, 515, 513 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 6.46 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 2H),7.62 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{6-メトキシ-2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピラジン-3-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物255)
　実施例2に準じて、6-メトキシ-2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピリジン-3-アミン(化合物HA) (88.7 mg, 0.296 mmol)をピリジン (3.5 mL)に溶解させ、塩化2,3-ジクロロベンゼン-1-スルホニル (145 mg, 0.592 mmol)、DMAP (36.0 mg, 0.296 mmol)を用い、室温で3.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝40/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-{6-メトキシ-2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピラジン-3-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物255) (108 mg, 収率74%)を得た。
ESIMS m/z: 510, 508 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.67 (s, 3H), 6.28 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25-7.30 (n, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{6-クロロ-2-[1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ)]ピラジン-3-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物256)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (21.0 mg, 0.536 mmol)、ジメトキシエタン (2.5 mL)、化合物CC (33.0 mg, 0.241 mmol)および特開2006-137723号公報に記載の方法に準じて合成した2,3-ジクロロ-N-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (50.0 mg, 0.134 mmol)を用い、室温で1.8時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-{6-クロロ-2-[1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ)]ピラジン-3-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物256) (50.9 mg, 収率80%)を得た。
ESIMS m/z: 477, 475 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 5.95 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 1.3, 4.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピリド[3,2-b]ピラジン-3-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物257)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (17.4 mg, 0.435 mmol)、テトラヒドロフラン (3.3 mL)、化合物CB (39.0 mg, 0.218 mmol)および特開2006-137723号公報に記載の方法に準じて合成した2,3-ジクロロ-N-(2-クロロピリド[3,2-b]ピラジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド　(56.6 mg, 0.145 mmol)を用い、室温で50分間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-{2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピリド[3,2-b]ピラジン-3-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物257) (20.4 mg, 収率27%)を得た。
ESIMS m/z: 532, 530 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 6.65 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物258)
　実施例37に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピリド[3,2-b]ピラジン(化合物HB) (40.0 mg, 0.117 mmol)をジメチルスルホキシド (1.6 mL)に溶解させ、2,3-ジクロロベンゼン-1-スルホンアミド (18.5 mg, 0.0819 mmol)、炭酸カリウム (16.2 mg, 0.117 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝8/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物258) (14.2 mg, 収率33%)を得た。
(m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
2,3-ジクロロ-N-{5-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エトキシ]ピラジン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物259)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (29.0 mg, 0.725 mmol)、ジメトキシエタン (3.5 mL)、化合物CJ (83.0 mg, 0.403 mmol)および特開2006-137723号公報に記載の方法に準じて合成した2,3-ジクロロ-N-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (50.0 mg, 0.134 mmol)を用い、室温で3.7時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1、ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製し、2,3-ジクロロ-N-{5-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エトキシ]ピラジン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物259) (35.0 mg, 収率48%)を得た。
ESIMS m/z: 542 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.82 (s, 3H), 6.40 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.9, 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H).
2-クロロ-N-{6,7-ジメチル-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物260)
工程1
　実施例132に準じて、2,3-ジクロロ-6,7-ジメチルキノキサリン(化合物HC)(300 mg, 1.32 mmol)、ジメチルスルホキシド(5 mL)、2-クロロベンゼンスルホンアミド(253 mg, 1.32 mmol)、炭酸カリウム(182 mg, 1.32 mmol)を用い、150℃で2時間撹拌した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、2-クロロ-N-(3-クロロ-6,7-ジメチルキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(360 mg, 収率71%)を得た。
ESIMS m/z: 383 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.40 (s, 6H), 7.32-7.75 (m, 4H), 8.08-8.64 (m, 2H).
工程2
　実施例167に準じて、60%水素化ナトリウム(油性)(31 mg, 0.78 mmol)、テトラヒドロフラン(3 mL)、化合物CB (70 mg, 0.39 mmol)、実施例255の工程1で得られた2-クロロ-N-(3-クロロ-6,7-ジメチルキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(100 mg, 0.26 mmol)を加え、80℃にて10時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸メチル＝1/0～1/3)で精製し、続いてメタノールを用いてスラリー精製し、2-クロロ-N-{6,7-ジメチル-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物260)(71 mg, 収率52%)を得た。
ESIMS m/z: 523 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.34 (s, 6H), 2.34-2.47 (m, 1H), 6.72 (br s, 1H), 7.31-7.56 (m, 3H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 12.00 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{6,7-ジメトキシ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物261)
工程1
　実施例167に準じて、60%水素化ナトリウム(油性)(31 mg, 0.77 mmol)、テトラヒドロフラン(3 mL)、化合物CB (75 mg, 0.42 mmol)、2,3-ジクロロ-6,7-ジメトキシキノキサリン(100 mg, 0.38 mmol)を加え、60℃にて8時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝10/1)で精製し、2-クロロ-6,7-ジメトキシ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(75 mg, 収率50%)を得た。
ESIMS m/z: 400 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.99 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.76 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
工程2
　実施例140に準じて、実施例256の工程1で得られた2-クロロ-6,7-ジメトキシ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(77 mg, 0.19 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、2-クロロベンゼンスルホンアミド(37 mg, 0.19 mmol)、炭酸カリウム(26 mg, 0.19 mmol)を用い、150℃で2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/1)で精製し、さらも、メタノールを用いてスラリー精製し、2-クロロ-N-{6,7-ジメトキシ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物261) (71 mg, 収率52%)を得た。
ESIMS m/z: 555 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49-7.70 (m, 4H), 8.29-8.42 (m, 2H), 8.67 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 12.06 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{6-メチル-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物262)
工程1
　実施例167に準じて、60%水素化ナトリウム(油性)(84 mg, 2.1 mmol)、テトラヒドロフラン(2 mL)、化合物CB (187 mg, 1.1 mmol)、2,3-ジクロロ-6-メチルキノキサリン(150 mg, 0.70 mmol)を加え、室温で、1時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～3/1)で精製し、2-クロロ-6-メチル-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(85 mg, 収率34%)を得た。
ESIMS m/z: 354 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.54 (s, 3H), 6.78 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
工程2
　実施例140に準じて、実施例257の工程1で得られた2-クロロ-6-メチル-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(81 mg, 0.23 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、2-クロロベンゼンスルホンアミド(44 mg, 0.23 mmol)、炭酸カリウム(32 mg, 0.23 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌した後、メタノールを用いてスラリー精製し、2-クロロ-N-{6-メチル-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物262)(92 mg, 収率80%)を得た。
ESIMS m/z: 509 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.40 (s, 3H), 7.18 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.52-7.69 (m, 4H), 8.29-8.42 (m, 2H), 8.68 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ベンゾ[g]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物263)
工程1
　実施例167に準じて、60%水素化ナトリウム(油性)(48 mg, 1.2 mmol)、テトラヒドロフラン(8 mL)、ジメチルホルミルアミド(8 mL)の混合溶媒、化合物CB (117 mg, 0.66 mmol)、2,3-ジクロロベンゾ[g]キノキサリン(化合物HD)(150 mg, 0.60 mmol)を加え、室温で、1時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/1)で精製し、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ベンゾ[g]キノキサリン(38 mg, 収率16%)を得た。
ESIMS m/z: 390 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 6.85 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.33-7.73 (m, 3H), 7.90-8.19 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H).
工程2
　実施例140に準じて、実施例258の工程1で得られた2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ベンゾ[g]キノキサリン(71 mg, 0.18 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、2-クロロベンゼンスルホンアミド(35 mg, 0.18 mmol)、炭酸カリウム(25 mg, 0.18 mmol)を用い、150℃で3時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～3/1)で精製し、さらにメタノールを用いてスラリー精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ベンゾ[g]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物263)(62 mg, 収率61%)を得た。
ESIMS m/z: 545 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.18 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47-7.73 (m, 6H), 7.95-8.43 (m, 6H), 8.67 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
2-クロロ-N-{6,7-ジクロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物264)
工程1
　実施例140に準じて、2,3,6,7-テトラクロロキノキサリン(100 mg, 0.37 mmol)、ジメチルスルホキシド(2.8 mL)、2-クロロベンゼンスルホンアミド(72 mg, 0.37 mmol)、炭酸カリウム(52 mg, 0.37 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌した後、メタノールを用いてスラリー精製し、2,6,7-トリクロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(136 mg, 収率87%)を得た。
ESIMS m/z: 424 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.43-7.63 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.48 (m, 1H).
工程2
　実施例167に準じて、60%水素化ナトリウム(油性)(25 mg, 0.63 mmol)、テトラヒドロフラン(5.5 mL)、化合物CB (67 mg, 0.38 mmol)、実施例259の工程1で得られた2,6,7-トリクロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(134 mg, 0.32 mmol)を加え、室温で、2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸メチル＝1/0～1/1)で精製し、続いてメタノールを用いてスラリー精製し、2-クロロ-N-{6,7-ジクロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物264)(61 mg, 収率34%)を得た。
ESIMS m/z: 564 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.16 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.51-7.91 (m, 6H), 8.28-8.47 (m, 2H), 8.69 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
2-クロロ-N-{8-メチル-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物265)
工程1
　実施例167に準じて、60%水素化ナトリウム(油性)(112 mg, 2.8 mmol)、テトラヒドロフラン(12 mL)、化合物CB (274 mg, 1.6 mmol)、2,3-ジクロロ-5-メチルキノキサリン(化合物HE)(300 mg, 1.4 mmol)を加え、室温で、3時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～4/1)で精製し、さらに分取HPLC(アセトニトリル/水系)を用いて精製し、3-クロロ-5-メチル-2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(71 mg, 収率14%)と2-クロロ-5-メチル-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(104 mg, 収率21%)をそれぞれ得た。
3-クロロ-5-メチル-2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン
ESIMS m/z: 354 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.59 (s, 3H), 6.67 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40-7.59 (m, 3H), 7.74-7.85 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
2-クロロ-5-メチル-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン
ESIMS m/z: 354 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.71 (s, 3H), 6.81 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37-7.68 (m, 4H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H).
工程2
　実施例140に準じて、実施例260の工程1で得られた3-クロロ-5-メチル-2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(70 mg, 0.20 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、2-クロロベンゼンスルホンアミド(38 mg, 0.20 mmol)、炭酸カリウム(27 mg, 0.20 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/1)で精製し、2-クロロ-N-{8-メチル-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物265)(52 mg, 収率52%)を得た。
ESIMS m/z: 509 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.45 (s, 3H), 7.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.48-7.69 (m, 2H), 8.15-8.43 (m, 2H), 8.64 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H).
2-クロロ-N-{5-メチル-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物266)
　実施例140に準じて、実施例260の工程1で得られた2-クロロ-5-メチル-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(104 mg, 0.29 mmol)、ジメチルスルホキシド(3 mL)、2-クロロベンゼンスルホンアミド(56 mg, 0.29 mmol)、炭酸カリウム(41 mg, 0.29 mmol)を用い、150℃で1時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/1)で精製し、2-クロロ-N-{5-メチル-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物266)(101 mg, 収率68%)を得た。
ESIMS m/z: 509 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.18 (s, 3H), 7.23 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31-7.70 (m, 7H), 8.32-8.44 (m, 2H), 8.67 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒド-2H-チオピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物267)
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (36.0 mg, 0.904 mmol)、テトラヒドロフラン (3.5 mL)、化合物EH (136 mg, 0.678 mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物AD) (80.0 mg, 0.226 mmol)を用い、室温から50℃で5.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒド-2H-チオピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物267) (80.7 mg, 収率70%)を得た。
ESIMS m/z: 520, 518 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.67 (m, 2H), 2.19 (m, 3H), 2.66 (m, 4H), 5.92 (br s, 1H), 7.43-7.52 (m, 6H), 7.68 (m, 1H), 8.15-8.50 (m, 2H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒド-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物268)
　実施例127の工程に準じて、実施例262で得られた2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒド-2H-チオピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物267) (25.0 mg, 0.0483 mmol）をジクロロメタン (2 mL）に溶解し、メタクロロ過安息香酸 (25.0 mg, 0.145 mmol)を用い、室温で2.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝30/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒド-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物268) (20.8 mg, 収率78%)を得た。
ESIMS m/z: 552, 550 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.20 (m, 1H), 2.33 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 6.03 (br s, 1H), 7.50-7.52 (m, 6H), 7.68 (m, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H).
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒド-2H-チオピラン-1-オキシド-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物269) (化合物270)
　実施例127の工程に準じて、実施例262で得られた2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒド-2H-チオピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物267) (31.4 mg, 0.0606 mmol）をジクロロメタン (2.5 mL）に溶解し、メタクロロ過安息香酸 (11.5 mg, 0.0667 mmol)を用い、室温で4.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/アセトニトリル＝4/1)で精製し、2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒド-2H-チオピラン-1-オキシド-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(Rf=0.52:化合物269) (13.6 mg, 収率42%) (Rf=0.42:化合物270) (18.8 mg, 収率58%)を得た。
化合物269
ESIMS m/z: 536, 534 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.97 (m, 2H), 2.31-2.58 (m, 5H), 3.11 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 7.35-7.56 (m, 6H), 7.68 (m, 1H), 7.93-8.47 (m, 2H).
化合物270
ESIMS m/z: 536, 534 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.75 (m, 2H), 2.35 (m, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 5.97 (m, 1H), 7.37-7.53 (m, 6H), 7.62 (m, 1H), 7.95-8.45 (m, 2H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-2(1H)ピリドン-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド (化合物271)
　実施例37に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-2(1H)ピリドン-5-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BT) (70.0 mg, 0.190 mmol), ジメチルスルホキシド(2.0 mL), 化合物FS (25.6 mg, 0.208 mmol), 炭酸カリウム(28.7 mg, 0.208 mmol)を用いて、150℃で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-2(1H)ピリドン-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド (化合物271) (34.0 mg, 収率39%)を得た。
ESIMS m/z: 457 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.96-2.04 (m 2H), 3.58 (s, 3H), 3.78-3.82 (m, 2H), 6.55-6.64 (m, 2H), 7.56-7.76 (m, 5H), 7.89-7.92 (m, 1H).
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-(3,3-ジエトキシプロピル)-スルフリック　ジアミド(化合物272)
　実施例132に準じて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(400 mg, 1.18 mmol)および化合物GK(266 mg, 1.18 mmol)を用い、化合物272(160 mg, 収率26%)を得た。
ESIMS m/z: 530 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-(3-オキソプロピル)-スルフリック　ジアミド(化合物273)
　実施例266で得られた化合物272(72.0 mg, 0.136 mmol)をTHF(1.50 mL)に溶解させ、1.00 mol/L塩酸水溶液(1.50 mL)を加えた。室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/1)で精製し、化合物273(41.6 mg, 収率67%)を得た。
ESIMS m/z: 456 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-(2-プロピニル)-スルフリック　ジアミド(化合物274)
　実施例132に準じて、化合物BJ(70.0 mg, 0.206 mmol)および化合物GL(28.0 mg, 0.206 mmol)を用い、化合物274(31.0 mg, 収率26%)を得た。
ESIMS m/z: 438 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物275)
工程1
　実施例90に準じて、化合物EH(168 mg, 0.840 mmol)、および化合物AH(120 mg, 0.420 mmol)を用い、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(120 mg, 収率63%)を得た。
ESIMS m/z: 450 (M + H)+.
工程2
　実施例127に準じて、上記工程1で得られたN-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(120 mg, 0.267 mmol）を用い、化合物275(34.0 mg, 収率27%)を得た。
ESIMS m/z: 482 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾロ-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物276)
　実施例132に準じて、化合物BU(100 mg, 0.290 mmol)および化合物FS(36.0 mg, 0.290 mmol)を用い、化合物276(58.0 mg, 収率46%)を得た。
ESIMS m/z: 434 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾロ-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物277)
　実施例132に準じて、化合物BV(100 mg, 0.290 mmol)および化合物FS (36.0 mg, 0.290 mmol)を用い、化合物277(40.0 mg, 収率32%)を得た。
ESIMS m/z: 430 (M + H)+.
N-{3-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物278)
　実施例132に準じて、化合物BW(100 mg, 0.270 mmol)および化合物FS(33.0 mg, 0.270 mmol)を用い、化合物278(54.0 mg, 収率44%)を得た。
ESIMS m/z: 461 (M + H)+.
2-メチル-5-{2,2,2-トリフルオロ-1-[3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ]エチル}ピリジン 1-オキシド(化合物279)
　実施例206に準じて、実施例187で得られた化合物192(100 mg, 0.227 mmol)を用い、化合物279(91.0 mg, 88%)を得た。
ESIMS m/z: 456 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-プロピル-スルフリック ジアミド(化合物280)
　実施例132に準じて、化合物BM(200 mg, 0.560 mmol)および化合物GD(78.0 mg, 0.560 mmol)を用い、化合物280(137 mg, 収率54%)を得た。
ESIMS m/z: 456 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾロ-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-プロピル-スルフリック ジアミド(化合物281)
　実施例132に準じて、化合物BU (100 mg, 0.290 mmol)および化合物GD(40.0 mg, 0.290 mmol)を用い、化合物281(47.0 mg, 収率36%)を得た。
ESIMS m/z: 448 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾロ-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-プロピル-スルフリック ジアミド(化合物282)
　実施例132に準じて、化合物BV(100 mg, 0.290 mmol)および化合物GD(40.0 mg, 0.290 mmol)を用い、化合物282(46.0 mg, 収率36%)を得た。
ESIMS m/z: 445 (M + H)+.
N-{3-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-プロピル-スルフリック ジアミド(化合物283)
　実施例132に準じて、化合物BW(100 mg, 0.270 mmol)および化合物GD(37.0 mg, 0.270 mmol)を用い、化合物283(39.0 mg, 収率31%)を得た。
ESIMS m/z: 476 (M + H)+.
2-メチル-5-{2,2,2-トリフルオロ-1-[3-(N-プロピルスルファモイルアミノ)キノキサリン-2-イルオキシ]エチル}ピリジン 1-オキシド(化合物284)
　実施例206に準じて、実施例274で得られた化合物280(93.0 mg, 0.200 mmol)を用い、化合物284(61.0 mg, 65%)を得た。
ESIMS m/z: 472 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-シクロプロピル-スルフリック ジアミド(化合物285)
　実施例132に準じて、化合物BM(200 mg, 0.560 mmol)および化合物FZ(78.0 mg, 0.560 mmol)を用い、化合物285(109 mg, 収率43%)を得た。
ESIMS m/z: 454 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾロ-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-シクロプロピル-スルフリック ジアミド(化合物286)
　実施例132に準じて、化合物BU (100 mg, 0.290 mmol)および化合物FZ(39.0 mg, 0.290 mmol)を用い、化合物286(51.0 mg, 収率40%)を得た。
ESIMS m/z: 446 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾロ-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-シクロプロピル-スルフリック ジアミド(化合物287)
　実施例132に準じて、化合物BV(100 mg, 0.290 mmol)および化合物FZ(40.0 mg, 0.290 mmol)を用い、化合物287(51.0 mg, 収率40%)を得た。
ESIMS m/z: 443 (M + H)+.
N-{3-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-シクロプロピル-スルフリック ジアミド(化合物288)
　実施例132に準じて、化合物BW(100 mg, 0.270 mmol)および化合物FZ(36.0 mg, 0.270 mmol)を用い、化合物288(48.0 mg, 収率38%)を得た。
ESIMS m/z: 474 (M + H)+.
5-{1-[3-(N-シクロプロピルスルファモイルアミノ)キノキサリン-2-イルオキシ]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2-メチルピリジン 1-オキシド(化合物289)
　実施例206に準じて、実施例279で得られた化合物285(73.0 mg, 0.160 mmol)を用い、化合物289(41.0 mg, 55%)を得た。
ESIMS m/z: 470 (M + H)+.
N-{3-[1-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物290)
　実施例132に準じて、化合物BX(100 mg, 0.280 mmol)および化合物FS(34.0 mg, 0.280 mmol)を用い、化合物290(53.0 mg, 収率43%)を得た。
ESIMS m/z: 451 (M + H)+.
N-{3-[1-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-プロピル-スルフリック ジアミド(化合物291)
　実施例132に準じて、化合物BX(100 mg, 0.280 mmol)および化合物GD(38.0 mg, 0.280 mmol)を用い、化合物291(39.0 mg, 収率31%)を得た。
ESIMS m/z: 466 (M + H)+.
N-{3-[1-(4-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-プロピル-スルフリック ジアミド(化合物292)
　実施例132に準じて、化合物BO(85.0 mg, 0.230 mmol)および化合物GD(32.0 mg, 0.230 mmol)を用い、化合物292(31.0 mg, 収率24%)を得た。
ESIMS m/z: 466 (M + H)+.
N-{3-[1-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-シクロプロピル-スルフリック ジアミド (化合物293)
　実施例132に準じて、化合物BX(100 mg, 0.270 mmol)および化合物FZ(37.0 mg, 0.270 mmol)を用い、化合物293(57.0 mg, 収率46%)を得た。
ESIMS m/z: 464 (M + H)+.
N-{3-[1-(4-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-プロピル-スルフリック ジアミド(化合物294)
　実施例132に準じて、化合物BO(90.0 mg, 0.250 mmol)および化合物FZ(34.0 mg, 0.250 mmol)を用い、化合物294(47.0 mg, 収率41%)を得た。
ESIMS m/z: 464 (M + H)+.
3-{N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルファモイルプロパン酸ベンジル(化合物295)
　実施例132に準じて、化合物BJ(500 mg, 1.47 mmol)および化合物GM(379 mg, 1.47 mmol)を用い、化合物295(420 mg, 収率51%)を得た。
ESIMS m/z: 561 (M + H)+.
3-{N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルファモイルプロパン酸(化合物296)
　実施例289で得られた化合物295(380 mg, 0.680 mmol)をメタノール(3.00 mL)に溶解後、2.00 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(3.00 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に2.00 mol/Lの塩酸水溶液を加えて中和し、反応を停止した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール＝1/0～14/1)で精製し、化合物296(308 mg, 収率37%)を得た。
ESIMS m/z: 471 (M + H)+.
N-エチル-N-メチル-N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-スルフリック ジアミド(化合物297)
　実施例132に準じて、化合物BJ(100 mg, 0.290 mmol)および化合物GN(45.0 mg, 0.290 mmol)を用い、化合物297(54.0 mg, 収率41%)を得た。
ESIMS m/z: 456 (M + H)+.
N-ジエチル-N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-スルフリック ジアミド(化合物298)
　実施例132に準じて、化合物BJ(100 mg, 0.290 mmol)、および化合物GO(53.0 mg, 0.290 mmol) を用い、化合物298(61.0 mg, 収率44%)を得た。
ESIMS m/z: 484 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-N’-シクロプロピル-スルフリック ジアミド(化合物299)
　実施例132に準じて、化合物BQ(150 mg, 0.430 mmol)および化合物FZ(59.0 mg, 0.430 mmol)を用い、化合物299(45.8 mg, 収率24%)を得た。
ESIMS m/z: 447 (M + H)+.
2-メトキシ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}エタンスルホンアミド(化合物300)
　実施例132に準じて、化合物BJ(100 mg, 0.290 mmol)および化合物GP(41.0 mg, 0.290 mmol)を用い、化合物300(34.0 mg, 収率26%)を得た。
ESIMS m/z: 443 (M + H)+.
3-メトキシ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物301)
　実施例132に準じて、化合物BJ(100 mg, 0.290 mmol)および化合物GQ(45.0 mg, 0.290 mmol)を用い、化合物301(42.8 mg, 収率31%)を得た。
ESIMS m/z: 457 (M + H)+.
N-{3-[1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物302)
　実施例90に準じて、化合物CP(147 mg, 0.700 mmol)、および化合物AH(100 mg, 0.350 mmol)を用い、化合物302(106 mg, 収率66%)を得た。
ESIMS m/z: 460 (M + H)+.
1-シクロプロピル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}メタンスルホンアミド(化合物303)
　実施例132に準じて、化合物BJ(150 mg, 0.440 mmol)および化合物GS(60.0 mg, 0.440 mmol)を用い、化合物303(116 mg, 収率60%)を得た。
ESIMS m/z: 439 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}-2-プロペン-1-スルホンアミド(化合物304)
　実施例132に準じて、化合物BJ(123 mg, 0.360 mmol)および化合物GT(44.0 mg, 0.360 mmol)を用い、化合物304(92.2 mg, 収率61%)を得た。
ESIMS m/z: 425 (M + H)+.
1-シクロプロピル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}メタンスルホンアミド(化合物305)
　実施例132に準じて、化合物BM(90.0 mg, 0.250 mmol)および化合物GS(35.0 mg, 0.250 mmol)を用い、化合物305(68.0 mg, 収率60%)を得た。
ESIMS m/z: 453 (M + H)+.
1-シクロプロピル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルチアゾロ-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}メタンスルホンアミド(化合物306)
　実施例132に準じて、化合物BY(90.0 mg, 0.250 mmol)および化合物GS(34.0 mg, 0.250 mmol)を用い、化合物306(68.0 mg, 収率60%)を得た。
ESIMS m/z: 459 (M + H)+.
(R)-1-シクロプロピル-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}メタンスルホンアミド(化合物307)
　実施例132に準じて、化合物BZ(177 mg, 0.520 mmol)および化合物GS(70.0 mg, 0.520 mmol)を用い、化合物307(90.0 mg, 収率40%)を得た。
ESIMS m/z: 439 (M + H)+.
1-シクロプロピル-N-{3-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}メタンスルホンアミド(化合物308)
　実施例132に準じて、化合物BW(90.0 mg, 0.240 mmol)および化合物GS(33.0 mg, 0.240 mmol)を用い、化合物308(35.0 mg, 収率31%)を得た。
ESIMS m/z: 473 (M + H)+.
1-シクロプロピル-N-{3-[1-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン-2-イル}メタンスルホンアミド(化合物309)
　実施例132に準じて、化合物BX(90.0 mg, 0.240 mmol)および化合物GS(33.0 mg, 0.240 mmol)を用い、化合物309(45.0 mg, 収率39%)を得た。
ESIMS m/z: 463 (M + H)+.
(S)-2-クロロ-N-3-{(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエトキシ)キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物310)
　実施例8に準じて、化合物AD (70.0 mg, 0.198 mmol)を用い、化合物310(59.7 mg, 収率61%)を得た。
ESIMS m/z: 493 (M + H)+.
(R)-2-クロロ-N-3-{(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエトキシ)キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物311)
　実施例8に準じて、化合物AD(70.0 mg, 0.198 mmol)を用い、化合物311(72.5 mg, 収率74%)を得た。
ESIMS m/z: 493 (M + H)+.
(R)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物312)
　実施例8に準じて、化合物AH(80.5 mg, 0.282 mmol)、および化合物EU(59.8 mg, 0.338 mmol)を用い、化合物312(42.6 mg, 収率38%)を得た。
[a]D 20 = -118 (CHCl3, c = 1.00);
ESIMS m/z: 427 (M + H)+.
(S)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物313)
　実施例8に準じて、化合物AH(88.1 mg, 0.308 mmol)および化合物EV(65.6 mg, 0.370 mmol)を用い、化合物313(49.5 mg, 収率38%)を得た。
[a]D 20 = +122 (CHCl3, c = 1.00); ESIMS m/z: 427 (M + H)+.
(R)-N-プロピル-N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルフリック　ジアミド(化合物314)
　実施例37に準じて、化合物BZ(251 mg, 0.739 mmol)、および化合物GD(102 mg, 0.739 mmol)を用い、化合物314(131 mg, 40%)を得た。
ESIMS m/z: 442 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物315)
　実施例8に準じて、化合物AH(57.0 mg, 0.200 mmol)、および化合物EX(59.0 mg, 0.300 mmol)を用い、化合物315(30.0 mg, 収率34%)を得た。
ESIMS m/z: 447 (M + H)+.
2-クロロ-N-3-{[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物316)
　実施例8に準じて、化合物AD(106 mg, 0.300 mmol)、および化合物EX (89.0 mg, 0.450 mmol)を用い、化合物316(70.0 mg, 収率45%)を得た。
ESIMS m/z: 515 (M + H)+.
(R)-N-シクロプロピル-N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルフリック　ジアミド(化合物317)
　実施例37に準じて、化合物BZ(223 mg, 0.656 mmol)、および化合物FZ(89.4 mg, 0.656 mmol)を用い、化合物317(172 mg, 収率60%)を得た。
ESIMS m/z: 440 (M + H)+.
2-クロロ-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-2(1H)ピリドン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物318)
　実施例37に準じて、化合物BAA(71.0 mg, 0.190 mmol)を用いて、化合物318 (15.0 mg, 収率15%)を得た。
ESIMS m/z: 524 (M + H)+.
(R)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物319)
　実施例8に準じて、化合物AH(429 mg, 1.50 mmol)、および化合物EZ(344 mg, 1.80 mmol)を用い、化合物319(420 mg, 収率63%)を得た。
ESIMS m/z: 441 (M + H)+.
(S)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物320)
　実施例8に準じて、化合物AH(429 mg, 1.50 mmol)、および化合物EAA(344 mg, 1.80 mmol)を用い、化合物320 (395 mg, 収率60%)を得た。
ESIMS m/z: 441 (M + H)+.
2-クロロ-N-{3-[(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物321)
　実施例37に準じて、化合物BAB (102 mg, 0.221 mmol)を用いて、化合物321(15.7 mg, 収率15%)を得た。
ESIMS m/z: 486 (M + H)+.
N-{3-[(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物322)
　実施例37に準じて、化合物BAB(307 mg, 0.664 mmol)、および化合物FS(81.8 mg, 0.664 mmol)を用いて、化合物322(44.9 mg, 収率15%)を得た。
ESIMS m/z: 418 (M + H)+.
N-プロピル-N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルフリック　ジアミド(化合物323)
　実施例37に準じて、化合物BY(108 mg, 0.300 mmol)、および化合物GD(62.0 mg, 0.450 mmol)を用い、化合物323 (55.0 mg, 収率40%)を得た。
ESIMS m/z: 462 (M + H)+.
N-シクロプロピル- N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルフリック　ジアミド(化合物324)
　実施例37に準じて、化合物BY(108 mg, 0.300 mmol)、および化合物FZ(61.0 mg, 0.450 mmol)を用い、化合物324(42.0 mg, 収率30%)を得た。
ESIMS m/z: 460 (M + H)+.
2-クロロ-N-3-{[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物325)
　実施例8に準じて、化合物AD(70.0 mg, 0.198 mmol)、および化合物EAC(58.6 mg, 0.297 mmol)を用い、化合物325(91.2 mg, 収率89%)を得た。
ESIMS m/z: 515 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物326)
　実施例8に準じて、化合物AH(70.0 mg, 0.245 mmol)、および化合物EAC(72.5 mg, 0.367 mmol)を用い、化合物326(85.4 mg, 収率78%)を得た。
ESIMS m/z: 447 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物327)
工程１
　実施例8に準じて、化合物AH(1.00 g, 3.50 mmol)、および化合物EAB(1.33 mg, 4.20 mmol)を用い、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(1.88 g, 収率95%)を得た。
工程2
　10% パラジウム/炭素(15.0 mg)をテトラヒドロフラン(1.0 mL)に懸濁させ、N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(150 mg, 0.245 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2.0 mL)を加え、水素気流下、室温で3日間撹拌した。反応液に10% パラジウム/炭素(15.0 mg)、およびエタノール(2.0 mL)を加え、水素気流下、室温で8時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄相クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製を行い、化合物327(38.7 mg, 収率37%)を得た。
ESIMS m/z: 433 (M + H)+.
N-プロピル-N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルフリック　ジアミド(化合物328)
　実施例37に準じて、化合物BAC(78.4 mg, 0.218 mmol)、および化合物GD(30.1 mg, 0.218 mmol)を用い、化合物328(42.1 mg, 収率42%)を得た。
ESIMS m/z: 462 (M + H)+.
N-シクロプロピル- N’-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}スルフリック　ジアミド(化合物329)
　実施例37に準じて、化合物BAC(82.1 mg, 0.228 mmol)、および化合物FZ(31.1 mg, 0.228 mmol)を用い、化合物329(38.1 mg, 収率36%)を得た。
ESIMS m/z: 460 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-アセチルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物330)
　化合物327(59.0 mg, 0.136 mmol)をピリジン(0.5 mL)に溶解させ、無水酢酸(0.5 mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した後、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄相カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝19/１)で精製を行い、N-アセチル-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-アセチルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(55.8 mg)を得た。得られた化合物(55.8 mg)をメタノール(1.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(56.4 mg, 0.408 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した後、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄相カラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製を行い、化合物330 (50.8 mg, 収率79%)を得た。
ESIMS m/z: 475 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物331)
　実施例8に準じて、化合物AH(100 mg, 0.350 mmol)、および化合物EAD(201 mg, 1.05 mmol)を用い、化合物331(30.0 mg, 収率19%)を得た。
ESIMS m/z: 441 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物332)
　実施例37に準じて、化合物BAD (100 mg, 0.280 mmol)、および化合物FS(34.4 mg, 0.280 mmol)を用いて、化合物332(52.8 mg, 収率42%)を得た。
ESIMS m/z: 445 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-2(1H)ピリドン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物333)
　実施例37に準じて、化合物BAA (384 mg, 1.04 mmol)、および化合物FS(192 mg, 1.56 mmol)を用いて、化合物333(15.0 mg, 収率3%)を得た。
ESIMS m/z: 457 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物334)
　実施例8に準じて、化合物AH(86.0 mg, 0.300 mmol)、および化合物CV(93.0 mg, 0.450 mmol)を用い、化合物334(34.0 mg, 収率25%)を得た。
ESIMS m/z: 457 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-クロロピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物335)
　実施例8に準じて、化合物AH(129 mg, 0.450 mmol)、および化合物EAF(64.0 mg, 0.300 mmol)を用い、化合物335(40.0 mg, 収率29%)を得た。
ESIMS m/z: 461 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メタンスルホニルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物336)
　実施例8に準じて、化合物AH(51.3 mg, 0.180 mmol)、および化合物EAG(70.3 mg, 0.269 mmol)を用い、化合物336(57.0 mg, 収率62%)を得た。
ESIMS m/z: 511 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メトキシカルボニルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物337)
　実施例8に準じて、化合物AH(35.1 mg, 0.122 mmol)、および化合物EAH(44.4 mg, 0.184 mmol)を用い、化合物337 (58.9 mg, 収率98%)を得た。
ESIMS m/z: 491 (M + H)+.
2-クロロ-N-3-{[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-クロロピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物338)
　実施例8に準じて、化合物AD(159 mg, 0.450 mmol)、および化合物EAF(64.0 mg, 0.300 mmol)を用い、化合物338(37.0 mg, 収率23%)を得た。
ESIMS m/z: 528 (M + H)+.
2-クロロ-N-3-{[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物339)
　実施例37に準じて、化合物BAD(107 mg, 0.300 mmol)を用いて、化合物339(69.0 mg, 収率49%)を得た。
ESIMS m/z: 513 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-プロピオニルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物340)
　実施例8に準じて、化合物AH(106 mg, 0.370 mmol)、および化合物EAI(133 mg, 0.555 mmol)を用い、化合物340(159 mg, 収率88%)を得た。
ESIMS m/z: 489 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-シクロプロパンカルボニルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物341)
　実施例8に準じて、化合物AH(122 mg, 0.427 mmol)、および化合物EAJ(161 mg, 0.640 mmol)を用い、化合物341(182 mg, 収率85%)を得た。
ESIMS m/z: 501 (M + H)+.
(Ｓ)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物342)
　実施例8に準じて、化合物AH(486 mg, 1.70 mmol)、および化合物EAK(402 mg, 2.04 mmol)を用い、化合物342(355 mg, 収率47%)を得た。
ESIMS m/z: 447 (M + H)+.
(Ｒ)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物343)
実施例8に準じて、化合物AH(486 mg, 1.70 mmol)、および化合物EAL(402 mg, 2.04 mmol)を用い、化合物343(450 mg, 収率59%)を得た。
ESIMS m/z: 447 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルチアゾール-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物344)
　実施例37に準じて、化合物BAE(70.0 mg, 0.195 mmol)、および化合物FS(28.7 mg, 0.233 mmol)を用いて、化合物344(70.3 mg, 収率81%)を得た。
ESIMS m/z: 447 (M + H)+.
N-{3-[(2-メチルチアゾール-5-イル)メトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物345)
　実施例8に準じて、化合物AH(486 mg, 1.70 mmol)、および化合物EAM(402 mg, 2.04 mmol)を用い、化合物345 (71.9 mg, 収率76%)を得た。
ESIMS m/z: 379 (M + H)+.
(S)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物346)、および
(R)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物347)
　化合物215を分取高速液体クロマトグラフィー（CHIRALPAK（登録商標）IC, ヘキサン/酢酸エチル＝9/1）で分離することにより、化合物346、および化合物347を得た。
化合物346
ESIMS m/z: 434 (M + H)+.
化合物347
ESIMS m/z: 434 (M + H)+.
(R)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-クロロピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物348)
　化合物278を分取高速液体クロマトグラフィー（CHIRALPAK（登録商標）IC, ヘキサン/酢酸エチル＝9/1）で分離することにより、化合物348を得た。
(R)-N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-シアノフェニル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物349)
　化合物290を分取高速液体クロマトグラフィー（CHIRALPAK（登録商標）IC, ヘキサン/酢酸エチル＝9/1）で分離することにより、化合物349を得た。
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物350)
　実施例37に準じて、化合物BAF(70.0 mg, 0.192 mmol)、および化合物FS(28.4 mg, 0.230 mmol)を用いて、化合物350(55.4 mg, 収率64%)を得た。
ESIMS m/z: 452 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物351)
　実施例37に準じて、化合物BAG(70.0 mg, 0.188 mmol)、および化合物FS(27.8 mg、0.226 mmol)を用いて、化合物351(76.9 mg, 収率89%)を得た。
ESIMS m/z: 459 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物352)
　実施例8に準じて、化合物AH(70.0 mg, 0.245 mmol)、および化合物EAP(73.5 mg, 0.367 mmol)を用い、化合物352(14.9 mg, 収率14%)を得た。
ESIMS m/z: 450 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物353)
　実施例8に準じて、化合物AH(70.0 mg, 0.245 mmol)、および化合物EAQ(78.6 mg, 0.367 mmol)を用い、化合物353(83.1 mg, 収率73%)を得た。
ESIMS m/z: 464 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-アセチル-4-フルオロピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物354)
　実施例8に準じて、化合物AH(70.0 mg, 0.245 mmol)、および化合物EAR(89.4 mg, 0.367 mmol)を用い、化合物354(43.0 mg, 収率36%)を得た。
ESIMS m/z: 493 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-1-メタンスルホニルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物355)
　実施例37に準じて、化合物BAH(74.6 mg, 0.169 mmol)、および化合物FS(22.9 mg, 0.186 mmol)を用いて、化合物355(58.1 mg, 収率65%)を得た。
ESIMS m/z: 529 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-アセチル-4-メチルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物356)
　実施例8に準じて、化合物AH(67.0 mg, 0.245 mmol)、および化合物EAT(84.1 mg, 0.352 mmol)を用い、化合物356 (66.7 mg, 収率58%)を得た。
ESIMS m/z: 489 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メタンスルホニル-4-メチルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物357)
　実施例37に準じて、化合物BAI(140 mg, 0.320 mmol)、および化合物FS(39.4 mg, 0.320 mmol)を用いて、化合物357(64.8 mg, 収率39%)を得た。
ESIMS m/z: 525 (M + H)+.
N-{2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノリン-3-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物358)
　化合物HF(105 mg, 0.330 mmol)をピリジン(1.05 mL)に溶解させ、塩化プロパン-1-スルホニル(0.111 mL, 0.990 mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止後、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～3/1)で精製し、化合物358(80.0 mg, 収率57%)を得た。
ESIMS m/z: 426 (M + H)+.
2-(1,1-ジオキソイソチアゾリジン-2-イル)-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物359)
　実施例132に準じて、化合物BJ(55.0 mg, 0.163 mmol)、および化合物GR(25.7 mg, 0.163 mmol)を用い、化合物359(42.0 mg, 収率61%)を得た。
ESIMS m/z: 425 (M + H)+.
2-クロロ-N-{2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノリン-3-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物360)
　実施例351に準じて、化合物HF(105 mg, 0.330 mmol)を用い、化合物360(110 mg, 収率68%)を得た。
ESIMS m/z: 494 (M + H)+.
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド(化合物361)
工程1
　化合物HG(830 mg, 4.15 mmol)をDMF(30.0 mL)に溶解させ、炭酸アンモニウム(2.39 g, 24.9 mmol)を加え、60℃にて10分間加熱撹拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、3-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(479 mg, 収率64%)を得た。
ESIMS m/z: 181 (M + H)+.
工程2
　実施例90に準じて、化合物CB(441 mg, 2.49 mmol)、および工程1で得られた3-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(150 mg, 0.830 mmol)を用い、3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(106 mg, 収率40%)を得た。
ESIMS m/z: 322 (M + H)+.
工程3
　工程2で得られた3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(100 mg, 0.310 mmol)をTHF(2.50 mL)に溶解させ、塩化プロパン-1-スルホニル(0.094 mL, 0.840 mmol)および60%水素化ナトリウム(油性)(23.0 mg, 0.560 mmol)を加え、80℃にて4時間加熱撹拌した。得られた反応混合物に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルを用いて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝1/0～16/1)で精製し、化合物361(40.0 mg, 収率30%)を得た。
ESIMS m/z: 428 (M + H)+.
2-クロロ-N-{2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物362)
　実施例354の工程3に準じて、実施例354の工程2で得られた3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(90 mg, 0.280 mmol)を用い、化合物362(59.0 mg, 0.280 mmol)を得た。
ESIMS m/z: 496 (M + H)+.
（参考例6-1）
2,3-ジクロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AA)
　2,3-ジクロロキノキサリン (1.00 g, 5.02 mmol), 2,3-ジクロロベンゼンスルホンアミド (1.41 g, 5.02 mmol), 炭酸カリウム (694 mg, 5.02 mmol)をジメチルスルホキシド (30 mL)に懸濁させ、150℃で3時間攪拌した。反応溶液を1%酢酸水溶液と氷の混合物 (300 ml)にゆっくり加え、３時間攪拌した。生じた固体を濾取し、水で洗浄後、ジイソプロピルエーテルでスラリー精製し、2,3-ジクロロ-N-{3-クロロキノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物AA) (1.53 g, 収率78%)を得た。
ESIMS m/z: 389 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.39-7.72 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21-8.50 (m, 1.5H), 12.18 (br s, 0.5H).
（参考例6-2）
N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物AB)
　実施例6-1の工程に準じて、2,3-ジクロロキノキサリン (1.00 g, 5.02 mmol）をジメチルスルホキシド (30 mL）に溶解し、4-メチルベンゼン-1-スルホンアミド (860 mg, 5.02 mmol)、炭酸カリウム (694 mg, 5.02 mmol)を用い、150℃で4.2時間撹拌して反応させた後、ジイソプロピルエーテルでスラリー精製し、N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物AB) (1.24 g, 収率74%)を得た。
ESIMS m/z: 336, 334 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.42 (s, 3H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.03 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H).
（参考例6-3）
2-(トリフルオロメチル)-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物AC)
　7 mol/L アンモニア/メタノール溶液 (4.0 mL)に、塩化2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル (200 mg, 0.818 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣に2,3-ジクロロキノキサリン (162 mg, 0.818 mmol), 炭酸カリウム (113 mg, 0.818 mmol), ジメチルスルホキシド (5.0 mL)を加え、150℃で1時間攪拌した。反応溶液を1%酢酸水溶液と氷の混合物 (50 ml)にゆっくり加え、３時間攪拌した。生じた固体を濾取し、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製後、更にヘキサンでスラリー精製を行い、2-(トリフルオロメチル)-N-{3-クロロキノキサリン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド (化合物AC) (97.0 mg, 収率31%)を得た。
ESIMS m/z: 388 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.30-7.89 (m, 8H), 8.69 (s, 1H).
（参考例6-4）
2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物AD)
　実施例6-1の工程に準じて、2,3-ジクロロキノキサリン (5.00 g, 25.1 mmol）をジメチルスルホキシド (100 mL）に溶解し、2-クロロベンゼン-1-スルホンアミド (4.81 g, 25.1 mmol)、炭酸カリウム (3.47 g, 25.1 mmol)を用い、150℃で3時間撹拌して反応させた後、ジイソプロピルエーテルでスラリー精製し、2-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物AD) (8.30 g, 収率93%)を得た。
ESIMS m/z: 354, 352 (M - H)-; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.51-7.64 (m, 6H), 7.87 (dd, J = 1.1, 7.7 Hz, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H).
（参考例6-5）
N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(化合物AE)
　参考例6-1に準じて、2,3-ジクロロキノキサリン(80 mg, 0.40 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)、2-フルオロベンゼンスルホンアミド(70 mg, 0.40 mmol)、炭酸カリウム(56 mg, 0.40 mmol)を加え、150℃で1.5時間撹拌し、N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(化合物AE)(101 mg, 収率75%)を得た。
ESIMS m/z: 338 (M + H)+.
（参考例6-6）
5-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物AF)
　参考例6-1に準じて、2,3-ジクロロキノキサリン(600 mg, 3.0 mmol)、ジメチルスルホキシド(6 mL)、化合物FB(632 mg, 3.0 mmol)、炭酸カリウム(416 mg, 3.0 mmol)を加え、150℃で1時間撹拌し、5-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物AF)(958 mg, 収率86%)を得た。
ESIMS m/z: 373 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.60 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 7.52-8.30 (m, 4H).
（参考例6-7）
N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物AG)
　参考例6-1に準じて、2,3-ジクロロキノキサリン(600 mg, 3.0 mmol)、ジメチルスルホキシド(6 mL)、化合物FC(531 mg, 3.0 mmol)、炭酸カリウム(416 mg, 3.0 mmol)を加え、150℃で1時間撹拌し、N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物AG)(873 mg, 収率86%)を得た。
ESIMS m/z: 339 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.56 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 7.59-8.01 (m, 4H).
（参考例6-8）
N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物AH)
　参考例6-1に準じて、2,3-ジクロロキノキサリン(836 mg, 4.2 mmol)、ジメチルスルホキシド(8 mL)、化合物FS(517 mg, 4.2 mmol)、炭酸カリウム(580 mg, 4.2 mmol)を加え、150℃で1時間撹拌し、N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物AH)(1.1 g, 収率92%)を得た。
ESIMS m/z: 286 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.92-2.06 (m, 2H), 3.77 (br s, 2H), 7.39-8.09 (m, 4H).
（参考例7-1）
2-アミノ-3-[(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン(化合物BA)
工程１
　ステンレス製封管容器に、2,3-ジクロロキノキサリン(9.90 g, 50.0 mmol)と炭酸アンモニウム(24.3 g, 300 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)に懸濁させ、60℃で72時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-アミノ-3-クロロキノキサリン(2.41 g, 収率27%)を得た。
ESIMS m/z: 180 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 5.37 (br s, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.59-7.70 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 1H).
工程２
　3-ピリジンメタノール(487 μL, 5.01 mmol)をテトラヒドロフラン(6.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で60%水素化ナトリウム(油性) (200 mg, 5.01 mmol)を加えた。同温度で15分間撹拌後、2-アミノ-3-クロロキノキサリン(300 mg, 1.67 mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。次に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製後、更にジイソプロピルエーテルでスラリー精製を行い、2-アミノ-3-[(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン(化合物BA) (383 mg, 収率91%)を得た。
ESIMS m/z: 443 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 5.20 (br s, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.32-7.48 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H).
（参考例7-2）
2-アミノ-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]キノキサリン(化合物BB)
　参考例7-1の工程2に準じて、4-メトキシベンジルアルコール (625 μL, 5.01 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (200 mg, 5.01 mmol)、テトラヒドロフラン (6.0 mL)、2-アミノ-3-クロロキノキサリン (300 mg, 1.67 mmol)を用い、室温で17時間撹拌して反応させた後、ジイソプロピルエーテルでスラリー精製し、2-アミノ-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]キノキサリン(化合物BB) (357 mg, 収率76%)を得た。
ESIMS m/z: 282 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.83 (s, 3H), 5.23 (br s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.91-6.90 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H).
（参考例7-3）
2-アミノ-3-[(2-ナフチル)メトキシ]キノキサリン(化合物BC)
　参考例7-1の工程2に準じて、2-ナフタレンメタノール (792 mg, 5.01 mmol), 60%水素化ナトリウム(油性) (200 mg, 5.01 mmol)、テトラヒドロフラン (6.0 mL)、2-アミノ-3-クロロキノキサリン (300 mg, 1.67 mmol)を用い、室温で17時間撹拌して反応させた後、ジイソプロピルエーテルでスラリー精製し、2-アミノ-3-[(ナフタレン-2-イル)メトキシ]キノキサリン(化合物BC) (413 mg, 収率82%)を得た。
ESIMS m/z: 302 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 5.23 (br s, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.26-7.97 (m, 11H).
（参考例7-4）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-4-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BD)
　化合物CO (500 mg, 2.82 mmol)をテトラヒドロフラン (10 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で60%水素化ナトリウム(油性) (124 mg, 3.11 mmol)を加えた。同温度で30分間攪拌した後、2,3-ジクロロキノキサリン (618 mg, 3.11 mmol)を加えた。室温で30分間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製し、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-4-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BD) (557 mg, 収率58%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.76 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.70-8.72 (m, 2H).
（参考例7-5）
2-クロロ-3-[テトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン(化合物BE)
　参考例7-4に準じて、化合物CW (148 mg, 0.766 mmol), テトラヒドロフラン (3.0 mL), 60%水素化ナトリウム(油性) (36.8 mg, 0.919 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン (183 mg, 0.919 mmol)を用いて、室温で1時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製し、2-クロロ-3-[テトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン(化合物BE) (176 mg, 収率65%)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 1.34-1.63 (m, 3H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.30-2.35 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 4.03 (ddd, J = 3.3, 11.0, 22.4 Hz, 2H), 6.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 5.1, 8.1 Hz, 1H), 7.53-7.66 (m, 2H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
（参考例7-6）
2-クロロ-3-[4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン(化合物BF)
　参考例7-4に準じて、化合物CX (417 mg, 1.97 mmol), テトラヒドロフラン (8.0 mL), 60%水素化ナトリウム(油性) (94.8 mg, 2.37 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン (472 mg, 2.37 mmol)を用いて、室温で2時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製し、2-クロロ-3-[4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)メトキシ]キノキサリン(化合物BF) (651 mg, 収率65%)を得た。
ESIMS m/z: 373 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 1.66-1.74 (m, 1H), 1.82-2.12 (m, 3H), 3.68-3.79 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 2H), 6.26 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 0.7, 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.55-7.67 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.57 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
（参考例7-7）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-シアノフェニル)エトキシ]キノキサリン(化合物BG)
　参考例7-4に準じて、化合物CL(70.7 mg, 0.352 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL), 60%水素化ナトリウム(油性) (14.1 mg, 0.352 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン (70.0 mg, 0.352 mmol)を用いて、室温で1時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(ヘキサン/酢酸エチル＝19/1)で精製し、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-シアノフェニル)エトキシ]キノキサリン(化合物BG) (41.8 mg, 収率33%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.62-7.81 (m, 7H), 7.97 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H).
（参考例7-8）
2-クロロ-3-{[4-(ピリジン-3-イル)テトラヒドロピラン-4-イル]オキシ}キノキサリン(化合物BH)
　化合物DF (70.0 mg, 0.391 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン (155 mg, 0.781 mmol)を1,2-ジメトキシエタン(10 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で60%水素化ナトリウム(油性) (23.5 mg, 0.587 mmol)を加えた。100℃15時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製し、2-クロロ-3-{[4-(ピリジン-3-イル)テトラヒドロピラン-4-イル]オキシ}キノキサリン(化合物BH) (28.0 mg, 収率21%)を得た。
ESIMS m/z: 342 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 2.29-2.39 (m, 2H), 2.83-2.87 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 4H), 7.25 (ddd, J = 0.7, 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.78 (ddd, J = 1.8, 2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 0.7, 2.2 Hz, 1H).
（参考例7-9）
2-クロロ-3-[1-メチル-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BI)
　参考例7-8に準じて、化合物DG (137 mg, 0.999 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン (398 mg, 2.00 mmol), 1,2-ジメトキシエタン (5.0 mL), 60%水素化ナトリウム(油性) (60.0 mg, 1.50 mmol)を用いて、100℃で15時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製し、2-クロロ-3-[1-メチル-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BI) (102 mg, 収率34%)を得た。
ESIMS m/z: 300 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 2.09 (s, 6H), 7.24 (ddd, J = 0.7, 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.81 (ddd, J = 1.8, 2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 0.7, 2.2 Hz, 1H).
（参考例7-10）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)
　参考例7-4に準じて、化合物CB(78 mg, 0.44 mmol)、テトラヒドロフラン(3 mL)、60%水素化ナトリウム(油性) (32 mg, 0.80 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン(80 mg, 0.40 mmol)を用いて、室温で3時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～3/1)で精製し、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BJ)(78 mg, 収率57%)を得た。
ESIMS m/z: 340 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 6.81 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 5.0, 7.9 Hz, 1H), 7.61-7.73 (m, 2H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.95-8.03 (m, 2H), 8.67 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
（参考例7-11）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BK)
　参考例7-4に準じて、化合物DK(199 mg, 1.1 mmol)、テトラヒドロフラン(8 mL)、60%水素化ナトリウム(油性) (80 mg, 2.0 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン(200 mg, 1.0 mmol)を用いて、室温で2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝1/0～20/1)で精製し、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BK)(210 mg, 収率61%)を得た。
ESIMS m/z: 343 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.95 (s, 3H), 6.92 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.63-7.77 (m, 2H), 7.79-7.87 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
（参考例7-12）
2-クロロ-5-[1-(3-クロロキノキサリン-2-イルオキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル]チアゾール(化合物BL)
　参考例7-4に準じて、化合物DV(360 mg, 1.7 mmol)、テトラヒドロフラン(12 mL)、60%水素化ナトリウム(油性) (120 mg, 3 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン(300 mg, 1.5 mmol)を用いて、60℃で6時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～5/1)で精製し、2-クロロ-5-[1-(3-クロロキノキサリン-2-イルオキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル]チアゾール(化合物BL)(167 mg, 収率29%)を得た。
ESIMS m/z: 381 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.05 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.62-8.01 (m, 5H).
（参考例7-13）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BM)
　参考例7-4に準じて、化合物CK(58 mg, 0.30 mmol)、テトラヒドロフラン(3 mL)、60%水素化ナトリウム(油性) (22 mg, 0.55 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン(108 mg, 0.28 mmol)を用いて、室温で3時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～3/1)で精製し、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BM)(80 mg, 収率82%)を得た。
ESIMS m/z: 356 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.57 (s, 3H), 6.76 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.58-8.00 (m, 5H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
（参考例7-14）
1-{4-[1-(3-クロロキノキサリン-2-イルオキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル]フェニル}-N,N-ジメチルメタンアミン(化合物BN)
　参考例7-4に準じて、化合物ER(280 mg, 1.2 mmol)、テトラヒドロフラン(8.7 mL)、60%水素化ナトリウム(油性) (87 mg, 2.2 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン(217 mg, 1.1 mmol)を用いて、室温で2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/1)で精製し、1-{4-[1-(3-クロロキノキサリン-2-イルオキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル]フェニル}-N,N-ジメチルメタンアミン(化合物BN)(280 mg, 収率65%)を得た。
ESIMS m/z: 396 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.22 (s, 6H), 3.41 (s, 2H), 6.78 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.72 (m, 4H), 7.80 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H).
（参考例7-15）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-シアノフェニル)エトキシ]キノキサリン (化合物BO)
　参考例7-4に準じて、化合物CL (70.7 mg, 0.352 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL), 60%水素化ナトリウム(油性) (14.1 mg, 0.352 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン (70.0 mg, 0.352 mmol)を用いて、室温で1時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(ヘキサン/酢酸エチル＝19/1)で精製し、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-シアノフェニル)エトキシ]キノキサリン (化合物BO) (41.8 mg, 収率33%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.62-7.81 (m, 7H), 7.97 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H).
（参考例7-16）
2-クロロ-3-[2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン(化合物BP)
　参考例7-4に準じて、化合物CE(360 mg, 2.4 mmol)、テトラヒドロフラン(17 mL)、60%水素化ナトリウム(油性) (168 mg, 4.2 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン(418 mg, 2.1 mmol)を用いて、室温で1時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～2/1)で精製し、2-クロロ-3-[2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]キノキサリン(化合物BP)(620 mg, 収率94%)を得た。
ESIMS m/z: 314 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.33-2.47 (m, 1H), 6.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.48-7.67 (m, 2H), 7.69-7.82 (m, 2H), 7.84-7.93 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
（参考例7-17）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BQ)
　参考例7-4に準じて、化合物EA(325 mg, 1.8 mmol)、テトラヒドロフラン(12 mL)、60%水素化ナトリウム(油性) (118 mg, 2.9 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン(292 mg, 1.5 mmol)を用いて、室温で2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～4/1)で精製し、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BQ)(356 mg, 収率70%)を得た。
ESIMS m/z: 347 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.57-1.87 (m, 4H), 2.28-2.48 (m, 1H), 3.45 (td, J = 2.2, 11.6 Hz, 2H), 4.02 (td, J = 2.2, 11.6 Hz, 2H), 5.87-6.00 (m, 1H), 7.61-7.77 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H).
（参考例7-18）
2-クロロ-3-{メトキシカルボニル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}キノキサリン(化合物BR)
　参考例7-4に準じて、化合物CH (71.6 mg, 0.306 mmol), テトラヒドロフラン (1.5 mL), 60%水素化ナトリウム(油性) (12.2 mg, 0.306 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン (60.9 mg, 0.306 mmol)を用いて、室温で3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(ヘキサン/酢酸エチル＝19/1)で精製し、2-クロロ-3-{メトキシカルボニル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}キノキサリン(化合物BR) (50.1 mg, 収率41%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.76 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 7.61-7.74 (m, 4H), 7.82-7.87 (m, 3H), 7.98 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H).
（参考例7-19）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-シアノピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BS)
　参考例7-4に準じて、化合物ES (424 mg, 2.10 mmol), テトラヒドロフラン (8.0 mL), 60%水素化ナトリウム(油性) (101 mg, 2.52 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン (501 mg, 2.52 mmol)を用いて、室温で1時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-シアノピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BS) (292 mg, 収率38%)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 6.85 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 7.64-7.81 (m, 4H), 7.99 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.2, 7.7 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
（参考例7-20）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-2(1H)ピリドン-5-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BT)
　参考例7-4に準じて、化合物ET (214 mg, 1.03 mmol), テトラヒドロフラン (5.0 mL), 60%水素化ナトリウム(油性) (49.6 mg, 1.24 mmol), 2,3-ジクロロキノキサリン (247 mg, 1.24 mmol)を用いて、室温で3時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-2(1H)ピリドン-5-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BT) (250 mg, 収率66%)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 3.57 (s, 3H), 6.54 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.59-7.76 (m, 4H), 7.83 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H).
（参考例7-21）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾロ-5-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BU)
　参考例7-4に準じて、化合物DL(446 mg, 2.46 mmol)、および2,3-ジクロロキノキサリン(446 mg, 2.24 mmol)を用いて、化合物BU(495 mg, 収率64%)を得た。
ESIMS m/z: 346 (M + H)+.
（参考例7-22）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾロ-5-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BV)
　参考例7-4に準じて、化合物DK(420 mg, 2.11 mmol)、および2,3-ジクロロキノキサリン(420 mg, 2.11 mmol)を用いて、化合物BV(435 mg, 収率60%)を得た。
ESIMS m/z: 343 (M + H)+.
（参考例7-23）
2-クロロ-3-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン(化合物BW)
　参考例7-4に準じて、化合物DC(587 mg, 2.80 mmol)、および2,3-ジクロロキノキサリン(500 mg, 2.50 mmol)を用い、化合物BW(580 mg, 収率62%)を得た。
ESIMS m/z: 375 (M + H)+.
（参考例7-24）
2-クロロ-3-[1-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]キノキサリン(化合物BX)
　参考例7-4に準じて、化合物CZ(582 mg, 2.89 mmol)、および2,3-ジクロロキノキサリン(523 mg, 2.63 mmol)を用いて、化合物BX (640 mg, 収率67%)を得た。
ESIMS m/z: 364 (M + H)+.
（参考例7-25）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BY)
　参考例7-8に準じて、化合物EX (299 mg, 1.50 mmol)、および2,3-ジクロロキノキサリン(296 mg, 1.50 mmol)を用いて、化合物BY(380 mg, 収率70%)を得た。
（参考例7-26）
(R)-2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BZ)
　参考例7-8に準じて、化合物EU(759 mg, 3.34 mmol)、および2,3-ジクロロキノキサリン(797 mg, 4.00 mmol)を用いて、化合物BZ(977 mg, 収率88%)を得た。
（参考例7-27）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-2(1H)ピリドン-4-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BAA)
　参考例7-8に準じて、化合物EY(300 mg, 1.54 mmol)、および2,3-ジクロロキノキサリン(346 mg, 1.74 mmol)を用いて、化合物BAA (248 mg, 収率46%)を得た。
（参考例7-28）
2,3-ビス(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-エトキシ)キノキサリン(化合物BAB)
　参考例7-8に準じて、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-エタノール(0.792 mL, 7.53 mmol)、および2,3-ジクロロキノキサリン(500 mg, 2.51 mmol)を用いて、化合物BAB(307 mg, 収率26%)を得た。
（参考例7-29）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BAC)
　参考例7-8に準じて、化合物EAC (252 mg, 1.28 mmol)、および2,3-ジクロロキノキサリン(305 mg, 1.53 mmol)を用いて、化合物BAC(444 mg, 収率96%)を得た。
（参考例7-30）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BAD)
　参考例7-8に準じて、化合物EAE(379 mg, 1.91 mmol)、および2,3-ジクロロキノキサリン(310 mg, 1.59 mmol)を用いて、化合物BAD(441 mg, 収率78%)を得た。
（参考例7-31）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルチアゾール-4-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BAE)
　参考例7-8に準じて、化合物EAM(155 mg, 0.786 mmol)、および2,3-ジクロロキノキサリン(188 mg, 0.943 mmol)を用いて、化合物BAE(230 mg, 収率81%)を得た。
（参考例7-32）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BAF)
　参考例7-8に準じて、化合物EAN(147 mg, 0.727 mmol)、および2,3-ジクロロキノキサリン(217 mg, 1.09 mmol)を用いて、化合物BAF(226 mg, 収率85%)を得た。
（参考例7-33）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-シアノロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BAG)
　参考例7-8に準じて、化合物EAO(147 mg, 703 mmol)、および2,3-ジクロロキノキサリン(210 mg, 1.05 mmol)を用いて、化合物BAG(156 mg, 収率60%)を得た。
（参考例7-34）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-1-メタンスルホニルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BAH)
　参考例7-8に準じて、化合物EAS(167 mg, 0.598 mmol)、および2,3-ジクロロキノキサリン(143 mg, 0.718 mmol)を用いて、化合物BAH (161 mg, 収率61%)を得た。
ESIMS m/z: 442 (M + H)+.
（参考例7-35）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メタンスルホニル-4-メチルピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン(化合物BAI)
工程１
　参考例7-8に準じて、化合物EAT (250 mg, 0.841 mmol)、および2,3-ジクロロキノキサリン (201 mg, 0.101 mmol)を用いて、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン(387 mg, 収率100%)を得た。
工程２
　2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン(367 mg, 0.797 mmol)をメタノール(4.0 mL)に溶解させ、10%塩化水素メタノール溶液(4.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。更に50℃で1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去することにより、2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン・塩酸塩(334 mg, 収率100%)を得た。
工程３
　2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロピペリジン4-イル)エトキシ]キノキサリン・塩酸塩(157 mg, 0.396 mmol)をジクロロメタン(3.0 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.197 mL, 1.19 mmol)、および塩化メタンスルホニル(0.0459 mL, 0.594 mmol)を順次加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製を行い、化合物BAI(146 mg, 収率84%)を得た。
（参考例8-1）
3-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物CA)
　臭化メチルマグネシウム (0.96 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 16.6 mL, 15.9 mmol)に、窒素雰囲気下、0℃で、3-ピリジンカルボキシアルデヒド (500 μL, 5.30 mmol)のテトラヒドロフラン (5.0 mL)溶液をゆっくり加えた。同温度で1間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製し、3-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン(化合物CA) (498 mg, 収率76%)を得た。
ESIMS m/z: 124 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.62 (br s, 1H), 4.96 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.74 (ddd, J = 1.8, 2.1, 7.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
（参考例8-2）
3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物CB)
　3-ピリジンカルボキシアルデヒド (200 μL, 2.12 mmol), 炭酸カリウム (58.6 mg, 0.424 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (4.0 mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (940 μL, 3.63 mmol)を滴下した。同温度で1.5間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン (4.0 mL)に溶解させ、室温で、1 mol/L 塩化水素水溶液 (5.0 mL)を加え、同温度で10分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製し、3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物CB) (341 mg, 収率91%)を得た。
ESIMS m/z: 178 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.77 (br s, 1H), 5.10 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 5.0, 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.59-8.63 (m, 2H).
（参考例8-3）
3-(1-ヒドロキシプロピル)ピリジン (化合物CC)
　参考例8-1に準じて、臭化エチルマグネシウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 3.18 mL, 3.18 mmol), 3-ピリジンカルボキシアルデヒド (200 μL, 2.12 mmol), テトラヒドロフラン (2.0 mL)を用い、0℃で1時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製し、3-(1-ヒドロキシプロピル)ピリジン(化合物CC) (194 mg, 収率67%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.68-1.92 (m, 2H), 2.53 (br s, 1H), 4.66 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.71 (ddd, J = 1.5, 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.49-8.54 (m, 2H).
（参考例8-4）
2-ピラジンメタノール (化合物CD)
工程１
　メタノール (8.0 mL)に、窒素雰囲気下、-10℃で塩化チオニル (2.08 mL)を滴下し、同温度で30分間攪拌した。同温度で2-ピラジンカルボン酸 (1.00 g, 8.06 mmol)を加え、室温で72時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製し、2-ピラジンカルボン酸メチル (969 mg, 収率87%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.06 (s, 3H), 8.74 (dd, J = 1.3, 2.3 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
工程２
　テトラヒドロフラン (1.0 mL)に、水素化リチウムアルミニウム (40.0 mg, 1.06 mmol)を懸濁させ、窒素雰囲気下、0℃で2-ピラジンカルボン酸メチル (66.0 mg, 0.478 mmol)のテトラヒドロフラン (0.5 mL)溶液を滴下した。同温度で15分間攪拌したのち、反応液に水 (40 μL), 15%水酸化ナトリウム水溶液 (40 μL), 水 (120 μL)を順次加え、室温で1時間攪拌した。混合物をセライトで濾過した後、母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製し、2-ピラジンメタノール (化合物CD) (19.0 収率36%)得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.11 (brd, J = 5.6 Hz 1H), 4.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52-8.55 (m, 2H), 8.64 (s, 1H).
（参考例8-5）
3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリジン (化合物CE)
　参考例8-1に準じて、臭化イソプロピルマグネシウム (0.76 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 4.18 mL, 3.18 mmol), 3-ピリジンカルボキシアルデヒド (200 μL, 2.12 mmol), テトラヒドロフラン (2.0 mL)を用い、0℃で1時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製し、3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリジン(化合物CE) (69.0 mg, 収率22%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.92-2.07 (m, 2H), 4.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.68 (ddd, J = 1.7, 2.3, 7.9 Hz, 1H), 8.50-8.54 (m, 2H).
（参考例8-6）
1-(トリフルオロメチル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン (化合物CF)
　参考例8-2に準じて、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (100 μL, 0.732 mmol), 炭酸カリウム (20.2 mg, 0.146 mmol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (162 μL, 1.10 mmol), N,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL)を用いて、室温で1時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製し、1-(トリフルオロメチル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン (化合物CF) (102 mg, 収率57%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.08-5.16 (m, 1H), 7.26-7.70 (m, 4H).
（参考例8-7）
3-(2,2-ジメチル-1-ヒドロキシプロピル)ピリジン (化合物CG)
　3-ピリジンカルボキシアルデヒド (200 μL, 2.12 mmol)を、テトラヒドロフラン (5.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で、tert-ブチルリチウム (1.46 mol/L ペンタン溶液, 4.37 mL, 6.36 mmol)を滴下した。同温度で1間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1, ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、3-(2,2-ジメチル-1-ヒドロキシプロピル)ピリジン (化合物CG) (64.0 mg, 収率18%)を得た。
ESIMS m/z: 166 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.94 (s, 9H), 4.44 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.68 (ddd, J = 2.0, 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.49-8.53 (m, 2H).
（参考例8-8）
ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸メチル (化合物CH)
　4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (500 μL, 3.66 mmol)とシアン酸トリメチルシリル (537 μL, 4.03 mmol)の混合物に、塩化リチウム (0.307 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 1.2 μL, 0.366 μmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル (10 mL)で希釈し、0℃で10% 塩化水素/メタノール溶液 (10 mL)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸メチル (化合物CH) (587 mg, 収率68%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55-7.56 (m, 4H).
（参考例8-9）
3-(2-フルオロ-2-メチル-1-ヒドロキシプロピル)ピリジン (化合物CI)
工程１
　化合物CE (410 mg, 2.71 mmol)をジクロロメタン (10 mL)に溶解させ、室温で二酸化マンガン (3.08 g)を加えた。同温度で72時間攪拌後、反応液をセライトで濾過した。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝1/１)で精製し、イソプロピル(ピリジン-3-イル)ケトン (330 mg, 収率82%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.24 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 3.53 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 0.7, 4.8, 8.1 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 1.8, 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 9.17 (dd, J = 0.7, 2.2 Hz, 1H).
工程２
　リチウムビストリメチルシリルアミド (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 2.35 mL, 2.35 mmol)に、窒素雰囲気下、-78℃でイソプロピル(ピリジン-3-イル)ケトン (292 mg, 1.96 mmol)のテトラヒドロフラン (3.5 mL)溶液を滴下した。同温度にて30分間攪拌後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド (865 mg, 2.74 mmol)を加え、同温度にて1時間攪拌した。次に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、1-フルオロ-1-メチルエチル(ピリジン-3-イル)ケトン (214 mg, 収率65%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.66 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 7.41 (ddd, J = 0.7, 5.0, 8.3 Hz, 1H), 8.31-8.36 (m, 1H), 8.78 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 9.27-9.29 (m, 1H).
工程３
　1-フルオロ-1-メチルエチル(ピリジン-3-イル)ケトン (210 mg, 1.25 mmol)をメタノール (4.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で水素化ホウ素ナトリウム (70.9 mg, 1.88 mmol)を加えた。室温で20分間攪拌した後、反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝3/7)で精製し、3-(2-フルオロ-2-メチル-1-ヒドロキシプロピル)ピリジン (化合物CI ) (200 mg, 収率95%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.92 (br s, 1H), 4.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 1.0, 4.6, 7.9 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.55 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
（参考例8-10）
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エタノール (化合物CJ)
　参考例8-2に準じて、4-メトキシベンズアルデヒド(500 mg, 3.67 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド (7.5 mL）に溶解し、炭酸カリウム(101 mg, 0.734 mmol) 、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(1.09 mL, 7.34 mmol)を用い、室温で80℃で7時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝100/1)で精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エタノール (化合物CJ) (636 mg, 収率84%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.73 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.96 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H).
（参考例8-11）
2-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物CK)
工程１
　N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (710 mg, 7.28 mmol)をジクロロメタン (50 mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、0℃で塩化ジメチルアルミニウム (1.04 mol/L ヘキサン溶液, 7.00 mL, 7.28 mmol), をゆっくり加えた。同温度で1時間攪拌した後、6-メチルニコチン酸メチル (1.00 g, 6.62 mmol)を加えた。室温で7.00 mg, 1.88 mmol)を加えた。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製し、6-メチルニコチン酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミド (737 mg, 収率62%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.61 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程2
　6-メチルニコチン酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミド(737 mg, 4.09 mmol) をジクロロメタンに溶解させ、窒素雰囲気下、-10℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(0.98 mol/L ヘキサン溶液, 4.60 mL, 4.50 mmol)を滴下した。同温度で10分間攪拌した後、水(4.60 mL)を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、ろ液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製し、2-メチル-5-ホルミルピリジンと6-メチルニコチン酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミドの3:1混合物 (405 mg)を得た。混合物をテトラヒドロフラン (8.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (593 μL, 4.01 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 340 μL, 0.340 mmol)を加えた。同温度で1時間攪拌した後、反応液に1N 塩化水素水溶液 (6.0 mL)を加え、更に10分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製し、2-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物CK) (387 mg, 収率50%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.55 (s, 3H), 5.00-5.07 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
（参考例8-12）
4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル (化合物CL)
　4-ホルミルベンゾニトリル(200 mg, 1.53 mmol)をテトラヒドロフラン(4.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (271 μL, 1.83 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 153 μL, 0.153 mmol)を加えた。同温度で1時間攪拌した後、反応液に1 mol/L 塩化水素水溶液 (3.0 mL)を加え、更に0.5分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をヘキサンでスラリー精製し、4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(化合物CL) (276 mg, 収率90%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.85 (br s, 1H), 5.12 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
（参考例8-13）
1-(1-ヒドロキシ-2-トリイソプロピルシロキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (化合物CM)
工程１
　化合物CH (240 mg, 1.02 mmol)をメタノール (5.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で水素化ホウ素ナトリウム (96.8 mg, 2.56 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応液を濃縮し、水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製し、1-(1,2-ジヒドロキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (183 mg, 収率87%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.98 (dd, J = 5.1, 7.0 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J = 5.1, 8.1, 11.4 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 3.3, 7.0, 11.4 Hz, 1H), 4.91 (ddd, J = 3.3, 3.3, 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
工程２
　1-(1,2-ジヒドロキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (81.0 mg, 0.393 mmol)とトリエチルアミン (57.6 μL, 0.413 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (1.6 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で塩化トリイソプロピルシラン (87.2 μL, 0.413 mmol)を加えた。室温で２時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝9/１)で精製し、1-(1-ヒドロキシ-2-トリイソプロピルシロキシエチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (化合物CM) (117 mg, 収率82%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.01-1.19 (m, 21H), 3.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.6, 9.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 3.6, 9.9 Hz, 1H), 4.84 (ddd, J = 2.3, 3.6, 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H).
（参考例8-14）
2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物CN)
　参考例8-12に準じて、2-ピリジンカルボキシアルデヒド (500 μL, 5.26 mmol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (932 μL, 6.31 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 526 μL, 0.526 mmol), テトラヒドロフラン (10 mL)を用いて、室温で10分間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製し、2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物CN) (1.18 g, 収率：定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.99-5.08 (m, 1H), 5.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.80 (ddd, J = 1.8, 7.7, 7.7 Hz, 1H), 8.62-8.65 (m, 1H).
（参考例8-15）
4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物CO)
　参考例8-12に準じて、2-ピリジンカルボキシアルデヒド (500 μL, 5.24 mmol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (928 μL, 6.28 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 524 μL, 0.524 mmol), テトラヒドロフラン (10 mL)を用いて、室温で2時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製し、4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物CO) (1.04 g, 収率：定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 5.04-5.10 (m, 2H), 7.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.59-8.61 (m, 2H).
（参考例8-16）
1-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン (化合物CP)
　参考例8-12に準じて、4-クロロベンズアルデヒド (500 mg, 3.56 mmol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (631 μL, 4.27 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 360 μL, 0.360 mmol), テトラヒドロフラン (10 mL)を用いて、室温で30分間撹拌して反応させ、1-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン (化合物CP) (922 mg, 収率：定量的)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.88 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H).
（参考例8-17）
1-メトキシメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン (化合物CQ)
工程1
　4-ヒドロキシベンズアルデヒド (500 mg, 4.09 mmol), ジイソプロピルエチルアミン (2.85 mL, 16.4 mmol)をジクロロメタン (10 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃でクロロメチルメチルエーテル (614 μL, 8.09 mmol)を加えた。室温で8時間攪拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、4-メトキシメトキシベンズアルデヒド (658 mg, 収率97％)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.50 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.82-7.87 (m, 2H), 9.19 (s, 1H).
工程2
　4-メトキシメトキシベンズアルデヒド(658 mg, 3.96 mmol)をテトラヒドロフラン(4.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(702 μL, 475 mmol)、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 396 μL, 0.396 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応液にフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 4.00 mL, 4.00 mmol)を加え、更に10分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、1-メトキシメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン (化合物CQ ) (895 mg, 収率96％)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.48 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.93-5.02 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H).
（参考例8-18）
1-ジエトキシメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン (化合物CR)
　参考例8-17の工程2に準じて、テレフタルアルデヒドモノジエチルアセタール (796 μL, 4.00 mol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (709 μL, 4.80 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 4.40 mL, 4.40 mmol), テトラヒドロフラン (10 mL)を用いて、室温で2.5時間撹拌させ反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、1-ジエトキシメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン (化合物CR) (1.04 g, 収率93%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 2.56 (br s, 1H), 3.49-3.67 (m, 4H), 4.99-5.07 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 4H).
（参考例8-19）
1-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン (化合物CS)
　参考例8-12に準じて、4-フルオロベンズアルデヒド (500 mg, 4.03 mmol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (715 μL, 4.83 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 403 μL, 0.403 mmol), テトラヒドロフラン (10 mL)を用いて、室温で30分間撹拌させ反応させ、1-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン (化合物CS) (948 mg, 収率：定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.75 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.99-5.05 (m, 1H), 7.06-5.14 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H).
（参考例8-20）
2-メトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物CT)
　参考例8-12に準じて、6-メトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド (300 mg, 2.19 mmol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (388 μL, 2.63 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 220 μL, 0.220 mmol), テトラヒドロフラン (6.0 mL)を用いて、室温で3時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、2-メトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物CT) (424 mg, 収率93%)を得た。
1H-NMR (270 MHz,CDCl3, δ): 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.96-5.05 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
（参考例8-21）
3-(2-シアノ-2-メチル-1-ヒドロキシプロピル)ピリジン(化合物CU)
　3-ピリジンカルボキシアルデヒド (300 μL, 3.18 mmol), イソブチロニトリル (428 μL, 4.77 mmol)をテトラヒドロフラン (6.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、-78℃でリチウムジイソプロピルアミド (2.0 mmol 溶液, 2.38 mL, 4.77 mmol)をゆっくり滴下した。室温で1時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製し、3-(2-シアノ-2-メチル-1-ヒドロキシプロピル)ピリジン (化合物CU) (166 mg, 収率30％)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 1.25 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 4.18 (br s, 1H), 4.60 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 4.8, 7.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 1.8, 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.48-8.50 (m, 2H).
（参考例8-22）
3-メトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物CV)
　参考例8-12に準じて、5-メトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド (300 mg, 2.19 mmol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (388 μL, 2.63 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 220 μL, 0.220 mmol), テトラヒドロフラン (6.0 mL)を用いて、室温で30分間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製し、3-メトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物CV) (456 mg, 収率：定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 3.88 (s, 3H), 4.39-4.64 (m, 1H), 5.04-5.11 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
（参考例8-23）
3-[ヒドロキシ(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル]ピリジン (化合物CW)
　トルエン(2.2 mL)に、窒素雰囲気下、-60℃でn-ブチルリチウム(2.77 mol/L ヘキサン溶液, 0.82 mL, 2.28 mmol)を加えた。同温度で3-ブロモピリジン(200 μL, 2.08 mmol)のトルエン(0.73 mL)溶液をゆっくり滴下し、-78℃で15分間攪拌した。懸濁液にテトラヒドロフラン(0.73 mL)をゆっくり滴下し、同温度で15分間攪拌し、次に4-ホルミルテトラヒドロピラン (285 mg, 2.50 mmol)を加えた。反応液を1時間かけて-15℃まで昇温させた後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製し、3-[ヒドロキシ(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル]ピリジン (化合物CW) (353 mg, 収率88％)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 1.16-1.61 (m, 3H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.17 (br s, 1H), 3.25-3.41 (m, 2H), 3.97 (ddd, J = 3.7, 11.4, 30.8 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 0.7, 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 1.8, 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.53-8.54 (m, 2H).
（参考例8-24）
3-[ヒドロキシ(４‐フルオロテトラヒドロピラン-4-イル)メチル]ピリジン (化合物CX)
工程１
　参考例8-9の工程1に準じて、化合物CW (850 mg, 4.40 mmol), ジクロロメタン (26 mL)に二酸化マンガン (6.38 g)を加えて攪拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/１)で精製し、テトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)ケトン (480 mg, 収率57%)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 1.34-1.63 (m, 3H), 1.79-1.97 (m, 4H), 3.43-3.62 (m, 3H), 4.04-4.10 (m, 2H), 7.45 (ddd, J = 0.7, 5.1, 8.1 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 1.8, 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 1.8, 5.1 Hz, 1H), 9.17 (dd, J = 0.7, 2.2 Hz, 1H).
工程２
　参考例8-9の工程2に準じて、リチウムビストリメチルシリルアミド (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 3.71 mL, 3.71 mmol), テトラヒドロピラン-4-イル(ピリジン-3-イル)ケトン (473 mg, 2.47 mmol), テトラヒドロフラン (6.29 mL), N-フルオロベンゼンスルホンイミド (1.17 g, 3.71 mmol)を用いて、室温で1時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、4-フルオロテトラヒドロフラン-4-イル(ピリジン-3-イル)ケトン (413 mg, 収率80%)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 1.93-2.02 (m, 2H), 2.19-2.41 (m, 2H), 3.82-3.99 (m, 4H), 7.43 (ddd, J = 0.7, 4.8, 8.1 Hz, 1H), 8.31-8.35 (m, 1H), 8.80 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 9.28-9.29 (m, 1H).
工程３
　4-フルオロテトラヒドロフラン-4-イル(ピリジン-3-イル)ケトン (396 mg, 1.89 mmol)をメタノール (8.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で水素化ホウ素ナトリウム (107 mg, 2.84 mmol)を加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/１)で精製し、3-[ヒドロキシ(４‐フルオロテトラヒドロピラン-4-イル)メチル]ピリジン (化合物CX)(417 mg, 収率：定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 1.59-1.89 (m, 4H), 3.02 (br s, 1H), 3.61-3.72 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 2H), 4.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 0.7, 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 8.54-8.55 (m, 2H).
（参考例8-25）
3-(2-メタンスルホニル-2-メチル-1-ヒドロキシプロピル)ピリジン (化合物CY)
工程1
　3-(メタンスルホニルアセチル)ピリジン (300 mg, 1.51 mmol), 炭酸カリウム (4.17 mg, 3.02 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、室温でヨードメタン (188 μL, 3.02 mmol)を加えた。室温で13時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製し、3-[ジメチル(メタンスルホニル)アセチル]ピリジン (81.0 mg, 収率24％)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 1.78 (s, 6H), 3.02 (s, 3H), 7.39 (ddd, J = 1.1, 4.8, 8.1 Hz, 1H), 8.25 (ddd, J = 1.8, 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 1.1, 2.2 Hz, 1H).
工程2
　3-[ジメチル(メタンスルホニル)アセチル]ピリジン (81.0 mg, 0.356 mmol)をメタノール (2.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で水素化ホウ素ナトリウム (20.2 mg, 0.535 mmol)を加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製し、3-(2-メタンスルホニル-2-メチル-1-ヒドロキシプロピル)ピリジン (化合物CY) (86.7 mg, 収率：定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 1.13 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.82 (br s, 1H), 5.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 0.7, 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 1.8, 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.54-8.55 (m, 2H).
（参考例8-26）
3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゾ二トリル (化合物CZ)
　参考例8-12に準じて、3-ホルミルベンゾ二トリル (500 mg, 3.81 mmol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (678 μL, 4.58 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 381 μL, 0.381 mmol), テトラヒドロフラン (10 mL)を用いて、室温で3時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゾ二トリル (化合物CZ) (705 mg, 収率92%)を得た。
1H-NMR (270 MHz,CDCl3, δ): 2.93 (br s, 1H), 5.06-5.14 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 7.9 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.82 (s, 1H).
（参考例8-27）
1-フルオロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン (化合物DA)
　参考例8-12に準じて、3-フルオロベンズアルデヒド (500 mg, 4.03 mmol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (715 μL, 4.83 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 403 μL, 0.403 mmol), テトラヒドロフラン (10 mL)を用いて、室温で3時間撹拌して反応させ、1-フルオロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン (化合物DA) (942 mg, 収率：定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 2.64-2.67 (m, 1H), 5.00-5.08 (m, 1H), 7.11 (dddd, J = 1.1, 2.6, 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.90 (ddd, J = 5.6, 8.1, 8.1 Hz, 1H).
（参考例8-28）
1-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン (化合物DB)
　参考例8-12に準じて、3-クロロベンズアルデヒド (500 mg, 3.56 mmol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (631 μL, 4.27 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 360 μL, 0.360 mmol), テトラヒドロフラン (10 mL)を用いて、室温で3時間撹拌して反応させ、1-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン (化合物DB) (1.02 g, 収率：定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 2.60-2.64 (m, 1H), 4.98-5.06 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.50 (s, 1H).
（参考例8-29）
2-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物DC)
　参考例8-12に準じて、6-クロロ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド (1.00 g, 7.06 mmol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (1.25 mL, 8.48 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 706 μL, 0.706 mmol), テトラヒドロフラン (20 mL)を用いて、室温で1時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製し、2-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物DC) (1.48 g, 収率99%)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 3.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.08-5.16 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
（参考例8-30）
2-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物DD)
　参考例8-12に準じて、6-ブロモ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド (1.00 g, 5.37 mmol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (935 μL, 6.45 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 537 μL, 0.537 mmol), テトラヒドロフラン (20 mL)を用いて、室温で1時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製し、2-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン (化合物DD) (1.12 g, 収率81%)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 3.64 (br s, 1H), 5.06-5.14 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
（参考例8-31）
4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)トルエン(化合物DE)
　参考例8-12に準じて、p-トルアルデヒド (500, μL, 4.24 mmol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (752 μL, 5.09 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 424 μL, 0.424 mmol), テトラヒドロフラン (10 mL)を用いて、室温で30分間撹拌して反応させ、4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)トルエン (化合物DE) (1.01 g, 収率：定量的)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.36 (s, 3H), 4.87 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
（参考例8-32）
4-ヒドロキシ-4-(ピリジン-3-イル)テトラヒドロピラン(化合物DF)
　参考例8-23に準じて、トルエン (3.3+1.1 mL), n-ブチルリチウム (2.77 mol/L ヘキサン溶液, 1.24 mL, 2.28 mmol), 3-ブロモピリジン (300 μL, 3.12 mmol), テトラヒドロフラン (1.1 mL),テトラヒドロピラン-4-オン (345 μL, 3.74 mmol)を用いて、0℃で2時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製し、4-ヒドロキシ-4-(ピリジン-3-イル)テトラヒドロピラン (化合物DF) (167 mg, 収率30％)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 1.68-1.74 (m, 2H), 2.17 (ddd, J = 5.8, 11.7, 13.6 Hz, 2H), 2.57 (br s, 1H), 3.86-4.00 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 5.1, 8.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 1.8, 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.8, 5.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
（参考例8-33）
3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピリジン (化合物DG)
　臭化メチルマグネシウム (0.96 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 6.26 mL, 5.97 mmol)に、窒素雰囲気下、0℃で、3-アセチルピリジン (362 mg, 2.99 mmol)のテトラヒドロフラン (3.6 mL)溶液をゆっくり加えた。同温度で1間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピリジン (化合物DG) (415 mg, 収率：定量的)を得た。
1.62 (s, 6H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.83 (ddd, J = 1.8, 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 0.7, 2.2 Hz, 1H).
（参考例8-34）
2-(ピロリジン-1-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル) ピリジン (化合物DH)
工程1
　6-フルオロ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド (152 mg, 1.22 mmol)をテトラヒドロフラン (3.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温でピロリジン (507 μL, 6.08 mmol)を加えた。同温度で2時間、60℃で5時間攪拌後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、6-(ピロリジン-1-イル)-3-ピリジンカルボキシアルデヒド (181 mg, 収率84%)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 2.04-2.08 (m, 4H), 3.57 (br s, 4H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H).
工程2
　参考例8-12に準じて、6-(ピロリジン-1-イル)-3-ピリジンカルボキシアルデヒド (173 mg, 0.982 mmol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (174 μL, 1.18 mmol), フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 98.0 μL, 0.098 mmol), テトラヒドロフラン (5.0 mL)を用いて、室温で30分間撹拌して反応させた後、ヘキサンでスラリー精製し、2-(ピロリジン-1-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル) ピリジン (化合物DH) (227 mg, 収率94%)を得た。
1H-NMR (270 MHz,CDCl3, δ): 1.99-2.04 (m, 4H), 2.70 (br s, 1H), 3.44-3.49 (m, 4H), 4.89 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
（参考例8-35）
1-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)イミダゾール (化合物DI)
　参考例8-2に準じて、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド (100 mg, 0.908 mmol), 炭酸カリウム (25.1 mg, 0.182 mmol), (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (201 μL, 1.36 mmol), N,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL)を用いて、室温で2時間撹拌して反応させた後、ジイソプロピルエーテルでスラリー精製し、1-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)イミダゾール (化合物DI) (142 mg, 収率87%)を得た。
ESIMS m/z: 181 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.75 (s, 3H), 5.03 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
（参考例8-36）
2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エタノール (化合物DJ)
　参考例8-2に準じて、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド (300 mg, 2.72 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド (4.5 mL）に溶解し、炭酸カリウム (75 mg, 0.54 mmol) 、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.442 mL, 2.99 mmol)を用い、室温で3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝10/1)で精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エタノール (化合物DJ) (231 mg, 収率47%)を得た。
ESIMS m/z: 181 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3 + CD3OD, δ): 3.74 (s, 3H), 5.07 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.47 (s, 1H).
（参考例8-37）
2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エタノール (化合物DK)
　参考例8-2に準じて、1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド (300 mg, 2.72 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド (4.5 mL）に溶解し、炭酸カリウム (75 mg, 0.54 mmol) 、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.442 mL, 2.99 mmol)を用い、室温で3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝10/1)で精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エタノール (化合物DK) (358 mg, 収率73%)を得た。
ESIMS m/z: 181 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.88 (s, 3H), 5.02 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).
（参考例8-38）
2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾール-5-イル)エタノール (化合物DL)
　参考例8-2に準じて、チアゾール-5-カルボアルデヒド (300 mg, 2.65 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド (4.5 mL）に溶解し、炭酸カリウム (73 mg, 0.53 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.470 mL, 3.18 mmol)を用い、室温で1時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾール-5-イル)エタノール (化合物DL) (353 mg, 収率73%)を得た。
ESIMS m/z: 184 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.92 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
（参考例8-39）
2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾール-2-イル)エタノール (化合物DM)
　参考例8-2に準じて、チアゾール-2-カルボアルデヒド (300 mg, 2.65 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド (4.5 mL）に溶解し、炭酸カリウム (73 mg, 0.53 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.470 mL, 3.18 mmol)を用い、室温で1.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(チアゾール-2-イル)エタノール (化合物DM) (357 mg, 収率74%)を得た。
ESIMS m/z: 182 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 5.10 (br s, 1H), 5.36 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
（参考例8-40）
2,2,2-トリフルオロ-1-(チオフェン-2-イル)エタノール (化合物DN)
　参考例8-2に準じて、チオフェン-2-カルボアルデヒド (300 mg, 2.67 mmol）をテトラヒドロフラン (4.5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)に溶解し、炭酸カリウム (74 mg, 0.53 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.772 mL, 5.34 mmol)を用い、室温で16時間撹拌して反応させた後、抽出で精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(チオフェン-2-イル)エタノール (化合物DN) (378 mg, 収率78%)を得た。
ESIMS m/z: 181 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 5.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 3.5, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H).
（参考例8-41）
2,2,2-トリフルオロ-1-(チオフェン-3-イル)エタノール (化合物DO)
　参考例8-2に準じて、チオフェン-3-カルボアルデヒド(300 mg, 2.67 mmol）をテトラヒドロフラン (4.5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)に溶解し、炭酸カリウム (74 mg, 0.53 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.772 mL, 5.34 mmol)を用い、室温で16時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝100/1)で精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(チオフェン-3-イル)エタノール (化合物DO) (258 mg, 収率53%)を得た。
ESIMS m/z: 181 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.09 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 7.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.1, 5.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
（参考例8-42）
1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DP)
　参考例8-12に準じて、シクロヘキシルカルボアルデヒド (300 mg, 2.67 mmol）をテトラヒドロフラン (6 mL)に溶解し、1 mol/Lフッ化テトラブチルアンモニウム－テトラヒドロフラン溶液 (0.534 mL, 0.534 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.474 mL, 3.20 mmol)を用い、室温で1.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(ヘキサン/酢酸エチル＝10/1)で精製し、1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DP) (181 mg, 収率37%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.13-1.35 (m, 4H), 1.70-1.77 (m, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.11 (br s, 1H), 3.72 (m, 1H).
（参考例8-43）
2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)エタノール (化合物DQ)
　参考例8-2に準じて、1-メチル-1H-インドール-2-カルボアルデヒド (300 mg, 1.88 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド (4.5 mL）に溶解し、炭酸カリウム (52 mg, 0.38 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.416 mL, 2.82 mmol)を用い、室温で4時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝100/1)で精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)エタノール (化合物DQ) (339 mg, 収率79%)を得た。
ESIMS m/z: 228 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.27 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.15 (ddd, J = 1.1, 6.8, 7.9 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
（参考例8-44）
1-(ベンゾフラン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DR)
　参考例8-12に準じて、ベンゾフラン-2-カルボアルデヒド (300 mg, 2.05 mmol）をテトラヒドロフラン (6 mL)に溶解し、1 mol/L フッ化テトラブチルアンモニウム－テトラヒドロフラン溶液 (1.03 mL, 1.03 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.516 mL, 3.49 mmol)を用い、室温で5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝100/1)で精製し、1-(ベンゾフラン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DR) (194 mg, 収率44%)を得た。
ESIMS m/z:; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.28 (ddd, J = 1.1, 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 1.5, 7.3, 8.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.7, 8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 0.7, 7.7 Hz, 1H).
（参考例8-45）
1-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DS)
　参考例8-2に準じて、2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボアルデヒド (300 mg, 2.12 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL）に溶解し、炭酸カリウム (59 mg, 0.42 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.376 mL, 2.54 mmol)を用い、室温で1.5時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、1-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DS) (335 mg, 収率75%)を得た。
ESIMS m/z: 212 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.35 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 4.90 (m, 1H), 5.27 (m, 1H).
（参考例8-46）
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルチアゾール-5-イル)エタノール (化合物DT)
　参考例8-2に準じて、4-メチルチアゾール-5-カルボアルデヒド (300 mg, 2.36 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL）に溶解し、炭酸カリウム (65 mg, 0.47 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.419 mL, 2.83 mmol)を用い、室温で2.2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルチアゾール-5-イル)エタノール (化合物DT) (393 mg, 収率84%)を得た。
ESIMS m/z: 198 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.44 (s, 3H), 5.28 (br s, 1H), 5.35 (m, 1H), 8.73 (s, 1H).
（参考例8-47）
1-(1-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DU)
工程1
　1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド (300 mg, 3.12 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)に溶解し、室温で、炭酸カリウム (862 mg, 6.24 mmol)、ヨウ化エチル (0.275 mL, 3.43 mmol)を加えた。同温度で1.5時間撹拌した。次に、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝20/1)で精製し、1-エチル-1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド (115 mg, 収率30%)、1-エチル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド (36 mg, 収率9%)を得た。
1-エチル-1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド
ESIMS m/z: 125 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
1-エチル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド
ESIMS m/z: 125 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.52 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.87 (s, 1H).
工程２
　参考例8-2に準じて、1-エチル-1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド (115 mg, 0.926 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド (2.3 mL）に溶解し、炭酸カリウム (26 mg, 0.19 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.300 mL, 2.04 mmol)を用い、室温から50℃で6.8時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝10/1)で精製し、1-(1-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DU) (84.7 mg, 収率47%)を得た。
ESIMS m/z: 195 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.08 (m, 2H), 5.02 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.44 (s, 1H).
（参考例8-48）
1-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DV)
　参考例8-2に準じて、2-クロロチアゾール-5-カルボアルデヒド (300 mg, 2.03 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL）に溶解し、炭酸カリウム (56 mg, 0.41 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.360 mL, 2.44 mmol)を用い、室温で1.3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、1-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DV) (382 mg, 収率86%)を得た。
ESIMS m/z: 218, 216 (M - H)-; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 5.00 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 7.59 (s, 1H).
（参考例8-49）
1-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-5-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DW)
工程1
　参考例8-47の工程1に準じて、1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド (400 mg, 4.16 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (6 mL)に溶解し、炭酸カリウム (1.15 g, 8.32 mmol)、(ブロモメチル)シクロプロパン (0.444 mL, 4.58 mmol)を用い、室温で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝30/1, 50/1)で精製し、1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド (212 mg, 収率34%)、1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド (209 mg, 収率33%)を得た。
1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド
ESIMS m/z: 151 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.38 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 4.17 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 9.77 (s, 1H).
1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド
ESIMS m/z: 151 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.41 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 1.22 (m, 1H), 3.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 9.88 (s, 1H).
工程２
　参考例8-2に準じて、1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド (212 mg, 1.41 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド (4.2 mL）に溶解し、炭酸カリウム (39 mg, 0.28 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.626 mL, 4.23 mmol)を用い、室温で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝12/1)で精製し、1-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-5-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DW) (206 mg, 収率66%)を得た。
ESIMS m/z: 221 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.36 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 7.1, 14.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 7.1, 14.4 Hz, 1H), 5.05 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.57 (s, 1H).
（参考例8-50）
1-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DX)
　参考例8-2に準じて、参考例8-49の工程１で得られた1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド (133 mg, 0.886 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド (2.7 mL）に溶解し、炭酸カリウム (24 mg, 0.18 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.196 mL, 1.33 mmol)を用い、室温で2時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、1-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DX) (85.2 mg, 収率44%)を得た。
ESIMS m/z: 221 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.37 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 3.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.03 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.27 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H).
（参考例8-51）
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)エタノール (化合物DY)
工程1
　2-クロロチアゾール-5-カルボアルデヒド (200 mg, 1.36 mmol)をアセトニトリル (4 mL)に溶解し、室温で、炭酸カリウム (376 mg, 2.72 mmol)、モルホリン (0.237 mL, 2.72 mmol)を加えた。同温度で23.5時間撹拌した。次に、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2-モルホリノチアゾール-5-カルボアルデヒド (179 mg, 収率66%)を得た。
ESIMS m/z: 199 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.64 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 9.72 (s, 1H).
工程２
　参考例8-2に準じて、2-モルホリノチアゾール-5-カルボアルデヒド (177 mg, 0.893 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド (5.3 mL）に溶解し、炭酸カリウム (25 mg, 0.18 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.198 mL, 1.34 mmol)を用い、室温で2.3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)エタノール(化合物DY) (156 mg, 収率65%)を得た。
ESIMS m/z: 269 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.46 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 4.90 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.19 (s, 1H).
（参考例8-52）
1-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DZ)
工程1
　参考例8-47の工程1に準じて、2-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド(500 mg, 4.54 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(7.5 mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.25 g, 9.08 mmol)、ヨウ化メチル(0.311 mL, 4.99 mmol)を用い、室温で3時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝20/1)で精製し、1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド (125 mg, 収率22%)、1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド (12.7 mg, 収率2%)を得た。
1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド
ESIMS m/z: 125 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.45 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 7.54 (s, 1H), 9.79 (s, 1H).
1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド
ESIMS m/z: 125 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.45 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
工程２
　参考例8-2に準じて、1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド (125 mg, 1.01 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド (2.5 mL）に溶解し、炭酸カリウム (28 mg, 0.20 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.358 mL, 2.42 mmol)を用い、室温から50℃で2.8時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、1-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物DZ) (115 mg, 収率59%)を得た。
ESIMS m/z: 195 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.36 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 5.00 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H).
（参考例8-53）
2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール (化合物EA)
　参考例8-12に準じて、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒド (300 mg, 2.63 mmol）をテトラヒドロフラン (6 mL)に溶解し、1 mol/L フッ化テトラブチルアンモニウム－テトラヒドロフラン溶液 (0.526 mL, 0.526 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.466 mL, 3.16 mmol)を用い、室温で1.7時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール (化合物EA) (228 mg, 収率47%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.58-1.87 (m, 4H), 2.51-2.59 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H).
（参考例8-54）
1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物EB)
　参考例8-12に準じて、シクロプロパンカルボアルデヒド (300 mg, 4.28 mmol）をテトラヒドロフラン (6 mL)に溶解し、1 mol/L フッ化テトラブチルアンモニウム－テトラヒドロフラン溶液 (0.856 mL, 0.856 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.759 mL, 5.14 mmol)を用い、室温で1.7時間撹拌して反応させた後、抽出精製し、1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物EB) (161 mg, 収率27%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.48 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 2.36 (br s, 1H), 3.30 (m, 1H).
（参考例8-55）
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール (化合物EC)
工程1
　オギザリルクロリド(0.419 mL, 4.80 mmol)をジクロロメタン(7.5 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、-78℃で、ジメチルスルホキシド (0.409 mL, 5.76 mmol)を滴下し、15分間撹拌した。同温度で、国際公開第08/029825号パンフレット記載の方法に準じて合成した(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール (250 mg, 1.92 mmol)のジクロロメタン溶液 (2.5 mL)を加え、1時間撹拌した後、トリエチルアミン (1.34 mL, 9.60 mmol)を加え、-78℃から室温で1.2時間撹拌した。次に、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒド (173 mg, 収率70%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.11 (s, 3H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 2H), 3.51 (ddd, J = 3.0, 9.3, 12.1 Hz, 2H), 3.78 (ddd, J = 4.6, 4.6, 11.9 Hz, 2H), 9.48 (s, 1H).
工程2
　参考例8-12に準じて、4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒド (165 mg, 1.29 mmol）をテトラヒドロフラン (5 mL)に溶解し、1 mol/L フッ化テトラブチルアンモニウム－テトラヒドロフラン溶液 (0.258 mL, 0.258 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.229 mL, 1.55 mmol)を用い、室温で1.7時間撹拌して反応させた後、抽出精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール (化合物EC) (119 mg, 収率47%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.30 (s, 3H), 1.53 (ddd, J = 4.2, 10.3, 14.1 Hz, 2H), 2.08 (br d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.55 (ddd, J = 2.4, 9.9, 12.1 Hz, 2H), 3.68-3.85 (m, 3H).
（参考例8-56）
N,N-ジエチル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド (化合物ED)
　2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸 (500 mg, 3.29 mmol)をジクロロメタン (7.5 mL)に溶解し、室温で、ピリジン (0.532 mL, 6.58 mmol)、DMAP (40 mg, 0.33 mmol)、トルメチルシリルクロリド (0.835 mL, 6.58 mmol)を加え、7.8時間撹拌した。反応液を0℃に冷却した後、N,N-ジメチルホルムアミド (0.050 mL)、オギザリルクロリド (0.301 mL, 3.45 mmol)を加え、0℃から室温で、1時間撹拌した。再度、反応液を0℃に冷却した後、ジエチルアミン (0.374 mL, 3.62 mmol)のピリジン溶液 (0.878 mL)を加えた。0℃から室温で、2時間撹拌した後、反応液にクエン酸 (695 mg, 3.62 mmol)のメタノール溶液 (5 mL)を加え、室温で12時間撹拌した。次に、反応液に酢酸エチルを加えた後、ろ過し、ろ液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、N,N-ジエチル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド (化合物ED) (606 mg, 収率89%)を得た。
ESIMS m/z: 208 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.02-3.21 (m, 2H), 3.29-3.55 (m, 2H), 4.86 (br s, 1H), 5.15 (s, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H).
（参考例8-57）
5-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン (化合物EE)
工程１
　2-アミノ-1,3-プロパンジオール (5.24 g, 57.5 mmol)をアセトニトリル/メタノール (6/1)混合溶媒(220 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン (9.60 mL, 69.6 mmol)、クロロアセチルクロリド (5.10 mL, 63.3 mmol)を順番に加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール＝90/10）で精製し、2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)アセタミド (8.30 g, 収率86%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 6.1, 5.4 Hz, 4H).
工程２
　ナトリウム-tert-ブトキシド (6.70 g, 59.7 mmol)をtert-アミルアルコール(40 mL)に溶解し、2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)アセタミド(4.00 g, 23.9 mmol）のtert-アミルアルコール溶液 (90 mL)を室温で30分掛けて滴下し、室温で2時間攪拌した。メタノール(25 mL)、水(1.5 mL)を順番に加えて、更に室温で30分攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝80/20)で精製し、5-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン (化合物EE) (2.00 g, 収率64%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.06 (br s, 1H), 3.98-3.97 (m, 2H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 1H).
（参考例8-58）
N-エチル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド (化合物EF)
　参考例8-56に準じて、2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸 (500 mg, 3.29 mmol)をジクロロメタン(7.5 mL)に溶解し、ピリジン(0.532 mL, 6.58 mmol)、DMAP (40 mg, 0.33 mmol)、トルメチルシリルクロリド (0.835 mL, 6.58 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(0.050 mL)、オギザリルクロリド (0.301 mL, 3.45 mmol)、2 mol/Lエチルアミンテトラヒドロフラン溶液 (1.81 mL, 3.62 mmol)のピリジン溶液 (0.878 mL)、クエン酸 (695 mg, 3.62 mmol)のメタノール溶液 (5 mL)で攪拌し、N-エチル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド (化合物EF) (489 mg, 収率83%)を得た。
ESIMS m/z: 178 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.72 (br s, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.09 (br s, 1H), 7.35-7.40 (m, 5H).
（参考例8-59）
1-(2-ブロモチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物EG)
　参考例8-2に準じて、2-ブロモチアゾール-5-カルボアルデヒド (500 mg, 2.60 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド (7.5 mL）に溶解し、炭酸カリウム (72 mg, 0.52 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.461 mL, 3.12 mmol)を用い、室温で1.7時間撹拌して反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝40/1)で精製し、1-(2-ブロモチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物EG) (265 mg, 収率39%)を得た。
ESIMS m/z: 262, 260 (M - H)-; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.97 (br s, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.62 (s, 1H).
（参考例8-60）
2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタノール (化合物EH)
　参考例8-12に準じて、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボアルデヒド (300 mg, 2.30 mmol）をテトラヒドロフラン (6 mL)に溶解し、1 mol/L フッ化テトラブチルアンモニウム－テトラヒドロフラン溶液 (0.460 mL, 0.460 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.408 mL, 2.76 mmol)を用い、室温で2時間撹拌して反応させた後、抽出精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタノール (化合物EH) (413 mg, 収率90%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.75-1.80 (m, 3H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.63-2.71 (m, 4H), 3.76 (m, 1H).
（参考例8-61）
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フェニルチアゾール-5-イル)エタノール (化合物EI)
　参考例8-59で得られた1-(2-ブロモチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物EG) (93.1 mg, 0.355 mmol)をアセトニトリル (2.8 mL)に溶解し、酢酸パラジウム (8.0 mg, 0.036 mmol)、トリ(o-トリル)ホスフィン (22 mg, 0.071 mmol)、フェニルボラン酸 (130 mg, 1.07 mmol)、トリエチルアミン (0.495 mL, 3.55 mmol)を加え、microwave反応装置で、250 W、100℃で、15分間撹拌した。更に、酢酸パラジウム (4.0 mg, 0.018 mmol)、トリ(o-トリル)ホスフィン (11 mg, 0.036 mmol)、フェニルボラン酸 (52.0 mg, 0.426 mmol)、トリエチルアミン (0.247 mL, 1.78 mmol)を追加し、microwave反応装置で、250 W、100℃で、15分間撹拌した。次に、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー　(ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フェニルチアゾール-5-イル)エタノール (化合物EI) (43.2 mg, 収率47%)を得た。
ESIMS m/z: 260 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.70 (br s, 1H), 5.33 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H).
（参考例8-62）
2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)エタノール(化合物EJ)
　参考例8-12に準じて、50wt%テトラヒドロフラン-3-カルボアルデヒド水溶液 (1.00 g, 5.00 mmol）をテトラヒドロフラン (15 mL)に溶解し、1 mol/L フッ化テトラブチルアンモニウム－テトラヒドロフラン溶液 (1.00 mL, 1.00 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.887 mL, 6.00 mmol)を用い、室温で1.8時間撹拌させ反応させた後、抽出精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)エタノール(化合物EJ) (266 mg, 収率31%)を得た。
ESIMS m/z: 171 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.08-2.23 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.73-3.94 (m, 4H), 4.11 (dd, J = 4.6, 9.3 Hz, 1H).
（参考例8-63）
2-メチル-2-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール(化合物EK)
工程1
　3-ピリジル酢酸エチル(300 mg, 1.8 mmol)をジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解させ、氷浴下、カリウム tert-ブトキシド(610 mg, 5.4 mmol)、ヨードメタン(0.34 mL, 5.4 mmol)を加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/1)で精製し、2-メチル-2-(ピリジン-3-イル)プロパン酸エチル(201 mg, 収率58%)を得た。
ESIMS m/z: 194 (M + H)+ ; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59 (s, 6H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.66 (dt, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
工程2
水素化アルミニウムリチウム(75 mg, 2.0 mmol)にテトラヒドロフラン(10 mL)を加え、氷浴下、参考例8-63の工程1で得られた2-メチル-2-(ピリジン-3-イル)プロパン酸エチル(200 mg, 1.0 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液をゆっくりと加えた。同温度で1時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を加えた。室温で1時間撹拌した後、セライトろ過し、ろ液は減圧下で溶媒留去し、2-メチル-2-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール(化合物EK)(154 mg, 収率99%)を得た。
ESIMS m/z: 152 (M + H)+ ; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.37 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.70 (dq, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
（参考例8-64）
1,1,1-トリフルオロ-4-(ピリジン-3-イル)ブタン-2-オール(化合物EL)
工程1
　3-ピリジンプロパノール(300 mg, 2.2 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解させ、氷浴下、Dess-Martin試薬(1.0 g)を加え、同温度で2時間撹拌した後、室温下で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝1/0～10/1)で精製し、3-(ピリジン-3-イル)プロパナール(180 mg, 収率61%)を得た。
ESIMS m/z: 136 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.21-7.33 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.43-8.55 (m, 2H), 9.83 (s, 1H).
工程2
　参考例8-12に準じて、参考例8-64の工程1で得られた3-(ピリジン-3-イル)プロパナール(180 mg, 1.3 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.24 mL, 1.6 mmol)、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 0.27 mL, 0.27 mmol)、テトラヒドロフラン(3.6 mL)を用いて、室温で30分間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝1/0～10/1)で精製し、1,1,1-トリフルオロ-4-(ピリジン-3-イル)ブタン-2-オール(化合物EL)(83 mg, 収率31%)を得た。
ESIMS m/z: 206 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.85-2.14 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 6.1, 8.1 Hz, 2H), 3.66-3.82 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.60 (dt, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 1.8, 4.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
（参考例8-65）
2-メチル-3-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール(化合物EM)
工程1
　60%水素化ナトリウム(油性) (224 mg, 5.6 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、氷浴下、2-ホスホノプロピオン酸トリエチル(1.2 mL, 5.6 mmol)を加え、同温度で30分間撹拌した。次に、3-ピリジンカルボキシアルデヒド(300 mg, 2.8 mmol)を加え、同温度で1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～2/1)で精製し、2-メチル-3-(ピリジン-3-イル)アクリル酸エチル(480 mg, 収率90%)を得た。
ESIMS m/z: 192 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (dt, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.9, 4.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
工程2
参考例8-65の工程1で得られた2-メチル-3-(ピリジン-3-イル)アクリル酸エチル(480 mg, 2.4 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下、10%パラジウム炭素(92 mg)を加えた。その後、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌し、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下、溶媒留去し、2-メチル-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸エチル(453 mg, 収率98％)を得た。
ESIMS m/z: 194 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.12-1.24 (m, 6H), 2.64-2.79 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 8.40-8.50 (m, 2H).
工程3
参考例8-63の工程2に準じて、水素化アルミニウムリチウム(75 mg, 2.0 mmol)に、テトラヒドロフラン(10 mL)、参考例8-65の工程2で得られた2-メチル-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸エチル(200 mg, 1.0 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を加え、氷浴下、1時間撹拌し2-メチル-3-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール(化合物EM)(154 mg, 収率99%)を得た。
ESIMS m/z: 152 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.86-2.02 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 8.2, 13.8 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 5.9, 13.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 5.1, 7.4 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 1.6, 7.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 2H).
（参考例8-66）
3-(ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール(化合物EN)
工程1
　参考例8-65の工程1に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (300 mg, 7.4 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、ホスホノ酢酸トリエチル(1.5 mL, 7.5 mmol)、3-アセチルピリジン(300 mg, 2.5 mmol)を用いて、室温で、30分間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/1)で精製し、3-(ピリジン-3-イル)-2-ブテン酸エチル(350 mg, 収率74%)を得た。
ESIMS m/z: 192 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.58 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.15 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 2.0, 4.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
工程2
　参考例8-65の工程2に準じて、参考例8-66の工程1で得られた3-(ピリジン-3-イル)-2-ブテン酸エチル(350 mg, 1.8 mmol)、エタノール(4 mL)、10%パラジウム炭素(70 mg)を用いて、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌し、3-(ピリジン-3-イル)ブタン酸エチル(339 mg, 収率96％)を得た。
ESIMS m/z: 194 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.31 (td, J = 7.2, 14.5 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.54 (td, J = 2.6, 5.1 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
工程3
　参考例8-65の工程3に準じて、水素化アルミニウムリチウム(75 mg, 2.0 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)、参考例8-66の工程2で得られた3-(ピリジン-3-イル)ブタン酸エチル(339 mg, 2.0 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を用い、氷浴下、1時間撹拌し、3-(ピリジン-3-イル)ブタン-1-オール(化合物EN)(153 mg, 収率99%)を得た。
ESIMS m/z: 152 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.78-1.98 (m, 2H), 2.96 (td, J = 7.0, 14.3 Hz, 1H), 3.45-3.67 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.41-8.54 (m, 2H).
（参考例8-67）
2-ヒドロキシ-3-メチル-1-モルホリノブタン-1-オン (化合物EO)
　参考例8-56に準じて、2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸 (1.00 g, 8.47 mmol)をジクロロメタン (15 mL)に溶解し、ピリジン (1.37 mL, 16.9 mmol)、DMAP (103 mg, 0.847 mmol)、トルメチルシリルクロリド (2.15 mL, 16.9 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.100 mL)、オギザリルクロリド (0.776 mL, 8.89 mmol)、モルホリン (0.813 mL, 9.32 mmol)のピリジン溶液 (2.26 mL)、クエン酸 (1.79 g, 9.32 mmol)のメタノール溶液 (10 mL)で攪拌し、2-ヒドロキシ-3-メチル-1-モルホリノブタン-1-オン (化合物EO) (933 mg, 収率59%)を得た。
ESIMS m/z: 188 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.82 (m, 1H), 3.43-3.69 (m, 9H), 4.22 (br s, 1H).
（参考例8-68）
ジピリジン-3-イルメタノール (化合物EP)
　1.55 mol/Lのn-ブチルリチウム-ヘキサン溶液 (2.24 mL, 3.48 mmoL)をトルエン (6 mL)に加え、窒素雰囲気下、-60℃に冷却した後、3-ブロモピリジン (500 mg, 3.16 mmol)のトルエン溶液 (2 mL)を滴下し、30分間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン (2 mL)、ニコチンアルデヒド (0.358 mL, 3.79 mmol)を加え、-60℃から-15℃で30分間撹拌した。次に、反応液に4 mol/L塩酸 (2.37 mL, 9.48 mmol)を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝12/1)で精製し、ジピリジン-3-イルメタノール (化合物EP) (235 mg, 収率40%)を得た。
ESIMS m/z: 187 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 5.10 (br s, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 2H), 7.69 (ddd, J = 1.7, 2.0, 7.9 Hz, 2H), 8.45 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 2H).
（参考例8-69）
ピリジン-3-イル(チアゾール-5-イル)メタノール (化合物EQ)
　参考例8-68に準じて、1.55 mol/Lのn-ブチルリチウム-ヘキサン溶液 (2.24 mL, 3.48 mmoL)をトルエン (6 mL)に加え、3-ブロモピリジン (500 mg, 3.16 mmol)のトルエン溶液 (2 mL)、テトラヒドロフラン (2 mL)、チアゾール-5-カルボアルデヒド (0.329 mL, 3.79 mmol)、4 mol/L塩酸 (2.37 mL, 9.48 mmol)で攪拌し、分取薄層クロマトグラフィー　(クロロホルム/メタノール＝12/1)で精製し、ピリジン-3-イル(チアゾール-5-イル)メタノール (化合物EQ) (271 mg, 収率45%)を得た。
ESIMS m/z: 193 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 5.05 (br s, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.78 (ddd, J = 1.8, 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.7, 4.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H).
（参考例8-70）
1-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-2,2,2-トリフルオロエタノール(化合物ER)
工程1
　参考例8-12に準じて、4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(400 mg, 1.92 mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.34 mL, 2.3 mmol)、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 0.19 mL, 0.19 mmol)、テトラヒドロフラン(8 mL)を用いて、室温で30分間撹拌させ反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝1/0～3/1)で精製し、4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(300 mg, 収率77%)を得た。
ESIMS m/z: 205 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 5.06-5.22 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 10.06 (s, 1H).
工程2
　参考例8-70の工程1で得られた4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(295 mg, 1.4 mmol)をアセトニトリル(15 mL)に溶解させ、ジメチルアミン(1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 7.2 mL, 14 mmol)、酢酸(0.83 mL)を加え、室温で、30分間撹拌した。そこへ、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(918 mg, 4.3 mmol)を加え、室温で、4時間撹拌した。反応混合物へ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテル、ヘキサンの混合溶媒を用いてスラリー精製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～2/1)で精製し、1-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-2,2,2-トリフルオロエタノール(化合物ER)(284 mg, 収率85%)を得た。
ESIMS m/z: 234 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.21 (s, 6H), 3.42 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.96 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27-7.43 (m, 4H).
（参考例8-71）
2-シアノ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン(化合物ES)
工程１
　6-プロモ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(1.03ｇ,5.54mmol),エチレングリコール(370μL,6.65mol),Amberlyst 15(200mg)をトルエン（100mL）に懸濁させ、窒素雰囲気下、Dean-Starkトラップを用いて生じる水を除去しながら、12時間加熱還流した。反応液を濾過した後、母液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3）で精製し、2-プロモ-5-(１，３－ジオキソラン-2-イル)ピリジン(895mg,収率70％)を得た。
1H-NMR (300MHZ, CDCl3, δ):4.02-4.14 (m, 4H),5.82 (s, 1H),7.51 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.65 (dd, J=2.6, 8.1 Hz, 1H), 8.47 (s,d, J = 2.6Hz, 1H).
工程２
　2-プロモ-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン(895mｇ,3.89mmol),シアン化亜鉛(1.14ｇ,5.83mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(899ｍｇ,0.778mmol）をN,N-ジメチルホルムアルデヒド（30ml）に溶解させ、窒素雰囲気下、80℃で12時間加熱濁流した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、2-シアノ-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン(506mg,収率74％)を得た。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3,δ):4.05-4.15(m,4H),5.91(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.94(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 8.82(d,J=2.0Hz,1H).
工程３
　2-シアノ-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン(478mｇ,2.71mmol)をテトラヒドロフラン(5.0mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で１Ｎ塩酸(5.0mL)を加えた。同温度で１６時間撹拌した後、50℃で13時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、6-シアノ-3-ピリジンカルボキシルアルデヒド(364mg,収率100％)を得た。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3,δ):7.90(d,J=8.1Hz,1H), 8.33(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),　9.19(d,J=1.8Hz,1H),10.21(s,1H).
工程４
　参考例8-12に準じて、6-シアノ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(364mg,2.76mmol),(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(490μL,3.31mmol),フッ化テトラブチルアンモニウム（1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液,276μ,0.276mmol）,テトラヒドロフラン(7.0mL)を用いて、室温で５時間撹拌して反応させた後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、2-シアノ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン(化合物ES)(455mg,収率82％)を得た。
1H-NMR (270MHZ, DMSO-d6, δ),:5.46-5.56 (m,1H), 8.09-8.19 (m,2H), 8.86 (s,1H).
（参考例8-72）
1-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-2(1H)-ピリドン(化合物ET)
工程１
　3-ピリジンカルボキシアルデヒド(3.00mL,31.8mmol),エチレングリコール(2.66mL,47.7 mmol),p-トルエンスルホン酸(302mg,1.59mmol)をトルエン(100mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、Dean-Starkトラップを用いて生じる水を除去しながら、２時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製し、3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン(4.27g,収率89％)を得た。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3,δ):4.02-4.18 (m,4H), 5.86 (s,1H), 7.32 (ddd,J=0.7, 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J=0.7, 1.8, 8.1Hz, 1H), 8.63 (dd, J=1.8, 4.8 Hz, 1H) , 8.72 (d, J=1.8Hz, 1H).
工程２
　3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン(1.00g,6.62mmol)をジクロロメタン(20.0mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温でヨードメタン(494μＬ,7.94mmol)を加えた。室温で72時間撹拌した後、反応液を濃縮し、残渣をジイソプロピエルエーテルでスラリー精製し、ヨウ化3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-ピリジニウム(1.85g,収率96％)得た。
1H-NMR (300 MHZ, DMSO-d6, δ):4.02-4.13 (m, 4H), 4.38 (s, 3H), 6.07 (s, 1H), 8.14 (dd, J=6.6, 7.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.7 Hz, 1H), 9.01 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 9.10 (s, 1H).
工程3
　ヨウ化3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-ピリジニウム(1.85g,6.31mmol)を水(40mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃でフェリシアン化カリウム(22.9g,69.4 mmol)の水(50mL)溶液を１時間かけて滴下した。同温度で水酸化カリウム(55.9g,100mmol)の水(9.5mL)溶液を30分かけて滴下した。トルエン(65mL)を加え、40℃で30分間攪拌した後、反応液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、1-メチル-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2(1H)-ピリドンと1-メチル-3-(1,3-ジオキソラン-2-イル）-2(1H）-ピリドンの73：27混合物（933mg,収率82％）を得た。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3,δ):3.54(s,2.19H),3.56(s,0.81H),3.95-4.15(m,4H),5.57(s,0.73H),6.00(s,0.27H),6.18(dd,J=6.6,7.0Hz,0.27H) ,6.19(d,J=9.9Hz,0.73H),7.31(dd,J=2.2,6.6Hz,0.27H),7.40-7.44(m,1.46H),7.60(dd,J=2.2,7.0Hz,0.27H).
工程4
　1-メチル-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2(1H)－ピリドンと1-メチル-3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2(1H)-ピリドンの73：27混合物(933mg,5.15mmol)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で1N塩酸(10.0mL)を加えた。同温度で12時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、6-シアノ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(364mg,収率100％)を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、1-メチル-5-ホルミル-2(1H)-ピリドン(309mg,収率45％)を得た。
1H-NMR(270MHZ,CDCl3,δ):3.65(s,3H),6.62(d,J=9.6Hz,1H),7.83(dd,J=2.6,9.6Hz,1H),7.94(d,J=2.6Hz,1H),9.63(s,1H)
工程5
　参考例8-12に準じて、1-メチル-5-ホルミル-2-(1H)-ピリドン(309mg,2.25mmol),(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(666μL,45.1mmol)フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液,225μL,0.225mmol),テトラヒドロフラン(10.0mL)を用いて、室温で１時間撹拌して反応させた後、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、1-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-2(1H)-ピリドン(化合物ET)(214mg,収率46％)を得た。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3,δ):3.55(s,3H),4.53(br s,1H),4.79-4.87(m,1H),6.56(d,J=9.5Hz,1H),7.43-7.48(m,2H)
（参考例8-73）
(R)-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン(化合物EU)
工程１
　化合物CB(723 mg, 4.08 mmol)をトルエン(20 mL)に溶解させ、イソシアン酸(R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル(885 mg, 4.49 mmol)、およびビス(ジブチルクロロチン)オキシド(113 mg, 0.204 mmol)を順次加え、50℃で6時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製を行い、(R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチルカルバミン酸(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エチル(614 mg, 収率40%)、および(R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチルカルバミン酸(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エチル(578 mg, 収率38%)を得た。
工程２
　ナトリウム(288 mg, 12.0 mmol)をエタノール(9.0 mL)に懸濁させ、完全に溶解するまで撹拌した後、(R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチルカルバミン酸(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エチル(452 mg, 1.20 mmol)を加え、30分間加熱還流した。反応液を濃縮し、5%酢酸水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製を行い、化合物EU(203 mg, 収率96%)を得た。
[a]D 20 = -44.4 (CHCl3, c = 1.03).
（参考例8-74）
(S)-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン(化合物EV)
　参考例8-73の工程２に準じて、(R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチルカルバミン酸(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エチル(421 mg, 1.19 mmol)から化合物EV(204 mg, 収率97%)を得た。
[a]D 20 = +44.6 (CHCl3, c = 1.00).
（参考例8-75）
5-ヒドロキシメチル-2-メチルチアゾール(化合物EW)
　水素化リチウムアルミニウム(146 mg, 3.85 mmol)をテトラヒドロフラン(2.0 mL)に懸濁させ、0℃にて2-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル(300 mg, 1.75 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2.0 mL)をゆっくりと加え、同温度で30分間撹拌した。反応液に水(0.146 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.146 mL)、および水(0.438 mL)を順次加えて反応を停止させ、室温で30分間撹拌した後、セライトで濾過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製を行い、化合物EW(208 mg, 収率92%)を得た。
（参考例8-76）
2-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チアゾール(化合物EX)
　化合物EW(3.86 g, 29.9 mmol)をジクロロメタン(115 mL)に溶解させ、二酸化マンガン(29.0 g)を加え、室温で8時間撹拌した。反応液をセライトで濾過した後、減圧下溶媒を留去し、5-ホルミル-2-メチルチアゾールの粗生成物(4.01 g)を得た。参考例8-12に準じて、粗生成物をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、1 mol/L フッ化テトラブチルアンモニウム－テトラヒドロフラン溶液 (1.50 mL, 1.50 mmol)、および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(6.87 mL, 44.8 mmol)を加え、室温で10分間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物EX(3.66 g, 収率62%)を得た。
（参考例8-77）
1-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-2(1H)-ピリドン(化合物EY)
工程１
　4-ピリジンカルボキシアルデヒド(3.00 mL, 31.4 mmol)、オルトギ酸エチル(15.7 mL, 94.2 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸(229 mg, 1.57 mmol)をエタノール(60.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、10時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製し、4-(ジエトキシメチル)ピリジン(4.41g, 収率78％)を得た。
工程２
　4-(ジエトキシメチル)ピリジン(4.41 g, 24.3 mmol)をジクロロメタン(90.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温でヨードメタン(1.82 mL, 29.2 mmol)を加えた。室温で48時間撹拌した後、反応液を濃縮し、残渣をジイソプロピエルエーテルで洗浄し、ヨウ化4-(ジエトキシメチル)-1-メチルピリジニウム(7.47 g, 収率95％)得た。
工程３
　ヨウ化4-(ジエトキシメチル)-1-メチルピリジニウム(3.43 g, 10.6 mmol)を水(70 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃でフェリシアン化カリウム(38.4 g, 117 mmol)の水(85 mL)溶液を１時間かけて滴下した。同温度で水酸化カリウム(9.40 g, 167 mmol)の水溶液(16 mL)を30分かけて滴下した。トルエン(100 mL)を加え、40℃で30分間攪拌した後、反応液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、1-メチル-4-(ジエトキシメチル)-2(1H)-ピリドン(1.20 g, 収率53％)を得た。
工程４
　1-メチル-4-(ジエトキシメチル)-2(1H)-ピリドン(1.20 g, 5.58 mmol)をテトラヒドロフラン(10.0 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で1 mol/L塩酸(10.0 mL)を加えた。50℃で6時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製し、1-メチル-4-ホルミル-2(1H)-ピリドン(717 mg, 収率95％)を得た。
工程５
　参考例8-12に準じて、1-メチル-4-ホルミル-2(1H)-ピリドン(717 mg, 5.23 mmol)から、化合物EY(1.01 g, 収率94％)を得た。
（参考例8-78）
(R)-2-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン(化合物EZ)
　参考例8-73の工程１に準じて、化合物CK(1.15 g, 6.00 mmol)から(R)-1-フェニルエチルカルバミン酸(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エチル(975 mg, 収率48%)、および(R)-1-フェニルエチルカルバミン酸(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エチル(578 mg, 収率45%)を得た。
工程２
　参考例8-73の工程２に準じて、(R)-1-フェニルエチルカルバミン酸(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エチル(338 mg, 1.00 mmol)から化合物EZ (163 mg, 収率85%)を得た。
（参考例8-79）
(S)-2-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン(化合物EAA)
　(R)-1-フェニルエチルカルバミン酸(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エチル(946 mg, 2.80 mmol)をエタノール(14 mL)に溶解させ、ナトリウムエトキシド(1.90 g, 28.0 mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、5% 酢酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝3/7)で精製を行い、化合物EAA(493 mg, 収率92%)を得た。
（参考例8-80）
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン(化合物EAB)
　参考例8-12に準じて、1-ベンジルオキシカルボニル-4-ホルミルピペリジン(1.00 g, 4.04 mmol)から化合物EAB(1.02 g, 収率80％)を得た。
（参考例8-81）
1-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン(化合物EAC)
　水素化リチウムアルミニウム(366 mg, 9.64 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に懸濁させ、0℃にて化合物EAB(1.02 mg, 3.21 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)をゆっくりと加え、室温で30分間撹拌した。反応液0℃に冷却し、水(0.366 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.366 mL)、および水(1.10 mL)を順次加えて反応を停止させ、室温で30分間撹拌した後、セライトで濾過した。減圧下溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテルに溶解させ、1 mol/L塩酸で抽出した。水層を1 mol/L水酸化ナトリウムを用いてpH = 10とした後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いて、スラリー精製を行い、化合物EAC(386 mg, 収率61%)を得た。
（参考例8-82）
3-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン(化合物EAD)
工程１
　水素化リチウムアルミニウム(552 mg, 14.5 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に懸濁させ、0℃にて5-メチルニコチン酸メチル(1.00 g, 14.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)をゆっくりと加え、同温度で30分間撹拌した。反応液に水(0.552 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.552 mL)、および水(1.66 mL)を順次加えて反応を停止させ、室温で30分間撹拌した後、セライトで濾過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝9/1)で精製を行い、3-ヒドロキシメチル-5-メチルピリジン(972 mg, 収率100%)を得た。
工程２
　3-ヒドロキシメチル-5-メチルピリジン(972 mg, 7.89 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解させ、二酸化マンガン(7.5 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をセライトで濾過した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝19/1)で精製を行い、3-ホルミル-5-メチルピリジン(936 mg, 収率98%)を得た。
工程３
　参考例8-12に準じて、3-ホルミル-5-メチルピリジン(936 mg, 7.73 mmol)から化合物EAD(907 mg, 収率61%)を得た。
（参考例8-83）
3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン(化合物EAE)
　参考例8-12に準じて、3-フルオロ-5-ホルミルピリジン(1.00 g, 7.99 mmol)から化合物EAE(1.53 g, 収率98%)を得た。
（参考例8-84）
3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン(化合物EAF)
　参考例8-12に準じて、3-クロロ-5-ホルミルピリジン(479 mg, 3.50 mmol)から化合物EAF(382 mg, 収率51%)を得た。
（参考例8-85）
1-メタンスルホニル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン(化合物EAG)
工程１
　化合物EAB(1.00 g, 3.15 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解させ、0℃にてトリエチルアミン(0.527 mL, 3.78 mmol)、およびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル(1.00 mL, 3.78 mmol)を加え、同温度で30分間撹拌した。反応液に水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、1-ベンジルオキシカルボニル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(1.69 g, 収率100%)を得た。
工程２
　10% パラジウム/炭素(170 mg)をエタノール(5.0 mL)に懸濁させ、1-ベンジルオキシカルボニル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(1.69 g, 3.92 mmol)のエタノール溶液(25 mL)を加え、水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(1.15 g, 収率99%)を得た。
工程３
　4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(303 mg, 1.02 mmol)をジクロロメタン(6 mL)に溶解させ、0℃にてトリエチルアミン(0.213 mL, 1.53 mmol)、および塩化メタンスルホニル(0.118 mL, 1.53 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、1-メタンスルホニル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(302 mg, 収率79%)を得た。
工程４
　1-メタンスルホニル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(300 mg, 0.999 mmol)をテトラヒドロフラン(2.4 mL)に溶解させ、1 mol/L塩化水素水溶液(2.4 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物EAG(198 mg, 収率95%)を得た。
（参考例8-86）
1-メトキシカルボニル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン(化合物EAH)
工程１
　4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(303 mg, 1.02 mmol)をジクロロメタン(6 mL)に溶解させ、0℃にてトリエチルアミン(0.213 mL, 1.53 mmol)、およびクロロギ酸メチル(0.213 mL, 1.53 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝17/3)で精製し、1-メトキシカルボニル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(287 mg, 収率79%)を得た。
工程２
　参考例8-85の工程４に準じて、1-メトキシカルボニル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(281 mg, 0.791 mmol)から化合物EAH(182 mg, 収率95%)を得た。
（参考例8-87）
1-プロピオニル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン(化合物EAI)
工程１
　4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(250 mg, 0.841 mmol)をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解させ、0℃にてトリエチルアミン(0.176 mL, 1.26 mmol)、および塩化プロピオニル(0.110 mL, 1.26 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、1-プロピオニル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(231 mg, 収率78%)を得た。
工程２
　参考例8-85の工程４に準じて、1-プロピオニル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(226 mg, 0.639 mmol)から化合物EAH (182 mg, 収率95%)を得た。
（参考例8-88）
1-シクロプロパンカルボニル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン(化合物EAJ)
工程１
　4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(250 mg, 0.841 mmol)をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解させ、0℃にてトリエチルアミン(0.176 mL, 1.26 mmol)、および塩化シクロプロパンカルボニル(0.114 mL, 1.26 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、1-シクロプロパンカルボニル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(259 mg, 収率84%)を得た。
工程２
　参考例8-85の工程４に準じて、1-シクロプロパンカルボニル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(226 mg, 0.639 mmol)から化合物EAJ(161 mg, 収率92%)を得た。
（参考例8-89）
(R)-2-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チアゾール(化合物EAK)
工程１
　参考例8-73の工程１に準じて、2-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チアゾール(化合物EX)(985 mg, 5.00 mmol)から、(R)-1-フェニルエチルカルバミン酸(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)エチル(760 mg, 収率44%)および(R)-1-フェニルエチルカルバミン酸(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)エチル(785 mg, 収率46%)を得た。
工程２
　参考例8-73の工程２に準じて、(R)-1-フェニルエチルカルバミン酸(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)エチル(3.30 g, 9.58 mmol)から化合物EAK(1.81 g, 収率95%)を得た。
（参考例8-90）
(S)-2-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チアゾール(化合物EAL)
　参考例8-79準じて、(R)-1-フェニルエチルカルバミン酸(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)エチル(836 mg, 2.43 mmol)から化合物EAL(425 mg, 収率89%)を得た。
（参考例8-91）
2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チアゾール(化合物EAM)
　参考例8-12に準じて、4-ホルミル-2-メチルチアゾール(150 mg, 1.18 mmol)から化合物EAM(157 mg, 収率68%)を得た。
（参考例8-92）
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール(化合物EAN)
工程１
　テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(2.50 g, 25.0 mmol)、およびクロロアセトニトリル(1.58 mL, 25.0 mmol)をtert-ブタノール(5.0 mL)に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド(2.81 g, 25.0 mmol)のtert-ブタノール溶液(25 mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液に氷と1 mol/L塩化水素水溶液(30 mL)を順次加えて反応を停止させ、エーテルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン-2-カルボニトリル(3.14 g, 収率90%)を得た。
工程２
　1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン-2-カルボニトリル(3.14 g, 22.6 mmol)をジクロロメタン(9.0 mmol)に溶解させ、フッ化水素-ピリジン錯体(3.0 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウムをゆっくり加え反応を停止させ、濾過した後、母液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、2-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトニトリル(2.66 g, 収率74%)を得た。
工程３
　2-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトニトリル(2.06 g, 12.9 mmol)をtert-ブタノール(20 mL)、および水(5.0 mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(537 mg, 14.2 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に氷およびアセトンを加えて室温で1時間撹拌し、減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝3/7)で精製し、4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール(1.59 g, 収率92%)を得た。
工程４
　4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール(500 mg, 3.73 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解させ、0℃にてデス-マーチンペルヨージナン(1.96 g, 4.47 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボアルデヒドの粗生成物(475 mg)を得た。
　参考例8-12に準じて、粗生成物をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、1 mol/Lフッ化テトラブチルアンモニウム－テトラヒドロフラン溶液(0.373 mL, 0.373 mmol)、および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.827 mL, 5.60 mmol)を用い、室温で2時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、化合物EAN(147 mg, 収率19%)を得た。
（参考例8-93）
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール(化合物EAO)
工程１
　シアノ酢酸メチル(2.50 mL, 28.3 mmol)、および2-ブロモエチルエーテル(4.63 mL, 36.8 mol)をアセトン(50 mL)に溶解させ、炭酸カリウム(9.78 g, 70.8 mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応液を濾過し、母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸メチル(2.93 g, 収率61%)を得た。
工程２
　4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸メチル(2.93 g, 17.3 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)、メタノール(10 mL)、および水(5.0 mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(1.31 g, 34.6 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール(1.59 g, 収率92%)を得た。
工程３
　二塩化オキサリル(0.625 mL, 7.16 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、-78℃にてジメチルスルホキシド(1.01 mL, 14.3 mmol)を加え、同温度で2分間撹拌した。4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール(500 mg, 3.58 mmol)のジクロロメタン溶液(10 mL)を加え、同温度で15分間撹拌した後、トリエチルアミン(2.40 mL, 17.2 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールカルボアルデヒドの粗生成物(263 mg)を得た。
　参考例8-12に準じて、粗生成物をテトラヒドロフラン(5.0 mL)に溶解し、1 mol/Lフッ化テトラブチルアンモニウム－テトラヒドロフラン溶液 (0.189 mL, 0.189 mmol)、および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.419 mL, 2.83 mmol)を用い、室温で3時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、化合物EAO(167 mg, 収率22%)を得た。
（参考例8-94）
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール(化合物EAP)
工程１
　テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(1.47 g, 14.7 mmol)、トリメチルシリルシアニド(2.94 ml, 22.0 mmol)、およびヨウ化亜鉛(II)(46.9 mg, 0.147 mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、4-(トリメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(2.56 g, 収率90%)を得た。
工程２
　4-(トリメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(1.00 g, 5.02 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解させ、-78℃で1 mol/L水素化ジイソプロピルアルミニウム－へキサン溶液(7.76 mL, 7.76 mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。0℃にて水(7.76 mL)を加え反応を停止させ、室温で1時間撹拌し、セライトで濾過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で30分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝9/1)で精製し、4-(トリメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒド(297 mg, 収率29%)を得た。
工程３
　参考例8-12に準じて、4-(トリメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒド(295 mg, 1.46 mmol)から化合物EAP(230 mg, 収率79%)を得た。
（参考例8-95）
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール(化合物EAQ)
工程１
　テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(1.47 g, 14.7 mmol)をメタノール(60 mL)に溶解させ、2,2-ジメトキシプロパン(11.1 mL, 90.0 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸(285 mg, 1.50 mmol)を加え、1時間過熱還流した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピランの粗生成物(4.56 g)を得た。
　粗生成物をジクロロメタン(45 mL)に溶解させ、-78℃にてtert-ブチルイソシアニド(3.73 ml, 33.0 mmol)、および四塩化チタン(3.95 mL, 35.0 mmol)加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(2.85 g, 収率67%)を得た。
工程２
　4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(1.00 g, 7.08 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解させ、-78℃で1 mol/L水素化ジイソプロピルアルミニウム-へキサン溶液(10.9 mL, 10.9 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。0℃にて水(10.9 mL)を加えて反応を停止させ、室温で1時間撹拌し、セライトで濾過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させ、1 mol/L塩化水素水溶液を加え、室温で30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝9/1)で精製し、4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒド(195 mg, 収率19%)を得た。
工程３
　参考例8-12に準じて、4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒド(195 mg, 1.35 mmol)から化合物EAQ(221 mg, 収率76%)を得た。
（参考例8-96）
1-アセチル-4-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン(化合物EAR)
　参考例8-92の工程１に準じて、1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-オン(5.00 g, 21.4 mmol)から2-シアノ-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸ベンジル(4.86 g, 収率83%)を得た。
工程２
　参考例8-92の工程２に準じて、2-シアノ-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸ベンジル(4.73 g, 17.4 mmol)から2-(1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトニトリル(4.51 g, 収率89%)を得た。
工程３
　参考例8-92の工程３に準じて、2-(1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジン4-イル)-2-ヒドロキシアセトニトリル(4.51 g, 15.4 mmol)から1-ベンジルオキシ-4-フルオロピペリジン-4-イルメタノール(3.53 g, 収率86%)を得た。
工程４
　参考例8-92の工程４に準じて、1-ベンジルオキシ-4-フルオロピペリジン-4-イルメタノール(2.00 g, 7.48 mmol)から1-ベンジルオキシ-4-フルオロピペリジン-4-イルカルボアルデヒドの粗生成物(2.05 mg)を得た。
　参考例8-12に準じて、粗生成物をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、1 mol/L フッ化テトラブチルアンモニウム－テトラヒドロフラン溶液(0.374 mL, 0.374 mmol)、および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(1.72 mL, 11.2 mmol)を用い、室温で2時間撹拌して反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(1-ベンジルオキ-4-フルオロピペリジン-4-イル)エタノール(1.09 g, 収率43%)を得た。
工程５
　参考例8-85の工程１に準じて、2,2,2-トリフルオロ-1-(1-ベンジルオキ-4-フルオロピペリジン-4-イル)エタノール(1.28 g, 3.82 mmol)から1-ベンジルオキシカルボニル-4-フルオロ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(1.67 g, 収率97%)を得た。
工程６
　参考例8-85の工程２に準じて、1-ベンジルオキシカルボニル-4-フルオロ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(1.67 g, 3.71 mmol)から4-フルオロ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(1.28 g, 収率100%)を得た。
工程７
　4-フルオロ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(300 mg, 0.951 mmol)をジクロロメタン(6 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.199 mL, 1.43 mmol)、および無水酢酸(0.134 mL, 1.43 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、1-アセチル-4-フルオロ-1-メタンスルホニル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(294 mg, 収率86%)を得た。
工程８
　1-アセチル-4-フルオロ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(294 mg, 0.822 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解させ、1 mol/L フッ化テトラブチルアンモニウム－テトラヒドロフラン溶液(1.23 mL, 1.23 mmol)を用いて、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物EAR (173 mg, 収率86%)を得た。
（参考例8-97）
4-フルオロ-1-メタンスルホニル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン(化合物EAS)
工程１
　4-フルオロ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(300 mg, 0.951 mmol)をジクロロメタン(6 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.199 mL, 1.43 mmol)、および塩化メタンスルホニル(0.140 mL, 1.43 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製し、4-フルオロ-1-メタンスルホニル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(309 mg, 収率83%)を得た。
工程２
　4-フルオロ-1-メタンスルホニル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリエチルシロキシ)エチル]ピペリジン(309 mg, 0.785 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解させ、1 mol/L フッ化テトラブチルアンモニウム－テトラヒドロフラン溶液 (1.18 mL, 1.18 mmol)を用いて、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物EAS(120 mg, 収率55%)を得た。
（参考例8-98）
1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン(化合物EAT)
工程１
　1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチルピペリジン4-カルボン酸メチル(1.19 g, 4.39 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させ、0℃にて水素化リチウムアルミニウム(200 mg, 5.27 mmol)を加え、同温度で30分間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム・10水和物を加えて反応を停止させ、室温で1時間撹拌した後、セライトで濾過した。母液を濃縮し、1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチルピペリジン-4-メタノールの粗生成物(1.19 g)を得た。
　参考例8-93の工程３に準じて、粗生成物を二塩化オキサリル(0.902 mL, 10.3 mmol)、ジメチルスルホキシド(1.46 mL, 20.6 mmol)、トリエチルアミン(4.33 mL, 31.1 mmol)、およびジクロロメタン(20 mL)を用いて、室温で30分間撹拌して反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチルピペリジン-4-カルボアルデヒド(889 mg, 収率89%)を得た。
工程２
　参考例8-12に準じて、1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチルピペリジン-4-カルボアルデヒド(889 mg, 3.91 mmol)から化合物EAT(1.12 g, 収率96%)を得た。
（参考例8-99）
1-アセチル-4-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン(化合物EAU)
　化合物EAT(300 mg, 1.01 mmol)をメタノール(3.0 mL)に溶解させ、10% 塩化水素メタノール溶液(3.0 mL)を加え、50℃で1.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、ジクロロメタン(6.0 mL)、トリエチルアミン(0.697 mmol, 5.05 mmol)、および無水酢酸(476 mL, 5.05 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物EAU、および1-アセチル-4-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-アセトキシエチル)ピペリジンの混合物を得た。
　混合物をメタノール(5.0 mL)に溶解させ、炭酸カリウム(294 mg, 2.13 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物EAU(182 mg, 収率75%)を得た。
（参考例9-1）
ピリジン-3-スルホンアミド(化合物FA)
　塩化ピリジン-3-スルホニル(300 mg, 1.7 mmol)に25％アンモニア水(2 mL)を加え、室温で、2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物FA(154 mg, 収率58%)を得た。
ESIMS m/z: 159 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.95 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
（参考例9-2）
5-クロロ-3-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物FB)
　参考例9-1に準じて、塩化5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル(300 mg, 1.3 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用いて、5-クロロ-3-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(化合物FB)(232 mg, 収率85%)を得た。
ESIMS m/z: 210 (M + H)+.
（参考例9-3）
3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物FC)
　参考例9-1に準じて、塩化3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホニル(200 mg, 1.0 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用いて、3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホンアミド(化合物FC)(156 mg, 収率87%)を得た。
ESIMS m/z: 177 (M + H)+.
（参考例9-4）
5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-スルホンアミド(化合物FD)
　参考例9-1に準じて、塩化5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-スルホニル(300 mg, 1.2 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用いて、5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-スルホンアミド(化合物FD)(235 mg, 収率85%)を得た。
ESIMS m/z: 230 (M + H)+.
（参考例9-5）
3,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド(化合物FE)
　参考例9-1に準じて、塩化3,5-ジクロロベンゼン-1-スルホニル(300 mg, 1.2 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用いて、3,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド(化合物FE)(268 mg, 収率97%)を得た。
ESIMS m/z: 227 (M + H)+.
（参考例9-6）
3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(化合物FF)
　参考例9-1に準じて、塩化3,5-ジフルオロベンゼン-1-スルホニル(300 mg, 1.4 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用いて、3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(化合物FF)(263 mg, 収率97%)を得た。
ESIMS m/z: 194 (M + H)+.
（参考例9-7）
1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド(化合物FG)
　塩化1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル(200 mg, 1.7 mmol)に7 mol/L アンモニア/メタノール溶液 (2 mL)を加え、室温で、4時間撹拌した。反応混合物を減圧下、溶媒留去し、1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド(化合物FG)(54 mg, 収率60%)を得た。
ESIMS m/z: 176 (M + H)+.
（参考例9-8）
2-メトキシベンゼンスルホンアミド(化合物FH)
　2-ブロモアニソール(500 mg, 2.7 mmol)にジエチルエーテル(5 mL)を加え、ドライアイスバスを用いて-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(1.56 mol/L ヘキサン溶液, 2.6 mL, 4.0 mmol)をゆっくり加え、同温度にて30分間撹拌した。そこへ、塩化スルフリル(0.24 mL, 2.9 mmol)を加え、同温度にて、さらに2時間撹拌した。次に、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣に7 mol/L アンモニア/メタノール溶液 (2 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、クロロホルムを用いてスラリー精製し、2-メトキシベンゼンスルホンアミド(化合物FH)(70 mg, 収率14%)を得た。
ESIMS m/z: 188 (M + H)+.
（参考例9-9）
ピリジン-2-スルホンアミド(化合物FI)
　参考例9-8に準じて、2-ブロモピリジン(500 mg, 3.2 mmol)、ジエチルエーテル(5 mL)、n-ブチルリチウム(1.56 mol/L ヘキサン溶液, 2.5 mL, 3.8 mmol)、塩化スルフリル(0.28 mL, 3.5 mmol)、7 mol/L アンモニア/メタノール溶液(2 mL)を用い、ピリジン-2-スルホンアミド(化合物FI)(77 mg, 収率15%)を得た。
ESIMS m/z: 159 (M + H)+.
（参考例9-10）
チオフェン-3-スルホンアミド(化合物FJ)
　参考例9-1に準じて、塩化チオフェン-3-スルホニル(200 mg, 1.1 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用いて、チオフェン-3-スルホンアミド(化合物FJ)(149 mg, 収率84%)を得た。
ESIMS m/z: 164 (M + H)+.
（参考例9-11）
2,5-ジメチルチオフェン-3-スルホンアミド(化合物FK)
　参考例9-1に準じて、塩化2,5-ジメチルチオフェン-3-スルホニル(200 mg, 1.0 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用いて、2,5-ジメチルチオフェン-3-スルホンアミド(化合物FK)(180 mg, 収率99%)を得た。
ESIMS m/z: 192 (M + H)+.
（参考例9-12）
2,4-ジメチルチアゾール-5-スルホンアミド(化合物FL)
　参考例9-7に準じて、塩化2,4-ジメチルチアゾール-5-スルホニル(250 mg, 1.1 mmol)、7 mol/L アンモニア/メタノール溶液 (2 mL)を加え、室温で、2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～20/1)にて精製し、2,4-ジメチルチアゾール-5-スルホンアミド(化合物FL)(60 mg, 収率34%)を得た。
ESIMS m/z: 193 (M + H)+.
（参考例9-13）
ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド(化合物FM)
　参考例9-1に準じて、塩化ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル(200 mg, 0.86 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用いて、ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド(化合物FM) (167 mg, 収率91%)を得た。
ESIMS m/z: 214 (M + H)+.
（参考例9-14）
4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-スルホンアミド(化合物FN)
　参考例9-1に準じて、塩化4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-スルホニル(200 mg, 0.81 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用いて、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-スルホンアミド(化合物FN)(106 mg, 収率57%)を得た。
ESIMS m/z: 229 (M + H)+.
（参考例9-15）
プロパン-2-スルホンアミド(化合物FO)
　参考例9-1に準じて、塩化プロパン-2-スルホニル(300 mg, 2.1 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用いて、プロパン-2-スルホンアミド(化合物FO)(201 mg, 収率78%)を得た。
ESIMS m/z: 124 (M + H)+.
（参考例9-16）
シクロペンタンスルホンアミド(化合物FP)
　参考例9-7に準じて、塩化シクロペンタンスルホニル(300 mg, 1.8 mmol)、7 mol/L アンモニア/メタノール溶液 (2 mL)を加え、室温で、4時間撹拌した後、クロロホルムを用いてスラリー精製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～20/1)にて精製し、シクロペンタンスルホンアミド(化合物FP)(173 mg, 収率66%)を得た。
ESIMS m/z: 149 (M + H)+.
（参考例9-17）
(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド(化合物FQ)
　参考例9-1に準じて、塩化(2-クロロフェニル)メタンスルホニル(200 mg, 0.89 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用いて、(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド(化合物FQ)(180 mg, 収率99%)を得た。
ESIMS m/z: 206 (M + H)+.
（参考例9-18）
N,N-ジメチルスルフリック ジアミド(化合物FR)
　参考例9-7に準じて、塩化ジメチルスルファモイル(400 mg, 2.8 mmol)、7 mol/L アンモニア/メタノール溶液 (2 mL)を加え、室温で、5時間撹拌し、N,N-ジメチルスルフリック ジアミド(化合物FR)(324 mg, 収率81%)を得た。
ESIMS m/z: 125 (M + H)+.
（参考例9-19）
プロパン-1-スルホンアミド(化合物FS)
　塩化プロパン-1-スルホニル(300 mg, 2.1 mmol)に、25％アンモニア水(2 mL)を加え、室温で、12時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～10/1)にて精製し、プロパン-1-スルホンアミド(化合物FS)(212 mg, 収率82%)を得た。
ESIMS m/z: 124 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.80-2.00 (m, 2H), 3.04-3.19 (m, 2H), 4.57 (br s, 2H).
（参考例9-20）
2-メチルプロパン-1-スルホンアミド(化合物FT)
　参考例9-19に準じて、塩化2-メチルプロパン-1-スルホニル(300 mg, 1.9 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用い、室温で、14時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～10/1)にて精製し、2-メチルプロパン-1-スルホンアミド(化合物FT)(183 mg, 収率70%)を得た。
ESIMS m/z: 138 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.31 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.73 (br s, 2H).
（参考例9-21）
3-クロロベンゼンスルホンアミド(化合物FU)
　参考例9-1に準じて、塩化3-クロロベンゼンスルホニル(200 mg, 0.95 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用いて、3-クロロベンゼンスルホンアミド(化合物FU)(170 mg, 収率93%)を得た。
ESIMS m/z: 192 (M + H)+.
（参考例9-22）
4-クロロベンゼンスルホンアミド(化合物FV)
　参考例9-1に準じて、塩化4-クロロベンゼンスルホニル(200 mg, 0.95 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用いて、4-クロロベンゼンスルホンアミド(化合物FV)(170 mg, 収率93%)を得た。
ESIMS m/z: 192 (M + H)+.
（参考例9-23）
シクロヘキサンスルホンアミド(化合物FW)
　参考例9-19に準じて、塩化シクロヘキサンスルホニル(300 mg, 1.6 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用い、室温で、18時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～20/1)にて精製し、シクロヘキサンスルホンアミド(化合物FW)(161 mg, 収率60%)を得た。
ESIMS m/z: 164 (M + H)+.
（参考例9-24）
ブタン-2-スルホンアミド(化合物FX)
　参考例9-19に準じて、塩化ブタン-2-スルホニル(300 mg, 1.9 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用い、室温で、3時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～20/1)にて精製し、ブタン-2-スルホンアミド(化合物FX)(176 mg, 収率67%)を得た。
ESIMS m/z: 138 (M + H)+.
（参考例9-25）
モルホリン-4-スルホンアミド(化合物FY)
　スルファミド(500 mg, 5.2 mmol)にテトラヒドロフラン(3 mL)、モルホリン(0.68 mL, 7.8 mmol)を加え、100℃で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～4/1)にて精製し、モルホリン-4-スルホンアミド(化合物FY)(67mg, 収率8%)を得た。
ESIMS m/z: 167 (M + H)+.
（参考例9-26）
N-シクロプロピルスルフリック ジアミド(化合物FZ)
　スルファミド(500 mg, 5.2 mmol)にテトラヒドロフラン(3 mL)、シクロプロピルアミン(0.54 mL, 7.8 mmol)を加え、マイクロ波フォーカスド化学合成装置を用い、300W、100℃で10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～5/1)にて精製し、N-シクロプロピルスルフリック ジアミド(化合物FZ)(306mg, 収率43%)を得た。
ESIMS m/z: 137 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.69-0.82 (m, 4H), 2.52‐2.68 (m, 1H), 4.65 (br s, 2H), 4.83 (br s, 1H).
（参考例9-27）
エタンスルホンアミド(化合物GA)
　参考例9-19に準じて、塩化エタンスルホニル(300 mg, 2.3 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用い、室温で、8時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/1～3/1)にて精製し、エタンスルホンアミド(化合物GA)(80 mg, 収率31%)を得た。
ESIMS m/z: 110 (M + H)+.
（参考例9-28）
ブタン-1-スルホンアミド(化合物GB)
　参考例9-19に準じて、塩化ブタン-1-スルホニル(300 mg, 1.9 mmol)、25％アンモニア水(2 mL)を用い、室温で、8時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0～3/1)にて精製し、ブタン-1-スルホンアミド(化合物GB)(198 mg, 収率76%)を得た。
ESIMS m/z: 138 (M + H)+.
（参考例9-29）
2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド(化合物GC)
　tert-ブチルアミン(220 mg, 3.0 mmol)にテトラヒドロフラン(6 mL)加え、そこへ塩化2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル(300 mg, 1.6 mmol)をゆっくり滴下した。室温で、30分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、そこへトリフルオロ酢酸(3.3 mL)加え、室温で、15時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0～5/1)にて精製し、2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド(化合物GC)(66 mg, 収率25%)を得た。
ESIMS m/z: 164 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.93 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00 (br s, 2H).
（参考例9-30）
N-プロピルスルフリック ジアミド(化合物GD)
　参考例9-26に準じて、スルファミド(400 mg, 4.2 mmol)にテトラヒドロフラン(3 mL)、プロピルアミン(0.34 mL, 4.2 mmol)を加え、マイクロ波フォーカスド化学合成装置を用い、300W、100℃で10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～10/1)にて精製し、N-プロピルスルフリック ジアミド(化合物GD)(191 mg, 収率33%)を得た。
ESIMS m/z: 139 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.54-1.70 (m, 2H), 3.10 (td, J = 6.3, 7.3 Hz, 2H), 4.46 (br s, 1H), 4.65 (br s, 2H).
（参考例9-31）
N-エチルスルフリック ジアミド(化合物GE)
　参考例9-26に準じて、スルファミド(400 mg, 4.2 mmol)にテトラヒドロフラン(1 mL)、エチルアミン(2 mol/Lテトラヒドロフラン溶液)(2.1 mL, 4.2 mmol)を加え、マイクロ波フォーカスド化学合成装置を用い、300W、100℃で10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～10/1)にて精製し、N-エチルスルフリック ジアミド(化合物GE)(230 mg, 収率45%)を得た。
ESIMS m/z: 125 (M + H)+.
（参考例9-32）
N-(2-メトキシエチル)スルフリック ジアミド(化合物GF)
　参考例9-26に準じて、スルファミド(400 mg, 4.2 mmol)にテトラヒドロフラン(3 mL)、2-メトキシエチルアミン(0.36 mL, 4.2 mmol)を加え、マイクロ波フォーカスド化学合成装置を用い、300W、100℃で10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/4)にて精製し、N-(2-メトキシエチル)スルフリック ジアミド(化合物GF) (236 mg, 収率37%)を得た。
ESIMS m/z: 155 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.30-3.37 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.52-3.58 (m, 2H), 4.59 (br s, 2H), 4.68 (br s, 1H).
（参考例9-33）
N-(3-メトキシプロピル)スルフリック ジアミド(化合物GG)
　参考例9-26に準じて、スルファミド(400 mg, 4.2 mmol)にテトラヒドロフラン(3 mL)、3-メトキシプロピルアミン(0.42 mL, 4.2 mmol)を加え、マイクロ波フォーカスド化学合成装置を用い、300W、100℃で10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/1)にて精製し、N-(3-メトキシプロピル)スルフリック ジアミド(化合物GG)(165 mg, 収率24%)を得た。
ESIMS m/z: 169 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.87 (dt, J = 5.6, 12.1 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 5.6, 12.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.49 (br s, 2H), 4.97 (br s, 1H).
（参考例9-34）
N-(2-エトキシエチル)スルフリック ジアミド(化合物GH)
　参考例9-26に準じて、スルファミド(400 mg, 4.2 mmol)にテトラヒドロフラン(3 mL)、2-エトキシエチルアミン(0.37 mL, 4.2 mmol)を加え、マイクロ波フォーカスド化学合成装置を用い、300W、100℃で10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/3)にて精製し、N-(2-エトキシエチル)スルフリック ジアミド(化合物GH)(296 mg, 収率42%)を得た。
ESIMS m/z: 169 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.33 (td, J = 4.9, 5.8 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.66 (br s, 2H), 4.76 (br s, 1H).
（参考例9-35）
4-スルファモイルフェネチルカルバミン酸tert-ブチル(化合物GI)
　4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド(200 mg, 1.0 mmol)にジクロロメタン(4 mL)、ジ-tert-ブチルカルボン酸(218 mg, 1.0 mmol)を加え、室温で、1.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(100 mL)を加え、固体をろ取し、4-スルファモイルフェネチルカルバミン酸tert-ブチル(化合物GI)(160 mg, 収率53%)を得た。
ESIMS m/z: 301 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.36 (s, 9H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92 (br s, 1H), 7.28 (br s, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
（参考例9-36）
N-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]-スルフリック ジアミド(化合物GJ)
　参考例9-26に準じて、スルファミド(400 mg, 4.2 mmol)にテトラヒドロフラン(3 mL)、N-BOC-エチレンジアミン(0.66 mL, 4.2 mmol)を加え、マイクロ波フォーカスド化学合成装置を用い、300W、100℃で10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0～9/1)にて精製し、N-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]-スルフリック ジアミド(化合物GJ)(500 mg, 収率50%)を得た。
ESIMS m/z: 240 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.45 (s, 9H), 3.16-3.46 (m, 4H), 4.89 (br s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 5.10 (br s, 1H).
（参考例9-37）
N-(3,3-ジエトキシプロピル)-スルフリック ジアミド(化合物GK)
　参考例9-26に準じて、スルファミド(400 mg, 4.16 mmol)、および3,3-ジエトキシプロパン-1-アミン(0.673 mL, 4.16 mmol)から化合物GK(410 mg, 収率44%)を得た。
ESIMS m/z: 227 (M + H)+.
（参考例9-38）
N-プロパルギル-スルフリック ジアミド(化合物GL)
　参考例9-26に準じて、スルファミド(400 mg, 4.16 mmol)、およびプロパルギルアミン(0.285 mL, 4.16 mmol)から化合物GL(103 mg, 収率18%)を得た。
ESIMS m/z: 135 (M + H)+.
（参考例9-39）
4-スルファモイルブタン酸ベンジル(化合物GM)
　4-スルファモイルブタン酸(1.00 g, 5.98 mmol)をDMF(6.00 mL)に溶解させ、炭酸セシウム(994 mg, 3.05 mmol)、およびベンジルブロミド(0.711 mL, 5.98 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。水を加えて反応を停止後、有機層をジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルでスラリー精製し、化合物GM(940 mg, 収率61%)を得た。
ESIMS m/z: 258 (M + H)+.
（参考例9-40）
N-エチル-N-メチル-スルフリック ジアミド(化合物GN)
　参考例9-26に準じて、スルファミド(300 mg, 3.12 mmol)、およびN-メチルプロパン-1-アミン(0.320 mL, 3.12 mmol)から化合物GN(345 mg, 収率73%)を得た。
ESIMS m/z: 153 (M + H)+.
（参考例9-41）
N,N-ジエチル-スルフリック ジアミド(化合物GO)
　参考例9-26に準じて、スルファミド(300 mg, 3.12 mmol)、およびジプロピルアミン(0.428 mL, 3.12 mmol)から化合物GO(260 mg, 収率46%)を得た。
ESIMS m/z: 181 (M + H)+.
（参考例9-42）
2-メトキシエタンスルホンアミド(化合物GP)
　亜硫酸ナトリウム(1.47 g, 11.7 mmol)を水(8.00 mL)に溶解させ、1-ブロモ-2-メトキシエタン(1.00 mL, 10.6 mmol)を加え、100℃にて24時間加熱撹拌した。反応液は、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えスラリー精製を行った。得られた固体に、塩化チオニル(7.80 mL, 106 mmol)、およびDMF(0.036 mL, 0.53 mmol)を加え、100℃で6時間加熱撹拌した。反応液は、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下溶媒を留去した。得られた油状化合物にアンモニア水(3.00 mL)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液は、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/2)にて精製し、化合物GP(245 mg, 収率16%)を得た。
ESIMS m/z: 140 (M + H)+.
（参考例9-43）
3-メトキシプロパン-1-スルホンアミド(化合物GQ)
　亜硫酸ナトリウム(2.16 g, 17.2 mmol)を水(33.0 mL)に溶解させ、1-ブロモ-2-メトキシプロパン(2.5 g, 16.3 mmol)を加え、105℃にて24時間加熱撹拌した。反応液を減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えスラリー精製を行った。得られた固体に、塩化チオニル(12.0 mL, 163 mmol)、およびDMF(0.067 mL, 0.817 mmol)を加え、100℃で6時間加熱撹拌した。反応液は、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下溶媒を留去した。得られた油状化合物にアンモニア水(18.7 mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液は、減圧下溶媒を留去し、クロロホルムを加え、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下溶媒を留去し、化合物GQ(2.15 g, 収率88%)を得た。
ESIMS m/z: 154 (M + H)+.
（参考例9-44）
3-クロロプロパン-1-スルホンアミド(化合物GR)
　亜硫酸ナトリウム(4.60 g, 36.5 mmol)を水(24.0 mL)に溶解させ、3-ブロモ-プロパン-1-オール(3.00 mL, 33.2 mmol)を加え、105℃にて24時間加熱撹拌した。反応液は減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えスラリー精製を行った。得られた固体に、塩化チオニル(21.2 mL, 290 mmol)、およびDMF(0.141 mL, 1.81 mmol)を加え、100℃で6時間加熱撹拌した。反応液は、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物をろ別し、ろ液は、減圧下溶媒を留去した。得られた油状化合物にアンモニア水(5.00 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液は、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/2)にて精製し、化合物GR(25.7 mg, 収率0.5%)を得た。
ESIMS m/z: 158 (M + H)+.
（参考例9-45）
シクロプロピルメタンスルホンアミド (化合物GS)
工程1
　亜硫酸ナトリウム(1.43 g, 11.3 mmol)を水(8.00 mL)に溶解させ、(ブロモメチル)シクロプロパン (1.00 mL, 10.3 mmol)を加え、100℃にて24時間加熱撹拌した。反応液は、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えスラリー精製を行い、シクロプロパンメタンスルホン酸ナトリウム(2.10 g, 収率99%)を得た。
工程2
　工程1で得られたシクロプロパンメタンスルホン酸ナトリウム(300 mg, 1.90 mmol)に、五塩化リン(791 mg, 3.8 mmol)と1,2-ジクロロエタン(1.50 mL)を加え、70℃で3時間加熱撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和後、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣にアンモニア水(2.00 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液は、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/2)にて精製し、化合物GS(44.6 mg, 収率17%)を得た。
ESIMS m/z: 136 (M + H)+.
（参考例9-46）
2-プロペン-1-スルホンアミド(化合物GT)
工程1
　亜硫酸ナトリウム(1.60 g, 12.7 mmol)を水(8.00 mL)に溶解させ、アリルブロミド(1.00 mL, 11.6 mmol)を加え、70℃にて24時間加熱撹拌した。反応液を減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えスラリー精製を行い、アリルスルホン酸ナトリウム(2.77 g, 収率99%)を得た。
工程2
　工程1で得られたアリルスルホン酸ナトリウム(830 mg, 5.76 mmol)に、五塩化リン(3.6 g, 17.3 mmol)、1,2-ジクロロエタン(10.0 mL)、およびジクロロメタン(4.00 mL)を加え、80℃で4時間加熱撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣にアンモニア水(3.00 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液は減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/2)にて精製し、化合物GT(62.6 mg, 収率9.0%)を得た。
ESIMS m/z: 122 (M + H)+.
（参考例10-1）
6-メトキシ-2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピリジン-3-アミン (化合物HA)
工程１
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (85.0 mg, 2.12 mmol)、テトラヒドロフラン (8.0 mL)、化合物CB (244 mg, 1.38 mmol)、2-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン (200 mg, 1.06 mmol)を用い、室温で3時間撹拌させ反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、6-メトキシ-3-ニトロ-2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピリジン (320 mg, 収率92%)を得た。
ESIMS m/z: 330 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.92 (s, 3H), 6.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 5.0, 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
工程2
　6-メトキシ-3-ニトロ-2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピリジン(243 mg, 0.738 mmoL)を酢酸(3.6 mL)、水(3.6 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で還元鉄(124 mg, 2.21 mmol)を加え、1.7時間撹拌した。次に、反応液に水、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝30/1)で精製し、化合物HA (89.6 mg, 収率41%)を得た。
ESIMS m/z: 300 (M + H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.60 (br s, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
（参考例10-2）
2-クロロ-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]ピリド[3,2-b]ピラジン(化合物HB)
工程１
　ピリジン-2,3-ジアミン (3.00 g, 27.5 mmoL)にイッテリビウム(III)トリフラート[Yb(OTf)3](853 mg, 1.38 mmol)、マロン酸ジエチル (7.5 mL, 55.0 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。次に、反応液に水を加え、得られた固体をろ取し、エタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、ピリド[3,2-b]ピラジン-2,3(1H,4H)-ジオン(3.58 g, 収率80%)を得た。
工程2
　ピリド[3,2-b]ピラジン-2,3(1H,4H)-ジオン(2.00 g, 12.3 mmoL)にオキシ塩化リン (5.7 mL, 61 mmol)を加え、還流下、2時間撹拌した。次に、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、2,3-ジクロロピリド[3,2-b]ピラジン (1.90 g, 収率77%)を得た。
工程3
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性) (60.0 mg, 1.50 mmol)、テトラヒドロフラン (4.5 mL)、化合物CB (146 mg, 0.825 mmol)、2,3-ジクロロピリド[3,2-b]ピラジン (150 mg, 0.750 mmol)を用い、室温で2時間撹拌させ反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝15/1)で精製し、化合物HB (130 mg, 収率51%)を得た。
ESIMS m/z: 343, 341 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.04 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 4.6, 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 2.0, 4.3 Hz, 1H).
（参考例10-3）
2,3-ジクロロ-6,7-ジメチルキノキサリン(化合物HC)
工程1
　4,5-ジメチル-1,2-フェニレンジアミン(1.0 g, 7.3 mmol)に、しゅう酸ジエチル(4.0 mL, 29 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(226 mg, 0.37 mmol)加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をエタノールで洗浄し、6,7-ジメチルキノキサリン-2,3(1H, 4H)-ジオン(1.2 g, 収率87%)を得た。
ESIMS m/z: 191 (M + H)+.
工程2
　参考例10-3の工程1で得られた6,7-ジメチルキノキサリン-2,3(1H, 4H)-ジオン(1.2 g, 6.2 mmol)にオキシ塩化リン(2.9 mL, 31 mmol)を加え、110℃で3時間撹拌した。氷水に反応混合液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝1/0～33/1)で精製し、化合物HC(840 mg, 収率76%)を得た。
ESIMS m/z: 228 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.49 (s, 6H), 7.77 (s, 2H).
（参考例10-4）
2,3-ジクロロベンゾ[g]キノキサリン(化合物HD)
工程1
　参考例10-3の工程1に準じて、ナフタレン-2,3-ジアミン(1.0 g, 6.3 mmol)に、しゅう酸ジエチル(3.4 mL, 25 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(196 mg, 0.32 mmol)加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をエタノールで洗浄し、ベンゾ[g]キノキサリン-2,3(1H, 4H)ジオン(1.4 g, 収率99%)を得た。
ESIMS m/z: 213 (M + H)
工程2
　参考例10-3の工程2に準じて、参考例10-4の工程1で得られたベンゾ[g]キノキサリン-2,3(1H, 4H)ジオン(1.3 g, 6.3 mmol)にオキシ塩化リン(3.0 mL, 32 mmol)を加え、110℃で3時間撹拌した。氷水に反応混合液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝1/0～33/1)で精製し、2,3-ジクロロベンゾ[g]キノキサリン(化合物HD)(920 mg, 収率59%)を得た。
ESIMS m/z: 250 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.73 (dd, J = 3.3, 6.6 Hz, 2H), 8.28 (dd, J = 3.3, 6.6 Hz, 2H), 8.76 (s, 2H).
（参考例10-5）
2,3-ジクロロ-5-メチルキノキサリン(化合物HE)
工程1
　参考例10-3の工程1に準じて、2,3-ジアミノトルエン(1.0 g, 8.2 mmol)に、シュウ酸ジエチル(4.5 mL, 33 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(254 mg, 0.41 mmol)加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をエタノールで洗浄し、5-メチルキノキサリン-2,3(1H, 4H)-ジオン(1.1 g, 収率78%)を得た。
ESIMS m/z: 177 (M + H)+.
工程2
　参考例10-3の工程2に準じて、参考例10-5の工程1で得られた5-メチルキノキサリン-2,3(1H, 4H)-ジオン(1.1 g, 6.4 mmol)にオキシ塩化リン(3.0 mL, 32 mmol)を加え、110℃で5時間撹拌した。氷水に反応混合液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝1/0～33/1)で精製し、化合物HE(830 mg, 収率61%)を得た。
ESIMS m/z: 214 (M + H)+; 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.76 (s, 3H), 7.60-7.76 (m, 2H), 7.82-7.92 (m, 1H).
（参考例10-6）
2-[2.2.2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノリン-3-アミン(化合物HF)
工程1
　2-アミノベンズアルデヒド(1.75 g, 14.5 mmol)をキシレン(87.5 mL)に溶解させ、2-ニトロ酢酸エチル(6.43 mL, 58.0 mmol)、およびピペリジン(1.58 mL, 16.0 mmol)を加え、150℃にて1.5時間加熱撹拌し、さらに氷浴下0.5時間撹拌した。析出した固体をろ別し、減圧下乾燥させ、3-ニトロキノリン-2(1H)-オン(1.40 g, 収率51%)を得た。
ESIMS m/z: 191 (M + H)+.
工程2
　工程1で得られた3-ニトロキノリン-2(1H)-オン(1.40 g, 7.36 mmol)をオキシ塩化リン(3.50 mL, 36.8 mmol)に溶解させ、110℃にて4時間加熱撹拌した。得られた反応混合物を氷浴に注ぎ反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝1/0～50/1)で精製し、2-クロロ-3-ニトロキノリン(1.46 g, 収率95%)を得た。
ESIMS m/z: 209 (M + H)+.
工程3
　実施例90に準じて、60%水素化ナトリウム(油性)(115 mg, 2.88 mmol)、テトラヒドロフラン(12.0 mL)、化合物CB(306 mg, 1.73 mmol)、および工程2で得られた2-クロロ-3-ニトロキノリン(300 mg, 1.44 mmol)を用い、室温で1時間撹拌した。水を加えて反応を停止後、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～1/1)で精製し、3-ニトロ-2-[2.2.2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノリン(375 mg, 収率75%)を得た。
ESIMS m/z: 350 (M + H)+.
工程4
　工程3で得られた3-ニトロ-2-[2.2.2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノリン(253 mg, 0.720 mmol)をエタノール(12.7 mL)に溶解させ、塩化スズ・二水和物(817 mg, 3.62 mmol)を加え、90℃にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0～3/1)で精製し、化合物HF(182 mg, 収率79%)を得た。
ESIMS m/z: 320 (M + H)+.
（参考例10-7）
2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(化合物HG)
工程1
　ピリジン-3,4-ジアミン(2.00g, 18.3 mmol)、およびシュウ酸(1.96 g, 20.2 mmol)を塩酸水溶液(2.00M, 20.0 mL)に溶解させ、100℃にて24時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、析出した固体をろ別し、減圧下乾燥させ、ピリド[3,4-b]ピラジン-2,3(1H, 4H)-ジオン(3.20 g, 74%)を得た。
ESIMS m/z: 237 (M + H)+.
工程2
　工程1で得られたピリド[3,4-b]ピラジン-2,3(1H, 4H)-ジオン(3.00 g, 18.4 mmol)をオキシ塩化リン(8.50 mL, 91.9 mmol)に溶解させ、110℃にて24時間加熱撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝1/0～33/1)で精製して、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製することで、化合物HG(1.03 g, 29%)を得た。
ESIMS m/z: 201 (M + H)+.
（製剤例１）
　常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１０ (４０ｇ)、乳糖２８６．８ｇ、および馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ－１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方　化合物１０　　　　　　　　　　　　　　２０　ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　１４３．４　ｍｇ
　　　馬鈴薯澱粉　　　　　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　６　ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　０．６　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００　ｍｇ
（製剤例２）
　常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物１０ (１ｇ) およびD－マンニトール (5ｇ) を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸、および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方　化合物１０　　　　　　　　　　　　　　　 ２　ｍｇ
　　　D－マンニトール　　　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　　　塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　適量
　　　水酸化ナトリウム水溶液　　　　　　　　　　 　適量
　　　注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　　　 　　適量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　２．００　ｍｌ
　本発明により、キヌレニン産生抑制剤およびキヌレニン産生抑制作用を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等が提供される。

Claims (41)

  1. 　式(I)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ｛式中、R50およびR51は、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、またはハロゲンを表すか、または、R50およびR51が、それぞれが隣接する炭素原子２つと一緒になって、ベンゼン環、ナフタレン環、またはピリジン環から選ばれる環A（該環Aは、１から置換可能な数の置換基を有していてもよく、該置換基は、同一または異なって、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよい低級アルコキシである）を形成し、
    　G1およびG2は、同一または異なって、窒素原子、またはCHを表し（但し、G1およびG2は、同時にCHを表さない）、
    　Xは、式(III)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、m1およびm2は、同一または異なって0または1の整数を表し、
    Yは、酸素原子、-S(O)m3-（式中、m3は0～2の整数を表す）、または-NR8-（式中、R8は水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、
    　R6およびR7は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または、-CONR12R13（式中、R12およびR13は、同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR12およびR13が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）を表す］を表し、
    　R1は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、または-NR24R25(式中、R24およびR25は、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、または置換基を有していてもよいシクロアルキルを表す）を表し、
    　R2は、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、または、R1およびR2が隣接する硫黄原子および窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含硫黄含窒素複素環基を形成し、
    　R3は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または-CONR28R29(式中、R28およびR29は、同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR28およびR29が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）を表す｝で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキヌレニン産生抑制剤。
  2. 　G1およびG2が窒素原子である請求項１記載のキヌレニン産生抑制剤。
  3. 　R2が水素原子である請求項１または２記載のキヌレニン産生抑制剤。
  4. 　m1およびm2が1であり、Yが酸素原子である請求項１～３のいずれかに記載のキヌレニン産生抑制剤。
  5. 　R6またはR7のいずれか一方が水素原子である請求項１～４のいずれかに記載のキヌレニン産生抑制剤。
  6. 　R6が置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項１～４のいずれかに記載のキヌレニン産生抑制剤。
  7. 　R1が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい複素環基である請求項１～６のいずれかに記載のキヌレニン産生抑制剤。
  8. 　R3が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい複素環基である請求項１～７のいずれかに記載のキヌレニン産生抑制剤。
  9. 　式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ｛式中、環A1はベンゼン環、ナフタレン環、またはピリジン環を表し（該環A1は、１から置換可能な数の置換基を有していてもよく、該置換基は、同一または異なって、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよい低級アルコキシである）、XAは、式(IV)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、m1Aおよびm2Aは、同一または異なって0または1の整数を表し、
    　ＹAは、酸素原子、-S(O)m3A-（式中、m3Aは0～2の整数を表す）、または-NR8A-（式中、R8Aは水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、
    　R 6AおよびR7Aは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または、-CONR12AR13A（式中、R12AおよびR13Aは、同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR12AおよびR13Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）を表す］を表し、
    　R1Aは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、または-NR24AR25A(式中、R24AおよびR25Aは、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、または置換基を有していてもよいシクロアルキルを表す）を表し、
    　R2Aは、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、または、R1AおよびR2Aが隣接する硫黄原子および窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含硫黄含窒素複素環基を形成し、
    　R3Aは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または-CONR28AR29A (式中、R28AおよびR29Aは、同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR28AおよびR29Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）を表す｝で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  10. 　R1Aが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、または-NR24AAR25AA (式中、R24AAおよびR25AAは、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、または置換基を有していてもよい低級アルキニルを表す）である請求項９記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  11. 　R1Aが、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい複素環基である請求項９記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  12. 　環A1が、ベンゼン環またはピリジン環である請求項９～１１のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  13. 　m1Aが１である請求項９～１２のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  14. 　ＹAが酸素原子である請求項１３記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  15. 　m2Aが１である請求項９～１４のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  16. 　R7Aが水素原子である請求項１５記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  17. 　R6Aが、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または、-CONR12AR13A（式中、R12AおよびR13Aは、それぞれ前記と同義である）である請求項１５または１６に記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  18. 　R6Aが、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよい複素環基である請求項１５または１６に記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  19. 　R6Aが、フッ素置換低級アルキルである請求項１５または１６に記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  20. 　R6Aが、トリフルオロメチルである請求項１５または１６に記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  21. 　R3Aが、置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項９～２０のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  22. 　R3Aが、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または-CONR28AR29A(式中、R28AおよびR29Aは、それぞれ前記と同義である)である請求項９～２０のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  23. 　R3Aが、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい複素環基である請求項９～２０のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  24. 　R2Aが水素原子である請求項９～２３のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  25. 　請求項９～２４のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  26. 　請求項９～２４のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキヌレニン産生抑制剤。
  27. 　請求項９～２４のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むキヌレニン産生抑制方法。
  28. 　キヌレニン産生抑制剤の製造のための請求項９～２４のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  29. 　キヌレニン産生抑制に使用するための請求項９～２４のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  30. 　請求項１～８のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療剤。
  31. 　請求項９～２４のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療剤。
  32. キヌレニン産生に関わる疾患が癌である請求項３０または３１に記載の予防または治療剤。
  33. 　請求項１～８のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療方法。
  34. 　請求項９～２４のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療方法。
  35. キヌレニン産生に関わる疾患が癌である請求項３３または３４に記載の予防または治療方法。
  36. 　キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療剤の製造のための請求項１～８のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  37. 　キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療剤の製造のための請求項９～２４のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  38. 　キヌレニン産生に関わる疾患が癌である、請求項３６または３７に記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  39. 　キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療に使用するための請求項１～８のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  40. 　キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療に使用するための請求項９～２４のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  41. 　キヌレニン産生に関わる疾患が癌である、請求項３９または４０に記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
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