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WO2008012935A1 - Formule pour alkylation et méthode de détoxication d'un composé toxique à l'aide de ladite formule - Google Patents

Formule pour alkylation et méthode de détoxication d'un composé toxique à l'aide de ladite formule Download PDF

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WO2008012935A1
WO2008012935A1 PCT/JP2007/000152 JP2007000152W WO2008012935A1 WO 2008012935 A1 WO2008012935 A1 WO 2008012935A1 JP 2007000152 W JP2007000152 W JP 2007000152W WO 2008012935 A1 WO2008012935 A1 WO 2008012935A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
arsenic
acid
group
composition according
Prior art date
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Application number
PCT/JP2007/000152
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English (en)
French (fr)
Inventor
Koichiro Nakamura
Yoshio Hisaeda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyushu University NUC
Nippon Sheet Glass Co Ltd
Original Assignee
Kyushu University NUC
Nippon Sheet Glass Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to PCT/JP2007/000792 priority patent/WO2008012948A1/ja
Priority to US12/309,511 priority patent/US8133912B2/en
Priority to JP2008526679A priority patent/JP5237806B2/ja
Publication of WO2008012935A1 publication Critical patent/WO2008012935A1/ja
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    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
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    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62D—CHEMICAL MEANS FOR EXTINGUISHING FIRES OR FOR COMBATING OR PROTECTING AGAINST HARMFUL CHEMICAL AGENTS; CHEMICAL MATERIALS FOR USE IN BREATHING APPARATUS
    • A62D2203/00—Aspects of processes for making harmful chemical substances harmless, or less harmful, by effecting chemical change in the substances
    • A62D2203/04—Combined processes involving two or more non-distinct steps covered by groups A62D3/10 - A62D3/40

Definitions

  • composition for alkylation and method for detoxifying harmful compounds using the composition
  • the present invention relates to an alkylating composition and a method for detoxifying harmful compounds using the composition.
  • Heavy metals such as arsenic, antimony, and selenium are widely used as industrial materials such as semiconductors. However, they are toxic to living organisms, and thus are given to living organisms by flowing into the environment. The impact is concerned.
  • a flocculant such as polyaluminum chloride (PAC) is added to waste water containing inorganic arsenic such as toxic arsenous acid, and arsenic is added to the iron in the flocculant and raw water.
  • PAC polyaluminum chloride
  • a method of agglomerating, adsorbing, precipitating, and removing by filtration, or a method of adsorbing an arsenic compound with activated alumina or a cerium-based adsorbent is generally known.
  • Non-Patent Document 1 On the other hand, in the natural world, it is clear that marine organisms such as seaweed accumulate inorganic arsenic, and that part of the inorganic arsenic is converted to organic arsenic compounds such as dimethylated arsenic by physiological reactions.
  • Non-Patent Document 1 These organic arsenic compounds are generally known to exhibit lower toxicity to mammals than inorganic arsenic.
  • arsenic contained in seafood is mostly present as arsenobetaine. This arsenobetaine is internationally recognized as non-toxic arsenic.
  • Non-Patent Document 1 Kai seet a l., 1998, Organomet. Chem.. 12 137-143
  • the present invention provides a composition useful for efficiently and systematically detoxifying harmful compounds including arsenic and the like, and harmful using the composition
  • An object is to provide a method for detoxifying a compound.
  • the present inventors methylated a harmful compound containing arsenic or the like by a chemical reaction using an organic metal complex having a cobalt-carbon bond, particularly dimethylated, more preferably Tried to trimethylate, and as a result of intensive studies on the methylation reaction of the harmful compound, the present invention was found.
  • the alkylating composition of the present invention is an alkylating composition containing an organometallic complex having a cobalt single-carbon bond, and the organometallic complex is methylaquocobyrinic acid heptamethyl ester perchloric acid. Salt [(CH 3 ) (H 2 0) Cob (l I l) 7C ie ster] CI 0 4 [Chemical 1]
  • the organic By using a metal complex, a harmful compound containing at least one element selected from the group consisting of arsenic, antimony, and selenium is alkylated.
  • the composition further comprises a reducing agent that reduces at least one metal selected from the group consisting of arsenic, antimony, and selenium. To do.
  • the reducing agent is a substance having an SH group.
  • the substance having an SH group is selected from the group consisting of dartathione, reduced dartathione (GSH), cysteine, S_adenosylcystine, and sulforan. It is characterized by at least one species.
  • It contains a methylation additive having a -Me group.
  • the methylation additive factor is at least one selected from the group consisting of methionine and S-adenosylmethionine.
  • the composition further comprises a buffer solution.
  • the pH of the buffer solution is in the range of 5 to 10.
  • the composition further comprises an organic halogen compound.
  • the organic halogen compound is methyl halide.
  • the halogenated methyl is at least one selected from the group consisting of methyl iodide, methyl bromide, and methyl chloride.
  • the organic halogen compound is a halogenated acetic acid.
  • the halogenated acetic acid is at least one selected from the group consisting of cloacic acetic acid, bromoacetic acid, and sodoacetic acid. To do.
  • the organic halogen compound is selected from the group consisting of methyl chloride, methyl bromide, methyl iodide, black mouth acetic acid, bromoacetic acid, sodoacetic acid, black mouth ethanol, bromo It is at least one selected from the group consisting of ethanol, chloroethanol, chloropropionic acid, bromopropionic acid, chloropropionic acid, chloroacetic acid ethyl ester, bromoacetic acid ethyl ester, and chloroacetic acid ethyl ester.
  • the detoxification method of the present invention comprises at least 1 selected from the group consisting of arsenic, antimony, and selenium in the presence of the composition according to any one of claims 1 to 16. It is characterized by detoxifying harmful compounds containing seed elements by alkylation.
  • the detoxification method is characterized in that the valence of the one element is made high oxidation number.
  • At least one bond of the one element is alkylated.
  • the element is arsenic.
  • the 50% lethal dose (LD 50 ) of the compound detoxified by the alkylation is 1000 mg / kg or more. .
  • the compound detoxified by the alkylation has a 50% cell growth inhibitory concentration (IC 50 ) of 1000 M or more.
  • IC 50 cell growth inhibitory concentration
  • the harmful compound is arsenous acid, arsenic pentoxide, arsenic trichloride, arsenic pentachloride, arsenic sulfide compound, cyanoarsenic compound, black arsenic compound It is selected from the group consisting of compounds, and other arsenic inorganic salts.
  • the alkylation is methylation
  • the harmful compound is a dimethyl compound or a trimethyl compound by the methylation.
  • the dimethyl compound is dimethylarsonyl ethanol (DMAE), dimethylarsonyl acetate (DMM), dimethylarsinic acid, or arseno sugar. It is characterized by being.
  • the lymethyl compound is characterized in that it is arsenocholine, arsenobetaine, trimethylarsenosuga or arlymethylarsinoxide.
  • the composition for alkylation of the present invention has an advantageous effect that it can easily and easily alkylate harmful compounds, particularly harmful compounds containing arsenic, antimony, selenium and the like.
  • harmful compounds can be rendered innocuous as much as possible, and there is an advantageous effect that a large space such as a storage place is not required.
  • the living object itself is not used as it is, an advantageous effect is achieved in that unnecessary by-products are not generated.
  • there is an advantageous effect that harmful inorganic arsenic can be reduced with a simple operation.
  • FIG 1 shows an electronic spectrum of Co (lll) complex of vitamin B 12.
  • solvent Methylene chloride
  • A represents (CN) 2 Cob (l II ester)
  • B represents [(CN) (H 2 0) Cob (11 I ester! ICIiXt, respectively).
  • FIG. 2 shows the electronic spectrum of the Co (ll) complex of vitamin B 12 (solvent: methyl chloride).
  • A represents the case of [Cob (ll) 7C 1 ester] CI0 4 (base-off type), and B represents the case of [Cob (II) 7dester] C 10 4 + pyridine (base-on type).
  • FIG. 3 shows the electronic spectrum of the Co complex of vitamin B 12 (solvent: methylene chloride).
  • A is [(CH 3 ) (H 2 0) Cob (lll) 7C 1 ester] CI0 4 (solvent: methylene chloride, before light irradiation).
  • CI0 4 solvent: methylene chloride, before light irradiation.
  • Figure 4 shows the HP LC_ I CP-MS chromatogram of the product of the methylation reaction of inorganic arsenic with [(CH 3 ) (H 2 0) Cob (111) 7C ie ster] C 10 4 .
  • FIG. 5 shows an HPLC-ICP-MS chromatogram. (No. in the figure corresponds to No. in Table 3)
  • FIG. 6 shows an HPLC-ICP-MS chromatogram. (No. in the figure corresponds to No. in Table 3)
  • FIG. 7 shows the change over time in the concentration of the arsenic compound in the reaction solution (No. 1 to No. 8 in Table 3 are plotted).
  • FIG. 8 shows the change over time in the ratio of arsenic compounds in the reaction solution (Nos. 1 to 7 in Table 3 are graphed).
  • FIG. 9 shows the change over time in the ratio of the arsenic compound in the reaction solution (Nos. 6 to 11 in Table 3 are graphed).
  • FIG. 10 shows an HPLC-ICP-MS chromatogram (corresponding to No. in Table 4).
  • Figure 11 shows the HPLC-ICP-MS chromatogram (corresponding to No. in Table 4).
  • Figure 12 shows the HPLC-ICP-MS chromatogram (hydrogen peroxide treatment) (corresponding to No. in Table 4).
  • Figure 13 shows the HPLC-ICP-MS chromatogram (corresponding to No. 12 to No. 14 in Table 4).
  • FIG. 14 shows the change with time in the concentration of the arsenic compound in the reaction solution (hydrogen peroxide solution untreated).
  • FIG. 15 shows the change over time in the concentration of the arsenic compound in the reaction solution (after treatment with hydrogen peroxide solution).
  • FIG. 16 shows the change over time in the ratio of arsenic compounds in the reaction solution (hydrogen peroxide water untreated).
  • FIG. 17 shows the change over time in the ratio of arsenic compounds in the reaction solution (after treatment with hydrogen peroxide solution).
  • FIG. 18 shows the change with time of the ratio of the arsenic compound in the reaction solution.
  • FIG. 19 shows an HPLC-ICP-MS chromatogram.
  • FIG. 20 shows an HPLC-ICP-MS chromatogram.
  • the alkylated composition of the present invention comprises methyl acocobilic acid heptamethyl ester perchlorate [(CH 3 ) (H 2 0) Cob (l
  • a harmful compound containing at least one element selected from the group consisting of arsenic, antimony, and selenium is alkylated by using the organometallic complex.
  • a harmful compound means a compound that may have some adverse effect on an organism when it is released into the environment and exposed to the organism.
  • arsenic-containing harmful compounds include arsenous acid, arsenic pentaoxide, arsenic trichloride, arsenic pentachloride, arsenic sulfide compounds, cyanoarsenic compounds, chloroarsenic compounds, and other Examples include arsenic inorganic salts. These arsenic, for example, has an LD 5 () (mg / kg) (50% lethal dose in mice) of 20 or less, and is generally toxic to organisms.
  • Examples of harmful compounds containing antimony include antimony trioxide, antimony pentoxide, antimony trichloride, and antimony pentachloride.
  • examples of harmful compounds containing selenium include selenium dioxide and selenium trioxide.
  • the composition of the present invention may further contain a reducing agent that reduces at least one metal selected from the group consisting of arsenic, antimony, and selenium.
  • a reducing agent that reduces at least one metal selected from the group consisting of arsenic, antimony, and selenium.
  • the presence of such a reducing agent can further promote alkylation.
  • the ability to reduce arsenic and the methyl transfer reaction may be rate-limiting in the conversion of arsenic to arsenobetaine, but it is thought that conversion to arsenobetaine etc. can be promoted by adding a reducing agent. It is done.
  • Examples of such a reducing agent include substances having an SH group.
  • substances having an SH group include dartathione, reduced dartathione (GSH), cysteine, S-adenosylcysteine, Mention may be made of at least one selected from the group consisting of sulfaurafuan.
  • the alkylation composition of the present invention further contains a methylation additive having an S-Me group. If the methylation additive is present, more alkyl groups can be provided, and more alkylation and detoxification can be achieved.
  • the methylation additive factor is at least one selected from the group consisting of methionine and S-adenosylmethionine. Can be mentioned.
  • the alkylating composition of the present invention may contain a buffer.
  • Buffer solution may contain a buffer.
  • those used for isolation, purification, storage, etc. of biomaterials can be used, and are not particularly limited.
  • a buffer solution such as a buffer solution can be exemplified.
  • the pH of the buffer solution is preferably in the range of 5 to 10 in consideration of safer detoxification.
  • the alkylated composition of the present invention may further contain an organic halogen compound.
  • organic halogen compound include halogenated methyl.
  • the methyl halide include at least one selected from the group consisting of methyl iodide, methyl bromide, and methyl chloride from the viewpoint of high methylation reactivity.
  • examples of the organic halogen compound include at least one selected from the group consisting of sodoacetic acid, sodoethanol, bromoacetic acid, bromoethanol, and sodopropionacetic acid from the viewpoint of high alkylation reactivity. .
  • the organic halogen compound is a halogenated acetic acid.
  • the halogenated acetic acid include at least one selected from the group consisting of black mouth acetic acid, bromoacetic acid, and odoacetic acid.
  • the organic halogen compound includes methyl chloride, methyl bromide, methyl iodide, black mouth acetic acid, bromoacetic acid, sodoacetic acid, black mouth ethanol, bromoethanol, sodoethanol, chloro
  • examples thereof include at least one selected from the group consisting of oral propionic acid, bromopropionic acid, odopropionic acid, chloroacetic acid ethyl ester, bromoacetic acid ethyl ester, and chloroacetic acid ethyl ester.
  • the method for detoxifying a harmful compound of the present invention comprises arsenic in the presence of the alkylating composition of the present invention described above.
  • a detrimental compound containing at least one element selected from the group consisting of antimony and selenium is detoxified by alkylation.
  • the composition for alkylation and harmful compound of the present invention mean those described above, and can be applied as it is in the detoxification method of the present invention.
  • the above-described composition of the present invention can be used as a catalyst for the reaction, and the valence of the one kind of element can be increased to a high oxidation number by alkylation.
  • the above element is arsenic or antimony, it is preferable that the trivalent valence is pentavalent, and in the case of selenium, the tetravalent valence is hexavalent.
  • detoxification of the harmful compound is performed by alkylating the harmful compound.
  • detoxification can be achieved by alkylating at least one bond of the one kind of element in the harmful compound.
  • At least one bond of the one kind of element can be alkylated.
  • examples of the alkyl group added to the one kind of element include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. From the viewpoint of achieving detoxification more efficiently, a methyl group is preferred as the alkyl group.
  • the oral toxicity due to drug dose is preferably 1000 mg / kg or more, more preferably 5000 mg / kg or more.
  • the 50% cell growth inhibitory concentration (IC 50 ) of the compound detoxified by alkylation or arylation is used. 1000 M or more, preferably 3000 M or more It is more preferable that As used herein, 50% cell growth inhibitory concentration (IC 50 ) is a numerical value indicating the concentration of a substance necessary to inhibit or inhibit the growth of 100 cells with a substance by 50%. means. The smaller the IC 5Q value, the greater the cytotoxicity. IC 50 was calculated from the results of examining the cytotoxicity of plasmid DNA damage under the condition of 37 ° C. for 24 hours.
  • Table 1 shows IC 5 o of each arsenic compound.
  • Table 2 shows LD 5 Q of each arsenic compound.
  • the biological half-life of the compound detoxified by the alkylation is preferably 8 hours or less from the viewpoint of safety to the living body.
  • the harmful compound is a dimethyl compound or a trimethyl compound by the methylation from the viewpoint of safety and low toxicity.
  • the dimethyl compound include dimethylarsonylethanol (DMAE), dimethylarsonylacetate (DMM), dimethylarsinic acid, and arsenosugar.
  • examples of the trimethyl compound include arsenocholine, arsenobetaine, “lymethylarsenosugar”, and “lymethylarsinoxide”.
  • a B Arsenobetaine ( ⁇ -Limethylarsonium acetate)
  • the scheme of chemical formula 3 shows the reaction route from cyanocobalamin (left of chemical formula 3) to (CN Cobdll dester (right of chemical formula 3).
  • FIG. 1 shows an electronic spectrum of Co (lll) complex of vitamin B 12.
  • Solvent Methylene chloride
  • A represents (CN) 2 Cob (l I l) 7dester
  • B represents [(CN) (H 2 0) Cob (111) 7C iester] CI0 4 .
  • the reaction scheme shows the reaction from (CN) 2 Cob (l II ester) to [(CN) (H 2 0) Cob (l II ester) CI 0 4 .
  • the reaction scheme shows the reaction from (CN) (H 2 0) Cob (l I l) 7dester to [Cob (l I dester! ICIi ⁇ .
  • the reaction scheme shows the reaction from [Cob (l 1) 70 1 63 6 “] 010 4 to [((3 ⁇ 4) (H 2 0) Cob (l 11) TdesterlCIO 4.
  • FIG. 2 shows the (solvent methylene chloride).
  • A represents the case of [Cob (ll ⁇ dester! ICIi ⁇ (base-off type)]
  • B represents the case of [Cob (Il) 7C 1 ester] CI0 4 + pyridine (base-on type).
  • Fig. 3 shows the electronic spectrum of the Co complex of vitamin B 12 (solvent: methylene chloride), where A is [(CH 3 ) (H 2 0) Cob (lll) 7C 1 ester] CI0 4
  • B represents the case of A spectrum after light irradiation, respectively.
  • reaction buffer 100 mM Tris-HC
  • MMA, DMA. TMAO, TeM ⁇ , ⁇ , and AC are reagents from Trichemical Laboratories.
  • inorganic arsenic the sum of As (III) and As (V) The sodium salt of a photopure chemical special grade reagent was used.
  • a standard solution of 1 OOmgZI OOmL of each arsenic compound was prepared by diluting with ultrapure water (Millipore).
  • FIG. 4 The HP LC_ ICP-MS chromatogram of the methylation product of inorganic arsenic is shown.
  • A After 30 minutes of reaction,
  • B After 4 hours of reaction.
  • C 10 4 is harmful to inorganic trivalent arsenic [i As (111)] with low toxicity It is clear that it has been converted to MMA and DMA.
  • Example 1 the same procedure as in Example 1 was carried out except that [(CH 3 ) (H 2 0) Cob (l II dester! ICK ⁇ was not added (Composition B). Formation of methylated product was confirmed. Not done o
  • methylated arsenic (MMA) and dimethylated arsenic (DMA) were produced over time as compared with the comparative example.
  • MMA methylated arsenic
  • DMA dimethylated arsenic
  • FIG. 5 shows an HPLC-ICP-MS chromatogram.
  • Figure 6 shows the HPLC-ICP-MS chromatogram.
  • FIG. 7 shows the change over time in the concentration of the arsenic compound in the reaction solution (No. “! -8” in Table 3 is plotted).
  • Figure 8 shows the change over time in the proportion of arsenic compounds in the reaction solution (graphed Nos. 1 to 7 in Table 3)
  • Figure 9 shows the change over time in the proportion of arsenic compounds in the reaction solution ( No. 6 to 11 in Table 3 are graphed).
  • Example 2 the same procedure as in Example 2 was performed except that Solution B was added first and then Solution A was added. Sampling was performed at predetermined intervals and analyzed by HPLC-I CP-MS. Experiment numbers 1-7 in Table 4 were diluted and analyzed as they were. Test numbers 8 to 14 in Table 4 were analyzed by treatment with hydrogen peroxide solution as shown in Example 2. As shown in Table 4 and Figures 10 to 17, more than 95% of the inorganic arsenic was methylated.
  • Table 4 shows the arsenic compound concentration in the reaction solution.
  • Figure 10 shows the HPLC-ICP-MS chromatogram (corresponding to No. in Table 4).
  • Figure 11 shows an HPLC-IC CP-MS chromatogram (corresponding to No. in Table 4).
  • Figure 12 shows the HPLC- I CP-MS chromatogram (hydrogen peroxide treatment) (corresponding to No. in Table 4).
  • Figure 13 shows the HPLC-I CP-MS chromatogram (corresponding to No. 12 to No. 14 in Table 4).
  • Figure 14 shows the change over time in the concentration of the arsenic compound in the reaction solution (no treatment with hydrogen peroxide solution).
  • Fig. 15 shows the change over time in the concentration of the arsenic compound in the reaction solution (after treatment with hydrogen peroxide solution).
  • Figure 16 shows the change over time in the proportion of arsenic compounds in the reaction solution (hydrogen peroxide solution untreated).
  • Figure 17 shows the change over time in the proportion of arsenic compounds in the reaction solution
  • Example 3 was carried out in the same manner as Example 3 except that each solution was incubated for 1 hour at 37 ° C. before adding Solution B and Solution A. As shown in Table 5 and Figure 18, over 95% of inorganic arsenic was methylated. Formation of trimethylated arsenic was also confirmed (Fig. 20). The HPLC_ICCP—MS chromatogram is shown in Figure 19. Table 8 shows the arsenic compound concentration in the reaction solution.
  • FIG. 18 shows the change over time in the proportion of the arsenic compound in the reaction solution.
  • Figure 19 shows the HPL C-I CP-MS chromatogram.
  • composition of the present invention can provide a more practical and industrial method for detoxifying harmful compounds that can contribute to detoxification of harmful compounds including arsenic.
  • Hazardous compounds such as alkylated arsenic are converted into more harmless compounds, which are extremely stable and safe, so they are widely used in industrial waste treatment, etc. It is extremely effective in the field of environmental protection of fields, sludge and soil.

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Description

明 細 書
アルキル化用組成物及び当該組成物を利用した有害化合物の無害化 方法
技術分野
[0001 ] 本発明は、 アルキル化用組成物及び当該組成物を利用した有害化合物の無 害化方法に関する。
背景技術
[0002] 砒素、 アンチモン、 セレン等の重金属は、 半導体等の工業材料として広く 用いられている物質であるが、 生物に有毒な物質であることから、 環境中に 流出することにより生物に与えられる影響が懸念されている。
[0003] 従来、 これらの重金属を除去する方法として、 有毒な亜砒酸等の無機砒素 を含む廃水にポリ塩化アルミニウム （PAC) 等の凝集剤を添加し、 該凝集剤と 原水中の鉄分に砒素を凝集、 吸着し、 沈殿させた後、 濾過により除去する方 法や、 活性アルミナ、 セリウム系吸着剤により砒素化合物等を吸着させる方 法等が一般に知られている。
[0004] 一方、 自然界において、 海藻等の海洋生物では、 無機砒素が蓄積され、 該 無機砒素の一部が生理反応によリ、 ジメチル化砒素などの有機砒素化合物へ 転換されることが明らかとなっている （非特許文献 1 ) 。 そして、 これらの 有機砒素化合物は、 一般に、 哺乳動物に対して無機砒素よりも低い毒性を示 すことが知られている。 特に、 魚介類に含まれるヒ素は、 ほとんどアルセノ ベタインとして存在している。 このアルセノベタインは、 国際的に無毒のヒ 素として認識されている。
[0005] 非特許文献 1 ： Ka i seet a l .、 1998、 Organomet. Chem. . 12 137-143
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] しかしながら、 濾過、 吸着等を利用した上述の重金属を除去する方法では 、 依然として有害なままである無機砒素等の有害化合物を含んだ汚泥、 及び 当該有害化合物が吸着されている吸着剤を、 当該有害化合物が外部に漏れな いようにコンクリート等で密封するなどした上で保管するか又は埋め立てる 必要があり、 保管場所、 埋め立て地用の広いスペースを要することから、 大 量処理が困難であるという問題があった。
[0007] そこで、 本発明は、 上記問題点を解決すべく、 砒素等を含む有害化合物を 効率的に、 系統的に無害化するのに有益な組成物、 及び当該組成物を利用し た有害化合物の無害化方法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0008] 上記目的を達成するために、 本発明者らは、 コバルト一炭素結合をもつ有 機金属錯体を用いた化学反応によってヒ素等を含む有害化合物をメチル化、 特に、 ジメチル化、 更に好ましくはトリメチル化することを試み、 当該有害 化合物のメチル化反応について鋭意検討した結果、 本発明を見出すに至った
[0009] すなわち、 本発明のアルキル化組成物は、 コバルト一炭素結合を有する有機 金属錯体を含有するアルキル化用組成物であって、 前記有機金属錯体が、 メ チルアココビリン酸ヘプタメチルエステル過塩素酸塩 [ (CH3) (H20) Cob ( l I l ) 7Cie ster] C I 04 [化 1 ]
[化 1 ]
Figure imgf000003_0001
[(CHsXHaOJCobilllJ C!esterlCIOJ
であることを特徴とする。
また、 本発明のアルキル化組成物の好ましい実施態様において、 前記有機 金属錯体を用いることにより、 砒素、 アンチモン、 セレンからなる群から選 択される少なくとも 1種の元素を含有する有害化合物をアルキル化すること を特徴とする。
[001 1 ] また、 本発明のアルキル化組成物の好ましい実施態様において、 さらに、 砒素、 アンチモン、 セレンからなる群から選択される少なくとも 1種の金属 を還元する還元剤を含有することを特徴とする。
[0012] また、 本発明のアルキル化組成物の好ましい実施態様において、 前記還元 剤が、 SH基を有する物質であることを特徴とする。
[0013] また、 本発明のアルキル化組成物の好ましい実施態様において、 SH基を有 する物質が、 ダルタチオン、 還元型ダルタチオン （GSH) 、 システィン、 S_ アデノシルシスティン、 スルフオラフアンからなる群から選択される少なく とも 1種であることを特徴とする。
[0014] また、 本発明のアルキル化組成物の好ましい実施態様において、 さらに、 S
-Me基を有するメチル化添加因子を含有することを特徴とする。
[0015] また、 本発明のアルキル化組成物の好ましい実施態様において、 前記メチ ル化添加因子が、 メチォニン、 S-アデノシルメチォニンからなる群から選択 される少なくとも 1種であることを特徴とする。
[0016] また、 本発明のアルキル化組成物の好ましい実施態様において、 さらに、 緩衝液を含有することを特徴とする。
[0017] また、 本発明のアルキル化組成物の好ましい実施態様において、 前記緩衝 液の p Hが、 5〜 1 0の範囲であることを特徴とする。
[0018] また、 本発明のアルキル化組成物の好ましい実施態様において、 さらに、 有機ハロゲン化合物を含有することを特徴とする。
[0019] また、 本発明のアルキル化組成物の好ましい実施態様において、 前記有機 ハロゲン化合物が、 ハロゲン化メチルであることを特徴とする。
[0020] また、 本発明のアルキル化組成物の好ましい実施態様において、 前記ハロゲ ン化メチルが、 ヨウ化メチル、 臭化メチル、 塩化メチルからなる群から選択 される少なくとも 1種であることを特徴とする。 [0021 ] また、 本発明のアルキル化組成物の好ましい実施態様において、 前記有機 ハロゲン化合物が、 ハロゲン化酢酸であることを特徴とする。
[0022] また、 本発明のアルキル化組成物の好ましい実施態様において、 前記ハロ ゲン化酢酸が、 クロ口酢酸、 ブロモ酢酸、 ョード酢酸からなる群から選択さ れる少なくとも 1種であることを特徴とする。
[0023] また、 本発明のアルキル化組成物の好ましい実施態様において、 前記有機 ハロゲン化合物が、 塩化メチル、 臭化メチル、 ヨウ化メチル、 クロ口酢酸、 ブロモ酢酸、 ョード酢酸、 クロ口エタノール、 ブロモエタノール、 ョードエ タノール、 クロ口プロピオン酸、 ブロモプロピオン酸、 ョードプロピオン酸 、 クロ口酢酸ェチルエステル、 ブロモ酢酸ェチルエステル、 ョード酢酸ェチ ルエステルからなる群から選択される少なくとも 1種であることを特徴とする
[0024] また、 本発明の無害化方法は、 請求項 1〜 1 6項のいずれか 1項に記載の組 成物の存在下、 砒素、 アンチモン、 セレンからなる群から選択される少なく とも 1種の元素を含有する有害化合物を、 アルキル化することにより無害化 することを特徴とする。
[0025] また、 本発明の無害化方法の好ましい実施態様において、 前記 1種の元素 の価数を高酸化数とすることにより無害化することを特徴とする。
[0026] また、 本発明の無害化方法の好ましい実施態様において、 前記 1種の元素 の少なくとも 1つの結合手をアルキル化することを特徴とする。
[0027] また、 本発明の無害化方法の好ましい実施態様において、 前記元素が砒素 であることを特徴とする。
[0028] また、 本発明の無害化方法の好ましい実施態様において、 前記アルキル化 することにより無害化された化合物の 50%致死量 （LD50) が、 1000mg/kg以上 であることを特徴とする。
[0029] また、 本発明の無害化方法の好ましい実施態様において、 前記アルキル化 することにより無害化された化合物の 50%細胞増殖阻害濃度 （I C50) が、 1000 M以上であることを特徴とする。 [0030] また、 本発明の無害化方法の好ましい実施態様において、 前記有害化合物 が、 亜ヒ酸、 五酸化砒素、 三塩化砒素、 五塩化砒素、 硫化砒素化合物、 シァ ノ砒素化合物、 クロ口砒素化合物、 及びその他の砒素無機塩類からなる群か ら選択されることを特徴とする。
[0031 ] また、 本発明の無害化方法の好ましい実施態様において、 前記アルキル化 が、 メチル化であることを特徴とする。
[0032] また、 本発明の無害化方法の好ましい実施態様において、 前記メチル化によ つて、 有害化合物をジメチル化合物又は卜リメチル化合物とすることを特徴 とする。
[0033] また、 本発明の無害化方法の好ましい実施態様において、 前記ジメチル化 合物が、 ジメチルアルソニルエタノール （DMAE) 、 ジメチルアルソニルァセ テート （DMM) 、 ジメチルアルシン酸、 又はアルセノシュガーであることを 特徴とする。
[0034] また、 本発明の無害化方法の好ましい実施態様において、 前記卜リメチル 化合物が、 ァルセノコリン、 アルセノベタイン、 トリメチルアルセノシュガ 一又は卜リメチルアルシンォキシドであることを特徴とする。
発明の効果
[0035] 本発明のアルキル化用組成物は、 有害化合物、 特に、 砒素、 アンチモン、 セレンなどを含有する有害化合物を、 容易かつ簡便にアルキル化することが 可能であるという有利な効果を奏する。 また本発明の方法によれば、 有害化 合物を限りなく無害化することができるので、 保管場所等の広いスペースを 必要としないという有利な効果を奏する。 また、 本発明の方法によれば、 生 物体そのものを生きたままで利用するものではないので、 不必要な副産物を 発生させないという有利な効果を奏する。 さらに、 本発明によれば、 簡便な 操作で、 有害な無機砒素などをより少なくすることができるという有利な効 果を奏する。
図面の簡単な説明
[0036] [図 1 ]図 1は、 ビタミン B 12の Co ( l l l )錯体の電子スペクトルを示す。 （溶媒： 塩化メチレン） Aは、 （CN)2Cob(l I I esterの場合、 Bは、 [ (CN) (H20) Cob ( 11 I ester!ICIiXtの場合を、 それぞれ示す。
[図 2]図 2は、 ビタミン B12の Co(l l)錯体の電子スペクトル （溶媒：塩化メチ レン） を示す。 Aは、 [Cob(l l)7C1ester]CI04 (base-off型）の場合、 Bは、 [Cob (I I) 7dester] C 104+ピリジン（base-on型）の場合をそれぞれ示す。
[図 3]図 3は、 ビタミン B12の Co錯体の電子スペクトル （溶媒：塩化メチレン ) を示す。 図 3中、 Aは、 [(CH3) (H20)Cob(l l l)7C1ester]CI04 (溶媒：塩化メチ レン、 光照射前） の場合、 Bは、 光照射後の Aのスぺクトルの場合をそれぞ れ示す。
[図 4]図 4は、 [ (CH3) (H20) Cob ( 111 ) 7Ciester] C 104による無機ヒ素のメチル化反 応生成物の H P LC_ I CP—MSクロマトグラムを示す。 （A) 30分反 応後、 （B) 4時間反応後を示す。
[図 5]図 5は、 HPLC-ICP-MSクロマトグラムを示す。 （図中の No.は表 3の No. に対応する）
[図 6]図 6は、 HPLC-ICP-MSクロマトグラムを示す。 （図中の No.は表 3の No. に対応する）
[図 7]図 7は、 反応溶液中のヒ素化合物の濃度の経時変化を示す （表 3の No.1 〜8をプロッ卜） 。
[図 8]図 8は、 反応溶液中のヒ素化合物の割合の経時変化を示す （表 3の No. 1〜7をグラフ化） 。
[図 9]図 9は、 反応溶液中のヒ素化合物の割合の経時変化を示す （表 3の No. 6〜 1 1をグラフ化） 。
[図 10]図 1 0は、 HPLC-ICP-MSクロマトグラムを示す （表 4の No.に対応） 。
[図 11]図 1 1は、 HPLC-ICP-MSクロマトグラムを示す （表 4の No.に対応） 。
[図 12]図 1 2は、 HPLC-ICP-MSクロマトグラム （過酸化水素処理） を示す （表 4の No.に対応) 。
[図 13]図 1 3は、 HPLC-ICP-MSクロマトグラムを示す （表 4の No.12〜No.14に 対応） 。 [図 14]図 1 4は、 反応溶液中のヒ素化合物の濃度の経時変化 （過酸化水素水 未処理） を示す。
[図 15]図 1 5は、 反応溶液中のヒ素化合物の濃度の経時変化 （過酸化水素水 処理後） を示す。
[図 16]図 1 6は、 反応溶液中のヒ素化合物の割合の経時変化 （過酸化水素水 未処理） を示す。
[図 17]図 1 7は、 反応溶液中のヒ素化合物の割合の経時変化 （過酸化水素水 処理後） を示す。
[図 18]図 1 8は、 反応溶液中のヒ素化合物の割合の経時変化を示す。
[図 19]図 1 9は、 HPLC-ICP-MSクロマトグラムを示す。
[図 20]図 20は、 HPLC-ICP-MSクロマ卜グラムを示す。
発明を実施するための最良の形態
[0037] 本発明のアルキル化組成物は、 コバルト一炭素結合を有する有機金属錯体で あるメチルアココビリン酸ヘプタメチルエステル過塩素酸塩 [(CH3) (H20)Cob(l
I I ester!ICIiXt [化 2]
[0038] [化 2]
Figure imgf000008_0001
[(CHsXHaOJCobilllJ C!esterlCIOJ
を含有する。
すなわち、 本発明のアルキル化組成物においては、 前記有機金属錯体を用 いることにより、 砒素、 アンチモン、 セレンからなる群から選択される少な くとも 1種の元素を含有する有害化合物をアルキル化することが可能である 。 ここで、 本明細書において、 有害化合物とは、 環境中に流出し、 生物に暴 露された際に、 何らかの悪影響を生物に与える恐れがある化合物を意味する
[0040] 前記有害化合物のうち砒素を含有する有害化合物としては、 亜ヒ酸、 五酸 化砒素、 三塩化砒素、 五塩化砒素、 硫化砒素化合物、 シァノ砒素化合物、 ク ロロ砒素化合物、 及びその他の砒素無機塩類等が挙げられる。 これらの砒素 は、 例えば LD5() (mg/kg) (マウスにおける 50%致死量） が 20以下であり、 一般 に生物に対して有毒な値である。
[0041 ] また、 アンチモンを含有する有害化合物としては、 三酸化アンチモン、 五 酸化アンチモン、 三塩化アンチモン、 五塩化アンチモン等が挙げられる。
[0042] さらに、 セレンを含有する有害化合物としては、 二酸化セレン、 三酸化セ レン等が挙げられる。
[0043] 好ましい実施態様において、 本発明の組成物は、 さらに、 砒素、 アンチモ ン、 セレンからなる群から選択される少なくとも 1種の金属を還元する還元 剤を含有することができる。 このような還元剤の存在により、 アルキル化を さらに促進することができる。 砒素のアルセノベタィンへの変換において砒 素を還元する能力やメチル基転移反応などが律速となっている可能性が考え られるが、 還元剤を添加することによりアルセノベタィンなどへの変換を促 進できると考えられる。 このような還元剤としては、 例えば、 SH基を有する 物質を挙げることができ、 具体的には、 SH基を有する物質が、 ダルタチオン 、 還元型ダルタチオン （GSH) 、 システィン、 S—アデノシルシスティン、 ス ルフオラフアンからなる群から選択される少なくとも 1種を挙げることがで さる。
[0044] また、 本発明のアルキル化組成物の好ましい実施態様において、 さらに、 S -Me基を有するメチル化添加因子を含有する。 当該メチル化添加因子が存在す れば、 より多くのアルキル基を提供することができ、 ひいては、 より多くの アルキル化、 無害化を達成できる。 前記メチル化添加因子としては、 メチォ ニン、 S-アデノシルメチォニンからなる群から選択される少なくとも 1種を 挙げることができる。
[0045] 本発明のアルキル化組成物において、 緩衝液を含有してもよい。 緩衝液は
、 通常、 生体材料を単離、 精製、 保存等に用いられるものを使用することが でき、 特に限定されるものではなく、 例えば、 卜リス緩衝液、 リン酸緩衝液 、 炭酸緩衝液、 ホウ酸緩衝液などの緩衝液を例示することができる。 また、 前記緩衝液の p Hとしては、 より安全に無害化を達成できる点を考慮して、 5 〜 1 0の範囲であることが好ましい。
[0046] 本発明のアルキル化組成物は、 さらに、 有機ハロゲン化合物を含むことが できる。 ジメチル化合物及び Z又は卜リメチル化合物からアルセノベタイン への変換を容易にするという観点から、 有機ハロゲン化合物としては、 ハロ ゲン化メチルを挙げることができる。 ハロゲン化メチルとしては、 メチル化 反応性の高さという観点から、 ヨウ化メチル、 臭化メチル、 塩化メチルから なる群から選択される少なくとも 1種を挙げることができる。
[0047] そのほか、 有機ハロゲン化合物としては、 アルキル化反応性の高さという 観点から、 ョード酢酸、 ョードエタノール、 ブロモ酢酸、 ブロモエタノール 、 ョードプロピオン酢酸からなる群から選択される少なくとも 1種を挙げる ことができる。
[0048] 好ましい実施態様において、 前記有機ハロゲン化合物が、 ハロゲン化酢酸 である。 ハロゲン化酢酸の例としては、 クロ口酢酸、 ブロモ酢酸、 ョード酢 酸からなる群から選択される少なくとも 1種を挙げることができる。
[0049] また、 好ましい実施態様において、 前記有機ハロゲン化合物としては、 塩 化メチル、 臭化メチル、 ヨウ化メチル、 クロ口酢酸、 ブロモ酢酸、 ョード酢 酸、 クロ口エタノール、 ブロモエタノール、 ョードエタノール、 クロ口プロ ピオン酸、 ブロモプロピオン酸、 ョードプロピオン酸、 クロ口酢酸ェチルェ ステル、 ブロモ酢酸ェチルエステル、 ョード酢酸ェチルエステルからなる群 から選択される少なくとも 1種を例示することができる。
[0050] 次に、 本発明の無害化方法について説明する。 すなわち、 本発明の有害化 合物の無害化方法は、 上述の本発明のアルキル化用組成物の存在下、 砒素、 アンチモン、 セレンからなる群から選択される少なくとも 1種の元素を含有 する有害化合物を、 アルキル化することにより無害化する。 ここで、 本発明 のアルキル化用組成物、 有害化合物とは、 上述で説明したものを意味し、 本 発明の無害化方法においてそのまま適用することができる。
[0051 ] 本発明の無害化方法の好ましい実施態様において、 50%細胞増殖阻害濃度
( I C50) 若しくは LD50が大きく、 より無害化を達成できるという観点から、 上 記有害化合物に含まれる上記一種の元素の価数を高酸化数とすることにより 前記有害化合物を無害化することが好ましい。 具体的には、 上述した本発明 の組成物を反応の触媒として用いて、 アルキル化によって、 上記一種の元素 の価数を高酸化数とすることが可能である。 なお、 上記元素が砒素又はアン チモンである場合、 価数が 3価のものを 5価に、 セレンの場合、 価数が 4価 のものを 6価にすることが好ましい。
[0052] 本発明において、 上記有害化合物の無害化は、 上記有害化合物をアルキル 化することにより行う。 ここで、 上記有害化合物中の上記一種の元素の少な くとも 1つの結合手をアルキル化することにより無害化を達成することがで さる。
[0053] 具体的には、 上述の本発明のアルキル化用組成物を用いて反応を行うこと によって、 上記一種の元素の少なくとも 1つの結合手をアルキル化すること ができる。 ここで、 上記一種の元素に付加するアルキル基としては、 例えば 、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基等が挙げられる。 無毒化をより効率的に 達成するという観点から、 アルキル基として、 メチル基が好ましい。
[0054] 本発明の無害化方法においては、 生体への安全性という観点から、 上記ァ ルキル化することにより無害化された化合物の 50%致死量 （LD50) (マウスの 50%が死亡する薬物用量による経口毒性） が 1000mg/kg以上であることが好ま しく、 5000mg/kg以上であることがよリ好ましい。
[0055] また、 本発明の無害化方法においては、 生体への安全性という観点から、 上記アルキル化又はァリール化することにより無害化された化合物の 50%細 胞増殖阻害濃度 （I C50) が、 1000 M以上であることが好ましく、 3000 M以上 であることがより好ましい。 ここで、 本明細書において、 50%細胞増殖阻害 濃度 （IC50) とは、 ある細胞をある物質と共に 100ある細胞の増殖を 50%阻止 又は阻害するのに必要な物質の濃度を示す数値を意味する。 IC5Qの数値が小さ いほど細胞毒性が大きいことを示す。 なお、 IC50は、 37°C 24時間の条件下で 、 プラスミド DNA損傷が示す細胞毒性について検討した結果から算出した。
ここで、 各砒素化合物の IC5oを表 1に示す。
[0056] [表 1]
Figure imgf000012_0001
* 50% Growth
inhibition
[0057] 表 1から、 3価の砒素を有するアルセノシュガーは、 5価の砒素を有する ものモノメチル化ヒ素 （MMA) 及びジメチル化砒素 （DMA) よりも細胞毒性が 高いが、 3価の砒素を有する MMA DMA及び亜ヒ酸より細胞毒性が低いことが 分かる。 一方で、 3価の砒素を有する MMA DMAは、 亜ヒ酸 （3価及び 5価） よりも細胞毒性が高いが、 全体として、 細胞毒性という観点から、 5価の砒素 を有する砒素化合物が 3価の砒素を有する砒素化合物よリも生体への安全性が 高いことが理解できる。
[0058] また、 各砒素化合物の L D5Qを表 2に示す。 [表 2]
Figure imgf000013_0001
* 5 0 % Letha I
dose
[0059] また、 本発明の無害化方法においては、 生体への安全性という観点から、 上記アルキル化することにより無害化された化合物の生物学的半減期が 8時 間以下であることが好ましい。 本発明の無害化方法において、 前記メチル化 によって、 有害化合物をジメチル化合物又はトリメチル化合物とすることが 、 より安全で毒性が低いという観点から好ましい。 前記ジメチル化合物とし ては、 ジメチルアルソニルエタノール （DMAE) 、 ジメチルアルソニルァセテ 一卜 （DMM) 、 ジメチルアルシン酸、 又はアルセノシュガーを挙げることが できる。 また、 トリメチル化合物としては、 ァルセノコリン、 アルセノベタ イン、 卜リメチルアルセノシュガー又は卜リメチルアルシンォキシドを挙げ ることができる。
実施例
[0060] 以下、 本発明の実施例を説明するが、 下記の実施例は、 本発明の範囲を何 ら限定するものではない。 まず、 実施例で使用する略号について説明すれば 、 以下の通りである。
[0061 ] 〔略号〕
[ (CH3) (H20) Cob ( 1 1 1 ) 7dester] C 104： メチルアココビリン酸へプタメチルエス テル過塩素酸塩
i A s ( I I I ) ：無機三価ヒ素
M M A ： モノメチルアルソン酸
D M A ： ジメチルシン酸 TMAO ： トリメチルアルシンォキシド
A B ：アルセノベタイン （卜リメチルアルソニゥム酢酸）
DM A A ： ジメチルアルソニゥム酢酸
AS ：アルセノシュガー
M e C o ： メチルコバラミン
GSH ：ダルタチオン （還元型）
i S e ( I V) ：無機セレン （四価）
M I A A ：モノョード酢酸
〔コバルト錯体の合成〕
[ (CH3) (H20) Cob ( 111 ) 7dester] C 104： メチルアココビリン酸へプタメチルエス テル過塩素酸塩の合成
(1) (CN)2Cob(l I l)7desterの合成
〔反応スキーム〕
[化 3]
Figure imgf000014_0001
化 3のスキームは、 シァノコバラミン（化 3の左）から（CN Cobdll deste r (化 3の右） への反応経路を示す。
〔実験操作〕
シァノコバラミン 1.0g (7.5x10-4 mol)をメタノール 300 mLに溶解し、 冷濃 硫酸 50 mlをメタノール 150 mLに加えたものを滴下した後、 遮光条件下、 窒素 雰囲気下で 120時間加熱還流した。 その後、 反応混合物を減圧濃縮し、 冷水 10 0 mLを加えた後、 固体炭酸ナトリウムで中和した。 これにシアン化カリウム 4 .0g(6.1x10-2 mol)を加え、 四塩化炭素（150 mLx3)で抽出した。 更に塩化メ チレン （150mLx3) で抽出した。 塩化メチレン抽出液は不完全エステル化合 物を含んでいるので再度上記操作を行った。 四塩化炭素抽出液を硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧乾固した。 ベンゼン/ n-へキサン （1:1 v/v) で再沈殿を 行い、 紫色粉末を得た。 （収量 777 mg (7.1x10-4 mol) 収率 95 %) 。 〔確認〕
mp 138〜140°C、 分解点 193〜196°C。 電子スぺクトルを図 1の Aに示す。 IR(KBr 錠剤法） ： z (C≡N)2130 ; （エステル C=0) 1725crr1
元素分析
実測値： C, 58.46； H， 6.74； N, 7.58 %
C54H73C o Ν6014 · H20
計算値： C, 58.58； H， 6.83； N, 7.59 %
[0064] 図 1は、 ビタミン B12の Co(lll)錯体の電子スペクトルを示す。 （溶媒：塩化 メチレン） Aは、 （CN)2Cob(l I l)7desterの場合、 Bは、 [ (CN) (H20) Cob ( 111 ) 7C iester]CI04の場合を、 それぞれ示す。
(2) [ (CN) (H20)Cob(l I I dester!ICIi^の合成
〔反応スキーム〕
[化 4]
Figure imgf000015_0001
反応スキームは、 (CN)2Cob(l I I esterから [(CN) (H20)Cob(l I I ester] CI04への反応を示す。
〔実験操作〕
(CN)2Cob(l I indesterSOmgdexlO-smol)を塩化メチレン 100 mLに溶解し、 30 %HCI04aq.と分液ロートを用いて振盪した。 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧乾固した。 ベンゼン/ n-へキサンで最沈殿を行い、 赤色粉末を 得た。 （収量 50 mg (3.9x10-5 mo 収率 92 %)
[0065] 〔確認〕 mp ： 96〜98°C、 分解点： 216〜220°C。 電子スぺクトルを図 1の Bに示す。 IR(KBr 錠剤法） ： （C≡N)2150； v (エステル C=0) 1730crr1 ；
V (CI04-)1100,
620 cm-1
元素分析
実測値： C， 53.75； H， 6.40； N, 6.03 %
C53H75C o N5019としての
計算値： C， 53.92； H， 6.40； N, 5.93 %
(3) [Cob(l I dester!ICIi^の合成
〔反応スキーム〕
[化 5]
Figure imgf000016_0001
反応スキームは、 (CN) (H20)Cob(l I l)7desterから [Cob(l I dester!ICIi^への 反応を示す。
[0067] 〔実験操作〕
(CN) (H20)Cob(l I indesterSOmg (4.2x 10_5mol)をメタノール 100 mLに溶解し 、 窒素バブリングにより脱気した。 NaBH4400mg(1.05mol)を加え、 Co(l)由来 の緑色を確認した。 60%HCI04aq3mLを加えた。 水 50mL加え、 塩化メチレンで抽出 した。 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧乾固した。 ベンゼン/ n-へキサンで再沈殿を行い、 橙色粉末を得た。 （収量 50mg (3.7x10_5moO 収率 87%)
[0068] 〔確認〕
mp 96〜100°C、 分解点 190°C。 電子スぺクトルを図 2の Aに示す。
IR(KBr 錠剤法） ： （C≡N)2150； v (エステル C=0) 1725crir1 ；
V (CI04-)1100,
620 cm-1 元素分析
実測値： C， 54.68； H， 6.41； N, 5.00 %
C52H73C o N4018としての
計算値： C, 54.95； H， 6.47； N, 4.93 %
(4-1 ) [ (CH3) (H20) Cob ( 111 ) 7dester] C 104の合成
〔反応スキーム〕
[化 6]
Figure imgf000017_0001
反応スキームは、 [Cob(l 1)70163 6「]0104から[((¾) (H20)Cob(l 11) TdesterlCIO 4への反応を示す。
[0070] 〔実験操作〕
[Cob (I I) 7dester] C 10430mg (2.6x10_5mo I )をメタノール 100 mLに溶解し、 窒素バブリングにより脱気した。 NaBH4 300 mg(0.788 mol)を加え、 Co(l)の緑 色を確認した。 暗所下にて CH3I 37 mg(2.6x10-¾ol)を加え、 5分間攪拌した。 60 %HCI04aq2 mLを加えた。 水 50 mL加え、 塩化メチレンで抽出した。 水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧乾固した。 ベンゼン/ n-へキサンで再 沈殿を行い、 橙色粉末 [(CH3) (H20)Cob(l l l)7Ciester]CI04を得た。 電子スぺク トルを図 3 (A ：光照射前、 B ：光照射後） に示す。 これより光照射により C o _M eのメチル基の開裂が確認されたことから、 メチル錯体が合成され たことが確認できた。
[0071 ] (4-2) [ (CH3) (H20) Cob ( 111 ) 7dester] C 104の合成
〔実験操作〕
[Cob (I I) C'ester] C 10450mg (4.4x10_5mo I )を酢酸 30mLに溶解し、 窒素バブリ ングにより酸素を除いた後、 600mgの亜鉛粉末を加えて、 窒素気流下で 10分間 攪拌した。 暗所下にて溶液が暗緑色に変化した後、 CH3I 1.0g(7.0x10-3 mol )を加え、 5分間攪拌した。 反応終了後、 亜鉛末をろ別し、 ろ液に 15 %HCI04aq 5
0 mLを加えた。 塩化メチレン （50mLx3回） で抽出した。 抽出液を 5%(w/w)炭 酸水素ナ卜リゥム水溶液および蒸留水で洗浄後、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥 し、 減圧乾固した。 ベンゼン/ n-へキサンで最沈殿を行い、 橙色粉末 43mg(84% )の [(CH3) (H20)Cob(l I I dester!ICIi^を得た。
[0072] 〔確認〕
IR(KBr 錠剤法） ： V (エステル C=0) 1730cm-1； v (CI04-)1100,
620 cm-1
1H-NMR(CD3OD, TMS) ： δ -0.18 (3H, s, CH3—Co)
元素分析
実測値： C， 54.49； H， 6.61； N , 4.96 %
C53H78C I C o N4019としての
計算値： C， 54.43； H， 6.72； N , 4.80 %
[0073] 図 2は、 ビタミン B12の Co(ll)錯体の電子スペクトル （溶媒：塩化メチレン ) を示す。 Aは、 [Cob(l l^dester!ICIi^ (base-off型）の場合、 Bは、 [Cob (I l)7C1ester]CI04+ピリジン（base-on型）の場合をそれぞれ示す。 図 3は、 ビ タミン B12の Co錯体の電子スペクトル （溶媒：塩化メチレン） を示す。 図 3中 、 Aは、 [(CH3) (H20)Cob(lll)7C1ester]CI04 (溶媒：塩化メチレン、 光照射前 ) の場合、 Bは、 光照射後の Aのスぺクトルの場合をそれぞれ示す。
[0074] 実施例 1
〔反応スキーム〕
[(CH3) (H20)Cob(l I l)7C1ester]CI04
iAs(lll) → MMA + DMA
GS H
〔反応操作〕
1. 5mLの黒色エツペンドルフチューブに、 反応緩衝液 （100mM Tris-HC
1 ( pH7.8 )) 740 Lを添加した。 これに、 1 0 OmMの GS H水溶液を
220 Lを添加して、 30秒間 V o I t e Xで攪拌した。 更に 1 000 p pmの無機S e ( I V) 標準液 （原子吸光用） を 20 L添加した。 この溶 液を 60分間 37 °Cで静置した。 これに、 1 00 p pmの無機ヒ素 （ I I I ) 標準液 （原子吸光用） を 20 L添加して、 30秒間攪拌した。 これに、 1 . 4mM[(CH3) (H20)Cob(l 11) dester!ICIi メチルアココビリン酸ヘプタメチ ルエステル過塩素酸塩） のメタノール溶液を 20 Lを添加した （組成物 A ) 。 これを 37 °Cに保持した恒温槽中で反応し、 定期的にサンプリングして 生成物の増加量を追跡した。
[0075] 〔生成物の分析〕
高速液体クロマ卜グラフ装置 （Ag i l e n t 1 1 00) を直接オンライ ンで接続した誘導結合プラズマイオン質量分析装置 （Ag i l e n t 75 OO c e) で、 標準サンプルと、 反応性生物の保持時間を比較することによ リ、 定性、 定量分析を行った。 H P LC_ I CP—MSクロマ卜グラムを図 4に示す。
[0076] (4) 分析条件
有機ヒ素化合物の標準サンプルとして、 MMA、 DMA. TMAO、 T eM Α、 ΑΒ、 ACは、 トリケミカル研究所の試薬を、 無機ヒ素の標準サンプル としては、 As ( I I I ) 、 As (V) の和光純薬特級試薬のナトリウム塩 を用いた。 各ヒ素化合物の 1 OOmgZI OOmLの標準溶液は、 超純水 （ ミリポア社） で希釈して調整した。
[0077] I CP—MS装置条件を以下に示す。
R F forward
power： 1. 6 kW
R F reflect
power： < 1 W
Carrier gas flow : Ar 0.75L/min
Samp I ing 8.5mm
Monitor ing mass： m/z=75 and 35
internal standard m/Z=71 Dwe II t i me： 0.5 sec
0.01 sec 0.1sec
Times of scan： 1 time
[0078] また、 H P LC条件を以下に示す。
溶離液： 5mM硝酸 Z6mM硝酸アンモニゥム Z1.5mMピリジンジカルボン 酸
溶離液流速： 0. 4mLZ分
注人量： 20 L
カラム：陽ィォン交換力ラム Shodex RSpak NN-414 (150mm x4.6mm i.d.) カラム温度： 40度
[0079] 図 4は、
Figure imgf000020_0001
無機ヒ素のメチル化反応生 成物の H P LC_ I CP—MSクロマトグラムを示す。 （A) 30分反応後 、 (B) 4時間反応後を示す。 図 4に示すように、 [(CH3) (H20)Cob(lll)7Cieste r] C 104によリ有害な無機三価ヒ素 [ i As ( 111 ) ]は、 毒性の低い M M Aと D M Aに 変換されたことが明確である。
[0080] 比較例 1
実施例 1において、 [(CH3) (H20)Cob(l I I dester!ICK^を添加しない他は、 実施例 1と同様に実施した （組成物 B) 。 メチル化体の生成は確認されなか つた o
[0081] 実施例 1に示したように、 比較例に比べて、 メチル化ヒ素 （MMA) とジメ チル化ヒ素 (DMA) が時間の経過とともに生成した。 [(CH3) (H20)Cob(lll)7 dester!ICIi^の存在下で、 有毒な無機ヒ素が、 毒性の低いメチル化ヒ素とジメ チル化ヒ素に無毒化される顕著な効果を確認した。
[0082] 実施例 2
1.5mLのエツペンドルフチューブにメチルアココビリン酸ヘプタメチルエステ ル過塩素酸塩 [(CH3) (H20)Cob(l I l)7Ciester]CI04 [化 1 ]8.6mgを採取した。 これ に超純水 （18ΜΩΖ η) を 1 mL添加してメチルアココビリン酸ヘプタメチル エステル過塩素酸塩 [(CH3) (H20)Cob(l I l)7C1ester]CI04H 1 ]を溶解した (7.4 mmol/L) (溶液 A) 。 グルタチオン （還元型） 30.7mgを 1.5mLのエツペンドル フチューブに入れ、 超純水 1 mLに溶解した （100mmol/L) (溶液 B) 。 亜ヒ酸 水溶液 （原子吸光用： 100ppm：金属ヒ素として） を準備した （溶液 C) 。 亜セ レン酸水溶液 （原子吸光用： 1000ppm :金属セレンとして） を準備した （溶液 D) 。 100mmol/L Tr is-HCI緩衝溶液を準備した （pH7.8、 0.01mol/L 塩酸水 溶液で pHを調整した） （溶液 E) 。 1.5mLのエツペンドルフチューブに、 溶液 Eを 720 し 溶液 Cを 20 し 溶液 Dを 220 L入れて 1時間 37°Cで静置した。 これ に、 溶液 Aを 20 し 溶液 Bを 20 L入れて、 37°Cの恒温槽中で反応させた （表 3) 。 表 3は、 反応溶液中のヒ素化合物濃度を示す。
[0083] [表 3]
Figure imgf000021_0001
*No. 1〜 8は、 過酸化水素水未処理、 No. 9〜 1 1は、 過酸化水素水処理後 [0084] 一定時間毎に、 50 Lをサンプリングして、 超純水で 10倍に希釈して、 HPLC-I CP-MS法で定性定量分析を行った （表 3の No. 1〜8) 。 また、 反応溶液から 5 0 Lをサンプリングして、 これを 50 Lの過酸化水素水溶液で処理し （37°C、 1時間） 、 10倍に超純水で希釈して、 同様に反応性生物を分析した （表 3の No . 9〜1 1 ) 。 HPLC-ICP-MSクロマトグラムを図 5と図 6に示す。 反応溶液中 のヒ素化合物の濃度変化を図 7に示す。 ヒ素化合物の組成百分率を図 8と図 9 に示す。
[0085] なお、 反応条件は以下の通りであった。 基質濃度：
人工ビタミ
Figure imgf000022_0001
ダルタチオン (還元型) 濃度： [GSH] =22隱 o l /L
セレン濃度：
Figure imgf000022_0002
緩衝液： 100mMTr i s-HC I緩衝液 (pH7. 8) 、 反応温度： 37°C
[0086] 図 5は、 HPLC- I CP-MSクロマトグラムを示す。 （図中の No.は表 3の No.に対 応する） 図 6は、 HPLC- I CP-MSクロマトグラムを示す。 （図中の No.は表 3の N 0.に対応する） また、 図 7は、 反応溶液中のヒ素化合物の濃度の経時変化を 示す （表 3の No. "！〜 8をプロット） 。 図 8は、 反応溶液中のヒ素化合物の割 合の経時変化を示す （表 3の No. 1〜7をグラフ化） 。 図 9は、 反応溶液中の ヒ素化合物の割合の経時変化を示す （表 3の No. 6〜 1 1をグラフ化） 。
[0087] 実施例 3
実施例 2において、 溶液 Bを先に添加し、 その後、 溶液 Aを添加した他は、 実 施例 2と同様にして行った。 所定時間ごとにサンプリングし、 HPLC- I CP-MSで 分析した。 表 4の実験番号 1〜7は、 そのまま希釈して分析した。 表 4の実 験番号 8〜 1 4は、 実施例 2で示したようにして、 過酸化水素水で処理して 分析した。 表 4、 図 1 0〜図 1 7に示したとおり、 無機ヒ素の 9 5 %以上が メチル化された。
[0088] [表 4]
Ί ime Concentration ( U molA-J
No.
(hr) As(V) MMA(V) MMA(IH) As(m) DMA(V) Total
1 0.25 0 0.18 3.84 12.48 0.43 6.93
2 0.5 0 0.35 6.48 7.79 1.14 15.76
3 1 0 1.20 8.84 3.75 2.60 6.39
4 2 0 1.65 9.02 1.17 3.92 15.77
5 3 0 3.02 7.27 0.76 4.51 5.56
6 4 0 7.85 1.06 0.69 4.61 14.22
7 24 0 8.91 0.00 0.62 4.63 14.16
8 0.25 2.02 10.09 0 0.74 1.85 14.69
9 0.5 1.53 10.85 0 0.22 1.96 14.55
10 1 0.61 10.67 0 0.07 3.26 14.61
11 2 0.38 9.86 0 0.03 4.41 14.69
12 3 0.36 9.35 0 0.00 4.82 14.53
13 4 0.33 9.48 0 0.00 4.90 14.71
14 24 0.41 9.56 0 0.01 4.88 14.85 *No.■！〜 7は、 過酸化水素水未処理、 No. 8〜14は、 過酸化水素水処理後
[0089] 表 4は、 反応溶液中のヒ素化合物濃度を示す。 また、 図 1 0は、 HPLC- I CP-MS クロマトグラムを示す （表 4の No.に対応） 。 図 1 1は、 HPLC- I CP-MSクロマ 卜グラムを示す （表 4の No.に対応） 。 図 1 2は、 HPLC- I CP-MSクロマトダラ ム （過酸化水素処理） を示す （表 4の No.に対応） 。 図 1 3は、 HPLC- I CP-MS クロマトグラムを示す （表 4の No. 12〜No. 14に対応） 。 図 1 4は、 反応溶液 中のヒ素化合物の濃度の経時変化 （過酸化水素水未処理） を示す。 図 1 5は 、 反応溶液中のヒ素化合物の濃度の経時変化 （過酸化水素水処理後） を示す 。 図 1 6は、 反応溶液中のヒ素化合物の割合の経時変化 （過酸化水素水未処 理） を示す。 図 1 7は、 反応溶液中のヒ素化合物の割合の経時変化 （過酸化 水素水処理後） を示す。
[0090] 実施例 4
実施例 3について、 溶液 Bと溶液 Aを添加する前に、 それぞれ 1時間 3 7 °Cで インキュベーションした他は、 実施例 3と同様に行った。 表 5、 図 1 8に示 したように、 無機ヒ素の 9 5 %以上がメチル化された。 トリメチル化ヒ素の 生成も確認された （図 2 0 ) 。 H P L C _ I C P—M Sクロマトグラムを図 1 9に示す。 表 8は、 反応溶液中のヒ素化合物濃度を示す。
[0091 ] [表 5]
Figure imgf000023_0001
[0092] 図 1 8は、 反応溶液中のヒ素化合物の割合の経時変化を示す。 図 1 9は、 HPL C- I CP-MSクロマ卜グラムを示す。
産業上の利用可能性
[0093] 本発明の組成物は、 砒素等を含む有害化合物の無毒化に寄与しえる有害化合 物の無害化方法をより実用的に、 工業的に提供することが可能である。 アル キル化された砒素などの有害化合物は、 より無害な化合物に変換され、 無害 化合物は、 極めて安定でかつ安全であるので、 広く産業廃棄物の処理等の分 野、 汚泥、 土壌の環境保護の分野において極めて有効である。

Claims

請求の範囲
コバルト一炭素結合を有する有機金属錯体を含有するアルキル化用組成物 であって、 前記有機金属錯体が、 メチルアココビリン酸ヘプタメチルエステ ル過塩素酸塩 [ (CH3) (H20) Cob ( 1 1 1 ) 7dester] C 104 [化 7 ]
[化 7]
Figure imgf000025_0001
X=CH3 , Y=H20
[(CH3XH20)Cob{lll)7C1ester]CI04]
であることを特徴とするアルキル化用組成物。
[2] 前記有機金属錯体を用いることにより、 砒素、 アンチモン、 セレンからな る群から選択される少なくとも 1種の元素を含有する有害化合物をアルキル 化することを特徴とする請求項 1記載の組成物。
[3] さらに、 砒素、 アンチモン、 セレンからなる群から選択される少なくとも
1種の金属を還元する還元剤を含有する請求項 1記載の組成物。
[4] 前記還元剤が、 SH基を有する物質である請求項 3記載の組成物。
[5] SH基を有する物質が、 ダルタチオン、 還元型ダルタチオン （GSH) 、 システ イン、 S—アデノシルシスティン、 スルフオラフアンからなる群から選択され る少なくとも 1種である請求項 4記載の組成物。
[6] さらに、 S-Me基を有するメチル化添加因子を含有する請求項 1〜 5のいず れか 1項に記載の組成物。
[7] 前記メチル化添加因子が、 メチォニン、 S-アデノシルメチォニンからなる 群から選択される少なくとも 1種である請求項 6記載の組成物。
[8] さらに、 緩衝液を含有する請求項 1〜 7項のいずれか 1項に記載の組成物。
[9] 前記緩衝液の p Hが、 5〜 1 0の範囲である請求項 8記載の組成物。
[10] さらに、 有機ハロゲン化合物を含有する請求項 1〜 9項のいずれか 1項に記 載の組成物。
[11 ] 前記有機ハロゲン化合物が、 ハロゲン化メチルである請求項 1 0記載の組 成物。
[12] 前記ハロゲン化メチルが、 ヨウ化メチル、 臭化メチル、 塩化メチルからな る群から選択される少なくとも 1種である請求項 1 1記載の組成物。
[13] 前記有機ハロゲン化合物が、 ハロゲン化酢酸である請求項 1 0記載の組成 物。
[14] 前記ハロゲン化酢酸が、 クロ口酢酸、 ブロモ酢酸、 ョード酢酸からなる群 から選択される少なくとも 1種である請求項 1 3記載の組成物。
[15] 前記有機ハロゲン化合物が、 塩化メチル、 臭化メチル、 ヨウ化メチル、 ク ロロ酢酸、 ブロモ酢酸、 ョード酢酸、 クロ口エタノール、 ブロモエタノール 、 ョードエタノール、 クロ口プロピオン酸、 ブロモプロピオン酸、 ョードプ ロピオン酸、 クロ口酢酸ェチルエステル、 ブロモ酢酸ェチルエステル、 ョー ド酢酸ェチルエステルからなる群から選択される少なくとも 1種である請求項 1 0記載の組成物。
[16] 請求項 1〜 1 6項のいずれか 1項に記載の組成物の存在下、 砒素、 アンチモ ン、 セレンからなる群から選択される少なくとも 1種の元素を含有する有害 化合物を、 アルキル化することにより無害化する前記有害化合物の無害化方 法。
[17] 前記 1種の元素の価数を高酸化数とすることにより無害化する請求項 1 7 記載の方法。
[18] 前記 1種の元素の少なくとも 1つの結合手をアルキル化する請求項 1つ又 は 1 8項に記載の方法。
[19] 前記元素が砒素であることを特徴とする請求項 1 7〜 1 9項のいずれか 1 項に記載の方法。
[20] 前記アルキル化することにより無害化された化合物の 50%致死量 （LD50) が 、 1000mg/kg以上である請求項 1 7〜2 0項のいずれか 1項に記載の方法。
[21 ] 前記アルキル化することにより無害化された化合物の 50%細胞増殖阻害濃 度 （I C5Q) が、 1000 M以上である請求項 1 7〜2 1項のいずれか 1項に記載の 方法。
[22] 前記有害化合物が、 亜ヒ酸、 五酸化砒素、 三塩化砒素、 五塩化砒素、 硫化 砒素化合物、 シァノ砒素化合物、 クロ口砒素化合物、 及びその他の砒素無機 塩類からなる群から選択される請求項 1 7〜2 2項のいずれか 1項に記載の方 法。
[23] 前記アルキル化が、 メチル化である請求項 1 7〜2 3項のいずれか 1項に記 載の方法。
[24] 前記メチル化によって、 有害化合物をジメチル化合物又は卜リメチル化合 物とする請求項 2 4記載の方法。
[25] 前記ジメチル化合物が、 ジメチルアルソニルエタノール （DMAE) 、 ジメチ ルアルソニルアセテート （DMM) 、 ジメチルアルシン酸、 又はアルセノシュ ガーである請求項 2 5記載の方法。
[26] 前記トリメチル化合物が、 ァルセノコリン、 アルセノベタイン、 トリメチ ルアルセノシュガー又は卜リメチルアルシンォキシドである請求項 2 5記載 の方法。
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