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WO2009157279A1 - シスプラチン配位化合物の液体組成物 - Google Patents

シスプラチン配位化合物の液体組成物 Download PDF

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WO2009157279A1
WO2009157279A1 PCT/JP2009/060102 JP2009060102W WO2009157279A1 WO 2009157279 A1 WO2009157279 A1 WO 2009157279A1 JP 2009060102 W JP2009060102 W JP 2009060102W WO 2009157279 A1 WO2009157279 A1 WO 2009157279A1
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WO
WIPO (PCT)
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liquid composition
block copolymer
formula
integer
group
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP2009/060102
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English (en)
French (fr)
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片岡一則
西山伸宏
土屋千映子
林達之
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NanoCarrier Co Ltd
University of Tokyo NUC
Original Assignee
NanoCarrier Co Ltd
University of Tokyo NUC
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Publication date
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Priority to HK11109137.2A priority patent/HK1154801B/en
Priority to AU2009263529A priority patent/AU2009263529B2/en
Priority to CN2009801238118A priority patent/CN102076345B/zh
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Priority to US13/001,006 priority patent/US8895076B2/en
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    • C08G73/0233—Polyamines derived from (poly)oxazolines, (poly)oxazines or having pendant acyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/0091—Complexes with metal-heteroatom-bonds

Definitions

  • the present invention relates to a liquid composition of a stable cisbratin coordination compound.
  • Cisplatin (cis _ D i ammined ichl oropl at inum (II)) is a very effective anticancer drug in clinical practice, but it is known to have extremely strong side effects such as nephrotoxicity. The Therefore, a large volume of infusion is required before, during and after cisplatin.
  • Patent Document 1 W002 / 26241 Publication Summary of Invention
  • An object of the present invention is to stabilize a liquid composition containing a coordination compound in which cisbratin is coordinated to a block copolymer composed of polyethylene glycol and polyglutamic acid.
  • the present invention includes the following aspects.
  • Ri is independently a hydrogen atom or
  • A is independently NH, CO, R 5 (CH 2 ) P R 6 or a direct bond
  • R 5 is 0, 0 CO, OC ONH, NH C 0, NH C 00, NH C ONH, C 0 NH or COO
  • R 6 is NH or CO
  • p is An integer of 1 to 6
  • R 2 independently represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkyl group or an aralkyl group
  • R 3 independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a hydrophobic residue
  • n represents an integer from 110 to 340
  • m represents an integer from 20 to 80
  • a liquid composition comprising a coordination compound of a block copolymer represented by the formula: cisbratin, wherein the PH of the liquid composition is 3.0 to 7.0;
  • liquid composition according to (1) or (2) wherein the liquid composition further contains sugar or sugar alcohol;
  • a coordination compound of a block copolymer and cisbratin is exchanged by one or both of two chloride ions in the molecule by a carboxyl anion of the block copolymer represented by the formula I or II. Means a compound.
  • the coordination compound of the present invention it is preferable that the equivalent ratio (PtZCO 2 O—) of Pt of cisbratin and carboxylanion of the copolymer is 0.3 or more.
  • the coordination compound of the present invention forms polymer micelles in an aqueous medium. can do.
  • the block copolymer represented by Formula I or II of the present invention refers to R 2, the hydrophobic group, C 8 _ 16 alkyl cull Poni Le and C 8 _ 16 alkyl, Fueniruasechiru or benzyl, diphenyl ⁇ cetyl and Examples thereof include, but are not limited to, benzhydryl, pyrenesulfonyl and pyrenyl, adamantyl, and cholesteryl groups. These groups can be introduced by the acid chloride method or other active esterification methods. Such hydrophobic groups can optionally help to increase the self-association ability of the coordination compounds according to the invention in aqueous media, ie the ability to polymerize micelles.
  • Examples of the functional group which may be protected in Ri include a hydroxyl group, acetal, ketyl, aldehyde, sugar residue, maleimide group, strong oxyl group, amino group, thiol group, activity Examples include esters.
  • the hydrophilic segment in the case where the functional group which may be protected represents a substituted lower alkyl group is, for example, WO 9 6 Z 3 3 2 3 3, W 0 9 6/3 2 4 3 4, WO 9 The method described in 7/0 6 2 0 2 can be followed.
  • n and m are average values, and the following block copolymers are particularly preferable.
  • n represents an integer of 110 to 340, particularly preferably an integer of 200 to 340, and m represents an integer of 20 to 80, but an integer of 30 to 50 is particularly preferable.
  • the method for synthesizing the block copolymer represented by the formula I, I-a or II is not particularly limited as long as the desired block copolymer is obtained.
  • MeO-PEG 0CH Synthesis using 2 CH 2 CH 2 M 2 as an initiator in a dehydrated organic solvent to the desired number of m units and adding N-force l-oxyxyl benzene L-dal mate to react. It can be obtained by alkaline hydrolysis of the benzyl group in the side chain of the polyglutamic acid of the prepared block copolymer.
  • the liquid composition of the present invention means a liquid containing the coordination compound, particularly a polymer micelle, and includes a preparation, a stock solution of the preparation, and a liquid before lyophilization.
  • the related substance of the present invention is a polymer micelle when a coordinating compound of a block copolymer formed with a polymer micelle in an aqueous medium and cisplatin is measured by gel permeation chromatography (GPC). It is expressed as a peak other than the above, and it means that the block copolymer has decomposed and / or the polymer micelle has collapsed and appears in the entire area of the GPC chart. It can be expressed as a percentage of the area other than the polymer micelle. 0 0 1 4
  • the pH of the liquid composition of the present invention is 7% or less, preferably 5% or less, and more preferably 3% or less when a polymeric micelle is stored at 40 ° C.
  • the pH is preferably 3.0 to 7.0, more preferably 4.0 to 6.0.
  • the liquid composition is not particularly limited as long as it is within the above-mentioned pH range, but additives that can be used to adjust the pH of injections such as hydrochloric acid, sodium hydroxide, citrate, sodium citrate, acetic acid, Tartaric acid, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, lactic acid, triethanolamine, phosphoric acid, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, etc. contain coordination compounds, especially polymeric micelles It may be adjusted by gradually adding it into the liquid while stirring.
  • a thin buffer solution may be used as long as the coordination bond between the block copolymer and cisbratin is not removed, but water is particularly preferable.
  • PEG-p (Glu) PEG Average molecular weight: 1 2 , 000, average number of residues of glutamic acid: 40, glutamic acid side chain is carboxylic acid
  • a solution of 105 g dissolved in water for injection was mixed, and water for injection was added to make 50 L. This solution was reacted at 37 ° C for 3 days.
  • the resulting solution was purified and concentrated by repeated ultrafiltration (fractionated molecular weight: 100,000), and D-mannitol and water for injection were added to obtain a polymer micelle solution (2.5 mg / mL as cisbratin). Equivalent, 53 ⁇ 4 D-mannitol).
  • UV detector detection wavelength 280nm
  • Table 1 shows the measurement results of the amount of related substances after storage at 5 ° C for 2 days
  • Table 2 shows the measurement results of the amounts of related substances after storage at 40 ° C for 20 days.

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Abstract

ポリエチレングリコールとポリグルタミン酸からなるブロック共重合体にシスプラチンを配位結合さ せた配位化合物からなる高分子ミセルを含有し、pHが3.0～7.0であることを特徴とする液体組成物。

Description

発明の名称 シスブラチン配位化合物の液体組成物 技術分野
0 0 0 1
本発明は、 安定なシスブラチン配位化合物の液体組成物 ί
背景技術
0 0 0 2
シスプラチン ( c i s _ D i ammined ichl oropl at inum ( I I ) ： シス ージアンミンジクロロプラチナ） は臨床において非常に有効な抗が ん剤であるが、 腎毒性などの副作用が非常に強いことが知られてい る。 そのため、 シスブラチンを投与する前、 投与中及び投与後に大 量の輸液が必要になる。
このような問題点を解決するため、 ポリエチレングリコールとポ リグルタミン酸からなるブロック共重合体にシスブラチンを配位結 合させた配位化合物が発明されている。 先行技術文献
特許文献
0 0 0 3
特許文献 1 W002/26241号公報 発明の概要
発明が解決しょうとする課題 0 0 0 4
本発明は、 ポリエチレングリコ一ルとポリグルタミン酸からなる プロック共重合体にシスブラチンを配位結合させた配位化合物を含 む液体組成物を安定化させることを目的とする。 課題を解決するための手段
0 0 0 5
本発明者らは、 ポリェチレンダリコールとポリグルタミン酸から なるブロック共重合体にシスブラチンを配位結合させた錯体の安定 化を図るべく鋭意努力をした結果、 ある特定の範囲の pHにおいて上 記錯体を安定化できることを見出し、 本発明を完成させた。
0 0 0 6
即ち本発明は、 以下の態様を含む。
( 1 ) 式 I又は式 II
Figure imgf000003_0001
R,-(0CH2CH2 A
Figure imgf000003_0002
(上記式 Iおよび I I において、 Riは、 独立して、 水素原子又は
、 官能基又は置換基により置換されていてもよいアルキル基を示し
、 Aは、 独立して、 NH、 C O、 R5 (C H2) P R6または直接結合 を示し、 ここで R5は 0、 〇 C O、 O C ONH、 NH C〇、 NH C 00、 NH C ONH、 C〇NHまたは C O Oであり、 R6は NHま たは C Oであり、 そして pは 1〜 6の整数であり ； R2は、 独立し て、 水素原子、 アルカリ金属またはアルキル基またはァラルキル基 を示し、 R3は、 独立して、 水素原子、 水酸基または疎水性残基を 示し、 nは 110〜340の整数を示し、 mは 20〜80の整数を示す）
で表されるブロック共重合体とシスブラチンとの配位化合物を含 有する液体組成物であって、 当該液体組成物の PHが 3.0〜7.0である ことを特徴とする液体組成物 ；
( 2 ) 液体組成物の pHが 4.0〜6.0であることを特徴とする （ 1 ) に 記載の液体組成物 ；
( 3 ) 前記液体組成物が更に糖又は糖アルコールを含んでいること を特徴とする （ 1 ) または （ 2 ) に記載の液体組成物 ；
( 4 ) 糖又は糖アルコールが、 D—マンニトールである （ 3 ) に記 載の液体組成物。
( 5 ) 液体組成物中の D—マンニトール濃度が 5 % (W/V) である ( 4 ) に記載の液体組成物。 発明を実施するための形態
0 0 0 7
本発明にいうブロック共重合体とシスブラチンとの配位化合物と は、 分子内の 2つの塩素イオンの 1つまたは両方が式 I又は IIに表 されるブロック共重合体のカルボキシルァニオンにより交換された 化合物を意味する。 本発明の配位化合物としては、 シスブラチン の P t と該共重合体のカルボキシルァニオンの当量比 （ P t ZC O ◦— ) が 0.3以上であることが好ましい。
また、 本発明の配位化合物は、 水性媒体中で高分子ミセルを形成 することができる。
0 0 0 8
本発明の式 I又は IIで表されるブロック共重合体において、 R2に いう、 疎水性基としては、 C8_16アルキルカルポニルおよび C8_16 アルキル、 フエニルァセチルおよびベンジル、 ジフエニルァセチル およびべンズヒ ドリル、 ピレンスルホニルおよびピレニル、 ァダマ ンチル、 コレステリル基等を挙げることができるが、 これらに限定 されない。 これらの基は、 酸クロライ ド法や、 その他活性エステル 化法によって導入できる。 かような疎水性基は、 場合によって、 水 性媒体中での本発明に従う配位化合物の自己会合能、 即ち、 高分子 ミセル化能を高めるのに役立ちうる。
0 0 0 9
R iにいう、 保護されていてもよい官能基としては、 ヒ ドロキシ ル基、 ァセタール、 ケ夕一ル、 アルデヒ ド、 糖残基、 マレイミ ド基 、 力ルポキシル基、 アミノ基、 チオール基、 活性エステル等が挙げ られる。 が保護されていてもよい官能基が置換した低級アルキ ル基を表す場合の親水性セグメントは、 例えば、 WO 9 6 Z 3 3 2 3 3、 W〇 9 6/3 2 4 3 4、 WO 9 7 / 0 6 2 0 2に記載の方法 に従うことができる。
0 0 1 0
また、 本発明の式 I又は IIで表されるブロック共重合体において n及び mは平均値であることはいうまでも無く、 特に以下のブロッ ク共重合体が好ましい。 Me H0CH2CH2 r 0CH,CH2CH2HN HCOCHNH r H
I一 a
C=0
I
ONa 式中、 nは 1 10〜 340の整数を示すが、 特に 200〜340の整数が好ま しく、 mは 20〜80の整数を示すが、 30〜50の整数が特に好ましい。
0 0 1 1
式 I、 I - a又は I Iに示されるプロック共重合体を合成する方法は所 望のブロック共重合体が得られる限り特に限定されないが、 例えば 、 I -aを合成する場合、 MeO -PEG 0CH2 CH2 CH2 M2を開始剤として所 望の mのユニッ ト数になるように脱水の有機溶媒中で、 N—力ルポ キシーア一べンジルー L—ダル夕メートを加えて反応させ、 合成さ れたブ口ック共重合体のポリグル夕ミン酸の側鎖のベンジル基をァ ルカリ加水分解することによって得ることができる。
0 0 1 2
本発明の液体組成物とは、 前記配位化合物、 特に高分子ミセルを 含有した液体を意味し、 製剤、 製剤の原液、 凍結乾燥を行う前の液 体を包含する。
0 0 1 3
本発明の類縁物質とは、 水性媒体中で高分子ミセルを形成したブ 口ック共重合体とシスブラチンとの配位化合物をゲル浸透ク口マト グラフィ （GPC) により測定した際に高分子ミセル以外のピークと して表され、 ブロック共重合体が分解したもの及び/または高分子 ミセルが崩壊して出現したピークを意味し、 その量は、 GPCのチヤ ートにおける、 全面積中に占める高分子ミセル以外の面積の百分率 として表すことができる。 0 0 1 4
本発明の液体組成物の pHは、 40 °Cで高分子ミセルを保存した際の 類縁物質の発生量が、 7 %以下、 好ましくは 5 %以下、 より好まし くは、 3 %以下となる pHであり、 その pHは、 3. 0〜7. 0が好ましく、 より好ましくは 4. 0〜6. 0である。
0 0 1 5
液体組成物は、 上記の pHの範囲内であれば特に限定されないが、 注射剤の pH調節に用いることのできる添加剤、 例えば、 塩酸、 水酸 化ナトリウム、 クェン酸、 クェン酸ナトリウム、 酢酸、 酒石酸、 水 酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 乳酸、 トリ エタノールァミン、 リン酸、 リン酸水素ニナトリウム、 リン酸二水 素ナトリウム等を、 配位化合物、 特に高分子ミセルを含有している 液体中に撹拌しながら徐々に加えることによって調整してよい。 こ こで、 高分子ミセルを含有している液体とは、 ブロック共重合体と シスブラチンの配位結合が外れない限り、 薄い緩衝液を用いても良 いが、 特に水であることが好ましい。 実施例
0 0 1 6
以下、 実施例によって本発明を具体的に説明するが、 これらは本 発明の範囲を限定するものではない。
0 0 1 7
実施例 1
高分子ミセルの調製
シスブラチン 70 gを注射用水に溶解させた溶液と、 特許文献 1 に 記載の方法で合成した共重合体、 メ トキシポリエチレングリコ一 ル-ポリグルタミン酸共重合体、 PEG- p (G l u) ( PEGの平均分子量 ： 1 2 , 000、 グルタミン酸平均残基数： 40、 グルタミン酸側鎖はカルボン 酸） 105 gを注射用水に溶解した溶液とを混合し、 注射用水を加え て 50Lとした。 この溶液を 37°Cで 3 日間反応させた。 得られた溶液 を、 限外ろ過 （分画分子量 ： 100, 000) を繰り返すことにより精製 、 濃縮し、 D—マンニトールと注射用水を加え、 高分子ミセル溶液 を得た （シスブラチンとして 2.5mg/mL相当、 5¾ D—マンニトール を含有） 。
0 0 1 8
実施例 2
高分子ミセルの安定性試験
調製した高分子ミセル溶液 20mL (シスブラチンとして 2.5mg/mL 相当、 5 % D—マンニトールを含有） に、 0. Olmol/L塩酸又は 0.01m ol/L水酸化ナトリゥム溶液、 及び注射用水を徐々に添加して pHを 3. 0、 4.0、 5.0、 6.0、 7.0又は 9.0に調整し、 総量を 25mLとした。 各 pH の溶液を褐色バイアルに 6 mLずつ分注し、 密栓して 5 °Cで保存した 。 2 日後、 下記の条件で類縁物質の量の測定を行い、 残ったバイァ ルを 40°Cに移し、 更に 20日間保存した。 保存後、 同様に下記の条件 で類縁物質量の測定を行った。
0 0 1 9
(条件）
装置 ： Waters GPC system
カラム ： Waters Ultrahydrogel 500, 10 m, 7.8 X 300mm カラム温度 ： 約 40 の恒温
検出器 ： UV検出器 （検出波長 280nm)
移動相 ： リ ン酸二水素ナトリウム （無水） 2.87 g、 リ ン酸水素ニナ トリウム . 十二水和物 0.24 g及び塩化ナトリウム 2.92 gを水に溶解 し、 1 Lとした溶液 流速 ： 約 0. 6mL/分
0 0 2 0
5 °Cで 2 日間保存した後の類縁物質の量の測定結果を表 1 に、 40 °Cで 20日間保存した後の類縁物質の量の測定結果を表 2にそれぞれ 示す。
0 0 2 1 表 1
Figure imgf000009_0001
0 0 2 2 表 2
Figure imgf000009_0002
0 0 2 3
以上の結果から、 40 °Cで 20日間という過酷な条件下においても、 PH3. 0〜7. 0の間、 特に pH4. 0〜6. 0の間において、 高分子ミセルを形 成したブロック共重合体とシスブラチンとの配位化合物を含有する 液体組成物は極めて安定であることが分かった。

Claims

請 求 の 範 囲 請求項 1
式 I又は式 II
R,-OCH2CH2hi A
R,-(0CH2CH2 A
Figure imgf000010_0001
(上記式 Iおよび I I において、 R,は、 独立して、 水素原子又は 、 官能基又は置換基により置換されていてもよいアルキル基を示し 、 Aは、 独立して、 NH、 CO、 R5 (CH2) PR6または直接結合 を示し、 ここで R5は〇、 O CO、 〇 CONH、 NHC O、 N H C 00、 NHC〇NH、 CONHまたは C OOであり、 R6は NHま たは C Oであり、 そして pは 1〜 6の整数であり ； R2は、 独立し て、 水素原子、 アルカリ金属またはアルキル基またはァラルキル基 を示し、 R3は、 独立して、 水素原子、 水酸基または疎水性残基を 示し、 nは 110〜340の整数を示し、 mは 20〜80の整数を示す）
で表されるブロック共重合体とシスブラチンとの配位化合物を含 有する液体組成物であって、 当該液体組成物の pHが 3.0〜7.0である ことを特徴とする液体組成物。
請求項 2 液体組成物の pHが 4. 0〜6. 0であることを特徴とする請求項 1 に記 載の液体組成物。
請求項 3
前記液体組成物が更に糖又は糖アルコールを含んでいることを特 徴とする請求項 1 または 2に記載の液体組成物。
請求項 4
糖又は糖アルコールが、 D—マンニトールである請求項 3に記載 の液体組成物。
請求項 5
液体組成物中の D —マンニトール濃度が 5 % ( W/V) である請求 項 4に記載の液体組成物。
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