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WO2009154132A1 - スピロジアミン-ジアリールケトオキシム誘導体 - Google Patents

スピロジアミン-ジアリールケトオキシム誘導体 Download PDF

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WO2009154132A1
WO2009154132A1 PCT/JP2009/060687 JP2009060687W WO2009154132A1 WO 2009154132 A1 WO2009154132 A1 WO 2009154132A1 JP 2009060687 W JP2009060687 W JP 2009060687W WO 2009154132 A1 WO2009154132 A1 WO 2009154132A1
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WO
WIPO (PCT)
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pyridinyl
methyl
diazaspiro
difluorophenyl
group
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2009/060687
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
誠 安東
江都子 廣瀬
浩太 桝谷
守谷　実
鈴木　隆雄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to CA2727914A priority patent/CA2727914A1/en
Priority to US12/993,928 priority patent/US20110071129A1/en
Priority to AU2009261248A priority patent/AU2009261248A1/en
Priority to JP2010517880A priority patent/JPWO2009154132A1/ja
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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
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Definitions

  • the present invention relates to a novel spirodiamine-diarylketoxime derivative.
  • the compound acts as a melanin-concentrating hormone receptor antagonist and is useful as a preventive or therapeutic agent for various cardiovascular diseases, nervous system diseases, metabolic diseases, reproductive diseases, respiratory diseases, gastrointestinal diseases and the like. is there.
  • MCH Melanin concentrating hormone
  • MCH In mammals, the cell bodies of neurons containing MCH are localized in the hypothalamic lateral cortex and uncertain zone, but their nerve fibers are projected to a very wide area in the brain [The Journal of. Comparative Neurology, Vol. 319, 218 (1992)], MCH is considered to control various central functions in the living body.
  • the hypothalamic lateral field has long been known as a feeding center, and in recent years, much molecular biological and pharmacological knowledge suggesting its involvement in the control of MCH energy homeostasis has been accumulated. That is, it has been reported that mRNA expression of MCH precursor is enhanced in the brains of genetic obesity model animals such as ob / ob mice, db / db mice, KKAy mice, Zucker fatty rats and fasted mice. [Nature, Vol. 380, 243 (1996); Diabetes, Vol. 47, 294 (1998); Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 268, 88 (2000); Molecular Brain Research, Vol. 92, 43 (2001)].
  • MCH is an important factor in the formation of obesity and suggests its involvement in metabolic disorders and respiratory diseases in which obesity is also a risk factor.
  • anxiety-inducing action, epilepsy, memory / learning, diuretic action, sodium / potassium excretion action, oxytocin secretion action, and reproductive / sexual function involvement are known for MCH [Peptides, Vol. 17, 171 (1996); Peptides, Vol. 18, 1095 (1997); Peptides, Vol. 15, 757 (1994); Journal of Neuroendocrinology, Vol. 8, 57 (1996); Critical Reviews in Neurobiology, Vol. 8, 221 (1994)].
  • MCH induces various pharmacological actions mainly through MCH receptors present in the central nervous system.
  • MCH receptors at least two types of receptors, type 1 receptor (MCH-1R or SLC-1) and type 2 receptor (MCH-2R or SLT), are known [Nature, Vol. 400, 261 (1999); Nature, Vol. 400, 265 (1999); Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 261, 622 (1999); Nature Cell Biology, Vol. 1,267 (1999); FEBS Letters, Vol. 457, 522 (1999); Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 283, 1013 (2001); The Journal of Biological Chemistry, Vol. 276, 20125 (2001); Proceedings of the National Academy of Sciences of The United States of America, Vol.
  • MCH-1R the pharmacological action observed in rodents is mainly induced through MCH-1R [see Genomics, Vol, 79, 785 (2002)]. It is known that overeating and obesity are not observed even when chronic administration of MCH is carried out to MCH-1R gene-deficient mice, so that energy metabolism control by MCH is induced via MCH-1R. Furthermore, MCH-1R deficiency is known to increase the amount of activity in mice [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 99, 3240 (2002)], and is strongly suggested to be involved in central diseases accompanied by behavioral abnormalities such as attention deficit / hyperactivity disorder, schizophrenia depression, etc. [Molecular Medicine Today, Vol. 6, 43 (2000); see Trends in Neuroscience, Vol, 24, 527 (2001)].
  • MCH-1R autoantibodies against MCH-1R exist in the serum of patients with vitiligo vulgaris [see The Journal of Clinical Investigation, Vol, 109, 923 (2002)]. Furthermore, the expression of MCH-1R in certain cancer cells has been reported. From the expression site of MCH and MCH-1R in vivo, MCH cancer, sleep / wake, drug dependence, and gastrointestinal diseases [Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 289, 44 (2001); Neuroendocrinology, Vol. 61, 348 (1995); Endocrinology, Vol. 137, 561 (1996); The Journal of Comparative Neurology, Vol. 435, 26 (2001)].
  • MCH The function of MCH is expressed when MCH binds to the MCH receptor. Therefore, inhibition of MCH receptor binding can prevent the expression of MCH action. Therefore, a substance that antagonizes MCH receptor binding may be used for various diseases involving MCH, such as obesity, diabetes, hormone secretion abnormalities, hyperlipidemia, gout, fatty liver, and other metabolic diseases; Cardiovascular diseases such as hyperphagia, affective disorder, depression, anxiety, hemorrhoids, delirium, dementia, integration, etc., such as hypertension, acute congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities Central and peripheral nervous system diseases such as ataxia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormalities, olfactory disturbance, morphine tolerance, drug dependence, alcoholism; Reproductive system diseases such as infertility, premature birth, and sexual dysfunction; in addition, it is expected to be useful as a preventive or
  • Patent Document 1 discloses a number of 4-phenylpiperidine derivatives. However, this specification does not disclose any compound having a spiro ring.
  • WO96 / 26196 discloses benzylpiperidine derivatives as muscarinic antagonists. However, this specification does not disclose a compound having a spiro ring which is a point of the present invention. Furthermore, this specification does not describe MCH receptor antagonism. WO03 / 004027 pamphlet WO96 / 26196 pamphlet
  • the present inventors have found that two aryls are bonded to the carbon atom forming the oxime, and a spirodiamine skeleton is further bonded to one aryl via methylene.
  • the compound is a novel compound unknown in the literature, has MCH receptor antagonism, and is effective for the prevention or treatment of various diseases related to MCH receptor.
  • the invention has been completed.
  • R 1a and R 1b independently represent a hydrogen atom, or C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen or hydroxy, or R 1a and R 1b together represent cyclopropyl
  • the R 2 represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, which alkyl or cycloalkyl is optionally halogen, hydroxy, C 1-6 alkyloxy, C 1-6 alkyloxycarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, mono (C 1-6 alkyl) amino, di (C 1-6 alkyl) amino, carbamoyl, mono (C 1-6 alkyl) carbamoyl, di (C 1-6 alkyl) carbamoyl and cyano
  • Ar 1 is a 6-membered aromatic carbocyclic group optionally substituted with 1 to 4 substituents optionally selected from the group consisting of group ⁇ , or optionally selected
  • 6-membered aromatic carbocyclic ring, 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring, 5-membered aromatic heterocyclic ring or pyridone ring is optionally a substituent selected from the group consisting of group ⁇ May be replaced with
  • Ar 3 represents a monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic group or aromatic heterocyclic group, or pyridone, and the aromatic carbocyclic ring or aromatic heterocyclic ring is a non-aromatic cyclic hydrocarbon or non-aromatic heterocyclic group.
  • the ring may be condensed, and the aromatic carbocyclic group, aromatic heterocyclic group or pyridone may optionally be halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl , C 1-6 alkyloxy, halo C 1-6 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, hydroxy C 3-6 cycloalkyl, cyano, carbamoyl, mono C 1-6 alkylcarbamoyl, di-C 1-6 alkylcarbamoyl , C 1-6 alkylsulfonyl and sulfonylamide may be substituted by 1 to 4 substituents, m1, m2, m3 and m4 each independently represent 0, 1, 2, 3 or 4, provided that the sum of m1 and m2 is 2 or more and 6 or less, and the sum of m3 and m4 is 2. Any of —CH 2 — which is 6 or more and forms a spir
  • Substituent group consisting of group ⁇ , halogen, cyano, hydroxy, amino, mono C 1-6 alkylamino, di-C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy Halo C 1-6 alkyloxy, C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxycarbonyl, C 1-6 alkyloxycarbonylamino, C 1-6 alkyloxycarbonyl (C 1-6 Alkyl) amino, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyloxy, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylcarbonyl (C 1-6 alkyl) amino, carbamoyl, mono C 1-6 alkyl Carbamoyl, di-C 1-6 alkylcarbamoyl, carbamoylamino, mono-C 1-6 alkyl Carbamoylamino, di-C
  • the present invention provides (2) A melanin-concentrating hormone receptor antagonist comprising the compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, (3) A pharmaceutical composition comprising a medically acceptable additive and the compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (4) Represented by obesity, diabetes, hormonal secretion abnormalities, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis and cirrhosis, comprising the compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient
  • Metabolic diseases Angina pectoris, acute / congestive heart failure, myocardial infarction, annular arteriosclerosis, hypertension, kidney disease and electrolyte disorders; bulimia, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy , Delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormality, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence and alcohol dependence And peripheral nervous system diseases; reproductive system diseases represented by infertility, premature birth
  • the term “lower” means that the group or compound to which the word is attached has 6 or less carbon atoms, preferably 4 or less.
  • C 1-6 alkyl includes straight-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms or branched alkyl having 3 to 6 carbon atoms, specifically, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , N-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl, 2-propyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl , Isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 1,1,2-trimethyl Examples include propyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-2-methyl
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • C 3-6 cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Halo C 1-6 alkyl includes C 1-6 alkyl in which part or all of the hydrogen atoms of C 1-6 alkyl are replaced by halogen, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoro Examples include methyl, 2-fluoroethyl, 1,2-difluoroethyl and the like.
  • Hydro C 1-6 alkyl includes C 1-6 alkyl in which part of the hydrogen atom of C 1-6 alkyl is substituted with hydroxy, preferably substituted with 1-2 hydroxy, , Hydroxymethyl, dihydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxymethylpropyl and the like.
  • Hydro C 3-6 cycloalkyl includes cycloalkyl in which some of the hydrogen atoms of the cycloalkyl are substituted with hydroxy, preferably with 1 to 2 hydroxy, eg, hydroxycyclopropyl And hydroxycyclobutyl.
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen or hydroxy includes the C 1-6 alkyl, the halo C 1-6 alkyl, and the hydroxy C 1-6 alkyl.
  • C 1-6 alkyloxy includes a group in which C 1-6 alkyl is bonded to an oxygen atom. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butoxy, and n-pentyloxy.
  • Halo C 1-6 alkyloxy includes a group in which halo C 1-6 alkyl is bonded to an oxygen atom. Specifically, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1,2- And difluoroethoxy.
  • “Mono C 1-6 alkylamino” is a group in which one of the hydrogen atoms of amino (—NH 2 ) is substituted with C 1-6 alkyl. Specifically, for example, methylamino, ethylamino, n- Examples include propylamino, isopropylamino, n-butylamino and the like.
  • “DiC 1-6 alkylamino” is a group in which two hydrogen atoms of amino are substituted with C 1-6 alkyl. Specifically, for example, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, di (n— Propyl) amino, methyl (n-propyl) amino, diisopropylamino and the like.
  • C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl is C 1-6 alkyl substituted with C 1-6 alkyloxy, specifically, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propyloxy Examples thereof include methyl, isopropyloxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl and the like.
  • C 1-6 alkyloxycarbonyl is a group in which C 1-6 alkyloxy is bonded to carbonyl (—CO—), and includes alkyloxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms. Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and the like.
  • C 1-6 alkyloxycarbonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of amino is replaced with C 1-6 alkyloxycarbonyl, and includes alkyloxycarbonylamino having 1 to 6 carbon atoms, specifically Examples include methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propyloxycarbonylamino, isopropyloxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, n-pentyloxycarbonylamino and the like.
  • C 1-6 alkyloxycarbonyl (C 1-6 alkyl) amino is a group in which a C 1-6 alkyloxycarbonyl is bonded instead of a hydrogen atom on the nitrogen atom of mono-C 1-6 alkylamino; Specific examples include methoxycarbonyl (methyl) amino, ethoxycarbonyl (methyl) amino, n-propyloxycarbonyl (methyl) amino and the like.
  • C 1-6 alkylcarbonyl is a group in which C 1-6 alkyl is bonded to carbonyl, and includes alkylcarbonyl having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl. , Valeryl, isovaleryl, pivaloyl and the like.
  • C 1-6 alkylcarbonyloxy is a group in which C 1-6 alkylcarbonyl is bonded to an oxygen atom. Specific examples include acetoxy, propionyloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy and the like. It is done.
  • C 1-6 alkylcarbonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of amino is replaced with C 1-6 alkylcarbonyl, and specifically includes, for example, acetylamino, propionylamino, isobutyrylamino, valerylamino. , Isovalerylamino, pivaloylamino and the like.
  • C 1-6 alkylcarbonyl (C 1-6 alkyl) amino is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of mono C 1-6 alkylamino is substituted with C 1-6 alkylcarbonyl. (Methyl) amino, ethylcarbonyl (methyl) amino, n-propylcarbonyl (methyl) amino and the like.
  • “Mono C 1-6 alkylcarbamoyl” is a group in which one hydrogen atom of carbamoyl (—CONH 2 ) is substituted with C 1-6 alkyl. Specifically, for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n- And propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, n-butylcarbamoyl and the like.
  • “DiC 1-6 alkylcarbamoyl” is a group in which two hydrogen atoms of carbamoyl are substituted with C 1-6 alkyl. Specifically, for example, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, di (n -Propyl) carbamoyl, methyl (n-propyl) carbamoyl, diisopropylcarbamoyl and the like.
  • “Mono C 1-6 alkylcarbamoylamino” is a group in which one hydrogen atom of amino is substituted with mono C 1-6 alkylcarbamoyl. Specifically, for example, methylcarbamoylamino, ethylcarbamoylamino, n- Examples thereof include propylcarbamoylamino, isopropylcarbamoylamino, n-butylcarbamoylamino and the like.
  • Di-C 1-6 alkylcarbamoyl amino is 1 Tsugaji C 1-6 alkylcarbamoyl and substituted groups of the hydrogen atom of an amino, specifically, for example, dimethylcarbamoylamino, diethylcarbamoyl, di ( n-propyl) carbamoylamino, diisopropylcarbamoylamino and the like.
  • “Mono C 1-6 alkylcarbamoyl (C 1-6 alkyl) amino” means a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of mono-C 1-6 alkylamino is substituted with a mono C 1-6 alkylcarbamoyl, specific Examples include monomethylcarbamoyl (methyl) amino, monoethylcarbamoyl (methyl) amino, [mono (n-propyl) carbamoyl] (methyl) amino, and the like.
  • “Di-C 1-6 alkylcarbamoyl (C 1-6 alkyl) amino” is a group in which a hydrogen atom on a nitrogen atom of mono-C 1-6 alkylamino is substituted with di-C 1-6 alkylcarbamoyl. Examples include dimethylcarbamoyl (methyl) amino, diethylcarbamoyl (methyl) amino, [di (n-propyl) carbamoyl] (methyl) amino, and the like.
  • “Mono C 1-6 alkylcarbamoyloxy” is a group in which mono C 1-6 alkylcarbamoyl is bonded to an oxygen atom. Specifically, for example, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, n-propylcarbamoyloxy, Examples thereof include isopropylcarbamoyloxy and n-butylcarbamoyloxy.
  • DiC 1-6 alkylcarbamoyloxy is a group in which diC 1-6 alkylcarbamoyl is bonded to an oxygen atom. Specifically, for example, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, ethylmethylcarbamoyloxy, di- (N-propyl) carbamoyloxy, methyl (n-propyl) carbamoyloxy, diisopropylcarbamoyloxy and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonyl is a group in which C 1-6 alkyl is bonded to sulfonyl (—SO 2 —). Specifically, for example, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, n-propanesulfonyl, isopropane Examples include sulfonyl and n-butanesulfonyl.
  • C 1-6 alkylsulfonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of amino is substituted with C 1-6 alkylsulfonyl, and examples thereof include methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, n-propanesulfonyl. Amino, isopropanesulfonylamino, n-butanesulfonylamino and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkylsulfonyl (C 1-6 alkyl) amino is a group in which a hydrogen atom on a nitrogen atom of mono C 1-6 alkylamino is substituted with C 1-6 alkylsulfonyl, specifically Examples thereof include methanesulfonyl (methyl) amino, ethanesulfonyl (methyl) amino, n-propanesulfonyl (methyl) amino, isopropanesulfonyl (methyl) amino and the like.
  • “Mono C 1-6 alkylsulfamoyl” is a group in which one of the hydrogen atoms of sulfamoyl (—SO 2 NH 2 ) is substituted with C 1-6 alkyl. Specifically, for example, monomethylsulfamoyl Monoethylsulfamoyl, mono (n-propyl) sulfamoyl, monoisopropylsulfamoyl, mono (n-butyl) sulfamoyl and the like.
  • Di-C 1-6 alkylsulfamoyl is a group in which two hydrogen atoms of a sulfamoyl group are substituted with C 1-6 alkyl. Specifically, for example, dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl, Examples thereof include di (n-propyl) sulfamoyl, diisopropylsulfamoyl, di (n-butyl) sulfamoyl and the like.
  • “Mono C 1-6 alkylsulfamoylamino” is a group in which one of the amino hydrogen atoms is substituted with mono C 1-6 alkylsulfamoyl.
  • (monomethylsulfamoyl) Examples include amino, (monoethylsulfamoyl) amino, [mono (n-propyl) sulfamoyl] amino, (monoisopropylsulfamoyl) amino, [mono (n-butyl) sulfamoyl] amino, and the like.
  • (Di-C 1-6 alkylsulfamoyl) amino is a 1 Tsugaji C 1-6 alkylsulfamoyl and substituted groups of the hydrogen atom of an amino, specifically, for example, (dimethylsulfamoyl Moyl) amino, (diethylsulfamoyl) amino, (ethylmethylsulfamoyl) amino, [di (n-propyl) sulfamoyl] amino, [methyl (n-propyl) sulfamoyl] amino, (diisopropylsulfamoyl) amino Etc.
  • “Mono C 1-6 alkylsulfamoyl (C 1-6 alkyl) amino” a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of mono-C 1-6 alkylamino is substituted with a mono C 1-6 alkylsulfamoyl
  • Specific examples include monomethylsulfamoyl (methyl) amino, monoethylsulfamoyl (methyl) amino, [mono (n-propyl) sulfamoyl] (methyl) amino, and the like.
  • “Di-C 1-6 alkylsulfamoyl (C 1-6 alkyl) amino” is a group in which the hydrogen atom on the nitrogen atom of mono-C 1-6 alkylamino is replaced with di-C 1-6 alkylsulfamoyl. Specific examples include dimethylsulfamoyl (methyl) amino, diethylsulfamoyl (methyl) amino, [di (n-propyl) sulfamoyl] (methyl) amino, and the like.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” of the compound represented by the formula (I) includes a pharmaceutically acceptable ordinary salt, and an acid addition salt or a nitrogen-containing complex at the amine site of the compound of the formula (I). Examples include acid addition salts in the ring, or base addition salts in the group where the compound of formula (I) has an acidic substituent.
  • the acid addition salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, trifluoro Organic acid salts such as acetates; sulfonates such as methane sulfonates, isothiocyanates, benzene sulfonates, and p-toluene sulfonates.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, trifluoro Organic acid salts such as acetates
  • sulfonates such as methane sulfonates, isothiocyanates, benzene sulfonates, and p-toluene sulfonates.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, And organic amine salts such as diethanolamine salt, triethanolamine salt, procaine salt, and N, N′-dibenzylethylenediamine salt.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • ammonium salt trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt
  • organic amine salts such as diethanolamine salt, triethanolamine salt, procaine salt, and N, N′-dibenzylethylenediamine salt.
  • R 1a and R 1b independently represent a hydrogen atom, or C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen or hydroxy, or R 1a and R 1b together represent a cyclo Propyl is formed.
  • R 1a and R 1b include independently a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, hydroxymethyl, chloromethyl, fluoromethyl, etc., preferably a hydrogen atom or methyl is recommended. .
  • R 2 represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, which alkyl or cycloalkyl is optionally halogen, hydroxy, C 1-6 alkyloxy, C 1-6 alkyloxycarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, mono (C 1-6 alkyl) amino, di (C 1-6 alkyl) amino, carbamoyl, mono (C 1-6 alkyl) carbamoyl, di (C 1-6 alkyl) carbamoyl and cyano It may be substituted with a substituent selected from the group consisting of: In addition, these substituents may be independently substituted with 1 to 2 or preferably 1 to 3 with respect to C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl.
  • R 2 include a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2-difluoroethyl, and 2-methoxy.
  • R 2 include a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2-difluoroethyl, and 2-methoxy.
  • Examples include ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, methoxycarbonylmethyl, carbamoylmethyl, methylcarbamoylmethyl, dimethylcarbamoylmethyl, 2-dimethylaminoethyl, cyanomethyl, cyanoethy
  • R 2 is preferably, for example, a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2-hydroxyethyl, dimethylcarbamoylmethyl, difluoromethyl, 2-hydroxy-2- Examples include methylpropyl, methanesulfonylmethyl or cyanomethyl, and more preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl, 2-fluoroethyl, difluoromethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, methanesulfonylmethyl or cyanomethyl.
  • m1, m2, m3 and m4 independently represent 0, 1, 2, 3 or 4, provided that the total of m1 and m2 is 2 or more and 6 or less, and the total of m3 and m4 is 2.
  • Any of —CH 2 — which is 6 or more and forms a spiro ring may be replaced with —O— and / or —C (O) —. That is, any —CH 2 — when m1, m2, m3, or m4 is 1 to 4 may be replaced with —O— and / or —C (O) —.
  • the sum of m1 and m2 is preferably 2 to 4, and the sum of m3 and m4 is preferably 2 to 3.
  • Ar 1 is optionally substituted with a 6-membered aromatic carbocyclic group optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of group ⁇ or optionally with a substituent selected from the group consisting of group ⁇ .
  • a 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted.
  • Ar 1 may be substituted with a substituent selected from the group consisting of 1 to 4, preferably 1 to 3 groups ⁇ that are the same or different.
  • Examples of the 6-membered aromatic carbon ring in Ar 1 include a benzene ring, and examples of the 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocycle include a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, and a pyridazine ring.
  • the substituent selected from the group consisting of group ⁇ in Ar 1 is preferably a halogen, particularly a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Ar 1 examples include phenyl, 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-chloro-3,5-difluorophenyl, 3,4,5-triphenyl as a 6-membered aromatic carbocyclic group.
  • 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic groups include pyridyl, 5-fluoropyridin-2-yl, 5-chloropyridin-2-yl, and preferably 1 to 3
  • 3,4-difluorophenyl or 5-chloropyridin-2-yl is recommended.
  • Ar 2 represents a group formed by removing two hydrogen atoms from a 6-membered aromatic carbocyclic ring, a 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring, a 5-membered aromatic heterocyclic ring or a pyridone ring.
  • the 6-membered aromatic carbocyclic ring, 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring, 5-membered aromatic heterocyclic ring or pyridone ring is optionally a substituent selected from the group consisting of group ⁇ May be substituted.
  • Ar 2 may be substituted with a substituent selected from the group consisting of 1 to 4, preferably 1 to 2 groups ⁇ that are the same or different.
  • Examples of the 6-membered aromatic carbon ring in Ar 2 include a benzene ring, examples of the 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group include a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, and a pyridazine ring.
  • Examples of the aromatic heterocycle include a thiophene ring, a thiazole ring, an oxazole ring, a thiadiazole ring, an oxadiazole ring, and the like, which may be optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of group ⁇ . .
  • the substituent selected from the group consisting of group ⁇ in Ar 2 is preferably halogen such as fluorine and chlorine, C 1-6 alkyl such as methyl and ethyl, C 1-6 alkyloxy such as methoxy and ethoxy, methanesulfonyl And C 1-6 alkylsulfonyl such as ethanesulfonyl.
  • Ar 2 includes 1,4-phenylenediyl, 3-methoxyphenylene-1,4-diyl, 3-methanesulfonylphenylene-1,4-diyl, 2-fluorophenylene-1,4-diyl, 3-fluorophenylene-1,4-diyl, 2-methylphenylene-1,4-diyl, pyridine-2,5-diyl, pyrimidine-2,5-diyl, pyrazine-2,5-diyl, pyridazine-3, 6-diyl, thiophene-2,5-diyl, pyridonediyl (especially pyridone-3,6-diyl) and the like are recommended.
  • Ar 3 represents a monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic group or aromatic heterocyclic group, or pyridone, and the aromatic carbocyclic ring or aromatic heterocyclic ring is a non-aromatic cyclic hydrocarbon or non-aromatic heterocyclic group.
  • the ring may be condensed, and the aromatic carbocyclic group, aromatic heterocyclic group or pyridone may optionally be halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl , C 1-6 alkyloxy, halo C 1-6 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, hydroxy C 3-6 cycloalkyl, cyano, carbamoyl, mono C 1-6 alkylcarbamoyl, di-C 1-6 alkylcarbamoyl , C 1-6 alkylsulfonyl and sulfonylamide may be the same or different and may be substituted by 1 to 4 substituents. Yes.
  • Ar 3 includes a substituent such as halogen such as fluorine and chlorine; C 1-6 alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl; chloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, tri hydroxymethyl, hydroxy C 1-6 alkyl such as hydroxyethyl; halo C 1-6 alkyl such as fluoromethyl, methoxy, ethoxy, n- propyloxy, C 1-6 alkyloxy, such as isopropyloxy, chloromethoxy, fluoromethoxy Halo C 1-6 alkyloxy such as trifluoromethoxy; C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl; hydroxy C 3-6 cycloalkyl such as hydroxycyclopropyl, hydroxycyclobutyl; cyano; carbamoyl; Methy
  • C 1-6 alkylsulfonyl such as ethanesulfonyl, and sulfonyl amide exemplified May be substituted with 1 to 4, preferably 1 to 2 substituents which are the same or different.
  • Examples of the monocyclic or bicyclic aromatic carbocycle include a benzene ring and a naphthalene ring.
  • Examples of the monocyclic aromatic heterocycle include pyridine ring, pyrazine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, thiadiazole ring, isothiazole ring and the like.
  • bicyclic aromatic heterocycles that may be condensed with non-aromatic cyclic hydrocarbons or non-aromatic heterocycles include imidazopyridine rings, naphthyridine rings, quinoxaline rings, quinazoline rings, and the following: Is done.
  • Preferred examples of Ar 3 include the following:
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can give geometric isomers at the ⁇ N—OR 2 moiety as described below.
  • any isomers are included.
  • the structure represented by (I) is meant to include both.
  • the notations (E) and (Z) can be used, but the notations (E) and (Z) are not uniform depending on the types of Ar 1 and Ar 2 . Therefore, for convenience, the case where Ar 1 and the oxime substituent are on the same side of the double bond is defined as “syn”, and the case where they are on the opposite side is defined as “anti”.
  • the compound represented by formula (I) can be prepared, for example, by the following production method, but is not limited thereto.
  • Manufacturing method 1-1 is a method for producing a compound represented by formula (I) using a compound represented by formula (II) as a raw material.
  • X 1 represents a leaving group such as methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, halogen, etc., and other symbols are the same as defined above.
  • Process 1 The compound represented by the formula (II) and the compound represented by the formula (III) are reacted in a reaction solvent, preferably in the presence of a base, to obtain a compound represented by the formula (I).
  • Examples of the amount of the compound represented by the formula (III) include 1.0 to 1.5 mol, preferably 1.0 to 1.3 mol with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (II). Mole is recommended.
  • the base examples include inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and lithium carbonate; organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and the like. ) Is exemplified by 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.1 to 1.5 mol based on 1 mol of the compound represented by (II).
  • reaction solvent examples include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter referred to as “THF”) and dioxane; N, N-dimethylformamide (hereinafter referred to as “DMF”). And dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as “DMSO”) and the like.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter referred to as “THF”) and dioxane
  • THF diethyl ether, tetrahydrofuran
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • reaction temperature 0 to 100 ° C. is exemplified, preferably 10 to 40 ° C. is recommended, and the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (II) can be prepared by the method described in WO2008 / 038692, and the compound represented by the formula (III) can be prepared by the method described below.
  • Manufacturing method 1-2 is a separate method for preparing the compound represented by formula (I).
  • Examples of the amount of the compound represented by the formula (V) include 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol per mol of the compound represented by the formula (IV).
  • Examples of the basic catalyst include potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium acetate, sodium t-butoxide, lithium hexamethyldisilazane, etc., preferably sodium t-butoxide, cesium carbonate and the like are recommended.
  • the amount of is exemplified by 1 to 5 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (IV).
  • the ligand examples include BINAP, tri-t-butylphosphine, N, N′-dimethylcyclohexanediamine, proline, etc., preferably BINAP, N, N′-dimethylcyclohexanediamine, proline, etc. are recommended, and the use of the ligand
  • the amount is, for example, 1 to 0.01 mol, preferably 0.1 to 0.01 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (IV).
  • the metal catalyst examples include Pd 2 dba 3 , Pd (dba) 2 , Pd (OAc) 2 , CuI and the like, preferably Pd 2 dba 3, Pd (OAc) 2 , CuI and the like are recommended, and the metal catalyst Is used in an amount of 1 to 0.01 mol, preferably 0.1 to 0.01 mol, per mol of the compound represented by the formula (IV).
  • reaction solvent examples include dioxane, THF, toluene, xylene, benzene, DMSO and the like.
  • the reaction temperature is room temperature to 160 ° C., preferably room temperature to 100 ° C., and the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • microwaves may be irradiated during the reaction.
  • the compound represented by the formula (IV) can be prepared by the method described later, and examples of the compound represented by the formula (V) include bromobenzene, 1-bromo-2-fluorobenzene, 4- Bromobenzonitrile, 4-bromopyridine, 3-bromo-5- (methyloxy) pyridine, 3-bromo-5- (difluoromethyl) pyridine, 3-bromo-5- (trifluoromethyl) pyridine, 3-bromo- 5-cyclopropylpyridine, 3-bromo-5- (1- ⁇ [(1,1-dimethylethyl) (dimethyl) silyl] oxy ⁇ cyclopropyl) pyridine, 2-iodopyrazine, 4-bromopyridazine, 5-bromo Pyrimidine, 6-bromo-1-methyl-2 (1H) -pyridone, 4-iodo-2 (1H) -pyridone, 4-bromo-2-methylpyridine, 2-bromide -5
  • Production method 1-3 is a method for further separately synthesizing the compound represented by formula (I).
  • Process 3 The compound represented by the formula (IIa) and the compound represented by the formula (III) are reacted according to Step 1 to obtain a compound represented by the formula (VI).
  • a compound represented by the formula (IIa) a compound described in WO2008 / 386721 or a conventionally known compound can be used.
  • Process 4 The compound represented by the formula (I) is obtained by oximation of the compound represented by the formula (VI) using the compound represented by the formula (VII) by a known method (for example, WO2008 / 386721).
  • Examples of the amount of the compound represented by the formula (VII) include 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.0 to 1.5 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (VI). Recommended.
  • reaction solvent examples include lower alcohols such as methanol, ethanol, n-butanol and isopropyl alcohol, pyridine and the like.
  • reaction temperature 0 to 100 ° C. is exemplified, preferably 10 to 30 ° C. is recommended, and the reaction is usually completed in 0.5 to 24 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula (VII) include hydroxylamine hydrochloride, O-methylhydroxylamine hydrochloride, O-ethylhydroxylamine hydrochloride, O-cyclopropylhydroxylamine hydrochloride, O-methylsulfonylhydroxylamine hydrochloride 2-fluoroethylhydroxylamine hydrochloride, O- (2-hydroxy-2-methylpropyl) hydroxylamine hydrochloride and the like.
  • Production method 2-1 is a method for producing a compound represented by formula (III).
  • Process 5 The compound represented by the formula (VIII) and the compound represented by the formula (V) are reacted according to Step 2 to obtain the compound represented by the formula (III-a).
  • the compound represented by the formula (VIII) can be prepared by introducing a protecting group P1 into a corresponding known spirodiamine in addition to using a conventionally known compound.
  • Step 6 The protecting group of the compound represented by (III-a) is removed to obtain the compound represented by formula (III). Deprotection is carried out by a method described in the literature [Protective Groups in Organic Synthesis, T.A. W. See Greene, John Wiley & Sons (1981)] or a similar method.
  • P1 is a tert-butyloxycarbonyl (t-Boc) group
  • trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or the like is used at room temperature to 100 ° C., preferably at room temperature to 60 ° C., for 10 minutes to 6 hours, preferably at 0. Deprotection is possible by carrying out the reaction for 5 to 2 hours.
  • Manufacturing method 2-2 is a method for producing a compound represented by formula (II) or a compound represented by formula (IV).
  • Step 7 A leaving group is introduced into the hydroxyl group of the compound represented by the formula (IX) to obtain the compound represented by the formula (II).
  • X 2 is a methanesulfonyloxy group
  • the compound represented by the formula (IX) is reacted with methanesulfonyl chloride in an organic solvent in the presence of a base catalyst, and represented by the formula (II).
  • a compound is obtained.
  • the amount of methanesulfonyl chloride used is, for example, 1.0 to 1.5 mol, preferably 1.0 to 1.3 mol based on 1 mol of the compound represented by the formula (IX).
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the amount of the base used is, for example, 1.0 to 3 mol with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (IX). 0-2.0 mol is recommended.
  • reaction solvent examples include ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, THF, DMF and the like.
  • reaction temperature 0 to 100 ° C. is exemplified, preferably 10 to 40 ° C. is recommended, and the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • Process 8 The compound represented by formula (II) and the compound represented by formula (VI-b) are condensed to obtain a compound represented by formula (IV-a). This reaction can be carried out according to Step 1.
  • the compound represented by the formula (VI-b) can be prepared by introducing a protecting group P2 into a corresponding known spirodiamine in addition to using a conventionally known compound.
  • a t-Boc group is recommended as the protecting group in consideration of the stability of the compound in deprotection.
  • Step 9 By deprotecting the amino protecting group of the compound represented by the formula (IV-a), the compound represented by the formula (IV) is obtained.
  • Deprotection can be performed according to step 6.
  • Production method 3-1 is a stereoselective production method of the compound represented by formula (II).
  • Compound 2 is obtained by protecting the hydroxy group of Compound 1 by a known method (Protective Groups in Organic Synthesis).
  • the protective group include an acetyl group and a t-butyldimethylsilyl group.
  • the compound 2 and the compound represented by the formula (VII) are reacted in an alcohol such as methanol and ethanol at 0 to 100 ° C., preferably 10 to 30 ° C., to obtain the compound 3 .
  • compound 3 is reacted under reflux in the presence of tetrabromomethane and triphenylphosphine in a solvent such as acetonitrile to obtain compound 4 .
  • the amount of tetrabromomethane used is, for example, 1.5 to 3.0 moles per mole of Compound 3 , and preferably 1.5 moles, while the amount of triphenylphosphine used is An amount of 1.5 to 2.0 mol per 1 mol of Compound 3 is exemplified, and preferably 2.0 mol is recommended.
  • the obtained compound 4 and compound 5 are reacted in a solvent such as toluene in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and a base to obtain a compound represented by the formula (VI-a).
  • a solvent such as toluene
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium and a base to obtain a compound represented by the formula (VI-a).
  • the compound represented by the formula (VI-a) is obtained while maintaining the stereochemistry of the compound 4 (imidoyl bromide 4 ).
  • Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • the amount of compound 5 used is, for example, 1.5 to 2.0 moles per mole of compound 4 , preferably 2.0 moles.
  • the amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and base used is exemplified by 0.05 to 0.10 moles per mole of Compound 4 and preferably 0.05 moles per mole of tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • 1.5 to 2.0 moles of the base are exemplified, and 2.0 moles are recommended.
  • the protecting group P3 of the hydroxy group of the compound represented by the formula (VI-a) is removed by a known method to obtain a compound represented by the formula (VI), and then the compound represented by the formula (VI) Is converted to a leaving group X2 (for example, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, halogen atom, etc.) by a known method to obtain a compound represented by the formula (II).
  • a leaving group X2 for example, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, halogen atom, etc.
  • Manufacturing method 3-2 is a stereoselective production method of the compound represented by formula (IX).
  • the compound 6 and the compound represented by the formula (VII) are reacted in an organic solvent in the presence of a base and a metal catalyst to obtain the compound represented by the formula (II) syn-selectively.
  • the amount of the compound represented by formula (VII) to be used is exemplified by 1.0 to 5.0 mol, preferably 2.0 to 3.0 mol based on 1 mol of compound 6 .
  • the base is exemplified sodium methoxide, used amount of a base, relative to 1 mol of the compound 6, 1.0-5.0 mole is exemplified, preferably 2.0-3.0 Mole is recommended.
  • the metal catalyst examples include copper triflate-toluene complex (I), copper (I) oxide, zinc triflate (II), etc.
  • the amount of the metal catalyst used is 5.0 with respect to 1 mol of compound 6 . ⁇ 0.001 mol is exemplified, and preferably 1.0 to 0.005 mol is recommended.
  • organic solvent examples include methanol and ethanol.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 10 to 50 ° C., preferably 20 to 30 ° C., and the reaction is usually completed in 24 to 72 hours.
  • a protecting group varies depending on the type of protecting group and the stability of the target compound.
  • a base ie, for example, 0.01 mole to large excess of acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, etc., or equimolar to large excess of base, preferably potassium hydroxide, calcium hydroxide
  • a metal hydride complex or the like a catalytic reduction using a palladium-carbon catalyst, a Raney nickel catalyst, or the like.
  • the protecting group for amino and imino is not particularly limited as long as it has the function, and examples thereof include aralkyl such as benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, benzhydryl, and trityl; Lower alkanoyl such as acetyl and pivaloyl; benzoyl; aryl alkanoyl such as phenylacetyl; lower alkyloxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl; alkyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl; trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl Lower alkylsilyl such as tetrahydropyranyl; trimethylsilylethoxymethyl; lower alkylsulfonyl such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl; benzenesulf
  • the hydroxy protecting group is not particularly limited as long as it has the function, and examples thereof include lower alkyl such as methyl, ethyl and tert-butyl; lower alkylsilyl such as trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl; Lower alkyloxymethyl such as methoxymethyl and 2-methoxyethoxymethyl; tetrahydropyranyl; trimethylsilylethoxymethyl; aralkyl such as benzyl, p-methoxybenzyl, 2,3-dimethoxybenzyl and trityl; acyl such as formyl and acetyl In particular, methyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, trityl, trimethylsilylethoxymethyl, tert-butyldimethylsilyl, acetyl and the like are preferable.
  • the carboxyl protecting group is not particularly limited as long as it has the function, and examples thereof include lower alkyl such as methyl, ethyl and tert-butyl; halo lower alkyl such as 2,2,2-trichloroethyl and the like. Lower alkenyl such as 2-propenyl group; aralkyl such as benzyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl, trityl and the like, and in particular, methyl, ethyl, tert-butyl, 2-propenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl Etc. are preferred.
  • the carbonyl protecting group is not particularly limited as long as it has the function, and examples thereof include acetals such as ethylene ketal, dimethyl ketal, and S, S′-dimethyl ketal, and ketals.
  • the compound represented by the formula (I) thus obtained can be easily isolated and purified by ordinary separation means such as solvent extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.
  • MCH binding inhibition test cDNA sequence encoding human MCH-1R [FEBS Letters, Vol. 398, 253 (1996); Biochimica et Biophisica Acta, Vol. 1401,216 (1998)] was cloned into the plasmid vector pEF / myc / cyto (Invitrogen). The obtained expression vector was transfected into host cell CHO-K1 (American Type Culture Collection) using Lipofectamine Plus reagent (Life Technology) to obtain MCH-1R expressing cells.
  • Membrane preparations prepared from cells expressing MCH-1R were combined with a test compound and 50 pM [ 125 I] MCH (manufactured by NEN) together with assay buffer (10 mM magnesium chloride, 2 mM ethylenediaminetetraacetic acid, 0.01 After incubation in 50 mM Tris buffer (pH 7.4) containing 1% bacitracin and 0.2% bovine serum albumin at 25 ° C. for 1 hour, the mixture was filtered with a glass filter GF / C (Whatman).
  • the glass filter was washed with 50 mM Tris buffer containing 10 mM magnesium chloride, 2 mM ethylenediaminetetraacetic acid and 0.04% Tween-20, pH 7.4, and then the radioactivity on the glass filter was determined. Non-specific binding was measured in the presence of 1 ⁇ M human MCH, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of the test compound for specific [ 125 I] MCH binding was determined. The results are shown in Table 1.
  • the compound of the present invention strongly inhibited the binding of MCH to MCH-1R and exhibited an excellent action as an MCH-1R antagonist.
  • the compound of the present invention can be used for various diseases involving MCH, such as obesity, diabetes, abnormal hormone secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, etc .; for example, angina pectoris, acute / congestion Cardiovascular diseases such as congenital heart failure, myocardial infarction, arteriosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities; eg, bulimia, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit ⁇ Central and peripheral nervous system diseases such as hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormality, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence, alcoholism; for example, infertility, premature birth, Reproductive system diseases such as sexual dysfunction; Other gastrointestinal diseases; Respiratory diseases, cancer or skin pigmentation preventive or therapeutic agents, especially for bulimia, obesity, diabetes, fatty liver, depression, anxiety As a preventive or therapeutic agent It is a use.
  • MCH diseases involving
  • composition Containing Compound Represented by Formula (I) The compound of the present invention can be administered orally or parenterally, and is formulated into a form suitable for its administration, thereby preventing or treating the diseases described above. Can be used as a pharmaceutical composition.
  • additives generally used in the pharmaceutical field can be used. Specifically, for example, gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxy Methyl cellulose, corn starch, microcrystalline wax, white petrolatum, magnesium aluminate metasilicate, anhydrous calcium phosphate, citric acid, trisodium citrate, hydroxypropyl cellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, sucrose fatty acid ester, polyoxy Ethylene, hydrogenated castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, poly Ruki glycol, cyclodextr
  • Examples of the dosage form formulated with these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders, suppositories; and liquid preparations such as syrups, elixirs, injections, and the like. These can be prepared according to the usual methods in the pharmaceutical field.
  • the form dissolved or suspended in water or another suitable medium may be sufficient at the time of use.
  • they may be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution as necessary, and buffering agents and preservatives may be added.
  • compositions can contain the compound of the present invention in a proportion of 1 to 99.9% by weight, preferably 1 to 60% by weight, based on the pharmaceutical composition. These formulations may further contain other therapeutically effective compounds.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a medically acceptable additive and a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutically effective amount refers to a drug that induces a biological or medical event in a tissue, system, animal or human that is found by a researcher, veterinarian, physician or other clinician. Means quantity.
  • the dose and the number of administrations are the patient's sex, age, body weight, degree of symptoms, and the type and range of the desired therapeutic effect.
  • the dose is usually 0.001 to 50 mg / kg body weight per day, and can be administered once or multiple times.
  • the dosage is preferably about 0.01 to about 25 mg / kg per day, more preferably about 0.05 to about 10 mg / kg per day.
  • the compound of the present invention is used as a combination therapy as a drug effective for hypertension, obesity-related hypertension, hypertension-related diseases, cardiac hypertrophy, left ventricular hypertrophy, metabolic disease, obesity, obesity-related diseases, etc. Can be used in combination. Such agents can be administered simultaneously, separately or sequentially in the prevention or treatment of the above diseases.
  • the compound of the present invention is used simultaneously with one or more concomitant drugs, it can be made into a pharmaceutical composition in a single dosage form.
  • the composition containing the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject in different packages simultaneously, separately or sequentially. They may be administered at a time lag.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Examples of the dosage form include 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and 2) obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug. Simultaneous administration of two preparations by the same administration route, 3) Administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different time intervals by the same administration route, 4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, 5) Two types of compounds obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug Administration of the preparation at different time intervals in different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention ⁇ concomitant drug, or administration in the reverse order) and the like.
  • the ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like
  • concomitant drug used in the present invention examples include antidiabetic drugs, hyperlipidemia drugs, antihypertensive drugs, anti-obesity drugs and the like. Two or more of these concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • Examples of the therapeutic agent for diabetes include 1) glidazones (for example, ciglitazone, darglitazone, englitazone, isaglitazone (MCC-555), etc.), pioglitazone (pioglitazone), PPAR ⁇ agonists such as rosiglitazone, troglitazone, BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD, GW-0207, LG-100641, LY-300512; 2) metformin, buformin, phenformin Biguanides such as (phenformin); 3) protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors; 4) acetohexamide, chlorpropamide, diabinese, glibenclamide, glipizide, glyburide, glimepiride ( glimepiride), gliclazide, grippenge Sulfonylureas such as glipentide, gliquidone, glisolamide, to
  • antihyperlipidemic drug examples include 1) bile acids such as cholesterylamine, colesevelem, colestipol, cross-dextran dialkylaminoalkyl derivatives, Colestid registered trademark, LoCholest registered trademark, Questran registered trademark, etc.
  • Absorption enhancer 2) atorvastatin, itavastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rivastatin, rosuvastatin, simvastatin, ZD- HMG-CoA reductase inhibitors such as 4522; 3) HMG-CoA synthesis inhibitors; 4) cholesterol absorption inhibitors such as snatol ester, ⁇ -sitosterol, sterol glucoside, ezetimibe; 5) avasimibe , Ehur Acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase inhibitors such as eflucimibe, KY-505, SMP-709; 6) JTT705, torcetrapib, CP532632, BAY-63-2149, SC-591, SC-795, etc.
  • CETP inhibitors 7) Squalene synthesis inhibitors, 8) Antioxidants such as probucol, 9) Beclofibrate, benzafibrate, ciprofibrate, clofibrate, etofibrate, fenofibrate, gemcabene, gemfibrozil ( gemfibrozil), GW-7647, BM-170744, LY-518674, PPAR ⁇ agonists such as fibric acid derivatives (eg, Atromid registered trademark, Rapid registered trademark, Tricor registered trademark, etc.); 10) GW-4064, SR-103912, etc.
  • fibric acid derivatives eg, Atromid registered trademark, Rapid registered trademark, Tricor registered trademark, etc.
  • FXR receptor antagonist 11
  • LXR receptor agonist such as GW3965, T9013137, XTCO-179628
  • Lipoprotein synthesis inhibitor such as niacin
  • 14 microsomal triglyceride transport inhibitor
  • 15 bile acid reabsorption inhibitor such as BARA1453, SC435, PHA384640, S-435, AZD7706
  • 16 PPAR ⁇ agonist such as GW501516, GW590735; 17)
  • 18) MTTP inhibitors such as LAB687 and CP346086
  • 21 Platelet aggregation inhibitor
  • 22) 5 such as MK-591 -Lipoxygenase activating protein inhibitors and the like.
  • antihypertensive agent examples include 1) thiazides such as chlorothiaridone, chlorothiazide, dichlorophenamide, hydrofluorothiazide, indapamide, hydrochlorothiazide; bumetanide, ethacrynic acid, Diuretics such as loops such as furosemide and torsemide, sodiums such as amiloride and triamterene, aldosterone antagonists such as spironolactone and epilenone; 2) acebutolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol ( bisoprolol), bopindolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, esmolol, indenolol, metapro ⁇ -adrenergic blockers such as metaprolol, nadolol, nebivolol, penbuto
  • Vasodilators such as hydralazine, clonidine, minoxidil, nicotinyl alcohol; 8) candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, pratosartan, tasosartan, telmisartan, telmisartan, valsartan, EXP -3137, FI6828K, RNH6270 and other angiotensin II antagonists; 9) ⁇ / ⁇ -adrenergic blockers such as nipradilol, arotinolol, amosulalol; 10) Terazosin, urapidil, prazosin, bunazosin, trimmer ⁇ 1 blockers such as syn, doxazosin, naphthopidyl, indolamine, WHIP164, XEN010; 11) ⁇ 2 agonists such as lofexidine
  • anti-obesity drugs examples include 1) 5HT (serotonin) transporter inhibitors such as paroxetine, fluoxetine, fenfluramine, fluvoxamine, sertraline, imipramine; 2) Norepinephrine transporter inhibitors such as GW320659, desipramine, talsupram, nomifensine; 3) rimonabant (Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), BAY-65-2520 (Bayer), SLV-319 (Solvay) ), USP5,532,237, USP4,973,587, USP5,013,837, USP5,081,122, USP5,112,820, USP5,292,736, USP5,624,941, USP6,028,084, WO96 / 33159, WO98 / 33765, WO98 / 43636, WO98 / 43635 , WO01 / 09120, WO01
  • MCH-1R antagonists 7) MCH-2R agonist / antagonist; 8) 3- Chloro-5- (1- (6- [2- (5-ethyl-4-methyl-thiazol-2-yl) -ethyl] -4-morpholinyl-4-yl-pyridin-2-ylamino) -ethyl) phenyl ] Carbamate isopropyl ester, BIBP3226, BIBO3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879, other USP6001836, WO96 / 14307, WO01 / 23387, WO99 / 51600, WO01 / 85690, WO01 / 85098, WO01 / 85173 and WO01 9) 152804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR235,208, FR226928, FR240662, FR2523
  • the combination drug is obtained by combining one or more of the compound of the present invention and the combination drug.
  • the above combination drug is useful for prevention or treatment of metabolic diseases by combining with one or more drugs selected from the group consisting of antidiabetic drugs and hyperlipidemia drugs.
  • the combination containing a hypertension drug and an anti-obesity drug is useful for the prevention or treatment of metabolic diseases with a synergistic effect by adding a diabetes drug and / or a hyperlipidemia drug.
  • the compound of the present invention can also be used in combination with an antipsychotic drug.
  • Antipsychotic drugs particularly atypical antipsychotic drugs, are known to have the side effect of weight gain, and the combined use of the compound of the present invention and the antipsychotic drug is useful for suppressing such side effects.
  • antipsychotic drugs include olanzapine, risperidone, quetiapine, ziprasidone, aripiprazole, paliperidone, and the like.
  • Wakogel TM C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is used as the silica gel for the column, and the FLASH + TM cartridge, KP-Sil or FPNH, FLASH12 + M, FLASH25 + S, FLASH25 + M, FLASH40 + M, etc. Biotage Japan Co., Ltd.), TC-C18 (Agilent) or Extended-C18 (Zorbax) were used, and Kieselgel 60F254 (Merck) was used as a preparative thin layer chromatograph.
  • the mass spectrum was measured using Quattro II (manufactured by Micromass).
  • 1 HNMR was measured using JNM-AL400 (manufactured by JEOL) or MERCURYvx400 (manufactured by VARIAN) and UNITY INOVA400 (manufactured by VARIAN), and mass spectrum was measured using ZQ2000 (manufactured by Waters).
  • Reference Example 1 Synthesis of Compound Represented by Formula (IX) by Stereoselective Oxidation Using a Metal Catalyst (hereinafter referred to as “oxime (IX)”)
  • Reference Example 1-1 (E)-(3,4-Difluorophenyl) [5- (hydroxymethyl) -2-pyridinyl] methanone O- (2-hydroxy-2-methylpropyl) oxime O- (2-hydroxy-2-methylpropyl) hydroxyl
  • a 25% sodium methoxide methanol solution 50 mL
  • a methanol solution 500 mL
  • amine / hydrochloride 28.8 g
  • Reference Example 5-1 of a Compound Represented by Formula (II) (hereinafter referred to as “Compound (II)”) (6- ⁇ (E)-(3,4-difluorophenyl) [(ethyloxy) imino] methyl ⁇ -3-pyridinyl) methyl methanesulfonate (E)-(3,4-difluorophenyl) [5- (hydroxy Methylsulfonyl chloride (0.64 mL) was added to a solution of methyl) -2-pyridinyl] methanone O-ethyloxime (7.46 g) and triethylamine (2.17 mL) in ethyl acetate (75 mL) at 0 ° C., and then at room temperature for 1 hour.
  • Compound (II) 6- ⁇ (E)-(3,4-difluorophenyl) [(ethyloxy) imino] methyl ⁇
  • Reference Example 6-1 of a Compound Represented by Formula (IV-a) (hereinafter referred to as “Compound (IV-a)”) 1,1-dimethylethyl 7-[(6- ⁇ (E)-(3,4-difluorophenyl) [(ethyloxy) imino] methyl ⁇ -3-pyridinyl) methyl] -2,7-diazaspiro [4.4
  • Reference Example 7-1 of a Compound Represented by Formula (IV) (E)-[5- (2,7-diazaspiro [4.4] non-2-ylmethyl) -2-pyridinyl] (3,4-difluorophenyl) methanone obtained in Reference Example 6-1
  • To a chloroform solution (5.0 mL) of the compound (273 mg) was added trifluoroacetic acid (5.0 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was distilled off using toluene, a saturated sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 1-1 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [7- (6-fluoro-3-pyridinyl) -2,7-diazaspiro [4.4] non-2-yl] methyl ⁇ -2- Pyridinyl ) methanone O- ethyloxime
  • diisopropylethylamine ( 186.0 uL) and sodium iodide (96.0 mg) were added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 5 minutes under microwave irradiation.
  • Example 1-2 (E)-(3,4-Difluorophenyl) ⁇ 5-[(7-phenyl-2,7-diazaspiro [4.4] non-2-yl) methyl] -2-pyridinyl ⁇ methanone O-ethyloxime Reference The title compound was obtained in the same manner as in Example 1-1 using the compound obtained in Example 5-1 and 2-phenyl-2,7-diazaspiro [4.4] nonane.
  • Example 1-3 (E)-(5- ⁇ [7- (2-chlorophenyl) -2,7-diazaspiro [4.4] non-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) (3,4-difluorophenyl) methanone O
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1-1, using the compound obtained in Ethyloxime Reference Example 5-1 and 2- (2-chlorophenyl) -2,7-diazaspiro [4.4] nonane. It was.
  • Example 1-4 (E)-(5- ⁇ [7- (3-Chlorophenyl) -2,7-diazaspiro [4.4] non-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) (3,4-difluorophenyl) methanone O - in the same manner as in example 1-1 by using the compound obtained in ethyl oxime reference example 5-1 and 2- (3-chlorophenyl) -2,7-diazaspiro [4.4] nonane, to give the title compound It was.
  • Example 1-5 (E)-(5- ⁇ [7- (4-Chlorophenyl) -2,7-diazaspiro [4.4] non-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) (3,4-difluorophenyl) methanone O - in the same manner as in example 1-1 by using the compound obtained in ethyl oxime reference example 5-1 and 2- (4-chlorophenyl) -2,7-diazaspiro [4.4] nonane, to give the title compound It was.
  • Example 1-6 (E)-(3,4-Difluorophenyl) [5-( ⁇ 7- [4- (methyloxy) phenyl] -2,7-diazaspiro [4.4] non-2-yl ⁇ methyl) -2- Pyridinyl] methanone
  • Example 1-1 using the compound obtained in Reference Example 5-1 and 2- [4- (methyloxy) phenyl] -2,7-diazaspiro [4.4] nonane The title compound was obtained by this method.
  • Example 1-7 5- ⁇ 6-[(6- ⁇ (E)-(3,4-difluorophenyl) [(ethyloxy) imino] methyl ⁇ -3-pyridinyl) methyl] -2,6-diazaspiro [3.3] hepta 2-Il ⁇ -3-pyridinecarbonitrile
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1-1 using the compound obtained in Reference Example 5-1 and the compound obtained in Reference Example 4-5. Got as.
  • Example 1-8 5- ⁇ 6-[(6- ⁇ (E)-(3,4-difluorophenyl) [(ethyloxy) imino] methyl ⁇ -3-pyridinyl) methyl] -2,6-diazaspiro [3.3] hepta 2-yl ⁇ -3-pyridinecarboxamide
  • the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt as a byproduct of Example 1-7.
  • Example 1-9 (E)-(5- ⁇ [6- (2-Cyclopropyl-4-pyridinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) (3,4 Difluorophenyl) methanone
  • the title compound was obtained as the trifluoroacetate salt in the same manner as in Example 1-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 5-1 and the compound obtained in Reference Example 4-4. It was.
  • Example 1-10 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (6-fluoro-3-pyridinyl) -2,6-diazaspiro [3.4] oct-2-yl] methyl ⁇ -2- Pyridinyl) methanone
  • the title compound was obtained as the trifluoroacetate salt in the same manner as in Example 1-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 5-1 and the compound obtained in Reference Example 4-2. .
  • Example 1-11 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [2- (6-fluoro-3-pyridinyl) -2,6-diazaspiro [3.4] oct-6-yl] methyl ⁇ -2- Pyridinyl) methanone
  • the title compound was obtained as the trifluoroacetate salt in the same manner as in Example 1-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 5-1 and the compound obtained in Reference Example 4-3. .
  • Example 1-12 5- (6- ⁇ [6-((E)-(3,4-difluorophenyl) ⁇ [(2-hydroxy-2-methylpropyl) oxy] imino ⁇ methyl) -3-pyridinyl] methyl ⁇ -2, 6-Diazaspiro [3.3] hept-2-yl) -3-pyridinecarbonitrile Similar to Example 1-1 using the compound obtained in Reference Example 5-2 and the compound obtained in Reference Example 4-5 The method yielded the title compound as the trifluoroacetate salt.
  • 1 H-NMR 400 MHz, MeOD, ⁇ ppm): 1.25 (6H, s), 4.15 (4H, s), 4.45 (4H, brs), 4.50 (2H, s), 7.
  • Example 1-13 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (2-methyl-4-pyridinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2- Pyridinyl) methanone O- (2-hydroxy-2-methylpropyl) oxime
  • the compound obtained in Reference Example 5-2 and the compound obtained in Reference Example 4-6 in the same manner as in Example 1-1 The compound was obtained as the trifluoroacetate salt.
  • Example 1-14 (E)-(3,4-difluorophenyl) ⁇ 5-[(6-imidazo [1,2-a] pyridin-7-yl-2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl) methyl ] -2-Pyridinyl ⁇ methanone O- (2-hydroxy-2-methylpropyl) oxime Similar to Example 1-1 using the compound obtained in Reference Example 5-2 and the compound obtained in Reference Example 4-7 The method yielded the title compound as the trifluoroacetate salt.
  • Example 2-1 (E)-(3,4-Difluorophenyl) ⁇ 5-[(7-pyrazolo [1,5-b] pyridazin-3-yl-2,7-diazaspiro [4.4] non-2-yl) methyl ] -2 -Pyridinyl ⁇ methanone
  • Compound obtained in O- ethyloxime Reference Example 7-1 (53.4 mg), 3-bromopyrazolo [1,5-b] pyridazine (31.7 mg), (R)-(+) -BINAP (12.5 mg) and sodium tert-butoxide (18.0 mg) were dissolved in toluene (10.0 mL), Pd 2 (dba) 3 (6.1 mg) was added, and the mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere.
  • Example 2-2 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [7- (2-pyrazinyl) -2,7-diazaspiro [4.4] non-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone O - in the same manner as in example 2-1 by using the compound and 2-iodo-pyrazine was obtained with ethyl oxime reference example 7-1, to give the title compound as the trifluoroacetate salt.
  • Example 2-3 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [7- (4-pyridazinyl) -2,7-diazaspiro [4.4] non-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone O - in the same manner as in example 2-1 by using the compound and 4-bromo-pyridazine was obtained with ethyl oxime reference example 7-1, to give the title compound as the trifluoroacetate salt.
  • Example 2-4 (E)-(3,4-Difluorophenyl) ⁇ 5-[(7- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl-2,7-diazaspiro [4.4] Nona-2-yl) methyl] -2-pyridinyl ⁇ methanone Using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-1 and 6-chloro [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine The title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by a method similar to that in Example 2-1.
  • Example 2-5 (E)-(5- ⁇ [7- (5-Cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -2,7-diazaspiro [4.4] non-2-yl] methyl ⁇ -2 -Pyridinyl) (3,4-difluorophenyl) methanone
  • Example 2-1 using the compound obtained in Reference Example 7-1 and 2-bromo-5-cyclopropyl-1,2,3-thiadiazole The title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by a method similar to that described above.
  • Example 2-6 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (6-fluoro-3-pyridinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2- Pyridinyl) methanone
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 5-bromo-2-fluoropyridine.
  • Example 2-7 (E)-(3,4-difluorophenyl) ⁇ 5-[(6-phenyl-2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl) methyl] -2-pyridinyl ⁇ methanone O-ethyloxime reference
  • the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by the same method as in Example 2-1 using the compound obtained in Example 7-2 and bromobenzene.
  • Example 2-8 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (2-fluorophenyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone
  • the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by the same method as in Example 2-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 1-bromo-2-fluorobenzene.
  • Example 2-9 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (3-fluorophenyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone
  • the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by the same method as in Example 2-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 1-bromo-3-fluorobenzene.
  • Example 2-10 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (4-fluorophenyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone
  • the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by the same method as in Example 2-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 1-bromo-4-fluorobenzene.
  • Example 2-11 (E)-(3,4-Difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (2-pyridinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone O -Ethyloxime
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1, using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 2-bromopyridine.
  • Example 2-12 (E)-(3,4-Difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (3-pyridinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone O -Ethyloxime
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1, using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 3-bromopyridine.
  • Example 2-13 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (4-pyridinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone O -Ethyloxime
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1, using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 4-bromopyridine.
  • Example 2-14 4- ⁇ 6-[(6- ⁇ (E)-(3,4-difluorophenyl) [(ethyloxy) imino] methyl ⁇ -3-pyridinyl) methyl] -2,6-diazaspiro [3.3] hepta 2-yl ⁇ benzonitrile
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1 using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 4-bromobenzonitrile.
  • Example 2-15 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (3-fluoro-2-pyridinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2- Pyridinyl) methanone
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 2-bromo-3-fluoropyridine.
  • Example 2-16 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (3-fluoro-4-pyridinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2- Pyridinyl) methanone
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 4-bromo-3-fluoropyridine.
  • Example 2-17 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (2-fluoro-4-pyridinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2- Pyridinyl) methanone
  • the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by the same method as in Example 2-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 4-bromo-2-fluoropyridine.
  • Example 2-18 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (5-fluoro-3-pyridinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2- Pyridinyl) methanone
  • the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by the same method as in Example 2-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 3-bromo-5-fluoropyridine.
  • Example 2-19 (E)-(3,4-difluorophenyl) [5-( ⁇ 6- [5- (methyloxy) -3-pyridinyl] -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl ⁇ methyl) -2-Pyridinyl] methanone
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 3-bromo-5- (methyloxy) pyridine. .
  • Example 2-20 (E)-[5-( ⁇ 6- [5- (Difluoromethyl) -3-pyridinyl] -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl ⁇ methyl) -2-pyridinyl] (3 4-Difluorophenyl) methanone
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1, using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 3-bromo-5- (difluoromethyl) pyridine. Obtained as the acetate salt.
  • Example 2-21 (E)-(3,4-Difluorophenyl) [5-( ⁇ 6- [5- (trifluoromethyl) -3-pyridinyl] -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl ⁇ methyl ) -2-Pyridinyl] methanone Using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 3-bromo-5- (trifluoromethyl) pyridine, the title compound was prepared in the same manner as in Example 2-1. Obtained as the trifluoroacetate salt.
  • Example 2-22 (E)-(5- ⁇ [6- (5-Cyclopropyl-3-pyridinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) (3,4 Difluorophenyl) methanone
  • the title compound was obtained as the trifluoroacetate salt in the same manner as in Example 2-1, using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 3-bromo-5-cyclopropylpyridine. It was.
  • Example 2-23 (E)-(3,4-Difluorophenyl) [5-( ⁇ 6- [5- (1-hydroxycyclopropyl) -3-pyridinyl] -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl ⁇ Methyl) -2-pyridinyl] methanone O-ethyloxime
  • the compound obtained in Reference Example 7-2 and 3-bromo-5- (1- ⁇ [(1,1-dimethylethyl) (dimethyl) silyl] oxy ⁇ cyclo Propyl) pyridine was used to carry out the same method as in Example 2-1, followed by the action of hydrogen fluoride in acetonitrile to obtain the title compound as a trifluoroacetate salt.
  • Example 2-24 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (2-methyl-4-pyridinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2- Pyridinyl) methanone
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 4-bromo-2-methylpyridine.
  • Example 2-25 (E)-(3,4-difluorophenyl) [5-( ⁇ 6- [2- (methyloxy) -4-pyridinyl] -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl ⁇ methyl) -2-Pyridinyl] methanone
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 4-bromo-2- (methyloxy) pyridine. Obtained as the acetate salt.
  • Example 2-26 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (5-pyrimidinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone O -Ethyloxime
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1, using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 5-bromopyrimidine.
  • Example 2-27 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (3-pyridazinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone O - in the same manner as in example 2-1 by using the compound and 3-bromo pyridazine obtained in ethyl oxime reference example 7-2, to give the title compound as the trifluoroacetate salt.
  • Example 2-28 4- ⁇ 6-[(6- ⁇ (E)-(3,4-difluorophenyl) [(ethyloxy) imino] methyl ⁇ -3-pyridinyl) methyl] -2,6-diazaspiro [3.3] hepta 2-Il ⁇ -2 (1H) -pyridinone
  • the title compound was converted to trifluoro Obtained as the acetate salt.
  • Example 2-29 6- ⁇ 6-[(6- ⁇ (E)-(3,4-difluorophenyl) [(ethyloxy) imino] methyl ⁇ -3-pyridinyl) methyl] -2,6-diazaspiro [3.3] hepta 2-yl ⁇ -1-methyl-2 (1H) -pyridinone Similar to Example 2-1 using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 6-bromo-1-methyl-2 (1H) -pyridinone The method yielded the title compound as the trifluoroacetate salt.
  • Example 2-30 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (3-isothiazolyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone O -The title compound was obtained as a trifluoroacetate salt in the same manner as in Example 2-1, using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 2-bromoisothiazole.
  • Example 2-31 (E)-(3,4-Difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (1,2,5-thiadiazol-3-yl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2-Pyridinyl) methanone
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 3-bromo-1,2,5-thiadiazole. It was.
  • Example 2-32 (E)-(3,4-Difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (1,5-naphthyridin-4-yl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ - 2-Pyridinyl) methanone
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1 using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 4-bromo-1,5-naphthyridine.
  • Example 2-33 (E)-(3,4-Difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (5-quinoxalinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone O - in the same manner as in example 2-1 by using the compound and 5-bromo-Quinoxaline was obtained with ethyl oxime reference example 7-2, to give the title compound.
  • Example 2-34 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (7-quinazolinyl) -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone O - in the same manner as in example 2-1 by using the compound and 7-bromoquinazolin obtained with ethyl oxime reference example 7-2, to give the title compound.
  • Example 2-35 (E)-(3,4-difluorophenyl) ⁇ 5-[(6-imidazo [1,2-a] pyrimidin-6-yl-2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl) methyl ] -2-Pyridinyl ⁇ methanone
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 2-1, using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 6-bromoimidazo [1,2-a] pyrimidine. Obtained as the trifluoroacetate salt.
  • Example 2-36 (E)-(3,4-Difluorophenyl) ⁇ 5-[(6- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridin-7-yl-2,6-diazaspiro [3.3] Hept-2-yl) methyl] -2-pyridinyl ⁇ methanone Using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 7-bromo [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridine The title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by a method similar to that in Example 2-1.
  • Example 2-38 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (2-methylimidazo [1,2-a] pyridin-6-yl) -2,6-diazaspiro [3.3] hepta- 2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone
  • Example 2-1 using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 6-bromo-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine The title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by a method similar to that described above.
  • Example 2-39 (E)-(3,4-Difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-6-yl) -2,6-diazaspiro [3.3] Hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone Using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 6-bromo-2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine In the same manner as in Example 2-1, the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt.
  • Example 2-40 (E)-(3,4-difluorophenyl) ⁇ 5-[(6-imidazo [1,2-a] pyridin-7-yl-2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl) methyl ] -2-Pyridinyl ⁇ methanone Using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 7-bromoimidazo [1,2-a] pyridine, the title compound was prepared in the same manner as in Example 2-1. Obtained as the trifluoroacetate salt.
  • Example 2-41 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (2-methylimidazo [1,2-a] pyridin-7-yl) -2,6-diazaspiro [3.3] hepta- 2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone
  • Example 2-1 using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 7-bromo-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine The title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by a method similar to that described above.
  • Example 2-42 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (2-ethylimidazo [1,2-a] pyridin-7-yl) -2,6-diazaspiro [3.3] hepta- 2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone
  • Example 2-1 using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 7-bromo-2-ethylimidazo [1,2-a] pyridine The title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by a method similar to that described above.
  • Example 2-43 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (3-ethylimidazo [1,2-a] pyridin-7-yl) -2,6-diazaspiro [3.3] hepta- 2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone
  • Example 2-1 using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 7-bromo-3-ethylimidazo [1,2-a] pyridine The title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by a method similar to that described above.
  • Example 2-44 (E)-(3,4-Difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (3-propylimidazo [1,2-a] pyridin-7-yl) -2,6-diazaspiro [3.3] hepta- 2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone
  • Example 2-1 using the compound obtained in Reference Example 7-2 and 7-bromo-3-propylimidazo [1,2-a] pyridine The title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by a method similar to that described above.
  • Example 2-45 (E)-(3,4-Difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-7-yl) -2,6-diazaspiro [3.3] Hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone Conducted using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 7-bromo-2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine In the same manner as in Example 2-1, the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt.
  • Example 2-46 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a] benzimidazol-3-yl) -2,6- Diazaspiro [3.3] hept-2-yl] methyl ⁇ -2-pyridinyl) methanone
  • Example 2-47 (E)-[5-( ⁇ 6- [2- (Difluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridin-7-yl] -2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl ⁇ methyl ) -2-Pyridinyl] (3,4-difluorophenyl) methanone Using the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 7-2 and 7-bromo-2- (difluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine In the same manner as in Example 2-1, the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt.
  • Example 2-48 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [7- (6-fluoro-3-pyridinyl) -2,7-diazaspiro [3.5] non-2-yl] methyl ⁇ -2- Pyridinyl) methanone O-ethyloxime
  • the compound obtained in Reference Example 6-3 was subjected to the same reaction conditions as in Reference Example 7-1, and then 5-bromo-2-fluoropyridine was used as in Example 2-1.
  • the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by the above method.
  • Example 2-49 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [6- (6-fluoro-3-pyridinyl) -2,6-diazaspiro [3.5] non-2-yl] methyl ⁇ -2- Pyridinyl) methanone
  • the compound obtained in O-ethyloxime Reference Example 6-4 was subjected to the same reaction conditions as Reference Example 7-1, and then 5-bromo-2-fluoropyridine was used as in Example 2-1.
  • the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by the above method.
  • Example 2-50 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [8- (6-fluoro-3-pyridinyl) -2,8-diazaspiro [4.5] dec-2-yl] methyl ⁇ -2- Pyridinyl) methanone O-ethyloxime
  • the compound obtained in Reference Example 6-5 was subjected to the same reaction conditions as in Reference Example 7-1, and then 5-bromo-2-fluoropyridine was used as in Example 2-1.
  • the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by the above method.
  • Example 2-51 (E)-(3,4-difluorophenyl) (5- ⁇ [2- (6-fluoro-3-pyridinyl) -2,7-diazaspiro [3.5] non-7-yl] methyl ⁇ -2- Pyridinyl) methanone O-ethyloxime
  • the compound obtained in Reference Example 6-6 was subjected to the same reaction conditions as in Reference Example 7-1, and then 5-bromo-2-fluoropyridine was used as in Example 2-1.
  • the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt by the above method.
  • Example 2-54 5- (6- ⁇ (1R) or (1S) -1- [6-((E)-(4-chloro-3,5-difluorophenyl) ⁇ (2-hydroxy-2-methylpropyl) oxy] Imino ⁇ methyl) -3-pyridinyl] ethyl ⁇ -2,6-diazaspiro [3.3] pept-2-yl) -3-pyridinecarbonitrile After the racemic compound was prepared, optical resolution was performed under the following conditions, and both mirror images Obtained each body.
  • the compounds of the present invention have MCH-1R antagonistic activity, and are, for example, obesity, diabetes, abnormal hormone secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, cirrhosis, etc., such as angina pectoris, acute -Cardiovascular diseases such as congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, such as bulimia, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, attention Central and peripheral nervous system diseases such as deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormality, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence, alcoholism, such as infertility, premature birth, It is useful as a preventive or therapeutic agent for reproductive system diseases such as sexual dysfunction, in addition to gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer, and skin pigmentation.
  • reproductive system diseases such as sexual dysfunction, in addition to gastrointestinal diseases, respiratory diseases,

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Abstract

【課題】　中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬品として有用なメラニン凝集ホルモン受容体の拮抗剤を提供することを目的とする。 【解決手段】　式（Ｉ）［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは水素原子等を表し、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル等を表し、Ａｒ１は、６員環の芳香族炭素環基又は６員環の芳香族含窒素複素環基を表し、Ａｒ２は、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環等から２個の水素原子を除いて形成される基を表し、Ａｒ３は、１又は２環性の芳香族炭素環又は芳香族複素環を表し、ｍ１、ｍ２、ｍ３及びｍ４は、独立して、０、１、２、３又は４を表し、但し、ｍ１、ｍ２の合計は、２以上６以下であり、かつｍ３及びｍ４の合計は２以上６以下である］で表される化合物を提供する。この化合物は、中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬として有用である。

Description

スピロジアミン-ジアリールケトオキシム誘導体
　本発明は、新規なスピロジアミン-ジアリールケトオキシム誘導体に関する。該化合物はメラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防剤又は治療剤として有用である。
　メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ　Ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＭＣＨ」と称する）は、１９８３年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン／神経ペプチドである。［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３０５，３２１（１９８３）参照］。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｃｙｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１２６，１（１９９１）；Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ．５，１２０（１９９４）参照］。また、哺乳動物においては、ＭＣＨを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており[Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３１９，２１８（１９９２）参照]、ＭＣＨは生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。
　視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、ＭＣＨのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積されてきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、ＫＫＡｙマウス、Ｚｕｃｋｅｒ　ｆａｔｔｙラットや絶食したマウスの脳内において、ＭＣＨ前駆体のｍＲＮＡの発現が亢進することが報告されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｖｏｌ．４７，２９４（１９９８）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６８，８８（２０００）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．９２，４３（２００１）参照］。
　ＭＣＨをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）］、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照］。さらに、ＭＣＨ前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３９６，６７０（１９９８）参照］。
　反対に、ＭＣＨ前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する［Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１０７，３７９（２００１）参照］。その結果、ＭＣＨは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている［Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１７，１７１（１９９６）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１８，１０９５（１９９７）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１５，７５７（１９９４）；Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，５７（１９９６）；Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，２２１（１９９４）参照］。
　ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。ＭＣＨの受容体としては、１型受容体（ＭＣＨ－１Ｒ又はＳＬＣ－１）及び２型受容体（ＭＣＨ－２Ｒ又はＳＬＴ）の少なくとも２種類の受容体が知られている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６１（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６５（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６１，６２２（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，２６７（１９９９）；ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４５７，５２２（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．２８３，１０１３（２００１）；Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，２０１２５（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５６４（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５７６（２００１）；Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，３４６６４（２００１）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６０，６３２（２００１）参照］。
　なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてＭＣＨ－１Ｒを介して惹起される[Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，Ｖｏｌ，７９，７８５（２００２）参照］。ＭＣＨ－１Ｒの遺伝子欠損マウスにＭＣＨを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ－１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ－１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており[Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照]、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば、注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等への関与も強く示唆される［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌ．６，４３（２０００）；Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ，２４，５２７（２００１）参照］。
　また、尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ－１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている［Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ，１０９，９２３（２００２）参照］。更に、ある種の癌細胞におけるＭＣＨ－１Ｒの発現が報告されており、ＭＣＨ及びＭＣＨ－１Ｒの生体内の発現部位からして、ＭＣＨの癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２８９，４４（２００１）；Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６１，３４８（１９９５）；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３７，５６１(１９９６)；Ｔｈｅ　Ｊｏｕｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４３５，２６（２００１）参照］。
　ＭＣＨの機能は、ＭＣＨがＭＣＨ受容体に結合することにより発現される。したがって、ＭＣＨの受容体結合を阻害すれば、ＭＣＨの作用発現を阻止することができる。したがって、ＭＣＨの受容体結合に拮抗する物質は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患；例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用であると期待される。
　ＭＣＨ受容体拮抗作用をもつ化合物として、例えばＷＯ０３／００４０２７号（特許文献１）には数多くの４－フェニルピペリジン誘導体が開示されている。しかしながらこの明細書ではスピロ環を有する化合物は全く開示されていない。
　またＷＯ９６／２６１９６号（特許文献２）には、ムスカリンアンタゴニストとしてベンジルピペリジン誘導体が開示されている。しかしながらこの明細書には、本発明のポイントであるスピロ環を有する化合物の開示はない。更にこの明細書にはＭＣＨ受容体拮抗作用については記載されていない。
ＷＯ０３／００４０２７号パンフレット ＷＯ９６／２６１９６号パンフレット
　本発明者らは、ＭＣＨ受容体拮抗作用をもつ化合物につき鋭意検討を行った結果、オキシムを形成する炭素原子に二つのアリールが結合し、一方のアリールにさらにメチレンを介してスピロジアミン骨格が結合している化合物が、文献未知の新規化合物であり、且つ、ＭＣＨ受容体拮抗作用を有しており、ＭＣＨ受容体に関連する各種疾患の予防又は治療のために有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、
　　（１）　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、
　　　Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子、又は場合によりハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか、或いはＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって、シクロプロピルを形成し、
　　　Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキルを表し、該アルキル又はシクロアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルオキシ、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、モノ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
　　　Ａｒ１は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で１乃至４置換されていてもよい６員環の芳香族炭素環基、又は場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で１乃至４置換されていてもよい６員環の芳香族含窒素複素環基を表し、
　　　Ａｒ２は、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環から２個の水素原子を除いて形成される基を表し、ここで、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
　　　Ａｒ３は、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基、又はピリドンを表し、該芳香族炭素環又は芳香族複素環は、非芳香族環状炭化水素又は非芳香族複素環が縮環してもよく、更に、該芳香族炭素環基、芳香族複素環基又はピリドンは、場合によりハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルオキシ、ハロＣ１－６アルキルオキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３－６シクロアルキル、シアノ、カルバモイル、モノＣ１－６アルキルカルバモイル、ジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル及びスルホニルアミドからなる置換基で１乃至４置換されていてもよく、
　　ｍ１、ｍ２、ｍ３及びｍ４は、各々独立して、０、１、２、３又は４を表し、但し、ｍ１及びｍ２の合計は、２以上６以下であり、かつｍ３及びｍ４の合計は２以上６以下であり、そして、スピロ環を形成する任意の－ＣＨ２－は、－Ｏ－及び／又は－Ｃ（Ｏ）－と置き換わってもよい］
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、を提供する。
　グループαよりなる置換基群
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノＣ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルオキシ、ハロＣ１－６アルキルオキシ、Ｃ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノＣ１－６アルキルカルバモイル、ジＣ１－６アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、モノＣ１－６アルキルカルバモイルアミノ、ジＣ１－６アルキルカルバモイルアミノ、モノＣ１－６アルキルカルバモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ジＣ１－６アルキルカルバモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、カルバモイルオキシ、モノＣ１－６アルキルカルバモイルオキシ、ジＣ１－６アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、スルファモイル、モノＣ１－６アルキルスルファモイル、ジＣ１－６アルキルスルファモイル、スルファモイルアミノ、モノＣ１－６アルキルスルファモイルアミノ、ジＣ１－６アルキルスルファモイルアミノ、モノＣ１－６アルキルスルファモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ及びジＣ１－６アルキルスルファモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ。
　更に本発明は、
　　（２）　（１）に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
　　（３）　医学的に許容される添加剤及び（１）に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、
　　（４）　（１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうる塩を有効成分とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着；特に過食症、肥満症、糖尿病、脂肪肝、うつ病又は不安症の予防剤又は治療剤、
　　（５）　（１）に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、ＭＣＨ１Ｒ受容体拮抗作用に基づく医薬、を提供する。
　以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
　本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素数が６以下、好ましくは４以下であることを意味する。
　「Ｃ１－６アルキル」には、炭素数１～６の直鎖状又は炭素数３～６の分岐状のアルキルが包含され、具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert－アミル、２－プロピル、２－メチルブチル、１，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－２－メチルプロピル、１－エチル－１－メチルプロピル等が挙げられる。
　上記の置換基の定義において、「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルキル」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
　「ハロＣ１－６アルキル」には、Ｃ１－６アルキルの水素原子の一部若しくは全部がハロゲンで置換されているＣ１－６アルキルが包含され、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル等が挙げられる。
　「ヒドロキシＣ１－６アルキル」には、Ｃ１－６アルキルの水素原子の一部がヒドロキシで置換されているＣ１－６アルキルが包含され、好ましくは1乃至２のヒドロキシで置換され、例えば、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、２-ヒドロキシメチルプロピル等が挙げられる。
　「ヒドロキシＣ３－６シクロアルキル」には、前記シクロアルキルの水素原子の一部がヒドロキシで置換されているシクロアルキルが包含され、好ましくは1乃至２のヒドロキシで置換され、例えば、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル等が挙げられる。
　「ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル」には、前記Ｃ１－６アルキル、前記ハロＣ１－６アルキル、及び前記ヒドロキシＣ１－６アルキルが包含される。
　「Ｃ１－６アルキルオキシ」には、酸素原子にＣ１－６アルキルが結合した基が包含され、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ等が挙げられる。
　「ハロＣ１－６アルキルオキシ」には、酸素原子にハロＣ１－６アルキルが結合した基が包含され、具体的には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，２－ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
　「モノＣ１－６アルキルアミノ」は、アミノ（－ＮＨ２）の水素原子の1つがＣ１－６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ等が挙げられる。
　「ジＣ１－６アルキルアミノ」は、アミノの２つの水素原子がＣ１－６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、メチル（ｎ－プロピル）アミノ、ジイソプロピルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル」は、Ｃ１－６アルキルオキシで置換されたＣ１－６アルキルであり、具体的には、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ－プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシメチル、１－メトキシエチル、２－メトキシエチル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル」は、カルボニル（－ＣＯ－）にＣ１－６アルキルオキシが結合した基であり、炭素数１～６のアルキルオキシカルボニルを包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルオキシカルボニルアミノ」は、アミノの水素原子の1つがＣ１－６アルキルオキシカルボニルと置換した基であり、炭素数１～６のアルキルオキシカルボニルアミノを包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ－プロピルオキシカルボニルアミノ、イソプロピルオキシカルボニルアミノ、ｎ－ブトキシカルボニルアミノ、ｎ－ペンチルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ」は、モノＣ１－６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子の代わりにＣ１－６アルキルオキシカルボニルが結合した基であり、具体的には、例えば、メトキシカルボニル（メチル）アミノ、エトキシカルボニル（メチル）アミノ、ｎ－プロピルオキシカルボニル（メチル）アミノ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニル」は、カルボニルにＣ１－６アルキルが結合した基であり、炭素数１～６のアルキルカルボニルを包含し、具体的には、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子にＣ１－６アルキルカルボニルが結合した基であり、具体的には、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ」は、アミノの水素原子の1つがＣ１－６アルキルカルボニルと置換した基であり、具体的には、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ」は、モノＣ１－６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がＣ１－６アルキルカルボニルと置換した基であり、例えば、メチルカルボニル（メチル）アミノ、エチルカルボニル（メチル）アミノ、ｎ－プロピルカルボニル（メチル）アミノ等が挙げられる。
　「モノＣ１－６アルキルカルバモイル」は、カルバモイル（－ＣＯＮＨ２）の水素原子の１つがＣ１－６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ－プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｎ－ブチルカルバモイル等が挙げられる。
　「ジＣ１－６アルキルカルバモイル」は、カルバモイルの２つの水素原子がＣ１－６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジ（ｎ－プロピル）カルバモイル、メチル（ｎ－プロピル）カルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル等が挙げられる。
　「モノＣ１－６アルキルカルバモイルアミノ」は、アミノの水素原子の１つがモノＣ１－６アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルアミノ、エチルカルバモイルアミノ、ｎ－プロピルカルバモイルアミノ、イソプロピルカルバモイルアミノ、ｎ－ブチルカルバモイルアミノ等が挙げられる。
　「ジＣ１－６アルキルカルバモイルアミノ」は、アミノの水素原子の１つがジＣ１－６アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルアミノ、ジエチルカルバモイルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）カルバモイルアミノ、ジイソプロピルカルバモイルアミノ等が挙げられる。
　「モノＣ１－６アルキルカルバモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ」は、モノＣ１－６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がモノＣ１－６アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルカルバモイル（メチル）アミノ、モノエチルカルバモイル（メチル）アミノ、［モノ（ｎ－プロピル）カルバモイル］（メチル）アミノ等が挙げられる。
　「ジＣ１－６アルキルカルバモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ」は、モノＣ１－６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がジＣ１－６アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル（メチル）アミノ、ジエチルカルバモイル（メチル）アミノ、［ジ（ｎ－プロピル）カルバモイル］（メチル）アミノ等が挙げられる。
　「モノＣ１－６アルキルカルバモイルオキシ」は、酸素原子にモノＣ１－６アルキルカルバモイルが結合した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ｎ－プロピルカルバモイルオキシ、イソプロピルカルバモイルオキシ、ｎ－ブチルカルバモイルオキシ等が挙げられる。
　「ジＣ１－６アルキルカルバモイルオキシ」は、酸素原子にジＣ１－６アルキルカルバモイルが結合した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、エチルメチルカルバモイルオキシ、ジ（ｎ－プロピル）カルバモイルオキシ、メチル（ｎ－プロピル）カルバモイルオキシ、ジイソプロピルカルバモイルオキシ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル」は、スルホニル（－ＳＯ２－）にＣ１－６アルキルが結合した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ－プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ｎ－ブタンスルホニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ」は、アミノの水素原子の1つがＣ１－６アルキルスルホニルと置換した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、ｎ－プロパンスルホニルアミノ、イソプロパンスルホニルアミノ、ｎ－ブタンスルホニルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ」は、モノＣ１－６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がＣ１－６アルキルスルホニルと置換した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニル（メチル）アミノ、エタンスルホニル（メチル）アミノ、ｎ－プロパンスルホニル（メチル）アミノ、イソプロパンスルホニル（メチル）アミノ等が挙げられる。
　「モノＣ１－６アルキルスルファモイル」は、スルファモイル（－ＳＯ２ＮＨ２）の水素原子の１つがＣ１－６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル、モノエチルスルファモイル、モノ（ｎ－プロピル）スルファモイル、モノイソプロピルスルファモイル、モノ（ｎ－ブチル）スルファモイル等が挙げられる。
　「ジＣ１－６アルキルスルファモイル」は、スルファモイル基の２つの水素原子がＣ１－６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジ（ｎ－プロピル）スルファモイル、ジイソプロピルスルファモイル、ジ（ｎ－ブチル）スルファモイル等が挙げられる。
　「モノＣ１－６アルキルスルファモイルアミノ」は、アミノの水素原子の１つがモノＣ１－６アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、（モノメチルスルファモイル）アミノ、（モノエチルスルファモイル）アミノ、［モノ（ｎ－プロピル）スルファモイル］アミノ、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ、［モノ（ｎ－ブチル）スルファモイル］アミノ等が挙げられる。
　「（ジＣ１－６アルキルスルファモイル）アミノ」は、アミノの水素原子の１つがジＣ１－６アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、（ジメチルスルファモイル）アミノ、（ジエチルスルファモイル）アミノ、（エチルメチルスルファモイル）アミノ、［ジ（ｎ－プロピル）スルファモイル］アミノ、［メチル（ｎ－プロピル）スルファモイル］アミノ、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ等が挙げられる。
　「モノＣ１－６アルキルスルファモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ」は、モノＣ１－６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がモノＣ１－６アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル（メチル）アミノ、モノエチルスルファモイル（メチル）アミノ、［モノ（ｎ－プロピル）スルファモイル］（メチル）アミノ等が挙げられる。
　「ジＣ１－６アルキルスルファモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ」は、モノＣ１－６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がジＣ１－６アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル（メチル）アミノ、ジエチルスルファモイル（メチル）アミノ、［ジ（ｎ－プロピル）スルファモイル］（メチル）アミノ等が挙げられる。
　式（Ｉ）で示される化合物の「薬学的に許容され得る塩」としては、医薬として許容され得る通常の塩が包含され、式（Ｉ）の化合物のアミン部位における酸付加塩若しくは含窒素複素環における酸付加塩、又は式（Ｉ）の化合物が酸性置換基を有する場合の当該基における塩基付加塩などが例示される。
　該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イソチオシアン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
　また、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　以下、本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。
　Ｒ１ａ及びＲ１ｂとしては、独立して、水素原子、又は場合によりハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか、或いはＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって、シクロプロピルを形成する。
　Ｒ１ａ及びＲ１ｂとして具体的には、独立して、水素原子、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ヒドロキシメチル、クロロメチル、フルオロメチル等が挙げられ、好ましくは、水素原子又はメチルが推奨される。
　Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキルを表し、該アルキル又はシクロアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルオキシ、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、モノ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。又、これらの置換基は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキルに対して、独立して1乃至複数個、好ましくは1乃至３個置換してもよい。
　Ｒ２として具体的には、水素原子、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２－クロロエチル、２、２－ジフルオロエチル、２－メトキシエチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、２－ジメチルアミノエチル、シアノメチル、シアノエチル、シクロプロピル等が例示される。
　Ｒ２として好ましくは、例えば水素原子、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－フルオロエチル、２、２－ジフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、ジメチルカルバモイルメチル、ジフルオロメチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、メタンスルホニルメチル又はシアノメチが例示され、より好ましくは、水素原子、メチル、エチル、２－フルオロエチル、ジフルオロメチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、メタンスルホニルメチル又はシアノメチルが推奨される。
　ｍ１、ｍ２、ｍ３及びｍ４としては、独立して、０、１、２、３又は４を表し、但し、ｍ１及びｍ２の合計は、２以上６以下であり、かつｍ３及びｍ４の合計は２以上６以下であり、そして、スピロ環を形成する任意の－ＣＨ２－は、－Ｏ－及び／又は－Ｃ（Ｏ）－と置き換わってもよい。即ち、ｍ１、ｍ２、ｍ３又はｍ４が、１～4の場合の任意の－ＣＨ２－は、－Ｏ－及び／又は－Ｃ（Ｏ）－と置き換わってもよい。
　ｍ１及びｍ２の合計は、好ましくは２～４であり、又、ｍ３及びｍ４の合計は、好ましくは２～３である。
　本発明の式（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で表される基としては、例えば、以下のものが例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　なかでも好ましくは、以下のものが推奨される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　Ａr１は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい６員環の芳香族炭素環基又は場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい６員環の芳香族含窒素複素環基を表す。又、Ａｒ１は、同一または異なった１乃至４個、好ましくは１乃至３個のグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
　Ａｒ１における６員環の芳香族炭素環としては、ベンゼン環が例示され、６員環の芳香族含窒素複素環としては、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環等が例示される。
　Ａｒ１におけるグループαよりなる群から選択される置換基として好ましくは、ハロゲン、特にフッ素原子又は塩素原子が例示される。
　具体的なＡｒ１としては、６員環の芳香族炭素環基としてフェニル、４－フルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、４－クロロ－３,５－ジフルオロフェニル、３,４,５－トリフルオロフェニル等が挙げられ、６員環の芳香族含窒素複素環基として、ピリジル、５－フルオロピリジン－２－イル、５－クロロピリジン－２－イル等が挙げられ、好ましくは、１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている６員環の芳香族炭素環基又は１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている６員環の芳香族含窒素複素環基が挙げられ、特に３，４－ジフルオロフェニル又は５－クロロピリジン－２－イルが推奨される。
　Ａｒ２は、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環から２個の水素原子を除いて形成される基を表し、ここで、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。又、Ａｒ２は、同一または異なった１乃至４個、好ましくは１乃至２個のグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
　Ａｒ２における６員の芳香族炭素環としてベンゼン環が例示され、６員環の芳香族含窒素複素環基として、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環が例示され、又、５員の芳香族複素環として、チオフェン環、チアゾール環、オキサゾール環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環等が例示され、これらは、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
　Ａｒ２におけるグループαよりなる群から選択される置換基として好ましくは、フッ素、塩素等のハロゲン、メチル、エチル等のＣ１－６アルキル、メトキシ、エトキシ等のＣ１－６アルキルオキシ、メタンスルホニル、エタンスルホニル等のＣ１－６アルキルスルホニル等が例示される。
　より具体的なＡr２としては、１，４－フェニレンジイル、３－メトキシフェニレン－１，４－ジイル、３－メタンスルホニルフェニレン－１，４－ジイル、２－フルオロフェニレン－１，４－ジイル、３－フルオロフェニレン－１，４－ジイル、２－メチルフェニレン－１，４－ジイル、ピリジン－２，５－ジイル、ピリミジン－２，５－ジイル、ピラジン－２，５－ジイル、ピリダジン－３，６－ジイル、チオフェン－２，５－ジイル、ピリドンジイル（特にピリドン－３，６－ジイル）等が推奨される。
　Ａｒ３は、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基、又はピリドンを表し、該芳香族炭素環又は芳香族複素環は、非芳香族環状炭化水素又は非芳香族複素環が縮環してもよく、更に、該芳香族炭素環基、芳香族複素環基又はピリドンは、場合によりハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルオキシ、ハロＣ１－６アルキルオキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３－６シクロアルキル、シアノ、カルバモイル、モノＣ１－６アルキルカルバモイル、ジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル及びスルホニルアミドからなる置換基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい。
い。
　Ａｒ３における置換基としては、フッ素、塩素等のハロゲン；メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ-ブチル等のＣ１－６アルキル；クロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等のハロＣ１－６アルキル；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のヒドロキシＣ１－６アルキル；メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等のＣ１－６アルキルオキシ；クロロメトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等のハロＣ１－６アルキルオキシ；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等のＣ３－６シクロアルキル；ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル等のヒドロキシＣ３－６シクロアルキル；シアノ；カルバモイル；メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノＣ１－６アルキルカルバモイル；ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジＣ１－６アルキルカルバモイル；及びメタンスルホニル、エタンスルホニル等のＣ１－６アルキルスルホニル、及びスルホニルアミドが例示され、同一または異なった１乃至４個、好ましくは１乃至２個の置換基で置換されていてもよい。
　１又は２環性の芳香族炭素環としては、ベンゼン環、ナフタレン環等が例示される。
　１環性の芳香族複素環としては、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、チアジアゾール環、イソチアゾール環等が例示される。
　非芳香族環状炭化水素又は非芳香族複素環が縮環してもよい２環性の芳香族複素環としては、イミダゾピリジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環等、及び以下のものが例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　Ａｒ３として好ましくは、以下のものが例示され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　なかでも特に好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 が推奨される。
　尚、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、下記のように、＝Ｎ－ＯＲ２の部分で幾何異性体を生じ得るが、本発明では、何れの異性体も包含し、式（Ｉ）で表される構造は、その両方を包含することを意味する。尚、幾何異性体については、（Ｅ）及び（Ｚ）の表記を用いることも可能であるが、Ａｒ１及びＡｒ２の種類により（Ｅ）、（Ｚ）表記が一様ではない。従って、ここでは便宜上Ａｒ１とオキシム置換基が二重結合の同じ側にある場合をシン、反対側にある場合をアンチと定義する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、各記号は、前記に同じである。］
　更に、本発明は、式（Ｉ－ｘ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、各記号は、前記に同じである。］
で表される化合物を提供する。式（Ｉ－ｘ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物を酸化することにより、容易に調製することができる。
　式（Ｉ）で表される化合物の中でも、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（７－フェニル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
５－｛６－［（６－｛（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［（エトキシ）イミノ］メチル｝－３－ピリジニル）メチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝－３－ピリジンカルボニトリル、
（Ｅ）－（５－｛［６－（２－シクロプロピル－４－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［２－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタ－６－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
５－（６－｛［６－（（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛［（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）－３－ピリジニル］メチル｝－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－３－ピリジンカルボニトリル、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（７－ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－３－イル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［７－（４－ピリダジニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（４－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（５－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－［５－（｛６－［５－（ジフルオロメチル）－３－ピリジニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝メチル）－２－ピリジニル］（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（５－｛［６－（５－シクロプロピル－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［５－（｛６－［５－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－３－ピリジニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝メチル）－２－ピリジニル］メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（２－メチル－４－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［５－（｛６－［２－（メチルオキシ）－４－ピリジニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝メチル）－２－ピリジニル］メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（３－イソチアゾリル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（１，５－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（６，７，８，９－テトラヒドロピリド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
５－（６－｛［６－（（Ｅ）－（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）｛［（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）－３－ピリジニル］メチル｝－２，６－ジアザスピロ［３．３］ペプタ－２－イル）－３－ピリジンカルボニトリル、
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［（５Ｒ）又は（５Ｓ）－７－（２－メチル－４－ピリジニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシム、
及び（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシムよりなる群から選択される化合物が推奨される。
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
　式（Ｉ）で表される化合物は、例えば以下の製造方法により調製可能であるが、これらに限定されるものではない。
製造方法１－１
　製造方法１－１は、式（ＩＩ）で表される化合物を原料とした式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｘ1は、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、ハロゲン等の脱離基を表し、他の記号は、前記に同じである。］
工程１
　式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物を、反応溶媒中、好ましくは塩基の存在下で反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
　式（ＩＩＩ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して１．０～１．５モルが例示され、好ましくは１．０～１．３モルが推奨される。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が例示され、塩基の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物1モルに対して１．０～５．０モルが例示され、好ましくは１．１～１．５モルが推奨される。
　反応溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、ジオキサン等のエーテル類；N，N－ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）等が例示される。
　反応温度としては０～１００℃が例示され、好ましくは１０～４０℃が推奨され、通常、１～２４時間で反応が完結する。
　式（ＩＩ）で表される化合物は、ＷＯ２００８／０３８６９２号に記載の方法で調製可能であり、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以降に記載する方法で調製可能である。
製造方法１－２
　製造方法１－２は、式（Ｉ）で表される化合物の別途調製方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、Ｘ2は、Ｘ1と同義であり、他の記号は前記に同じである］
工程２
　塩基性触媒、リガンド及び金属触媒の存在下、式（ＩＶ）で表される化合物と、式（Ｖ）で表される化合物とを、反応溶媒中で縮合し、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
　式（Ｖ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＶ）で表される化合物1モルにつき、１～５モルが例示され、好ましくは１～３モルが推奨される。
　塩基性触媒としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、リチウム　ヘキサメチルジシラザン等が例示され、好ましくは、ナトリウムｔ－ブトキシド、炭酸セシウム等が推奨され、塩基の使用量としては、式（ＩＶ）で表される化合物1モルにつき、１～５モルが例示され、好ましくは１～１．５モルが推奨される。
　リガンドとしては、ＢＩＮＡＰ、トリｔ－ブチルホスフィン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサンジアミン、プロリン等が例示され、好ましくは、ＢＩＮＡＰ、Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサンジアミン、プロリン等が推奨され、リガンドの使用量としては、式（ＩＶ）で表される化合物1モルにつき、１～０．０１モルが例示され、好ましくは０．１～０．０１モルが推奨される。
　金属触媒としては、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ等が例示され、好ましくは、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ等が推奨され、金属触媒の使用量としては、式（ＩＶ）で表される化合物1モルにつき、１～０．０１モルが例示され、好ましくは０．１～０．０１モルが推奨される。
　反応溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ベンゼン、ＤＭＳＯ等が例示される。
　反応温度としては、室温～１６０℃、好ましくは室温～１００℃が例示され、通常、１～２４時間で反応が完結する。
　尚、反応促進のため、反応時にマイクロウェーブを照射してもよい。
　尚、式（ＩＶ）で表される化合物は、後述する方法で調製可能であり、又、式（Ｖ）で表される化合物としては、ブロモベンゼン、１－ブロモ－２－フルオロベンゼン、４－ブロモベンゾニトリル、４－ブロモピリジン、３－ブロモ－５－（メチルオキシ）ピリジン、３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピリジン、３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン、３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン、３－ブロモ－５－（１－｛［（１，１－ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロプロピル）ピリジン、２－ヨードピラジン、４－ブロモピリダジン、５－ブロモピリミジン、６－ブロモ－１－メチル－２（１Ｈ）－ピリドン、４－ヨード－２（１Ｈ）－ピリドン、４－ブロモ－２－メチルピリジン、２－ブロモ－５－シクロプロピル－１，３，４－チアジアゾール、３－ブロモ－１，２，５－チアジアゾール、３－ブロモ－イソチアゾール、４－ブロモ－１，５－ナフチリジン、５－ブロモキノキサリン、７－ブロモキナゾリン、６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、７－ブロモ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、３－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロピリド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール、７－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、３－ブロモピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン等が例示される。
製造方法１－３
　製造方法１－３は、式（Ｉ）で表される化合物の更なる別途合成方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、各記号は、前記に同じである。］
工程３
　式（ＩＩａ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物とを、工程1に準じて反応を行い、式（ＶＩ）で表される化合物を得る。尚、式（ＩＩａ）で表される化合物は、ＷＯ２００８／３８６９２１に記載の化合物又は従来公知の化合物が使用可能である。
工程４
　式（ＶＩ）で表される化合物を式（ＶＩＩ）で表される化合物を用いて公知の方法（例えばＷＯ２００８／３８６９２１）によりオキシム化することにより、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
　式（ＶＩＩ）で表される化合物の使用量としては、式（ＶＩ）で表される化合物１モルにつき１．０～５．０モルが例示され、好ましくは１．０～１．５モルが推奨される。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－ブタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール又はピリジン等が例示される。
　反応温度としては、０～１００℃が例示され、好ましくは１０～３０℃が推奨され、通常、０．５～２４時間で反応が完結する。
　式（ＶＩＩ）で表される化合物としては、ヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ－エチルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ－シクロプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ－メチルスルホニルヒドロキシルアミン塩酸塩、２－フルオロエチルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ヒドロキシルアミン塩酸塩等が例示される。
製造方法２－１
　製造方法２－１は、式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、Ｐ1は、アミノ保護基を表し、他の記号は前記に同じである］
工程５
　式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と、式（Ｖ）で表される化合物とを工程２に準じて反応を行い、式（ＩＩＩ－ａ）で表される化合物を得る。尚、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、従来公知の化合物を使用できる他、対応する公知のスピロジアミンに保護基Ｐ1を導入することにより調製可能である。
工程６
　（ＩＩＩ－ａ）で表される化合物の保護基を除去し、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る。脱保護は、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、行うことができる。
　例えば、Ｐ１がｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ｔ－Ｂｏｃ）基の場合は、トリフルオロ酢酸、塩酸等により、室温～１００℃、好ましくは室温～６０℃で、１０分～６時間、好ましくは０．５～２時間反応を行うことにより、脱保護が可能である。
製造方法２－２
　製造方法２－２は、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、Ｐ2は、アミノ保護基を表し、その他の記号は、前記に同じである。］
工程７
　式（ＩＸ）で表される化合物の水酸基に脱離基を導入し、式（ＩＩ）で表される化合物を得る。例えば、Ｘ２がメタンスルホニルオキシ基の場合は、式（ＩＸ）で表される化合物を有機溶媒中、塩基触媒の存在下で、メタンスルホニルクロリドと反応を行い、式（ＩＩ）で表される化合物を得る。
　メタンスルホニルクロリドの使用量としては、式（ＩＸ）で表される化合物１モルに対して１．０～１．５モルが例示され、好ましくは１．０～１．３モルが推奨される。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示され、塩基の使用量としては、式（ＩＸ）で表される化合物１モルに対して１．０～３モルが例示され、好ましくは１．０～２．０モルが推奨される。
　反応溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が例示される。
　反応温度としては０～１００℃が例示され、好ましくは１０～４０℃が推奨され、通常、１～２４時間で反応が完結する。
工程８
　式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩ－ｂ）で表される化合物を縮合し、式（ＩＶ－ａ）で表される化合物を得る。この反応は、工程１に準じて行うことができる。尚、式（ＶＩ－ｂ）で表される化合物は、従来公知の化合物を使用できる他、対応する公知のスピロジアミンに保護基Ｐ2を導入することにより調製可能である。ここで、保護基としては、脱保護における化合物の安定性を考慮するとｔ－Ｂｏｃ基が推奨される。
工程９
　式（ＩＶ－ａ）で表される化合物のアミノ保護基を脱保護することにより、式（ＩＶ）で表される化合物を得る。
　脱保護は、工程６に準じて行うことができる。
製造方法３－１
　製造方法３－１は、式（ＩＩ）で表される化合物の立体選択的製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、Ｐ3は、ヒドロキシ基の保護基を表し、他の記号は、前記に同じである。］
　化合物１のヒドロキシ基を公知の方法（プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス）により保護して化合物２を得る。保護基の種類としては、アセチル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基等が例示される。
　続いて化合物２と式（ＶＩＩ）で表される化合物とを、メタノール、エタノール等のアルコール中、０～１００℃、好ましくは１０～３０℃で反応させ、化合物３を得る。続いて化合物３をアセトニトリル等の溶媒中、テトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィンの存在下で還流下反応を行い、化合物４を得る。
　ここで、テトラブロモメタンの使用量としては、１モルの化合物３につき１．５～３．０モルが例示され、好ましくは１．５モルが推奨され、一方、トリフェニルホスフィンの使用量としては、１モルの化合物３につき１．５～２．０モルが例示され、好ましくは２．０モルが推奨される。
　得られた化合物４と化合物５をトルエン等の溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム及び塩基の存在下で反応させ、式（ＶＩ－ａ）で表される化合物を得る。ここで、式（ＶＩ－ａ）で表される化合物は、化合物４（イミドイルブロミド４）の立体化学を保持して得られる。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示される。
　化合物５の使用量としては、1モルの化合物４につき、１．５～２．０モルが例示され、好ましくは２．０モルが推奨される。
　テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び塩基の使用量としては、1モルの化合物４につきテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムについて０．０５～０．１０モルが例示され、好ましくは０．０５モルが推奨され、又、塩基について１．５～２．０モルが例示され、好ましくは２．０モルが推奨される。
　続いて、式（ＶＩ－ａ）で表される化合物のヒドロキシ基の保護基Ｐ3を公知方法で除去し、式（ＶＩ）で表される化合物としたのち、式（ＶＩ）で表される化合物のヒドロキシ基を公知の方法で脱離基Ｘ2（例えば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等）に変換することにより、式（ＩＩ）で表される化合物を得る。
　ここで、化合物１としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 等が例示され、又、化合物５としては
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 等が例示される。
製造方法３－２
　製造方法３－２は、式（ＩＸ）で表される化合物の立体選択的製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［式中、各記号は、前記に同じである。］
　化合物６と式（ＶＩＩ）で表される化合物を、有機溶媒中、塩基及び金属触媒の存在下で反応を行い、式（ＩＩ）で表される化合物をシン選択的に得る。
　式（ＶＩＩ）で表される化合物の使用量としては、1モルの化合物６に対して、１．０～５．０モルが例示され、好ましくは、２．０～３．０モルが推奨される。
　塩基としては、ナトリウムメトキシド等が例示され、塩基の使用量としては、1モルの化合物６に対して、１．０～５．０モルが例示され、好ましくは、２．０～３．０モルが推奨される。
る。
　金属触媒としては、銅トリフラート－トルエン錯体（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、亜鉛トリフラート（ＩＩ）等が例示され、金属触媒の使用量としては、1モルの化合物６に対して、５．０～０．００１モルが例示され、好ましくは、１．０～０．００５モルが推奨される。
　有機溶媒としては、メタノール、エタノール等が例示される。
　反応温度としては、０～１００℃、好ましくは１０～５０℃が例示され、好ましくは２０～３０℃が推奨され、通常２４～７２時間で反応が完結する。
　化合物６としては、市販されているものが使用可能である。
　上記製造方法において、反応物質中に反応に関与しないアミノ、イミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、オキソ、カルボニル等が存在する場合、当該アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、オキソ、カルボニルは、適宜、アミノ保護基、ヒドロキシ保護基、カルボキシル保護基又はオキソ若しくはカルボニルの保護基で保護した後に上記製造方法の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
　保護基の導入及び除去は、保護基の種類や目的化合物の安定性等により異なるが、例えば、前記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシスに記載の方法又はそれに準じる方法に従って、例えば、酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元；パラジウム－炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。
　アミノ及びイミノの保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル；ホルミル、アセチル、ピバロイル等の低級アルカノイル；ベンゾイル；フェニルアセチル等のアリールアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert－ブトキシカルボニル等の低級アルキルオキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル等のアルキルオキシカルボニル；トリメチルシリル、tert－ブチルジメチルシリル等の低級アルキルシリル；テトラヒドロピラニル；トリメチルシリルエトキシメチル；メチルスルホニル、エチルスルホニル等の低級アルキルスルホニル；ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等のアリールスルホニル等が挙げられ、特に、アセチル、ベンゾイル、tert－ブトキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシメチル、メチルスルホニル等が好ましい。
　ヒドロキシの保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル、エチル、tert－ブチル等の低級アルキル；トリメチルシリル、tert－ブチルジメチルシリル等の低級アルキルシリル；メトキシメチル、２－メトキシエトキシメチル等の低級アルキルオキシメチル；テトラヒドロピラニル；トリメチルシリルエトキシメチル；ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、２，３－ジメトキシベンジル、トリチル等のアラルキル；ホルミル、アセチル等のアシル等が挙げられ、特に、メチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリチル、トリメチルシリルエトキシメチル、tert－ブチルジメチルシリル、アセチル等が好ましい。
　カルボキシルの保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル、エチル、tert－ブチル等の低級アルキル；２，２，２－トリクロロエチル等のハロ低級アルキル；２－プロペニル基等の低級アルケニル；ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル等が挙げられ、特に、メチル、エチル、tert－ブチル、２－プロペニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ベンズヒドリル等が好ましい。
　カルボニルの保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、エチレンケタール、ジメチルケタール、Ｓ，Ｓ’－ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
　　かくして得られる式（Ｉ）で表される化合物は、通常の分離手段、例えば、溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等により容易に単離精製することができる。
　これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に、塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
　本発明化合物のＭＣＨ受容体拮抗物質としての作用は、例えば以下に述べる薬理試験例により証明される。
薬理試験例：ＭＣＨ結合阻害試験
　ヒトＭＣＨ－１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３９８，２５３（１９９６）；Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ　Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．１４０１，２１６（１９９８）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｙｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ－Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ－１Ｒ発現細胞を得た。
　このＭＣＨ－１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ　塩化マグネシウム、２ｍＭ　エチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％　ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ　塩化マグネシウム、２ｍＭ　エチレンジアミン四酢酸及び０．０４％　Ｔｗｅｅｎ－２０を含む５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ　ヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　上記のとおり、本発明の化合物は、ＭＣＨ－１Ｒに対するＭＣＨの結合を強力に阻害し、ＭＣＨ－１Ｒ拮抗剤として優れた作用を示した。
　したがって、本発明の化合物は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患；例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患；呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤として、特に過食症、肥満症、糖尿病、脂肪肝、うつ病、不安症の予防剤又は治療剤として有用である。
式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物
　本発明の化合物は、経口又は非経口投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、上記の如き疾患の予防又は治療のための医薬組成物として使用することができる。
　本発明の化合物は、実際に臨床的に使用する場合、通常、その投与形態に合わせて医学的に許容される添加剤と共に各種剤形に製剤化した後投与することができる。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤を使用することができ、具体的には例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
　これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、エリキシル剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤としては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
　これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物を基準にして１～９９．９重量％、好ましくは１～６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、さらに、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
　即ち、本発明は、医学的に許容される添加剤、及び治療的に有効な量の本発明化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
　ここで、治療的に有効な量とは、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって見出された、組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的事象を誘発する医薬の量を意味する。
　即ち、本発明の化合物を上記の如き疾患の予防又は治療のために使用する場合の投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類や範囲等により変えることができるが、一般には、経口投与の場合、投与量は、通常、１日あたり体重１ｋｇにつき０．００１から５０ｍｇであり、単回または複数回で投与することができる。投与量は、１日あたり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましく、１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇであるのがより好ましい。
　本発明の化合物は、コンビネーション療法として、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤(以下、「併用薬剤」という)と組み合わせて使用することができる。かかる薬剤は、上記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
　その投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用薬剤との使用割合は、投与対象、投与ルート、疾患等に応じて適宜選択することができる。
　本発明で用いられる併用薬剤としては、例えば、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬等が挙げられる。これらの併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
　上記糖尿病治療薬としては、例えば、1)グリダゾン類（glitazones）［例えばシグリダゾン（ciglitazone）、ダルグリダゾン（darglitazone）、エングリダゾン（englitazone）、イサグリダゾン（isaglitazone）(MCC-555)等］、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリダゾン（rosiglitazone）、トログリタゾン（troglitazone）、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等のＰＰＡＲγアゴニスト；2)メトホルミン（metformin）、ブホルミン（buformin）、フェンホルミン（phenformin）等のビグアナイド剤；3)プロテインチロシンホスファターゼ-1B阻害剤；4)アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（diabinese）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（glipizide）、グリブリド（glyburide）、グリメピリド（glimepiride）、グリクラジド（gliclazide）、グリペンジド（glipentide）、グリキドン（gliquidone）、グリソラミド（glisolamide）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；5)レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide）等のメグリチニド（meglitinides）類；6)アカルボース（acarbose）、アジポシン（adiposine）、カミグリボース（camiglibose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）、ボグリボース（voglibose）、プラジミシン－Ｑ（pradimicin-Q）、サルボスタチン（salbostatin）、CKD-711、MDL-25,673、MDL-73,945、MOR14等のα－グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；7)テンダミスタット（tendamistat）、トレスタチン（trestatin）、Ａｌ3688等のα－アミラーゼ阻害剤；8)リノグリリド（linogliride）、A－4166等のインスリン分泌促進剤；9)クロモキシル（clomoxir）、エトモキシル（etomoxir）等の脂肪酸酸化抑制剤；10)ミダグリゾール（midaglizole）、イサグリドール（isaglidole）、デリグリドール（deriglidole）、イダゾキサン（idazoxan）、エラロキサン（earoxan）、フルパロキサン（fluparoxan）等のA2アンタゴニスト；11)ビオタ（biota）、LP-100、ノバラピド、insulindetemir、insulin lispro、insulin glargine、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－インスリン、GLP-1（73-7）、GLP1アミド（7-36）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；12）ＪＴ－501、ファルグリタゾール（farglitazar）等の非チアゾリジンジオン；13)MK-0767、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90及びSB219994等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。
　上記高脂血症治療薬としては、例えば、1)コレステリルアミン、コレセヴェレム（colesevelem）、コレスチポール（colestipol）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Colestid登録商標、LoCholest登録商標、Questran登録商標等の胆汁酸吸収促進剤；2)アトルバスタチン（atorvastatin）、イタバスタチン（itavastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、リバスタチン（rivastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、ＺＤ－４５２２等のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬；3)ＨＭＧ－ＣｏＡ合成阻害剤；4)スナトールエステル、β－シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ezetimibe）等のコレステロール吸収阻害剤；5)アバシミベ（avasimibe）、エフルシミベ（eflucimibe）、KY-505、SMP-709等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；6)JTT705、トルセトラピブ（torcetrapib）、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等のＣＥＴＰ阻害剤；7)スクワレン合成阻害剤、8)プロブコール等の抗酸化剤、9)ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（gemcabene）、ジェンフィブロジル（gemfibrozil）、GW-7647、BM-170744、LY-518674、フィブリック酸誘導体（例えばAtromid登録商標、Lopid登録商標、Tricor登録商標等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；10)GW-4064、SR-103912等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等のＬＸＲレセプターアゴニスト；12）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；13)レニン－アンジオテンシン系阻害剤；14)ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等の胆汁酸再吸収阻害剤；16)GW501516、GW590735等のＰＰＡＲδアゴニスト；17)トリグリセリド合成阻害剤；18)LAB687、CP346086等のＭＴＴＰ阻害剤；19)低密度リポプロテイン受容体インデューサー；20)スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；21)血小板凝集阻害剤；22)MK-591等の５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤等が挙げられる。
　上記高血圧治療薬としては、例えば、1)クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（indapamide）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系;ブメタニド（bumetanide）、エサクリニック酸（ethacrynic acid）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；2)アセブトロール（acebutolol）、アテノロール、ベタゾロール（betaxolol）、ベバントロール（bevantolol）、ビソプロロール（bisoprolol）、ボピンドロール（bopindolol）、カルテオロール（carteolol）、カルベジロール（carvedilol）、セリプロロール（celiprolol）、エスモロール（esmolol）、インデノロール（indenolol）、メタプロロール（metaprolol）、ナドロール（nadolol）、ネビボロール（nebivolol）、ペンブトロール（penbutolol）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（tertatolol）、チリソロール（tilisolol）、チモロール等のβ－アドレナリンブロッカー；3)アムロジピン（amlodipine）、アラニジピン（aranidipine）、アゼルニジピン（azelnidipine）、バルニジピン（barnidipine）、ベニジピン（benidipine）、ベプリジル（bepridil）、シナルジピン（cinaldipine）、クレビジピン（clevidipine）、ジルチアゼム（diltiazem）、エホニジピン（efonidipine）、フェロジピン（felodipine）、ガロパミル（gallopamil）、イスラジピン（isradipine）、ラシジピン（lacidipine）、レミルジピン（lemildipine）、レルカニジピン（lercanidipine）、ニカルジピン（nicardipine）、ニフェジピン（nifedipine）、ニルヴァジピン（nilvadipine）、ニモデピン（nimodepine）、ニソルジピン（nisoldipine）、ニトレジピン（nitrendipine）、マニジピン（manidipine）、プラニジピン（pranidipine）、バラパミル（verapamil）等のカルシウムチャンネルブロッカー；4)ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（cilazapril）、デラプリル（delapril）、エナラプリル、フォシノプリル（fosinopril）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（moexipril）、キナプリル（quinapril）、キナプリラット（quinapril）、ラミプリル（ramipril）、ペリンドプリル（perindopril）、ペリンドロプリル（perindropri）、カニプリル（quanipril）、スピラプリル（spirapril）、テノカプリル（tenocapril）、トランドラプリル（trandolapril）、ゾフェノプリル（zofenopril）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬;5)オマパトリラット（omapatrilat）、カドキサトリル（cadoxatril）、エカドトリル、フォシドトリル（fosidotril）、サンパトリラット（sampatrilat）、AVE7688、ER4030等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；6)テゾセンタン（tezosentan）、A308165、YM62899等のエンドセリンアンタゴニスト；7)ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；8)カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（pratosartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）、バルサルタン、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等のアンジオテンシンII拮抗薬；9)ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；10)テラゾシン、ウラピジル（urapidil）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHIP164、XEN010等のα１ブロッカー；11)ロフェキシジン（lofexidine）、チアメニジン（tiamenidine）、モキソニジン（moxonidine）、リレメニジン（rilmenidine）、グアノベン（guanobenz）等のα２アゴニスト；12)アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
　上記抗肥満薬としては、例えば、1)パロセチン（paroxetine）、フルオキセチン（fluoxetine）、フェンフルラミン（fenfluramine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、セルトラリン（sertraline）、イミプラミン等の５ＨＴ(セロトニン)トランスポーター阻害剤；2)GW320659、デシプラミン、タルスプラム（talsupram）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；3)リモナバント(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(バイエル)、SLV-319(ソルベイ)、その他USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887及びEP-658546に開示化合物等のカンナビノイド１受容体１（CB-1）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；4)WO01/87355、WO02/08250等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト；5)チオペラミド、３－（１Hイミダゾール－4－イル）プロピル　Ｎ－（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（clobenpropit）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、GT2395、A331440、WO02/15905に開示化合物、O-[3-(1H-イミダゾ-4-イル)プロパノール]カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト(Lazewska,D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)、ベンゾフェノン誘導体(Sasse, A. et al., Arch.Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001))、置換N-フェニルカーバメート(Reidemeister, S. et al., Pharmazie,55:83-6(2000))、プロキシフェン誘導体(Sasse, A. et al., J. Med. Chem..43:3335-43(2000))等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；6)T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)、その他WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027及び特開2001-226269号に開示の化合物等のＭＣＨ－１Ｒアンタゴニスト；7)ＭＣＨ－２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；8)３－クロロ-5-(1-(6-[2-(5-エチル-4-メチル-チアゾール-2-イル)-エチル]-4-モルホリニル-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル)フェニル]カルバミン酸イソプロピルエステル、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、その他USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173及びWO01/89528に開示化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、その他USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789及びNormanet al., J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；10)ヒト組換えレプチン(PEG-OB,HoffmanLa Roche)、組換えメチオニルレプチン(アムゲン)等のレプチン；11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519及びWO96/23520に開示化合物等のレプチン誘導体；12)ナルメフェン(Revex登録商標)、３－メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、WO00/21509の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト；13)SB-334867A、その他WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838及びWO03/023561に開示化合物等のオーレキシンンタゴニスト；14)ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、その他USP-5739106に開示化合物等のコレシストキニンＡ（CCK-A）アゴニスト；16)GI-181771(Glaxo-Smith Kline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンダイド（butabindide）、PD170,292、PD149164(ファイザー)等のCNTF(ciliary neurotrophic factors)；17)axokine(Regeneron)、その他WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813に開示の化合物等のCNTF誘導体;18)NN703、ヘキサレリン（hexarelin）、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、USP6358951、米国特許出願第2002/049196号、同第2002/022637号、WO01/56592、WO02/32888に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト;19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、その他USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456及びWO02/40457に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト;20)メラノコルチン３受容体アゴニスト;21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)、その他WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949及びWO03/009847に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト;22)シブトラミン(Meridia登録商標/Reductil登録商標)及びその塩、その他USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、米国特許出願第2002/0006964号、WO01/27068及びWO01/62341に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤;23)デキシフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フルオレチン（fluoxetine）、その他USP6,365,633、WO01/27060及びWO01/162341に開示のセロトニン再取り込み阻害剤;24)グルカゴン様ペプチド１(glucagon-likepeptide1)アゴニスト;25）トピラメート（Topiramate）(Topimax登録商標);26)フィトファーム化合物57（phytopharm）(例えば、CP644,673);27)アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ACC2）阻害剤;28)AD9677/TAK677(大日本製薬／武田薬品)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、トレカドリン（Trecadrine）、ZenecaD7114、SR59119A、その他USP5705515、USP5451677、WO01/74782及びWO02/32897、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト;29)ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤;30)ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤;31)カルレニン(Cerulenin)、C75等の脂肪酸合成阻害剤;32)テオフィリン、ペントキシフィレン（pentoxifylline）、ザプリナスト（zaprinast）、シルデナフィル（sildenafil）、アミリノン（amrinone）、ミルリノン(milrinone)、シルスタミド（cilostamide）、ロピプラム（rolipram）、及びシロミラスト（cilomilast）等のホスホジエステラーゼ阻害剤;33)KB-2611(KaroBioBMS)、その他WO02/15845、特開2000-256190に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト;34)フィタニン酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチノイック酸（retinoicacid）、その他WO99/00123に開示の化合物等のUCP(uncoupling protein)-1,2又は3活性化物質; 35)オレオイルエストロン、その他delMar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)に開示の化合物等のアシルエストロゲン；36)グルココルチコイドアンタゴニスト;37)BVT3498、BVT2733、その他WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092に開示化合物等の11-βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤;38)ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤(stearoyl-CoA desaturase-1);39)イソロイシンチアゾリジド（isoleucine thiazolidide）、バリンピロリジド（valinepyrrolidide）、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、その他WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180及びWO03/000181に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤;40)テトラヒドロリプタチン(orlistat/Xenical登録商標)、TritonWR1339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン（teasaponin）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（diethylumbelliferyl phosphate）、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、バリラクトン（valilactone）、エステラシン(esteracin)、エベラクトンＡ（ebelactone A）、エベラクトンＢ（ebelactone B）、RHC80267、その他WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438及びUSP4,242,453に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤;41)脂肪酸トランスポーター阻害剤;42)ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤;43)グルコーストランスポーター阻害剤;44)ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。
　上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を組み合わせることにより得られる。また、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。
　一方、本発明化合物は、抗精神病薬と組み合わせて使用することもできる。抗精神病薬、特に非定型抗精神病薬は、体重の増加という副作用が知られており、本発明化合物と抗精神病薬の併用は、当該副作用の抑制に有用である。かかる抗精神病薬としては、例えば、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、パリペリドン（Ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）等が挙げられる。そして、本発明化合物と抗精神病薬と組み合わせて使用することにより、抗精神病薬により誘発される血圧、グルコース及び脂質の上昇等の代謝パラメーターが改善される。尚、投与量、投与対象、投与ルート、投与形態等の条件は前記記載の方法が適用可能である。
　以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではなく、ＷＯ２００８/０３８６９２記載の方法及び公知技術を参照し合成可能である。なお、カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ　Ｃ－２００（和光純薬工業株式会社）を用い、充填済シリカゲルカラムとしては、ＦＬＡＳＨ＋ＴＭ用カートリッジ、ＫＰ－Ｓｉｌ又はＦＰＮＨ、　ＦＬＡＳＨ１２＋Ｍ、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｓ、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｍ、ＦＬＡＳＨ４０＋Ｍ等（バイオタージ・ジャパン株式会社）、ＴＣ－Ｃ１８（アジレント社）またはＥｘｔｅｎｄ－Ｃ１８（ゾルバックス社）を用い、分取用薄層クラマトグラフィーとしてはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ２５４（メルク社）を用いた。また、マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いて測定した。１ＨＮＭＲはＪＮＭ－ＡＬ４００（ＪＥＯＬ社製）またはＭＥＲＣＵＲＹｖｘ４００（ＶＡＲＩＡＮ社製）およびＵＮＩＴＹＩＮＯＶＡ４００（ＶＡＲＩＡＮ社製）を、マススペクトルはＺＱ２０００（Ｗａｔｅｒｓ社製）をそれぞれ用いて測定した。
参考例１　金属触媒を用いた立体選択的オキシム化による式（ＩＸ）で表される化合物（以下、「オキシム（ＩＸ）」という）の合成
参考例１－１
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［５－（ヒドロキシメチル）－２－ピリジニル］メタノン　Ｏ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシム
　Ｏ－（２－ヒドロキシー２－メチルプロピル）ヒドロキシルアミン・塩酸塩（２８．８ｇ）のメタノール溶液（５００ｍＬ）に２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（５０ｍＬ）を加え、３０分攪拌した。これに（３，４－ジフルオロフェニル）［５－（ヒドロキシメチル）　２－フェニル］メタノン（２５．４ｇ）と銅（Ｉ）トリフラート－トルエン錯体（２７４ｍｇ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶解し、あらかじめ３０分攪拌したものを加えて室温で１３時間攪拌したのち、反応液に２８％アンモニア水を加えて減圧下でメタノールを留去した。これを酢酸エチルで抽出後、２８％アンモニア水で2回、水、そして飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、さらに真空下で乾燥させることにより表題化合物（３２．３ｇ）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
　式（ＶＩＩ）で表される化合物を用いて上記参考例１で示した条件で反応を行うことにより、下記のオキシム（ＩＸ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
参考例２　式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（以下、「アミン（ＶＩＩＩ）」という）の合成
参考例２－１
１，１－ジメチルエチル　７－（フェニルメチル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシラート
　２－（フェニルメチル）－２，７－ジアザスピロ[４．４]ノナン（５００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ）及びＤＭＡＰ（２８．２ｍｇ）のクロロホルム溶液（２．０ｍＬ）に０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（０．６４ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製することにより、表題化合物（６３５ｍｇ）を茶色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２－２
１，１－ジメチルエチル　２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシラート
　参考例２－１で得た化合物（６３５ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に２０％水酸化パラジウム－炭素（１４１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（４５８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２－３
１，１－ジメチルエチル　２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシラート
　１，１－ジメチルエチル　２－（フェニルメチル）－２，６－ジアザスピロ[３．４]オクタン－カルボキシラートを用いて参考例２－２と同様な操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　２１３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２－４
２－（フェニルメチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン
　１，１－ジメチルエチル　２－（フェニルメチル）－２，６－ジアザスピロ[３．４]オクタン－カルボキシラート（３００ｍｇ）のクロロホルム溶液（３．０ｍＬ）に０℃でトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液をトルエンを用いて留去した後、残渣に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮することにより、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　２０３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３　式（ＩＩＩ－ａ）で表される化合物（以下、「アリールアミン保護体（ＩＩＩ－ａ）」という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
参考例３－１
２－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－７－（フェニルメチル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン
　２－（フェニルメチル）－２，７－ジアザスピロ[４．４]ノナン（１００．０ｍｇ）、５－ブロモ－２－フルオロピリジン（８１．０ｍｇ）、（Ｒ）－（＋）－ＢＩＮＡＰ（４３．２ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６２．２ｍｇ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３．２ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１～７：３）で精製することにより表題化合物（６７．１ｍｇ）を淡緑色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
　各種アミン（ＶＩＩＩ）及び式（Ｖ）で表される化合物を用いて上記参考例３－１で示した条件で反応を行うことにより、下記のアリールアミン保護体（ＩＩＩ－ａ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
参考例４　式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下、「アリールアミン（ＩＩＩ）」という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 参考例４－１
２－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン
　参考例３－１で得た化合物（６７．１ｍｇ）のメタノール溶液（５．０ｍＬ）に２０％水酸化パラジウム－炭素（５０．０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を乾燥させることにより、表題化合物（４７．０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
　各種アリールアミン保護体（ＩＩＩ－ａ）を用いて上記参考例２－４または４－１と同様の条件で脱保護反応を行うことにより、下記のアリールアミン（ＩＩＩ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
参考例５　式（ＩＩ）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩ）」という）の合成
参考例５－１
（６－｛（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝－３－ピリジニル）メチル　メタンスルホナート
　（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）[５－（ヒドロキシメチル）－２－ピリジニル]メタノンＯ－エチルオキシム（７．４６ｇ）及びトリエチルアミン（２．１７ｍＬ）の酢酸エチル溶液（７５ｍＬ）に０℃でメタンスルホニルクロリド（０．６４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～６０：４０）で精製することにより、表題化合物（７．０６ｇ）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５－２
［６－（（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛［（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）－３－ピリジニル］メチル　メタンスルホナート
　参考例１－１で得たアルコール（８１４ｍｇ）を用いて参考例５－１と同様の方法により、表題合物の粗生成物（１．０１ｇ）を褐色油状物質として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６　式（ＩＶ－ａ）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＶ－ａ）」という）の合成
参考例６－１
１，１－ジメチルエチル　７－［（６－｛（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝－３－ピリジニル）メチル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシラート
　参考例２－２で得た化合物（２００ｍｇ）と参考例５－１で得た化合物（３１６ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍＬ）のジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍＬ）に対してヨウ化ナトリウム（３９７ｍｇ）を加え、８０℃で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９７：３）で精製することにより、表題化合物（２３７ｍｇ）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
　参考例５で得た化合物（ＩＩ）及び式（ＶＩ－ｂ）で表される化合物を用いて上記参考例６－１と同様の方法により、式（ＩＶ－ａ）で表される化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
参考例７　式（ＩＶ）で表される化合物の合成
参考例７－１
（Ｅ）－［５－（２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イルメチル）－２－ピリジニル］（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例６－１で得た化合物（２７３ｍｇ）のクロロホルム溶液（５．０ｍＬ）に０℃でトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液をトルエンを用いて留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９７：３）で精製することにより、表題化合物（１１８ｍｇ）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７－２
（Ｅ）－［５－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イルメチル）－２－ピリジニル］（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例６－２で得た化合物（７５．０ｍｇ）を用いて参考例７－１と同様の方法により、表題合物（６８．０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
実施例１－１
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［７－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例５－１で得た化合物（７９．０ｍｇ）と参考例４－１で得た化合物（４７．１ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に対し、ジイソプロピルエチルアミン（１８６．０ｕＬ）及びヨウ化ナトリウム（９６．０ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下、１２０℃で５分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ－ＰａｃｋＴＭ　ｐｒｏ　Ｃ－１８、水（０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）＝９０：１０～５０：５０）で精製することにより、表題化合物（３７．４ｍｇ）を単黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８５－２．０４（４Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．５５－２．７７（３Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２５－３．３３（３Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．０Ｈｚ），６．８６－６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３８－７．４０（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１－２
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（７－フェニル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例５－１で得た化合物及び２－フェニル－２，７－ジアザスピロ[４．４]ノナンを用いて実施例１－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８０－２．０５（４Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．５５－２．８０（３Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）３．２６－３．４０（３Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４８－６．５５（２Ｈ，ｍ），６．６２－６．６８（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１－３
（Ｅ）－（５－｛［７－（２－クロロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例５－１で得た化合物及び２－（２－クロロフェニル）－２，７－ジアザスピロ[４．４]ノナンを用いて実施例１－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７９－２．００（４Ｈ，ｍ），２．４５－２．５１（１Ｈ，ｍ），２．５８－２．７３（３Ｈ，ｍ），３．２８－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３６－３．５１（３Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７２－６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０９－７．３４（５Ｈ，ｍ），７．６８－７．８０（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１－４
（Ｅ）－（５－｛［７－（３－クロロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例５－１で得た化合物及び２－（３－クロロフェニル）－２，７－ジアザスピロ[４．４]ノナンを用いて実施例１－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８０－２．０５（４Ｈ，ｍ），２．４３－２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．７５（３Ｈ，ｍ），３．１６－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２３－３．３７（３Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３５－６．３９（１Ｈ，ｍ），６．４７－６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５９－６．６３（１Ｈ，ｍ），７．０７－７．３４（４Ｈ，ｍ），７．６８－７．８０（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１－５
（Ｅ）－（５－｛［７－（４－クロロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例５－１で得た化合物及び２－（４－クロロフェニル）－２，７－ジアザスピロ[４．４]ノナンを用いて実施例１－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８－２．０７（４Ｈ，ｍ），２．４３－２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．７５（３Ｈ，ｍ），３．１４－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．３４（３Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１１－７．３４（５Ｈ，ｍ），７．６７－７．７９（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１－６
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［５－（｛７－［４－（メチルオキシ）フェニル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル｝メチル）－２－ピリジニル］メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例５－１で得た化合物及び２－[４－（メチルオキシ）フェニル]－２，７－ジアザスピロ[４．４]ノナンを用いて実施例１－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８－２．０５（４Ｈ，ｍ），２．４３－２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．７５（３Ｈ，ｍ），３．１３－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．３２（３Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１－７．３４（３Ｈ，ｍ），７．６８－７．７９（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１－７
５－｛６－［（６－｛（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝－３－ピリジニル）メチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝－３－ピリジンカルボニトリル
　参考例５－１で得た化合物及び参考例４－５で得た化合物を用いて実施例１－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１１－４．２３（４Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２－４．４０（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２６－７．３８（２Ｈ，ｍ），７．９１－８．０９（３Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１－８
５－｛６－［（６－｛（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝－３－ピリジニル）メチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例１－７の副生成物として、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８－４．３５（６Ｈ，ｍ），４．４０－４．４６（４Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．１２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．９５－８．０５（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１－９
（Ｅ）－（５－｛［６－（２－シクロプロピル－４－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例５－１で得た化合物及び参考例４－４で得た化合物を用いて実施例１－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．００－１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２０－１．２６（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００－２．１０（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３８－４．４７（８Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ），７．０６－７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１－１０
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例５－１で得た化合物及び参考例４－２で得た化合物を用いて実施例１－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１６－４．３１（４Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），７．１１－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４０－７．４４（１Ｈ，ｍ），７．９５－８．０２（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１－１１
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［２－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタ－６－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例５－１で得た化合物及び参考例４－３で得た化合物を用いて実施例１－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４７－２．５８（２Ｈ，ｍ），３．３９－３．７３（４Ｈ，ｍ），３．８５－３．９４（４Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．０７－７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．３５（３Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），８．６２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１－１２
５－（６－｛［６－（（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛［（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）－３－ピリジニル］メチル｝－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－３－ピリジンカルボニトリル
　参考例５－２で得た化合物及び参考例４－５で得た化合物を用いて実施例１－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２５（６Ｈ，ｓ），４．１５（４Ｈ，ｓ），４．４５（４Ｈ，ｂｒｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．１５－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．９６－８．０６（３Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１－１３
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（２－メチル－４－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシム
　参考例５－２で得た化合物及び参考例４－６で得た化合物を用いて実施例１－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．１８（６Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．１９－４．３８（１０Ｈ，ｍ），６．４３－６．５５（２Ｈ，ｍ），７．１２－７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１－１４
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシム
　参考例５－２で得た化合物及び参考例４－７で得た化合物を用いて実施例１－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．１８（６Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．２６－４．４０（４Ｈ，ｍ），４．４０－４．５０（６Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），７．１３－７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９５－８．０３（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
実施例２－１
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（７－ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－３－イル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－１で得た化合物（５３．４ｍｇ）、３－ブロモピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン（３１．７ｍｇ）、（Ｒ）－（＋）－ＢＩＮＡＰ（１２．５ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．０ｍｇ）をトルエン（１０．０ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．１ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、加熱還流下１２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ－ＰａｃｋＴＭ　ｐｒｏ　Ｃ－１８、水（０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）＝９０：１０～５０：５０）で精製することにより、表題化合物（３．８ｍｇ）を橙色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９８－２．０５（４Ｈ，ｍ），２．６２－２．６５（４Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．３５－３．４４（３Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ），７．１６－７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．７６－７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９２－７．９４（１Ｈ，ｍ），８．０１－８．０３（１Ｈ，ｍ），８．５２－８．５２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－２
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［７－（２－ピラジニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－１で得た化合物及び２－ヨードピラジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０３－２．３０（４Ｈ，ｍ），３．４０－３．７０（８Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），７．１２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２９－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９５－８．１５（４Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－３
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［７－（４－ピリダジニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－１で得た化合物及び４－ブロモピリダジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１３－２．５０（４Ｈ，ｍ），３．４６－３．８０（６Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．９５－７．４３（４Ｈ，ｍ），７．９３－８．１５（２Ｈ，ｍ），８．５１（２Ｈ，ｓ），８．５５－８．７３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－４
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（７－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－１で得た化合物及び６－クロロ[１，２，４]トリアゾロ[４，３－ｂ]ピリダジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２０－２．３０（４Ｈ，ｍ），３．３６－３．７０（８Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２３－７．２８（２Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－５
（Ｅ）－（５－｛［７－（５－シクロプロピル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－１で得た化合物及び２－ブロモ－５－シクロプロピル－１，２，３－チアジアゾールを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．００－１．０８（２Ｈ，ｍ），１．２０－１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１２－２．４０（５Ｈ，ｍ），３．３０－４．０９（８Ｈ，ｍ），４．２５－４．３８（４Ｈ，ｍ），７．０２－７．３１（３Ｈ，ｍ），７．９０－８．１５（２Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－６
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び５－ブロモ－２－フルオロピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４３（４Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．９６（４Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ），６．８３－６．８７（１Ｈ，ｍ），７．１４－７．３５（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－７
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（６－フェニル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及びブロモベンゼンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０５（４Ｈ，ｓ），４．１５－４．４０（８Ｈ，ｍ），６．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７８－６．８５（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２５－７．３６（４Ｈ，ｍ），７．９３－８．０２（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－８
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（２－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び１－ブロモ－２－フルオロベンゼンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１０（４Ｈ，ｂｒｓ），４．１５－４．５３（８Ｈ，ｍ），６．４１－６．４９（１Ｈ，ｍ），６．７０－６．８５（１Ｈ，ｍ），６．８６－６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１５－７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－９
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（３－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び１－ブロモ－３－フルオロベンゼンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．００（４Ｈ，ｂｒｓ），４．３０（８Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ），７．１３－７．２２（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－１０
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（４－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び１－ブロモ－４－フルオロベンゼンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９０－４．０８（４Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３５－４．４９（４Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１２－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．０Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－１１
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（２－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び２－ブロモピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３３（４Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９８（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５８－６．６３（１Ｈ，ｍ），７．１２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９－７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－１２
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び３－ブロモピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δｐｐｍ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（４Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．９３（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７７－６．８２（１Ｈ，ｍ），７．１１－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９－７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．２Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－１３
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（４－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び４－ブロモピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（４Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９７（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３０－６．３４（２Ｈ，ｍ），７．１２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０８－８．１２（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－１４
４－｛６－［（６－｛（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝－３－ピリジニル）メチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝ベンゾニトリル
　参考例７－２で得た化合物及び４－ブロモベンゾニトリルを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δｐｐｍ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（４Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．０１（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３６－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－１５
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（３－フルオロ－２－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び２－ブロモ－３－フルオロピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３５（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６５－６．７０（１Ｈ，ｍ），７．１２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３５－７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７－７．９０（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－１６
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（３－フルオロ－４－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び４－ブロモ－３－フルオロピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４２（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ），７．１２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－１７
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（２－フルオロ－４－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び４－ブロモ－２－フルオロピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１５－４．２８（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４０－４．５６（４Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），６．９４－７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－１８
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（５－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び３－ブロモ－５－フルオロピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２０－４．３０（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３１－４．５０（４Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－１９
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［５－（｛６－［５－（メチルオキシ）－３－ピリジニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝メチル）－２－ピリジニル］メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び３－ブロモ－５－（メチルオキシ）ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３３（４Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ），７．１２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－２０
（Ｅ）－［５－（｛６－［５－（ジフルオロメチル）－３－ピリジニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝メチル）－２－ピリジニル］（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４５－３．４８（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．９１－４．０８（４Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．０３－７．３０（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５００［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－２１
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［５－（｛６－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝メチル）－２－ピリジニル］メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７（４Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４６（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．１２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．３５（３Ｈ，ｍ），８．００－８．０６（３Ｈ，ｍ），８．２２－８．２６（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－２２
（Ｅ）－（５－｛［６－（５－シクロプロピル－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．６８－０．７８（２Ｈ，ｍ），１．１０－１．２２（２Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８１－１．９３（１Ｈ，ｍ），４．０４－４．５４（１２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９５－７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１２－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５８－７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８０－７．９０（１Ｈ，ｍ），８．０５－８．２０（１Ｈ，ｍ），８．７０－８．８７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－２３
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［５－（｛６－［５－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－３－ピリジニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝メチル）－２－ピリジニル］メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び３－ブロモ－５－（１－｛[（１，１－ジメチルエチル）（ジメチル）シリル]オキシ｝シクロプロピル）ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法を行った後、アセトニトリル中、フッ化水素を作用させることにより、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１６－１．２２（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（２Ｈ，ｍ），４．２３－４．３３（６Ｈ，ｍ），４．４４（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．１０－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２５－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．９４－８．０３（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－２４
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（２－メチル－４－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び４－ブロモ－２－メチルピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．３３（４Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９４（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．２Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－２５
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［５－（｛６－［２－（メチルオキシ）－４－ピリジニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝メチル）－２－ピリジニル］メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び４－ブロモ－２－（メチルオキシ）ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３８－４．５３（１０Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０８－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２４－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－２６
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（５－ピリミジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び５－ブロモピリミジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（４Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．０１（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－２７
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（３－ピリダジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び３－ブロモピリダジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４２－４．５８（１０Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．３９（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９６－８．０３（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－２８
４－｛６－［（６－｛（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝－３－ピリジニル）メチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝－２（１Ｈ）－ピリジノン
　参考例７－２で得た化合物及び４－ヨード－２（１Ｈ）－ピリジノンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３０－４．４４（４Ｈ，ｍ），４．４０－４．５５（６Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－２９
６－｛６－［（６－｛（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝－３－ピリジニル）メチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝－１－メチル－２（１Ｈ）－ピリジノン
　参考例７－２で得た化合物及び６－ブロモ－１－メチル－２（１Ｈ）－ピリジノンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４４（３Ｈ，ｓ），４．２０－４．３６（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３５－４．５２（４Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３７－７．４３（１Ｈ，ｍ），７．９３－８．１７（３Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－３０
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（３－イソチアゾリル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び２－ブロモイソチアゾールを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１５（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３３－４．４９（４Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－３１
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（１，２，５－チアジアゾール－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び３－ブロモ－１，２，５－チアジアゾールを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３５（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１６（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７３－７．８１（１Ｈ，ｍ），７．８４－７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－３２
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（１，５－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び４－ブロモ－１，５－ナフチリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４１（４Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５０（４Ｈ，ｂｒｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１３－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－３３
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（５－キノキサリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び５－ブロモキノキサリンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３９（４Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３４（４Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），７．７６－７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８５－７．９０（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－３４
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（７－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び７－ブロモキナゾリンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１５（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３８－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７２－７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３５－８．４５（１Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－３５
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び６－ブロモイミダゾ[１，２－a]ピリミジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２９－４．５０（１０Ｈ，ｍ），６．３２－６．３５（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２９－７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８８－８．０５（４Ｈ，ｍ），８．３６－８．４０（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－３６
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（６－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び７－ブロモ[１，２，４]トリアゾロ[４，３－a]ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３７－４．４６（１０Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．３０（２Ｈ，実施例２－３７ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４９０［Ｍ＋Ｈ］＋

（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び６－ブロモイミダゾ[１，２－a]ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１８－４．３４（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３３－４．４８（４Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２４－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０－７．９３（２Ｈ，ｍ），８．０２（３Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－３８
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び６－ブロモ－２－メチルイミダゾ[１，２－a]ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），４．１６－４．３３（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５０－４．６４（４Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．３４（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－３９
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び６－ブロモ－２、３－ジメチルイミダゾ[１，２－a]ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），４．１５－４．３０（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４０－４．５５（４Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－４０
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び７－ブロモイミダゾ[１，２－a]ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３１－４．４５（４Ｈ，ｍ），４．４０－４．５３（４Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－４１
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び７－ブロモ－２－メチルイミダゾ[１，２－a]ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．２６－４．４９（１２Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ），７．１１－７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．９９－８．０３（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５６－８．５８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－４２
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び７－ブロモ－２－エチルイミダゾ[１，２－a]ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２９－１．３１（６Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１８－４．４５（１２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ），７．２０－７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１９－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４２－８．５５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－４３
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（３－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び７－ブロモ－３－エチルイミダゾ[１，２－a]ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３１－４．４８（１０Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．３６（３Ｈ，ｍ），７．９０－８．０８（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－４４
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び７－ブロモ－３－プロピルイミダゾ[１，２－a]ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３５（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４６（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．４８（３Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－４５
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び７－ブロモ－２，３－ジメチルイミダゾ[１，２－a]ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０－４．５４（１０Ｈ，ｍ），６．２６－６．５３（２Ｈ，ｍ），６．９８－７．２５（３Ｈ，ｍ），７．６３－７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７８－８．０３（２Ｈ，ｍ），８．４８－８．７０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－４６
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（６，７，８，９－テトラヒドロピリド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び３－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロピリド[１，２－a]ベンズイミダゾールを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２７－１．３１（７Ｈ，ｍ），１．９２－２．０２（３Ｈ，ｍ），２．６９－２．７４（２Ｈ，ｍ），４．２６－４．４８（１２Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６４－６．６６（１Ｈ，ｍ），７．１１－７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．９６－８．０５（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－４７
（Ｅ）－［５－（｛６－［２－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝メチル）－２－ピリジニル］（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例７－２で得た化合物及び７－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）イミダゾ[１，２－a]ピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．０５（４Ｈ，ｂｒｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ），７．０８－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２３－７．４０（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２０－８．３５（３Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－４８
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［７－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例６－３で得た化合物を参考例７－１と同様の反応条件に付した後、５－ブロモ－２－フルオロピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７０－２．０３（４Ｈ，ｍ），２．９０－３．０９（４Ｈ，ｍ），３．３８－３．６５（２Ｈ，ｍ），４．００－４．３３（６Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９８－７．３０（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７３－７．９５（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－４９
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例６－４で得た化合物を参考例７－１と同様の反応条件に付した後、５－ブロモ－２－フルオロピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７０－１．８３（４Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），４．１３－４．４６（８Ｈ，ｍ），６．８３－６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０６－７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１９－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－５０
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［８－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例６－５で得た化合物を参考例７－１と同様の反応条件に付した後、５－ブロモ－２－フルオロピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７５－１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０２－２．０８（２Ｈ，ｍ），２．９５－３．１８（５Ｈ，ｍ），３．２０－３．７５（３Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．７５－６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９５－７．０５（２Ｈ，ｍ），７．４０－７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７５－７．８０（２Ｈ，ｍ），８．２０－８．２７（１Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－５１
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［２－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナ－７－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム
　参考例６－６で得た化合物を参考例７－１と同様の反応条件に付した後、５－ブロモ－２－フルオロピリジンを用いて実施例２－１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１２（４Ｈ，ｍ），２．６１－２．９４（２Ｈ，ｍ），３．４０－３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６４（４Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．７６－６．８４（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．１６－７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
　上記の実施例以外にも上記方法と同様の方法により、下記の化合物を調製した。
実施例２－５２
５－［６－（｛６－［（Ｅ）－｛［（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシ］イミノ｝（３，４，５－トリフルオロフェニル）メチル］－３－ピリジニル｝メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ペプタ－２－イル］－３－ピリジンカルボニトリル
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．２０（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），７．１９（３Ｈ，ｍ），７．９２－８．０４（２Ｈ，ｍ），８．０５－８．１０（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－５３
５－（６－｛［６－（（Ｅ）－（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）｛［（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）－３－ピリジニル］メチル｝－２，６－ジアザスピロ［３．３］ペプタ－２－イル）－３－ピリジンカルボニトリル
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．１８（６Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．２２（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．１８－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９２－８．０２（２Ｈ，ｍ），８．０５－８．１０（１Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－５４
５－（６－｛（１Ｒ）又は（１Ｓ）－１－［６－（（Ｅ）－（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）｛［（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）－３－ピリジニル］エチル｝－２，６－ジアザスピロ［３．３］ペプタ－２－イル）－３－ピリジンカルボニトリル
　ラセミ化合物を製造後、下記条件で光学分割を行い、両鏡像体をそれぞれ得た。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ），ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ（メタノール，０．１％ジエチルアミン，４０％二酸化炭素），２番目に溶出するエナンチオマー：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１８（９Ｈ，ｓ），２．９４（１
Ｈ，ｍ），３．４５（４Ｈ，ｂｒｓ），３．９９（４Ｈ，ｂｒｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５６７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２－５５
（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［（５Ｒ）又は（５Ｓ）－７－（２－メチル－４－ピリジニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシム
　ラセミ化合物を製造後、下記条件で光学分割を行い、両鏡像体をそれぞれ得た。
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ（ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４），２番目に溶出するエナンチオマー：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｓ），２．２１－２．２８（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．６１－３．６５（８Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．６２－６．７４（２Ｈ，ｍ），７．１７－７．２１（３Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｍ），８．０５－８．６３（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
　本発明の化合物は、ＭＣＨ－１Ｒ拮抗作用を有し、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　　　Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子、又は場合によりハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか、或いはＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって、シクロプロピルを形成し、
    　　　Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキルを表し、該アルキル又はシクロアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルオキシ、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、モノ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
    　　　Ａｒ１は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で１乃至４置換されていてもよい６員環の芳香族炭素環基、又は場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で１乃至４置換されていてもよい６員環の芳香族含窒素複素環基を表し、
    　　　Ａｒ２は、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環から２個の水素原子を除いて形成される基を表し、ここで、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
    　　　Ａｒ３は、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基、又はピリドンを表し、該芳香族炭素環又は芳香族複素環は、非芳香族環状炭化水素又は非芳香族複素環が縮環してもよく、更に、該芳香族炭素環基、芳香族複素環基又はピリドンは、場合によりハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルオキシ、ハロＣ１－６アルキルオキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３－６シクロアルキル、シアノ、カルバモイル、モノＣ１－６アルキルカルバモイル、ジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル及びスルホニルアミドからなる置換基で、１乃至４置換されていてもよく、
    　　ｍ１、ｍ２、ｍ３及びｍ４は、各々独立して、０、１、２、３又は４を表し、但し、ｍ１及びｍ２の合計は、２以上６以下であり、かつｍ３及びｍ４の合計は２以上６以下であり、そして、スピロ環を形成する任意の－ＣＨ２－は、－Ｏ－及び／又は－Ｃ（Ｏ）－と置き換わってもよい；
    　グループαよりなる置換基群
    ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノＣ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルオキシ、ハロＣ１－６アルキルオキシ、Ｃ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノＣ１－６アルキルカルバモイル、ジＣ１－６アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、モノＣ１－６アルキルカルバモイルアミノ、ジＣ１－６アルキルカルバモイルアミノ、モノＣ１－６アルキルカルバモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ジＣ１－６アルキルカルバモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、カルバモイルオキシ、モノＣ１－６アルキルカルバモイルオキシ、ジＣ１－６アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、スルファモイル、モノＣ１－６アルキルスルファモイル、ジＣ１－６アルキルスルファモイル、スルファモイルアミノ、モノＣ１－６アルキルスルファモイルアミノ、ジＣ１－６アルキルスルファモイルアミノ、モノＣ１－６アルキルスルファモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ及びジＣ１－６アルキルスルファモイル（Ｃ１－６アルキル）アミノ］
    で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、独立して、水素原子又はメチルである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ａｒ１が、１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている６員環の芳香族炭素環基又は１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている６員環の芳香族含窒素複素環基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ａｒ１が、１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されているフェニル又は１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されているピリジニルである、請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. Ａｒ２が、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、またはピリドン環から２個の水素原子を除いて形成される基であり、該基は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項１～４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ａｒ２が、１，４－フェニレンジイル、３－メトキシフェニレン－１，４－ジイル、３－メタンスルホニルフェニレン－１，４－ジイル、２－フルオロフェニレン－１，４－ジイル、３－フルオロフェニレン－１，４－ジイル、２－メチルフェニレン－１，４－ジイル、３－メチルフェニレン－１，４－ジイル、ピリジン－２，５－ジイル、ピリミジン－２，５－ジイル、ピラジン－２，５－ジイル、ピリダジン－３，６－ジイル、チオフェン－２，５－ジイル又はピリドンジイルである、請求項５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. Ａｒ３が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     からなる群から選択される、請求項１～６のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. Ａｒ３が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ２が、水素原子、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－フルオロエチル、２、２－ジフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、ジメチルカルバモイルメチル、ジフルオロメチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、メタンスルホニルメチル又はシアノメチルである、請求項１～８のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ２が、水素原子、メチル、エチル、２－フルオロエチル、ジフルオロメチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、メタンスルホニルメチル又はシアノメチルである、請求項９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  11. 式（Ｉ）における、式（Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される基が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  12. 　　式（Ａ）で表される基が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  13. 式（Ｉ）で表される化合物が、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（７－フェニル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    ５－｛６－［（６－｛（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［（エトキシ）イミノ］メチル｝－３－ピリジニル）メチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝－３－ピリジンカルボニトリル、
    （Ｅ）－（５－｛［６－（２－シクロプロピル－４－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［２－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタ－６－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    ５－（６－｛［６－（（Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛［（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）－３－ピリジニル］メチル｝－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－３－ピリジンカルボニトリル、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（７－ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－３－イル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［７－（４－ピリダジニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（４－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（５－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－［５－（｛６－［５－（ジフルオロメチル）－３－ピリジニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝メチル）－２－ピリジニル］（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（５－｛［６－（５－シクロプロピル－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）（３，４－ジフルオロフェニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［５－（｛６－［５－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－３－ピリジニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝メチル）－２－ピリジニル］メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（２－メチル－４－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）［５－（｛６－［２－（メチルオキシ）－４－ピリジニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル｝メチル）－２－ピリジニル］メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（３－イソチアゾリル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（１，５－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）｛５－［（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）メチル］－２－ピリジニル｝メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（６，７，８，９－テトラヒドロピリド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシム、
    ５－（６－｛［６－（（Ｅ）－（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）｛［（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）－３－ピリジニル］メチル｝－２，６－ジアザスピロ［３．３］ペプタ－２－イル）－３－ピリジンカルボニトリル、
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［（５Ｒ）又は（５Ｓ）－７－（２－メチル－４－ピリジニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）オキシム、及び
    （Ｅ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－｛［６－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナ－２－イル］メチル｝－２－ピリジニル）メタノン　Ｏ－エチルオキシムよりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  14. 請求項１～１３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
  15. 医学的に許容される添加剤及び請求項１～１３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
  16. 　請求項１～１３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、過食症、肥満症、糖尿病、脂肪肝、うつ病又は不安症の予防剤又は治療剤。
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Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010147234A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Diarylamide-spirodiamine derivative
JP2012525365A (ja) * 2009-05-01 2012-10-22 アストラゼネカ アクチボラグ 治療薬剤７１３
US20130053363A1 (en) * 2010-04-27 2013-02-28 Astellas Pharma Inc. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVE
JP2013522354A (ja) * 2010-03-19 2013-06-13 ファイザー・インク ２，３ジヒドロ−１ｈ−インデン−１−イル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン誘導体およびグレリン受容体のアンタゴニストまたは逆アゴニストとしてのそれらの使用
JP2014520839A (ja) * 2011-07-15 2014-08-25 アストラゼネカ アクチボラグ 療法薬
JP2015519380A (ja) * 2012-06-13 2015-07-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規ジアザスピロシクロアルカンおよびアザスピロシクロアルカン
US9802944B2 (en) 2014-03-26 2017-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
JP2020506940A (ja) * 2017-02-06 2020-03-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｏｇａ阻害化合物
US10640472B2 (en) 2015-09-04 2020-05-05 Hoffman-La Roche Inc. Phenoxymethyl derivatives
US10647719B2 (en) 2015-09-24 2020-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
US10669268B2 (en) 2012-09-25 2020-06-02 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic derivatives
US10669285B2 (en) 2014-03-26 2020-06-02 Hoffmann-La Roche Inc. Condensed [1,4] diazepine compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
US10676446B2 (en) 2015-04-10 2020-06-09 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic quinazolinone derivatives
US10738053B2 (en) 2015-09-24 2020-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
US10787459B2 (en) 2015-09-24 2020-09-29 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10800786B2 (en) 2015-09-24 2020-10-13 Hoffman-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10849881B2 (en) 2013-11-26 2020-12-01 Hoffmann-La Roche Inc. Octahydro-cyclobuta[1,2-c;3,4-c′]dipyrrol-2-yl
US10882857B2 (en) 2017-03-16 2021-01-05 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10913745B2 (en) 2013-03-12 2021-02-09 Hoffmann-La Roche Inc. Octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors
US11059794B2 (en) 2017-03-16 2021-07-13 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic compounds useful as dual ATX/CA inhibitors
CN113717180A (zh) * 2021-10-15 2021-11-30 安徽大学 一种2-Boc-2,7-二氮杂-螺[4,4]壬烷的合成方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8809552B2 (en) * 2011-11-01 2014-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Azetidine compounds, compositions and methods of use
SG11201701315VA (en) 2014-08-28 2017-03-30 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
JP2019506430A (ja) 2016-02-25 2019-03-07 エースニューロン・ソシエテ・アノニム グリコシダーゼ阻害剤
CN108884077A (zh) 2016-02-25 2018-11-23 阿森纽荣股份公司 糖苷酶抑制剂
WO2017144637A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S. A. Acid addition salts of piperazine derivatives
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
US11213525B2 (en) 2017-08-24 2022-01-04 Asceneuron Sa Linear glycosidase inhibitors
US12195455B2 (en) 2018-08-22 2025-01-14 Asceneuron Sa Succinate and fumarate acid addition salts of piperazine derivatives
US11795165B2 (en) 2018-08-22 2023-10-24 Asceneuron Sa Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
WO2020039029A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Spiro compounds as glycosidase inhibitors
WO2020039027A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Pyrrolidine glycosidase inhibitors
CN113214255B (zh) * 2021-04-22 2023-09-29 无锡合全药业有限公司 2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯及其盐的合成方法

Citations (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US340683A (en) 1886-04-27 Method of making split bolts
US3914250A (en) 1974-08-01 1975-10-21 American Home Prod 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles
US4189438A (en) 1977-02-08 1980-02-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Physiologically active substance esterastin
US4405644A (en) 1979-07-14 1983-09-20 Bayer Aktiengesellschaft Medicaments for the treatment of disorders of lipometabolism and their use
EP0101069A1 (de) 1982-08-10 1984-02-22 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Neue Phenäthanolamine
EP0104497A2 (en) 1982-09-28 1984-04-04 INDUSTRIE ZANUSSI S.p.A. Laundry washing machine of modular construction
US4452813A (en) 1981-05-22 1984-06-05 Taiho Pharmaceutical Company Limited Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
US4598089A (en) 1983-06-22 1986-07-01 Hoffmann-La Roche Inc. Leucine derivatives
US4746680A (en) 1981-04-06 1988-05-24 The Boots Company P.L.C. Therapeutic agents
US4973587A (en) 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US5013837A (en) 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US5081122A (en) 1990-03-05 1992-01-14 Sterling Drug Inc. Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof
US5112820A (en) 1990-03-05 1992-05-12 Sterling Drug Inc. Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof
US5292736A (en) 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
WO1994009134A2 (en) 1992-10-09 1994-04-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified ciliary neurotrophic factors
US5391571A (en) 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
EP0658546A1 (fr) 1993-12-17 1995-06-21 Sanofi Dérivés de 3-pyrazolecarboxamide avec une affinité pour le récepteur des cannabinoides
US5436272A (en) 1988-11-29 1995-07-25 The Boots Company (Usa), Inc. Treatment of obesity
US5451677A (en) 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
WO1996014307A1 (en) 1994-11-07 1996-05-17 Pfizer Inc. Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
US5521283A (en) 1995-01-31 1996-05-28 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
WO1996023517A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996023519A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996023513A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996023516A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996023514A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996023518A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996023520A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996026196A2 (en) 1995-02-23 1996-08-29 Schering Corporation Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
US5552522A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996033159A1 (en) 1995-04-21 1996-10-24 Abbott Laboratories Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase
US5624941A (en) 1992-06-23 1997-04-29 Sanofi Pyrazole derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
WO1997020822A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as npy receptor antagonist
WO1997020820A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl compounds
WO1997020823A2 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists
WO1997020821A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
WO1997029079A1 (en) 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Novel compounds and pharmaceutical use thereof
US5705515A (en) 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5739106A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Rink; Timothy J. Appetite regulating compositions
WO1998022128A1 (en) 1996-11-19 1998-05-28 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Use of cntf (ciliary neurotrophic factor) receptor activators for the treatment of obesity
WO1998027063A1 (en) 1996-12-16 1998-06-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
WO1998031227A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
WO1998033765A1 (en) 1997-02-04 1998-08-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal carboxamides
WO1998037061A1 (de) 1997-02-21 1998-08-27 Bayer Aktiengesellschaft Arylsulfonamide und analoga und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
WO1998041519A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
WO1998043635A1 (fr) 1997-03-28 1998-10-08 Sanofi-Synthelabo Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino- 3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
WO1998043636A1 (fr) 1997-03-28 1998-10-08 Sanofi-Synthelabo Composition pharmaceutique pour administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs s olvates
WO1999000123A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Pharmacia & Upjohn Ab Use of a drug capable of modulating the regulation of upc-2 and method for screening for potential drugs against obesity
WO1999002499A1 (en) 1997-07-11 1999-01-21 Japan Tobacco Inc. Quinoline compounds and medicinal uses thereof
WO1999043813A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified ciliary neurotrophic factor, method of making and methods of use thereof
WO1999051600A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation AMINOALKYL SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO[2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES
US6001836A (en) 1997-05-28 1999-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
WO1999064002A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US6028084A (en) 1995-11-23 2000-02-22 Sanofi-Synthelabo Pyrazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
WO2000010967A1 (de) 1998-08-19 2000-03-02 Bayer Aktiengesellschaft Neue arylsulfonamide und analoga
WO2000010968A2 (de) 1998-08-19 2000-03-02 Bayer Aktiengesellschaft Neue aminosäureester von arylsulfonamiden und analoga
WO2000021509A2 (en) 1998-10-15 2000-04-20 Imperial College Innovations Limited Methods of treatment
JP2000256190A (ja) 1999-03-01 2000-09-19 Pfizer Prod Inc 甲状腺類似の抗肥満薬
US6140354A (en) 1998-04-29 2000-10-31 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted aminotetralins as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
WO2000064880A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective npy (y5) antagonists
WO2000068197A1 (en) 1999-05-05 2000-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 3a,4,5,9b-TETRAHYDRO-1H-BENZ[e]INDOL-2-YL AMINE-DERIVED NEUROPEPTIDE Y RECEPTORS LIGANDS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY AND OTHER DISORDERS
WO2000069849A1 (en) 1999-05-12 2000-11-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
WO2000074679A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
WO2001002379A1 (en) 1999-06-30 2001-01-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective npy (y5) antagonists
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
WO2001009120A1 (en) 1999-07-28 2001-02-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
US6191160B1 (en) 1998-11-10 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Spiro-indolines as Y5 receptor antagonists
WO2001014376A1 (en) 1999-08-20 2001-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel spiro compounds
WO2001023387A2 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Neurogen Corporation CERTAIN ALKYLENE DIAMINE-SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5,-a]-1,5-PYRIMIDINES AND PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES
WO2001023388A2 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Neurogen Corporation AMINO SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5,-a]-1,5-PYRIMIDINES AND PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES
WO2001023389A2 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
WO2001027060A1 (de) 1999-10-13 2001-04-19 Haarmann & Reimer Gmbh Verfahren zur herstellung von arylalkylethern
WO2001027068A1 (en) 1999-10-13 2001-04-19 Pfizer Products Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
WO2001044201A1 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Schering Corporation Substituted imidazole neuropeptide y y5 receptor antagonists
US6258837B1 (en) 1997-04-23 2001-07-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Neuropeptide Y receptor antagonist
WO2001056592A1 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Novo Nordisk A/S Use of compounds for the regulation of food intake
WO2001058869A2 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
JP2001226269A (ja) 2000-02-18 2001-08-21 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
WO2001062738A1 (en) 2000-02-22 2001-08-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel imidazoline compounds
WO2001062737A2 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
WO2001064634A1 (fr) 2000-03-03 2001-09-07 Aventis Pharma S.A. Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
WO2001064633A1 (fr) 2000-03-03 2001-09-07 Aventis Pharma S.A. Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3-amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
WO2001064632A1 (fr) 2000-03-03 2001-09-07 Aventis Pharma S.A. Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001066548A1 (en) 2000-03-06 2001-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag New aza-indolyl derivatives
WO2001068609A1 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2001070337A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2001070708A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
WO2001074844A2 (en) 2000-04-04 2001-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Selective linear peptides with melanocortin-4 receptor (mc4-r) agonist activity
WO2001077094A1 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical
WO2001085098A2 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine npy antagonists
WO2001085730A1 (en) 2000-05-09 2001-11-15 Astrazeneca Ab Pyrido' 1,2-alpha pyrazine and piperidine derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor
WO2001085690A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Company 4-alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine npy antagonists
WO2001085714A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Astrazeneca Ab Amino substituted dibenzothiophene derivatives for the treatment of disorders mediated by the np y5 receptor
WO2001087834A1 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
WO2001087355A1 (en) 2000-05-18 2001-11-22 Australian Rural Group Limited Lipophilic medicament
WO2001090091A1 (en) 2000-05-22 2001-11-29 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
WO2001089528A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Thiourea derivatives of dihydropyridine npy antagonists
WO2001091752A1 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
US6329395B1 (en) 1998-06-08 2001-12-11 Schering Corporation Neuropeptide Y5 receptor antagonists
WO2001096302A1 (en) 2000-06-16 2001-12-20 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidines for use as orexin receptor antagonists
WO2001096330A2 (en) 2000-06-15 2001-12-20 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
US6337332B1 (en) 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
US20020006964A1 (en) 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
WO2002004433A2 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
WO2002006245A1 (en) 2000-07-05 2002-01-24 Synaptic Pharmarceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (mch1) receptor antagonists and uses thereof
WO2002008250A2 (en) 2000-07-24 2002-01-31 Ardana Bioscience Limited Ghrelin antagonists
WO2002010169A1 (en) 2000-07-31 2002-02-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine derivatives
WO2002012178A1 (en) 2000-08-07 2002-02-14 Melacure Therapeutics Ab Compounds acting as melanocortin receptor ligands
WO2002011715A2 (en) 2000-08-07 2002-02-14 Melacure Therapeutics Ab The use of benzylideneaminoguanidines and hydroxyguanidines as melanocortin receptor ligands
WO2002012166A2 (en) 2000-08-04 2002-02-14 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
US20020022637A1 (en) 2000-05-11 2002-02-21 Li James J. Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
WO2002015909A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
WO2002015845A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
WO2002015905A1 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Gliatech, Inc. The use of histamine h3 receptor inverse agonists for the control of appetite and treatment of obesity
WO2002020488A2 (en) 2000-09-06 2002-03-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline and quinazoline derivatives as ligands for the neuropeptide y receptor
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
WO2002022592A2 (en) 2000-09-14 2002-03-21 Schering Corporation Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
US6365633B1 (en) 1999-03-19 2002-04-02 Knoll Pharmaceutical Company Method of treating eating disorders
WO2002032888A1 (en) 2000-10-13 2002-04-25 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
US20020049196A1 (en) 1995-12-28 2002-04-25 Carpino Philip A. Growth-hormone secretagogues
WO2002032897A1 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Pfizer Products Inc. Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists
WO2002036596A2 (en) 2000-11-03 2002-05-10 Wyeth CYCLOALKYL[b][1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOLES AND DERIVATIVES
WO2002040456A1 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5ht-2 receptor
WO2002040457A1 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor
WO2002044152A1 (en) 2000-10-16 2002-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Indoline derivatives and their use as 5-ht2 receptor ligands
WO2002048124A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine derivatives
WO2002048152A2 (en) 2000-12-12 2002-06-20 Neurogen Corporation Spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ones and 3h-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidines
WO2002049648A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
WO2002051838A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives which are useful as orexin receptor antagonists
WO2002051809A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Schering Corporation Piperidine mch antagonists and their use in the treatment of obesity
WO2002051844A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives and their use as 5-ht2b and 5-ht2c receptor ligands
WO2002059095A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
WO2002059117A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2002059107A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
WO2002062764A1 (en) 2001-02-02 2002-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds
WO2002067869A2 (en) 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2002068388A2 (en) 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2002068387A2 (en) 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2002076949A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
WO2002076929A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
WO2002076947A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Schering Corporation Mch antagonists and their use in the treatment of obesity
WO2002083128A1 (en) 2001-04-12 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and method
WO2002083134A1 (en) 2001-04-12 2002-10-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
WO2002088089A1 (en) * 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine derivatives, nociceptin receptor antagonists containing the same as the active ingredient and medicinal compositions
EP1258476A1 (fr) 2001-05-15 2002-11-20 Les Laboratoires Servier Dérivés d'alpha-amino-acides, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV)
WO2002094789A1 (en) 2001-05-21 2002-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives as ligands for the neuropeptide y receptor
WO2002094799A2 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
WO2003000181A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2003000250A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Ferring Bv 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents
WO2003000180A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2003002593A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis
WO2003002530A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2003002531A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2003002553A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2003004498A1 (en) 2001-07-06 2003-01-16 Merck & Co., Inc. Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-a) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-a) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2003004496A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
WO2003004027A1 (en) 2001-07-05 2003-01-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists
WO2003006007A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Research & Innovation Soc.Coop. A R.L. Use of compounds as functional antagonists to the central cannabinoid receptors
WO2003007949A1 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
WO2003009847A1 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Amgem, Inc. Substituted piperidines as modulators of the melanocortin receptor
WO2003023561A2 (en) 2001-09-12 2003-03-20 Rockwell Automation Technologies, Inc. Network independent safety protocol for industrial controller using data manipulation techniques
WO2004069798A1 (ja) * 2003-02-10 2004-08-19 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. ピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
WO2008038692A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
WO2016002341A1 (ja) 2014-06-30 2016-01-07 株式会社 日立ハイテクノロジーズ パターン測定方法、及びパターン測定装置
WO2017004782A1 (zh) 2015-07-07 2017-01-12 吴志强 一种复合型液力传动器
WO2018005173A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Schlumberger Technology Corporation Determining multi-phasic fluid properties and hydrocarbon production information as a function thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4552854B2 (ja) * 2003-05-21 2010-09-29 萬有製薬株式会社 ２−アミノキノリン誘導体
US7504412B2 (en) * 2003-08-15 2009-03-17 Banyu Pharmaceuticals, Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
CN1930126A (zh) * 2004-03-05 2007-03-14 万有制药株式会社 吡啶酮衍生物
CA2566184A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compound
CA2582327A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Takao Suzuki 2-arylcarboxamide-nitrogeneous heterocycle compound
US20100216758A1 (en) * 2005-08-10 2010-08-26 Makoto Ando Pyridone Compounds
WO2007024004A1 (ja) * 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
EP1939194A4 (en) * 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd BICYCLIC AROMATIC SUBSTITUTED PYRIDONE DERIVATIVE
US20100324049A1 (en) * 2007-09-27 2010-12-23 Makoto Ando Diaryl ketimine derivative having antagonism against melanin-concentrating hormone receptor

Patent Citations (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US340683A (en) 1886-04-27 Method of making split bolts
US3914250A (en) 1974-08-01 1975-10-21 American Home Prod 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles
US4189438A (en) 1977-02-08 1980-02-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Physiologically active substance esterastin
US4242453A (en) 1977-02-08 1980-12-30 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Cultivating streptomyces to produce an esterase inhibitor
US4405644A (en) 1979-07-14 1983-09-20 Bayer Aktiengesellschaft Medicaments for the treatment of disorders of lipometabolism and their use
US4806570A (en) 1981-04-06 1989-02-21 The Boots Company Plc Therapeutic agents
US4746680A (en) 1981-04-06 1988-05-24 The Boots Company P.L.C. Therapeutic agents
US4452813A (en) 1981-05-22 1984-06-05 Taiho Pharmaceutical Company Limited Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
EP0101069A1 (de) 1982-08-10 1984-02-22 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Neue Phenäthanolamine
EP0104497A2 (en) 1982-09-28 1984-04-04 INDUSTRIE ZANUSSI S.p.A. Laundry washing machine of modular construction
US4598089A (en) 1983-06-22 1986-07-01 Hoffmann-La Roche Inc. Leucine derivatives
US5436272A (en) 1988-11-29 1995-07-25 The Boots Company (Usa), Inc. Treatment of obesity
US5602151A (en) 1989-11-15 1997-02-11 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
US5391571A (en) 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
US5512565A (en) 1989-11-15 1996-04-30 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
US5081122A (en) 1990-03-05 1992-01-14 Sterling Drug Inc. Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof
US5112820A (en) 1990-03-05 1992-05-12 Sterling Drug Inc. Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof
US4973587A (en) 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US5013837A (en) 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US5624941A (en) 1992-06-23 1997-04-29 Sanofi Pyrazole derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
WO1994009134A2 (en) 1992-10-09 1994-04-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified ciliary neurotrophic factors
US5451677A (en) 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5292736A (en) 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
EP0658546A1 (fr) 1993-12-17 1995-06-21 Sanofi Dérivés de 3-pyrazolecarboxamide avec une affinité pour le récepteur des cannabinoides
US5705515A (en) 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
WO1996014307A1 (en) 1994-11-07 1996-05-17 Pfizer Inc. Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
US5552523A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552522A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996023515A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996023516A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996023514A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996023518A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996023520A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5521283A (en) 1995-01-31 1996-05-28 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552524A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996023513A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996023519A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996023517A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
WO1996026196A2 (en) 1995-02-23 1996-08-29 Schering Corporation Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
WO1996033159A1 (en) 1995-04-21 1996-10-24 Abbott Laboratories Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase
US20020006964A1 (en) 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
US5739106A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Rink; Timothy J. Appetite regulating compositions
US6028084A (en) 1995-11-23 2000-02-22 Sanofi-Synthelabo Pyrazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
WO1997020821A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
WO1997020823A2 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists
WO1997020820A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl compounds
WO1997020822A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as npy receptor antagonist
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
US20020049196A1 (en) 1995-12-28 2002-04-25 Carpino Philip A. Growth-hormone secretagogues
WO1997029079A1 (en) 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Novel compounds and pharmaceutical use thereof
WO1998022128A1 (en) 1996-11-19 1998-05-28 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Use of cntf (ciliary neurotrophic factor) receptor activators for the treatment of obesity
WO1998027063A1 (en) 1996-12-16 1998-06-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
WO1998031227A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
WO1998033765A1 (en) 1997-02-04 1998-08-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal carboxamides
WO1998037061A1 (de) 1997-02-21 1998-08-27 Bayer Aktiengesellschaft Arylsulfonamide und analoga und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
WO1998041519A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
WO1998043636A1 (fr) 1997-03-28 1998-10-08 Sanofi-Synthelabo Composition pharmaceutique pour administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs s olvates
WO1998043635A1 (fr) 1997-03-28 1998-10-08 Sanofi-Synthelabo Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino- 3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
US6258837B1 (en) 1997-04-23 2001-07-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Neuropeptide Y receptor antagonist
US6001836A (en) 1997-05-28 1999-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
WO1999000123A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Pharmacia & Upjohn Ab Use of a drug capable of modulating the regulation of upc-2 and method for screening for potential drugs against obesity
WO1999002499A1 (en) 1997-07-11 1999-01-21 Japan Tobacco Inc. Quinoline compounds and medicinal uses thereof
WO1999043813A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified ciliary neurotrophic factor, method of making and methods of use thereof
WO1999051600A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation AMINOALKYL SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO[2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES
US6140354A (en) 1998-04-29 2000-10-31 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted aminotetralins as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
US6329395B1 (en) 1998-06-08 2001-12-11 Schering Corporation Neuropeptide Y5 receptor antagonists
WO1999064002A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2000010967A1 (de) 1998-08-19 2000-03-02 Bayer Aktiengesellschaft Neue arylsulfonamide und analoga
WO2000010968A2 (de) 1998-08-19 2000-03-02 Bayer Aktiengesellschaft Neue aminosäureester von arylsulfonamiden und analoga
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
US6337332B1 (en) 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
WO2000021509A2 (en) 1998-10-15 2000-04-20 Imperial College Innovations Limited Methods of treatment
US6191160B1 (en) 1998-11-10 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Spiro-indolines as Y5 receptor antagonists
US6313298B1 (en) 1998-11-10 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Spiro-indolines as Y5 receptor antagonists
JP2000256190A (ja) 1999-03-01 2000-09-19 Pfizer Prod Inc 甲状腺類似の抗肥満薬
US6365633B1 (en) 1999-03-19 2002-04-02 Knoll Pharmaceutical Company Method of treating eating disorders
WO2000064880A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective npy (y5) antagonists
WO2000068197A1 (en) 1999-05-05 2000-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 3a,4,5,9b-TETRAHYDRO-1H-BENZ[e]INDOL-2-YL AMINE-DERIVED NEUROPEPTIDE Y RECEPTORS LIGANDS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY AND OTHER DISORDERS
WO2000069849A1 (en) 1999-05-12 2000-11-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
WO2000074679A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
WO2001002379A1 (en) 1999-06-30 2001-01-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective npy (y5) antagonists
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
WO2001009120A1 (en) 1999-07-28 2001-02-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
WO2001014376A1 (en) 1999-08-20 2001-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel spiro compounds
US6335345B1 (en) 1999-08-20 2002-01-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
US6326375B1 (en) 1999-08-20 2001-12-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
WO2001023387A2 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Neurogen Corporation CERTAIN ALKYLENE DIAMINE-SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5,-a]-1,5-PYRIMIDINES AND PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES
WO2001023388A2 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Neurogen Corporation AMINO SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5,-a]-1,5-PYRIMIDINES AND PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES
WO2001023389A2 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
WO2001027068A1 (en) 1999-10-13 2001-04-19 Pfizer Products Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
WO2001027060A1 (de) 1999-10-13 2001-04-19 Haarmann & Reimer Gmbh Verfahren zur herstellung von arylalkylethern
WO2001044201A1 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Schering Corporation Substituted imidazole neuropeptide y y5 receptor antagonists
WO2001056592A1 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Novo Nordisk A/S Use of compounds for the regulation of food intake
WO2001058869A2 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
JP2001226269A (ja) 2000-02-18 2001-08-21 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
WO2001062738A1 (en) 2000-02-22 2001-08-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel imidazoline compounds
WO2001062737A2 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
WO2001064632A1 (fr) 2000-03-03 2001-09-07 Aventis Pharma S.A. Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001064633A1 (fr) 2000-03-03 2001-09-07 Aventis Pharma S.A. Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3-amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
WO2001064634A1 (fr) 2000-03-03 2001-09-07 Aventis Pharma S.A. Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
WO2001066548A1 (en) 2000-03-06 2001-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag New aza-indolyl derivatives
WO2001068609A1 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2001070708A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
WO2001070337A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2001074844A2 (en) 2000-04-04 2001-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Selective linear peptides with melanocortin-4 receptor (mc4-r) agonist activity
WO2001077094A1 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical
WO2001085714A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Astrazeneca Ab Amino substituted dibenzothiophene derivatives for the treatment of disorders mediated by the np y5 receptor
WO2001085730A1 (en) 2000-05-09 2001-11-15 Astrazeneca Ab Pyrido' 1,2-alpha pyrazine and piperidine derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor
WO2001085690A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Company 4-alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine npy antagonists
WO2001085098A2 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine npy antagonists
US20020022637A1 (en) 2000-05-11 2002-02-21 Li James J. Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
WO2001087834A1 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
WO2001087355A1 (en) 2000-05-18 2001-11-22 Australian Rural Group Limited Lipophilic medicament
WO2001089528A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Thiourea derivatives of dihydropyridine npy antagonists
WO2001090092A1 (en) 2000-05-22 2001-11-29 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
WO2001090090A1 (en) 2000-05-22 2001-11-29 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
WO2001090091A1 (en) 2000-05-22 2001-11-29 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
WO2001091752A1 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
WO2001096330A2 (en) 2000-06-15 2001-12-20 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
WO2001096302A1 (en) 2000-06-16 2001-12-20 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidines for use as orexin receptor antagonists
WO2002006245A1 (en) 2000-07-05 2002-01-24 Synaptic Pharmarceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (mch1) receptor antagonists and uses thereof
WO2002004433A2 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
WO2002008250A2 (en) 2000-07-24 2002-01-31 Ardana Bioscience Limited Ghrelin antagonists
WO2002010169A1 (en) 2000-07-31 2002-02-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine derivatives
WO2002012166A2 (en) 2000-08-04 2002-02-14 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
WO2002011715A2 (en) 2000-08-07 2002-02-14 Melacure Therapeutics Ab The use of benzylideneaminoguanidines and hydroxyguanidines as melanocortin receptor ligands
WO2002012178A1 (en) 2000-08-07 2002-02-14 Melacure Therapeutics Ab Compounds acting as melanocortin receptor ligands
WO2002015845A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
WO2002015905A1 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Gliatech, Inc. The use of histamine h3 receptor inverse agonists for the control of appetite and treatment of obesity
WO2002015909A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
WO2002020488A2 (en) 2000-09-06 2002-03-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline and quinazoline derivatives as ligands for the neuropeptide y receptor
WO2002022592A2 (en) 2000-09-14 2002-03-21 Schering Corporation Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
WO2002032888A1 (en) 2000-10-13 2002-04-25 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
WO2002044152A1 (en) 2000-10-16 2002-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Indoline derivatives and their use as 5-ht2 receptor ligands
WO2002032897A1 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Pfizer Products Inc. Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists
WO2002036596A2 (en) 2000-11-03 2002-05-10 Wyeth CYCLOALKYL[b][1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOLES AND DERIVATIVES
WO2002040456A1 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5ht-2 receptor
WO2002040457A1 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor
WO2002048152A2 (en) 2000-12-12 2002-06-20 Neurogen Corporation Spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ones and 3h-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidines
WO2002048124A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine derivatives
WO2002049648A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
WO2002051809A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Schering Corporation Piperidine mch antagonists and their use in the treatment of obesity
WO2002051838A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives which are useful as orexin receptor antagonists
WO2002051232A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
WO2002051844A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives and their use as 5-ht2b and 5-ht2c receptor ligands
WO2002059095A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
WO2002059117A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2002059107A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
WO2002059108A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
WO2002062764A1 (en) 2001-02-02 2002-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds
WO2002068387A2 (en) 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2002068388A2 (en) 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2002067869A2 (en) 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2002076929A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
WO2002076947A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Schering Corporation Mch antagonists and their use in the treatment of obesity
WO2002076949A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
WO2002083128A1 (en) 2001-04-12 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and method
WO2002083134A1 (en) 2001-04-12 2002-10-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
WO2002088089A1 (en) * 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine derivatives, nociceptin receptor antagonists containing the same as the active ingredient and medicinal compositions
EP1258476A1 (fr) 2001-05-15 2002-11-20 Les Laboratoires Servier Dérivés d'alpha-amino-acides, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV)
WO2002094789A1 (en) 2001-05-21 2002-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives as ligands for the neuropeptide y receptor
WO2002094799A2 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
WO2003000181A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2003000180A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2003000250A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Ferring Bv 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents
WO2003002593A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis
WO2003002530A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2003002531A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2003002553A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2003004496A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
WO2003004027A1 (en) 2001-07-05 2003-01-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists
WO2003004498A1 (en) 2001-07-06 2003-01-16 Merck & Co., Inc. Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-a) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-a) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2003006007A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Research & Innovation Soc.Coop. A R.L. Use of compounds as functional antagonists to the central cannabinoid receptors
WO2003007949A1 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
WO2003009847A1 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Amgem, Inc. Substituted piperidines as modulators of the melanocortin receptor
WO2003023561A2 (en) 2001-09-12 2003-03-20 Rockwell Automation Technologies, Inc. Network independent safety protocol for industrial controller using data manipulation techniques
WO2004069798A1 (ja) * 2003-02-10 2004-08-19 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. ピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
WO2008038692A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
WO2008047544A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
WO2016002341A1 (ja) 2014-06-30 2016-01-07 株式会社 日立ハイテクノロジーズ パターン測定方法、及びパターン測定装置
WO2017004782A1 (zh) 2015-07-07 2017-01-12 吴志强 一种复合型液力传动器
WO2018005173A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Schlumberger Technology Corporation Determining multi-phasic fluid properties and hydrocarbon production information as a function thereof

Non-Patent Citations (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 261, 1999, pages 622
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 268, 2000, pages 88
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 283, 2001, pages 1013
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 289, 2001, pages 44
BIOCHIMICA ET BIOPHISICA ACTA, vol. 1401, 1998, pages 216
CRITICAL REVIEWS IN NEUROBIOLOGY, vol. 8, 1994, pages 221
DIABETES, vol. 47, 1998, pages 294
ENDOCRINOLOGY, vol. 137, 1996, pages 561
FEBS LETTERS, vol. 398, 1996, pages 253
FEBS LETTERS, vol. 457, 1999, pages 522
GENOMICS, vol. 79, 2002, pages 785
INTERNATIONAL REVIEW OF CYTOLOGY, vol. 126, 1991, pages 1
JOURNAL OF NEUROENDOCRINOLOGY, vol. 8, 1996, pages 57
LAZEWSKA, D. ET AL., PHARMAZIE, vol. 56, 2001, pages 927 - 32
MAR-GRASA, M. ET AL., OBESITY RESEARCH, vol. 9, 2001, pages 202 - 9
MOLECULAR BRAIN RESEARCH, vol. 92, 2001, pages 43
MOLECULAR MEDICINE TODAY, vol. 6, 2000, pages 43
MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol. 60, 2001, pages 632
NATURE CELL BIOLOGY, vol. 1, 1999, pages 267
NATURE, vol. 305, 1983, pages 321
NATURE, vol. 380, 1996, pages 243
NATURE, vol. 396, 1998, pages 670
NATURE, vol. 400, 1999, pages 261
NATURE, vol. 400, 1999, pages 265
NEUROENDOCRINOLOGY, vol. 61, 1995, pages 348
NORMAN ET AL., J. MED. CHEM., vol. 43, 2000, pages 4288 - 4312
PEPTIDES, vol. 15, 1994, pages 757
PEPTIDES, vol. 17, 1996, pages 171
PEPTIDES, vol. 18, 1997, pages 1095
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 98, 2001, pages 7564
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 98, 2001, pages 7576
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 99, 2002, pages 3240
REIDEMEISTER, S. ET AL., PHARMAZIE, vol. 55, 2000, pages 83 - 6
SASSE, A. ET AL., ARCH. PHARM, vol. 334, 2001, pages 45 - 52
SASSE, A. ET AL., J. MED. CHEM., vol. 43, 2000, pages 3335 - 43
T. W. GREENE: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1981, JOHN WILEY & SONS
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 276, 2001, pages 20125
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 276, 2001, pages 34664
THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, vol. 107, 2001, pages 379
THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, vol. 109, 2002, pages 923
THE JOURNAL OF COMPARATIVE NEUROLOGY, vol. 319, 1992, pages 218
THE JOURNAL OF COMPARATIVE NEUROLOGY, vol. 435, 2001, pages 26
TRENDS IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, vol. 5, 1994, pages 120
TRENDS IN NEUROSCIENCE, vol. 24, 2001, pages 527

Cited By (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012525365A (ja) * 2009-05-01 2012-10-22 アストラゼネカ アクチボラグ 治療薬剤７１３
WO2010147234A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Diarylamide-spirodiamine derivative
JP2013522354A (ja) * 2010-03-19 2013-06-13 ファイザー・インク ２，３ジヒドロ−１ｈ−インデン−１−イル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン誘導体およびグレリン受容体のアンタゴニストまたは逆アゴニストとしてのそれらの使用
US20130053363A1 (en) * 2010-04-27 2013-02-28 Astellas Pharma Inc. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVE
US8822688B2 (en) * 2010-04-27 2014-09-02 Astellas Pharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivative
JP2014520839A (ja) * 2011-07-15 2014-08-25 アストラゼネカ アクチボラグ 療法薬
JP2015519380A (ja) * 2012-06-13 2015-07-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規ジアザスピロシクロアルカンおよびアザスピロシクロアルカン
US10633384B2 (en) 2012-06-13 2020-04-28 Hoffmann-La Roche Inc. Diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
US10669268B2 (en) 2012-09-25 2020-06-02 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic derivatives
US10913745B2 (en) 2013-03-12 2021-02-09 Hoffmann-La Roche Inc. Octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors
US10849881B2 (en) 2013-11-26 2020-12-01 Hoffmann-La Roche Inc. Octahydro-cyclobuta[1,2-c;3,4-c′]dipyrrol-2-yl
US10669285B2 (en) 2014-03-26 2020-06-02 Hoffmann-La Roche Inc. Condensed [1,4] diazepine compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
US9802944B2 (en) 2014-03-26 2017-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
US10654857B2 (en) 2014-03-26 2020-05-19 Hoffman-La Roche Inc. Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
US11098048B2 (en) 2014-03-26 2021-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
US10676446B2 (en) 2015-04-10 2020-06-09 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic quinazolinone derivatives
US11352330B2 (en) 2015-09-04 2022-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxymethyl derivatives
US10640472B2 (en) 2015-09-04 2020-05-05 Hoffman-La Roche Inc. Phenoxymethyl derivatives
US10738053B2 (en) 2015-09-24 2020-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
US10889588B2 (en) 2015-09-24 2021-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
US10800786B2 (en) 2015-09-24 2020-10-13 Hoffman-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10787459B2 (en) 2015-09-24 2020-09-29 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10647719B2 (en) 2015-09-24 2020-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
JP2020506940A (ja) * 2017-02-06 2020-03-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｏｇａ阻害化合物
US10882857B2 (en) 2017-03-16 2021-01-05 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US11059794B2 (en) 2017-03-16 2021-07-13 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic compounds useful as dual ATX/CA inhibitors
US11673888B2 (en) 2017-03-16 2023-06-13 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
CN113717180A (zh) * 2021-10-15 2021-11-30 安徽大学 一种2-Boc-2,7-二氮杂-螺[4,4]壬烷的合成方法

Also Published As

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