[go: up one dir, main page]

WO2010043376A1 - Valsartan enthaltende tablette - Google Patents

Valsartan enthaltende tablette Download PDF

Info

Publication number
WO2010043376A1
WO2010043376A1 PCT/EP2009/007347 EP2009007347W WO2010043376A1 WO 2010043376 A1 WO2010043376 A1 WO 2010043376A1 EP 2009007347 W EP2009007347 W EP 2009007347W WO 2010043376 A1 WO2010043376 A1 WO 2010043376A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
valsartan
active ingredient
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
powder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2009/007347
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peng Junqing
Zhou Shilin
Gao Huiyan
Hu Gongyun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alfred E Tiefenbacher GmbH and Co KG
Original Assignee
Alfred E Tiefenbacher GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alfred E Tiefenbacher GmbH and Co KG filed Critical Alfred E Tiefenbacher GmbH and Co KG
Priority to EP09736570A priority Critical patent/EP2349215A1/de
Publication of WO2010043376A1 publication Critical patent/WO2010043376A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing a valsartan-containing tablet. Furthermore, the invention relates to an active ingredient granules which consists exclusively of valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and optionally another active ingredient, as well as its use in the preparation of a tablet containing valsartan.
  • Valsartan is an angiotensin II receptor antagonist and is mainly used for the treatment of hypertension and mild to moderate heart failure.
  • Valtartan containing film-coated tablets of the strengths 40 mg, 80 mg and 160 mg are marketed under the trade names Diovan or Cordinate.
  • the active substance combination valsartan / hydrochlorothiazide (HCT) containing film-coated tablets of the strengths 80 mg / 12.5 mg, 160 mg / 12.5 mg, 160 mg / 25 mg, 320 mg / 12.5 mg and 320 mg / 25 mg are administered under Trade name Co-Diovan ® marketed.
  • Valsartan is obtained in its preparation as a powder which has a low bulk density, which can lead to problems in tabletting, since tabletting machines usually dose volumetrically and, as a result, variations in the dosage can occur. In addition, has powdered Valsartan poor flow properties, which makes it difficult to produce tabletting mixtures.
  • WO 97/49394 proposes to grind valsartan and pharmaceutically acceptable excipients and to prepare a mixture thereof, which is subsequently subjected to a dry granulation process by compacting the mixture, preferably with compacting rollers, and then granulating the resulting compact or Schülpe. The granules are then pressed into the tablet.
  • the compaction be carried out at a minimum pressing force so that the granules can disintegrate into its primary particles at a sufficiently high rate when it comes in contact with the surrounding liquid.
  • This minimum force must be determined individually for each formulation, and it depends on the amount of valsartan in the granule and on the amount and nature of the pharmaceutically acceptable excipients used.
  • WO 97/49394 proposes a range of 25 to 65 kN for the minimum compacting force in compaction.
  • the tablet prepared by the method described above has a similar high rate of disintegration as observed for capsule formulations.
  • relatively small tablets can be obtained which have a high rate of disintegration, thus giving a sufficiently high rate of release of the active ingredient from the formulation, which is essentially due to the use of a minimum compaction force.
  • a granule of active ingredient consisting exclusively of valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and optionally another active substance
  • a tablet containing this active substance or active substances preferably a film tablet, which has a high release rate for valsartan
  • the term granules the usual meaning for the skilled person and is an aggregation or aggregation of finer powder particles.
  • the present invention therefore relates to a process for the preparation of a valsartan-containing tablet, comprising the step:
  • Valsartan is soluble in ethanol and methanol and less soluble in water.
  • Valsartan is self-adhesive, so it can act as its own binder.
  • the active ingredient granules according to the invention can be prepared by wet granulation with the abovementioned solvents and mixtures thereof as granulating liquid, ie without the addition of the binders customarily used in wet granulation, or by dry granulation.
  • the active ingredient granules according to the invention are obtained by dry granulation, wherein the dry granulation comprises the steps: - A -
  • step (i) compacting a powder of valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or compacting a powder mixture of valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and another active ingredient, and ii) granulating the concentrate of step (i).
  • the compacting is roll compaction. It has been found that for the preparation of the active ingredient granules, the compacting rollers preferably exert a compression pressure of 40 to 80 bar.
  • the method according to the invention comprises the additional steps:
  • Step (a) pharmaceutically acceptable auxiliaries, optionally another active ingredient and optionally valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a powder, and c) compressing the mixture from step (b) to the tablet.
  • the other active ingredient is preferably a diuretic, e.g. Hydrochlorothiazide (HCT).
  • HCT Hydrochlorothiazide
  • AIs fillers may, for.
  • cellulose powder calcium diphosphate, various starches such. Corn starch, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, calcium carbonate, calcium lactate, dextrose, lactose (anhydrous or as monohydrate), mannitol and the like.
  • Sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose and low substituted sodium carboxymethyl cellulose and the like As a lubricant for improving the flow properties or the flowability, in particular highly disperse silica, z.
  • a colloidal, anhydrous silicic acid, magnesium trisilicate, cellulose powder, talc, tricalcium phosphate and the like can be used.
  • stearic acid, magnesium stearate, polyethylene glycol (PEG 4000-8000), talc and the like can be used particularly.
  • the present invention relates to a drug granules consisting solely of valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and optionally another active ingredient.
  • This active ingredient granules is an intermediate in the preparation of a valsartan-containing tablet according to the method of the invention.
  • the active ingredient granules according to the invention are prepared by:
  • step (i) compacting a powder of valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or compacting a powder mixture of valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and another active ingredient, and ii) granulating the concentrate of step (i).
  • Release rate of valsartan from the tablet is not impaired, although the skilled person would have to assume that a compression of the active ingredient into a granulate should lead to a decrease in the release rate. That this is not the case is apparent in particular from the release profiles shown in Example 1, which were determined for tablet formulations in which different mass ratios of the active ingredient granules to the active ingredient valsartan in powder form were established.
  • the formulations Ia to Ie showed a similar release profile that was comparable to that determined for the marketed Diovan ® -Filmtablette release profile.
  • the valsart granules were obtained by roll compaction of the active ingredient powder and subsequent granulation of the resulting slugs.
  • Example 2 The film-coated tablets were prepared as indicated in Example 1. Table 2. Release profiles of the tablets of Example 2 in comparison to the Diovan ® -Filmtablette 160 mg in different dissolution media
  • the valsart granules were obtained by roll compaction of the active ingredient powder and subsequent granulation of the resulting slugs.
  • the colloidal anhydrous silica was mixed with the valsartan powder. To this mixture was then added in the order given below silicified microcrystalline cellulose, crospovidone, sodium starch glycolate and hydrochlorothiazide. After mixing, the drug granules were added. After mixing again, magnesium stearate was added and mixed again. The tableting mixture thus obtained was pressed into a tablet core. The tablet core was then film-coated.
  • the valsart granules were obtained by roll compaction of the active ingredient powder and subsequent granulation of the resulting slugs.
  • Example 5 The ingredients of the tabletting mixture except for the magnesium stearate were mixed. The resulting mixture was then treated with magnesium stearate. The tableting mixture thus obtained was mixed and pressed into a tablet core. The tablet core was then film-coated.
  • Example 5 The ingredients of the tabletting mixture except for the magnesium stearate were mixed. The resulting mixture was then treated with magnesium stearate. The tableting mixture thus obtained was mixed and pressed into a tablet core. The tablet core was then film-coated.
  • Valsartan and hydrochlorothiazide each in powder form, were mixed.
  • the active ingredient granules consisting of valsartan and hydrochlorothiazide were obtained by roll compaction of the abovementioned powder mixture and subsequent granulation of the resulting slugs.
  • the ingredients of the tabletting mixture except for the magnesium stearate were mixed.
  • the resulting mixture was then treated with magnesium stearate.
  • the tableting mixture thus obtained was mixed and pressed into a tablet core.
  • the tablet core was then film-coated.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Valsartan enthaltenden Tablette sowie ein Wirkstoffgranulat, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und gegebenenfalls einem anderen Wirkstoff besteht, und dessen Verwendung in der Herstellung der Tablette.

Description

VaI sartan enthaltende Tablette
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Valsartan enthaltenden Tablette. Des Weiteren betrifft die Erfindung ein Wirkstoffgranulat, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und gegebenenfalls einem anderen Wirkstoff besteht, sowie dessen Verwendung in der Herstellung einer Valsartan enthaltenden Tablette.
Valsartan ist ein Angiotensin II-Rezeptorantagonist und wird hauptsächlich für die Behandlung von Bluthochdruck und leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz eingesetzt. Valsartan enthaltende Filmtabletten der Stärken 40 mg, 80 mg und 160 mg werden unter dem Handelsnamen Diovan oder Cordinate vermarktet. Die Wirkstoffkombination Valsartan/Hydrochlorothiazid (HCT) enthaltende Filmtabletten der Stärken 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg und 320 mg/25 mg werden unter dem Handelsnamen Co-Diovan® vermarktet.
Es ist bekannt, dass Valsartan enthaltende Tabletten relativ schwer herzustellen sind. Valsartan wird bei seiner Herstellung als Pulver erhalten, das eine niedrige Bulkdichte aufweist, was zu Problemen bei der Tablettierung führen kann, da Tablettiermaschinen in der Regel volumetrisch dosieren und es infolgedessen zu Variationen in der Dosierung kommen kann. Außerdem weist pulverförmiges Valsartan schlechte Fließeigenschaften auf, was das Herstellen von Tablettiermischungen erschwert.
Zur Überwindung dieser Nachteile wird in WO 97/49394 vorgeschlagen, Valsartan und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zu mahlen und ein Gemisch daraus herzustellen, das anschließend einem Trockengranulierungsverfahren unterzogen wird, und zwar durch Kompaktieren des Gemisches, vorzugsweise mit Kompaktierwalzen, und nachfolgendem Granulieren des so erhaltenden Komprimats bzw. Schülpe. Das Granulat wird dann zur Tablette verpresst. Für eine erfolgreiche Tablettenherstellung ist es wesentlich, dass die Kompaktierung bei einer minimalen Presskraft durchgeführt wird, damit das Granulat mit einer ausreichend hohen Geschwindigkeit in seine Primärpartikel zerfallen kann, wenn es mit der Umgebungsflüssigkeit in Kontakt kommt. Diese Minimalkraft muss für jede Formulierung individuell bestimmt werden, und sie ist abhängig von der Menge des im Granulat enthaltenden Valsartans sowie von der Menge und Natur der verwendeten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe. WO 97/49394 schlägt für die minimale Presskraft bei der Kompaktierung einen Bereich von 25 bis 65 kN vor. Außerdem wird berichtet, dass die durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellte Tablette eine ähnlich hohe Zerfallsgeschwindigkeit aufweist, wie sie für Kapselformulierungen beobachtet werden. Trotz der relativ niedrigen Bulkdichte von Valsartan können somit relativ kleine Tabletten erhalten werden, die eine hohe Zerfallsgeschwindigkeit aufweisen, so dass eine ausreichend hohe Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus der Formulierung gegeben ist, was im Wesentlichen auf die Verwendung einer minimalen Presskraft bei der Kompaktierung zurückzuführen ist.
Es war eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung einer Valsartan enthaltenden Tablette alternatives und vereinfachtes Verfahren bereitzustellen. Diese Aufgabe wird durch den in den Ansprüchen angegebenen Gegenstand gelöst.
Es wurde gefunden, dass unter Verwendung eines Wirkstoffgranulats, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und gegebenenfalls einem anderen Wirkstoff besteht, eine diesen Wirkstoff oder diese Wirkstoffe enthaltende Tablette, vorzugsweise Filmtablette, hergestellt werden kann, die eine hohe Freisetzungsgeschwindigkeit für Valsartan aufweist. Dabei hat die Bezeichnung Granulat, die für den Fachmann übliche Bedeutung und steht für eine Zusammenlagerung bzw. Aggregierung feinerer Pulverpartikel.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Herstellung einer Valsartan enthaltenden Tablette, umfassend den Schritt:
a) Herstellen eines Wirkstoffgranulats, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon besteht; oder Herstellen eines Wirkstoffgranulats, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einem anderen Wirkstoff besteht.
Valsartan ist in Ethanol und Methanol löslich sowie in Wasser weniger gut löslich. Außerdem ist Valsartan selbsthaftend, so dass es als sein eigenes Bindemittel fungieren kann. Demzufolge lässt sich das erfindungsgemäße Wirkstoffgranulat durch Feuchtgranulierung mit den vorstehend genannten Lösungsmitteln und Gemischen davon als Granulierflüssigkeit, d. h. ohne Zusatz der üblicherweise bei der Feuchtgranulierung eingesetzten Bindemittel, oder durch eine Trockengranulierung herstellen. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Wirkstoffgranulat durch eine Trockengranulierung erhalten, wobei die Trockengranulierung die Schritte umfasst: - A -
i) Kompaktieren eines Pulvers aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon; oder Kompaktieren einer Pulvermischung aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einem anderen Wirkstoff, und ii) Granulieren des Komprimats aus Schritt (i).
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Kompaktieren eine Walzenkompaktierung. Es hat sich herausgestellt, dass für die Herstellung des Wirkstoffgranulats die Kompaktierwalzen vorzugsweise einen Pressdruck von 40 bis 80 bar ausüben.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die zusätzlichen Schritte:
b) Herstellen eines Gemisches, enthaltend das Wirkstoffgranulat aus
Schritt (a), pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, gegebenenfalls einen anderen Wirkstoff und gegebenenfalls Valsartan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Pulver, und c) Verpressen des Gemisches aus Schritt (b) zu der Tablette.
Der andere Wirkstoff ist vorzugsweise ein Diuretikum, z. B. Hydrochlorothiazid (HCT).
Als pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe können Füllstoffe, Sprengmittel,
Fließregulierungsmittel und Schmiermittel verwendet werden. Üblicherweise enthält die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte Tablette keine Bindemittel. AIs Füllstoffe können z. B. Cellulosepulver, Calciumdiphosphat, verschiedene Stärken wie z. B. Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, silifizierte mikrokristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Calciumlactat, Dextrose, Lactose (wasserfrei oder als Monohydrat), Mannitol und dergleichen verwendet werden. Als Sprengmittel können Stärkederivate, vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon),
Natriumstärkeglycolat, mikrokristalline Cellulose und niedrig substituierte Natriumcarboxymethylcellulose und dergleichen verwendet werden. Als Gleitmittel zur Verbesserung der Fließeigenschaften bzw. der Rieselfähigkeit können insbesondere hochdisperse Kieselsäure, z. B. eine kolloidale, wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumtrisilicat, Cellulosepulver, Talk, Tricalciumphosphat und dergleichen eingesetzt werden. Als Schmiermittel zum Reduzieren der Reibung zwischen den zu tablettierenden Mischungen und dem Tablettierwerkzeug können insbesondere Stearinsäure, Magnesiumstearat, Polyethylenglycol (PEG 4000-8000), Talk und dergleichen verwendet werden.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Wirkstoffgranulat, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und gegebenenfalls einem anderen Wirkstoff besteht. Dieses Wirkstoffgranulat ist ein Zwischenprodukt in der Herstellung einer Valsartan enthaltenden Tablette nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Wirkstoffgranulat hergestellt durch:
i) Kompaktieren eines Pulvers aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon; oder Kompaktieren einer Pulvermischung aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einem anderen Wirkstoff, und ii) Granulieren des Komprimats aus Schritt (i). Es wurde überraschenderweise gefunden, dass in der durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Valsartan enthaltenden Tablette die
Freisetzungsgeschwindigkeit von Valsartan aus der Tablette nicht beeinträchtigt ist, obwohl der Fachmann davon ausgehen musste, dass eine Verdichtung des Wirkstoffs zu einem Granulat zu einer Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit führen sollte. Dass dem nicht so ist, wird insbesondere aus den im Beispiel 1 gezeigten Freisetzungsprofilen ersichtlich, die für Tablettenformulierungen ermittelt wurden, in denen unterschiedliche Massenverhältnisse des Wirkstoffgranulats zu dem Wirkstoff Valsartan in Pulverform eingestellt waren. Die Formulierungen Ia bis Ie zeigten ein ähnliches Freisetzungsprofil, das mit dem für die vermarktete Diovan®-Filmtablette ermittelten Freisetzungsprofil vergleichbar war.
Beispiele
Die Freisetzungsgeschwindigkeiten für Valsartan aus den Filmtabletten sowie aus den Diovan®-Filmtabletten (Vergleichstabletten) der Stärken 40 mg, 80 mg und 160 mg wurden in einer wässrigen 0,1 N Salzsäurelösung (pH 1), in einem wässrigen Acetatpuffer (pH 4,5) bzw. in einem wässrigen Phosphatpuffer (pH 6,8) bei einer Rührergeschwindigkeit von 75 U/min und einer Temperatur von 37 ± 0,5 °C gemäß „Europäisches Arzneibuch 6.0", 2.9.3, gemessen. Sie sind als freigesetzte Menge Wirkstoff [%] pro Zeit [min] angegeben. Beispiel 1
Figure imgf000008_0001
Verfahren:
Das Valsartangranulat wurde durch Walzenkompaktierung des Wirkstoffpulvers und anschließender Granulierung der resultierenden Schülpen erhalten.
Die Bestandteile der Tablettiermischung bis auf das Valsartangranulat und das Magnesiumstearat wurden gemischt. Anschließend wurde das Granulat hinzugegeben (nicht in Beispiel Ia). Die resultierende Mischung wurde gemischt und anschließend mit Magnesiumstearat versetzt. Die so erhaltene Tablettiermischung wurde gemischt und zu einem Tablettenkern verpresst. Der Tablettenkern wurde anschließend filmbeschichtet. Tabelle 1. Freisetzungsprofile der Filmtabletten aus Beispiel 1 im Vergleich zur Diovan®-Filmtablette 40 mg und 80 mg (Phosphatpuffer (pH 6,8))
Figure imgf000009_0001
Beispiel 2
Figure imgf000009_0002
Verfahren:
Die Filmtabletten wurden wie in Beispiel 1 angegeben hergestellt. Tabelle 2. Freisetzungsprofile der Filmtabletten aus Beispiel 2 im Vergleich zur Diovan®-Filmtablette 160 mg in verschiedenen Auflösungsmedien
Figure imgf000010_0001
Beispiel 3
Figure imgf000011_0001
Verfahren:
Das Valsartangranulat wurde durch Walzenkompaktierung des Wirkstoffpulvers und anschließender Granulierung der resultierenden Schülpen erhalten.
Die kolloidale, wasserfreie Kieselsäure wurde mit dem Valsartanpulver gemischt. Zu dieser Mischung wurde anschließend in der nachstehend angegeben Reihenfolge silifizierte mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat und Hydrochlorothiazid gegeben. Nach Mischen wurde das Wirkstoffgranulat hinzugegeben. Nach erneutem Mischen wurde Magnesiumstearat hinzugegeben und wiederum gemischt. Die so erhaltene Tablettiermischung wurde zu einem Tablettenkern verpresst. Der Tablettenkern wurde anschließend filmbeschichtet. Beispiel 4
Figure imgf000012_0001
Verfahren:
Das Valsartangranulat wurde durch Walzenkompaktierung des Wirkstoffpulvers und anschließender Granulierung der resultierenden Schülpen erhalten.
Die Bestandteile der Tablettiermischung bis auf das Magnesiumstearat wurden gemischt. Die resultierende Mischung wurde anschließend mit Magnesiumstearat versetzt. Die so erhaltene Tablettiermischung wurde gemischt und zu einem Tablettenkern verpresst. Der Tablettenkern wurde anschließend filmbeschichtet. Beispiel 5
Figure imgf000013_0001
Verfahren:
Valsartan und Hydrochlorothiazid, jeweils in Pulverform, wurden gemischt. Das aus Valsartan und Hydrochlorothiazid bestehende Wirkstoffgranulat wurde durch Walzenkompaktierung der vorstehend genannten Pulvermischung und anschließender Granulierung der resultierenden Schülpen erhalten.
Die Bestandteile der Tablettiermischung bis auf das Magnesiumstearat wurden gemischt. Die resultierende Mischung wurde anschließend mit Magnesiumstearat versetzt. Die so erhaltene Tablettiermischung wurde gemischt und zu einem Tablettenkern verpresst. Der Tablettenkern wurde anschließend filmbeschichtet.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer Valsartan enthaltenden Tablette, umfassend den Schritt: a) Herstellen eines Wirkstoffgranulats, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon besteht; oder Herstellen eines Wirkstoffgranulats, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einem anderen Wirkstoff besteht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Wirkstoff granulat durch eine Trockengranulierung erhalten wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Trockengranulierung die Schritte umfasst: i) Kompaktieren eines Pulvers aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon; oder Kompaktieren einer Pulvermischung aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einem anderen Wirkstoff, und ii) Granulieren des Komprimats aus Schritt (i).
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Kompaktieren eine Walzenkompaktierung ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend die zusätzlichen Schritte: b) Herstellen eines Gemisches, enthaltend das Wirkstoffgranulat aus Schritt (a), pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, gegebenenfalls einen anderen Wirkstoff und gegebenenfalls Valsartan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Pulver, und c) Verpressen des Gemisches aus Schritt (b) zu der Tablette.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der andere Wirkstoff ein Diuretikum ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Diuretikum Hydrochlorothiazid
(HCT) ist.
8. Wirkstoffgranulat, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und gegebenenfalls einem anderen Wirkstoff besteht.
9. Wirkstoffgranulat nach Anspruch 8, hergestellt durch: i) Kompaktieren eines Pulvers aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon; oder Kompaktieren einer Pulvermischung aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einem anderen Wirkstoff, und ii) Granulieren des Komprimats aus Schritt (i).
PCT/EP2009/007347 2008-10-17 2009-10-13 Valsartan enthaltende tablette Ceased WO2010043376A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09736570A EP2349215A1 (de) 2008-10-17 2009-10-13 Valsartan enthaltende tablette

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008051783.6 2008-10-17
DE200810051783 DE102008051783A1 (de) 2008-10-17 2008-10-17 Valsartan enthaltende Tablette

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010043376A1 true WO2010043376A1 (de) 2010-04-22

Family

ID=41511125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2009/007347 Ceased WO2010043376A1 (de) 2008-10-17 2009-10-13 Valsartan enthaltende tablette

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2349215A1 (de)
DE (1) DE102008051783A1 (de)
WO (1) WO2010043376A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230346709A1 (en) * 2017-10-13 2023-11-02 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Tablet containing valsartan and sacubitril

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997049394A2 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Novartis Ag Sold oral dosage forms of valsartan
EP1674080A1 (de) * 2004-12-24 2006-06-28 KRKA, D.D., Novo Mesto Feste pharmazeutische Zusammensetzung valsartan enthaltend
WO2007022113A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Novartis Ag Solid dosage forms of valsartan and amlodipine and method of making the same
US20080020042A1 (en) * 2003-10-14 2008-01-24 Peter Gruber Dosage form of sodium ibuprofen

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9415048D0 (en) * 1994-07-26 1994-09-14 Leo Pharm Prod Ltd Tablet
WO2005082329A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
ES2334933T3 (es) * 2005-08-15 2010-03-17 Siegfried Generics International Ag Comprimido recubierto o granulado que contiene una piridilpirimidina.
DE102005054610B4 (de) * 2005-11-08 2010-06-10 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Flupirtin enthaltende Arzneimittelzubereitung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
WO2008064338A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Rubicon Research Pvt. Ltd. Valsartan formulation for pulsatile delivery

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997049394A2 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Novartis Ag Sold oral dosage forms of valsartan
US20080020042A1 (en) * 2003-10-14 2008-01-24 Peter Gruber Dosage form of sodium ibuprofen
EP1674080A1 (de) * 2004-12-24 2006-06-28 KRKA, D.D., Novo Mesto Feste pharmazeutische Zusammensetzung valsartan enthaltend
WO2007022113A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Novartis Ag Solid dosage forms of valsartan and amlodipine and method of making the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230346709A1 (en) * 2017-10-13 2023-11-02 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Tablet containing valsartan and sacubitril

Also Published As

Publication number Publication date
EP2349215A1 (de) 2011-08-03
DE102008051783A1 (de) 2010-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69434479T2 (de) Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
DE69820287T2 (de) Pharmazeutische Zubereitung, die Chlodronat als Wirkstoff und silicifizierte mikrokristalline Cellulose als Exipienten umfasst
DE69730834T2 (de) Verfahren zur herstellung von festen oralen dosierungsformen von valsartan
DE69730314T2 (de) Dosierungsform von ibuprofen
DE69629755T3 (de) Irbesartanhaltiges Arzneimittel
DE69431247T2 (de) Oxybutyninformulierungen mit gesteuerter freisetzung
EP2477660B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit den wirkstoffen metformin und sitagliptin oder vildagliptin
DE69913197T2 (de) Natriumhydrogendivalproat-formulierungen mit gesteuerter freigabe
DE60210139T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend tegaserod
DE69721749T2 (de) Eprosartandihydrat und ein verfahren zu seiner herstellung und formulierung
EP1762230A1 (de) Filmtablette oder Granulat enthaltend ein Pyridylpyrimidin
DE102004008804A1 (de) Mehrschichttablette
DE69814850T2 (de) Paracetamol enthaltende schlickbare tablette
EP2595607A2 (de) Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer
EP1904180A2 (de) Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend eine wirkstoffkombination von nifedipin und/oder nisoldipin und einem angiotensin-ii antagonisten
EP2515852B1 (de) Oral dispersible tablette enthaltend kompaktierte sildenafil-base
EP2203156A2 (de) Candesartancilexetil
DE102004045037A1 (de) Pharmazeutische Darreichungsformen mit erschwerter Extrahierbarkeit eines Sympathomimetikums aus der Darreichungsform
EP2349215A1 (de) Valsartan enthaltende tablette
WO2019012552A1 (en) COMPOSITIONS OF FERRIC ORGANIC COMPOUNDS
EP2303239A1 (de) Direktverpresste aliskiren-tabletten
DE602004009731T2 (de) Solid Darreichungsform enthaltend Koffein
DE69614694T2 (de) Therapeutische brausemischung
DE10393805T5 (de) Pharmazeutische Formulierungen, die ß-2-Adrenorezeptor-Agonisten und Xantine enthalten
DE69909163T2 (de) Eine feste Präparation und dessen Herstellungsverfahren

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09736570

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009736570

Country of ref document: EP