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WO2007145191A1 - 被覆錠剤 - Google Patents

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Abstract

　本発明の目的は、主として、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（ＤＭＤＯ）基を持つ医薬と一包化調剤されても明らかな変色を生じない、グアニジノ基を持つ医薬を含有する新規な被覆錠剤を提供することにある。 　本発明は、グアニジノ基を持つ医薬を含有する素錠が、ポリビニルアルコール、アクリル酸、およびメタクリル酸メチルからなるフィルムコーティング用ポリビニルアルコールで被覆されていることを特徴とする被覆錠剤を提供する。

Description

明 細 書
被覆錠剤
技術分野
[0001] 本発明は、フィルムコーティング用ポリビュルアルコール共重合体で被覆されてい ることを特徴とする被覆錠剤に関するものである。
背景技術
[0002] 例えば、市販されている塩酸メトホルミン含有錠剤と、同じく市販されているオルメサ ルタンメドキソミル含有錠剤とを、いわゆる一包化調剤すると、塩酸メトホルミン含有錠 剤が赤色を帯びることが報告されている。この現象は、オルメサルタンメドキソミル含 有錠剤中のオルメサルタンメドキソミルカゝら遊離した（ 5 -メチル - 2-ォキソ 1, 3 ージォキソールー 4 ィル)メチル（以下、「DMDO」という）基が加水分解され、ジァ セチル、ァセトインへと変化し、これらが塩酸メトホルミン含有錠剤中の塩酸メトホルミ ンのグァ-ジノ基と反応することにより起こると考えられており、この反応はフォーゲス
•プロスカウエル反応（Voges— Proskauer (VP)反応）として知られている。しかし、 当然のことながらこのような医薬品の変色は好ましくないため、製剤上の工夫などに より変色を防ぐことが必要と考えられる。
[0003] 一般に、医薬錠剤の変色や着色の防止'隠蔽を目的として、素錠をコーティング（ 以下、被覆ともいう）することが行われている。素錠に含まれる化合物の性質などによ りコーティングの種類や、コーティング剤等が選択される。
[0004] ところで、近年、ポリビュルアルコール（以下、 PVAと!、う）とアクリル酸、メタクリル酸 メチルと力もなるフィルムコーティング用 PVA共重合体が開発されている。このものは 当初、溶液充填用カプセル剤皮として開発されたが (例えば、特許文献 1参照）、この ものの優れた造膜性、物理的強度、付着性、酸素遮断性等カゝらフィルムコーティング 剤（POVACOAT (商品名））としても応用されて ヽる（例えば、非特許文献 1および 非特許文献 2参照)。
特許文献 1：国際公開第 02Z17848号パンフレット
非特許文献 1 : PHARM TECH JAPAN, Vol. 21 No. 2 (2005) p. 257 非特許文献 2：第 22回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集、 77— 80頁 (浜松、 2005年）
発明の開示
[0005] 本発明は、 DMDO基を持つ医薬錠剤と一包化調剤されても明らかな変色を生じな い、グァ-ジノ基を持つ医薬を含有する新規な被覆錠剤を提供することを主な目的と している。
[0006] 本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、グァ-ジノ基を持つ医薬を含有する素錠 を、 PVA、アクリル酸、およびメタクリル酸メチルからなるフィルムコーティング用 PVA 共重合体 (以下、単に「PVA共重合体」という）で被覆し、被覆錠剤とすることにより上 記目的を達成しうることを見いだし、本発明を完成した。
[0007] 本発明として、例えば下記のものを挙げることができる。
(1)グァ-ジノ基を持つ医薬を含有する素錠力 PVA、アクリル酸、及びメタクリル酸 メチルカゝらなる PVA共重合体で被覆されていることを特徴とする被覆錠剤。
(2) PVA共重合体の構成成分の一つである PVAの重合度及びけん化度がそれぞ れ、重合度 400〜600の範囲内、及び、けん化度 85〜90mol%の範囲内である、 上記（1)の被覆錠剤。
(3) PVA共重合体の構成成分の重合割合がそれぞれ、 PVAが 70〜85重量％の範 囲内、アクリル酸が 2. 0〜8. 0重量％の範囲内、及びメタクリル酸メチルが 17〜21 重量％の範囲内である、上記（1)又は（2)の被覆錠剤。
(4)素錠重量あたり、 0. 5〜20. 0重量％の範囲内の PVA共重合体で被覆されてい る、上記（1)〜（3)のいずれかの被覆錠剤。
(5)グァ-ジノ基を持つ医薬力 塩酸メトホルミン、メシル酸力モスタツト、ザナミビル 水和物、酢酸セトロレリタス、マレイン酸テガセロド、酢酸デスモプレシン、ェプティフィ バチド、ピノ リルジン、酢酸ガ-レリタス、酢酸ブセレリン、ファモチジン、パモ酸トリプ トレリン、ピナシジル、ヒストレリン、チモペンチン、メシル酸アドレノクロムグァ-ルヒド ラゾン、シメチジン、塩酸べネキサートベータデタス、塩酸グスペリムス、メシル酸ナフ ァモスタツト、酢酸グアナベンズ、又はアルガトロバンである、上記（1)〜（4)のいずれ かの被覆淀剤。
(6)少なくとも、上記（1)〜（5)のいずれかに記載の被覆錠剤と（5—メチルー 2—才 キソ 1 , 3 ジォキソール 4 ィル)メチル（DMDO)基を持つ医薬を含有する錠 剤とがー包化されて!/ヽる調剤。
(7) DMDO基を持つ医薬力 オルメサルタンメドキソミル、プルリフロキサシン、また は塩酸レナンピシリンである、上記（6)の調剤。
図面の簡単な説明
[0008] [図 1]錠剤の変色の推移を表す。縦軸は色差（Δ Ε)を、横軸は時間 (週）をそれぞれ 示す。図中、一口一は実施例 1の本発明被覆錠剤、 △一は比較例 1のヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース 2910被覆錠剤、—參—はグリコラン錠 (素錠）、の結果をそ れぞれ表す。
[図 2]錠剤の変色の推移を表す。縦軸は色差（ Δ E)を、横軸は時間 (週）をそれぞれ 示す。図中、—口—は実施例 1の本発明被覆錠剤、—◊—は比較例 2のプルラン被 覆錠剤、ー參一はグリコラン錠 (素錠)、の結果をそれぞれ表す。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明に係る「PVA共重合体」は、 PVA、アクリル酸、およびメタクリル酸メチルか らなる。それぞれの重合割合は、 PVA共重合体としてフィルムを形成し得る割合であ れば特に制限されないが、例えば、 PVAが 70〜85重量％の範囲内、アクリル酸が 2 . 0〜8. 0重量％の範囲内、およびメタクリル酸メチルが 17〜21重量％の範囲内が 適当である。好ましくは、 PVAが 75〜80重量％の範囲内、アクリル酸が 2. 5〜7. 5 重量0 /0の範囲内、およびメタクリル酸メチルが 17. 5〜20重量0 /0の範囲内である。
[0010] PVA共重合体の構成成分の一つである「PVA」は、例えば、重合度が 400〜600 の範囲内のもの、好ましくは 450〜550の範囲内のもので、けん化度が 85〜90mol %の範囲内のもの、好ましくは 86〜89mol%の範囲内のものが適当である。
[0011] 当該 PVA共重合体の中には、重合度が 500で、けん化度が 86. 5-89. Omol% の範囲内の PVAと、アクリル酸およびメタクリル酸メチルをそれぞれ 80. 0重量％、 2 . 5重量％、 17. 5重量％の重合割合で共重合させた、市販の POVACOAT (登録 商標、 日新化成社製)も含まれる。 [0012] 本発明被覆錠剤に含有される「グァ -ジノ基を持つ医薬」とは、該医薬の化学構造 中にグァ -ジノ基、又は置換されているグァ-ジノ基を持つ医薬をいう。ここで、置換 されているグァ -ジノ基とは、置換可能な位置に 1〜4個の同一又は異なる置換基を 有するグァ-ジノ基をいう。力かる置換基としては、例えば、直鎖状または分枝鎖状 のアルキル、シァノ、ニトロ、ピリジル（例えば、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジ ル）を挙げることができる。「グァ -ジノ基を持つ医薬」の具体例としては、塩酸メトホル ミン、メシル酸力モスタツト、ザナミビル水和物、酢酸セトロレリタス、マレイン酸テガセ ロド、酢酸デスモプレシン、ェプティフィバチド、ビバリルジン、酢酸ガ-レリタス、酢酸 ブセレリン、ファモチジン、ノ モ酸トリプトレリン、ピナシジル、ヒストレリン、チモペンチ ン、メシル酸アドレノクロムグァ-ルヒドラゾン、シメチジン、塩酸べネキサートベータデ タス、塩酸グスペリムス、メシル酸ナファモスタツト、酢酸グアナベンズ、又はアルガトロ バンを挙げることができる。
[0013] 「DMDO基を持つ医薬」とは、該医薬の化学構造中に DMDO基を持つ医薬を!、 い、具体例としては、オルメサルタンメドキソミル、プルリフロキサシン、又は塩酸レナ ンピシリンを挙げることができる。
[0014] 本発明において、被覆される前の素錠は、例えば、グァ-ジノ基を持つ医薬などの 有効成分を、賦形剤、崩壊剤、および結合剤などと共に造粒および整粒し、得られた 整粒末に滑沢剤を混合し、打錠すること〖こより得ることができる。これらの賦形剤、崩 壊剤、結合剤および滑沢剤としては、錠剤の製造に常用されているものを用いること ができる。
[0015] 本発明被覆錠剤は、グァ-ジノ基を持つ医薬を含有する素錠に対して、 PVA共重 合体を含有するコーティング溶液を常法によりコーティングして得ることができる。本 発明被覆錠剤における PVA共重合体の含有量は、通常、素錠重量あたり 0. 5〜20 重量％の範囲内が適当であり、好ましくは 1. 0〜10重量％の範囲内、より好ましくは 1. 5〜5. 0重量％の範囲内である。また、被覆層中の PVA共重合体の含有量は、 通常、 40〜80重量％の範囲内が適当であり、より好ましくは 45〜75重量％の範囲 内、さらに好ましくは 50〜70重量％の範囲内である。
[0016] 必要に応じて、被覆層に通常用いられうる添加剤を含むことができる。かかる添カロ 剤としては医薬上許容される添加剤であれば特に制限されないが、例えば、皮膜剤（ 例えば、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、タルク）、吸着剤（例え ば、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素、ケィ酸マグネシウム）、着色剤（例えば、三 二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タール色素）を挙げることができる。なかで も、酸ィ匕チタンがより好ましい。これらを例えば、 5重量％以下でコーティング溶液に P VA共重合体と共に含有させ、力かるコーティング溶液で素錠を被覆することにより当 該添加物を被覆層に含ませることができる。
実施例
以下に実施例、比較例、試験例を掲げて本発明をさらに詳述する。但し、本発明が 下記実施例に限定されな ヽことは言うまでもな ヽ。
実施例 1
グァ-ジノ基を持つ医薬である市販のグリコラン錠 250mg (日本新薬社製）（素錠） を入手し、該グリコラン錠 10, 800gを通風乾燥式コーティング機（DRC— 650型、パ ゥレック社製）に入れ、 PVA共重合体 (POVACOAT (登録商標）、 日新化成社製) 4 OOg、酸化チタン（タイペータ A— 100、石原産業社製） 264g、タルク（タルク PKP— 81、富士タルク工業社製。） 136gを精製水 7, 200gに溶解ないし、懸濁したコーティ ング溶液を用い、素錠重量に対して PVA共重合体が 3. 7% (wZw)被覆された、本 発明被覆錠剤を得た。
比較例 1
市販のグリコラン錠 250mg (日本新薬社製) (素錠)を入手し、該グリコラン錠 10, 80 Ogを通風乾燥式コーティング機に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 435. 2g、プロピレングリコール 89. 6g、酸化チタン（タイペータ A— 100、石原産 業社製。） 115. 2gを精製水 5, 760gに溶解、懸濁したコーティング液を用い、素錠 重量に対してヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910が 4. 0% (wZw)被覆された 、比較用被覆錠剤を得た。
比較例 2
POVACOAT (登録商標）と同様に、酸素透過遮断性を特徴とするコーティング剤 、プルラン (林原商事社製)を用いて比較用被覆錠剤を製造した。 [0018] 市販のグリコラン錠 250mg (日本新薬社製）（素錠)を入手し、グリコラン錠 10, 800 gを通風乾燥式コーティング機 (DRC— 650型、パゥレック社製）に入れ、プルラン（ 林原商事) 400gを精製水 4, 600gに溶解したコーティング液を用い、素錠重量に対 してプルランが 3. 7% (wZw)被覆された、比較用被覆錠剤を得た。
試験例 1
市販のグリコラン錠 (素錠)、実施例 1及び比較例 1で製造された被覆錠剤の各 3錠 に対して DMDO基をもつ医薬であるオルメテック錠 20mg (第一三共 (株)社製） 3 錠をチャック付きポリ袋 (ュ-パック A— 4、株式会社生産日本社製）に入れ、 40°C75 %RHの条件にて保存した。経時 1, 2, 3, 4週で各錠剤の変色を色差計 (分光式色 差計 SE2000、日本電色工業会社製）にて測定した。
[0019] その結果を図 1に示す。色差（ Δ Ε)が 3以上の場合、肉眼で錠剤の赤変色を確認 でき、 2. 5以下であれば肉眼では明らかな変色は確認しがたい。なお、色差（Δ Ε) は、経時後の錠剤の色と試験開始時の錠剤の色との差が数値に変換された値である 図 1から明らかなように、グリコラン錠または比較例 1で製造したヒドロキシプロピルメチ ルセルロース 2910被覆錠剤と比較して、実施例 1で製造した本発明被覆錠剤は顕 著に変色を抑制した。
試験例 2
市販のグリコラン錠 (素錠)、実施例 1及び比較例 2で製造した被覆錠剤の各 3錠に 対してオルメテック錠 20mg (第一三共社製) 3錠をセロハンポリ（(株）日本商会社 製)で一包化し、 40°C75%RHの条件にて保存した。経時 1, 2週で各錠剤の変色を 色差計 (分光式色差計 SE2000、日本電色工業会社製）にて測定した。
[0020] その結果を図 2に示す。色差（ Δ Ε)が 3以上の場合、肉眼で錠剤の赤変色を確認 でき、 2. 5以下であれば肉眼では明らかな変色は確認しがたい。図 2から明らかなよ うに、比較例 2で製造したプルラン被覆錠剤はグリコラン素錠と比較して、変色抑制効 果は全く見られなカゝつたが、実施例 1で製造した本発明被覆錠剤は顕著に変色を抑 制した。
産業上の利用可能性 以上のように、本発明被覆錠剤は、 DMDO基を持つ医薬と接触ないし近接して保 管した場合に起こり得る赤色呈色反応を明らかに抑制することができる。従って、本 発明被覆錠剤は、 DMDO基を持つ医薬との一包化調剤において変色が抑制される 力 有用である。

Claims

請求の範囲
[1] グァ-ジノ基を持つ医薬を含有する素錠が、ポリビニルアルコール、アクリル酸、及び メタクリル酸メチルからなるフィルムコーティング用ポリビュルアルコール共重合体で 被覆されて ヽることを特徴とする被覆錠剤。
[2] フィルムコーティング用ポリビュルアルコール共重合体の構成成分の一つであるポリ ビュルアルコールの重合度及びけん化度がそれぞれ、重合度 400〜600の範囲内 、及び、けん化度 85〜90mol%の範囲内である、請求項 1に記載の被覆錠剤。
[3] フィルムコーティング用ポリビニルアルコール共重合体の構成成分の重合割合がそ れぞれ、ポリビュルアルコールが 70〜85重量％の範囲内、アクリル酸が 2. 0〜8. 0 重量％の範囲内、及びメタクリル酸メチルが 17〜21重量％の範囲内である、請求項 1又は 2に記載の被覆錠剤。
[4] 素錠重量あたり、 0. 5〜20. 0重量％の範囲内のフィルムコーティング用ポリビュル アルコール共重合体で被覆されて 、る、請求項 1〜3の!、ずれかに記載の被覆錠剤
[5] グァ-ジノ基を持つ医薬力 塩酸メトホルミン、メシル酸力モスタツト、ザナミビル水和 物、酢酸セトロレリタス、マレイン酸テガセロド、酢酸デスモプレシン、ェプティフィバチ ド、ピノ リルジン、酢酸ガ-レリタス、酢酸ブセレリン、ファモチジン、パモ酸トリプトレリ ン、ピナシジル、ヒストレリン、チモペンチン、メシル酸アドレノクロムグァ-ルヒドラゾン 、シメチジン、塩酸べネキサートベータデタス、塩酸グスペリムス、メシル酸ナファモス タツト、酢酸グアナべンズ、又はアルガトロバンである、請求項 1〜4のいずれかに記 載の被覆錠剤。
[6] 少なくとも、請求項 1〜5のいずれかに記載の被覆錠剤と（5—メチル—2—ォキソ—1 , 3—ジォキソール—4—ィル)メチル (DMDO)基を持つ医薬を含有する錠剤とがー 包化されている調剤。
[7] DMDO基を持つ医薬力 オルメサルタンメドキソミル、プルリフロキサシン、又は塩酸 レナンピシリンである、請求項 6に記載の調剤。
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