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WO2009080949A1 - Dérivés du gossypol et de l'apogossypol, leurs préparations et leurs applications - Google Patents

Dérivés du gossypol et de l'apogossypol, leurs préparations et leurs applications Download PDF

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Publication number
WO2009080949A1
WO2009080949A1 PCT/FR2008/052216 FR2008052216W WO2009080949A1 WO 2009080949 A1 WO2009080949 A1 WO 2009080949A1 FR 2008052216 W FR2008052216 W FR 2008052216W WO 2009080949 A1 WO2009080949 A1 WO 2009080949A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
butyl
independently
carbon atoms
optionally substituted
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2008/052216
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques Mortier
Anne-Sophie Castanet
Nguyet Trang Thanh Chau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Le Mans Universite
Original Assignee
Le Mans Universite
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Le Mans Universite filed Critical Le Mans Universite
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Priority to US12/746,339 priority patent/US8455540B2/en
Priority to CA2708290A priority patent/CA2708290A1/fr
Publication of WO2009080949A1 publication Critical patent/WO2009080949A1/fr
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to the provision of new chemical compounds having particular application as anticancer agents. More particularly, the present invention relates to Gossypol derivatives, processes for synthesizing these derivatives and their applications.
  • An object of the present invention is to provide novel derivatives of gossypol and apogossypol, which are novel compounds of interest, symmetrical or asymmetric.
  • the compounds of the invention are derivatives of gossypol in which, in particular, the isopropyl and methyl groups are replaced by structurally similar (ethyl, n-propyl, n-butyl, etc.) or more distant (esters, alkoxy, alkylsulfenyl, sulfonyl, etc.).
  • Another object of the present invention is to provide several syntheses of the compounds of the invention.
  • the subject of the invention is in particular an asymmetric synthesis, an asymmetric total synthesis, a racemic synthesis and a total racemic synthesis of the compounds of the invention.
  • the invention also relates to the preparation of certain intermediate compounds, and optionally said new intermediate compounds.
  • the subject of the invention is also the use of at least one compound of the invention or of at least one enantiomer of a compound of the invention, or a salt thereof, enantiomer or racemic, or a prodrug of such a compound, enantiomeric or racemic, as a medicament, or in a pharmaceutical composition in combination with any pharmaceutically acceptable excipient.
  • the subject of the invention is at least one compound of the invention or at least one enantiomer of a compound of the invention, or a salt of such a compound, enantiomer or racemic, or a prodrug of such an enantiomeric or racemic compound for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer or a parasitic disease or a viral disease or dermatological disease in an individual having need for such treatment, or for the manufacture or a contraceptive product, especially for males.
  • the invention also relates to the use of at least one compound of the invention or at least one enantiomer of a compound of the invention, or a salt of such a compound, enantiomer or racemic, or a prodrug of such a compound, enantiomer or racemic, as anticancer active ingredient, especially antitumor, especially for their ligand activity of Bcl-2 family proteins, for treating a patient suffering from cancer, in particular chosen from colon or colorectal cancer, melanoma, lung cancer, glioblastoma, adenocarcinoma, leukemia, prostate cancer or breast cancer.
  • the invention also relates to the use of at least one compound of the invention or at least one enantiomer of a compound of the invention, or a salt of a such a compound, enantiomer or racemic, or a prodrug of such a compound, enantiomer or racemic, as an antiviral active principle for the treatment of viral infections especially due to herpes simplex virus type 2, the virus of the influenza and para-influenza virus, HIV-1.
  • the compounds are particularly suitable for the treatment of patients refractory to other treatments, especially for anti-viral treatments.
  • the invention also relates to the use of at least one compound of the invention or at least one enantiomer of a compound of the invention, or a salt of such a compound, enantiomer or racemic, or a prodrug of such a compound, enantiomer or racemic, as an active ingredient for the treatment of dermatological conditions, in particular psoriasis.
  • the invention also relates to a phytopharmaceutical composition
  • a phytopharmaceutical composition comprising at least one compound of the invention or at least one enantiomer of a compound of the invention, or a salt of such a compound, enantiomer or racemic, or a a prodrug of such a compound, enantiomeric or racemic, in combination with any phytopharmaceutically acceptable excipient.
  • the invention also relates to the use of at least one compound of the invention or at least one enantiomer of a compound of the invention, or a salt of such a compound, enantiomer or racemic, or a prodrug of such an enantiomeric or racemic compound, as antifungal agent, for making an antifungal product.
  • the compounds of the invention are also useful as a pigment in coloring or pigmenting compositions.
  • Rib and R 'ib are each independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, s-butyl, iso-butyl, pentyl or hexyl,
  • R2b and R '2b are each independently optionally substituted linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, or an ester, preferably R 2b and R' 2b are each independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, iso-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl,
  • the compounds of the invention correspond to the general formula
  • Rib and R'ib are identical and optionally, R 3 and R ' 3 are identical and / or R 2b and
  • R ' 2b are identical.
  • the compounds of the invention are symmetrical, which means that R 1 and R '1 b are identical, R 3 and R' 3 are identical and R 2b and
  • R ' 2b are identical.
  • Ri b and R 'ib are identical, R 3 and R' 3 are different and R 2b and R ' 2 b are identical.
  • R lb and R 'i b are identical, R 3 and R' 3 are identical and R 2b and R ' 2b are different.
  • the compounds of the invention correspond to the general formula (1) in which Ri- D and R 'i b are different and optionally, R 3 and R ' 3 are identical and / or R 2b and R' 2b are identical.
  • the compounds of the invention correspond to the general formula (1) in which Ri b and R 'i b are different, R 3 and R' 3 are identical and R2b and R '2b are identical.
  • the compounds of the invention correspond to the general formula (1) in which Rib and R 'i b are different, R3 and R' 3 are different and R2b and R '2b are identical.
  • the compounds of the invention correspond to the general formula (1) in which Ri b and R 'i b are different, R 3 and R' 3 are different and R2b and R '2 b are different . According to a third embodiment, the compounds of the invention correspond to the general formula (1) in which Ri b and R 'i b are different, R 3 and R' 3 are different and R2b and R '2 b are different . According to a third embodiment, the compounds of the invention correspond to the general formula (1) in which Ri b and R 'i b are different, R 3 and R' 3 are different and R2b and R '2 b are different . According to a third embodiment, the compounds of the invention correspond to the general formula (1) in which Ri b and R 'i b are different, R 3 and R' 3 are different and R2b and R '2 b are different . According to a third embodiment, the compounds of the invention correspond to the general formula (1) in which Ri b and R 'i b are different, R 3 and R
  • R ' 2b are different. In a preferred embodiment, neither R lb nor
  • R 'i b is isopropyl
  • R 3 and R ' 3 are each a hydrogen
  • R' 2b are each a methyl or an ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, t butyl, n-pentyl, n-hexyl, R 4 , R ' 4 , R 5 , R' 5 ,
  • Re and R 'e are each independently hydrogen.
  • R 1b and R 1b are each independently methyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, isobutyl, R 2b and R ' 2b are each methylated. and R 3 and R ' 3 are each independently hydrogen or CHO; preferably, R: D and R 'i D are identical and / or R 3 and R' 3 are identical.
  • Ri b and R ' ib are each methyl
  • R2b and R' 2b are each independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, iso-butyl
  • R 3 and R ' 3 are each independently hydrogen or CHO; preferably, R 2 b and R '2b are identical and / or R 3 and R' 3 are identical.
  • Rib and R / Ib are each ethyl
  • R2b and R '2b are each independently ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, isobutyl
  • R 3. and R ' 3 are each independently hydrogen or CHO; preferably, R 2b and R 2b are identical and / or R 3 and R '3 are identical.
  • R ib and R ' ib are each n-propyl
  • R 2 b and R' 2b are each independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, iso-butyl
  • R 3 and R ' 3 are each independently hydrogen or CHO; preferably,
  • R 2 b and R '2b are identical and / or R 3 and R' 3 are identical.
  • Rib and R'i b are each isopropyl
  • R2b and R '2b are each independently ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, isobutyl
  • R R 3 and R 3 are each independently hydrogen or CHO; preferably, R 2b and R ' 2b are identical and / or R 3 and R' 3 are identical.
  • Particularly preferred compounds are those of Table 1 below. Table 1.
  • the term "optionally substituted” means unsubstituted or substituted by 1 to 3 groups, identical or different, chosen from a linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, n-propyl isopropyl, n-butyl, t-butyl, s-butyl, iso-butyl, linear or branched polyhaloalkyl of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, carboxy, linear alkoxycarbonyl or branched from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched acyloxy of 1 to 6 carbon atoms, formyl, linear or branched acyl of 1 to 6 carbon atoms, aroyl, amido, nitro, cyano, thiol, or halogen atoms .
  • metalzable group means any group functionalizable by metallation, in particular any group having an H acid.
  • metallation is meant the direct replacement of a hydrogen atom with a metal atom in an organic molecule, to form a carbon-metal bond; the metallation can also be carried out by a halogen exchange reaction (Br or I) -lithium (see reference 25).
  • hydroxy protecting group means an alkyl, benzyl, acetyl, tosyl, trityl, silyl group or any equivalent group known to those skilled in the art for its ability to protect a hydroxy function.
  • prodrug means any compound that is a metabolic precursor of a compound of the invention, i.e., any compound convertible in vivo to release an effective amount of an active compound of the invention pharmaceutically acceptable said transformation being a chemical, enzymatic or other transformation leading to the in vivo release of the compound of the invention.
  • a prodrug can be inactive when administered to the subject.
  • the prodrugs of the compounds of the invention can be readily determined by those skilled in the art using techniques known in the art. Among the preferred prodrugs of the invention are the ester and imine derivatives of the compounds of the invention.
  • preferred compounds are those having the formula (1) in which R 4 , R '4, R 5, R' E , Re and R '5 are each a hydrogen or a group protecting the hydroxy function, Rib, R'ib, Rio,
  • R '2c are each independently a linear alkyl or branched from 1 to 6 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, s-butyl, iso-butyl, and R 3 and R '3 are each independently hydrogen or CHO; gossypol and apogossypol and compounds in which simultaneously Rib A R 'ib are ethyl and R2, R' 2 are methyl are excluded.
  • R 4 , R '4, R 5, R' 5, R e and R 'e are each hydrogen, and Ru 3 , R' ib / R-2b ?
  • R '2b are each independently linear alkyl, preferably methyl, ethyl or n-propyl or n-butyl, and R 3 and R' 3 are each independently hydrogen or CHO; gossypol and apogossypol and the compounds in which Rn simultaneously / R ib are ethyl and R 2, R '2 is methyl being excluded.
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of the compounds of formula (1) in which R ib and R 'ib are each independently a linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms which is optionally substituted, a linear or branched alkoxy of 1 to 6 carbon atoms optionally substituted, or an ester, preferably Rib and R 'ib are each independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, s-butyl, iso-butyl pentyl or hexyl; R 2b and R ' 2b are each independently an optionally substituted linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted linear or branched alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, or an ester, preferably, R2b and R 2b are each independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropy
  • the method of the invention has the characteristic of implementing at least one metallation reaction.
  • the process is a total synthesis starting from the compound 8, of general formula O) R 7 wherein R5 and Re are each independently an optionally substituted linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms or a protecting group of the hydroxy function and R- is OH, or O (linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms ).
  • R5 and Re are each methyl and compound 8 is veratric acid.
  • the compound of formula 8 is subjected to a metallation reaction in position 2, without it being necessary to protect the acid function, and the metallation reaction is followed by a substitution reaction, to give the product of general formula 7 below,
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, optionally substituted linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms or a hydroxy protecting group, preferably R 1 and R 6 are each methyl; R 1 is OH, or O (linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, and R 1 a is a metallizable group, preferably R 1 is methyl.
  • R 1 a is a metallizable group, preferably a metallizable functionalizable alkyl group, preferably a methyl group,
  • R 4 , R '4, R 5 , R' 5 R 6 and R ' are each independently hydrogen, linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms optionally substituted, preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , n-butyl, s-butyl, iso-butyl, or a protecting group of the hydroxy function,
  • R3 and R '3 are each independently hydrogen and
  • R 1 is OH, or O (linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms).
  • R 5 and R 6 are each methyl, R 7 is OH, and compound 8 is veratric acid.
  • the R 1 group of compound 4 can be subjected to a metallation reaction, to give the compound 6 of general formula
  • Rib is linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms optionally substituted, preferably ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, iso-butyl ,; preferably, Rib is not methyl; more preferably, Rib is a group which is not metallizable, preferably an alkyl group which does not have an acidic hydrogen alpha to the naphthalene ring,
  • R 4, R 5, and R ⁇ are each independently hydrogen, straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms optionally substituted, preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s- butyl, iso- butyl, or a protecting group of the hydroxy function,
  • R 3 is a hydrogen
  • R7 is OH, or O (linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms.
  • the two naphthalenic subunits 4 and 5 can be condensed to give the lactone 3, the general formula is shown below and whose substituents have the definitions given above for compounds 4 and 5.
  • this condensation is allowed by a metallation reaction, by which is inserted in the compound 4, between the functions C (O) R? and OR4 a metal atom, preferably a bromine, tin or silicon atom.
  • the condensation may also be carried out by a conventional electrophilic substitution reaction (bromination).
  • the lactone 3 is then subjected to an asymmetric reduction by any means known to those skilled in the art, preferably an asymmetric reduction involving an asymmetric catalyst, in particular the compound 11 below, or by the implementation of chiral oxazaborolidines.
  • R 3 and R 'i are each independently a metallisable group, preferably an alkyl group functionalisable by metallation, preferably methyl,
  • R 4 , R ' ir R 5 , R' 5, R 6 and R ' 6 are each independently hydrogen, linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms optionally substituted, preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, or a protecting group of the hydroxy function,
  • Ra and R '3 are each independently hydrogen.
  • R7 and R '7 are each independently hydrogen or an optionally substituted linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, or a protecting group of the hydroxy function.
  • the compounds of general formula 2 can optionally be metallated at the RIa to give compounds of formula 1.
  • R ⁇ b is R ia
  • the compounds of formula 2 can be regarded as compounds of formula 1.
  • the compound 2 can be reduced at the CH2OR7 functions, then optionally metallized to give the corresponding compound where CH20R7 is converted into R2b and R '2b-
  • two functions R3 and R '3 different from H can be introduced simultaneously after construction of binaphthalene 2 in which R3 and R' 3 are each independently a hydrogen atom, to give a compound of formula 1 wherein R3 is a CHO group.
  • Preferred reaction conditions are DMF, POCl3 (see reference 21).
  • the subject of the invention is an asymmetric total synthesis of the compounds of general formula 1, the starting material of which is the compound of general formula 8 in which R5 and Re are each independently a hydroxyl protecting group ; and preferably veratric acid or a salt thereof; said total synthesis process comprising at least one metallation step of compound 8 in position 2 of the cycle, said metallation step in position 2 of cycle 8 preferably involving the LTMP reagent
  • the asymmetric total synthesis method according to the invention comprises 2, 3, 4 or more metallation steps.
  • the subject of the invention is also a process for asymmetric synthesis of the compounds of formula 1 from compounds 4 and 5, whatever their mode of preparation, in which condensation of the compounds of general formulas 4 and 5, preferably by means of a metalation reaction, to obtain a lactone 3 which is then subjected to an asymmetric reduction to give an enantiomer of compound 1 in which Rib is Ri a , said enantiomer being optionally metallizable to obtain an enantiomer 1 in which Rib is different from R 1a .
  • the subject of the invention is also a process for total racemic synthesis of the compounds of formula 1 in which Rib is identical to R'ibr R2 is identical to R '2 and R 3 is identical to R' 3c which are also preferred compounds of the invention.
  • Rib is identical to R'ibr R2 is identical to R '2
  • R 3 is identical to R' 3c which are also preferred compounds of the invention.
  • compound 4 is synthesized as described above, compound 4 is then reduced to obtain compound 9 or compound 10, and self-condensation is carried out by a known reaction. of the person skilled in the art, for example reference 26, and optionally one or more metallation reactions are carried out on Ri a to transform it into R ⁇ b or on the CH 3 group to convert it into R2b or R '2b-
  • a reaction of metallation on CH3 can be done before or after self - condensation.
  • the subject of the invention is also a process for the racemic synthesis of the compounds of formula 1 in which R ib is identical to R'ib, R2 is identical to R ' 2 and R 3 is identical to R' 3, which are also compounds preferred embodiment of the invention, starting from compound 4 in which compound 4 is reduced to obtain compound 9 or compound 10, and autocondensation is carried out by a metallation reaction between OR 4 and the reduced group CH 2 OH or CH 3 and optionally one or more metallation reactions are carried out on R- ia in order to transform it into Ri b or on the CH 3 group to transform it into R 2 - ⁇ or R '2 b -
  • the subject of the invention is also a process for preparing compound 7, by metallation of compound 8, which is preferably veratric acid, the carboxylic acid function of which is not previously protected; these compounds are useful as synthesis intermediates for the preparation of pharmaceutical active principles, in particular compounds of general formula 1 according to the invention or quercetin derivatives; for example, 3,4-dimethoxy-2-methylbenzoic acid is a key synthetic intermediate for HIV protease inhibitors; or for the preparation of phytopharmaceutical active ingredients.
  • the veratric acid is reacted with a lithium derivative, preferably lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide (LTMP) or lithium diisopropylamide (LDA), without first protecting the carboxylic acid group (metalation reaction).
  • a lithium derivative preferably lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide (LTMP) or lithium diisopropylamide (LDA)
  • metallation reaction preferably lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide (LTMP) or lithium diisopropylamide
  • metallation reaction lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide
  • LDA lithium diisopropylamide
  • Rib is an optionally substituted linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted linear or branched alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, or an ester, preferably R ⁇ b is methyl, ethyl, n-propyl isopropyl, n-butyl, t-butyl, s-butyl, iso-butyl,
  • Rs and Rg are each independently hydrogen, linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms optionally substituted, or a protecting group of the hydroxy function and
  • R 7 is OH, or O (straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms optionally substituted).
  • Example 2 details the operating conditions of the metallation of veratric acid compound 7 in a non-limiting manner.
  • the process according to the invention makes it possible to produce the compounds of general formula 7 substituted in position 2, in particular by the following atoms or groups : D, Me, Cl, Br, I, MeS, CO 2 H, CHO, Ph (CHOH), PhNHCO, OH, namely in particular 3, 4-dimethoxy-2-methylbenzoic acid, acid 3 , 4-dimethoxy-2-ethylbenzoic acid, 2-deutero-3,4-dimethoxybenzoic acid, 2-chloro-3,4-dimethoxybenzoic acid, 2-bromo-3,4-dimethoxybenzoic acid, 2-iodo-3,4-dimethoxybenzoic acid, 3,4-dimethoxy-2-thiomethylbenzoic acid, 3,4-d
  • Example 5 gives a non-limiting example of operating conditions.
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of compound 4 from the compound of general formula 8 in which R5 and R6 are each independently a group protecting the hydroxy function; and preferably veratric acid or a salt thereof; said total synthesis process comprising at least one step of metallation of the compound 8 at the 2-position of the ring, said 2-ring metallation step of the aromatic ring of 8 preferably involving the LTMP reagent or the LDA, followed by a substitution of the metal atom by a group RIa, then a Dieckmann condensation or any other equivalent reaction to obtain the compound 4.
  • the subject of the invention is also a metallation functionalization process of the Ri a radical of compound 4, followed by a substitution.
  • the invention relates to a metallation process of 8-methyl-4,6,7-trimethoxy-2-naphthoic acid, which is the compound 4 in which R 1 , R 4, R 5 and R 6 are each independently methyl and R 3 is a hydrogen atom.
  • Metallization at position 3 of compound 6 the subject of the invention is also a metallation process in position 3 of a compound of general formula 6 having a non-metallizable substituent at position 8 of the ring. Different positions are indicated by the atoms H1, H3 and H5 on the general formula 6 below.
  • the invention relates to the preparation of 8-isopropyl-4,6,7-trimethoxy-2-naphthoic acid, which is the compound of general formula 6 in wherein R 1b is an isopropyl group, R 4 , R 5 and R 6 are each independently methyl.
  • Example 1 exemplifies asymmetric total synthesis
  • Example 2 gives a racemic synthesis from compound 4
  • Example 3 shows a modification at the level of the substituents R2b ⁇ t R '2b? and shows that in this position, different substituents can be inserted.
  • Example 4 indicates a process for obtaining compound 6 by metallation of compound 4: Metallation of 8-methyl-4,6,7-trimethoxy-2-naphthoic acid at position 8. of positionalization in position 3 of compound 6 in which Rib is isopropyl.
  • Example 1 asymmetrical total synthesis
  • Example 1.1 General procedure for the preparation of 2-substituted 3,4-dimethoxybenzoic acids and to obtain compound 7 by metallation of a particular compound 8, veratric acid
  • Example 1.2 a preparation of 4,6,7-trimethoxy-8-methyl-2-naphthoxic acid (compound 4) 4, 6,7-trimethoxy-8-methyl-2-naphthoic acid (7) is prepared in six steps according to the following reaction scheme.
  • the reduction of 3, 4-dimethoxy-2-methylbenzoic acid (1) to aldehyde (2) can be carried out by the Rosenmund reaction (SOCI2 then H 2 , Pd / BaSO 4) (see reference 27).
  • the aldehyde (2) is then reacted with dimethyl succinate (reaction of Stobbe) (see footnote 28).
  • the coupling product (3) is not isolated but is directly treated with sodium acetate in the presence of acetic anhydride and acetic acid (ACOH / AC 2 O 1: 1) to give 4.
  • acetic anhydride and acetic acid ACOH / AC 2 O 1: 1
  • 4-hydroxy-6,7-dimethoxy-8-methyl-2-naphthoic acid (5) is obtained in a yield of 70% (3 steps).
  • esterification under the conditions described above (90%) the compound 6 is hydrolyzed to give 4, 6,7-trimethoxy-8-methyl-2-naphthoic acid (7) (92%).
  • lactone (3) Synthesis of 6,7-dimethoxy-3,5-dimethylnaphthalen-1-yl 3-bromo-4,6,7-trimethoxy-8-methyl-2-naphthoate (33) and lactone cyclization
  • asymmetric reduction of the lactone is carried out by methods known to those skilled in the art, for example involving an asymmetric catalyst, especially the compound 11 described in the present invention, or by the implementation of chiral oxazaborolidines.
  • Example 2.1 4- Synthesis of 3- (hydroxymethyl) -6,7-dimethoxy-5-methylnaphthalen-1-ol (28) and 6,7-dimethoxy-3,5-dimethylnaphthalen-1-ol (29)
  • the reduction of 4-hydroxy-6,7-dimethoxy-8-methyl-2-naphthoic acid 4 to alcohol 28 can be carried out either in the presence of LiAlH 4 (reference 1) at reflux of THF (90%), or with the BH 3 -THF complex at 0 ° C. in THF (reference 2) (98% crude).
  • the transformation of alcohol 28 into a methylated derivative 29 was studied according to three methods.
  • the reduction can be carried out by catalytic hydrogenation (reference 3) via the brominated derivative or via the tosylated or mesylated derivatives. (reference 4).
  • the catalytic reduction with H 2 Pd / C (10%) of 28 at 2 bars in EtOH (70 ° C.) gives the expected product (35%).
  • the sulfonates of 28 were prepared under the conditions (NEt 3 , MsCl or TsCl) (reference 13).
  • the unstable mesylates and tosylates are immediately treated with LiAlH 4 at reflux of THF (reference 14) for the mesylated derivatives or with NaBHaCN in HMPA at 80 ° C. (reference 15, 16) for the tosyl derivatives.
  • the 1 H NMR analysis of the crude reduction mixture shows that 29 was well formed in admixture with by-products. 29 is purified by column chromatography on silica gel.
  • 6,7-Dimethoxy-3,5-dimethylnaphthalen-1-ol (29) is converted to 2 ', 3', 6,7-tetramethoxy-1,3,5,7'-tetramethyl-2,6 ' -benzaphthyl-1, 5'-diol (32) by heating at 200 ° C. for 30 min without solvent (30%).
  • the conversion is satisfactory when the reaction time is 4 h (90%).
  • Compounds 31 and 32 are structural analogues of apogossypol (which corresponds to the deformylated Gossypol). 32 is a particularly preferred compound of the invention.
  • the CH 2 OTS function can be reduced by LAH at the reflux of THF: Fisnerova, L .; Kakac, B .; Nemecek, 0 .;

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Abstract

Dérivés du gossypol et de l' apogossypol de formule générale (I), leur préparation et leur utilisation.

Description

Dérivés du gossypol et de l' apogossypol, leurs préparations et leurs applications
La présente invention concerne la mise à disposition de nouveaux composés chimiques ayant notamment une application en tant qu'agents anticancéreux. Plus particulièrement, la présente invention concerne des dérivés du Gossypol, des procédés de synthèse de ces dérivés et leurs applications.
La Demanderesse développe depuis plusieurs années des nouveaux outils méthodologiques de la chimie organométallique et s'intéresse notamment aux réactions de métallation qui permettent de fonctionnaliser régiosélectivement les cycles aromatiques. Ainsi des conditions opératoires permettant de métaller les acides benzoïques sans protection préalable de la fonction acide carboxylique ont été mises au point par la Demanderesse (a) Gohier, F.; Mortier, J. J. Org. Chem.2003, 68, 2030. (b) Gohier, F.; Castanet, A.- S.; Mortier, J. J. Org. Chem. 2005, 70, 1501. (c) Tilly, D.; Samanta, S. S.; De, A.;
Castanet, A.-S.; Mortier, J. Org. Lett. 2005, 7, 827. (d) Tilly, D.; Castanet, A.-S.; Mortier, J. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 1121. (e) Nguyen, T. H.; Chau, N. T. T.; Castanet, A.-S.; Nguyen, K. P. P.; Mortier, J. J. Org. Chem. 2007, 72, 3419. (f) Castanet, A.-S.; Tilly, D.; Véron, J.-B.; Samanta, S. S.; De, A.; Ganguly, T.; Mortier, J. Tetrahedron 2008, 64, 3331. (g) Chau, N. T. T.; Nguyen, T.-H.; Castanet, A.-S.; Nguyen, K. P. P.; Mortier, J. Tetrahedron 2008, 64, 10552). Des conditions expérimentales permettant de modifier le site de métallation et de proposer des méthodes de synthèse sélectives de composés aromatiques diversement substitués ont été obtenues. Dans ce travail, la synthèse d'un produit naturel, le gossypol et de certains de ses dérivés a été étudiée. Le gossypol (1, 1 ' , 6, 6 ' , 7, 7 ' - hexahydroxy-5, 5 ' -diisoproρyl-3, 3 ' -diméthyl-2, 2 ' - binaphtalene-8, 8 ' -dicarboxaldéhyde) est le pigment principal des semences de coton. On produit annuellement d'énormes quantités de coton, ce qui fait qu'on a toujours cherché à valoriser le gossypol naturel ainsi obtenu (environ 50 000 tonnes/an) . Ce binaphtalène oxygéné de symétrie C2 existe sous deux formes atropoisomères (R) et (5) . La disconnection de la liaison 2,2' donne deux ensembles binaphtyles identiques. Le gossypol est représenté ci-dessous dans le schéma 1 :
Figure imgf000003_0001
(R)-I (S)-I
Schéma 1
Les nombreuses données bibliographiques concernant les activités biologiques du Gossypol et de ses dérivés montrent que son activité pourrait être liée à la présence des groupements phénoliques libres en 6, 6' et
7,7' sur le système binaphtalénique . En effet, le blocage de ces fonctions phénol par des dérivés méthoxyéthers abolit toute toxicité. La toxicité du Gossypol serait également associée aux fonctions aldéhydiques ou à la présence d'une fonction électrophile de type énamine dans cette même position.
Dans la littérature, de nombreuses prodrogues et dérivés désoxygénés du Gossypol ont été synthétisés.
Cependant, il n'existe à la connaissance de la
Demanderesse qu'une seule synthèse totale asymétrique du (S)-Gossypol (Voir référence 22) . Des dérivés d' apogossypol sont aussi décrits dans WO2005/009434. La mise à disposition de nouvelles molécules active est un défi technique récurrent, et l'un des objectifs de la présente invention est de fournir de nouveaux principes actifs, notamment pharmaceutique pour le traitement des cancers ou pour le traitement des affections virales ou dermatologiques, présentant l'avantage de ne pas être toxiques aux doses utilisées dans l'organisme, et de n'exercer leur effet cytotoxique qu'au contact des cellules cancéreuses .
Un objet de la présente invention est de proposer de nouveaux dérivés du gossypol et de l' apogossypol, qui sont de nouveaux composés d'intérêt, symétriques ou dissymétriques. Les composés de l'invention sont des dérivés de gossypol dans lesquels, notamment, les groupements isopropyle et méthyle sont remplacés par des fonctions structurellement proches (éthyle, n-propyle, n- butyle, etc.) ou plus éloignés (esters, alkoxy, alkylsulfényle, sulfonyle, etc.) .
Un autre objet de la présente invention est de proposer plusieurs synthèses des composés de l'invention. L'invention a notamment pour objet une synthèse asymétrique, une synthèse totale asymétrique, une synthèse racémique et une synthèse totale racémique des composés de l'invention.
L'invention a également pour objet la préparation de certains composés intermédiaires, et le cas échéant lesdits composés intermédiaires nouveaux. L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de l'invention ou d'au moins un énantiomère d'un composé de l'Invention, ou d'un sel d'un tel composé, énantiomère ou racémique, ou une prodrogue d'un tel composé, énantiomère ou racémique, en tant que médicament, ou dans une composition pharmaceutique en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable .
En particulier, l'invention a pour objet d'au moins un composé de l'invention ou d'au moins un énantiomère d'un composé de l'invention, ou d'un sel d'un tel composé, énantiomère ou racémique, ou une prodrogue d'un tel composé, énantiomère ou racémique, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'un cancer ou d'une maladie parasitaire ou d'une maladie virale ou d'une maladie dermatologique, chez un individu ayant besoin d'un tel traitement, ou encore pour la fabrication ou d'un produit contraceptif, notamment destinés aux mâles.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de l'invention ou d'au moins un énantiomère d'un composé de l'invention, ou d'un sel d'un tel composé, énantiomère ou racémique, ou une prodrogue d'un tel composé, énantiomère ou racémique, en tant que principe actif anticancéreux, notamment antitumoral, notamment pour leur activité de ligand des protéines de la famille Bcl-2, pour traiter un patient atteint d'un cancer, notamment choisi parmi un cancer du colon ou colorectal, un mélanome, un cancer du poumon, un glioblastome, un adénocarcinome, une leucémie, un cancer de la prostate ou un cancer du sein. L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de l'invention ou d'au moins un énantiomère d'un composé de l'Invention, ou d'un sel d'un tel composé, énantiomère ou racémique, ou une prodrogue d'un tel composé, énantiomère ou racémique, en tant que principe actif antiviral pour le traitement d'infections virales notamment dues aux virus de l'herpès simplex type 2, le virus de l'influenza et le para-influenza- virus, VIH-I.
Les composés sont particulièrement indiqués pour le traitement de patients réfractaires à d'autres traitements, notamment pour les traitements anti-viraux. L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de l'invention ou d'au moins un énantiomère d'un composé de l'invention, ou d'un sel d'un tel composé, énantiomère ou racémique, ou une prodrogue d'un tel composé, énantiomère ou racémique, en tant que principe actif pour le traitement d'affections dermatologiques, en particulier le psoriasis.
L' invention concerne également une composition phytopharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention ou d'au moins un énantiomère d'un composé de l'invention, ou d'un sel d'un tel composé, énantiomère ou racémique, ou une prodrogue d'un tel composé, énantiomère ou racémique, en association avec tout excipient phytopharmaceutiquement acceptable .
L'invention concerne encore l'utilisation d'au moins un composé de l'invention ou d'au moins un énantiomère d'un composé de l'invention, ou d'un sel d'un tel composé, énantiomère ou racémique, ou une prodrogue d'un tel composé, énantiomère ou racémique, en tant qu'agent antifongique, pour fabriquer un produit antifongique. Les composés de l'invention sont également utiles en tant que pigment, dans des compositions colorantes ou pigmentantes .
Le composé de l'invention répond à la formule générale (I)
Figure imgf000007_0001
dans laquelle
Rib et R' ib sont chacun indépendamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, s- butyle, iso-butyle, pentyle ou hexyle,
R2b et R' 2b sont chacun indépendamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, , ou un ester, de préférence, R2b et R' 2b sont chacun indépendamment méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, iso-butyle, t- butyle, pentyle, ou hexyle,
Ra et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO ou tout groupement capable d'être transformé in vivo pour libérer un hydrogène ou un CHO, notamment R3 et R' 3 peuvent être indépendamment un groupement CRe=NR9 ou C(O)ORiC dans lequel Rg, R9 et R10 sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 20 (par exemple 1 à 6) atomes de carbone éventuellement substitué, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, n- hexyle, n-heptyle, Fi-Ci2H25, CH2-CH (CH3) -C6H5, CH-(COOCH3)- CH2C6H5, CH-(CH2OH)-CH2C6H5 ou un alcényle linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué; et F-4, R' 4, R5, R' 5, R6 et R' 6 sont chacun indépendamment un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, le gossypol, l' apogossypol et les composés dans lesquels simultanément Ru3, R' ib sont éthyle et R2, R' 2 sont méthyle étant exclus, ou un de ses énantiomères, ou un de ses sels, ou un sel d'un de ses énantiomères ou une de ses prodrogues.
Suivant un premier mode de réalisation, les composés de l'invention répondent à la formule générale
(1) dans laquelle Rib et R'ib sont identiques et optionnellement, R3 et R' 3 sont identiques et/ou R2b et
R'2b sont identiques. Avantageusement, les composés de l'invention sont symétriques, ce qui signifie que R^ et R' ib sont identiques, R3 et R' 3 sont identiques et R2b et
R'2b sont identiques.
Suivant un autre mode de réalisation laquelle Rib et R' ib sont identiques, R3 et R' 3 sont différents et R2b et R' 2b sont identiques. Suivant un autre mode de réalisation laquelle Rlb et R' ib sont identiques, R3 et R' 3 sont identiques et R2b et R' 2b sont différents.
Suivant un autre mode de réalisation, les composés de l'invention répondent à la formule générale (1) dans laquelle Ri-D et R' ib sont différents et optionnellement, R3 et R' 3 sont identiques et/ou R2b et R' 2b sont identiques .
Suivant un autre mode de réalisation, les composés de l'invention répondent à la formule générale (1) dans laquelle Rib et R' ib sont différents, R3 et R' 3 sont identiques et R2b et R' 2b sont identiques.
Suivant un autre mode de réalisation, les composés de l'invention répondent à la formule générale (1) dans laquelle Rib et R' ib sont différents, R3 et R' 3 sont différents et R2b et R' 2b sont identiques.
Suivant un autre mode de réalisation, les composés de l'invention répondent à la formule générale (1) dans laquelle Rib et R' ib sont différents, R3 et R' 3 sont différents et R2b et R' 2b sont différents. Suivant un troisième mode de réalisation, les composés de l'invention répondent à la formule générale
(1) dans laquelle Rib et R' ib sont différents et optionnellement, R3 et R' 3 sont identiques et/ou R2b et
R' 2b sont différents. Suivant un mode de réalisation préféré, ni Rlb ni
R' ib n'est isopropyle.
Suivant un mode de réalisation préféré, R3 et R' 3 sont chacun un hydrogène, Rib R'ib/ R2oe R' 2b sont chacun un méthyle ou un éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle, R4, R' 4, R5, R' 5,
Re et R' e sont chacun indépendamment un hydrogène.
Suivant un mode de réalisation préférée Rib et R' ib sont chacun indépendamment méthyle, n-prcpyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, iso-butyle, R.2b et R' 2b sont chacun méthyle, et R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO; de préférence, R:D et R' iD sont identiques et/ou R3 et R' 3 sont identiques. Suivant un mode de réalisation préféré Rib et R' ib sont chacun méthyle, R2b et R' 2b sont chacun indépendamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, s-butyle, t-butyle, iso-butyle, et R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO; de préférence, R2b et R' 2b sont identiques et/ou R3 et R'3 sont identiques .
Suivant un mode de réalisation préféré Rib et R/ ib sont chacun éthyle, R2b et R' 2b sont chacun indépendamment éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t- butyle, iso-butyle, et R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO; de préférence, R2b et R' 2b sont identiques et/ou R3 et R'3 sont identiques.
Suivant un mode de réalisation préféré Rib et R' ib sont chacun n-propyle, R2b et R' 2b sont chacun indépendamment méthyle, éthyle, n-propyie, isopropyle, n- butyle, s-butyle, t-butyle, iso-butyle, R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO; de préférence,
R2b et R' 2b sont identiques et/ou R3 et R' 3 sont identiques .
Suivant un mode de réalisation préféré Rib et R'ib sont chacun isopropyle, R2b et R' 2b sont chacun indépendamment éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, iso-butyle, et R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO; de préférence, R2b et R' 2b sont identiques et/ou R3 et R' 3 sont identiques.
Des composés particulièrement préférés sont ceux du tableau 1 ci après . Tableau 1.
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Dans la présente invention, le terme « éventuellement substitué » signifie non substitué ou substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, s- butyle, iso-butyle, polyhalogénoalkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, acyloxy linéaire ou ramifié de i à 6 atomes de carbone, formyle, acyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, aroyle, amido, nitro, cyano, thiol, ou atomes d'halogène.
Dans la présente invention, le terme « groupement métallable» signifie tout groupement fonctionnalisable par métallation, notamment tout groupement possédant un H acide. Par « metallation » on entend le remplacement direct d'un atome d'hydrogène par un atome de métal dans une molécule organique, pour former une liaison carbone- metal ; la metallation peut également être effectuée par une réaction d'échange halogène (Br ou I) -lithium (voir référence 25) .
Dans la présente invention, le terme « groupe protecteur de la fonction hydroxy » signifie un groupe alkyle, benzyle, acétyle, tosyle, trityle, silyle ou tout groupement équivalent connu de l'homme du métier pour sa capacité à protéger une fonction hydroxy.
Dans la présente invention, le terme « prodrogue » signifie tout composé qui est un précurseur métabolique d'un composé de l'invention, à savoir tout composé transformable in vivo pour libérer une quantité effective d'un composé actif de l'invention pharmaceutiquement acceptable, ladite transformation étant une transformation chimique, enzymatique ou toute autre transformation conduisant à la libération in vivo du composé de l'invention. Une prodrogue peut être inactive lorsqu'elle est administrée au sujet. Les prodrogues des composés de l'invention peuvent être déterminées facilement par l'homme du métier, en utilisant des techniques connues de l'art antérieur. Parmi les prodrogues préférées de l'invention sont compris les dérivés esters et imines des composés de l'invention.
Selon la présente invention, des composés préférés sont ceux répondant à la formule (1) dans laquelle R4, R' 4, Rs, R' E, Re et R' s sont chacun un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, Rib, R'ib, Rio,
R' 2c sont chacun indépendamment un aikyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t- butyle, s-butyle, iso-butyle, et R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO ; le gossypol et l' apogossypol et les composés dans lesquels simultanément RibA R' ib sont éthyle et R2, R' 2 sont méthyle étant exclus.
D'autres composés préférés sont ceux répondant à la formule (1) dans laquelle R4, R' 4, R5, R' 5, Rε et R' e sont chacun un hydrogène, et Ru3, R' ib/ R-2b? R' 2b sont chacun indépendamment un alkyle linéaire, de préférence un méthyle, un éthyle ou un n-propyle ou un n-butyle, et R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO; le gossypol et l' apogossypol et les composés dans lesquels simultanément Rn,/ R' ib sont éthyle et R2, R' 2 sont méthyle étant exclus.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (1) dans laquelle Rib et R' ib sont chacun indépendamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou encore un ester, de préférence, Rib et R' ib sont chacun indépendamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t- butyle, s-butyle, iso-butyle, pentyle ou hexyle; R2b et R' 2b sont chacun indépendamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou encore un ester, de préférence, R2b et R' 2b sont chacun indépendamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s- butyie, iso-butyle, t-butyle, pentyle ou hexyle; R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO ou tout groupement capable d'être transformé in vivo pour libérer un hydrogène ou un CHO, notamment R3 et R' 3 peuvent être indépendamment un groupement CRs=NR9 ou C(O)ORiC dans lequel Re, Rg et Rio sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un alcényle linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué; et R4, R' 4, R5, R' 5, Re et R' e sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, le gossypol et l' apogossypol étant exclus. Des composés préférés de formule (1) sont ceux décrits ci-avant. Une description générale de procédés de préparation des composés de formule (1) est donnée ci- après. Dans la description du procédé qui va suivre, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement, tous les substituants sont tels que définis pour les composés de formule ( 1) .
Le procédé de l'invention a pour caractéristique de mettre en œuvre au moins une réaction de métallation.
Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, le procédé est une synthèse totale à partir du composé 8, de formule générale O) R7
Figure imgf000019_0001
dans laquelle R5 et Re sont chacun indépendamment un alkyle linéaire ou ramifie de 1 a 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy et R- est OH, ou 0 (alkyle linéaire ou ramifie de 1 à 6 atomes de carbone) . De préférence, R5 et Re sont chacun un methyle et le composé 8 est l'acide veratrique .
Avantageusement, dans une première étape du procédé de synthèse totale de l'invention, le composé de formule 8 est soumis à une réaction de métallation en position 2, sans qu'il soit nécessaire de protéger la fonction acide, et la réaction de métallation est suivie d'une réaction de substitution, pour donner le produit de formule générale 7 ci- dessous,
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R5 et Re sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 a 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, de préférence, Rς et Re sont chacun un methyle ; Ri est OH, ou 0 (alkyle linéaire ou ramifie de 1 a 6 atomes de carbone ; et Ria est un groupement metallable, de préférence Ri3 est methyle.
A partir du compose 7, on peut préparer l'acide naphtoique 4, dans lequel R^ est H, par une condensation de Dieckmann. Cette préparation est connue de l'homme du métier. La molécule 5 peut être synthétisée à partir de tout composé 4 par des moyens connus de l'homme du métier. Pour bien marquer dans la suite du procédé que 4 et 5 peuvent avoir des substituants différents, les substituants de 5 sont identifiés différemment de ceux de 4. Les composés 4 et 5 répondent à la formule générale suivante,
Figure imgf000021_0001
dans laquelle Ria est un groupement métallable, de préférence un groupement alkyle fonctionnalisable par métallation, de préférence un méthyle,
R4, R' 4, R5, R' 5r R6 et R' sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, iso-butyle, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy,
R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène et
Ri est OH, ou 0 (alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone) .
De préférence, R5 et R6 sont chacun un méthyle, R7 est OH, et le composé 8 est l'acide vératrique.
Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, le groupement Ri3 du composé 4 peut être soumis à une réaction de métallation, pour donner le composé 6 de formule générale
Figure imgf000022_0001
dans laquelle Rib est un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, de préférence éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s- butyle, iso-butyle,; de préférence, Rib n'est pas un méthyle ; plus préférentiellement, Rib est un groupement qui n'est pas métallable, de préférence un groupement alkyle qui n'a pas d'hydrogène acide en alpha du cycle naphtalène,
R4, R5, et Rζ sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s- butyle, iso-butyle, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy,
R3 est un hydrogène et
R7 est OH, ou 0 (alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone.
Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, les deux sous-unités naphtaléniques 4 et 5 peuvent être condensées pour donner la lactone 3, dont la formule générale est représentée ci-dessous et dont les substituants ont les définitions ci-dessus indiquées pour les composés 4 et 5. Suivant un mode de réalisation particulier, cette condensation est permise par une réaction de métallation, par laquelle on insère, dans le composé 4, entre les fonctions C(O)R? et OR4 un atome de métal, de préférence un atome de brome, d'étain ou de silicium. Suivant un autre mode de réalisation de l'invention, la condensation pourra également être réalisée par une réaction de substitution électrophile classique (bromation) .
Figure imgf000023_0001
Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, la lactone 3 fait ensuite l'objet d'une réduction asymétrique par tout moyen connu de l'homme du métier, de préférence une réduction asymétrique mettant en jeu un catalyseur asymétrique, notamment le composé 11 ci-dessous, ou encore par la mise en œuvre d' oxazaborolidines chirales .
Figure imgf000023_0002
11 La réduction asymétrique de 3, éventuellement suivie de réactions de substitution, donne le composé 2 qui répond à la formule générale ci-dessous
Figure imgf000024_0001
dans laquelle
Ri3 et R' ia sont chacun indépendamment un groupement métallable, de préférence un groupement alkyle fonctionnalisable par métallation, de préférence un méthyle,
R4, R' ir R5, R' 5, R6 et R' 6 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, iso-butyle, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy,
Ra et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène.
R7 et R' 7 sont chacun indépendamment un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, iso- butyle, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy. Suivant un premier mode de réalisation, les composés de formule générale 2 peuvent optionnellement être métallés au niveau du RIa pour donner les composés de formule 1. Toutefois, dans le cas où Rχb est Ria, les composés de formule 2 peuvent être considérés comme des composés de formule 1.
Suivant un autre mode de réalisation, le composé 2 peut être réduit au niveau des fonctions CH2OR7, puis optionnellement métallé pour donner le composé correspondant où CH20R7 est transformé en R2b et R' 2b-
Suivant un autre mode de réalisation préféré de l'invention, deux fonctions R3 et R' 3 différentes de H, peuvent être introduites simultanément après construction du binaphtalène 2 dans lesquels R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, pour donner un composé de formule 1 dans laquelle R3 est un groupement CHO. Les conditions de réaction préférées sont DMF, POC13 (cf référence 21) .
Les trois modes de réalisation ci-dessus peuvent être réalisés successivement, ou alternativement, suivant le composé souhaité. Suivant un mode de réalisation préféré, la transformation de R3 est l'ultime étape.
Synthèse asymétrique totale Ainsi, l'invention a pour objet une synthèse totale asymétrique des composés de formule générale 1, synthèse dont le produit de départ est le composé de formule générale 8 dans laquelle R5 et Re sont chacun indépendamment un groupe protecteur de la fonction hydroxy ; et de préférence l'acide vératrique ou un de ses sels ; ledit procédé de synthèse totale comprenant au moins une étape de métallation du composé 8 en position 2 du cycle, ladite étape de métallation en position 2 du cycle 8 impliquant de préférence le réactif LTMP
(2, 2, 6, 6-tetraméthyl pipéridure de lithium) ou le LDA
(diisopropylamide de lithium), étant suivie d'une substitution de l'atome métallique par un groupement Ri3, puis d'une condensation de Dieckmann ou de toute autre réaction équivalente permettant d'obtenir les composés 4 et 5, puis d'une condensation des composés de formules générales 4 et 5, de préférence au moyen d'une réaction de métallation, pour obtenir une lactone 3 qui est soumise ensuite à une réduction asymétrique pour donner un énantiomère du composé 1 dans lequel Ri0 est Ri3, ledit énantiomère pouvant optionnellement être métallé pour obtenir un énantiomère dans lequel Rib est différent de Rla.
De préférence, le procédé de synthèse totale asymétrique selon l'invention comprend 2, 3, 4 ou plus, étapes de métallation.
Synthèse asymétrique à partir des composés 4 et/ou 5
L'invention a également pour objet un procédé de synthèse asymétrique des composés de formule 1 à partir des composés 4 et 5, quel que soit leur mode de préparation, dans lequel on effectue une condensation des composés de formules générales 4 et 5, de préférence au moyen d'une réaction de métaliation, pour obtenir une lactone 3 qui est soumise ensuite à une réduction asymétrique pour donner un énantiomère du composé 1 dans lequel Rib est Ria, ledit énantiomère pouvant optionnellement être métallé pour obtenir un énantiomère 1 dans lequel Rib est différent de R1a . Synthèse racémique totale
L'invention a également pour objet un procédé de synthèse racémique totale des composés de formule 1 dans lesquels Rib est identique à R'ibr R2 est identique à R' 2 et R3 est identique R' 3c qui sont également des composés préférés de l'invention, dans lequel, à partir du composé 8, on synthétise le composé 4 comme exposé ci- dessus, on réduit ensuite le composé 4 pour obtenir le composé 9 ou le composé 10, et l'on effectue une autocondensation par une réaction connue de l'homme du métier, par exemple référence 26, et optionnellement on effectue une ou plusieurs réactions de métallation sur Ria pour le transformer en Rχb ou sur le groupement CH3 pour le transformer en R2b ou R' 2b- Une réaction de métallation sur CH3 peut être faite avant ou après l' autocondensation .
Figure imgf000027_0001
10
L'invention a également pour objet un procédé de synthèse racémique des composés de formule 1 dans lesquels Rib est identique à R'ib, R2 est identique à R'2 et R3 est identique à R' 3, qui sont également des composés préférés de l'invention, à partir du composé 4 dans laquelle on réduit le composé 4 pour obtenir le composé 9 ou le composé 10, et l'on effectue une autocondensation par une réaction de métallation entre OR4 et le groupement réduit CH2OH ou CH3 et optionnellement on effectue une ou plusieurs réactions de métallation sur R-ia pour le transformer en Rib ou sur le groupement CH3 pour le transformer en R2-Ω ou R' 2b-
Synthèse du composé 7
L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé 7, par métallation du composé 8, qui est de préférence l'acide vératrique, dont la fonction acide carboxylique n'est pas préalablement protégée; ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation de principes actifs pharmaceutiques notamment des composés de formule générale 1 selon l'invention ou de dérivés de quercetin ; par exemple l'acide 3, 4-diméthoxy-2-méthylbenzoïque est un intermédiaire de synthèse clé pour des inhibiteurs de HIV protéases ; ou encore pour la préparation de principes actifs phytopharmaceutiques .
Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, on fait réagir l'acide vératrique ou préférentiellement un de ses sels, avec un dérivé lithié, de préférence le 2, 2, 6, 6-tetraméthyl pipéridure de lithium (LTMP) ou le diisopropylamide de lithium (LDA) , sans avoir à protéger préalablement le groupe acide carboxylique (réaction de métalation) . On obtient, après addition d' iodométhane, le composé de formule générale 7 dans lequel Rχa est un méthyle. Par les présents travaux, la Demanderesse montre que le composé 8, qui est de préférence l'acide vératrique, peut être fonctionnalisé en position 2 du cycle, alors même que la fonction acide n'est pas protégée, dans certaines conditions. L'optimisation des conditions montre que le meilleur rendement est obtenu quand la métallation est réalisée avec du LTMP.
Synthèse du composé 7b
On peut ensuite métaller à nouveau Ria qui est un méthyle, par exemple avec LTMP ou LDA, pour obtenir le composé de formule générale 7b, dans laquelle R^ est différent de Rχa- La fonctionnalisation du radical Ria est donc modulable à ce niveau de la synthèse totale des composés 1 de l'invention. Le composé 7b répond à la formule générale :
Figure imgf000029_0001
7b dans laquelle
Rib est un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou encore un ester, de préférence, Rχb est méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, s-butyle, iso-butyle,
Rs et Rg sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy et
R7 est OH, ou 0 (alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué) . L'exemple 2 détaille non-lxmitativement les conditions opératoires de la metallation de l'acide veratrique en compose 7. Le procédé selon l'invention permet de réaliser les composes de formule générale 7 substitués en position 2, notamment par les atomes ou groupes suivants : D, Me, Et, Cl, Br, I, MeS, CO2H, CHO, Ph(CHOH) , PhNHCO, OH, à savoir notamment l'acide 3, 4-diméthoxy-2-méthylbenzoique, l'acide 3, 4-dimethoxy-2-éthylbenzoique, l' acide 2-deutéπo-3, 4-diméthoxybenzoique, l' acide 2-chloro-3, 4-diméthoxybenzoique, l' acide 2-bromo-3, 4-diméthoxybenzoique, l' acide 2-iodo-3, 4-diméthoxybenzoique, l'acide 3, 4-diméthoxy-2-thiomethylbenzoique, l' acide 3, 4-diméthoxybenzen-l, 2-dioique, la 3-hydroxy-4, 5-diméthoxyisobenzofuran-l (3H) -one, la 4, 5-dimethoxy-3-phénylisobenzofuran-1 (3H) -one, la 4, 5-Diméthoxy-2-phénylisomdoline-l, 3-dione et l'acide 2-Hydroxy-3, 4-dimethoxybenzoique .
L'exemple 5 donne un exemple non-limitatif de conditions opératoires.
Synthèse du composé 4 : l'invention a également pour objet un procède de préparation du compose 4 a partir du compose de formule générale 8 dans laquelle R5 et R6 sont chacun indépendamment un groupe protecteur de la fonction hydroxy ; et de préférence l'acide veratrique ou un de ses sels ; ledit procède de synthèse totale comprenant au moins une étape de métallation du composé 8 en position 2 du cycle, ladite étape de métallation en position 2 du cycle aromatique de 8 impliquant de préférence le réactif LTMP ou le LDA, étant suivie d'une substitution de l'atome métallique par un groupement RIa, puis d'une condensation de Dieckmann ou de toute autre réaction équivalente permettant d'obtenir le composé 4.
Synthèse du composé 6 : l'invention a également pour objet un procédé de fonctionnalisation par métallation du radical Ria du composé 4, suivie d'une substitution. Suivant un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de métallation de l'acide 8-méthyl-4, 6, 7-triméthoxy-2-naphtoïque, qui est le composé 4 dans lequel Ri3, R4, R5 et Re sont chacun indépendamment un méthyle et R3 est un atome d'hydrogène.
Les travaux de la demanderesse montrent que le composé 4 dans lequel Ria est un méthyle, est métallable uniquement sur le méthyle en position 8 pour obtenir des composés 4 dans lequel Ria est métallé en un substituant Rib (composé 6) .
Métallation en position 3 du composé 6 : l'invention a également pour objet un procédé de métallation en position 3 d'un composé de formule générale 6 ayant un substituant non métallable en position 8 du cycle. Différentes positions sont indiquées par les atomes Hl, H3 et H5 sur la formule générale 6 ci- dessous représentée. Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, l'invention concerne la préparation de l'acide 8-isopropyl-4, 6, 7-triméthoxy-2- naphtoïque, qui est le composé de formule générale 6 dans lequel Rlb est un groupe isopropyle, R4, R5 et R6 sont chacun indépendamment un méthyle .
Figure imgf000032_0001
Les travaux de la demanderesse montrent que le composé de formule générale 6 portant un substituant non métallable en position 8 est métallable en position 3.
Les exemples qui suivent sont donnés à titre purement indicatif et ne doivent en aucun cas être considérés comme limitatifs.
Description succincte des exemples :
L'exemple 1 exemplifie la synthèse totale asymétrique L'exemple 2 donne une synthèse racémique à partir du composé 4
L'exemple 3 montre une modification au niveau des substituants R2b θt R' 2b? et montre que sur cette position, différents substituants peuvent être insérés. L'exemple 4 indique un procédé d'obtention du composé 6 par métallation du composé 4 : Métallation de l'acide 8- méthyl-4, 6, 7-triméthoxy-2-naphtoïque en position 8. L'exemple 5 indique un procédé de fonctionnalisation en position 3 du composé 6 dans lequel Rib est un isopropyle . Exemple 1 : synthèse totale asymétrique
Exemple 1.1 : Procédure générale pour la préparation d'acides 3,4-diméthoxybenzoï.ques substitués en position 2 et obtention du composé 7 par métallation d'un composé 8 particulier, l'acide vératrique
À une solution agitée de 3, 4-diméthoxybenzoate de lithium (0.564 g, 3 mmol) (préparée par addition d'un équivalent de n-BuLi à -78 0C à l'acide vératrique (0.552 g, 3 mmol)) dans du THF anhydre (15 mL) à 0 C, est ajouté goutte à goutte du LTMP (12 mmol) dans du THF (20 mL) . Après 2 h de mélange à cette température, la solution est piégée avec l' electrophile, par exemple MeI (5 equiv) . L'agitation est maintenue pendant 1 h, la solution est ensuite laissée à température ambiante pendant 1 h puis chauffée à 40-66 0C (1 h) . Après hydrolyse avec de l'eau
(30 mL) , la phase aqueuse est lavée avec de l'ether (2 x
20 mL) , acidifiée par une solution d'HCl 2 M (pH = 1-2), puis extraite à l'ether (3 x 30 mL) . La phase organique est séchée sur MgSCu, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner les acides benzoiques bruts qui sont chromatographiés sur silicagel or recristallisés.
Exemple 1.2 : une préparation de l'acide 4,6,7- triméthoxy-8-méthyl~2- naphtoxque (composé 4) L'acide 4, 6, 7-triméthoxy-8-rnéthyl-2-naphtoique (7) est préparé en six étapes selon le schéma réactionnel suivant. La réduction de l'acide 3, 4-diméthoxy-2- méthylbenzoique (1) en aldéhyde (2) peut être effectuée par la réaction de Rosenmund (SOCI2 puis H2, Pd/BaSO^) (voir référence 27) . L'aldéhyde (2) est ensuite mis en réaction avec le succinate de diméthyle (réaction de Stobbe) (voir référence 28) . Le produit de couplage (3) n'est pas isolé mais est directement traité par l'acétate de sodium en présence d'anhydride acétique et d'acide acétique (ACOH/AC2O 1:1) pour donner 4. Après saponification, l'acide 4-hydroxy-6, 7-diméthoxy-8-méthyl- 2-naphtoïque (5) est obtenu avec un rendement de 70 % (3 étapes) . Après estérification dans les conditions décrites plus haut (90 %) , le composé 6 est hydrolyse pour donner l'acide 4, 6, 7-triméthoxy-8-méthyl-2- naphtoique (7) (92 %) .
f-BuOK, DMF, rt Me0 CO2Me dimethylsuccinate
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
AcOH, Ac2O, AcONa
K2CO3 Me2SO4
Acétone, 24 h, TA (90
Figure imgf000034_0003
1 . 3 préparation de la lactone (3) : Synthèse du 6 , 7-dim.éthoxy-3 , 5-diméthylnaphtalen-l-yl 3-bromo-4 , 6 , 7- triméthoxy-8-méthyl-2-naphtoate (33) et cyclisation en lactone
L' acide 26 et l ' alcool 29, en présence de dicyclohexylcarbodiimide ( DCC ) et de 4-
( diméthylamino ) pyridine ( DMAP) dans Ie DCM (voir référence 23) conduisent à l'ester recherché 33 avec un rendement de 75 % après chromatographie .
Figure imgf000035_0001
1.4 Réduction asymétrique et métallation en position 8 de Ria et R:b.
La réduction asymétrique de la lactone est réalisée par des procédés connus de l'homme du métier, par exemple mettant en jeu un catalyseur asymétrique, notamment le composé 11 décrit dans la présente invention, ou encore par la mise en œuvre d' oxazaborolidines chirales .
Exemple 2 : synthèse racémique
Exemple 2.1 : 4- Synthèse du 3- (hydroxyméthyl) -6,7- diméthoxy-5-méthylnaphtalén-l-ol (28) et du 6,7- diméthoxy-3 , 5-diméthylnaphtalén-l-ol (29)
La réduction de l'acide 4-hydroxy-6, 7-diméthoxy-8- méthyl-2-naphtoïque 4 en alcool 28 peut être effectuée soit en présence de LiAlH4 (référence 1) au reflux du THF (90 %) , soit avec le complexe BH3-THF à 0 0C dans le THF (référence 2) (98 % brut) . La transformation de l'alcool 28 en dérivé méthylé 29 a été étudiée selon trois méthodes. La réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique, (référence 3) via le dérivé brome ou via les dérivés tosylés ou mésylés. (référence 4) . La réduction catalytique par H2, Pd/C (10 %) de 28 sous 2 bars dans EtOH (70 0C) conduit au produit attendu (35 %) . (référence 5) En milieu acide (H2, Pd/C 10 %, HCl 10 %) , (référence 1) il y a dégradation. Par ailleurs, nous avons également testé la réduction du groupement benzyle selon les conditions de McMurray (référence 7) . Le produit de départ est dans ce cas récupéré inchangé.
Figure imgf000036_0001
ou
3a) MsCI/TsCI, NEt3, DCM 3b) LiAIH4, THF, reflux
La transformation de la fonction hydroxyméthyle de 28 en fonction halométhyle a été étudiée avec C2Br2Cl4 (référence 8) ou CBr4 (référence 9) comme électrophiles en présence de PPh3 (référence 10) . L'intermédiaire obtenu est ensuite réduit sans purification par LiAlH4 dans le THF. (référence 11) . Le 6, 7-diméthoxy-3, 5- diméthylnaphtalén-1-ol (29) est purifié par chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9:1) avec un rendement de 25 % pour les deux étapes lorsque l'électrophile utilisé est C2Br2Cl4 et avec un rendement 14 % avec CBr4. Dans ces réactions, il y a également bromation compétitive de la fonction OH phénolique, ce qui explique les rendements médiocres obtenus pour ces transformations (référence 12) . Les tentatives de purification du composé bromométhylé intermédiaire ont échouées.
Les sulfonates de 28 ont été préparés dans les conditions (NEt3, MsCl ou TsCl) (référence 13) . Les mésylates et tosylates instables sont immédiatement traités par LiAlH4 au reflux du THF (référence 14) pour les dérivés mésylés ou par NaBHaCN dans le HMPA à 80 0C (référence 15,16) pour les dérivés tosylés. Dans le cas des mésylates, l'analyse RMN 1H du mélange brut de réduction montre que 29 a bien été formé en mélange avec des sous-produits. 29 est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice.
Avec TsCl après réduction, la RMN 1H montre (référence 17) que le 2, 3-diméthoxy-l, 7- diméthylnaphtalène-5-yl-4-méthylbenzènesulfonate (30) est formé. La purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8:2) permet d'isoler cet intermédiaire (22 %) qui est ensuite déprotégé (KOH IM, 90 0C) (référence 17) pour donner quantitativement le composé attendu 29. (a) Le produit ditosylé est également isolé par chromatographie (cyclohexane/acétate d' éthyle 8:2) avec un rendement de 10 %. Ce produit a été réduit avec NaBH3CN (8 équiv) /HMPA.
Figure imgf000038_0001
30
KOH(I M), EtOH *- 29
900C, 17 h (100%)
Réactions de couplage oxydant et formylation de Vilsmaier-Haack
Le 3- (hydroxyméthyl) -6, 7-diméthoxy-5- méthylnaphtalène-1-ol (28) traité par le di-t- butylperoxyde (référence 18) dans le chlorobenzène conduit au 3, 6 ' -bis (hydroxyméthyl) -2 ', 3 ', 6, 7- tetraméthoxy-41 , 5-diméthyl-2, 7 ' -binaphtyl-1, 8 ' -diol (31) avec un rendement de 90 %. Les meilleurs résultats sont obtenus lorsque le mélange à 105 0C pendant 50 h. À température plus élevée (reflux du chlorobenzène) , il y a dégradation . (référence 19)
Le 6, 7-diméthoxy-3, 5-diméthylnaphtalen-l-ol (29) est converti en 2 ' , 3 ' , 6, 7-tetraméthoxy-l ' , 3, 5, 7 ' - tetraméthyl-2 , 6 ' -binaphtyl-1, 5 ' -diol (32) par chauffage à 200 0C pendant 30 min sans solvant (30 %) . (Référence 20) La conversion est satisfaisante lorsque le temps de réaction est de 4 h (90 %) . Les composés 31 et 32 sont des analogues structuraux de l' apogossypol (qui correspond au Gossypol déformylé) . 32 est un composé particulièrement préféré de l'invention.
Il a été montré que l' Apogossypol conserve pleinement son activité sur les protéines de la famille Bcl-2 et sur divers types de cancers .
Figure imgf000039_0001
23
32
Exemple 3
3,6' -Bis (hydroxyméthyl) -2 ' ,3' , 6 , 7-tétraméthoxy- 4' ,5-diméthyl-2/7'-binaphtyl-l,8'-diol (31)
Figure imgf000039_0002
À une solution de 3- (hydroxyméthyl) -6, 7-diméthoxy- 5-méthylnaphtalène-l-ol (90 mg, 0.36 mmol) dans le chlorobenzène (5 mL) est ajouté du peroxyde de di-t- butyle(0.07 mL, 0.36 mmol) . (voir référence 24)
Figure imgf000040_0001
Le 6, 7-diméthoxy-3, 5-diméthylnaphtalène-l-ol (0.232 g, 1 mmol) est chauffé à 200 0C sans solvant pendant 4 h. (référence 20) Le 2' , 3' , 6, 7-tétraméthoxy-l' , 3, 5, 7' - tétraméthyl-2, 6' -binaphtyl-1, 5' -diol (32) est formé avec un rendement de 90 % (0.209 g, 0.9 mmol) . 1H RMN (DMSOd6, 200 MHz) δ 7.48 (s, 2H), 7.45 (s, 2H), 5.22 (s, OH échangeable avec D2O), 4.00 (s, 6H ), 3.90 (s, 6H), 2.62 (s, 6H, CH3), 2.14 (s, 6H, CH3) . SMHR, [M + H]+ calculée pour C28H3IO6: 463.2121. Trouvée: 463.2138.
Exemple 4 : obtention du composé 6 par métallation du composé 4 : Métallation de l'acide 8-méthyl-4 ,6,7- triméthoxy-2-naphtoïque en position 8
4.1 Obtention de Acide 8-éthyl-4, 6,7-triméthoxy-2- naphtolque Technique de piégeage externe
Figure imgf000040_0002
À une solution de l'acide 4, 6, 7-triméthoxy-8- méthyl-2-naphtoïque (0.414 g, 1.5 mmol) dans le THF anhydre (30 mL) à 0 0C est ajouté LTMP (7.5 mmol) . Le mélange est agité pendant 2 h à 0 0C puis piégé par MeI
(0.943 mL, 15 mmcl) . Après 2 h à 0 0C, le milieu réactionnel est réchauffé à température ambiante puis hydrolyse par 30 mL d'eau. La phase aqueuse est lavée par de l'éther éthylique (2 * 20 mL) , acidifiée par HCl 2M
(pH 1-2), puis extraite à l'éther éthylique (3 x 30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO<i, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est recristallisé (cyclohexane/acétate d'éthyle) pour donner l'acide 8-éthyl-4, 6, 7-triméthoxy-2-naphtoïque
(3) (0.392 g, 90 %) . 1H RMN (200 MHz, acétone-d6) : 8.22 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H, OCH3), 3.89 (s, 3 H, OCH3), 3.78 (s, 3 H, OCH3), 3.02 (g, 2 H, CH2), 1.16 (t, 3 H, CH3) . 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) : 167.8, 154.2, 153.2, 146.9, 132.9, 127.0, 126.5, 125.0, 118.5, 102.6, 99.6, 60.6, 55.6, 55.4, 18.6, 15.4. IR (cm" λ ) : 2 940 , 2826 , 2637 , 1 682 , 1464 . SMHR, [M + H ] + calculée pour Ci6Hi9O5 : 291 . 1232 . Trouvée : 291 . 1230 .
4 . 2- Obtention de l ' Acide 4 , 6 , 7-triméthoxy-8- ( (triméthylsilyl) méthyl) -2-naphtoxque Technique de piégeage in situ .
Figure imgf000041_0001
À un mélange contenant la base LTMP (4.2 mmol) et TMSCl (0.998 mL, 5.7 mmol) dans le THF anhydre (10 mL) à - 78 0C est ajouté l'acide 4, 6, 7-triméthoxy-8-méthyl-2- naphtoïque (1) (0.276 g, 1 mmol) . Le milieu réactionnel est agité à -78 0C pendant 1 h puis réchauffé graduellement à température ambiante pendant 3 h. Après hydrolyse, le milieu réactionnel est traité par une solution de NaOH 2M (pH 10) . La phase aqueuse est lavée par l'éther éthylique (2 x 15 mL) , acidifiée par l'HCl 2M
(pH 1-2) puis extraite avec le dichlorométhane (3 x 20 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur
MgSθ4, filtrées, puis concentrées sous pression réduite.
Le résidu est purifié par recristallisation
(cyclohexane/acétate d'éthyle) pour donner l'acide 4,6,7- triméthoxy-8- ( (triméthylsilyl) méthyl) -2-naphtoique (2) (0.307 g, 88 %) . 1H RMN (200 MHz, CDCl3) : 8.37 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.07 (s, 3 H, OCH3), 4.03 (s, 3 H, OCH3), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 2.63 (s, 2 H, CH2), 0.02 (s, 9 H, Si (CH3) 3) . SMHR, [M + H]+ calculée pour Ci8H25O5Si: 349.1471. Trouvée: 349.1468.
Exemple 5 : Procédé de fonctionnalisation en position 3 du composé 6 dans lequel Rib est un isopropyle
Acide 3-deutério-8-isopropyl-4 , 6 , 7-triméthoxy-2- naphtoïque. Métallation de l'acide 8-isopropyl-4 , 6,7- triméthoxy-2-naphtoïque
Figure imgf000042_0001
À la tétraméthylpipéridine (5 mmol, 0.850 mL) en solution dans le THF anhydre (10 mL) est introduit au goutte-à-goutte à 0 0C n-BuLi (3.2 mL, 5 mmol d'une solution 1.6 M dans l'hexane) . Après 30 minutes d'agitation à 0 °C, l'acide 8-isopropyl-4, 6, 7-triméthoxy- 2-naphtoique (0.304 g, 1 mmol) dans le THF (5 mL) est additionné lentement et le milieu réactionnel est agité pendant 2 h. Après addition de D2O (0.1 mL, 5 mmol) dissous dans le THF (1.5 mL) et agitation 1 h à 0 0C, le milieu réactionnel est réchauffé à température ambiante puis hydrolyse hydrolyse (20 mL d'eau) . Les phases sont séparées, la phase aqueuse est lavée par de l'éther diéthylique (20 mL) puis acidifiée par HCl 2M (pH 1) et extraite par de l'éther diéthylique (3 X 20 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner 24 % de conversion en produit deutérié deutérié dans la position 3 du cycle.
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Claims

REVENDICATIONS
1 . Composé de formule générale ( 1 )
Figure imgf000048_0001
dans laquelle
Rib et R' ib sont chacun indépendamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, s- butyle, iso-butyle, pentyle ou hexyle,
R2b et R' 2b sont chacun indépendamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un ester, de préférence, R2b et R' 2b sont chacun indépendamment méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, iso- butyle, pentyl ou hexyl,
Ra et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO ou tout groupement capable d'être transformé in vivo pour libérer un hydrogène ou un CHO, notamment R3 et R' 3 peuvent être indépendamment un groupement CRe=NRg ou C(O)ORiO dans lequel Re, R9 et Rio sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un alcényle linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué; et R4, R' ιu Rs, R' 5, Rβ et R' 6 sont chacun un hydrogène, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, le gossypol, l' apogossypol et les composés dans lesquels simultanément R1J3, R' ib sont éthyle et R2, R' 2 sont méthyle étant exclus, ou un de ses énantiomères, ou un de ses sels, ou un sel d'un de ses énantiomères.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 et R' 3 sont identiques.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R2b et R' 2b sont identiques.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Rib et R'ib sont identiques .
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Rib et R'ib sont chacun indépendamment méthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, s-butyle, t-butyle, iso- butyle, R2b et R' 2b sont chacun méthyle, et R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Rib et R'ib sont chacun méthyle, R2b et R' 20 sont chacun indépendamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, s-butyle, t-butyle, iso-butyle, et R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Rib et R'ib sont chacun éthyie, R2b et R' 2b sont chacun indépendamment éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t- butyle, iso-butyle, et R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Rib et R'ib sont chacun n-propyle, R2b et R' 2b sont chacun indépendamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, s-butyle, t-butyle, iso-butyle, R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Rib et R' ib sont chacun isopropyle, R2b et R' 2b sont chacun indépendamment éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, iso-butyle, et R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO.
10. Procédé de synthèse asymétrique des composés de formule (1) dans laquelle Rib et R' lb sont chacun indépendamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou encore un ester, de préférence, Rib et R' ib sont chacun indépendamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t- butyle, s-butyle, iso-butyle, pentyle ou hexyle; R2b et R' 2b sont chacun indépendamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou encore un ester, de préférence, R2b et R' 2b sont chacun indépendamment méthyle, éthyie, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s- butyle, iso-butyle, t-butyle, pentyle ou hexyle; R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO ou tout groupement capable d'être transformé in vivo pour libérer un hydrogène ou un CHO, notamment R3 et R' 3 peuvent être indépendamment un groupement CRs=NR9 ou C(O)ORiQ dans lequel Rs, Rg et Rio sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un alcényle linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué; et R4, R' 4, R5, R' 5, Re et R' β sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, le gossypol et l' apogossypol étant exclus; par condensation des composés de formules générales (4) et (5) ,
Figure imgf000051_0001
(4) (5) dans lesquelles Ria et R' ia sont chacun indépendamment un groupe métallable, de préférence un méthyle,
R3 et R' 3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO ou tout groupement capable d'être transformé in vivo pour libérer un hydrogène ou un CHO, notamment R3 et R' 3 peuvent être indépendamment un groupement CRs=NR9 ou C(O)ORiO dans lequel Rs, Rg et Rio sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un alcényle linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué; et RΔ, R' 4, R5, R' 5, Re et R' 6 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy,
ladite condensation s' effectuant de préférence au moyen d'une réaction de métallation, pour obtenir une lactone (3)
Figure imgf000052_0001
(3) dans laquelle Ri3 et R' ia, Ra et RZ3, R4, R'4, R5, R' 5, Re et R' 6 sont tels que définis ci-dessus et R' 2 est un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ladite lactone étant soumise à une réduction asymétrique pour donner un énantiomère du composé (1 )
Figure imgf000052_0002
ledit énantiomère pouvant optionnellement être métallé pour obtenir un énantiomère dans lequel Rib est différent de Ri3, dans laquelle R3, R'3, R4, R'4, R5, R'5/ R6 et R' 6 sont tels que définis ci-dessus,
Rib est Ria ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou encore un ester,
R' ib est R' ia ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou encore un ester,
R2b et R' 2b sont chacun indépendamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou encore un ester.
11. Procédé de synthèse racémique des composés de formule (1) dans lesquels Rib est identique à R'ib, R2 est identique à R' 2 et R3 est identique à R'3, dans lequel on réduit le composé (4) tel que décrit dans la revendication 10 pour obtenir le composé de formule générale (9) ou le composé de formule générale (10) ,
Figure imgf000053_0001
dans lesquelles Rla est un groupe métallable, de préférence un méthyle,
R3 est un hydrogène ou CHO ou tout groupement capable d'être transformé in vivo pour libérer un hydrogène ou un CHO, notamment R3 et R' 3 peuvent être indépendamment un groupement CRg=NR9 ou C(O)OR10 dans lequel Rs, Rg et Rio sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un alkényle linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué; et
R4, R5 et Re sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy et l'on effectue une autocondensation puis optionnellement on effectue une ou plusieurs réactions de métallation .
12. Procédé de synthèse des composés de formule
(1) selon la revendication 10 ou la revendication 11, dans laquelle on prépare les composés (3) et (4) à partir du composé de formule générale (8)
Figure imgf000054_0001
(8) dans laquelle Rs et R6 sont chacun indépendamment un groupe protecteur de la fonction hydroxy ; puis on effectue au moins une étape de métallation du composé (8) en position 2 du cycle, ladite étape de métaliation en position 2 du cycle (8) étant suivie d'une substitution de l'atome métallique par un groupement Ria, puis d'une condensation de Dieckmann ou de toute autre réaction équivalente permettant d'obtenir les composés (4) et (5), ledit procédé étant un procédé de synthèse totale des composés de formule générale (1) .
13. Procédé de synthèse des composés de formule (7) par métallation du composé (8) dont la fonction acide carboxylique n'est pas préalablement protégée, en présence d'un dérivé lithié, de préférence le 2,6- tetramethylpipéridure de lithium (LTMP) ou le diisopropylamide de lithium (LDA) , et addition de iodométhane pour obtenir le composé de formule générale (7)
Figure imgf000055_0001
(7) dans laquelle Ri3 est un méthyle et optionnellement métallation ultérieure pour obtenir le composé (7) dans lequel Ri3 est transformé en Rib autre que méthyle notamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou encore un ester.
14. Procédé de synthèse du composé (4) tel que décrit à la revendication 10, caractérisé en ce que l'on effectue la synthèse du composé de formule générale (7) telle que décrite à la revendication 13 puis on effectue une condensation pour obtenir le composé (4) .
15. Procédé de synthèse du composé de formule générale (6) ,
X1b H1
Figure imgf000056_0001
(6) dans laquelle RrD, R4, Rs Re R7 sont tels que définis à la revendication 10, procédé dans lequel le composé de formule générale (4) obtenu à l'issue du procédé selon la revendication 14 est soumis à une réaction de métallation en présence d'un dérivé lithié, de préférence le 2, 6-tetramethyl-piperidure de lithium ou le diisopropylamide de lithium, et addition de iodométhane pour obtenir le composé (6) .
16. Procédé de métallation en position 3 d'un composé de formule générale (6) tel que décrit dans la revendication 15 dans lequel Rib est non métallable caractérisé en ce que ledit composé (6) est soumis à une réaction de métallation, par laquelle on insère, dans le composé (6), entre les fonctions C(O)R7 et OR4 un atome de métal, de préférence un atome d'étain ou de silicium, suivi d'une substitution électrophile.
17. Médicament comprenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 9, ou au moins un énantiomère d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un sel d'un tel composé, ou une prodrogue d'un tel composé.
18. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 9, ou au moins un énantiomère d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un sel d'un tel composé, ou une prodrogue d'un tel composé, en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.
19. Utilisation d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, d'un énantiomère d'un tel composé, d'un sel d'un tel composé ou d'un tel énantiomère, ou d'une prodrogue d'un tel composé ou d'un tel énantiomère, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'un cancer ou d'une maladie parasitaire ou d'une maladie virale ou d'une affection dermatologique, chez un individu ayant besoin d'un tel traitement .
20. Utilisation d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, d'un énantiomère d'un tel composé, d'un sel d'un tel composé ou d'un tel énantiomère, ou d'une prodrogue d'un tel composé ou d'un tel énantiomère, pour la fabrication d'un produit ou d'un médicament contraceptif.
21. Utilisation selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit médicament est destiné à traiter un patient atteint d'un cancer du colon ou colorectal, d'un mélanome, d'un cancer du poumon, d'un glioblastome, d'un adénocarcinome, d'une leucémie d'un cancer de la prostate ou d'un cancer du sein.
22. Utilisation selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit médicament est destiné à traiter un patient infecté par un virus choisi parmi herpès simplex de type 2, influenza, parainfluenza, HIV- 1, ledit patient pouvant être réfractaire à d'autres traitements .
23. Composition phytopharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 9, ou au moins un énantiomère d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un sel d'un tel composé, ou une prodrogue d'un tel composé, en association avec tout excipient phytopharmaceutiquement acceptable .
24. Utilisation d'un un composé selon l'une des revendications 1 à 9, ou au moins un énantiomère d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un sel d'un tel composé, ou une prodrogue d'un tel composé, pour fabriquer un produit antifongique.
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