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WO2009084497A1 - メチル置換ピペリジン誘導体 - Google Patents

メチル置換ピペリジン誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2009084497A1
WO2009084497A1 PCT/JP2008/073275 JP2008073275W WO2009084497A1 WO 2009084497 A1 WO2009084497 A1 WO 2009084497A1 JP 2008073275 W JP2008073275 W JP 2008073275W WO 2009084497 A1 WO2009084497 A1 WO 2009084497A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
acid
examples
tert
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2008/073275
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Nakahira
Yukihiro Nishio
Hidenori Kimura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Publication of WO2009084497A1 publication Critical patent/WO2009084497A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to 2-( ⁇ 6-[(3R) -3-amino-3-methylpiperidin-1-yl] -1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra Hydro-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl ⁇ methyl) -4-fluorobenzonitrile (hereinafter sometimes abbreviated as compound A if necessary) or a pharmaceutically acceptable salt thereof ( Hereinafter, the compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be abbreviated as the compound of the present invention as needed).
  • the compound of the present invention is useful as a medicine, and more specifically, is effective as a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor.
  • the present invention further relates to a therapeutic agent for diabetes containing the compound of the present invention as an active ingredient.
  • Patent Documents 1 and 2 report that compounds having a pyrrolo [3,2-d] pyrimidine ring are effective as DPP-IV inhibitors. However, these documents do not specifically describe the compounds of the present invention.
  • International Publication No. 2006/068163 Pamphlet International Publication No. 2007/071738 Pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having excellent DPP-IV inhibitory activity.
  • the present inventors have found that the compound of the present invention has an excellent DPP-IV inhibitory action. Further, as will be apparent from the test examples described later, structurally similar compounds have time-dependent enhancement of metabolic reaction inhibition, that is, mechanism-based inhibition (MBI), whereas the compounds of the present invention can avoid MBI. The inventors have found that this is possible and have completed the present invention.
  • MBI mechanism-based inhibition
  • the present invention [1] 2-( ⁇ 6-[(3R) -3-Amino-3-methylpiperidin-1-yl] -1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl ⁇ methyl) -4-fluorobenzonitrile or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [2] 2-( ⁇ 6-[(3R) -3-Amino-3-methylpiperidin-1-yl] -1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl ⁇ methyl) -4-fluorobenzonitrile, [3] The compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor containing the compound according to [2] as an active ingredient, and [4] the compound according to [
  • the compound of the present invention has excellent DPP-IV inhibitory activity.
  • a compound having DPP-IV inhibitory activity acts on blood GLP-1 as described in, for example, WO 2006/068163 pamphlet, thereby promoting insulin secretion dependent on blood glucose level, pancreatic function It has effects such as improvement, improvement of postprandial hyperglycemia, improvement of glucose tolerance, and improvement of insulin resistance, and is useful as a treatment for type 2 diabetes (non-insulin dependent diabetes) (RAPederson et al., Diabetes Vol .47, p1253-1258, 1998).
  • MBI mechanism-based inhibition
  • A shows the results of measuring the metabolic activity of the substrate substance (midazolam) after preincubation of Compound A and human liver microsomes in the presence of NADPH, and examining the influence on the metabolic activity by preincubation.
  • B shows the results obtained in a similar test with Compound B.
  • C shows the result obtained in the same test with Compound C.
  • the vertical axis represents metabolic activity (%).
  • the horizontal axis indicates time (minutes).
  • ⁇ indicates 0 ⁇ M
  • ⁇ indicates 1 ⁇ M
  • ⁇ indicates 5 ⁇ M
  • ⁇ indicates 10 ⁇ M
  • ⁇ indicates 20 ⁇ M
  • ⁇ indicates 50 ⁇ M
  • ⁇ indicates 100 ⁇ M.
  • A shows the inactivation rate constant at each concentration of Compound A.
  • B shows the inactivation rate constant at each concentration of Compound B.
  • C represents an inactivation rate constant at each concentration of Compound C.
  • the vertical axis represents the inactivation rate constant (min ⁇ 1 ).
  • the horizontal axis indicates the concentration ( ⁇ M) of each compound.
  • Compound A is a compound represented by the following formula.
  • Examples of the “pharmaceutically acceptable salt” include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate or nitrate, or acetate, propionate, oxalate, and succinate.
  • Organic salts such as lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonate or ascorbate It is done.
  • the present invention also includes hydrates of the compounds of the present invention or solvates such as ethanol solvates. Furthermore, the present invention also includes all tautomeric forms of the compounds of the present invention, all stereoisomers present, and crystal forms of all embodiments.
  • the compound of the present invention can be synthesized from known compounds by combining known synthesis methods. For example, it can be synthesized according to the method described in International Publication No. 2006/068163 pamphlet. An example is shown below.
  • Step 1 Compound (1-5) can be produced by reacting compound (1-1) with compound (1-2) in an inert solvent.
  • the inert solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene.
  • the reaction temperature can usually be selected from the range of about 30 ° C. to about 100 ° C.
  • Step 2 Compound (1-7) is produced by reacting compound (1-5) with compound (1-6) in the presence of an organic base in an inert solvent.
  • the inert solvent include nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile.
  • the organic base include 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, or 1,4-diazabicyclo. [5.4.0] undec-7-ene and the like.
  • the reaction temperature is usually selected from the range of about 30 ° C. to about 80 ° C., but the reaction may be performed under reflux.
  • Step 3 Compound (1-9) can be produced by reacting compound (1-7) with compound (1-8) in the presence of a base in an inert solvent.
  • the base include alkali carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate or sodium hydrogen carbonate, and preferably potassium carbonate.
  • an aprotic solvent N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • an ether solvent diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • a ketone acetone, etc.
  • the reaction temperature can usually be selected from the range of about 10 ° C to about 60 ° C.
  • Step 4 Compound (1-10) can be produced by reacting compound (1-9) with a base in an inert solvent.
  • the base include alkali amides such as lithium amide or sodium amide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • the inert solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene, hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, tert-butyl alcohol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, ether solvents (diethyl). Ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), or a mixed solvent thereof.
  • lithium amide is preferred as the base.
  • a mixed solvent of ter-butyl alcohol and acetonitrile, or a mixed solvent of ter-butyl alcohol, acetonitrile, heptane, and toluene is preferable.
  • the reaction temperature can usually be selected from the range of about 10 ° C to about 100 ° C.
  • Step 5 Compound (1-11) is produced by reacting compound (1-10) with potassium cyanate in an inert solvent.
  • the inert solvent include water, an organic acid such as acetic acid or propionic acid, or an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, benzene, or xylene.
  • the reaction is performed in a mixed solvent of water, acetic acid, and toluene. Is done.
  • the reaction temperature is usually selected from the range of about 20 ° C to about 80 ° C.
  • Step 6 Compound (1-12) is produced by reacting compound (1-11) with an inorganic base in an inert solvent.
  • the inorganic base include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, and the like.
  • the inert solvent include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like), and the use of N, N-dimethylformamide is preferred.
  • the reaction temperature is usually selected from the range of about 20 ° C to about 80 ° C.
  • Step 7 Compound (1-14) is produced by reacting compound (1-12) with methyl iodide in an inert solvent.
  • the inert solvent include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like), and the use of N, N-dimethylformamide is preferred.
  • the reaction temperature is usually selected from the range of about 20 ° C to about 50 ° C. It is also possible to react by adding methyl iodide to the reaction solution in Step 6.
  • Step 8 Compound (1-15) is produced by cyanating compound (1-14) in an inert solvent in the presence of zinc cyanide and a Pd catalyst, in the presence or absence of phosphine.
  • the inert solvent include N-methyl-2-pyrrolidone or N, N-dimethylformamide.
  • Pd catalysts include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium complex Pd 2 (dba) 3 .CHCl 3 , bis [tri (tert-butyl) phosphine] palladium complex Pd [(tert-Bu) 3 P] 2 , tetrakis ( Triphenylphosphine) palladium complex Pd (PPh 3 ) 4 , bis (trifluoroacetoxy) palladium complex Pd (OCOCF 3 ) 2 can be mentioned, and phosphine includes triphenylphosphine [Ph 3 P], tri (tert-butyl) Examples include phosphine [(tert-Bu) 3 P], tri-o-toluylphosphine [(o-Tol) 3 P], diphenylphosphinoferrocene [DPPf], diphenylphosphinobutane [DPPb], and the like.
  • reaction temperature is usually selected from the range of about 80 ° C to about 130 ° C.
  • literature for example, Synth. Commun. 24, 887 (1994), Organic Letters 9, 1711 (2007), Tetrahedron Lett. 40, 8193 (1999), Tetrahedron Lett. 45, 1441 (2004), etc. ) Can be referred to.
  • Step 9 As step 9, the following production method (A) and production method (B) can be used.
  • the inorganic base include sodium hydroxide and potassium hydroxide, which are usually used as an aqueous solution.
  • the inert solvent include alcohol solvents (ethanol, methanol, 2-propanol, etc.), and nitrile solvents (acetonitrile, propionitrile, etc.). Usually, a mixed solvent of an alcohol solvent and a nitrile solvent is used. It is done.
  • the reaction temperature can usually be selected from the range of about 50 ° C. to about 100 ° C.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform.
  • the inorganic acid include hydrochloric acid and the like.
  • the reaction temperature can usually be selected from the range of about ⁇ 10 ° C. to about 30 ° C.
  • the raw materials and reagents used above are commercially available compounds, or can be produced from known compounds using known methods.
  • the compound (1-2) can be synthesized according to the method described in the literature (Organic® Letters® 7, 55-58® (2005)).
  • the compound of the present invention can be synthesized as a racemate and fractionated by column chromatography using a filler bound with an optically active ligand.
  • the compound of the present invention can be converted into a salt by mixing with a pharmaceutically acceptable acid in a solvent such as water, methanol, ethanol, acetone or the like.
  • pharmaceutically acceptable acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid, or acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid,
  • the organic acid include maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and ascorbic acid.
  • the compound of the present invention can be applied to the treatment of various diseases because of its inhibitory action on DPP-IV.
  • the compounds described herein inhibit postprandial hyperglycemia in pre-diabetic conditions, treat non-insulin dependent diabetes, treat autoimmune diseases such as arthritis and rheumatoid arthritis, treat intestinal mucosal diseases, promote growth, transplant organs It is useful for inhibiting rejection of fragments, treating obesity, treating eating disorders, treating HIV infection, inhibiting cancer metastasis, treating benign prostatic hyperplasia, treating periodontitis, and treating osteoporosis.
  • compositions for oral or parenteral eg, intravenous, subcutaneous, or intramuscular injection, topical, rectal, transdermal, or nasal Administration
  • compositions for oral administration include tablets, capsules, pills, granules, powders, solutions, suspensions, etc.
  • compositions for parenteral administration include, for example, injections.
  • Aqueous agents or oily agents, ointments, creams, lotions, aerosols, suppositories, patches and the like can be mentioned.
  • These preparations can be prepared using conventionally known techniques, and can contain non-toxic and inert carriers or excipients usually used in the pharmaceutical field.
  • the dose varies depending on the individual compound and the patient's disease, age, weight, sex, symptom, route of administration, etc., but usually 0.1 to 1000 mg of the compound of the present invention for adults (weight 50 kg) / Day, preferably 1 to 300 mg / day, once a day or in 2 to 3 divided doses. It can also be administered once every few days to several weeks.
  • the compound of the present invention is for the purpose of enhancing its effect, and is a drug such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent (hereinafter abbreviated as a concomitant drug).
  • a concomitant drug a drug such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent (hereinafter abbreviated as a concomitant drug).
  • a concomitant drug can be used in combination.
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Moreover, it is good also as a mixture of this invention compound and a concomitant drug.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • diabetes therapeutic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast), insulin resistance improving agents ( Examples, pioglitazone or its hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, etc.), ⁇ -glucosidase inhibitor ( Examples, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, metformin, etc.), insulin secretagogues (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride Sulfonylurea drugs; repaglinide, sena
  • Examples of the therapeutic agent for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, torrestat, epalrestat, zenarestat, zopolestat, minarestat, fidarestat, ranirestat, SK-860, CT-112, etc.), neurotrophic factors (eg, NGF) , NT-3, BDNF, etc.), PKC inhibitors (eg, LY-333531), AGE inhibitors (eg, ALT946, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), etc.), active oxygen elimination Examples thereof include drugs (eg, thioctic acid) and cerebral vasodilators (eg, thioprid, mexiletine, etc.).
  • aldose reductase inhibitors eg, torrestat, epalrestat, zenarestat, zopolestat, minarestat, fidarestat, ranirestat, SK-860, CT-11
  • Antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin or their sodium salts), squalene synthase inhibitors, ACAT inhibitors, etc. Can be mentioned.
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin or their sodium salts
  • squalene synthase inhibitors eg., squalene synthase inhibitors, ACAT inhibitors, etc.
  • an angiotensin converting enzyme inhibitor eg, captopril, enalapril, alacepril, delapril, lizinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, etc.
  • angiotensin II antagonist eg, olmesartan, medoxomil, candesalmil, candesalmil
  • Cilexetil losartan
  • calcium antagonists eg, nicardipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, nisoldipine, nitrendipine, nilvadipine, amlodipine, etc.
  • renin inhibitors aliskiren, etc.
  • anti-obesity agents examples include central anti-obesity agents (eg, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, SR-141716A, etc.), pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat, etc.), peptide anorectic agents (Eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystokinin agonists (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.) and the like.
  • central anti-obesity agents eg, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, SR-141716A, etc.
  • pancreatic lipase inhibitors eg, orlistat, etc.
  • peptide anorectic agents Eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide.
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.
  • thiazide preparations eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide.
  • the concomitant drug is preferably GLP-1, GLP-1 analog, ⁇ -glucosidase inhibitor, biguanide, insulin secretagogue, insulin resistance improver and the like. Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • the amount of these drugs used can be reduced within a safe range considering the side effects of the drug.
  • biguanides can be reduced from normal dosages. Therefore, side effects that may be caused by these drugs can be safely prevented.
  • the dosage of diabetic complications, antihyperlipidemic agents, antihypertensives, etc. can be reduced, and as a result, side effects that may be caused by these agents can be effectively prevented.
  • Heptane (146 ml) was added to lithium amide (9.6 g), and a mixed solution of tert-butyl alcohol (268 g) and heptane (30 ml) was added dropwise at 80 ° C. After 1 hour, the mixture was cooled to 30 ° C., and acetonitrile (340 ml) was added. A toluene (350 ml) solution of the compound of Reference Example 3 (124.10 g) was added to the mixture and stirred. Two hours later, the solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene (700 ml) and water (370 ml) were added.
  • the compound of Reference Example 13 (5.45 g) was dissolved in toluene (30 ml), and triethylamine (2.09 g) was added.
  • Test example Test Example 1 In vitro DPP-IV Inhibitory Action Measurement Test Test substance solutions having various concentrations were prepared so that the final concentration of human plasma containing DPP IV enzyme was 10%, and added to a microassay plate. Furthermore, a substrate (Glycyl-L-Proline 4-Methylcoumaryl-7-Amide, Peptide Institute) was added to a final concentration of 50 ⁇ M, and fluorescence intensity (excitation wavelength: 380 nm, measurement wavelength) using a fluorescence plate reader at room temperature. 460 nm) was continuously measured to determine enzyme activity. The test substance concentration (IC 50 value) that inhibits the enzyme activity by 50% was calculated.
  • Test Example 2 Mechanism-based inhibition (MBI) evaluation test for CYP3A4
  • concentrations of test compounds are added to human liver microsomes and preincubated for 15 minutes at 37 ° C. in the presence or absence of NADPH. Thereafter, the reaction solution was diluted 20 times with a mixed solution of midazolam and NADPH, which are CYP3A4 substrates, and further reacted at 37 ° C. for 5 minutes. The reaction was stopped by adding 3 times the amount of methanol, and CYP3A4 activity was evaluated by measuring the amount of metabolites (1-Hydroxy midazolam) produced using LC / MS / MS.
  • the activity during preincubation in the absence of NADPH was used as a control, and the value obtained by dividing the decrease in activity during preincubation in the presence of NADPH by the time (15 minutes) was defined as the inactivation rate constant (kobs).
  • the maximum inactivation rate constant (kinact) and the apparent dissociation constant (K'app) were calculated by regression analysis using a nonlinear least square method, and the MBI intensity was determined by the value of kinact / K'app. The obtained results are shown in FIGS.
  • Compound B, Compound A, and Compound C differ from each other only in that the substituent on 3-aminopiperidine is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • the DPP-IV inhibitory activity IC 50 (nM) is higher in the compound B (0.34 nM) having a hydrogen atom and the compound A (1.6 nM) having a methyl group, and the compound C having an ethyl group as compared with these. Is very low in activity (26 nM).
  • the present invention can provide a compound having DPP-IV inhibitory activity and improved in safety, toxicity and the like.
  • the compound of the present invention suppresses postprandial hyperglycemia in a prediabetic state, treatment of non-insulin-dependent diabetes, treatment of autoimmune diseases such as arthritis and rheumatoid arthritis, treatment of intestinal mucosal disease, growth promotion, rejection of transplanted organ fragments It is useful for suppression, obesity treatment, eating disorder treatment, HIV infection treatment, cancer metastasis inhibition, prostate hypertrophy treatment, periodontitis treatment, and osteoporosis treatment.

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Abstract

　ＤＰＰ－ＩＶ阻害活性が高く、安全性、毒性等で改善された、２－（｛６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル］－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラハイドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル｝メチル）－４－フルオロベンゾニトリルまたはその薬学上許容される塩を提供する。

Description

メチル置換ピペリジン誘導体
　本発明は、２－（｛６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル］－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラハイドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル｝メチル）－４－フルオロベンゾニトリル（以下、必要に応じ化合物Ａと略称することがある）またはその薬学上許容される塩（以下、化合物Ａまたはその薬学上許容される塩を必要に応じ本発明化合物と略称することがある）に関する。本発明化合物は、医薬として有用であり、より詳しくは、ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤として有効である。本発明は、更に本発明化合物を有効成分として含有する糖尿病治療剤に関する。
　種々のDPP-IV阻害剤が報告されており、例えば特許文献１および２にピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン環を有する化合物がDPP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。しかしながら、これらの文献には本発明の化合物は具体的に記載されていない。
国際公開第２００６／０６８１６３号パンフレット 国際公開第２００７／０７１７３８号パンフレット
　本発明の課題は、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、本発明化合物が優れたDPP-IV阻害作用を有することを見出した。さらに、後述する試験例で明らかなように、構造類似の化合物が時間に依存した代謝反応阻害の増強、すなわちMechanism-based-inhibition（ＭＢＩ）を有するのに対し、本発明化合物はＭＢＩの回避が可能であることを見出し、本発明を完成するに到った。
　すなわち本発明は：
［１］　２－（｛６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル］－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラハイドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル｝メチル）－４－フルオロベンゾニトリルまたはその薬学上許容される塩、
［２］　２－（｛６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル］－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラハイドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル｝メチル）－４－フルオロベンゾニトリル、
［３］　［１］記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、または［２］記載の化合物を有効成分として含有するジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤、および
［４］　［１］記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、または［２］記載の化合物を有効成分として含有する糖尿病治療剤、に関する。
　本発明化合物は、優れたDPP-IV阻害活性を有する。DPP-IV阻害活性を有する化合物は、例えば国際公開第２００６／０６８１６３号パンフレットに記載されているように血中GLP-1に作用することにより、血糖値に依存したインスリン分泌の促進、膵臓機能の改善、食後高血糖の改善、耐糖能異常の改善、インスリン抵抗性の改善などの効果を有し、２型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病）の治療薬として有用である(R.A.Pedersonら, Diabetes Vol.47, p1253-1258, 1998)。
　一方、代謝酵素に対する不可逆的な阻害作用をMechanism-based-inhibition（ＭＢＩ）という。薬物の投与中止後もしばらく阻害が持続するのが特徴である。メカニズム的には代謝酵素により生成した代謝物が、その代謝酵素と安定的な複合体を形成あるいは共有結合することが知られている。
　ＭＢＩの作用を有する薬剤とその関連する酵素で代謝を受ける薬剤との併用は、後者の剤の血中濃度を上昇させ、薬物相互作用の原因となりうる。従って、ＭＢＩの作用を有する薬剤は使用が制限されるなどの使い難いものとなる。例えば、クラリスロマイシンの代謝物はＭＢＩの作用を有しており、テルフェナジンと併用した場合、テルフェナジンの血中濃度が上昇し、不整脈を惹起することが報告されている。
　治療効果が高く、また安全性の高い薬剤を開発する上で、ＭＢＩを回避することは大変重要な課題となっている。例えば厚生労働省医薬局審査管理課長通知　医薬審発第８１３号「薬物相互作用の検討方法について」中Ｑ＆ＡのＱ５では「チトクロムＰ４５０の阻害機構が非可逆的である場合、．．．必ず臨床試験を行うべきであるということか」との問いに対し「．．．臨床的に有害な相互作用が危惧されるものであれば、原則として開発中止が望ましい。しかし、開発薬品の予想される有用性がそのリスクに勝る場合には、．．．臨床試験を行う。」と記載されている。また、ＦＤＡのwebsite中”Guidance for Industry”の項目III（http://www.fda.gov/cber/gdlns/metabol.htm#iii）には、”In contrast, when positive findings arise in in vitro metabolic and/or drug-drug interaction studies, clinical studies are recommended...”と記載されている。
Ａは化合物Ａとヒト肝ミクロソームをNADPH存在下プレインキュベーションした後の基質物質（ミダゾラム）の代謝活性を測定し、プレインキュベーションによる代謝活性への影響を検討した結果を示す。Ｂは化合物Ｂによる同様の試験で得た結果を示す。Ｃは化合物Ｃによる同様の試験で得た結果を示す。それぞれの図において、縦軸は代謝活性（％）を示す。横軸は時間（分）を示す。○は0μＭ、●は1μＭ、□は5μＭ、■は10μＭ、△は20μＭ、▲は50μＭ、◇は100μＭでの値をそれぞれ示す。
Ａは化合物Ａの各濃度における不活性化速度定数を示す。Ｂは化合物Ｂの各濃度における不活性化速度定数を示す。Ｃは化合物Ｃの各濃度における不活性化速度定数を示す。それぞれの図において、縦軸は不活性化速度定数（min-1）を示す。横軸は各化合物の濃度（μＭ）を示す。
　以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
　化合物Ａは、次の式で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩もしくは硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸塩もしくはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
　また、本発明には、本発明化合物の水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明は、本発明化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
　以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、tＢｕ：ｔert－ブチル基、Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル基
　本発明化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、国際公開第２００６／０６８１６３号パンフレット記載の方法に準じて合成できる。その一例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
１）工程１
　化合物（１－５）は、化合物（１－１）と、化合物（１－２）を、不活性溶媒中で反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、通常、約３０℃～約１００℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
　化合物（１－７）は、化合物（１－５）と化合物（１－６）を、有機塩基存在下、不活性溶媒中、反応させることにより製造される。不活性溶媒としては、アセトニトリルもしくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。有機塩基としては、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン（ＤＢＵ）、１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、もしくは１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン等が挙げられる。反応温度としては、通常、約３０℃～約８０℃の範囲から選択されるが、還流下に反応を行ってもよい。
３）工程３
　化合物（１－９）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１－７）と化合物（１－８）を反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ等が挙げられ、好適には、炭酸カリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)、ケトン(アセトン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、通常、約１０℃～約６０℃の範囲から選択することができる。
４）工程４
　化合物（１－１０）は、不活性溶媒中、化合物（１－９）と塩基を反応させることにより製造することができる。塩基としては、リチウムアミドもしくはナトリウムアミド等のアルカリアミド、または水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等の水素化アルカリ等が挙げられる。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサンもしくはヘプタン等の炭化水素系溶媒、tert-ブチルアルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。条件としては、塩基として、リチウムアミドが好ましい。溶媒としてはter-ブチルアルコールおよびアセトニトリルの混合溶媒、またはter-ブチルアルコール、アセトニトリル、ヘプタン、およびトルエンの混合溶媒が好ましい。反応温度としては、通常、約１０℃～約１００℃の範囲から選択することができる。
５）工程５
　化合物（１－１１）は、不活性溶媒中、化合物（１－１０）とシアン酸カリウムを反応させることにより製造される。不活性溶媒としては、水、酢酸もしくはプロピオン酸等の有機酸、またはトルエン、ベンゼン、もしくはキシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられ、通常は水、酢酸およびトルエンの混合溶媒中で実施される。反応温度としては、通常、約２０℃～約８０℃の範囲から選択される。
６）工程６
　化合物（１－１２）は、不活性溶媒中、化合物（１－１１）と無機塩基を反応させることにより製造される。無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、もしくは炭酸ナトリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)等が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの使用が好ましい。反応温度としては、通常、約２０℃～約８０℃の範囲から選択される。
７）工程７
　化合物（１－１４）は、不活性溶媒中、化合物（１－１２）とヨウ化メチルを反応させることにより製造される。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)等が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの使用が好ましい。反応温度としては、通常、約２０℃～約５０℃の範囲から選択される。また、工程６における反応溶液にヨウ化メチルを加えて反応させることも可能である。
８）工程８
　化合物（１－１５）は、不活性溶媒中、シアン化亜鉛およびＰｄ触媒存在下、ホスフィンの存在下もしくは非存在下、化合物（１－１４）をシアノ化させることにより製造される。不活性溶媒としては、Ｎ-メチル-２-ピロリドンもしくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等が挙げられる。Ｐｄ触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体Pd2(dba)3・CHCl3、ビス[トリ（tert-ブチル）ホスフィン]パラジウム錯体Pd[(tert-Bu)3P]2、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体Pd(PPh3)4、ビス（トリフルオロアセトキシ）パラジウム錯体Pd(OCOCF3)2が挙げられ、ホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン[Ph3P]、トリ(tert-ブチル)ホスフィン[(tert-Bu)3P]、トリ-o-トルイルホスフィン[(o-Tol)3P]、ジフェニルホスフィノフェロセン[DPPf]、ジフェニルホスフィノブタン[DPPb]等が挙げられる。Pd2(dba)2をＰｄ触媒として使用する際には、(o-Tol)3Pを使用することが好ましい。反応温度としては、通常、約８０℃～約１３０℃の範囲から選択される。また、本工程においては、文献（例えばSynth. Commun. 24, 887 (1994)、Organic Letters 9, 1711 (2007)、Tetrahedron Lett. 40, 8193 (1999)、Tetrahedron Lett. 45, 1441 (2004)等）に記載された製造法を参考にすることも出来る。
９）工程９
　工程９として、下記の製造法（Ａ）および製造法（Ｂ）を用いることができる。
製造法（Ａ）：化合物Ａは、化合物（１－１５）を、不活性溶媒中、ベンゼンスルホン酸もしくはその一水和物と反応させ、反応終了後、無機塩基により中和することにより、製造することができる。無機塩基としては、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムが挙げられ、通常、水溶液として使用する。不活性溶媒としては、アルコール系溶媒(エタノール、メタノールもしくは２－プロパノール等)、またはニトリル系溶媒（アセトニトリルもしくはプロピオニトリル等）が挙げられ、通常、アルコール系溶媒とニトリル系溶媒の混合溶媒が用いられる。反応温度としては、通常、約５０℃～約１００℃の範囲から選択することができる。
製造法（Ｂ）：化合物Ａは、化合物（１－１５）を、不活性溶媒中、無機酸と反応させることにより、製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、１、２－ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。無機酸としては、塩酸等が挙げられる。反応温度としては、通常、約－１０℃～約３０℃の範囲から選択することができる。
　以上において使用した原料や試薬などは、特にことわらない限り、市販の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。例えば、化合物（１－２）は文献記載（Organic Letters 7, 55-58 (2005)）の方法に準じて合成できる。
　また、本発明化合物はラセミ体として合成し、光学活性なリガンドを結合した充填剤を用いたカラムクロマトグラフィーにより分取することもできる。
　本発明の化合物は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合することで、塩にすることができる。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。
　本発明化合物は、そのDPP-IVに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、非インスリン依存性糖尿病の治療、関節炎や関節リウマチなど自己免疫性疾患の治療、腸管粘膜疾患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満治療、摂食障害の治療、HIV感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯根膜炎の治療、および骨粗鬆症の治療に有用である。
　本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
　用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人(体重50 kg)に対して、本発明化合物を、0.1～1000 mg/日、好ましくは1～300 mg/日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日～数週に１回投与することもできる。
　本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ－２６２５７０、ＪＴＴ－５０１，ＭＣＣ－５５５、ＹＭ－４４０、ＫＲＰ－２９７，ＣＳ－０１１等）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ－Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ－５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ－４２７３５３Ｂ、Ｎ－５９８４等）が挙げられる。
　糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット、ＳＫ－８６０、ＣＴ－１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ－３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ－３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ－フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血剤としては、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）、レニン阻害剤（アリスキレン等）等が挙げられる。
　抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ－１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ－１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
　併用薬剤は、好ましくはＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１アナログ、α－グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤などである。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
　本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、ビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。
実施例
　以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
参考例１
ｔｅｒｔ－ブチル　３－｛（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルピペリジン－１－イル｝－２－シアノ－３－（メチルチオ）アクリレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　tert-ブチル 2-シアノ-3,3-ビス(メチルチオ)アクリレート (48.43 g)のトルエン (25 ml)溶液に(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルピペリジン (40.23 g)のトルエン溶液 (70ml)を加えて80℃で攪拌した。4時間後、ヘプタン (300ml)を80℃で加えて室温まで戻した。その後、氷浴にて一時間攪拌した後に、析出した白色固体をろ過によって回収した。減圧乾燥を行い、表題の化合物 (64.50g)を白色固体として得た。
MS (ESI+) 412(M++1, 60%)
参考例２
ｔｅｒｔ－ブチル　３－［（２－ブロモ－５－フルオロベンジル）アミノ］－３－｛（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルピペリジン－１－イル｝－２－シアノアクリレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　参考例１の化合物 (70.7 g)をアセトニトリル (70 ml)に溶かし、DBU (52.35g)、2-ブロモ-5-フルオロ ベンジルアミン (36.22g)を加えて50℃で撹拌した。五時間後、トルエン (200ml)で希釈し、水洗した。得られた有機層を水、10%硫酸水素カリウム水溶液、10％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することにより表題の化合物（108.3 g）を黄色のアモルファスとして得た。
MS (ESI+) 567(M++1, 60%)
参考例３
ｔｅｒｔ－ブチル　３－［（２－ブロモ－５－フルオロベンジル）（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－３－｛（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルピペリジン－１－イル｝－２－シアノアクリレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　参考例２の化合物 (108.3 g)をジメチルホルムアミド (170 ml)に溶かし、炭酸カリウム (104.8g)を加え室温で撹拌した。ブロモ酢酸エチル (50.63 g)を滴下した後に、40℃で一時間攪拌した。トルエンを加えセライトろ過し、得られた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物（124.10 g）を暗赤色のアモルファスとして得た。
MS (ESI+) 653(M++1, 60%)
参考例４
４－ｔｅｒｔ－ブチル　２－エチル　３－アミノ－１－（２－ブロモ－５－フルオロベンジル）－５－｛（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルピペリジン－１－イル｝－１Ｈ－ピロール－２，４－ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　リチウムアミド (9.6 g)にヘプタン (146 ml)を加え、80℃でtert-ブチルアルコール (268 g)とヘプタン (30 ml)の混合溶液を滴下した。一時間後に30℃まで冷却し、アセトニトリル (340 ml)を加えた。その混合物に、参考例３の化合物 (124.10 g)のトルエン (350ml)溶液を加えて撹拌した。二時間後、溶媒を減圧留去し、トルエン (700 ml)と水 (370 ml)を加えた。濃塩酸で約pH 5.0に調整し、セライトろ過、分液した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物（100 g）を暗赤色の油状物質として得た。
MS (ESI+) 653(M++1, 100%)
参考例５
４－ｔｅｒｔ－ブチル　２－エチル　３－［（アミノカルボニル）アミノ］－１－（２－ブロモ－５－フルオロベンジル）－５－｛（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルピペリジン－１－イル｝－１Ｈ－ピロール－２，４－ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　参考例４の化合物 (100 g)を酢酸 (490 ml)に溶かした混合物に、シアン酸カリウム (25 g)を水 (40 g)に溶かした溶液を40℃で滴下し、攪拌した。二時間後、室温まで戻し、トルエン (700 ml)で希釈し、水 (300 ml)で三回洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮することにより表題の化合物（110 g）を暗赤色のアモルファスとして得た。
MS (ESI+) 696(M++1, 100%)
参考例６
ｔｅｒｔ－ブチル　５－（２－ブロモ－５－フルオロベンジル）－６－｛（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルピペリジン－１－イル｝－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－２，３，４，５－テトラハイドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　参考例5 の化合物 (110 g)をジメチルホルムアミド (290 ml)に溶かし、炭酸カリウム (66 g)、水 (2.9 ml)を加え50℃で攪拌した。五時間後、30℃まで冷却し、ヨウ化メチル (51 g)を滴下、攪拌した。二時間後、水(400 ml)を加え、析出した固体をろ過により回収した。得られた固体をイソプロパノール(700 ml)中60℃でスラリー洗浄し、室温まで戻した。固体をろ過によって回収し、再度イソプロパノール(400 ml)中60℃でスラリー洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することにより表題の化合物（54.7 g）を白色固体として得た。
MS (ESI+) 678(M++1, 100%)
参考例７
ｔｅｒｔ－ブチル　５－（２－シアノ－５－フルオロベンジル）－６－｛（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルピペリジン－１－イル｝－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－２，３，４，５－テトラハイドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　参考例6 の化合物 (27.14 g)にN-メチルピロリドン (100 ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (1.83 g)、トリス(o-トリル)ホスフィン (4.99 g)、シアン化亜鉛（Ｚｎ（ＣＮ）2）(2.90 g)を加え減圧脱気、窒素置換を五回行った。その混合物を120℃で攪拌した。二時間後、室温まで冷却し、セライトろ過した。得られた有機層をアンモニア水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水を4:4:1で混合した溶液に加えて激しく攪拌した。生じた黄色の固体をろ過によって回収し、アセトニトリル(20 ml)中、80℃で二時間スラリー洗浄し、氷浴で一時間攪拌した後にろ過によって回収した。得られた固体を減圧乾燥することにより表題の化合物（18.30 g）を白色固体として得た。
MS (ESI+) 625（M++1, 90%）. 
実施例１
２－（｛６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル］－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラハイドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル｝メチル）－４－フルオロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　ｔｅｒｔ－ブチル　５－（２－シアノ－５－フルオロベンジル）－６－｛（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルピペリジン－１－イル｝－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－２，３，４，５－テトラハイドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート(18.3 g)のアセトニトリル(30 ml)の混合物にベンゼンスルホン酸一水和物(10.85g)のエタノール(15 ml)溶液を40℃で滴下後、80℃で二時間攪拌した。室温まで戻し、酢酸エチル(50 ml)で希釈後にNaOH (2.49 g)を水(50 ml)に溶かした溶液を加えて中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮することにより表題の化合物（11.86 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97-8.00 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 6.36-6.39 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.73-2.82 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.47-1.59 (m, 1H), 1.40(brs, 2H), 1.28-1.38 (m, 2H), 0.89 (s, 3H).
MS (ESI+) 425（M++1, 100%）.
実施例２
２－（｛６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル］－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラハイドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル｝メチル）－４－フルオロベンゾニトリル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　実施例1と同様にして得られた化合物(140 mg)をクロロホルム(3.0 ml)に溶かし、1Ｎ 塩酸エーテル(2.0 ml)を加えて濃縮し、表題の化合物(150 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (brs, 3H), 7.97-8.00 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 6.25-6.28 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.57-5.68 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.04-3.07 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.56-1.61 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
MS (ESI+) 425（M++1, 100%）.
参考例８
　２－（｛６－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラハイドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル｝メチル）－４－フルオロベンゾニトリル（以下化合物Ｂと略）　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　国際公開第２００６／０６８１６３号パンフレット実施例１３記載の方法により合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (brs, 3H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 5.84 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.64 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 1H).  
MS (ESI+) 411（M++1, 100%）.
参考例９
　２－（｛６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－エチルピペリジン－１－イル］－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラハイドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル｝メチル）－４－フルオロベンゾニトリル（以下化合物Ｃと略）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　ラセミ体の3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-エチルピペリジンから参考例１～７と同様にして合成したｔｅｒｔ－ブチル　５－（２－シアノ－５－フルオロベンジル）－６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エチルピペリジン－１－イル｝－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－２，３，４，５－テトラハイドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート(1.0 g)を用い、実施例１と同様にして表題化合物のラセミ体(630 mg)を合成した。次にこのラセミ体をCHIRALPAK（登録商標）AD-H（ダイセル化学工業（株）製; キラル固定相:amylose tris(3,5-dimethylphenyl carbamate）を用いてヘキサン/イソプロパノール/ジエチルアミン=70/30/0.1(v/v)の条件により分割することで表題の化合物(220 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97-8.01 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 6.39-6.42 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.59-5.70 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.76-2.84 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.49-1.53 (m, 1H), 1.10-1.40 (m, 6H), 0.64(t, J = 7.5 Hz, 3H).  
MS (ESI+) 439（M++1, 100%）.
参考例１０
(3R)-3-メチル-ニペコチン酸エチル・1/2ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　ニペコチン酸エチル(20.0 g)のトルエン溶液(100 ml)にソジウムヘキサメチルジシラザンのテトラヒドロフラン(1.0M, 152 ml)溶液を-20～-30℃の温度でゆっくりと滴下した。30分攪拌後、ヨウ化メチル(19.4 g)を-20～-30℃の温度でゆっくりと滴下し、ゆっくりと室温まで戻した。水(20.8 ml)を加え、分液、濃縮し、得られた残渣をトルエンで希釈した後に水(20 ml)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、得られた油状成分に酢酸エチル(125 ml)を加えた。その溶液に、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸の酢酸エチル(60 ml)溶液を50℃で加えて攪拌した。一時間後、室温まで戻し生じた白色固体をろ過により回収し、減圧乾燥することで表題の化合物(13.87 g)を得た。
MS (ESI+) 171(M++1, 100%)
参考例１１
(3R)-3-メチル-ニペコチン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　参考例１０の化合物 (13.87 g)を水 (55 ml)に溶かし、10%炭酸カリウム水溶液(55 ml)とエーテル(50 ml)を加えて撹拌した。30分後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することにより表題の化合物（4.23 g）を黄色の油状成分として得た。
MS (ESI+) 171(M++1, 100%)
参考例１２
1-ベンジル 3-エチル (3R)-3-メチルピペリジン-1,3-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　参考例１１の化合物 (4.23 g)をテトラヒドロフラン (20 ml)に溶かし、トリエチルアミン(3.76 ml)を加え氷浴で冷却した。ベンジルクロロフォルメート(3.55 ml)をゆっくりと滴下し、室温まで戻して一晩攪拌した。セライトろ過後、溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物（7.32 g）を黄色の油状成分として得た。
MS (ESI+) 306(M++1, 100%)
参考例１３
(3R)-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-メチルピペリジン-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　参考例１２の化合物 (7.32 g)にメタノール(10 ml)と3N 水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)を加え、50℃で攪拌した。三時間後、メタノールを留去し、濃塩酸によってpHを5以下に調整した。エーテルで抽出後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物（5.45 g）を黄色の油状成分として得た。
MS (ESI+) 278(M++1, 100%)
参考例１４
ベンジル (3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　参考例１３の化合物 (5.45 g)をトルエン (30 ml)に溶かし、トリエチルアミン(2.09 g)を加えた。ジフェニルホスホリルアジド(5.47 g)のトルエン溶液(20 ml)を90℃で、窒素の発生を確認しながら、ゆっくりと滴下した。滴下終了後、90℃で一時間攪拌した。室温まで戻し、水(27 ml)で二回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、体積が約1/3になるまで減圧濃縮した。得られた溶液にtert-ブタノール(3.7 ml)とtert-ブトキシカリウム(1.0 g)を加えて、30℃で攪拌した。二時間後、水、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製することにより表題の化合物（3.62 g）を白色固体として得た。
MS (ESI+) 349(M++1, 20%)
参考例１５
(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルピペリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　参考例１４の化合物 (34.8 g)を酢酸エチル (50 ml)に溶かし、1N 塩酸(0.5 ml)と10% Pd/C(2.0 g)を加え水素加圧下(2-2.5 atm)で攪拌した。二時間後、セライトろ過し、3N 水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することにより表題の化合物（20.4 g）を無色の油状成分として得た。
MS (ESI+) 215(M++1, 60%)
参考例１６
3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-エチルピペリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ニペコチン酸エチルから参考例１０（但しジ-p-トルオイル-D-酒石酸による塩の形成は行わなかった）、１２、１３、および１４と同様にして得たベンジル 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(6.60 g)より、参考例１５と同様にして表題の化合物(4.20 g）を無色の油状成分として得た。
MS (ESI+) 229(M++1, 60%)
試験例
試験例１　In vitro DPP-IV 阻害作用測定試験
　DPP IV酵素を含むヒト血漿の終濃度が10％となるように種々の濃度の被験物質溶液を調製し、マイクロアッセイプレートに添加した。更に基質（Glycyl-L-Proline 4-Methylcoumaryl-7-Amide、ペプチド研究所）を終濃度50μMになるように添加し、室温にて蛍光プレートリーダーを用いて、蛍光強度（励起波長380nm、測定波長460nm）を連続測定し、酵素活性を求めた。酵素活性を50％阻害する被験物質濃度(IC50値)を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
試験例２　CYP3A4に対するMechanism-based inhibition (MBI)評価試験
　ヒト肝ミクロソームに種々濃度の被験化合物を添加し、NADPH存在下あるいは非存在下、37℃で15分間プレインキュベーションする。その後、反応液をCYP3A4基質であるミダゾラム（midazolam）とNADPHの混合液で20倍希釈し、さらに37℃で5分間反応させた。3倍量のメタノールを添加して反応を停止させ、ミダゾラムの代謝物（1-Hydroxy midazolam）の生成量をLC/MS/MSを用いて測定することによりCYP3A4活性を評価した。NADPH非存在下プレインキュベーション時の活性を対照とし、NADPH存在下プレインキュベーション時の活性の減少分を時間（15分）で除した値を不活化速度定数（kobs）とした。この時、被験化合物濃度(I)とkobsの間の関係はkobs= kinact×I/(K'app + I)で表される。非線形最小二乗法により回帰分析することによって最大不活化速度定数（kinact）、見かけの解離定数（K'app）を算出し、kinact/K'appの値でMBIの強度を判定した。
　得られた結果を図１、図２および表２に示した。化合物Ｂ（参考例８）は濃度依存的なCYP3A4の不活化が認められた。化合物Ｂの3-エチル置換体である化合物Ｃ（参考例９）でもCYP3A4の不活化は認められるものの、その強度は化合物Ｂと比較すると低かった。一方、3-メチル置換体である化合物Ａ（実施例１）は不活化が認められず、kobs = kinact × I/(K'app + I)への回帰分析は不能であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
 N.A.：not applicable
　試験例１および２より、化合物Ｂ、化合物Ａ、化合物Ｃはそれぞれ３－アミノピペリジン上の置換基が水素原子、メチル基、エチル基とであることのみ異なる。ところが、そのＤＰＰ－ＩＶ阻害活性IC50（nM）は水素原子を有する化合物Ｂ（０．３４ｎＭ）およびメチル基を有する化合物Ａ（１．６ｎＭ）が高く、これらに比べてエチル基を有する化合物Ｃは大分活性が低い（２６ｎＭ）。一方で、医薬品の安全性の観点で非常に重要なＭＢＩにおいて、水素原子を有する化合物Ｂ（０．３４ｎＭ）では検出されたのに対し、メチル基を有する化合物Ａ（１．６ｎＭ）では検出されなかった。ところがさらに炭素鎖を延ばしたエチル基を有する化合物ＣではまたＭＢＩが検出された。これらの結果より、メチル基を有する化合物ＡがＤＰＰ－ＩＶ阻害活性の点でもＭＢＩの点でもとりわけ優れた化合物であることが見出された。理由としては本発明化合物の全体構造の中での置換基の相違がＤＰＰ－ＩＶとＣＹＰ３Ａ４のそれぞれとの相互作用に影響しているものと考えられる。しかし、ＤＰＰ－ＩＶとの相互作用の点において水素原子を有する化合物とメチル基を有する化合物が強いのに対し、ＣＹＰ３Ａ４との相互作用において水素原子を有する化合物とエチル基を有する化合物が強く、メチル基を有する化合物では検出されないことは従来の知見から全く予想のつかないことである。
　本発明によってＤＰＰ－ＩＶ阻害活性を有し、安全性、毒性等で改善された化合物を提供することができる。
　本発明化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、非インスリン依存性糖尿病の治療、関節炎や関節リウマチなど自己免疫性疾患の治療、腸管粘膜疾患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満治療、摂食障害の治療、HIV感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯根膜炎の治療、および骨粗鬆症の治療に有用である。

Claims (4)

  1. ２－（｛６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル］－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラハイドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル｝メチル）－４－フルオロベンゾニトリルまたはその薬学上許容される塩。
  2. ２－（｛６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル］－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラハイドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル｝メチル）－４－フルオロベンゾニトリル。
  3. 請求項１記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、または請求項２記載の化合物を有効成分として含有するジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤。
  4. 請求項１記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、または請求項２記載の化合物を有効成分として含有する糖尿病治療剤。
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