WO2008139009A1 - Piridotienotriazinas como compuestos antiangiogenicos - Google Patents
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- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to the use of some derivatives of pyridothienotriazines as antiangiogenic compounds and their use in the manufacture of medicaments for the treatment of cancer, obesity, diabetic retinopathies, macular degeneration, hemangioma, arthritis, psoriasis and atherosclerosis.
- Angiogenesis is the generation of new capillaries from preexisting vessels. Under physiological conditions, angiogenesis is under very strict control and only takes place during embryonic development and in processes related to the female reproductive cycle, fracture repair and wound healing. However, in many pathological processes (for example, tumor growth and its spread in metastases, ophthalmic diseases such as diabetic retinopathy and macular degeneration, hemangiomas, arthritis, psoriasis, atherosclerosis ...), the disease has been linked to an deregulated angiogenesis and continuously active (J. Nat. Med. 1995, 1, 27-31).
- angiogenesis is a highly regulated process under physiological conditions, a lack of control in this regulation, leading to a permanent activation of angiogenesis is characteristic of a series of pathologies (which we could call "angiogenesis dependent diseases"), as we have commented previously.
- deregulation of angiogenesis can be the direct cause or exacerbate a certain pathological condition. For example, the growth of metastasis of a solid tumor is dependent on angiogenesis.
- R is selected from a group consisting of hydrogen, and a substituted or unsubstituted phenyl group
- R 2 is selected from a group consisting of NH 2 , NH-lower alkyl, N- (lower alkyl ) 2 , NH-benzyl, and piperidine-benzyl, are known compounds (Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 887-897, J. Med. Chem. 1999, 42, 4720-4724, and Eur. J Med. Chem.
- the present invention is directed to the use for the preparation of medicaments for the treatment of angiogenesis-dependent diseases (in particular cancer, ophthalmic diseases such as diabetic retinopathy and macular degeneration, hemangiomas, arthritis, psoriasis, atherosclerosis ...), of compounds of formula general (Ia) or (Ib), of a pharmaceutically acceptable salt, a derivative or prodrug.
- angiogenesis-dependent diseases in particular cancer, ophthalmic diseases such as diabetic retinopathy and macular degeneration, hemangiomas, arthritis, psoriasis, atherosclerosis .
- R 1 is selected from a group consisting of hydrogen, and a substituted or unsubstituted phenyl group
- R 2 is selected from a group consisting of NH 2 , NH-lower alkyl, N- (alkyl lower ⁇ , NH-benzyl, and piperidine-benzyl.
- “Lower alkyl” refers to a straight or branched chain alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl and hexyl .
- “Halogen” includes F, Cl, Br and I.
- references to a substituted phenyl group in the compounds of the present invention refer to the phenyl group which can be substituted in one or more positions available by one or more suitable groups, such as F, Cl, Br and L; cyano; hydroxyl; nitro; azido; alkanoyl as a C 1-6 alkanoyl group as acyl and the like; carboxamide; alkyl groups that include those having 1 to 12 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 3 carbon atoms; alkenyl and alkynyl groups, including those groups having one or more unsaturated bonds and 2 to 12 carbon atoms, or 2 to 6 carbon atoms; alkoxy groups having one or more oxygen and 1 to about 12 carbon atoms, or 1 to about 6 carbon atoms; aryloxy groups such as phenoxy; alkylthio groups, including those having one or more thioether bonds and from 1 to about 12 carbon atoms, or from 1 to about 6 carbon atom
- a pharmaceutically acceptable salt, a derivative or a prodrug refers to any pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate or any other compound that, upon administration to the recipient, is capable of producing (directly or indirectly) a compound as described here.
- the preparation of salts, prodrugs and derivatives may be carried out by known methods.
- salts of the compounds of formula (Ia) or (Ib) are synthesized by conventional chemical methods from compounds that They contain an acidic or basic group.
- these salts are synthesized, for example, by reacting the free acid or base forms of said compounds with appropriate stoichiometric amounts of the base or acid in water, or in an organic solvent, or in a mixture of both.
- non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferable.
- acid addition salts are the addition salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate and the addition salts of organic acids such as, for example, acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate , succinate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
- alkali addition salts are inorganic salts such as, for example, sodium, potassium, calcium and ammonium salts, and organic alkali salts such as, for example, ethylenediamine, ethanolamine, N 5 N-dialkylene ethanolamine, triethanolamine and de basic amino acids
- prodrug is used in the broadest sense and refers to those derivatives that are converted in vivo into the compounds of formula (Ia) or (Ib). Such derivatives include, for example, compounds in which a free hydroxyl group is converted into an esterified derivative.
- the compounds of formula (Ia) or (Ib) may include enantiomers depending on their asymmetry or diastereoisomers.
- the use of isolated isomers or mixture of the isomers falls within the scope of the present invention.
- the pharmaceutical compositions comprise a compound of formula (Ia) or (Ib), or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, prodrug or stereoisomer together with a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or carrier, for administration to a patient.
- compositions include any solid composition (tablets, pills, capsules, granules, etc.) or liquid (solutions, suspensions or emulsions) for oral, topical or parenteral administration.
- compositions will be in oral, solid or liquid form.
- Doses suitable for administration may be supplied in the form of tablets, capsules, syrups or solutions and may contain conventional excipients such as binding agents, for example syrups, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth, or polyvinylpyrrolidone; fillers such as lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; lubricants such as magnesium stearate; disintegrants such as starch, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate or microcrystalline cellulose; or pharmaceutically acceptable wetting agents such as sodium lauryl sulfate.
- binding agents for example syrups, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth, or polyvinylpyrrolidone
- fillers such as lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine
- lubricants such as
- Solid oral compositions can be prepared by conventional methods of mixing, filling or compressing. Remixing can be used to distribute the active agent in those compositions that use large amounts of filler. Such operations are conventional.
- the tablets may, for example, be prepared by dry or wet granulation and optionally covered by methods well known in pharmaceutical practice, in particular with an enteric coating.
- compositions can also be adapted for parenteral administration, such as sterile solutions, suspensions or lyophilized products in the form suitable for the dose unit.
- Suitable excipients such as fillers, buffering agents or surfactants, may be used.
- compositions may be by any suitable method, such as intravenous infusion, oral preparations, and intraperitoneal and intravenous administration. Oral administration is preferred due to the convenience for the patient and the chronic nature of the diseases to be treated.
- (Ib) will depend on the relative efficacy of the chosen compound, the severity of the disease to be treated and the patient's weight.
- the compounds will typically be administered one or more times a day for example 1, 2, 3 or 4 times a day, with total daily doses in the range of 0.1 to 1000 mg / kg / day.
- the compounds of formula (Ia), (Ib), and their corresponding combinations can be used with other drugs in a combination therapy.
- the other drugs may be part of the same composition, or be supplied as an independent composition for simultaneous administration or at a different time.
- Particularly preferred compounds of those comprised in general formulas (Ia) or (Ib) are compounds I 5 II, III, and IV:
- Bovine aorta (BAE) cells were maintained in DMEM medium with glucose (lg / L), glutamine (2mM), penicillin (50 IU / mL), streptomycin (50 ⁇ g / mL), and amphotericin
- FBS fetal bovine serum
- Human umbilical cord endothelial cells were isolated from umbilical cords by collagenase digestion (J. CeIl. Biol. 1988, 107, 1589-1598) and maintained in Medium 199 containing HEPES (10 mM), L -glutamine (2 mM), heparin (10 mg / mL), penicillin (50 IU / mL), streptomycin (50 ⁇ g / mL), and amphotericin (1.25 ⁇ g / mL), supplemented with 3 mg / L of endothelial cell growth supplement (ECGS, Sigma) and 20% FBS in 5% CO 2 and 37 0 C.
- HEPES HEPES
- L -glutamine 2 mM
- heparin 10 mg / mL
- penicillin 50 IU / mL
- streptomycin 50 ⁇ g / mL
- amphotericin 1.25 ⁇ g / mL
- Endothelial cell differentiation test Formation of tubular structures on Matrigel
- Table I shows the results of the minimum concentration of compounds I-IV (MIC) that gave a complete inhibition of endothelial morphogenesis on Matrigel of BAE and HUVE cells.
- the 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) bromide assay was used in 96-well plates, as required. described in (Anticancer Res. 2001, 21, 3457-3460).
- 3x10 3 BAE, 4x10 3 HUVE were incubated in a total volume of 100 ⁇ L of their respective growth media with serial dilutions of compounds I-IV. After 3 days of incubation (37 0 C, 5% CO 2 in humid) atmosphere 10 .mu.l of MTT (5 mg / ml in PBS) was added to each well and the plate was incubated 4 hours (37 0 C).
- the resulting formazan was dissolved in 150 ⁇ L of 0.04 N HC1-2 propanol and its absorbance was read at 550 nm with the aid of a plate reader.
- the IC 50 value was calculated as the concentration of compound that gave 50% of the cell survival of the untreated control.
- the CAM test was carried out as described in (FASEB J. 2002, 16, 261-263).
- Test compounds were added to a solution of 0.7% methylcellulose in water .
- drops of 10 ⁇ L of dried this solution which was then implanted on the CAM.
- two people independently observed the CAM using a stereomicroscope. The trial was considered positive when both people reported a significant decrease in vascularization in the treated area.
- Table III summarizes the evaluation of angiogenesis inhibition in vivo by the CAM assay for compounds I-IV. Data appears as percent inhibition. In brackets, the number of eggs with inhibited angiogenesis in their CAMs is indicated by the total number of eggs treated.
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Abstract
Piridotienotriazinas como compuestos antiangiogénicos. La presente invención se refiere a derivados de piridotienotriazinas con actividad antioangiogénica y su uso en la preparación de composiciones farmacéuticas o medicamentos para el tratamiento de enfermedades es las que está implicado el proceso de la angiogénesis, como son cáncer, obesidad, retinopatías diabéticas, degeneración macular, hemangiomas, artritis, psoriasis y aterosclerosis.
Description
Título
Piridotienotriazinas como compuestos antiangiogénicos
Sector técnico
La presente invención se relaciona con el uso de algunos derivados de piridotienotriazinas como compuestos antiangiogénicos y su uso en la fabricación de medicamentos para el tratamiento del cáncer, obesidad, retinopatías diabéticas, degeneración macular, hemangioma, artritis, soriasis y aterosclerosis.
Técnica anterior
La angiogénesis es la generación de nuevos capilares a partir de vasos preexistentes. En condiciones fisiológicas, la angiogénesis está bajo un control muy estricto y sólo tiene lugar durante el desarrollo embrionario y en procesos relacionados con el ciclo reproductor femenino, la reparación de fracturas y la cicatrización de heridas. Sin embargo, en muchos procesos patológicos (por ejemplo el crecimiento tumoral y su diseminación en las metástasis, enfermedades oftálmicas como retinopatía diabética y degeneración macular, hemangiomas, artritis, soriasis, aterosclerosis...), la enfermedad se ha relacionado con una angiogénesis desrregulada y continuamente activa (J. Nat. Med. 1995, 1, 27-31).
Aunque se desconocen todos los mecanismos que conducen a la angiogénesis patológica, las evidencias experimentales indican que el proceso final es el resultado de un balance entre factores pro-angiogénicos e inhibidores de la angiogénesis. Desde la pionera hipótesis de J. Folkman de que los tumores son dependientes de angiogénesis (J. New Eng. J. Med. 1971, 285, 1182-1186), ha quedado demostrado clínicamente que la inhibición o prevención de la angiogénesis supone una atractiva alternativa terapéutica para el tratamiento del cáncer y las otras enfermedades dependientes de la angiogénesis (Cáncer Res. 1998, 152, 341-352; Angiogénesis 1998, 2, 295-307). El desarrollo de nuevos vasos es un complejo proceso que consta de varias etapas, que incluyen a activación de las células endoteliales por acción del estímulo angiogénico, la síntesis y liberación de proteasas que permitirán a las células endoteliales migrar, proliferar y finalmente diferenciarse para generar los nuevos tubos capilares. Cualquiera de estos pasos puede ser una diana para la intervención farmacológica de la angiogénesis.
Aunque la angiogénesis es un proceso altamente regulado en condiciones fisiológicas, un descontrol en esta regulación, conducente a una activación permanente de la angiogénesis es característica de una serie de patologías (que podríamos denominar "enfermedades dependientes de angiogénesis"), tal y como hemos comentado anteriormente. Así pues la desregulación de la angiogénesis puede ser la causa directa o bien exacerbar una determinada condición patológica. Por ejemplo, el crecimiento de la metástasis de un tumor sólido es dependiente de la angiogénesis. Con base a estos descubrimientos, surge una continua necesidad de compuestos que muestren una actividad antiangiogénica, debido a su potencial uso en el tratamiento de diversas patologías, y entre otras el cáncer.
Los derivados de piridotienotriazinas de fórmula general (Ia) o (Ib)
(Ia)
(Ib)
donde X es un átomo de halógeno, R se selecciona de un grupo formado por hidrógeno, y un grupo fenilo sustituido o no sustituido, y R2 se selecciona de un grupo formado por NH2, NH- alquilo inferior, N-(alquilo inferior)2, NH-bencilo, y piperidina-bencilo, son compuestos conocidos (Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 887-897, J. Med. Chem. 1999, 42, 4720-4724, y Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, 265-275) que han sido descritos como inhibidores de la generación de óxido nítrico y prostaglandina E2 por macrófagos murinos, como inhibidores de
i la producción de histamina por mastocitos, y como antiprotozoos frente a Philasterides dicentrarchi, pero la actividad antiangiogénica de los derivados de piridotienotriazinas de fórmula general (I) no se ha descrito previamente.
Divulgación de la invención
La presente invención está dirigida al uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades dependientes de angiogénesis (en particular cáncer, enfermedades oftálmicas como retinopatía diabética y degeneración macular, hemangiomas, artritis, psoriasis, aterosclerosis...), de compuestos de fórmula general (Ia) o (Ib), de una sal aceptable farmacéuticamente, un derivado o profármaco.
Los derivados de piridotienotriazina de fórmula general (Ia) o (Ib)
(Ia)
(Ib)
donde X es un átomo de halógeno, R1 se selecciona de un grupo formado por hidrógeno, y un grupo fenilo sustituido o no sustituido, y R2 se selecciona de un grupo formado por NH2, NH- alquilo inferior, N-(alquilo inferior^, NH-bencilo, y piperidina-bencilo.
En la definición anterior de compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), los siguientes términos tienen el significado que se indica a continuación:
"Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo. "Halógeno" incluye F, Cl, Br y I.
Las referencias a un grupo fenilo sustituido en los compuestos de la presente invención se refieren al grupo fenilo que puede ser sustituido en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, tales como F, Cl, Br y L; ciano; hidroxilo; nitro ; azido ; alcanoilo como un grupo alcanoilo C 1-6 como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo que incluyen aquellos que tienen entre 1 y 12 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo, incluyendo aquellos grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a 12 átomos de carbono, o de 2 a 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen uno o más oxígenos y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos ariloxilo como el fenoxilo; grupos alquiltio, incluyendo los que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alkilsulfinilo incluyendo los que tienen uno o más enlaces sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alkilsulfonilo incluyendo los que tienen uno o más enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que contengan uno o más átomos de N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos arilo de 6 o más carbonos, en particular fenilo o naftilo y grupos aralquilos como el bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra.
El término "una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado o un profármaco" se refiere a cualquier sal aceptable farmacéuticamente, éster, solvato, hidrato o cualquier otro compuesto que, tras la administración al receptor, sea capaz de producir (directa o indirectamente) un compuesto tal y como se describe aquí. La preparación de sales, profármacos y derivados podrá ser llevada a cabo por métodos ya conocidos.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se sintetizan por métodos químicos convencionales a partir de compuestos que
contienen un grupo ácido o básico. Generalmente estas sales se sintetizan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de dichos compuestos con cantidades estequiométricas de la base o ácido apropiados en agua, o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos. Generalmente son preferibles los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales de adición acida son las sales de adición de ácidos minerales como por ejemplo hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato y las sales de adición de ácidos orgánicos como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Ejemplos de sales de adición de álcali son sales inorgánicas como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio y amonio, y sales de álcalis orgánicos como, por ejemplo, sales de etilendiamina, etanolamina, N5N- dialquilenetanolamina, trietanolamina y de aminoácidos básicos.
El término "profármaco" se usa en el sentido más amplio y se refiere a aquellos derivados que son convertidos in vivo en los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib). Tales derivados incluyen, por ejemplo, compuestos en los que un grupo hidroxilo libre se convierte en un derivado esterificado.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib) pueden incluir enantiómeros dependiendo de su asimetría o diastereoisómeros. El uso de isómeros aislados o mezcla de los isómeros cae dentro del alcance de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de formula (Ia) o (Ib), o una sal aceptable farmacéuticamente, derivado, profármaco o estereoisómero junto con un agente portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la administración a un paciente.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral.
En una aplicación preferida las composiciones farmacéuticas serán en forma oral, sólida o líquida. Las dosis adecuadas para la administración podrán suministrarse en forma de comprimidos, cápsulas, siropes o disoluciones y podrán contener excipientes convencionales tales como agentes de unión, por ejemplo siropes, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; rellenos como lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato calcico, sorbitol o glicina; lubricantes como estearato de magnesio; desintegrantes como almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente acéptales como el laurilsulfato sódico.
Las composiciones orales sólidas se pueden preparar por métodos convencionales de mezcla, relleno o comprimido. La remezcla se puede emplear para distribuir el agente activo en aquellas composiciones que empleen grandes cantidades de relleno. Tales operaciones son convencionales. Los comprimidos pueden por ejemplo prepararse por granulación seca o húmeda y cubrirse opcionalmente mediante métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica, en particular con un recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar también para administración parenteral, como disoluciones estériles, suspensiones o productos liofilizados en la forma adecuada para la unidad de dosis. Se podrán usar los excipientes adecuados, tales como agentes de carga, agentes tamponadores o surfactantes.
Las formulaciones mencionadas se prepararán usando métodos estándares tales como los descritos o referidos en las farmacopeas españolas o estadounidenses y en textos de referencia similares.
La administración de compuestos de fórmula (Ia), (Ib) o sus composiciones puede ser por cualquier método adecuado, tales como infusión intravenosa, preparaciones orales, y administración intraperitoneal e intravenosa. La administración oral es preferida debido a la conveniencia para el paciente y el carácter crónico de las enfermedades a tratar.
Generalmente la cantidad efectiva administrada de un compuesto de formula (Ia) o
(Ib) dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, de la gravedad de la enfermedad a tratar y del peso del paciente. Los compuestos se administrarán típicamente una o más veces al día por ejemplo 1, 2, 3 o 4 veces al día, con dosis totales diarias en el rango de 0.1 a 1000 mg/kg/día.
Los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), y sus correspondientes combinaciones pueden usarse con otros fármacos en una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o ser suministrados como una composición independiente para su administración simultánea o en un momento distinto.
Los compuestos particularmente preferidos de los comprendidos en las fórmulas generales (Ia) o (Ib) son los compuestos I5 II, III, y IV:
Compuesto I Compuesto II
Compuesto III Compuesto IV
El compuesto (I) se obtiene preferentemente como se describe en (Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 887-897), los compuestos II, III, y IV se obtienen preferentemente como se describe en (J. Med. Chem. 1999, 42, 4720-4724). De forma similar, cualquier compuesto de fórmulas
(Ia) o (Ib) se puede obtener mediante los procedimientos estándares de síntesis orgánica y siguiendo la guía de los mencionados documentos.
Maneras de realización de la invención
CULTIVOS CELULARES
Las células de aorta bovina (BAE) se mantuvieron en medio DMEM con glucosa (lg/L), glutamina (2mM), penicilina (50 IU/mL), estreptomicina (50 μg/mL), y anfotericina
(1.25 μg/mL) suplementado con 10% suero fetal bovino (FBS) (Br. J. Cáncer 1995, 71, 770-
775). Las células endoteliales de cordón umbilical humano (HUVE) se aislaron a partir de cordones umbilicales mediante digestión con colagenasa (J. CeIl. Biol. 1988, 107, 1589-1598) y se mantuvieron en Medio 199 conteniendo HEPES (10 mM), L-glutamina (2 mM), heparina (10 mg/mL), penicilina (50 IU/mL), estreptomicina (50 μg/mL), y anfotericina (1.25 μg/mL),
suplementado con 3 mg/L de suplemento para el crecimiento de células endoteliales (ECGS, Sigma) y 20 % FBS en 5% CO2 y 370C.
ACTIVIDADES DE LOS COMPUESTOS HV
Ensayo de diferenciación de las células endoteliales: Formación de estructuras tubulares sobre Matrigel
Se cubrieron los pocilios de una placa de 96 con 50 μL de Matrigel (10.5 mg/mL) a 4 0C y se les dejaron polimerizar a 370C por al menos 30 min (FASEB J. 2002, 16, 261-263). Se añadieron a cada pocilio 5x104 células BAE en 200 μL de DMEM. Para las células HUVE, se añadieron 2.5x104 células en 200 μL Medio 199 suplementado con 5% FBS. Por ultimo, se añadieron diferentes concentraciones de cada compuesto I-IV, incubando a 37 0C en una cámara humidificada y con el 5% CO2. Tras 7 horas de incubación, se observaron y fotografiaron los pocilios con ayuda de un microscopio invertido NIKON DIAPHOT-TMD (NIKON Corp., Tokio, Japón).
El la tabla I se muestran los resultados de la mínima concentración de compuestos I- IV (MIC) que daban una completa inhibición de la morfogénesis endotelial sobre Matrigel de células BAE y HUVE.
Tabla I
Ensayo de crecimiento celular
Se empleó el ensayo de reducción del bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5- difeniltetrazolio (MTT; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) en placas de 96 pocilios, según se describe en (Anticancer Res. 2001, 21, 3457-3460). Se incubaron 3x103 BAE, 4x103 HUVE en un volumen total de 100 μL de sus respectivos medios de crecimiento con diluciones seriadas de los compuestos I-IV. Tras 3 días de incubación (37 0C, 5% CO2 en
atmósfera húmeda) se añadieron 10 μl de MTT (5 mg/ml en PBS) a cada pocilio y la placa se incubó otras 4 horas (37 0C). El formazano resultante se disolvió en 150 μL de 0.04 N HC1-2 propanol y su absorbancia se leyó a 550 nm con ayuda de un lector de placas. El valor de IC50 se calculó como la concentración de compuesto que daba un 50% de la supervivencia celular del control sin tratar.
Los valores de IC50 para los compuestos I-IV frente a células BAE y HUVE se muestran en la tabla II:
Tabla II
Ensayo de la membrana corioalantoidea (CAM)
Tabla
Dosis
Compuesto I Compuesto Il Compuesto III Compuesto IV (μg/CAM)
0 0 (0/20) 0 (0/20) 0 (0/20) 0 (0/20)
0.02 20 (1/5) 0 (0/3)
0.05 75 (3/4) 0 (0/4) 40 (2/5) -
0.1 100 (4/4) 80 (4/5) 40 (2/5) -
0.2 100 (3/3) 33 (2/6) 25 (1/4) -
0.5 100 (3/3) 60 (3/5) 20 (1/5) 0 (0/3)
1 100 (4/4) 100 (4/4) 67 (2/3) 33 (1/3)
2 100 (4/4) 100 (3/3) 100 (3/3) 100 (4/4)
5 100 (3/3) - - 25 (1/4)
El ensayo CAM se llevó a cabo como se describió en (FASEB J. 2002, 16, 261-263).
Los huevos fertilizados de gallina se incubaron horizontalmente a 38 0C en un incubador humidificado, se les abrió una ventana al día 3 de incubación y se procesaron al día 8. Los compuestos a analizar se añadieron a una disolución del 0.7% de metilcelulosa en agua. En una cámara de flujo laminar y sobre una superficie de Teflón, se secaron gotas de 10 μL de
esta solución, que luego se implantaron sobre la CAM. Tras 48 horas de reincubación, dos personas observaron de forma independiente la CAM mediante un estereomicroscopio. El ensayo se consideró positivo cuando ambas personas reportaron una disminución significativa de la vascularización en el área tratada.
La tabla III resume la evaluación de la inhibición de la angiogénesis in vivo mediante el ensayo CAM por los compuestos I-IV. Los datos aparecen como porcentaje de inhibición. Entre paréntesis se indican el número de huevos con angiogénesis inhibida en sus CAMs por el número total de huevos tratados.
Claims
1.- Uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
(Ia)
(Ib)
donde X es un átomo de halógeno, R1 se selecciona de un grupo formado por hidrógeno, y un grupo fenilo sustituido o no sustituido, y R se selecciona de un grupo formado por NH2, NH- alquilo inferior, N-(alquilo inferior)2, NH-bencilo, y piperidina-bencilo, o una sal aceptable farmacéuticamente, profármaco o solvato del mismo; en la preparación de una composición farmacéutica o medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de angiogénesis.
2.- El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la enfermedad dependiente de angiogénesis es cáncer.
3.- El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la enfermedad dependiente de angiogénesis es retinopatía diabética.
4.- El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la enfermedad dependiente de angiogénesis es degeneración macular.
5.- El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la enfermedad dependiente de angiogénesis es hemangiomas.
6.- El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la enfermedad dependiente de angiogénesis es artritis.
7.- El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la enfermedad dependiente de angiogénesis es soriasis.
8.- El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la enfermedad dependiente de angiogénesis es aterosclerosis.
9.- El uso de acuerdo a las reivindicaciones 1 - 8 donde el compuesto de fórmula (Ib) es
10.- El uso de acuerdo a las reivindicaciones 1 - 8 donde el compuesto de fórmula (Ia) es
1 L- El uso de acuerdo a las reivindicaciones 1 - 8 donde el compuesto de fórmula (Ia) es 
12.- El uso de acuerdo a las reivindicaciones 1 - 8 donde el compuesto de fórmula (Ia) es 
13.- Uso de la composición farmacéutica o medicamento para el tratamiento de las enfermedades definidas en la reivindicaciones 1 - 8, cuya composición comprende el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) definido en las reivindicaciones 1, 9, 10, 11 y 12, o una sal aceptable farmacéuticamente, profármaco o solvato del mismo, caracterizado porque supone la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de dicho compuesto o de la sal aceptable farmacéuticamente, profármaco o solvato del mismo.
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| QUINTELA ET AL.: "Synthesis and pharamcologcial evaluation of some 8-cyanopyrido(3',2':4,5) thieno (3,2-d)triazine derivatives as inhibitors of nitric oxide and eicosanoid byosynthesis", JOURNAL MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 42, 1999, pages 4720 - 4724 * |
| QUINTELA ET AL.: "Synthesis, antihistamine and cytotoxic activity of pyridothieno- and pyridodithienotriazines", EUROPEAN JOURNAL MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 33, 1998, pages 887 - 897 * |
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