[go: up one dir, main page]

WO2009128523A1 - 免疫賦活剤 - Google Patents

免疫賦活剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2009128523A1
WO2009128523A1 PCT/JP2009/057721 JP2009057721W WO2009128523A1 WO 2009128523 A1 WO2009128523 A1 WO 2009128523A1 JP 2009057721 W JP2009057721 W JP 2009057721W WO 2009128523 A1 WO2009128523 A1 WO 2009128523A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
glu
cys
val
casr
gly
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2009/057721
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
小寺　智博
譲 江藤
芳徳 峯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Priority to JP2010508257A priority Critical patent/JP5533648B2/ja
Priority to EP09733522A priority patent/EP2286836A4/en
Publication of WO2009128523A1 publication Critical patent/WO2009128523A1/ja
Priority to US12/899,045 priority patent/US8454978B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/03—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to an immunostimulator and can be used in the fields of medicine and food.
  • CaSR Calcium Sensing Receptor
  • Patent Document 2 an influenza virus infection / prevention composition containing glutathione is known.
  • An object of the present invention is to provide an immunostimulant capable of effectively activating immunity and a food or drink containing the same.
  • Calcium receptor activator is ⁇ -Glu-X-Gly (X represents an amino acid or amino acid derivative excluding Cys), ⁇ -Glu-Val-Y (Y represents an amino acid or amino acid derivative), ⁇ -Glu-Ala, ⁇ -Glu-Gly, ⁇ -Glu-Met, ⁇ -Glu-Thr, ⁇ -Glu-Val, ⁇ -Glu-Orn, Asp-Gly, Cys-Gly, Cys-Met, Glu- Cys, Gly-Cys, Leu-Asp, ⁇ -Glu-Met (O), ⁇ -Glu- ⁇ -Glu-Val, ⁇ -Glu-Val-NH 2 , ⁇ -Glu-Val-ol, ⁇ -Glu- Ser, ⁇ -Glu-Tau, ⁇ -Glu-Cys (S-Me) (O), ⁇ -Glu-Leu, ⁇ -Glu-Ile, ⁇ -Glu-t-Leu,
  • X is Cys (SNO), Cys (S-ally), Gly, Cys (S-Me), Abu or Ser
  • Y is Gly, Val, Glu, Lys, Phe, Ser, Pro
  • the said immunostimulant which is Arg, Asp, Met, Thr, His, Orn, Asn, Cys, or Gln.
  • the immunostimulant, wherein the calcium receptor activator is ⁇ -Glu-Val or cinacalcet.
  • the said immunostimulant used as a pharmaceutical for the treatment or prevention of infectious disease, diarrhea, polyp, tumor, enteritis, or allergy.
  • Calcium receptor activator is ⁇ -Glu-X-Gly (X represents an amino acid or amino acid derivative excluding Cys), ⁇ -Glu-Val-Y (Y represents an amino acid or amino acid derivative), ⁇ -Glu-Ala, ⁇ -Glu-Gly, ⁇ -Glu-Met, ⁇ -Glu-Thr, ⁇ -Glu-Val, ⁇ -Glu-Orn, Asp-Gly, Cys-Gly, Cys-Met, Glu- Cys, Gly-Cys, Leu-Asp, ⁇ -Glu-Met (O), ⁇ -Glu- ⁇ -Glu-Val, ⁇ -Glu-Val-NH 2 , ⁇ -Glu-Val-ol, ⁇ -Glu- Ser, ⁇ -Glu-Tau, ⁇ -Glu-Cys (S-Me) (O), ⁇ -Glu-Leu, ⁇ -Glu-Ile, ⁇ -Glu-t-Leu, ⁇ -Glu
  • the X is Cys (SNO), Cys (S-ally), Gly, Cys (S-Me), Abu or Ser
  • the Y is Gly, Val, Glu, Lys, Phe, Ser, Pro, Said use, which is Arg, Asp, Met, Thr, His, Orn, Asn, Cys or Gln.
  • (11) Use of the calcium receptor activator for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of infectious diseases, diarrhea, polyps, tumors, enteritis, or allergies.
  • An immune activation method comprising administering a calcium receptor activator to a subject in need of immune activation.
  • Calcium receptor activator is ⁇ -Glu-X-Gly (X represents an amino acid or amino acid derivative excluding Cys), ⁇ -Glu-Val-Y (Y represents an amino acid or amino acid derivative), ⁇ -Glu-Ala, ⁇ -Glu-Gly, ⁇ -Glu-Met, ⁇ -Glu-Thr, ⁇ -Glu-Val, ⁇ -Glu-Orn, Asp-Gly, Cys-Gly, Cys-Met, Glu- Cys, Gly-Cys, Leu-Asp, ⁇ -Glu-Met (O), ⁇ -Glu- ⁇ -Glu-Val, ⁇ -Glu-Val-NH 2 , ⁇ -Glu-Val-ol, ⁇ -Glu- Ser, ⁇ -Glu-Tau, ⁇ -Glu-Cys (S-Me) (O), ⁇ -Glu-Leu, ⁇ -Glu-Ile, ⁇ -Glu-t-Leu, ⁇ -Glu-Cys (S- Me), 2 The immunostimulatory method selected from the group
  • the X is Cys (SNO), Cys (S-ally), Gly, Cys (S-Me), Abu or Ser
  • the Y is Gly, Val, Glu, Lys, Phe, Ser, Pro
  • the said immunostimulation method which is Arg, Asp, Met, Thr, His, Orn, Asn, Cys, or Gln.
  • the immunostimulation method, wherein the calcium receptor activator is ⁇ -Glu-Val or cinacalcet.
  • Treatment of infectious disease, diarrhea, polyp, tumor, enteritis or allergy comprising administering the calcium receptor activator to a patient having an infectious disease, diarrhea, polyp, tumor, enteritis or allergy Or the method of prevention.
  • the immunostimulant of the present invention contains a calcium receptor activator as an active ingredient.
  • the calcium receptor activator is preferably a peptide or a low molecular compound having a calcium receptor activating action.
  • CaSR activator refers to a calcium sensing receptor or a seven-transmembrane receptor class C called calcium sensing receptor (CaSR). Point to.
  • CaSR activator is a cell that binds to CaSR, activates CaSR, and expresses CaSR.
  • CaSR agonist A substance that regulates the function
  • CaSR modulator a substance that functions to expand CaSR activity
  • activation of CaSR means that a ligand binds to a calcium receptor and activates a guanine nucleotide-binding protein to transmit a signal.
  • the transmission of this signal by the calcium receptor is called “CaSR activity”.
  • the CaSR activator can be obtained by, for example, the screening method shown below, but is not limited to these methods.
  • the CaSR activator and its screening method are also described in detail in WO2007 / 055388 International Publication Pamphlet.
  • CaSR agonists and modulators can be screened by examining the presence or absence of CaSR activation by a test substance using CaSR-expressing cells. Whether or not CaSR is activated is determined by the substance that binds to it (ligand), the substance that inhibits the reaction with the signal that regulates the activity of CaSR, the substance that transmits the signal generated by binding of the ligand to CaSR (second messenger) Etc.) and the like can be measured by measuring the amount. For example, activation of CaSR can be detected by detecting a second messenger generated by binding of a ligand such as Ca 2+ to CaSR. In addition, activation of CaSR can also be detected by measuring the binding between a labeled ligand and CaSR using a known ligand labeled.
  • CaSR acts on a GTP-binding protein (also called G protein, Gi, Gq, etc.) by binding a ligand, and controls various functions of the cell through a second messenger such as cAMP.
  • GTP-binding protein also called G protein, Gi, Gq, etc.
  • cAMP second messenger
  • intracellular calcium concentration rises by activation of Gq.
  • intracellular enzymes such as calmodulin, protein kinase C, adenylate cyclase, etc.
  • functional regulation in the acute phase by phosphorylation of cytoplasm and membrane proteins downstream of the increase in intracellular calcium concentration in signal transduction, activation of intracellular enzymes such as calmodulin, protein kinase C, adenylate cyclase, etc., and functional regulation in the acute phase by phosphorylation of cytoplasm and membrane proteins . Therefore, the test substance is brought into contact with a cell expressing CaSR, and the activation of G protein is measured using the measured value of intracellular calcium
  • the cells expressing CaSR used for screening can be cells derived from animals such as mammals such as mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, dogs, monkeys, humans, and birds such as chickens. Further, the origin of CaSR is not particularly limited, and examples thereof include CaSR of the above animals. Specifically, human CaSR encoded by the human CaSR gene registered in GenBank Access No NM_000388 can be preferably exemplified.
  • CaSR is not limited to the protein encoded by the gene of the above sequence, and as long as it encodes a protein having a CaSR function, it is 60% or more, preferably 80% or more, more preferably 90% or more, Particularly preferably, it may be a protein encoded by a gene having 98% or more homology.
  • GPRC6A receptor and 5.24 receptor are also known as CaSR subtypes and can be used in the following manner.
  • test substance in screening may be any known compound and novel compound, for example, nucleic acid, carbohydrate, lipid, protein, peptide, low molecular organic compound, compound library prepared using combinatorial chemistry technology, Examples include random peptide libraries prepared by solid phase synthesis or phage display methods, or natural components derived from microorganisms, animals and plants, marine organisms, and the like.
  • the first screening method includes, for example, the following steps (a), (b) and (c): (A) a step of contacting a test substance with a cell expressing CaSR; (B) measuring the activation of the G protein in the cell contacted with the test substance, and comparing the activation with the activation in the control cell not contacted with the test substance; (C) A step of selecting a substance that can activate CaSR based on the comparison result of (b).
  • step (a) of the screening method cells expressing CaSR are placed under contact with the test substance.
  • Contact of the test substance with the cells can be performed in a culture medium.
  • the culture medium is appropriately selected according to the type of cells used.
  • step (b) the activation of G protein in cells expressing CaSR is first evaluated in the presence of the test substance. The activation is then compared to the activation in the absence of the test substance.
  • an index for measuring the activation of G protein intracellular calcium concentration, intracellular cAMP amount and the like can be mentioned.
  • step (c) the comparison of activation is performed based on the presence or absence of a significant difference, for example.
  • the test substance can be determined as a CaSR agonist.
  • the test substance and the CaSR agonist are contacted with cells expressing CaSR, and in (b), the CaSR agonist is present in the presence of the test substance.
  • the activation of the G protein when contacting the cell with the cell and the activation of the G protein when contacting the cell with a CaSR agonist in the absence of the test substance are compared.
  • Substances with enhanced protein activation may be selected as CaSR modulators.
  • a second method of screening for CaSR agonists or modulators includes, for example, the following steps (a), (b) and (c): (A) contacting a cell expressing CaSR with a test substance and a ligand acting on CaSR; (B) measuring the amount of the ligand bound to the cell membrane of the cell, and comparing the amount of the ligand with the amount of the ligand in the control cell not contacted with the test substance; (C) A step of selecting a substance that can activate CaSR based on the comparison result of (b).
  • step (a) of the screening method cells expressing CaSR are placed under contact with the test substance and a ligand that acts on CaSR.
  • Contact of the test substance and a ligand acting on CaSR on the cells can be performed in a culture medium.
  • the culture medium is appropriately selected according to the type of cells used.
  • step (b) the amount of ligand bound to the cell membrane of cells expressing CaSR in the presence of the test substance is first evaluated. The amount of ligand is then compared to the amount of ligand in the absence of the test substance. The amount of bound ligand can be measured by using, for example, a radiolabeled ligand.
  • step (c) the amount of ligand is compared based on, for example, the presence or absence of a significant difference.
  • the test substance can be determined as a CaSR agonist or a CaSR modulator.
  • a substance that has been confirmed to have a decreased amount of ligand binding can be confirmed to be a CaSR agonist by screening method A described above.
  • the ligand acting on CaSR is not particularly limited, and examples thereof include Ca 2+ and cinacalcet.
  • a method comprising the following steps (a), (b) and (c): (A) a step of contacting a test substance with a cell expressing CaSR for a certain period of time; (B) a step of measuring the amount of cAMP in the cell contacted with the test substance and comparing the amount of cAMP with the amount of cAMP in the control cell not contacted with the test substance; (C) A step of selecting a substance that can activate CaSR based on the comparison result of (b).
  • the amount of cAMP can be measured using a commercially available assay kit.
  • the test substance and CaSR agonist may be brought into contact with a cell expressing CaSR.
  • screening for a CaSR modulator in step (b) of the screening method the amount of cAMP when a CaSR agonist is brought into contact with a cell in the presence of a test substance, and CaSR action in the absence of the test substance. You may compare with the amount of cAMP at the time of making a medicine contact a cell.
  • step (c) of the screening method the comparison of the cAMP amount is performed based on, for example, the presence or absence of a significant difference. If the increase in the cAMP amount can be confirmed as a result of the evaluation of the cAMP amount, the test substance can be determined as a substance that can activate CaSR. When screening for a CaSR modulator, a substance with an expanded increase in the amount of cAMP may be selected as the CaSR modulator.
  • a method comprising the following steps (a), (b) and (c): (A) contacting a cell expressing CaSR with a test substance and a known ligand that acts on CaSR (for example, Ca 2+ , cinacalcet, etc.) for a certain period of time; (B) measuring the amount of the ligand bound to the cell membrane of the cell, and comparing the amount of the ligand with the amount of the ligand in the control cell not contacted with the test substance; (C) A step of selecting a substance that can activate CaSR based on the comparison result of (b).
  • a test substance and a known ligand that acts on CaSR for example, Ca 2+ , cinacalcet, etc.
  • the amount of the known ligand can be measured by radioactively labeling a part of these substances and binding to the cell membrane.
  • the amount of ligand is compared based on, for example, the presence or absence of a significant difference.
  • the test substance can be determined as a CaSR agonist or modulator.
  • a method comprising the following steps (a), (b) and (c): (A) contacting a test substance with a cell expressing CaSR into which a cAMP-sensitive fluorescent protein (such as FlCRhR) has been introduced for a certain period of time; (B) a step of measuring the fluorescence intensity (intracellular cAMP concentration) in the cell contacted with the test substance and comparing the intensity with the intensity in the control cell not contacted with the test substance; (C) A step of selecting a substance that can activate CaSR based on the comparison result of (b).
  • a cAMP-sensitive fluorescent protein such as FlCRhR
  • test substance and CaSR agonist may be contacted with a cell expressing CaSR into which a cAMP-sensitive fluorescent protein (eg, FlCRhR) has been introduced.
  • a cAMP-sensitive fluorescent protein eg, FlCRhR
  • the fluorescence intensity (intracellular cAMP concentration) when a CaSR agonist is brought into contact with a cell in the presence of the test substance and the test substance You may compare with the fluorescence intensity (intracellular cAMP density
  • the comparison of the fluorescence intensity is performed based on, for example, the presence or absence of a significant difference.
  • the test substance can be determined as a CaSR agonist.
  • a substance with an increased increase in fluorescence intensity may be selected as the CaSR modulator.
  • the CaSR activator (CaSR agonist or modulator) obtained as described above has an immunostimulatory action.
  • the immunostimulatory effect can be confirmed, for example, by the method described in the Examples, using an cytokine such as IL-6 or IFN- ⁇ having an IgA or IgG production promoting effect or antibody production regulating effect as an index. .
  • CaSR agonists include ⁇ -Glu-X-Gly (X represents an amino acid or amino acid derivative excluding Cys), ⁇ -Glu-Val-Y (Y represents an amino acid or amino acid derivative), ⁇ - Glu-Ala, ⁇ -Glu-Gly, ⁇ -Glu-Met, ⁇ -Glu-Thr, ⁇ -Glu-Val, ⁇ -Glu-Orn, Asp-Gly, Cys-Gly, Cys-Met, Glu-Cys, Gly-Cys, Leu-Asp, ⁇ -Glu-Met (O), ⁇ -Glu- ⁇ -Glu-Val, ⁇ -Glu-Val-NH 2 , ⁇ -Glu-Val-ol, ⁇ -Glu-Ser, ⁇ -Glu-Tau, ⁇ -Glu-Cys (S-Me) (O), ⁇ -Glu-Leu, ⁇ -Glu-Ile, ⁇ -Glu-t-Leu, ⁇ -Glu-Cys (S-Me) Etc.
  • X
  • Amino acids such as tide, phenylalanine and tryptophan, divalent or higher cations such as calcium and gadolinium, proteins such as protamine, basic peptides such as polylysine, polyamines such as spermine, spermidine and putrescine, cinacalcet and cinacalcet Examples include various low molecular weight compounds such as related compounds.
  • amino acids constituting the peptide are all L-isomers unless otherwise specified.
  • amino acids are Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Asn, Gln, Pro, Hyp, neutral amino acids, Asp, Glu and other acidic amino acids, Lys, Arg, It also contains basic amino acids such as His, aromatic amino acids such as Phe, Tyr and Trp, homoserine, citrulline, ornithine, ⁇ -aminobutyric acid, norvaline, norleucine, taurine and the like.
  • an amino group residue means the following amino acids.
  • amino acid derivatives are various derivatives of the above amino acids.
  • amino acids side chains such as special amino acids, unnatural amino acids, amino alcohols, terminal carbonyl groups, amino groups, and cysteine thiol groups are substituted with various substituents. Substituted ones are mentioned.
  • substituents include an alkyl group, an acyl group, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a nitro group, a sulfonyl group, and various protective groups.
  • Arg (NO 2 ) N- ⁇ -nitroarginine
  • Cys (SNO) S-nitrocysteine
  • Cys (S-Me) S-methylcysteine
  • Cys (S-allyl) S-allylcysteine
  • Val-NH 2 Valinamide
  • Val-ol Valinol (2-amino- 3-methyl-1-butanol) and the like.
  • (O) in the ⁇ -Glu-Met (O) and ⁇ -Glu-Cys (S-Me) (O) means a sulfoxide structure.
  • ( ⁇ : gamma) of ⁇ -Glu means that another amino acid is bonded via a carboxy group at the ⁇ -position of glutamic acid.
  • ⁇ X '' in the peptide is preferably Cys (SNO), Cys (S-allyl), Gly, Cys (S-Me), Abu or Ser, and ⁇ Y '' is Gly, Val, Glu, Lys, Phe, Ser, Pro, Arg, Asp, Met, Thr, His, Orn, Asn, Cys or Gln are preferred, but not limited thereto.
  • the peptide can be obtained by appropriately using a known method such as (1) a method of chemically synthesizing, or (2) a method of synthesizing by an enzymatic reaction. Since the peptide used in the present invention has a relatively short number of amino acid residues of 2 to 3 residues, a chemical synthesis method is simple. When chemically synthesizing, the oligopeptide can be synthesized or semi-synthesized using a peptide synthesizer. Examples of the chemical synthesis method include a peptide solid phase synthesis method.
  • the peptide thus synthesized can be purified by conventional means such as ion exchange chromatography, reverse phase high performance liquid chromatography, affinity chromatography and the like. Such peptide solid-phase synthesis methods and subsequent peptide purification are well known in the art.
  • the peptide used in the present invention can also be produced by an enzymatic reaction.
  • the method described in International Publication Pamphlet WO2004 / 011653 can be used. That is, an amino acid or dipeptide in which the carboxyl terminus of one amino acid or dipeptide is esterified or amidated, and an amino acid in which the amino group is free (for example, an amino acid in which the carboxyl group is protected) are combined in the presence of a peptide-forming enzyme.
  • the peptide-forming enzyme include a culture of a microorganism capable of producing a peptide, a microbial cell separated from the culture, a treated product of the microorganism, or a peptide-producing enzyme derived from the microorganism. It is done.
  • the peptides used in the present invention may be present in plants such as vegetables and fruits, microorganisms such as yeast, yeast extracts, and the like. If it exists in nature, it may be extracted from these and used.
  • Examples of low molecular weight compounds include cinacalcet ((R) -N- (3- (3- (trifluoromethyl) phenyl) propyl) -1- (1-naphthyl) ethylamine) and related compounds.
  • cinacalcet a compound represented by the following chemical formula (1) ((R) -N-[(4-ethoxy-3-methylphenyl) methyl] -1- (1-naphthyl) ethylamine)) or
  • a compound represented by the chemical formula (2) ((R) -N- (3-phenylprop-2-enyl) -1- (3-methoxyphenyl) ethylamine).
  • These compounds can be synthesized by a known method as described in, for example, US Pat. No. 6,121,244. Commercial products can also be used.
  • CaSR activators include U.S. Pat.No. 6111244, International Publication WO06 / 123725, International Publication WO05 / 115975, U.S. Pat.No. 6313146, U.S. Pat.No. 6213146, U.S. Pat. 5763569, U.S. Patent No. 5858684, U.S. Patent No. 5962314, U.S. Patent No. 6001884, U.S. Patent No. 6011068, U.S. Patent No. 6031003, International Publication No.WO95 / 11221, International Publication No.WO1996 / 012697, International Publication No. Examples thereof include compounds described in Publication No. WO2002 / 059102 or JP-A-1999-130737.
  • ⁇ -Glu-Val and cinacalcet are particularly preferred.
  • a part or all of the CaSR activator can be used not only in a free form but also in a salt form.
  • the CaSR activator is a concept including both a free form and a salt thereof.
  • the salt form include acid addition salts and salts with bases, and it is preferable to select a salt that is acceptable as a pharmaceutical or food.
  • salts that are acceptable as pharmaceuticals or foods and drinks include inorganic salts such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, and phosphate, acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid or Examples thereof include organic salts such as monomethyl sulfate.
  • the immunostimulant of the present invention contains a CaSR activator as an active ingredient.
  • Examples of the form of the immunostimulant of the present invention include pharmaceuticals, quasi drugs, food and drinks, and the like.
  • Examples of the immune system activated by the immunostimulant of the present invention include intestinal tract, oral cavity, nose, respiratory mucosal tissue, spleen and the like. By activating these immune systems, immunity is improved. Therefore, the immunostimulant of the present invention is effective for the treatment or prevention of diseases in which immunity is effective for prevention or treatment, such as various infectious diseases, diarrhea, polyps, tumors, enteritis, or allergies.
  • Infectious diseases include viral infections and bacterial infections.
  • the viral infection is not particularly limited, and for example, gastrointestinal infectious virus infection (for example, enterovirus, cytomegalovirus), respiratory infection virus infection (for example, influenza virus, rhinovirus, coronavirus, parainfluenza virus) Infectious diseases caused by respiratory infectious viruses such as RS virus, adenovirus, and sputum reovirus), herpes zoster, herpes zoster, diarrhea caused by rotavirus, viral hepatitis, AIDS, etc.
  • gastrointestinal infectious virus infection for example, enterovirus, cytomegalovirus
  • respiratory infection virus infection for example, influenza virus, rhinovirus, coronavirus, parainfluenza virus
  • Infectious diseases caused by respiratory infectious viruses such as RS virus, adenovirus, and sputum reovirus
  • herpes zoster herpes zoster
  • diarrhea caused by rotavirus viral hepatitis, AIDS, etc.
  • the bacterial infection is not particularly limited, and examples thereof include infections caused by Bacillus cereus, Vibrio parahaemolyticus, enterohemorrhagic Escherichia coli, Staphylococcus aureus, MRSA, Salmonella, Botulinum, Candida and the like.
  • immunostimulation means activating the immune system uniquely possessed by a living body, and specifically, for example, intestinal mucosal tissue such as the small intestine, oral cavity, nose, respiratory mucosal tissue, spleen, etc. It promotes secretion of IgA and / or IgG in the immune organ or immune tissue.
  • the CaSR activator has an action of promoting the secretion of IgA or IgG.
  • Secretory IgA specifically binds to microorganisms such as invading bacteria and viruses, and prevents these microorganisms from adhering to epithelial cells.
  • secretory IgA also has a neutralizing activity against toxins produced by bacteria such as Vibrio cholerae, and binds to allergens contained in food to prevent absorption of dietary antigens into the body. It is known (Hisako Yasui, intestinal immunity-modulating action of bifidobacteria, http://www.healthist.jp/special/150_03/03_03.html).
  • secretory IgA is known to be involved in the induction of “oral immune tolerance”, an immunosuppressive mechanism for proteins absorbed from the intestinal tract (Toshishi Yamura, as a contact point between food and the immune system) Intestinal tract immune system: its unique cell responsiveness, http://jsbba.bt.au-tokyo.ac.jp/03reikai3/hachimura.pdf), allergy can be suppressed by inducing oral tolerance.
  • stimulating immunity for example, promoting the secretion of IgA in the intestinal tract, is effective for the treatment or prevention of the disease.
  • the application method of the immunostimulant of the present invention is not particularly limited, and invasive administration, suppository administration or transdermal administration using oral administration, injection or the like can be employed.
  • the active ingredient can be mixed with a solid or liquid non-toxic pharmaceutical carrier suitable for administration methods such as oral and injection, and administered in the form of a conventional pharmaceutical preparation.
  • a solid or liquid non-toxic pharmaceutical carrier suitable for administration methods such as oral and injection
  • examples of such preparations include forms of solid preparations such as tablets, granules, powders and capsules, forms of liquid preparations such as solutions, suspensions and emulsions, and forms such as lyophilization agents. These preparations can be prepared by conventional means on the preparation.
  • non-toxic pharmaceutical carrier examples include glucose, lactose, sucrose, starch, mannitol, dextrin, fatty acid glyceride, polyethylene glycol, hydroxyethyl starch, ethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, gelatin, albumin, amino acid, Water, physiological saline, etc. are mentioned. Further, if necessary, conventional additives such as a stabilizer, a wetting agent, an emulsifier, a binder, and an isotonic agent can be appropriately added.
  • the immunostimulant of the present invention is one or more kinds of other drugs effective for the treatment of the target disease, such as a substance having an immunostimulatory action or an infectious disease treatment or prevention action. It may be included. Examples of such a drug include cystine or a derivative thereof, theanine, lactic acid bacteria, and the like.
  • the administration or intake of the immunostimulant of the present invention may be an amount effective for treatment or prevention, and is appropriately adjusted according to the patient's age, sex, weight, symptom, etc.
  • the amount of the CaSR activator is preferably 0.0000001 to 10 g per kg body weight in a single administration, and more preferably 0.000001 to 1 g per kg body weight.
  • the frequency of administration is not particularly limited, and can be administered once to several times per day.
  • the content of the CaSR activator in the immunostimulant of the present invention is not particularly limited as long as it is suitable for the above dose, and is preferably 0.000001% by mass to 99.9999% by mass, more preferably 0.00001% by mass based on the dry weight. % To 99.999% by mass, particularly preferably 0.0001% to 99.99% by mass.
  • the food and drink of the present invention contains a CaSR activator.
  • the type of the food or drink of the present invention is not particularly limited, for example, seasoning, fermented food, alcoholic beverage, soup, sauce, mayonnaise, dressing, carrero, juice, nutritional beverage, rice porridge, bread, confectionery, retort food, frozen Examples include foods, supplements, and beauty foods.
  • the food and drink of the present invention can be produced by the same method using the same raw materials as those of ordinary food and drink except that it contains a CaSR activator.
  • Such raw materials are not particularly limited. For example, in alcoholic beverages, rice, barley, corn starch, etc., in bread, flour, sugar, salt, butter, yeast for fermentation, etc., in fermented foods, soybean, wheat, etc. are mentioned. It is done.
  • the food and drink of the present invention preferably contains a CaSR activator preferably at least 0.000000001% by mass, more preferably at least 0.000001% by mass, particularly preferably at least 1% by mass.
  • the food / beverage product of the present invention has an immunostimulatory effect, and for example, may indicate that it has the same effect on containers and packaging, or has a therapeutic effect and a preventive effect on the disease.
  • Cinacalcet was synthesized by the method described in Production Example 1 below.
  • Step 1 Synthesis of 3- (3-trifluoromethylphenyl) -propionic acid methyl ester A mixture of 2.20 g of 3- (trifluoromethyl) cinnamic acid, 166 mg of palladium / carbon (10%, wet), and 40 ml of ethanol Stir overnight under 1 atmosphere of hydrogen. Palladium / carbon was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 20 ml of methanol and 4 drops of concentrated sulfuric acid were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours, and then allowed to cool.
  • Step 2 Synthesis of 3- (3-trifluoromethylphenyl) propanal 2.40 g of 3- (3-trifluoromethylphenyl) -propionic acid methyl ester synthesized in Step 1 was dissolved in 20 ml of dry dichloromethane and an argon atmosphere Then, 13 ml of a hexane solution (0.91M) of diisopropylaluminum hydride was added dropwise at ⁇ 78 ° C. over 5 minutes and stirred at the same temperature for 40 minutes. 50 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution was added dropwise and stirred to warm to room temperature, followed by liquid separation by adding 20 ml of water and 5 ml of concentrated hydrochloric acid. The aqueous layer was extracted with dichloromethane, combined with the separated organic layer, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 2.12 g of oily title compound.
  • Step 3 Synthesis of (R) -N- (3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl) -1- (1-naphthyl) ethylamine hydrochloride (cinacalcet hydrochloride) Add 0.750 ml of glacial acetic acid to a mixture of 2.12 g of (3-trifluoromethylphenyl) propanal, 2.0 ml of (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine, 3.42 g of sodium triacetoxyborohydride and 150 ml of dry dichloromethane. And stirred at room temperature for 5 hours.
  • Cinacalcet or ⁇ -glutamylvaline dissolved in sterile phosphate buffer
  • phosphate buffer as a target is added to cells adjusted to 1 ⁇ 10 6 cells per 48-well culture plate, and 5 ⁇ g LPS (Lipopolysaccharide, obtained from Sigma). Thereafter, the cells were cultured for 5 days in a 37 ° C. CO 2 incubator, and the amount of IgA antibody in the supernatant was analyzed.
  • cells adjusted to 1 ⁇ 10 6 cells per 48-well culture plate were stimulated with 0.5 ⁇ g of ConA (Concanavalin A) in the presence or absence of cinacalcet or ⁇ -glutamylvaline. Thereafter, the cells were cultured in a CO 2 incubator at 37 ° C. for 5 days, and the amount of IgG antibody in the supernatant was analyzed.
  • ConA Concanavalin A
  • the amount of IgA and IgG was measured by ELISA.
  • the method for measuring IgG is shown below. Add 100 ⁇ l of rat anti-mouse IgG antibody (Calbiochem, 1 ⁇ g / ml 50 mM sodium carbonate buffer, pH 8.5) to a 96-well ELISA plate and incubate overnight at 4 ° C. with anti-mouse IgG antibody. Coated. The plate was washed 3 times with PBST (phosphate buffered saline, 0.05% Tween 20) and then subjected to blocking treatment at 37 ° C. for 1 hr with 200 ⁇ l of PBS solution containing 2% BSA.
  • PBST phosphate buffered saline, 0.05% Tween 20
  • the plate was washed 3 times with PBST, and 100 ⁇ l of culture supernatant (9-fold diluted with PBST containing 1% BSA) was added and reacted at 37 ° C. for 2 hours. The plate was again washed 4 times with PBST. 100 ⁇ l of alkaline phosphatase-conjugated anti-mouse IgG (rabbit) (BD Biosciences) solution diluted 2000 times with PBST containing 1% BSA was added and reacted at 37 ° C. for 1 hour. The plate was washed 6 times and then developed with p-nitrophenyl phosphate. The reaction was stopped with 100 ⁇ l / well of 3M NaOH, and the absorbance at 405 nm was measured.
  • the IgA measurement was also in accordance with the IgG method, but the rat anti-mouse IgA antibody (BD Biosciences) as the solid-phased antibody, the biotinylated anti-mouse IgA antibody (rat) (BD Biosciences) as the labeled antibody, and the chromogenic substrate 3 , 3 ′, 5,5′-tetramethylbenzidine solution (TMB substrate-developing solution, Sigma) was used to stop color development using 1M sulfuric acid, and the absorbance was measured at 450 nm.
  • TMB substrate-developing solution Sigma
  • the immunostimulant of the present invention can activate immunity safely and effectively. Moreover, the food / beverage products of this invention have an immunostimulatory effect.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

　免疫を有効に賦活することができる免疫賦活剤を提供する。γ-Glu-X-Gly（XはCysを除くアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ-Glu-Val-Y（Yはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu、γ-Glu-Cys(S-Me)、２価又はそれ以上のカチオン、プロタミン、ポリリジン、スペルミン、スペルミジン、プトレシン、シナカルセット、シナカルセット類縁化合物、及びそれらの塩等のカルシウム受容体活性化剤を、免疫賦活剤の有効成分とする。

Description

免疫賦活剤
　本発明は、免疫賦活剤に関し、医薬及び食品分野等において利用できる。
　グルタチオン、シナカルセット及びγ－グルタミルバリン、並びにその誘導体又は類似体等の化合物は、カルシウムセンシング受容体（Calcium Sensing Receptor:CaSR）を活性化する作用を有し、これらのCaSRアゴニストは内科系疾患治療剤として利用できることが示唆されている（特許文献１）。
　また、グルタチオンを含むインフルエンザウイルスの感染・予防組成物が知られている（特許文献２）。
　しかしながら、CaSRアゴニストが免疫を顕著に賦活し得ることは知られていない。
WO2007/055388号国際公開パンフレット WO98/30228号国際公開パンフレット
　本発明は、免疫を有効に賦活することができる免疫賦活剤、及びそれを含む飲食品を提供することを課題とする。
　本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、カルシウム受容体活性化剤であるシナカルセット及びγ－グルタミルバリン等の化合物が免疫賦活作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は以下のとおりである。
（１）カルシウム受容体活性化剤を含む免疫賦活剤。
（２）カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｘ－Ｇｌｙ（ＸはＣｙｓを除くアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｙ（Ｙはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ａｌａ、γ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ、γ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｏｒｎ、Ａｓｐ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｍｅｔ、Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、Ｇｌｙ－Ｃｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ＮＨ2、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ｏｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｔａｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ、γ－Ｇｌｕ－ｔ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、２価又はそれ以上のカチオン、プロタミン、ポリリジン、スペルミン、スペルミジン、プトレシン、シナカルセット、シナカルセット類縁化合物、及びそれらの塩からなる群から選択される、前記免疫賦活剤。
（３）前記ＸがＣｙｓ（ＳＮＯ）、Ｃｙｓ（Ｓ－ａｌｌｙｌ）、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、ＡｂｕまたはＳｅｒであり、前記ＹがＧｌｙ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、Ａｓｎ、ＣｙｓまたはＧｌｎである、前記免疫賦活剤。
（４）前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌまたはシナカルセットである、前記免疫賦活剤。
（５）感染症、下痢、ポリープ、腫瘍、腸炎、又はアレルギーの治療もしくは予防のための医薬として用いられる、前記免疫賦活剤。
（６）γＧｌｕ－Ｖａｌまたはシナカルセットを０．００００００００１質量％以上含む、免疫賦活のための飲食品。
（７）免疫賦活剤の製造のためのカルシウム受容体活性化剤の使用。
（８）カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｘ－Ｇｌｙ（ＸはＣｙｓを除くアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｙ（Ｙはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ａｌａ、γ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ、γ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｏｒｎ、Ａｓｐ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｍｅｔ、Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、Ｇｌｙ－Ｃｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ＮＨ2、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ｏｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｔａｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ、γ－Ｇｌｕ－ｔ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、２価又はそれ以上のカチオン、プロタミン、ポリリジン、スペルミン、スペルミジン、プトレシン、シナカルセット、シナカルセット類縁化合物、及びそれらの塩からなる群から選択される前記使用。
（９）前記ＸがＣｙｓ（ＳＮＯ）、Ｃｙｓ（Ｓ－ａｌｌｙｌ）、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、ＡｂｕまたはＳｅｒであり、前記ＹがＧｌｙ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、Ａｓｎ、ＣｙｓまたはＧｌｎである、前記使用。
（１０）前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌまたはシナカルセットである、前記使用。
（１１）感染症、下痢、ポリープ、腫瘍、腸炎、又はアレルギーの治療もしくは予防のための医薬の製造のための前記カルシウム受容体活性化剤の使用。
（１２）カルシウム受容体活性化剤を、免疫の賦活が必要な対象に投与することを含む、免疫賦活方法。
（１３）カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｘ－Ｇｌｙ（ＸはＣｙｓを除くアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｙ（Ｙはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ａｌａ、γ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ、γ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｏｒｎ、Ａｓｐ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｍｅｔ、Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、Ｇｌｙ－Ｃｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ＮＨ2、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ｏｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｔａｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ、γ－Ｇｌｕ－ｔ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、２価又はそれ以上のカチオン、プロタミン、ポリリジン、スペルミン、スペルミジン、プトレシン、シナカルセット、シナカルセット類縁化合物、及びそれらの塩からなる群から選択される、前記免疫賦活方法。
（１４）前記ＸがＣｙｓ（ＳＮＯ）、Ｃｙｓ（Ｓ－ａｌｌｙｌ）、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、ＡｂｕまたはＳｅｒであり、前記ＹがＧｌｙ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、Ａｓｎ、ＣｙｓまたはＧｌｎである、前記免疫賦活方法。
（１５）前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌまたはシナカルセットである、前記免疫賦活方法。
（１６）前記カルシウム受容体活性化剤を、感染症、下痢、ポリープ、腫瘍、腸炎、又はアレルギーを有する患者に投与することを含む、感染症、下痢、ポリープ、腫瘍、腸炎、又はアレルギーの治療もしくは予防の方法。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明の免疫賦活剤は、カルシウム受容体活性化剤を有効成分として含む。
　カルシウム受容体活性化剤は、カルシウム受容体活性化作用を有するペプチド又は低分子化合物であることが好ましい。
＜１＞カルシウム受容体活性化剤
　本明細書中において「カルシウム受容体」とは、カルシウムセンシング受容体、又はCalcium Sensing Receptor（CaSR）と呼ばれる、７回膜貫通型受容体のクラスＣに属するものを指す。本明細書中において「カルシウム受容体活性化剤」（以下、「CaSR活性化剤」と記載することがある）には、上記CaSRに結合し、CaSRを活性化し、CaSRを発現している細胞の機能を調節する物質（以下、「CaSR作動薬」ともいう）、及び、CaSR活性を拡張する働きをする物質（以下、「CaSRモジュレータ」ともいう）を含む。また、本明細書中において「CaSRの活性化」とは、カルシウム受容体にリガンドが結合し、グアニンヌクレオチド結合タンパク質を活性化して、シグナルを伝達することを意味する。また、カルシウム受容体がこのシグナルを伝達することを「CaSR活性」という。
　CaSR活性化剤は、例えば以下に示すスクリーニング法により取得することかできるが、これらの方法に限定されるものではない。尚、CaSR活性化剤及びそのスクリーニング方法は、WO2007/055388号国際公開パンフレットにも詳述されている。
　CaSR作動薬及びモジュレータは、CaSRを発現する細胞を用いて、被検物質によるCaSRの活性化の有無を調べることにより、スクリーニングすることができる。
　CaSRの活性化の有無は、これに結合する物質（リガンド）、CaSRの活性を調節するシグナルとの反応を阻害する物質、CaSRにリガンドが結合することにより発生するシグナルを伝達する物質（セカンドメッセンジャー等）等の量を測定することで調べることができる。例えば、CaSRにCa2+等のリガンドが結合することによって発生するセカンドメッセンジャーを検出することによって、CaSRの活性化を検出することができる。また、既知のリガンドを標識したものを用い、標識リガンドとCaSRとの結合を測定することによっても、CaSRの活性化を検出することができる。
　CaSRは、リガンドが結合することによりＧＴＰ結合蛋白質（Ｇ蛋白質ともいう。Ｇｉ、Ｇｑ等）に作用し、ｃＡＭＰ等のセカンドメッセンジャーを介して細胞の諸機能を制御している。このうち、Ｇｑの活性化によっては、細胞内カルシウム濃度が上昇する。また、シグナル伝達における細胞内カルシウム濃度上昇の下流には、カルモジュリンやプロテインキナーゼＣやアデニレートサイクレース等の細胞内酵素の活性化や細胞質・膜蛋白のリン酸化による急性期の機能調節がある。したがって、被検物質を、CaSRを発現する細胞に接触させ、細胞内カルシウム濃度、ｃＡＭＰの細胞内蓄積量の測定値等を指標にしてＧ蛋白質の活性化をみることによって、被検物質によるCaSRの活性化の有無を検出することができる。
　スクリーニングに用いられるCaSRを発現する細胞は、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、イヌ、サル、ヒト等の哺乳動物、ニワトリ等の鳥類などの動物に由来する細胞であり得る。また、CaSRは、その由来は特に制限されず、上記動物のCaSRが挙げられる。具体的には、GenBank Accession No NM_000388で登録されているヒトCaSR遺伝子によってコードされるヒトCaSRが好ましく例示できる。尚、CaSRは、上記配列の遺伝子によってコードされるタンパク質に制限されず、CaSR機能を有するタンパク質をコードする限りにおいて、上記配列と６０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、特に好ましくは９８％以上の相同性を有する遺伝子によってコードされるタンパク質であってもよい。GPRC6A受容体や5.24受容体もまたCaSRのサブタイプとして知られており、以下の方法において利用可能である。
　スクリーニングにおける被検物質は、いかなる公知化合物及び新規化合物であってもよく、例えば、核酸、糖質、脂質、タンパク質、ペプチド、有機低分子化合物、コンビナトリアルケミストリー技術を用いて作製された化合物ライブラリー、固相合成やファージディスプレイ法により作製されたランダムペプチドライブラリー、あるいは微生物、動植物、海洋生物等由来の天然成分等が挙げられる。
　スクリーニングの第１の方法（以下、「方法Ａ」ともいう。）は、例えば、以下の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む：
（ａ）被検物質とCaSRを発現する細胞とを接触させる工程、
（ｂ）被検物質に接触させた細胞におけるＧ蛋白質の活性化を測定し、該活性化を被検物質に接触させない対照細胞における活性化と比較する工程、
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、CaSRを活性化し得る物質を選択する工程。
　上記スクリーニング方法の工程（ａ）では、CaSRを発現する細胞が被検物質と接触条件下におかれる。該細胞に対する被検物質の接触は、培養培地中で行われ得る。培養培地は、用いられる細胞の種類などに応じて適宜選択される。
　工程（ｂ）では、まず被検物質の存在下、CaSRを発現する細胞におけるＧ蛋白質の活性化が評価される。次いで該活性化を、被検物質の非存在下での活性化と比較する。ここで、Ｇ蛋白質の活性化を測定する指標としては、細胞内カルシウム濃度、細胞内ｃＡＭＰ量などが挙げられる。
　工程（ｃ）において、活性化の比較は、例えば、有意差の有無に基づいて行われる。評価の結果、被検物質の非存在下に対して被検物質の存在下で、活性化の上昇・拡張が確認できれば、その被検物質はCaSR作動薬と判定され得る。
　また、CaSRモジュレータをスクリーニングする場合は、上記工程（ａ）で、被検物質およびCaSR作動薬を、CaSRを発現する細胞と接触させ、（ｂ）において、被検物質の存在下でCaSR作動薬を細胞へ接触させた場合におけるＧ蛋白質の活性化と、被検物質の非存在下でCaSR作動薬を細胞へ接触させた場合におけるＧ蛋白質の活性化とを比較し、（ｃ）において、Ｇ蛋白質の活性化を拡張した物質を、CaSRモジュレータとして選択してもよい。
　CaSR作動薬又はモジュレータのスクリーニングの第２の方法は、例えば、以下の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む：
（ａ）CaSRを発現する細胞に、被検物質及びCaSRに作用するリガンドを接触させる工程、
（ｂ）当該細胞の細胞膜に結合したリガンドの量を測定し、該リガンドの量を被検物質に接触させない対照細胞におけるリガンドの量と比較する工程、
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、CaSRを活性化し得る物質を選択する工程。
　上記スクリーニング方法の工程（ａ）では、CaSRを発現する細胞が被検物質及びCaSRに作用するリガンドと接触条件下におかれる。該細胞に対する被検物質及びCaSRに作用するリガンドの接触は、培養培地中で行われ得る。培養培地は、用いられる細胞の種類などに応じて適宜選択される。
　工程（ｂ）では、まず被検物質の存在下、CaSRを発現する細胞の細胞膜に結合したリガンドの量が評価される。次いでリガンドの量を、被検物質の非存在下でのリガンドの量と比較する。結合したリガンドの量は、例えば、放射標識リガンド等を用いることで、測定することができる。
　工程（ｃ）において、リガンドの量の比較は、例えば、有意差の有無に基づいて行われる。評価の結果、被検物質の非存在下に対して被検物質の存在下で、リガンド結合量の減少が確認できれば、その被検物質はCaSR作動薬又はCaSRモジュレータと判定され得る。
　さらに、リガンド結合量の減少が確認できた物質について、前述のスクリーニング方法Ａにより、CaSR作動薬であることを確認することができる。
　CaSRに作用するリガンドとしては、特に限定されないが、例えばCa2+やシナカルセット等が挙げられる。
　以下に、CaSRを発現する細胞（CaSRを機能可能な状態で保持する細胞）を用いた、免疫賦活物質を検出する具体的な方法（１）～（３）を例示する。
（１）以下の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む方法：
（ａ）被検物質とCaSRを発現する細胞とを一定期間接触させる工程、
（ｂ）被検物質に接触させた細胞におけるｃＡＭＰ量を計測し、該ｃＡＭＰ量を被検物質に接触させない対照細胞におけるｃＡＭＰ量と比較する工程、
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、CaSRを活性化し得る物質を選択する工程。
　ｃＡＭＰ量は、市販のアッセイキットを用いて測定することができる。
　上記スクリーニング方法の工程（ａ）において、CaSRモジュレータをスクリーニングする場合は、被検物質およびCaSR作動薬を、CaSRを発現する細胞と接触させてもよい。
　上記スクリーニング方法の工程（ｂ）において、CaSRモジュレータをスクリーニングする場合は、被検物質の存在下でCaSR作動薬を細胞へ接触させた場合におけるｃＡＭＰ量と、被検物質の非存在下でCaSR作動薬を細胞へ接触させた場合におけるｃＡＭＰ量とを比較してもよい。
　上記スクリーニング方法の工程（ｃ）において、ｃＡＭＰ量の比較は、例えば、有意差の有無に基づいて行われる。ｃＡＭＰ量の評価の結果、ｃＡＭＰ量の増加が確認できれば、その被検物質はCaSRを活性化し得る物質と判定され得る。CaSRモジュレータをスクリーニングする場合は、ｃＡＭＰ量の増加を拡張した物質を、CaSRモジュレータとして選択してもよい。
（２）以下の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む方法：
（ａ）CaSRを発現する細胞に、被検物質及びCaSRに作用する既知のリガンド（例えばCa2+、シナカルセット等）を一定期間接触させる工程、
（ｂ）当該細胞の細胞膜に結合したリガンドの量を測定し、該リガンドの量を被検物質に接触させない対照細胞におけるリガンドの量と比較する工程、
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、CaSRを活性化し得る物質を選択する工程。
　既知リガンドの量は、それらの物質の一部を放射活性ラベルし、細胞膜に結合する放射活性の量により、測定することができる。
　上記スクリーニング方法の工程（ｃ）において、リガンドの量の比較は、例えば、有意差の有無に基づいて行われる。リガンドの量の評価の結果、リガンド結合量の減少が確認できれば、その被検物質はCaSR作動薬又はモジュレータと判定され得る。
（３）以下の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む方法：
（ａ）被検物質とｃＡＭＰ感受性蛍光蛋白質（例えばＦｌＣＲｈＲ等）を導入したCaSRを発現する細胞とを一定期間接触させる工程、
（ｂ）被検物質に接触させた細胞における蛍光強度（細胞内ｃＡＭＰ濃度）を測定し、該強度を被検物質に接触させない対照細胞における強度と比較する工程、
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、CaSRを活性化し得る物質を選択する工程。
　上記スクリーニング方法の工程（ａ）において、CaSRモジュレータをスクリーニングする場合は、被検物質およびCaSR作動薬を、ｃＡＭＰ感受性蛍光蛋白質（例えばＦｌＣＲｈＲ等）を導入したCaSRを発現する細胞と接触させてもよい。
　上記スクリーニング方法の工程（ｂ）において、CaSRモジュレータをスクリーニングする場合は、被検物質の存在下でCaSR作動薬を細胞へ接触させた場合における蛍光強度（細胞内ｃＡＭＰ濃度）と、被検物質の非存在下でCaSR作動薬を細胞へ接触させた場合における蛍光強度（細胞内ｃＡＭＰ濃度）とを比較してもよい。
　上記スクリーニング方法の工程（ｃ）において、蛍光強度の比較は、例えば、有意差の有無に基づいて行われる。蛍光強度の評価の結果、蛍光強度の上昇が確認できれば、その被検物質はCaSR作動薬と判定され得る。CaSRモジュレータをスクリーニングする場合は、蛍光強度の上昇を拡張した物質を、CaSRモジュレータとして選択してもよい。
　上記のようにして得られるCaSR活性化剤（CaSR作動薬又はモジュレータ）について、免疫賦活作用を有することを確認することが好ましい。免疫賦活作用は、例えば、実施例に記載した、IgA又はIgGの産生促進作用、あるいは抗体産生調節作用を有するIL-6やIFN-γ等のサイトカインを指標とする方法により、確認することができる。
　CaSR作動薬として具体的には、γ－Ｇｌｕ－Ｘ－Ｇｌｙ（ＸはＣｙｓを除くアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｙ（Ｙはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ａｌａ、γ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ、γ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｏｒｎ、Ａｓｐ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｍｅｔ、Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、Ｇｌｙ－Ｃｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ＮＨ2、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ｏｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｔａｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ、γ－Ｇｌｕ－ｔ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）などの各種ペプチド、フェニルアラニンやトリプトファンなどのアミノ酸、カルシウム及びガドリニウムなどの２価又はそれ以上のカチオン、プロタミンなどのタンパク質、ポリリジンなどの塩基性ペプチド、スペルミン、スペルミジン、プトレシンなどのポリアミン、シナカルセット、シナカルセット類縁化合物などの各種低分子化合物などが挙げられる。
　尚、本明細書中においてペプチドを構成するアミノ酸は、特に断わらない限りいずれもＬ－体である。ここで、アミノ酸とは、Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Asn, Gln, Pro, Hypなどの中性アミノ酸、Asp, Gluなどの酸性アミノ酸、Lys, Arg, Hisなどの塩基性アミノ酸、Phe, Tyr, Trpなどの芳香族アミノ酸や、ホモセリン、シトルリン、オルニチン、α-アミノ酪酸、ノルバリン、ノルロイシン、タウリンなども含有する。
　本明細書においてアミノ基残基の略号は以下のアミノ酸を意味する。
（１）Ｇｌｙ：グリシン
（２）Ａｌａ：アラニン
（３）Ｖａｌ：バリン
（４）Ｌｅｕ：ロイシン
（５）Ｉｌｅ：イソロイシン
（６）Ｍｅｔ：メチオニン
（７）Ｐｈｅ：フェニルアラニン
（８）Ｔｙｒ：チロシン
（９）Ｔｒｐ：トリプトファン
（１０）Ｈｉｓ：ヒスチジン
（１１）Ｌｙｓ：リジン
（１２）Ａｒｇ：アルギニン
（１３）Ｓｅｒ：セリン
（１４）Ｔｈｒ：トレオニン
（１５）Ａｓｐ：アスパラギン酸
（１６）Ｇｌｕ：グルタミン酸
（１７）Ａｓｎ：アスパラギン
（１８）Ｇｌｎ：グルタミン
（１９）Ｃｙｓ：システイン
（２０）Ｐｒｏ：プロリン
（２１）Ｏｒｎ：オルニチン
（２２）Ｓａｒ：サルコシン
（２３）Ｃｉｔ：シトルリン
（２４）Ｎ－Ｖａｌ：ノルバリン
（２５）Ｎ－Ｌｅｕ：ノルロイシン
（２６）Ａｂｕ：α－アミノ酪酸
（２７）Ｔａｕ：タウリン
（２８）Ｈｙｐ：ヒドロキシプロリン
（２９）ｔ－Ｌｅｕ：ｔｅｒｔ－ロイシン
　また、アミノ酸誘導体とは、上記アミノ酸の各種誘導体であって、例えば、特殊アミノ酸や非天然アミノ酸、アミノアルコール、或いは末端カルボニル基やアミノ基、システインのチオール基などのアミノ酸側鎖が各種置換基により置換したものが挙げられる。置換基としては、アルキル基、アシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基、スルフォニル基や各種保護基などが挙げられ、例えば、Arg(NO2)：Ｎ－γ－ニトロアルギニン、Cys(SNO)：Ｓ－ニトロシステイン、Cys(S-Me)：Ｓ－メチルシステイン、Cys(S-allyl)：Ｓ－アリルシステイン、Val-NH2：バリンアミド、Val-ol：バリノール（２－アミノ－３－メチル－１－ブタノール）などが含まれる。
　尚、前記γ-Glu-Met(O)およびγ-Glu-Cys(S-Me)(O)中の(O)はスルフォキシド構造であることを意味する。γ-Gluの(γ:gamma)とは、グルタミン酸のγ位のカルボキシ基を介して他のアミノ酸が結合していることを意味する。
　前記ペブチド中の「X」は、Cys(SNO)、Cys(S-allyl)、Gly、Cys(S-Me)、AbuまたはSerであることが好ましく、「Y」は、Gly、Val、Glu、Lys、Phe、Ser、Pro、Arg、Asp、Met、Thr、His、Orn、Asn、CysまたはGlnであることが好ましいが、これらに限定されない。
　上記ペプチドは、市販品を用いることが可能である。また、ペプチドは、（１）化学的に合成する方法、又は（２）酵素的な反応により合成する方法等の公知手法を適宜用いることによって取得することができる。本発明において用いられるペプチドは、含まれるアミノ酸の残基数が２～３残基と比較的短いので、化学的に合成する方法が簡便である。化学的に合成する場合は、該オリゴペプチドをペプチド合成機を用いて合成あるいは半合成することにより行うことができる。化学的に合成する方法としては、例えばペプチド
固相合成法が挙げられる。そのようにして合成したペプチドは通常の手段、例えばイオン交換クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等によって精製することができる。このようなペプチド固相合成法、およびそれに続くペプチド精製はこの技術分野においてよく知られたものである。
　また、本発明において用いられるペプチドを、酵素的な反応により生産することも出来る。例えば、国際公開パンフレットWO2004/011653号に記載の方法を用いることが出来る。即ち、一方のアミノ酸又はジペプチドのカルボキシル末端をエステル化又はアミド化したアミノ酸又はジペプチドと、アミノ基がフリーの状態であるアミノ酸（例えばカルボキシル基が保護されたアミノ酸）とを、ペプチド生成酵素の存在下において反応せしめ、生成したジペプチド又はトリペプチドを精製することによっても生産することもできる。
ペプチド生成酵素としては、ペプチドを生成する能力を有する微生物の培養物、該培養物より分離した微生物菌体、又は、該微生物の菌体処理物、又は、該微生物に由来するペプチド生成酵素が挙げられる。
　尚、上述した様な酵素的な方法や化学的合成法以外にも本発明において用いられるペプチドが、野菜や果物等の植物、酵母等の微生物、酵母エキス等に存在する場合がある。天然に存在する場合には、これらから抽出して用いてもかまわない。
　また、ペプチドは、単離して用いる必要はなく、本発明のペプチドを多く含んでいる画分を用いてもかまわない。
　低分子化合物としてはシナカルセット（(R)-N-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)-1-(1-ナフチル)エチルアミン）及びその類縁化合物が挙げられる。シナカルセットの類縁化合物としては、下記化学式（１）で示される化合物（(R)-N-[(４－エトキシ－３－メチルフェニル)メチル]-1-(1-ナフチル)エチルアミン））または化学式（２）で示される化合物（(R)-N-(3-フェニルプロプ-2-エニル)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミン）等が挙げられる。これらの化合物は、例えば、米国特許第6211244号公報に記載されるような公知の方法により合成することができる。また、市販品を用いることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　その他、CaSR活性化剤としては、米国特許第6211244号、国際公開WO06/123725号、国際公開WO05/115975号、米国特許第6313146号、米国特許第6213146号、米国特許第5688938号、米国特許第5763569号、米国特許第5858684号、米国特許第5962314号、米国特許第6001884号、米国特許第6011068号、米国特許第6031003号明細書、国際公開WO95/11221号、国際公開WO1996/012697号、国際公開第WO2002/059102号、又は特開1999-130737号に記載される化合物が挙げられる。
　本発明においては、上記CaSR活性化剤のうち、γ-Glu-Val及びシナカルセットが特に好ましい。
　CaSR活性化剤は、その一部又は全部について、遊離体のみならず、塩の形態で使用することもできる。本明細書において、CaSR活性化剤とは、遊離体及びその塩の両方を含む概念である。塩の形態には、酸付加塩や塩基との塩等を挙げることができ、医薬品又は食品として許容される塩を選択することが好ましい。医薬品又は飲食品として許容される塩を形成するものとしては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸塩等の無機塩、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸又はモノメチル硫酸等の有機塩が挙げられる。
＜２＞免疫賦活剤
　本発明の免疫賦活剤は、有効成分としてCaSR活性化剤を含む。本発明の免疫賦活剤の形態としては、医薬、医薬部外品、飲食品等が挙げられる。
　本発明の免疫賦活剤により賦活される免疫系としては、腸管、口腔、鼻、呼吸器等の粘膜組織、脾臓等が挙げられる。これらの免疫系を賦活することにより免疫力が向上する。したがって、本発明の免疫賦活剤は、免疫を賦活することが予防又は治療に有効な疾患、例えば種々の感染症、下痢、ポリープ、腫瘍、腸炎、又はアレルギー等の治療もしくは予防に有効である。
　感染症としては、ウイルス感染症、及び細菌感染症が挙げられる。ウイルス感染症は特に限定されず、例えば、消化管感染性ウイルス感染症（例えば、エンテロウイルス、サイトメガロウイルス）、呼吸器感染性ウイルス感染症（例えば、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、コロナウイ ルス、パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、アデノウイルス、 レオウイルス等の呼吸器感染性ウイルスによる感染症）、ヘルペスウイルスを原因とする帯状癌疹、ロタウイルスを原因とする下痢、ウイルス性肝炎、ＡＩＤＳ等が挙げられるが、本発明においては、特に消化管感染性ウイルス感染症感染症に対して効果的である。
　また、細菌感染症は特に限定されず、例えば、セレウス菌、腸炎ビブリオ、腸管出血性大腸菌、黄色ブドウ球菌、ＭＲＳＡ、サルモネラ、ボツリヌス、カンジダ等による感染症が挙げられる。
　本発明において免疫賦活とは、生体が独自に有する免疫系を活性化することを意味し、具体的には例えば、小腸などの腸管粘膜組織、口腔、鼻、呼吸器等の粘膜組織、脾臓等の免疫器官又は免疫組織におけるIgA及び／又はIgGの分泌を促進することをいう。
　免疫低下は病気を招き、例えば腸管の免疫の常に関連した症状・疾患には感染症、アレルギー疾患、ポリープ、腫瘍、腸炎などがあることが知られている（腸管免疫講座、http://www.ioudou.co.jp/col/archives/2004/11/post_7.html）。
　また、後記実施例に示すように、CaSR活性化剤は、IgA又はIgGの分泌を促進する作用を有する。分泌型IgAは、例えば、侵入性の細菌やウイルスなどの微生物に特異的に結合し、これらの微生物が上皮細胞に接着するのを阻止する。さらに、分泌型IgAは、コレラ菌などの細菌が産生する毒素に対しても中和活性を有し、また、食物中に含まれるアレルゲンと結合して食餌性抗原の体内への吸収を阻止することが知られている（保井久子、ビフィズス菌の腸管免疫調節作用、http://www.healthist.jp/special/150_03/03_03.html）。
　さらに、分泌型IgAは、腸管から吸収されるタンパク質に対して免疫抑制機構である「経口免疫寛容」の誘導に関与することが知られており（八村敏志、食品と免疫系の接点としての腸管免疫系：その特有の細胞応答性、http://jsbba.bt.a.u-tokyo.ac.jp/03reikai3/hachimura.pdf）、経口免疫寛容を誘導することによってアレルギーを抑制し得る。
　以上のことから、免疫を賦活、例えば腸管におけるIgAの分泌を促進することは、前記疾患の治療又は予防に有効であると考えられる。
　本発明の免疫賦活剤の適用方法としては、特に制限されず、経口投与あるいは注射等を利用した浸襲的投与あるいは座薬投与あるいは経皮投与を採用することが出来る。有効成分を経口、注射などの投与方法に適した固体または液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することが出来る。このような製剤としては例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤の形態、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤の形態、凍結乾燥剤などの形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
　上記医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水などが挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
　本発明の免疫賦活剤は、CaSR活性化剤に加えて、免疫賦活作用、又は感染症の治療又は予防作用を有する物質等、対象疾患の治療に有効な他の薬剤を１種または２種以上含むものであってもよい。そのような薬剤としては、例えば、シスチン又はその誘導体及びテアニン、乳酸菌等が挙げられる。
　本発明の免疫賦活剤の投与又は摂取量は、治療や予防に有効な量であればよく、患者の年齢、性別、体重、症状などに応じて適宜調節されるが、例えば、経口投与の場合、CaSR活性化剤の量として、１回の投与において１ｋｇ体重あたり、0.0000001～10gが好ましく、１ｋｇ体重あたり、0.000001～1gがより好ましい。投与回数は特に制限されず、１日あたり１回～数回投与することができる。
　本発明の免疫賦活剤中のCaSR活性化剤の含有量は、上記投与量に適したものであれば特に制限されず、好ましくは乾燥重量当り0.000001質量％～99.9999質量％、より好ましくは0.00001質量％～99.999質量％、特に好ましくは0.0001質量％～99.99質量％である。
　本発明の飲食品は、CaSR活性化剤を含む。本発明の飲食品の種類は特に制限されず、例えば、調味料、発酵食品、アルコール飲料、スープ、ソース、マヨネーズ、ドレッシング、カレールー、ジュース、栄養飲料、おかゆ、パン、菓子類、レトルト食品、冷凍食品、サプリメント、及び美容食品等が挙げられる。
　本発明の飲食品は、CaSR活性化剤を含むこと以外は、通常の飲食品と同様の原料を用い、同様の方法によって製造することができる。このような原料としては、特に制限されないが、例えばアルコール飲料では、米、大麦、コーンスターチ等、パンでは小麦粉、砂糖、食塩、バター、発酵用酵母菌等が、発酵食品では大豆、小麦等が挙げられる。
　本発明の飲食品は、CaSR活性化剤を好ましくは0.000000001質量％以上、より好ましくは0.000001質量％以上、特に好ましくは１質量％以上含む。
　本発明の飲食品は、免疫賦活効果を有し、例えば、容器や包装に同効果を有すること、又は、前記疾患に対する治療効果や予防効果がある旨を表示してもよい。
　以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に制限されない。なお、シナカルセットは、下記製造例１に記載の方法で合成した。
〔製造例１〕(R)-N-(3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩酸塩（シナカルセット塩酸塩）の合成
（工程１）3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピオン酸メチルエステルの合成
　3-(トリフルオロメチル)桂皮酸2.20g、パラジウム/炭素（10%, wet）166mg、エタノール40mlの混合物を、1気圧水素雰囲気下で一晩撹拌した。パラジウム/炭素を濾別して、濾液を減圧濃縮した。メタノール20ml、濃硫酸4滴を加えて60℃で2時間撹拌後、放冷した。減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlを加え、ジクロロメタン20mlで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、油状の表題化合物2.40gを得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.66 (2H, t, J=7.5Hz), 3.02 (2H, t, J=7.5Hz), 3.68 (3H, s), 7.37-7.50 (4H, m)
（工程２）3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパナールの合成
　工程１で合成した3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピオン酸メチルエステル2.40gを乾燥ジクロロメタン20mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-78℃で水素化ジイソプロピルアルミニウムのヘキサン溶液（0.91M）13mlを5分かけて滴下し、同じ温度で40分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液50mlを滴下後撹拌して室温に昇温し、水20ml、濃塩酸5mlを加えて分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、分液した有機層とあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、油状の表題化合物2.12gを得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.83 (2H, t-t, J=7.5Hz, 1.2Hz), 3.02 (2H, t, J=7.5Hz), 7.36-7.52 (4H, m), 9.83 (1H, t, J=1.2Hz)
（工程３）(R)-N-(3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩酸塩（シナカルセット塩酸塩）の合成
　工程２で合成した3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパナール2.12g、(R)-1-(1-ナフチル)エチルアミン2.0ml、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム3.42g、乾燥ジクロロメタン150mlの混合物に氷酢酸0.750mlを加えて、室温で5時間撹拌した。水100mlを加えて3時間撹拌後、2M 水酸化ナトリウム水溶液100mlを加えて分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、分液した有機層とあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル４：１～１：１）で精製後濃縮して、油状の(R)-N-(3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル)-1-(1-ナフチル)エチルアミンを3.41g得た。これをジクロロメタン10mlに溶解し、4M 塩酸ジオキサン5ml、トルエン20mlを加えて、減圧濃縮乾固した。これをエタノール40ml、ヘプタン200mlより再結晶して、表題化合物1.71gを得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.69(3H, d, J=6.6Hz), 2.00 (2H, quintet, J=7.8Hz), 2.72 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.85 (1H, br), 2.90-3.05 (1H, br), 5.24-5.38 (1H, br), 7.44-7.67 (7H, m), 7.96-8.04 (3H, m), 8.23-8.28 (1H, pseud d), 9.20-9.40 (1H, br), 9.80-10.00 (1H, br)
MS (ESI, m/z)  358(MH+)
〔実施例１〕
　６～８週齢のBALBマウス（メス）を購入し、馴化のため、１週間飼育した。飼料は、市販固形飼料を用い、水は市水を使用した。シナカルセット及びγ－グルタミルバリンの抗体産生活性への影響を評価するため、マウス脾臓細胞を用いた培養システムを活用した。脾臓はBALB-cマウス(n=3)から採取した。採取した細胞は洗浄後、RPMI1640培地（10% FCS、50U/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン）に懸濁した。48ウエル培養プレート当り1×106個に調整した細胞に対し、シナカルセットもしくはγ－グルタミルバリン（滅菌リン酸緩衝液に溶解）、又は対象としてリン酸緩衝液を添加して、5μgのLPS（リポ多糖類。シグマから入手）で刺激した。その後、37℃のCO2インキュベーターにて5日間培養し、上清のIgA抗体量を分析した。
　同様に、48ウエル培養プレート当り1×106個に調整した細胞に対し、シナカルセットもしくはγ－グルタミルバリン存在下、あるいは非存在下で0.5μgのConA（コンカナバリンＡ）で刺激した。その後、37℃のCO2インキュベーターにて5日間培養し、上清のIgG抗体量を分析した。
　IgAとIgG量はELISA法にて測定した。IgGの測定法を以下に示す。100μlのラット抗マウスIgG抗体（Calbiochem社、1μg/ml 50mM炭酸ナトリウム緩衝液, pH8.5）液を96ウエルELISAプレートに添加し、4℃、一晩インキュベートして各ウエルを抗マウスIgG抗体でコーティングした。プレートはPBST（リン酸緩衝生理食塩水、0.05% Tween 20）にて3回洗浄した後、2% BSAを含むPBS液200μlで、37℃、1hrブロッキング処理した。
　プレートはPBSTで3回洗浄し、100μlの培養上清（1% BSAを含むPBSTで9倍希釈）を添加して37℃、2hr反応させた。プレートは再度、PBSTで4回洗浄した。1% BSAを含むPBSTで2000倍希釈した100μlのアルカリホスファターゼ結合抗マウスIgG(ウサギ)（BD Biosciences社）溶液を添加し、37℃で1時間反応させた。プレートは6回洗浄した後、p-ニトロフェニルホスフェートで発色させた。反応は100μl/wellの3M NaOHで停止させた後、405nmの吸光度を測定した。
　IgAの測定もIgGの方法に準じたが、固相化抗体としてラット抗マウスIgA抗体（BD Biosciences社）、標識抗体としてビオチン化抗マウスIgA抗体(ラット)（BD Biosciences社）、発色基質に3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン溶液（TMB substrate-developing solution、シグマ社）を用い、発色停止は１M 硫酸を用いて行い、吸光度は450nmで測定した。
　統計処理はスチューデントt検定により行い、危険率5%以下を有意差とした。
　結果を表１、表２に示した。LPS刺激により、シナカルセットやγ－グルタミルバリンによるIgA産生促進能が有意に確認できた。またConA刺激によりIgG産生促進効果も有意に確認できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　本発明の免疫賦活剤は、安全、かつ有効に免疫を賦活することができる。また、本発明の飲食品は、免疫賦活作用を有する。

Claims (6)

  1. 　カルシウム受容体活性化剤を含む免疫賦活剤。
  2. 　前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｘ－Ｇｌｙ（ＸはＣｙｓを除くアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｙ（Ｙはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ａｌａ、γ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ、γ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｏｒｎ、Ａｓｐ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｍｅｔ、Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、Ｇｌｙ－Ｃｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ＮＨ2、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ｏｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｔａｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ、γ－Ｇｌｕ－ｔ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、２価又はそれ以上のカチオン、プロタミン、ポリリジン、スペルミン、スペルミジン、プトレシン、シナカルセット、シナカルセット類縁化合物、及びそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の免疫賦活剤。
  3. 　前記ＸがＣｙｓ（ＳＮＯ）、Ｃｙｓ（Ｓ－ａｌｌｙｌ）、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、ＡｂｕまたはＳｅｒであり、前記ＹがＧｌｙ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、Ａｓｎ、ＣｙｓまたはＧｌｎである、請求項２に記載の免疫賦活剤。
  4. 　前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌまたはシナカルセットである、請求項２又は３に記載の免疫賦活剤。
  5. 　感染症、下痢、ポリープ、腫瘍、腸炎、又はアレルギーの治療もしくは予防のための医薬として用いられる、請求項１～４のいずれか一項に記載の免疫賦活剤。
  6. 　γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌまたはシナカルセットを０．００００００００１質量％以上含む、免疫賦活のための飲食品。
PCT/JP2009/057721 2008-04-17 2009-04-17 免疫賦活剤 Ceased WO2009128523A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010508257A JP5533648B2 (ja) 2008-04-17 2009-04-17 免疫賦活剤
EP09733522A EP2286836A4 (en) 2008-04-17 2009-04-17 IMMUNOSTIMULATING AGENT
US12/899,045 US8454978B2 (en) 2008-04-17 2010-10-06 Immunostimulating agent

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008108063 2008-04-17
JP2008-108063 2008-04-17

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/899,045 Continuation US8454978B2 (en) 2008-04-17 2010-10-06 Immunostimulating agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009128523A1 true WO2009128523A1 (ja) 2009-10-22

Family

ID=41199210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/057721 Ceased WO2009128523A1 (ja) 2008-04-17 2009-04-17 免疫賦活剤

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8454978B2 (ja)
EP (1) EP2286836A4 (ja)
JP (1) JP5533648B2 (ja)
WO (1) WO2009128523A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012007954A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Hetero Research Foundation Process for cinacalcet hydrochloride
US9253997B2 (en) 2010-03-04 2016-02-09 Ajinomoto Co., Inc. Alkylamine derivative

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8420144B2 (en) * 2005-11-09 2013-04-16 Ajinomoto Co., Inc. Kokumi-imparting agent, method of using, and compositions containing same
EP1945201B1 (en) * 2005-11-09 2011-09-28 Ajinomoto Co., Inc. Calcium receptor activator
WO2008044614A1 (en) 2006-09-28 2008-04-17 Ajinomoto Co., Inc. Method for producing 4-hydroxy-l-isoleucine
KR101491995B1 (ko) * 2007-05-08 2015-02-10 아지노모토 가부시키가이샤 저지방 식품
AU2010232296B2 (en) 2009-04-01 2014-06-19 Ajinomoto Co., Inc. Use of peptide for imparting body taste
RU2532834C2 (ru) 2009-12-28 2014-11-10 Адзиномото Ко., Инк. Агент для придания кокуми
CA2784310C (en) 2009-12-28 2015-10-13 Ajinomoto Co., Inc. Lanthionine derivatives
ES2384069B1 (es) * 2012-03-29 2013-07-04 Hospital Sant Joan De Déu Cinacalcet y tumores neuroblásticos
EP3395365A1 (en) * 2017-04-28 2018-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Immunostimulating agent
CN111840264B (zh) * 2020-08-14 2023-04-07 华中科技大学协和深圳医院 西塞卡那用于抑制革兰阳性细菌生物活性的用途

Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011221A1 (en) 1991-08-23 1995-04-27 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active arylalkyl amines
WO1996012697A2 (en) 1994-10-21 1996-05-02 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
US5688938A (en) 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
WO1998030228A1 (en) 1997-01-13 1998-07-16 Emory University Compounds and their combinations for the treatment of influenza infection
WO1998042363A1 (en) * 1997-03-21 1998-10-01 Shiseido Company, Ltd. Immunopotentiators
US5858684A (en) 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US5962314A (en) 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
JPH11292737A (ja) * 1998-02-16 1999-10-26 Shiseido Co Ltd 免疫賦活剤
US6001884A (en) 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6213146B1 (en) 1998-09-17 2001-04-10 Donaldson Company, Inc. Valve assembly for preventing liquid ingestion and methods
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
WO2002059102A2 (fr) 2001-01-26 2002-08-01 Aventis Pharma S.A. Derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et utilisation
WO2004011653A1 (ja) 2002-07-26 2004-02-05 Ajinomoto Co., Inc. 新規ペプチド生成酵素遺伝子
WO2005115975A1 (ja) 2004-05-28 2005-12-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. アリールアルキルアミン化合物及びその製法
WO2006123725A1 (ja) 2005-05-19 2006-11-23 Astellas Pharma Inc. ピロリジン誘導体またはその塩
WO2007055393A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Ajinomoto Co., Inc. Kokumi-imparting agent
WO2007055388A2 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Ajinomoto Co., Inc. Calcium receptor activator

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1307850B1 (it) 1999-03-15 2001-11-19 Italmed Di Galli Giovanna E Pa Composizione farmaceutica a base di fermenti lattici e carboidratinon assorbibili contenente un sale di calcio ed un sale di alluminio
US6340483B1 (en) * 2000-08-03 2002-01-22 Diepon, S.A. Antiviral composition derived from allium CEPA and therapeutic use thereof
AU2006285080B2 (en) * 2005-09-02 2012-05-03 Amgen Inc. Methods of modulating intestinal fluid balance
US8420144B2 (en) 2005-11-09 2013-04-16 Ajinomoto Co., Inc. Kokumi-imparting agent, method of using, and compositions containing same
RU2338784C2 (ru) 2006-03-24 2008-11-20 Закрытое акционерное общество "Научно-исследовательский институт Аджиномото-Генетика" (ЗАО АГРИ) Новая альдолаза, днк, кодирующая альдолазу, клетки, трансформированные днк, способ получения альдолазы и способ получения 4-гидрокси-l-изолейцина (варианты)
WO2008044614A1 (en) 2006-09-28 2008-04-17 Ajinomoto Co., Inc. Method for producing 4-hydroxy-l-isoleucine
KR101491995B1 (ko) 2007-05-08 2015-02-10 아지노모토 가부시키가이샤 저지방 식품
ES2499015T3 (es) 2007-05-08 2014-09-26 Ajinomoto Co., Inc. Agente profiláctico o terapéutico para la diarrea
MX2009012080A (es) 2007-05-08 2009-12-01 Ajinomoto Kk Edulcorante.

Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5688938A (en) 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
WO1995011221A1 (en) 1991-08-23 1995-04-27 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active arylalkyl amines
US6001884A (en) 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5858684A (en) 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5962314A (en) 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6211244B1 (en) 1994-10-21 2001-04-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
JPH11130737A (ja) 1994-10-21 1999-05-18 Nps Pharmaceut Inc カルシウム受容体活性化合物
WO1996012697A2 (en) 1994-10-21 1996-05-02 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
WO1998030228A1 (en) 1997-01-13 1998-07-16 Emory University Compounds and their combinations for the treatment of influenza infection
WO1998042363A1 (en) * 1997-03-21 1998-10-01 Shiseido Company, Ltd. Immunopotentiators
JPH11292737A (ja) * 1998-02-16 1999-10-26 Shiseido Co Ltd 免疫賦活剤
US6213146B1 (en) 1998-09-17 2001-04-10 Donaldson Company, Inc. Valve assembly for preventing liquid ingestion and methods
WO2002059102A2 (fr) 2001-01-26 2002-08-01 Aventis Pharma S.A. Derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et utilisation
WO2004011653A1 (ja) 2002-07-26 2004-02-05 Ajinomoto Co., Inc. 新規ペプチド生成酵素遺伝子
WO2005115975A1 (ja) 2004-05-28 2005-12-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. アリールアルキルアミン化合物及びその製法
WO2006123725A1 (ja) 2005-05-19 2006-11-23 Astellas Pharma Inc. ピロリジン誘導体またはその塩
WO2007055393A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Ajinomoto Co., Inc. Kokumi-imparting agent
WO2007055388A2 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Ajinomoto Co., Inc. Calcium receptor activator

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KEIKO AWAE ET AL.: "Kangengata Glutathione(GSH) no Chokan Men'eki ni Taisuru Eikyo", THE JAPANESE SOCIETY OF NUTRITION AND FOOD SCIENCE TAIKAI KOEN YOSHISHU, vol. 58TH, 1 April 2004 (2004-04-01), pages 116, 2E - 10P *
See also references of EP2286836A4 *
TADAYASU FURUKAWA: "Tokushu/Roka to Saibo Fukatsu Saibo Fukatsu Busshitsu 'Glutathione' no Hataraki to sono Oyo", FRAGRANCE JOURNAL, vol. 15, no. 82, 1987, pages 63 - 66, XP008147854 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9253997B2 (en) 2010-03-04 2016-02-09 Ajinomoto Co., Inc. Alkylamine derivative
US9561216B2 (en) 2010-03-04 2017-02-07 Ea Pharma Co., Ltd. Alkylamine derivative
USRE49569E1 (en) 2010-03-04 2023-07-04 Ea Pharma Co., Ltd. Alkylamine derivative
WO2012007954A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Hetero Research Foundation Process for cinacalcet hydrochloride
EP2593422A4 (en) * 2010-07-16 2014-03-19 Hetero Research Foundation PROCESS FOR CINACALCETHYDROCHLORIDE

Also Published As

Publication number Publication date
US8454978B2 (en) 2013-06-04
JP5533648B2 (ja) 2014-06-25
EP2286836A1 (en) 2011-02-23
JPWO2009128523A1 (ja) 2011-08-04
US20110070270A1 (en) 2011-03-24
EP2286836A4 (en) 2011-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5533648B2 (ja) 免疫賦活剤
US20110046046A1 (en) Prophylactic or therapeutic composition for diabetes or obesity
ES2821750T3 (es) Hidrolizado de caseína para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias
JP2023022318A (ja) ペプチドｗｋｄｅａｇｋｐｌｖｋを含む組成物
US20100105864A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for diarrhea
JPWO2009119554A1 (ja) 消化管の重炭酸分泌促進剤
HK1231388A1 (zh) 糖代谢改善剂
PH12015502100B1 (en) Reducing the risk of autoimmune disease
WO2011126054A1 (ja) 生理活性ペプチド
JP5622593B2 (ja) ペプチドを含む医薬または食品
CN118285504B (zh) 具有菌源二肽基肽酶-4抑制活性的植物提取物及其应用
JP2004010569A (ja) コレシシトキニン分泌促進活性を有するアルギニン含有ペプチドおよびこれを含有する食品。
CA3091084A1 (en) Food protein-derived peptides as bitter taste blockers
US7291600B2 (en) Non-T cell binding peptides and their uses
EP3984595A1 (en) Peptide and use thereof
WO2011148972A1 (ja) 生理活性ペプチドを含む医薬組成物
US11369645B2 (en) Hafnia alvei impact on regulation of appetite and metabolic syndrome aspects
WO2019216307A1 (ja) ペプチド、組成物及び気分障害を治療、予防、又は改善する方法
WO2009102050A1 (ja) 腸管免疫賦活剤
JP2012224547A (ja) 糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤
US20170232057A1 (en) Opioid peptide
JP2015209400A (ja) 新規トリペプチド及びペプチド含有組成物、並びにそれらの使用、それらを有効成分として含有する摂食抑制剤、抗肥満剤、動脈弛緩剤、血圧降下剤、メタボリックシンドローム予防改善剤、又は食欲調節用の食品組成物
BRPI0612183A2 (pt) metionina-alanina-prolina e/ou isoleucina-treonina-prolina ou seus sais, seus usos, métodos de tratamento, medicamento, suplemento alimentìcio, alimento, composições, processos de produção de isoleucina-treonina-prolina ou seu sal, de produção de metionina-alanina-prolina ou seu sal e de produção de metionina-alanina-prolina e/ou isoleucina-treonina-prolina
JP5697127B2 (ja) 新規な成長ホルモン分泌促進因子受容体阻害ペプチド
CN101305099A (zh) 具有提高的生物利用度的t3和t4的前药

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09733522

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010508257

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009733522

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE