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WO2009004171A2 - Dérives de 1 -benzylpyrazole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Dérives de 1 -benzylpyrazole, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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WO2009004171A2
WO2009004171A2 PCT/FR2008/000739 FR2008000739W WO2009004171A2 WO 2009004171 A2 WO2009004171 A2 WO 2009004171A2 FR 2008000739 W FR2008000739 W FR 2008000739W WO 2009004171 A2 WO2009004171 A2 WO 2009004171A2
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WO
WIPO (PCT)
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group
formula
compound
alkyl
compounds
Prior art date
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PCT/FR2008/000739
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WO2009004171A3 (fr
Inventor
Francis Barth
Laurent Boulu
Joseph Millan
Murielle Rinaldi-Carmona
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Publication date
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Priority to EP08805629A priority patent/EP2167472A2/fr
Priority to AU2008270124A priority patent/AU2008270124A1/en
Priority to CA002689116A priority patent/CA2689116A1/fr
Priority to CN200880023268A priority patent/CN101687807A/zh
Priority to BRPI0812588-0A2A priority patent/BRPI0812588A2/pt
Priority to MX2009013139A priority patent/MX2009013139A/es
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Publication of WO2009004171A3 publication Critical patent/WO2009004171A3/fr
Priority to IL202474A priority patent/IL202474A0/en
Priority to US12/630,470 priority patent/US20100144818A1/en
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to 1-benzylpyrazole derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • CB2 cannabinoid receptor antagonist compounds which are CB2 cannabinoid receptor ligands.
  • CB2 cannabinoid receptor antagonist compounds have now been found which exhibit a good passage of the intestinal barrier.
  • Y represents a group chosen from: i) -N (R 7 ) CO-, ii) -N (R 7 ) CO-N (R 7 ) -, iii) -OCO-, iv) -N (R 7 ) S (O) n -;
  • K 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R2 and R4 each independently represent a hydrogen or halogen atom, a (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy or trifluoromethyl group;
  • R 3 and R 5 are each independently of one another a halogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano or S (O) 1 n Alk group;
  • Rg represents a group chosen from:
  • a (C 1 -C 8) alkyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with one or more substituents chosen independently from a halogen atom or a hydroxy, (C 1 -C 4) alkoxy or trifluoromethoxy group;
  • a heterocyclic radical chosen from: thienyl, furyl or pyrrolyl, said radicals being unsubstituted or substituted by a halogen atom, a group
  • a non-aromatic carbocyclic radical of C 1 -C 2 which is unsubstituted or substituted one or more times by a halogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group,
  • a (C 3 -C 7 ) cycloalkylmethyl group unsubstituted or substituted on the cycloalkyl by one or more (C 1 -C 4) alkyl groups;
  • aryloxymethyl group unsubstituted or substituted on the methyl by one or two alkyl groups, wherein the term aryloxy represents a phenoxy group unsubstituted or substituted one or more times with Rg;
  • R 7 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group; - Rg represents a halogen atom; a (C 1 -C 4) alkyl group; trifluoromethyl; cyano; (C1-C4) alkoxy; trifluoromethoxy; phenyl; (C ⁇ -C ⁇ ) clcycloalkyl or NHS (O) n Alk;
  • Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention. In the context of the present invention, the following terms mean:
  • a halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine, chlorine and fluorine being preferred;
  • a (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 8) alkyl group a linear or branched saturated aliphatic group, for example, C 1 -C 4 or C 1 -C 6.
  • ⁇ -Cg
  • a (C 1 -C 4) alkoxy group an O-alkyl radical in which the alkyl group is as previously described; a non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic radical : a monocyclic radical or a di- or tricyclic radical condensed or bridged; by monocyclic radical means cycloalkyl, that is to say a cyclic alkyl group for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radicals being preferred; the term "condensed or bridged di- or tricyclic radical” is understood to mean, for example, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, bicyclo [3.2.1] octanyl, adamantyl.
  • K 1 represents hydrogen
  • R2 and R3 represent a 3 or 4-chlorine atom, a 4-trifluoromethyl group, or two 3 and 4-chlorine atoms;
  • R4 and R5 represent a chlorine atom in 2, 3 or 4, a trifluoromethyl group in
  • R2 and R3 represent a 3 or 4-chlorine atom, a 4-trifluoromethyl group, or two 3 and 4-chlorine atoms;
  • R4 and R5 represent a chlorine atom in 2, 3 or 4, a trifluoromethyl group in
  • Rg represents a group chosen from:
  • a (C 1 -C 6) alkyl group unsubstituted or substituted one or more times with one or more substituents independently selected from a halogen atom or a hydroxy, (C 1 -C 4) alkoxy or trifluoromethoxy group;
  • a non-aromatic carbocyclic radical C3-Ci2> No. n unsubstituted or substituted one or more times with a halogen atom or a (Ci-C 4) alkyl, (C ⁇ -
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to the following process. This process is characterized in that: a compound of formula
  • an acid chloride an anhydride or the free acid suitably activated for example with benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) or the dicyclohexylcarbodiimide (DCC).
  • BOP benzotriazol-1-yloxytris
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • the compounds of formula (Ig) can be obtained by a process characterized in that: a) a compound of formula (II) is treated with an ester of formula HaICOOAr (V) in which HaI represents a halogen atom and Ar represents an aryl group such as, for example, phenyl or 4-nitrophenyl; c2) the carbamate thus obtained of formula:
  • Step a) is carried out in an aprotic solvent such as dichloromethane, THF or DMF at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • an aprotic solvent such as dichloromethane, THF or DMF
  • Step b) is carried out in a solvent such as dichloromethane at room temperature.
  • Step c1) is carried out in an aprotic solvent such as dichloromethane at room temperature.
  • Step c2) is carried out in an aprotic solvent such as dichloromethane at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent.
  • an aprotic solvent such as dichloromethane
  • HaI halogen atom, preferentially Cl or Br.
  • the ester of formula (VIII) is reduced by the action of a reducing agent such as LiAlH-; .
  • the hydroxymethyl derivative (IX) obtained is treated with an agent such as PCI5, PBrc, HBr or BBr3 to form the halomethylated derivative of formula (X).
  • step (a 3 ) the compound of formula (XI) is obtained during step (a 3 ) by treating the
  • the compound of formula (X) is successively 1,3,5,7-tetraazatricyclo [3.3.1] decane (or hexamethylenetetramine) followed by a strong acid such as hydrochloric acid.
  • - W represents a hydroxyl or amino group
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 and R 4 each independently represent a hydrogen or halogen atom, or a (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy or trifluoromethyl group;
  • R3 and R5 are each independently of one another a halogen atom or a (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy or trifluoromethyl group;
  • the compounds of formula (XII) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • the compounds of formula (XII) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention. These compounds are useful as synthesis intermediates for the compounds of formula (I) according to the invention.
  • R2 and R3 represent a 3 or 4-chlorine atom, a 4-trifluoromethyl group, or two 3 and 4-chlorine atoms;
  • R4 and R5 represent a chlorine atom in 2, 3 or 4, a trifluoromethyl group in 4, or a chlorine atom in 3 and a methyl group in 4.
  • Rg represents a group chosen from:
  • a (C 1 -C 8) alkyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with one or more substituents independently selected from a halogen atom or a hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy or trifluoromethoxy group; . a non-aromatic carbocyclic radical of C 1 -C 2, unsubstituted or substituted one or more times by a halogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, hydroxy or cyano group.
  • K 2 SO 4 / KHSO 4 buffer pH 2 (KHSO 4 0.12 M and K 2 SO 4 0.185 M)
  • AcOEt ethyl acetate
  • LiHMDS lithium salt of hexamethyldisilazane MeOH: methanol EtOH: ethanol
  • solvent A 0.025% trifluoroacetic acid (TFA) in water
  • solvent B 0.025% of TFA in acetonitrile.
  • the UV detection is carried out between 210 nm and 400 nm and the mass detection in chemical ionization mode at atmospheric pressure.
  • the eluent is composed as follows: solvent A: 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water at pH 3.15;
  • solvent B 0.005% of TFA in acetonitrile.
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water at pH 3.1;
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 10 mM ammonium acetate in water at pH 7;
  • hydrochloride To prepare the hydrochloride, it is dissolved in 50 ml of ethanol, 2 ml of concentrated HCl are added and the mixture is heated at 50 ° C. for 3 hours. The medium is concentrated under vacuum, drained and then washed with ether and dried to give 1.88 g of the expected hydrochloride.
  • EXAMPLE 2 Compound 60 N-Ctert-Butyl-N '- (1-CS-chloro-methylbenzyl) -S-CS-dichlorophenyl-1H-pyrazol-3-yl) methyl) urea.
  • a solution of sodium methylate is prepared by slowly introducing 23 g of sodium into 1 liter of methanol, cooling with an ice bath and adding
  • Lithium 1- (4- (trifluoromethylphenyl) -4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olate 24.45 g of Li ⁇ MDS are dissolved in 100 ml of THF under a nitrogen atmosphere. anhydrous and cooled to -60 ° C.
  • 25 g of 1- (4-trifluoromethylphenyl) ethanone are dissolved in 50 ml of Et 2 O.
  • the ketone solution is introduced dropwise into the LiHMDS solution at -60.degree. 0 ° C., then the temperature is allowed to rise to -30 ° C.
  • step C) of Example 1 the intermediate compounds described in Table 1 below are prepared.
  • the compound is characterized by LC / UV / MS, the operating conditions (A), (B), (C) or (D) are specified.
  • the compounds of formula (I) have a very good in vitro affinity for cannabinoid CB2 receptors, whether they are human receptors or rodent receptors.
  • Affinity binding (binding) assays were performed with membranes derived from rodent tissues and cell lines in which CB2 receptors (Munro et al., Nature 1993, 365, 61-65) were expressed, according to experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona in J. Pharmacol. Exp. Therap. 1998, 287, 644-650.
  • the compounds of the present invention or their optional salts are strong and selective CB2 cannabinoid receptor ligands, having an IC 50 (concentration causing a 50% inhibition of the specific binding of the control) generally between 0.1 and 50nM. They are typically between 10 and 1000 times more active on CB2 receptors than on CBj receptors.
  • IC 50 concentration causing a 50% inhibition of the specific binding of the control
  • the antagonistic nature of the compounds of formula (I) has been demonstrated by the results obtained in the models of adenylate cyclase inhibition as described in M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 871-878 and 1998, 284, 644-650 and M Bouaboula et al., J. Biol Chem., 1997, 272,
  • the compounds according to the invention have been studied on a model of the passage of the intestinal barrier constituted by Caco-2 cells. (MCGres, Pharm Res., 1998, 15 (5), 726-733).
  • This model makes it possible to define the coefficient Ptot of apparent permeability of the product for the monolayer of intestinal epithelial cells plus filter.
  • the invention relates to medicaments for human or veterinary medicine which comprise a compound of formula (I) or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid or a hydrate or a solvate.
  • the compounds according to the invention can be used in humans or animals (in particular in mammals including, but not limited to, dogs, cats, horses, cattle, sheep) in the treatment or prevention of diseases involving CB 2 cannabinoid receptors.
  • autoimmune diseases for example autoimmune diseases, diseases associated with organ transplants, infectious diseases, allergic diseases, diseases of the gastrointestinal system, diseases of inflammatory origin. More particularly, mention may be made of the following autoimmune diseases: systemic lupus erythematosus, connective tissue diseases or connective tissue diseases, Sjögren's syndrome, ankylosing spondylitis, reactive arthritis, rheumatoid arthritis, undifferentiated spondyloarthritis, Behcet, hemolytic autoimmune anemias, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (Charcot's disease), psoriasis.
  • the allergic diseases to be treated may be of the immediate hypersensitivity type or asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis or contact dermatitis.
  • the compounds and their possible pharmaceutically acceptable salts can be used to treat vascularity, parasitic infections, viral infections (AIDS), bacterial infections (meningitis), amyloidosis, diseases affecting lymphohematopoietic system lineages.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament in the treatment or prevention of pain: neuropathic pain, acute peripheral pain, chronic pain of inflammatory origin.
  • inflammatory diseases can be mentioned: arthritis, rheumatoid arthritis, osteoathritis, spondylitis, gout, Crohn's disease, ulcerative colitis, irritable bowel disease (IBS) or inflamed (IBD) ), acute pancreatitis.
  • the compounds of formula (I) may also be used in the treatment of bone diseases and osteoporosis.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be used as a medicament in the treatment or prevention of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, renal disorders, renal ischemia, nephritis, endocrine disorders, cardiovascular disorders, hemorrhagic shock, septic shock, chronic cirrhosis of the liver, asthma, Raynaud's disease , glaucoma, fertility disorders, and as a drug for cancer chemotherapy (cancer of the skin, prostate or brain).
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment of appetite disorders and / or eating behaviors, in particular for the treatment of cachexia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the prevention and / or treatment of obesity and associated cardio-metabolic diseases (hypertension, dyslipedimia, atherosclerosis) metabolic syndrome, resistance to 'insulin
  • the compounds of formula (I) may be useful as a neuroprotector, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of neurodegenerative diseases: including chorea, Huntington's disease, Tourrette.
  • the compound of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment or prevention of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, movement disorders.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be used as a medicament in the treatment or prevention of diseases of the respiratory system such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis (COPD) or emphysema.
  • diseases of the respiratory system such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis (COPD) or emphysema.
  • the compounds of formula (I) according to the present invention are particularly useful for the preparation of medicaments for the treatment and prevention of immune disorders, pain, gastrointestinal disorders, cardiovascular or renal disorders, and or useful in cancer chemotherapy.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, at least one compound of formula (I) according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of a compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions according to the present invention may comprise one or more other active ingredients that are useful in the treatment or prevention of the pathologies indicated above. .
  • compositions comprising a compound of formula (I) according to the present invention combined with one (or more) active principle chosen from one of the following therapeutic classes: an antagonist and / or modulator and / or CB1 receptor inverse agonist to cannabinoids;
  • an antidepressant an antispychotic, an anxiolytic; an anticancer agent or an antiproliferative agent;
  • the compound of formula (I), or one of its solvates or hydrates and the other associated active ingredient can be administered simultaneously, separately or spread over time.
  • use spread over time is meant the successive administration of the first compound of the composition of the invention, included in a pharmaceutical form, and then the second compound of the composition according to the invention, included in a pharmaceutical form. separate.
  • the lapse of time elapsing between the administration of the first compound of the composition according to the invention and the administration of the second compound of the same composition according to the invention generally does not exceed 24 hours.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredient of formula (I) above, or its Any salt, solvate or hydrate may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably from 0.1 to 50 mg / kg.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or of one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I): dans laquelle: - Y représente un groupement choisi parmi : -N(R7)C0-, -N(R7)CO-N(R7)-, -OCO-, N(R7)S(0)n - Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; - R6 représente un groupe choisi parmi: un groupe (C1 -C6)alkyle; un phényle; un benzyle ou benzhydryle; un radical hétérocyclique; un radical carbocyclique; un groupe (C3-C7)cycloalkylméthyle; à l'état de base ou de sels d'addition à un acide ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvats. La présente invention concerne également les procédés de préparation et l'utilisation des composés de formule (I) comme antagonistes de récepteurs CB2 présentant un bon passage de la barrière intestinale pour le traitement des troubles auto-immunes, de la douleur, des troubles gastro-intestinaux, des troubles cardiovasculaires et du cancer.

Description

DERIVES DE 1 -BENZYLP YRAZOLE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de 1-benzylpyrazole, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
Des dérivés de 1-benzylpyrazole sont connus dans la littérature, notamment le brevet européen EP-B-868 420 et son équivalent américain US 5 925 768 décrivent des composés de formule :
Figure imgf000002_0001
Ces composés présentent une affinité pour les récepteurs CB2 humains. La demande de brevet FR 2 887 550 décrit des composés de formule :
Figure imgf000002_0002
qui sont des ligands des récepteurs aux cannabinoides CB2. On a maintenant trouvé des composés antagonistes des récepteurs aux cannabinoides CB2 qui présentent un bon passage de la barrière intestinale.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- Y représente un groupement choisi parmi : i) -N(R7)CO-, ii) -N(R7)CO-N(R7)-, iii) -OCO-, iv) -N(R7)S(O)n- ;
- K\ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4)alkyle ;
- R2 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cj-C^alkyle, (Cj-C^alcoxy ou trifluorométhyle ;
- R3 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou S(O)1nAIk ;
- Rg représente un groupe choisi parmi :
. un groupe (Ci-Cg)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, (Ci-C4)alcoxy ou trifluorométhoxy ;
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par Rg ;
. un benzyle ou benzhydryle ;
. un radical hétérocyclique choisi parmi : thiényle, furyle ou pyrrolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un atome d'halogène, un groupe
(Cj-C4)alkyle ou trifluorométhyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en CyC\2, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle, (C\-
C4)alcoxy, hydroxy ou cyano ;
. un groupe (C3-C7)cycloalkylméthyle, non substitué ou substitué sur le cycloalkyle par un ou plusieurs groupes (Ci-C4)alkyle ;
. un groupe aryloxyméthyle non substitué ou substitué sur le méthyle par un ou deux groupes alkyles, dans lequel le terme aryloxy représente un groupe phénoxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par Rg ;
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C j-C4)alkyle ; - Rg représente un atome d'halogène ; un groupe (C \ -C4)alkyle ; trifluorométhyle ; cyano ; (Ci-C4)alcoxy ; trifluorométhoxy ; phényle ; (Cβ-Cγ^ycloalkyle ou NHS(O)nAIk ;
- n représente 1 ou 2 ; - m représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un (Ci-C4)alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec du solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
De plus, les composés de formules (I) selon l'invention, tels quels ou sous forme radiomarquée peuvent être utilisés comme outils pharmacologiques chez l'homme ou l'animal pour la détection et le marquage de récepteurs aux cannabinoides CB2. On peut citer en particulier les composés (I) comportant un ou plusieurs atomes marqués choisi parmi 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 76Br, 1231, 125I, et 131I.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode, le chlore et le fluor étant préférés ;
- un groupe (Cj-C4)alkyle ou (Ci-Cg)alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié respectivement en C1-C4 ou en Cj-C6. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, ainsi que les groupes pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, pour les groupes alkyles en (C^-Cg) ;
- un groupe (Cj-C4)alcoxy : un radical O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment décrit ; - un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 : un radical monocyclique ou un radical di- ou tricyclique condensé ou ponté ; par radical monocyclique on entend un cycloalkyle, c'est-à-dire un groupe alkyle cyclique par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle étant préférés ; par radical di- ou tricyclique condensé ou ponté, on entend par exemple le bicyclo[2.2.1]heptyle, le bicyclo[2.2.2]octanyle, le bicyclo[3.2.1]octanyle, l'adamantyle.
Au sein des composés de formule (I) selon l'invention, on distingue :
- les composés de formule (IA) dans laquelle Y représente un groupe -N(Ry)CO-;
- les composés de formule (IB) dans laquelle Y représente un groupe - N(R7)CON(R7)- ; - les composés de formule (IC) dans laquelle Y représente un groupe -OCO- ;
- les composés de formule (ID) dans laquelle Y représente un groupe -N(R7)S(O)n-.
Parmi les composés de formule (I), objet de l'invention, on peut citer les composés préférés qui se définissent comme suit :
- K\ représente l'hydrogène ; - R2 et R3 représentent un atome de chlore en 3 ou en 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou deux atomes de chlore en 3 et 4 ;
- R4 et R5 représentent un atome de chlore en 2, 3 ou 4, un groupe trifluorométhyle en
4, ou un atome de chlore en 3 et un groupe méthyle en 4.
Parmi les 4 familles de composés, celles de formule (IA) et de formule (ID) sont préférés.
Au sein des composés de formules (IA) et (ID), on préfère les composés dont les substituants ont les définitions suivantes :
- R\ représente l'hydrogène ;
- R2 et R3 représentent un atome de chlore en 3 ou en 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou deux atomes de chlore en 3 et 4 ;
- R4 et R5 représentent un atome de chlore en 2, 3 ou 4, un groupe trifluorométhyle en
4, ou un atome de chlore en 3 et un groupe méthyle en 4.
- Rg représente un groupe choisi parmi :
. un groupe (Ci-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, (Cj-C^alcoxy ou trifluorométhoxy ;
. un radical carbocyclique non aromatique en C3-Ci2> non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C,4)alkyle, (C\-
C4)alcoxy, hydroxy ou cyano. Tout particulièrement, les composés suivants sont préférés : - N-((l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3-yl)méthyl)-
2 ,2-diméthylpropanamide .
- et N-((l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3-yl)méthyl)-
2-méthylpropane-2-sulfonamide.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon le procédé qui suit. Ce procédé est caractérisé en ce que : on traite un composé de formule :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, un groupe NH ou N(Rj) et K\,
R.2, R3, R4, R5 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : a) soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule R6COOH (III) dans laquelle R6 est tel que défini ci-dessus pour (I) pour obtenir un composé de formule (IA) ou (IC) dans laquelle Y représente la valeur i) ou ii) ; b) soit par un isocyanate de formule RgN=C=O (IV) dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus pour (I), pour obtenir un composé de formule (IB) dans laquelle Y représente la valeur ii). c) soit par un dérivé halogène de formule RgS(O)nHaI dans laquelle HaI représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, et Rg est tel que défini ci-dessus pour (I), pour obtenir un composé de formule (ID) dans laquelle Y a la valeur iv).
A partir d'un composé de formule (ID) dans laquelle Y = -N(Ry)SO-, on peut préparer un composé de formule (ID) dans laquelle Y = -N(Ry)Sθ2-, par oxydation, par exemple par action de l'acide métachloroperbenzoïque.
Par dérivé fonctionnel d'un acide de formule RgCOOH, on entend un chlorure d'acide, un anhydride ou encore l'acide libre opportunément activé par exemple avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP) ou la dicyclohexylcarbodiimide (DCC).
Les composés de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe -N(Ry)CO- ou
-N(Ry)CON(Ry)- peuvent être préparés à partir des composés correspondant de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe -NHCO- ou -NHCONH- par une méthode choisie parmi les méthodes connues de l'homme de l'art. Parmi celles-ci, on peut citer l'alkylation par un halogénure de méthyle ou encore la formation d'un carbamate par action du chloroformiate d'éthyle suivi d'une réduction par LiAlHφ
Selon une variante du procédé de l'invention, les composés de formule (Ig) peuvent être obtenus par un procédé caractérisé en ce que : cl) on traite un composé de formule (II) par un ester de formule HaICOOAr (V) dans laquelle HaI représente un atome d'halogène et Ar représente un groupe aryle tel que par exemple phényle ou 4-nitrophényle ; c2) on traite le carbamate ainsi obtenu de formule :
Figure imgf000007_0001
par une aminé de formule : R5R7NH (VII) dans laquelle Rg et R7 sont tels que définis pour un composé de formule (IB).
L'étape a) est réalisée dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane, le THF ou le DMF à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant.
L'étape b) est réalisée dans un solvant tel que le dichlorométhane à la température ambiante.
L'étape cl) est réalisée dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane à la température ambiante.
L'étape c2) est réalisée dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant.
Les composés de formule (II) sont préparés selon le schéma réactionnel suivant :
SCHEMA 1
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
HaI : atome d'halogène, préférentiellement Cl ou Br.
Lorsque X représente un groupe NH, le composé de formule (II) est représenté par le composé de formule (XI).
Lorsque X représente un atome d'oxygène, le composé de formule (II) est représenté par le composé de formule (IX).
A la première étape (at), l'ester de formule (VIII) est réduit par action d'un agent réducteur tel que LiAlH-; .
A l'étape suivante (a2), le dérivé hydroxyméthylé (IX) obtenu est traité par un agent tel que PCI5, PBrç, HBr ou BBr3 pour former le dérivé halogénométhylé de formule (X).
Enfin, le composé de formule (XI) est obtenu au cours de l'étape (a3) en traitant le
3 7 composé de formule (X) successivement par le l,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.1 ' ]decane (ou hexaméthylène tétramine) puis par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique.
Les composés de formule (VIII) sont obtenus selon le mode de préparation décrit dans le brevet EP-B-868 420.
Les composés de formule (XI) sont nouveaux. Ainsi l'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (XII) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle :
- W représente un groupe hydroxyle ou amino ;
- Rj représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj-C^alkyle ;
- R2 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe (Cj-C^alkyle, (Cj-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ;
- R3 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ;
Les composés de formule (XII) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Les composés de formule (XII) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec du solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) selon l'invention.
Préférentiellement, les composés de formule (XII) correspondent à ceux dont les substituants ont les définitions suivantes :
- Rj représente un atome d'hydrogène ;
- R2 et R3 représentent un atome de chlore en 3 ou en 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou deux atomes de chlore en 3 et 4 ;
- R4 et R5 représentent un atome de chlore en 2, 3 ou 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou un atome de chlore en 3 et un groupe méthyle en 4.
- Rg représente un groupe choisi parmi :
. un groupe (Ci-Cg)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, (Cj-G-^alcoxy ou trifiuorométhoxy ; . un radical carbocyclique non aromatique en CyC\2, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, (Cj- C4)alcoxy, hydroxy ou cyano.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les exemples, on utilise les abréviations suivantes : TA : température ambiante
(déc.) : décomposition TEA : triéthylamine THF : tétrahydrofurane DMF : diméthylformamide DCM : dichlorométhane
DMSO : diméthylsulfoxyde
BOP : benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)phosphonium / hexafluorophosphate
K2SO4/KHSO4 : tampon pH 2 (KHSO4 0,12 M et K2SO4 0,185 M) AcOEt : acétate d'éthyle
PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium
LiHMDS : sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane MeOH : methanol EtOH : ethanol
Et2O : ether éthylique AcOH : acide acétique F : température de fusion.
Pour les spectres de résonnance magnétique nucléaire (RMN) enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-dό, les signaux observés sont exprimés ainsi : d : doublet ; de : doublet élargi ; d. de d. : doublet de doublet ; s : singulet ; se : singulet élargi ; t : triplet.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH ) et le temps de rétention (t) en minutes. Conditions (A) :
On utilise une colonne Xterra Waters MS C 18, commercialisée par Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 μm, à température ambiante, débit 1 mL/minute. L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau;
- solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 100 % en 2 minutes avec un plateau à 100 % de B pendant 1 minute.
La détection UV est effectuée entre 210 nm et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique à pression atmosphérique.
Conditions (B) :
On utilise une colonne Symmetry Cl 8 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 30°C, débit 0,4 mL/minute.
L'éluant est composé comme suit : solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15 ;
- solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Figure imgf000011_0001
Température de la colonne : 30°C, débit 0,4 ml/minutes.
La détection UV est effectuée à λ = 210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique (ESI de l'anglais Electro Spray Ionisation) positif.
Conditions (C) :
On utilise une colonne Symmetry Cl 8 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 30°C, débit 0,4 mL/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,1 ;
- solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient :
Figure imgf000012_0001
Température de la colonne : 30°C, débit 0,4 ml/minutes.
La détection UV est effectuée à λ = 210 - 220 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique (ESI de l'anglais Electro Spray Ionisation) positif.
Conditions (D) :
On utilise une colonne XTerra MS Cl 8 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 30°C, débit 0,4 mL/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : 10 mM d'acétate d'ammonium dans l'eau à pH 7 ;
- solvant B : acétonitrile.
Gradient :
Figure imgf000012_0002
Température de la colonne : 30°C, débit 0,4 ml/minutes.
La détection UV est effectuée à λ = 210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique (ESI de l'anglais Electro Spray Ionisation) positif. EXEMPLE 1 : composé 19.
N-((l-(3-Chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3-yl) méthyl)- 1 -méthylcyclohexanecarboxamide. A) (l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3-yl)méthanol.
On dissout 4 g de l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)5-(3,4-dichlorophényl)-lH- pyrazole-3-carboxylate de méthyle dans 100 ml de THF et on refroidit entre 0°C et -5°C puis on ajoute par petites portions 0,6 g de LiAlH4 en maintenant à la même basse température. On laisse revenir à TA et on agite 30 minutes. On hydrolyse à O°C par NaOH N (100 ml). On filtre puis on lave le filtrat par THF et on évapore. L'huile obtenue est reprise par de l'éther, on lave à l'eau, par une solution de NaCl, puis on sèche sur Na2Sθ4 et on évapore à sec pour obtenir 3,5 g du composé attendu.
RMN (200 MHz) dans DMSOd6 : 7,7 ppm : d : IH ; 7,6 ppm : d : IH ; 7,4 ppm : d de d : IH ; 7,3 ppm : d : IH ; 7 ppm : d : IH ; 6,8 ppm : d de d : IH ; 6,4 ppm : s : IH ; 5,3 ppm : s : 2H ; 5,1 ppm : t : IH ; 4,4 ppm : d : 2H ; 2,2 ppm : s : 3H.
B) 3-(chlorométhyl)-l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH- pyrazole.
On dissout 3,45 g de composé du composé de l'étape précédente dans 100 ml de DCM. On refroidit par un bain de glace et on ajoute par fraction, à une température inférieure à 10°C, 1,96 g de PCI5. On laisse 3 heures sous agitation à TA puis on verse sur un mélange d'eau et de glace et on maintient l'agitation pendant 3 heures. On laisse décanter puis on lave la phase organique par une solution de NaΗCθ3 puis de l'eau. On sèche sur Na2Sθ4 puis on évapore à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant par le mélange AcOEt/cyclohexane (25/75 ;v/v). On obtient 2,35 g du composé attendu sous forme d'huile qui cristallise. F = 880C.
C) Chlorhydrate de (l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH- pyrazol-3 -yl)méthanamine .
On dissout 2,3 g du composé de l'étape précédente dans 200 ml de CΗCI3 et on ajoute 0,8 g de l,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.1 ' jdecane. Après 5 jours sous agitation à TA, on ajoute 150ml d'éther, le précipité formé est essoré puis on le dissout dans
50 ml d'éthanol. On ajoute 2 ml d'HCl concentré puis on chauffe à 50°C pendant 3 heures. On concentre le milieu à mi-volume, puis on ajoute 50 ml d'éther. On essore, lave à l'éther et sèche pour obtenir 1,78 g du composé attendu sous forme de base.
Pour préparer le chlorydrate, on dissout dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 2 ml d'HCl concentré puis on chauffe à 50°C pendant 3 heures. Le milieu est concentré sous vide, essoré puis lavé à l'éther et séché, on obtient 1,88 g du chlorydrate attendu. RMN (200 MHz) dans DMSO-d6 : 8,6 ppm : se : IH ; 7,7 ppm : d : IH ; 7,6 ppm : d :1H ; 7,4 ppm : d de d :1H ; 7,3 ppm : d : IH ; 7,1 ppm : d :1H ; 6,9 ppm : d de d : IH ; 6,7 ppm : s : IH ; 6 ppm : se : 2H ; 5,4 ppm : s : 2H ; 4 ppm : 2 d : 2H ; 2,3 ppm : s : 3H.
D) N-((l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-l//-pyrazol-3- yl)méthyl)- 1 -méthylcyclohexanecarboxamide.
On mélange 417 mg du composé de l'étape précédente, 142 mg d'acide 1- méthylcyclohexanecarboxylique et 580 mg de BOP dans 50 ml de DMF puis on ajoute de la triéthylamine pour atteindre pHlO.
On laisse sous agitation pendant 20 heures à température ambiante. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (97,5/2,5 ; v/v). On obtient 250 mg du composé attendu, F = 63°C.
EXEMPLE 2 : composé 60 N-Ctert-ButyO-N'-^l-CS-chloro^-méthylbenzyO-S-CS^-dichlorophényO-lH- pyrazol-3 -yl)méthyl)urée .
On dissout 0,5 g du composé obtenu à l'étape C de l'Exemple 1 dans 30 ml de DCM et on ajoute 0,137 ml de 2-isocyanato-2-méthylpropane puis une quantité suffisante de triéthylamine pour atteindre pΗ9. On laisse sous agitation à TA pendant une nuit. Après avoir ajouté 10 ml d'eau, on décante. La phase organique est lavée successivement par des solutions aqueuses de NaHCOβ, K2SO4/KHSO4, puis de l'eau. On sèche sur Na2Sθ4 puis on évapore à sec. Le résidu est repris par un mélange AcOEt/cyclohexane (50/50 ; v/v). Le composé attendu précipite sous forme d'un solide blanc : m = 360 mg, F = 181°C. EXEMPLE 3 : composé 46
N-((l-(3-chlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3-yl)méthyl)-2,2- diméthylpropanamide .
A) l-(3,4-Dichlorophényl)-4-méthoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olate de sodium.
On prépare une solution de méthylate de sodium en introduisant lentement 23 g de sodium dans 1 litre de méthanol, on refroidit par un bain de glace et on ajoute
188,97 g de l-(3,4-dichlorophényl)éthanone puis 149,14 g d'oxalate d'éthyle dans 250 ml de méthanol. Il se forme un précipité. On ajoute 500 ml de méthanol puis on laisse sous agitation pendant 2 heures. On ajoute 500 ml d'Et2θ et on maintient l'agitation
30 minutes. On filtre le précipité formé puis on le sèche pour obtenir 297 g du composé attendu.
B) 5-(3,4-Dichlorophényl)-lH-pyrazole-3-carboxylate de méthyle.
On place 123,43 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 800 ml d'AcOΗ, on ajoute goutte à goutte 25,60 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe une nuit à reflux. On verse le milieu réactionnel dans de l'eau glacée. Le précipité formé est essoré puis lavé à l'eau. On le reprend dans Et2θ, la phase organique est lavée par une solution de NaCl saturée puis séchée sur Na2Sθ4, évaporée et filtrée. On obtient 91,85 g du composé attendu.
C) l-(3-Chlorophényl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH-pyrazole-3-carboxylate de méthyle. On place 14,50g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de toluène et on ajoute 2,35 g de NaH par pincées puis on chauffe à 65°C pendant 1 heure. On refroidit à TA et on ajoute lentement 7,72 ml de bromure de 3-chlorobenzyle. On chauffe le milieu réactionnel à reflux pendant 20 heures puis on le neutralise par une solution saturée de NH4CI. On laisse décanter la phase organique puis on la lave par une solution de NaCl saturée. On sèche sur Na2Sθ4 puis on évapore. Le produit obtenu est dissout dans AcOEt puis lavé par une solution de NaHCθ3 saturée, une solution K2SO4/KHSO4, de l'eau. On sèche sur Na2Sθ4 et évapore pour obtenir 64,37 g du composé attendu.
D) 1 -( 1 -(3-Chlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)- lH-pyrazol-3-yl)méthanol.
On dissout 24,26 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 500 ml de THF sous atmosphère d'azote et on refroidit à -5°C. On ajoute 1,47 g du LiAlH4 par petites fractions à une température inférieure à 0°C. On laisse revenir à TA puis on agite pendant 1 heure. On hydrolyse le milieu réactionnel à 0°C par NaOH IN. On filtre puis on lave l'insoluble par du THF. On réunit les filtrats que l'on évapore à sec puis on reprend par de l'éther. On lave cette phase organique par une solution saturée de NaCl puis on sèche sur Na2Sθ4 et évapore à sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (50/50 ; v/v).
On obtient 6,82 g du composé attendu, F = 95°C.
E) l-(3-Chlorobenzyl)-3-(chlorométhyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH-pyrazole.
On dissout 6,7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de DCM et on refroidit entre 0°C et -10°C. On ajoute par pincées à -10°C 3,98 g de PCI5 puis on laisse sous agitation 4 heures à TA. On verse le milieu réactionnel sur de la glace et on laisse une nuit au repos. La phase organique est décantée puis extraite à nouveau par 50 ml de DCM. On rassemble les extraits, sèche sur Na2Sθ4 et évapore à sec. On obtient 7,41 g du composé attendu. F) Chlorhydrate de l-(l-(3-chlorophényl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3- yl)méthanamine. On dissout 7,3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 500 ml de
3 7 chloroforme et on ajoute 2,65 g de l,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.1 ' ]décane. Après 5 jours sous agitation, on ajoute 500 ml d'éther. Après 2 heures, on essore le précipité formé. Le produit obtenu est dissous dans 50 ml d'EtOH puis on ajoute 2 ml d'HCl concentré et on chauffe à 6O0C pendant 3 heures. On évapore à sec puis on reprend par de l'éther chlorhydrique. Le précipité formé est essoré puis séché pour donner 4,67 g du composé attendu. F = 150°C. G) N-((l-(3-chlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3-yl)méthyl)-2,2- diméthylpropanamide. On dissout 0,6 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,18 g d'acide pivalique dans 50 ml de DMF puis on ajoute 0,92 g de PyBOP et 0,45 ml de triéthylamine et on laisse sous agitation une nuit à TA. On évapore le DMF puis on reprend par AcOEt. On lave par une solution saturée de NaHCθ3, une solution de K2SO4/KHSO4 puis de l'eau ; on sèche sur Na2Sθ4 puis on évapore à sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On obtient 0,31 g du composé attendu.
RMN : 1,12 ppm : s : 9H ; 4,25 ppm : d : 2H ; 5,34 ppm : s : 2H ; 6,33 ppm : s : IH ; 6,85-7,45 ppm : m : 5H ; 7,61 ppm : d : IH ; 7,71 ppm : d : IH ; 7,98 ppm : t : IH.
EXEMPLE 4 : composé N° 55
Pivalate de (l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-trifluorométhylphényl)-lH-pyrazol-3-yl) méthyle.
A) l-(4-(Trifluorométhylphényl)-4-éthoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olate de lithium. Sous atmosphère d'azote, on dissout 24,45 g de LiΗMDS dans 100 ml de THF anhydre et on refroidit à -6O0C. Par ailleurs, on dissout 25 g de l-(4- trifluorométhylphényl)éthanone dans 50 ml d'Et2θ. On introduit goutte à goutte la solution de cétone sur la solution de LiHMDS à -6O0C puis on laisse remonter la température à -30°C et on ajoute rapidement 19,85 ml d'oxalate de diéthyle. Après une nuit à TA, on évapore à sec le milieu réactionnel puis on reprend par de l'éther. Le précipité formé est essoré, lavé à l'éther puis séché. On obtient 33,28 g du composé attendu.
B) 5-(4-Trifluorométhylphényl)-lH-pyrazol-3-carboxylate d'éthyle.
On dissout 33,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 400 ml d'AcOΗ et on ajoute goutte à goutte 6,33 ml d'hydrate d'hydrazine puis on chauffe à reflux pendant 5 heures sous agitation. Après 1 nuit à TA, on verse le milieu sur de l'eau glacée et on essore le précipité formé après 1 heure. On lave à l'eau et sèche, puis on reprend par DCM. On sèche sur Na2Sθ4 et évapore à sec. On obtient 30,37 g du composé attendu. C) l-(3,4-Dichlorobenzyl)-5-(4-trifluorométhylphényl)-lH-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle.
A partir de 30,3 g du composé obtenu à l'étape précédente, on prépare ce composé selon la méthode décrite à l'Exemple 3, étape C. On obtient 36,24 g du composé attendu. D) 1 -( 1 -(3 ,4-Dichlorobenzyl)-5-(4-trifluorométhylphényl)- 1 H-pyrazol-3-yl méthanol. Ce composé est préparé en suivant la méthode décrite à l'Exemple 3, étape D. A partir de 33 g du composé de l'étape précédente, on obtient 23,10 g du composé attendu, F = 960C E) Pivalate de (l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-trifluorométhylphényl)-lH-pyrazol-3-yl) méthyl.
On dissout 1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de DMF. On ajoute 0,37 ml de chlorure de pivaloyle puis 0,52 ml de triéthylamine et on laisse sous agitation à TA pendant 20 heures. On évapore le solvant sous vide puis on reprend par 50 ml d'AcOEt. On lave par une solution de NaΗCθ3 saturée puis par K2SO4/KHSO4 puis par une solution saturée de NaCl. On sèche sur Na2Sθ4 puis on évapore à sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (25/75 ; v/v). On obtient 0,89 g du composé attendu sous forme d'huile qui cristallise, F = 92°C.
En procédant comme à l'étape C) de l'Exemple 1, on prépare les composés intermédiaires décrits dans le Tableau 1 ci-après. Lorsque le composé est caractérisé par LC/UV/MS, les conditions opérationnelles (A), (B), (C) ou (D) sont spécifiées.
TABLEAU 1
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EXEMPLE 5 : composé N° 60
N-((l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-l//-pyrazol-3-yl)méthyl)-2,2- diméthylpropanamide .
On place 0,50 g de l-(l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol- 3-yl)méthanamine, décrit dans le tableau I, et 0,15 g d'acide pivaloïque dans 50 ml de DMF en présence de 0,68 g de PyBOP et on ajoute 0,28 ml de TEA. Après une nuit sous agitation à température ambiante, on évapore le solvant puis on reprend par AcOEt, lave par une solution saturée de NaHCO3, puis par K2SO4/KHSO4. On sèche sur Na2SO4 puis on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (50/50 ; v/v). On obtient 0,36 g du composé attendu. F = 56,5°C.
RMN : 1,09 ppm : s : 9H ; 4,23 ppm : d : 2H ; 5,32 ppm : se : 2H ; 6,31 ppm : s : IH ; 6,96 ppm : d. de d. : IH ; 7,27 ppm : d : IH ; 7,61 ppm : d : IH ; 7,69 ppm : d : IH ; 7,95 ppm : t : IH. EXEMPLE 6 : composé N° 89
N-(( 1 -(3 ,4-dichlorobenzyl)-5 -(3 ,4-dichlorophényl)- 1 H-pyrazol-3 -yl)méthyl)-2- méthylpropane-2-sulfinamide.
On place 1,2 g de l-(l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol- 3-yl)méthanamine décrit dans le tableau I, et 0,44 ml de chlorure de 2-méthylpropane- 2-sulfinyle dans 50 ml de DMF et on ajoute 1,24 ml de TEA. On laisse sous agitation pendant 16 heures. On évapore le solvant puis on purifie par chromatographie sur silice en éluant par du cyclohexane puis par un gradient cyclohexane/AcOEt de 99/1 à 70/30. On obtient 0,85 g du composé attendu.
RMN : 1,12 ppm : s : 9H ; 4,15 ppm : m : 2H ; 5,37 ppm : s : 2H ; 5,71 ppm : t :, IH ; 6,52 ppm : s : IH ; 6,99 ppm : d de d : IH ; 7,27 ppm : d : IH ; 7,36 ppm : d de d : IH ; 7,57 ppm : d : IH ; 7,63 ppm : d : IH ; 7,72 ppm : d : IH. EXEMPLE 7 : composé N° 90 N-((l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH- pyrazol-3-yl)méthyl)-2-méthylpropane-2-sulfonamide.
On dissout 0,68 g d'acide métachloroperbenzoïque dans 55 ml de DCM et on refroidit entre 0°C et -5°C puis on ajoute 0,55 g du composé obtenu à l'exemple précédente dans 5 ml de DCM. On laisse revenir à température ambiante puis on agite pendant une nuit. On verse le milieu réactionnel dans 50 ml de NaOH, IN puis on décante. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée et évaporée à sec. On purifie par chromatographie sur silice en éluant par du cyclohexane puis par un gradient cyclohexane/AcOEt de 99/1 à 50/50 en 1 heure. On obtient 0,39 g du composé attendu. F = 127,4°C.
RMN : 1,27 ppm : s : 9H ; 4,22 ppm : d : 2H ; 5,37 ppm : se : 2H ; 6,50 ppm : s : IH ; 6,97 ppm : d de d : IH ; 7,28 ppm : d : IH ; 7,36 ppm : d de de: IH ; 7, 46 ppm : t : IH; 7,56 ppm : d : IH ; 7,63 ppm : d : IH ; 7,72 ppm : d : IH.
Les tableaux qui suivent, illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les tableaux, Me, Et, iPr et tBu représentent respectivement les groupes méthyle, éthyle, isopropyle et tert-butyle. Lorsque le composé est caractérisé par LC/UV/MS, les conditions opérationnelles (A), (B), (C) ou (D) sont spécifiées.
TABLEAU 2
Figure imgf000019_0001
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RMN : Composé 30 : 1,0 ppm : s : 9H ; 4,1 ppm : d : 2H ; 5,2 ppm : s : 2H ; 6,2 ppm : s : IH ; 6,9 ppm : d. de d. : IH ; 7,1 ppm : d : IH ; 7,2-7,6 ppm : m : 5H ; 7,9 ppm : t : IH.
RMN : Composé 33 : 1,0 ppm : s : 9H ; 4,2 ppm : d : 2H ; 5,2 ppm : s : 2H ; 6,2 ppm : s : IH ; 6,9 ppm : d : 2H ; 7,2 ppm : m : 3H ; 7,5 ppm d : IH ; 7,6 ppm : d : lH ; 7,9 ppm : t : IH.
RMN : Composé 34 : 1,0-1,6 ppm : m : 1 IH ; 1,8-2,1 ppm : d : 2H ; 4,2 ppm : d : 2H ; 5,3 ppm : s : 2H ; 6,2 ppm : s : IH ; 7,0 ppm : d : 2H ; 7,4 ppm : m : 3H ; 7,6 ppm : d : IH ; 7,7 ppm : d : IH ; 8,0 ppm : t : IH. TABLEAU 3
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TABLEAU 4
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TABLEAU 5
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Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB2, qu'il s'agisse de récepteurs humains ou de récepteurs de rongeur. Les essais de liaison par affinité (binding) ont été réalisés avec des membranes issues de tissus de rongeur et de lignées cellulaires dans lesquelles les récepteurs CB2 (Munro et al., Nature 1993, 365, 61-65) ont été exprimés, selon les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona dans J. Pharmacol. Exp. Therap. 1998, 287, 644-650.
Plus particulièrement, les composés de la présente invention ou leurs sels éventuels sont des ligands puissants et sélectifs des récepteurs aux cannabinoïdes CB2, ayant une IC50 (concentration causant une inhibition de 50% de la liaison spécifique du contrôle) généralement compris entre 0,1 et 50OnM. Ils sont généralement entre 10 et 1000 fois plus actifs sur les récepteurs CB2 que sur les récepteurs CBj. De plus, la nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate- cyclase comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 871-878 et 1998, 284, 644-650 et M Bouaboula et al., J. Biol Chem., 1997, 272,
22330-22339.
Les composés selon l'invention ont été étudiés sur un modèle du passage de la barrière intestinale constitué par les cellules Caco-2. (M.C.Grès, Pharm. Res., 1998, 15(5), 726-733). Ce modèle permet de définir le coefficient Ptot de perméabilité apparente du produit pour la monocouche de cellules épithéliales intestinales plus filtre. A titre d'exemples, les composés n° 60 (ex.5) et n° 90 (ex.7) présentent respectivement dans ce modèle un Ptot de 111,97 et 64,5 (10" cm. sec" ; concentration = 20μM ; pH apical = 6,5 et pH basai = 7,4). Ces valeurs sont prédictives d'une absorption totale chez l'homme, après administration par voie orale. Ainsi, selon un autre de ces aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I) ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvat. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal (notamment chez les mammifères incluant de façon non limitative les chiens, les chats, les chevaux, les bovins, les moutons) dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB2.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique dans le traitement ou la prévention des pathologies impliquant les cellules du système immunitaire ou les désordres immunitaires par exemple les maladies auto-immunes, les maladies associées aux transplantations d'organes, les maladies infectieuses, les maladies allergiques, les maladies du système gastrointestinal, les maladies d'origine inflammatoire. Plus particulièrement on peut citer, les maladies auto-immunes suivantes : lupus érythémateux disséminé, les maladies du tissu conjonctif ou connectivités, le syndrome de Sjôgren's, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite réactive, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite indifférenciée, la maladie de Behcet, les anémies auto-immunes hémolytiques, la sclérose en plaque, la sclérose latérale amyotrophique (la maladie de Charcot), le psoriasis. Les maladies allergiques à traiter peuvent être du type hypersensibilité immédiate ou asthme, la rhinite allergique, les conjonctivites allergiques ou la dermatite de contact. De même les composés et leurs sels éventuels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour traiter les vascularités, les infections parasitaires, les infections virales (Sida), les infections bactériennes (méningites), l'amylose, les maladies affectant les lignées du système lymphohématopoïetique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament dans le traitement ou la prévention de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. On peut citer les maladies inflammatoires suivantes : l'arthrite, l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoathrite, la spondylite, la goutte, la maladie de Crohn's, la colite ulcérative, les maladies de l'intestin irritable (IBS) ou enflammé (IBD), la pancréatite aiguë. Les composés de formule (I) peuvent également être utilisés dans le traitement des maladies osseuses et de l'ostéoporose.
De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement ou la prévention des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles rénaux, de l'ischémie rénale, des néphrites, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de l'asthme, de la maladie de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, ainsi qu'en tant que médicament pour la chimiothérapie anticancéreuse (cancer de la peau, de la prostate ou d'origine cérébrale). Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament dans le traitement des troubles de l'appétit et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de la cachexie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament dans la prévention et/ou le traitement de l'obésité et des maladies cardio-métaboliques associées (hypertension, dyslipédimie, arthérosclérose) le syndrome métabolique, la résistance à l'insuline
(diabète de type 2) et la stéatohépatopathie métabolique.
De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteur, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la maladie de chorée, la maladie de chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Le composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament pour le traitement ou la prévention de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament dans le traitement ou la prévention des maladies du système respiratoire tel que la bronchite chronique, la bronchite chronique obstructive (COPD) ou l'emphysème.
Ainsi les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles en particulier pour la préparation de médicaments destinés au traitement et à la prévention des désordres immunitaires, de la douleur, des troubles gastro-intestinaux, des troubles cardiovasculaires ou rénaux, et/ou utile dans la chimiothérapie anticancéreuse.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule (I) selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Outre un composé de formule (I) ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou d'hydrates ou de solvats, les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent comprendre un ou plusieurs autres principes actifs utiles dans le traitement ou la prévention des pathologies indiquées ci-avant.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule (I) selon la présente invention associé à un (ou plusieurs) principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes : - un antagoniste et/ou modulateur et/ou agoniste inverse des récepteurs CBi aux cannabinoïdes ;
- un autre antagoniste et/ou modulateur et/ou agoniste inverse des récepteurs CB2 aux cannabinoïdes ;
- un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II ; - un inhibiteur de l'enzyme de conversion ;
- un antagoniste calcique ;
- un diurétique ;
- un béta-bloquant ;
- un antidépresseur, un antispychotique, un anxiolytique ; - un anticancéreux ou un agent antiprolifératif ;
- un antagoniste des opioïdes ; ainsi que :
- un agent améliorant la mémoire ;
- un agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ou des symptômes de sevrage ;
- un agent utile pour traiter l'ostéoporose ; - un agent utile pour traiter les maladies auto-immunes ;
- un agent utile pour traiter les rejets de greffe d'organe ;
- un anti-inflammatoire non stéroïdien ou stéroïdien ;
- un anti-infectieux ;
- un anti-parasitaire; - un anti-viral;
- un analgésique ;
- un anti-diarrhéique;
- un antiasthmatique.
Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I), ou un de ses solvats ou hydrates et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
Par « utilisation simultanée », on entend l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique.
Par « utilisation séparée », on entend l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte.
Par « utilisation étalée dans le temps », on entend l'administration successive, du premier composé de la composition de l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans ce cas, le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, de préférence de 0,1 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule (I) :
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dans laquelle :
- Y représente un groupement choisi parmi : i) -N(R7)CO-, ii) -N(R7)CO-N(R7)-, iii) -OCO-, Iv) -N(R7)S(O)n- ;
- R\ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- R2 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe (C \ -C^alkyle, (C^-C^alcoxy ou trifluorométhyle ; - R3 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhyle, trifiuorométhoxy, cyano ou S(O)1nAIk ;
- Rg représente un groupe choisi parmi :
. un groupe (Ci-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, (Ci-C4)alcoxy ou trifiuorométhoxy ;
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par Rg ;
. un benzyle ou benzhydryle ;
. un radical hétérocyclique choisi parmi : thiényle, furyle ou pyrrolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un atome d'halogène, un groupe
(C}-C4)alkyle ou trifluorométhyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, (Cj-
C4)alcoxy, hydroxy ou cyano ; . un groupe (C3-C7)cycloalkylméthyle, non substitué ou substitué sur le cycloalkyle par un ou plusieurs groupes (Ci-C4)alkyle ;
. un groupe aryloxyméthyle non substitué ou substitué sur le méthyle par un ou deux groupes alkyles, dans lequel le terme aryloxy représente un groupe phénoxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par Rg ;
Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ; Rg représente un atome d'halogène ; un groupe (Ci-C4)alkyle ; trifluorométhyle ; cyano ; (Cj-C4)alcoxy ; trifluorométhoxy ; phényle ; (C3-C7)cycloalkyle ou un groupement NHS(O)nAIk ; n représente 1 ou 2 ; m représente 0, 1 ou 2 ; AIk représente un (Ci-C4)alkyle ; à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
2. Composés selon la revendication 1 de formule (IA), caractérisé en ce que Y représente un groupe -N(Ry)CO-.
3. Composé selon la revendication 1 de formule (IB), caractérisé en ce que Y représente un groupe -N(Ry)CON(Ry)- .
4. Composé selon la revendication 1 de formule (IC) caractérisé en ce que Y représente un groupe -OCO- .
5. Composé selon la revendication 1 de formule (ID) caractérisé en ce que Y représente un groupe -N(Ry)S(O)n-.
6. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que :
- R\ représente l'hydrogène ;
- et/ou R2 et R3 représentent un atome de chlore en 3 ou en 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou deux atomes de chlore en 3 et 4 ; - et/ou R4 et R5 représentent un atome de chlore en 2, 3 ou 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou un atome de chlore en 3 et un groupe méthyle en 4.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 ou 5 caractérisé en ce que :
- R\ représente un atome d'hydrogène ;
- R2 et R3 représentent un atome de chlore en 3 ou en 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou deux atomes de chlore en 3 et 4 ;
- R4 et R5 représentent un atome de chlore en 2, 3 ou 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou un atome de chlore en 3 et un groupe méthyle en 4.
- Rβ représente un groupe choisi parmi :
. un groupe (C \ -Cg)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, (Ci-C4)alcoxy ou trifluorométhoxy ;
. un radical carbocyclique non aromatique en C3-Ci2> non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ou un groupe (Ci_C4)alkyle, (C\- C4)alcoxy, hydroxy ou cyano.
8. Composé choisi parmi :
- la N-((l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-l//-pyrazol-3-yl)méthyl)- 2,2-diméthylpropanamide ;
- et la N-((l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3- yl)méthyl)-2-méthylpropane-2-sulfonamide.
9. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que on traite un composé de formule :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, un groupe NH ou N(R7) et R\, R.2 , R-3,R4 , R-5 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : a) soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule RgCOOH (III) dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus pour (I) pour obtenir un composé de formule (IA) ou (IC) dans laquelle Y représente la valeur i) ou ii) ; b) soit par un isocyanate de formule RgN=C=O (IV) dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus pour (I), pour obtenir un composé de formule (IB) dans laquelle
Y représente la valeur ii). c) soit par un dérivé halogène de formule RgS(O)nHal dans laquelle HaI représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, et Rg est tel que défini ci-dessus pour (I), pour obtenir un composé de formule (ID) dans laquelle
Y a la valeur iv).
10. Composés de formule (XII) :
Figure imgf000034_0002
dans laquelle :
- W représente un groupe hydroxyle ou amino ;
- R\ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- R.2 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe (C 1 -C^alkyle, (Cj-C^alcoxy ou trifluorométhyle ;
- R3 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, (Cj-C^alcoxy ou trifluorométhyle ; à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
11. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies dans lesquelles les récepteurs aux cannabinoïdes CB2 sont impliqués.
14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des désordres immunitaires, de la douleur, des troubles gastrointestinaux, des troubles cardiovasculaires ou rénaux, et/ou utile dans la chimiothérapie anticancéreuse.
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