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WO2009152805A1 - Verfahren zur bestimmung von lipoproteinkomponenten in einem zu analysierenden lipoproteingemisch und datenverarbeitungsanlage - Google Patents

Verfahren zur bestimmung von lipoproteinkomponenten in einem zu analysierenden lipoproteingemisch und datenverarbeitungsanlage Download PDF

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Publication number
WO2009152805A1
WO2009152805A1 PCT/DE2009/000821 DE2009000821W WO2009152805A1 WO 2009152805 A1 WO2009152805 A1 WO 2009152805A1 DE 2009000821 W DE2009000821 W DE 2009000821W WO 2009152805 A1 WO2009152805 A1 WO 2009152805A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
spectra
matrix
lipoprotein
source
measurement
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/DE2009/000821
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans Robert Kalbitzer
Elmar Lang
Fritz Huber
Werner Kremer
Fabian Theis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LipoFIT Analytic GmbH
Original Assignee
LipoFIT Analytic GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LipoFIT Analytic GmbH filed Critical LipoFIT Analytic GmbH
Publication of WO2009152805A1 publication Critical patent/WO2009152805A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
    • G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
    • G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
    • G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
    • G01R33/46—NMR spectroscopy
    • G01R33/4625—Processing of acquired signals, e.g. elimination of phase errors, baseline fitting, chemometric analysis

Definitions

  • the following provides a method for the determination of lipoprotein components of a lipoprotein mixture and a data processing system therefor.
  • the document DE 10 2004 026 903 describes a method for the determination of lipoprotein subclasses by means of NMR spectroscopy.
  • At least one object of one embodiment is to provide a method for the determination of lipoprotein components in a lipoprotein mixture to be analyzed. At least another object is to provide a data processing system for performing at least some steps of the method.
  • a method for the determination of lipoprotein components in a lipoprotein mixture to be analyzed comprises in particular the following steps:
  • step D assigning the L source spectra obtained from step C by the modification to known spectra of lipoprotein components.
  • method step C can be carried out under the assumption that the measurement spectra of the lipoprotein mixture to be analyzed can be approximated to a superposition of real, characteristic spectra of the lipoprotein components of the lipoprotein mixture. It may be possible that the L source spectra can be determined by the method described here, without specific assumptions about the nature or composition of the lipoprotein components to be determined are required. In particular, this may mean that in step B, prior to the implementation of step C, only the number L of the source spectra to be analyzed has to be selected for the method.
  • each of the lipoprotein components of the lipoprotein mixture can have a characteristic spectrum which can make it possible to identify the respective lipoprotein component.
  • the lipoprotein components to be determined from the lipoprotein mixture may be selected, for example, from the following: chylomicrons-A, chylomicrons-B, chylomicrons-C, chylomicron remnants, VLDL-A, VLDL-B, VLDL-C, IDL, small dense LDL, LDL -A, LDL-B, LDL-C, HDL-2, HDL-3 and Lp (a).
  • non-lipoprotein components in the lipoprotein mixture which contribute to the measurement spectra to be analyzed, can also be determined by the method described here.
  • components may be components in body fluid samples such as lactates, alcohols, amino acids, peptides, nucleic acids, fatty acids, carbohydrates, pharmaceuticals, and / or proteins.
  • the characteristic spectra of these lipoprotein components or non-lipoprotein components can, for example, have characteristic reference parameters, such as peak positions, line shapes and / or line widths, by means of which the lipoprotein components can be identified.
  • characteristic reference parameters such as peak positions, line shapes and / or line widths
  • the source spectra can then be assigned. This assignment then makes it possible to determine the lipoprotein components contained in the lipoprotein mixture with regard to their identification, composition and / or quantification. It is not absolutely necessary that the source spectra agree with the known, characteristic spectra.
  • deviations in particular in terms of peak positions, line shapes and / or line widths in the determined source spectra can provide information about patient-specific variations or abnormal, rare and / or diseased stages of lipoprotein components in comparison to the known, characteristic spectra.
  • Deviations in terms of peak positions, line shapes and / or line widths in the source spectra can be determined precisely by the fact that the method does not require any previous assumptions about the source spectra with regard to the characteristic reference parameters.
  • the method may offer the possibility, in addition to the determination of the lipoprotein components in terms of their concentration, composition and identification also allow patient-specific additional information regarding medically abnormal and / or pathological stages without further analysis. As a result, a considerably increased information yield compared to conventional methods can be possible with at the same time less time expenditure.
  • Each of the N measurement spectra may have a superposition of the characteristic spectra of the lipoprotein components contained in the lipoprotein mixture. Furthermore, the measurement spectra may also have characteristic spectra of non-lipoprotein components which, as already mentioned above, may also be identifiable and quantifiable.
  • the relative contribution of a characteristic Spectrum of a lipoprotein component or a non-lipoprotein component to a measurement spectrum may depend, for example, on the concentration of the relevant lipoprotein or non-lipoprotein component in the lipoprotein mixture, their composition, other components in the lipoprotein mixture and / or external influences on the characteristic spectrum ,
  • An external influence can be, for example, a magnetic field and / or a temperature. In particular, an external influence can be given by the under detailed measurement conditions.
  • the N measurement spectra may be, in particular, magnetic resonance spectra that can be recorded, for example, by nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, in particular by diffusion-weighted NMR spectroscopy.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • the lipoprotein mixture to be analyzed can be arranged in this magnetic field in the form of a liquid, in particular in the form of a solution or an emulsion.
  • the lipoprotein mixture may comprise or be a body fluid such as a blood sample, serum or urine sample or a solution thereof.
  • the lipoprotein mixture can have a magnetic moment or a total magnetization which can be determined, for example, by the thermal (Boltzmann) Distribution of individual spin orientations in the static magnetic field is given. In the equilibrium case, the total magnetization along the static, constant magnetic field forms as a longitudinal magnetization.
  • the total magnetization can be influenced and, in particular, be rotated out of its equilibrium position relative to the static, constant magnetic field provided.
  • the ⁇ / 2 pulses and ⁇ pulses can be effected by a pulse of an oscillating magnetic field which is generated in addition to the static magnetic field.
  • the strength of the oscillating magnetic field and the pulse duration can be chosen such that the total magnetization is rotated relative to the static magnetic field by 90 ° or 180 °.
  • this can be a one-dimensional or multi-dimensional NMR method.
  • a total magnetization rotated from the equilibrium position by a ⁇ / 2 pulse by 90 ° now has a component which is transverse to the static, constant magnetic field and precesses in the static magnetic field.
  • the precessing transverse total magnetization component can generate an oscillating magnetic field, which can be measured and recorded, for example, by means of pick-up coils.
  • the precession frequency for each atom in the lipoprotein mixture depends on the respective local magnetic field strength as well as on the individual chemical shift. Due to the latter, nuclear spins precess with different chemical shift with different Larmor frequencies. Due to spin-spin interactions in the spin system, the individual nuclear spins dephase over time. As a result, the transverse component of the total magnetization decays or relaxes over time.
  • the various lipoprotein components and non-lipoprotein components may diffuse through the lipoprotein mixture.
  • the diffusion rate of a lipoprotein component or non-lipoprotein component may depend, for example, on their respective size, so that, for example, small lipoprotein components diffuse more quickly through the lipoprotein mixture can be as lipoprotein components, which are larger compared to these. If the static, constant magnetic field is superimposed on a magnetic field gradient purely by way of example, the different lipoprotein components may be in different mean magnetic fields, depending on their diffusion rate, so that the nuclear spins of the individual atoms of different lipoprotein components can precess with different precession frequencies and thus depending on the time can accumulate different precession phases.
  • the dephasing process can be at least partially reversed, at least for some of the individual nuclear spins of the atoms of lipoprotein components, so that after the ⁇ -pulse another oscillating magnetic field signal, which is caused by the resulting total magnetization, can be measured and recorded can be.
  • Such a signal which can be measured according to a ⁇ / 2 and / or a ⁇ -pulse can then have an oscillation with a variable amplitude over the period of time.
  • ADC analog-to-digital converter
  • this signal can be converted over time into a digital, that is discrete time and amplitude values comprehensive oscillation signal and recorded digitally.
  • such an oscillation signal can be transformed in the time domain into a spectrum with M 0 measuring points in the frequency domain.
  • the spectrum with M 0 measuring points can include a frequency range Fo.
  • the number and resolution of the M 0 measurement points may depend, for example, on the resolution of the ADC and the selected transformation method.
  • a spectrum thus obtained may have a superposition of magnetic resonance curves corresponding to the NMR signals of the individual atoms of the lipoprotein components and non-lipoprotein components.
  • SNR signal-to-noise ratio
  • a partial spectrum in a frequency subrange F 1 ⁇ F 0 with M ⁇ M 0 measuring points can be selected for a measuring spectrum and made available as a measuring spectrum.
  • the same frequency subrange F 1 ⁇ F 0 with M ⁇ M 0 measuring points can be selected for each of the N measuring spectra.
  • a frequency range may be selected from the N measured spectra, which is particularly suitable for analyzing the lipoprotein components contained in the lipoprotein mixture.
  • the frequency range can be particularly suitable if only lipoprotein components contribute to the measurement spectra in this frequency range or if the contribution of non-lipoprotein components in this frequency range is negligibly small.
  • the frequency range may be particularly suitable if a known number of lipoprotein components contribute to the measurement spectra in this frequency range.
  • Particularly suitable for identifying lipoprotein components in a lipoprotein mixture may be, for example, a frequency or abscissa range of 1.5 to 0.5 ppm in an NMR-1H spectrum in which the methyl and methylene peaks of the lipoprotein components present in the blood are present.
  • the N measurement spectra can be recorded at N different measurement conditions, which can be set by N variations of at least one or more measurement parameters. By varying the one or more measurement parameters, it may be possible for the respective contribution of the above-described NMR signals of the atoms of the individual lipoprotein components to the N measurement spectra to be different so that the N measurement spectra correspond to N different superpositions of the spectra of the lipoprotein components contained in the lipoprotein mixture.
  • the measurement parameter can be, for example, the magnetic field strength and / or a magnetic field gradient of the constant, static magnetic field.
  • a magnetic field gradient may have or may be a linear gradient and / or a higher-order gradient, such as a quadratic gradient.
  • the gradient may be longitudinal to the static, constant magnetic field, ie along the direction of the static, constant magnetic field, or transversal to this.
  • the measurement parameter to be varied may be the magnetic field strength and / or a magnetic field gradient of the oscillating magnetic field, its oscillation frequency and / or its pulse duration.
  • the measurement parameter may be a temperature that is varied during the N measurements at the N different measurement conditions.
  • the measurement parameter may be the concentration of a component of the lipoprotein mixture, such as a solvent such as water.
  • a static, constant magnetic field gradient of the static, constant magnetic field can be varied in order to set the N different measurement conditions. This allows a reproducible adjustment of the N measurement conditions.
  • the method may include features of Blind Source Separation (BSS) and further features of information-theoretical methods that allow the analysis of the recorded measurement spectra with respect to the source spectra to be determined
  • BSS methods usually use a statistical method called "independent component analysis” (ICA) based on information theory principles.
  • ICA independent component analysis
  • BSS methods In order to provide a clear solution except for permutations and scaling, BSS methods generally require that additional assumptions and / or knowledge about the characteristics of the characteristic spectra and / or the mixing processes be used as a basis for the method. It is often assumed that the associated source spectra should be statistically independent.
  • the underlying characteristic spectra need not be statistically independent. Rather, it is based on the boundary condition that the underlying characteristic spectra and thus also the source spectra to be determined are economically coded.
  • the economical coding of the source spectra and thus also the economical coding of the overlay matrix can be exploited to solve the BSS problem of decomposing the measurement spectra into their underlying source spectra without further prior knowledge or without additional, usually expensive experiments such as about multidimensional NMR spectroscopy, to solve.
  • the boundary condition of the economical coding in the method described here can additionally mean that the components of a sparingly coded vector h are greater than or equal to 0, that is to say that the vector is positive semi-definite.
  • economical coding can mean that a large part of the components of the vector h are equal to 0 or have only small noise amplitudes.
  • economical coding of the source spectra can also mean that the amplitude values of the source spectra are equal to 0 in wide spectral ranges or have only small noise amplitudes.
  • a matrix X can be provided in step B of the method described here, each having a measurement spectrum in one line. This may mean that the vector components of the first row vector of the matrix X are formed by the M measurement points of a first of the N measurement spectra, the vector components of the second row vector of the matrix X by the M measurement points of a second of the N measurement spectra, etc., such that the matrix X is an (NxM) matrix with N rows and M columns.
  • the assignment of the N rows of the matrix X to the N measurement spectra can be arbitrary and does not have to correspond to the order in which the N measurement spectra were recorded.
  • the method steps B and C are described only as starting from the previously described matrix X with the N measurement spectra as row vectors of X.
  • the matrix X can also be provided in such a way that one of the N measurement spectra forms a column vector of the matrix X, so that compared to the above-mentioned matrix X, in which the N measurement spectra form the row vectors of the matrix X, one transposed thereto Matrix is provided.
  • the matrix X can also be provided in such a way that one of the N measurement spectra forms a column vector of the matrix X, so that compared to the above-mentioned matrix X, in which the N measurement spectra form the row vectors of the matrix X, one transposed thereto Matrix is provided.
  • the known rules of matrix calculation for transposed matrices and matrix equations interchange rows and columns in the described matrices as well as the order of matrices as factors in matrix products.
  • the source spectrum matrix H can be provided with L lines, wherein each line of the source spectrum matrix H can represent one of the L source spectra with M points in each case.
  • the mixed matrix W can have L column vectors each with N mixing parameters as vector components, the mixing parameter in the 1- th column with 1 ⁇ 1 ⁇ L and in the n-th row with 1 ⁇ n ⁇ N the contribution of the 1-th source spectrum to can represent the nth measurement spectrum.
  • each M random, non-negative source spectrum points of each of the L source spectra can be chosen so that each of the provided L source spectra, ie each of the L row vectors of the matrix H, a parsimony of greater than or equal to 0.7, preferably greater or equal to 0.8 and more preferably greater than or equal to 0.9.
  • the economies of the L source spectra may be the same or different.
  • the respective M source spectral points of the L source spectra can be selected in such a random and non-negative manner that the same applies to the economy according to equation (1) of the L source spectra
  • the economy of the first row vector ⁇ is less than or equal to the economy of the second row vector Zz 2 , the economy of the second row vector K 1 less than or equal to the economy of the third row vector 1 ⁇ etc.
  • the choice of a high economy of the source spectra of the matrix H, so a thrift as mentioned above, can be an integral part of the method described here. Precisely because of this, the specification of further boundary conditions for method step C may no longer be necessary so that a high flexibility and performance of the method described here can result.
  • the N vector components of the L column vectors of the mixed matrix W can also be chosen randomly and non-negatively such that each of the L column vectors has a economy of greater than or equal to 0.7, preferably greater than or equal to 0.8, and most preferably greater or equal to 0.90.
  • the economies of the L column vectors of W can also be the same or different.
  • the matrices W and H do not yet contain any information about the actual, underlying characteristic spectra or the actual underlying mixing parameters or mixing mechanisms for the measurement spectra.
  • the method is furthermore based on the consideration that the characteristic spectra of the lipoprotein components or of the lipoprotein components and non-lipoprotein components can be expressed in the form of an unknown matrix S which is not yet known at least prior to the determination method, wherein each of the assumed L characteristic spectra of the Lipoproteinkomponenten or lipoprotein components and non-lipoprotein components forms a row vector of the matrix S, each with M vector components, that is with M spectrum points.
  • the superimpositions of the L characteristic spectra caused by the N measurement conditions can be represented by another unknown matrix A, each of the 1 column vectors of the matrix A having 1 ⁇ 1 ⁇ L having N components each and the contribution of the 1 th characteristic spectrum of the matrix Indicates matrix S to the N measurement spectra.
  • the matrix X can thus be used as the matrix product of the unknown matrices A and S
  • the method described here may be suitable for approximating the matrix product WH to the measurement spectra matrix X by nonnegative matrix factorization, ie
  • the source spectrum matrix H provided in step B can be approximated to the unknown matrix S up to an arbitrary scaling matrix and furthermore the provided matrix W can be approximated to the unknown matrix A, except for any permutation and scaling matrix, so that the matrices W and In essence, this may mean, except for permutations and / or scaling, each equal to the unknown matrices A and S.
  • the relative contributions of the individual source spectra to the measurement spectra can be determinable, which makes it possible to draw conclusions about the mixing mechanisms underlying the measurement spectra with respect to the underlying characteristic spectra.
  • the approximation of the matrix product WH in method step C to the measurement spectra matrix X may mean that a measure of the difference between WH and X is minimized.
  • x n , m is the matrix element in the n-th row and the m-th column of X and wh n; m is the element in the n-th row and in the m-th column of the matrix product of W and H given matrix WH is.
  • the approximation of the matrix product WH to the measurement spectra matrix X for the assignment of the matrix H obtained from step C with the L source spectra to known spectra of the lipoprotein components in step D may be sufficient if the cost function K reaches a sufficiently small value, that is to say:
  • ⁇ is a barrier, which "may be 4, preferably less than or equal to 10" is less than or equal to 10 5, and more preferably less than or equal to 10 '. 6
  • the barrier ⁇ can mean a termination criterion for the approach in the process step C, in which the measure of the difference between WH and X is minimized in the above sense.
  • the matrix product of W and H may be converged sufficiently close to X that identification and / or quantification of the lipoprotein components or lipoprotein components and non-lipoprotein components from the L source spectra in step D may be possible can.
  • the concentrations of the lipoprotein components contained in the lipoprotein mixture can be determinable from the source spectra determinable by step C, for example via amplitudes of Resonance lines contained in the approximate source spectra.
  • the lipoprotein mixture may contain a reference component whose concentration in the lipoprotein mixture is known and which can be identified in step D from one of the determined source spectra.
  • the reference component may be added to the lipoprotein mixture before method step A or may be a lipoprotein component or non-lipoprotein component of the lipoprotein mixture.
  • a data processing system which can perform at least partial steps of the method described here.
  • the Fourier transformation of method step A and / or method steps B and C can be carried out in a suitable data processing system, such as a digital data processing system such as a personal computer (PC).
  • a suitable data processing system such as a digital data processing system such as a personal computer (PC).
  • the assignment of the L source spectra obtained from step C can be carried out in the data processing system.
  • one or more specifically suitable ones may also be used for one or more process steps
  • Data processing systems are provided, wherein the plurality of data processing systems may be adapted to exchange data with each other.
  • FIG. 1 shows different one-dimensional NMR spectra of a blood plasma sample with and without a magnetic field gradient
  • FIG. 2 shows a schematic representation of a method according to FIG
  • Figures 3A and 3B are schematic representations of methods according to further aspects
  • Figures 4A to 4C a simulation of artificial NMR data sets, by means of a
  • FIG. 1 shows, purely by way of example, several one-dimensional NMR spectra of C-cores in a blood plasma sample provided as a lipoprotein mixture to be analyzed under different measuring conditions.
  • the different measurement conditions correspond to different magnetic field gradients, in which the blood plasma sample was arranged in addition to a static, constant magnetic field.
  • the horizontal x axis shows the chemical shift in ppm and the vertical y axis the intensity of the NMR signals in arbitrary units.
  • the one-dimensional NMR measurement spectrum was recorded without magnetic field gradients.
  • the measurement spectrum 101 represents a superposition of the NMR signals of the lipoprotein components and non-lipoprotein components contained in the blood plasma sample.
  • the typical linewidths of the magnetic resonance signals (peaks) are about 0.05 to 0.08 ppm.
  • the measurement spectra labeled 102 and 103 were taken with magnetic field gradients increasing from 102 to 103. It can be seen that with increasing magnetic field gradients the peaks are attenuated to different degrees, which corresponds to the different diffusion properties of the associated lipoprotein components and non-lipoprotein components in the blood plasma sample and, associated therewith, the different respective averaging of the magnetic field gradient.
  • FIG. 2 shows a schematic representation of a method for the determination of lipoprotein components in a lipoprotein mixture to be analyzed according to an exemplary embodiment.
  • the lipoprotein mixture is purely exemplary, as mentioned above, a blood plasma sample.
  • a plurality of N> 1 measurement spectra is recorded in a method step A marked with 10.
  • FID spectra are recorded, digitized by means of an analog-to-digital converter (ADC) and transformed by means of a discrete Fourier transformation into measurement spectra in the frequency domain, as shown by way of example in FIG.
  • ADC analog-to-digital converter
  • Each of the N measurement spectra has M measurement points resulting from the resolution of the ADC converter as well as from the boundary conditions of the Fourier transformation.
  • a typical number M of measurement points may be 32768 at a resolution of 0.37 Hz / measurement point.
  • the number N of such recorded Measurement spectra corresponds at least to the number of lipoprotein components to be determined and / or non-lipoprotein components in the lipoprotein mixture.
  • a measurement spectra matrix X with NxM matrix elements is provided, in which each of the N row vectors of the measurement spectra matrix X is formed by one of the N measurement spectra each having M measurement points. Furthermore, in method step B, a source spectrum matrix H with L source spectra is provided as row vectors, the L source spectra each having M random, non-negative source spectral points. Furthermore, a mixed matrix W with NxL random, non-negative mixing parameters is provided. The number L of the source spectra corresponds to the number of lipoprotein components to be determined and non-lipoprotein components in the lipoprotein mixture, where L is less than or equal to N.
  • the L source spectra are determined by approximating the matrix product of W and H to the measurement spectra matrix X by means of a non-negative matrix factorization method (NMF method).
  • NMF method non-negative matrix factorization method
  • the L column vectors of the mixed matrix W can be interpreted as basis vectors of a basic system and the L row vectors of H correspondingly the development coefficients in the base assumed by W.
  • the NMF method is an optimization method which is solved under the additional boundary condition that the L source spectra, that is to say the L row vectors of the matrix H, are economically coded. The economy results from equation (1).
  • the L source spectra are each provided with economy of 0.9.
  • the respective economies of the L source spectra may also be different.
  • spectral spectra known from L source spectrums determined in method step C are obtained Associated with lipoprotein components.
  • known spectra of non-lipoprotein components in method step D can also be used. Deviations in terms of peak positions, line shapes and / or line widths in the determined source spectra can be taken into account in the assignment in comparison to the known spectra in order to identify abnormal and / or pathological patient-specific stages.
  • information about the relative amounts of the lipoprotein components and / or non-lipoprotein components contained in the lipoprotein mixture can also be obtained from the source spectra determined in the method described above and the mixing matrix determined therefrom.
  • step A and the method steps B and C are performed in the embodiment shown in a suitable digital data processing system.
  • step C is performed in the data processing system.
  • one or more specifically suitable data processing systems can also be provided for one or more method steps, wherein the plurality of data processing systems are suitable for exchanging data with one another.
  • FIGS. 3 A and 3 B show methods according to further exemplary embodiments.
  • the process steps A, B and D denoted by 10, 20 and 40 correspond to the method steps described in the previous exemplary embodiment.
  • the method according to the exemplary embodiment in FIG. 3A has the method step C designated by 30, which comprises the method steps C1 to C5 designated by 31 to 35.
  • the source spectrum matrix H is replaced by a matrix, which results from the following assignment statement:
  • W ⁇ is the transposed matrix of W.
  • the parameter ⁇ s is a measure of the step size in this calculation step and has a value less than or equal to 10 "2 and greater than or equal to 10 " 5 .
  • the choice of the size of the parameter ⁇ s can be understood as a damping factor in method step C, which ensures that the Matrix product WH does not begin to oscillate due to the approximation process of the matrix product WH carried through in step C to the measurement spectra matrix X but converges asymptotically to X.
  • ⁇ s can be selected to be smaller in the specified range, the closer to WH to X.
  • the above assignment statement can also ensure that H and W remain positive semidefmit in the further process.
  • step 32 designated by method step C2
  • the economy according to equation (1) is determined for each line vector obtained from step C1.
  • the row vectors are then permuted according to their respective economy in the matrix H, so that the L source spectra are ordered according to their economy after the permutation.
  • the L row vectors or source spectra are arranged in ascending order according to their economy, so that after the permutation the first row vector has the lowest and the Lth row vector has the greatest economy.
  • H is the transposed matrix of H and ® is an element-by-element multiplication and 0 is an element-by-element division.
  • a cost function K is calculated, which indicates the measure of the degree of approximation of the matrix product WH to the measurement spectra matrix X.
  • step C5 the cost function K calculated in step C4 is compared with a preselected barrier ⁇ , where ⁇ is less than or equal to 10 -4 and greater than or equal to 10 -6 . If K> ⁇ , the Process steps Cl to C4 go through again.
  • K ⁇ on the other hand, it is assumed that the matrix product WH is converged on the measurement spectra matrix X, ie is approached sufficiently accurately to the measurement spectra matrix X, so that in method step D the assignment of the L source spectra now to be taken from the source spectrum matrix H is possible.
  • the method steps C4 and C5 can also be performed before the step Cl.
  • method spectra are recorded 0 measurement points, each with M in the designated 10, step A in N N measurement conditions. These can cover approximately the frequency range Fo shown in FIG. 1 of 10.00 to -1.00 ppm.
  • the method shown in FIG. 3B has, in comparison with the previous method according to FIG. 3A, the additional method step designated by 11, in which a measurement spectrum with M ⁇ Mo measuring points in a frequency subrange F 1 ⁇ Fo is selected from each of the N spectra.
  • the M measurement points for the N measurement spectra are selected from each of the measured N spectra with M 0 , which are in the frequency subrange F 1 of 1.4 ppm to 0.8 ppm and thus the methyl and methylene peaks of the present in the blood Correspond to lipoprotein components.
  • F 1 the frequency subrange
  • the computational effort required for method step C can be reduced.
  • the method shown in Figure 3 B may be repeated 0 measurement points for one or more further frequency portions of the measured spectra with N M.
  • FIGS. 4A-4C show a simulation of artificial NMR data sets analyzed by a method according to the embodiment of FIG. 3A.
  • ⁇ (k) is the peak position of the absorption line Lk ( ⁇ ) on the frequency axis and ⁇ (k) of the parameters is their half-width in frequency units.
  • the 15 NMR-like spectra S ( ⁇ ) calculated in this way form the 15 row vectors of a matrix S in the form of discrete value pairs.
  • the 15 NMR-like spectra S ( ⁇ ) are shown in FIG. 4A.
  • the 15 line vectors of X thus obtained, which represent the 15 simulated measurement spectra, are shown in FIG. 4B.
  • the matrices W and H provided in step B were approximated to the simulated measurement spectra matrix X, with the source spectrum matrix H provided with 15 row vectors.
  • the inverse or pseudo-inverse mixed matrix W was calculated using a projective version of the k-means clustering method known to the person skilled in the art.
  • the data points are projected onto the unit matrix.
  • the 15 source spectra obtained from step C are shown in FIG. 4C. These may be assigned to the underlying spectra shown in Figure 4A by comparing peak positions and relative amplitudes. If one of the measurement spectra contains a reference peak with a known concentration of the associated lipoprotein component, it can be achieved by normalization of the row vectors of the source spectrum matrix that the entries of the mixed matrix W can be interpreted as concentrations.
  • the embodiments and embodiments of the methods described herein are not limited to the determination of lipoprotein components in a lipoprotein mixture described herein, but may be applied and applied to other chemical substances used in medical, biological, chemical, and pharmaceutical analytics and industry , In particular, this may apply to analyzes in which sparingly coded spectra are superimposed superimposed in one or more multicomponent spectra, since the method described here only uses the sparing coding of the source spectra as a boundary condition and otherwise no further advance information on the source spectra to be determined is to be used. Therefore, the method described here can be applicable, for example, also for analyzes in general in magnetic resonance and / or optical spectroscopy and mass spectrometry.
  • the advantage here can also be a considerable information yield with simultaneously low expenditure of time in the analysis without, for example, having to know in advance, for example, peak positions, line widths and / or line shapes.
  • the term "spectrum” is to be construed broadly and not limited to the forms known in advance from spectroscopic applications and methods, but rather, it may be possible that the method described here introduces an unknown overlay of information with respect to its underlying Analyze information, so in terms of source information, if only the overlays of information and the source information can be represented in a matrix notation and the source information is coded sparingly.

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Abstract

Ein Verfahren zur Bestimmung von Lipoproteinkomponenten in einem zu analysierenden Lipoproteingemisch umfasst die Schritte: A) Aufnahme von N>1 Messspektren des zu analysierenden Lipoproteingemischs bei N verschiedenen Messbedingungen, wobei jedes der N Messspektren jeweils M Messpunkte aufweist, B) Bereitstellen einer Mischmatrix W mit N mal L zufällig gewählten, nicht-negativen Mischparametern, einer Quellspektrenmatrix H mit L Quellspektren mit jeweils M zufällig gewählten, nicht-negativen Quellspektrumspunkten und einer Messspektrenmatrix X, die gebildet wird durch die N Messspektren, C) Modifizieren der jeweils M Quellspektrumspunkte der L Quellspektren durch Annäherung des Matrixprodukts der Mischmatrix W und der Quellspektrenmatrix H an die Messspektrenmatrix X mittels einer nicht-negativen Matrixfaktorisierung unter der Randbedingung, dass die L Quellspektren sparsam kodiert sind, D) Zuordnen der aus dem Schritt C durch die Modifizierung erhaltenen L Quellspektren zu bekannten Spektren von Lipoproteinkomponenten.

Description

Beschreibung
Verfahren zur Bestimmung von Lipoproteinkomponenten in einem zu analysierenden Lipoproteingemisch und Datenverarbeitungsanlage
Diese Patentanmeldung beansprucht die Prioritäten der deutschen Patentanmeldung 10 2008 028 759.8 und der deutschen Patentanmeldung 10 2009 005 207.0, deren Offenbarungsgehalte hiermit durch Rückbezug aufgenommen werden.
Im Folgenden werden ein Verfahren zur Bestimmung von Lipoproteinkomponenten eines Lipoproteingemischs sowie eine Datenverarbeitungsanlage dazu angegeben.
Die Identifizierung, Beschreibung und quantitative Erfassung der in einer Blutplasma- oder Serumprobe enthaltenen Lipoproteinsubklassen bzw. Lipoproteinkomponenten ist in der medizinischen Risikoprävention von Herz-Kreislauferkrankungen von erheblichem Wert. Eindimensionale Kernspinresonanzspektren („nuclear magnetic resonance", NMR) von Blutplasma- oder Serumproben und insbesondere die Signale von Lipoproteinen darin zeigen jedoch oft einen erheblichen Überlapp der zugrunde liegenden Komponentenspektren der einzelnen Spingruppen beziehungsweise Spezies (Lipoproteinsubklassen, Lipoproteinkomponenten) und erschweren somit eine Identifizierung, Beschreibung und quantitative Erfassung dieser Spezies. Gerade aber auch die Zusammensetzung der einzelnen Lipoproteinsubklassen ist eine für die Atheroskleroserisikoabschätzung wichtige Information. Bekannte Verfahren zur Bestimmung von Lipoproteinen sind jedoch nicht in der Lage, anomale Subklassen mit hoher Genauigkeit und unter Berücksichtigung patientenspezifischer Abweichungen und Variationen zu identifizieren und zu quantifizieren.
Die Druckschrift DE 10 2004 026 903 beschreibt ein Verfahren zur Bestimmung von Lipoproteinsubklassen mittels NMR-Spektroskopie.
Zumindest eine Aufgabe einer Ausführungsform ist es, ein Verfahren zur Bestimmung von Lipoproteinkomponenten in einem zu analysierenden Lipoproteingemisch anzugeben. Zumindest eine weitere Aufgabe ist es, eine Datenverarbeitungsanlage zur Durchführung zumindest einiger Schritte des Verfahrens anzugeben.
Diese Aufgaben werden durch ein Verfahren und eine Vorrichtung gemäß den unabhängigen Patentansprüchen gelöst. Weitere Ausführungsformen und weitere Ausgestaltungen gehen aus den abhängigen Patentansprüchen, den Figuren und der nachfolgenden Beschreibung hervor.
Gemäß zumindest einer Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Bestimmung von Lipoproteinkomponenten in einem zu analysierenden Lipoproteingemisch insbesondere die folgenden Schritte:
Verfahren zur Bestimmung von Lipoproteinkomponenten in einem zu analysierenden Lipoproteingemisch, umfassend die Schritte:
A) Aufnahme von N>1 Messspektren des zu analysierenden Lipoproteingemischs bei N verschiedenen Messbedingungen, wobei jedes der N Messspektren jeweils M Messpunkte aufweist,
B) Bereitstellen einer Mischmatrix W mit N mal L zufällig gewählten, nicht-negativen Mischparametern, einer Quellspektrenmatrix H mit L Quellspektren mit jeweils M zufällig gewählten, nicht-negativen Quellspektrumspunkten und einer Messspektrenmatrix X, die gebildet wird durch die N Messspektren,
C) Modifizieren der jeweils M Quellspektrumspunkte der L Quellspektren durch Annäherung des Matrixprodukts der Mischmatrix W und der Quellspektrenmatrix H an die Messspektrenmatrix X mittels einer nicht-negativen Matrixfaktorisierung unter der Randbedingung, dass die L Quellspektren sparsam kodiert sind,
D) Zuordnen der aus dem Schritt C durch die Modifizierung erhaltenen L Quellspektren zu bekannten Spektren von Lipoproteinkomponenten.
Insbesondere der Verfahrensschritt C kann dabei unter der Annahme vorgenommen werden, dass die zu analysierenden Messspektren des Lipoproteingemischs an eine Überlagerung von realen, charakteristischen Spektren der Lipoproteinkomponenten des Lipoproteingemischs angenähert werden können. Dabei kann es möglich sein, dass die L Quellspektren durch das hier beschriebene Verfahren bestimmbar sind, ohne dass konkrete Annahmen über die Art oder Zusammensetzung der zu bestimmenden Lipoproteinkomponenten erforderlich sind. Insbesondere kann das bedeuten, dass im Schritt B vor Durchführung des Schrittes C lediglich die Anzahl L der zu analysierenden Quellspektren für das Verfahren gewählt werden muss. Dadurch kann es möglich sein, dass Untersuchungen, insbesondere auch automatisierte Routineuntersuchungen, von Lipoproteingemischen und der darin enthaltenen Lipoproteinkomponenten durchführbar sind, durch die die Lipoproteinkomponenten hinsichtlich ihrer Konzentration, Zusammensetzung und/oder Identifikation analysierbar und bestimmbar sind, ohne dass Vorabkenntnisse bezüglich der Lipoproteinkomponenten erforderlich sind. Das kann weiterhin insbesondere auch zur Folge haben, dass eine Analyse hinsichtlich der Konzentration, Zusammensetzung und/oder Identifikation von Lipoproteinkomponenten in anomalen, seltenen und/oder krankhaften Stadien möglich ist.
Gerade die Möglichkeit, die Zusammensetzung der Lipoproteinkomponenten in Lipoproteingemischen, insbesondere auch in anomalen Stadien, patientenspezifisch zu identifizieren und zu quantifizieren, kann durch das hier beschriebene Verfahren im Gegensatz zu bereits bekannten Verfahren gegeben sein. Dabei kann jede der Lipoproteinkomponenten des Lipoproteingemischs ein charakteristisches Spektrum aufweisen, die eine Identifizierung der jeweiligen Lipoproteinkomponente möglich machen kann. Durch das Zuordnen der durch die Schritte A bis C erhältlichen Quellspektren im weiteren Schritt D zu bekannten, charakteristischen Spektren von Lipoproteinkomponenten kann diese Identifizierung möglich sein.
Die aus dem Lipoproteingemisch zu ermittelnden Lipoproteinkomponenten können dabei beispielsweise aus den folgenden ausgewählt sein: Chylomikronen-A, Chylomikronen-B, Chylomikronen-C, Chylomikronen Remnants, VLDL-A, VLDL-B, VLDL-C, IDL, small dense LDL, LDL-A, LDL-B, LDL-C, HDL-2, HDL-3 und Lp(a).
Weiterhin können durch das hier beschriebene Verfahren alternativ oder zusätzlich auch Nicht-Lipoprotein-Komponenten im Lipoproteingemisch bestimmt werden, die zu den zu analysierenden Messspektren beitragen. Derartige Nicht-Lipoprotein-Komponenten können beispielsweise Komponenten in Körperflüssigkeitsproben sein wie etwa Lactate, Alkohole, Aminosäuren, Peptide, Nukleinsäuren, Fettsäuren, Kohlehydrate, Pharmazeutika und/oder Proteine.
Die charakteristischen Spektren dieser Lipoproteinkomponenten bzw. Nicht-Lipoprotein- Komponenten können beispielsweise charakteristische Referenzparameter wie etwa Peakpositionen, Linienformen und/oder Linienbreiten aufweisen, anhand derer die Lipoproteinkomponenten identifizierbar sind. Mit Hilfe bekannter, charakteristischer Spektren der Lipoproteinkomponenten können dann die Quellspektren zugeordnet werden. Durch diese Zuordnung kann dann eine Bestimmung der im Lipoproteingemisch enthaltenen Lipoproteinkomponenten hinsichtlich ihrer Identifikation, Zusammensetzung und/oder Quantifizierung möglich sein. Dabei muss es nicht zwingend erforderlich sein, dass die Quellspektren mit den bekannten, charakteristischen Spektren übereinstimmen. Beispielsweise können gerade Abweichungen bezüglich Peakpositionen, Linienformen und/oder Linienbreiten in den ermittelten Quellspektren im Vergleich zu den bekannten, charakteristischen Spektren Aufschluss über patientenspezifische Variationen bzw. anomale, seltene und/oder krankhafte Stadien von Lipoproteinkomponenten geben.
Abweichungen bezüglich Peakpositionen, Linienformen und/oder Linienbreiten in den Quellspektren können gerade dadurch bestimmbar sein, dass für das Verfahren keine Vorabannahmen zu den Quellspektren hinsichtlich der charakteristischen Referenzparameter erforderlich sind. Somit kann das Verfahren die Möglichkeit bieten, neben der Bestimmung der Lipoproteinkomponenten hinsichtlich ihrer Konzentration, Zusammensetzung und Identifikation auch patientenspezifische Zusatzinformationen bezüglich medizinisch anomaler und/oder krankhafter Stadien ohne weitere Analysen zu ermöglichen. Dadurch kann eine im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren erheblich gesteigerte Informationsausbeute bei gleichzeitig geringerem Zeitaufwand möglich sein.
Jedes der N Messspektren kann eine Überlagerung der charakteristischen Spektren der im Lipoproteingemisch enthaltenen Lipoproteinkomponenten aufweisen. Weiterhin können die Messspektren auch charakteristische Spektren von Nicht-Lipoprotein-Komponenten aufweisen, die, wie schon weiter oben erwähnt, ebenfalls identifizierbar und quantifϊzierbar sein können. Der jeweilige relative Beitrag eines charakteristischen Spektrums einer Lipoproteinkomponente bzw. eine Nicht-Lipoprotein-Komponente zu einem Messspektrum kann dabei beispielsweise von der Konzentration der betreffenden Lipoproteinkomponente bzw. Nicht-Lipoprotein-Komponente im Lipoproteingemisch, ihrer Zusammensetzung, weiteren Komponenten im Lipoproteingemisch und/oder äußeren Einflüssen auf das charakteristische Spektrum abhängen. Ein äußerer Einfluss kann dabei beispielsweise ein Magnetfeld und/oder eine Temperatur sein. Insbesondere kann ein äußerer Einfluss durch die unter näher ausgeführten Messbedingungen gegeben sein.
Die N Messspektren können dabei insbesondere Magnetresonanzspektren sein, die beispielsweise mittels einer Kernspinresonanzspektroskopietechnik („nuclear magnetic resonance", NMR) aufgenommen werden können. Insbesondere kann es sich dabei um diffusionsgewichtete NMR-Spektroskopie handeln.
Ein Beispiel für ein Messverfahren für diffusionsgewichtete NMR-Spektroskopie ist aus der Druckschrift DE 10 2004 026 903 bekannt. Dabei wird zur Aufnahme eines jeden der N Messspektren ein eindimensionales Spin-Echo-Experiment durchgeführt, bei dem ein statisches, konstantes Magnetfeld bereitgestellt wird, das durch einen einstellbaren Magnetfeldgradienten überlagert ist. Das zu analysierende Lipoproteingemisch kann in diesem Magnetfeld in Form einer Flüssigkeit, insbesondere in Form einer Lösung oder einer Emulsion, angeordnet werden. Insbesondere kann das Lipoproteingemisch eine Körperflüssigkeit wie etwa eine Blutprobe, ein Serum oder eine Urinprobe oder eine Lösung daraus umfassen oder sein.
Durch die in den Lipoproteinkomponenten und Nicht-Lipoprotein-Komponenten- des Lipoproteingemischs enthaltenen Atomkerne, also etwa Wasserstoff-, Kohlenstoff- und/oder Stickstoffatomkerne, kann das Lipoproteingemisch ein magnetisches Moment bzw. eine Gesamtmagnetisierung aufweisen, die beispielsweise durch die thermische (Boltzmann-) Verteilung der individuellen Spinorientierungen im statischen Magnetfeld gegeben ist. Im Gleichgewichtsfall bildet sich die Gesamtmagnetisierung entlang des statischen, konstanten Magnetfelds als longitudinale Magnetisierung aus. Durch die dem Fachmann bekannte so genannte chemische Verschiebung, das heißt den Einfluss der einen Atomkern umgebenden Elektronen auf das Magnetfeld am Ort eines Atomkerns, können die einzelnen Atome der Lipoproteinkomponenten und Nicht-Lipoprotein-Komponenten unterschiedliche Präzessionsfrequenzen (Larmorfrequenzen) im statischen, konstanten Magnetfeld aufweisen. Im Gleichgewichtsfall weist die Gesamtmagnetisierung keine transversale Komponente senkrecht zum statischen, konstanten Magnetfeld auf.
Durch eine geeignete Abfolge von einem oder mehreren so genannten π/2-Pulsen und/oder so genannten π-Pulsen kann die Gesamtmagnetisierung beeinflusst werden und insbesondere relativ zum bereitgestellten statischen, konstanten Magnetfeld aus seiner Gleichgewichtslage gedreht werden. Die π/2 -Pulse und π-Pulse können dabei durch einen zusätzlich zum statischen Magnetfeld erzeugten Puls eines oszillierenden Magnetfelds bewirkt werden. Die Stärke des oszillierenden Magnetfelds sowie die Pulsdauer können dabei derart gewählt werden, dass die Gesamtmagnetisierung relativ zum statischen Magnetfeld um 90° bzw. 180° gedreht wird. Je nach Wahl und Anzahl der π/2- und/oder π- Pulse kann es sich dabei um eine eindimensionales oder mehrdimensionales NMR- Verfahren handeln.
Eine aus der Gleichgewichtslage durch einen π/2-Puls um 90° gedrehte Gesamtmagnetisierung weist nunmehr eine zum statischen, konstanten Magnetfeld transversale Komponente auf, die im statischen Magnetfeld präzediert. Die präzedierende transversale Gesamtmagnetisierungskomponente kann ein oszillierendes Magnetfeld erzeugen, das beispielsweise mittels Pick-Up-Spulen gemessen und aufgenommen werden kann. Die Präzessionsfrequenz ist dabei für jedes Atom im Lipoproteingemisch von der jeweils lokalen Magnetfeldstärke sowie von der individuellen chemischen Verschiebung abhängig. Aufgrund letzterer präzedieren Kernspins mit unterschiedlicher chemischer Verschiebung mit unterschiedlichen Larmorfrequenzen. Durch Spin— Spin- Wechselwirkungen im Spinsystem dephasieren die einzelnen Kernspins mit der Zeit. Dadurch zerfällt bzw. relaxiert die transversale Komponente der Gesamtmagnetisierung mit der Zeit.
Weiterhin können die verschiedenen Lipoproteinkomponenten und Nicht-Lipoprotein- Komponenten, während sie präzedieren, durch das Lipoproteingemisch diffundieren. Die Diffusionsgeschwindigkeit einer Lipoproteinkomponente bzw. Nicht-Lipoprotein- Komponente kann dabei beispielsweise von ihrer jeweiligen Größe abhängen, so dass etwa kleine Lipoproteinkomponenten schneller durch das Lipoproteingemisch diffundieren können als Lipoproteinkomponenten, die im Vergleich zu diesen größer sind. Wenn dem statischen, konstanten Magnetfeld rein beispielhaft ein Magnetfeldgradient überlagert ist, können sich die verschiedenen Lipoproteinkomponenten je nach ihrer Diffusionsgeschwindigkeit im Zeitmittel in verschiedenen mittleren Magnetfeldern befinden, so dass die Kernspins der einzelnen Atome unterschiedlicher Lipoproteinkomponenten mit jeweils unterschiedlichen Präzessionsfrequenzen präzedieren können und somit in Abhängigkeit von der Zeit unterschiedliche Präzessionsphasen akkumulieren können. Durch diese Dephasierung der einzelnen Kernspins der einzelnen Lipoproteinkomponenten, durch die oben genannte Dephasierung aufgrund der chemischen Verschiebung sowie durch weitere Relaxationsprozesse wie etwa Kollisionen der im Lipoproteingemisch enthaltenen Komponenten miteinander kann die Gesamtmagnetisierung abnehmen, so dass nach einem π/2-Puls das messbare, oszillierende Magnetfeldsignal, das durch die präzedierende Gesamtmagnetisierung hervorgerufen wird, in seiner Intensität mit der Zeit abnimmt. Ein solches Signal ist dem Fachmann auch als so genannter „free induction decay" (FID) bekannt. Die dabei messbaren Frequenzen können beispielsweise relativ zu einem Frequenzstandard angegeben werden und mit der Einheit „ppm", etwa im Sinne von Hz/MHz, versehen werden.
Durch Einstrahlung eines π-Pulses kann der Dephasierungsprozess zumindest teilweise zumindest für einige der einzelnen Kernspins der Atome von Lipoproteinkomponenten rückgängig gemacht werden, so dass nach dem π-Pulse eine weiteres oszillierendes Magnetfeldsignal, das durch die sich dann ergebende Gesamtmagnetisierung hervorgerufen wird, messbar und aufnehmbar sein kann.
Ein derartiges nach einem π/2- und/oder einem π-Puls messbares Signal kann dann im Zeitraum eine Oszillation mit veränderlicher Amplitude aufweisen. Beispielsweise mittels eines Analog/Digital- Wandlers („analog-to-digital Converter", ADC) kann dieses Signal im Zeitraum in ein digitales, das heißt diskrete Zeit- und Amplitudenwerte umfassendes Oszillationssignal umgewandelt und digital aufgezeichnet werden.
Beispielsweise mittels Fouriertransformation oder mittels eines anderen geeigneten Transformationsverfahrens kann ein solches Oszillationssignal im Zeitraum in ein Spektrum mit M0 Messpunkten im Frequenzraum transformiert werden. Das Spektrum mit M0 Messpunkten kann dabei einen Frequenzbereich Fo umfassen. Die Anzahl und Auflösung der M0 Messpunkte kann dabei etwa von der Auflösung des ADC und dem gewählten Transformationsverfahren abhängen. Ein so gewonnenes Spektrum kann eine Überlagerung von Magnetresonanzkurven aufweisen, die den NMR-Signalen der einzelnen Atome der Lipoproteinkomponenten und Nicht-Lipoprotein-Komponenten entsprechen. Gerade bei derart aufgenommenen NMR-Spektren kann der Signal-Rausch- Abstand („signal-to-noise ratio", SNR) derart groß sein, dass keine weiteren Vorkehrungen zur Unterdrückung von Rauschen erforderlich sein müssen.
Aus dem Spektrum mit M0 Messpunkten im Frequenzbereich F0 kann für ein Messspektrum ein Teilspektrum in einem Frequenzteilbereich F1 < F0 mit M < M0 Messpunkten ausgewählt werden und als Messspektrum bereitgestellt werden. Dabei kann bei N gemessenen Spektren mit jeweils M0 Messpunkten für jedes der N Messspektren jeweils derselbe Frequenzteilbereich F1 < F0 mit M < M0 Messpunkten ausgewählt werden.
Dadurch kann es beispielsweise möglich sein, dass ein Frequenzbereich aus den N gemessenen Spektren ausgewählt werden kann, der besonders geeignet zur Analyse der im Lipoproteingemisch enthaltenen Lipoproteinkomponenten ist. Besonders geeignet kann der Frequenzbereich dann sein, wenn lediglich Lipoproteinkomponenten zu den Messspektren in diesem Frequenzbereich beitragen oder wenn der Beitrag von Nicht-Lipoprotein- Komponenten in diesem Frequenzbereich vernachlässigbar klein ist. Weiterhin kann der Frequenzbereich besonders geeignet sein, wenn eine bekannte Anzahl von Lipoproteinkomponenten zu den Messspektren in diesem Frequenzbereich beiträgt. Besonders geeignet zur Identifizierung von Lipoproteinkomponenten in einem Lipoproteingemisch kann dabei beispielsweise ein Frequenz- bzw. Abszissenbereich von 1,5 bis 0,5 ppm in einem NMR-1H-Spektrum sein, in dem die Methyl- und Methylenpeaks der im Blut vorhandenen Lipoproteinkomponenten liegen.
Die N Messspektren können bei N verschiedenen Messbedingungen aufgenommen werden, die durch N Variationen zumindest eines oder mehrerer Messparameter eingestellt werden können. Durch die Variation des einen oder der mehreren Messparameter kann es möglich sein, dass der jeweilige Beitrag der oben beschriebenen NMR-Signale der Atome der einzelnen Lipoproteinkomponenten zu den N Messspektren unterschiedlich groß sein kann, so dass die N Messspektren N verschiedenen Überlagerungen der Spektren der im Lipoproteingemisch enthaltenen Lipoproteinkomponenten entsprechen. Der Messparameter kann dabei beispielsweise die Magnetfeldstärke und/oder ein Magnetfeldgradient des konstanten, statischen Magnetfelds sein. Ein Magnetfeldgradient kann dabei einen linearen Gradienten und/oder einen Gradienten höherer Ordnung, etwa einen quadratischen Gradienten, aufweisen oder ein solcher sein. Weiterhin kann der Gradient longitudinal zum statischen, konstanten Magnetfeld, also entlang der Richtung des statischen, konstanten Magnetfeldes, oder transversal zu diesem sein.
Weiterhin kann der zu variierende Messparameter die Magnetfeldstärke und/oder ein Magnetfeldgradient des oszillierenden Magnetfelds sein, dessen Oszillationsfrequenz und/oder dessen Pulsdauer. Weiterhin kann der Messparameter eine Temperatur sein, die während der N Messungen bei den N verschiedenen Messbedingungen variiert wird. Darüber hinaus kann der Messparameter die Konzentration eines Bestandteils des Lipoproteingemischs sein, etwa ein Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser. Durch unterschiedliche Mengen von Lösungsmittelzugaben können das Lipoproteingemisch und damit die darin enthaltenen Lipoproteinkomponenten und/oder Nicht-Lipoprotein- Komponenten unterschiedlich stark verdünnt werden.
Besonders bevorzugt kann zur Einstellung der N verschiedenen Messbedingungen ein statischer, konstanter Magnetfeldgradient des statischen, konstanten Magnetfeldes variiert werden. Dadurch kann eine reproduzierbare Einstellung der N Messbedingungen ermöglicht werden.
Als Modell für die N Messspektren kann im einfachsten Fall jeweils eine lineare Überlagerung der zugrunde liegenden charakteristischen Spektren der im zu analysierenden Lipoproteingemisch enthaltenen Lipoproteinkomponenten und Nicht- Lipoprotein-Komponenten angenommen werden. Mittels des hierin beschriebenen Verfalirens kann es möglich sein, Quellspektren und Mischparameter aus den Messspektren zu ermitteln, wobei jeweils bis auf einen Proportionalitätsfaktor die Quellspektren an die vorab unbekannten charakteristischen Spektren der Lipoproteinkomponenten und der Nicht-Lipoprotein-Komponenten im Lipoproteingemisch und die Mischparameter an die vorab unbekannten zugrunde liegenden Überlagerungsprozesse angenähert werden können. Da die charakteristischen Spektren sowie die zugrunde liegenden Überlagerungsprozesse unbekannt sind, kann das Verfahren Merkmale von Methoden der blinden Quellenseparation („blind source Separation", BSS) umfassen und weiterhin Merkmale informationstheoretischer Verfahren aufweisen, die die Analyse der aufgenommenen Messspektren hinsichtlich der zu bestimmenden Quellspektren erlauben. BSS-Methoden bedienen sich üblicherweise eines als „independent component analysis" (ICA) bezeichneten statistischen Verfahrens, das auf informationstheoretischen Prinzipien beruht. Um eine, bis auf Permutationen und Skalierungen, eindeutige Lösung zu ermöglichen, ist es bei BSS-Methoden allgemein erforderlich, zusätzliche Annahmen und/oder Kenntnisse über die Eigenschaften der charakteristischen Spektren und/oder der Mischprozesse dem Verfahren zugrunde zu legen. Häufig wird die Annahme zugrunde gelegt, dass die zugehörigen Quellspektren statistisch unabhängig sein sollen.
Bei dem hier beschriebenen Verfahren müssen die zugrunde liegenden charakteristischen Spektren nicht statistisch unabhängig sein. Vielmehr wird die Randbedingung zugrunde gelegt, dass die zugrunde liegenden charakteristischen Spektren und damit auch die zu ermittelnden Quellspektren sparsam kodiert sind. Somit kann in dem hier beschriebenen Verfahren die sparsame Kodierung der Quellspektren und damit auch die sparsame Kodierung der Überlagerungsmatrix ausgenutzt werden, um das BSS-Problem der Zerlegung der Messspektren in die ihnen zugrunde liegenden Quellspektren ohne weiteres Vorwissen bzw. ohne zusätzliche, meist aufwändige Experimente wie etwa multidimensionale NMR-Spektroskopie, zu lösen.
Die Sparsamkeit oder sparsame Kodierung σ(h) eines Vektors h mit M Vektorkomponenten kann durch folgende Gleichung gegeben sein:
Figure imgf000012_0001
wobei |/?|( mit i = 1, 2 die Lj-Norm des Vektors h ist. Die Li -Norm des Vektors h ist
M dabei die Summe der Beträge der M Vektorkomponenten des Vektors h , also L1 = ]F^|&, wobei ht die Vektorkomponenten von h sind, während die L2-NoIm des Vektors h die Wurzel aus der Summe der Quadrate der M Vektorkomponenten ht des Vektors h ist, also
L2 = . Aus Gleichung (1) ergibt sich, dass σ{h) ≤ 1 , wobei die Sparsamkeit des
Figure imgf000013_0001
Vektors h umso größer ist, je näher σ(h) am Wert 1 liegt. Insbesondere istσ(/?) = 1 , wenn der Vektor h nur eine Vektorkomponente aufweist, die ungleich 0 ist. Weiterhin kann die Randbedingung der sparsamen Kodierung im hier beschriebenen Verfahren zusätzlich bedeuten, dass die Komponenten eines sparsam kodierten Vektors h größer oder gleich 0 sind, das heißt, dass der Vektor positiv semi-definit ist. Darüber hinaus kann sparsame Kodierung bedeuten, dass ein Großteil der Komponenten des Vektors h gleich 0 sind oder lediglich kleine Rauschamplituden aufweisen. Für das im Folgenden beschrieben Verfahren kann eine sparsame Kodierung der Quellspektren auch bedeuten, dass die Amplitudenwerte der Quellspektren in weiten Spektralbereichen gleich 0 sind oder lediglich kleine Rauschamplituden aufweisen.
Nach Aufnahme der N Messspektren mit jeweils M Messpunkten kann im Schritt B des hier beschriebenen Verfahrens eine Matrix X bereitgestellt werden, die jeweils ein Messspektrum in einer Zeile aufweist. Das kann bedeuten, dass die Vektorkomponenten des ersten Zeilenvektors der Matrix X durch die M Messpunkte eines ersten der N Messspektren gebildet werden, die Vektorkomponenten des zweiten Zeilenvektors der Matrix X durch die M Messpunkte eines zweiten der N Messspektren usw., so dass die Matrix X eine (NxM)-Matrix mit N Zeilen und M Spalten ist. Dabei kann die Zuordnung der N Zeilen der Matrix X zu den N Messspektren beliebig sein und muss nicht der Reihenfolge entsprechen, in der die N Messspektren aufgenommen wurden.
Im Folgenden werden die Verfahrensschritte B und C nur ausgehend von der vorab beschriebenen Matrix X mit den N Messspektren als Zeilenvektoren von X beschrieben. Alternativ dazu kann die Matrix X aber auch derart bereitgestellt werden, dass jeweils eines der N Messspektren einen Spaltenvektor der Matrix X bildet, so dass im Vergleich zur oben genannten Matrix X, bei der die N Messspektren die Zeilenvektoren der Matrix X bilden, eine dazu transponierte Matrix bereitgestellt wird. In der nachfolgenden Beschreibung sind in diesem Fall dann nach den bekannten Regeln der Matrizenrechnung für transponierte Matrizen und Matrizengleichungen Zeilen und Spalten in den beschriebenen Matrizen sowie die Reihenfolge von Matrizen als Faktoren in Matrixprodukten zu vertauschen.
Im Verfahrensschritt B kann die Quellspektrenmatrix H mit L Zeilen bereitgestellt werden, wobei jede Zeile der Quellspektrenmatrix H eines der L Quellspektren mit jeweils M Punkten repräsentieren kann. Die Mischmatrix W kann L Spaltenvektoren mit jeweils N Mischparametern als Vektorkomponenten aufweisen, wobei der Mischparameter in der 1- ten Spalte mit 1 < 1 < L und in der n-ten Zeile mit 1 < n < N den Beitrag des 1-ten Quellspektrums zum n-ten Messspektrum repräsentieren kann.
Insbesondere kann im Schritt B die Anzahl der L Quellspektren mit L < N oder L = N gewählt werden. Das kann bedeuten, dass im Fall von L = N im Verfahrensschritt C ebenso viele Quellspektren bestimmbar sind wie Messspektren im Schritt A aufgenommen werden. Im Fall von L < N werden im Vergleich zu den im Schritt C zu bestimmenden Quellspektren im Schritt A mehr Messspektren aufgenommen. Insbesondere kann es für den Verfahrensschritt C notwendig sein, dass mindestens so viele Messspektren im Schritt A aufgenommen werden wie Quellspektren im Schritt C bestimmt werden sollen.
Im Schritt B können die jeweils M zufälligen, nicht-negativen Quellspektrumspunkte eines jeden der L Quellspektren so gewählt werden, dass jedes der bereitgestellten L Quellspektren, also jeder der L Zeilenvektoren der Matrix H, eine Sparsamkeit von größer oder gleich 0,7, bevorzugt größer oder gleich 0,8 und besonders bevorzugt größer oder gleich 0,9 aufweist. Dabei können die Sparsamkeiten der L Quellspektren jeweils gleich oder verschieden sein. Insbesondere können die jeweils M Quellspektrumspunkte der L Quellspektren derart zufällig und nicht-negativ gewählt werden, dass für die Sparsamkeiten gemäß Gleichung (1) der L Quellspektren gilt
σ(hx) ≤ σ(h2) ≤ ... ≤ σ{hL), (2)
das heißt, dass die Sparsamkeit des ersten Zeilenvektors \ kleiner oder gleich der Sparsamkeit des zweiten Zeilenvektors Zz2 ist, die Sparsamkeit des zweiten Zeilenvektors K1 kleiner oder gleich der Sparsamkeit des dritten Zeilenvektors 1\ usw. Die Wahl einer hohen Sparsamkeit der Quellspektren der Matrix H, also einer wie oben genannten Sparsamkeit, kann einen wesentlichen Bestandteil des hier beschriebenen Verfahrens darstellen. Gerade dadurch kann die Vorgabe weiterer Randbedingungen für den Verfahrensschritt C nicht mehr nötig sein, so dass sich eine hohe Flexibilität und Leistungsfähigkeit des hier beschriebenen Verfahrens ergeben kann.
Weiterhin können im Schritt B auch die N Vektorkomponenten der L Spaltenvektoren der Mischmatrix W derart zufällig und nicht-negativ gewählt werden, dass jeder der L Spaltenvektoren eine Sparsamkeit von größer oder gleich 0,7, bevorzugt größer oder gleich 0,8 und besonders bevorzugt größer oder gleich 0,90 aufweist. Dabei können auch die Sparsamkeiten der L Spaltenvektoren von W jeweils gleich oder verschieden sein.
Dabei enthalten die bereitgestellten Matrizen W und H bis auf die angenommenen Sparsamkeiten noch keinerlei Informationen über die tatsächlichen, zugrunde liegenden charakteristischen Spektren beziehungsweise die den Messspektren tatsächlichen, zugrunde liegenden Mischungsparamter beziehungsweise Mischungsmechanismen.
Durch die Wahl gleicher Sparsamkeiten für die L Quellspektren von H und/oder die L Spaltenvektoren von W kann der benötigte Aufwand, beispielsweise hinsichtlich Rechenleistung und/oder Rechenzeit, des Verfahrensschritt C für erste Annäherungsschritte des Matrixprodukts WH an die Messspektrenmatrix X im Vergleich zu gewählten verschiedenen Sparsamkeiten klein gehalten werden. Demgegenüber kann die Wahl von verschiedenen Sparsamkeiten die Flexibilität des Annäherungsverfahrens im Schritt C im Vergleich zu gleich gewählten Sparsamkeiten erhöhen.
Dem Verfahren liegt weiterhin die Überlegung zugrunde, dass die charakteristischen Spektren der Lipoproteinkomponenten bzw. der Lipoproteinkomponenten und Nicht- Lipoprotein-Komponenten in Form einer unbekannten und zumindest vor dem Bestimmungsverfahren noch nicht bekannten Matrix S ausgedrückt werden können, wobei jedes der angenommenen L charakteristischen Spektren der Lipoproteinkomponenten bzw. Lipoproteinkomponenten und Nicht-Lipoprotein-Komponenten einen Zeilenvektor der Matrix S mit jeweils M Vektorkomponenten, das heißt mit M Spektrumspunkten, bildet. Die durch die N Messbedingungen hervorgerufenen Überlagerungen der L charakteristischen Spektren können durch eine weitere unbekannte Matrix A repräsentiert werden, wobei jeder der 1 Spaltenvektoren der Matrix A mit 1 < 1 < L jeweils N Komponenten aufweist und jeweils den Beitrag des 1-ten charakteristischen Spektrums der Matrix S zu den N Messspektren angibt. Die Matrix X kann damit als Matrixprodukt der unbekannten Matrizen A und S mit
X = AS (3)
ausgedrückt werden. Das hier beschriebene Verfahren kann geeignet sein, durch nichtnegative Matrixfaktorisierung das Matrixprodukt WH an die Messspektrenmatrix X anzunähern, also
WH → X , (4)
wobei die im Schritt B bereitgestellte Quellspektrenmatrix H bis auf eine beliebige Skalierungsmatrix an die unbekannte Matrix S angenährt werden kann und weiterhin die bereitgestellte Matrix W bis auf eine beliebige Permutations- und Skalierungsmatrix an die unbekannte Matrix A angenährt werden kann, so dass die Matrizen W und H im Wesentlichen, das kann bedeuten bis auf Permutationen und/oder Skalierungen, jeweils gleich zu den unbekannten Matrizen A und S sein können. Dadurch kann es möglich sein, durch das Verfahren nicht nur die L Quellspektren zu ermitteln sondern auch noch zusätzlich die NxL Mischparameter der Matrix W zu bestimmen. Dadurch können die relativen Beiträge der einzelnen Quellspektren zu den Messspektren bestimmbar sein, wodurch es möglich sein kann, Rückschlüsse auf die den Messspektren zugrunde liegenden Mischungsmechanismen bezüglich der zugrunde liegenden charakteristischen Spektren zu ziehen.
Die Annäherung des Matrixprodukts WH im Verfahrensschritt C an die Messspektrenmatrix X kann bedeuten, dass ein Maß für den Unterschied zwischen WH und X minimiert wird. Ein derartiges Maß kann durch eine Kostenfunktion K gegeben sein, die beispielsweise die L2-Norm der Differenz aus X und WH sein kann, also K = X - WH 7 . (5)
Alternativ kann die Kostenfunktion auch eine auf einer relativen Entropie basierende Norm wie etwa die Kullback-Leibler-Divergenz sein:
Figure imgf000017_0001
wobei xn,m das Matrixelement in der n-ten Zeile und der m-ten Spalte von X ist und whn;m das Element in der n-ten Zeile und in der m-ten Spalte der durch das Matrixprodukt aus W und H gegebenen Matrix WH ist.
Dabei kann die Annäherung des Matrixprodukts WH an die Messspektrenmatrix X für die Zuordnung der aus Schritt C erhaltenen Matrix H mit den L Quellspektren zu bekannten Spektren vom Lipoproteinkomponenten im Schritt D ausreichend sein, wenn die Kostenfunktion K einen ausreichend kleinen Wert erreicht, also wenn gilt:
K ≤ ε, (7)
wobei ε eine Schranke ist, die kleiner oder gleich 10"4 sein kann, bevorzugt kleiner oder gleich 10"5 und besonders bevorzugt kleiner oder gleich 10'6. Die Schranke ε kann dabei ein Abbruchkriterium für das Annäherungsverfaliren im Verfahrensschritt C bedeuten, bei dem das Maß für den Unterschied zwischen WH und X im obigen Sinne minimiert ist. Mit anderen Worten kann für K < ε das Matrixprodukt aus W und H ausreichend nah an X konvergiert sein, so dass eine Identifikation und/oder einer Quantifizierung der Lipoproteinkomponenten bzw. Lipoproteinkomponenten und Nicht-Lipoprotein- Komponenten aus den L Quellspektren im Schritt D möglich sein kann.
Aus den durch den Schritt C bestimmbaren Quellspektren können zusätzlich zur reinen Identifizierung von Lipoproteinkomponenten durch Zuordnung zu bekannten Spektren auch die Konzentrationen der im Lipoproteingemisch enthaltenen Lipoproteinkomponenten bestimmbar sein, beispielsweise über Amplituden von Resonanzlinien, die in den angenäherten Quellspektren enthalten sind. Dazu kann es erforderlich sein, dass das Lipoproteingemisch eine Referenzkomponente enthält, deren Konzentration im Lipoproteingemisch bekannt ist und die in Schritt D aus einem der ermittelten Quellspektren identifizierbar ist. Die Referenzkomponente kann dabei vor dem Verfahrensschritt A dem Lipoproteingemisch zugegeben sein oder eine Lipoproteinkomponente oder Nicht-Lipoprotein-Komponente des Lipoproteingemischs sein.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird eine Datenverarbeitungsanlage beschrieben, die zumindest Teilschritte des hier beschriebenen Verfahrens durchführen kann. Beispielsweise können die Fourier-Transformation des Verfahrensschritts A und/oder die Verfahrensschritte B und C dabei in einer geeigneten Datenverarbeitungsanlage, etwa einer digitalen Datenverarbeitungsanlage wie etwa einem Personal Computer (PC) durchgeführt werden. Ebenso kann die Zuordnung der aus dem Schritt C erhaltenen L Quellspektren in der Datenverarbeitungsanlage durchgeführt werden. Alternativ können auch für einen oder mehrere Verfahrensschritte eine oder mehrere spezifisch geeignete
Datenverarbeitungsanlagen bereitgestellt werden, wobei die mehreren Datenverarbeitungsanlagen geeignet sein können, untereinander Daten auszutauschen.
Weitere Vorteile und vorteilhafte Ausführungsformen und Weiterbildungen des Verfahrens ergeben sich aus den im Folgenden in Verbindung mit den Figuren IA bis 6E beschriebenen Ausführungsbeispielen.
Es zeigen:
Figur 1 verschiedene eindimensionale NMR^H-Spektren einer Blutplasma-Probe mit und ohne Magnetfeldgradienten, Figur 2 eine schematische Darstellung eines Verfahrens gemäß einem
Ausführungsbeispiel, Figuren 3A und 3B schematische Darstellungen von Verfahren gemäß weiterer
Ausfuhrungsbeispiele, Figuren 4A bis 4C eine Simulation von künstlichen NMR-Datensätzen, die mittels eines
Verfahrens gemäß einem Ausführungsbeispiel analysiert werden. Figur 1 zeigt rein beispielhaft mehrere eindimensionale NMR-Spektren von ^-Kernen in einer als zu analysierendes Lipoproteingemisch bereitgestellten Blutplasma-Probe bei verschiedenen Messbedingungen. Die verschiedenen Messbedingungen entsprechen dabei verschiedenen Magnetfeldgradienten, in denen die Blutplasma-Probe zusätzlich zu einen statischen, konstanten Magnetfeld angeordnet war. Dabei zeigt die horizontale x- Achse die chemische Verschiebung in ppm und die vertikale y- Achse die Intensität der NMR-Signale in beliebigen Einheiten.
Das mit 101 bezeichnete eindimensionale NMR-Messspektrum wurde ohne Magnetfeldgradienten aufgenommen. Das Messspektrum 101 repräsentiert dabei eine Überlagerung der NMR-Signale der in der Blutplasma-Probe enthaltenen Lipoproteinkomponenten und Nicht-Lipoprotein-Komponenten. Die typischen Linienbreiten der Magnetresonanzsignale (Peaks) sind etwa 0,05 bis 0,08 ppm. Die mit 102 und 103 bezeichneten Messspektren wurden mit von 102 zu 103 steigenden Magnetfeldgradienten aufgenommen. Man erkennt, dass bei steigenden Magnetfeldgradienten die Peaks unterschiedlich stark abgeschwächt werden, was den unterschiedlichen Diffusionseigenschaften der zugehörigen Lipoproteinkomponenten und Nicht-Lipoprotein-Komponenten in der Blutplasma-Probe und damit verbunden der unterschiedlichen jeweiligen Mittelung des Magnetfeldgradienten entspricht.
Figur 2 zeigt eine schematische Darstellung eines Verfahrens zur Bestimmung von Lipoproteinkomponenten in einem zu analysierenden Lipoproteingemisch gemäß einem Ausführungsbeispiel. Das Lipoproteingemisch ist dabei rein beispielhaft wie oben genannt eine Blutplasma-Probe. Dabei wird in einem mit 10 gekennzeichneten Verfahrensschritt A eine Mehrzahl von N>1 Messspektren aufgenommen. Dazu werden entsprechend der im allgemeinen Teil beschriebenen NMR-Technik FID-Spektren aufgenommen, mittels eines Analog-zu-Digital-Konverters (ADC) digitalisiert und mittels einer diskreten Fourier- Transformation in Messspektren im Frequenzraum, wie beispielhaft in Figur 1 gezeigt, transformiert. Jedes der N Messspektren weist dabei M Messpunkte auf, die sich aus der Auflösung des ADC-Konverters sowie aus den Randbedingungen der Fourier- Transformation ergeben. Eine typische Anzahl M von Messpunkten kann 32768 sein bei einer Auflösung von 0,37 Hz/Messpunkt. Die Anzahl N der derart aufgenommenen Messspektren entspricht mindestens der Anzahl der zu bestimmenden Lipoproteinkomponenten und/oder Nicht-Lipoprotein-Komponenten im Lipoproteingemisch.
In einem weiteren, in Figur 2 mit 20 bezeichneten Verfahrensschritt B wird eine Messspektrenmatrix X mit NxM Matrixelementen bereitgestellt, bei der jeder der N Zeilenvektoren der Messspektrenmatrix X durch jeweils eines der N Messspektren mit jeweils M Messpunkten gebildet wird. Weiterhin wird im Verfahrensschritt B eine Quellspektrenmatrix H mit L Quellspektren als Zeilenvektoren bereitgestellt, wobei die L Quellspektren jeweils M zufällige, nicht-negative Quellspektrumspunkte aufweisen. Weiterhin wird eine Mischmatrix W mit NxL zufälligen, nicht-negativen Mischparametern bereitgestellt. Die Anzahl L der Quellspektren entspricht dabei der Anzahl der zu bestimmenden Lipoproteinkomponenten und Nicht-Lipoprotein-Komponenten in dem Lipoproteingemisch, wobei L kleiner oder gleich N ist.
In einem weiteren, in der Figur 2 mit 30 bezeichneten Verfahrensschritt C werden die L Quellspektren dadurch bestimmt, dass das Matrixprodukt aus W und H an die Messspektrenmatrix X mittels eines nicht-negativen Matrixfaktorisierungsverfahrens (NMF- Verfahren) angenähert wird. Dabei können die L Spaltenvektoren der Mischmatrix W als Basisvektoren eines Basissystems interpretiert werden und die L Zeilenvektoren von H entsprechend die Entwicklungskoeffizienten in der durch W angenommenen Basis. Das NMF-Verfahren ist dabei ein Optimierungsverfahren, das unter der zusätzlichen Randbedingung gelöst wird, dass die L Quellspektren, also die L Zeilenvektoren der Matrix H sparsam kodiert sind. Die Sparsamkeit ergibt sich dabei aus Gleichung (1).
Diese Randbedingung kann notwendig sein, damit das Optimierungsverfahren eindeutig lösbar ist. Daher werden im Verfalirensschritt B die L Quellspektren jeweils mit einer Sparsamkeit von 0,9 bereitgestellt. Um eine große Flexibilität des NMF- Verfahrens im Verfahrensschritt C zu erreichen, können die jeweiligen Sparsamkeiten der L Quellspektren auch verschieden sein.
In einem weiteren, in der Figur 2 mit 40 bezeichneten Verfahrensschritt D werden die im Verfahrensschritt C bestimmten L Quellspektren bekannten Spektren von Lipoproteinlcomponenten zugeordnet. Zusätzlich können auch bekannte Spektren von Nicht-Lipoprotein-Komponenten im Verfahrensschritt D herangezogen werden. Dabei können bei der Zuordnung Abweichungen bezüglich Peakpositionen, Linienformen und/oder Linienbreiten in den ermittelten Quellspektren im Vergleich zu den bekannten Spektren berücksichtigt werden, um anomale und/oder krankhafte patientenspezifische Stadien zu identifizieren. Weiterhin können aus den im oben beschriebenen Verfahren bestimmten Quellspektren und der daraus bestimmten Mischmatrix auch Informationen über die relativen Mengen der im Lipoproteingemisch enthaltenen Lipoproteinlcomponenten und/oder Nicht-Lipoprotein-Komponenten gewonnen werden.
Die Fourier-Transformation des Verfahrensschritts A sowie die Verfahrensschritte B und C werden dabei im gezeigten Ausführungsbeispiel in einer geeigneten digitalen Datenverarbeitungsanlage durchgeführt. Ebenso wird die Zuordnung der aus dem Schritt C erhaltenen L Quellspektren in der Datenverarbeitungsanlage durchgeführt. Alternativ kann auch für einen oder mehrere Verfahrensschritte eine oder mehrere spezifisch geeignete Datenverarbeitungsanlagen bereitgestellt werden, wobei die mehreren Datenverarbeitungsanlagen geeignet sind, untereinander Daten auszutauschen.
In den Figuren 3 A und 3 B sind Verfahren gemäß weiterer Ausführungsbeispiele dargestellt. Dabei entsprechen die mit 10, 20 und 40 bezeichneten Verfahrensschritte A, B und D den im vorherigen Ausführungsbeispiel beschriebenen Verfahrensschritten.
Das Verfahren gemäß dem Ausführungsbeispiel in Figur 3 A weist den mit 30 bezeichneten Verfahrensschritt C auf, der die mit 31 bis 35 bezeichneten Verfahrensschritte Cl bis C5 umfasst. Dabei wird im mit 31 bezeichneten Verfahrensschritt Cl die Quellspektrenmatrix H durch eine Matrix ersetzt, die sich aus der folgenden Zuordnungsanweisung ergibt:
H <r H-μs Wτ (WH-X), (8)
wobei Wτ die transponierte Matrix von W ist. Der Parameter μs ist ein Maß für die Schrittweite in diesem Rechenschritt und weist einen Wert kleiner oder gleich 10"2 und größer oder gleich 10"5 auf. Die Wahl der Größe des Parameters μs kann als Dämpfungsfaktor im Verfahrensschritt C verstanden werden, der sicherstellt, dass das Matrixprodukt WH durch das im Schritt C durchgerührte Annäherungsverfahren des Matrixprodukts WH an die Messspektrenmatrix X nicht zu oszillieren beginnt sondern asymptotisch gegen X konvergiert. Dabei kann μs im angegebenen Bereich umso kleiner gewählt werden, je näher WH an X liegt. Durch die oben genannte Zuordnungsanweisung kann außerdem sichergestellt werden, dass H und W im weiteren Verfahren positiv semidefmit bleiben.
Im weiteren, mit 32 bezeichneten Verfahrensschritt C2 wird die Sparsamkeit gemäß Gleichung (1) jedes aus dem Schritt Cl erhaltenen Zeilenvektors bestimmt. Die Zeilenvektoren werden dann nach ihrer jeweiligen Sparsamkeit in der Matrix H permutiert, so dass die L Quellspektren nach der Permutation entsprechend ihrer Sparsamkeiten geordnet sind. Im gezeigten Ausführungsbeispiel werden die L Zeilenvektoren bzw. Quellspektren aufsteigend nach ihrer Sparsamkeit geordnet, so dass nach der Permutation der erste Zeilenvektor die geringste und der L-te Zeilenvektor die größte Sparsamkeit aufweist.
Im weiteren, mit 33 bezeichneten Verfahrensschritt C3 wird die Mischmatrix W durch eine Matrix ersetzt, die sich aus der folgenden Zuordnungsanweisung ergibt:
W <- W ® (XHT) 0 (WHHT), (9)
wobei H die transponierte Matrix von H ist und ® eine elementweise Multiplikation und 0 eine elementweise Division bedeuten.
In dem folgenden, mit 34 bezeichneten Verfahrensschritt C4 wird eine Kostenfunktion K berechnet, die das Maß für den Grad der Annäherung des Matrixprodukts WH an die Messspektrenmatrix X angibt. Die Kostenfunktion K im gezeigten Ausführungsbeispiel ist dabei die L2-NoHn der Differenz aus WH und X, also K =
Figure imgf000022_0001
.
In dem weiteren, mit 35 bezeichneten Verfahrensschritt C5 wird die im Schritt C4 berechnete Kostenfunktion K mit einer vorab gewählten Schranke ε verglichen, wobei ε kleiner oder gleich 10"4 ist und größer oder gleich 10"6. Wenn K > ε, werden die Verfahrensschritte Cl bis C4 ein weiteres Mal durchlaufen. Für K < ε wird dagegen angenommen, dass das Matrixprodukt WH an die Messspektrenmatrix X konvergiert ist, also ausreichend genau an die Messspektrenmatrix X angenährt ist, so dass im Verfahrensschritt D die Zuordnung der nun aus der Quellspektrenmatrix H zu entnehmenden L Quellspektren möglich ist. Die Verfahrensschritte C4 und C5 können auch vor dem Schritt Cl durchgeführt werden.
Bei dem in Verbindung mit Figur 3 B gezeigten Verfahren werden im mit 10 bezeichneten Verfahrensschritt A bei den N Messbedingungen N Spektren mit jeweils M0 Messpunkten aufgenommen. Diese können etwa den in Figur 1 gezeigten Frequenzbereich Fo von 10,00 bis -1,00 ppm überdecken. Das in Figur 3B gezeigte Verfahren weist im Vergleich zum vorherigen Verfahren gemäß Figur 3 A den zusätzlichen mit 11 bezeichneten Verfahrensschritt auf, in dem aus jedem der N Spektren ein Messspektrum mit M < Mo Messpunkten in einem Frequenzteilbereich F1 < Fo ausgewählt werden. Im gezeigten Ausführungsbeispiel werden etwa aus jedem der gemessenen N Spektren mit M0 die M Messpunkte für die N Messspektren ausgewählt, die im Frequenzteilbereich F1 von 1,4 ppm bis 0,8 ppm liegen und damit den Methyl- und Methylenpeaks der im Blut vorhandenen Lipoproteinkomponenten entsprechen. Durch die Auswahl eines geeigneten Frequenzteilbereichs aus den gemessenen Spektren kann der für den Verfahrensschritt C erforderliche Rechenaufwand verringert werden. Zusätzlich kann das in Figur 3 B gezeigte Verfahren für einen oder mehrere weitere Frequenzteilbereiche der gemessenen N Spektren mit M0 Messpunkten wiederholt werden.
Um die Leistungsfähigkeit des hier beschriebenen Verfahrens zu demonstrieren, ist in den Figuren 4A bis 4C eine Simulation von künstlichen NMR-Datensätzen gezeigt, die mittels eines Verfahrens gemäß dem Ausführungsbeispiel in Figur 3 A analysiert wurden.
Dazu wurde ein Lipoproteingemisch mit 15 Lipoproteinkomponenten angenommen. Dementsprechend wurde eine Matrix mit 15 Zeilenvektoren bereitgestellt, für die 15 simulierte, zufallig gewählte NMR-ähnliche Messspektren als Datensätze generiert wurden, die reale Lipoproteinkomponentenspektren in NMR- 1H- Spektren von Lipoproteinkomponenten im Blutplasma simulieren. Die 15 Datensätze entsprechend den den Messspektren zugrunde liegenden unbekannten charakteristischen Spektren. Die Datensätze wurden aus der gewichteten Summe zweier absorptiver Lorentzkurven entsprechend
S(ω) = n Re(L1(Q)) + r2 Re{L2(ω)} (10)
berechnet, wobei ω die Frequenz auf der Abszisse angibt, Re{...} der Realteil ist, T1 und r2 Gewichtungsfaktoren sind, die Zufallszahlen aus dem Bereich [0,5;l] sind. Die Lorentzfunktionen L1 und L2 sind gegeben durch
Lk(ω) = [λ(k) + i (ω- Ω(k))]-1, (11)
mit k=l, 2 und i = (-1)1/2. Dabei ist Ω(k) die Peakposition der Absorptionslinie Lk(ω) auf der Frequenzachse und λ(k) der Parameter ihre Halbwertsbreite in Frequenzeinheiten.
Die auf diese Weise berechneten 15 NMR-ähnlichen Spektren S(ω) bilden in Form von diskreten Wertepaaren die 15 Zeilenvektoren einer Matrix S. Die 15 NMR-ähnlichen Spektren S(ω) sind in Figur 4 A gezeigt.
Weiterhin wurde eine Mischmatrix A mit den Matrixelementen a„k bereitgestellt mit
ank = exp(-[Fw]τ - £w). (12)
Dabei ist ϊOl) =(to,...,t14)τ ein Vektor mit den Vektorkomponenten tn = 0 + n-0,05, n =
O5...,14, und ό(A) :=(bö,...,bi4) ein Vektor mit den zufälligen Vektorkomponenten bk, k = 0,...,14, aus dem Intervall [0;l].
Die simulierte Messspektrenmatrix X wurde gemäß X = AS erhalten, wobei alle Matrixelemente, die kleiner als eine vorgegebene Schwelle waren, gleich 0 gesetzt wurden. Dies ist notwendig, um ein allgegenwärtiges Rauschen auf den gemessenen Daten zu unterdrücken und eine sparsame Kodierung zu gewährleisten. Die so erhaltenen 15 Zeilenvektoren von X, die die 15 simulierten Messspektren repräsentieren, sind in Figur 4B gezeigt. Gemäß der mit 20 und 30 bezeichneten Verfahrensschritte B und C des in Figur 3 A gezeigten Verfahrens wurden die im Schritt B bereitgestellten Matrizen W und H an die simulierte Messspektrenmatrix X angenähert, wobei die Quellspektrenmatrix H mit 15 Zeilenvektoren bereitgestellt wurde. Dabei wurde die inverse bzw. pseudo-inverse Mischmatrix W mit einer projektiven Version der dem Fachmann bekannten k-means- clustering-Methode berechnet. Bildlich gesprochen werden dabei die Datenpunkte auf die Einheitsmatrix projiziert. Die aus dem Schritt C erhaltenen 15 Quellspektren sind in Figur 4C gezeigt. Diese können den in Figur 4A gezeigten zugrunde liegenden Spektren mittels Vergleichen von Peakpositionen und relativen Amplituden zugeordnet werden. Enthält eines der Messspektren einen Referenzpeak mit bekannter Konzentration der zugehörigen Lipoproteinkomponente, so kann durch Normierung der Zeilenvektoren der Quellspektrenmatrix erreicht werden, dass die Einträge der Mischmatrix W als Konzentrationen interpretiert werden können.
Die Ausführungsformen und Ausführungsbeispiele zu den hier beschriebenen Verfahren sind nicht beschränkt auf die hier beschriebene Bestimmung von Lipoproteinkomponenten in einem Lipoproteingemisch, sondern können auch auf andere chemische Substanzen, die in der medizinischen, biologischen, chemischen und pharmazeutischen Analytik und Industrie angewandt werden übertragen und angewandt werden. Insbesondere kann dies für Analysen gelten, bei denen sparsam kodierte Spektren in einem oder mehreren Multikomponentenspektren überlagert messbar sind, da das hier beschriebene Verfahren lediglich die sparsame Kodierung der Quellspektren als Randbedingung verwendet und ansonsten keine weiteren Vorabinformationen über die zu bestimmenden Quellspektren heranzuziehen sind. Daher kann das hier beschriebene Verfahren beispielsweise auch für Analysen allgemein in Magnetresonanz- und/oder optischer Spektroskopie sowie der Massenspektrometrie anwendbar sein. Der Vorteil kann auch hierbei eine erhebliche Informationsausbeute bei gleichzeitig geringem Zeitaufwand bei der Analyse sein, ohne dass vorab beispielsweise Peakpositionen, Linienbreiten und/oder Linienformen bekannt sein müssen. Der Begriff „Spektrum" ist dabei breit auszulegen und nicht nur auf die vorab aus spektroskopischen Anwendungen und Verfahren bekannten Formen beschränkt. Vielmehr kann es möglich sein, dass mit dem hier beschriebenen Verfahren eine unbekannte Überlagerungen von Informationen hinsichtlich ihrer zugrunde liegenden Informationen, also hinsichtlich der Quell-Informationen, analysieren lassen, wenn nur die Überlagerungen von Informationen sowie die Quell-Informationen in einer Matrix- Schreibweise darstellbar sind und die Quell-Informationen sparsam kodiert sind.
Die Erfindung ist nicht durch die Beschreibung anhand der Ausführungsbeispiele auf diese beschränkt. Vielmehr umfasst die Erfindung jedes neue Merkmal sowie jede Kombination von Merkmalen, was insbesondere jede Kombination von Merkmalen in den Patentansprüchen beinhaltet, auch wenn dieses Merkmal oder diese Kombination selbst nicht explizit in den Patentansprüchen oder Ausführungsbeispielen angegeben ist.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Bestimmung von Lipoproteinkomponenten in einem zu analysierenden Lipoproteingemisch, umfassend die Schritte:
A) Aufnahme vonN>l Messspektren des zu analysierenden Lipoproteingemischs bei N verschiedenen Messbedingungen, wobei jedes der N Messspektren jeweils M Messpunkte aufweist,
B) Bereitstellen einer Mischmatrix W mit N mal L zufällig gewählten, nichtnegativen Mischparametern, einer Quellspektrenmatrix H mit L Quellspektren mit jeweils M zufällig gewählten, nicht-negativen Quellspektrumspunkten und einer Messspektrenmatrix X, die gebildet wird durch die N Messspektren,
C) Modifizieren der jeweils M Quellspektrumspunkte der L Quellspektren durch Annäherung des Matrixprodukts der Mischmatrix W und der Quellspektrenmatrix H an die Messspektrenmatrix X mittels einer nicht-negativen Matrixfaktorisierung unter der Randbedingung, dass die L Quellspektren sparsam kodiert sind,
D) Zuordnen der aus dem Schritt C durch die Modifizierung erhaltenen L Quellspektren zu bekannten Spektren von Lipoproteinkomponenten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem
-jede der Lipoproteinkomponenten ein charakteristisches Spektrum aufweist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem
- die N Messspektren jeweils Überlagerungen der charakteristischen Spektren der Lipoproteinkomponenten des Lipoproteingemisches aufweisen.
4. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, bei dem
- die N Messspektren Magnetresonanzspektren sind.
5. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, bei dem
- das Lipoproteingemisch eine Körperflüssigkeit ist.
6. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, bei dem - die N verschiedenen Messbedingungen durch N Variationen zumindest eines Messparameters eingestellt werden und
- der zumindest eine Messparameter aus einer Gruppe ausgewählt ist, die gebildet wird durch: eine Magnetfeldstärke und/oder einen Magnetfeldgradienten eines konstanten Magnetfeldes, eine Magnetfeldstärke und/oder ein Magnetfeldgradient eines oszillierenden Magnetfeldes, eine Oszillationsfrequenz eines oszillierenden Magnetfeldes, eine Dauer eines oszillierenden Magnetfeldpulses, eine Temperatur, eine Konzentration eines Bestandteils des Lipoproteingemisches.
7. Verfahren nach dem vorherigen Anspruch, bei dem
- ausschließlich ein Magnetfeldgradient eines konstanten Magnetfeldes zur Einstellung der N verschiedenen Messbedingungen variiert wird.
8. Verfaliren nach einem der vorherigen Ansprüche, bei dem
- im Verfahrensschritt A) bei den N Messbedingungen N Spektren mit jeweils M0 Messpunkten in einem Frequenzbereich F0 aufgenommen werden und
- aus jedem der N Spektren jeweils ein Teilspektrum ausgewählt wird mit M < M0 Messpunkten in jeweils demselben Frequenzteilbereich F1 < Fo und
- die Verfahrenschritte B) bis C) mit den Teilspektren als den N Messspektren durchgeführt werden.
9. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, bei dem
- im Schritt B die Anzahl L der Quellspektren mit L < N oder L = N gewählt wird.
10. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, bei dem
- im Schritt B die L Quellspektren der Matrix H mit jeweils einer Sparsamkeit von größer oder gleich 0,9 bereitgestellt werden.
11. Verfahren nach einem der vorherigen Anspräche, bei dem
- die Sparsamkeiten der L Quellspektren der Matrix H jeweils gleich sind.
12. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, bei dem der Verfahrensschritt C die folgenden Schritte umfasst: Cl) Ersetzen der Matrix H durch eine Matrix, die sich aus dem Rechenschritt H- μ$
Wτ (WH-X) ergibt, wobei Wτ die transponierte Matrix von W ist und für μs ein
Wert kleiner oder gleich 10"2 und größer oder gleich 10'5 gewählt wird,
C2) Bestimmen der Sparsamkeit jeder der L Quellspektren der aus dem Schritt Cl gewonnenen Matrix H und Ordnen der L Quellspektren innerhalb der Matrix H nach ihrer Sparsamkeit,
C3) Ersetzen der Matrix W durch eine Matrix, die sich aus dem Rechenschritt W <E>
(XHT) 0 (WHHT) ergibt, wobei Hτ die transponierte Matrix von H ist und <S> eine elementweise Multiplikation und 0 eine elementweise Division bedeuten,
C4) Berechnen einer Kostenfunktion K als Maß für einen Grad der Annäherung des
Matrixprodukts aus W und H an die Messspektren-Matrix X,
C5) Wiederholen der Schritte Cl bis C4 bis K < ε, wobei ε kleiner oder gleich 10"4 und größer oder gleich 10'6 ist.
13. Verfahren nach dem vorherigen Anspruch, bei dem
- im Schritt C2 die L Quellspektren innerhalb der Matrix H aufsteigend nach ihrer Sparsamkeit geordnet werden, so dass das erste der L Quellspektren in der Matrix H nach dem Ordnen die kleinste Sparsamkeit und das L-te der L Quellspektren die größte Sparsamkeit aufweist.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, bei dem
- die Kostenfunktion K eine L2-Norm oder eine Kullback-Leibler-Divergenz einer Differenz aus der Messspektrenmatrix X und dem Matrixprodukt aus W und H ist.
15. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, bei dem
- im Schritt C zusätzlich die NxL Mischparameter der Matrix W bestimmt werden.
16. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, bei dem
- im Schritt D zusätzlich die Konzentrationen und/oder die Zusammensetzung der in dem Lipoproteingemisch enthaltenen Lipoproteinkomponenten bestimmt werden.
17. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, bei dem - im Schritt D zusätzlich medizinisch anomale und/oder krankhafte Stadien von Lipoproteinkomponenten bestimmbar sind.
18. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, bei dem
- zusätzlich zu den Lipoproteinkomponenten im Lipoproteingemisch enthaltene Nicht-Lipoprotein-Komponenten bestimmt werden.
19. Verfahren nach dem vorherigen Anspruch, bei dem
- die Nicht-Lipoprotein-Komponenten ausgewählt sind aus einer Gruppe, die gebildet wird durch Lactate, Alkohole, Aminosäuren, Peptide, Nukleinsäuren, Fettsäuren, Kohlehydrate, Pharmazeutika und Proteine.
20. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, bei dem
- die Lipoproteinkomponenten ausgewählt sind aus einer Gruppe, die gebildet wird durch Chylomikronen-A, Chylomikronen-B, Chylomikronen-C, Chylomikronen Remnants, VLDL-A, VLDL-B, VLDL-C, IDL, small dense LDL, LDL-A, LDL-B, LDL-C, HDL-2, HDL-3 und Lp(a).
21. Datenverarbeitungsanlage zur Durchführung zumindest der Verfahrensschritte B und C gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.
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