WO2008016006A1

WO2008016006A1 - Composé auquel un groupe cyclique est lié par une liaison spiro et son utilisation

Info

Publication number: WO2008016006A1
Application number: PCT/JP2007/064893
Authority: WO
Inventors: Keisuke Hanada; Masaya Kokubo; Hiroshi Ochiai; Kousuke Tani; Shiro Shibayama
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-07-31
Filing date: 2007-07-30
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2009-01-31
Also published as: JP5245827B2; US20090325992A1; EP2055705A4; EP2055705A1; TW200813055A; JPWO2008016006A1

Description

明細書

スピロ結合した環状基を含有する化合物およびその用途

技術分野

[0001] 本発明は、スピロ結合した環状基を含有する化合物およびその用途に関する。

さらに詳しくは、本発明は、（1)一般式 (I)

[化 1]

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、（2)その用途、および（3)その製造方法に関する。

背景技術

[0002] ケモカインは、内因性の白血球に対して走化性と活性化作用を有し、へパリン結合性の強い塩基性タンパク質として知られている。現在では、ケモカインは炎症、免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミング、血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わると考えられている。

[0003] 血球細胞は種々のサイト力インによってその分化、増殖および細胞死が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞がある特定の部位に移動、集積して、一連の炎症や免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖や死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。

[0004] 生体内での血球細胞の移動は、まず発生過程におレ、て、 AGM (Aorta Gonad Mes on印 hros ;大動脈 ·性腺 ·中腎)領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造血へと移行することから始まる。更に、胎児肝、骨髄から胸腺へと、 T細胞、胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けた T細胞は二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえて、活性化、分化した皮膚のランゲルノヽンス細胞は、局所リンパ節の T細胞領域に移動し、樹状突起細胞としてナイーブ T細胞を活性化する。メモリー Τ細胞はリンパ管、血管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、 Β細胞、腸管上皮内 Τ細胞、 γ 6 Τ 細胞、 ΝΚΤ細胞、樹状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に関与する。

[0005] ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、 SDF- 1

(Stromal cell derived factor-1；ストローマ細胞由来因子 1)およびその受容体である CXCR4は種々の免疫 ·炎症反応にも作用している。例えば、関節リウマチのヒト患者由来の滑膜における CD4 + T細胞の蓄積と活性化に関与していることが報告されている（J. Immunol., 165， 6590-6598 (2000))。さらに、 CIAモデルマウスにおいても CXCR4阻害薬は関節への白血球の集積を抑制し、関節炎スコアを劇的に減少させた（J. Immunol., 167， 4648-4692 (2001))。マウス OVA誘発気道過敏性モデルにおいて、抗 CXCR4抗体は肺間質に集積する好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制した（J. Immunol., 165, 499-508 (2000))。マウスブレオマイシン惹起肺障害モデルにぉレ、て、抗 SDF— 1抗体は肺への線維細胞の浸潤を抑制し、肺の線維化を抑制した（J. Clin. Invest., 114， 438-446 (2004))。マウス LPS誘発肺炎モデルにおいて、肺胞洗浄液中 SDF— 1濃度の上昇と共に、好中球数の上昇が認められ、抗 SDF— 1 抗体投与により肺胞洗浄液中好中球数が抑制された（J. Immunol., 178， 8148-8157 (2007))。マウス網膜症モデルにおいて、抗 SDF— 1抗体は網膜への血管内皮前駆細胞の浸潤を抑制し、網膜での血管新生を抑制した (J. Clin. Invest., 115， 86-93 (2 005))。

[0006] SDF— 1とその受容体である CXCR4は造血幹細胞の骨髄での維持に重要な働きをしていることも報告されている（J. Exp. Med., 185， 111—120 (1997)、 Blood, 97， 335 4-3360 (2001))。したがって、 SDF— 1および CXCR4の制御は末梢血への造血幹細胞動員を調節することが期待され、末梢血幹細胞移植、さらには再生移植治療に有用である。

[0007] SDF— 1および CXCR4は乳癌、前立腺癌、卵巣癌、髄芽細胞腫等の種々の癌細胞の増殖、浸潤に関与しており（Nature, 410， 50-56 (2001)、 Cancer Res., 62， 1832- 1837 (2002)、 Cancer Res., 62， 5930-5938 (2002)、 Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100， 13513-13518 (2003))、 SCIDマウスへのヒト乳癌細胞株の移植モデルにおいて抗 C XCR4抗体が乳癌細胞の肺への転移を抑制し（Nature, 410， 50-56 (2001) )、また、抗 SDF— 1抗体が癌周辺の血管新生を抑制し、癌細胞の増殖を抑制した（Cell, 121 ， 335-348 (2005) ) ₀またヒト卵巣上皮性腫瘍において SDF— 1が高発現することにより、 T細胞の機能を抑制する形質性細胞様樹状細胞の前駆細胞を呼び寄せ、腫瘍免疫を抑制している（Nat. Med., 12， 1339 (2001))。さらに非ホジキンリンパ腫細胞の増殖、移動に関与し、ヒト非ホジキンリンパ腫細胞の NOD/SCIDマウスへの移植モデルにおいて、抗 CXCR4抗体が腫瘍細胞の増殖を抑制し、マウスの死亡率を改善した（Cancer Res., 62， 3106-3112 (2002))。また、低分子 CXCR4拮抗薬が、マウス頭蓋内に移植した髄芽細胞腫のアポトーシスを増加させ、腫瘍増殖を抑制した (Proc . Nat. Acad. Sci. USA, 100， 13513-13518 (2003))。低分子 CXCR4拮抗薬が悪性黒色腫を用いた肺転移モデルにお!/、て、免疫賦活剤ゃ抗癌剤の抗腫瘍効果を増強させた（Mol Cancer Ther., 5， 2592-9 (2006))。

[0008] SDF— 1および CXCR4は記憶と学習に必須の海馬歯状回顆粒細胞の形成に重要な役割を果たしており、成人の可塑性と海馬の病態に関連した疾患、例えば、ァルツハイマー病や脳卒中、癲癇等の進展に関与している（Development, 129， 4249- 4260 (2002)、 Trends in Neuroscience, 25， 548-549 (2002))。

[0009] SDF— 1および CXCR4は糖尿病の進展に関与する自己反応性 B細胞の機能に必須であり、 NODマウスに対して、抗 SDF— 1抗体が血糖値を減少させ、末梢組織中の成熟 IgM + B細胞数を減少させた（Immunology, 107， 222-232 (2002))。またヒト動脈硬化プラークで SDF— 1が高発現し、血小板を活性化させた（Circ. Res., 86， 1 31-138 (2000))。

[0010] SDF— 1および CXCR4は、血幹細胞や造血前駆細胞の骨髄中への滞留に関与しており、 CXCR4拮抗薬である AMD3100が G— CSFとの併用により、末梢血中に造血幹細胞や造血前駆細胞数を増加させた（Journal Experimental Medicine, 2001， 307-1318 (2005)。また、低分子 CXCR4拮抗薬のヒトへの投与により好中球、リンパ球および単球などが末梢血中に増加することが知られている（Blood, 102， 2728-273 0 (2003))。したがって、低分子 CXCR4拮抗薬には免疫増強作用が期待される。 [0011] また SDF—1/CXCR4ノックアウトマウスの結果から、 SDF— 1はリンパ球以外に中枢神経組織、心臓、胃腸管の血管の機能に必須であることが示されている（Nature ， 382， 635-639 (1996)、 Nature, 393， 591-594 (1998)、 Nature, 393， 595-599 (1998)) 。このこと力、これらの組織の疾患に関与していると考えられる。

[0012] このように、ケモカイン受容体は種々の特異的な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するとレ、うメカ二ズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。

[0013] ヒト免疫不全ウィルス（以下、 HIVと略する。）感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群 (エイズ (AIDS)と呼ばれている。）は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。主要な標的細胞である CD4陽性細胞に HIVの感染が一度成立すると、 HIVは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司る T細胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、力ポジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。

[0014] 現在エイズに対する各種の予防および/または治療方法としては、例えば、（1)逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬の投与による HIVの増殖抑制、（2)免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。

[0015] HIVは、免疫系の中枢を司るヘルパー T細胞に主に感染する。その際、 T細胞の膜上に発現している膜タンパク質 CD4を利用することは、 1985年より知られている（ Cell, 52， 631 (1985))。 CD4分子は 433個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパー T 細胞以外にマクロファージ、一部の B細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。し力、し、 CD4分子のみでは HIVの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、 H IVが細胞に感染する際に関わる CD4分子以外の因子が存在する可能性が示唆されるようになった。

[0016] 1996年に CD4分子以外の HIV感染にかかわる因子としてフージン（Fusin)という細胞膜タンパク質が同定された（Science, 272， 872 (1996))。このフージン分子は、 S DF—lの受容体、すなわち CXCR4であることが証明された。更に、イン.ビトロ（in vi tro)で SDF lが、 T細胞指向性 (X4) HIVの感染を特異的に抑制することも証明された（Nature, 382， 829 (1996)、 Nature, 382， 833 (1996))。すなわち、 SDF—lが HI Vより先に CXCR4に結合することによって、 HIVが細胞に感染するための足掛かりを奪い、 HIVの感染が阻害されたと考えられる。

[0017] また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、 RANTES、 ΜΙΡ- 1 α 、 ΜΙΡ- 1 /3の受容体である CCR5も、マクロファージ指向性 (R5) HIVが感染する際に利用されることが発見された（Science, 272， 1955 (1996))。

[0018] 従って、 HIVと CXCR4や CCR5を奪!/、合うことのできるもの、あるいは HIVウィルスに結合し、該ウィルスが CXCR4や CCR5に結合できない状態にさせるものは、 HIV 感染阻害薬となり得る可能性がある。また当初、 HIV感染阻害薬として発見された低分子化合物が、実は CXCR4の拮抗薬であることが示された例もある（Nature Medici ne, 4， 72 (1998))。

[0019] 以上のことから、 CXCR4拮抗作用を有する化合物は、例えば、炎症'免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特に HIV感染およびそれに随伴する疾患、精神'神経性疾患、脳疾患、心 ·血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および/または治療に有効である。また、細胞医療ならびに再生医療にも有用である。

[0020] 現在までに、下記のような化合物が報告されている。例えば、一般式 (R)

[化 2]

_A1 R一 _B1 R

N— G^R— E^R— L^R— J^R (R)

/

A^2R -B^2R

(式中、 A^1Rおよび A^2Rは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい含窒素複素環基等を表わし、 B^1Rおよび B^2Rはそれぞれ独立して、—CO—、 - SO 一、 -CH

2 2 一等を表わし、 G^Rは結合手、 CO 、一 SO —、 -CH一等を表わし、 E^Rは環状

2 2

基等を表わし、 L^Rは結合手または主鎖の原子数 1〜4のスぺ一サーを表わし、 J^Rは (1 )塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、環状基、 (2)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよぃスピロ環状基等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。 ) で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが CXCR4拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第 2007 /058322号パンフレット参照）。

[0021] 一般式（S)

[化 3コ

(式中、 nls、 n2s、 n3sは 0〜3を表わし、 R^1S、 R^2S、 R^3S、 R^4S、 R^5S、 R^6Sはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい C1〜； 15アルキル基等を表わし、 A^1Sおよび A^2Sはそれぞれ独立して、置換していてもよい単環もしくは多環式の複素芳香族環等を表わし、 W^sは置換していてもよい C1〜； 15アルキレン基等を表わし、 X^sは〇、 C H 、 NR^US等を表わし、 D^sは— Q^s— Y^s— B^s等を表わし、 Q^sは X^sが NR^USの場合に

2

は結合手または— CO—等を表わし、 Y^sは— (CR^18SR^19S) —等を表わし、 R^18S、 R πι3Υ

¹⁹⁵はそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい C1〜； 15アルキル基等を表わし、 m3sは 0〜6を表わし、 B^sは— NR^25SR^26S等を表わし、 R^25S、 R^26Sは、 X^sが CH

2 でない場合には水素原子、置換していてもよい C1〜； 15アルキル基等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。 )

で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグが CX CR4拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第 2004/024697号ノレット参照）。

[0022] 一般式 (T)

[化 4]

(式中、 W は置換基を有していてもよい複素環等を表わし、 W は水素原子、置換

IT 2T

基を有して!/、てもよ!/、複素環、置換基等を表わし、 W は水素原子または置換基等

3T

を表わし、 R は置換基を有していてもよいアルキル基等を表わし、 R 、R 、R 、R

IT 2T 3T 4Τ

、R 、R はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいアルキ

5T 6T 7T

ル基等を表わし、 Y は C (R ) (R )一等を表わし、 Aは置換基を有していてもよ

IT 2T 3T T

い複素環等を表わし、 Q は置換基を有していてもよい複素環、置換基を有していて

T

もよぃァリール基等を表わし、 ntは 2〜8の整数を表わし、 mt、 qt、 ttは 0または 1を表わし、 ktは 0〜2の整数を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。

)

で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物が Liver X受容体 (LXR)拮抗作用を有することが開示されて!/、る（国際公開第 2005/023247号ノンフレット参照）。

一般式 (U)

[化 5]

A ^U-B ^U

b^G^u-E^u -L^u-J^u (U)

A^2U-B^2U

(式中、 A^1Uおよび A^2Uは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい含窒素複素環基等を表わし、 B^1U、 B^2Uおよび G^Uはそれぞれ独立して、 CO—、 - SO―

2 、

-CH一等を表わし、 D^uは炭素原子または窒素原子を表わし、 E^uは環状基等を表

2

わし、 L^uは結合手または主鎖の原子数 1〜4のスぺ一サーを表わし、 J^uは (1)塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基、（2)塩基性基を含有する基によって置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、スピロ環状基等を表わす。ただし、 B^1U、 B^2Uおよび G^Uのいずれかは— CO または— so を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。 )

2

で示される化合物、その塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが CXCR4拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第 2006 /022454号パンフレット参照）。般式 (V)

(式中、 R^vは水素原子、アルキル、アルケニル等を表わし、 R^1Vはアルキル、アルケニル等を表わし、 tvは 0、 1または 2を表わし、 R^2Vは水素原子、アルキル、—R^aVNR^6VR ^7V等を表わし、 R^3Vは一 R^aVNR^6VR^7V等で置換されていてもよい Het、または R^aVHe t等を表わし、 R^aVはァルキレン、アルキニレン等を表わし、 R^6Vおよび R^7Vはそれぞれ独立して水素原子、アルキル等を表わし、 Hetは置換基を有していてもよい複素環を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。 )

で示される化合物、その塩、その溶媒和物、または生理学的に機能するその誘導体が CXCR4拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第 2006/020415号パンフレット参照）。

一般式 (W)

[化 7]

(式中、 R は水素原子、アルキル、アルケニル等を表わし、 R^1Wはアルキル、ァルケ二ル等を表わし、 tw、 mwおよび nwはそれぞれ独立して 0、 1または 2を表わし、 pw は 0または 1を表わし、 R^2Wは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、 R^aW NR^6WR^7W等を表わし、 R^3Wは置換基を有していてもよいアルキル、 — R^aWAy等を表わし、 R^4Wはアルキル、— Ay — R^aWNR^6WR^7W等を表わし、 X^wは— N (R^1QW) — R^a

2

^WN (R^10W) , -R^aWAvR^aWN (R^10W) 等を表わし、 Y^wは— NR^1()W - C (Ο) NR^10W

2 2

― — C (O)—等を表わし、 R^aWはアルキレン、アルキニレン等を表わし、 R^6Wおよび R^7Wはそれぞれ独立して水素原子、アルキル等を表わし、 Ayは置換基を有していてもよぃァリールを表わし、 Hetは置換基を有していてもよい複素環を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。 )

で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのエステルが CXCR 4拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第 2006/023400号パンフレット参照)。

一般式 (X)

[化 8]

(式中、 ITは水素原子、アルキル、アルケニル等を表わし、 R^1Xはアルキル、アルケニル等を表わし、 tx mxおよび nxはそれぞれ独立して 0 1または 2を表わし、 pxは 0または 1を表わし、 R^2Xは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、—R^aXNR^6XR ^7X等を表わし、 R^3Xは置換基を有していてもよいアルキル、 — R^aXAy等を表わし、 R^4X はアルキル、 — Ay — R^aXNR^6XR^7X等を表わし、 R^5Xは水素原子、アルキル、—Ay等を表わし、 X^Xは— N (R^1QX) , -R^aXN (R^10X) , -R^aXAyR^aXN (R^10X) 等を表わし、 Y

2 2 2

Xは一 NR^10X— C (O) NR^10X— C (O)—等を表わし、 R^aXはアルキレン、アルキ二レン等を表わし、 R^6Xおよび R^7Xはそれぞれ独立して水素原子、アルキル等を表わし、 R^1QXは水素原子、アルキル等を表わし、 Ayは置換基を有していてもよいァリールを表わし、 Hetは置換基を有していてもよい複素環を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。 )

で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのエステルが CXCR 4拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第 2006/026703号パンフレット参照)。

一般式 (Y)

(式中、は水素原子、アルキル、アルケニル等を表わし、 R^1Yはアルキル、アルケニル等を表わし、 ty、 myおよび nyはそれぞれ独立して 0、 1または 2を表わし、 R^2Yは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、 R^aYNR^6YR^7Y等を表わし、 R^3Yは置換基を有していてもよいアルキル、 R^aYAy等を表わし、 R^4Xはアルキル、 Ay、 - R^aYNR^6YR^7Y等を表わし、 R^5Yは水素原子、アルキル、—Ay等を表わし、 X^Yは— N ( R^10Y) 、― R^aYN (R^10Y) 、― R^aYAyR^aYN (R^10Y) 等を表わし、 Y^Yはアルキル、ヒドロ

2 2 2

キシ、ォキソで置換されていてもよいアルキレン等を表わし、 Ζ^Υは— N (R^1QY) 、 -He

2 tN (R^10Y) 、― AyR^aYN (R^1QY) 等を表わし、 R^aYはアルキレン、アルキュレン等を表

2 2

わし、 R^6Yおよび R^7Yはそれぞれ独立して水素原子、アルキル等を表わし、ま水素原子、アルキル等を表わし、 Ayは置換基を有していてもよいァリールを表わし、 H etは置換基を有していてもよい複素環を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。 )

で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのエステルが CXCR 4拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第 2006/036816号パンフレット参照)。

一般式 (Z) [化 10]

(式中、 X^Zおよび Y^Zはそれぞれ独立して窒素原子または CR^1Zを表わし、 Z^Zは硫黄原子、酸素原子、 NR^1Zまたは CR^1Zを表わし、 R^1Z〜R^6Zはそれぞれ独立して水素原子

2

または置換基を表わし、 nlzおよび n3zはそれぞれ独立して 0または 1〜4の整数を表わし、 n2zは 0または 1を表わし、 nlzと n2zと n3zの和は 2以上であり、 bzは 0、 1または 2を表わし、 2つの R^2Z、 2つの R^4Z、 2つの R^5Z、 2つの R^6Zは環を形成していてもよぐ R^2Zおよび R^3Z、 R^3Zおよび R^4Z、 R^5Zおよび R^6Zは一緒になつて環を形成していてもよい。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。 )

で示される化合物またはその塩、もしくはそのプロドラッグが CXCR4拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第 2003/055876号パンフレット参照）。

さらにまた、塩基性薬物で脂溶性が高い薬物は、リン脂質が蓄積することに起因する種々の副作用が発現することが知られており、また一般に塩基性薬物は分布容積が非常に大きいことが知られている（薬学雑誌， 121， 557-565 (2001))。

特許文献 1：国際公開第 2007/058322号パンフレット

特許文献 2：国際公開第 2004/024697号パンフレット

特許文献 3：国際公開第 2005/023247号パンフレット

特許文献 4：国際公開第 2006/022454号パンフレット

特許文献 5 :国際公開第 2006/020415号パンフレット

特許文献 6：国際公開第 2006/023400号パンフレット

特許文献 7：国際公開第 2006/026703号パンフレット

特許文献 8 :国際公開第 2006/036816号パンフレット

特許文献 9：国際公開第 2003/055876号パンフレット発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0030] 炎症 ·免疫性疾患 (例えば、関節リウマチ、関節炎、全身性エリテマトーデス、網膜症、黄斑変性、肺線維症、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症 (例えば、ヒト免疫不全ウィルス感染、後天性免疫不全症候群等）、癌疾患（例えば、癌、癌転移等）、心 ·血管系疾患 (例えば、動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、慢性動脈閉塞症等）等の予防および/または治療剤、または再生医療用剤は医薬品として有用であり、これらの疾患の予防および/または治療剤、または再生医療用剤として副作用の少ない、安全な CXCR4拮抗薬の開発が切望されている。

課題を解決するための手段

[0031] 本発明者らは、特定の化合物群が副作用の少ない安全な CXCR4拮抗薬となり得ることを見出し、特に、前記化合物群は出願人の先に提案している国際公開第 2006 /022454号パンフレット（特許文献 3)に記載の化合物に比べて塩基性が低ぐリン脂質症等の副作用のリスクや、分布容積が小さい化合物群となり、より一層安全性が高い化合物群となること、および CXCR4拮抗活性は保持されていることを見出し、本発明を完成させた。

[0032] すなわち、本発明は、

[1] 一般式 (I)

[化 11]

(式中、 A¹は置換基を有していてもよい含窒素複素環または— NR¹ （基中、 R¹および R²はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わす。）を表わし、環 A²は置換基を有してレ、てもよ!/、二価の単環環状基を表わし、 E¹は置換基を有して!/、てもよ!/ヽ二価の C；!〜 4の脂肪族炭化水素基を表わし、 E²はメチレン基またはカルボ二ル基を表わし、 R³は (1)水素原子、（2)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されてレ、てもよレ、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/ヽてもよ!/、スルホ基で置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、C；! 4の脂肪族炭化水素基、（3)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によつて保護されて!/、てもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよいスルホ基で置換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよい炭素環基、（4) 保護基によって保護されて!/、てもよ!/、水酸基、保護基によって保護されて!/、てもよレ、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい複素環基、（5)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基で置換されてレ、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、炭素環基で置換され、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、C；! 4の脂肪族炭化水素基、（6)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されてレ、てもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/ヽスルホ基で置換されてレ、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよい Cl 4の脂肪族炭化水素基、（7)—（置換基を有していてもよい二価の Cl 4の脂肪族炭化水素基）（置換基を有していてもよい二価の炭素環） (Y³) Z、または (8)—（置換基を有していてもよい二価の Cl 4

t

の脂肪族炭化水素基）一（置換基を有していてもよい二価の複素環）一（Y³) —Z (基 t 中、 Y³は置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよいエテュレン基、ェチニレン基、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、 c (o) o —S —s (o) または SO を表わし、 Zは保護基によって保護されてい

2

てもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基を表わし、 tは 1 4の整数を表わす。ただし、 tが 2以上の整数を表わす場合、複数の Y³は、同じでも異なっていてもよい。）を表わし、

Gは

[化 12] (a) 一 (G¹)_p— または

《G³)_r—

(基中、

G²および G³は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよいエテュレン基、ェチニレン基、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、—c (o)—、—O—、—S—、—s (o)—または—so —を表わ

2 し、環 Dは置換基を有していてもよい二価の単環環状基を表わし、 pは;!〜 8の整数を表わし、 qおよび rはそれぞれ独立して、 0または 1〜6の整数を表わす。ただし、 pが 2 以上の整数を表わす場合、複数の G¹は同じでも異なっていてもよぐ qが 2以上の整数を表わす場合、複数の G²は同じでも異なっていてもよぐ rが 2以上の整数を表わす場合、複数の G³は、同じでも異なっていてもよぐ qと rの和は 6以下とする。）を表わし、

ίϋ¹は少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されて!/、てもよ!/、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、3〜； 10員の単環または二環式複素環を表わし、 ²は (i)塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜； 10の単環または二環式炭素環、（ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる 3〜； 10員の単環または二環式複素環、または (iii)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐ少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、3〜； 10員の単環または二環式複素環を表わし、

およびは置換可能な位置に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。 )

で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；

[2] R³が、

[化 13] (a) — Y¹— Z 、または

(b) -Y²-(-M -(Y³)_ta-Z

(基中、 Y¹は、置換基を有していてもよい二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基を表わし、 Zは、（1)保護基によって保護されていてもよい水酸基、（2)保護基によって保護されて!/、てもよ!/、カルボキシル基、または（3)保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基を表わし、環 Mは、置換基を有していてもよい二価の C3〜； 15の炭素環、または置換基を有していてもよい、炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる二価の 5〜6員の複素環を表わし、 Y²は、結合手または置換基を有して!/、てもよ!/、二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基を表わし、 Y³は前記 [1]と同じ意味を表わし、 taは 0または 1〜4の整数を表わす。ただし、 taが 2以上の整数を表わす場合、複数の Y³は同じでも異なっていてもよぐ taが 1以上の整数を表わす場合、 Y²は置換基を有していてもよい二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基を表わすものとする。 )

である前記 [1]記載の化合物；

[3] Zが（1)保護基によって保護された水酸基、（2)保護基によって保護されたカルボキシル基、または（3)保護基によって保護されたスルホ基である前記 [2]記載の化合物；

[4] (1)保護基によって保護されていてもよい水酸基、（2)保護基によって保護されてレ、てもよ!/、カルボキシル基、または（3)保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基がそれぞれ（1)プロドラッグ化された水酸基、（2)プロドラッグ化されたカルボキシル基、または（3)プロドラッグ化されたスルホ基である前記 [2]記載の化合物；

[5] A¹が置換基を有していてもよい含窒素複素環である前記 [1]記載の化合物；

[6] 含窒素複素環が、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロペンタ [b]ピリジン、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5 H—シクロへプタ [b]ピリジン、またはイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン環である前記 [5]記載の化合物；

[7] 環 A²が、置換基を有していてもよぐ；!〜 3個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されて!/、てもよ!/、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、二価の 3〜 8員の単環複素環である前記 [1]記載の化合物；

[8] 3〜8員の単環複素環が 5または 6員の単環芳香族複素環である前記 [7]記載の化合物；

[9] 5または 6員の単環芳香族複素環が、

[化 14]

(ただし、—NH の窒素原子は E²または Gと結合していてもよぐ NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。 )

である前記 [8]記載の化合物；

[10] 5または 6員の単環芳香族複素環が、

[化 15]

(ただし、矢印 1は E²と結合することを表わし、矢印 2は Gと結合することを表わし、

NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。 )

である前記 [9]記載の化合物；

[11] E²がメチレン基である前記 [ 1 ]記載の化合物；

[12] G¹が置換基を有していてもよいメチレン基を表わし、 pが;!〜 4の整数である前記 [1]記載の化合物；

[13]

[化 16] (基中、矢印は Gに結合するものとし、その他の記号は前記 [1]と同じ意味を表わす _c

)

である前記 [1]記載の化合物；

[14]

[化 17] が

置換基を有していてもよ!/ '

[化 18]

(ただし、—ΝΗ の窒素原子は置換基を有していてもよい。 )

である前記 [ 13]記載の化合物；

[15] 一般式 (I 1)

[化 19]

(1-1)

(式中、 A^laは置換基を有していてもよいイミダゾール環、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール環、置換基を有していてもよい 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロペンタ [b]ピリジン環、置換基を有していてもよい 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン環、置換基を有していてもよい 6, 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H—シクロへプタ [b]ピリジン環、または置換基を有していてもよいイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン環を表わし、 E^laは置換基を有していてもよいメチレン基を表わし、 R^4aおよび R^4bは、それぞれ独立して、水素原子または置換基を表わし、 G^aは

[化 20]

(a) — (G¹)_pa - 、または

(^b) — (G²)_qa~("D。十 (G³)_ra―

(基中、環 D^aは置換基を有していてもよい二価の C3〜8の単環炭素環を表わし、 pa は 1〜4の整数を表わし、 qaおよび raは、それぞれ独立して、 0または 1〜4の整数を表わし、その他の記号は前記 [1 ]と同じ意味を表わす。ただし、 paが 2以上の整数を表わす場合、複数の G¹は同じでも異なっていてもよぐ qaが 2以上の整数を表わす場合、複数の G²は同じでも異なっていてもよぐ raが 2以上の整数を表わす場合、複数の G³は同じでも異なっていてもよぐ qaと raの和は 4以下とする。）を表わし、 [化 21]

は置換基を有していてもよ!/ '

[化 22]

(ただし、矢印は G^aと結合するものとし、 NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。）を表わし、その他の記号は前記 [1]と同じ意味を表わす。）

で示される前記 [ 1 ]記載の化合物；

[16] 一般式 (I 1 1)

[化 23]

(式中、 A^lbは置換基を有していてもよいイミダゾール環を表わし、 G^bは置換基を有して!/、てもよ!/、二価の C 1〜4の脂肪族炭化水素基を表わし、 R^3aは

[化 24]

(a) 一 Y¹— Z^A 、または

(基中、 Z^aは保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基を表わし、環 M^aは置換基を有して!/、てもよ!/、二価の C5〜； 10の芳香族炭素環、置換基を有して!/、てもよいチォフェン環、または置換基を有していてもよいフラン環を表わし、 Y^2aは置換基を有していてもよい二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基を表わし、 Y^3aは、結合手、置換基を有していてもよい二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基、または— O （置換基を有して!/、てもよ!/、C；!〜 3のアルキレン基）→ [基中、左向きの矢印が環 M^aと結合するものとする。 ]を表わし、その他の記号は前記 [2]と同じ意味を表わす。）を表わし、その他の記号は前記 [15]と同じ意味を表わす。 )

で示される前記 [ 15]記載の化合物；

[17] 保護基が Cl〜4の脂肪族炭化水素基、または、置換されていてもよいモノーまたはジー置換力ルバモイル基で置換された C 1〜4の脂肪族炭化水素基である前記 [16]記載の化合物；

[18] 一般式 (I 2)

[化 25]

R³ N、 R^4C

N— CH

Nへ _

R^4D (式中、 R^4eおよび R^4dは、それぞれ独立して、水素原子または置換基を表わし、その他の記号は前記 [1]または前記 [15]と同じ意味を表わす。 )

で示される前記 [1]記載の化合物；

[19] 4 {[(1 {3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカ — 2—ィノレ]プロピノレ }— 1 H イミダゾール 2—ィル）メチノレ] ( 1 H イミダゾール - 2 ィルメチル）アミノ }ブタン酸、ェチル [4ー（{[(1 {3—[8—（1 ェチルプロピノレ） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル] ( 1 H イミダゾール 2—ィルメチル）アミノ }メチル）フエノキシ]ァセタート、 [4一（{[(1 {3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5] デカ 2—ィノレ]プロピル } 1 H—イミダゾールー 2—ィノレ）メチノレ] ( 1 H イミダゾールー 2 ィルメチル）アミノ }メチル）フヱノキシ]酢酸、ェチル [3—（{[(1 {3—[8 一（1 ェチルプロピル）—2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1 H—イミダゾールー 2—ィノレ）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチル）フエノキシ]ァセタート、 [3—（{[(1 {3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエノキシ]酢酸、 2—（ジメチルァミノ）ー2 ォキソェチル 4 {[(1 {3—[8—（1ーェチルプロピル）ー2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}ブタノアート、または 2—（ジェチルァミノ )ー2 ォキソェチル 4 {[(1 {3—[8—（1ーェチルプロピル）ー2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカ 2—ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2—ィノレ）メチノレ] ( 1 H— イミダゾールー 2 ィルメチル）アミノ }ブタノアートである前記 [ 16]記載の化合物；

[20] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；

[21] CXCR4拮抗剤である前記 [20]記載の医薬組成物；

[22] CXCR4介在性疾患または癌疾患の予防および/または治療剤、再生医療用剤である前記 [20]記載の医薬組成物；

[23] CXCR4介在性疾患が、喘息、ヒト免疫不全ウィルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、網膜症、黄斑変性、肺線維症、急性肺障害、虚血性疾患、全身エリテマトーデスまたは移植臓器拒絶反応である力、、または、再生医療用剤が移植医療用剤または造血幹細胞の末梢血への動員用剤である前記 [ 22 ]記載の医薬組成物；

[24] CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウィルス感染である前記 [22]記載の医薬組成物；

[25] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテア一ゼ阻害薬、 CCR2拮抗薬、 CCR3拮抗薬、 CCR4拮抗薬、 CCR5拮抗薬、 CXCR4 拮抗薬、 HIVインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、 CD4拮抗薬、 HIVの表面抗原に対する抗体、 HIVに対する短鎖干渉 RNA、および HIVに対するワクチンから選択される 1種または 2種以上を組み合わせてなる医薬；

[26] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗癌剤、代謝拮抗薬、抗生物質、有糸分裂阻害薬、白金錯体、植物由来抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍性ホルモン、免疫賦活薬、インターフェロン、 T細胞活性化を行う生物製剤、血管新生阻害薬から選択される 1種または 2種以上を組み合わせてなる医薬；

[27] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における CXCR4を拮抗する方法；

[28] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における CXCR4介在性疾患の予防および/または治療方法；

[29] CXCR4拮抗剤を製造するための前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；

[30] CXCR4介在性疾患の予防および/または治療剤を製造するための前記 [1 ]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；および

[31] 一般式 (I 0)

[化 26]

(式中、 A¹は置換基を有していてもよい含窒素複素環または— NR¹!^を表わし、 R¹ および R²はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わし、環 A²°は置換基を有して!/、てもよ!/、二価の環状基を表わし、 E¹⁽⁾は結合手または置換基を有して!/、てもよい二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基を表わし、 E²はメチレン基またはカルボニル基を表わし、 R³°は (1)水素原子、（2)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されて!/、てもよ!/、カルボキシノレ基または保護基によって保護されて!/ヽてもよ!/、スルホ基で置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、C；!〜 4の脂肪族炭化水素基、（3)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によつて保護されて!/、てもよ!/、カルボキシル基、保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基またはハロゲン原子で置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、炭素環基、または (4)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されてレ、てもよ!/、カルボキシル基、保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基またはハロゲン原子で置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、炭素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよい Cl〜4の脂肪族炭化水素基を表わし、 Gは

[化 27]

(a) — (G¹)_p- 、または

(基中、 G¹は置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよいエテュレン基、ェチニレン基、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、 C (O) O— —S— ー3 (0)—またはー30 —を表わし、 G²および G³は、それぞれ独立し

2

て、置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよいエテュレン基、ェチニレン基、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、—c (o) —o

S— — S (O)—または— SO—を表わし、環 Dは置換基を有していてもよい二価の

2

単環環状基を表わし、 pは 1 8の整数を表わし、 qおよび rはそれぞれ独立して、 0または 1 6の整数を表わす。ただし、

G²および G³は、同じでも異なっていてもよく、 qと rの和は 6以下とする。）を表わし、

I1J¹は少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されて!/、てもよ!/、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、3〜； 10員の単環または二環式複素環を表わし、 ²は (i)塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜； 10の単環または二環式炭素環、（ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる 3〜； 10員の単環または二環式複素環、または (iii)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐ少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、3〜； 10員の単環または二環式複素環を表わし、

およびは置換可能な位置に 1 8個の置換基を有していてもよぐ置換基力 ¾つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。 )

で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグに関する。

本明細書中、「環状基」としては、例えば、単環または縮合した環状基、架橋した環状基、またはスピロ結合した環状基等が挙げられる。この「単環または縮合した環状基」としては、例えば、 C3〜； 15の単環または縮合した炭素環、またはへテロ原子として；!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または;!〜 2個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む 3〜； 15員の単環または縮合した複素環等が挙げられる。ここで「C3〜； 15の単環または縮合した炭素環」には、 C3〜； 15の単環または不飽和縮合炭素環、その一部または全部が飽和されている縮合した炭素環が含まれる。この「 C3〜； 15の単環または縮合した不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロぺンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロオタタジェン、ベンゼン、ペンタレン、ノーヒドロペンタレン、ァズレン、ノーヒドロアズレン、インデン、ノーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フエナントレン、アントラセン、 1 , 2, 3, 5, 6, 7—へキサヒドロー s—インダセン環等が挙げられる。これらのうち、「C3〜1 5の単環または縮合した芳香族炭素環」としては、例えば、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる。

「ヘテロ原子として;!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または;!〜 2 個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む 3〜； 15員の単環または縮合した複素環」には、ヘテロ原子として;!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または；!〜 2個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む 3〜； 15員の単環または縮合した不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。この「ヘテロ原子として;!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または;!〜 2個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む 3〜； 15員の単環または縮合した不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チ才フェン、チ才ピラン、チェピン、ォキサゾ一ノレ、イソ才キサゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、フラザン、才キサジァゾール、才キサジン、才キサジァジン、ォキサゼピン、才キサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドーノレ、イソインドーノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾ才キセピン、ベンゾ才キサゼピン、ベンゾ才キサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチァゼピン、ベンァゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 β カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチ才フェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒド口ピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒド口ピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロァゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾーノレ、テトラヒドロォキサゾーノレ（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、テトラヒドロォキサジァゾーノレ（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒド口才キサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール (チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼモノレホリン、チ才モノレホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフエン、ノーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾーノレ、ノーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒド口イソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ノーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾ才キサチアン、ジヒドロべンゾ才キサジン、ジヒド口べンゾチアジン、ビラジノモノレホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロベンゾイミダゾーノレ、ノーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロべンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロ力ルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジ才キサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチ才ラン、ベンゾジチアン、 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロペンタ [b]ピラジン、 5H—シクロペンタ [b]ピラジン、イミダゾ [2, l -b] [l , 3]チアゾール、ピリド [2, 3— b]ピラジン、ピリド [3, 4— b]ビラジン、 [1 , 3]チアゾロ [4, 5— b]ピラジン、チエノ [2, 3— b]ピラジン、 3, 4—ジヒドロ — 2H—ビラジノ [2, 3-b] [l , 4]ォキサジン、 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロペンタ [b ]ピラジン、イミダゾ [1 , 2— a]ピラジン、 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロペンタ [b]ピリジン、フロ [3, 2— b]ピリジン、ピリド [2, 3— d]ピリミジン、 2, 3—ジヒドロ一 1H—ピロ口

[2, 3— b]ピリジン、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ— 1 , 6—ナフチリジン、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H—ピリド [2, 3— d]ァゼピン、 3, 4—ジヒドロー 2H—ピラノ [3, 2— c]ピリジン、 2, 3—ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン、へキサヒドロ一 1H—ピロリジン、ォクタヒドロシクロペンタ [c]ピロ一ノレ、ォクタヒドロシクロペンタ [b]ピロ一ノレ、オタタヒドロピロ口 [3, 2— b]ピロール、ォクタヒドロピロ口 [3, 4— c]ピロール、へキサヒドロ一 2H—フロ [3, 2—b]ピロール、へキサヒドロー 2H—チエノ [3, 2—b]ピロール、デカヒドロキノリン、デカヒドロー 2, 6—ナフチリジン、ォクタヒドロー 2H—キノリジン、ォクタヒドロー 1 H—ピリド [1 , 2— c]ピリミジン、ォクタヒドロー 2H—1 , 4—べンゾォキサジン、デカヒドロー 1 , 5—ナフチリジン、ォクタヒドロー 1H—ピロ口 [3, 4— b]ピリジン、ォクタヒドロ — 1H—ピロ口 [3, 4— c]ピリジン、， 7—ジヒドロ一 5H—シクロペンタ [b]ピリジン、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H—シクロへプタ [b]ピリジン、 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロペンタ [c]ピリジン、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイソキノリン、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H—シクロへプタ [c]ピリジン、 1 , 3—べンゾォキサゾール、 1 , 3—べンゾチアゾール、ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン、イミダゾ [1 , 5— a]ピリジン、 1 , 5—ナフチリジン、 1 , 6—ナフチリジン環等が挙げられる。これらのうち、「ヘテロ原子として;!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または;!〜 2個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む 3〜； 15員の単環または縮合した芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チ才フェン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾ一ノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、フラザン、才キサジァゾ一ノレ、チアジアゾ一ノレ、インドーノレ、イソインドーノレ、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチォフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、 /3—カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、 1 , 3—ベンゾォキサゾーノレ、 1 , 3—べンゾチアゾーノレ、ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン、イミダゾ [1 , 5— a] ピリジン、 1 , 5—ナフチリジン、 1 , 6—ナフチリジン環等が挙げられる。

「架橋した環状基」には架橋した多環式炭素環、架橋した多環式複素環が含まれる。ここで「架橋した多環式炭素環」としては、例えば、 C5〜； 15の架橋した多環式炭素環等が挙げられる。ここで「C5〜； 15の架橋した多環式炭素環」としては、例えば、ビシクロ [2· 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2· 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3· 1. 1]へプタン、ビシクロ [3· 1. 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [3· 2. 1]オクタン、ビシクロ [2 . 2. 2]オクタン、ビシクロ [2· 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマンタン、ノノレアダマンタン、ビシクロ [2. 1. 1]へキサン、ビシクロ [3. 3. 1]ノナン、ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ビシクロ [3· 3. 2]デカン環等が挙げられる。

[0036] 「架橋した多環式複素環」としては、例えば、ヘテロ原子として;!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または 1〜2個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む架橋した多環式複素環等が挙げられる。「ヘテロ原子として;!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または 1〜2個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む架橋した多環式複素環」には、例えば、「ヘテロ原子として;!〜 4個の窒素原子、；!〜 2 個の酸素原子および/または 1〜2個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む 5〜1 5員の架橋した多環式複素環」が含まれる。ここで「ヘテロ原子として;!〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および/または 1〜2個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む 5〜； 15員の架橋した多環式複素環」としては、例えば、ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ォキサビシクロ [2· 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3· 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3· 2. 1]オクタン、ォキサビシクロ [3· 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2 ]オクタン、ジァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン、 1 ァザトリシクロ [3· 3. 1. I³' ⁷]デカン、 3—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン、 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン環等が挙げられる。

[0037] 「スピロ結合した環状基」には、スピロ結合した多環式炭素環、スピロ結合した多環式複素環が含まれる。ここで「スピロ結合した多環式炭素環」としては、例えば、 C7〜 15のスピロ結合した多環式炭素環等が挙げられる。この「C7〜； 15のスピロ結合した多環式炭素環」としては、例えば、スピロ [4· 4]ノナン、スピロ [4· 5]デカン、スピロ [5 . 5]ゥンデカン、スピロ [3· 4]オクタン、スピロ [3· 5]ノナン環等が挙げられる。

[0038] 「スピロ結合した多環式複素環」としては、例えば、ヘテロ原子として;!〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および/または 1〜2個の酸化されていてもよい硫黄原子を含むスピロ結合した多環式複素環等が挙げられる。この「ヘテロ原子として;!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または;!〜 2個の酸化されていてもよい硫黄原子を含むスピロ結合した多環式複素環」にはへテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および/または 1〜2個の酸化されていてもよい硫黄原子を含むスピロ結合した 7〜； 15員の多環式複素環等が含まれる。ここで「ヘテロ原子として；!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または;!〜 2個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む 7〜； 15員のスピロ結合した多環式複素環」としては、例えば、ァザスピロ [4· 4]ノナン、ォキサザスピロ [4· 4]ノナン、ジォキサスピロ [4· 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカン、チアスピロ [4. 5]デカン、ジチアスピロ [4. 5]デカン、ジォキサスピロ [4· 5]デカン、ォキサザスピロ [4· 5]デカン、ァザスピロ [5· 5]ゥンデ力ン、ォキサスピロ [5· 5]ゥンデカン、ジォキサスピロ [5· 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピロ [3· 5]ノナン、 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカン、 2, 7 ジァザスピロ [4· 5] デカン、 2, 9 ジァザスピロ [5· 5]ゥンデカン、 2, 8 ジァザスピロ [5· 5]ゥンデカン、 3, 9 ジァザスピロ [5· 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピロ [4· 4]ノナン、 1 , 2 ジヒドロスピロ [インドール一 3, 4'—ピぺリジン]、 2, 3 ジヒドロ一 1H—スピロ [イソキノリン 4, 4'ーピペリジン]、 1 ' , 4'ージヒドロー 2' H スピロ [ピペリジン 4, 3'—キノリン]、 2，， 3，ージヒドロー 1， H スピロ [ピペリジン 4, 4，一キノリン]、 8 ァザスピロ [4. 5]デカン、 7 ァザスピロ [4· 5]デカン、 3 ァザスピロ [5· 5]ゥンデカン、 2 ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 ォキサ 4, 8—ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 ォキサ 4, 9ージァザスピロ [5· 5]ゥンデカン、 3, 4—ジヒドロスピロ [クロメンー 2, 4'—ピぺリジン]、 2 ァザスピロ [4· 4]ノナン、 7 ァザスピロ [3· 5]ノナン、 2, 3

4'ーピペリジン]、 3, 4 ジヒドロー 2H スピロ [ナフタレン 1 , 4'ーピペリジン]、 3, 4 ジヒドロー 1H—スピロ [ナフタレン 2, 4'—ピペリジン]、 2 ァザスピロ [4· 5]デカン、 2 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 1 ' , 2，ージヒドロスピロ [シクロへキサン一 1 , 3，一インドール]、 2，， 3，一ジヒドロ 1， H スピロ [ シクロへキサン 1 , 4' イソキノリン]、 1 ' , 4'ージヒドロー 2' H スピロ [シクロへキサン一 1 , 3，一キノリン]、 1 , 6—ジァザスピロ [3· 4]オクタン、 1 , 5—ジァザスピロ [3 . 4]オクタン、 1 , 7—ジァザスピロ [3· 5]ノナン、 1 , 6—ジァザスピロ [3· 5]ノナン、 1 , 5—ジァザスピロ [3· 5]ノナン、 1 , 7—ジァザスピロ [4· 4]ノナン、 1 , 6—ジァザスピロ [4· 4]ノナン、 1 , 8—ジァザスピロ [4· 5]デカン、 1 , 7 ジァザスピロ [4· 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3· 4]オクタン、 1 , 6 ジァザスピロ [4· 5]デカン、 2, 6— ジァザスピロ [3· 5]ノナン、 1 , 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 , 8—ジァザスピ口 [5· 5]ゥンデカン、 6 ァザスピロ [3· 5]ノナン、 6 ァザスピロ [3· 4]オクタン、 2 ァザスピロ [3· 4]オクタン、 1 , 7—ジァザスピロ [5· 5]ゥンデカン、 1 , 4, 9ートリアザスピロ [5· 5]ゥンデカン、 1 , 3, 8—トリァザスピロ [4· 5]デカン、 1 チア 4， 9— ジァザスピロ [5· 5]ゥンデカン、 1 チア 4, 8—ジァザスピロ [5· 5]ゥンデカン環等が挙げられる。

[0039] 本明細書中、「結合手」とは、間に他の原子を介さずに直接結合することを意味す本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

[0040] 本明細書中、「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「C；!〜 8の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「C；!〜 8の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、 C；!〜 8ァノレキノレ基、 C2〜8ァノレケニノレ基、 C2〜8ァノレキニル基等が挙げられる。

[0041] C；!〜 8アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチノレ、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル、へプチノレ、ォクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。

[0042] C2〜8アルケニル基としては、例えば、ビュル、プロぺニル、ブテュル、ペンテュル、へキセニノレ、ヘプテニノレ、ォクテニノレ、フ、、タジェニノレ、ペンタジェニノレ、へキサジェニノレ、ヘプタジェニル、ォクタジェニル、へキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オタタトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。

[0043] C2〜8アルキニル基としては、例えば、ェチュル、プロビュル、ブチュル、ペンチ二ノレ、へキシュル、ヘプチュル、オタチュル、ブタジィニル、ペンタジィニル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、へキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オタタトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。

[0044] 本明細書中、「C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「直鎖状または分枝状の Cl〜4の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。「直鎖状または分枝状の C1 〜4の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、 Cl〜4アルキル基 (例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、イソブチル基）、 C2〜4アルケニル基（例えば、ビュル、プロぺニル、ブテュル基およびこれらの異性体基）、 C2〜4アルキニル基（例えば、ェチュル、プロビュル、ブチュル基およびこれらの異性体基）等が挙げられる。

本明細書中、

[化 28]

とは、およびが炭素原子を共有してスピロ結合していることを表わし、

[化 29]

(基中、衝は、 G)C3〜； 10の単環または二環式炭素環、または（ii)炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる 3〜； 10員の単環または二環式複素環を表わし、 R^Aは塩基性基を含有する基を表わし、 ²¹は置換可能な位置に;!〜 8個の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。ここでの「置換基」はにおける置換基と同じ意味を表わし、は前記と同じ意味を表わす。）、または

[化 30]

(基中、衝は、塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐ少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい 3〜； 10員の単環または二環式複素環を表わし、 ²²は置換可能な位置に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なって!/、てもよ!/、。ここでの「置換基」はにおける置換基と同じ意味を表わし、は前記と同じ意味を表わす。）を表わす。

[化 31]

としては、例えば、

[化 32]

または

(基中、矢印は Gと結合するものとし、 Gは NH の窒素原子と結合していてもよい NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。ここでの「置換基」としてはにおける置換基と同じ意味を表わす。）等が挙げられ、

[化 33]

J C J²² としては、例えば、

(基中、矢印は Gと結合するものとし、 Gは NH の窒素原子に結合していてもよい。 —NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。ここでの「置換基」としては、衝 ² ²における置換基と同じ意味を表わす。 )等が挙げられる。

本明細書中、で表わされる「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されて!/、てもよ!/、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、3〜10員の単環または二環式複素環」には、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されて!/、てもよ!/、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、3〜10員の単環または二環式不飽和複素環、および少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されてレ、てもよ!/、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、、一部または全部が飽和されている 3〜； 10員の単環または二環式複素環が含まれる。例えば、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾーノレ（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾ一ル、テトラヒドロォキサジァゾ一ノレ（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒド口才キサジン、ジヒドロ才キサジァジン、テトラヒドロ才キサジァジン、ジヒド口才キサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾーノレ、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアパーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、チ才モノレホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾ才キサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ビラジノモノレホリン、ジヒドロベンゾ才キサゾーノレ、ノーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ベンゾジォキセパン、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ビラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、フラザン、才キサジァゾ一ノレ、才キサジン、ォキサジァァゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾ才キサゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール環等が挙げられる。

[0047] 本明細書中、で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜 10の単環または二環式炭素環」における「C3〜； 10の単環または二環式炭素環」には、 C3〜； 10の単環または二環式不飽和炭素環、 C3〜； 10の一部または全部が飽和されている単環または二環式炭素環が含まれる。例えば、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、シクロプロノン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロォクテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへプタジェン、シク口才クタジェン、ペンタレン、ノーヒドロペンタレン、ノーヒドロアズレン、インデン、ノーヒドロインデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、へプタレン、パーヒドロヘプタレン環等が挙げられる。

[0048] 本明細書中、で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる 3〜； 10員の単環または二環式複素環」における「炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる 3〜； 10員の単環または二環式複素環」には、炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる 3〜； 10員の単環または二環式不飽和複素環、および炭素原子、酸素原子および/または酸化されて!/、てもよ!/、硫黄原子からなる、一部または全部が飽和されて!/、る 3〜； 10員の単環または二環式複素環が含まれる。「炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる 3〜； 10員の単環または二環式不飽和複素環、および炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる、一部または全部が飽和されている 3〜； 10員の単環または二環式複素環」としては、例えば、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチ才フェン、ジチアナフタレン、クロメン、ベンゾ才キセピン、ベンゾチェピン、才キシラン、才キセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ォキサチアン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ベンゾ才キサチアン、ベンゾジォキセパン、ジォキソラン、ジ才キサン、ジチ才ラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。

[0049] 本明細書中、で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されてもよぐ少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよ!/、硫黄原子を含有して!/、てもよ!/、3〜； 10員の単環または二環式複素環」における「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されて V、てもよ!/、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、3〜； 10員の単環または二環式複素環」は、前記で表わされる「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および /または酸化されて!/、てもよ!/、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、3〜； 10員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。

[0050] ²¹で表わされる「C3〜； 10の単環または二環式炭素環」、「炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる 3〜； 10員の単環または二環式複素環」は、それぞれ前記で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜； 10の単環または二環式炭素環」における「C3〜； 10の単環または二環式炭素環」、「塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる 3〜； 10員の単環または二環式複素環」における「炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる 3〜； 10員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐ少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子を含有して!/、てもよ!/、3〜； 10員の単環または二環式複素環」における「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい 3〜； 10員の単環または二環式複素環」は前記衝¹で表わされる「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもょレ、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、3〜； 10員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。

[0051] 本明細書中、 m m² および ²²の「置換可能な位置に ι〜8個の置換基を有していてもよく」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、（1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)置換基を有していてもよい環状基、（3)置換基を有して!/、てもよ!/、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、（4)後記 Lとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基」、「置換基を有して!/、てもよ!/、環状基」および「置換基を有して!/、てもよ!/、環状基で置換した脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」、「環状基」は前記と同じ意味を表わし、（1)〜(3)における「置換基」としては、例えば、後記 Lとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。

[0052] R^Aにおける「塩基性基を含有する基」、 I1J²における「(i)塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜； 10の単環または二環式炭素環、（ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる 3〜； 10員の単環または二環式複素環、または (iii)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐ少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されて!/、てもよ!/、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、3〜10員の単環または二環式複素環」の「塩基性基を含有する基」およびにおける「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐ少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されて!/、てもよ!/、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/ヽ 3〜； 10員の単環または二環式複素環」の「塩基性基を含有する基」としては、塩基性基を含むものであれば特に限定されない。例えば、（1)塩基性基、（2)塩基性基によつて置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（3)塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基等が挙げられる。「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記と同じ意味を表わす。「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有してレ、てもよ!/、環状基」における「環状基」は、前記と同じ意味を表わす。「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されない。例えば、以下の Lとして定義される置換基等が挙げられる。

Lは、

(1)脂肪族炭化水素基、

(2) C；!〜 8アルキリデン基（例えば、メチリデン、ェチリデン、プロピリデン、ブチリデン

、ペンチリデン、へキシリデン、ヘプチリデン、オタチリデン基およびこれらの異性体等 )、

(3)環状基、

(4)環状基で置換された脂肪族炭化水素基 (例えば、シクロプロピルメチル、シクロぺンチルメチル、シクロへキシルメチル、フエニルメチル、ナフチルメチル、ピリジニルメチノレ、シクロプロピノレエチノレ、シクロペンチノレェチノレ、シクロへキシノレェチノレ、フエ二ノレェチノレ、ナフチノレエチノレ、ピリジニノレェチノレ、シクロプロピノレプロピノレ、シクロペンチノレプロピル、シクロへキシルプロピル、フエ二ルメチノレ、フエ二ノレプロピル、ナフチノレプロピル、ピリジニルプロピル等）、

(5)水酸基、

(6)— O—脂肪族炭化水素基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチノレオキシ、へキシノレオキシ、へプチノレォキシ、ォクチルォキシ、プロぺニルォキシ、ブテュルォキシ、ペンテニルォキシ、へキセニルォキシ、プロピニルォキシ、ブチュルォキシ、ペンチニルォキシ、へキシュルォキシ等）、

(7)— O 環状基（例えば、シクロプロピルォキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、フエノキシ、ナフチルォキシ、ピリジニルォキシ等）、

(8)— O （脂肪族炭化水素基）一環状基 (例えば、シクロペンチルメトキシ、シクロへキシルメトキシ、ベンジルォキシ等）、

(9)メルカプト基、

(10)— S 脂肪族炭化水素基 (例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 tert ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ、へプチルチオ、ォクチルチオ、プロぺニルチオ、ブテニルチオ、ペンテ二ノレチ才、へキセニノレチ才、プロピニルチオ、ブチニノレチ才、ペンチニノレチ才、へキシ二ルチオ等）、

(11) S 環状基（例えば、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロへキシルチォ、フエ二ルチオ、ナフチルチオ、ピリジニルチオ等）、

(12)— S （脂肪族炭化水素基）一環状基 (例えば、シクロペンチルメチルチオ、シク口へキシルメチルチオ、ベンジルチオ等）、

(13) - S (0) 脂肪族炭化水素基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィエル、プロピノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレフィニノレ、ブチノレスノレフィニノレ、イソブチノレスノレフィニノレ、 tert ブチノレスノレフィニノレ、ペンチノレスノレフィニノレ、へキシノレスノレフィニノレ、ヘプチノレスノレフィニノレ、オタチノレスノレフィニノレ、プロぺニノレスノレフィニノレ、ブテニノレスノレフィニノレ、ペンテニノレスノレフィニノレ、へキセニノレスノレフィニノレ、プロピニノレスノレフイエノレ、プ'チニノレスノレフィニノレ、ペンチニノレスノレフィニノレ、へキシュノレスノレフィニノレ等）、

(14) - S (0)一環状基（例えば、シクロプロピルスルフィエル、シクロペンチルスルフィニノレ、シクロへキシノレスノレフィニノレ、フエニノレスノレフィニノレ、ナフチノレスノレフィニノレ、ピリジニルスルフィエル等）、

(15) - S (0) - (脂肪族炭化水素基）—環状基 (例えば、シクロペンチルメチルスルフィニノレ、シクロへキシノレメチノレスノレフィニノレ、ペンジノレスノレフィニノレ等)、

(16)— SO 脂肪族炭化水素基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プ口ピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ、イソブチノレスノレホニノレ、 tert ブチノレスノレホニノレ、ペンチノレスノレホニノレ、へキシノレスノレホニノレ、へプチノレスノレホニノレ、ォクチノレスノレホニノレ、プロぺニノレスノレホニノレ、プ'テニノレスノレホニノレ、ペンテニノレスノレホニノレ、へキセニノレスノレホニノレ、プロピニノレスノレホニノレ、プ'チニノレスノレホニノレ、ペンチニノレスノレホニノレ、へキシュノレスノレホニノレ等)、

(17) - SO一環状基（例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロペンチルスルホニル

2

、シクロへキシノレスノレホニノレ、フエニノレスノレホニノレ、ナフチノレスノレホニノレ、ピリジニノレスルホニル等）、

(18)— SO （脂肪族炭化水素基）一環状基 (例えば、シクロペンチルメチルスルホ

2

ニノレ、シクロへキシノレメチノレスノレホニノレ、ペンジノレスノレホニノレ等）、

(19) O— CO 脂肪族炭化水素基（例えば、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、プロパノィルォキシ、イソプロパノィルォキシ、ブタノィルォキシ、イソブタノィルォキシ、 tert ブタノィルォキシ、ペンタノィルォキシ、へキサノィルォキシ、ヘプタノィルォキシ、オタタノィルォキシ、プロぺノィルォキシ、ブテノィルォキシ、ペンテノィルォキシ、へキセノィルォキシ、プロピノィルォキシ、ブチノィルォキシ、ペンチノィルォキシ、へキシノィルォキシ等）、

(20)— O— CO 環状基（例えば、シクロプロピルカルボニルォキシ、シクロペンチノレカルボニルォキシ、シクロへキシルカルボニルォキシ、ベンゾィルォキシ、ナフチルカノレボニノレオキシ、ピリジニノレカノレポニノレオキシ、ピロリジニノレカノレポニノレ、モノレホリニルカルボニル等）、

(2D-0-CO- (脂肪族炭化水素基）一環状基 (例えば、シクロペンチルメタノィルォキシ、シクロへキシルメタノィルォキシ、フエニルメタノィルォキシ等）、

(22)— CO 脂肪族炭化水素基 (例えば、ァセチル、プロピオニル、プロパノィル、ィソプロパノィル、ブタノィル、イソブタノィル、 tert ブタノィル、ペンタノィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル、プロぺノィル、ブテノィル、ペンテノィル、へキセノィノレ、プロピノィル、ブチノィル、ペンチノィル、へキシノィル等）、

(23)— CO 環状基（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルポニル、シクロへキシルカルボニル、ベンゾィルカルボニル、ナフチルカルボニル、ピリジニレポ二ル等）、

-co- (脂肪族炭化水素基）一環状基 (例えば、シクロペンチルメタノィル、

(25)ォキソ基、

(26)チォキソ基、

(27)スルフィノ基、

(28)スルホ基、

(29)アミノ基、

(30)モノ一またはジ一置換アミノ基 (ここでの「モノ一またはジ一置換アミノ基」における「置換基」としては、例えば、（1)脂肪族炭化水素基、（2)環状基、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「モノまたはジ—置換アミノ基」としては、例えば、メチノレアミノ、ェチノレアミノ、プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、ブチルァミノ、イソブチルァミノ、 tert ブチルァミノ、ペンチルァミノ、へキシルァミノ、へプチルァミノ、ォクチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノ、ジペンチルァミノ、ジへキシルアミ入ジヘプチルァミノ、ジォクチルァミノ、 N— メチルー N ェチルァミノ、シクロプロピルァミノ、シクロペンチルァミノ、シクロへキシノレアミノ、フエニルァミノ、ジフエ二ルァミノ、ジベンジルァミノ、 N—フエニノレー N メチノレアミノ、 N—フエ二ルー N ェチルァミノ、 N べンジルー N メチルァミノ、 N べンジルー N ェチルァミノ、 N シクロへキシルー N プロピルアミノ等）、

(31)スルファモイル基、

(32)モノ一またはジ一置換スルファモイル基（ここでの「モノ一またはジ一置換スルファモイル基」における「置換基」としては、例えば、（1)脂肪族炭化水素基、（2)環状基、 (3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「モノーまたはジ置換スルファモイル基」としては、例えば、 N メチルスルファモイル、 N ェチルスチルスルファモイル、 N—イソブチルスルファモイル、 N— (tert ブチル）スルファモィル、 N ペンチルスルファモイル、 N へキシルスルファモイル、 N へプチルスルァモイル、 N, N ジペンチルスルファモイル、 N, N ジへキシルスルファモイル、 N ペンチノレスノレファモイノレ、 N シクロへキシノレスノレファモイノレ、 N フエニノレスノレファモイル、 N, N ジフエニルスルファモイル、 N, N ジベンジルスルファモイル、 N— フエ二ルー N メチルスルファモイル、 N—フエ二ルー N ェチルスルファモイル、 N

、 N シクロへキシル N プロピルアミノ等）、

(33)カルボキシル基、

(34)— COO 脂肪族炭化水素基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ二ノレ、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカノレポニノレ、 tert ブトキシカノレポ二ノレ、ペンチノレォキシカノレポニノレ、へキシノレォキシカノレポニノレ、ヘプチノレオキシカノレポニノレ、オタチノレオキシカノレポニノレ、プロぺニノレォキシカノレポニノレ、ブテニノレオキシカノレポニノレ、ペンテニノレオキシカノレポニノレ、へキセニルォキシカルボニル、プロピニルォキシカルボニル、ブチニルォキシカルボニノレ、ペンチュルォキシカルボニル、へキシュルォキシカルボニル等）、

(35)— COO 環状基（例えば、シクロプロピルォキシカルボニル、シクロペンチルォキシカルボニル、シクロへキシルォキシカルボニル、フエノキシカルボニル、ナフチノレォキシカルボニル、ピリジニルォキシカルボニル等）、

(36)— COO （脂肪族炭化水素基）一環状基 (例えば、シクロペンチルメトキシカルボニル、シクロへキシルメトキシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル等）、

(37)力ルバモイル基、

(38)モノ一またはジ一置換カノレバモイル基（ここでの「モノ一またはジ一置換カノレバモィル基」における「置換基」としては、例えば、（1)脂肪族炭化水素基、（2)環状基、（3) 環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「モノーまたはジー置換力ルバモイル基」としては、例えば、 N メチルカルバモイル、 N ェチルカルバモイル、 N プロピル力ルバモイル、 N イソプロピル力ルバモイル、 N ブチルカルバモイル、 N—イソブチルカルバモイル、 N— (tert ブチノレ）力ルバモイル、 N—ペンチルカルバモイル、 N へキシルカルバモイル、 N へプチルカルバモイル、 N ォクチノレカノレバモイノレ、 N シクロプロピノレカノレバモイノレ、 N シクロペンチノレカノレバモィル、 N シクロへキシルカルバモイル、 N—フエ二ルカルバモイル、 N, N ジメチルカルバモイル、 N, N ジェチルカルバモイル、 N, N ジプロピル力ルバモイル、 N, N ジブチルカルバモイル、 N, N ジペンチルカルバモイル、 N, N ジへキシルカルバモイル、 N メチルー N ェチルカルバモイル、 N, N ジフエ二ルカルバモイル、 N, N ジベンジルカルバモイル、 N—フエ二ルー N メチルカルバモイル、 N フエニル N ェチルカルバモイル、 N ベンジル N メチルカルバモイル、 N べンジルー N ェチルカルバモイル等）、

(39)— NH— CO 脂肪族炭化水素基（例えば、ァセチルアミ入プロピオニルァミノ、プロパノィルァミノ、イソプロパノィルァミノ、ブタノィルアミ入イソブタノィルァミノ、 tert ーブタノィルァミノ、ペンタノィルァミノ、へキサノィルァミノ、ヘプタノィルァミノ、ォクタノイノレアミノ、プロぺノィルァミノ、ブテノィルァミノ、ペンテノィルァミノ、へキセノィルァミノ、プ πピノイノレミノ、フ"チノイノレミノ、ペンチノィノレミノ、へキシノィノレミノ等）、

(40)— NH— CO 環状基（例えば、シクロプロピルカルボニルアミ入シクロペンチルカルボニルァミノ、シクロへキシルカルボニルァミノ、ベンゾィルカルボニルァミノ、ナフチルカルボニルァミノ、ピリジニルカルボニルァミノ等）、

(41) NH— CO （脂肪族炭化水素基）一環状基 (例えば、シクロペンチルメタノィルァミノ、シクロへキシルメタノィルァミノ、フエニルメタノィルァミノ等）、

(42)— NH— SO 脂肪族炭化水素基（例えば、メチルスルホニルアミ入ェチルス

2

ノレホニルァミノ、プロピルスルホニルァミノ、イソプロピルスルホニルァミノ、ブチルスルホニルァミノ、イソブチルスルホニルァミノ、 tert ブチルスルホニルァミノ、ペンチノレスノレホニルァミノ、へキシルスルホニルァミノ、へプチルスルホニルァミノ、ォクチルスノレホニノレァミノ、プロぺニノレスノレホニノレアミノ、ブテニノレスノレホニノレアミノ、ペンテニノレスノレホニノレァミノ、へキセニノレスノレホニノレアミノ、プロピニノレスノレホニノレアミノ、ブチニノレスノレホニノレァミノ、ペンチニノレスノレホニノレアミノ、へキシュノレスノレホニノレ等）、

(43)— NH— SO —環状基（例えば、シクロプロピルスルホニルアミ入シクロペンチル

2

スノレホニルァミノ、シクロへキシルスルホニルァミノ、フエニルスルホニルァミノ、ナフチノレスルホニルァミノ、ピリジニルスルホニル等）、

(44) NH— SO （脂肪族炭化水素基）一環状基 (例えば、シクロペンチルメチルス

2

ノレホニルァミノ、シクロへキシルメチルスルホニルァミノ、ベンジルスルホニル等）、

(45)シァノ基、

(46)ヒドラジノ基、

(47)ニトロ基、

(48)ニトロソ基、

(49)イミノ基、

(50)モノ置換イミノ基 (ここでの「モノ置換イミノ基」における「置換基」としては、例えば、（1)脂肪族炭化水素基、（2)環状基、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基、（4)水酸基、（5)— O 脂肪族炭化水素基、（6)— O 環状基、（7)— O （脂肪族炭化水素基）—環状基等が挙げられる。「モノ-置換イミノ基」としては、例えば、メチノレイミノ、ェチノレイミノ、プロピルイミノ、イソプロピルイミノ、ブチルイミノ、イソブチノレイミノ、（tert ブチル）ィミノ、ペンチルイミノ、へキシルイミノ、へプチルイミノ、オタチルイミノ、シクロプロピルイミノ、シクロペンチルイミノ、シクロへキシルイミノ、フエニルィミノ、ベンジルイミノ、ヒドロキシィミノ、エトキシィミノ、プロポキシィミノ、イソプポキシィミノ、ブトキシィミノ、シクロペンチルォキシィミノ、シクロへキシルォキシィミノ、フエノキシィミノ、ベンジルォキシィミノ等）、

(51)ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、

(52)；!〜 3個のハロゲン原子によって置換されたメチル基（例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル等）、

(53)；!〜 3個のハロゲン原子によって置換されたメトキシ基（例えば、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ等）、

(54)ホルミルォキシ基、

(55)ホルミル基等が挙げられる。これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。好ましくは、；!〜 8個、より好ましくは 1 〜 5個置換していてもよい。 L中の「脂肪族炭化水素基」および「環状基」は、それぞれ前記と同じ意味を表わし、「一（脂肪族炭化水素基）一」は、前記「脂肪族炭化水素基」から、さらに任意の水素原子を一つ除いた二価基等が挙げられる。任意の 2個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよ!/、が、異なる炭素原子に結合して!/、るものが好まし!/、。

[0054] 「塩基性基を含有する基」における「塩基性基」としては、塩基性窒素原子を含むものであれば特に限定されない。例えば、（a)アミノ基、（b)アミジノ基、（c)グァニジノ基、（d)ヒドラジノ基、（e)モノ一またはジ一置換アミノ基、（f)モノー、ジ一またはトリ一置換アミジノ基、（g)モノー、ジ、トリーまたはテトラー置換グァニジノ基、（h)モノー、ジーまたはトリー置換ヒドラジノ基、（i)置換基を有していてもよい含窒素複素環基等が挙げられる。

[0055] ここでの「モノまたはジ—置換アミノ基」における「置換基」としては、例えば、（1)脂肪族炭化水素基 (前記と同じ意味を表わす。）、（2)環状基 (前記と同じ意味を表わす。）、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化水素および環状基は前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。「モノまたはジ—置換アミノ基」としては、例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、ブチノレアミノ、イソブチルァミノ、 tert ブチルァミノ、ペンチルァミノ、へキシルァミノ、ヘプチルァミノ、ォクチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチノレアミノ、ジペンチルァミノ、ジへキシルアミ入ジヘプチルァミノ、ジォクチルァミノ、 N ーメチルー N ェチルァミノ、シクロプロピルァミノ、シクロペンチルァミノ、シクロへキシノレアミノ、フエニルァミノ、ジフエニルァミノ、ジベンジルァミノ、 N—フエニノレー N メチルァミノ、 N フエ二ルー N ェチルァミノ、 N べンジルー N メチルァミノ、 N— ベンジルー N ェチルァミノ、 N べンジルー N シクロへキシルァミノ、 N シクロへキシル N プロピルァミノ、 N シクロへキシノレ一 N— (3—ヒドロキシプロピノレ）ァミノ、 N- (4ーヒドロキシシクロへキシル） N—プロピルァミノ、 N- (4ーヒドロキシシクロへキシル） N— (3—ヒドロキシプロピノレ）ァミノ、 N- (4ーヒドロキシシクロへキシノレ）メチルー N—プロピルァミノ、 N シクロへキシルー N ァセチルァミノ、 N- (3— メトキシプロピル） N—プロピルァミノ、 N- (2—カルボシキエチル） N—プロピノレァミノ、 N— (2—ェチルプロピル） N プロピルァミノ、 N シクロへキシル N— ( メチルスルホニル）ァミノ、 N- (テトラヒドロピランー4 ィル） N—プロピルァミノ、 N （インダンー2—ィル） N—プロピルアミノ等が挙げられる。

[0056] 「モノ—、ジ—またはトリ—置換アミジノ基」における「置換基」としては、例えば、 (1) 脂肪族炭化水素基 (前記と同じ意味を表わす。）、（2)環状基 (前記と同じ意味を表わす。）、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化水素および環状基は前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。「モノー、ジ—またはトリー置換アミジノ基」としては、例えば、メチルアミジノ、ェチルアミジノ、プロピルアミジノ、イソプロピルアミジノ、ブチルアミジノ、イソブチルアミジノ、 tert ブチルアミジノ、ペンチノレアミジノ、へキシノレアミジノ、へプチノレアミジノ、ォクチノレアミジノ、 N, N ジメチノレアミジノ、 N, N'—ジメチルアミジノ、 N, N, N '—トリメチルアミジノ、 N, N ジェチルアミジノ、 N, N'—ジェチルアミジノ、 N, N, N' トリェチルアミジノ、 N, N ジプロピルアミジノ、 N, N'—ジプロピルアミジノ、 N, N, N ' トリプロピルアミジノ、 N, N- ジブチルアミジノ、 N, N ' ジブチルアミジノ、 N, N, N ' トリブチルアミジノ、 N, N ージペンチルアミジノ、 N, N '—ジペンチルアミジノ、 N, N, N ' トリペンチルアミジノ、 N, N ジへキシルアミジノ、 N, N '—ジへキシルアミジノ、 N, N, N ' トリへキシノレアミジノ、 N, N ジヘプチルアミジノ、 N, N '—ジヘプチルアミジノ、 N, N, N '—トリヘプチルアミジノ、 N, N ジォクチルアミジノ、 N, N '—ジォクチルアミジノ、 N, N , N' トリオクチルアミジノ、 N メチルー N ェチルアミジノ、 N メチルー N'—ェチルアミジノ、シクロプロピルアミジノ、シクロペンチルアミジノ、シクロへキシルアミジノ、フエニルアミジ入 N, N ジフエニルアミジノ、 N, N '—ジフエニルアミジノ、 N, N, N ' トリフエニルアミジノ、 N, N ジベンジルアミジノ、 N, N '—ジベンジルアミジノ、 N, N, N，一トリベンジルアミジノ、 N フエ二ノレ N，一メチルアミジノ、 N フエ二ノレ - N ' ェチルアミジノ、 N べンジルー N メチルアミジノ、 N べンジルー N ェチルアミジノ等が挙げられる。

[0057] 「モノ—、ジ—、トリ—またはテトラ—置換グァニジノ基」における「置換基」としては、例えば、（1)脂肪族炭化水素基 (前記と同じ意味を表わす。）、（2)環状基 (前記と同じ意味を表わす。）、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化水素および環状基は前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。「モノー、ジー、トリーまたはテトラ—置換グァニジノ基」としては、例えば、メチルダァニジ入ェチルダァニジノ、プロピルグァニジ入イソプロピルグァニジノ、ブチルダァニジノ、イソブチルダァ二ジノ、 tert ブチルダァニジノ、ペンチルグァ二ジノ、へキシルグァニジノ、ヘプチルグァニジノ、オタチルダァニジ入 N, N ジメチルダァニジノ、 N, N' ジメチルグァ二ジノ、 N, N, N'—トリメチルダァニジノ、 N, N, Ν' , N"ーテトラメチルダァニジ入 Ν, Ν ジェチルダァニジノ、 Ν, N'—ジェチルダァニジノ、 Ν, Ν, N'—トリエチルダァニジノ、 Ν, Ν, Ν' , Ν"ーテトラエチルダァニジノ、 Ν, Ν ジプロピルグァニジノ、 Ν, Ν，ージプロピルグァニジノ、 Ν, Ν, Ν，一トリプロピルグァニジノ、 Ν, Ν, Ν，， Ν， 'ーテトラプロピルグァニジノ、 Ν, Ν—ジブチルダァニジノ、 Ν, N' ジブチルダァニジ入 Ν, Ν, N'—トリブチルダァニジノ、 Ν, Ν, Ν' , Ν"ーテトラブチルダァニジノ、 Ν, Ν ジペンチルグァ二ジノ、 Ν, N'—ジペンチルグァ二ジノ、 Ν, Ν, N' トリペンチノレグァ二ジノ、 Ν, Ν, Ν' , Ν"ーテトラペンチノレグァニジノ、 Ν, Ν ジへキシノレグァニジノ、 Ν, N'—ジへキシルグァニジノ、 Ν, Ν, N' トリへキシルグァニジノ、 Ν, Ν, Ν' , Ν"ーテトラへキシルグァニジノ、 Ν, Ν ジヘプチルダァニジノ、 Ν, N'— ジヘプチルダァニジノ、 Ν, Ν, N' トリへプチルグァ二ジノ、 Ν, Ν, Ν' , Ν"ーテトラヘプチルダァニジノ、 Ν, Ν ジォクチルグァ二ジノ、 Ν, N'—ジォクチルグァニジノ、 Ν, Ν, N' トリオクチルグァ二ジノ、 Ν, Ν, Ν' , Ν"ーテトラオクチルグァニジノ、 Ν メチルー Ν ェチルダァニジ入 Ν メチルー N'—ェチルダァニジノ、シクロプ口ピルグァニジノ、シクロペンチルグァ二ジノ、シクロへキシルグァニジノ、フエニルダァニジノ、 Ν, Ν ジフエニルダァニジ入 Ν, Ν，ージフエニルダァニジノ、 Ν, Ν, Ν，トリフエニルダァニジノ、 Ν, Ν, Ν' , Ν"ーテトラフエニルダァニジノ、 Ν, Ν ジべンジルグァニジノ、 Ν, N'—ジベンジルグァニジノ、 Ν, Ν, N'—トリベンジルグァ二ジ入 Ν, Ν, Ν' , Ν"ーテトラべンジルグァニジノ、 Ν—フエニノレー N'—メチルグァ二ジノ、 Ν フエニノレー N'—ェチノレグァニジノ、 Ν べンジノレ Ν メチノレグァニジ入 Ν べンジルー Ν ェチルダァニジノ等が挙げられる。

「モノ—、ジ—またはトリ-置換ヒドラジノ基」における「置換基」としては、例えば、 (1) 脂肪族炭化水素基 (前記と同じ意味を表わす。）、（2)環状基 (前記と同じ意味を表わす。）、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化水素および環状基は前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。「モノー、ジ—またはトリー置換ヒドラジノ基」としては、例えば、メチルヒドラジノ、ェチルヒドラジノ、プロピルヒドラジノ、イソプロピルヒドラジノ、ブチルヒドラジノ、イソブチルヒドラジノ、 tert—ブチルヒドラジノ、ペンチルヒドラジノ、へキシルヒドラジ入ヘプチルヒドラジノ、ォクチルヒドラジノ、 N, N—ジメチルヒドラジノ、 N, N '—ジメチルヒドラジノ、 N, N, N '—トリメチルヒドラジノ、 N, N—ジェチルヒドラジノ、 N, N '—ジェチルヒドラジノ、 N, N, N '—トリエチルヒドラジノ、 N, N—ジプロピルヒドラジノ、 N, N '—ジプロピルヒドラジノ、 N, N, N '—トリプロピルヒドラジノ、 N, N—ジブチルヒドラジノ、 N, N '—ジブチルヒドラジノ、 N, N , N，一トリブチノレヒドラジノ、 N, N—ジペンチルヒドラジノ、 N, N，一ジペンチルヒドラジ入 N, N, N'—トリペンチルヒドラジノ、 N, N—ジへキシルヒドラジノ、 N, N '—ジへキシルヒドラジノ、 N, N, N '—トリへキシルヒドラジノ、 N, N—ジヘプチルヒドラジノ、 N, N'—ジヘプチルヒドラジノ、 N, N, N '—トリへプチルヒドラジノ、 N, N—ジォクチルヒドラジノ、 N, N '—ジォクチルヒドラジノ、 N, N, N '—トリオクチルヒドラジノ、 N ーメチルー N—ェチルヒドラジノ、 N—メチルー N'—ェチルヒドラジノ、シクロプロピノレヒドラジノ、シクロペンチルヒドラジノ、シクロへキシルヒドラジノ、フエニルヒドラジノ、 N , N—ジフエ二ルヒドラジノ、 N, N，一ジフエニルヒドラジノ、 N, N, N，一トリフエニルヒドラジノ、 N, N—ジベンジルヒドラジノ、 N, N '—ジベンジルヒドラジノ、 N, N, N'—トリベンジルヒドラジノ、 N—フエニノレー N '—メチルヒドラジ入 N—フエニノレー N '—ェチルヒドラジノ、 N—べンジルー N—メチルヒドラジノ、 N—べンジルー N—ェチルヒドラジノ等力 S挙げられる。

「置換基を有して!/、てもよ!/、含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、少なくとも 1つの窒素原子を有する、 3〜； 15員の単環または縮合した複素環、架橋した多環式複素環、およびスピロ結合した多環式複素環が含まれ、例えば、ピリジン、ァゼピン、才キサゾーノレ、イソ才キサゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、才キサジン、ォキサゼピン、チアジン、チアゼピン、イソインドール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾ才キサゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾァゼピン、カノレバゾーノレ、アタリジン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエナントリジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾーノレ（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒド口イソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール (チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロ才キサジン、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチア

ン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、チ才モノレホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒド口キナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ビラジノモノレホリン、ジヒドロべンゾ才キサゾーノレ、ノーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノーヒドロべンゾチアゾール、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロ力ノレバゾーノレ、テトラヒドロカノレバゾーノレ、ノーヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ァザスピロ [4· 4]ノナン、ォキサザスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4· 5]デカン、ォキサザスピロ [4· 5]デカン、ァザスピロ [5 . 5]ゥンデカン、ァザビシクロ [2· 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3· 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ジァゼピン、フラザン、ォキサジァゾ一ノレ、ォキサジァジン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジアジン、チアジアゼピン、インダゾーノレ、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサジァゼピン、 β カノレポリン、フエナジン、フエナント口リン、ペリミジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、テトラヒドロォキサジァゾ一ノレ（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジァジン、ジァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン、トリァゾール、ベンゾトリァゾール、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾール、プテリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ォクタヒドロシクロペンタ [b]ピロール、ォクタヒドロピロ口 [2, 3 —b]ピロール、ォクタヒドロピロ口 [3, 4—b]ピロール、ォクタヒドロピロ口 [3, 2—b]ピロール、へキサヒドロ一 2H フロ [2, 3— b]ピロール、へキサヒドロ一 1H フロ [3, 4 — b]ピロール、へキサヒドロ一 2H フロ [3, 2—b]ピロール、ォクタヒドロ一 1H—インドール、ォクタヒドロ一 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン、ォクタヒドロ一 1H—ピロ口 [2, 3— c]ピリジン、ォクタヒドロー 1H—ピロ口 [3, 2— c]ピリジン、ォクタヒドロー 1H—ピロロ [3, 2— b]ピリジン、ォクタヒドロピラノ [2, 3— b]ピロール、ォクタヒドロピラノ [3, 4 —b]ピロール、ォクタヒドロピラノ [4, 3— b]ピロ一ノレ、ォクタヒドロピラノ [3, 2— b]ピローノレ、 2, 3 ジヒドロー 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン、 2, 3 ジヒドロー 1H—ピロ口 [2, 3— c]ピリジン、 2, 3 ジヒドロー 1H—ピロ口 [3, 2— c]ピリジン、 2, 3 ジヒド口一 1H—ピロ口 [3, 2— b]ピリジン、デカヒドロシクロヘプタ [b]ピロール、デカヒドロピロロ [2, 3—b]ァゼピン、デカヒドロピロ口 [2, 3— c]ァゼピン、デカヒドロピロ口 [2, 3 — d]ァゼピン、デカヒドロピロ口 [3, 2— c]ァゼピン、デカヒドロピロ口 [3, 2—b]ァゼピン、ォクタヒドロー 2H ォキセピノ [2, 3— b]ピロ一ノレ、ォクタヒドロー 1H ォキセピノ [3, 4— b]ピロール、ォクタヒドロ一 1H—ォキセピノ [4, 5— b]ピロ一ノレ、ォクタヒドロー 1H—ォキセピノ [4, 3— b]ピロ一ノレ、ォクタヒドロー 1H—ォキセピノ [3, 2—b] ピロ一ノレ、 2, 5 ジヒドロ一 1H—ピロール、 2, 3 ジヒドロ一 1H—ピロール、 1H— ピロ一ノレ、 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロシクロペンタ [b]ピロール、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ — 1H インドール、 1 , 4, 5, 6, 7, 8—へキサヒドロシクロヘプタ [b]ピロール、 1H インドール、 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン、 1H—ピロ口 [2, 3— c]ピリジン、 1H— ピロ口 [3, 2— c]ピリジン、 1H—ピロ口 [3, 2— b]ピリジン、イミダゾリジン、 4, 5 ジヒドロー 1H—イミダゾール、 1, 3a, 4, 5, 6, 6a—へキサヒドロシクロペンタ [d]イミダゾ一ノレ、 3a, 4, 5, 6, 7, 7a へキサヒドロー 1H べンヽノ、イミダヽノーノレ、 1, 3a, 4, 5, 6, 7, 8, 8a 才クタヒドロシクロへプタ [d]イミダゾーノレ、 1H イミダゾーノレ、 1, 4, 5 , 6—テトラヒドロシクロペンタ [d]イミダゾール、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1H—ベンゾ、イミダゾ、一ノレ、 1, 4, 5, 6, 7, 8 へキサヒドロシクロヘプタ [d]イミダゾ、一ノレ、 3, 4 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]イミダゾール、 3H チエノ [2, 3— d]イミダゾール、 1H— ベンゾイミダゾール、 3H—イミダゾ [4, 5— b]ピリジン、 3H—イミダゾ [4, 5— c]ピリジン、 9H プリン、 1H イミダゾ [4, 5— b]ピラジン、 7H イミダゾ [4, 5— c]ピリダジン、 1H—イミダゾ [4, 5 d]ピリダジン、へキサヒドロー 1H—ピロ口 [1, 2— a]イミダゾール、へキサヒドロー 1H—イミダゾ [1, 2— b]ピラゾール、へキサヒドロイミダゾ [1, 2 —b]イソキサゾール、へキサヒドロー 1H—イミダゾ [1, 2— a]イミダゾール、ォクタヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジン、ォクタヒドロイミダゾ [1, 2— b]ピリダジン、へキサヒドロ 1H—イミダゾ [1, 2-b][l, 2]ォキサジン、ォクタヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリミジン、ォクタヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピラジン、へキサヒドロー 1H—イミダゾ [2, l-c][l , 4]ォキサジン、ォクタヒドロー 1H—イミダゾ [1, 2— a]ァゼピン、ォクタヒドロー 1H イミダゾ [1, 2-b][l, 2]ジァゼピン、ォクタヒドロイミダゾ [1, 2-b][l, 2]ォキサゼピン、ォクタヒドロー 1H—イミダゾ [1, 2-a][l, 3]ジァゼピン、ォクタヒドロー 1H イミダゾ [1, 2-a][l, 4]ジァゼピン、ォクタヒドロー 1H—イミダゾ [1, 2— d][l, 4 ]ジァゼピン、へキサヒドロー 1H, 5H—イミダゾ [2, l-c][l, 4]ォキサゼピン、オタタヒドロイミダゾ [1, 2-d][l, 4]ォキサゼピン、 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [1, 2— a]イミダゾール、 6, 7 ジヒドロー 5H—イミダゾ [1, 5— a]イミダゾール、 7H—イミダゾ [1, 2 c][l, 3]ォキサゾール、 7H イミダゾ [1, 2 c][l, 3]チアゾール、 5H イミダゾ [1, 2 b]ピラゾーノレ、 2, 3 ジヒドロー 1H—イミダゾ [1, 2— a]イミダゾーノレ、 2, 3 ジヒドロイミダゾ、 [2, l-b][l, 3]才キサゾ、一ノレ、 2, 3 ジヒドロイミダゾ、 [2 , l-b][l, 3]チアゾ、一ノレ、 5, 6, 7, 8 テトラヒドロイミダゾ、 [1, 2— a]ピリジン、 5, 6 , 7, 8—テトラヒドロイミダゾ、 [1, 2 c]ピリミジン、 7, 8—ジヒドロイミダゾ、 [1, 2-c][l , 3]ォキサジン、 7, 8 ジヒドロイミダゾ [1, 2 c][l, 3]チアジン、 5, 6, 7, 8 テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピラジン、 5, 6—ジヒドロー 8H—イミダゾ [2, 1— c][l, 4] 才キサジン、 5, 6 ジヒドロー 8H イミダゾ [2, l-c][l, 4]チアジン、 5, 6, 7, 8— テトラヒドロイミダゾ、 [1, 2— a]ピリミジン、 6, 7 ジヒドロー 5H イミダゾ、 [2, 1 b][l , 3]ォキサジン、 6, 7 ジヒドロー 5H イミダゾ [2, l-b][l, 3]チアジン、イミダゾ [ 1, 2— a]ピリジン、イミダゾ [1, 2— b]ピリダジン、イミダゾ [1, 2— c]ピリミジン、イミダゾ [1, 2— a]ピラジン、イミダゾ [1, 2— a]ピリミジン、イミダゾ [1, 2— c][l, 2, 3]トリァジン、イミダゾ [2, l-f][l, 2, 4]トリァジン、イミダゾ [1, 2 b][l, 2, 4]トリアジン、イミダゾ [1, 2 d][l, 2, 4]トリァジン、イミダゾ [1, 2-a][l, 3, 5]トリァジン、ィミダゾ [2, l-c][l, 2, 4]トリアジン、 6, 7, 8, 9 テトラヒドロ 5H イミダゾ [1, 2 a]ァゼピン、 6, 7, 8, 9 テトラヒドロー 5H イミダゾ [1, 2 c][l, 3]ジァゼピン、 6, 7, 8, 9 テトラヒドロ 5H イミダゾ [1, 2-d][l, 4]ジァゼピン、 6, 7, 8, 9 ーテトラヒドロー 5H イミダゾ [1, 2-a][l, 4]ジァゼピン、 6, 7, 8, 9 テトラヒドロ 5H イミダゾ [1, 2-a][l, 3]ジァゼピン、 8, 9 ジヒドロー 7H イミダゾ [1, 2 c][l, 3]ジァゼピン、 6, 7, 8, 9 テトラヒドロー 5H イミダゾ [1, 2 e][l, 3, 5 ]トリァゼピン、 1H—1, 2, 4 トリァゾーノレ、 6, 7 ジヒドロー 5H—イミダゾ [1, 5— b ][1, 2, 4]卜リアゾ、一ノレ、 7H— [1, 3]才キサゾ、口 [3, 4— b][l, 2, 4]卜リアゾ、一ノレ、 7H-[1, 3]チアゾロ [3, 4-b][l, 2, 4]トリァゾール、 5H ピラゾ口 [1, 5— b][l , 2, 4]トリァゾ、一ノレ、 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [1, 2— b][l, 2, 4]トリァゾ、一ノレ、 5, 6 ジヒドロー 4H イミダゾ、 [1, 2— b][l, 2, 4]トリゾ、一ノレ、 5, 6 ジヒドロ [1, 3]才キサゾ、口 [3, 2-b][l, 2, 4]トリァゾ、一ノレ、 5, 6 ジヒドロ [1, 3]チアゾ、口 [3, 2 -b][l, 2, 4]

トリァゾ、一ノレ、 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾ、口 [1, 5— a]ピリジン、 5, 6, 7 , 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾ、口 [1, 5— c]ピリミジン、 7, 8 ジヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5-c][l, 3]才キサジン、 7, 8 ジヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5 c][l , 3]チアジン、 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピラジン、 5, 6 ージヒドロー 8H—[1, 2, 4]トリァゾロ [5, l-c][l, 4]ォキサジン、 5, 6 ジヒドロー 8H-[1, 2, 4]トリァゾロ [5, l-c][l, 4]チアジン、 4, 5, 6, 7 テトラヒドロ [1, 2 , 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリミジン、 6, 7—ジヒドロ一 5H— [1, 2, 4]トリァゾロ [5, 1 -b][l, 3]ォキサジン、 6, 7—ジヒドロ— 5H— [1, 2, 4]トリァゾロ [5, 1— b][l, 3] チアジン、 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— b]ピリダジン、 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— c]ピリミジン、 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ビラジン、 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリミジン、 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— c][l, 2, 3]卜リアジン、 [1, 2, 4]卜リアゾロ [5, l-f][l, 2, 4]卜リアジン、 [1, 2, 4]卜リアゾロ [1, 5-b][l, 2, 4]卜リアジン、 [1, 2, 4]卜リアゾロ [1, 5— d][l, 2, 4]卜リアジン、 [ 1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5-a][l, 3, 5]トリアジン、 [1, 2, 4]トリァゾロ [5, 1— c][l, 2, 4]トリァジン、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H— [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ァゼピン、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H—[1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— c][l, 3]ジァゼピン、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H— [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— d][l, 4]ジァゼピン、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H— [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a][l, 4]ジァゼピン、ピぺリジン、 8, 9—ジヒドロ一 7H— [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— c][l, 3]ジァゼピン、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ— 5H— [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— e][l, 3, 5]トリァゼピン、 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロペンタ [b]ピリジン、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン、 6 , 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H—シクロへプタ [b]ピリジン、 6, 7—ジヒドロ一 5H—シク口ペンタ [c]ピリジン、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイソキノリン、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H—シクロへプタ [c]ピリジン、 1, 3—べンゾォキサゾール、 1, 3—べンゾチアゾール、ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン、イミダゾ [1, 5— a]ピリジン、 1, 5—ナフチリジン、 1, 6—ナフチリジン環等が挙げられる。

「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「置換基」としては、特に限定されない。例えば、（1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)置換基を有して!/、てもよ!/、環状基、（3)置換基を有して!/、てもよ!/、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、（4)前記 Lとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい環状基」、または「置換基を有して!/、てもよ!/、環状基で置換した脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」および「環状基」は、前記と同じ意味を表わし、（1)〜(3)における「置換基」は、前記 Lとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に;!〜 5個置換していてもよい。

[0061] 本明細書中、 A¹で表わされる「置換基を有していてもよい含窒素複素環」は、前記「塩基性基を含有する基」における「塩基性基」としての「置換基を有して!/、てもよ!/、含窒素複素環」と同じ意味を表わす。

[0062] 本明細書中、 R¹および R²で表わされる「置換基」としては、例えば、前記「塩基性基

」における「モノ—またはジ—置換アミノ基」の「置換基」として例示した置換基等が挙げられる。

本明細書中、 A¹で表わされる「― NR ²」としては、例えば、前記「塩基性基」における「モノ—またはジ—置換アミノ基」として例示した基等が挙げられる。

[0063] 本明細書中、環 Dで表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」における「二価の単環環状基」としては、例えば、「3〜8員単環環状基」から任意の 2個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。任意の 2個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよいが、異なる炭素原子に結合して!/、るものが好ましレ、。ここでの「3〜8員の単環環状基」としては、例えば、「C3〜8の単環炭素環」、「3〜8員の単環複素環」等が挙げられる。「C3〜8の単環炭素環」には、 C3〜8の単環不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。この「C3〜8の単環不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シク口才クタン、シクロペンテン、シク口へキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン環等が挙げられる。これらのうち、「C3〜8の単環芳香族炭素環」としては、ベンゼン環が挙げられる。

[0064] 「3〜8員の単環複素環」としては、例えば、「ヘテロ原子として、；!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または;!〜 2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環複素環」等が挙げられる。ここでの「ヘテロ原子として、；!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または;!〜 2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環複素環」としては、ヘテロ原子として、；!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または;!〜 2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。この「ヘテロ原子として、；!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または;!〜 2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾーノレ、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾーノレ、才キサジン、才キサジァジン、才キサゼピン、才キサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒド口ジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフエン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾーノレ、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、テトラヒドロォキサジァゾ一ノレ（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロ才キサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロ才キサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジァジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジァゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。これらのうち、「ヘテロ原子として;!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または 1〜2個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む 3〜8員の単環芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チ才フェン、ォキサゾ一ノレ、イソ才キサゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、フラザン、才キサジァゾ一ノレ、チアジアゾール環等が挙げられる。

[0065] 本明細書中、環 Dで表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、（1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)置換基を有していてもよい環状基、（3)置換基を有していてもよい環状基で置換された脂肪族炭化水素基、（4)前記 Lとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換基を有していてもよ!/、環状基」および「置換基を有して!/、てもよ!/、環状基で置換した脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」および「環状基」は前記と同じ意味を表わす。ここでの (1)〜(3)における「置換基」としては、例えば、前記 Lとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。

[0066] 本明細書中、環 A²で表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」の「二価の環状基」とは、例えば、前記の環 Dとして定義されている「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」における「二価の単環環状基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」の「置換基」としては、例えば、前記しとして例示した置換基等が挙げられる。

[0067] 本明細書中、環 A²で表わされる「置換基を有していてもよぐ；!〜 3個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されて!/、てもよ!/、硫黄原子を含有してレヽてもよい二価の 3〜8員の単環複素環」における「1〜3個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されて!/、てもよ!/、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、二価の 3〜8員の単環複素環」としては、例えば、「1〜3個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されてレ、てもよ!/、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、3〜8 員の単環複素環」から任意の 2個の水素原子を除レ、てできる二価基等が挙げられる。任意の 2個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合してレ、るものでもよ!/、が、異なる炭素原子に結合して!/、るものが好まし!/、。

「1〜3個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい 3〜8員の単環複素環」としては、例えば、ピロリジン、 2, 5—ジヒドロ一 1H—ピロール、 2, 3—ジヒドロ一 1H—ピロール、ピロール、イミダゾリジン、 4, 5—ジヒドロー 1H—イミダゾール、イミダゾール、トリァゾーノレ、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、ォキサゾール、イソ才キサゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、フラザン、才キサジァゾ一ノレ、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピ口リジン、イミダゾリン、トリァゾリン、トリァゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾーノレ（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾ一ノレ（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロ才キサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾーノレ、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピンロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。このうち、 5または 6 員の単環芳香族複素環としては、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール環等が挙げられ

[0069] 環 A²で表わされる「置換基を有していてもよぐ；!〜 3個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されてレ、てもよ!/、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、二価の 3 8員の単環複素環」における「置換基」とは、前記環 A²で表わされる「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の単環環状基」における「置換基」と同じ意味を表わす。

[0070] 本明細書中、環 A²°で表わされる「置換基を有していてもよい二価の環状基」における「二価の環状基」としては、前記「環状基」から任意の 2個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。任意の 2個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよいが、異なる炭素原子に結合しているものが好ましい。

[0071] 本明細書中、環 A²°で表わされる「置換基を有していてもよい二価の環状基」における「置換基」とは、前記環 A²で表わされる「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の単環環状基」における「置換基」と同じ意味を表わす。

[0072] 本明細書中、 E¹または E¹⁽⁾で表わされる「置換基を有していてもよい二価の Cl 4 の脂肪族炭化水素基」における「二価の Cl 4の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、 C；! 4アルキレン基（例えば、—CH - (CH ) - (CH ) 一（CH )

2 2 2 2 3 2

—等）、 C2 4アルケニレン基（例えば、 CH = CH— CH — CH = CH

4 2

CH = CH- CH - (CH ) CH = CH CH = CH—（CH ) CH

2 2 2 2 2 2

- CH = CH- CH—等）、 C2 4アルキニレン基（例えば、 C≡C CH — C

2 2

≡C C≡C CH CH ) C≡C C≡C CH ) CH

2 2 2 2 2 2

C≡C - CH—等）等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい二価の C1

2

4の脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、特に限定されない。例えば、前記 Lとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 5個、好ましくは 1 2個置換していてもよい。

[0073] 本明細書中、

G²および G³で表わされる「置換基を有していてもよいメチレン基」および「置換基を有していてもよいエテュレン基」における「置換基」としては、特に限定されない。例えば、（1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)置換基を有して!/、てもよ!/、環状基、（3)置換基を有して!/、てもよ!/、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、（4)前記 Lとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい環状基」、または「置換基を有してレ、てもよ!/、環状基で置換された脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」、「環状基」は前記と同じ意味を表わし、（1)〜(3)における「置換基」としては前記 Lとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜2個、好ましくは 1個置換して!/、てもよ!/、。

[0074] 本明細書中、

G²および G³で表わされる「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」とは— NH の他に、「― NH -」基中の水素原子が任意に、前記 Lとして定義した置換基のうち、脂肪族炭化水素基、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、 O 脂肪族炭化水素基、 SO 脂肪族炭化水素基、 CO 脂肪族炭化水素

2

基、 COO 脂肪族炭化水素基、ニトロ基、；!〜 3個のハロゲン原子によって置換されたメチル基等の置換基によって置換されたものを表わす。

[0075] 本明細書中、 R³で表わされる「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されて!/、てもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて V、てもよ!/、スルホ基で置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、C1〜4 の脂肪族炭化水素基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によつて保護されてレ、てもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよいスルホ基で置換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよい炭素環基」、「保護基によって保護されて!/、てもよ!/、水酸基、保護基によって保護されて!/、てもよレ、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい複素環基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基で置換されてレ、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、炭素環基で置換され、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」、または「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されてレ、てもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基で置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよい C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」における「保護基」としては、水酸基、カルボキシル基、スルホ基を保護するものであれば、特に限定されない。「保護基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、下記一般式 (P)

[化 35]

(基中、 A¹は酸素原子または置換されていてもよい窒素原子を表わし、環 B^Pはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、 D^Pおよび E^Pはそれぞれ独立して、置換されて!/、てもよ!/、C；!〜 8アルキレン基、置換されて!/、てもよ!/、C2〜8アルケニレン基、置換されていてもよい C2〜8アルキニレン基または結合手を表わし、 M^Pは主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子および/またはリン原子を含むスぺーサーまたは結合手を表わし、は水素原子または置換基を表わし、 mpは 1〜3の整数を表わし、かつ mpが 2以上のとき複数の D^Pおよび複数の M^Pはそれぞれ同じでも異なっていてもよく、 npは 0または 1〜2の整数を表わし、かつ npが 2のとき複数の環 B^Pは同じでも異なって!/、てもよ!/、。 )で表わされる基等が挙げられる。

例えば、 R³における「保護基によって保護されたカルボキシル基」、一般式 (P)で表わされる基によって保護されたカルボキシル基である場合、下記一般式 (P— 1 ) [化 36]

で示される基を表わす。

本明細書中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、へプチノレ、ォクチノレ、ノニノレ、デシノレ、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等の C；!〜 15のアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル基等の C 3〜8のシクロアルキル基、例えば、ビュル、ァリノレ、 2 メチルァリル、 2 ブテュル、 3 ブテュル、 3—オタテュル基等の C2〜10のアルケニル基、例えば、ェチュル、 2 プロビュル、 3 へキシュル基等の C2〜； 10のアルキニル基、例えば、シクロプロぺニル、シクロペンテュル、シクロへキセニル基等の C3〜 10のシクロアルケニル基、例えば、フエニル、ナフチル基等の C6〜14のァリール基、例えば、ベンジル、フエ二ルェチル基等の C7〜16のァラルキル基、例えば、シクロへキシルメチル、シクロへキシルェチル、シクロへキシルプロピル、 1ーメチルー 1ーシクロへキシルメチル、またはシクロプロピルェチル基等の（C3〜8のシクロアルキル基）一（C；!〜 4のアルキル基）等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、（1)ニトロ基、（2)水酸基、（3)ォキソ基、（4)チォキソ基、（5)シァノ基、（6)力ルバモイル基、（7)例えば、 N ブチルァミノカルボニル基、 N シクロへキシルメチルァミノカルボニル、 N ブチル N シクロへキシルメチルァミノカルボニル、 N シクロへキシルァミノカルボニル、フエニルァミノカルボニル基等の Cl〜8 の炭化水素等で置換されたァミノカルボニル基、（8)カルボキシル基、（9)例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等の C；!〜 4のアルコキシカルボニル基、（1 0)スルホ基、（11)例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、（12)例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ィソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ基等のハロゲン原子で置換されてレ、てもよ!/、C；!〜 4の低級アルコキシ基、（13)フエノキシ基、（14)例えば、 o—、 m または p クロロフエノキシ基、 o—、 m または p— ブロモフエノキシ等のハログノフエノキシ基、（15)例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n ブチルチオ、 tert ブチルチオ基等の C1 〜4の低級アルキルチオ基、（16)フエ二ルチオ基、（17)例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィエル基等の C；!〜 4の低級アルキルスルフィエル基、（18)例えば、メチノレスルホニル、ェチルスルホニル基等の C；!〜 4の低級アルキルスルホニル基、（1 9)例えば、ホルミル、ァセチル基等の Cl〜4の低級ァシル基、（20)ベンゾィル基、（ 21 ) (a)例えば、臭素原子、塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子、（b)ォキソ、ヒドロキシ基等で置換されていてもよい、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピノレ、ベンジル、シクロへキシル、シクロへキシルメチル、シクロへキシルェチル基等の炭化水素基 (この「炭化水素基」は前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、 (c) 例えば、 o—、 m—または p クロロフエノキシ基、 o—、 m—または p ブロモフエノキシ等のハログノフエノキシ基、および（d)ォキソ基等から選ばれる 1〜4個の置換基を有していてもよい、例えば、 2 または 3 チェニル、 2 または 3 フリル、 3—、 4— または 5 ピラゾリル、 4 テトラヒドロビラニル、 2—、 4 または 5 チアゾリル、 3—、 4 または 5 イソチアゾリル、 2—、 4 または 5 ォキサゾリル、 3—、 4 または 5— イソ才キサゾリノレ、 2—、 4 また (ま 5 イミダゾリノレ、 1 , 2, 3 また (ま 1 , 2, 4 トリアゾリル、 1Hまたは 2H テトラゾリル、 2—、 3 または 4 ピリジル、 2—、 4 または 5 ピリミジル、 3—または 4 ピリダニジル、キノリル、イソキノリル、インドリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および/または窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含む 5または 6員複素環基、（22)例えば、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、トリフルォロェチル、トリクロ口ェチル基等の C；!〜 10のハロアルキル基等が挙げられる。「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」における（1)から（22)から選ばれる 1〜10 個の置換基を有していてもよいほか、「炭化水素基」がシクロアルキル、シクロアルケニル、ァリールまたはァラルキル基である場合は例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の C；!〜 4の低級アルキルを置換基として 1〜4個有していてもよい。また、置換基の数が 2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。

[0078] 本明細書中、「置換基を有していてもよいアミノ基」におけるァミノ基の「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」で例示したもの等が挙げられる。

[0079] 本明細書中、環 B^Pで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、「炭素環」、「複素環」、または「ステロイド骨格」等から任意の 2個の水素原子を除レ、てできる二価基等が挙げられる。任意の 2個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよ、が、異なる炭素原子に結合して!/、るものが好まし!/、。

[0080] 環 B^Pで示される「さらに置換基を有して!/、てもよ!/、環状基」における「環状基」としての「炭素環」としては、例えば、「C3〜； 15の炭素環」等が挙げられる。「C3〜； 15の炭素環」には、「C3〜； 15の単環、二環または三環式炭素環」および「C3〜； 15のスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環」等が含まれる。「C3〜； 15の単環、二環または三環式炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シク口ペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロン、ペンタレン、ノーヒドロペンタレン、ァズレン、ノーヒドロアズレン、インデン、ノーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、 6, 7—ジヒドロー 5H—べンゾ [7]ァヌレン、 5H—べンゾ [7]ァヌレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フノレオレン、フエナレン、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる。「C3〜； 15のスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環」としては、例えば、スピロ [4· 4]ノナン、スピロ [4· 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2· 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2· 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3· 1. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3· 2. 1]オクタン、ビシクロ [2· 2. 2]オクタン、ビシクロ [2· 2. 2]ォクタ一 2—ェン、ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられる。

[0081] 環 B^Pで示される「さらに置換基を有して!/、てもよ!/、環状基」における「環状基」としての「複素環」としては、例えば、「1〜5個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 3〜； 15員の複素環」等が挙げられる。「1〜5個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 3〜； 15員の複素環」には、「1〜5個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 3〜； 15員の単環、二環または三環式複素環」および「1〜5個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 3〜； 15員のスピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」等が含まれる。

「1〜5個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 3 〜； 15員の単環、二環または三環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、才キサゾーノレ、イソ才キサゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、フラザン、ォキサジァゾ一ノレ、才キサジン、才キサジァジン、才キサゼピン、才キサジァゼピン、チアジァゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドーノレ、イソィンドーノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソべンゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾ才キサゼピン、ベンゾ才キサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチァゼピン、ベジァゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 β カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチ才フェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、ァジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒド口ピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロァゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾーノレ、テトラヒドロォキサゾーノレ（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、テトラヒドロォキサジァゾーノレ（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒド口才キサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール (チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼモノレホリン、チ才モノレホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフエン、ノーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾーノレ、ノーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒド口イソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ノーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾ才キサチアン、ジヒドロべンゾ才キサジン、ジヒド口べンゾチアジン、ビラジノモノレホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロベンゾイミダゾーノレ、ノーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロべンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロ力ルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジ才キサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロメン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。

[0083] 「1〜5個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 3 〜； 15員のスピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」としては、例えば、ァザスピロ [4· 4]ノナン、ォキサザスピロ [4· 4]ノナン、ォキサァザスピロ [2. 5 ]オクタン、ァザスピロ [4· 5]デカン、 1 , 3, 8 トリァザスピロ [4· 5]デカン、 2, 7 ジァザスピロ [4· 5]デカン、 1 , 4, 9 トリァザスピロ [5· 5]ゥンデカン、ォキサザスピロ [ 4. 5]デカン、ァザスピロ [5· 5]ゥンデカン、ァザビシクロ [2· 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3· 2. 1]オクタン（8 ァザビシクロ [3· 2. 1 ]オクタン環等）、ァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン（2—ァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン環等）、ァザビシクロ [2. 1. 1]へキサン（5—ァザビシクロ [2. 1. 1]へキサン環等）環等が挙げられる。

[0084] 本明細書中、環 B^Pで表される「置換基を有していてもよいステロイド骨格」における「ステロイド骨格」とは、一般にステロイド骨格と称されるものであればどのようなものであってもよいが、通常、パーヒドロー 1H—シクロペンタ [a]フエナントレン骨格を指す。「置換基を有していてもよいステロイド骨格」としては、例えば、式（S^P)に示すコール酸、デォキシコール酸、ケノデォキシコール酸、ウルソコール酸、ウルソデォキシコ一ル酸から誘導される構造が挙げられる。

[化 37]

R^1AP = a -OH, R^2AP = a -OH：コール酸

R^1AP = H, R ^p = a -OH：デォキシコール酸

R^1AP = a-OH, R^2AP = H ：ケノデォキシコール酸

R^1AP = β -Ο , R^2AP = a -OH：ウルソコール酸

R^1AP = β -ΟΗ, R^2AP = Η ：ウルソデォキシコール酸

本明細書中、環 Β^Ρで表わされる「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（1) 置換されてレ、てもよ!/、C；!〜 20アルキル基、 (2)置換されて!/、てもよ!/、C2〜20アルケニル基、（3)置換されていてもよい C2〜20アルキニル基、（4)置換されていてもよい C；!〜 20アルキリデン基、（5)置換されていてもよい環状基、（6)ォキソ基、（7)水酸基、（8)置換されていてもよい C；!〜 20アルキルォキシ基、（9)置換されていてもよ Vヽ C2〜20アルケニルォキシ基、（10)置換されて!/、てもよ!/、C2〜20アルキニルォキシ基、（11)置換されていてもよい環状基で保護されていてもよい水酸基、（12)置換されていてもよい C；!〜 20ァシルォキシ基、（13)チォキソ基、（14)メルカプト基、（15 )置換されて!/、てもよ!/、C；!〜 20アルキルチオ基、 (16)置換されて!/、てもよ!/、C2〜2 0アルケニルチオ基、（17)置換されていてもよい C2〜20アルキニルチオ基、（18) 置換されてレ、てもよ!/、環状基で置換されたメルカプト基、（19)置換されて!/、てもよ!/ヽ C；!〜 20アルキルスルフィエル基（例えば、メチルスルフィエル基、ェチルスルフィ二ル基等）、（20)置換されていてもよい C2〜20アルケニルスルフィエル基、（21)置換されて!/、てもよ!/、C2〜20アルキニルスルフィエル基、（22)置換されて!/、てもよ!/、環状基で置換されたスルフィエル基（例えば、フエニルスルフィエル基等）、（23)置換されていてもよい C；!〜 20アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基等）、（24)置換されていてもよい C2〜20アルケニルスルホニル基、（ 25)置換されて!/、てもよ!/ヽ C2〜20アルキニルスルホニル基、（26)置換されて!/、てもよい環状基で置換されたスルホニル基（例えば、フエニルスルホニル基等）、（27)置換されていてもよいスルフィノ基、（28)置換されていてもよいスルホ基、（29)置換されていてもよいスルファモイル基（例えば、無置換のスルファモイル基、 N モノまたはジー（置換されていてもよい C；!〜 20アルキル)スルファモイル基（例えば、 N—モノ —C；!〜 6アルキルスルファモイル基（例えば、 N メチルスルファモイル基、 N ェチルスルファモイル基、 N—プロピルスルファモイル基、 N—イソプロピルスルファモイノレ基、 N ブチルスルファモイル基、 N イソブチルスルファモイル基、 N （tert ブチノレ）スルファモイル基、 N—ペンチルスルファモイル基、 N へキシルスルファモイル基等）、 N, N ジ C；!〜 6アルキルスルファモイル基（例えば、 N, N ジメチルスルファモイル基、 N, N ジェチルスルファモイル基、 N, N ジプロピルスルファモイル基、 N, N ジブチルスルファモイル基、 N, N ジペンチルスルファモイル基、 N, N— ジへキシルスルファモイル基、 N メチル—N ェチルスルファモイル基等）等）等）、 (30)置換されていてもよいカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカノレボニノレ基、 tert ブトキシカルボニル基等の C；!〜 6アルコキシカルボニル基等、例えば、シクロペンチルカルボニル基、シクロへキシルカルボニル基等のじ3〜8シクロアルカノィル基、例えば、ベンゾィル基等の C6〜10ァリールカルボニル基、例えば、モルホリン 4ーィルカルボニル基、ピぺリジン 1ーィルカルボニル基、 1ーメチノレピぺラジン 4ーィルカルボニル基等の置換基を有していてもよい複素環カルボニル基等）、（31)置換されていてもよい C；!〜 20ァシル基（例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロパノィル基、ビバロイル基等）、（32)置換されていてもよい力ルバモイル基（例えば、無置換のカノレバモイル基、 N モノまたはジ—（置換されていてもよい Cl〜 20ァノレキノレ）力ルバモイル基（例えば、 N—モノー C 1〜 6アルキル力ルバモイル基（例えば、 N メチルカルバモイル基、 N ェチルカルバモイル基、 N プロピルカルバモイル基、 N イソプロピル力ルバモイル基、 N ブチルカルバモイル基、 N イソブチルカルバモイル基、 N （tert ブチル）力ルバモイル基、 N ペンチルカルバモイル基、 N へキシルカルバモイル基等）、水酸基が置換した N モノー C；!〜 6ァルキルカルバモイル基（例えば、 N ヒドロキシメチルカルバモイル基、 N—（2—ヒド口キシェチル）力ルバモイル基、 N—（3—ヒドロキシプロピル）力ルバモイル基、 N— ( 4ーヒドロキシブチル)カノレバモイル基等）、アミノ基またはジメチルァミノ基が置換した N—モノー C 1〜 6アルキル力ルバモイル基（例えば、 N アミノメチルカルバモイル基、 N— (2 アミノエチル）力ルバモイル基、 N— (3 ァミノプロピル）力ルバモイル基、 N—（4 アミノブチル）力ルバモイル基、 N （ジメチルァミノ）メチルカルバモイル基、 N—（2 ジメチルアミノエチル）力ルバモイル基、 N—（3 ジメチルァミノプロピノレ）力ルバモイル基、 N—（4ージメチルアミノブチル）力ルバモイル基等）、 N, N— ジ C；!〜 6アルキル力ルバモイル基（例えば、 N, N ジメチルカルバモイル基、 N, N ジェチルカルバモイル基、 N, N ジプロピル力ルバモイル基、 N, N ジブチノレ力ルバモイル基、 N, N ジペンチルカルバモイル基、 N, N ジへキシルカルバモィル基、 N メチルー N ェチルカルバモイル基等）等）、 N モノまたはジー（置換されて!/、てもよ!/、炭素環または複素環)力ルバモイル基 (例えば、 N—モノ（置換されてレ、てもよ!/、炭素環）力ルバモイル基（例えば、 N シクロプロピル力ルバモイル基、 N シクロペンチルカルバモイル基、 N シクロへキシルカルバモイル基、 N フエ二ルカルバモイル基等）等）等）、（33)シァノ基、（34)置換されていてもよいアミジノ基、（35)ニトロ基、（36)ニトロソ基、（37)置換されていてもよいイミノ基 (例えば、無置換のィミノ基、 C；!〜 6アルキル基が置換したイミノ基（例えば、メチルイミノ基、ェチルイミノ基等）、置換基を有してレ、てもよ!/、C6〜； 10ァリール基が置換したイミノ基（例えば、フエ二ルイミノ基、 p フルオロフェニルイミノ基、 p クロ口フエ二ルイミノ基等）、ヒドロキシィミノ基等の水酸基が置換したイミノ基等）、（38)置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基（例えば、モノ一またはジ一 C；!〜 6アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等）、モノーまたはジ— C6〜； 10ァリールアミノ基（例えば、フエニルァミノ基、ジフエニルァミノ基等）、モノー C；!〜 6アルキル一モノ一 C6〜10ァリールアミノ基（例えば、 N フエ二ノレ一 N— メチルァミノ基、 N フエ二ルー N ェチルァミノ基等）等）、（39)ハロゲン原子、（40 )カルボキシル基、（41)ホスホノ基（ー？0 (0^1) )、（42)ジヒドロキシボリル基（一 B (

2

OH) )、（43) C；!〜 20アルキルカルボニルヒドラジノ基（例えば、メチルカルボニルヒ

2

ドラジノ基、ェチルカルボニルヒドラジノ基等）、（44)例えば、ベンゾアルデヒドヒドラゾン基、 p メトキシべンゾアルデヒドヒドラゾン基等の置換基を有していてもよい C6 〜； 10ァリールヒドラゾン基等が挙げられ、これら任意の置換基は、置換可能な任意の位置に置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。なお、環 B^Pで表わされる「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」の（29)、（32)、 (34)、 (38) で例示した「置換されてレ、てもよ!/、スルファモイル基」、「置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル基」、「置換されて!/、てもよ!/、アミジノ基」および「置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基」は、置換基が 2個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になつて、；!〜 5個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5〜7員の単環複素環を形成してもよく、形成されたこの複素環は、 C；!〜 8アルキル基、水酸基またはァミノ基によって置換されて!/、てもよレ、。

[0086] 環 B^Pの置換基として（1)〜（44)に例示した置換基中、「環状基」とは、前記環 B^Pにおける「環状基」と同じ意味を表わす。

[0087] 環 B^Pの置換基として（1)〜（44)に例示した置換基中、「置換されていてもよい」という記載は、置換基によって置換されていてもよいことを意味し、ここでの「置換基」としては、例えば、（1) C；!〜 20ァノレキノレ基、（2) C2〜20ァノレケニノレ基、（3) C2〜20ァルキニル基、（4) C；!〜 20アルキリデン基、（5)環状基、（6)環状基で置換された C1 〜20ァノレキノレ基、（7)ォキソ基、（8)水酸基、（9) C；!〜 20アルキルォキシ基、（10) C2〜20アルケニルォキシ基、（11) C2〜20ァノレキニノレオキシ基、（12)環状基で保護されていてもよい水酸基、（13) C1〜20ァシルォキシ基、（14)チォキソ基、（15) メノレカフ。卜基、（16) G；!〜 207"ノレキノレチ才基、（17) ( 2〜20 ノレゲニノレチ才基、 (18 ) C2〜20アルキニルチオ基、（19)環状基で置換されたメルカプト基、（20) C；!〜 20 アルキルスルフィエル基、（21) C2〜20アルケニルスルフィエル基、（22) C2〜20ァルキニルスルフィエル基、（23)環状基で置換されたスルフィエル基、（24) C1〜20 アルキルスルホニル基、（25) C2〜20アルケニルスルホニル基、（26) C2〜20ァノレキニルスルホニル基、（27)環状基で置換されたスルホニル基、（28)環状基で置換された C；!〜 20アルキルスルホニル基、（29)スルフィノ基、（30)スノレホ基、（31)スルファモイル基、（32) C；!〜 20ァシル基、（33)環状基で置換された Cl〜20ァシル基、（34)環状基で置換されたカルボニル基、（35)力ルバモイル基、（36)シァノ基、（3 7)アミジノ基、（38)ニトロ基、（39)ニトロソ基、（40)イミノ基、 (41)アミノ基、 (42)ハロゲン原子、（43)カルボキシル基等が挙げられる。これら任意の置換基は、置換可能な任意の位置に置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。これらの置換基中、「環状基」とは、前記環 B^Pにおける「環状基」と同じ意味を表わす。

[0088] 本明細書中、「C；!〜 20アルキル基」とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチノレ、へキシル、ヘプチル、ォクチノレ、ノニノレ、デシル、ゥンデシル、ドデシノレ、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル基およびそれらの異性体基を意味する。

[0089] 本明細書中、「C2〜20アルケニル基」とは、ェテュル、プロぺニル、ブテュル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、オタテュル、ノネニノレ、デセニル、ゥンデセニル、ドデセニノレ、トリデセニノレ、テトラデセニノレ、ペンタデセニノレ、へキサデセニノレ、ヘプタデセニル、ォクタデセニル、ノナデセニル、ィコセニル基およびそれらの異性体基を意味する。

[0090] 本明細書中、「C2〜20アルキニル基」とは、ェチュル、プロビュル、ブチュル、ペンチニノレ、へキシニノレ、へプチニノレ、才クチニノレ、ノニニノレ、デシニノレ、ゥンテシニノレ、ドデシ二ノレ、トリデシニノレ、テトラデシ二ノレ、ペンタデシュノレ、へキサデシ二ノレ、ヘプタデシニル、ォクタデシニル、ノナデシニル、ィコシニル基およびそれらの異性体基を意味する。

[0091] 本明細書中、「C；!〜 20アルキリデン基」とは、メチリデン、ェチリデン、プロピリデン

コシリデン基およびこれらの異性体基を意味する。

[0092] 本明細書中、「C；!〜 20アルキルォキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチノレ才キシ、へキシノレ才キシ、ヘプチノレ才キシ、才クチノレ才キシ、ノニノレォキシ、デシルォキシ、ゥンデシルォキシ、ドデシルォキシ、トリデシルォキシ、テトラ

、キサデシルォキシ、ヘプタデシルォキシ、ォ '、ノナデシルォキシ、ィコシルォキシ基およびそれらの異性体基を意味する。 [0093] 本明細書中、「C2〜20アルケニルォキシ基」とは、エテュルォキシ、プロぺニルォキシ、ブテュルォキシ、ペンテニルォキシ、へキセニルォキシ、ヘプテュルォキシ、ォクテュルォキシ、ノネニルォキシ、デセニルォキシ、ゥンデセニルォキシ、ドデセニルォキシ、トリデセニルォキシ、テトラデセニルォキシ、ペンタデセニルォキシ、へキサデセニルォキシ、ヘプタデセニルォキシ、ォクタデセニルォキシ、ノナデセニルォキシ、ィコセニルォキシ基およびそれらの異性体基を意味する。

[0094] 本明細書中、「C2〜20アルキニルォキシ基」とは、ェチュルォキシ、プロピニルォキシ、ブチュルォキシ、ペンチニルォキシ、へキシュルォキシ、ヘプチュルォキシ、ォクチニルォキシ、ノニニルォキシ、デシニルォキシ、ゥンデシニルォキシ、ドデシ二ノレォキシ、トリデシニルォキシ、テトラデシニルォキシ、ペンタデシュルォキシ、へキサデシニルォキシ、ヘプタデシュルォキシ、ォクタデシニルォキシ、ノナデシニルォキシ、ィコシニルォキシ基およびそれらの異性体基を意味する。

[0095] 本明細書中、「C；!〜 20アルキルチオ基」とは、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチォ、ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ、へプチルチオ、ォクチルチオ、ノ二ルチオ、デシルチオ、ゥンデシノレチォ、ドデシノレチォ、トリデシルチオ、テトラデシノレチォ、ペンタデシルチオ、へキサデシルチオ、ヘプタデシルチオ、ォクタデシルチォ、ノナデシルチオ、ィコシルチオ基およびそれらの異性体基を意味する。

[0096] 本明細書中、「C2〜20アルケニルチオ基」とは、エテュルチオ、プロぺニルチオ、ブテニノレチォ、ペンテニノレチォ、へキセニノレチォ、ヘプテニノレチォ、オタテニノレチォ、ノネ二ルチオ、デセニルチオ、ゥンデセニルチオ、ドデセ二ルチオ、トリデセニルチォ、テトラデセニノレチ才、ペンタデセ二ルチオ、へキサデセニノレチ才、ヘプタデセ二ルチオ、ォクタデセニルチオ、ノナデセニルチオ、ィコセ二ルチオ基およびそれらの異性体基を意味する。

[0097] 本明細書中、「C2〜20アルキニルチオ基」とは、ェチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニノレチ才、ペンチニノレチ才、へキシュノレチ才、へプチニノレチ才、才クチニノレチ才、ノニニルチオ、デシ二ルチオ、ゥンデシ二ルチオ、ドデシ二ルチオ、トリデシニルチォ、テトラデシ二ノレチォ、ペンタデシュノレチォ、へキサデシニノレチォ、ヘプタデシュノレチォ、ォクタデシ二ルチオ、ノナデシ二ルチオ、ィコシ二ルチオ基およびそれらの異性体基を意味する。

[0098] 本明細書中、「C；!〜 20アルキルスルフィエル基」とは、メチルスルフィエル、ェチルスノレフィニノレ、プロピノレスノレフィニノレ、ブチノレスノレフィニノレ、ペンチノレスノレフィニノレ、へキシノレスノレフィニノレ、ヘプチノレスノレフィニノレ、オタチノレスノレフィニノレ、ノニノレスノレフィニノレ、デシルスルフィエル、ゥンデシルスルフィエル、ドデシルスルフィエル、トリデシノレスルフィニル、テトラデシルスルフィニル、ペンタデシルスルフィニル、へキサデシルスノレフィエル、ヘプタデシルスルフィニル、ォクタデシルスルフィニル、ノナデシルスルフィニル、ィコシルスルフィエル基およびそれらの異性体基を意味する。

[0099] 本明細書中、「C2〜20アルケニルスルフィエル基」とは、エテュルスルフィエル、プロぺニノレスノレフィニノレ、プ'テニノレスノレフィニノレ、ペンテニノレスノレフィニノレ、へキセニノレスノレフィニノレ、ヘプテニノレスノレフィニノレ、オタテニノレスノレフィニノレ、ノネニノレスノレフィニノレ、デセニノレスノレフィニノレ、ゥンデセニノレスノレフィニノレ、ドデセニノレスノレフィニノレ、トリテセニノレスノレフィニノレ、テトラテセニノレスノレフィニノレ、ペンタテセニノレスノレフィニノレ、へキサデセニノレスノレフィニノレ、ヘプタデセニノレスノレフィニノレ、ォクタデセニノレスノレフィニノレ、ノナデセニルスルフィエル、ィコセニルスルフィエル基およびそれらの異性体基を意味する。

[0100] 本明細書中、「C2〜20アルキニルスルフィエル基」とは、ェチニルスルフィエル、プロピニノレスノレフィニノレ、プ'チニノレスノレフィニノレ、ペンチニノレスノレフィニノレ、へキシュノレスノレフィニノレ、へプチニノレスノレフィニノレ、オタチニノレスノレフィニノレ、ノニニノレスノレフィニノレ、デシニノレスノレフィニノレ、ゥンデシニノレスノレフィニノレ、ドデシニノレスノレフィニノレ、トリテシニノレスノレフィニノレ、テトラテシニノレスノレフィニノレ、ペンタテシニノレスノレフィニノレ、へキサデシニノレスノレフィニノレ、ヘプタデシュノレスノレフィニノレ、ォクタデシニノレスノレフィニノレ、ノナデシニルスルフィエル、ィコシニルスルフィエル基およびそれらの異性体基を意味する。

[0101] 本明細書中、「C；!〜 20アルキルスルホニル基」とは、メチルスルホニル、ェチルスノレホニノレ、プロピノレスノレホニノレ、プ'チノレスノレホニノレ、ペンチノレスノレホニノレ、へキシノレスノレホニノレ、ヘプチノレスノレホニノレ、オタチノレスノレホニノレ、ノニノレスノレホニノレ、デシノレスノレホニノレ、ゥンデシノレスノレホニノレ、ドデシノレスノレホニノレ、トリデシノレスノレホニノレ、テトラデシノレスノレホニノレ、ペンタデシノレスノレホニノレ、へキサデシノレスノレホニノレ、ヘプタデシノレスノレホニノレ、オタタデシノレスノレホニノレ、ノナデシノレスノレホニノレ、ィコシノレスノレホニノレ基およびそれらの異性体基を意味する。

[0102] 本明細書中、「C2〜20アルケニルスルホニル基」とは、エテュルスルホニル、プロぺニノレスノレホニノレ、フ"テニノレスノレホニノレ、ペンテニノレスノレホニノレ、へキセニノレスノレホ二ノレ、ヘプテニノレスノレホニノレ、ォクテニノレスノレホニノレ、ノ不ニノレスノレホニノレ、テセニノレスノレホニノレ、ゥンデセニノレスノレホニノレ、ドデセニノレスノレホニノレ、トリデセニノレスノレホニノレ、テトラデセニノレスノレホニノレ、ペンタデセニノレスノレホニノレ、へキサデセニノレスノレホニノレ、ヘプタデセニノレスノレホニノレ、オタタデセニノレスノレホニノレ、ノナデセニノレスノレホニノレ、ィコセニルスルホニル基およびそれらの異性体基を意味する。

[0103] 本明細書中、「C2〜20アルキニルスルホニル基」とは、ェチニルスルホニル、プロピニノレスノレホニノレ、プ'チニノレスノレホニノレ、ペンチニノレスノレホニノレ、へキシュノレスノレホニノレ、へプチニノレスノレホニノレ、ォクチニノレスノレホニノレ、ノニニノレスノレホニノレ、デシニノレスノレホニノレ、ゥンテシニノレスノレホニノレ、ドデシニノレスノレホニノレ、トリテシニノレスノレホニノレ、テトラテシニノレスノレホニノレ、ペンタデシュノレスノレホニノレ、へキサテシニノレスノレホニノレ、ヘプタテシニノレスノレホニノレ、ォクタテシニノレスノレホニノレ、ノナデシニノレスノレホニノレ、ィコシニルスルホニル基およびそれらの異性体基を意味する。

[0104] 本明細書中、「C；!〜 20ァシル基」とは、メタノィル、エタノィル、プロパノィル、ブタノィル、ペンタノィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル、ノナノィル、デカノイノレ、ゥンデカノィル、ドデカノィノレ、トリデカノィル、テトラデカノィル、ペンタデカノィル、へキサデカノィル、ヘプタデカノィル、ォクタデカノィル、ノナデカノィル、ィコサノィノレ基およびそれらの異性体基を意味する。

[0105] 本明細書中、「C；!〜 20ァシルォキシ基」とは、メタノィルォキシ、エタノィルォキシ、プロパノィルォキシ、ブタノィルォキシ、ペンタノィルォキシ、へキサノィルォキシ、へプタノィルォキシ、オタタノィルォキシ、ノナノィルォキシ、デカノィルォキシ、ゥンデ力ノィルォキシ、ドデカノィルォキシ、トリデカノィルォキシ、テトラデカノィルォキシ、ぺンタデカノィルォキシ、へキサデカノィルォキシ、ヘプタデカノィルォキシ、ォクタデカノィルォキシ、ノナデカノィルォキシ、ィコサノィルォキシ基およびそれらの異性体基を意味する。

[0106] 本明細書中、 A^Pによって表わされる「置換されていてもよい窒素原子」とは、後記および B²によって表わされる「主鎖の原子数 1 4のスぺーサ一」における「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の窒素原子」と同じ意味を表わす。

[0107] 本明細書中、 D^Pおよび E^Pで表わされる「置換されていてもよい C；! 8アルキレン基」とは、 C；! 8アルキレン基の任意の炭素原子に、任意の置換基が結合したものを意味する。このような「置換基」としては、例えば、環 B^Pで表わされる「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示した置換基等が挙げられる。

[0108] 本明細書中、 D^Pおよび E^Pで表わされる「置換されていてもよい C2 8アルケニレン基」とは、 C2 8アルケニレン基の任意の炭素原子に、任意の置換基が結合したものを意味する。このような「置換基」としては、例えば、環 B^Pで表わされる「さらに置換基を有して!/、てもよ!/、環状基」における「置換基」として、前記に例示した置換基等が挙げられる。

[0109] 本明細書中、 D^Pおよび E^Pで表わされる「置換されていてもよい C2 8アルキニレン基」とは、 C2 8アルキニレン基の任意の炭素原子に、任意の置換基が結合したものを意味する。このような「置換基」としては、例えば、環 B^Pで表わされる「さらに置換基を有して!/、てもよ!/、環状基」における「置換基」として、前記に例示した置換基等が挙げられる。

[0110] 本明細書中、 M^Pで表わされる「主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子および/またはリン原子を含むスぺーサ一」とは、主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子および /またはリン原子を少なくとも一つ含んでいるスぺーサーを表わし、その他の構成原子の種類および個数は限定されない。主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子および/またはリン原子を含むスぺーサ一としては、例えば、 COO— -COOCO- CONR^XP CONR^XPCO O OCO OCOO OCON R^XP NR^XP NR^XPCO NR^XPCOO NR^XPCONR^YP S

— S (O) - SO - SO NR^XP -NR^XPSO OSO—および OP (

2 2 2 3

=0) (R^ZP) 0— [式中、 R^XPおよび R^YPはそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わし、 R^ZPは保護されていてもよい水酸基または「〇—」を表わす。 ]等が挙げられる

〇

[0111] 本明細書中、 R^P、 R^XPおよび R^YPで表わされる「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。例えば、環 B^Pで表わされる「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示した置換基等が挙げられる。

[0112] 本明細書中、 R^ZPで表わされる「保護されていてもよい水酸基」における「保護」基としては、例えば、環 B^Pで表わされる「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示したものと同様のもの等が挙げられる。

[0113] 本明細書中、 R^ZPで表わされる「〇—」とは、酸素ァニオンを表わす力 R^ZPが「0—」を表わす場合、必ず分子内にカチオンパート (例えば、四級化された窒素原子等）が存在するものとする。

[0114] 本明細書中、「C；!〜 8アルキレン基」とは、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン基およびそれらの異性体基等を意味する。

[0115] 本明細書中、「C2〜8アルケニレン基」とは、例えば、エテュレン、プロぺニレン、ブテニレン、フグジェ二レン、ペンテ二レン、ペンタジェ二レン、へキセ二レン、へキサジェニレン、ヘプテニレン、ヘプタジェ二レン、ォクテ二レン、ォクタジェニレン基およびそれらの異性体基等を意味する。

[0116] 本明細書中、「C2〜8アルキニレン基」とは、例えば、ェチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジィニレン、ペンチ二レン、ペンタジィ二レン、へキシュレン、へキサジィニレン、へプチ二レン、ヘプタジィ二レン、ォクチ二レン、ォクタジィニレン基およびそれらの異性体基等を意味する。

[0117] 本明細書中、 R³で表わされる「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されて!/、てもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて V、てもよ!/、スルホ基で置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、C1〜4 の脂肪族炭化水素基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によつて保護されてレ、てもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよいスルホ基で置換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよい炭素環基」、「保護基によって保護されて!/、てもよ!/、水酸基、保護基によって保護されて!/、てもよレ、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい複素環基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基で置換されてレ、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、炭素環基で置換され、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されてレ、てもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/ヽスルホ基で置換されてレ、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよい C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」における「C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」は、前記「C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす

〇

[0118] 本明細書中、 R³で表わされる「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されて!/、てもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて V、てもよ!/、スルホ基で置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、炭素環基」または「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されてレ、てもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基で置換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよい炭素環基で置換され、さらに置換基を有してレ、てもよ!/、C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」における「炭素環基」とは、前記「環状基」のうち「C3〜； 15の単環または縮合した炭素環」、「架橋した多環式炭素環」および「スピロ結合した多環式炭素環」を意味する。

[0119] 本明細書中、 R³で表わされる「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されて!/、てもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて V、てもよ!/、スルホ基で置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」、または「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されてレ、てもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基で置換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよい複素環基で置換され、さらに置換基を有してレ、てもよ!/、C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」における「複素環基」とは、前記「環状基」のうち「ヘテロ原子として;!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または 1〜2個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む 3〜； 15員の単環または縮合した複素環」、「架橋した多環式複素環」および「スピロ結合した多環式複素環」を意味する。

[0120] 本明細書中、 R³で表わされる「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されて!/、てもよ!/、カルボキシル基または保護されて!/、てもよ!/、スルホ基で置換されてレ、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、C 1〜4の脂肪族炭化水素基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基で置換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよい炭素環基」、「保護基によって保護されて!/、てもよ!/、水酸基、保護基によって保護されて!/、てもよ!/、カルボキシノレ基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基で置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有してレ、てもよ!/、複素環基」、「保護基によって保護されて!/、てもよ!/、水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されてレ、てもよ!/、スルホ基で置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ V、炭素環基で置換され、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい複素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよい Cl〜4の脂肪族炭化水素基」「一（置換基を有していてもよい二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基）（置換基を有していてもよい二価の炭素環） — (Y³) —Z」、または「—（置換基を有していてもよい二価の Cl〜4の脂肪族炭化水 t

素基）（置換基を有して!/、てもよ!/、二価の複素環） (Y³) -ZJにおける「置換基」

t

としては、例えば、前記 Lとして例示した置換基のうち、（1)〜(8)、（22)〜(25)、（33)〜(3 6)および (51)〜(53)が挙げられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜4 個置換していてもよい。

[0121] 本明細書中、 R³で表わされる「一（置換基を有していてもよい二価の C；!〜 4の脂肪族炭化水素基）—（置換基を有していてもよい二価の炭素環）—（Y³) — Z」、または「

t （置換基を有していてもよい二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基）（置換基を有していてもよい二価の複素環）―（Y³) -ZJにおける「置換基を有していてもよい二価

t

の Cl〜4の脂肪族炭化水素基」の「二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基」としては、前記 E¹における「置換基を有していてもよい二価の C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」における「二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。

[0122] 本明細書中、 R³で表わされる「一（置換基を有していてもよい二価の C；!〜 4の脂肪族炭化水素基）（置換基を有していてもよい二価の炭素環）一（Y³) — Z」における

t

「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の炭素環」の「二価の炭素環」としては、前記「環状基」のうち「C3〜； 15の単環または縮合した炭素環」、「架橋した多環式炭素環」、または「スピロ結合した多環式炭素環」から任意の 2個の水素原子を除!/、てできる二価基等が挙げられる。任意の 2個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよいが、異なる炭素原子に結合しているものが好ましい。

[0123] 本明細書中、 R³で表わされる「一（置換基を有していてもよい二価の C；!〜 4の脂肪族炭化水素基）（置換基を有していてもよい二価の複素環）一（Y³) — Z」における

t

「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の複素環」の「二価の複素環」としては、前記「環状基」のうち「ヘテロ原子として;!〜 4個の窒素原子、；!〜 2個の酸素原子および/または；!〜 2個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む 3〜； 15員の単環または縮合した複素環」、「架橋した多環式複素環」、または「スピロ結合した多環式複素環」から任意の 2個の水素原子を除!/、てできる二価基等が挙げられる。任意の 2個の水素原子は同一の原子に結合しているものでも、異なる原子に結合しているものでもよいが、異なる原子に結合してレ、るものが好ましレ、。

[0124] 本明細書中、 R³°で表わされる「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されて!/、てもよ!/、カルボキシノレ基または保護基によって保護されて!/ヽてもよ!/、スルホ基で置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によつて保護されて!/、てもよ!/、カルボキシル基、保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基またはハロゲン原子で置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、炭素環基」、または「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されてレ、てもよ!/、カルボキシル基、保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基またはハロゲン原子で置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、炭素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよい C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」における「保護基」、「C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」、「炭素環基」、「置換基」は、それぞれ前記 R³中で定義した「保護基」、「C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」、「炭素環基」、「置換基」と同じ意味を表わす。

[0125] 本明細書中、 Zで表わされる「保護基によって保護されていてもよい水酸基」、「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」、または「保護基によって保護されていてもよいスルホ基」とは、それぞれ前記 R³中で定義した「保護基によって保護されて!/、てもよ!/、水酸基」、「保護基によって保護されて!/、てもよ!/、カルボキシル基」、「保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基」と同じ意味を表わす。

[0126] 本明細書中、 Zで表わされる「プロドラッグ化された水酸基」、「プロドラッグ化されたカルボキシル基」、または「プロドラッグ化されたスルホ基」における「プロドラッグ化」とは、それぞれ水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基が、化合物の溶解性、消化管粘膜透過性、血中移行性、組織移行性等を向上させ、薬物としての生物学的利用率の向上、あるいは化合物の苦味、刺激性等、経口投与時に問題となる性質の改善等を目的として、その構造が化学修飾されたことを意味する。

[0127] 本明細書中、「プロドラッグ化された水酸基」、「プロドラッグ化されたカルボキシル基」、「プロドラッグ化されたスルホ基」としては、生体内における加水分解酵素や酸化還元酵素等の酵素や胃酸等による反応により、あるいは、生理的条件下において、それぞれもとの水酸基、カルボキシル基、スルホ基に変換される構造であればどのような構造であってもよい。

[0128] 本明細書中、 Y¹および Y²で表わされる「置換基を有していてもよい二価の Cl〜4 の脂肪族炭化水素基」とは、前記 R³中で定義した「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。

[0129] 本明細書中、 Y³で表わされる「置換基を有していてもよいメチレン基」、「置換基を有していてもよいエテュレン基」における「置換基」としては、例えば、前記 Lとして例示した置換基のうち、（1)〜(8)、（22)〜(25)、（33)〜(36)および (51)〜(53)が挙げられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜2個置換していてもよい。ここで、 Y³ が「置換基を有して!/、てもよ!/、メチレン基」を表わし、 2つの置換基が脂肪族炭化水素基である場合、それらは結合する炭素原子と一緒になつて、 C3〜8の飽和単環炭素環（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロへプタン、シクロオクタン等）を表わしてもよい。

[0130] 本明細書中、 Y³で表わされる「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」としては、 G²および G³として定義した「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」と同じ意味を表わす。

[0131] 本明細書中、 Mで表わされる「置換基を有していてもよい二価の C3〜； 15の炭素環」とは、前記 R³中で定義した「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の炭素環」と同じ意味を表わす。

[0132] 本明細書中、 Mで表わされる「置換基を有していてもよい、炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる二価の 5〜6員の複素環」で表わされる「炭素原子、酸素原子および/または酸化されてレ、てもよ!/、硫黄原子からなる二価の 5〜6員の複素環」としては、炭素原子、酸素原子および/または酸化されて!/、てもよ!/、硫黄原子からなる 5〜6員の複素環から任意の 2個の水素原子を除!/、てできる二価基等が挙げられる。任意の 2個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよいが、異なる炭素原子に結合しているものが好ましい。ここで「炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる 5〜6員の複素環」としては、フラン、チォフェン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジォキソラン、ジチオラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォビラン、ォキサチアン、ジォキサン、ジチアン環等が挙げられる。

[0133] 本明細書中、 Mで表わされる「置換基を有していてもよい、炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる二価の 5〜6員の複素環」で表わされる「置換基」としては、前記 Lとして例示した置換基のうち、（1)〜(8)、（22)〜(25) 、（33)〜(36)および (51)〜(53)が挙げられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜4個置換して!/、てもよ!/、。

[0134] 本明細書中、 A^laで表わされる「置換基を有していてもよいイミダゾール環」、「置換基を有していてもよいべンゾイミダゾール環」、「置換基を有していてもよい 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロペンタ [b]ピリジン環」、「置換基を有していてもよい 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン環」、「置換基を有していてもよい 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H—シクロへプタ [b]ピリジン環」、または「置換基を有していてもよいイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン環」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、（1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)置換基を有していてもよい環状基、（3)置換基を有していてもよ!/、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、（4)前記 Lとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換基を有して!/、てもよ!/、環状基」および「置換基を有して!/、てもよ!/、環状基で置換した脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」、「環状基」は前記と同じ意味を表わし、（1)〜(3)における「置換基」は前記 Lとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。

[0135] 本明細書中、 E^laで表わされる「置換基を有していてもよいメチレン基」の「置換基」とは、前記 E¹で表わされる「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基」における「置換基」と同じ意味を表わす。ただし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜2個置換して!/、てもよレ、。

[0136] 本明細書中、環 D^aで表わされる「置換基を有していてもよい二価の C3〜8の単環炭素環」における「二価の C3〜8の単環炭素環」は、前記環 Dで表わされる「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の単環環状基」における「C3〜8の単環炭素環」から任意の 2個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。任意の 2個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよい 1S 異なる炭素原子に結合しているものが好ましい。ここでの「置換基」としては、前記環 Dで表わされる「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の単環環状基」における「置換基」と同じ意味を表わす。

[0137] 本明細書中、 A^lbで表わされる「置換基を有していてもよいイミダゾール環」とは、前記 A^laにおける「置換基を有していてもよいイミダゾール環」と同じ意味を表わす。 [0138] 本明細書中、 G^bで表わされる「置換基を有していてもよい二価の C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」における「二価の C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」とは、前記 E¹で表わされる「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の C1〜4の脂肪族炭化水素基」における「二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。ここでの「置換基」とは、前記 G \ G²および G³で表わされる「置換基を有して!/、てもよ!/、メチレン基」および「置換基を有していてもよいエテュレン基」における「置換基」と同じ意味を表わす。ただし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。

[0139] 本明細書中、

[化 38]

で表わされる置換基を有してレ、てもよレ、

[化 39]

(基中、—NH—の窒素原子は置換基を有していてもよい。 )

における「置換基」としては、特に限定されない。例えば、（1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)置換基を有していてもよい環状基、（3)置換基を有していてもよ!/、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、（4)前記 Lとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換基を有して!/、てもよ!/、環状基」および「置換基を有して!/、てもよ!/、環状基で置換した脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」、「環状基」は前記と同じ意味を表わし、 ( 1)〜(3)における「置換基」としては、例えば、前記 Lとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に;!〜 5個、好ましくは 1〜2個置換していてもよい。 [0140] 本明細書中、環 M^aで表わされる「置換基を有していてもよい二価の C5〜； 10の芳香族炭素環」における「二価の C5〜； 10の芳香族炭素環」としては、「C5〜； 10の芳香族炭素環」から任意の 2個の水素原子を除レ、てできる二価基等が挙げられる。任意の 2個の水素原子は同一の原子に結合しているものでも、異なる原子に結合しているものでもよいが、異なる原子に結合しているものが好ましい。ここでの「C5〜； 10の芳香族炭素環」としては、ベンゼン、ァズレン、ナフタレンが挙げられる。

[0141] 本明細書中、 Υ で表わされる「置換基を有していてもよい二価の C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」における「二価の C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」としては、前記 E¹で表わされる「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基」における「二価の C 1〜4の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。

[0142] 本明細書中、 Υ で表わされる「置換基を有していてもよい二価の C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、前記 Y³で表わされる「置換基を有していてもよエチレン基」および「置換基を有して!/、てもよ!/、エテュレン基」における「置換基」と同じ意味を表わす。ただし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に;!〜 5個置換していてもよい。

[0143] 本明細書中、 Y^3aで表わされる「― O （置換基を有していてもよい二価の C；!〜 3の脂肪族炭化水素基)→」における「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の C1〜3の脂肪族炭化水素基」の「二価の C；!〜 3の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、 C；!〜 3アルキレン基（例えば、 CH―、—（CH ) ―、—（CH ) —等）、 C2〜3アルケニレン

2 2 2 2 3

基（例えば、― CH = CH—、 -CH― CH = CH—、― CH = CH— CH—等）、 C2

2 2

〜3アルキニレン基（例えば、 C≡C―、 -CH― C≡C―、 -C≡C-CH—等）

2 2 等が挙げられる。ここで「置換基を有していてもよい二価の C；!〜 3の脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、前記 Y³で表わされる「置換基を有して!/、てもよエチレン基」および「置換基を有していてもよいエテュレン基」における「置換基」と同じ意味を表わす。ただし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。

[0144] 本明細書中、 Z^aで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」とは、前記 Zで表わされる「保護基によって保護されて!/、てもよ!/、カルボキシル基」と同じ意味を表わす。

[0145] 本明細書中、 Z^aで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」における「保護基」としての「C1〜4の脂肪族炭化水素基」および「モノまたはジ置換力ルバモイル基で置換された C 1〜4の脂肪族炭化水素基」における「C 1 〜4の脂肪族炭化水素基」とは、前記「C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。ここでの「モノーまたはジー置換力ルバモイル基で置換された C 1〜4の脂肪族炭化水素基」における「モノーまたはジー置換力ルバモイル基」とは、前記 Lの中で定義した「モノーまたはジ置換力ルバモイル基」と同じ意味を表わす。

[0146] 本明細書中、 R^4a、 R^4b、 R または R^4dで表わされる「置換基」としては、特に限定されない。ここでの「置換基」としては、例えば、前記 Lとして例示した置換基等が挙げられる。

[0147] 本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、アルキノレ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アルキリデン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体 (R、 S体、 α、 β配置、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。

[0148] [塩、溶媒和物等]

一般式 (I)で示される化合物の塩には、低毒性塩や薬理学的に許容される塩等すベてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。一般式 (I)で示される化合物の適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニゥム塩（テトラメチルアンモニゥム塩、テトラプチルアンモニゥム塩等）、有機アミン (トリエチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルアミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、リジン、アルギニン、 N メチルー D グルカミン等）の塩、酸付加物塩 [無機酸塩 (塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュゥ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等）等]が挙げられる。

[0149] さらに塩には、四級アンモニゥム塩も含まれる。四級アンモニゥム塩とは、一般式 (I )で示される化合物の窒素原子が、 R°基 (R°基は、 Cl〜8アルキル基、フエニル基によって置換された C；!〜 8アルキル基を表わす。）によって四級化されたものを表わす

[0150] 本発明化合物は任意の方法で N—ォキシド体にすることができる。 N—ォキシド体とは、一般式 (I)で示される化合物の窒素原子力酸化されたものを表わす。

[0151] 一般式 (I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒 (例えば、メタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。

[0152] 本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、 N—ォキシド体、溶媒和物に変換すること力 Sでさる。

[0153] [プロドラッグ]

一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグにおけるプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、例えば一般式 (II)

[化 40]

(式中、 R^dlは、（1)水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基で置換され、さらに置換基を有していてもよい C；!〜 4の脂肪族炭化水素基、（2)水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基で置換され、さらに置換基を有していてもよい炭素環基、（3)水酸基、力ルポキシル基、またはスルホ基で置換され、さらに置換基を有していてもよい複素環基、（4)水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基で置換され、さらに置換基を有して V、てもよ!/、炭素環基で置換され、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、C；!〜 4の脂肪族炭化水素基、（5)水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基で置換され、さらに置換基を有してレ、てもよ!/、複素環基で置換され、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、C；!〜 4の脂肪族炭化水素基、（6)—（置換基を有していてもよい二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基）―（置換基を有していてもよい二価の炭素環）―（Y³) — Z^P、または (7)— (置

t

換基を有していてもよい二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基）（置換基を有していてもよい二価の複素環）―（Y³) — Z^Pを表わし、 Z^Pは水酸基、カルボキシル基、また

t

はスルホ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物等に変換される化合物等をいう。一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば一般式 (I)において、 R³の末端が保護基によって保護された水酸基、保護基によって保護されたカルボキシル基、または保護基によって保護されたスルホ基で置換されている化合物等が挙げられる。また、本発明においては、一般式 (I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば一般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、（5 メチノレ一 2 ォキソ 1 , 3 ジォキソレン 4 ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロィルォキシメチル化、ァセトキシメチル化、 tert ブチル化された化合物等）；一般式（ I)で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式 (I)で示される化合物がカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば一般式 (I)で示される化合物のカルボキシル基がェチルエステノレ化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、 1 { (エトキシカルボニル）ォキシ }ェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチル 2—ォキソ 1 , 3—ジォキソレン 4 ィル）メチルエステル化、 1 { [ (シクロへキシルォキシ）カルボニル]ォキシ }ェチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等もプロドラッグに含まれる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻「分子設計」 163 〜198頁に記載されているような、生理的条件で、一般式 (I)で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式 (I)で示される化合物は同位元素（例えば³ H、 ¹⁴C、 ³¾、 ¹²⁵1等）等で標識されていてもよい。

[0154] 本発明の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ (以下、本発明化合物と略記することがある。）のうち、保護基によって保護された水酸基、保護基によって保護されたカルボキシル基、または保護基によって保護されたスルホ基を含有する本発明化合物は、溶解性および経口吸収性に優れ、また、それらの化合物が生体内の酵素や胃酸等で変換された本発明化合物は、長時間薬理活性が持続し、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、毒性が低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される最も重要な性質であること力ザ ·メルク ·マニュアル ·ォブ ·ダイァグノウシス ·アンドヽセラピー（第 17版）、メルク &Co.出版（The Merck Manual of Diagnosis and Ther apy (17th Ed.), Merck & Co.)の中で示されている。本発明化合物はこのような条件を満たしていることから、大変優れた医薬品となる可能性を有している。

[0155] 本発明の一般式 (I)において、

j²、および R³が表わすそれぞれの定義はいずれも好ましい。以下に好ましい基を列記する力ここで用いられる記号は全て前記と同じ意味を表わす。

[0156] 本明細書中、 A¹として好ましくは、置換基を有していてもよい含窒素複素環である。

ここで、「置換基を有して!/、てもよ!/、含窒素複素環」の「含窒素複素環」として好ましくは、単環または縮合した含窒素複素環であり、より好ましくは含窒素芳香族複素環等であり、さらに好ましくは、例えば、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピリジン、ピリミジン環等であり、最も好ましくはイミダゾール環である。

本明細書中、 A^laとして好ましくは、置換基を有していてもよいイミダゾール環、置換基を有していてもよいべンゾイミダゾール環等であり、さらに好ましくは置換基を有していてもよいイミダゾール環であり、とりわけ好ましくは、置換基を有していてもよい [化 41]

(基中、矢印 3は E^la<^結合することを表わし、 NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。）である。

[0157] 本明細書中、 A^laで表わされる「置換基を有していてもよいイミダゾール環」、「置換基を有していてもよいべンゾイミダゾール環」、「置換基を有していてもよい 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロペンタ [b]ピリジン環」、「置換基を有していてもよい 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン環」、「置換基を有していてもよい 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H—シクロへプタ [b]ピリジン」、または「置換基を有していてもよいイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン環」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、置換基を有していてもよ V、脂肪族炭化水素基、置換基を有して!/、てもよ!/、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、前記 Lとして例示した置換基等である。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、カルボキシル基、 COO 脂肪族炭化水素基等であり、置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、例えば、ベンゼン、フラン、チォフェン環等であり、 Lとして例示した「置換基」として好ましくは、例えば、脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、—COO 脂肪族炭化水素基等である。「置換基」としてさらに好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、 (CH )

2 nAl COOH (CH ) COO 脂肪族炭化水素基、一（CH ) （環状基）

2 nAl 2 nAl

COOH - (CH ) （環状基） COO 脂肪族炭化水素基等であり、最も好ま

2 nAl

しくは、無置換である。ここでの「脂肪族炭化水素基」および「- COO 脂肪族炭化水素基」とは、前記 L中で定義したものと同じ意味を表わし、 nAlは;!〜 4の整数を表わす。 nAlとして好ましくは、 3または 4である。ここでの「環状基」として好ましくは、例えば、ベンゼン、フラン、チォフェン環等であり、より好ましくは、ベンゼン環である。

[0158] 本明細書中、 A^lbとして好ましくは、置換基を有していてもよい [化 42]

3 N、

一くつ Nン

H

[0159] 本明細書中、 A^lbで表わされる「置換基を有していてもよいイミダゾール環」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基で置換された脂肪族炭化水素基、前記しとして例示した置換基等である。ここでの「置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基」および「置換基を有して!/、てもよ!/、環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、カルボキシル基、 COO 脂肪族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。また、ここでの「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、例えば、ベンゼン、フラン、チォフェン環等である。 A^lbで表わされる「置換基を有して!/、てもよ!/、イミダゾール環」における「置換基」としてさらに好ましくは、例えば、無置換、一（CH ) —COOH、一 (CH ) —COO 脂肪

2 nAl 2 nAl

族炭化水素基、一（CH ) （環状基）一 COOH

2 nAl 、 - (CH ) 一（環状基）一 CO

2 nAl

o 脂肪族炭化水素基等であり、最も好ましくは無置換である。ここでの「脂肪族炭化水素基」および「一 COO 脂肪族炭化水素基」とは、前記 L中で定義したものと同じ意味を表わし、 nAlは前記と同じ意味を表わす。ここでの「環状基」として好ましくは、例えば、ベンゼン、フラン、チォフェン環等であり、より好ましくはベンゼン環であ

[0160] 本明細書中、 R¹および R²として好ましくは、例えば、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基等が挙げられる。ここで、 R¹および R²は、同じでも異なつていてもよい。

[0161] 本明細書中、環 A²として好ましくは、置換基を有していてもよぐ；!〜 3個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい二価の 3〜8員の単環複素環等である。「1〜3個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されて!/、てもよ!/、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/ヽ 3〜8員の単環複素環」における「3〜8員の単環複素環」として好ましくは、 5または 6 員の単環芳香族複素環等であり、さらに好ましくは、イミダゾール環である。

[0162] 本明細書中、環 A²で表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」おける「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基等であり、さらに好ましくは無置換である。

[0163] 本明細書中、 E¹として好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいメチレン、置換基を有していてもよいエチレン基等であり、より好ましくは、置換基を有していてもよぃメチレン基等である、ここでの「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、メチル基等であり、より好ましくは、無置換である。

[0164] 本明細書中、 E^laで表わされる「置換基を有していてもよいメチレン基」の「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、メチル基等であり、より好ましくは、無置換である。本明細書中、 E²として好ましくは、メチレン基である。

[0165] 本明細書中、環 Dで表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」における「単環環状基」として好ましくは、 C3〜8の単環炭素環基等であり、より好ましくは、ベンゼン、シクロへキサン等である。「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、前記 Lとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」として好ましくは、例えば、カルボキシル基等が挙げられ、「Lとして例示した置換基」として好ましくは、例えば、脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、水酸基等である。「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」における「置換基」として、さらに好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、水酸基等であり、最も好ましくは、例えば、無置換である。

[0166] 本明細書中、環 D^aで表わされる「置換基を有していてもよい二価の C3〜8の単環炭素環基」における「C3〜8の単環炭素環基」として好ましくは、例えば、ベンゼン、シクロへキサン等である。ここでの「置換基を有してレ、てもよ!/、二価の C3〜8の単環炭素環基」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、水酸基、カルボキシル基、水酸基等であり、より好ましくは無置換である。 [0167] 本明細書中、 Gで表わされる一（G¹) —における G¹として好ましくは、例えば、置換

P

基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよい窒素原子等であり、さらに好ましくは、置換基を有していてもよいメチレン基であり、 pとして好ましくは、；!〜 4 の整数である。ここでの「置換基を有して!/、てもよ!/、メチレン基」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、ォキソ基、水酸基等であり、さらに好ましくは無置換である。

[0168] 本明細書中、 Gで表わされる

[化 43]

における G²および CTとして好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよい窒素原子、酸素原子等であり、さらに好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよい窒素原子である。ここで「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、前記 Lとして例示した置換基等であり、さらに好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、ォキソ基、 COO 脂肪族炭化水素基、水酸基等である。 qとして好ましくは、 0または 1〜2の整数であり、 rとして好ましくは 0または 1〜4の整数である。 qと rの和として好ましくは 1〜4の整数である。

[0169] 本明細書中、 Gで表わされる

[化 44]

として好ましくは、

[化 45]

(基中、左向きの矢印は環 A²と結合することを表わし、右向きの矢印は

[化 46]

と結合することを表わす。）等である。

[0170] 本明細書中、 Gとして好ましくは、 (G¹) 一であり、さらに好ましくは、例えば、

P

置換基を有してレ、てもよ!/、メチレン基）等でありここでの「置換基を有して!/、ても pa

よいメチレン基」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基等であり、さらに好ましくは無置換である。

[0171] 本明細書中、 G^aとして好ましくは、例えば、 CH ) CH ) CH )

2 2 2 3 2 4 -CH C (O) - CH ) C (O) - CH ) C (O) - C (O) - C

2 2 2 2 3

H C (O) （CH ) C (O) （CH )

[化 48]

と結合することを表わす。）等であり、さらに好ましくは、例えば、 CH ) C

2 2

H ) ― —（CH ) —等であり、最も好ましくは、 - (CH ) —である。

2 3 2 4 2 3

[0172] 本明細書中、 paとして好ましくは、 2 4の整数であり、さらに好ましくは 3である。

本明細書中、 qaとして好ましくは、 1または 2であり、 raとして好ましくは 1または 2である。

[0173] 本明細書中、 G^bで表わされる「置換基を有していてもよい二価の C；! 4の脂肪族炭化水素基」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、ォキソ基等であり、さらに好ましくは無置換である。

[0174] 本明細書中、 R^4aおよび R^4bとして好ましくは、例えば、水素原子、脂肪族炭化水素基等であり、ここでの脂肪族炭化水素基として好ましくは、例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル等である。

[0175] 本明細書中、 R^4eおよび R^4dとして好ましくは、例えば、水素原子、脂肪族炭化水素基等であり、ここでの脂肪族炭化水素基として好ましくは、例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル等である。 R^4eおよび R^4dとしてさらに好ましくは、水素原子である。

[0176] 本明細書中、

[化 49]

として好ましくは、

[化 50]

(基中、左向きの矢印は Gと結合することを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で表わされる基等であり、さらに好ましくは、

置換基を有していてもよい

[化 51]

(基中、矢印は Gと結合するものとし、 NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。）等である。ここでの「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、前記 Lとして例示した置換基等である。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」として好ましくは、例えば、カルボキシル基、 COO 脂肪族炭化水素基等であり、「Lとして例示した置換基」として好ましくは、例えば、脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、水酸基等である。「置換基」として、よりに好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、環状基、カルボキシル基、水酸基等であり、さらに好ましくは、例えば、脂肪族炭化水素基、環状基等であり、最も好ましくは、例えば、イソプチル、 tert ブチル、 2, 2—ジメチルプロピノレ、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン等である。

本明細書中、

[化 52]

で表わされる置換基を有してレ、てもよレ '

[化 53]

(基中、矢印は Gと結合することを表わし、 ΝΗ の窒素原子は置換基を有していてもよい。）として、好ましくは、例えば、

[化 54]

または

(基中、矢印は Gと結合することを表わし、 R⁵は置換基を表わす。）であり、さらに好ましくは、

[化 55]

(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。ここで、 ITで表わされる「置換基」は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよ V、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、前記 Lとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基」および「置換基を有して!/、てもよ!/、環状基で置換した脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」、「環状基」は前記と同じ意味を表わし、（1)〜(3)における「置換基」としては、例えば、前記 Lとして例示した置換基等が挙げられる。

[0177] 本明細書中、 R⁵で表わされる「置換基」として好ましくは、例えば、前記 Lとして例示した置換基等である。ここでの「Lとして例示した置換基」として好ましくは、例えば、脂肪族炭化水素基、環状基等であり、さらに好ましくは、例えば、イソプチル、 tert—ブチノレ、 2, 2—ジメチルプロピル、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタンである。

[0178] 本明細書中、 R³として好ましくは、例えば、水素原子、置換基を有していてもよい C 1〜4の脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基によって置換され、さらに置換基を有してレ、てもよ!/、C1〜4の脂肪族炭化水素基、保護されて!/、てもよ!/、カルボキシル基で置換され、さらに置換基を有していてもよい C；!〜 4の脂肪族炭化水素基等が挙げられる。さらに R³としては、

[化 56]

(a) — Y¹— Z 、または (b》

(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

も好ましい。

[0179] 本明細書中、 Y¹で表わされる「置換基を有していてもよい二価の C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基等であり、より好ましくは無置換である。

[0180] 本明細書中、 Y²として好ましくは、置換基を有していてもよい二価の C；!〜 4の脂肪族炭化水素基である。ここでの「C1〜4の脂肪族炭化水素基」として好ましくは、例えば、メチル、ェチル等である。ここでの「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、ォキソ基、脂肪族炭化水素基等であり、さらに好ましくは、無置換である。 [0181] 本明細書中、環 Mとして好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいナフタレン環、置換基を有していてもよいチォフェン環、置換基を有していてもよいフラン環等が挙げられ、さらに好ましくは、置換基を有していてもよいベンゼン環である。ここでの「置換基を有していてもよいベンゼン環」、「置換基を有して!/、てもよ!/、ナフタレン環」、「置換基を有して!/、てもよ!/、チォフェン環」、および「置換基を有して!/、てもよ!/、フラン環」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、 O 脂肪族炭化水素基等であり、さらに好ましくは、無置換、ハロゲン原子である。

[0182] 本明細書中、 Y³として好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよいエテュレン基、 S O 等である。

[0183] 本明細書中、一（Y³) —として好ましくは、例えば、 - S - (置換基を有していても

ta

よい二価の Cl 3の脂肪族炭化水素基） -0- (置換基を有していてもよい二価の Cl 3の脂肪族炭化水素基）置換基を有していてもよい二価の Cl 4の脂肪族炭化水素基等であり、さらに好ましくは、例えば、 -0- (置換基を有していてもよい二価の Cl 3の脂肪族炭化水素基）置換基を有していてもよい二価の C1 4の脂肪族炭化水素基等であり、最も好ましくは、置換基を有していてもよい二価の Cl 4の脂肪族炭化水素基である。

[0184] 本明細書中、 Zとして好ましくは、例えば、保護基によって保護されていてもよい力ルポキシル基、保護基によって保護されていてもよい水酸基等であり、さらに好ましくは、保護基によって保護されてレ、てもよ!/、カルボキシノレ基である。

[0185] 本明細書中、 Y^2aで表わされる「置換基を有していてもよい C；! 4の脂肪族炭化水素基」の「C；! 4の脂肪族炭化水素基」としては、 -CH一が好ましい。ここでの置換

2

基として好ましくは、例えば、無置換、ォキソ基等が挙げられ、さらに好ましくは無置換である。

[0186] 本明細書中、環 M^aで表わされる「置換基を有していてもよい二価の C5〜； 10の芳香族炭素環」の「C5〜； 10の芳香族炭素環」として好ましくは、例えば、ベンゼン、ナフタレン環等であり、さらに好ましくは、ベンゼン環である。ここでの「置換基を有していてもよい二価の C5〜； 10の芳香族炭素環」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子等であり、さらに好ましくは、無置換、ハロゲン原子である。

[0187] 本明細書中、環 M^aとして好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいチォフェン環、置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいナフタレン環等であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいベンゼン環である。「置換基を有して!/、てもよ!/、チォフェン環」、「置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環」および「置換基を有していてもよいナフタレン環」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子等であり、さらに好ましくは、無置換、ハロゲン原子等であり、最も好ましくは無置換である。

[0188] 本明細書中、 Υ で表わされる「置換基を有していてもよい C；! 4の脂肪族炭化水素基」における「C；! 4の脂肪族炭化水素基」として好ましくは、例えば、— CH―

2

- (CH ) (CH ) ― CH = CH—等であり、さらに好ましくは、例えば、 -

2 2 2 3

CH― ―（CH ) —である。ここでの「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、

2 2 2

脂肪族炭化水素基、 C3 8の飽和単環炭素環等であり、より好ましくは、例えば、無置換、メチル、ェチル、シクロプロパン等であり、さらに好ましくは無置換である。

[0189] 本明細書中、 Y^3aで表わされる「― O—（置換基を有していてもよい二価の C；! 3の脂肪族炭化水素基)→」における「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の C1 3の脂肪族炭化水素基」の「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、 C 3 8の飽和単環炭素環等であり、より好ましくは、例えば、無置換、シクロプロパンである。

[0190] 本明細書中、 Z^aで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル基、保護基によって保護されたカルボキシル基のどちらも好ましい。

[0191] 本明細書中、 Z^aで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」における「保護基」として好ましくは、 Cl 4の脂肪族炭化水素基、置換されていてもよ!/、モノーまたはジー置換力ルバモイル基で置換された C 1 4の脂肪族炭化水素基、—に価の Cl 4の脂肪族炭化水素基）— CO—環状基、 1— { [ (シクロへキシルォキシ）カルボニル]ォキシ }ェチル、ビバロイルォキシメチル基等である。ここでの「C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」、「—に価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基）— CO —環状基」における「C1〜4の脂肪族炭化水素基」とは、前記「C1〜4の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。「一（二価の C 1〜4の脂肪族炭化水素基） CO 環状基」における「二価の C；!〜 4の脂肪族炭化水素基」とは、前記 E¹で表わされる「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基」における「二価の Cl〜 4の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。「一（二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基） CO 環状基」における「一 CO 環状基」とは、前記 Lにおける「一 CO 環状基」と同じ意味を表わす。「一（二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基） CO 環状基」として好ましくは、例えば、 2—ォキソー2—ピロリジン 1 ィルェチル、 2—（モルホリンー4 ィル）ェチル基である。「置換されていてもよいモノーまたはジ一置換力ノレバモイル基で置換された Cl〜4の脂肪族炭化水素基」は、前記 Z^aで表わされる「保護基によって保護されて!/、てもよ!/、カルボキシル基」における「保護基」としての「置換されてレ、てもよ!/、モノーまたはジ一置換カノレバモイル基で置換された C 1〜4の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。また、「置換されていてもよいモノまたはジー置換力ルバモイル基で置換された Cl〜₄の脂肪族炭化水素基」として好ましくは、 -CH—C (O) (モノまたはジ— C；!〜 6アルキルアミノ基）等である。 Z^aで表

2

わされる「保護基によって保護されて!/、てもよ!/、カルボキシノレ基」における「保護基」としてさらに好ましくは、例えば、 Cl〜4の脂肪族炭化水素基、置換されていてもよいモノーまたはジー置換力ルバモイル基で置換された C 1〜4の脂肪族炭化水素基等であり、最も好ましくは、例えば、 Cl〜4の脂肪族炭化水素基、 CH— C (O) （モ

2

ノーまたはジ C；!〜 6アルキルアミノ基）（例えば、 2 （ジェチルァミノ）ー2 ォキソェチル、 2—（ジメチノレアミノ） 2—ォキソェチル等）等である。

本発明においては、先に列挙した好ましい基の組み合わせを含む一般式 (I)の化合物が好ましい。

一般式 (I)で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式 (I 1)

[化 57]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、または一般式 (I 2)

[化 58]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物、その塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。

本明細書中、一般式 (I)で示される化合物のうち、さらに好ましい化合物としては、一般式 (I 1 1)

[化 59]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

本明細書中、一般式 (I)で示される化合物のうち、さらに好ましい化合物としては、一般式 (I 1 la)

[化 60]

(式中、 R^baは水素原子または脂肪族炭化水素基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、または一般式 (1—1 lb)

[化 61]

(式中、 R^dbは脂肪族炭化水素基を表わし、 R^bbは— (CH ) —COOH (CH )

2 nAl 2 n COO 脂肪族炭化水素基、一（CH ) （環状基） COOH (CH )

A1 2 nAl 2 nAl （環状基） COO 脂肪族炭化水素基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )

[0195] 本明細書中、 R^3bで表わされる「脂肪族炭化水素基」は、前記「脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。

[0196] 本明細書中、 R^6bで表わされる「―（CH ) —COO 脂肪族炭化水素基」および

2 nAl

「一（CH ) （環状基） COO 脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素

2 nAl

基」は、前記「脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。

[0197] 本明細書中、 R^6bで表わされる「―（CH ) —COO 脂肪族炭化水素基」および

2 nAl

「―（CH ) —(環状基）— COO 脂肪族炭化水素基」における「― COO 脂肪

2 nAl

族炭化水素基」とは、前記 Lにおける「一 COO 脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。 [0198] 本明細書中、 R^bbで表わされる「一（CH ) （環状基）—COOH」、「一（CH )

2 nAl 2 nA

- (環状基） COO—脂肪族炭化水素基」における「環状基」とは、ベンゼン、チォフェン、またはフラン環を表わす。

[0199] 本発明化合物は、強力な CXCR4拮抗作用を有する上に、塩基性が軽減された化合物群である。特に、水酸基、スルホ基、またはカルボキシル基を含有する基を有する化合物群は塩基性が軽減されて!/、るし、また保護基によって保護された水酸基、保護基によって保護されたスルホ基、保護基によって保護されたカルボキシル基を含有する基を有する化合物群は、生体内の酵素や胃酸等によって変換されて塩基性が軽減された化合物群となり、リン脂質症等の副作用のリスクや、分布容積が小さ V、化合物群であり、安全性が高!/、化合物群である。

[0200] 本発明の好ましい化合物としては、実施例に記載された化合物、その塩、その N— ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。

[0201] 本発明のさらに好ましい化合物としては、例えば、 4— { [ (1— { 3— [8— (1—ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾ一ルー 2—ィノレ）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}ブタン酸、ェチノレ [4一（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカ — 2—ィノレ]プロピノレ }— 1 H イミダゾール 2—ィル）メチノレ] ( 1 H イミダゾール -

2 -ィルメチル）アミノ }メチル)フエノキシ]ァセタート、 [4— ({ [ (1— { 3— [8— (1—ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2—ィノレ）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ）フエノキシ]酢酸、ェチル [3—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィノレ）メチル] (1H -イミダゾール 2 ィルメチル）アミノ }メチル）フエノキシ]ァセタート、 [3— ({ [ (1— { 3—[8—（1ーェチルプロピル）ー2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピノレ } 1 H イミダゾール 2—ィノレ）メチノレ] ( 1 H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）ァミノ }メチル)フエノキシ]酢酸、 2—(ジメチルァミノ） 2 ォキソェチル 4 { [ (1一 {

3— [8—（1ーェチルプロピル）ー2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピノレ } 1 H イミダゾール 2—ィノレ）メチノレ] ( 1 H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）ァミノ }プタノアート、 2 - (ジェチルァミノ） 2 ォキソェチノレ 4— { [ (1— { 3— [8— (1 ェチルプロピル） 2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィノレ]プロピル } 1H— イミダゾールー 2—ィノレ）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}ブタノア

R

ート、その塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。

[0202] [本発明化合物の製造方法]

一般式 (I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実施例に記載した方法あるいは、コンプレヘンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーシ 3ノス (Comprenensive Organic lYansformations： A uide to Functional Group Prepa rations,第 2版）（Richard C丄 arock著、 John Wiley & Sons Inc、 1999)に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることにより製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式 (I)で示される化合物の塩として記載したものが用いられる。

[0203] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 E¹が R^B1で置換されたメチレン基を表わし、 E²がメチレン基を表わし、 R³が— CH —R^B2を表わす化合物、すなわち一般式 (I

2

A)

[化 62]

B2

(基中、 R^B1は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有して!/、てもよ!/、環状基、置換基を有して!/、てもよ!/、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、または前記 Lとして例示した置換基を表わし、 R^B2— CH—は R³で表わされ

2

る置換基のうち R³が結合する窒素原子とメチレン基で結合するものを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物は、一般式（2)

[化 63]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物と一般式 (3)

[化 64]

A¹

) ~ NH-CH₂-R^B2 (3)

R^B1

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および/または樹脂からの切断反応に付すか、一般式 (4)

[化 65]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物と一般式（5)

[化 66]

(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および/または樹脂からの切断反応に付すか、一般式 (6)

[化 67]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物と一般式（7) [化 68]

(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および/または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。

[0204] この還元的ァミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジクロロェタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸、メタノーノレ、エタノールおよびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等）の存在下、 0〜40°Cの温度で行なうか、または溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテノレ等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、二トリル系（ァセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェチル、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等）中、触媒 (パラジウム—炭素、ノラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、 0〜200°Cの温度で行なわれる。

[0205] 保護基の脱保護反応は、以下の方法で行うことができる。

カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、ェチル基、ァリル基、 tert— ブチル基、トリクロ口ェチル基、ベンジル（Bn)基、フエナシル基等が挙げられる。

[0206] 水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル (MOM)基、 1 エトキシェチル（EE)基、メトキシエトキシメチル（MEM)基、 2—テトラヒドロビラニル（THP)基、トリメチノレシリノレ（TMS)基、トリエチノレシリノレ（TES)基、 tert ブチルジメチルシリノレ（TBDMS)基、 tert ブチルジフエ二ルシリノレ（TBDPS)基、ァセチル（Ac)基、ビバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、 p メトキシベンジル基、ァリルォキシカルボニル（Alloc)基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル（Tro c)基等が挙げられる。

[0207] ァミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルォキシカルボニル基、 t ブトキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル（Alloc)基、 1ーメチルー 1 （4ービフエニル）エトキシカルボニル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレニルメトキシカルボニル基、 N, N ジメチルアミノスルファモイル基、ベンジル（Bn)基、 p メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BOM)基、 2—（トリメチルシリル）エトキシメチル（SE

M)基等が挙げられる。

[0208] メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（MOM)基、 2—テトラヒドロビラニル（THP)基、ジフエニルメチル基、ァセチル（ Ac)基が挙げられる。

[0209] カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、 T. vV. Greene, Protective roups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999ίこされたものが用いられる。

[0210] カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、

(1)アルカリ加水分解による脱保護反応、

(2)酸性条件下における脱保護反応、

(3)加水素分解による脱保護反応、

(4)シリル基の脱保護反応、

(5)金属を用いた脱保護反応、

(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。

[0211] これらの方法を具体的に説明すると、

(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (メタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化ノリウム、水酸化力ルシゥム等）または炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0°C〜溶媒の還流温度で行なわれる。

[0212] (2)酸性条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、クロロホノレム、ジォキサン、酢酸ェチル、ァニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、 p—トシル酸等）、または無機酸 (塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素/酢酸等）中、 0°C〜溶媒の還流温度で行なわれる。

[0213] (3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒 (エーテル系（テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、ェタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルェチルケトン等）、二トリル系（ァセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェチル、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等）中、触媒 (パラジウム—炭素、ノラジゥム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0°C〜溶媒の還流温度で行なわれる。

[0214] (4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒 (テトラヒドロフラン、ァセトニトリル等）中、テトラプチルアンモニゥムフルオライドまたはフッ化水素を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。

[0215] (5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒 (酢酸、 pH4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、 0〜40°Cの温度で行なわれる。

[0216] (6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (水素化トリプチルスズ、トリェチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、 2 —ェチルへキサン酸等）および/または有機酸塩（2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフエニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体 (テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（ 0)、二塩化ビス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（Π)、酢酸パラジウム（II)、塩化トリス（トリフエニルホスフィン）ロジウム（I)等）を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。

[0217] また、上記以外にも、例えば、 Τ· W. Greene, Protective Groups in Organic Synthe sis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。 [0218] 当業者には容易に理解できることではある力 S、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明の化合物を容易に製造することができる。

[0219] また、分子内に樹脂と結合している部分が存在し、その樹脂がポリスチレン樹脂の場合、以下の方法によって樹脂から本発明化合物を切断することができる。この樹脂からの切断反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロ口エタン、トルエン等）中、酸（酢酸、トリフルォロ酢酸、塩酸等）を用いて、 0〜； 100°Cで反応させることにより fiなわれる。

[0220] また、一般式 (I A)で示される化合物は、前記一般式（6)で示される化合物と一般式 (8)

[化 69]

X¹ - CH₂ - R^B2 (8)

(基中、 X¹はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物をアルキル化反応に付すことにより製造することができる。

[0221] このアルキル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）中、アルカリ（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリェチルァミン等）およびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム存在下または非存在下、約 0〜； 15 0°Cの温度で行なわれる。

[0222] この反応は、 1/、ずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。

[0223] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 R³が Y^A— COOR^D1で表される化合物、すなわち、一般式 (I B)

(基中、 R^D1はカルボキシル基の保護基を表わし、 Y^Aは、 ITで表わされる置換基のうち、その末端が保護基によって保護されたカルボキシル基で置換されうる基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物は、一般式（9)

[化 71]

(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物と一般式（10)

[化 72]

R^D1-OH (10》

(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物をエステル化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および/または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。

[0224] このエステル化反応は公知であり、例えば、

(1)酸ハライドを用いる方法、

(2)混合酸無水物を用いる方法、

(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

[0225] これらの方法を具体的に説明すると、

(1)酸ノヽライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ノヽライド化剤 (ォキザリルクロライド、チォユルク口ライド等）と— 20°C〜還流温度で反応させ、得られた酸ノ、ライドを塩基（ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァュリン、 4—ジメチルアミノビリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、アルコールと有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 0〜40

°Cの温度で反応させることにより行なわれる。

[0226] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド、メシルク口ライド等）、または酸誘導体（クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等）と、 0〜40°C で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルコールと 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。

[0227] (3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロ口ホノレム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等 )中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N, N ジメチルァニリン、 N メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（1 , 3—ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 1 ェチルー 3 [3—（ジメチルァミノ）プロピル]カルポジイミド（EDC)、 1 , 1 '—カルボニルジイミダゾール（CDI)、 O— (7—ァザべンゾトリアゾール—1—ィル） N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスフェート（HATU)、 2—クロ口一 1—メチルピリジニゥムヨウ素、 1 プロピルホスホン酸環状無水物（1-propan印 hosphonic a cid cyclic anhydride, PPA)等）を用い、 1ーヒドロキシベンズトリアゾール（HOBt)または 1 ヒドロキシ一 7 ァザべンゾトリアゾール（HOAt)を用いるか用いなレ、で、 0 〜40°Cで反応させることにより行なわれる。

[0228] これら（1)、（2)および（3)の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。

[0229] また、一般式 (I B)で示される化合物は、前記一般式（9)で示される化合物と一般式（11)

[化 73]

R^D1-X¹ (11)

(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物をアルキル化反応に付すことにより製造することができる。

[0230] このアルキル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）中、アルカリ（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリェチルァミン等）およびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム存在下または非存在下、約 0〜； 15 0°Cの温度で行なわれる。

[0231] この反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。

[0232] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、環 A²がイミダゾール環を表わし、 E²がメチレン基を表わす化合物、すなわち一般式 (I D)

[化 74]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物は、一般式（12)

[化 75]

R³

A¹— E¹— N— CH₂— CN (12)

(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物とグリシナールのァセタール（[2, 2—ビス（メチルォキシ）ェチル] ァミン、 [2, 2—ビス（ェチルォキシ)ェチル]アミン等）を用いて環形成反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および/または樹脂からの切断反応に付した後、得られた化合物（13)

[化 76]

H

と一般式（14)

[化 77]

(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物を有機溶媒 (メタノール、エタノール、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルビペリドン等）中、塩基 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等）の存在下、室温〜 150°Cで反応させることにより製造することができる。

[0233] この環形成反応は公知であり、例えば、シンセシス（Synthesis) , 2001 , (10) , 154 6— 1550に記載された方法を改良し、行うこと力 Sできる。例えば、二トリル化合物を有機溶媒 (メタノール、エタノール等）中、塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）の存在下、 0〜40°Cで反応させ、さらにこの溶液を、グリシナールのァセタールと脱水剤（酢酸等）の存在下、 40〜150°Cで反応させることにより行なわれる。また、保護基の脱保護反応または樹脂からの切断反応は前記と同じ方法によって行うことができる。

[0234] その他の出発原料または試薬として用いる一般式（2)〜（8)、および一般式（10) 〜（； 14)で示される化合物は、それ自体公知である力、、あるいは公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organi c Transformations： A Guiae to functional Group Preparations 2版) (Richard C.L arock著、 John Wiley & Sons Inc、 1999)に記載された方法等を組み合わせて用いることにより容易に製造すること力 Sできる。一般式（9)で示される化合物は前記に記載の方法で製造することができる。

[0235] 本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。

[0236] 本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。

[0237] 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。

[0238] 本明細書中のポリスチレン樹脂を用いた反応においては、反応生成物は通常の精製手段、例えば、溶媒 (N, N—ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸/トルエン等）で、複数回洗浄することにより精製すること力 Sできる。

[0239] [毒性]

本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。塩基性を有する化合物は、分布容積が大きいが、本発明化合物は、分布容積も小さいことから、リン脂質症等の副作用のリスクが非常に低ぐ安全性が高いと考えられる。

[0240] [医薬品への適用]

ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は CXCR4拮抗作用を有し、 C XCR4介在性疾患、例えば、炎症'免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特に HIV感染およびそれに随伴する疾患、精神 ·神経性疾患、脳疾患、心 ·血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および/または治療に有効である。また、遺伝子治療のための幹細胞のイン.ビトロ（in vitro)またはイン.ビボ（in vivo)増幅ならびに末梢血幹細胞動員、組織修復等を目的とした再生医療用剤としても有用である。再生医療の中でも、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、組織修復を含めた各臓器移植等に用いられる移植医療用剤として有用である。さらに、例えば、網膜症 (糖尿病性網膜症等）、黄斑変性や、癌増殖等の血管新生が原因となる疾患の予防および/または治療に有効な血管新生抑制剤としても有用である。

[0241] 炎症 ·免疫性疾患としては、例えば、関節リウマチ、関節炎、網膜症、痛風、移植臓器拒絶、移植片対宿主病 (GVHD)、肝炎、腎炎、乾癬、鼻炎、結膜炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、細菌感染に伴うショック、肺線維症、全身性応答症候群（SIRS)、急性肺障害、糖尿病等が挙げられる。

[0242] アレルギー性疾患としては、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、結膜炎等が挙げられる。 [0243] 感染症としては、レンサ球菌 (A群 β溶連菌、肺炎球菌等）、黄色ブドウ球菌（MSS A、 MRSA)、表皮ブドウ球菌、腸球菌、リステリア、髄膜炎球菌、淋菌、病原性大腸菌（Ol 57 : Η7等）、クレブシエラ (肺炎桿菌）、プロテウス、百日咳菌、緑膿菌、セラチア菌、シトロパクター、ァシネトパクター、ェンテロパクター、マイコプラズマ、クラミジァ、クロストリジゥム等による各種感染症、コレラ、ジフテリア、赤痢、猩紅熱、炭疽、トラコーマ、梅毒、破傷風、ハンセン病、レジオネラ、レブトスビラ、ライム病、野兎病、 Q 熱、髄膜炎、脳炎、鼻炎、副鼻腔炎、咽頭炎、喉頭炎、眼窩蜂窩織炎、甲状腺炎、レミュール症候群、肺炎、気管支炎、結核、感染性心内膜炎、心外膜炎、心筋炎、感染性大動脈炎、敗血症、胆嚢炎、胆管炎、肝炎、肝膿瘍、壊死性瞵炎、脾膿瘍、腸炎、腸腰筋膿瘍、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、膣炎、骨盤内感染症、蜂窩織炎、脂肪織炎、ガス壊疽、せつ、よう、伝染性膿痂疹（とびひ）、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、帯状疱疹、水痘、麻疹、風疹、皮膚白癬、疥癬、感染性関節炎、骨髄炎、筋膜炎、筋炎、リンパ節炎等が挙げられる。

[0244] HIV感染およびそれに随伴する疾患としては、例えば、後天性免疫不症候群 (ΑΙ DS)、カンジダ症、カリニ肺炎、サイトメガロウィルス網膜炎、力ポジ肉腫、悪性リンパ腫、エイズ脳症、細菌性敗血症等が挙げられる。

[0245] 精神 ·神経性疾患、脳疾患としては、例えば、アルツハイマー病を含む認知症、パ一キンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳出血、てんかん、統合性失調症、末梢神経障害等が挙げられる。

[0246] 心 ·血管性疾患としては、例えば、動脈硬化、虚血再灌流傷害、高血圧、心筋梗塞

、狭心症、心不全等が挙げられる。

[0247] 代謝性疾患としては、例えば、糖尿病、骨粗鬆症、前立腺肥大、頻尿等が挙げられ

[0248] 黄斑変性とは、網膜の中心にあり、視力を司る重要な部分である黄斑に進行性の障害が起きる疾患であり、なかでも、加齢に伴うものを加齢黄斑変性という。黄斑変性には、黄斑組織が加齢とともに萎縮する萎縮型（乾性）と、黄斑部の脈絡膜から新生血管が発生する滲出型 (湿性）が含まれる。

[0249] 癌疾患としては、例えば、乳癌、脳腫瘍、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍、癌転移、放射線療法/化学療法後の骨髄抑制または血小板減少症等が挙げられる。

[0250] さらにヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、癌疾患または感染症の予防および/または治療にも有効であり、好ましくは癌疾患に有効である。

[0251] 本発明化合物が、医薬品として有用であることは、以下に示す各種実験系、生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価すること力 Sできる。また、本発明化合物が動態学的に優れているということは、公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラビリティ（評価と改善の科学）」、現代医療社、 1998 年 7月 6日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。例えば、保護基によって保護された水酸基、保護基によって保護されたカルボキシル基、または保護基によって保護されたスルホ基を含有する本発明化合物は、溶解性、経口吸収性等において優れていること、さらにそれらの化合物が生体内の酵素や胃酸等で変換された本発明化合物、すなわち、水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基を含有する本発明化合物は、血中半減期の長さ、消化管内安定性、バイオアベイラビリティ等において優れているということは、以下に示す各種実験系または公知の方法によつても容易に評価することができる。

[0252] (1)本発明化合物の薬物代謝酵素の阻害作用の評価実験系

(i)ヒト CYP2C9阻害作用

佐藤らの方法（薬物動態， Xenobio. Metabol. and Dispos., 16(2)， 115-126頁 (2001) )をもとに測定精度の向上および/または測定感度の改良等を加えることにより、本発明化合物の CYP2C9阻害活性を評価できる。

(ii)ヒト CYP3A4阻害作用

CYP3A4の阻害試験については、「DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, V ol.28， No.12， 1440-1448頁， 2000年」に記載されている方法を適宜改善することで本発明化合物を評価できる。

[0253] (2)本発明化合物の毒性評価実験系

(i)ラット単回急性毒性作用

6週齢の Crj： CD (SD)系雌雄ラットに、被験化合物を単回静脈内または単回経口投与し、溶媒投与群と比較して毒性検討を行なうことができる。一般状態観察、自発運動観察等、基本的な毒性評価を行なうことにより評価できる。

(ii)本発明化合物の hERG I 電流に対する作用の評価

ゾゥ（Zou)らの報告（バイオフィジカル 'ジャーナル（Biophys. J.) , 74巻， 230-241頁 (1998年））に従い、ヒト ether-a-go-go-related gene (hERG)を過剰発現した HEK2 93細胞を用いて、脱分極パルスに続く再分極パルスによって誘導される hERG I 電流の最大テール電流をパッチクランプ法で測定し、被験物質適用前の最大テール電流に対する被験物質適用 10分後の変化率 (抑制率)を算出する。被験物質による hERG I 電流に対する影響はこの抑制率をもとに評価できる。

(iii)本発明化合物のリン脂質症 (ホスホリビドーシス）に対する作用の評価

力サハラ（Kasahara)らの報告（トキシコロジカル 'サイエンス（Toxicol. Sci.) , 90巻， 1 330-141頁（2006年） )およびナリタ（Narita)らの報告（平成 15年度創薬等ヒューマンサイエンス総合研究推進事業 ·研究成果発表会「蛍光標識リン脂質アナログを用いた in vitroリン脂質症検出系」配付資料）に従い、容易に評価することができる。

(iv)本発明化合物の血圧および心拍数に対する作用の評価

ラットをウレタンにより麻酔する（1.2g/kg皮下投与)。頸部正中切開後、血圧測定用のカテーテルを右総頸動脈に揷入する。その後、鼠径部を切開後、薬液投与用のカテーテルを大腿静脈に揷入し固定する。血圧測定用のカテーテルを圧トランデューサ一に連結し、ひずみ圧用アンプ (AP— 641G (日本光電））を介して熱書ペンレコーダ一に血圧波形を記録する。この際、心拍数は、上記ひずみ圧用アンプから得られた血圧波形をトリガーとする瞬時心拍計 (AT— 601G (日本光電） )を介した値を熱書ペンレコーダーに記録する。被験化合物は 10%ゥエルソルブ（セレステ社）に溶解し、 0.1および 0.3、 1、 3、 10mg/mLの濃度になるように調製する。これを lmL/ kgで、尾静脈より約 10秒間かけて静脈内投与する。 1個体に対して、投与用量を段階的にあげていく累積投与を行い、血圧低下作用および心拍数増加率を評価する。なお、上記した（1)〜（2)の測定方法は、上記した方法に限定されず、基本的な手法に基づき、常法となっている方法を活用することが可能である。また、上記した測定方法は、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および/または測定感度の改良を加えてもよい。 [0255] 本発明化合物は、

1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、

2)その化合物の動態 ·吸収改善、投与量の低減、

および/または

3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。

[0256] また、併用する他の薬剤の（1)予防および/または治療効果の補完および/または増強、（2)動態'吸収改善、投与量の低減、および/または（3)副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。

[0257] 本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与しても力、まわない。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

[0258] 上記併用剤により、予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する疾患であればよい。

[0259] 本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されな!/、。

[0260] 他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。

[0261] また、本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

[0262] 本発明化合物と組み合わせて用いられる他の HIV感染および後天性免疫不全症候群の予防および/または治療剤の例としては、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ケモカイン（例えば、 CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CXCR4等）拮抗薬、 CD4拮抗薬、 HIV (例えば、 HIV— 1、 HIV— 2等）の表面抗原に対する抗体、 HI V (例えば、 HIV— 1、 HIV— 2等）のワクチン、 HIV関連の短鎖干渉 RNA等が挙げられる。

[0263] 逆転写酵素阻害薬としては、例えば、（1)核酸系逆転写酵素阻害薬のジドブジン（商品名：レトロビル）、ジダノシン（商品名：ヴアイデッタス）、ザルシタビン（商品名：ハイビッド）、スタブジン（商品名：ゼリット）、ラミブジン（商品名：ェピビル）、アバ力ビル（商品名：ザィアジェン）、アデフォビル、ジピボキシル、エントリシタビン（商品名：コビラシル）、テノフォビル（商品名：ビリヤド）、コンビビル、トリジビル、トルバタ、ェプジコム等、（2)非核酸系逆転写酵素阻害薬のネビラピン (商品名：ビラミューン）、デラビルジン (商品名：レスクリプター）、エフアビレンツ（商品名：サスティバ、ストックリン）、カプラヴィリン (AG1549)等が挙げられる。

[0264] プロテアーゼ阻害薬としては、例えば、インジナビル（商品名：タリキシバン）、リトナビル（商品名：ノービア）、ネルフィナビル（商品名：ビラセブト）、サキナビル（商品名：インビラーゼ、フォートベース）、アンプリナビル（商品名：エジネラーゼ）、口ピナビル（商品名：カレトラ）、ァタザナビル（商品名：レャタズ）、フォスアンプレナビル（商品名：レキシバ）、ティプラナビル等が挙げられる。

[0265] ケモカイン拮抗薬としては、例えば、ケモカインレセプターの内因性のリガンド、またはその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対する抗体等が含まれる。

[0266] ケモカインレセプターの内因十生のリガンドとしては、例えば、 MIP- 1 α、 MIP— 1

β、 RANTES、 SDF- 1 α、 SDF- 1 /3、 MCP— 1、 MCP— 2、 MCP— 4、ェオタキシン（Eotaxin)、 MDC等が挙げられる。

[0267] 内因性リガンドの誘導体としては、例えば、 AOP-RANTES, Met— SDF— l α 、 Met- SDF- 1 /3等が挙げられる。

[0268] ケモカインレセプターの抗体としては、 Pro— 140等が挙げられる。

[0269] CCR2拮抗薬としては、例えば、国際公開第 99/07351号パンフレット、国際公開第

99/40913号パンフレット、国際公開第 00/46195号パンフレット、国際公開第 00/4619 6号パンフレット、国際公開第 00/46197号パンフレット、国際公開第 00/46198号パンフレット、国際公開第 00/46199号パンフレット、国際公開第 00/69432号パンフレット、国際公開第 00/69815号パンフレットまたは Bioorg. Med. Chem. Lett., 10， 1803 (200 0)に記載された化合物等が挙げられる。

[0270] CCR3拮抗薬としては、例えば、 DE19837386号明細書、国際公開第 99/55324号パンフレット、国際公開第 99/55330号パンフレット、国際公開第 00/04003号パンフレット、国際公開第 00/27800号パンフレット、国際公開第 00/27835号パンフレット、国際公開第 00/27843号パンフレット、国際公開第 00/29377号パンフレット、国際公開第 00/31032号パンフレット、国際公開第 00/31033号パンフレット、国際公開第 00/34 278号パンフレット、国際公開第 00/35449号パンフレット、国際公開第 00/35451号パンフレット、国際公開第 00/35452号パンフレット、国際公開第 00/35453号パンフレット、国際公開第 00/35454号パンフレット、国際公開第 00/35876号パンフレット、国際公開第 00/35877号パンフレット、国際公開第 00/41685号パンフレット、国際公開第 00/ 51607号パンフレット、国際公開第 00/51608号パンフレット、国際公開第 00/51609号パンフレット、国際公開第 00/51610号パンフレット、国際公開第 00/53172号パンフレット、国際公開第 00/53600号パンフレット、国際公開第 00/58305号パンフレット、国際公開第 00/59497号パンフレット、国際公開第 00/59498号パンフレット、国際公開第 00/59502号パンフレット、国際公開第 00/59503号パンフレット、国際公開第 00/62 814号パンフレット、国際公開第 00/73327号パンフレットまたは国際公開第 01/09088 号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。

[0271] CCR4拮抗薬としては、例えば、国際公開第 02/030357号パンフレット、国際公開第 02/030358号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。

[0272] CCR5拮抗薬としては、国際公開第 99/17773号パンフレット、国際公開第 99/3210 0号パンフレット、国際公開第 00/06085号パンフレット、国際公開第 00/06146号パンフレット、国際公開第 00/10965号パンフレット、国際公開第 00/06153号パンフレット、国際公開第 00/21916号パンフレット、国際公開第 00/37455号パンフレット、 EP10132 76号パンフレット、国際公開第 00/38680号パンフレット、国際公開第 00/39125号パンフレット、国際公開第 00/40239号パンフレット、国際公開第 00/42045号パンフレット、国際公開第 00/53175号パンフレット、国際公開第 00/42852号パンフレット、国際公開第 00/66551号パンフレット、国際公開第 00/66558号パンフレット、国際公開第 00/ 66559号パンフレット、国際公開第 00/66141号パンフレット、国際公開第 00/68203号パンフレット、特開 2000-309598号公報、国際公開第 00/51607号パンフレット、国際公開第 00/51608号パンフレット、国際公開第 00/51609号パンフレット、国際公開第 0 0/51610号パンフレット、国際公開第 00/56729号パンフレット、国際公開第 00/59497 号パンフレット、国際公開第 00/59498号パンフレット、国際公開第 00/59502号パンフレット、国際公開第 00/59503号パンフレット、国際公開第 00/76933号パンフレット、国際公開第 98/25605号パンフレット、国際公開第 99/04794号パンフレット、国際公開第 99/38514号パンフレット、 Bioorg. Med. Chem. Lett., 10， 1803 (2000)に記載された化合物、 TAK— 779、 SCH— 351125 (SCH— C)、 SCH— 417690 (SCH— D) 、 UK— 427857、 GW 873140A (ONO 4128)、 TAK— 220、 TAK— 652等が挙げられる。

[0273] CD4拮抗薬としては、例えば、カードラン硫酸、 TNX— 355、 BT— 061、 CD4拮抗薬 802— 2、 4162W94, PP— 0102、抗 CD4抗体、 AD— 519、 TRX— 1、 CD4 IgG等が挙げられる。

[0274] CXCR3拮抗薬としては、例えば、国際公開第 01/16114号パンフレット、国際公開第 02/083143号パンフレット、国際公開第 02/085862号パンフレット、米国特許 64690 02号明細書および国際公開第 03/101970号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。

[0275] CXCR4拮抗薬としては、例えば、 AMD— 3100、 AMD— 070、 T 22、 KRH— 1120、 KRH- 1636, KRH— 2731、 CS— 3955、国際公開第 00/66112号パンフレット、国際公開第 2003/055876号パンフレット、国際公開第 2004/024697号パンフレット、国際公開第 2004/052862号パンフレット、国際公開第 2006/022454号パンフレツト、国際公開第 2006/023400号パンフレット、国際公開第 2006/020415号パンフレット、国際公開第 2006/020891号パンフレット、国際公開第 2006/036816号パンフレット、米国特許公開 2006/069122号明細書、国際公開第 2006/034001号パンフレット、国際公開第 2006/028896号パンフレット、国際公開第 2006/048862号パンフレット、国際公開第 2006/074426号パンフレット、米国特許公開 2006/160860号明細書、国際公開第 2006/076131号パンフレット、国際公開第 2006/026703号パンフレット、特開 2 006-188445号公報、国際公開第 2006/090853号パンフレット、国際公開第 2006/096 444号パンフレット、米国特許公開 2006/281712号明細書、国際公開第 2007/008539 号パンフレット、米国特許公開 2006/0293324号明細書、国際公開第 2006/117011号パンフレット、国際公開第 2007/022385号パンフレット、または国際公開第 2007/0279 99号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。

[0276] フュージョン阻害薬としては、例えば、 T— 20 ( (商品名） pentafoside、 Enfuvirtide, F useon)、 T— 1249等が挙げられる。

[0277] HIVインテグラーゼ阻害薬としては、例えば、ェキセチン（Equisetin)、テマクラジン

(Temacrazine)、 MK0518 (Raltegravir)、 PL— 2500、 V— 165、 NSC— 618929、 L— 870810、 L— 708906アナログ、 S— 1360、 1838等カ挙げ、られる。

[0278] HIV関連の短鎖干渉 RNAとは、 HIVに関連する因子の遺伝子を標的とした短鎖干渉 RNAである。 HIVに関連する因子としては、逆転写酵素、プロテアーゼ、ケモカイン（例えば、 CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CXCR4等）、 CD4、 HIV (HIV - 1 、 HIV— 2等）等が挙げられる。 HIV関連の短鎖干渉 RNAとしては、例えば、 GPs— 0193、 HGTV— 43、 GEM— 132、 GEM— 92、 GEM— 93、 HYB— 0184、 GE M— 91、 UL36ANTI、 ISIS— 2922、 ISIS— 14803、 GPI— 2A、 R— 95288、 V RX— 496等が挙げられる。

[0279] HIVに対するワクチンとしては、例えば、インフレクサノレ（Inflexal V)、 Vacc— 4x、 V acc— 5q、 Typhim Vi、 HBV— ISS、 EP— 1043、 Tatタキソイド（Tat Toxoid)、 IR — 103、レミユーン（Remune)、フルミスト（Flumist)、 AIDSVAX、 Therapore— P24 等が挙げられる。

[0280] 代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の通常の臨床投与量は、例えば、以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。ジドブジン： lOOmgカプセル、 1回 200mg、 1日 3回； 300mg錠剤、 1回 300mg、 1日 2 回；

ジダノシン： 25〜200mg錠剤、 1回 125〜200mg、 1日 2回；

ザルシタビン： 0.375mg〜0.75mg錠剤、 1回 0.75mg、 1日 3回；

スタブジン： 15〜40mgカプセノレ、 1回 30〜40mg、 1日 2回；

ラミブジン： 150mg錠剤、 1回 150mg、 1日 2回；アバ力ビル： 300mg錠剤、 1回 300mg、 1日 2回；

ネビラピン： 200mg錠剤、 1回 200mg、 14日間 1日 1回、その後 1日 2回；

デラビルジン： lOOmg錠剤、 1回 400mg、 1日 3回；

エフアビレンツ： 50〜200mgカプセル、 1回 600mg、 1日 1回；

インジナビル： 200〜400mgカプセル、 1回 800mg、 1日 3回；

リトナビル： lOOmgカプセル、 1回 600mg、 1日 2回；

ネルフイナビル： 250mg錠剤、 1回 750mg、 1日 3回；

サキナビル： 200mgカプセル、 1回 l，200mg、 1日 3回；

アンプレナビル： 50〜150mg錠剤、 1回 l，200mg、 1日 2回。

[0281] 本発明化合物の喘息に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬（化学伝達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン拮抗薬、 Th2サイト力イン阻害薬）、ステロイド薬、気管支拡張薬 (キサンチン誘導体、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬）、ワクチン療法薬、金製剤、漢方薬、塩基性非ステロイド抗炎症薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリェン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナビノイド 2受容体刺激薬、鎮咳薬、去痰薬等が挙げられる。

[0282] 抗ヒスタミン薬としては、例えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフエ二ルビラリン、テオクル酸ジフエ二ルビラリン、フマル酸クレマスチン、ジメンヒドリナート、 dl—マレイン酸クロルフェニラミン、 d マレイン酸クロルフエ二ラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、酒石酸ァリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸レポ力バスチン、ァステミゾール、べポタスチン、デスロラタジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 NIP— 530、モメタゾンフ口エート、ミゾラスチン、 BP— 294、アンドラスト、オーラノフィン、アタリバスチン等が挙げられる。

[0283] 化学伝達物質遊離抑制薬としては、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レビリナスト、イブジラスト、ぺミロラストカリウム、ダザノラスト、ネドク口ミル、クロモグリカート、イスラパファント等が挙げられる。

[0284] ヒスタミン拮抗薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、塩酸ァゼラスチン、ォキサトミド、メキタジン、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、塩酸ェピナスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸ォロパタジン、口ラタジン、フエキソフエナジン等が挙げられる。

[0285] トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸ォザダレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。

[0286] トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロノンカルシゥム水和物、 KT 2— 962等が挙げられる。

[0287] Th2サイト力イン阻害薬としては、例えば、トシル酸スブラタスト等が挙げられる。

[0288] ステロイド薬としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸べタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンァセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、トリアムシノロンァセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ぺクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられ、内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒド口コルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルド口コルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリァムシノロンァセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベタメタゾン等が挙げられ、吸入剤としては、プロピオン酸べクロメタゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、 ST— 126P、シクレソニド、デキサメタゾンノルミトラート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリゥムスクシネート等が挙げられる。

[0289] キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、コリンテオフィリン等が挙げられる。

[0290] 交感神経刺激薬としては、例えば、ェピネフリン、塩酸エフェドリン、 dl—塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフエナミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノーノレ、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸へキソプレナリン、塩酸ッロブテロール、塩酸プロ力テロール、臭化水素酸フエノテロール、フマル酸フオルモテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、 R, R—フオルモテロール、ッロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンプテロール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルアドリン、 AR— C68397、レボサルブタモール、 KUR— 1246、 KU L— 7211、 AR-C89855, S— 1319等力 S挙げられる。

[0291] 副交感神経遮断薬としては、例えば、臭化ィプラト口ピウム、臭化フルト口ピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト口ピウム、レバトロぺート（UK— 112166)等が挙げられる。

[0292] ワクチン療法薬としては、例えば、パスパート、ァストレメジン、ブロンカスマ'ベルナ、 CS— 560等が挙げられる。

[0293] 金製剤としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。

[0294] 塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェピリゾール、ェモルファゾン等が挙げられる。

[0295] 5—リポキシゲナーゼ阻害薬としては、例えば、ザイリユートン、ドセべノン、ピリプロス卜、 SCH— 40120、 WY— 50295、 E— 6700、 ML— 3000、 TMK— 688、 ZD— 2138、メシノレ酸ダノレフ、、フエロン、 R— 68151、 E— 6080、 DuP— 654、 SC-4566 2、 CV— 6504、 NE— 11740、 CMI— 977、 NC— 2000、 E— 3040、 PD- 1360 95、 CMI— 392、 TZI— 41078、 Orf— 20485、 IDB— 18024、 BF— 389、 A— 7 8773、 TA— 270、 FLM— 5011、 CGS— 23885、 A— 79175、 ETH— 615等力 S 挙げられる。

[0296] 5—リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬としては、例えば、 MK— 591、 MK 886等が挙げられる。

[0297] ロイコトリェン合成阻害薬としては、例えば、オーラノフィン、マレイン酸プログルメタシン、 L— 674636、 A— 81834、 UPA— 780、 A— 93178、 MK— 886、 REV— 5

901A、 SCH— 40120、 MK— 591、 Bay— x— 1005、 Bay— y—皿 5、 DTI— 00

26、アムレキサノックス、 E— 6700等が挙げられる。

[0298] プロスタグランジン類（以下、 PGと略記することがある。）としては、例えば、 PG受容体作動薬、 PG受容体拮抗薬等が挙げられる。

[0299] PG受容体としては、例えば、 PGE受容体（EP1、 EP2、 EP3、 EP4)、 PGD受容体

(DP、 CRTH2)、 PGF受容体（FP)、 PGI受容体（IP)、 TX受容体（TP)等が挙げられる。

[0300] 鎮咳薬としては、例えば、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、ォキシメテバノール、臭化水素酸デキストロメトルファン、クェン酸ペンチルォキシベリン、リン酸ジメモノレファン、クェン酸ォキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフエダノール、塩酸ホミノベン、ノス力ピン、ヒベンズ酸チぺピジン、塩酸ェプラジノン、シャゼンソゥエキス等が挙げられる。

[0301] 去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、ヨウ化力リウム、塩酸ブロムへキシン、桜皮エキス、カルボシスティン、フドスティン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシスティン塩酸塩、ァセチルシスティン、塩酸 L ェチルシスティン、チロキサポール等が挙げられる。

[0302] 本発明化合物のアトピー性皮膚炎（蓴麻疹等）に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬 (NSAID)、免疫抑制薬、プロスタグランジン類、抗アレルギ一薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、フオルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド 2受容体刺激薬等が挙げられる。

[0303] 本発明化合物のアレルギー性疾患（アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、ァレルギ一性好酸球性胃腸症等）に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗喘息薬、吸入ステロイド、吸入 0 2刺激薬、メチルキサンチン系喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗コリン薬、トロンボキサン拮抗薬、ロイコトリェン拮抗薬、 LTD4拮抗薬、 PAF拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、 13 2作動薬、ステロイド薬、メディエーター遊離抑制薬、好酸球化学遊走抑制薬、マクロライド系抗生物質、免疫抑制薬、減感作療法 (アレルゲン）注射剤等が挙げられる。

[0304] 抗喘息薬としては、例えば、テオフィリン、プロ力テロール、ケトチフェン、ァゼラスチン等が挙げられる。

[0305] 吸入ステロイドとしては、例えば、ベクロメタゾン、フルチ力ゾン、ブデソナイド等が挙げられる。

[0306] 吸入 β 2刺激薬としては、例えば、フエノテロール、サルブタモール、フオルモテロール、サルメテロール等が挙げられる。

[0307] メチルキサンチン系喘息薬としては、例えば、テオフィリン等が挙げられる。

[0308] 抗アレルギー薬としては、例えば、ケトチフェン、テルフエナジン、ァゼラスチン、ェピナスチン、スプラタスト、クロモグリク酸ナトリウム等が挙げられる。

[0309] 抗炎症薬としては、例えば、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン等が挙げられる。

[0310] 抗コリン薬としては、例えば、臭化ィプラト口ピウム、臭化フルト口ピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化チオト口ピウム等が挙げられる。

[0311] トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、ォザダレル、セラトロダスト等が挙げられる。

[0312] ロイコトリェン拮抗薬としては、例えば、プランルカスト、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ザイリユートン等が挙げられる。

[0313] マクロライド系抗生物質としては、例えば、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン等が挙げられる。

[0314] 免疫抑制薬としては、例えば、タク口リムス (FK506)、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、コノレチコステロイド、ァザチォプリン、ミコフエノレ一トモフエチノレ、 FTY-720 、シクロフォスフアミド等が挙げられる。

[0315] 本発明化合物の肝炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、肝水解物製剤、ポリェンホスファチジルコリン、グリチルリチン製剤、プロトポルフィリンナトリウム、ウルソデォキシコール酸、ステロイド薬、抗コリン薬、制酸薬、プロパゲルマニウム、脂質過酸化酵素阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジァゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。

[0316] 本発明化合物の関節炎および関節リウマチに対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、メタ口プロティナ一ゼ阻害薬、免疫抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬 (NSAID)、ステロイド薬、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイドー2受容体刺激薬、疾患修飾性抗リウマチ薬 (遅効性抗リウマチ薬）、消炎酵素薬、軟骨保護薬、 T細胞阻害薬、 TNF a阻害薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、 IL 6阻害薬、インターフェロン _γ作動薬、 IL 1阻害薬等が挙げられる。

[0317] 本発明化合物の乾癬に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、ビタミン D誘導体等が挙げられる。

[0318] 本発明化合物の鼻炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン Α受容体拮抗薬、ロイコトリェン

2

受容体拮抗薬、ステロイド薬、 _αアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、プロスタグランジン類、一酸化窒素合成酵素阻害薬、 13 アドレナリン受容体

2

刺激薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド 2受容体刺激薬等が挙げられる。

[0319] 本発明化合物の結膜炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、ロイコトリェン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、ステロイド薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、カンナビノイド 2受容体刺激薬等が挙げられる。

[0320] 本発明化合物の多発性硬化症に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制薬、カンナビノイド 2受容体刺激薬等が挙げられる。

[0321] 本発明化合物の潰瘍性大腸炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、メサラジン、サラゾスルファピリジン、消化管潰瘍用薬、抗コリン薬、ステロイド薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、抗酸化薬、 LTB4拮抗薬、局所麻酔薬、免疫抑制薬、防御因子増強薬、 MMP阻害薬、ミトコンドリアルペンゾジァゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。

[0322] 本発明化合物の糖尿病合併症治療に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、スルホニル尿素系血糖低下薬 (例えば、ァセトへキサミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、グリクロビラミド、クロノレプロパミド、トラザミド、トルプタミド、グリメピリド等）、ビグアナイド系薬 (例えば、塩酸ブフオルミン、塩酸メトフオルミン等）、 a—ダルコシダーゼ阻害薬（例えば、ァカルポース、ボグリボース等）、速効型インスリン分泌促進薬 (例えば、ナテグリニド、レバグリニド等）、インスリン薬、 PPAR作動薬（例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、 JTT— 501等）、 PPARァゴニスト作用を有しな!/、インスリン感受性増強薬（例えば、 ONO— 5816、 YM— 440等）、 β 3アドレナリン受容体作動薬（例えば、 AJ9 677、 L750355, CP331648等）、ァノレドース還元酵素阻害薬（ί列え (ま、、エノノレレスタツト、フィダレスタツト、ゼナレスタツト等）、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬等が挙げられる。

[0323] 本発明化合物の癌 (悪性腫瘍)や癌転移の予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗癌剤（例えば、 ΜΜΡ阻害薬、アルキル化薬（例えば、シクロフォスフアミド、メルファラン、チォテパ、マイトマイシン C、ブスルファン、塩酸プロカルバジン等）、代謝拮抗薬 (例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、ァザチォプリン、フルォロウラシル、テガフール、シタラビン、ァザセリン等）、抗生物質（例えば、マイトマイシン C、ブレオマイシン、ぺプロマイシン、塩酸ドキソルビシン、アクラルビシン、ダウノルビシン、ァクチノマイシン D等）、有糸分裂阻害薬、白金錯体 (例えば、シスブラチン）、植物由来抗悪性腫瘍薬 (例えば、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン等）、抗腫瘍性ホルモン (例えば、メチルテストステロン、プロピオンサンテストステロン、ェナント酸テストステロン、メピチォスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン等）、免疫賦活薬（例えば、ピシバニール、クレスチン等）、インターフェロン（例えば、 IFN a、 IFN a— 2a、 IFN a— 2b、 IFN /3、 IF Ν γ— la等）等が挙げられる。 T細胞活性化を行う生物製剤（例えば、抗 CTLA— 4 抗体、抗 PD— 1抗体等)、血管新生阻害薬（例えば、べバシツマブ（bevacizumab ぺガプタニブ（pegaptanib)、 SU— 6668、バタラニブ（vatalanib)、ラニビツマブ（ranib izumab)、ソラフェニブ（sorafenib)、 SU— 11248、ネオバスタツト（Neovastat)等）等が挙げられる。

[0324] 本発明化合物の免疫疾患 (例えば、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応等）の予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制薬等が挙げられる。免疫抑制薬としては、例えば、タクロリムス（FK50 6)、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、コルチコステロイド、ァザチォプリン、ミコフエノレートモフエチル、 FTY-720、シクロフォスフアミド等が挙げられる。

[0325] 本発明化合物のアルツハイマー型老年認知症等の認知症に対する予防および/ または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、ァセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節薬、脳循環代謝改善薬、モノアミンォキシダーゼ阻害薬、ビタミン E、アルドース還元酵素阻害薬等が挙げられる。

[0326] 本発明化合物のてんかんに対する予防および/または治療効果の補完および/ または増強のための他の薬剤としては、例えば、フエニトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、カルバマゼピン、フエノバルビタール、プリミドン、ァセタゾラミド、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジァゼパム、ニトラゼパム等が挙げられる。

[0327] 本発明化合物の動脈硬化に対する予防および/または治療効果の補完および/ または増強のための他の薬剤としては、例えば、 HMG— CoA還元酵素阻害薬、フィブラート系薬、プロブコール製剤、陰イオン交換樹脂、 EPA製剤、ニコチン酸製剤、 MTP阻害薬、その他の抗高コレステロール薬、 EDG— 2拮抗薬等が挙げられる。

[0328] 本発明化合物を再生医療に用いる際のその効果の補完および/または増強を目的とした他の薬剤としては、サイト力イン類や各種増殖因子、例えば、各種 CSF (例えば、 G— CSF、 GM— CSF等）、各種インターロイキン（例えば、 IL 3、 6、 7、 11、 1 2等）、 EPO、TPO、 SCF、 FLT3リガンド、 MIP— 1 α等が挙げられる。

[0329] 本発明化合物の網膜症に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、血管新生阻害薬（例えば、べバシツマプ、 (bevacizumab)、ぺガプタニプ、 (pegaptanib)、 SU— 6668、ノタラニプ、 (vatalanib)、ラニビツマブ（ranibizumab)、ソラフエニブ (sorafenib)、 SU— 11248、ネオバスタツト（ neovastat)等）等が挙げられる。

[0330] 本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えば、ヒトゃヒト以外の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ゥサギ、ヒッジ、ブタ、ゥシ、ネコ、ィヌ、サル等）に対して投与すること力 Sでさる。

[0331] 本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

[0332] 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、 lngから 5000mgの範囲で一日一回力も数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 O. lngから 500mgの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。

[0333] もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

[0334] 本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等として用いられる

[0335] 経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。

[0336] このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのまま力、、または賦形剤（ラタトース、マンニトール、グノレコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖ート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

[0337] 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等 )に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

[0338] 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。

[0339] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、ノルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類 (親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコーノレ、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

[0340] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール (エタノール、イソプ口ピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ェチルセルロース等）、中和剤（トリエタノーノレァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレンダリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2 種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

[0341] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、 1 , 3— ブチレングリコール等）、高級アルコール（2—へキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

[0342] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（力ォリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

[0343] 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

[0344] リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等 )、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

[0345] 噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有して!/、てもよレ、。

[0346] 非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、硝子体内への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。

[0347] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコーノレ、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 80 (登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

[0348] 非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。

[0349] これらの点眼剤は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤 (塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート 80 (商品名）、ステアリン酸ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（タエン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等）、防腐剤 (塩化ベンザルコニゥム、パラベン等）等等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌する力、、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

[0350] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよ!/、。

[0351] これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。

[0352] 例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤 (塩化ベンザルコユウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤 (塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビュルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。

[0353] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤 (ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤 (乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤 (塩化べンザルコニゥム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。

[0354] 吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 (アトマイザ一、ネブライザ一）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。

[0355] 非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤、および膣内投与のためのぺッサリー等が含まれる。

[0356] 本発明化合物の命名について以下に示す。

[0357] 本明細書中に用いた化合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、 ACD/Nameバッチ（登録商標、 Advanced Chemistry Develop ment Inc.社製）を用いる力、、または、 IUPAC命名法に準じて命名したものである。例えば、一般式 (I)において A¹がイミダゾール環であり、環 A²がイミダゾール環であり、 E¹がメチレン基であり、 E²がメチレン基であり、 Gがー CH -CO- (基中、左側に環

2

A²が結合するものとする。）であり、 R³がメチル基であり、

[化 78]

(基中、左向きの矢印は Gと結合することを表わす。）

である化合物、すなわち、

[化 79]

で示される化合物は、 1一（1H—イミダゾールー 2—ィル）一 N— ({ 1 - [2- (8—イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル） 2 ォキソェチル] 1H—ィミダゾ一ノレ 2—ィノレ }メチル） N メチノレメタンァミンと命名された。

発明の効果

[0358] 本発明化合物は、 CXCR4拮抗作用を有することから、 CXCR4が関与する疾患、すなわち CXCR4介在性疾患の予防および/または治療剤として有用である。

[0359] 本発明化合物は、副作用（例えば、リン脂質症）のリスクが低ぐさらに分布容積も小さいため、副作用のリスクが極めて効果的に軽減されている。また、それらの化合物をプロドラッグ化した本発明化合物は、経口吸収性が改善され、かつ生体内の酵素や胃酸等により目的とする化合物へと確実に変換されるものである。

発明を実施するための最良の形態

[0360] 以下、実施例によって本発明を詳述する力本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。

NMRは、 300MHzの¹ HNMRの測定値であり、 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。

[0361] 実施例 1 :ェチノレ（2—ホルミノレー 1H—イミダゾールー 1ーィノレ）ァセタート

1H—イミダゾールー 2—カルバルデヒド（2.0 g)の N メチルピロリドン（25 mL)溶液に炭酸カリウム（2.9 g)とェチルクロロアセタート（6.7 mL)を加えた。この溶液を室温で 6時間撹拌した。反応液に水（50 mL)を加えた。水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n へキサン：酢酸ェチル = 60： 40→0： 100)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (2.9 g)を得た。

TLC : Rf 0.54 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =90: 10: 1)；

NMR(CDC1 )： δ 1.30(t, J=7.2 Hz, 3H)， 4.25(q, J=7.2 Hz, 2H)， 5.14(s, 2H)， 7.15

3

(d， J=0.9 Hz, 1H)， 7.33(d, J=0.9 Hz, 1H)， 9.79(s, 1H)。

[0362] 実施例 2 : N, N ジメチルー 2 [ (メチルァミノ）メチル] 1H イミダゾールー 1 スノレホンアミド

2—ホルミノレ一 N, N ジメチル一 1H—イミダゾール一 1—スルホンアミド（1.0 g)とメチルァミン塩酸塩（665 mg)の 1 %酢酸ージクロロメタン溶液（16 mL)にトリェチルァミン（1.4 mL)、ナトリウム三ァセトキシポロヒドリド（1.3 g)を加えた。反応液を室温で 5 時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL)を加えた。水層をジクロロメタンで 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 1： 0→7： 3)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（500 mg)を得た。

TLC : Rf 0.42 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =90: 10: 1)；

NMR(CDC1 )： δ 2.44(s, 3H)， 2.90(s, 6H)， 4.02(s, 2H)， 6.99(d, J=1.2 Hz, 1H)， 7.

3

24(d， J=1.2 Hz, 1H)。

[0363] 実施例 3 :ェチル（2— { [ ({ 1 [ (ジメチルァミノ）スルホニル] 1H イミダゾール 2—ィル }メチル）（メチノレ）ァミノ]メチノレ 1H—イミダゾールー 1 ィル）ァセター卜

実施例 1で合成した化合物（1.0 g)と実施例 2で合成した化合物（370 mg)の 1 %酢酸一 N, N ジメチルホルムアミド（5 mL)溶液にナトリウム三ァセトキシポロヒドリド（53 9 mg)を加えた。反応液を室温で 3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL)を加えた。水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合わせて飽和飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n へキサン:酢酸ェチル =4： 1→0： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（554 mg)を得た。

TLC : Rf 0.26 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =90: 10: 1)；

NMR(CDC1 )： δ 1.26(m, 3H)， 2.27(s, 3H)， 2.84(s, 6H)， 3.79(s, 2H)， 3.81(s, 2H)

3

， 4.15(m, 2H)， 5.01(s, 2H)， 6.87(d, J=1.5 Hz, 1H)， 6.95(d, J= 1.5 Hz, 1H)， 6.99(m, 1 H)， 7.24(m, 1H)。

[0364] 実施例 4 : (2— { [ ({ 1 [ (ジメチルァミノ）スルホニル] 1H イミダゾールー 2 ィル}メチル）（メチル）ァミノ]メチノレ 1H—イミダゾールー 1 ィル）酢酸

実施例 3で合成した化合物（550 mg)のメタノール（3 mL)溶液に 2N 水酸化ナトリゥム水溶液（1.5 mL)を加え、反応液を室温で 1時間撹拌した。反応液に 2N 塩酸（ 1.5 mL)を加えた。反応液を減圧下濃縮した。残渣をエタノールに溶解し不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（522 mg)を得た。 TLC : Rf 0.01 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =90: 10: 1)；

NMR(CD OD)： δ 2.36(s, 3H)， 2.91(s, 6H)， 4.04(s, 2H)， 4.05(s, 2H)， 4.86(s, 2H

3

)， 7.08(d, J=2.1 Hz, 1H)， 7.38(d, J= 2.1 Hz, 1H)， 7.42(d, J=1.5 Hz, 1H)， 7.47(d, J=l .5 Hz, 1H)。

[0365] 実施例 4 (1) : 4- [ (2- { [ ({ l - [ (ジメチノレアミノ)スルホニル] 1H—イミダゾール

2—ィル }メチル）（メチル）ァミノ]メチノレ 1H—イミダゾールー 1 ィル）メチル] 安息香酸

実施例 1において、ェチルクロロアセタートの代わりに 4ーメトキシカルボ二ルーべンジルブロミドを用レ、て実施例 1→実施例 3→実施例 4と同様の操作を行!/、、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0· 1 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1)；

NMR(CD OD)： δ -2.21(s, 3H)， 2.88(s, 6H)， 3.73(s, 2H)， 3.86(s, 2H)， 5.41(s, 2

3

H)， 6.98(t, J=1.8Hz, 1H)， 7.03(d, J=1.8Hz, 1H)， 7.15(d, J=8.4Hz, 2H)， 7.17(t, J=1.8 Hz, 1H)， 7.45(d, J=1.8Hz, 1H)， 7.94(d, J=8.4Hz, 2H)。

[0366] 実施例 5 : tert ブチル 2— [ (2— { [ ({ 1 [ (ジメチルァミノ）スルホニル] 1H ィミダゾ一ルー 2—ィル }メチル）（メチノレ）ァミノ]メチノレ } 1H—イミダゾールー 1ーィル )ァセチル]ー2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカン 8 カルボキシラート

実施例 4で合成した化合物（522 mg)と tert ブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン 8 カルボキシラート（346 mg)の N, N ジメチルホルムアミド（5 mL)溶液に N , N ジイソプロピルェチルァミン（0.38 mL)と N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスフェート（HATU) (674 mg)を加えた。反応液を室温で 1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL)を加えた。水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別した後、有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン：酢酸ェチル =4： 1→0： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (656 mg)を得た。

TLC : Rf 0.13 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =90: 10: 1)；

NMR(CDC1 )： δ 1.46(s, 9H)， 1.54(m, 4H)， 1.78(t, J= 7.2 Hz, 1H)， 1.89(t, J=7.2

3

Hz, 1H)， 2.24(s, 3H)， 2.86(s, 6H)， 3.37(m, 5H)， 3.59(m, 3H)， 3.73(s, 2H)， 3.80(s, 2 H)， 4.96(s, 2H)， 6.88(m, 1H)， 6.93(m, 1H)， 6.95(m, 1H)， 7.23(m, 1H)。

[0367] 実施例 6 : 1— { 1 [2—（2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル） 2 ォキソェチル]— 1 Η イミダゾール 2—ィル } Ν— ( 1 Η イミダゾール一 2—イノレメチノレ） Ν メチルメタンァミン

実施例 5で合成した化合物（656 mg)の 2Ν 塩酸（5 mL)溶液を 80°Cで 2時間撹拌した。室温に冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（NHシリカ、ジクロロメタン:メタノール = 10： 1→5： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (404 mg)を得た。

TLC : Rf 0· 18 (メタノール： 28%アンモニア水 =10: 1)；

NMR(CDC1 )： δ 1.52(m, 4H)， 1.79(t, J= 6.9 Hz, 1H)， 1.90(t, J=6.9 Hz, 1H)， 2.2

3

8(s， 3H)， 2.81(m, 4H)， 3.30(m, 1H)， 3.38(m, 1H)， 3.43(m, 1H)， 3.48(s, 2H)， 3.57(m, 3H)， 4.75(m, 2H)， 6.98(m, 3H)， 7.04(m, 1H)。

実施例 7 : 1—（ 1 H イミダゾール 2 ィル） N—({ l— [2—(8 イソブチル 2 , 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル） 2 ォキソェチル] 1H—イミダゾール 2—ィル }メチル） N メチルメタンァミン

[化 80]

実施例 6で合成した化合物（80 mg)と 2 メチルプロパナール（39 し）を用いて、実施例 3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（78 mg)を得た。 TLC : Rf 0.53 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =80: 10: 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.85-0.92(m, 6H)， 1.50— 1.95(m， 7Η)， 2.04-2.10(m， 2Η)， 2.14-

3

2.50(m, 4Η)， 2.28(s, 3Η)， 3.25- 3.61(m， 8Η)， 4.74(s, 2Η)， 6.92-7.05(m, 4Η)。

[0369] 実施例 7 (1)〜実施例 7 (6)：

実施例 3において、実施例 1で合成した化合物の代わりに相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例 7において、 2 メチルプロパナールの代わりに相当するカルボニル化合物を用いて、実施例 3→実施例 4→実施例 5→実施例 6→実施例 7と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。

[0370] 実施例 7 (1) : 1— { 1 [2—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー

2 -ィル）— 2—ォキソェチル] - 1Η-イミダゾール— 2—ィル } Ν— ( 1 Η イミダゾ一ルー 2—ィルメチル） Ν メチルメタンァミン

TLC : Rf 0.45 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =80: 10: 1)； NMR(CDC1 )： δ 1.00-1.34(m, 6H)， 1.50— 1.94(m， 10H), 2.28(s, 3H)， 2.21— 2·68(

3

m， 5H)， 3.23- 3.60(m， 8H)， 4.70_4.77(m， 2H)， 6.93_7.05(m， 4H)。

[0371] 実施例 7 (2) : 1—（1H べンゾイミダゾールー 2 ィル） N （{ 1 [3—（8—イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）ー3 ォキソプロピル] 1H— イミダゾールー 2—ィル }メチル） N メチルメタンァミン

TLC : Rf 0.29 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =90: 10: 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.85-0.95(m, 6H)， 1.50— 1.90(m， 7Η)， 2.06(d, J=7.2 Hz, 2H)， 2.

3

30(s， 3H)， 2.18- 2.50(m， 4H)， 2.76_2.85(m， 2H)， 3.21(s, 1H)， 3.38(s, 1H)， 3.46(t, J= 7.2 Hz, 1H)， 3.59(t, J=7.2 Hz, 1H)， 3.70— 3.75(m， 2H)， 3.80— 3.85(m， 2H)， 4.38-4.46 (m， 2H)， 6.96-7.05(m, 2H)， 7.18- 7.26(m， 2H)， 7.54(m, 1H)， 7.73(m, 1H)。

[0372] 実施例 7 (3) : 1—（ 1 H ベンゾイミダゾール 2—ィル） N— [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル ]ー3 ォキソプロピル } 1H—イミダゾールー 2—ィノレ）メチル] N メチルメタンァミン

NMR(CDC1 )： δ 0.89(t, J=7.2 Hz, 6H)， 1.20— 1.85(m， 10H), 2.15(m, 1H)， 2.30(s,

3

3H)， 2.34-2.58(m, 4H)， 2.81(t, J=7.2 Hz, 2H)， 3.20(s, 1H)， 3.38(s, 1H)， 3.45(t, J=7 .2 Hz, 1H)， 3.58(t, J=7.2 Hz, 1H)， 3.70- 3.74(m， 2H)， 3.80_3.85(m， 2H)， 4.38- 4·46( m， 2H)， 6.97-7.04(m, 2H)， 7.18- 7.25(m， 2H)， 7.54(m, 1H)， 7.73(m, 1H)。

[0373] 実施例 7 (4) : 1—（1H イミダゾールー 2 ィル） N—（{ 1 [3—（8 イソブチル —2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカ一 2—ィル） 3—ォキソプロピル]— 1H—イミダゾ一ルー 2—ィル }メチル） N メチルメタンァミン

TLC : Rf 0.30 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88-0.92(m, 6H)， 1.50— 1.84(m， 7Η)， 2.03-2.10(m， 2Η)， 2.16-

3

2.30(m, 5Η)， 2·35— 2.51(m， 2Η)， 2.78(t, J=7.2Hz, 2Η)， 3.17(s, 1Η)， 3.33(s, 1Η)， 3.42 (t， J=7.2Hz, 1H)， 3.53(t, J=7.2Hz, 1H)， 3.58— 3.63(m， 4H)， 4.36(t, J=7.2Hz, 2H)， 6.9 6-7.10(m, 4H)。

[0374] 実施例 7 (5) : 1—（1H イミダゾールー 2 ィル） N—（{ 1 [4一（8 イソブチル - 2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィル） 4ーォキソブチル] 1H—イミダゾ一ルー 2—ィル }メチル） N メチルメタンァミン

NMR (CDC1 )： δ 0.88-0.92(m, 6H)， 1.50— 1.85(m， 7Η)， 2.02-2.10(m， 2Η)， 2.12-

3

2.50(m, 11H), 3.17(s, 1H)， 3.32(s, 1H)， 3.41(t, J=7.2Hz, 1H)， 3.46— 3.62(m， 5H)， 4.1 0(t， J=7.2Hz, 2H)， 6.92(m, 1H)， 6.95— 7.08(m， 3H)。

[0375] 実施例 7 (6 ) : 1—（ 1 H イミダゾール 2 ィル） N— [ (1 {4 [ (8 イソブチノレ 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）カルボ二ノレ]ベンジル } 1H—イミダゾール 2—ィノレ）メチル] N メチルメタンァミン

TLC： Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1)；

NMR (DMSO -D )： δ 0.81(dd, J=13.8, 6·6Ηζ， 6Η)， 1·34— 1.59(m， 4Η)， 1.59-1.8

6

2(m， 3Η)， 1.84-1.98(m, 2Η)， 1.98—2· 17(m， 4Η)， 2.16- 2.44(m， 3Η)， 3.17(s, 2Η)， 3.34 -3.58(m, 6Η)， 5.17- 5.31(m， 2Η)， 6.67- 7.14(m， 5Η)， 7.15- 7.24(m， 1Η)， 7·34— 7.51(m ， 2Η)， 11.59-12.20(m, 1Η)。

[0376] 実施例 8 : 1— [3—（5, 5 ジメチルー 1 , 3 ジォキサン 2 ィル）プロピル] 1H イミダゾールー 2—カルバルデヒド

1H—イミダゾールー 2 カルバルデヒド（1.0 g)と 2—（3 ブロモプロピル） 5, 5 ジメチルー 1 , 3—ジォキサン（5.8 mL)を用いて実施例 1と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（2.53 g)を得た。

TLC : Rf 0.56 (酢酸ェチル）；

NMR (CDC1 )： δ 0.72(s, 3H)， 1.24(s, 3H)， 1.68(m, 4H)， 1.92(m, 2H)， 3.41(m, 2

3

H)， 3.58(m, 2H)， 4.42(m, 3H)， 7.17(d, J=0.9 Hz, 1H)， 7.26(d, J=0.9 Hz, 1H)， 9.80(s,

1H)。

[0377] 実施例 9 : 2— { [ ( { 1— [3— (5, 5 ジメチルー 1 , 3 ジォキサンー2 ィル）プロピノレ] 1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）（メチノレ）ァミノ]メチル }—N, N ジメチノレ 1H—イミダゾーノレ 1ースノレホンアミド

実施例 2で合成した化合物（500 mg)と実施例 8で合成した化合物（867 mg)を用いて実施例 3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（924 mg)を得た。 TLC : Rf 0.43 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =90: 10: 1)； NMR(CDC1 )： δ 0.71(s, 3H)， 1.17(s, 3H)， 1.62(m, 2H)， 1.82(m, 2H)， 2.29(s, 3H

3

)， 2.85(s, 6H)， 3.39(m, 2H)， 3.58(m, 2H)， 3.76(s, 2H)， 3.85(s, 2H)， 4.01(t, J=7.5 Hz, 1H)， 4.40(t, J=5.4 Hz, 1H)， 6.87(d, J=1.8 Hz, 1H)， 6.91(d, J=1.8 Hz, 1H)， 7.01(d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.23(d, J=1.8 Hz, 1H)。

[0378] 実施例 10 : 4—（2— { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（メチル）ァミノ]メチル }

1H—イミダゾーノレ 1ーィノレ）ブタナーノレ

実施例 9で合成した化合物（300 mg)のアセトン/水（1.5 mL/1.5 mL)溶液に p トルエンスルホン酸一水和物（34 mg)を加えた。反応液を 4時間還流下撹拌した。反応液を室温に冷却後水（20 mL)を加えた。水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL)を加えた。水層をジクロロメタンで 2回抽出した。ジクロロメタン層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別した後、有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物（30 mg)を得た。

TLC : Rf 0.11 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =90: 10: 1)；

NMR(CDC1 )： δ 2.14(m, 2H)， 2.34(s, 3H)， 2.52(t, J=6.6 Hz, 2H)， 4.06(m, 2H)，

3

5.52(m, 4H)， 6.94(s, 1H)， 7.04(m, 3H)， 9.76(s, 1H)。

[0379] 実施例 l l : tert ブチル 2— [4一（2— { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（メチル）ァミノ]メチノレ 1H—イミダゾールー 1 ィル）ブチル ]—2, 8—ジァザスピロ [ 4. 5]デカン 8—カルボキシラート

実施例 10で合成した化合物（250 mg)と tert ブチル 2, 8 ジァザスピロ [4· 5] デカン 8 カルボキシラート（230 mg)を用いて実施例 3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（183 mg)を得た。

TLC : Rf 0.35 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =50: 10: 1)；

NMR(CDC1 )： δ 1.45(s, 9H)， 1.53(m, 4H)， 1.63(t, J=6.6 Hz, 2H)， 1.80(m, 4H)，

3

2.37(m, 5H)， 2.55(m, 2H)， 3.31(m, 2H)， 3.39(m, 2H)， 3.51(m, 4H)， 4.00(t, J=7.2 Hz, 2H)， 6.94(d, J=1.2 Hz, 1H)， 7.03(m, 3H)。

[0380] 実施例 12 : 1— { 1 [4一（2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）ブチル] 1H —イミダゾーノレ一 2—ィル }—N— (1H—イミダゾール一 2—ィルメチル） N メチルメタンァミン

実施例 11で合成した化合物（183 mg)のメタノール（1 mL)溶液に 4N—塩化水素： 1 , 4 ジォキサン（1 mL)を加えた。反応液を室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（NHシリカ、酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1→5： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（150 mg)を得た。 TLC : Rf 0.02 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =50: 10: 1)；

NMR(CDC1 )： δ 1.50(m, 4H)， 1.60(m, 2H)， 1.84(m, 4H)， 2.36(m, 5H)， 2.42(m, 2

3

H)， 2.56(t, J=6.9 Hz, 2H)， 2.78(t, J=5.4 Hz, 4H)， 3.52(m, 4H)， 3.99(t, J=7.5 Hz, 2H )， 6.93(d, J=1.2 Hz, 1H)， 7.02(d, J=1.2 Hz, 1H)， 7.04(s, 2H)。

実施例 13 : 1 （ 1 H イミダゾール 2 ィル） N—({ l— [4—(8 イソブチル 2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィノレ）ブチル] 1H—イミダゾールー 2—ィル } メチノレ） N メチノレメタンァミン

[化 81]

実施例 12で合成した化合物（75 mg)と 2 メチルプロパナール（36 し）を用いて実施例 3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（66 mg)を得た。 TLC : Rf 0.60 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =50: 10: 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6 Hz, 6H)， 1.46— 1.90(m， 11H), 2.03(d, J=7.2 Hz, 2

3

H)， 2.20— 2.46(m， 11H), 2.52(t, J=6.9 Hz, 2H)， 3.51(s, 2H)， 3.52(s, 2H)， 3.99(t, J=7. 2 Hz, 2H)， 6.93(d, J=1.5 Hz, 1H)， 7.01(d, J=1.5 Hz, 1H)， 6.98— 7.10(m， 2H)。

実施例 13 (1)〜実施例 13 (7) :

実施例 9において、実施例 2で合成した化合物の代わりに相当するアルデヒド化合物を、実施例 8で合成した化合物の代わりに相当するァミン化合物を用い、さらに実施例 13において、 2 メチルプロパナールの代わりに相当するカルボニル化合物を用いて、実施例 9→実施例 10→実施例 11→実施例 12→実施例 13と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。

[0383] 実施例 13 (1) : 1— { 1 [4一（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカ

2—ィノレ）ブチル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル } N—（ 1 H—イミダゾールー 2 ィルメチル） N メチルメタンァミン

[化 82]

TLC : Rf 0.58 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =50: 10: 1)；

NMR(CDC1 )： δ 1.00-1.32(m, 6H)， 1.46— 1.68(m， 10Η), 1.70— 1.92(m， 4H)， 2.18

3

-2.55(m, 14H)， 3.51(s, 2H)， 3.52(s, 2H)， 4.00(t, J=7.2 Hz, 2H)， 6.93(d, J=1.5 Hz, 1 H)， 7.01(d, J=1.5 Hz, 1H)， 6.98— 7.10(m， 2H)。

[0384] 実施例 13 (2) : 1— (1H べンゾイミダゾールー 2 ィル） N— ({ 1—[3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル] 1H—イミダゾール 2—ィル }メチル） N メチルメタンァミン

NMR(CDC1 )： δ 0.86(d, J=6.6 Hz, 6H)， 1.45- 1.82(m， 7H)， 1.93_2.04(m， 4H)， 2.

3

20-2.32(m, 4H)， 2.40— 2.50(m， 7H)， 2.66(t, J=7.2 Hz, 2H)， 3.57(s, 2H)， 3.78(s, 2H)， 4.00(t, J=7.2 Hz, 2H)， 6.92(d, J=1.2 Hz, 1H)， 7.03(d, J=1.2 Hz, 1H)， 7.20— 7.30(m， 2 H)， 7.48(m, 1H)， 7.77(m, 1H)。

[0385] 実施例 13 (3) : 1—（1H べンゾイミダゾールー 2 ィル） N— [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ]プロピル } 1H— イミダゾールー 2—ィノレ）メチル] N メチルメタンァミン

[化 83]

TLC : Rf 0.22 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =90: 10: 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.87(t, J=7.2 Hz, 6H)， 1.18— 1.80(m， 10H), 1.92-2.15(m, 3H)， 2

3

.30-2.50(m, 11H), 2.66(t, J=7.2 Hz, 2H)， 3.57(s, 2H)， 3.78(s, 2 H)， 3.99(t, J=7.2 Hz ， 2H)， 6.92(d, J=1.2 Hz, 1H)， 7.03(d, J=1.2 Hz, 1H)， 7.18— 7.30(m， 2H)， 7.47(m, 1H) ， 7.75(m, 1H)。

[0386] 実施例 13 (4)： N べンジルー 1一（1H イミダゾールー 2 ィル）一 N—（{ 1一 [3 一（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—ィミダゾ一ルー 2—ィル }メチル）メタンァミン

TLC : Rf 0.24 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =90: 10: 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6 Hz, 6H)， 1.46— 1.92(m， 9H)， 2.03(d, J=7.5 Hz, 2H

3

)， 2.20-2.35(m, 8H)， 2.47(t, J=6.9 Hz, 2H)， 3.48(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.67(s, 2H)， 3. 90(t， J=6.9 Hz, 2H)， 6.92(d, J=1.2 Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.2 Hz, 1H)， 7.05-7.14(m, 2H )， 7.25-7.42(m, 5H)。

[0387] 実施例 13 (5) : N べンジルー 1一（1一 { 3— [8—（1一ェチルプロピル）一 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカ— 2 ィル]プロピル }— 1Η—イミダゾール— 2 ィル） N— ( 1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）メタンァミン

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.2 Hz, 6H)， 1.20— 1.90(m， 12H)， 2.11(m, 1H)， 2.20—2

3

• 30(m， 4H)， 2.32— 2.45(m， 4H)， 2.47(t, J=6.9 Hz, 2H)， 3.48(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.67 (s， 2H)， 3.90(t, J=6.9 Hz, 2H)， 6.92(d, J=1.2 Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.2 Hz, 1H)， 7.04- 7.14(m, 2H)， 7.22— 7.42(m， 5H)。

[0388] 実施例 13 (6) : 1—（1H イミダゾールー 2 ィル） N—（{ 1 [2—（8 イソブチノレ 2, 8 ジァザスピロ [4 · 5]デカー 2 ィノレ）ェチル] 1H—イミダゾールー 2— ィル }メチル） N メチルメタンァミン

TLC： Rf 0.19 (ジクロロメタン：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.50— 1.70(m， 6H)， 1.78(m, 1H)， 2.03(d,

3

J=7.2Hz, 2H)， 2.22-2.38(m, 4H)， 2.31(s, 3H)， 2.43(s, 2H)， 2.62(t, J=7.2Hz, 2H)， 2. 81(t， J=7.2Hz, 2H)， 3.57(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 4.07(t, J=7.2Hz, 2H)， 6.96(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.98(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.02(s, 2H)。

[0389] 実施例 13 (7) : 1—（1H イミダゾールー 2 ィル） N—（{ 1 [3—（8 イソブチノレ 2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ーィル }メチル） N メチルメタンァミン

TLC： Rf 0.18 (ジクロロメタン：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.50— 1.83(m， 7H)， 1.70— 2.06(m， 2H)， 2.

3

03(d， J=7.2Hz, 2H)， 2.20— 2.38(m， 4H)， 2.34(s, 3H)， 2.38— 2.45(m， 4H)， 2.58(t, J=6.9 Hz, 2H)， 3.51(s, 2H)， 3.56(s, 2H)， 4.00(t, J=7.2Hz, 2H)， 6.91(d, J=1.5Hz, 1H)， 6.99 (d， J=1.5Hz, 1H)， 7.00-7.08(m, 2H)。

[0390] 実施例 14 : 1一（3 { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }プロピル） 1H イミダゾールー 2—カルバルデヒド

実施例 1において、ェチルクロロアセタートの代わりに 1 tert ブチルジメチルシロキシー 3—ブロモプロパンを用いて実施例 1と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0.81 (酢酸ェチル：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.06(s, 9H)， 0.91(s, 6H)， 1.90— 2.02(m， 2H)， 3.57(t, J=5.7Hz, 2

3

H)， 4.49(t, J=6.9Hz, 2H)， 7.16(s, 1H)， 7.26(s, 1H)， 9.79(s, 1H)。

[0391] 実施例 15：メチル {4一 [ ({ [1一（3— { [tert一ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }プ口ピル） 1 H—イミダゾールー 2—ィノレ]メチル }ァミノ）メチノレ]フエ二ノレ }ァセタートアルゴン雰囲気下、実施例 14で合成した化合物（18.9 g)とメチル [4 （アミノメチル）フエニル]ァセタート塩酸塩（15.2 g)をメタノール（200 mL)に溶解し、オルトギ酸トリメチル (23.2 mL)を加え、室温で 16時間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（5.33 g)を加え、室温まで昇温しながら 3時間撹拌した。反応液に水（100 mL)を加え、酢酸ェチル（200 mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシァ社製、 CHRO MATOREX NH (商品名））（n へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1→1： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（13.3 g)を得た。

TLC： Rf 0.83 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.05(s, 9H)， 0.91(s, 6H)， 1.85— 1.98(m， 2H)， 3.57(t, J=5.7Hz, 2

3

H)， 3.61(s, 2H)， 3.68(s, 3H)， 3.80(s, 2H)， 3.85(s, 2H)， 4.06(t, J=7.2Hz, 2H)， 6.86(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.95(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.22(d, J=8.4Hz, 2H)， 7.29(d, J=8.4Hz, 2H)。

[0392] 実施例 16：メチル [4一（{ { [1一（3— { [tert ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }プ口ピル） 1H—イミダゾールー 2—ィル]メチル } [ (1一 { [2—（トリメチルシリル）ェトキシ]メチル } 1H—イミダゾールー 2—ィノレ）メチノレ]アミノ}メチノレ）フエニル]ァセター卜

実施例 3において、実施例 1で合成した化合物の代わりに 1 { [2 （トリメチルシリル）エトキシ]メチル }— 1Η—イミダゾールー 2—カルバルデヒド（CAS登録番号： 1012 26-42-0)を、実施例 2で合成した化合物の代わりに実施例 15を用いて実施例 3と同様の操作を行!/ \以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC： Rf 0.62 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.85-1.00(m, 15H)， 0.76(t, J=8.4Hz, 2H)， 0.90(s, 9H)， 1.90—2.

3

00(m， 2H)， 3.20(t, J=8.4Hz, 2H)， 3.39(t, J=5.7Hz, 2H)， 3.58— 3.80(m， 11H), 4.08—4· 18(m， 2H)， 4.97(s, 2H)， 6.84(d, J=1.5Hz, 1H)， 6.94— 7.00(m， 3H)， 7.15- 7.22(m， 4H)

〇

[0393] 実施例 17 :メチル {4 [ ({ [1一（3 ヒドロキシプロピル） 1H イミダゾールー 2 一ィル]メチル } [ (1一 { [2—（トリメチルシリル）エトキシ]メチル }一 1H—イミダゾール 2—ィル）メチル]ァミノ）メチル]フエ二ル}ァセタート

アルゴン雰囲気下、実施例 16で合成した化合物（10.3 g)をテトラヒドロフラン (100 m L)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に水（50 mL)を加え、酢酸ェチル（100 mL )で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣を中圧分取液体ク口マトグラフ W— prep 2XY (商品名：山善 (株)製、カラム：メインカラム 3L、インジェクトカラム 3L、（n へキサン：酢酸ェチノレ = 1：1→0： 1→酢酸ェチノレ：メタノーノレ： 2 8%アンモニア水 = 100 : 0 : 0→80 : 20 : 2)、分取モード GR)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (5.85 g)を得た。

TLC : Rf 0.33 (酢酸ェチル：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.04(s, 9H)， 0.81(t, J=8.4Hz, 2H)， 0.80_0.85(m， 2H)， 3.31(t, J

3

=8.4Hz, 2H)， 3.45(t, J=5.4Hz, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.70(s, 3H)， 3.72(s, 2 H)， 3.73(s, 2H)， 3.97(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.60(brs, 1H)， 5.04(s, 2H)， 6.87(d, J=1.5Hz, 1H)， 6.93(d, J=1.5Hz, 1H)， 6.95(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.21(d, J=8 • 4Hz， 2H)， 7.31(d, J=8.1Hz, 2H)。

実施例 18：メチル [4一（ { [ ( 1一 { 3— [ (メチルスルホニル)ォキシ]プロピル } 1 H —イミダゾール— 2—ィル)メチル ] [ (1—{ [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル }― 1H—イミダゾールー 2—ィノレ）メチノレ]アミノ}メチノレ）フエニル]ァセタート

アルゴン雰囲気下、実施例 17で合成した化合物（7.70 g)をテトラヒドロフラン (60 m L)に溶解し、 0°Cに冷却した。トリェチルァミン（4.04 mL)を加え、続いてメタンスルホ二ノレクロライド（1.46 mL)を加え、 0°Cで 1時間撹拌した。反応液に氷水（100 mL)を加え、酢酸ェチル（100 mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣を精製することなぐ以下の物性値を有する標題化合物（7.70 g)を得た。

TLC： Rf 0.80 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.05(s, 9H)， 0.77(t, J=8.4Hz, 2H)， 1.76— 1.88(m， 2H)， 2.99(s, 3

3

H)， 3.24(t, J=8.4Hz, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.69(s, 3H)， 3.70(s, 2H)， 3.76(s, 2H)， 3.85(t, J=6.0Hz, 2H)， 3.99(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.96(s, 2H)， 6.87(m, 1H)， 6.95(m, 1H)， 6.99(s, 2H)， 7.16— 7.24(m， 4H)。 [0395] 実施例 19 : tert ブチル 2— { 3— [2—（{ [4一（2 メトキシー 2 ォキソェチル）ベンジル] [ (1 - { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾール一 2—ィノレ）メチル]アミノ}メチル） - 1H—イミダゾールー 1—ィノレ]プロピル }—2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカン 8—力ノレボキシラート

アルゴン雰囲気下、実施例 18で合成した化合物（7.70 g)をァセトニトリル (80 mL) で溶解し、続いてジイソプロピルェチルァミン（5.08 mL)を加えた。次に tert ブチル

2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカンー8 カルボキシラート（5.26 g)を加え、 60°Cで 1 6時間撹拌した。反応液に水（100 mL)を加え、酢酸ェチル（100 mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフ W -prep 2XY (商品名：山善 (株)製、カラム：メインカラム 3L、インジエタトカラムレ ( n -へキサン：酢酸ェチル = 80： 20→0： 100→酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニァ水 = 100 : 0 : 0→80 : 20 : 2)、分取モード GR)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (5.48 g)を得た。

TLC： Rf 0.66 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.06(s, 9H)， 0.75(t, J=8.1Hz, 2H)， 1.35- 1.80(m， 8H)， 1.45(s, 9

3

H)， 2.11(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.24(s, 2H)， 2.43(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.18(t, J=8.1Hz, 2H)， 3 .22-3.50(m, 4H)， 3.59(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.66(s, 2H)， 3.67(s, 3H)， 3.72(t, J=6.6Hz ， 2H)， 3.75(s, 2H)， 4.97(s, 2H)， 6.84(d, J=0.9Hz, 1H)， 6.90_7.00(m， 3H)， 7· 14_7·22( m， 4H)。

[0396] 実施例 19 (1)〜実施例 19 (2) :

実施例 15においてメチル [4 （アミノメチル）フエニル]ァセタート塩酸塩の代わりに相当する化合物を用いて、実施例 15→実施例 16→実施例 17→実施例 18→実施例 19と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

[0397] 実施例 19 (1) : tert ブチル 2— { 3— [2—（{ (4 エトキシー 4ーォキソブチル） [ ( 1—{ [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル }— 1H—イミダゾール— 2—ィル）メチル ]アミノ}メチル） - 1H—イミダゾール一 1—ィル]プロピル }—2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカン 8—カルボキシラート TLC： Rf 0.47 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 2)； NMR(CDC1 )： δ -0.03(s, 9H)， 0.83(t, J=8.4Hz, 2H)， 1.23(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.38

3

-1.88(m, 10H), 1.46(s, 9H)， 2.17(t, J=7.5Hz, 2H)， 2.22— 2.38(m， 4H)， 2.45— 2.62(m， 4H)， 3.22- 3.50(m， 6H)， 3.70(s, 2H)， 3.75(s, 2H)， 3.90(t, J=6.6Hz, 2H)， 4.07(q, J=7. 2Hz， 2H)， 5.16(s, 2H)， 6.86(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.92— 6.98(m， 3H)。

[0398] 実施例 19 (2) : tert ブチル 2— { 3— [2—（{ (5 エトキシー 5 ォキソペンチル）

[ (1 { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル }— 1Η—イミダゾール— 2—ィル)メチル]アミノ}メチル） 1H—イミダゾールー 1—ィル]プロピル }—2, 8—ジァザスピロ [ 4. 5]デカン 8—カルボキシラート

TLC： Rf 0.60 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ -0.02(s, 9H)， 0.83(t, J=8.4Hz, 2H)， 1.27(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.40

3

-1.58(m, 8H)， 1.46(s, 9H)， 1.64(t, J=6.9Hz, 2H)， 1.70- 1.82(m，2H)， 2.00— 2.62(m， 1 OH), 3.24— 3.50(m， 6H)， 3.68(s, 2H)， 3.73(s, 2H)， 3.89(t, J=6.6Hz, 2H)， 4.12(q, J=7. 2Hz， 2H)， 5.18(s, 2H)， 6.85(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.94(d. J=1.2Hz, 1H)， 6.95(s, 2H)。

[0399] 実施例 20 :メチル（4 { [ ({ 1 [3—（2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル）プロピル] 1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }フエニル）ァセタート

アルゴン雰囲気下、実施例 19で合成した化合物（5.48 g)にトリフルォロ酢酸（20 m L)を加え、 60°Cで 2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシァ社製、 CHROMATOREX NH (商品名））（n へキサン：酢酸ェチル =4： 1→1： 1→0： 1→酢酸ェチル：メタノール = 100： 0→80： 20)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (3.18g)を得た。

TLC : Rf 0.40 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 1.60-2.00(m, 8H)， 2.38— 2.55(m， 4Η)， 2·62— 2.76(m， 2Η)， 3.00-

3

3.20(m, 4Η)， 3.60(s, 2Η)， 3.62-3.74(m, 7Η)， 3.90(t, J=5.7Hz, 2Η)， 4.03(s, 2Η)， 6.92 (d， J=1.5Hz, 1H)， 7.10- 7.32(m， 7H)。

[0400] 実施例 21 :メチル（4 { [ ({ 1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4 . 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル）（1H—イミダゾゾーールルーー 22——ィィルルメメチチノノレレ））ァァミミノノ]]メメチチノノレレ }}フフエエ二二ノノレレ））ァァセセタターートト

実実施施例例 33ににおおいいてて実実施施例例 11でで合合成成ししたた化化合合物物のの代代わわりりににシシククロロへへキキササノノンンをを、、実実施施例例 22でで合合成成ししたた化化合合物物のの代代わわりりにに実実施施例例 2200でで合合成成ししたた化化合合物物をを用用いいてて、、実実施施例例 33とと同同様様のの操操作作をを行行!!// \\以以下下のの物物性性値値をを有有すするる標標題題化化合合物物をを得得たた。。

TTLLCC：： RRff 00..2299 ((酢酢酸酸ェェチチルル：：メメタタノノーーノノレレ：： 2288%%アアンンモモニニアア水水 ==8800 :: 2200 :: 22))；；

NNMMRR((CCDDCC11 ))：： δδ 11..0000—— 11..9988((mm，， 1188HH))，， 22..1188—— 22..6600((mm，， 1111HH)),, 33..4488((ss,, 22HH))，， 33..5599((ss,, 22

33

HH))，， 33..6611((ss,, 22HH))，， 33..6644((ss,, 22HH))，， 33..6699((ss,, 33HH))，， 33..9922((tt,, JJ==66..99HHzz,, 22HH))，， 66..9922((dd,, JJ==11..22HHzz,, 11 HH))，， 77..0000((dd,, JJ==11..22HHzz,, 11HH))，， 77..0022--77..1155((mm，， 22HH))，， 77..2244((dd,, JJ==88..44HHzz,, 22HH))，， 77..3355((dd,, JJ==88..44HHzz ，， 22HH))，， 1122..55((bbrrss,, 11HH))。。

[[00440011]] 実実施施例例 2211 ((11))〜〜実実施施例例 2211 ((3300))：：

実実施施例例 1144ににおおいいてて、、 11 tteerrtt ブブチチルルジジメメチチルルシシロロキキシシ 33——ブブロロモモププロロパパンンのの代代わわりりにに相相当当すするるハハロロゲゲンン化化物物をを、、実実施施例例 1155ににおおいいててメメチチルル 44ーーァァミミノノメメチチルルフフエエニニルルァァセセタターートトのの代代わわりりにに相相当当すするるァァミミンン化化合合物物をを、、実実施施例例 2211ににおお!!//、、ててシシククロロへへキキササノノンンのの代代わわりりにに相相当当すするるケケトトンンももししくくははアアルルデデヒヒドドをを用用いいてて、、実実施施例例 1144→→実実施施例例 1155→→実実施施例例 1166→→実実施施例例 1177→→実実施施例例 1188→→実実施施例例 1199→→実実施施例例 2200→→実実施施例例 2211とと同同様様のの操操作作をを行行いい、、以以下下のの物物性性値値をを有有すするる標標題題化化合合物物をを得得たた。。

[[00440022]] 実実施施例例 2211 ((11)) ::ェェチチルル NN——（（11HH——イイミミダダゾゾーールルーー 22——ィィルルメメチチルル）） NN——（（{{ 11 [[33——

((88 イイソソブブチチルルーー 22,, 88 ジジァァザザススピピロロ [[44·· 55]]デデカカーー 22 ィィルル））ププロロピピルル]]——11HH——イイミミ

TLC : Rf 0.32 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.26(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.50- 1.65(m， 6H)，

3

1.77(m, 1H)， 1.90-2.03(m, 2H)， 2.03(d, J=7.2Hz, 2H)， 2.22— 2.40(m， 8H)， 2.54(t, J= 6.9Hz, 2H)， 3.39(s, 2H)， 3.67(s, 2H)， 3.73(s, 2H)， 4.10- 4.20(m， 4H)， 6.95(d, J=1.2 Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.98— 7.10(m， 2H)。

実施例 21 (2)：メチル N—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） N—（{ 1 [3— (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル） βーァラニナート

TLC : Rf 0.41 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 2)； NMR (CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.48— 1.65(m， 6H)， 1.68— 1.85(m， 1H)， 1.

3

85-1.98(m, 2H)， 2.03(d, J=7.3Hz, 2H)， 2.18— 2.40(m， 8H)， 2.53(t, J=7.0Hz, 2H)， 2.6 l(t， J=6.6Hz, 2H)， 2.85(t, J=6.6Hz, 2H)， 3.50(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.67(s, 3H)， 4.02( t， J=6.9Hz, 2H)， 6.94(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.04(s, 2H)， 12.37(br— s， 1H)₀

[0404] 実施例 21 (3) :ェチル 4 [ ( 1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8— イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）ァミノ]ブタノアート

TLC： Rf 0.60 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR (CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.24(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.48-2.10(m, 13H)

3

， 2.20— 2.62(m， 14H)， 3.52(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 4.05(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.12(q, J=7.2H z， 2H)， 6.95(s, 1H)， 7.01(s, 1H)， 6.98-7.12(m, 2H)， 12.3(brs, 1H)。

[0405] 実施例 21 (4) :メチル（4 { [ ( 1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾール 2—ィル }メチノレ）ァミノ]メチノレ }フエニル）ァセタート

TLC： Rf 0.66 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2)；

NMR (CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.47— 1.64(m， 6H)， 1.69— 1.93(m， 3H)， 2.

3

03(d， J=7.5Hz, 2H)， 2.20- 2.36(m， 8H)， 2.48(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.49(s, 2H)， 3.60(s, 2 H)， 3.62(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.70(s, 3H)， 3.92(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.93(d, J=1.3Hz, 1 H)， 7.01(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.07(s, 1H)， 7. 11(s, 1H)， 7.25(d, J=8.4Hz, 2H)， 7.37(d, J= 8.4Hz, 2H)， 12.49(br-s, 1H)。

[0406] 実施例 21 (5) :ェチル 5— [ ( 1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8— イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）ァミノ]ペンタノアート

TLC : Rf 0.36 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 2)；

NMR (CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.25(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.48— 1.84(m， 11H)

3

， 1.88-2.01(m, 2H)， 2.03(d, J=7.2Hz, 2H)， 2.18— 2.41(m， 10H), 2.46— 2.58(m， 4H)， 3. 51(s， 2H)， 3.59(s, 2H)， 4.04(t, J=7.0Hz, 2H)， 4. 12(q, J=7. 1Hz, 2H)， 6.94(d, J=1.3Hz ， 1H)， 6.99(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.99— 7.08(m， 2H)。

[0407] 実施例 21 (6) :ェチル 3—（4 {[(1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{1 [3 一（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—ィミダゾ一ルー 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }フエニル）プロパノアート

TLC:Rf 0.44 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 :10 :2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.24(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.46— 1.63(m， 6H)，

3

1.68— 1.92(m， 3H)， 2.03(d, J=7.1Hz, 2H)， 2.11— 2.37(m， 8H)， 2.48(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.60(t, J=7.8Hz, 2H)， 2.94(t, J=7.8Hz, 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3. 91(t， J=7.0Hz, 2H)， 4.12(q, J=7.1Hz, 2H)， 6.91(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.3Hz, 1 H)， 7.06(s, 1H)， 7.10(s, 1H)， 7.15(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.31(d, J=8.1Hz, 2H)， 12.47(brs ， 1H)。

[0408] 実施例 21 (7) :メチル 4一（4一 {[(1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{1一 [3—

(8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾール 2—ィル }メチル）ァミノ]メチノレ }フェニル）ブタノアート

TLC:Rf 0.34 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 :10 :2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.46— 1.66(m， 6H)， 1.70— 2.01(m， 5H)， 2.

3

03(d， J=7.1Hz, 2H)， 2.23_2.38(m， 10H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.64(t, J=7.6Hz, 2H)， 3.48(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.67(s, 3H)， 3.91(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.92(d, J= 1.3Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.06(s, 1H)， 7.10(s, 1H)， 7.13(d, J=8.1Hz, 2H)， 7 • 30(d， J=8.1Hz, 2H)， 12.46(s, 1H)。

[0409] 実施例 21(8) :ェチル 4 [({1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [ 4. 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル）（1H—イミダゾーノレ 2—イノレメチノレ）ァミノ]ブタノアート

TLC： Rf 0.78 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 :20:4)；

NMR(CDC1 )： δ 1.00-2.02(m, 20H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H)， 2.15— 2.60(m， 15H)，

3

3.51(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 4.04(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.11(q, J=7.2Hz, 2H)， 6.94(d, J=1.2 Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.95— 7.10(m， 2H)， 12.3(s, 1H)。

[0410] 実施例 21(9) :ェチル 4 {[(1 {3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1Η—イミダゾールー 2 ィル）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}ブタノアート

TLC： Rf 0.55 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR(CDC1 )： δ 0.85(s, 9H)， 1.08_2.62(m， 29H)， 3.53(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 4.03

3

(t， J=6.9Hz, 2H)， 4.11(q, J=7.2Hz, 2H)， 6.94(s, 1H)， 6.99(s, 1H)， 7.03(s, 2H)。

[0411] 実施例 21 (10)：メチル 4 [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8— イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）ァミノ]ブタノアート

TLC : Rf 0.88 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.45- 2.02(m， 11H), 2.03(d, J=6.6Hz, 2H

3

)， 2.20-2.42(m, 10H), 2.45_2.60(m， 4H)， 3.51(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 3.66(s, 3H)， 4.04 (t， J=7.2Hz, 2H)， 6.94(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.00— 7.08(m， 2H)， 12 • 3(brs， 1H)。

[0412] 実施例 21 (11)：ェチル 4 [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [2—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）ェチル] 1H—イミダゾ一ルー 2—ィル }メチノレ）ァミノ]ブタノアート

TLC : Rf 0.38 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)，1.25(t， J=7.1Hz, 3H)， 1.46— 1.69(m， 6H)，

3

1.70— 1.84(m， 1H)， 1.85— 1.99(m， 2H)， 2.04(d, J=8.2Hz, 2H)， 2.16— 2.65(m， 12H)， 2.7 9(t， J=6.7Hz, 2H)， 3.53(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 4.00-4.17(m, 4H)， 6.97_7.02(m， 1H)， 6. 98(d， J=1.3Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.03— 7.09(m， 1H)， 12· 16— 12.39(m， 1H)。

[0413] 実施例 21 (12)：ェチル 4 [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [4一（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）ブチル] 1H—イミダゾ一ルー 2—ィル }メチノレ）ァミノ]ブタノアート

TLC： Rf 0.31 (ジクロロメタン：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.26(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.45- 1.99(m， 13H)

3

， 2.03(d, J=7.3Hz, 2H)， 2.18— 2.58(m， 14H)， 3.49(s, 2H)， 3.59(s, 2H)， 4.00(t, J=7.3H z， 2H)， 4.12(q, J=7.1Hz, 2H)， 6.95(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.00_7.04(m， 1H)， 7.02(d, J=l. 3Hz， 1H)， 7.06-7.10(m, 1H)， 12.24-12.36(m, 1H)。

[0414] 実施例 21(13)：ェチル（4 {[(1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{1 [3—（ 8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）ァミノ]メチノレ }フエ二ノレ）ァセタート

TLC:Rf 0.46 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 :20 :2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.26(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.45- 1.95(m， 9H)，

3

2.03(d, J=7.2Hz, 2H)， 2.18— 2.42(m， 8H)， 2.48(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.48(s, 2H)， 3.59(s, 4H)， 3.64(s, 2H)， 3.91(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.14(q, J=7.2Hz, 2H)， 6.92(d, J=1.2Hz, 1H)

， 7.00(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.02-7.15(m， 2H)， 7.24(d, J=7.8Hz, 2H)， 7.35(d, J=7.8Hz, 2

H)， 12.5(brs, 1H)。

[0415] 実施例 21(14)：ェチル（4 {[({1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2 ィノレ）プロピル]— 1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル）（1H— イミダゾール 2—ィルメチノレ）ァミノ]メチル }フエニル）ァセタ一ト

TLC:Rf 0.73 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 :20 :4)；

NMR(CDC1 )： δ 1.00-1.98(m, 21H)， 2.20— 2.62(m， 11H), 3.48(s, 2H)， 3.59(s, 4

3

H)， 3.64(s, 2H)， 3.91(t， J=6.9Hz, 2H)， 4.14(q, J=7.2Hz, 2H)， 6.92(s, 1H)， 6.99(s, 1 H)， 7.02-7.15(m， 2H)， 7.24(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.35(d, J=8.1Hz, 2H)， 12.5(brs, 1H)。

[0416] 実施例 21(15)：メチル [4一（{[(1一 {3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル）一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2—ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2—ィノレ）メチル] ( 1 H イミダゾール 2—ィルメチノレ）アミノ }メチノレ）フエニル]ァセタート TLC:Rf 0.55 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 :20 :2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.84(s, 9H)， 1.40— 1.96(m， 8Η)， 1.99(s, 2Η)， 2·22— 2.48(m， 8Η)，

3

2.48(t, J=6.9Hz, 2Η)， 3.48(s, 2Η)， 3.59(s, 2Η)， 3.61(s, 2Η)， 3.64(s, 2Η)， 3.69(s, 3Η) ， 3.91(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.92(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.02-7.15(m， 2 H)， 7.24(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.35(d, J=8.1Hz, 2H)， 12.5(brs, 1H)。

[0417] 実施例 21(16)：ェチル [4一（{[(1 {3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2 ィノレ）メチル] ( 1 H イミダゾール 2—ィルメチノレ）アミノ }メチノレ）フエニル]ァセタート TLC : Rf 0.79 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)； NMR(CDC1 )： δ 0.84(s, 9H)， 1.26(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.42— 1.80(m， 6H)， 1.80—1.9

3

5(m， 2H)， 1.99(s, 2H)， 2.22— 2.46(m， 8H)， 2.48(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.48(s, 2H)， 3.60(s, 4H)， 3.64(s, 2H)， 3.91(t, J=7.2Hz, 2H)， 4.14(q, J=7.2Hz, 2H)， 6.92(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.02-7.15(m， 2H)， 7.24(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.35(d, J=8.1Hz, 2 H)， 12.5(brs, 1H)。

[0418] 実施例 21 (17)：メチル（3— { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾール 2—ィル }メチノレ）ァミノ]メチノレ }フエニル）ァセタート

TLC : Rf 0.55 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.45— 1.64(m， 6H)， 1.69-1.91(m, 3H)， 2.

3

03(d， J=7.3Hz, 2H)， 2.19— 2.37(m， 8H)， 2.47(t, J=6.8Hz, 2H)， 3.49(s, 2H)， 3.62(s, 4 H)， 3.67(s, 2H)， 3.69(s, 3H)， 3.90(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.93(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.00(d, J= 1.3Hz, 1H)， 7.07(s, 1H)， 7.11(s, 1H)， 7.16- 7.22(m， 1H)， 7.23- 7.37(m， 3H)， 12.34-1 2.52(m, 1H)。

[0419] 実施例 21 (18)：メチル [3—（{ [ (1 { 3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2—ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2—ィノレ）メチル] ( 1 H イミダゾール 2—ィルメチノレ）アミノ }メチノレ）フエニル]ァセタート TLC : Rf 0.55 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.85(s, 9H)， 1.42— 1.61(m， 6H)， 1.78—1.91(m， 2H)， 1.99(s, 2H)，

3

2.23- 2.33(m， 4H)， 2.40(t, J=4.8Hz, 4H)， 2.47(t, J=7.0Hz, 2H)， 3.49(s, 2H)， 3.63(s, 4H)， 3.67(s, 2H)， 3.70(s, 3H)， 3.90(t, J=6.8Hz, 2H)， 6.93(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.00(d, J = 1.3Hz, 1H)， 7.05-7.13(m, 2H)， 7.15— 7.23(m， 1H)， 7.27— 7.33(m， 3H)。

[0420] 実施例 21 (19)：ェチル（2E)— 3—（4 { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（ U [3— (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル] 1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }フエニル）アタリラート

TLC : Rf 0.34 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.5Hz, 6H)， 1.34(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.46- 1.60(m， 4H)， 1.64— 1.92(m， 5H)， 2.02(d, J=7.2Hz, 2H)， 2.19— 2.33(m， 8H)， 2.46(t, J=6.9Hz, 2H)，3 • 49(s， 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.67(s, 2H)， 3.93(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.26(q, J=7.1Hz, 2H)， 6. 42(d， J=15.9Hz, 1H)， 6.93(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.01(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.06(s, 1H)， 7.11 (s， 1H)， 7.42(d, J=8.2Hz, 2H)， 7.49(d, J=8.2Hz, 2H)， 7.67(d, J=15.9Hz, 1H)， 12.50(s ， 1H)。

[0421] 実施例 21 (20)：ェチル 1一（4一 { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1一 [3 一（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—ィミダゾ一ルー 2—ィル }メチノレ）ァミノ]メチノレ }フエ二ノレ）シクロプロパンカルボキシラー卜

TLC : Rf 0.67 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.11— 1.22(m， 5H)， 1.48— 1.92(m， 12H)， 1

3

.98-2.10(m, 2H)， 2.17— 2.42(m， 7H)， 2.49(t, J=6.7Hz, 2H)， 3.51(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.86-3.98(m, 2H)， 4.09(q, J=7.1Hz, 2H)， 6.93(d, J=l. lHz, 1H)， 7.01(d, J=l. lHz, 1H)， 7.05— 7.43(m， 6H)。

[0422] 実施例 21 (21)：ェチル（2E)— 3— [4一（{ [ (1 { 3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 -ィノレ）メチノレ] ( 1 H イミダゾール 2—ィルメチノレ）アミノ }メチノレ）フエニル]アタリラート

TLC： Rf 0.73 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR(CDC1 )： δ 0.84(s, 9H)， 1.26(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.40— 1.60(m， 6H)， 1.78—1.9

3

5(m， 2H)， 1.98(s, 2H)， 2.20_2.42(m， 8H)， 2.45(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.49(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 3.67(s, 2H)， 3.92(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.26(q, J=7.2Hz, 2H)， 6.42(d, J=15.9Hz, 1H )， 6.92(d, J=1.8Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.8Hz, 1H)， 7.02-7.18(m, 2H)， 7.42(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.49(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.66(d, J=15.9Hz, 1H)， 12.5(s, 1H)。

[0423] 実施例 21 (22)：ェチル（2E)— 3—（4 { [ ( { 1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィノレ）プロピル] - 1H-イミダゾール 2 ィル }メチル）（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }フエ二ル）アタリラート TLC： Rf 0.48 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)； NMR(CDC1 )： δ 1.00— 1.95(m， 18H)， 1.34(t, J=7.2Hz, 3H)， 2.16— 2.58(m， 11H),

3

3.50(s, 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.67(s, 2H)， 3.93(t, J=7.2Hz, 2H)， 4.26(q, J=7.2Hz, 2H)， 6 • 42(d， J=15.9Hz, 1H)， 6.93(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.01(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.06(s, 1H)， 7.1 l(s， 1H)， 7.42(d, J=8.4Hz, 2H)， 7.49(d, J=8.4Hz, 2H)， 7.67(d, J=15.9Hz, 1H)， 12.5( brs, 1H)。

[0424] 実施例 21 (23)：ェチル 2—（4 { [ (IH イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3 一（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—ィミダゾ一ルー 2—ィル }メチノレ）ァミノ]メチノレ }フエ二ル）ー2—メチルプロパノアート TLC : Rf 0.83 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.19(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.47— 1.91(m， 16H)

3

， 2.03(d, J=7.3Hz, 2H)， 2.20- 2.35(m， 7H)， 2.47(t, J=7.0Hz, 2H)， 3.49(s, 2H)， 3.59(s ， 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.92(t, J=7.0Hz, 2H)， 4.11(q, J=7.0Hz, 2H)， 6.92(d, J=1.3Hz, IH )， 6.99(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.02-7.17(m, 2H)， 7.21- 7.47(m， 4H)。

[0425] 実施例 21 (24)：ェチル 3— [4一（{ [ (1 { 3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2 , 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチノレ] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ）フエ二ノレ]プロパノアート TLC： Rf 0.60 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 1.00— 1.95(m， 20H)， 2.16— 2.56(m， 12H)， 2.60(t, J=8.1Hz, 2H)，

3

2.93(t, J=8.1Hz, 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.91(t, J=7.2Hz, 2H)， 4. 12(q, J=7.2Hz, 2H)， 6.91(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.05(s, 1H)， 7.10(s ， 1H)， 7.15(d, J=8.4Hz, 2H)， 7.31(d, J=8.4Hz, 2H)， 12.5(brs, 1H)。

[0426] 実施例 21 (25)：ェチル 3—（4 { [ ({ 1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル）（1 H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）ァミノ]メチノレ }フエ二ノレ）プロパノアート

TLC： Rf 0.22 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 1.00— 1.95(m， 21H)， 2.16— 2.58(m， 11H), 2.60(t, J=7.8Hz, 2H)，

3

2.93(t, J=7.8Hz, 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.91(t, J=6.9Hz, 2H)， 4. 12(q, J=7.2Hz, 2H)， 6.91(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.05(s, 1H)， 7.10(s ， 1H)， 7.15(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.31(d, J=8.1Hz, 2H)， 12.4(brs, 1H)。

[0427] 実施例 21 (26)：ェチル（2E)— 3— [3—（{ [ (1 { 3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 -ィノレ）メチノレ] ( 1 H イミダゾール 2—ィルメチノレ）アミノ }メチノレ）フエニル]アタリラート

TLC : Rf 0.44 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =100 : 10 : 2)；

NMR (CDC1 )： δ 0.84(s, 9H)， 1.34(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.41— 1.57(m， 8H)， 1.76-1.9

3

Km, 2H)， 2.03(s, 2H)， 2.18— 2.32(m， 2H)， 2.37(t, J=4.7Hz, 4H)， 2.44(t, J=6.7Hz, 2H )， 3.49(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.69(s, 2H)， 3.92(t, J=7.0Hz, 2H)， 4.27(q, J=7.0Hz, 2H)， 6.45(d, J=16.0Hz, 1H)， 6.94(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.02(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.05-7.17(m, 2H)， 7.31— 7.50(m， 3H)， 7.58(s, 1H)， 7.69(d, J=16.0Hz, 1H)， 12.44— 12.66(m， 1H)。

[0428] 実施例 21 (27)：ェチル（2E)— 3—（3— { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（ U [3— (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル] 1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }フエニル）アタリラート

TLC : Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =100 : 10 : 2)；

NMR (CDC1 )： δ 0.88(t, J=6.6Hz, 6H)， 1.34(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.43— 1.61(m， 9H)，

3

1.80-1.89(m, 2H)， 1.95— 2.04(m， 2H)， 2.18— 2.33(m， 6H)， 2.44(t, J=7.0Hz, 2H)， 3.49( s， 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.69(s, 2H)， 3.92(t, J=7.0Hz, 2H)， 4.27(q, J=7.1Hz, 2H)， 6.45(d ， J=16.1Hz, 1H)， 6.94(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.02(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.05-7.17(m, 2H)， 7. 32-7.49(m, 3H)， 7.58(s, 1H)， 7.69(d, J=16.1Hz, 1H)， 12.46— 12.59(m， 1H)。

[0429] 実施例 21 (28)：ェチル 3—（3— { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3 一（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—ィミダゾ一ルー 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }フエニル）プロパノアート

TLC : Rf 0.62 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR (CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.4Hz, 6H)， 1.23(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.44— 1.63(m， 6H)，

3

1.67—1.91(m， 3H)， 2.02(d, J=7.3Hz, 2H)， 2.17- 2.37(m， 8H)， 2.46(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.55- 2.67(m， 2H)， 2.94(t, J=7.9Hz, 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.89( t， J=7.0Hz, 2H)， 4.11(q, J=7.1Hz, 2H)， 6.91(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.03-7.15(m， 3H)， 7.17_7.29(m， 3H)， 12.43(s， 1H)。

[0430] 実施例 21 (29)：ェチル 3— [3—（{ [ (1 { 3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2 , 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチノレ] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ）フエ二ノレ]プロパノアート TLC : Rf 0.64 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.84(s, 9H)， 1.23(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.42_1.61(m， 6H)， 1.80—1.9

3

0(m， 2H)， 1.99(s, 2H)， 2.20— 2.31(m， 4H)， 2.34— 2.43(m， 4H)， 2.46(t, J=6.8Hz, 2H)， 2 • 61(t， J=7.9Hz, 2H)， 2.94(t, J=7.9Hz, 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.8 9(t， J=7.0Hz, 2H)， 4.12(q, J=7.1Hz, 2H)， 6.92(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.3Hz, 1H )， 7.03-7.16(m, 3H)， 7.18- 7.26(m， 3H)， 12.34-12.58(m, 1H)。

[0431] 実施例 21 (30)：ェチル 3—（3— { [ ({ 1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル）（1 H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）ァミノ]メチノレ }フエ二ノレ）プロパノアート

TLC : Rf 0· 51 (酢酸ェチル：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR(CDC1 )： δ 1.00— 1.92(m， 21H)， 2.16— 2.55(m， 11H), 2.61(t, J=7.8Hz, 2H)，

3

2.94(t, J=7.8Hz, 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.90(t, J=7.2Hz, 2H)， 4. l l(q, J=7.2Hz, 2H)， 6.92(s, 1H)， 7.00(s, 1H)， 7.02— 7.35(m， 6H)， 12.4(brs, 1H)。

[0432] 実施例 22 : (4— { [ ({ 1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカ — 2—ィノレ）プロピル] - 1H-イミダゾール 2—ィル }メチノレ）（ 1 H イミダゾール - 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }フエニル）酢酸

[化 84]

実施例 4において、実施例 3で合成した化合物の代わりに実施例 21で合成した化合物を用いて、実施例 4と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0·52 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR(CD OD)： δ 1.10- 3.20(m， 29H)， 3.42(s, 2H)， 3.45(s, 2H)， 3.53(s, 2H)， 3.6

3

3(s， 2H)， 3.85(t, J=7.8Hz, 2H)， 6.91(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.04(s, 2H)， 7.13(d, J=1.5Hz,

1H)， 7.17(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.30(d, J=8.1Hz, 2H)。

[0433] 実施例 22 (1)〜実施例 22 (26)：

実施例 22において、実施例 21で合成した化合物の代わりに実施例 21 (1)〜実施例 21 (30)で合成した相当する化合物を用いて実施例 22と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

[0434] 実施例 22 (1)： N—（1H イミダゾールー 2 ィルメチル） N—（{ 1 [3—（8 ィソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾー

TLC： Rf 0.11 (ジクロロメタン：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =50 : 10 : 1)；

NMR(CD OD)： δ 0.91(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.51— 1.70(m， 4H)， 1.71(t, J=6.6Hz, 2H

3

)， 1.86(m, 1H)， 1.97-2.10(m, 2H)， 2.16(d, J=7.2Hz, 2H)， 2.32— 2.48(m， 4H)， 2.54(s, 2H)， 2.64(t, J=6.6Hz, 2H)， 2.82(t, J=6.6Hz, 2H)， 3.09(s, 2H)， 3.66(s, 2H)， 3.70(s, 2 H)， 4.20(t, J=6.6Hz, 2H)， 6.91(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.99(s, 2H)， 7.11(d, J=1.2Hz, 1H)。

[0435] 実施例 22 (2)： N—（1H イミダゾールー 2 ィルメチル） N—（{ 1 [3—（8 ィソブチルー 2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィル）プロピル]—1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル） βーァラニン

TLC : Rf 0.20 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2)；

NMR(CD OD)： δ 0.92(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.52- 1.90(m， 8H)， 1.95_2.08(m， 1H)， 2

3

• 20(d， J=7.1Hz, 2H)， 2.36_2.90(m， 12H)， 3.05(t, J=7.0Hz, 2H)， 3.66(s, 2H)， 3.69(s, 2H)， 3.85(t, J=7.0Hz, 2H)， 6.85(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.97_7.04(m， 3H)。

[0436] 実施例 22 (3) : 4— [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチノレ 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ーィル }メチル）ァミノ]ブタン酸

TLC : Rf 0.32 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)； NMR (CD OD)： δ 0.98(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.68_1.92(m， 11H), 2.11(t, J=6.9Hz, 2

3

H)， 2.49(t, J=6.6Hz, 2H)， 2.56(d, J=7.5Hz, 2H)， 2.72(t, J=7.5Hz, 2H)， 2.70-2.95(m, 6H)， 2.97(d, J=7.5Hz, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.67(s, 2H)， 3.97(t, J=7.5Hz, 2H)， 6.89(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.02(s, 2H)， 7.07(d, J=1.5Hz, 1H)。

[0437] 実施例 22 (4)： (4— { [ ( 1H イミダゾール— 2 ィルメチル）（{ 1— [3— (8 イソブチノレー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }フエ二ル）酢酸

TLC : Rf 0.33 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2)；

NMR (CD OD)： δ 0.99(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.39— 1.64(m， 4H)， 1.68(t, J=7.0Hz, 2H

3

)， 1.84-2.10(m, 3H)， 2.40(s, 2H)， 2.47(t, J=69Hz, 2H)， 2.51— 2.69(m， 4H)， 2.81(t, J= 6.9Hz, 2H)， 2.86-2.99(m, 2H)， 3.43(s, 2H)， 3.45(s, 2H)， 3.53(s, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3. 85(t， J=7.8Hz, 2H)， 6.90(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.03(s, 2H)， 7.10(d, J=1.3Hz, 1H)， 7. 17(d ， J=7.9Hz, 2H)， 7.29(d, J=7.9Hz, 2H)。

[0438] 実施例 22 (5) : 5— [ ( 1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチノレ 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ーィル }メチル）ァミノ]ペンタン酸

TLC : Rf 0.25 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2)；

NMR (CD OD)： δ 0.95(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.46— 1.56(m， 4H)， 1.61—1.81(m， 6H)， 1

3

.85-1.98(m, 3H)， 2.07-2. 16(m， 2H)， 2.37(d, J=7.3Hz, 2H)， 2.39— 2.45(m， 2H)， 2.54(t ， J=8.4Hz, 2H)， 2.58-2.71(m, 6H)， 2.82(t, J=7.0Hz, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3 • 95(t， J=7.0Hz, 2H)， 6.86(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.01(s, 2H)， 7.06(d, J=1.3Hz, 1H)。

[0439] 実施例 22 (6) : 3—（4 { [ ( 1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8 ィソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾーノレー2—ィル }メチノレ）ァミノ]メチノレ }フエ二ノレ）プロパン酸

TLC : Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2)；

NMR (CD OD)： δ 0.96(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.50— 1.86(m， 8H)， 1.90— 2.06(m， 1H)， 2

3

.43-2.86(m, 12H)， 2.90(t, J=7.2Hz, 2H)， 2.95(t, J=7.2Hz, 2H)， 3.45(s, 2H)， 3.52(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.88(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.88(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.03(s, 2H)， 7.08(d, J = 1·5Ηζ， 1H)， 7.15(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.22(d, J=8.1Hz, 2H)。

[0440] 実施例 22(7) :4— (4— {[(1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）（{1 [3—（8 ィソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }フエ二ル）ブタン酸

TLC:Rf 0.31 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 :10 :2)；

NMR(CD OD)： δ 0.95— 1.04(d， J=6.6Hz, 6H)， 1.56— 1.97(m， 10H), 1.96-2.10(m,

3

1H)， 2.20(t, J=7.3Hz, 2H)， 2.30(t, J=7.5Hz, 2H)， 2.36(s, 2H)， 2.57— 2.67(m， 6H)， 2. 68-2.81(m, 2H)， 2.90_3.05(m， 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.58(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.90(t, J= 6.7Hz, 2H)， 6.87(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.02(s, 2H)， 7.05(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.16(d, J=9.0 Hz, 2H)， 7.18(d, J=9.0Hz, 2H)。

[0441] 実施例 22(8) :4— [({1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィノレ）プロピル]— 1 H イミダゾール一 2—ィル }メチノレ）（ 1 H イミダゾーノレ 2—ィルメチル）ァミノ]ブタン酸

TLC:Rf 0· 16 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 :20 :4)；

NMR(CD OD)： δ 1.00-2.15(m， 22H)， 2.40— 2.55(m， 4H)， 2.58(s, 2H)， 2.78(t, J=

3

6.6Hz, 2H)， 2.86-3.20(m, 5H)， 3.63(s, 2H)， 3.66(s, 2H)， 3.95(t, J=7.2Hz, 2H)， 6.87( d， J=1.2Hz, 1H)， 7.01(s, 2H)， 7.06(s, J=1.2Hz, 1H)。

[0442] 実施例 22(9) :4— {[(1 {3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2, 8 ジァザスピ口 [4. 5]デカ 2—ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2—ィノレ）メチノレ] ( 1 H ィミダゾ一ルー 2—ィルメチル）アミノ}ブタン酸

NMR(CD OD)： δ 0.92(s, 9H)， 1.60— 2.18(m， 12H)， 2.26(s, 2H)， 2.50(t, J=6.6Hz,

3

2H)， 2.60-2.75(m, 4H)， 2.90(t, J=7.2Hz, 2H)， 2.95(s, 2H)， 3.16(t, J=7.2Hz, 2H)， 3. 60(s， 2H)， 3.66(s, 2H)， 3.97(t, J=7.2Hz, 2H)， 6.88(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.02(s, 2H)， 7.0 7(s, J=1.5Hz, 1H)₀

[0443] 実施例 22(10) :4— [(1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [2—（8 イソブチノレー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）ェチル] 1H—イミダゾールー 2 ーィル }メチル）ァミノ]ブタン酸 TLC : Rf 0· 14 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =70 : 30 : 3)； NMR(CD OD)： δ 0.97(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.58-2.12(m, 11H), 2.41— 2.54(m， 6H)，

3

2.61— 2.86(m， 8H)， 3.62(s, 2H)， 3.70(s, 2H)， 4.07— 4.15(m， 2H)， 6.85(d, J=1.5Hz, IH) ， 6.99(s, 2H)， 7.10(d, J=1.5Hz, 1H)。

[0444] 実施例 22 (11) : 4— [ (IH イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [4一（8 イソブチノレー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）ブチル] 1H—イミダゾールー 2 ーィル }メチル）ァミノ]ブタン酸

TLC : Rf 0.20 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =70 : 30 : 3)；

NMR(CD OD)： δ 0.94(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.38— 1.96(m， 13H)， 2.00— 2.09(m， 2H)，

3

2.31(d, J=7.1Hz, 2H)， 2.40- 2.78(m， 10H), 2.91_3.00(m， 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.65(s, 2 H)， 3.83- 3.91(m， 2H)， 6.85(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.01(s, 2H)， 7.06(d, J=1.5Hz, 1H)。

[0445] 実施例 22 (12) : [4—（{ [ (1 { 3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィノレ]プロピル } 1H—イミダゾールー 2—ィノレ）メチル] (1H イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエニル]酢酸

TLC : Rf 0.43 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR(CD OD)： δ 0.95(s, 9H)， 1.45— 1.82(m， 8H)， 2.28— 2.38(m， 2H)， 2.47(t, J=7

3

• 8Hz， 2H)， 2.52— 2.82(m， 6H)， 2.96(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.40— 3.48(s， 4H)， 3.52(s, 2H)， 3.67(s, 2H)， 3.84(t, J=6.6Hz, 2H)， 6.88(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.03(s, 2H)， 7.07(d, J=1.5 Hz, 1H)， 7.18(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.29(d, J=8.1Hz, 2H)。

[0446] 実施例 22 (13)： (3— { [ (IH—イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3— (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル] 1H—イミダゾール 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }フエニル）酢酸

TLC : Rf 0.31 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2)；

NMR(CD OD)： δ 0.93(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.55_1.71(m， 4H)， 1.76(t, J=7.0Hz, 2H

3

)， 1.81— 1.97(m， 3H)， 2.25(d, J=7.1Hz, 2H)， 2.42— 2.58(m， 6H)， 2.64(s, 2H)， 2.91(t, J =7.3Hz, 2H)， 3.48(s, 4H)， 3.61(s, 2H)， 3.66(s, 2H)， 3.75(t, J=7.2Hz, 2H)， 6.87(d, J= 1.3Hz, 1H)， 6.99-7.11(m, 1H)， 7.03(s, 2H)， 7.08(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.13_7.24(m， 2H) ， 7.29(s, 1H)。 [0447] 実施例 22 (14) : [3—（{[(1 {3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィノレ）メチル] (1H イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエニル]酢酸

TLC:Rf 0.39 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 :10 :2)；

NMR(CD OD)： δ 0.89(s, 9H)， 1.54— 1.74(m， 4H)， 1.85(t, J=7.1Hz, 2H)， 1.91—2.

3

05(m， 2H)， 2.13(s, 2H)， 2.48- 2.59(m， 4H)， 2.67— 2.78(m， 2H)， 2.92(s, 2H)， 3.17(t, J= 7.0Hz, 2H)， 3.49(s, 2H)， 3.50(s, 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.62_3.68(m， 2H)， 3.67(s, 2H)， 6. 88(d， J=1.3Hz, 1H)， 7.02— 7.25(m， 3H)， 7.04(s, 2H)， 7.09(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.27(s, 1

H)。

[0448] 実施例 22 (15)： (2E)— 3—（4 {[ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル） ({1 [3 一（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—ィミダゾ一ルー 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }フエニル）アクリル酸

TLC:Rf 0.40 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 :20 :4)；

NMR(CD OD)： δ 0.91(d, J=6.5Hz, 6H)， 1.48— 1.64(m， 6H)， 1.64— 1.88(m， 3H)， 2

3

.05-2.16(m, 4H)， 2.26(s, 2H)， 2.29— 2.40(m， 4H)， 2.45(t, J=6.8Hz, 2H)， 3.51(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.90(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.48(d, J=15.9Hz, 1H)， 6.87(d, J=1.3 Hz, 1H)， 7.01(s, 2H)， 7.05(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.29(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.35(d, J=15.9Hz ， 1H)， 7.47(d, J=8.1Hz, 2H)。

[0449] 実施例 22(16) :1—（4 {[(1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{1 [3—（8— イソブチルー 2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィル）プロピル]—1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }フエ二ル）シクロプロパンカルボン酸

TLC:Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 :10 :2)；

NMR(CD OD)： δ 0.89_0.95(m， 2H)， 0.95(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.33- 1.42(m， 2H)， 1

3

.43-1.79(m, 6H)， 1.79-2.00(m, 3H)， 2.32-2.63(m, 8H)， 2.66-2.81(m, 2H)， 2.86(t, J= 6.0Hz, 2H)， 3.44(s, 2H)， 3.58(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.94(t, J=7.2Hz, 2H)， 6.89(d, J=l • 3Hz， 1H)， 7.03(s, 2H)， 7.10(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.16(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.31(d, J=8.1H z， 2H)。

[0450] 実施例 22(17) : (2E)— 3— [4一（{[(1 {3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2 , 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエニル]アクリル酸 TLC： Rf 0.19 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR (CD OD)： δ 1.02(s, 9H)， 1.60— 1.84(m， 6Η)， 1·92— 2.00(m， 2Η)， 2·50- 3·08(

3

m， 12Η)， 3.59(s, 4Η)， 3.75(s, 2Η)， 3.91(t， J=7.2Hz, 2Η)， 6.49(d, J=15.9Hz, 1Η)， 6.9 4(d， J=1.5Hz, 1Η)， 7.05-7.18(m, 3Η)， 7.33(d, J=8.4Hz, 2H)， 7.52(d, J=15.9Hz, 1H)， 7.56(d, J=8.4Hz, 2H)。

[0451] 実施例 22 (18) : (2E)— 3—（4 { [ ( { 1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカ— 2 ィノレ）プロピル]— 1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル）（1H イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }フエニル）アクリル酸

TLC： Rf 0.11 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR (CD OD)： δ 1.15_1.90(m， 14H)， 1.90-2.00(m, 2H)， 2.05-2.18(m, 2H)， 2.3

3

l(t， J=7.8Hz, 2H)， 2.46(s, 2H)， 2.70(t, J=7.8Hz, 2H)， 3.04— 3.30(m， 5H)， 3.57(s, 2H) ， 3.60(s, 2H)， 3.73(s, 2H)， 3.90(t, J=7.2Hz, 2H)， 6.50(d, J=15.9Hz, 1H)， 6.92(d, J=l • 5Hz， 1H)， 7.08(s, 3H)， 7.34(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.47(d, J=15.9Hz, 1H)， 7.54(d, J=8.4

Hz, 2H)₀

[0452] 実施例 22 (19) : 2—（4 { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8— イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾーノレー2—ィル }メチノレ）ァミノ]メチノレ }フエ二ル）ー2—メチルプロパン酸

TLC : Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2)；

NMR (CD OD)： δ 0.98(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.34— 1.85(m， 10H), 1.82-2.13(m, 3H)，

3

2.31- 2.68(m， 8H)， 2.77- 3.12(m， 6H)， 3.45(s, 2H)， 3.56(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 3.76-4· 04(m， 2H)， 6.90(d, J=l. lHz, 1H)， 7.04(s, 2H)， 7.11(d, J=0.9Hz, 1H)， 7.18(d, J=8.1H z， 2H)， 7.41(d, J=8.1Hz, 2H)。

[0453] 実施例 22 (20) : 3— [4一（{ [ (1 { 3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ）フエ二ノレ]プロパン酸

TLC : Rf 0.26 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)； NMR(CD OD)： δ 1.10(s, 9H)， 1.75— 2.05(m， 8H)， 2.58(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.90(t,

3

J=6.9Hz, 2H)， 2.90-3.40(m, 12H)， 3.60(s, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.89(s, 2H)， 3.94(t, J=6 • 9Hz， 2H)， 7.02(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.12— 7.28(m， 7H)。

[0454] 実施例 22 (21) : 3—（4 { [ ({ 1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [ 4. 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル）（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチノレ }フエ二ノレ）プロパン酸

TLC : Rf 0.29 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR(CD OD)： δ 1.10_2.14(m， 18H)， 2.40-2.60(m, 4H)， 2.80_3.20(m， 11H), 3.

3

46(s， 2H)， 3.54(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.88(t, J=7.2Hz, 2H)， 6.89(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.0 3(s， 2H)， 7.10(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.16(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.22(d, J=8.1Hz, 2H)。

[0455] 実施例 22 (22) : (2E)— 3— [3—（{ [ (1 { 3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2 , 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエニル]アクリル酸 TLC : Rf 0.15 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2)；

NMR(CD OD)： δ l. l l(s, 9H)， 1.88— 2.20(m， 8H)， 2.99(s, 2H)， 2.99— 3.07(m， 2H)

3

， 3.15- 3.20(m， 2H)， 3.30(s, 6H)， 3.70(s, 2H)， 3.79(t, 2H)， 3.92(s, 2H)， 4.01(t, J=7.6 Hz, 2H)， 6.54(d, J=15.9Hz, 1H)， 7.03(d, J=l. lHz, 1H)， 7.19— 7.22(m， 1H)， 7.22(s, 2 H)， 7.32-7.44(m, 2H)， 7.46— 7.56(m， 1H)， 7.61(d, J=15.9Hz, 1H)， 7.59— 7.63(m， 1H)

〇

[0456] 実施例 22 (23)： (2E)— 3—（3— { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル） ({ 1 [3 一（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—ィミダゾ一ルー 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }フエニル）アクリル酸

TLC : Rf 0· 14 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2)；

NMR(CD OD)： δ 1.05(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.86- 2.23(m， 10H), 2.86_2.96(m， 2H)，

3

2.96(d, J=7.3Hz, 2H)， 3.07(s, 2H)， 3.18— 3.36(m， 6H)， 3.67(s, 2H)， 3.74(s, 2H)， 3.87 (s， 2H)， 3.97(t, J=7.4Hz, 1H)， 6.54(d, J=15.8Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.19(s, 3H)， 7.29— 7.43(m， 2H)， 7.48— 7.53(m， 1H)， 7.58(d, J=15.8Hz, 1H)， 7.57(s, 1H)。

[0457] 実施例 22 (24) : 3—（3— { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8— イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾーノレー2—ィル }メチノレ）ァミノ]メチノレ }フエ二ノレ）プロパン酸

TLC : Rf 0.46 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =30 : 10 : 2)；

NMR(CD OD) ： δ 0.93(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.55_1.73(m， 4H)， 1.73— 1.95(m， 5H)， 2

3

• 26(d， J=7.3Hz, 2H)， 2.41— 2.62(m， 8H)， 2.71(s, 2H)， 2.83— 3.00(m， 4H)， 3.46(s, 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.82(t, J=7.3Hz, 2H)， 6.87(d, J=1.5Hz, 1H)， 6.99_7.06(m， 3H)， 7.07(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.08— 7.24(m， 3H)。

[0458] 実施例 22 (25) : 3— [3—（{ [ (1 { 3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ）フエ二ノレ]プロパン酸

TLC : Rf 0.53 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =30 : 10 : 2)；

NMR(CD OD) ： δ 0.88(s, 9H)， 1.51— 1.74(m， 4H)， 1.76- 1.97(m， 4H)， 2.12(s, 2H)

3

， 2.40— 2.58(m， 6H)， 2.63— 2.76(m， 2H)， 2.83— 2.98(m， 4H)， 3.11(t, J=7.2Hz, 2H)， 3.4 6(s， 2H)， 3.57(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.72— 3.83(m， 2H)， 6.87(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.02(d, J=7.3Hz, 1H)， 7.05(s, 2H)， 7.07(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.08— 7.14(m， 1H)， 7.14- 7.26(m， 2

H)。

[0459] 実施例 22 (26) : 3—（3— { [ ({ 1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [ 4. 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル）（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチノレ }フエ二ノレ）プロパン酸

TLC： Rf 0.49 (ジクロロメタン：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 5)；

NMR(CD OD) ： δ 1.08-2.10(m, 18H)， 2.40— 3.06(m， 15H)， 3.47(s, 2H)， 3.61(s, 2

3

H)， 3.63(s, 2H)， 3.86(t, J=7.5Hz, 2H)， 6.89(d, J=1.5Hz, 1H)， 6.99_7.06(m， 3H)， 7.0 8(d， J=1.5Hz, 1H)， 7.11— 7.23(m， 3H)。

[0460] 実施例 23 : [ (2, 2 ジメチルプロパノィル）ォキシ]メチル 4 [ (1H イミダゾール

2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）ァミノ]ブタノアートアルゴン雰囲気下、実施例 22 (3)で合成した化合物（600 mg)を N, N ジメチノレホルムアミド（DMF) (6 mL)に溶解し、炭酸水素カリウム（40 mg)、ヨウ化ナトリウム（60 mg)、クロロメチノレビバラート（58 し）を加え、 40°Cで 15時間撹拌した。反応液に水（50 mL)を加え、ジクロロメタン（50 mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシゥムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシァ社製、 CHROMATOREX NH (商品名））（n へキサン：酢酸ェチル =4： 1→0： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (50 mg)を得た。

TLC : Rf 0.73 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.21(s, 9H)， 1.45— 2.02(m， 13H)， 2.03(d,

3

J=6.9Hz, 2H)， 2.20-2.60(m, 12H)， 3.50(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 4.04(t, J=7.2Hz, 2H)， 5 • 73(s， 2H)， 6.95(d, J=0.9Hz, 1H)， 6.98- 7.10(m， 3H)， 12.4(brs, 1H)。

[0461] 実施例 23 (1) : 1— { [ (シクロへキシルォキシ）カルボニル]ォキシ }ェチル 4 [ (1 H—イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3— (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2 ィル }メチル）アミノ]ブタノアート

実施例 23において、クロロメチルビバラートの代わりに 1 クロ口ェチルシクロへキシルカルボナートを用いて、実施例 23と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC： Rf 0.33 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.89(d, J=6.3Hz, 6H)， 1.20— 2.02(m， 28H)ズ s， 9H)， 2.20- 2.60(m

3

， 12H)， 3.51(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 4.05(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.62(m, 1H)， 6.76(q, J=5.4H z， 1H)， 6.96(d, J=0.9Hz, 1H)， 6.98-7.10(m, 3H)， 12.4(brs, 1H)。

[0462] 実施例 24 :メチル [4一（{ [ (1一 { 3— [8—（1一ェチルプロピル）一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2—ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2—ィノレ）メチノレ] ( 1 H— イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ）フエニル]ァセタート

アルゴン雰囲気下、実施例 20で合成した化合物（800 mg)を 3 ペンタノン（1.3 mL )に溶解し、オルトチタン酸テトライソプロピル (657 mg)を加え、 2時間室温にて撹拌した。反応液にエタノール (5 mL)を加え、 0°Cに冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（75 mg)を加えて、 0°Cで 1時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL)を加え、酢酸ェチル（50 mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシァ社製、 CHROMATOR EX NH (商品名））（1ーへキサン：酢酸ェチル=1:1→0:1→酢酸ェチル：メタノール=20:1→10:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（285 mg)を得た

〇

TLC:Rf 0.81 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 :20 :3)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.2Hz, 6H)， 1.08— 1.80(m， 10H), 1.80— 1.94(m， 2H)， 2.

3

10(m， 1H)， 2.20— 2.46(m， 8H)， 2.48(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.49(s, 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.61(s ， 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.69(s, 3H)， 3.92(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.92(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.02-7.15(m， 2H)， 7.24(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.35(d, J=8.1Hz, 2H)， 12.5 (brs, 1H)。

[0463] 実施例 24(1)〜実施例 24(11) :

実施例 15にお!/、てメチル 4 アミノメチルフエ二ルァセタートの代わりに相当するァミン化合物を用いて、実施例 15→実施例 16→実施例 17→実施例 18→実施例 19 →実施例 20→実施例 24と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。

[0464] 実施例 24(1):ェチル 4 {[(1 {3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィノレ]プロピル } 1H—イミダゾールー 2—ィノレ）メチル] (1H イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}ブタノアート

TLC:Rf 0.35 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 :10:1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.19— 1.64(m， 10H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H)

3

， 1.83-2.02(m, 4H)， 2.05-2.16(m， 1H)， 2.28- 2.58(m， 14H)， 3.52(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 4.04(t, J=7.0Hz, 2H)， 4.11(q, J=7.1Hz, 2H)， 6.94(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.98_7.02(m， 1 H)， 7.00(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.03— 7.08(m， 1H)， 12.30— 12.42(m， 1H)。

[0465] 実施例 24(2):ェチル [4一（{[(1 {3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル] (1 H イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ）フエニル]ァセタート

TLC:Rf 0.77 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 :20 :3)； NMR (CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.2Hz, 6H)， 1.20— 1.80(m， 13H)， 1.80— 1.95(m， 2H)， 2.

3

14(m， 1H)， 2.22-2.46(m, 8H)， 2.48(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.48(s, 2H)， 3.59(s, 4H)， 3.64(s ， 2H)， 3.91(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.14(q, J=7.2Hz, 2H)， 6.92(d, J=1.5Hz, 1H)， 6.99(d, J= 1.5Hz, 1H)， 7.02-7.15(m， 2H)， 7.24(d, J=7.8Hz, 2H)， 7.35(d, J=7.8Hz, 2H)， 12.5(br s， 1H)₀

[0466] 実施例 24 (3) :メチル [3—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル] (1 H イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ）フエニル]ァセタート

TLC : Rf 0.44 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 2)；

NMR (CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.19— 1.36(m， 2H)， 1.38— 1.62(m， 8H)， 1.7

3

8— 1.91(m， 2H)， 2.05-2.15(m， 1H)， 2.21— 2.31(m， 2H)， 2.27(s, 2H)， 2.39(t, J=4.6Hz, 4H)， 2.46(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.49(s, 2H)， 3.62(s, 4H)， 3.66(s, 2H)， 3.69(s, 3H)， 3.89(t ， J=6.9Hz, 2H)， 6.91(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.05(s, 1H)， 7.09(s, 1 H)， 7.14— 7.22(m， 1H)， 7.24- 7.34(m， 3H)， 12.32-12.52(m, 1H)。

[0467] 実施例 24 (4) :ェチル [3—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル] (1 H イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ）フエニル]ァセタート

NMR (CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.17— 1.36(m， 2H)， 1.25(t, J=7.1Hz, 3H)，

3

1.38- 1.60(m， 8H)， 1.75— 1.92(m， 2H)， 2.04-2.17(m, 1H)， 2.21- 2.30(m， 2H)， 2.27(s, 2H)， 2.39(t, J=4.5Hz, 4H)， 2.46(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.50(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 3.62(s, 2 H)， 3.65(s, 2H)， 3.88(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.14(q, J=7.1Hz, 2H)， 6.91(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.98(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.07(s, 2H)， 7.14- 7.22(m， 1H)， 7.23- 7.35(m， 3H)， 12.22—12.7 Km, )。

[0468] 実施例 24 (5) :ェチル 3— [3—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8— ジァザスピロ [4 · 5]デカ 2 ィル]プロピル } 1 H—イミダゾールー 2 ィル）メチノレ] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ）フエ二ノレ]プロパノアート TLC： Rf 0.41 (ジクロロメタン：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)； NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.16-1.61(m, 10H), 1.23(t, J=7.0Hz, 3H)

3

， 1.76-1.91(m, 2H)， 2.05-2.17(m, 1H)， 2.21— 2.31(m， 4H)， 2.33— 2.51(m， 6H)， 2.61(t, J=7.8Hz, 2H)， 2.94(t, J=7.8Hz, 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.89(t, J =7.0Hz, 2H)， 4.11(q, J=7.0Hz, 2H)， 6.91(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.3Hz, 1H)， 7. 02-7.14(m, 3H)， 7.17- 7.29(m， 3H)， 12.29- 12.58(m， 1H)。

[0469] 実施例 24 (6) :ェチル 1 [4一（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8— ジァザスピロ [4 · 5]デカ 2 ィル]プロピル } 1 H—イミダゾールー 2 ィル）メチノレ] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ）フエ二ノレ]シクロプロパンカルボキシラート

TLC : Rf 0.45 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H)， l. l l-1.22(m, 5H)， 1.38— 1.64(m， 6H)， 1.7

3

4-1.98(m, 2H)， 2.03—2.17(m， 1H)， 2.26— 2.34(m， 2H)， 2.40(t, J=5.5Hz, 2H)， 2.48(t, J =7.0Hz, 2H)， 3.51(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.88- 3.96(m， 2H)， 4.09(q, J=7.1 Hz, 2H)， 6.93(d, J=l. lHz, 1H)， 7.00(d, J=l. lHz, 1H)， 7.03— 7.19(m， 2H)， 7.18— 7·44( m， 4H)。

[0470] 実施例 24 (7) :ェチル 2— [4一（{ [ (1一 { 3— [8—（1一ェチルプロピル）一 2, 8— ジァザスピロ [4 · 5]デカ 2 ィル]プロピル } 1 H—イミダゾールー 2 ィル）メチノレ] ( 1 H イミダゾール 2—ィルメチノレ）アミノ }メチノレ）フエニル] 2—メチルプロパノアート

NMR(CDC1 )： δ 0.89(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.19(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.24— 1.40(m， 2H)，

3

1.39- 1.63(m， 14H)， 1.68— 1.99(m， 3H)， 2.06-2.22(m, 1H)， 2.24- 2.35(m， 4H)， 2.37-2 • 56(m， 5H)， 3.49(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.91(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.11(q, J=7. 1Hz, 2H)， 6.88- 6.95(m， 1H)， 6.95_7.02(m， 1H)， 7.07(s, 2H)， 7.20_7.48(m， 4H)。

[0471] 実施例 24 (8) :ェチル（2E)— 3— [3—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル）

2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィノレ]プロピル } 1H—イミダゾールー 2—ィル )メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエニル]アタリラート TLC : Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =100 : 10 : 2)； NMR (CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.3Hz, 6H)， 1.34(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.39- 1.58(m， 12H)

3

， 1.77- 1.95(m， 2H)， 2.05-2.16(m， 1H)， 2.18- 2.29(m， 2H)， 2.33— 2.41(m， 4H)， 2.44(t, J=6.8Hz, 2H)， 3.49(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.69(s, 2H)， 3.92(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.27(q, J=7.2Hz, 2H)， 6.45(d, J=16.0Hz, 1H)， 6.94(s, 1H)， 7.02(d, J=0.9Hz, 1H)， 7.10(d, J= 13.7Hz, 2H)， 7.31— 7.49(m， 3H)， 7.58(s, 1H)， 7.69(d, J=16.0Hz, 1H)， 12.45— 12.60(m

， 1H)。

[0472] 実施例 24 (9) :ェチル（2E)— 3— [4一（{ [ ( 1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル )メチル] ( 1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエニル]アタリラート TLC : Rf 0.54 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR (CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.18— 1.39(m， 6H)， 1.39— 1.59(m， 7H)， 1.8

3

0-1.93(m, 2H)， 2.05-2.16(m, 1H)， 2.22— 2.31(m， 4H)， 2.33— 2.53(m， 6H)， 3.50(s, 2H) ， 3.59(s, 2H)， 3.67(s, 2H)， 3.92(t, J=7.1Hz, 2H)， 4.26(q, J=7.1Hz, 2H)， 6.42(d, J=16 • IHz, 1H)， 6.93(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.04-7.14(m, 2H)， 7.42(d, J =8.2Hz, 2H)， 7.49(d, J=8.2Hz, 2H)， 7.67(d, J=16.1Hz, 1H)， 12.49(s, 1H)。

[0473] 実施例 24 ( 10)：ェチル 3— [4一（{ [ ( 1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2 ィノレ）メチル] ( 1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ）フエ二ノレ]プロパノアート TLC : Rf 0.54 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR (CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.17— 1.36(m， 6H)， 1.38_1.61(m， 7H)， 1.7

3

9-1.92(m, 2H)， 2.05-2.16(m， 1H)， 2.24- 2.32(m， 4H)， 2.35— 2.43(m， 4H)， 2.47(t, J=7. 9Hz, 2H)， 2.60(t, J=7.9Hz, 2H)， 2.93(t, J=8.2Hz, 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.6 2(s， 2H)， 3.90(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.12(q, J=7.1Hz, 2H)， 6.92(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.03-7.11(m, 2H)， 7.16(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.27— 7.34(m， J=8. 1Hz, 2H) ， 12.46(s, 1H)。

[0474] 実施例 24 ( 1 1 )：ェチル 5— { [ ( 1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル] ( 1 H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}ペンタノアート TLC： Rf 0.69 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 5)； NMR(CDC1 )： δ 0.78-1.05(m, 6H)， 1.20— 2.08(m， 16Η)， 1.25(t, J=7.2Hz, 3H)， 2.

3

20-2.75(m, 15H)， 3.51(s, 2H)， 3.59(s, 2H)， 4.04(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.11(q, J=7.2Hz, 2 H)， 6.94(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.04(s, 2H)。

[0475] 実施例 25 : [4—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカ 2—ィノレ]プロピノレ }— 1 H イミダゾール 2—ィル）メチノレ] ( 1 H イミダゾ一ルー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチル）フエニル]酢酸

実施例 4において、実施例 3で合成した化合物の代わりに実施例 24で合成した化合物を用いて、実施例 4と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0.38 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR(CD OD)： δ 1.00(t, J=7.5Hz, 6H)， 1.40— 2.02(m， 12H)， 2.32(s, 2H)， 2.44(t,

3

J=6.6Hz, 2H)， 2.60-3.02(m, 7H)， 3.43(s, 2H)， 3.45(s, 2H)， 3.54(s, 2H)， 3.64(s, 2H)

， 3.84(t, J=7.5Hz, 2H)， 6.90(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.03(s, 2H)， 7.11(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.

17(d， J=8.1Hz, 2H)， 7.29(d, J=8.1Hz, 2H)。

[0476] 実施例 25 (1)〜実施例 25 (9)：

実施例 25において、実施例 24で合成した化合物の代わりに実施例 24 (1)〜実施例 24 (11)で合成した相当する化合物を用いて、実施例 25と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。

[0477] 実施例 25 (1) : 4— { [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4

. 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}ブタン酸

[化 85]

TLC : Rf 0· 17 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =70 : 30 : 3)； NMR (CD OD)： δ 0.99(t, J=7.5Hz, 6H)， 1.43— 2.12(m， 16H)， 2.40— 2.66(m， 7H)，

3

2.76-2.91(m, 6H)， 3.62(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.89_3.98(m， 2H)， 6.86(d, J=1.5Hz, 1H) ， 7.01(s, 2H)， 7.06(d, J=1.5Hz, 1H)。

[0478] 実施例 25 (2) : [3—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ

[4. 5]デカ 2—ィル]プロピル } 1 H—イミダゾールー 2—ィル）メチル ] ( 1 H—イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエニル]酢酸

NMR (CD OD)： δ 0.96(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.36— 1.72(m， 8H)， 1.76(t, J=7.1Hz, 2H)

3

， 1.85— 1.98(m， 2H)， 2.37— 2.48(m， 1H)， 2.49— 2.77(m， 8H)， 2.94(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.4 8(s， 4H)， 3.62(s, 2H)， 3.66(s, 2H)， 3.75(t, J=7.3Hz, 2H)， 6.88(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.99 -7.07(m, 1H)， 7.03(s, 2H)， 7.09(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.14— 7.26(m， 2H)， 7.29(s, 1H)。

[0479] 実施例 25 (3) : 1— [4一（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2 ィノレ）メチノレ] ( 1 H— イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエニル]シクロプロパンカルボン酸 TLC : Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2)；

NMR (CD OD)： δ 0.88_0.95(m， 2H)， 0.99(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.34_1.43(m， 2H)， 1

3

.42-1.83(m, 10H), 1.84— 2.02(m， 2H)， 2.36— 2.54(m， 4H)， 2.57— 2.92(m， 7H)， 3.44(s, 2H)， 3.57(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.92(t, J=7.3Hz, 2H)， 6.89(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.03(s, 2 H)， 7.11(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.15(d， J=8.1Hz, 2H)， 7.31(d, J=8.1Hz, 2H)。

[0480] 実施例 25 (4) : 2— [4一（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2 ィノレ）メチノレ] ( 1 H— イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ）フエニル] 2—メチルプロパン酸 TLC : Rf 0.58 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2)；

NMR (CD OD)： δ 1.01(t, J=7.5Hz, 6H)， 1.41— 2.02(m， 18H)， 2.30— 2.53(m， 4H)，

3

2.63-3.08(m, 7H)， 3.39_3.50(m， 2H)， 3.58(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 3.75_3.93(m， 2H)， 6. 89(d， J=1.3Hz, 1H)， 7.02(s, 2H)， 7.11(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.17(d, J=8.2Hz, 2H)， 7.40( d， J=8.2Hz, 2H)。 [0481] 実施例 25 (5) : (2E)— 3— [3—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8— ジァザスピロ [4 · 5]デカ 2 ィル]プロピル } 1 H—イミダゾールー 2 ィル）メチノレ] ( 1 H イミダゾール 2—ィルメチノレ）アミノ }メチノレ）フエニル]アクリル酸

TLC : Rf 0.13 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2)；

NMR(CD OD)： δ 1.06(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.64— 1.82(m， 2H)， 1.80— 2.18(m， 11H),

3

2.83-2.95(m, 2H)， 3.04(s, 2H)， 3.13- 3.38(m， 6H)， 3.67(s, 2H)， 3.73(s, 2H)， 3.86(s, 2H)， 3.97(t, J=7.2Hz, 2H)， 6.53(d, J=15.9Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.17— 7·21( m， 3H)， 7.28— 7.44(m， 2H)， 7.47— 7.53(m， 1H)， 7.58(d, J=15.9Hz, 1H)， 7.55— 7.58(m，

1H)。

[0482] 実施例 25 (6) : (2E)— 3— [4一（{ [ (1一 { 3— [8—（1一ェチルプロピル）一 2, 8— ジァザスピロ [4 · 5]デカ 2 ィル]プロピル } 1 H—イミダゾールー 2 ィル）メチノレ] ( 1 H イミダゾール 2—ィルメチノレ）アミノ }メチノレ）フエニル]アクリル酸

TLC : Rf 0.56 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR(CD OD)： δ 0.92(t, J=7.5Hz, 6H)， 1.28— 1.44(m， 2H)， 1.49— 1.62(m， 8H)， 1

3

.65-1.78(m, 2H)， 2.05-2.28(m, 5H)， 2.39— 2.56(m， 6H)， 3.51(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.6 5(s， 2H)， 3.90(t, J=7.0Hz, 2H)， 6.48(d, J=16.0Hz, 1H)， 6.87(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.01(s ， 2H)， 7.05(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.29(d, J=8.2Hz, 2H)， 7.35(d, J=16.0Hz, 1H)， 7.47(d, J =8.2Hz, 2H)。

[0483] 実施例 25 (7) : 3— [4一（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2 ィノレ）メチノレ] ( 1 H— イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ）フエ二ノレ]プロパン酸

TLC： Rf 0.60 (ジクロロメタン：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR(CD OD)： δ 0.98(t, J=7.5Hz, 6H)， 1.44— 1.62(m， 4H)， 1.64— 1.90(m， 8H)， 2

3

.41-2.64(m, 7H)， 2.68_2.97(m， 8H)， 3.45(s, 2H)， 3.54(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.87(t, J= 7.0Hz, 2H)， 6.88(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.02(s, 2H)， 7.07(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.16(d, J=8.1 Hz, 2H)， 7.22(d, J=8.1Hz, 2H)。

[0484] 実施例 25 (8) : 3— [3—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2 ィノレ）メチノレ] ( 1 H— イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ）フエ二ノレ]プロパン酸

TLC : Rf 0· 15 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR(CD OD)： δ 0.96(t, J=7.5Hz, 6H)， 1.36— 1.98(m， 12H)， 2.42-2.53(m, 3H)，

3

2.59-2.68(m, 2H)， 2.69— 2.81(m， 6H)， 2.88— 2.96(m， 2H)， 2.97— 3.07(m， 2H)， 3.46(s, 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.81(t, J=7.5Hz, 2H)， 6.88(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.99—7.0 4(m， 1H)， 7.06(s, 2H)， 7.07— 7.09(m， J=1.3Hz, 1H)， 7.10- 7.25(m， 3H)。

[0485] 実施例 25 (9) : 5— { [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4 . 5]デカー 2—ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}ペンタン酸

TLC : Rf 0.33 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 5)；

NMR(CD OD)： δ 0.96(t, J=7.2Hz, 6H)， 1.40— 1.80(m， 14H)， 1.80— 1.98(m， 2H)，

3

2.05-2.18(m, 2H)， 2.30-2.80(m, 13H)， 3.64(s, 4H)， 3.95(t, J=7.2Hz, 2H)， 6.86(d, J= 1.5Hz, 1H)， 7.02(s, 2H)， 7.07(d, J=1.5Hz, 1H)。

[0486] 実施例 26 :ェチル 4 { ({ 1 [3—（2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プ口ピル]― 1H—イミダゾール— 2—ィル }メチル） [ (1 { [2— (トリメチルシリル）ェトキシ]メチル } 1 Η—イミダゾールー 2—ィル）メチル]アミノ }ブタノアート

アルゴン雰囲気下、実施例 19 (1)で合成した化合物（1.0 g)をエタノール（10 mL) に溶解し、 4N塩化水素ジォキサン溶液（5 mL)を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシァ社製、 CHROM ATOREX NH (商品名））（n へキサン：酢酸ェチル =4： 1→1 : 1→0： 1→酢酸ェチル：メタノール = 100： 0→80： 20)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（ 1.0 g)得た。

TLC : Rf 0.21 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR(CD OD)： δ 0.02(s, 9H)， 0.97(t, J=8.4Hz, 2H)， 1.20(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.70

3

-1.88(m, 2H)， 1.88- 2.50(m， 8H)， 2.58- 2.72(m， 2H)， 3.15- 3.88(m， 14H)， 4.05(q, J=7 • 2Hz， 2H)， 4.33(s, 2H)， 4.37(s, 2H)， 4.44(t, J=7.5Hz, 2H)， 5.68(s, 2H)， 7.58_7.65(m ， 2H)， 7.70-7.80(m, 2H)。

[0487] 実施例 27 :ェチル 4 { ({ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィル）プロピル]— 1 H イミダゾールー 2—ィル }メチル） [ (1 { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル]アミノ}ブタノアート

実施例 3において、実施例 1で合成した化合物の代わりにイソブチルアルデヒドを、実施例 2で合成した化合物の代わりに実施例 26で合成した化合物を用いて、実施例 3と同様の操作を行!/、、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0.31 (酢酸ェチル：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.03(s, 9H)， 0.83(t, J=8.4Hz, 2H)， 0.89(d, J=6.3Hz, 6H)， 1.23(t

3

， J=7.2Hz, 3H)， 1.45-1.90(m, 11H), 2.04(d, J=7.2Hz, 2H)， 2.17(t, J=7.2Hz, 2H)， 2.1 8-2.40(m, 8H)， 2.48(t, J=7.2Hz, 2H)， 2.56(t, J=7.2Hz, 2H)， 3.34(t, J=8.4Hz, 2H)， 3. 70(s， 2H)， 3.75(s, 2H)， 3.90(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.07(q, J=7.2Hz, 2H)， 5.16(s, 2H)， 6.8 7(d， J=1.2Hz, 1H)， 6.90-7.00(m, 3H)。

[0488] 実施例 28 : 4— { ({ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2— ィル）プロピル] 1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル） [ (1一 { [2—（トリメチルシリノレ）エトキシ]メチル } 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル]アミノ}ブタン酸

実施例 4において、実施例 3で合成した化合物の代わりに実施例 27で合成した化合物を用いて、実施例 4と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC： Rf 0.44 (ジクロロメタン：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 5) ;

NMR(CD OD)： δ 0.05(s, 9H)， 1.52- 1.92(m， 2Η)， 1.98(t, J=7.2Hz, 2H)， 2.10(d,

3

J=7.2Hz, 2H)， 2.24— 2.50(m， 10H), 2.55(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.30— 3.52(m， 2H)， 3.69(s, 2H)， 3.71(s, 2H)， 4.00(t, J=6.9Hz, 2H)， 5.28(s, 2H)， 6.87(d, J=1.5Hz, 1H)， 6.89(d, J = 1.5Hz, 1H)， 7.11(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.19(d, J=1.5Hz, 1H)。

[0489] 実施例 29 : 2 （ジメチルァミノ） 2 ォキソェチル 4 { ({ 1 [3—（8 イソブチノレ 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 —ィル }メチル） [ (1 - { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾール — 2—ィル)メチル]アミノ}ブタノアート

アルゴン雰囲気下、実施例 28で合成した化合物（350 mg)、 N, N ジメチルー 2— ヒドロキシァセトアミド（71 mg)を N, N ジメチルホルムアミド（DMF) (5 mL)に溶解した。 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt) (124 mg)、続いて 1—ェチル 3— (3 ージメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（EDC) (176 mg)を加え、室温で 17 時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL)を加え、ジクロロメタン (5 0 mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシァ社製、 CHROMATOREX NH (商品名））（酢酸ェチル： 2—プロパノール = 100： 0→20： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（224 mg)を得た。

3

[0490] 実施例 30 : 2 （ジメチルァミノ） 2 ォキソェチル 4 [ (1H—イミダゾールー 2— ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル] 1H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）ァミノ]ブタノアート

アルゴン雰囲気下、実施例 29で合成した化合物（190 mg)にトリフルォロ酢酸（5 m L)を加え、室温で 4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシァ社製、 CHROMATOREX NH (商品名））（n へキサン：酢酸ェチル = 1： 1→0： 1→酢酸ェチル： 2—プロパノール = 100： 0→20： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（155 mg)を得た。

TLC： Rf 0.53 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 5)；

NMR(CDC1 )： δ 0.98(d, J=6.3Hz, 6H)， 1.70—2.12(m， 11H), 2.45— 3.20(m， 16H)，

3

2.96(s, 3H)， 2.99(s, 3H)， 3.68(s, 2H)， 3.69(s, 2H)， 4.05(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.72(s, 2H) ， 6.95(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.04(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.10(s, 2H)。

[0491] 実施例 30 (1)〜実施例 30 (6)：

実施例 26にお!/、て、実施例 19 (1)で合成した化合物の代わりに実施例 19 (2)で合成した化合物もしくは実施例 19 (1)で合成した化合物を、実施例 29において、 2 ーヒドロキシ N, N ジメチルァセトアミドの代わりに相当する化合物を用いて、実施例 26→実施例 27→実施例 28→実施例 29→実施例 30と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。

[0492] 実施例 30 (1) : 2 モルホリン 4ーィルェチル 4一 [ (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル] 1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）ァミノ]ブタノアート

TLC : Rf 0.24 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.52- 1.65(m， 6H)， 1.68_2.00(m， 7H)， 2.

3

04(d， J=7.2Hz, 2H)， 2.20— 2.43(m， 10H), 2.45— 2.58(m， 6H)， 2.61(t, J=6.0Hz, 2H)， 3. 52(s， 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.70(t, J=4.5Hz, 4H)， 4.05(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.20(t, J=6.0Hz, 2H)， 6.95(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.01(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.04(s, 2H)。

[0493] 実施例 30 (2) : 2 （ジェチルァミノ） 2 ォキソェチル 4一 [ (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）（{ 1 [3— (8—イソブチルー 2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカー 2— ィノレ）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）ァミノ]ブタノアート

TLC : Rf 0.51 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.4Hz, 6H)， 1.13(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.23(t, J=7.1Hz, 3

3

H)， 1.47-1.65(m, 6H)， 1.68— 2.00(m， 5H)， 2.03(d, J=7.5Hz, 2H)， 2.20— 2.40(m， 8H)， 2.45-2.62(m, 6H)， 3.25(q, J=7.1Hz, 2H)， 3.38(q, J=7.1Hz, 2H)， 3.53(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 4.02(t, J=7.0Hz, 2H)， 4.70(s, 2H)， 6.93(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.95_7.09(m， 2H)， 6. 98(d， J=1.3Hz, 1H)， 12· 16— 12.39(m， 1H)。

[0494] 実施例 30 (3) : 2 ォキソー2 ピロリジン—1ーィルェチル 4—[ (1Η—イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィノレ）プロピル] 1H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）ァミノ]ブタノアート TLC : Rf 0.47 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.47— 2.07(m， 11H), 1.48— 1.70(m， 6H)， 2

3

.21-2.40(m, 8H)， 2.45_2.62(m， 6H)， 3.39(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.49(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.5 3(s， 2H)， 3.63(s, 2H)， 4.03(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.62(s, 2H)， 6.93(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.96 -7.09(m, 2H)， 6.98(d, J=1.3Hz, 1H)， 12.18— 12.37(m， 1H)。

[0495] 実施例 30 (4) : 2 （ジェチルァミノ） 2 ォキソェチル 5— [ (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3— (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2— ィノレ）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）ァミノ]ペンタノアート

TLC : Rf 0.61 (酢酸ェチル：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 5)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.13(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.23(t, J=7.2Hz, 3

3

H)， 1.45-2.00(m, 13H)， 2.04(d, J=7.8Hz, 2H)， 2.18— 2.60(m， 14H)， 3.25(q, J=7.2Hz, 2H)， 3.38(q, J=7.2Hz, 2H)， 3.53(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 4.03(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.72(s, 2 H)， 6.93(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.03(brs, 2H)。

[0496] 実施例 30 (5) : 2 ォキソー2 ピロリジン—1ーィルェチル 5—[ (1Η—イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィノレ）プロピル] 1H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）ァミノ]ペンタノアート TLC : Rf 0.61 (酢酸ェチル：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 5)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.48—2· 10(m， 17H)， 2.20— 2.60(m， 16H)，

3

3.40(q, J=6.9Hz, 2H)， 3.49(q, J=7.2Hz, 2H)， 3.54(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 4.02(t, J=6.9 Hz, 2H)， 4.63(s, 2H)， 6.93(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.03(brs, 2H)， 12

• 3(brs， 1H)。

[0497] 実施例 30 (6) : 2 （ジメチルァミノ） 2 ォキソェチル 5— [ (1H イミダゾールー 2—ィルメチル）（{ 1 [3— (8—イソブチルー 2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカー 2— ィノレ）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）ァミノ]ペンタノアート

TLC： Rf 0.58 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 5)；

NMR(CDC1 )： δ 0.87(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.48— 1.85(m， 11H), 1.85— 2.00(m， 2H)， 2

3

• 03(d， J=7.2Hz, 2H)， 2.20— 2.60(m， 14H)， 2.96(s, 3H)， 2.98(s, 3H)， 3.52(s, 2H)， 3.61 (s， 2H)， 4.02(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.71(s, 2H)， 6.92(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.2Hz, 1 H)， 6.99-7.06(m, 2H)， 12.2(brs, 1H)。

[0498] 実施例 31 : 2 （ジメチルァミノ） 2 ォキソェチル 4 { [ (1 { 3— [8—（1ーェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾ一ノレ一 2—ィノレ）メチノレ] ( 1 H イミダゾール 2—ィルメチノレ）アミノ }ブタノアート実施例 24において、実施例 20で合成した化合物の代わりに実施例 26で合成した化合物を用いて、実施例 24→実施例 28→実施例 29→実施例 30と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0.36 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =10 : 20 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.18-1.37(m, 2H)， 1.38— 1.65(m， 8H)， 1.8

3

5-2.18(m, 5H)， 2.28_2.45(m， 8H)， 2.46_2.62(m， 6H)， 2.96(s, 3H)， 2.98(s, 3H)， 3.53( s， 2H)， 3.62(s, 2H)， 4.03(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.71(s, 2H)， 6.93(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.96- 7.12(m, 3H)， 11.98— 12.56(m， 1H)。

[0499] 実施例 31 (1)〜実施例 31 (5)：

実施例 26にお!/、て、実施例 19 (1)で合成した化合物の代わりに実施例 19 (2)で合成した化合物もしくは実施例 19 (1)で合成した化合物を、実施例 29において、 2 ーヒドロキシ N, N ジメチルァセトアミドの代わりに相当する化合物を用いて、実施例 26→実施例 24→実施例 28→実施例 29→実施例 30と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。

[0500] 実施例 31 (1) : 2 （ジェチルァミノ） 2 ォキソェチル 4 { [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2—ィノレ）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}ブタノアート [化 86]

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.13(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.18-1.37(m, 5H)，

3

1.38- 1.65(m， 8H)， 1.82— 2.20(m， 5H)， 2.27— 2.45(m， 8H)， 2.46- 2.64(m， 6H)， 3.25(q, J=7.1Hz, 2H)， 3.38(q, J=7.1Hz, 2H)， 3.54(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 4.02(t, J=6.9Hz, 2H) 4.70(s, 2H)， 6.93(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.95— 7.12(m， 3H)， 12.03— 12.51(m， 1H)。 [0501] 実施例 31 (2) : 2 ォキソ 2—（1 ピロリジニル）ェチル 4 { [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ]プロピル } 1H— イミダゾールー 2—ィノレ）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}ブタノアート

TLC : Rf 0.38 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =10 : 20 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.3Hz, 6H)， 1.18-1.37(m, 2H)， 1.38— 1.66(m， 8H)， 1.7

3

6-2.18(m, 9H)， 2.27— 2.45(m， 8H)， 2.46— 2.63(m， 6H)， 3.39(t, J=6.8Hz, 2H)， 3.44-3· 57(m， 4H)， 3.63(s, 2H)， 4.03(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.62(s, 2H)， 6.93(d, J=1.3Hz, 1H)， 6. 96-7.09(m, 3H)， 12.12-12.46(m, 1H)。

[0502] 実施例 31 (3) : 2—（ジメチルァミノ） 2—ォキソェチル 5— { [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2—ィノレ）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}ペンタノァート

TLC： Rf 0.56 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 5)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.5Hz, 6H)， 1.20— 1.80(m， 14H)， 1.84— 2.00(m， 2H)， 2.

3

12(m， 1H)， 2.30-2.58(m, 14H)， 2.96(s, 3H)， 2.98(s, 3H)， 3.52(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 4 • 02(t， J=6.9Hz, 2H)， 4.71(s, 2H)， 6.93(m, 1H)， 6.98(m, 1H)， 6.98_7.06(m， 2H)， 12.3 (brs, 1H)。

[0503] 実施例 31 (4) : 2 （ジェチルァミノ） 2 ォキソェチル 5— { [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2—ィノレ）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}ペンタノァート

TLC： Rf 0.63 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 5)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.2Hz, 6H)， 1.12(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.18— 1.84(m， 17H)

3

， 1.84-2.00(m, 2H)， 2.12(m, 1H)， 2.30— 2.58(m， 14H)， 3.25(q, J=7.2Hz, 2H)， 3.38(q, J=7.2Hz, 2H)， 3.53(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 4.03(t, J=7.2Hz, 2H)， 4.72(s, 2H)， 6.94(m, 1H)， 6.99(m, 1H)， 6.99_7.06(m， 2H)， 12.3(brs, 1H)。

[0504] 実施例 31 (5) : 2 ォキソ 2—（1 ピロリジニル）ェチル 5— { [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ]プロピル } 1H— イミダゾールー 2—ィノレ）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}ペンタノアート

TLC： Rf 0.62 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 5)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.5Hz, 6H)， 1.20— 2.08(m， 20H), 2.12(m, 1H)， 2.30—2·

3

58(m， 14H)， 3.40(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.49(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.53(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 4. 02(t， J=6.6Hz, 2H)， 4.63(s, 2H)， 6.93(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.99- 7.08(m, 2H)， 12.3(brs, 1H)。

[0505] 実施例 32 : 2 [ (ベンジルァミノ）メチル]—N, N ジメチルー 1H—イミダゾールー 1ースノレホンアミド

実施例 15において、実施例 14で合成した化合物の代わりに 2 ホルミル—N, N ジメチルー 1H—イミダゾールー 1ースルホンアミドを、メチル 4ーァミノメチルフエ二ルァセタートの代わりにベンジルァミンを用いて実施例 15と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 2.85(s, 6H)， 3.84(s, 2H)， 4.07(s, 2H)， 7.00(d, J=1.8Hz, 1H)， 7.

3

24(d， J=1.8Hz, 1H)， 7.25— 7.35(m， 6H)。

[0506] 実施例 33 : 2 [ (ベンジル { [1一（3— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }プ口ピル） 1 H—イミダゾールー 2—ィノレ]メチル }ァミノ）メチル] N , N ジメチル 1H—イミダゾーノレ 1ースノレホンアミド

実施例 3において、実施例 1で合成した化合物の代わりに実施例 14で合成した化合物を、実施例 2で合成した化合物の代わりに実施例 32で合成した化合物を用いて、実施例 3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.03(s, 6H)， 0.89(s, 9H)， 1.65— 1.80(m， 2H)， 2.71(s, 6H)， 3.47(t

3

， J=6.0Hz, 2H)， 3.81(s, 2H)， 3.88(s, 2H)， 3.93(s, 2H)， 4.02(t, J=6.0Hz, 2H)， 6.85(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.88(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.20- 7.35(m， 6H)。

[0507] 実施例 34 : 2 [ (ベンジル { [1一（3 ヒドロキシプロピル） 1H イミダゾールー 2 ーィノレ]メチノレ }ァミノ）メチル]—N, N ジメチルー 1H—イミダゾールー 1ースルホンアミド

実施例 17において、実施例 16で合成した化合物の代わりに実施例 33で合成した化合物を用いて、実施例 17と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0.38 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 1.90-2.05(m, 2H)， 2.75(s, 6H)， 3.53(t, J=5.4Hz, 2H)， 3.76(s, 2

3

H)， 3.85(s, 2H)， 3.91(s, 2H)， 4.16(t, J=6.6Hz, 2H)， 6.88(d, J=1.5Hz, 1H)， 6.95(d, J= 1.5Hz, 1H)， 7.03(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.23(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.20— 7.35(m， 3H)， 7.40-7· 45(m， 2H)。

[0508] 実施例 35 : 3—（2 { [ベンジル（{ 1 [ (ジメチルァミノ）スルホニル] 1H イミダゾール一 2—ィル }メチノレ）ァミノ]メチノレ } - 1H—イミダゾール一 1—ィル）プロピノレメタンスルホナート

実施例 18において、実施例 17で合成した化合物の代わりに実施例 34で合成した化合物を用いて実施例 18と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

NMR(CDC1 )： δ 1.96-2.08(m, 2H)， 2.73(s, 6H)， 2.98(s, 3H)， 3.75(s, 2H)， 3.86(s

3

， 2H)， 3.92(s, 2H)， 4.06-4.17(m, 4H)， 6.87(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.92(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.02(d, J=1.7Hz, 1H)， 7.23(d, J=1.7Hz, 1H)， 7.25— 7.33(m， 5H)。

[0509] 実施例 36 : tert ブチル 2— [3—（2 { [ベンジル（{ 1 [ (ジメチルァミノ）スルホニル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）ァミノ]メチノレ } 1 H—イミダゾールー 1 ィル）プロピル ] 2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカン 8—カルボキシラート

実施例 19において、実施例 18で合成した化合物の代わりに実施例 35で合成した化合物を用いて実施例 19と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC： Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 1.43— 1.74(m， 17H)， 2.20(t, J=6.2Hz, 2H)， 2.27(s, 2H)， 2.47(t, J=6.2Hz, 2H)， 2.71-2.72(m, 6H)， 3.23- 3.34(m， 2H)， 3.34- 3.45(m， 2H)， 3.80(s, 2H)， 3.87(s, 2H)， 3.92(s, 2H)， 3.97(t, J=7.0Hz, 2H)， 6.84(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.88(d, J=1.3 Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.7Hz, 1H)， 7.22(d, J=1.7Hz, 1H)， 7.24_7.35(m， 5H)。

[0510] 実施例 37 : N べンジルー 1 { 1 [3—（2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル )プロピル] - 1H -イミダゾール 2—ィル } N— ( 1 H イミダゾール 2—ィルメチル)メタンァミン

実施例 6において、実施例 5で合成した化合物の代わりに実施例 36で合成した化合物を用いて実施例 6と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC： Rf 0.15 (クロ口ホルム：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =50 : 10 : 1)；

NMR (CDC1 )： δ 1.55— 1.88(m， 8H)， 2.26(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.31(s, 2H)， 2.50(t, J

3

=6.9Hz, 2H)， 3.00-3.13(m， 4H)， 3.47(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.67(s, 2H)， 3.89(t, J=6.9 Hz, 2H)， 6.90(d, J=0.7Hz, 1H)， 7.00(d, J=0.7Hz, 1H)， 7.09(s, 2H)， 7.23_7.42(m， 5H

)。

[0511] 実施例 38 : N ベンジル 1一（ 1 H イミダゾールー 2—ィル） N—（{ 1一 [ 3—（ 8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾ一ルー 2—ィル }メチル）メタンァミン

実施例 3において実施例 1で合成した化合物の代わりに 2 メチルプロパナールを、実施例 2の代わりに実施例 37で合成した化合物を用いて実施例 3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

3

)。

[0512] 実施例 39 : 1—（1H—イミダゾールー 2 ィル） N—（{ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル)メタンァミン実施例 38で合成した化合物（700 mg)の酢酸 (6 mL)溶液に 20%水酸化パラジウム炭素（140 mg)を加え、反応系内を水素で置換した。反応液を 50°Cで 8時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過して水酸化パラジウム炭素をろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシァ社製、 CHROMATOREX NH (商品名））（酢酸ェチル:メタノール =30 : 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（200 mg)を得た。

TLC : Rf 0· 16 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.89(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.50— 1.66(m， 6H)， 1.79(m, 1H)， 1.90—2.

3

02(m， 2H)， 2.06(d, J=7.2Hz, 2H)， 2.24_2.42(m， 8H)， 2.55(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.80(s, 2 H)， 3.85(s, 2H)， 4.02(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.91(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.01(s, 2H)。

実施例 40 :メチル 2— { [ (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル] 1H—イミダゾール 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }ベンゾナート

[化 87]

実施例 3において、実施例 1で合成した化合物の代わりにメチル 2 ホルミルベンゾアートを、実施例 2で合成した化合物の代わりに実施例 39で合成した化合物を用いて、実施例 3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC： Rf 0.41 (ジクロロメタン：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.45— 1.84(m， 9H)， 2.03(d, J=7.2Hz, 2H)，

3

2.16- 2.32(m， 8H)， 2.42(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.51(s, 2H)， 3.54(s, 2H)， 3.84- 3.90(m， 5H )， 3.97(s, 2H)， 6.90(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.98(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.03— 7.14(m， 2H)， 7.35( dt， J=1.2, 7.5Hz, 1H)， 7.46(dt, J=1.2, 7.5Hz, 1H)， 7.52(dd, J=7.5, 1.2Hz, 1H)， 7.83( dd， J=7.5, 1.2Hz, 1H)。

[0514] 実施例 40 (1)〜実施例 40 (16) :

実施例 38において 2 メチルプロパナールの代わりに相当するアルデヒドもしくはケトンを、実施例 40においてメチル 2 ホルミルべンゾエートの代わりに相当するァルデヒドもしくはケトンを用いて、実施例 38→実施例 39→実施例 40と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。

[0515] 実施例 40 (1) : 2— [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチノレ 2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ーィル }メチル）ァミノ]エタノール

TLC : Rf 0.20 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.50— 1.66(m， 6H)， 1.76(m, 1H)， 1.88—2.

3

05(m， 2H)， 2.03(d, J=7.2Hz, 2H)， 2.23— 2.40(m， 8H)， 2.52(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.78(t, J =5.1Hz, 2H)， 3.64-3.78(m, 6H)， 4.04(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.93(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.00—7 • 04(m， 3H)。

[0516] 実施例 40 (2) :メチル 3— { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8— イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾーノレ 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }ベンゾナート

TLC : Rf 0.35 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.43- 1.90(m， 9H)， 2.02(d, J=7.2Hz, 2H)，

3

2.18- 2.34(m， 8H)， 2.45(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.49(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.72(s, 2H)， 3.88 -3.96(m, 5H)， 6.93(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.03— 7.14(m， 2H)， 7.41( t， J=7.8Hz, 1H)， 7.60(d, J=7.8Hz, 1H)， 7.94(d, J=7.8Hz, 1H)， 8.09(s, 1H)。

[0517] 実施例 40 (3) :メチル 4 { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8— イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾーノレ 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }ベンゾナート

TLC : Rf 0.37 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.48_1.92(m， 9H)， 2.02(d, J=7.2Hz, 2H)，

3

2.20— 2.34(m， 8H)， 2.46(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.49(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.71(s, 2H)， 3.88 -3.95(m, 5H)， 6.93(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.01(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.05-7.15(m， 2H)， 7.48( d， J=8.1Hz, 2H)， 8.01(d, J=8.1Hz, 2H)。

[0518] 実施例 40 (4) : 3— { [ ( 1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチノレ 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ーィル }メチル）ァミノ]メチル }フエノール

NMR (CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.50— 1.70(m， 6H)， 1.77(m, 1H)， 1.95—2.

3

10(m， 4H)， 2.20-2.40(m, 4H)， 2.42(s, 2H)， 2.46(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.61(t, J=6.9Hz, 2 H)， 3.48(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.92(t, J=7.5Hz, 2H)， 6.73_6.82(m， 2H)， 6

• 91(d， J=1.5Hz, 1H)， 6.97(m, 1H)， 7.01(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.09(s, 2H)， 7.14(t, J=7.5H z， 1H)₀

[0519] 実施例 40 (5) : 4— { [ ( 1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチノレ 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ーィル }メチル）ァミノ]メチル }フエノール

NMR (CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.48— 1.66(m， 6H)， 1.70— 1.98(m， 3H)， 2.

3

06(d， J=7.2Hz, 2H)， 2.20— 2.40(m， 8H)， 2.54(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.52(s, 2H)， 3.56(s, 2 H)， 3.61(s, 2H)， 3.94(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.72(d, J=8.4Hz, 2H)， 6.91(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.01(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.07(s, 2H)， 7.13(d, J=8.4Hz, 2H)。

[0520] 実施例 40 (6) : 2— { [ ( 1H イミダゾールー 2—ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチノレ 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ーィル }メチル）ァミノ]メチル }フエノール

NMR (CDC1 )： δ 0.89(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.50— 1.66(m， 6H)， 1.72— 1.96(m， 3H)， 2.

3

06(d， J=7.2Hz, 2H)， 2.20_2.40(m， 8H)， 2.48(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.65(s, 2 H)， 3.78(s, 2H)， 3.99(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.82(dt, J=1.5, 7.5Hz, 1H)， 6.92(dd, J=7.5, 1

• 5Hz， 1H)， 6.94(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.04(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.07(s, 2H)， 7.10(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H)， 7.19(m, 1H)。 [0521] 実施例 40 (7) : N （IH イミダゾールー 2 ィルメチル） N—（{ 1 [3—（8 ィソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾーノレ一 2—ィル }メチノレ）シクロペンタンアミン

TLC : Rf 0.52 (酢酸ェチル：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.89(d, J=6.4Hz, 6H)， 1.34-2· 18(m， 19H)， 2.23— 2.34(m， 4H)， 2

3

• 35(s， 2H)， 2.39(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.54(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.67_2.81(m， 1H)， 3.55(s, 2 H)， 3.63-3.70(m, 2H)， 4.09(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.95(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.01(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.05(s, 2H)， 12.13-12.82(m, 1H)。

[0522] 実施例 40 (8)： N—（IH イミダゾールー 2 ィルメチル） N—（{ 1 [3—（8 ィソブチルー 2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィル）プロピル]—1H—イミダゾーノレ一 2—ィル }メチノレ）シクロへキサンアミン

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.01— 1.42(m， 6H)， 1.48— 1.65(m， 6H)， 1.

3

68-2.10(m, 9H)， 2.20_2.42(m， 8H)， 2.46- 2.61(m， 3H)， 3.65(s, 2H)， 3.78(s, 2H)， 4.0 l(t， J=7.0Hz, 2H)， 6.91(d, J=0.9Hz, 1H)， 6.99(s, 3H)， 11.69-12.60(m, 1H)。

[0523] 実施例 40 (9) :ェチル（4 { [ (IH イミダゾールー 2—ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾ一ルー 2—ィル }メチノレ）ァミノ]メチノレ }フエノキシ）ァセタート

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.30(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.45- 1.65(m， 6H)，

3

1.68— 1.80(m， 1H)， 1.80— 1.95(m， 2H)， 2.03(d, J=7.3Hz, 2H)， 2.14— 2.39(m， 8H)， 2.4 9(t， J=6.9Hz, 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 3.90(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.28( q, J=7.1Hz, 2H)， 4.61(s, 2H)， 6.88(d, J=8.6Hz, 2H)， 6.93(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.00(d, J = 1.3Hz, 1H)， 7.03-7.16(m, 2H)， 7.33(d, J=8.7Hz, 2H)， 12.39— 12.60(m， 1H)。

[0524] 実施例 40 (10)：ェチル（3— { [ (IH イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（ 8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）ァミノ]メチノレ }フエノキシ）ァセタート

TLC : Rf 0.28 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)； NMR (CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.4Hz, 6H)， 1.29(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.41— 1.92(m， 9H)，

3

2.03(d, J=7.3Hz, 2H)， 2.16— 2.37(m， 8H)， 2.47(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.64(s, 2H),3.91(t, J=7.0Hz, 2H)， 4.26(q, J=7.1Hz, 1H)， 4.61(s, 2H)， 6.76-6.8 3(m， 1H)， 6.92(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.95— 7.13(m， 4H)， 6.99(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.24(dd, J =7.9, 7.5Hz, 2H)， 12.31-12.58(m, 1H)。

[0525] 実施例 40 (11)：ェチル [4一（{ [ (1 { 3— [8—（2, 2—ジメチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2 ィノレ）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエノキシ]ァセタート TLC : Rf 0.26 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR (CDC1 )： δ 0.84(s, 9H)， 1.30(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.43_1.61(m， 6H)， 1.79-1.9

3

3(m， 2H)， 1.99(s, 2H)， 2.24— 2.34(m， 4H)， 2.34— 2.45(m， 4H)， 2.49(t, J=7.0Hz, 2H)， 3 • 47(s， 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 3.90(t, J=7.2Hz, 2H)， 4.28(q, J=7.1Hz, 2H)， 4. 61(s， 2H)， 6.88(d, J=8.6Hz, 2H)， 6.93(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.03- 7.16(m, J=10.6Hz, 2H)， 7.33(d, J=8.6Hz, 2H)， 12.38— 12.61(m， 1H)。

[0526] 実施例 40 (12)：ェチル（4 { [ ( { 1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2 ィノレ）プロピル]— 1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル）（1H— イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }フエノキシ）ァセタート

TLC : Rf 0.54 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR (CDC1 )： δ 1.01-1.27(m, 6H)， 1.30(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.47- 1.67(m， 8H)， 1.8

3

0-1.94(m, 4H)， 2.15— 2.35(m， 5H)， 2.39— 2.57(m， 6H)， 3.47(s, 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.60( s， 2H)， 3.90(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.28(q, J=7.1Hz, 2H)， 4.61(s, 2H)， 6.88(d, J=8.8Hz, 2 H)， 6.93(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.00(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.07(s, 1H)， 7.11(s, 1H)， 7.33(d, J= 8.8Hz, 2H)， 12.41-12.57(m, 1H)。

[0527] 実施例 40 (13)：ェチル（3— { [ ( { 1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィノレ）プロピル]— 1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）（1H— イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }フエノキシ）ァセタート

TLC : Rf 0.27 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR (CDC1 )： δ 0.93-1.97(m, 18H)， 1.29(t, J=7.1Hz, 3H)， 2.13— 2.61(m， 11H), 3.48(s, 2H)， 3.61(s, 2H)，3.64(s， 2H)， 3.91(t, J=6.8Hz, 2H)， 4.26(q, J=7.1Hz, 2H)， 4. 61(s， 2H)， 6.76-6.82(m, 1H)， 6.92(d, J=l. lHz, 1H)， 6.94-7.15(m, 4H)， 6.99(d, J=l. l Hz, 1H)， 7.17— 7.33(m， 1H)， 12.34-12.56(m, 1H)。

[0528] 実施例 40 (14)：ェチル [3—（{ [ (1 { 3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2—ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2—ィノレ）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエノキシ]ァセタート TLC : Rf 0.42 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.84(s, 9H)， 1.29(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.43— 1.60(m， 6H)， 1.79-1.9

3

2(m， 2H)， 1.98(s, 2H)， 2.22— 2.33(m， 4H)， 2.34— 2.43(m， 4H)， 2.47(t, J=6.9Hz, 2H)， 3 • 48(s， 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.91(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.26(q, J=7.1Hz, 2H)， 4. 61(s， 2H)， 6.77-6.83(m, 1H)， 6.92(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.95-7.14(m, 4H)， 6.99(d, J=1.3 Hz, 1H)， 7.24(t, J=7.9Hz, 1H)， 12.34-12.58(m, 1H)。

[0529] 実施例 40 (15)：ェチル（2—フルオロー 5— { [ (1H イミダゾールー 2—ィルメチル ) ({ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル] 1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }フエノキシ）ァセタート TLC： Rf 0.60 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.29(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.44— 1.95(m， 9H)，

3

2.03(d, J=6.6Hz, 2H)， 2.15— 2.40(m， 8H)， 2.48(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.48(s, 2H)， 3.58(s, 4H)， 3.91(t， J=6.9Hz, 2H)， 4.24(q, J=7.2Hz, 2H)， 4.70(s, 2H)， 6.88-7.15(m， 7H)， 1 2.4(brs, 1H)。

[0530] 実施例 40 (16)：ェチル（5— { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（ 8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル]—1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }ー2—メトキシフエノキシ）ァセタート

TLC： Rf 0.48 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.27(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.42— 1.92(m， 9H)，

3

2.03(d, J=7.2Hz, 2H)， 2.15— 2.40(m， 8H)， 2.47(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.57(s, 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.88(s, 3H)， 3.90(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.24(q, J=7.2Hz, 2H)， 4.68(s, 2H)， 6.84(d, J=8.1Hz, 1H)， 6.88-7· 15(m， 6H)， 12.4(brs, 1H)。 [0531] 実施例 41 : 2— { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8—イソブチル —2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカ— 2—ィル）プロピル]— 1H—イミダゾール— 2—ィノレ }メチル）ァミノ]メチル }安息香酸

実施例 4において、実施例 3で合成した化合物の代わりに実施例 40で合成した化合物を用いて実施例 4と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =50 : 10 : 1)；

NMR(CD OD)： δ 0.93(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.68— 2.08(m， 9H)， 2.23(d, J=7.2Hz, 2H

3

)， 2.45-2.62(m, 4H)， 3.00(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.07(s, 2H)， 3.20_3.33(m， 2H)， 3.40(s, 2

H)， 3.70(s, 2H)， 3.86(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.95(s, 2H)， 6.86(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.93(s, 2

H)， 6.96(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.22— 7.30(m， 3H)， 7.43(m, 1H)。

[0532] 実施例 41 (1)〜実施例 41 (10)：

実施例 41において、実施例 40で合成した化合物の代わりに実施例 40 (1)〜実施例 40 (16)で合成した相当する化合物を用いて実施例 41と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。

[0533] 実施例 41 (1) : 3— { [ (1H イミダゾール— 2 ィルメチル）（{ 1— [3— (8 イソブチノレ 2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ーィル }メチル）ァミノ]メチル }安息香酸

TLC : Rf 0.33 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =50 : 10 : 1)；

NMR(CD OD)： δ 0.96(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.57— 1.85(m， 8H)， 1.94(m, 1H)， 2.28(t,

3

J=6.9Hz, 2H)， 2.37-2.48(m, 4H)， 2.58_2.75(m， 6H)， 3.54(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.65( s， 2H)， 3.93(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.86(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.03(s, 2H)， 7.05(d, J=1.2Hz, 1 H)， 7.28-7.34(m, 2H)， 7.84(m, 1H)， 7.94(s, 1H)。

[0534] 実施例 41 (2) : 4— { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチノレ 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ーィル }メチル）ァミノ]メチル }安息香酸

TLC : Rf 0.31 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =50 : 10 : 1)；

NMR(CD OD)： δ 0.96(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.56— 1.80(m， 8H)， 1.96(m, 1H)， 2.18(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.32(s, 2H)， 2.46(d, J=7.2Hz, 2H)， 2.54(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.60- 2·80( m， 4H)， 3.54(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 3.67(s, 2H)， 3.89(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.88(d, J=1.2H z， 1H)， 7.02(s, 2H)， 7.05(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.29(d, J=8.4Hz, 2H)， 7.90(d, J=8.4Hz, 2

H)。

[0535] 実施例 41 (3)： (4 { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチノレー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }フヱノキシ）酢酸

TLC : Rf 0.43 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =30 : 10 : 2)；

NMR(CD OD)： δ 0.94(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.46— 1.84(m， 8H)， 1.84— 2.00(m， 1H)， 2

3

.18— 2.79(m， 12H)， 3.42(s, 2H)， 3.55(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.87(t, J=7.0Hz, 2H)， 4.38( s， 2H)， 6.82-6.93(m, 3H)， 7.02(s, 2H)， 7.07(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.19(d, J=8.8Hz, 2H)

〇

[0536] 実施例 41 (4)： (3— { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8 イソブチノレー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }フヱノキシ）酢酸

TLC : Rf 0.34 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =70 : 30 : 3)；

NMR(CD OD)： δ 0.95(d, J=6.4Hz, 6H)， 1.51- 2.01(m， 9H)， 2.24-3.14(m, 12H)，

3

3.46(s, 2H)，3.61(s， 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.78(t, J=7.3Hz, 2H)， 4.39(s, 2H)， 6.76— 6·86( m， 3H)， 6.88(d, J=l. lHz, 1H)， 7.05(s, 2H)， 7.08(d, J=l. lHz, 1H)， 7.19(t, J=8.0Hz, 1

H)。

[0537] 実施例 41 (5) : [4—（{ [ (1 { 3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2 ィノレ）メチノレ] ( 1 H— イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエノキシ]酢酸

TLC : Rf 0.39 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =30 : 10 : 2)；

NMR(CD OD)： δ 0.91(s, 9H)， 1.47-1.81(m, 8H)， 2.13— 2.28(m， 2H)， 2·28— 2·41(

3

m， 2H)， 2.46-2.73(m, 6H)， 2.80— 2.98(m， 2H)， 3.41(s, 2H)， 3.51(s, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.88(t, J=7.0Hz, 2H)， 4.41(s, 2H)， 6.84_6.93(m， 3H)， 7.02(s, 2H)， 7.07(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.19(d, J=8.8Hz, 2H)。 159 [0538] 実施例 41 (6)： (4— { [ ({ 1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5] デカ 2—ィノレ）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）（ 1 H イミダゾーノレ 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }フエノキシ）酢酸

TLC : Rf 0.40 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =30 : 10 : 2)；

NMR(CD OD)： δ 1.08_1.46(m， 6H)， 1.49- 1.76(m， 6Η)， 1·76- 1.92(m， 4Η)， 1.99

3

-2.10(m, 2Η)， 2.20-2.39(m, 4Η)， 2.63(t, J=6.5Hz, 2Η)， 2·70— 2.87(m， 4Η)， 2.87—3.0 6(m， 1Η)， 3.42(s, 2Η)， 3.56(s, 2Η)， 3.61(s, 2Η)， 3.86(t, J=7.1Hz, 2Η)， 4.33- 4.43(m， 2Η)， 6.81-6.92(m, 3Η)， 7.02(s, 2Η)， 7.08(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.18(d, J=8.6Hz, 2H)。

[0539] 実施例 41 (7) : (3— { [ ({ 1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5] デカ 2—ィノレ）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）（ 1 H イミダゾーノレ 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }フエノキシ）酢酸

TLC : Rf 0.30 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =70 : 30 : 3)；

NMR(CD OD)： δ 1.03-2.13(m， 18H)， 2.23-3.13(m, 11H), 3.46(s, 2H)， 3.62(s, 2

3

H)， 3.64(s, 2H)， 3.86(t, J=6.7Hz, 2H)， 4.39(s, 2H)， 6.74_6.87(m， 3H)， 6.88(d, J=l. l Hz, 1H)， 7.04(s, 2H)，7.08(d， J=l. lHz, 1H)， 7.19(t, J=7.8Hz, 1H)。

[0540] 実施例 41 (8) : [3—（{ [ (1 { 3— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2—ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2—ィノレ）メチノレ] ( 1 H— イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエノキシ]酢酸

TLC : Rf 0.65 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =70 : 30 : 3)；

NMR(CD OD)： δ 0.89(s, 9H)， 1.53-1.77(m, 4H)， 1.80— 1.99(m， 4H)， 2.10— 2·24(

3

m， 2H)， 2.47-2.65(m, 4H)， 2.67— 2.86(m， 2H)， 2.92-3.10(m, 2H)， 3.16- 3.37(m， 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.67_3.76(m， 2H)， 4.40(s, 2H)， 6.73_6.88(m， 3H)， 6.89(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.06(s, 2H)， 7.09(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.20(t, J=7.8Hz, IH)

〇

[0541] 実施例 41 (9)： (2—フルオロー 5 { [ (IH イミダゾールー 2—ィルメチル）（{ 1一 [ 3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）プロピル] 1H— イミダゾールー 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }フヱノキシ）酢酸

TLC : Rf 0.41 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 5)； NMR(CD OD)： δ 0.94(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.40— 2.00(m， 9H)， 2.18— 3.18(m， 12H)，

3

3.44(s, 2H)， 3.55(s, 2H)， 3.67(s, 2H)， 3.77(t, J=7.5Hz, 2H)， 4.46(s, 2H)， 6·72_6·79( m， 1H)， 6.82— 6.89(m， 2H)， 7.00(d, J=11.4, 8.4Hz, 1H)， 7.05(s, 2H)， 7.09(d, J=1.2Hz

， 1H)。

[0542] 実施例 41 (10)： (5— { [ (1H イミダゾールー 2 ィルメチル）（{ 1 [3—（8—イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル] 1H—イミダゾール 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }ー2—メトキシフエノキシ）酢酸

TLC： Rf 0.40 (ジクロロメタン：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 5)；

NMR(CD OD)： δ 0.94(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.60— 1.98(m， 9H)， 2.18— 3.35(m， 12H)，

3

3.39(s, 2H)， 3.57(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.68(t, J=8.1Hz, 2H)， 3.83(s, 3H)， 4.41(s, 2H) ， 6.71(d, J=2.1Hz, 1H)， 6.79(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H)， 6.86— 6.92(m， 2H)， 7.04(s, 2H)， 7.08(d, J=1.5Hz, 1H)。

[0543] 実施例 42 :ェチル [4一（{ [ (1一 { 3— [8—（1一ェチルプロピル）一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2 ィノレ）メチノレ] ( 1 H— イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエノキシ]ァセタート

[化 88]

実施例 24において実施例 20で合成した化合物の代わりに実施例 37で合成した化合物を、実施例 40においてメチル 2 ホルミルべンゾアートの代わりにェチル 4 ホルミルフエノキシァセタートを用いて、実施例 24→実施例 39→実施例 40と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0.60 (酢酸ェチル：メタノール： 28%アンモニア水 =100 : 30 : 3)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.19-1.37(m, 5H)， 1.38— 1.63(m， 8H)， 1.7

3

2-1.93(m, 2H)， 2.05-2.17(m, 1H)， 2.23— 2.34(m， 4H)， 2.35— 2.44(m， 4H)， 2.48(t, J=6. 9Hz, 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.55- 3.63(m， 4H)， 3.89(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.27(q, J=7.1Hz, 2

H)， 4.60(s, 2H)， 6.83-6.90(m, 2H)， 6.92(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.0 l-7.14(m, 2H)， 7.27- 7.35(m， 2H)， 12.47(s, 1H)。

[0544] 実施例 42 (1)〜実施例 42 (8)：

実施例 42において、ェチル 4 ホルミルフエノキシァセタートの代わりに相当するアルデヒドを用いて実施例 42と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。

[0545] 実施例 42 (1) :ェチル [3—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル] (1

H イミダゾーノレ 2—ィルメチル）アミノ }メチノレ）フエノキシ]ァセタート

[化 89]

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.17-1.37(m, 5H)， 1.37-1.61(m, 8H)， 1.7

3

9-1.92(m, 2H)， 2.05-2.17(m, 1H)， 2.22- 2.32(m， 4H)， 2.34_2.43(m， 4H)， 2.47(t, J=7. 0Hz, 2H)， 3.48(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.91(t, J=7.0Hz, 2H)， 4.26(q, J=7.1 Hz, 2H)， 4.61(s, 2H)， 6.79(m, 1H)， 6.92(m, 1H)， 6.95— 7.13(m， 5H)， 7.19— 7.29(m， 1 H)， 12.44(s, 1H)。

[0546] 実施例 42 (2) :ェチル { [3—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル] (1H-イミダゾール 2—ィルメチノレ）アミノ }メチノレ）フエニル]チォ }ァセタート TLC : Rf 0.55 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.3Hz, 6H)， 1.15_1.35(m， 5H)， 1.39— 1.62(m， 8H)， 1.7

3

8-1.92(m, 2H)， 2.05— 2.17(m， 1H)， 2.24— 2.32(m， 4H)， 2.39(t, J=5.0Hz, 4H)， 2.47(t, J =6.9Hz, 2H)， 3.48(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.91(t, J=6.9Hz, 2 H)， 4.15(q, J=7.2Hz, 2H)， 6.92(s, 1H)， 6.99(s, 1H)， 7.05(s, 1H)， 7.09(s, 1H)， 7.22-7 • 33(m， 3H)， 7.45(s, 1H)， 12.24-12.58(m, 1H)。

[0547] 実施例 42 (3) :ェチル { [6—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル] (1H-イミダゾール 2—ィルメチル）アミノ }メチル） 2—ナフチル]ォキシ }ァセタート

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.15— 1.56(m， 13H)， 1.74— 1.86(m， 2H)， 2.

3

04-2.24(m, 5H)， 2.31— 2.43(m， 6H)， 3.49(s, 2H)， 3.67(s, 2H)， 3.79(s, 2H)， 3.86(t, J= 7.0Hz, 2H)， 4.29(q, J=7.1Hz, 2H)， 4.72(s, 2H)， 6.90(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.3 Hz, 1H)， 7.07(d, J=2.7Hz, 1H)， 7.08(s, 1H)， 7.12(s, 1H)， 7.19_7.26(m， 1H)， 7.52(dd ， J=8.4, 1.7Hz, 1H)， 7.66-7.75(m, 3H)， 12.34-12.62(m, 1H)。

[0548] 実施例 42 (4) :ェチル 3— [5—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8— ジァザスピロ [4 · 5]デカ 2 ィル]プロピル } 1 H—イミダゾールー 2 ィル）メチノレ] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチノレ） 2—チェ二ノレ]プロパノアート

TLC : Rf 0.26 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.82-0.95(m, 6H)， 1.20- 1.37(m， 5H)， 1.38— 1.62(m， 8H)， 1.87-

3

1.99(m, 2H)， 2.04-2.18(m, 1H)， 2.28_2.45(m， 6H)， 2.51(t, J=7.0Hz, 2H)， 2.61_2.71( m， 2H)， 3.11(t, J=7.6Hz, 2H)， 3.55(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.80(s, 2H)， 4.03(t, J=6.9Hz ， 2H)， 4.15(q, J=7.1Hz, 2H)， 6.64(d, J=3.4Hz, 2H)， 6.77(d, J=3.4Hz, 2H)， 6.95(d, J= 1.4Hz, 1H)， 7.01(d, J=1.4Hz, 1H)， 7.03— 7.08(m， 1H)， 7.08-7.15(m， 1H)， 12.37—12.5 7(m, )。

[0549] 実施例 42 (5) :ェチル 4 [5—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8— ジァザスピロ [4 · 5]デカ 2 ィル]プロピル } 1 H—イミダゾールー 2 ィル）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチノレ）ー2—チェニル]ブタノアート TLC : Rf 0.26 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.19-1.37(m, 5H)， 1.38— 1.63(m， 8H)， 1.8 l-2.05(m, 4H)， 2.05—2.18(m， 1H)， 2.25_2.45(m， 10H), 2.50(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.83(t, J=7.6Hz, 2H)， 3.55(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.80(s, 2H)， 4.02(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.13(q, J=7.1Hz, 2H)， 6.61(d, J=3.4Hz, 1H)， 6.77(d, J=3.4Hz, 1H)， 6.95(d, J=1.3Hz, 1H)， 7. 01(d， J=1.3Hz, 1H)， 7.02-7.17(m, 2H)， 12.32— 12.64(m， 1H)。

[0550] 実施例 42 (6) :ェチル [5—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィノレ]プロピル } 1H—イミダゾールー 2—ィノレ）メチル] (1 H—イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）ー2—メトキシフエノキシ]ァセタート TLC： Rf 0.76 (酢酸ェチル：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.8Hz, 6H)， 1.27(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.40— 1.92(m， 12H)

3

， 2.12(m, 1H)， 2.18- 2.55(m， 10H), 3.47(s, 2H)， 3.57(s, 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.87(s, 3H )， 3.90(t, J=6.3Hz, 2H)， 4.23(q, J=7.2Hz, 2H)， 4.68(s, 2H)， 6.84(d, J=7.8Hz, 1H)， 6. 88-7.02(m, 4H)， 7.02-7.16(m, 2H)， 12.4(brs, 1H)。

[0551] 実施例 42 (7) :メチル [4一（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィノレ]プロピル } 1H—イミダゾールー 2—ィノレ）メチル] (1 H イミダゾーノレ 2—ィルメチル）アミノ }メチノレ）フエノキシ]ァセタート

TLC : Rf 0.64 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CD OD)： δ 0.89(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.20— 1.40(m， 2H)， 1.41— 1.93(m， 10H),

3

2.07-2.21(m, 1H)， 2.25- 2.35(m， 4H)， 2.37- 2.56(m， 6H)， 3.47(s, 2H)， 3.48(s, 2H)， 3. 59(s， 3H)， 3.81(s, 2H)， 3.89(t, J=7.0Hz, 2H)， 4.62(s, 2H)， 6.87(d, J=8.4Hz, 2H)， 6.9 l(d， J=l. lHz, 1H)， 6.99(d, J=l. lHz, 1H)， 7.07(s, 2H)， 7.31(d, J=8.4Hz, 2H)。

[0552] 実施例 42 (8) :メチル [3—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィノレ）メチル] (1 H イミダゾーノレ 2—ィルメチル）アミノ }メチノレ）フエノキシ]ァセタート

NMR(CDC1 )： δ 0.89(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.18— 1.39(m， 2H)， 1.38— 1.66(m， 4H)， 1.7

3

0-2.05(m, 6H)， 2.11- 2.20(m， 1H)， 2.25- 2.34(m， 4H)， 2.36- 2.55(m， 6H)， 3.47- 3·50( m， 4H)， 3.63(s, 2H)， 3.79(s, 3H)， 3.90(t, J=7.0Hz, 2H)， 4.64(s, 2H)， 6.74-7.04(m, 5 H)， 7.07(s, 2H)， 7.16- 7.32(m， 1H)。 [0553] 実施例 43 : [4—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカ 2 ィノレ]プロピノレ }— 1 H イミダゾール 2 ィル）メチノレ] ( 1 H イミダゾ一ルー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエノキシ]酢酸

[化 90]

実施例 4において、実施例 3で合成した化合物の代わりに実施例 42で合成した化合物を用いて、実施例 4と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0.29 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =100 : 50 : 5)；

NMR(DMSO— D )： δ 0.85(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.20- 1.45(m

6 ， 4H)， 1.46- 1.65(m， 6

H)， 1.65-1.82(m, 2H)， 2.19- 2.67(m， 11H), 3.40(s, 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.50(s, 2H)， 3.8

2(t， J=7.0Hz, 2H)， 4.21(s, 2H)， 6.73(d, J=8.6Hz, 2H)， 6.81(d, J=l. lHz, 1H)， 6.93-7·

01(m， 2H)， 7.11(d, J=l. lHz, 1H)， 7.16(d, J=8.6Hz, 2H)。

[0554] 実施例 43 (1)〜実施例 43 (6)：

実施例 43において、実施例 42で合成した化合物の代わりに実施例 42 (1)〜実施例 42 (5)で合成した相当する化合物を用いて、実施例 43と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。

[0555] 実施例 43 (1) : [3—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ

[4. 5]デカ 2 ィル]プロピル } 1 H—イミダゾールー 2 ィル）メチル ] ( 1 H—イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエノキシ]酢酸

[化 91]

TLC:Rf 0.38 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =70 :30 :3)；

NMR(CD OD)： δ 0.97(t, J=7.4Hz, 6H)， 1.37— 1.94(m， 12H)， 2.33— 3.05(m， 11H),

3

3.46(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.75_3.88(m， 2H)， 4.39(s, 2H)， 6.75_6.86(m， 3H)， 6.86-6.90(m, 1H)， 7.04(s, 2H)， 7.06-7· 10(m， 1H)， 7.18(t, J=8.1Hz, 1H)。

[0556] 実施例 43 (2) :{[3—（{[(1 {3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピ口 [4. 5]デカ 2 ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2 ィノレ）メチノレ] ( 1 H ィミダゾ一ルー 2—ィルメチル）アミノ}メチノレ）フエニル]チォ }酢酸

TLC:Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 :10 :2)；

NMR(CD OD)： δ 0.96(t, J=7.5Hz, 6H)， 1.35— 1.93(m， 12H)， 2.35— 2.81(m， 9H)，

3

2.85-3.01(m, 2H)， 3.47(s, 2H)， 3.56(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.87(t, J=7.4H z， 2H)， 6.86(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.90— 6.98(m， 1H)， 7.02— 7.08(m， 3H)， 7.13— 7.24(m， 2 H)， 7.37(s, 1H)。

[0557] 実施例 43 (3) :{[6—（{[(1 {3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピ口 [4. 5]デカ 2 ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2 ィノレ）メチノレ] ( 1 H ィミダゾ一ルー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）ー2—ナフチル]ォキシ }酢酸

TLC:Rf 0.42 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 :10 :2)；

NMR(CD OD)： δ 0.99(t, J=7.5Hz, 6H)， 1.36— 1.95(m， 16H)， 2.28(t, J=6.4Hz, 2

3

H)， 2.49-2.98(m, 5H)， 3.61(s, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.70(s, 2H)， 3.88(t, J=7.0Hz, 2H)， 4 • 49(s， 2H)， 6.88(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.00_7.06(m， 3H)， 7.15(d, J=2.5Hz, 1H)， 7.22(dd, J=8.9, 2.5Hz, 1H)， 7.36(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H)， 7.68— 7.76(m， 3H)。

[0558] 実施例 43 (4) :3— [5—（{[(1 {3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2—ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2—ィノレ）メチノレ] ( 1 H— イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ }メチル） 2—チェニル]プロパン酸 TLC : Rf 0.59 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =30 : 10 : 2)； NMR(CD OD)： δ 0.96(t, J=7.5Hz, 6H)， 1.37— 1.54(m， 2H)， 1.55— 1.85(m， 8H)， 1

3

.91-2. l l(m, 2H)， 2.37— 2.54(m， 3H)， 2.57— 2.84(m， 8H)， 2.96(t, J=7.0Hz, 1H)， 3.06(t ， J=6.9Hz, 2H)， 3.59- 3.71(m， 6H)， 3.88(t, J=7.2Hz, 2H)， 6.66(d, J=3.4Hz, 1H)， 6.72 (d， J=3.4Hz, 2H)， 6.89(d, J=1.4Hz, 1H)， 7.03(s, 2H)， 7.12(d, J=1.4Hz, 1H)。 173 [0559] 実施例 43 (5) : 4— [5—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2 ィノレ）メチノレ] ( 1 H— イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ }メチル） 2—チェニル]ブタン酸

TLC : Rf 0.59 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =30 : 10 : 2)；

NMR(CD OD)： δ 0.98(t, J=7.5Hz, 6H)， 1.41— 1.82(m， 10H), 1.83— 2.02(m， 4H)，

3

2.22(t, J=7.2Hz, 2H)， 2.31— 2.41(m， 2H)， 2.43(s, 2H)， 2.49— 2.59(m， 1H)， 2.65(t, J=7. 0Hz, 2H)， 2.69— 2.94(m， 6H)， 3.56— 3.74(m， 6H)， 3.93(t, J=7.2Hz, 2H)， 6.64(d, J=3.4 Hz, 1H)， 6.76(d, J=3.4Hz, 1H)， 6.89(d, J=1.4Hz, 1H)， 7.02(s, 2H)， 7.10(d, J=1.4Hz,

1H)。

[0560] 実施例 43 (6) : [5—（{ [ (1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ

[4. 5]デカー 2 ィノレ]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィノレ）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）ー2—メトキシフエノキシ]酢酸

TLC： Rf 0.47 (ジクロロメタン：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 5)；

NMR(CD OD)： δ 0.93(t, J=7.5Hz, 6H)， 1.24— 1.83(m， 12H)， 2.15— 2.90(m， 11H),

3

3.38(s, 2H)， 3.54(s, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.78_3，92(m， 2H)， 3.82(s, 3H)， 4.42(s, 2H)， 6.76— 6.91(m， 4H)， 7.00— 7.10(m， 2H)， 7.07(d, J=1.5Hz, 1H)。

[0561] 実施例 44 : N べンジルー 1 { 1 [3—（2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィル )プロピル]― 1H—イミダゾール一 2—ィル }—N メチルメタンァミン

実施例 9において、実施例 2で合成した化合物の代わりに N メチルベンジルアミンを用いて実施例 9→実施例 10→実施例 11→実施例 26と同様の操作を行!/ \以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0.05 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 1.50- 1.65(m， 6H)， 1.75— 1.90(m， 2Η)， 2.16(s, 3Η)， 2·25— 2.35(m ， 4H)， 2.51(t, J=6.6Hz, 2H)， 2.80— 2.90(m， 4H)， 3.51(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 4.04(t, J=6 • 6Hz， 2H)， 6.87(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.92(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.20- 7.35(m， 5H)。

[0562] 実施例 45 : N べンジルー 1 { 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカ 2 ィノレ）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2 ィル } N メチルメタンアミン

実施例 3において、実施例 1で合成した化合物の代わりにイソブチルアルデヒドを、実施例 2で合成した化合物の代わりに実施例 44で合成した化合物を用いて、実施例 3と同様の操作を行!/、、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.50— 1.70(m， 6H)， 1.70— 1.90(m， 3H)， 2.

3

04(d， J=7.2Hz, 2H)， 2.16(s, 3H)， 2.25- 2.35(m， 8H)， 2.49(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.51(s, 2 H)， 3.60(s, 2H)， 4.03(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.87(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.92(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.20-7.35(m, 5H)。

[0563] 実施例 46 : 1— { 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）プロピル] 1H—イミダゾールー 2—ィル } N メチルメタンァミン

実施例 39において、実施例 38で合成した化合物の代わりに実施例 45で合成した化合物を用いて実施例 39と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.55- 1.65(m， 6H)， 1.70- 1.95(m， 3H)， 2.

3

04(d， J=7.2Hz, 2H)， 2.25- 2.40(m， 8H)， 2.45(s, 3H)， 2.51(t, J=7.2Hz, 2H)， 3.81(s, 2 H)， 4.03(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.86(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.95(d, J=1.2Hz, 1H)。

[0564] 実施例 47 :ェチル（2— { [ ({ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5] デカ 2—ィル）プロピル] 1 Η—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）（メチル）ァミノ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）ァセタート

実施例 3において、実施例 2で合成した化合物の代わりに実施例 46で合成した化合物を用いて、実施例 3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.27 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)； NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.24(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.50- 1.90(m， 9H)，

3

2.05(d, J=7.2Hz, 2H)， 2.24(s, 3H)， 2.12- 2.38(m， 8H)， 2.50(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.61(s, 4H)， 3.94(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.15(q, J=7.2Hz, 2H)， 4.75(s, 2H)， 6.85(d, J=1.2Hz, IH) ， 6.87(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.94(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.96(d, J=1.2Hz, 1H)。

[0565] 実施例 47 (1)〜実施例 47 (9)：

実施例 47において、実施例 1で合成したェチル（2 ホルミノレ 1 H イミダゾール 1 ィル）ァセタートの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例 47と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。

[0566] 実施例 47 (1) : 2—（2— { [ ({ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5] デカ 2—ィル）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）（メチル）ァミノ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）エタノーノレ

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.52— 1.90(m， 9H)， 2.03(d, J=7.2Hz, 2H)，

3

2.24-2.36(m, 11H), 2.50(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.70(s, 2H)， 3.72(s, 2H)， 3.80(t, J=5.4Hz ， 2H)， 3.92(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.00(t, J=5.4Hz, 2H)， 6.86(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.90(d, J= 1.2Hz, 1H)， 6.96(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.97(d, J=1.2Hz, 1H)。

[0567] 実施例 47 (2) : 1— { 1— [3— (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ーィノレ）プロピル] 1H—イミダゾールー 2—ィル } Ν— { [1 （2—メトキシェチル） - 1Η-イミダゾール 2—ィノレ]メチル } Ν メチノレメタンアミン

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.50— 1.87(m， 9H)， 2.03(d, J=7.2Hz, 2H)，

3

2.21- 2.38(m， 11H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.28(s, 3H)， 3.49(t, J=5.4Hz, 2H)， 3.63(s ， 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.92(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.00(t, J=5.4Hz, 2H)， 6.87(d, J=1.2Hz, IH )， 6.93(s, 2H)， 6.94(d, J=1.2Hz, 1H)。

[0568] 実施例 47 (3) :ェチル 3—（2— { [ ({ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピ口 [4. 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル）（メチノレ）ァミノ]メチノレ } - 1H—イミダゾールー 1—ィル）プロパノアート TLC： Rf 0.60 (ジクロロメタン：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)； NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.24(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.47— 1.66(m， 6H)，

3

1.69- 1.85(m, 3H)， 2.04(d, J=7.3Hz, 2H)， 2.16_2.40(m， 11H), 2.49(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.60(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.95(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.07-4.19(m,

4H)， 6.87(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.88(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.92(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.95(d, J=l

• 3Hz， 1H)。

[0569] 実施例 47 (4) :ェチル 4一（2— { [ ({ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピ口 [4. 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル）（メチノレ）ァミノ]メチノレ } - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ブタノアート

TLC : Rf 0.57 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.26(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.48- 1.65(m， 6H)，

3

1.70— 1.86(m， 3H)， 1.86— 1.99(m， 2H)， 2.04(d, J=7.3Hz, 2H)， 2.17— 2.39(m， 13H)， 2. 48(t， J=7.0Hz, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.86(t, J=7.1Hz, 2H)， 3.93(t, J=6.9Hz,

2H)， 4.12(q, J=7.1Hz, 2H)， 6.86(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.89(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.95(d, J= 1.3Hz, 1H)， 6.96(d, J=1.3Hz, 1H)。

[0570] 実施例 47 (5) :ェチル 5—（2— { [ ({ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピ口 [4. 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル）（メチノレ）ァミノ]メチノレ } - 1H—イミダゾーノレ一 1—ィル）ペンタノアート

TLC : Rf 0.56 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.89(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.25(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.46- 1.72(m， 10H)

3

， 1.72-1.90(m, 3H)， 2.06(d, J=7.1Hz, 2H)， 2.20— 2.36(m， 9H)， 2.36— 2.46(m， 4H)， 2.5 0(t， J=6.9Hz, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.64(s, 2H)， 3.80(t, J=7.1Hz, 2H)， 3.94(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.12(q, J=7.1Hz, 2H)， 6.85(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.89(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.94(d, J=l

• 3Hz， 1H)， 6.96(d, J=1.3Hz, 1H)。

[0571] 実施例 47 (6) :メチル 2— [ (2— { [ ({ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピ口 [4. 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル）（メチノレ）ァミノ]メチノレ } 1H—イミダゾーノレ 1 ィル）メチル]ベンゾナート

TLC： Rf 0.66 (ジクロロメタン：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)； NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.45— 1.64(m， 6H)， 1.66— 1.85(m， 3H)， 2.

3

03(d， J=7.3Hz, 2H)， 2.12— 2.37(m， 11H), 2.44(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.55(s, 2H)， 3.61(s, 2 H)， 3.82(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.93(s, 3H)， 5.50(s, 2H)， 6.47(dd, J=7.7, 0.9Hz, 1H)， 6.76 (d， J=1.3Hz, 1H)， 6.82(d, J=1.3Hz, 2H)， 7.04(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.29— 7.45(m， 2H)， 8. 03(dd， J=7.7, 1.5Hz, 1H)。

[0572] 実施例 47(7) :メチル 3— [(2— {[({1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピ口 [4. 5]デカー 2—ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）（メチノレ）ァミノ]メチノレ } 1H—イミダゾーノレ 1 ィル）メチル]ベンゾナート

TLC： Rf 0.66 (ジクロロメタン：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 :20:2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.46— 1.64(m， 6H)， 1.66— 1.87(m， 3H)， 2.

3

03(d， J=7.3Hz, 2H)， 2.12— 2.37(m， 11H), 2.44(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.62(s, 2H)， 3.64(s, 2 H)， 3.79(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.91(s, 3H)， 5.06(s, 2H)， 6.76- 6.87(m， 2H)， 6.92(d, J=1.3 Hz, 1H)， 6.99(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.06-7.19(m, 1H)， 7.38(t, J=7.7Hz, 1H)， 7.70- 7·82( m， 1H)， 7.89-8.02(m, 1H)。 181

[0573] 実施例 47(8) :メチル 4 [(2— {[({1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピ口 [4. 5]デカー 2—ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）（メチノレ）ァミノ]メチノレ } 1H—イミダゾーノレ 1 ィル）メチル]ベンゾナート

TLC:Rf 0.61 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 :20 :2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.46— 1.64(m， 6H)， 1.66— 1.86(m， 3H)， 2.

3

04(d， J=7.1Hz, 2H)， 2.14— 2.38(m， 11H), 2.45(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.59(s, 2H)， 3.62(s, 2 H)， 3.79(t, J=7.0Hz, 2H)， 3.91(s, 3H)， 5.10(s, 2H)， 6.82(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.83(d, J= 1.3Hz, 1H)， 6.93(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.96— 7.08(m， 3H)， 7.97(d, J=8.4Hz, 2H)。

[0574] 実施例 47(9) :メチル 5— [(2— {[({1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピ口 [4. 5]デカー 2 ィノレ）プロピル]—1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル）（メチノレ）ァミノ]メチノレ } 1H—イミダゾーノレ 1 ィル）メチル ] 2—フロアート

TLC:Rf 0.63 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =80 :20 :2)；

NMR(CDC1 )： δ 0.88(d, J=6.4Hz, 6H)， 1.47— 1.65(m， 6H)， 1.69— 1.89(m， 3H)， 2.

3

04(d， J=7.1Hz, 2H)， 2.17- 2.38(m， 11H), 2.47(t, J=7.0Hz, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.67(s, 2 H)， 3.88(s, 3H)， 3.93(t, J=7.0Hz, 2H)， 5.14(s, 2H)， 6.09(d, J=3.5Hz, 1H)， 6.87(d, J= 1.3Hz, 1H)， 6.92-6.99(m, 3H)， 7.05(d, J=3.5Hz, 1H)。

[0575] 実施例 48 : (2— { [ ({ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ーィノレ）プロピル] 1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）（メチノレ）ァミノ]メチノレ } 1H—イミダゾールー 1 ィル）酢酸

実施例 4において、実施例 3で合成した化合物の代わりに実施例 47で合成した化合物を用いて実施例 4と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC： Rf 0.14 (ジクロロメタン：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =50 : 10 : 1)；

NMR(CD OD)： δ 0.94(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.60— 1.98(m， 7H)， 1.98-2.10(m, 2H)， 2

3

• 10(s， 3H)， 2.32(d, J=6.6Hz, 2H)， 2.50— 2.68(m， 4H)， 2.74(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.81(s, 2 H)， 3.00(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.60(s, 2H)， 3.65(s, 2H)， 4.03(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.59(s, 2H )， 6.88(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.90(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.07(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.11(d, J=1.2

Hz, 1H)₀

[0576] 実施例 48 (1)〜実施例 48 (7)：

実施例 48において、実施例 47で合成した化合物の代わりに実施例 47 (1)〜実施例 47 (9)で合成した相当する化合物を用いて、実施例 48と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。

[0577] 実施例 48 (1) : 4—（2— { [ ({ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5] デカ 2—ィル）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）（メチル）ァミノ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）ブタン酸

TLC : Rf 0.38 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =30 : 10 : 2)；

NMR(CD OD)： δ 0.94(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.56— 1.80(m， 6H)， 1.82— 2.05(m， 5H)， 2

3

• l l(s， 3H)， 2.16(t, J=7.0Hz, 2H)， 2.30(d, J=7.1Hz, 2H)， 2.48_2.62(m， 6H)， 2.64(s, 2 H)， 2.83(t, J=7.0Hz, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.67(s, 2H)， 3.91— 4.11(m， 4H)， 6.88(d, J=1.5 Hz, 1H)， 6.89(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.13(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.15(d, J=1.3Hz, 1H)。

[0578] 実施例 48 (2) : 5—（2— { [ ({ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5] デカ 2—ィル）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）（メチル）ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾール一 1—ィル）ペンタン酸

TLC:Rf 0.24 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =30 :10 :2)；

NMR(CD OD)： δ 0.93(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.47— 1.80(m， 10H), 1.80— 2.00(m， 3H)，

3

2.11— 2.21(m， 5H)， 2.26(d, J=7.3Hz, 2H)， 2.37— 2.46(m， 2H)， 2.46— 2.61(m， 6H)， 2.68 (t， J=7.0Hz, 2H)， 3.55- 3.68(m， 4H)， 3.91(t, J=7.5Hz, 2H)， 4.00(t, J=6.9Hz, 2H)， 6.8 4-6.93(m, 2H)， 7.09-7· 19(m， 2H)。

[0579] 実施例 48(3) :3—（2— {[({1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5] デカ 2—ィル）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）（メチル）ァミノ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）プロパン酸

TLC:Rf 0.20 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =30 :10 :2)；

NMR(CD OD)： δ 0.93(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.55-1.77(m, 6H)， 1.79— 2.01(m， 3H)， 2

3

• 13(s， 3H)， 2.26(d, J=7.0Hz, 2H)， 2.39-2.63(m, 10H), 2.73(t, J=7.0Hz, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.66(s, 2H)， 4.01(t, J=6.9Hz, 2H)， 4.21(t, J=7.3Hz, 2H)， 6.88(m, 2H)， 7.11(d, J = 1.3Hz, 1H)， 7.18(d, J=1.5Hz, 1H)。

[0580] 実施例 48(4) :2— [(2— {[({1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5] デカ 2—ィル）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）（メチル）ァミノ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル)メチル]安息香酸

TLC:Rf 0.34 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =30 :10 :2)；

NMR(CD OD)： δ 0.93(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.53— 2.06(m， 9H)， 2.08(s, 3H)， 2.26(d,

3

J=6.4Hz, 2H)， 2.36-2.77(m, 8H)， 2.78— 3.00(m， 2H)， 3.56(s, 2H)， 3.60(s, 2H)， 3.96( t， J=7.1Hz, 2H)， 5.59(s, 2H)， 6.60(dd, J=7.3, 1.7Hz, 1H)， 6.84(d, J=1.5Hz, 1H)， 6.9 6(d， J=1.5Hz, 1H)， 7.09(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.15(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.18- 7.35(m， 2H)， 7.62-7.76(m, 1H)。

[0581] 実施例 48(5) :3— [(2 {[({1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5] デカ 2—ィル）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）（メチル）ァミノ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル)メチル]安息香酸

TLC:Rf 0.27 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =30 :10 :2)；

NMR(CD OD)： δ 0.96(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.51-1.75(m, 6H)， 1.75— 2.04(m， 3H)， 2 • 18(s， 3H)， 2.31(t, J=7.3Hz, 2H)， 2.36— 2.47(m， 4H)， 2.51— 2.81(m， 6H)， 3.60(s, 2H)， 3.63(s, 2H)， 3.85(t, J=6.9Hz, 2H)， 5.20(s, 2H)， 6.85(d, J=1.5Hz, 1H)， 6.94(d, J=1.5 Hz, 1H)， 7.00-7.08(m, 2H)， 7.10(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.31(t, J=7.6Hz, 1H)， 7·74_7·82( m， 1H)， 7.82- 7.91(m， 1H)。

[0582] 実施例 48 (6) : 4— [ (2— { [ ({ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5] デカ 2—ィル）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）（メチル）ァミノ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル)メチル]安息香酸

TLC : Rf 0.31 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =30 : 10 : 2)；

NMR(CD OD)： δ 1.00(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.57— 1.86(m， 8H)， 1.94— 2.09(m， 1H)， 2

3

• 18(s， 3H)， 2.28(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.39(s, 2H)， 2.53- 2.69(m， 4H)， 2.71— 3.05(m， 4H)， 3.59(s, 2H)， 3.61(s, 2H)， 3.77(t, J=7.0Hz, 2H)， 5.17(s, 2H)， 6.88(d, J=1.5Hz, 1H)， 6

• 97(d， J=1.5Hz, 1H)， 7.01— 7.08(m， 3H)， 7.10(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.90(d, J=8.4Hz, 2H)

〇

[0583] 実施例 48 (7) : 5— [ (2— { [ ({ 1 [3—（8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4· 5] デカ 2—ィル）プロピル] 1 H—イミダゾールー 2—ィル }メチノレ）（メチル）ァミノ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）メチル ] 2—フランカルボン酸

TLC : Rf 0.27 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 =30 : 10 : 2)；

NMR(CD OD)： δ 0.95(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.55- 1.78(m， 6H)， 1.81_2.00(m， 3H)， 2

3

• 19(s， 3H)， 2.27-2.85(m, 13H)， 3.64(s, 2H)， 3.72(s, 2H)， 3.93(t, J=6.8Hz, 2H)， 5.20( s， 2H)， 6.26(d, J=3.2Hz, 1H)， 6.84(d, J=3.2Hz, 1H)， 6.87(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.91(d, J = 1.3Hz, 1H)， 7.10(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.17(d, J=1.3Hz, 1H)。

[0584] 実施例 49 : 2— { [ ({ 1 [4 （ヒドロキシメチル）ベンジル] 1H イミダゾールー 2 ーィル }メチル）（メチノレ）ァミノ]メチル }—N, N ジメチルー 1H—イミダゾールー 1 スノレホンアミド

実施例 4 (1) (618 mg)とトリエチルァミン（0.80 mL)およびテトラヒドロフラン（5 mL) を 0°Cで撹拌し、イソブチルクロ口ホルマート（0.39 mL)を滴下した。反応溶液を 2時間、 0°Cで撹拌した後、析出した塩をセライト（商品名）でろ過した。ろ液を 0°Cに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（108 mg)を水に懸濁させて加えた。反応液を 1時間、 0°C で撹拌した後、 IN水酸化ナトリウム水溶液で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =1： 0： 0→70 : 27 : 3)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（220 mg)を得た。

TLC : Rf 0· 16 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 2.30(s, 3H)， 2.83(s, 6H)， 3.71(s, 2H)， 3.83(s, 2H)， 4.67(s, 2H)，

3

5.27(s, 2H)， 6.85(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.95(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.97(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.0 5(d， J=8.4Hz, 2H)， 7.21(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.30(d, J=8.4Hz, 2H)。

[0585] 実施例 50 : 2— { [{ [1一（4 ホルミルベンジル） 1H イミダゾールー 2 ィル]メチノレ } (メチノレ）ァミノ]メチル }—N, N ジメチルー 1H—イミダゾールー 1ースルホンァミド、

実施例 49で合成した化合物（215 mg)とトリエチルァミン（0.29 mL)のジメチルスルホキシド（3 mL)溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（164 mg)を加えた。反応液を室温で 1時間撹拌した。反応液に 1N水酸化ナトリウム水を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール： 28%アンモニア水 =1： 0： 0→70： 27： 3)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.21 g)を得た。

TLC： Rf 0.31 (クロ口ホルム：メタノーノレ： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 2.04(s, 3H)， 2.82(s, 6H)， 3.70(s, 2H)， 3.82(s, 2H)， 5.43(s, 2H)，

3

6.85— 7.80(m， 6H)， 7.82(d, J=8.1Hz, 2H)， 9.98(s, 1H)。

[0586] 実施例 51 : tert ブチル 2— {4 [ (2— { [ ({ 1 [ (ジメチルァミノ）スルホニル] 1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル）（メチノレ）ァミノ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）メチル]ベンジル } 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカン 8 カルボキシラー卜

実施例 11にお!/、て、実施例 10で合成した化合物の代わりに実施例 50で合成した化合物を用いて実施例 11と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 1)；

NMR(CDC1 )： δ 1.41-1.67(m, 15H)， 2.31(s, 3H)， 2.35(s, 2H)， 2.57(t, J=6.7Hz,

3

2H)， 2.83(s, 6H)， 3.22- 3.43(m， 4H)， 3.54(s, 2H)， 3.72(s, 2H)， 3.84(s, 2H)， 5.25(s, 2 H)， 6.86(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.95(d, J=1.3Hz, 1H)， 6.97(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.00(d, J=7. 7Hz， 2H)， 7.22(d, J=1.3Hz, 1H)， 7.24(d, J=7.7Hz, 2H)。

[0587] 実施例 52 : 1— { 1 [4一（2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィルメチル）ベンジノレ 1H—イミダゾールー 2—ィル } N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） Ν メチルメタンァミン

実施例 6において、実施例 5で合成した化合物の代わりに実施例 51で合成した化合物を用いて、実施例 6と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0.56 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)；

NMR(DMSO-D )： δ 1.36(t, J=5.4Hz, 4H)， 1.51(t, J=6.9Hz, 2H)， 2.06(s, 3H)，

6

2.25(s, 2H)， 2.37- 2.47(m， 2H)， 2.51- 2.64(m， 4H)， 3.46(s, 4H)， 3.52(s, 2H)， 5.15(s, 2H)， 6.74-6.97(m, 3H)， 7.02(d, J=7.8Hz, 2H)， 7.13(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.20(d, J=7.8H z， 2H)， 11.63-12.25(m, 1H)。

[0588] 実施例 53 : 1—（ 1 H—イミダゾールー 2 ィル） N—[ (l— {4—[ (8 イソブチル - 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィノレ）メチノレ]ベンジル } 1H—イミダゾール —2—ィノレ）メチル]— N メチルメタンァミン

実施例 3において、実施例 1で合成した化合物の代わりにイソブチルアルデヒドを，実施例 2で合成した化合物の代わりに実施例 52で合成した化合物を用いて、実施例 3と同様の操作を行!/、、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC : Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1)；

NMR(DMSO-D )： δ 0.81(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.36-1.57(m, 6H)， 1.63-1.76(m, 1

6

H)， 1.89-2.00(m, 2H)， 2.06(s, 3H)， 2.14— 2.32(m， 6H)， 2.36— 2.47(m， 2H)， 3.41— 3·50( m， 4H)， 3.52(s, 2H)， 5.16(s, 2H)， 6.80(d, J=1.2Hz, 1H)， 6.82— 6.98(m， 2H)， 7.02(d, J =8.1Hz, 2H)， 7.09-7.17(m, 1H)， 7.21(d, J=8.1Hz, 2H)， 11.09-12.56(m, 1H)。 [0589] 実施例 54 : 1— [1一（4 { [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5] デカ 2—ィノレ]カルボニル }ベンジル） 1 H—イミダゾールー 2—ィル] N—（ 1 H イミダゾーノレ 2—イノレメチノレ） N メチノレメタンアミン

実施例 5において、実施例 4で合成した化合物の代わりに実施例 4 (1)で合成した化合物を用いて、実施例 5→実施例 6→実施例 24と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

NMR(DMSO-D )： δ 0.72— 0.94(m， 6H)， 1.05— 1.59(m， 8Η)， 1·60— 1.84(m， 2Η)，

6

2.00-2.09(m, 3Η)， 2·09— 2.46(m， 5Η)， 3.15(s, 2Η)， 3.33- 3.58(m， 6Η)， 5.19- 5.30(m， 2Η)， 6.61-6.90(m, 2Η)， 6.92-7.14(m, 3Η)， 7· 14— 7.24(m， 1Η)， 7·34— 7.53(m， 2Η)， 11. 64-12.08(m, 1Η)。

[0590] 実施例 54 (1)〜実施例 54 (2)：

実施例 54において、実施例 4 (1)で合成した化合物の代わりに相当する化合物を用いて、実施例 54と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。

[0591] 実施例 54 (1) : 1—（1 { 3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5 ]デカ 2 ィル] 3 ォキソプロピル }— 1 Η イミダゾール— 2 ィル） Ν— ( 1 Η イミダゾーノレ 2—イノレメチノレ） Ν メチノレメタンアミン

NMR(CDC1 )： δ 0.88(t, J=7.2Hz, 6H)， 1.20— 1.58(m， 8H)， 1.62— 1.82(m， 2H)， 2.1

3

4(m， 1H)， 2.27(s, 3H)， 2.32- 2.57(m， 4H)， 2.77(t, J=7.2Hz, 2H)， 3.15(s, 1H)， 3.32(s, 1H)， 3.41(t, J=7.2Hz, 1H)， 3.52(t, J=7.2Hz, 1H)， 3.58— 3.63(m， 4H)， 4.36(t, J=7.2Hz ， 2H)， 6.96-7.10(m, 4H)。

[0592] 実施例 54 (2) : 1—（1 {4 [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5 ]デカ— 2—ィル]— 4—ォキソブチル }— 1 H イミダゾール— 2—ィル） N— ( 1 H イミダゾーノレ 2—イノレメチノレ） N メチノレメタンアミン

NMR(CDC1 )： δ 0.88-0.95(m, 6H)， 1.20— 1.58(m， 8Η)， 1·60— 1.85(m， 2Η)， 2.10-

3

2.58(m, 12Η)， 3.15(s, 1Η)， 3.32(s, 1Η)， 3.40(t, J=7.2Hz, 1Η)， 3.48— 3.63(m， 5Η)， 4.1 0(t， J=7.2Hz, 2H)， 6.93(m, 1H)， 6.96— 7.10(m， 3H)。

[0593] [生物学的実施例]

本発明化合物の有効性、例えば、本発明化合物が CXCR4拮抗作用を有すること、化合物の塩基性を軽減するような基、すなわち、水酸基、スルホ基またはカルボキシル基を含有する本発明化合物の毒性が低いこと（例えば、リン脂質症 (ホスホリピードシス）のリスクが低レ、こと、塩基性を有する化合物特有の毒性リスクを高める要因である分布容積が小さいこと）、それらの化合物をプロドラッグ化した本発明化合物の最高血中濃度が高ぐかつ生体内で変換されることは、以下の実験を行なうことによつて証明された。

本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および/または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。

先述したように、 HIVが CD4陽性細胞上の受容体である CXCR4に結合することを阻害する化合物のスクリーニングをするためには、 HIVを用いたアツセィ系で行うこと力はり直接的な手法である。しかし、 HIVを大量スクリーニングに使用することは、その取り扱いの難しさから実用的ではない。一方、 T細胞指向性 (X4) HIV— 1と SDF 1が共に CXCR4に結合することから、 HIV側と SDF— 1側双方の CXCR4結合部位、並びに CXCR4側の SDF— 1および HIV結合部位には、何らかの共通する特徴力 Sあるものと予測し得る。従って、既存の抗 AIDS薬 (逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬）と異なる作用機序である HIVの細胞への吸着を阻害する化合物を発見するため、 HIVの代わりに CXCR4の内因性リガンドである SDF— 1を用いたアツセィ系が利用可能である。

具体的には、 SDF— 1と CXCR4の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系として、例えば、ョードラベルした SDF—1と CXCR4を発現していることが知られているヒト T細胞株との結合を測定する系が実施可能である。

[0594] [実験方法]

実験例 1 :ヒト SDF— 1の CEM細胞への結合に対する阻害実験

結合緩衝液中（HEPES、 BSA含有）でヒト T細胞株 CEM細胞に被験化合物と¹²⁵1 — SDF— l (PerkinElmer)を添加し 4°Cで 60分間インキュベートした。反応させた CE M細胞を GF/B membrane filter plate (Packard)で急速ろ過して吸着させ、リン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline :以下、 PBSと略す。）で 3回洗浄した後、乾燥させ Microscint+20 (Packard)を加えた。 CEM細胞に結合した放射能量を Top Cou nt (Packard)を用いて測定し、被験化合物の阻害率（％)を以下の計算式により算出した。

國

P且害率 = { (E t - E a ) / (E t— E c ) } X 1 0 0

Et:被験化合物を添加 ¾力た時の放射能量

Ec :被験化合物として¹²⁵I— SDF— 1の 1000倍量の非放射性 SDF_ 1 (P印 ΙΌ Tech)を添加した時の放射能量

Ea：被験化合物を添加した時の放射肯量実施例に示したすべての本発明化合物は、 10 Mの濃度で 50%以上の阻害率を示した。例えば、実施例 21 (4)、実施例 22 (4)、実施例 25 (1)、実施例 40 (12)、実施例 41 (6)、実施例 42、実施例 43、実施例 40 (13)、実施例 41 (7)、実施例 42 (1) 、実施例 42 (4)、実施例 43 (1)、実施例 43 (2)、実施例 43 (3)、および実施例 47 (4 )で合成した化合物の IC 値は、それぞれ、 7·4ηΜ、 20·7ηΜ、 6·6ηΜ、 3·0ηΜ以下、 4·4

50

ηΜ、 3·0ηΜ、 4·0ηΜ、 3·0ηΜ以下、 4·5ηΜ、 3·0ηΜ以下、 4·4ηΜ、 6·3ηΜ、 9·3ηΜ、 13.6η Μ、 4·3ηΜであった。

実験例 2 :蛍光標識リン脂質アナログを用いた過酷条件下におけるホスホリビドーシス検出系での検討

(1) リン脂質蓄積測定

MEM (minimum essential medium)培地で調製したチャイニーズノヽムスター肺由来株細胞（CHL/IU)細胞浮遊液（7 X 10⁴cells/mL)を、 96穴プレート（96ウェルクリアボトムプレート）に 100 L/well必要数（1用量 2ゥエル）添加し約 24時間培養した。培養後、 96穴プレートの上清を除去し、 25 Mニトロべンゾキサゾールジパルミトイルフォスファチジルエタノールァミン（NBD-PE)を含む MEM培地（以下、 NBD-PE培地と略する。）に溶解または懸濁させた各濃度の化合物を 100 L/well加えて約 48時間処理した。各化合物の処置濃度は 5、 50、 100、 200および 400 Mとした。陽性対照物質は塩酸アミオダロン（amiodarone hydrochloride)とし、その処置濃度は 1.25、 2.5、 5、 10および 20 \とした。なお、化合物毎に無処置コントロール（MEM培地のみ）および NB D-PEコントロール（NBD-PE培地に DMSOを 100分の 1量加えたもの）を各 5ゥエル設けて同様に培養した。培養終了後、 PBSWlOO L/wellで 2回洗浄し、 WST—1バックグランドコントロール用の空の 2ゥエルを含めた全ての処理ゥエルに MEM培地 100〃 Lを加え約 30分間培養した。各ゥエルの蛍光強度をマイクロプレートリーダ（Molecula r Devices社、 SPECTRA max M2；励起波長 485nm/蛍光波長 535nm)を用いて測定した。

(2) 解析

各用量 X 2ゥエルの平均値を用いて、 NBD-PEコントロールに対するリン脂質増加率（％)を、下記計算式を用いて算出した。

[数 2]

リン脂質蓄積増加率（％) = 100 Χ { (被験物質蛍光強度無処置コントロール蛍光強度） / (NBD-PEコントロール蛍光強度無処置コントロール蛍光強度） }

(3) 細胞毒性試験

リン脂質蓄積測定で測定した 96穴プレートを、プレートリーダ（Molecular Devices社、 SPECTRA max M2)で主波長 450nm、補正波長 690nmで測定し Pr 直を求めた。 Pre測定した 96穴プレートに Premix WST— 1を 5 L/wellずつ加えた。 2〜4 時間培養後、 Pre測定と同様に測定し Aft値を求めた。測定した各値からバックダランドコントロール値を引いた。 Aft値から Pre値を引いた値を使用し、細胞増殖率（％) は下記計算式を用いて算出した。

[数 3]

細胞増殖率（％) = 100 X { (被験物質 O D ) / (NBD-PEコントロール O D ) }

(4) 判定

陽性対照であるアミオダロンの最大リン脂質蓄積増加率の、 25%以上の値を示した試験用量を陽性と判定した。なお、細胞毒性試験において細胞増殖率が 50%以下の用量はホスホリビドーシス誘導作用の有無の判定に使用しなかった。

その結果、例えば、プロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する本発明化合物が生体内において、酵素や胃酸等による反応を受け、変換された本発明化合物は、蛍光標識リン脂質アナログを用いたホスホリビドーシス検出系でホスホリビドーシス誘導作用が低いことが分かった。例えば、実施例 22 (3)、実施例 22 (4)、実施例 25 (1)、実施例 41 (6 )、実施例 43、実施例 41 (7)、および実施例 43 (1)で合成した化合物のリン脂質蓄積増加率は以下の表の通りであった。

[表 1]

実験例 3： Biacore (登録商標） S 51システムを用いた人工脂質膜結合評価

(1) リボソーム調製

10mMの 1 , 2—ジォレオイル— sn—グリセ口— 3—リン酸一ナトリウム塩（以下、 DO PAと略す。）クロ口ホルム溶液をァスピレーターで乾固し、 0.6mLの PBS/5%ジメチルスルホキシド（以下、 DMSOと略す。）を添加した。ボルテックスミキサーにて十分懸濁し、凍結融解を 5回繰り返した。リボソーム調製器具 (Avestin社）と 2本のシリンジでリポソームを作成し、固定化直前に PBS/5%DMSOで 0.5mMに希釈した。

(2) 測定化合物調製

10mMの DMSO溶 ί夜 2 Lに 1 X PBSを 38〃 L添カロし、さらに 1 X PBS/5%DMSO を 360 μ L添カロし、 PBS/5%DMSO中終濃度 50 μ Μを調製し、測定した。

(3) 分析

以下の分析は全て Biacore S51 (登録商標）システムを使用し、測定条件は Biac ore S51 Control sottで設疋した。測定温度を 37°Cに設定し、バッファ一として PBS/5%DMSO (pH7.4)を用いた。センサーチップは、 Series S Sensor Chip L1を使用した。センサー表面上の測定スポットのうち 1つに DOPAを固定化し、中央のスポットはリファレンスとして用いた。

10 L /分の流速で約 3分間リボソームの固定化を行った。次に 30 L /分の流速で化合物を添加し相互作用を測定した。測定条件を以下に記す。

アツセィバッファー： PBS/5%DMSO (ρΗ7·4)、

測定温度： 37°C、

センサーチッフ： series ¾ sensor Chip Ll、

流速：リボソーム固定化時は 10 L /分、化合物との相互作用測定時は 30 L /分再生： 20mMCHAPS (3— [ (3 コラミドプロピル）ジメチルアンモニォ] 1ープ口パンスルホン酸塩）、イソプロピルアルコール /50mM水酸化ナトリウム水溶液 =4 0/60 (体積比）混合液（60秒)。

(4) データ処理

データ処理は Biacore S51 Evaluation Softを用い、 Abdicheらの方法（Anal ytical biochemistry, 328， 233-243 (2004))によって fiつた。

リファレンスの値を差し引いた結合レスポンスの値（RU)について、サンプル溶液に含まれる DMSO濃度の微小誤差を補正した後、サンプル分子量で除算した。さらに、ここで得られた値はリボソームのキヤプチヤー量に比例するため、そのサイクル時のキヤプチヤー量で除算し、 10の 6乗を力、けて補正値とした（補正値 = 1000000 X RU ( 被験化合物) /分子量 (被験化合物) RU (リボソーム) )。

プロプラノロール、アミオダロン、デシプラミン、イミプラミン、およびプロ力インをコントロールとして添加し、結合レスポンスの変動が約 10〜 15%以内であることを確認した

〇

(5) 判定

補正後の結合レスポンスの値が 150以上であった化合物を陽性と判定した。

その結果、例えば、プロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する本発明化合物が生体内において、酵素や胃酸等による反応を受け、変換された本発明化合物は、 Biacore (登録商標） S51システムを用いた人工脂質膜結合評価系でホスホリビドーシス誘導作用が低いことがわかった。

例えば、実施例 22 (3)、実施例 22 (4)、実施例 25 (1)、実施例 41 (6)、実施例 43 、実施例 41 (7)、および実施例 43 (1)で合成した化合物の結合レスポンスの値 (RU )は以下の表の通りであった。

[表 2]

実験例 4：血漿中安定性試験方法 (カルボン酸への変換率）

血漿 495 Lを 37°Cで 5分間プレインキュベーション後、評価する物質の調製液（10 g/mLァセトニトリル溶液）を 5 L添加し、 37°Cでインキュベーションを開始した（最終濃度 100 ng/mL)。インキュベーション開始直後および 30分に反応液を 100 L採取し、ァセトニトリル lmLと混合して反応停止させた。反応停止液を 3000rpmで 10分間遠心し、上清を遠心濃縮機にて乾固した後、残渣を水/ァセトニトリル（1/1)で再溶解し LC/MS/MS (API5000)にて分析した。カラムなどの測定条件は化合物に最適なものを選択した。

評価する化合物がプロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する化合物等の本発明化合物である場合には、評価する化合物の残存量、およびその化合物が生体内において、酵素や胃酸等による反応を受け、変換された化合物の生成量を算出した。

その結果、評価する化合物がプロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する本発明化合物は、血漿中でそのほとんどが変換されることがわかった。例えば、プロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する化合物である、実施例 31、実施例 31 (1)、実施例 40 (12)、実施例 40 (13)、実施例 42、実施例 42 (1)で合成した化合物が、それぞれ生体内において変換され、生成する化合物の生成量、すなわち実施例 25 (1)、実施例 25 (1) 、実施例 41 (6)、実施例 41 (7)、実施例 43、実施例 43 (1)で合成した化合物の生成量は、以下の表の通りであった。

[表 3]

実験例 5：最高血中濃度（Cmax)および定常状態分布容積 (Vss)の測定

評価する化合物を秤量し、 60°Cに加熱したゥエルソルブ（商品名；セレステ株式会社製）に溶解し 20mg/mLに調製した後、注射用蒸留水で 10倍希釈して、さらに生理食塩液にて 2倍希釈して、静脈内投与液とした。評価する化合物を、 60°Cに加熱したゥエルソルブに溶解し 5mg/mLに調製した後、注射用蒸留水で希釈して lmg/mLとした。これを、 5化合物を 1組として等量ずつ混和し、 1化合物当たり最終濃度 0.2mg/ mLとしたものを投与液とした。静脈内投与は、 Crl : CD (SD)系ラット（雄性、日本チヤールス'リバ一株式会社）の尾静脈より、静脈内投与液（lmg/kg)を単回急速投与した（n = 3)。経口投与は、 Crl : CD (SD)系ラット（雄性、日本チヤ一ルス'リバ一株式会社）に、経口投与液（lmg/kg)を、ゾンデを用いて強制的に胃内へ投与した (n = 3)。投与は絶食下で行ない、水は自由に摂取させた。静脈内投与の場合は投与後 5、 15、 30分、 1、 2、 4、 6、 8および 24時間後に、経口投与の場合は投与後 15、 3 0分および 1時間後に頸静脈よりへパリン加シリンジを用いて 0.35mL採血した。得られた血液は氷冷し、 12000rpmで 3分間遠心後、血漿を分取した。静脈内投与の場合は、 80°Cで保存した血漿試料は溶解し、血漿試料 100 しに内部標準溶液 100 Lおよびァセトニトリル 2mLを添加して撹拌し、 2500rpmで 10分間遠心した。

その際経口投与の場合は、血漿 100 ,i Lを内部標準化合 μ Lとの混和は血漿回収後直ちに行った。遠心処理後の上清を遠心濃縮機にて乾固した後物含有ァセトニトリル 100、残渣に 67%ジメチルスルホキシド水溶液 150 Lを加えて再溶解し、その 20 H Lを用いて LC/MS/MSによる分析を、以下の条件で行った。

[LC条件]

測定装置： Waters 2795 (Waters社製）、

分析カラム： Unison UK-C18, 3.0 m particle size, 2.0mm X 30mm (インタタト社製)、

分析カラム温度：室温、

流速： 200 L/分、

移動層： 5mM IPC-PFAA-7水溶液/ァセトニトリル（9/1→1/9)。

[MS/MS条件]

測定装置： Quattro micro API (Micromass社製）、

Scan type : MRM、

Polarity : Positive、

Ion Source : E¾I₀

モニターイオンは、各試料における最適なものを選択した。

一部の静脈内投与化合物については、以下の処理を行った。 80°Cで保存した血漿試料を溶解し、血漿試料 50 Lに内部標準溶液 50 Lおよびァセトニトリル lmL を添加して撹拌し、 3000rpmで 10分間遠心した。上清を遠心濃縮機にて乾固した後、残渣を水/ァセトニトリル（1/1)で再溶解し、以下に記す条件の LC/MS/MS 分析に供した。

[LC条件]

測定装置： 1200シリーズシステム（アジレントテクノロジ一社製）、

分析カラム： Asahipak ODP-50 2D, 2x150 mm (昭和電工社製）、

分析カラム温度：室温、

移動層： 5mM IPC-PFFA-7水溶液/ァセトニトリル（グラジェント）、

流速： 200 L/分。

[MS/MS条件] 測定装置： API5000 (Applied Biosystems社製）、

Scan type : MRM、

Polarity : Positive、

Ion Source : Turbo Spray。

各個体の血漿中化合物濃度推移は WinNonlin 4.0.1で解析し、定常状態分布容積 (Vss)を算出した。経口投与の最高血中濃度（Cmax)に関しては、各時間における 3個体の血漿中化合物濃度の平均値を求め、最も高い値を示した時点の平均値を最高血中濃度とした。

その結果、プロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する本発明化合物の最高血中濃度 Cmaxは、良好な値を示した。なお、評価する化合物が投与後に代謝されるプロドラッグである場合には、その化合物が生体内において、酵素や胃酸等による反応を受け、変換された化合物の最高血中濃度 Cmaxを測定した。例えば、以下に示すような実施例 22 (4)をプロドラッグ化した化合物である実施例 21 (4)、実施例 25 (1)をプロドラッグ化した化合物である実施例 24 (1)、実施例 43をプロドラッグ化した化合物である実施例 42、実施例 43 (1)をプロドラッグ化した化合物である実施例 42 (1 )を投与した場合、それらの化合物が生体内で変換された化合物、すなわちそれぞれ実施例 22 ( 4)、実施例 25 (1)、実施例 43、実施例 43 (1)で合成した化合物の最高血中濃度を測定した。

[表 4]

その結果、例えば、プロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する本発明化合物が生体内において、酵素や胃酸等による反応を受け、変換された化合物、すなわち、水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基を含有する化合物等の本発明化合物の定常状態分布容積 Vssは、低い値を示した。例えば、実施例 22 (3)、実施例 22 (4)、実施例 25 (1)、実施例 41 (6)、実施例 41 (7)、実施例 43、実施例 43 (1)で合成した化合物の定常状態分布容積は、以下の表の通りであった。

[表 5]

[0599] [製剤実施例]

製剤例 1 :

1— (1H—イミダゾール— 2—ィル） N— ({ 1— [4— (8—イソブチル—2, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル）ブチル] 1H—イミダゾールー 2 ィル }メチル） N メチルメタンァミン（100g)、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤、 20 . Og)、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤、 10. Og)、微結晶セルロース（870g)を常法により混合した後打錠して、一錠中に 20mgの活性成分を含有する錠剤 10000錠を得た。

[0600] 製剤例 2 :

1— (1H—イミダゾール— 2 ィル） N— ({ 1— [4— (8 イソブチル—2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2—ィル）ブチル] 1H—イミダゾールー 2—ィル }メチル） N メチルメタンァミン（100g)、マンニトール（2kg)、蒸留水（50Uを常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 10mgの活性成分を含有するアンプル 10000本を得た。産業上の利用可能性

[0601] 本発明化合物は、 CXCR4拮抗作用を有することから、 CXCR4介在性疾患に対する予防および/または治療剤として有用である。例えば、炎症 '免疫性疾患（例えば、関節リウマチ、関節炎、網膜症、肺線維症、急性肺障害、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症 (例えば、ヒト免疫不全ウィルス感染、後天性免疫不全症候群等）、精神 ·神経性疾患、脳疾患、心 ·血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患 (例えば、癌、癌転移等）等の予防および/または治療剤、または再生医療用剤等として有用である。

Claims

(式中、 A¹は置換基を有していてもよい含窒素複素環または— NR ² (基中、 R¹および R²はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わす。）を表わし、環 A²は置換基を有してレ、てもよ!/、二価の単環環状基を表わし、 E¹は置換基を有して!/、てもよ!/ヽ二価の C；!〜 4の脂肪族炭化水素基を表わし、 E²はメチレン基またはカルボ二ル基を表わし、 R³は (1)水素原子、（2)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されてレ、てもよレ、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/ヽてもよ!/、スルホ基で置換されて!/、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、C；!〜 4の脂肪族炭化水素基、（3)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によつて保護されて!/、てもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよいスルホ基で置換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよい炭素環基、（4) 保護基によって保護されて!/、てもよ!/、水酸基、保護基によって保護されて!/、てもよレ、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい複素環基、（5)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基で置換されてレ、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、炭素環基で置換され、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、C；!〜 4の脂肪族炭化水素基、（6)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されてレ、てもよ!/、カルボキシル基、または保護基によって保護されて!/、てもよ!/ヽスルホ基で置換されてレ、てもよく、さらに置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよい Cl〜4の脂肪族炭化水素基、（7)—（置換基を有していてもよい二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基）（置換基を有していてもよい二価の炭素環） (Y³) Z、または (8)—（置換基を有していてもよい二価の Cl〜4 t の脂肪族炭化水素基）（置換基を有していてもよい二価の複素環） Y³) —Z (基

t 中、 Y³は置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよいエテュレン基、ェチニレン基、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、 c (o) o —S —s (o) または SO を表わし、 Zは保護基によって保護されてい

2

Gは

[化 2]

(a) — (G¹)_p- 、または

(^b)

(基中、

G²および G³は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよいエテュレン基、ェチニレン基、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、—c (o) —O —S— —s (o) または—so を表わ

2

し、環 Dは置換基を有していてもよい二価の単環環状基を表わし、 pは;!〜 8の整数を表わし、 qおよび rはそれぞれ独立して、 0または 1 6の整数を表わす。ただし、 pが 2 以上の整数を表わす場合、複数の G¹は同じでも異なっていてもよぐ qが 2以上の整数を表わす場合、複数の G²は同じでも異なっていてもよぐ rが 2以上の整数を表わす場合、複数の G³は、同じでも異なっていてもよぐ qと rの和は 6以下とする。）を表わし、

で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。

[2] R³が、

[化 3コ

(a) — Y¹一 Z 、または

(b)

(基中、 Y¹は、置換基を有していてもよい二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基を表わし、 Zは、（1)保護基によって保護されていてもよい水酸基、（2)保護基によって保護されて!/、てもよ!/、カルボキシル基、または（3)保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基を表わし、環 Mは、置換基を有していてもよい二価の C3〜； 15の炭素環、または置換基を有していてもよい、炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる二価の 5〜6員の複素環を表わし、 Y²は、結合手または置換基を有して!/、てもよ!/、二価の C 1〜4の脂肪族炭化水素基を表わし、 Y³は請求項 1と同じ意味を表わし、 taは 0または 1〜4の整数を表わす。ただし、 taが 2以上の整数を表わす場合、複数の Y³は同じでも異なっていてもよぐ taが 1以上の整数を表わす場合、 Y²は置換基を有していてもよい二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基を表わすものとする。 )

である請求項 1記載の化合物。

[3] Zが（1)保護基によって保護された水酸基、（2)保護基によって保護されたカルボキシル基、または（3)保護基によって保護されたスルホ基である請求項 2記載の化合物。

[4] (1)保護基によって保護されていてもよい水酸基、（2)保護基によって保護されて V、てもよ!/、カルボキシル基、または（3)保護基によって保護されて!/、てもよ!/、スルホ基がそれぞれ（1)プロドラッグ化された水酸基、（2)プロドラッグ化されたカルボキシル基、または（3)プロドラッグ化されたスルホ基である請求項 2記載の化合物。

[5] A¹が置換基を有してレ、てもよ!/、含窒素複素環である請求項 1記載の化合物。

[6] 含窒素複素環が、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロペンタ [b]ピリジン、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H ーシクロへプタ [b]ピリジン、またはイミダゾ [1 , 2 a]ピリジン環である請求項 5記載の化合物。

[7] 環 A²が、置換基を有していてもよぐ；!〜 3個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されて!/、てもよ!/、硫黄原子を含有してレ、てもよ!/、二価の 3〜8員の単環複素環である請求項 1記載の化合物。

[8] 3〜8員の単環複素環が 5または 6員の単環芳香族複素環である請求項 7記載の化合物。

[9] 5または 6員の単環芳香族複素環が、

4]

(ただし、—NH の窒素原子はまたは Gと結合していてもよぐ NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。 )

である請求項 8記載の化合物。

5または 6員の単環芳香族複素環が、

[化 5]

(ただし、矢印 1は E²と結合することを表わし、矢印 2は Gと結合することを表わし、 NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。 ) である請求項 9記載の化合物。

[11] E²がメチレン基である請求項 1記載の化合物。

[12] G¹が置換基を有していてもよいメチレン基を表わし、 pが;!〜 4の整数である請求項

1記載の化合物。

[13] [化 6]

(基中、矢印は Gに結合するものとし、その他の記号は請求項 1と同じ意味を表わす。

)

である請求項 1記載の化合物。

[14] [化 7] が

置換基を有していてもよい

[化 8] 一 N

に

一 N、または

(ただし、—ΝΗ の窒素原子は置換基を有していてもよい

である請求項 13記載の化合物。

一般式 (I 1)

[化 9]

(1-1)

[化 10]

(a) -(G¹)_pa- 、または

(基中、環 D^aは置換基を有していてもよい二価の C3〜8の単環炭素環を表わし、 pa は 1〜4の整数を表わし、 qaおよび raは、それぞれ独立して、 0または 1〜4の整数を表わし、その他の記号は請求項 1と同じ意味を表わす。ただし、 paが 2以上の整数を表わす場合、複数の G¹は同じでも異なっていてもよぐ qaが 2以上の整数を表わす場合、複数の G²は同じでも異なっていてもよぐ raが 2以上の整数を表わす場合、複数の G³は同じでも異なっていてもよぐ qaと raの和は 4以下とする。）を表わし、

[化 11]

は置換基を有していてもよ!/ '

[化 12]

(ただし、矢印は G^aと結合するものとし、 NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。）を表わし、その他の記号は請求項 1と同じ意味を表わす。）で示される請求項 1記載の化合物。

般式 (I

[化 13]

[化 14]

(a) — Y¹— Z^a 、または

(基中、 Z^aは保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基を表わし、環 M^aは置換基を有して!/、てもよ!/、二価の C5〜； 10の芳香族炭素環、置換基を有して!/、てもよいチォフェン環、または置換基を有していてもよいフラン環を表わし、 Y^2aは置換基を有していてもよい二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基を表わし、 Y^3aは、結合手、置換基を有していてもよい二価の Cl〜4の脂肪族炭化水素基、または— O （置換基を有して!/、てもよ!/、二価の C；!〜 3のアルキレン基）→ [基中、左向きの矢印が環 M^aと結合するものとする。 ]を表わし、その他の記号は請求項 2と同じ意味を表わす。）を表わし、その他の記号は請求項 15と同じ意味を表わす。 )

で示される請求項 15記載の化合物。

[17] 保護基が Cl〜4の脂肪族炭化水素基、またはモノーまたはジー置換力ルバモイル基で置換された Cl〜4の脂肪族炭化水素基である請求項 16記載の化合物。

[18] 一般式 (I 2)

[化 15] (I-2)

(式中、 R^4eおよび R^4dは、それぞれ独立して、水素原子または置換基を表わし、その他の記号は請求項 1または請求項 15と同じ意味を表わす。 )

で示される請求項 1記載の化合物。

[19] 4 {[(1 {3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 -ィノレ]プロピノレ }— 1 H イミダゾール一 2—ィル）メチノレ] ( 1 H イミダゾール 2— ィルメチル）アミノ }ブタン酸、ェチル [4一（{[(1 {3— [8 （1 ェチルプロピル） —2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカ— 2 ィル]プロピル }— 1Η—イミダゾール— 2 ィル）メチノレ] ( 1 H イミダゾール 2—ィルメチル）アミノ }メチル）フエノキシ]ァセタ一ト、 [4一（{[(1 {3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 -ィノレ]プロピノレ }— 1 H イミダゾール 2—ィル）メチノレ] ( 1 H イミダゾール - 2 ィルメチル）アミノ }メチル）フエノキシ]酢酸、ェチル [3 （{[(1 {3— [8 （1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2—ィノレ）メチル] (1H—イミダゾールー 2—ィルメチノレ）アミノ}メチルェノキシ]ァセタート、 [3—（{[(1 {3— [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカ 2—ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2—ィノレ）メチノレ] ( 1 H— イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル）フエノキシ]酢酸、 2—（ジメチルァミノ） 2 ォキソェチル 4 {[(1 {3—[8—（1ーェチルプロピル）ー2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカ 2 ィノレ]プロピノレ } 1 H イミダゾーノレ 2 ィノレ）メチノレ] ( 1 H— イミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}ブタノアート、または 2—（ジェチルァミノ） -2- ォキソェチル 4 {[(1 {3—[8—（1ーェチルプロピル）ー2, 8 ジァザスピロ [4 .5]デカー 2 ィル]プロピル } 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル] (1H—イミダゾール—2 ィルメチル）アミノ}ブタノアートである請求項 16記載の化合物。

[20] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。

[21] CXCR4拮抗剤である請求項 20記載の医薬組成物。 [22] CXCR4介在性疾患または癌疾患の予防および/または治療剤、再生医療用剤である請求項 20記載の医薬組成物。

[23] CXCR4介在性疾患が、喘息、ヒト免疫不全ウィルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、網膜症、黄斑変性、肺線維症、急性肺障害、虚血性疾患、全身エリテマトーデスまたは移植臓器拒絶反応であるか、または、再生医療用剤が移植医療用剤または造血幹細胞の末梢血への動員用剤である請求項 2 2記載の医薬組成物。

[24] CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウィルス感染である請求項 22記載の医薬組成物。

[25] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、 CCR2拮抗薬、 CCR3拮抗薬、 CCR4拮抗薬、 CCR5拮抗薬、 CXCR4拮抗薬、 HIVインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、 CD4拮抗薬、 HIVの表面抗原に対する抗体、 HIVに対する短鎖干渉 RNA、および HIVに対するワクチンから選択される 1種または 2種以上を組み合わせてなる医薬。

[26] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗癌剤、代謝拮抗薬、抗生物質、有糸分裂阻害薬、白金錯体、植物由来抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍性ホルモン、免疫賦活薬、インターフェロン、 T細胞活性化を行う生物製剤、血管新生阻害薬から選択される 1種または 2種以上を組み合わせてなる医薬。

[27] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における CXCR4を拮抗する方法。

[28] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における CXCR4介在性疾患の予防および/または治療方法。

[29] CXCR4拮抗剤を製造するための請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用 CXCR4介在性疾患の予防および/または治療剤を製造するための請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。