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WO2009110609A1 - ホスホロアミド化合物の製造方法、錯体の製造方法、及び光学活性アルコールの製造方法 - Google Patents

ホスホロアミド化合物の製造方法、錯体の製造方法、及び光学活性アルコールの製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2009110609A1
WO2009110609A1 PCT/JP2009/054329 JP2009054329W WO2009110609A1 WO 2009110609 A1 WO2009110609 A1 WO 2009110609A1 JP 2009054329 W JP2009054329 W JP 2009054329W WO 2009110609 A1 WO2009110609 A1 WO 2009110609A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
producing
phosphoramide
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2009/054329
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
一彰 石原
学 波多野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nagoya University NUC
Sekisui Medical Co Ltd
Original Assignee
Nagoya University NUC
Sekisui Medical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nagoya University NUC, Sekisui Medical Co Ltd filed Critical Nagoya University NUC
Priority to JP2010501984A priority Critical patent/JP5505648B2/ja
Publication of WO2009110609A1 publication Critical patent/WO2009110609A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a phosphoramide compound and a complex useful as a catalyst for the synthesis of optically active alcohols.
  • the present invention relates to a method for producing an optically active alcohol using the phosphoramide compound or complex.
  • Physiologically active substances often have optically active substances having asymmetric carbon atoms. For this reason, it is important to obtain an optically active substance having the desired absolute configuration.
  • a method of obtaining an optically active substance a method of synthesizing a racemic mixture and then separating the optically active substance by optical resolution or the like can be mentioned. However, this method is inefficient because it requires chemical conversion. Thus, development of asymmetric synthesis methods that can selectively obtain optically active substances has been underway.
  • Non-Patent Document 1 describes a method for synthesizing a highly enantioselective tertiary alcohol using a chiral phosphoramide-zinc (II) complex as a catalyst.
  • Non-Patent Document 1 describes a method of synthesizing a ligand (Ln) (phosphoramide compound) constituting the complex by the following method.
  • a ligand in which Ar is a phenyl group (Ph) can be produced in good yield at any stage.
  • the final step proceeds without problems.
  • a sterically bulky ligand for example, a ligand in which Ar is a 1-naphthyl group
  • optically active alcohols tertiary alcohols and the like
  • the method for producing the phosphoramide compound of the present invention comprises the presence of one or more metal compounds selected from RA, AH and RMgY (R: monovalent hydrocarbon group, A: alkali metal, Y: halogen atom).
  • a compound represented by the following general formula (2a) or (2b) hereinafter referred to as “compound (2a) or (2b)”
  • a phosphorus compound represented by the following general formula (3) hereinafter
  • a phosphoramide compound represented by the following general formula (1a) or (1b) hereinafter referred to as “phosphoramide compound (1a) or (1b)”.
  • R 1 , R 4 and R 5 are each independently a monovalent hydrocarbon group.
  • R 2 and R 3 are each independently any of the following general formulas (4a) to (4e)
  • R 2 and R 3 are each bonded to a phosphorus atom directly or through an atom other than a carbon atom, and R 4 and R 5 are bonded to each other to form a ring.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • J is a methylene group or a carbonyl group
  • Y is a halogen atom.
  • R 6 is a monovalent hydrocarbon group.
  • R 7 is a hydrogen atom or other substituent. R 6 and R 7 may combine with each other to form a ring.
  • a phosphoramide compound is produced by the method for producing a phosphoramide compound of the present invention, and then zinc is coordinated to the phosphoramide compound.
  • the method for producing an optically active alcohol of the first invention comprises a step of producing a phosphoramide compound by the method for producing a phosphoramide compound of the invention, a carbonyl compound in the presence of the phosphoramide compound, and the following general formula (9):
  • An organic zinc compound hereinafter referred to as “organic zinc compound (9)”
  • an organic zinc compound represented by general formulas (10) and (11) hereinafter referred to as “organic zinc compound (10)”.
  • organozinc compound (11) Moreover, the method for producing an optically active alcohol of the second aspect of the invention comprises a step of producing a complex by the method for producing a complex of the invention, and a carbonyl compound and an organic zinc compound (9) in the presence of the complex. Or a step of reacting the organozinc compounds (10) and (11).
  • ZnR 10 R 11 (9) ZnR 12 R 13 (10) ZnR 14 R 15 (11)
  • R 10 and R 11 are each independently a monovalent hydrocarbon group, and at least one is an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group.
  • R 12 and R 13 are each independently An aryl group, an arylalkyl group, or an arylalkenyl group, and R 14 and R 15 are each independently an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group.
  • phosphoramide compounds and complexes that are useful for the synthesis of optically active alcohols and are sterically bulky can be obtained in high yield.
  • an optically active alcohol can be obtained in high yield.
  • the optically active alcohol synthesized according to the present invention is used as a pharmaceutical or agrochemical synthesis intermediate (for example, a synthetic intermediate of clemastine frequently used as an antihistamine), the target pharmaceutical or agrochemical is produced with high efficiency. be able to.
  • R 2 and R 3 are each independently a group represented by any one of general formulas (4a) to (4e). R 2 and R 3 may be the same group or different groups. Usually R 2 and R 3 are the same group.
  • R 6 is a monovalent hydrocarbon group.
  • R 7 is a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group. That is, R 2 and R 3 are sterically bulky groups having a monovalent hydrocarbon group at the o-position.
  • explanation of R 1 , R 4 and R 5 described later is appropriate.
  • R 2 and R 3 are each directly bonded to a phosphorus atom or bonded to a phosphorus atom via an atom other than a carbon atom (hereinafter, this bond is referred to as “indirect bond”).
  • this bond is referred to as “indirect bond”.
  • atoms other than the said carbon atom an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom are mentioned, for example.
  • More specific examples of the indirect bond include an “R 2 (or R 3 ) —OP” structure and an “R 2 (or R 3 ) —N (E) —P” structure.
  • both R 2 and R 3 may be directly bonded to the phosphorus atom or indirectly bonded, and one of R 2 and R 3 is directly bonded to the phosphorus atom and the other is indirectly bonded.
  • R 2 and R 3 are indirectly bonded (for example, when bonded via an oxygen atom)
  • specific examples of R 2 and R 3 are, for example, independently 3 or more carbon atoms, preferably Can be a monovalent hydrocarbon group having 4 or more carbon atoms, more preferably 4 to 10 carbon atoms.
  • the “E” bonded to the nitrogen atom may be a hydrogen atom or another monovalent hydrocarbon group.
  • the other monovalent hydrocarbon group may be the same group as R 2 (or R 3 ), or may be a different group.
  • the description of R 1 , R 4 and R 5 described later is appropriate for the structure and content of the other monovalent hydrocarbon group.
  • the nitrogen atom has two monovalent hydrocarbon groups, at least one of them may correspond to R 2 (or R 3 ).
  • the other monovalent hydrocarbon group include an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group, and an alkynyl group. More specific examples of the other monovalent hydrocarbon group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an i-propyl group.
  • alkyl group and the like The number of carbon atoms of the alkyl group, alkenyl group, and alkynyl group (hereinafter collectively referred to as “alkyl group and the like”) is not particularly limited.
  • the alkyl group generally has 1 to 12, preferably 1 to 10, more preferably 1 to 8, more preferably 1 to 6, and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • the carbon number of the alkenyl group and alkynyl group is usually 2 to 12, preferably 2 to 10, more preferably 2 to 8, more preferably 2 to 6, and particularly preferably 2 to 4.
  • the alkyl group or the like When the alkyl group or the like has a cyclic structure, the alkyl group or the like usually has 4 to 12, preferably 4 to 10, more preferably 5 to 8, and more preferably 6 to 8 carbon atoms.
  • atoms other than a carbon atom and a hydrogen atom may contain 1 or 2 or more atoms other than a carbon atom and a hydrogen atom in a chain structure or a cyclic structure.
  • the atoms other than the carbon atom and hydrogen atom include one or more of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • alkyl group examples include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, pentyl group, Examples include isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, and 2-ethylhexyl group.
  • Specific examples of the cycloalkyl group include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a 2-methylcyclohexyl group.
  • alkenyl group examples include a vinyl group, an allyl group, and an isopropenyl group.
  • Specific examples of the cycloalkenyl group include a cyclohexenyl group.
  • the aryl group or the like may have one or more other substituents.
  • the aromatic ring contained in the aryl group or the like may have one or more other substituents.
  • the position of this substituent may be any of o-, m-, and p-.
  • Specific examples of the substituent include one or more of a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, and an alkoxy group.
  • the position of the substituent may be any of o-, m-, and p-.
  • halogen atom examples include one or more of a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • alkyl group and alkenyl group exemplified as the substituent include one or more of alkyl and alkenyl groups having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Specific examples of the alkyl group and alkenyl group include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, and t-butyl group. 1 type (s) or 2 or more types.
  • the alkyl group and alkenyl group may further have other substituents, and may be a halogenated alkyl group or a halogenated alkenyl group.
  • alkyl group a group (CF 3 ) in which part or all of the hydrogen atoms of a methyl group and an ethyl group are substituted with a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, or one or more of a bromine atom). -, CCl 3-, etc.).
  • a halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom, or one or more of a bromine atom.
  • alkoxy group exemplified as the substituent examples include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Specific examples of the alkoxy group include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group and t-butoxy group.
  • the aromatic ring contained in the aryl group or the like may have one or more heteroatoms (oxygen atom, nitrogen atom, and sulfur atom).
  • the aromatic ring contained in the aryl group is an aromatic heterocycle (furan, thiophene, pyrrole, benzofuran, benzothiophene, indole, pyrazole, imidazole, triazole, isoxazole, oxazole, isothiazole, thiazole, pyridine, quinoline, isoquinoline, And pyrimidine etc.).
  • the aryl group include a phenyl group, a tolyl group, an ethylphenyl group, a xylyl group, a cumenyl group, a mesityl group, a methoxyphenyl group (o-, m-, and p-), and an ethoxyphenyl group (o -, M-, and p-), 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, biphenylyl group, and the like.
  • arylalkyl group examples include a benzyl group, a methoxybenzyl group (o-, m-, and p-), an ethoxybenzyl group (o-, m-, and p-), and a phenethyl group.
  • arylalkenyl group examples include a styryl group and a cinnamyl group.
  • R 4 and R 5 may be bonded to each other to form a ring.
  • the number of ring members is not particularly limited.
  • the number of ring members is usually a 4- to 10-membered ring including the nitrogen atom to which R 4 and R 5 are bonded, preferably It can be a 5- to 8-membered ring.
  • the ring may contain a hetero atom (oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom, etc.) in the structure.
  • the ring may have other substituents.
  • the ring may have an unsaturated bond in the structure.
  • Specific examples of the ring formed by combining R 4 and R 5 with each other are shown below.
  • Specific examples of the ring include a 5-membered ring structure formed by a tetramethylene group, a 6-membered ring structure formed by a pentamethylene group, a 7-membered ring structure formed by a hexamethylene group, and a heptamethylene group.
  • R 1 , R 4 and R 5 may all be the same group or may be partially or all different groups.
  • R 4 and R 5 may be the same group or different groups.
  • R 1 can be an alkyl group, an arylalkyl group, or an arylalkenyl group.
  • R 1 can be an alkyl group, an arylalkyl group, or an arylalkenyl group.
  • the alkyl group include the alkyl groups described above, particularly methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, and t- It can be a butyl group.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom. Usually, “X” is an oxygen atom.
  • J is a methylene group or a carbonyl group. Usually, “J” is a methylene group.
  • phosphoramide compounds (1a) and (1b) include compounds represented by the following general formula.
  • R 1 ′ is an alkyl group or arylalkyl group having 2 or more carbon atoms, preferably 3 or more carbon atoms, more preferably 3 to 10 carbon atoms, and is a group different from R 2 ′ and R 3 ′ .
  • R 2 ′ and R 3 ′ are the same or different cycloalkyl group, aryl group, arylalkyl group, or arylalkenyl group.
  • R 4 ′ is an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group. The description of R 1 to R 4 is appropriate for R 1 ′ to R 4 ′ .
  • Compounds (2a) and (2b) can be obtained, for example, by a method including the following steps (A) to (C).
  • Compound (6a) or (6b) is reacted with an amine compound to give an amide compound represented by the following general formula (7a) or (7b) (hereinafter referred to as “amide compound (7a) or (7b)”).
  • the starting compound (5a) or (5b) for example, commercially available amino acids (natural amino acids and unnatural amino acids) can be used.
  • the compound (5a) or (5b) may be synthesized by any method.
  • the starting material may be composed of only the optically active compound (5a) or (5b), or may be a mixture of optically active substances such as racemates.
  • the optically active phosphoramide compound (1a) or (1b) can be obtained by optical resolution after the reaction.
  • the optical resolution method is not particularly limited, and a known method can be applied.
  • an optically active form of the compound represented by compound (5a) or (5b) is used as a starting material, an optically active phosphoramide compound (1a) or (1b) can be obtained without optical resolution. preferable.
  • step (C) the protecting group of amide compound (7a) or (7b) is deprotected (hereinafter referred to as “step (C1)”), or the protecting group of amide compound (7a) or (7b).
  • step (C2) the step of producing compound (2a) or (2b) by deprotecting and reducing the amide group of amide compound (7a) or (7b) (hereinafter referred to as “step (C2)”). is there.
  • step (C1) the compound (2a) or (2b) in which “J” is a carbonyl group can be produced.
  • the compound (2a) or (2b) in which “J” is a methylene group can be produced by the step (C2).
  • the amount of the metal compound when the compound (2a) or (2b) is reacted with the phosphorus compound (3) is usually 1.2 equivalents or more, preferably 1.2 to 3.0 equivalents, more preferably 2.0 equivalents or more, more preferably 1 equivalent of the compound (2a) or (2b). Is 2.0 to 2.5 equivalents. It is preferable for the amount of the metal compound to be in the above range since the phosphoramide compound (1a) or (1b) can be obtained in a short time and with a high yield. Further, when the amount of the metal compound is in the range of 2.0 to 2.5 equivalents, the phosphoramide compound (1a) or (1b) can be obtained even if the amount of the phosphorus compound (3) used is reduced. Therefore, it is particularly preferable.
  • the phosphoramide compounds (1a) and (1b) in which X is an oxygen atom can be obtained by, for example, reacting with a halogenated phosphine oxide having R 2 and R 3 .
  • the phosphoramide compounds (1a) and (1b) in which X is a sulfur atom can be obtained by reacting with a halogenated phosphine sulfide having R 2 and R 3 , for example.
  • generated when the added organic zinc compound reacts with this alkyne is considered to coordinate with the said phosphoramide compound, and forms a complex (The said description is an inventor's estimation. This description is not intended to limit the present invention in any way.) That is, in the complex production method of the present invention, the organic group of the added organic zinc compound and the organic group of zinc forming the complex obtained by the present invention may be the same or different. .
  • the form of the complex obtained by the present invention is not particularly limited.
  • the complex may be present in a solvent. Further, the solvent may be distilled off to exist as a residue.
  • the complex may be used as it is in the prepared state.
  • the complex may be formed in a reaction solvent without being isolated as a complex, and may be used as it is for subsequent reactions (such as synthesis of optically active alcohol).
  • the phosphoramide compound and complex obtained by the present invention can catalyze an alkyl addition reaction in which a carbonyl compound (aldehyde or ketone) is reacted with an organometallic nucleophile. Therefore, the phosphoramide compound and the complex can be used as a catalyst for alcohol synthesis.
  • the phosphoramide compound and the complex are excellent in enantioselectivity. Therefore, the phosphoramide compound and the complex can be used as a catalyst for optically active alcohol synthesis.
  • the phosphoramide compound and the complex can be used as a catalyst for synthesizing optically active tertiary alcohol by alkyl addition reaction of ketones, which has been difficult to synthesize conventionally.
  • ketones and aldehydes are compared.
  • ketones are less reactive than aldehydes due to steric and electronic factors.
  • organozinc compound is also low in reactivity, it is often difficult to proceed with the alcohol synthesis reaction itself, and there may be a side reaction even if the reaction proceeds.
  • enantio-face recognition of ketones with chiral catalysts is usually more difficult than enantio-face recognition of aldehydes. For this reason, the asymmetric alkyl addition reaction using the conventional catalyst was limited to the synthesis
  • optically active alcohol is “optically active tertiary alcohol” when a ketone compound is used as a starting material, and “optically active secondary alcohol” when an aldehyde compound is used as a starting material. .
  • n is an integer of 2 or more, preferably 2 to 6, and more preferably 2 to 5.
  • the alkyl group and alkenyl group may further have other substituents, and may be a halogenated alkyl group or a halogenated alkenyl group.
  • alkoxy group examples include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and more preferably 1 to 3 carbon atoms. Specific examples of the alkoxy group include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group and t-butoxy group.
  • R 18 is a monovalent hydrocarbon group.
  • the monovalent hydrocarbon group include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an arylalkyl group, and an arylalkenyl group.
  • the description of R 1 , R 4 and R 5 is appropriate for the type and structure of the monovalent hydrocarbon group.
  • R 10 and R 11 are each independently a monovalent hydrocarbon group, and at least one of them is an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group.
  • the monovalent hydrocarbon group include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an arylalkyl group, and an arylalkenyl group.
  • the description of R 1 , R 4 and R 5 is appropriate for the kind and structure of the monovalent hydrocarbon group and the kind and structure of the alkyl group, alkenyl group or alkynyl group.
  • the amount of the phosphoramide compound is usually 0.1 to 20 mol%, preferably 0.5 to 15 mol%, more preferably relative to the carbonyl compound (ketone compound or aldehyde compound). May be 1 to 15 mol%, more preferably 5 to 15 mol%.
  • the reaction conditions for the method for producing an optically active alcohol of the present invention are not particularly limited.
  • the reaction time is usually 6 to 48 hours, preferably 12 to 36 hours, more preferably 18 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 70 ° C., preferably 10 to 50 ° C., more preferably 15 to 40 ° C., and more preferably 20 to 30 ° C.
  • the method for producing an optically active alcohol of the present invention may be performed in the presence of a solvent or in the absence of a solvent. It is preferable to perform the method in the absence of a solvent because an optically active alcohol can be obtained in a high yield. Further, it is preferable to perform the method in the presence of a solvent because a solid carbonyl compound (for example, a solid ketone compound) or the like can be used as a starting material. Examples of the solvent include hexane, heptane, and toluene. The said solvent may be only 1 type and 2 or more types of mixed solvents may be sufficient as it. In addition, the said solvent may contain alcohol (methanol, ethanol, etc.) further for a yield improvement.
  • the method for producing the optically active alcohol of the present invention is not particularly limited as long as it can be performed in the presence of the phosphoramide compound or the complex.
  • the method for producing an optically active alcohol of the present invention can be carried out by preparing and isolating the phosphoramide compound or the complex in advance and adding it to a reaction solvent.
  • the method for producing an optically active alcohol according to the present invention comprises preparing the phosphoramide compound or the complex and isolating it (for example, by forming it in a reaction solvent), and then directly continuing the carbonyl compound and the organic zinc. It can be carried out by adding a compound.
  • the method for producing an optically active alcohol of the present invention there is no limitation on the order of the steps for producing the phosphoramide compound or the complex and the steps for synthesizing the optically active alcohol. That is, the manufacturing process and the synthesis process do not necessarily have to be strictly distinguished. Usually, the phosphoramide compound or the complex is produced, and then the optically active alcohol is synthesized.
  • a titanium additive (Ti (Oi-Pr) 4 or the like) may not be used as a reaction accelerator.
  • Ti (Oi-Pr) 4 or the like an equimolar to excess amount of titanium additive relative to the carbonyl compound has been used as a reaction accelerator.
  • the titanium additive has a strong hygroscopic decomposability and is not easy to handle.
  • the manufacturing method of optically active alcohol can be performed easily.
  • the above titanium additive may be used.
  • the amount of the titanium additive used is 2 equivalents or less, preferably 1 equivalent or less, more preferably 0.5 equivalents or less, more preferably 0.3 equivalents or less, and particularly preferably 0.1 equivalents or less. it can.
  • alkyne can be further mixed.
  • the alkynyl group derived from the alkyne can be added to the carbonyl compound (aldehyde or ketone).
  • the added organozinc compound reacts with the alkyne to produce alkynylzinc, which coordinates with the ligand of the present invention to form a complex, and the complex reacts with the carbonyl compound.
  • the organic group possessed by the organozinc compound and the organic group added to the carbonyl compound may be the same or different.
  • the method for producing an optically active alcohol of the present invention may have other steps as necessary.
  • the other steps include optical resolution for separating only the optically active substance and physical operation steps such as product concentration, purification, and isolation.
  • lithium aluminum hydride (3.80 g, 100 mmol) was added to a reaction vessel equipped with a reflux tube.
  • the reaction vessel was cooled to 0 ° C., and dehydrated tetrahydrofuran (THF) (100 ml) was added.
  • THF dehydrated tetrahydrofuran
  • the obtained de-Boc amine in tetrahydrofuran 50 ml was added dropwise over 10 minutes. After the dropwise addition, the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, and then the reaction solution was refluxed for 48 hours.
  • Diethyl phosphite (11) (3.87 ml, 30 mmol) was added at 0 ° C. to a three-necked flask containing a THF suspension (150 ml) of sodium hydride (60% oil dispersion, 1.32 g, 33 mmol). . The suspension was stirred at the same temperature for 30 minutes. The suspension was cooled to ⁇ 78 ° C. and Grignard reagent (12) was added cannulated. The Grignard reagent (12) was prepared in THF using 1-bromonaphthalene (15.5 g, 75 mmol), magnesium (1.89 g, 78 mmol) and a small amount of iodine.
  • the suspension was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1 hour, then slowly warmed to room temperature and stirred for 18 hours. After confirming the progress of the reaction by TLC, the suspension was treated with a saturated aqueous ammonium chloride solution (50 ml) at 0 ° C. Liquid separation extraction operation was performed with ethyl acetate (200 ml ⁇ 3), and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The organic layer was filtered using “Celite” (trade name) and then concentrated with an evaporator. Hexane (100 ml) was added to the obtained concentrated liquid to precipitate a crude product of compound (13), and the crude product and the filtrate containing impurities were separated. The crude product was repeatedly washed with hexane and dried under reduced pressure to quantitatively obtain compound (13) (9.07 g,> 99% yield).
  • the spectral data of the phosphoramide compound (L1) was as follows.
  • the yield of the phosphoramide compound (L1) by this method is shown in Table 1. Further, phosphoramide compound (L1) was synthesized by the same method as described above using 2.1 equivalents (2.22 g, 22.0 mmol) of triethylamine instead of n-BuLi. Furthermore, a phosphoramide compound (L1) was synthesized by the same method as above except that the amount of n-BuLi was changed to 1.2 equivalents (1M hexane solution, 8.0 ml). The yield of the phosphoramide compound (L1) by these methods is also shown in Table 1.
  • optically active tertiary alcohol was synthesized by the same procedure as above except that acetophenone was changed to another carbonyl compound.
  • Yield and enantiomeric excess are shown in Table 2.
  • “*” indicates the result of synthesizing an optically active tertiary alcohol by the same procedure as described above except that heptane is used as a solvent.
  • optically active tertiary alcohol was synthesized by the same procedure as described above except that 4'-chloroacetophenone was changed to another carbonyl compound.
  • results are shown in Table 3.
  • “*” indicates the result of synthesizing the optically active tertiary alcohol by the same procedure as above except that heptane is used as a solvent.
  • a sterically bulky phosphoramide compound can be obtained in high yield.
  • This phosphoramide compound is useful for synthesizing optically active alcohols from carbonyl compounds (aldehydes and ketones), particularly ketones, with high efficiency and high enantioselectivity.
  • the synthesized optically active alcohol is useful as pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc. or synthetic intermediates thereof.
  • a pharmaceutical for example, clemastine frequently used as an antihistamine

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Abstract

【課題】光学活性アルコールの合成に有用であり、立体的にかさ高いホスホロアミド化合物を高収率で得ることができるホスホロアミド化合物の製造方法を提供する。 【解決手段】ＲＡ、ＡＨ及びＲＭｇＹ（Ｒ；一価の炭化水素基、Ａ；アルカリ金属、Ｙ；ハロゲン原子）から選択される１種又は２種以上の金属化合物の存在下、下記化合物（２ａ）又は（２ｂ）と、リン化合物（３）とを反応させ、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）を製造する。 （式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、一価の炭化水素基、Ｒ２及びＲ３は、上記（４ａ）～（４ｅ）のいずれかで表される基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｊはメチレン基又はカルボニル基、Ｙはハロゲン原子、Ｒ６は一価の炭化水素基、Ｒ７は水素原子又は他の置換基を表す）

Description

ホスホロアミド化合物の製造方法、錯体の製造方法、及び光学活性アルコールの製造方法
　本発明は、光学活性アルコールの合成用触媒等に有用なホスホロアミド化合物及び錯体の製造方法に関する。本発明は、該ホスホロアミド化合物又は錯体を用いた光学活性アルコールの製造方法に関する。
　アルコールの合成方法として、カルボニル化合物（アルデヒド及びケトン）と有機金属求核剤とを反応させるアルキル付加反応が知られている。
　生理活性物質には、不斉炭素原子を有する光学活性体が多い。このため、望みの絶対配置を有する光学活性体を得ることは重要である。光学活性体を得る方法として、ラセミ混合物を合成し、その後、光学分割等によって光学活性体を分取する方法が挙げられる。しかし、この方法は、化学変換が必要である等、効率が悪い。そこで、従来より、選択的に光学活性体が得られる不斉合成方法の開発が進められている。
　カルボニル化合物と有機金属求核剤とを反応させ、光学活性アルコールを得る方法が知られている。例えば、非特許文献１には、キラルホスホロアミド－亜鉛（ＩＩ）錯体を触媒とする高エナンチオ選択的第三級アルコールの合成方法が記載されている。非特許文献１では、以下の方法により、上記錯体を構成する配位子（Ｌｎ）（ホスホロアミド化合物）を合成する方法が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Org. Lett. 2007, 9(22), 4535-4538
　非特許文献１記載の上記合成法によれば、Ａｒがフェニル基（Ｐｈ）である配位子は、いずれの段階でも良好な収率で製造できる。特に最終ステップ（３からＬｎ）も問題なく進行する。一方、非特許文献１記載の方法による光学活性アルコール（第三級アルコール等）の合成には、立体的にかさ高い配位子（例えば、Ａｒが１－ナフチル基である配位子）が好適である。
　しかし、上記合成法では、立体的にかさ高い配位子の収率は、Ａｒがフェニル基（Ｐｈ）である配位子の収率と比べて低い。そのため、立体的にかさ高い配位子を高収率で合成する方法の開発が課題として残されていた。
　本発明の目的は、光学活性アルコールの合成に有用であり、立体的にかさ高いホスホロアミド化合物を高収率で得ることができるホスホロアミド化合物及び錯体の製造方法を提供することである。また、本発明の目的は、該ホスホロアミド化合物又は錯体を用いた光学活性アルコールの製造方法を提供することである。
　本発明のホスホロアミド化合物の製造方法は、ＲＡ、ＡＨ及びＲＭｇＹ（Ｒ；一価の炭化水素基、Ａ；アルカリ金属、Ｙ；ハロゲン原子）から選択される１種又は２種以上の金属化合物の存在下、下記一般式（２ａ）又は（２ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（２ａ）又は（２ｂ）」という。）と、下記一般式（３）で表されるリン化合物（以下、「リン化合物（３）」という。）とを反応させ、下記一般式（１ａ）又は（１ｂ）で表されるホスホロアミド化合物（以下、「ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）」という。）を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して下記一般式（４ａ）～（４ｅ）のいずれかで表される基である。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ直接又は炭素原子以外の原子を介してリン原子と結合している。Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して環を形成してもよい。Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。Ｊはメチレン基又はカルボニル基である。Ｙはハロゲン原子である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ６は一価の炭化水素基である。Ｒ７は水素原子又は他の置換基である。Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して環を形成してもよい。）
　本発明の錯体の製造方法は、本発明のホスホロアミド化合物の製造方法によりホスホロアミド化合物を製造し、次いで、該ホスホロアミド化合物に亜鉛を配位させる。
　第１の本発明の光学活性アルコールの製造方法は、本発明のホスホロアミド化合物の製造方法によりホスホロアミド化合物を製造する工程と、該ホスホロアミド化合物の存在下で、カルボニル化合物と、下記一般式（９）で表される有機亜鉛化合物（以下、「有機亜鉛化合物（９）」という。）とを、又は一般式（１０）及び（１１）で表される有機亜鉛化合物（以下、「有機亜鉛化合物（１０）」及び「有機亜鉛化合物（１１）」という。）とを反応させる工程とを備える。また、第２の本発明の光学活性アルコールの製造方法は、本発明の錯体の製造方法により錯体を製造する工程と、該錯体の存在下で、カルボニル化合物と、有機亜鉛化合物（９）とを、又は有機亜鉛化合物（１０）及び（１１）とを反応させる工程とを備える。
　ＺｎＲ１０Ｒ１１　　　　　　（９）
　ＺｎＲ１２Ｒ１３　　　　　　（１０）
　ＺｎＲ１４Ｒ１５　　　　　　（１１）
（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に一価の炭化水素基であり、且つ、少なくとも一方はアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である。Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立にアリール基、アリールアルキル基、又はアリールアルケニル基である。Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である。）
　本発明によれば、光学活性アルコールの合成に有用であり、立体的にかさ高いホスホロアミド化合物及び錯体を高収率で得ることができる。本発明によれば、光学活性アルコールを高収率で得ることができる。本発明により合成される光学活性アルコールを、医薬品又は農薬の合成中間体（例えば、抗ヒスタミン剤として繁用されるクレマスチンの合成中間体）として使用すれば、目的とする医薬品又は農薬を高効率で製造することができる。
（Ｉ）ホスホロアミド化合物の製造方法
（１）ホスホロアミド化合物（１ａ）及び（１ｂ）
　一般式（１ａ）及び（１ｂ）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して一般式（４ａ）～（４ｅ）のいずれかで表される基である。Ｒ２及びＲ３は、同一の基でもよく、異なる基でもよい。通常、Ｒ２及びＲ３は、同一の基である。
　一般式（４ａ）中、Ｒ６は一価の炭化水素基である。Ｒ７は水素原子又は一価の炭化水素基である。即ち、Ｒ２及びＲ３は、ｏ－位に一価の炭化水素基を有する立体的にかさ高い基である。上記一価の炭化水素基の内容及び構造は、後述するＲ１、Ｒ４及びＲ５の説明が妥当する。
　Ｒ６及びＲ７が共に一価の炭化水素基である場合、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して環を形成してもよい。該環の構造には特に限定はない。該環は飽和環でもよく、不飽和環でもよい。該環の構造としては、例えば、炭素数は通常４～８、更に好ましくは５～８、より好ましくは６～８の脂環式構造が挙げられる。上記環として具体的には、例えば、シクロヘキサン構造が挙げられる。Ｒ６及びＲ７が互いに結合して環を形成している一般式（４ａ）で表される基として具体的には、例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル基及びその誘導体が挙げられる。
　一般式（４ａ）～（４ｅ）の芳香環は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。この置換基の位置は、ｍ－、及びｐ－のいずれでもよい。但し、一般式（４ａ）～（４ｅ）の芳香環のうち、リン原子と結合（直接結合又は後述する間接結合）している芳香環のｏ－位の置換基は、１個のみである。例えば、一般式（４ａ）の芳香環のｏ－位の置換基は１個（Ｒ６）のみである。上記置換基として具体的には、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、及びアルコキシ基の１種又は２種以上が挙げられる。
　Ｒ２及びＲ３は、それぞれ直接リン原子と結合しているか、又は炭素原子以外の原子を介してリン原子と結合している（以下、この結合を「間接結合」という。）。上記炭素原子以外の原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子が挙げられる。上記間接結合としてより具体的には、例えば、「Ｒ２（又はＲ３）－Ｏ－Ｐ」構造及び「Ｒ２（又はＲ３）－Ｎ（Ｅ）－Ｐ」構造が挙げられる。勿論、Ｒ２及びＲ３の両方が、直接リン原子と結合しているか、又は間接結合していてもよく、Ｒ２及びＲ３の一方が直接リン原子と結合し、他方が間接結合していてもよい。Ｒ２及びＲ３が間接結合している場合（例えば、酸素原子を介して結合している場合）、Ｒ２及びＲ３として具体的には、例えば、それぞれ独立して炭素数３以上、好ましくは炭素数４以上、より好ましくは炭素数４～１０の一価の炭化水素基とすることができる。
　上記炭素原子以外の原子が窒素原子の場合、該窒素原子に結合している上記「Ｅ」は、水素原子でもよく、他の一価の炭化水素基でもよい。該他の一価の炭化水素基は、Ｒ２（又はＲ３）と同じ基でもよく、異なる基でもよい。該他の一価の炭化水素基の構造及び内容は、後述するＲ１、Ｒ４及びＲ５の説明が妥当する。尚、本発明では、上記窒素原子が２つの一価の炭化水素基を有する場合、少なくとも一方がＲ２（又はＲ３）に該当すればよい。上記他の一価の炭化水素基としては、例えば、炭素数１～５のアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基が挙げられる。上記他の一価の炭化水素基としてより具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、及びｉ－プロピル基等が挙げられる。
　一般式（１ａ）及び（１ｂ）中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。本明細書において一価の炭化水素基とは、炭化水素の炭素原子に結合している水素原子の１個を除いてできる一価の基をいう。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。
　上記アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基（以下、「アルキル基等」と総称する。）の炭素数には特に限定はない。上記アルキル基の炭素数は、通常１～１２、好ましくは１～１０、更に好ましくは１～８、より好ましくは１～６、特に好ましくは１～４である。また、上記アルケニル基及びアルキニル基の炭素数は、通常２～１２、好ましくは２～１０、更に好ましくは２～８、より好ましくは２～６、特に好ましくは２～４である。上記アルキル基等が環状構造の場合、上記アルキル基等の炭素数は、通常４～１２、好ましくは４～１０、更に好ましくは５～８、より好ましくは６～８である。
　上記アルキル基等の構造には特に限定はない。上記アルキル基等は、直鎖状でもよく、側鎖を有していてもよい。上記アルキル基等は、鎖状構造でもよく、環状構造（シクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びシクロアルキニル基）でもよい。上記アルキル基等は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記アルキル基等は、置換基として、炭素原子及び水素原子以外の原子を含む置換基を有していてもよい。また、上記アルキル基等は、鎖状構造中又は環状構造中に炭素原子及び水素原子以外の原子を１個又は２個以上含んでいてもよい。上記炭素原子及び水素原子以外の原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子の１種又は２種以上が挙げられる。
　上記アルキル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、及び２－エチルヘキシル基が挙げられる。上記シクロアルキル基として具体的には、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及び２－メチルシクロヘキシル基が挙げられる。上記アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、及びイソプロペニル基が挙げられる。上記シクロアルケニル基として具体的には、例えば、シクロヘキセニル基が挙げられる。
　上記アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基（以下、「アリール基等」と総称する。）の炭素数には特に限定はない。上記アリール基等の炭素数は通常６～１５、好ましくは６～１２、更に好ましくは６～１０である。
　上記アリール基等の構造には特に限定はない。上記アリール基等は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記アリール基等に含まれる芳香環は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。この置換基の位置は、ｏ－、ｍ－、及びｐ－のいずれでもよい。上記置換基として具体的には、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、及びアルコキシ基の１種又は２種以上が挙げられる。これらの置換基が芳香環に位置する場合、該置換基の位置は、ｏ－、ｍ－、及びｐ－のいずれでもよい。
　上記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子の１種又は２種以上が挙げられる。
　上記置換基として例示されたアルキル基及びアルケニル基としては、例えば、炭素数１～６、好ましくは１～４のアルキル基及びアルケニル基の１種又は２種以上が挙げられる。上記アルキル基及びアルケニル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、及びｔ－ブチル基の１種又は２種以上が挙げられる。尚、上記アルキル基及びアルケニル基は、更に他の置換基を有していてもよく、また、ハロゲン化アルキル基及びハロゲン化アルケニル基でもよい。例えば、上記アルキル基として、メチル基及びエチル基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子の１種又は２種以上等）で置換された基（ＣＦ３－、ＣＣｌ３－等）でもよい。
　上記置換基として例示されたアルコキシ基としては、例えば、炭素数１～６、好ましくは１～４、更に好ましくは１～３のアルコキシ基が挙げられる。上記アルコキシ基として具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基が挙げられる。
　上記アリール基等に含まれる芳香環は、ヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子）の１種又は２種以上を有していてもよい。上記アリール基等に含まれる芳香環は、芳香族複素環（フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、及びピリミジン等）でもよい。
　上記アリール基として具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、メトキシフェニル基（ｏ－、ｍ－、及びｐ－）、エトキシフェニル基（ｏ－、ｍ－、及びｐ－）、１－ナフチル基、２－ナフチル基、並びにビフェニリル基等が挙げられる。上記アリールアルキル基として具体的には、ベンジル基、メトキシベンジル基（ｏ－、ｍ－、及びｐ－）、エトキシベンジル基（ｏ－、ｍ－、及びｐ－）、並びにフェネチル基が挙げられる。上記アリールアルケニル基として具体的には、例えば、スチリル基及びシンナミル基が挙げられる。
　一般式（１ａ）及び（１ｂ）中、Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して環を形成してもよい。該環の構造には特に限定はない。例えば、環員数には特に限定はない。Ｒ４及びＲ５が互いに結合して環を形成している場合、その環員数は、通常、Ｒ４及びＲ５が結合している窒素原子を含め、４員環～１０員環、好ましくは５員環～８員環とすることができる。上記環は、その構造中にヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子等）を含んでいてもよい。上記環は、他の置換基を有していてもよい。上記環は、その構造中に不飽和結合を有していてもよい。
　Ｒ４及びＲ５が互いに結合して形成された環の具体例を以下に示す。該環として具体的には、例えば、テトラメチレン基により形成された５員環構造、ペンタメチレン基により形成された６員環構造、ヘキサメチレン基により形成された７員環構造、及びヘプタメチレン基により形成された８員環構造が挙げられる。また、環構造中にヘテロ原子を含む構造としては、例えば、酸素原子を含む構造（モルホリル基）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　一般式（１ａ）及び（１ｂ）中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、全て同じ基でもよく、一部又は全て異なる基でもよい。例えば、Ｒ４及びＲ５は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。
　Ｒ１、Ｒ４及びＲ５の具体的な構造には特に限定はない。Ｒ１、Ｒ４及びＲ５の具体的な構造としては、例えば、上記で例示した各構造を、必要に応じて適宜組み合わせて採用することができる。例えば、Ｒ１は、アルキル基、アリールアルキル基、又はアリールアルケニル基とすることができる。該アルキル基としては、例えば、上記で説明したアルキル基、特にメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、及びｔ－ブチル基とすることができる。上記アリールアルキル基としては、例えば、上記で説明したアリールアルキル基、特に、ベンジル基、並びにｏ－、ｍ－、及びｐ－アルコキシベンジル基（メトキシベンジル基及びエトキシベンジル基等）とすることができる。また、Ｒ１は、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、又はアリールアルケニル基であり、且つＲ２及びＲ３のいずれか又は両方と異なる基とすることができる。
　一般式（１ａ）及び（１ｂ）中、「Ｘ」は酸素原子又は硫黄原子である。通常、「Ｘ」は酸素原子である。また、「Ｊ」はメチレン基又はカルボニル基である。通常、「Ｊ」はメチレン基である。
　ホスホロアミド化合物（１ａ）及び（１ｂ）として具体的には、例えば、以下の一般式で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　上記式中、「Ｘ」は酸素原子又は硫黄原子である。「Ｊ」はメチレン基又はカルボニル基である。Ｒ１’は炭素数２以上、好ましくは３以上、より好ましくは３～１０のアルキル基又はアリールアルキル基であり、且つＲ２’及びＲ３’とは異なる基である。Ｒ２’及びＲ３’は同一の又は異なるシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、又はアリールアルケニル基である。上記Ｒ４’はアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である。尚、Ｒ１’～Ｒ４’には、Ｒ１～Ｒ４の説明が妥当する。
（２）化合物（２ａ）及び（２ｂ）
　一般式（２ａ）及び（２ｂ）中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５並びに「Ｊ」の構造及び内容は、上記の説明が妥当する。
　化合物（２ａ）及び（２ｂ）を得る方法には特に限定はない。化合物（２ａ）及び（２ｂ）は、例えば、以下の工程（Ａ）～（Ｃ）を含む方法により得ることができる。
　（Ａ）下記一般式（５ａ）又は（５ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（５ａ）又は（５ｂ）」という。）のアミノ基を保護基で保護し、下記一般式（６ａ）又は（６ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（６ａ）又は（６ｂ）」という。）を生成する工程；
　（Ｂ）化合物（６ａ）又は（６ｂ）と、アミン化合物とを反応させ、下記一般式（７ａ）又は（７ｂ）で表されるアミド化合物（以下、「アミド化合物（７ａ）又は（７ｂ）」という。）を生成する工程；
　（Ｃ）アミド化合物（７ａ）若しくは（７ｂ）の保護基を脱保護することにより、又は上記アミド化合物（７ａ）若しくは（７ｂ）の保護基を脱保護し、且つ上記アミド化合物（７ａ）若しくは（７ｂ）のアミド基を還元することにより、化合物（２ａ）若しくは（２ｂ）を生成する工程。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
＜工程（Ａ）＞
　出発物質である化合物（５ａ）又は（５ｂ）は、例えば、市販のアミノ酸（天然アミノ酸及び非天然アミノ酸）を用いることができる。勿論、化合物（５ａ）又は（５ｂ）は、任意の方法により合成してもよい。また、出発物質は、化合物（５ａ）又は（５ｂ）の光学活性体のみで構成されていてもよく、ラセミ体等の光学活性体の混合物でもよい。出発物質がラセミ体等の光学活性体の混合物の場合、反応後、光学分割により、光学活性なホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）を得ることができる。上記光学分割の方法には特に限定はなく、公知の方法を適用することができる。出発物質として、化合物（５ａ）又は（５ｂ）で表される化合物の光学活性体を用いると、光学分割を経ることなく、光学活性なホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）を得ることができるので好ましい。
　上記式中、「Ａ」は保護基である。該保護基は、化合物（５ａ）又は（５ｂ）に含まれるアミノ基を保護することができる限り、その構造に特に限定はない。上記保護基としては、例えば、ｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基、及びｔ－アミルオキシカルボニル基が挙げられる。例えば、化合物（５ａ）又は（５ｂ）と、炭酸ジ－ｔ－ブチルとを反応させることにより、保護基である上記ｔ－ブトキシカルボニル基をアミノ基に導入することができる。
　工程（Ａ）の反応条件についても特に限定はない。工程（Ａ）は、例えば、溶媒（エタノール等）中で、化合物（５ａ）又は（５ｂ）及び上記保護基を導入する保護試薬を反応させることにより行うことができる。反応温度にも特に限定はないが、室温（２０～３０℃）で行うことが好ましい。
＜工程（Ｂ）＞
　工程（Ｂ）において、化合物（６ａ）又は（６ｂ）と反応させる上記アミン化合物は、アミド化合物（７ａ）又は（７ｂ）を得ることができる限り、その種類に特に限定はない。上記アミン化合物として通常は、Ｒ４及びＲ５を有する第２級アミンが用いられる。しかし、工程（Ｂ）では、Ｒ４（又はＲ５）を有する第一級アミンを用いてアミド化合物を得た後、Ｎ－アルキル化反応により、Ｒ５（又はＲ４）を導入し、アミド化合物（７ａ）又は（７ｂ）を生成してもよい。
　上記アミン化合物は、環状アミン化合物でもよく、非環状アミン化合物でもよい。上記環状アミンとしては、４員環～１０員環、好ましくは５員環～８員環のアミン化合物を用いることができる。また、上記環は、その構造中にヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子等）を含んでいてもよい。更に、上記環は、他の置換基を有していてもよい。また、上記環は、その構造中に不飽和結合を有していてもよい。上記環状アミン化合物として具体的には、例えば、ピロリジン、ピペリジン、及びモルホリンが挙げられる。
　工程（Ｂ）の反応条件は、アミド化合物（７ａ）又は（７ｂ）を得ることができる限り、特に限定はない。例えば、溶媒としては、ハロゲン化アルキル（ジクロロメチレン等）を用いることができる。また、反応温度にも特に限定はないが、室温（２０～３０℃）で行うことが好ましい。更に、反応時間は、通常１～４８時間、好ましくは３～３０時間、更に好ましくは１２～２４時間である。また、ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等を加えることができる。
　更に、化合物（６ａ）又は（６ｂ）及び上記アミン化合物の割合にも特に限定はない。この製造方法では、通常、化合物（６ａ）又は（６ｂ）１当量に対して、上記アミン化合物を１～３当量、好ましくは１．５～２．５当量用いることができる。また、この製造方法では、ＤＣＣ等のその他の成分の割合にも特に限定はない。例えば、この製造方法では、化合物（６ａ）又は（６ｂ）１当量に対して、上記ＤＣＣ及び上記ＨＯＢｔをそれぞれ１～２当量用いることができる。
＜工程（Ｃ）＞
　工程（Ｃ）は、アミド化合物（７ａ）若しくは（７ｂ）の保護基を脱保護することにより（以下、「工程（Ｃ１）」という。）、又はアミド化合物（７ａ）若しくは（７ｂ）の保護基を脱保護し、且つ上記アミド化合物（７ａ）若しくは（７ｂ）のアミド基を還元することにより（以下、「工程（Ｃ２）」という。）、化合物（２ａ）若しくは（２ｂ）を生成する工程である。工程（Ｃ１）により、「Ｊ」がカルボニル基である化合物（２ａ）又は（２ｂ）を生成することができる。また、工程（Ｃ２）により、「Ｊ」がメチレン基である化合物（２ａ）又は（２ｂ）を生成することができる。
　工程（Ｃ）において、上記脱保護の方法及び反応条件には特に限定はない。上記脱保護の方法及び反応条件は、保護基の種類により適宜選択することができる。例えば、上記保護基がｔ－ブトキシカルボニル基の場合、酸処理（ＡｃＯＨ、ＡｃＣｌ、及びＨＢｒ等）することにより、保護基を脱保護することができる。
　工程（Ｃ２）において、上記アミド基を還元する方法及び反応条件には特に限定はない。上記アミド基を還元する方法としては、例えば、テトラヒドロフラン又はエーテル溶媒中、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）により還元する方法が挙げられる。この場合、ＬｉＡｌＨ４の量は、通常、１～１０当量、好ましくは２～８当量、更に好ましくは３～７当量である。
　工程（Ｃ２）において、「アミド基の還元」及び「保護基の脱保護」の順序には特に限定はない。「保護基の脱保護」は、「アミド基の還元」を行った後に行ってもよい。また、「アミド基の還元」は、「保護基の脱保護」を行った後に行ってもよい。
（３）リン化合物（３）
　一般式（３）中、Ｒ２及びＲ３並びに「Ｘ」の構造及び内容は、上記の説明が妥当する。また、一般式（３）中、Ｙはハロゲン原子である。該ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が挙げられる。
　リン化合物（３）を得る方法には特に限定はない。リン化合物（３）は、既知の方法により得ることができる。例えば、リン化合物（３）は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，４２１６－４２２６に記載の方法により得ることができる。
（４）製造方法
　本発明のホスホロアミド化合物の製造方法は、ＲＡ、ＡＨ及びＲＭｇＹ（Ｒ；一価の炭化水素基、Ａ；アルカリ金属、Ｙ；ハロゲン原子）から選択される１種又は２種以上の金属化合物の存在下で行う。上記金属化合物を用いることにより、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）の収率が向上する理由は不明である。しかし、上記金属化合物は、いずれも強塩基性であり、このことが収率向上に寄与していると考えられる（尚、当該説明は発明者の推測である。この説明は、本発明を何ら限定する趣旨の説明ではない。）。
　上記「Ｒ」は一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基の種類及び構造は、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５の説明が妥当する。上記「Ｒ」は通常、炭素数１～５の一価の炭化水素基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、及びｔ－ブチル基）である。上記「Ａ」はアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、及びカリウム）である。上記「Ｙ」はハロゲン原子である。該ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
　上記「ＲＡ」は、有機アルカリ金属化合物である。上記「ＲＡ」として具体的には、例えば、Ｒ’Ｌｉ（Ｒ’；炭素数１～５の一価の炭化水素基）が挙げられる。より具体的には、例えば、ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、及びｔ－ＢｕＬｉが挙げられる。上記「ＡＨ」は、アルカリ金属の水素化物であり、具体的には、例えば、ＮａＨ及びＫＨが挙げられる。上記「ＲＭｇＹ」として具体的には、例えば、ＲＭｇＢｒ、好ましくはＲ’ＭｇＢｒ（Ｒ’；炭素数１～５の一価の炭化水素基）である。
　化合物（２ａ）又は（２ｂ）とリン化合物（３）とを反応させる際の、上記金属化合物の量には特に限定はない。上記金属化合物の量は、化合物（２ａ）又は（２ｂ）１当量に対して、通常１．２当量以上、好ましくは１．２～３．０当量、更に好ましくは２．０当量以上、より好ましくは２．０～２．５当量である。上記金属化合物の量が上記範囲であると、短時間且つ高収率でホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）を得ることができるので好ましい。また、上記金属化合物の量が２．０～２．５当量の範囲であると、リン化合物（３）の使用量を少なくしても、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）を得ることができるので特に好ましい。
　化合物（２ａ）又は（２ｂ）とリン化合物（３）とを反応させる際の、化合物（２ａ）又は（２ｂ）の量及びリン化合物（３）の量には特に限定はない。リン化合物（３）の量は、化合物（２ａ）又は（２ｂ）１当量に対して、通常１～３当量、好ましくは１．１～２当量、更に好ましくは１．１～１．５当量である。
　化合物（２ａ）又は（２ｂ）と、リン化合物（３）とを反応させ、ホスホロアミド化合物（１ａ）又は（１ｂ）を製造する本発明の反応条件には特に限定はない。例えば、反応温度は－７８℃付近～室温（２０～３０℃）とすることができる。また、反応時間は１～２４時間、好ましくは１～１２時間、更に好ましくは１～６時間とすることができる。
＜その他＞
　Ｘが酸素原子であるホスホロアミド化合物（１ａ）及び（１ｂ）は、例えば、Ｒ２及びＲ３を有するハロゲン化ホスフィンオキシドと反応させて得ることができる。また、Ｘが硫黄原子であるホスホロアミド化合物（１ａ）及び（１ｂ）は、例えば、Ｒ２及びＲ３を有するハロゲン化ホスフィンスルフィドと反応させて得ることができる。
　本発明のホスホロアミド化合物の製造方法において、上記各工程は、各生成物を単離してから行ってもよく、生成物を単離せずに一連に行ってもよい。
　本発明のホスホロアミド化合物の製造方法は、他の工程を有していてもよい。該他の工程としては、他の化学反応工程が挙げられる。また、本発明のホスホロアミド化合物の製造方法は、該他の工程として、必要に応じて、光学活性体のみを分離する光学分割、並びに生成物の濃縮、精製、及び単離等の物理的操作工程を含んでいてもよい。
（ＩＩ）錯体の製造方法
　本発明のホスホロアミド化合物に亜鉛を配位させる方法には特に限定はない。該方法として具体的には、例えば、上記ホスホロアミド化合物を含む溶媒（例えば、ヘキサン及びヘプタン等の脂肪族炭化水素、トルエン等の芳香族炭化水素、並びに塩化メチレン等のハロゲン化アルキル）中に、有機亜鉛化合物（ＺｎＲ８Ｒ９で表される有機亜鉛化合物等。Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に一価の炭化水素基を表す。）を混合する方法が挙げられる。この方法では、更に、アルキンを混合することもできる。この場合、添加した有機亜鉛化合物が該アルキンと反応することにより生成したアルキニル亜鉛が、上記ホスホロアミド化合物に配位して、錯体を形成すると考えられる（尚、当該説明は発明者の推測である。この説明は、本発明を何ら限定する趣旨の説明ではない。）。即ち、本発明の錯体の製造方法では、添加した有機亜鉛化合物が有する有機基と、本発明により得られる錯体を形成している亜鉛が有する有機基とは、同じでもよく、異なっていてもよい。
　本発明により得られる錯体は、中心金属が亜鉛であり、配位子が本発明により得られるホスホロアミド化合物である限り、その構造には特に限定はない。上記錯体として具体的には、例えば、上記ホスホロアミド化合物に、一般式ＺｎＲ８Ｒ９で表される有機亜鉛化合物が配位した錯体が挙げられる。本発明の錯体としては、例えば、下記一般式（８）で表される錯体が挙げられる。
　　　ＬｍＺｎＲ８（ＺｎＲ８Ｒ９）ｎ　　　　　　（８）
　Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。該一価の炭化水素基の種類及び構造は、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５の説明が妥当する。Ｒ８及びＲ９は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。
　上記「Ｌ」は、上記ホスホロアミド化合物又は上記ホスホロアミド化合物から窒素原子上の水素原子が脱離した化合物を表す。即ち、本発明により得られる錯体は、上記ホスホロアミド化合物に亜鉛が配位した構造でもよい。また、本発明により得られる錯体は、上記ホスホロアミド化合物から窒素原子上の水素原子が脱離し、ここに亜鉛が配位した構造でもよい（下記式参照）。上記ホスホロアミド化合物に有機亜鉛化合物を加えると、ガスの発生が認められることがある。これは、下記式により、上記錯体が形成されたためと考えられる（本説明は、発明者の推測である。従って、この説明及び下記式は、本発明を何ら限定する趣旨の説明ではない。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　上記一般式（８）中のｍは１～１０、好ましくは１～８、更に好ましくは１～５、より好ましくは１～３、特に好ましくは１～２の整数である。また、上記一般式（８）中のｎは０～１０、好ましくは０～８、更に好ましくは０～５、より好ましくは０～３、特に好ましくは０～２の整数である。上記ｎは通常１又は０である。
　本発明により得られる錯体の形態には特に限定はない。該錯体は、溶媒中に存在していてもよい。また、該溶媒を留去して残渣として存在していてもよい。上記錯体は、調製した状態でそのまま用いてもよい。また、上記錯体は、錯体として単離することなく、例えば、反応溶媒中で形成させ、そのまま引き続き反応（光学活性アルコールの合成等）に用いてもよい。
　本発明の錯体の製造方法は、他の工程を有していてもよい。該他の工程としては、他の化学反応工程が挙げられる。また、本発明の錯体の製造方法では、該他の工程として、必要に応じて、光学活性体のみを分離する光学分割、並びに生成物の濃縮、精製、及び単離等の物理的操作工程を含んでいてもよい。
（ＩＩＩ）光学活性アルコールの製造方法
　本発明により得られるホスホロアミド化合物及び錯体は、カルボニル化合物（アルデヒド又はケトン）と有機金属求核剤とを反応させるアルキル付加反応を触媒することができる。よって、上記ホスホロアミド化合物及び上記錯体は、アルコール合成用触媒として利用することができる。また、上記ホスホロアミド化合物及び上記錯体は、エナンチオ選択性に優れる。よって、上記ホスホロアミド化合物及び上記錯体は、光学活性アルコール合成用触媒として利用することができる。特に、上記ホスホロアミド化合物及び上記錯体は、従来合成が困難であったケトンのアルキル付加反応による光学活性第３級アルコールの合成用触媒として利用することができる。
　有機亜鉛化合物を用いたアルコール合成において、ケトンとアルデヒドとを対比した場合、以下の差異が認められる。第１に、ケトンは立体的及び電子的要因により、アルデヒドに比べて反応性が低い。第２に、有機亜鉛化合物も反応性が低いため、アルコール合成反応進行そのものが困難なことが多く、反応が進行しても副反応を伴うことがある。第３に、キラル触媒によるケトンのエナンチオ面認識は、通常、アルデヒドのエナンチオ面認識に比べて難しい。このため、従来の触媒を用いた不斉アルキル付加反応は、アルデヒドからの光学活性第２級アルコールの合成に限られていた。
　しかし、本発明の光学活性アルコールの製造方法は、アルデヒド化合物から光学活性第２級アルコールを合成する方法に適用できることはもとより、従来困難であったケトン化合物から光学活性第３級アルコールを製造する方法にも適用することができる。特に、本発明によれば、ケトンのアルキル付加反応により、従来合成が困難とされていたエナンチオ選択的な光学活性第３級アルコールを、従来よりも高効率で高エナンチオ選択的に合成することができる。以下の説明において、「光学活性アルコール」は、ケトン化合物を出発物質とする場合は「光学活性第３級アルコール」となり、アルデヒド化合物を出発物質とする場合は「光学活性第２級アルコール」となる。
　光学活性アルコール製造の出発物質である上記カルボニル化合物の種類及び構造には特に限定はない。上記ケトン化合物は芳香族ケトンでもよく、脂肪族ケトンでもよい。また、上記アルデヒド化合物は芳香族アルデヒドでもよく、脂肪族アルデヒドでもよい。
　上記ケトン化合物としては、例えば、下記一般式（１２）又は（１３）で表されるケトン化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　式中、Ｒ１６は炭素数３以上の一価の炭化水素基である。また、Ｒ１７はＲ１６と異なる一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基の種類及び構造は、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ５の説明が妥当する。一般式（１２）中、Ｒ１７はメチル基又はエチル基とすることができる。
　一般式（１３）において、ｎは２以上の整数、好ましくは２～６、更に好ましくは２～５である。
　一般式（１３）の芳香環は、置換基を１種又は２種以上有していてもよい。この置換基の位置は、特に限定されない。上記置換基として具体的には、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、及びアルコキシ基の１種又は２種以上が挙げられる。上記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子の１種又は２種以上が挙げられる。
　上記アルキル基及びアルケニル基としては、例えば、炭素数１～６、好ましくは１～４のアルキル基及び炭素数２～６、好ましくは２～４のアルケニル基の１種又は２種以上が挙げられる。上記アルキル基及びアルケニル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、及びｔ－ブチル基の１種又は２種以上が挙げられる。尚、上記アルキル基及びアルケニル基は、更に他の置換基を有していてもよく、また、ハロゲン化アルキル基及びハロゲン化アルケニル基でもよい。例えば、上記アルキル基として、メチル基及びエチル基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子の１種又は２種以上等）で置換された基（ＣＦ３－、ＣＣｌ３－等）でもよい。
　上記アルコキシ基としては、例えば、炭素数１～６、好ましくは１～４、更に好ましくは１～３のアルコキシ基が挙げられる。上記アルコキシ基として具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基が挙げられる。
　上記アルデヒド化合物としては、例えば、一般式Ｒ１８ＣＨＯで表されるアルデヒド化合物が挙げられる。上記式中、Ｒ１８は一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。上記一価の炭化水素基の種類及び構造は、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５の説明が妥当する。
　一般式（９）中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に一価の炭化水素基であり、且つ、少なくとも一方はアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。上記一価の炭化水素基の種類及び構造、並びに上記アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基の種類及び構造は、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５の説明が妥当する。
　一般式（１０）中、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立にアリール基、アリールアルキル基、又はアリールアルケニル基である。一般式（１１）中、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である。上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基の種類及び構造は、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５の説明が妥当する。Ｒ１２及びＲ１３は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。Ｒ１４及びＲ１５は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。
　本発明の光学活性アルコールの製造方法において、各成分の量及び割合には特に限定はない。例えば、有機亜鉛化合物（９）の量は通常、上記カルボニル化合物（ケトン化合物又はアルデヒド化合物）に対して１～５当量、好ましくは１～４当量、更に好ましくは１～３当量とすることができる。また、同様に、有機亜鉛化合物（１０）の量は通常、１～３当量、好ましくは１～２当量、更に好ましくは１～１．５当量とすることができる。更に、有機亜鉛化合物（１１）の量は通常、１～４当量、好ましくは１～３当量、更に好ましくは１～２．５当量とすることができる。更に、有機亜鉛化合物（１０）と有機亜鉛化合物（１１）との当量比は通常、１：（１～５）、好ましくは１：（１～４）、更に好ましくは１：（１～３）、より好ましくは１：（１～２）とすることができる。
　本発明の光学活性アルコールの製造方法において、上記ホスホロアミド化合物の量は通常、上記カルボニル化合物（ケトン化合物又はアルデヒド化合物）に対して０．１～２０ｍｏｌ％、好ましくは０．５～１５ｍｏｌ％、更に好ましくは１～１５ｍｏｌ％、より好ましくは５～１５ｍｏｌ％とすることができる。
　本発明の光学活性アルコールの製造方法の反応条件には特に限定はない。反応時間は通常６～４８時間、好ましくは１２～３６時間、更に好ましくは１８～２４時間である。また、反応温度は通常０～７０℃、好ましくは１０～５０℃、更に好ましくは１５～４０℃、より好ましくは２０～３０℃である。
　本発明の光学活性アルコールの製造方法は、溶媒存在下で行ってもよく、無溶媒下で行ってもよい。該方法を無溶媒下で行うと、高収率で光学活性アルコールを得ることができるので好ましい。また、該方法を溶媒存在下で行うと、出発原料として固体のカルボニル化合物（例えば、固体のケトン化合物）等を使用することができるので好ましい。上記溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、及びトルエンが挙げられる。上記溶媒は１種のみでもよく、２種以上の混合溶媒でもよい。尚、収率向上のため、上記溶媒は、更にアルコール（メタノール及びエタノール等）を含有していてもよい。
　本発明の光学活性アルコールの製造方法は、上記ホスホロアミド化合物又は上記錯体の存在下で行うことができる限り、具体的な内容に特に限定はない。本発明の光学活性アルコールの製造方法は、予め上記ホスホロアミド化合物又は上記錯体を調製して単離し、これを反応溶媒に添加して行うことができる。また、本発明の光学活性アルコールの製造方法は、上記ホスホロアミド化合物又は上記錯体を調製し、これを単離することなく（例えば、反応溶媒中で形成させ）、そのまま引き続き上記カルボニル化合物及び上記有機亜鉛化合物を添加して行うことができる。更に、本発明の光学活性アルコールの製造方法では、上記ホスホロアミド化合物又は上記錯体の製造工程と、光学活性アルコールの合成工程の順番に限定はない。即ち、上記製造工程と上記合成工程とは、必ずしも厳格に区別される必要はない。通常は、上記ホスホロアミド化合物又は上記錯体の製造を行い、次いで、光学活性アルコールの合成を行う。
　本発明の光学活性アルコールの製造方法は、反応促進剤としてチタン添加剤（Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４等）を用いなくてもよい。従来は、反応促進剤として、カルボニル化合物に対して等モル量～過剰量のチタン添加剤が用いられていた。しかし、該チタン添加剤は、吸湿分解性が強く、取り扱いが容易でない。本発明では、かかるチタン添加剤を用いなくてもよいことから、容易に光学活性アルコールの製造方法を行うことができる。勿論、本発明では、上記チタン添加剤を使用しても構わない。しかし、上記チタン添加剤の使用量は２当量以下、好ましくは１当量以下、更に好ましくは０．５当量以下、より好ましくは０．３当量以下、特に好ましくは０．１当量以下とすることができる。
　本発明の光学活性アルコールの製造方法では、更にアルキンを混合することができる。該アルキンを混合することにより、該アルキン由来のアルキニル基を、上記カルボニル化合物（アルデヒド又はケトン）に付加させることができる。これは、添加した有機亜鉛化合物が上記アルキンと反応することによりアルキニル亜鉛が生成し、これが本発明の配位子に配位して錯体を形成し、該錯体が上記カルボニル化合物と反応するためと考えられる（尚、当該説明は発明者の推測である。この説明は、本発明を何ら限定する趣旨の説明ではない。）。即ち、本発明の光学活性アルコールの製造方法では、上記有機亜鉛化合物が有する有機基と、上記カルボニル化合物に付加される有機基とは、同じでもよく、異なっていてもよい。
　本発明により得られる光学活性アルコールの種類及び構造には特に限定はない。本発明の光学活性アルコールの製造方法では、不斉アルキル化反応だけでなく、不斉フェニル化反応も可能である。また、本発明の光学活性アルコールの製造方法では、種々の有機亜鉛化合物を使用できる。その結果、種々の種類及び構造の光学活性アルコールを製造することができる。
　本発明の光学活性アルコールの製造方法は、必要に応じて他の工程を有していてもよい。該他の工程としては、例えば、光学活性体のみを分離する光学分割、並びに生成物の濃縮、精製、及び単離等の物理的操作工程が挙げられる。
　以下、実施例により本発明を具体的に説明する。尚、本発明は、実施例に示す形態に限られない。本発明の実施形態は、目的及び用途等に応じて、本発明の範囲内で種々変更することができる。
（１）ホスホロアミド化合物の合成Ｉ
　以下の方法により、以下の化学式で表されるホスホロアミド化合物（Ｌ１）を合成した。ホスホロアミド化合物（Ｌ１）の構造及びその合成スキームは以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
＜アミノ酸誘導体（１）からアミド（２）の合成＞
　窒素雰囲気下、アミノ酸誘導体（１）（４．２５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた反応容器に、脱水した塩化メチレン（１００ｍｌ）を加えて溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（４．５４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２．９７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。上記アミノ酸誘導体（１）は、Ｌ－バリンの窒素原子上をｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）で保護したアミノ酸誘導体である。
　その後、該溶液を０℃に冷却し、ピロリジン（３．６７ｍｌ、４４．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。滴下後、０℃で１５分間撹拌し、その後、室温に昇温させ、更に２４時間撹拌した。
　反応終了をＴＬＣで確認し、上記溶液を０℃に冷却した後に、１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した後、室温に昇温した。混合液からクロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出を行い、抽出した有機層を１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。「セライト」（商品名）を用いてろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝（３／１）～（１／１））を通して精製を行い、アミド（２）を得た。該アミド（２）の収率は９５％であった。
＜アミド（２）からジアミン（３）の合成＞
　得られたアミド（２）を入れた反応容器にメタノールを加え、溶解した後に０℃に冷却した。同溶液に塩化アセチル（２０ｍｌ）を１０分かけて滴下した。滴下後、０℃で５時間撹拌した後、室温に昇温させ、さらに１時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去して、脱Ｂｏｃアミンを定量的に得た。脱Ｂｏｃアミンは精製を行わずに、次の反応に用いた。
　窒素雰囲気下、還流管を装着させた反応容器に、水素化リチウムアルミニウム（３．８０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を０℃に冷却した後、脱水したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）を加えた。次いで、得られた脱Ｂｏｃアミンのテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を１０分かけて滴下した。滴下後、０℃で３０分間撹拌した後、反応溶液を４８時間還流させた。
　反応終了をＴＬＣで確認の上、０℃に冷却した後に、激しく撹拌しながら硫酸ナトリウム（１０ｇ）及び水（２０ｍｌ）を注意深く滴下した。滴下後、０℃で３０分間撹拌した後、「セライト」（商品名）を用いてろ過を行った。残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、合わせた有機層を減圧留去した。得られた濃縮液を塩基性のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝（３／１）～（１／１））に通して精製を行い、ジアミン（３）を得た。ジアミン（３）の収率は９８％であった。
＜リン酸クロリド（１５）の合成＞
　以下の方法により、上記リン酸クロリド（１５）を合成した。リン酸クロリド（１５）の合成スキームは以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、１．３２ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１５０ｍｌ）を含む三ツ口フラスコに、ジエチルホスファイト（１１）（３．８７ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を０℃下で加えた。該懸濁液を同温度で３０分間攪拌した。該懸濁液を－７８℃に冷却し、グリニャール試薬（１２）をカニュラーで加えた。該グリニャール試薬（１２）は、１－ブロモナフタレン（１５．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）、マグネシウム（１．８９ｇ、７８ｍｍｏｌ）及び少量のヨウ素を用いて、ＴＨＦ中で調製した。
　上記懸濁液を－７８℃で１時間攪拌した後、ゆっくり室温まで昇温させ、１８時間攪拌した。ＴＬＣで反応進行を確認した後、０℃下で飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）で上記懸濁液を処理した。酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で分液抽出操作を行い、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥した。該有機層を「セライト」（商品名）を用いてろ過した後、エバポレーターで濃縮した。得られた濃縮液にヘキサン（１００ｍｌ）を加えて化合物（１３）の粗生成物を析出させ、該粗生成物と不純物を含むろ液とを分離した。該粗生成物について、ヘキサンで洗浄を繰り返し、減圧乾燥することにより、化合物（１３）を定量的に得た（９．０７ｇ、＞９９％収率）。
　化合物（１３）（９．０７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を含むコンデンサー付三ツ口フラスコに、３０％過酸化水素水（７０ｍｌ）と水酸化カリウム（２．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を０℃下で加えた。該混合物を１００℃に加熱し、１８時間攪拌した。ＴＬＣで反応進行を確認した後、０℃下で濃塩酸（１２Ｎ）を滴下して、反応溶液を酸性（ｐＨ＝１程度）とした。この際、白色固体として析出した化合物（１４）を粗生成物としてろ別した。該粗生成物をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより、化合物（１４）を得た（８．８８ｇ、９３％収率）。
　化合物（１４）（８．８８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を入れた二ツ口フラスコに塩化チオニル（１０．２ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）、トルエン（３０ｍｌ）、及びジメチルホルムアミド（２、３滴）を加えた。該混合物を１００℃で２時間加熱した。３１Ｐ－ＮＭＲでリン酸クロリド（１５）の生成を確認後（＞９９％）、塩化チオニル及び溶媒を減圧留去し、トルエンで数回共沸し、３～５ｍｍＨｇ程度で揮発成分を１２時間かけて減圧留去し、リン酸クロリド（１５）を得た（９．０４ｇ、＞９９％収率）。リン酸クロリド（１５）のスペクトルデータは以下の通りであった。
３１Ｐ－ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４７．１５
＜ジアミン（３）からホスホロアミド化合物（Ｌ１）の合成＞
　ジアミン（３）（１．０５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を含む二ツ口フラスコに、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ；１Ｍヘキサン溶液、１５．４ｍｌ）を－７８℃下で加え、３０分攪拌した。引き続き、－７８℃下で、リン酸クロリド（１５）（２．４８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）をカニュラーで加えた。反応溶液を－７８℃で３０分攪拌した後、３時間かけてゆっくり０℃まで昇温させた。
　ＴＬＣで反応進行を確認した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）で反応溶液を処理した。酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で分液抽出操作を行い、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥した。有機層を「セライト」（商品名）を用いてろ過した後、エバポレーターで濃縮した。濃縮液を「Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ－ＮＨ」を充填したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を通して精製し、更に再結晶（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）を行い、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）を得た。ホスホロアミド化合物（Ｌ１）のスペクトルデータは以下の通りであった。
〔１〕１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ０．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）, １．６３（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．６５（ｍ，７Ｈ），３．４０－３．６０（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．５６（ｍ，６Ｈ），７．８０－８．０２（ｍ，５Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｍ，１Ｈ）
〔２〕１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１６．９，１８．６，２３．６，３１．１，５４．３，５５．６，５７．１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１２４．４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），１２４．５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），１２６．２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１２７．０，１２７．６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１２８．７，１３０．４（ｄ，Ｊ＝１２１．５Ｈｚ），１３０．６（ｄ，Ｊ＝１２４．３Ｈｚ），１３２．７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１３２．８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１３３．４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１３３．５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），１３３．７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１３３．８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１３３．９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），１３４．０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
〔３〕３１Ｐ－ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２８．７
〔４〕ＩＲ（ＫＢｒ）；３２１０，２９５８，２７８２，１４５７，１１７５，１１５８ｃｍ－１
〔５〕ＨＲＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２ＯＰ　［Ｍ＋Ｈ］＋４５７．２４０９，ｆｏｕｎｄ　４５７．２４０５
　本方法によるホスホロアミド化合物（Ｌ１）の収率を表１に示す。また、ｎ－ＢｕＬｉに代えて、トリエチルアミンを２．１当量（２．２２ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を用いて、上記と同様の方法により、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）を合成した。更に、ｎ－ＢｕＬｉの量を１．２当量（１Ｍヘキサン溶液、８．０ｍｌ）とする他は、上記と同様の方法により、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）を合成した。これらの方法によるホスホロアミド化合物（Ｌ１）の収率を表１に併記する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　表１より、トリエチルアミンを用いたＮｏ．４及び５は、反応時間が長い（２０時間）にもかかわらず、収率が２５％未満であった。一方、ｎ－ＢｕＬｉを１．２当量用いたＮｏ．１は、Ｎｏ．４及び５より短い反応時間で、Ｎｏ．４及び５と同程度の収率であった。よって、Ｎｏ．１は、Ｎｏ．４及び５と比べて、より効率的にホスホロアミド化合物（Ｌ１）を得られることが分かる。また、ｎ－ＢｕＬｉを２．３当量用いたＮｏ．２及び３は、短時間（３～５時間）で７０％以上の高収率であった。よって、Ｎｏ．２及び３によれば、より効率的にホスホロアミド化合物（Ｌ１）を得られることが分かる。
（２）ホスホロアミド化合物の合成（ＩＩ）
　上記と同様の方法により、以下の化学式で表されるホスホロアミド化合物（Ｌ２）～（Ｌ６）を合成した。ホスホロアミド化合物（Ｌ２）～（Ｌ６）の構造及びそのスペクトルデータは以下の通りである。また、ホスホロアミド化合物（Ｌ２）～（Ｌ６）の収率を以下に併記する。尚、ホスホロアミド化合物（Ｌ４）及び（Ｌ５）は、ｎ－ＢｕＬｉに代えて、ｔ－ブチルリチウム（ｔ－ＢｕＬｉ）を用いて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　ホスホロアミド化合物（Ｌ２）のスペクトルデータ；
〔１〕１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４０－３．４２（ｍ，２９Ｈ），７．０４－７．８０（ｍ，６Ｈ）
〔２〕３１Ｐ－ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２９．１
　ホスホロアミド化合物（Ｌ３）のスペクトルデータ；
〔１〕１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．３３－２．６４（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．６０（ｍ，８Ｈ）
〔２〕３１Ｐ－ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２６．６
　ホスホロアミド化合物（Ｌ４）のスペクトルデータ；
〔１〕１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．６２（ｍ，１９Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ）
〔２〕３１Ｐ－ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２９．８
　ホスホロアミド化合物（Ｌ５）のスペクトルデータ；
〔１〕１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ０．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ），１．８２－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．２３（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），６．８８－７．４０（ｍ，１６Ｈ），７．４０－７．６２（ｍ，２Ｈ）
〔２〕３１Ｐ－ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２４．３
　ホスホロアミド化合物（Ｌ６）のスペクトルデータ；
〔１〕１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．７７（ｍ，７Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），７．３６－９．０６（ｍ，１８Ｈ）
〔２〕３１Ｐ－ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２８．８
　本実施例では、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）と同様に、従来法では合成が困難であったかさ高い置換基を有するホスホロアミド化合物（Ｌ２）～（Ｌ６）は、いずれも短時間（３～５時間）で３０％以上の収率であった。特に、ホスホロアミド化合物（Ｌ３）～（Ｌ６）は、いずれも５０％以上の高収率であった。
（３）光学活性アルコールの合成（Ｉ）－エチル化による光学活性アルコールの合成
　ジエチル亜鉛はｎｅａｔで液体であることを利用して、無溶媒（即ち、液状のジエチル亜鉛が溶媒を兼ねる条件）でホスホロアミド化合物（Ｌ１）を用いて、光学活性アルコールを合成した。その合成スキームは以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　窒素雰囲気下、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）（４５．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を入れたシュレンク反応管に、ジエチル亜鉛（無溶媒、０．３１ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。次いで、アセトフェノン（１２０．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて８時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した上で、０℃に冷却した。その後、酢酸エチル（５ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）の順に加え、室温に昇温した。混合液から酢酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出を行い、抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
　有機層を「セライト」（商品名）を用いてろ過した後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝１０／１－２／１）を通して精製し、光学活性第３級アルコール（２－フェニル－２－ブタノール）を得た（１３３．６ｍｇ、収率８９％）。更に、キラルカラムを充填したガスクロマトグラフイーにより、生成物のエナンチオマー過剰率を決定した（９４％ｅｅ（Ｓ））。
　２－フェニル－２－ブタノールのスペクトルデータ；
〔１〕１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ０．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．８１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ，１Ｈ），７．２５－７．３８（ｍ，５Ｈ）
〔２〕１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３，２９．７，３６．７，７４．９，１２４．９，１２６．５，１２８．１，１４７．８
〔３〕ＩＲ（ｆｉｌｍ）；３４０７，２９７０，１４４６，１３７４，１０２９ｃｍ－１
〔４〕ＨＲＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１０Ｈ１３　［Ｍ－ＯＨ］＋１３３．１０１７，ｆｏｕｎｄ　１３３．１０２０
〔５〕Ｃｈｉｒａｌ　ＧＣ　β－ＤＭ［１００℃，ｔ１＝９．１ｍｉｎ，ｔ２＝９．７ｍｉｎ］
　アセトフェノンを他のカルボニル化合物に変更する他は、上記と同じ手順により、以下に示す光学活性第三級アルコールを合成した。以上の結果（収率及びエナンチオマー過剰率）を表２に示す。表２中、「＊」は、ヘプタンを溶媒として用いる他は、上記と同じ手順により、光学活性第三級アルコールを合成した結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　表２より、本方法により、有溶媒、無溶媒のいずれでも高収率・高エナンチオ選択的に光学活性第三級アルコールを得られることが分かる。
（４）光学活性アルコールの合成（ＩＩ）－フェニル化による光学活性アルコールの合成
　上記（３）と同様に、ジエチル亜鉛はｎｅａｔで液体であることを利用して、無溶媒でホスホロアミド化合物（Ｌ１）を用いて、光学活性アルコールを合成した。その合成スキームは以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　窒素雰囲気下、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）（４５．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を入れたシュレンク反応管に、ジフェニル亜鉛（２１９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とジエチル亜鉛（無溶媒、０．２０ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。次いで、４’－クロロアセトフェノン（１５４．６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した上で、０℃に冷却した。その後、酢酸エチル（５ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）の順に加え、室温に昇温した。混合液から酢酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出を行い、抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
　有機層を「セライト」（商品名）を用いてろ過した後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝１０／１－２／１）を通して精製を行い、光学活性第３級アルコール（１－（４－クロロフェニル）－１－フェニルエタノール）を得た（２３３ｍｇ、収率＞９９％）。更に、キラルカラムを充填したガスクロマトグラフイーにより、生成物のエナンチオマー過剰率を決定した（９４％ｅｅ（Ｓ’））。
　１－（４－クロロフェニル）－１－フェニルエタノールのスペクトルデータ；
〔１〕１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．８７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｂｒ，１Ｈ），７．１８－７．４０（ｍ，９Ｈ）
〔２〕１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３０．７，７５．８，１２５．８，１２７．２，１２７．３，１２８．２，１２８．３，１３２．７，１４６．６，１４７．５．
〔３〕ＩＲ（ｆｉｌｍ）；３４１９，２９７９，１４８９，１４４６，１０９３，１０１３ｃｍ－１
〔４〕ＨＲＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ　［Ｍ－ＯＨ］＋２１５．０６２８，ｆｏｕｎｄ　２１５．０６２６
〔５〕Ｃｈｉｒａｌ　ＧＣ　β－ＤＭ［１５０℃，ｔ１＝３０．６ｍｉｎ，ｔ２＝３１．９ｍｉｎ］
　４’－クロロアセトフェノンを他のカルボニル化合物に変更する他は、上記と同じ手順により、以下に示す光学活性第三級アルコールを合成した。以上の結果（収率及びエナンチオマー過剰率）を表３に示す。表３中、「＊」は、ヘプタンを溶媒として用いる他は、上記と同じ手順により、光学活性第三級アルコールを合成した結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　表３より、本方法により、有溶媒、無溶媒のいずれでも高収率・高エナンチオ選択的に光学活性第三級アルコールを得られることが分かる。
　本発明の製造方法によれば、立体的にかさ高いホスホロアミド化合物を高収率で得ることができる。このホスホロアミド化合物は、カルボニル化合物（アルデヒド及びケトン）、特にケトンから高効率で高エナンチオ選択的に、光学活性アルコールを合成するのに有用である。合成された光学活性アルコールは、医薬品及び農薬等又はその合成中間体として有用である。例えば、本発明により合成される光学活性アルコールを用いることにより、従来必須であった光学分割工程を省略して、医薬品（例えば、抗ヒスタミン剤として繁用されるクレマスチン）を合成することができる。

Claims (8)

  1. 　ＲＡ、ＡＨ及びＲＭｇＹ（Ｒ；一価の炭化水素基、Ａ；アルカリ金属、Ｙ；ハロゲン原子）から選択される１種又は２種以上の金属化合物の存在下、下記一般式（２ａ）又は（２ｂ）で表される化合物と、下記一般式（３）で表されるリン化合物とを反応させ、下記一般式（１ａ）又は（１ｂ）で表されるホスホロアミド化合物を製造するホスホロアミド化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して下記一般式（４ａ）～（４ｅ）のいずれかで表される基である。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ直接又は炭素原子以外の原子を介してリン原子と結合している。Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して環を形成してもよい。Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。Ｊはメチレン基又はカルボニル基である。Ｙはハロゲン原子である。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ６は一価の炭化水素基である。Ｒ７は水素原子又は他の置換基である。Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して環を形成してもよい。）
  2. 　Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して環を形成している請求項１記載のホスホロアミド化合物の製造方法。
  3. 　上記金属化合物は、Ｒ’Ｌｉ（Ｒ’；炭素数１～５の一価の炭化水素基）である請求項１又は２記載のホスホロアミド化合物の製造方法。
  4. 　上記金属化合物の量は、上記一般式（２ａ）又は（２ｂ）で表される化合物に対して２．０当量以上である請求項１乃至３のいずれかに記載のホスホロアミド化合物の製造方法。
  5. 　請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法によりホスホロアミド化合物を製造し、次いで、得られたホスホロアミド化合物に亜鉛を配位させる錯体の製造方法。
  6. 　上記錯体は、下記一般式（８）で表される請求項５記載の錯体の製造方法。
    　　　ＬｍＺｎＲ８（ＺｎＲ８Ｒ９）ｎ　　　　　　（８）
    （式中、Ｌは上記ホスホロアミド化合物又は該ホスホロアミド化合物から窒素原子上の水素原子が脱離した化合物を表す。Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に一価の炭化水素基を表す。ｍは１～１０の整数である。ｎは０～１０の整数である。）
  7. 　上記ホスホロアミド化合物に、一般式ＺｎＲ８Ｒ９で表される有機亜鉛化合物（式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に一価の炭化水素基を表す。）を配位させる請求項５又は６記載の錯体の製造方法。
  8. 　請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法によりホスホロアミド化合物を製造する工程又は請求項５乃至７のいずれかに記載の製造方法により錯体を製造する工程と、
    　該ホスホロアミド化合物又は該錯体の存在下で、カルボニル化合物と、下記一般式（９）で表される有機亜鉛化合物とを、又は一般式（１０）及び（１１）で表される有機亜鉛化合物とを反応させる工程と、
    　を備える光学活性アルコールの製造方法。
    　ＺｎＲ１０Ｒ１１　　　　　　（９）
    　ＺｎＲ１２Ｒ１３　　　　　　（１０）
    　ＺｎＲ１４Ｒ１５　　　　　　（１１）
    （式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に一価の炭化水素基であり、且つ、少なくとも一方はアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である。Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立にアリール基、アリールアルキル基、又はアリールアルケニル基である。Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である。）
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