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WO2007037295A1 - Adam阻害剤によるしわの防止または改善 - Google Patents

Adam阻害剤によるしわの防止または改善 Download PDF

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WO2007037295A1
WO2007037295A1 PCT/JP2006/319236 JP2006319236W WO2007037295A1 WO 2007037295 A1 WO2007037295 A1 WO 2007037295A1 JP 2006319236 W JP2006319236 W JP 2006319236W WO 2007037295 A1 WO2007037295 A1 WO 2007037295A1
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WO
WIPO (PCT)
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acid
group
adam
extract
oil
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2006/319236
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takuya Hiruma
Hirotada Fukunishi
Masaru Suetsugu
Yukiko Matsunaga
Michio Shibata
Satoshi Amano
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shiseido Co Ltd
Original Assignee
Shiseido Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shiseido Co Ltd filed Critical Shiseido Co Ltd
Publication of WO2007037295A1 publication Critical patent/WO2007037295A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel ADAM inhibitor and the prevention or improvement of wrinkles using the same.
  • Non-patent Document 2 it has been reported that continuous destruction of the barrier function with unsaturated fatty acids causes epidermal wrinkles.
  • Cosmetics containing moisturizers such as glycerin, sorbitol, and plant juice extract.
  • moisturizers such as glycerin, sorbitol, and plant juice extract.
  • ADAM a disintegrin and metalloprotease
  • MMP matrix metalloprotease
  • HB-EGF heparin-binding EGF3 ⁇ 4 neprin-binding epidermal growth factor.
  • HB-EGF -like growth factor
  • TNF tumor necrosis factor
  • ADAM activity that occurs in skin cells occurs when a signal such as proliferation and separation is transmitted to cells to cause proliferation and thickening of the skin.
  • Non-Patent Document 1 Ninagawa et al., Fragrance Journal; 1992 (11) 29-42
  • Non-Patent Document 2 Jin Masaki Perfume Journal; 2001 Vol.25, No. 1, 34-38
  • Non-patent literature 3 Asakura, M., et al. 2002.Cardiac hypertrophy is inhioited by antagon ismof ADAM 12 processing of HB-EGF: metalloproteinase inhibitors as a new thera py. Nat. Med. 8: 35-40
  • Patent Document 4 Izumi, Y., et al. 1998. A metalloprotease- disintegrin, MDC9 / meltrin -— / ADAM9 and PKC_ are involved in TPA- induced ectodomain shedding of membra ne— anchored heparin— binding EGF— like growth factor. EMBO J. 17: 7260—7272.
  • Non-Patent Document 5 Lemjabbar, H., and C. Basbaum. 2002. Platelet-activating factor rece ptorand ADAM 10 mediate responses to Staphylococcus aureus in epithelial cells. Nat. Med. 8: 41-46
  • Patent Document 6 Sunnarborg, S.W., et al. 2002.Tumor necrosis factor-alpha convertin g enzyme (TACE) regulates epidermal growth factor receptor ligand availability.J. B iol. Chem. 277: 12838-12845
  • Non-Patent Document 7 Yan, Y., K. Shirakabe, and Z. Werb. 2002.
  • the metalloprotease Kuzb anian (ADAM 10) mediates the trans activation of EGF receptor by G protein-coupled receptors. J. Cell Biol. 158 : 221-226.
  • the present invention aims to find a novel compound capable of effectively preventing or improving wrinkles, particularly fine wrinkles, and to use it to more effectively prevent or improve wrinkles. It is what.
  • ADAM a disintegrin and metalloprotease family
  • ADAM-9 and ADAM-17 proteins belonging to the ADAM-9 and ADAM-17
  • ADAMs such as ADAM-9, ADAM-10, and ADAM-17 are present on the skin cell surface, and growth factors such as HB—EGF, Amphiregulin, TNF—a, and TGF—a are released from the cell membrane in the skin. It is an enzyme that is released and activated. Due to skin noria destruction, ADAM is activated or up-regulated in the skin and promotes the release and activation of growth factors such as HB-EGF, resulting in thickening of the epidermis and dermis. This is considered to be one important mechanism of fine wrinkle formation.
  • growth factors such as HB—EGF, Amphiregulin, TNF—a, and TGF—a are released from the cell membrane in the skin. It is an enzyme that is released and activated. Due to skin noria destruction, ADAM is activated or up-regulated in the skin and promotes the release and activation of growth factors such as HB-EGF, resulting in thickening of the epidermis and dermis. This is considered to be one important
  • Fig. 1 shows a schematic diagram illustrating the mechanism for preventing or improving wrinkles by inhibiting AD AM activity in the skin.
  • the ADAM inhibitor of the present invention is characterized by comprising benzohydroxamic acid represented by the following general formula (I) or a salt power thereof.
  • each R is independently an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms or a cycloamino group having 3 to 8 carbon atoms.
  • N is an integer of 0-3.
  • R is preferably a hydrogen atom.
  • R is an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms,
  • R is substituted at the 4-position, and in this case, R is a carbon number of 1 to
  • R is preferably an 18 alkyl group, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms, and R is preferably a hydrogen atom.
  • the alkyl group has 1 to 18 carbon atoms, preferably linear or branched, and preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group has 3 to 8 carbon atoms, and is preferably a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group.
  • the rhogen atom and the rogen atom are preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the alkoxy group is a hydroxyl group substituted with an alkyl having 1 to 18 carbon atoms, preferably a hydroxyl group substituted with an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, more preferably
  • the benzyloxy group may have a substituent on the benzene ring, and may be an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, a benzyloxy group, an aryloxy group, an amino group, an acylamino group, an aryl group. Etc. may be substituted.
  • the acylamino group is an amino group substituted with an acyl group, and the acyl group is an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, a benzyloxy group, an aryloxy group, an amino group, an acylamino group, It may be substituted with a substituent such as aryl group.
  • 4-methoxybenzohydroxamic acid is a tyrosinase inhibitor and has been reported to have a whitening effect by preventing or inhibiting pigment formation (for example, international 1S 4_Methoxybenzohydroxamic acid S SADAM activity can be inhibited, and wrinkles can be prevented or ameliorated! / Was never known.
  • the wrinkle prevention or improvement agent of the present invention is characterized in that it also has the above-mentioned benzohydroxamic acid, which is an ADAM inhibitor, or a salt power thereof.
  • the method for preventing or improving wrinkles of the present invention is characterized by applying the above-mentioned benzohydroxamic acid or a salt thereof, which is an ADAM inhibitor, to the skin.
  • the benzohydroxamic acid of the present invention can suppress an increase in the activity of HB-EGF or the like by inhibiting or suppressing the activity of ADAM in the skin, thereby reducing the thickness of the epidermis and dermis. Suppress to prevent wrinkle formation or improve formed wrinkles.
  • the invention's effect is described above, the benzohydroxamic acid of the present invention.
  • ADAM inhibitor of the present invention By applying the ADAM inhibitor of the present invention to the skin, the activity of ADAM present in the skin such as ADAM-9, ADAM-10, or ADAM-17 is inhibited to reduce sebum, wash the face, etc. Suppresses the growth of growth factors such as HB-EGF in the epidermis and dermis induced by the destruction of the skin barrier caused by various factors, and suppresses thickening of the epidermis and dermis. It is possible to effectively prevent or improve the formation of wrinkles, especially fine lines.
  • FIG. 1 is a schematic diagram illustrating a mechanism for preventing or improving wrinkles by inhibiting ADAM activity in the epidermis.
  • FIG. 2 is a graph showing the wrinkle improving effect of 4-methoxybenzohydroxamic acid in visual judgment.
  • Fig. 3 is a graph showing the wrinkle improvement effect of 4-methoxybenzohydroxamic acid in wrinkle area (%).
  • FIG. 4 is a graph showing the inhibitory effect of 4-methoxybenzohydroxamic acid on TEWL elevation.
  • each R independently represents an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms or a cycloamino group having 3 to 8 carbon atoms.
  • N is an integer of 0-3.
  • benzohydroxamic acid of the present invention examples include 4-methoxybenzohydroxamic acid, 4-butylbenzohydroxamic acid, benzohydroxamic acid, 2-hydroxy-3-methylbenzohydroxamic acid, 3- (phenoxycetylamino) Benzohydroxamic acid, 4-cyclohexyl benzohydroxamic acid, 2-chloro-orchid benzohydroxamic acid, 3-methoxybenzohydroxamic acid, 2-methoxybenzohydroxamic acid, 4- clo-benzobenzoxamic acid, 4- (4-Fluorobenzyloxy) -3-isobutylbenzohydroxamic acid, 2-hydroxy-5-methylbenzohydroxamic acid and the like.
  • the benzohydroxamic acid used in the present invention includes a medically acceptable salt form in addition to the free acid.
  • these salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, methylamine salts, dimethylamine salts, trimethylamine salts, methylbiperidine salts, and ethanolamine salts.
  • the Powers including, but not limited to, amine salts such as ethanolamine salt, triethanolamine salt, lysine salt, ammonium salt, basic amino acid salt and the like.
  • Benzohydroxamic acid and salts thereof can be produced according to known production methods, and commercially available products can also be used.
  • the benzohydroxamic acid of the present invention or a salt wrinkle preventing or improving agent thereof, preferably used in a skin external preparation preferably used in a skin external preparation.
  • the blending amount of benzohydroxamic acid or a salt thereof in the external preparation for skin varies depending on the use mode, product form, etc., and is not particularly limited. For example, it is preferably 0.001% by mass to 10% based on the total amount of the external preparation for skin. % By mass, more preferably 0.005% by mass to 5% by mass, and still more preferably 0.01% by mass to 1% by mass.
  • “skin external preparation” includes cosmetics, pharmaceuticals, quasi drugs and the like.
  • the dosage form can be any agent such as aqueous solution, solubilization system, emulsification system, oil liquid system, gel system, paste system, ointment system, aerosol system, water oil 2 layer system, water oil powder 3 layer, etc. Includes type. Moreover, what was carry
  • the product form and use of the external preparation for skin are also arbitrary, and for example, it can be used as an external preparation for facial, body, or scalp such as lotion, milky lotion, cream, knock.
  • the external preparation for skin is appropriately formulated with other optional components that are usually used in external preparations for skin such as cosmetics and pharmaceuticals as needed.
  • a skin external preparation can be prepared by blending benzohydroxamic acid or a salt thereof and one or more of the following components.
  • UV absorbers examples include aminobenzoic acid (hereinafter abbreviated as PABA), PABA monoglycerin ester, ⁇ , ⁇ -dipropoxy PABA ethyl ester, ⁇ , ⁇ -diethoxy PABA ethyl ester, ⁇ , ⁇ -dimethyl PABA
  • Benzoic acid UV absorbers such as ethyl ester, ⁇ , ⁇ -dimethyl PABA butyl ester, ⁇ , ⁇ -dimethyl PABA methyl ester, anthracic acid UV absorbers such as homomenthyl-N-acetylethyl anthracate, Rate, menthyl salicylate, homomenthyl salicylate, octyl salicylate, feni Salicylic acid UV absorbers such as rusalicylate, benzyl salicylate, p-isopropanol phenol salicylate, octylcinnamate, ethyl-4-
  • Examples of the ultraviolet light scattering agent include powders of titanium oxide, fine particle titanium oxide, zinc oxide, fine particle zinc oxide, iron oxide, fine particle iron oxide, cerium oxide and the like.
  • UV scattering agents needle-like, spindle-like, spherical and granular powders are usually used. Further, a fine particle powder having a particle size of 0.1 m or less is preferable.
  • Silicone treatment such as methylhydrogen polysiloxane silane coupling agent; metal calcite treatment; perfluoroalkyl phosphate diethanolamine salt hydrofluorination by perfluoroalkyl silane, dextrin fatty acid ester treatment, etc.
  • a treated UV scattering agent is also preferred.
  • liquid fats examples include apogado oil, camellia oil, turtle oil, macadamia nut oil, corn oil, mink oil, olive oil, rapeseed oil, egg yolk oil, sesame oil, persic oil, barley germ oil, southern power oil , Castor oil, linseed oil, safflower oil, cottonseed oil, eno oil, soybean oil Peanut oil, tea seed oil, oyster oil, rice bran oil, cinnagiri oil, Japanese kiri oil, jojoba oil, germ oil, triglycerin and the like.
  • solid fat examples include cacao butter, coconut oil, horse fat, hydrogenated coconut oil, palm oil, beef tallow, sheep fat, hardened beef tallow, palm kernel oil, pork tallow, beef bone fat, mollusc kernel oil, hardened And oil, beef leg fat, beeswax and hydrogenated castor oil.
  • waxes include beeswax, candelilla wax, cotton wax, carnauba wax, beveri wax, ibota wax, straw wax, montan wax, nuka wax, lanolin, kapok wax, lanolin acetate, liquid lanolin, sugar cane wax, lanolin fatty acid isopropyl, Examples include hexyl laurate, reduced lanolin, jojoba wax, hard lanolin, shellac wax, POE lanolin alcohol ether, POE lanolin alcohol acetate, POE cholesterol ether, lanolin fatty acid polyethylene glycol, and POE hydrogenated lanolin alcohol ether.
  • hydrocarbon oil examples include liquid paraffin, ozokerite, squalene, pristane, paraffin, ceresin, squalene, petrolatum, microcrystalline wax, polyethylene tuss, and Fischer-Tropsch wax.
  • Examples of higher fatty acids include lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, oleic acid, undecylenic acid, toluic acid, linoleic acid, linolenic acid, eicosapentaenoic acid (EPA), docosa Hexaenoic acid (DHA) and the like can be mentioned.
  • Examples of higher alcohols include linear alcohols (for example, lauryl alcohol, cetino-leanolecanole, stearino-leanoleconore, behenino-leanolecanol, myristino-leanolol, oleyl alcohol, ceto alcohol. Stearyl alcohol, etc.); branched chain alcohols (eg, monostearyl glycerin ether (batyl alcohol), 2-decyltetradecinol, lanolin alcohol, cholesterol, phytosterol, hexyldodecanol, octyl dodecanol, etc.).
  • linear alcohols for example, lauryl alcohol, cetino-leanolecanole, stearino-leanoleconore, behenino-leanolecanol, myristino-leanolol, oleyl alcohol, ceto alcohol. Stearyl alcohol, etc.
  • branched chain alcohols e
  • Synthetic ester oils include isopropyl myristate, cetyl octanoate, octyldodecyl myristate, isopropyl palmitate, butyl stearate, hexyl laurate, myristyl myristate, decyl oleate, hexyldecyl dimethyloctanoate , Cetyl lactate, myristyl lactate, lanolin acetate, isocetyl stearate, isocetyl isostearate, cholesteryl 12-hydroxystearate, ethylene di-2-ethylhexanoate Glycol, dipentaerythritol fatty acid ester, N-alkyl glycol monoisostearate, neopentyl glycol dicaprate, diisostearyl malate, glycerin di-2-heptyl decanoate, tri-2-ethylhe
  • silicone oil examples include linear polysiloxanes (for example, dimethylpolysiloxane, methylphenol polysiloxane, diphenylpolysiloxane, etc.); cyclic polysiloxanes (for example, otatamethylcyclotetrasiloxane, decamethyl).
  • linear polysiloxanes for example, dimethylpolysiloxane, methylphenol polysiloxane, diphenylpolysiloxane, etc.
  • cyclic polysiloxanes for example, otatamethylcyclotetrasiloxane, decamethyl
  • moisturizing agents such as polyethylene glycol, glycerin, 1,3-butylene glycol, erythritol, sorbitol, xylitol, maltitol; cellulose, hydroxychetinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, Methinorehydroxypropinore senorelose, methinorescenorelose, canoleboxy methinorescenellose, quince seed, carrageenan, pectin, mannan, curdlan, chondroitin sulfate, starch, galactan, dermatan sulfate, glycogen, gum arabic, to Paran sulfate, hyaluronic acid, sodium hyaluronate, tragacanth gum, keratan sulfate, chondroitin, xanthan gum, mucoy Thin sulfate, hydroxyethyl dagam, carb
  • benzohydroxamic acid or a salt thereof is applied to the skin in any form as long as it can be applied to the skin and the object of the present invention can be achieved. It can be applied alone or in combination with other optional ingredients. Moreover, the place of the skin to apply is not limited, and includes any skin on the body surface including the scalp.
  • the method of the present invention is usually used as a cosmetic method.
  • the use of the ADAM inhibitor comprising the benzohydroxamic acid of the present invention or a salt thereof is not limited to the prevention or improvement of wrinkles described above, but can be any use that can exert an effect by inhibiting the activity of ADAM.
  • it can also be used for the treatment or prevention of various diseases that are adversely affected by the proliferation or differentiation of skin cells due to the activity of ADAM.
  • the present invention will be specifically described with reference to examples. However, the present invention is not limited to the following examples.
  • the compounding quantity of a compound is the mass% unless there is particular notice.
  • HB-EGF-AP / HT-1080 Heat-alkaline phosphatase ( ⁇ Using human fibrosarcoma-derived cultured cells (HT-1080) modified so as to forcefully express the fusion protein added with P), a compound having ADAM enzyme inhibitory activity was screened.
  • the full-length HB-EGF molecule is expressed on the cell surface of the cell line HB-EGF-AP / HT-1080 used in the form fused with alkaline phosphatase!
  • the ADAM enzyme on the cell membrane surface is activated and cleaves the HB-EGF molecule. Cleaved free HB-EGF binds alkaline phosphatase, so the alkaline phosphatase activity in the culture supernatant is measured to indirectly increase the ADA M enzyme inhibitory activity of the compound. It can be measured.
  • HB-EGF-AP / HT-080 with the number of cells adjusted to 2.0 ⁇ 10 5 cells / ml was seeded on a 96-well culture microplate at 0.2 ml / well at 37 ° C. It was cultivated. After removing the medium and washing with PBS ( ⁇ ), 0.1 ml / well of the medium containing the test substance was added and incubated at 37 ° C. for 30 minutes for pretreatment.
  • the culture supernatant is removed, and a medium containing the test substance and 60 nM TPA (honorebonole estenole: 12-0—Tetradecanoylphorbo ⁇ acetate; Sigma P8139) is added again at 0.2 ml / well. Treated by incubating for minutes. After completion of the treatment, 0.1 ml of the culture supernatant of each well was transferred to a well of a microplate for alkaline phosphatase activity measurement, and incubated at 65 ° C. for 10 minutes to inactivate the endogenous alfa phosphatase.
  • TPA nonorebonole estenole: 12-0—Tetradecanoylphorbo ⁇ acetate
  • Inhibition rate (%) (A0-AS) / (A0-A100) * 100
  • the benzohydroxamic acid of the present invention showed a high inhibitory effect on HB-EGF release, suggesting that it inhibits ADAM activity.
  • Table 1 shows the release inhibition rate of each benzohydroxamic acid.
  • T EWL Transdermal water transpiration
  • TE WL transepidermal water transpiration
  • TEWL increased to 216% in the vehicle application group, while it remained only 126% increase in the 4-methoxybenzohydroxamic acid application group.
  • Benzohydroxamic acid significantly inhibited the increase in TEWL due to tape stripping.
  • 4-methoxybenzohydroxamic acid inhibits the release of HB-EGF, an epidermal growth factor, by inhibiting activated ADAM, and suppresses the growth and thickening of the skin. It has been suggested that formation can be prevented or improved. Furthermore, it was suggested that 4-methoxybenzohydroxamic acid significantly suppresses the increase in transepidermal water transpiration (TEWL) due to skin destruction, and also has an effect of preventing rough skin.
  • TEWL transepidermal water transpiration
  • phase A Dissolve carboxybulu polymer in a small amount of purified water (phase A). Remaining purified water Add polyethylene glycol 1500, triethanololamine, and 4-methoxybenzohydroxamic acid to heat and dissolve at 70 ° C (aqueous phase). Mix other ingredients, heat and melt and keep at 70 ° C (oil phase). The oil phase was added to the aqueous phase and pre-emulsified, and the A phase was uniformly emulsified with a cake homomixer. After emulsification, the mixture was cooled to 30 ° C. while stirring well to obtain an emulsion.
  • Vitamin E acetate 0.3
  • Methylbenzohydroxamic acid 1.0 0 Posiethylene gutinole 1500 2. 0 Jojoba oil 1. 0 Isostearic acid 0.5 Stearic acid 0.5 Behenic acid 0.5 Tetra-2-ethylhexyl acid pentaerythrit 3. 0
  • Macadamia nut oil 1. 0 Phytosteryl hydroxystearate 0. 05 Lactic acid 0. 05
  • Dimethinorepolysiloxane 1. 0 Stearyl alcohol 1. 8 Behe-Noleanolecanol 1. 6 Glycerin 8.0
  • Cetyl ethylhexanoate 4.0 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 0.5 Self-emulsifying glyceryl monostearate 3.0 Potassium hydroxide 0.15 Sodium hexametaphosphate 2.0 0.05 Trimethylglycine 2.0
  • Dimethylolene polysiloxane 2. 0 Stearyl alcohol 3. 0 Behe-noreno-reconole 2. 0 Glycerin 5.0

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Abstract

　より効果的にしわを防止または改善する。下記一般式（Ｉ）で示されるベンゾヒドロキサム酸またはその塩からなるADAM阻害剤を皮膚に適用する。 【化１】 （式中、R1はそれぞれ独立して、炭素数1～18のアルキル基、炭素数3～8のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数1～18のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基またはアシルアミノ基であり、R2は水素原子、メチル基またはフェニル基であり、nは0～3の整数である。）

Description

明 細 書
AD AM阻害剤によるしわの防止または改善
技術分野
[0001] 本発明は、新規な ADAM阻害剤、ならびにそれを用いたしわの防止または改善に 関するものである。
背景技術
[0002] 近年、中高年の女性における美容に対する関心の高まりから、加齢に伴う表皮角 質層の保水能力の低下や表皮脂質の分泌低下による皮脂の減少によって顕在化す る、目尻や口元に生じる小じわに対する関心が高まっている。小じわは、皮膚の乾燥 が原因と考えられており、その発生メカニズムや、形態学的、組織学的、または生化 学的変化等において、光老化によって生じる大じわとは大きく異なると考えられてい る。例えば、角質層水分量と小じわの程度に相関性があることがヒトにおいて検証さ れている (非特許文献 1)。また、不飽和脂肪酸で継続的にバリア機能を破壊すると、 表皮性のしわが生じることが報告されている（非特許文献 2)。これまでこのような小じ わの防止および改善は、グリセリン、ソルビトール、植物液エキス等の保湿剤ゃコラー ゲン等を含む化粧料による皮膚の乾燥力 の保護による対処に頼らざるを得なかつ た。し力しながら、保湿剤等による皮膚の乾燥力もの保護のみでは、小じわを十分に 防止 ·改善することはできず、より効果的に小じわを防止 ·改善することが強く望まれ ていた。
[0003] ADAM (a disintegrin and metalloprotease)と呼ばれる一群の膜型メタ口プロテア一 ゼは、マトリックスメタロプテアーゼ（matrix metalloprotease ; MMP)と並び、へパリン 結合性 EGF¾増殖因 (neparin- binding epidermal growth factor-like growth factor; HB-EGF)や腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor; TNF)などの各種増殖因子、な らびにその他の多くの膜タンパク質を細胞表面力 切断して細胞外に遊離させ、そ れら増殖因子等による細胞の増殖や分ィ匕等に寄与することが知られてきている。例 えば、細胞表面に発現した HB-EGFは、 ADAM-9、 10、 12及び 17によって切断されて 細胞外に遊離することが報告されている。（例えば、非特許文献 3— 7を参照)。 [0004] さらに、紫外線、酸化、浸透圧など種々の刺激により、皮膚細胞において HB-EGF 、 TNF- α等の増殖因子の発現'細胞膜からの遊離が促進され、オートクライン、パラ クラインの機構によって細胞に増殖、分ィ匕等のシグナルが伝わり皮膚の増殖および 肥厚を生じさせる力 その際に皮膚細胞に存在する ADAMの活性ィ匕が起きて 、るこ とが知られてきている。
非特許文献 1 :芋川ら、 Fragrance Journal; 1992(11) 29-42
非特許文献 2 :正木仁 香料会誌； 2001 Vol.25, No. 1, 34-38
非特干文献 3 :Asakura, M., et al. 2002. Cardiac hypertrophy is inhioited by antagon ismof ADAM 12 processing of HB-EGF: metalloproteinase inhibitors as a new thera py. Nat. Med. 8:35-40
特許文献 4 : Izumi, Y., et al. 1998. A metalloprotease- disintegrin, MDC9/meltrin -— /ADAM9 and PKC_ are involved in TPA- induced ectodomain shedding of membra ne— anchored heparin— binding EGF— like growth factor. EMBO J. 17:7260—7272. 非特許文献 5 : Lemjabbar, H., and C. Basbaum. 2002. Platelet-activating factor rece ptorand ADAM 10 mediate responses to Staphylococcus aureus in epithelial cells. Na t. Med. 8:41-46
特許文献 6 : Sunnarborg, S.W., et al. 2002. Tumor necrosis factor-alpha convertin g enzyme (TACE) regulates epidermal growth factor receptor ligand availability. J. B iol. Chem. 277: 12838-12845
非特許文献 7 :Yan, Y.， K. Shirakabe, and Z. Werb. 2002. The metalloprotease Kuzb anian (ADAM 10) mediates the trans activation of EGF receptor by G protein-couple d receptors. J. Cell Biol. 158:221-226.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、上記のような事情に鑑み、しわ、特に小じわを効果的に防止または改善 できる新規な化合物を見出し、それを用いてより効果的にしわを防止または改善する ことを目的とするものである。
課題を解決するための手段 [0006] 本発明者は、ヘアレスマウスにテープストリツビングを繰り返し施すことによる皮膚の 継続バリア破壊によって、ヒトの皮膚における小じわと同様の表皮および真皮の変化 がマウスの皮膚に生じることを見出し、小じわマウスモデルを作成することに成功した 。さらに、かかる小じわマウスモデルにおいて、 ADAM-9および ADAM- 17等の ADAM (a disintegrin and metalloprotease)ファミリーに属するタンパク質（以下ADAMと称する )、ならびにそれら ADAMによって細胞膜からの遊離および活性ィ匕がなされる HB-EG Fおよび Amphiregulinの表皮における遺伝子発現が亢進していること、さら〖こは皮膚 における ADAMを阻害することによって表皮および真皮の肥厚を抑制してしわ形成を 防止し得ることを見出した。
[0007] そこで、 ADAMを阻害し得る新規ィ匕合物を探索する中で、ある種のベンゾヒドロキサ ム酸及びその塩が高い ADAM阻害活性を有し、さらにはしわ形成を顕著に阻害し得 ることを発見し、本発明を達成するに至った。
[0008] ADAM- 9、 ADAM- 10および ADAM- 17等の ADAMは、皮膚の細胞表面に存在し、 皮膚において HB— EGF、 Amphiregulin, TNF— a、 TGF— a等の増殖因子を細胞膜か ら遊離させ活性ィ匕させる酵素である。皮膚のノリア破壊によって、皮膚において、そ れら ADAMが活性ィ匕されまたは発現亢進され、 HB-EGF等の増殖因子の遊離 ·活性 化を促進させ、表皮および真皮の肥厚を生じさせることが、小じわ形成の 1つの重要 な機構であると考えられる。したがって、皮膚における ADAMの活性を抑制することに よって、 HB-EGF等の活性亢進を抑えることができ、表皮および真皮の肥厚を抑制し て、しわ、特に小じわを防止または改善できると考えられる。図 1に、皮膚における AD AMの活性阻害によりしわを防止または改善する機構について説明した概略図を示 す。
[0009] 本発明の ADAM阻害剤は、下記一般式 (I)で示されるベンゾヒドロキサム酸または その塩力 なることを特徴とする。
[化 1]
Figure imgf000006_0001
(I)
[0010] (式中、 Rはそれぞれ独立して、炭素数 1〜18のアルキル基、炭素数 3〜8のシクロア
1
ルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数 1〜18のアルコキシ基、ベンジルォ キシ基、アミノ基またはァシルァミノ基であり、 Rは水素原子、メチル基またはフエ-ル
2
基であり、 nは 0〜3の整数である。 )
前記べンゾヒドロキサム酸またはその塩において、 Rが水素原子であることが好適
2
である。さらには、 Rが炭素数 1〜18のアルキル基、炭素数 3〜8のシクロアルキル基、
1
ヒドロキシル基、または炭素数 1〜18のアルコキシ基であり、 nは 1〜2であることが好適 である。また、 Rが 4位に置換することが好適であり、さらにこの場合、 Rが炭素数 1〜
1 1
18のアルキル基、炭素数 3〜8のシクロアルキル基、または炭素数 1〜18のアルコキシ 基であり、 Rは水素原子であることが好適である。
2
[0011] ここで、アルキル基は、直鎖または分岐のいずれでもよぐ炭素数 1〜18であり、好 ましくは炭素数 1〜6である。
[0012] シクロアルキル基は、炭素数 3〜8であり、好ましくはシクロペンチル基、シクロへキシ ル基、またはシクロへプチル基である。
[0013] ノ、ロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子である。
[0014] アルコキシ基は、炭素数 1〜18のアルキルで置換されたヒドロキシル基であり、好ま しくは炭素数 1〜6のアルキルで置換されたヒドロキシル基である力 さらに好ましくは
、メトキシ基である。
[0015] ベンジルォキシ基は、ベンゼン環上に置換基を持つこともでき、アルキル基、シクロ アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァリー ルォキシ基、アミノ基、ァシルァミノ基、ァリール基等で置換されてもよい。 [0016] ァシルァミノ基は、ァシル基で置換されたァミノ基であり、ァシル基は、アルキル基、 シクロアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ベンジルォキシ基、 ァリールォキシ基、アミノ基、ァシルァミノ基、ァリール基等の置換基で置換されてもよ い。
[0017] 本発明の ADAM阻害剤のうち、 4-メトキシベンゾヒドロキサム酸は、チロシナーゼ阻 害剤であり、色素形成を防止または阻害することによって美白作用を有することが報 告されている（例えば国際公開第 03/057184号パンフレットを参照） 1S 4_メトキシべ ンゾヒドロキサム酸力 S ADAM活性を阻害し、しわを防止または改善し得ることにつ!/、て は全く知られて 、なかった。
[0018] 本発明のしわ防止または改善剤は、 ADAM阻害剤である上記のベンゾヒドロキサム 酸またはその塩力もなることを特徴とする。
[0019] また、本発明のしわを防止または改善する方法は、 ADAM阻害剤である上記のベン ゾヒドロキサム酸またはその塩を皮膚に適用することを特徴とする。
[0020] 上述したように、本発明のベンゾヒドロキサム酸は、皮膚における ADAMの活性を阻 害または抑制することによって HB-EGF等の活性亢進を抑えることができ、表皮およ び真皮の肥厚を抑制して、しわ形成を防止し、または形成されたしわを改善する。 発明の効果
[0021] 本発明の ADAM阻害剤を皮膚に適用することによって、 ADAM- 9、 ADAM- 10また は ADAM-17等の皮膚に存在する ADAMの活性を阻害して、皮脂の減少や洗顔等の 様々な要因によって生じる皮膚のバリア破壊によって誘起される表皮および真皮に おける HB-EGF等の増殖因子の遊離'活性ィ匕の亢進を抑制し、表皮や真皮の肥厚を 抑えることができ、非常に効果的にしわ、特に小じわの形成を防止または改善するこ とが可能である。
図面の簡単な説明
[0022] [図 1]図 1は、表皮における ADAMの活性阻害によりしわを防止または改善する機構 について説明した概略図
[図 2]図 2は、視感判定での 4-メトキシベンゾヒドロキサム酸のしわ改善効果を示すグ ラフ [図 3]図 3は、しわ面積（％)での 4-メトキシベンゾヒドロキサム酸のしわ改善効果を示 すグラフ
[図 4]図 4は、 4-メトキシベンゾヒドロキサム酸の TEWL上昇抑制効果を示すグラフ。 発明を実施するための最良の形態
[0023] 本発明で用いるベンゾヒドロキサム酸またはその塩は下記一般式 (I)で表される： [化 2]
Figure imgf000008_0001
[0024] (式中、 Rはそれぞれ独立して、炭素数 1〜18のアルキル基、炭素数 3〜8のシクロア
1
ルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数 1〜18のアルコキシ基、ベンジルォ キシ基、アミノ基またはァシルァミノ基であり、 Rは水素原子、メチル基またはフエ-ル
2
基であり、 nは 0〜3の整数である。 )
本発明のベンゾヒドロキサム酸として、例えば、 4-メトキシベンゾヒドロキサム酸、 4- ブチルベンゾヒドロキサム酸、ベンゾヒドロキサム酸、 2-ヒドロキシ -3-メチルベンゾヒド ロキサム酸、 3- (フエノキシァセチルァミノ)ベンゾヒドロキサム酸、 4-シクロへキシルベ ンゾヒドロキサム酸、 2-クロ口べンゾヒドロキサム酸、 3-メトキシベンゾヒドロキサム酸、 2 -メトキシベンゾヒドロキサム酸、 4-クロ口べンゾヒドロキサム酸、 4- (4-フルォロベンジル ォキシ )-3-イソブチルベンゾヒドロキサム酸、 2-ヒドロキシ -5-メチルベンゾヒドロキサム 酸等が挙げられる。
[0025] 本発明で用いられるベンゾヒドロキサム酸は、遊離酸以外にその医学的に許容され る塩の形態も含む。これらの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアル カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、メチルァミン 塩、ジメチルァミン塩、トリメチルァミン塩、メチルビペリジン塩、エタノールアミン塩、ジ エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、リジン塩などのアミン塩、アンモ-ゥム塩 、あるいは塩基性アミノ酸塩などが挙げられる力 これらに限定されるものではない。
[0026] ベンゾヒドロキサム酸及びその塩は、公知の製造方法に従い製造することが可能で あり、また市販品を用いることも可能である。
[0027] 限定はされないが、本発明のベンゾヒドロキサム酸またはその塩力もなるしわ防止ま たは改善剤は、好ましくは皮膚外用剤において使用する。皮膚外用剤におけるベン ゾヒドロキサム酸またはその塩の配合量は、その使用態様や製品形態等によって異 なり特に限定はされないが、例えば、皮膚外用剤全量に対して、好ましくは 0.001質 量％から 10質量％、より好ましくは 0.005質量％から 5質量％、さらに好ましくは 0.01質 量％から 1質量％である。
[0028] 本明細書において、「皮膚外用剤」は、化粧料、医薬品、医薬部外品等を含む。ま た、その剤型も、水溶液系、可溶化系、乳化系、油液系、ゲル系、ペースト系、軟膏 系、エアゾール系、水 油 2層系、水 油 粉末 3層など、任意の剤型を含む。また 、シート状基剤に担持されたものも含む。
[0029] また、皮膚外用剤の採り得る製品形態および用途も任意であり、例えば、化粧水、 乳液、クリーム、ノック等のフエーシャル、ボディまたは頭皮用の外用剤として用いる ことが可能である。
[0030] 皮膚外用剤は、上記のベンゾヒドロキサム酸またはその塩の他に、通常化粧品や医 薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の任意の成分を必要に応じて適宜配合し、目 的とする剤形に応じて常法により製造することが出来る。例えば、ベンゾヒドロキサム 酸またはその塩と、下記成分の 1種または 2種以上とを配合して皮膚外用剤を調製で きる。
[0031] 紫外線吸収剤としては、例えば、ノ ァミノ安息香酸 (以下 PABAと略す)、 PABAモ ノグリセリンエステル、 Ν,Ν-ジプロポキシ PABAェチルエステル、 Ν,Ν-ジエトキシ PABA ェチルエステル、 Ν,Ν-ジメチル PABAェチルエステル、 Ν,Ν-ジメチル PABAブチルェ ステル、 Ν,Ν-ジメチル PABAメチルエステル等の安息香酸系紫外線吸収剤、ホモメン チル -N-ァセチルアントラ-レート等のアントラ-ル酸系紫外線吸収剤、アミルサリシ レート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、ォクチルサリシレート、フエ二 ルサリシレート、ベンジルサリシレート、 p-イソプロパノールフエ-ルサリシレート等の サリチル酸系紫外線吸収剤、ォクチルシンナメート、ェチル -4-イソプロピルシンナメ ート、メチル -2,5-ジイソプロピルシンナメート、ェチル -2, 4-ジイソプロピルシンナメー ト、メチル -2,4-ジイソプロピルシンナメート、プロピル- p-メトキシシンナメート、イソプロ ピル- P-メトキシシンナメート、イソァミル- P-メトキシシンナメート、ォクチル -p-メトキシ シンナメート (2-ェチルへキシル -p-メトキシシンナメート)、 2-エトキシェチル -p-メトキ シシンナメート、シクロへキシル -p-メトキシシンナメート、ェチル - α -シァノー j8 -フエ -ルシンナメート、 2-ェチルへキシル - α -シァノ - j8 -フエ-ルシンナメート、グリセリル モノ- 2-ェチルへキサノィル-ジパラメトキシシンナメート、トリメトキシ桂皮酸メチルビス (トリメチルシロキサン)シリルイソペンチル等の桂皮酸系紫外線吸収剤、 3-(4'-メチル ベンジリデン)- d, l-カンファー、 3-ベンジリデン- d, l-カンファー、ゥロカ-ン酸、ゥロカ ニン酸ェチルエステル、 2_フエニル _5_メチルベンゾキサゾール、 2,2'-ヒドロキシ -5-メ チルフエニルベンゾトリァゾール、 2-(2しヒドロキシ- 5し t-ォクチルフエニル）ベンゾトリ ァゾール、 2-(2'-ヒドロキシ- 5'-メチルフエ-ルペンゾトリァゾール、ジベンザラジン、 ジァニソィルメタン、 4-メトキシ- 4'-t-ブチルジベンゾィルメタン、 5-(3,3-ジメチル -2- ノルボル-リデン )-3-ペンタン- 2-オン、ジモルホリノピリダジノン等が挙げられ、任意 の 1種または 2種以上を用いることができる。
[0032] 紫外線散乱剤としては、酸化チタン、微粒子酸化チタン、酸化亜鉛、微粒子酸化亜 鉛、酸化鉄、微粒子酸化鉄、酸化セリウムなどの粉末が挙げられる。
[0033] これら紫外線散乱剤は、通常、針状、紡錘状、球状、粒状の粉末が使用される。ま た、粒子径が 0.1 m以下の微粒子粉末が好ましい。
[0034] メチルハイドロジエンポリシロキサンゃシランカップリング剤などのシリコーン処理；金 属石鹼処理；パーフルォロアルキルリン酸ジエタノールアミン塩ゃパーフルォロアル キルシラン等のフッ素処理、デキストリン脂肪酸エステル処理等により、疎水化処理し た紫外線散乱剤も好ましい。
[0035] 液体油脂としては、例えば、アポガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油 、トウモロコシ油、ミンク油、ォリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小 麦胚芽油、サザン力油、ヒマシ油、アマ二油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油 、落花生油、茶実油、カャ油、コメヌ力油、シナギリ油、 日本キリ油、ホホバ油、胚芽油 、トリグリセリン等が挙げられる。
[0036] 固体油脂としては、例えば、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂 、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、牛骨脂、モクロウ核油、硬化油、牛脚脂、モク ロウ、硬化ヒマシ油等が挙げられる。
[0037] ロウ類としては、例えば、ミツロウ、カンデリラロウ、綿ロウ、カルナウパロウ、べィベリ 一ロウ、イボタロウ、餘ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、カポックロウ、酢酸ラノリン 、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸へキシル、還元 ラノリン、ジョジョバロウ、硬質ラノリン、セラックロウ、 POEラノリンアルコールエーテル、 POEラノリンアルコールアセテート、 POEコレステロールエーテル、ラノリン脂肪酸ポリ エチレングリコール、 POE水素添力卩ラノリンアルコールエーテル等が挙げられる。
[0038] 炭化水素油としては、例えば、流動パラフィン、ォゾケライト、スクヮラン、プリスタン、 パラフィン、セレシン、スクワレン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、ポリエチレンヮ ッタス、フィッシャートロプッシュワックス等が挙げられる。
[0039] 高級脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸 、ベへニン酸、ォレイン酸、ゥンデシレン酸、トール酸、リノール酸、リノレイン酸、エイ コサペンタエン酸 (EPA)、ドコサへキサェン酸（DHA)等が挙げられる。
[0040] 高級アルコールとしては、例えば、直鎖アルコール（例えば、ラウリルアルコール、 セチノレアノレコーノレ、ステアリノレアノレコーノレ、ベへニノレアノレコーノレ、ミリスチノレアノレコー ル、ォレイルアルコール、セトステアリルアルコール等）；分枝鎖アルコール（例えば、 モノステアリルグリセリンエーテル (バチルアルコール)、 2-デシルテトラデシノール、ラ ノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、へキシルドデカノール、ォクチル ドデカノール等)等が挙げられる。
[0041] 合成エステル油としては、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸 オタチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸プチル、ラウリン酸へキシ ル、ミリスチン酸ミリスチル、ォレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸へキシルデシル、 乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸 イソセチル、 12-ヒドロキシステアリン酸コレステリル、ジ- 2-ェチルへキサン酸エチレン グリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸 N-アルキル グリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ -2-へ プチルゥンデカン酸グリセリン、トリ- 2-ェチルへキサン酸トリメチロールプロパン、トリイ ソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ- 2-ェチルへキサン酸ペンタエリスリトー ル、トリ- 2-ェチルへキサン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸 グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル 2-ェチルへキサノエ一 ト、 2-ェチルへキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ- 2-ヘプチルゥンデ カン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、ォレイン酸ォレイル、ァセトグリセ ライド、パルミチン酸 2-へプチルゥンデシル、アジピン酸ジイソブチル、 N-ラウロイル- L-グルタミン酸- 2-オタチルドデシルエステル、アジピン酸ジ- 2-へプチルゥンデシル 、ェチルラウレート、セバシン酸ジ 2-ェチルへキシル、ミリスチン酸 2-へキシルデシ ル、パルミチン酸 2-へキシルデシル、アジピン酸 2-へキシルデシル、コハク酸 2-ェチ ルへキシル、タエン酸トリエチル、ポリオキシエチレン.ポリオキシプロピレンランダム 重合体メチルエーテル等が挙げられる。
[0042] シリコーン油としては、例えば、鎖状ポリシロキサン (例えば、ジメチルポリシロキサン 、メチルフエ-ルポリシロキサン、ジフエ-ルポリシロキサン等）；環状ポリシロキサン（ 例えば、オタタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデ カメチルシクロへキサシロキサン等）、 3次元網目構造を形成しているシリコーン榭脂 、シリコーンゴム、各種変性ポリシロキサン (ァミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変 性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等）等が挙 げられる。
[0043] その他には、例えば、ポリエチレングリコール，グリセリン、 1,3-ブチレングリコール， エリスリトール，ソルビトール，キシリトール，マルチトール等の保湿剤；セルロース，ヒ ドロキシェチノレセノレロース，ヒドロキシプロピノレセノレロース，メチノレヒドロキシプロピノレ セノレロース，メチノレセノレロース，カノレボキシメチノレセノレロース，クィンスシード，カラギ 一ナン，ぺクチン，マンナン，カードラン，コンドロイチン硫酸，デンプン，ガラクタン， デルマタン硫酸，グリコーゲン，アラビアガム，へパラン硫酸，ヒアルロン酸，ヒアルロ ン酸ナトリウム，トラガントガム，ケラタン硫酸，コンドロイチン，キサンタンガム，ムコィ チン硫酸，ヒドロキシェチルダァガム，カルボキシメチルダァガム，グァガム，デキスト ラン，ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサ ン，カルボキシメチルキチン，寒天等の増粘剤、エタノール等の低級アルコール;ブ チルヒドロキシトルエン，トコフエロール，フィチン等の酸ィ匕防止剤；安息香酸，サリチ ル酸，ソルビン酸，パラォキシ安息香酸アルキルエステル，へキサクロ口フェン等の抗 菌剤；ァシルサルコシン酸（例えばラウロイルサルコシンナトリウム）、ダルタチオン、ク ェン酸，リンゴ酸，酒石酸，乳酸等の有機酸;ビタミン A及びその誘導体、ビタミン B6 塩酸塩，ビタミン B6トリパルミテート，ビタミン B6ジォクタノエート，ビタミン B2及びそ の誘導体，ビタミン B12,ビタミン B15及びその誘導体等のビタミン B類、ァスコルビン 酸，ァスコルビン酸硫酸エステル（塩），ァスコルビン酸リン酸エステル（塩），ァスコル ビン酸ジパルミテート等のビタミン C類、 α—トコフエロール， j8—トコフエロール， δ —トコフエロール，ビタミン Εアセテート等のビタミン Ε類、ビタミン D類、ビタミン Η、ノ ントテン酸、パンテチン等のビタミン類；ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、 γ - オリザノール、アラントイン、グリチルリチン酸 (塩）、グリチルレチン酸及びその誘導体 、ヒノキチオール、ビサボロール、ユーカノレプトーン、チモーノレ、イノシトール、サイコ サポニン、ニンジンサポニン、へチマサポニン、ムクロジサポニン等のサポニン類、パ ントテュルェチルエーテル、ェチュルエストラジオール、トラネキサム酸、アルブチン、 セファランチン、プラセンタエキス等の各種薬剤、ギシギシ、クララ、コゥホネ、オレン ジ、セージ、ノコギリソゥ、ゼ-ァオイ、センブリ、タイム、トウキ、トウヒ、パーチ、スギナ 、へチマ、マロニエ、ユキノシタ、ァノレニ力、ユリ、ョモギ、シャクャク、アロエ、クチナシ 、サワラ、セィヨウサンザシエキス、セィヨウオトギリソゥエキス、アイリス 'インエキス、ァ センャクエキス、イチヨウ葉エキス、イブキジヤコゥエキス、ウイキヨゥエキス、ウーロン 茶エキス、ウォーターリリーエキス、エイジッエキス、ェンメイソゥエキス、ォゥゴンェキ ス、ォゥバタエキス、ォドリコソゥエキス、カンゾゥエキス、クチナシエキス、紅茶エキス 、セイカリユウエキス、トノレメンチラエキス、バラエキス、へチマエキス、ペパーミントェ キス、ローズマリーエキス、ローヤルゼリーエキス等の植物の抽出物、色素、モノラウリ ン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、セスキォレイン酸ソルビタン、トリオレイ ン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオ キセチレンソルビタン、ポリエチレングリコールモノォレート、ポリオキシエチレンアル キルエーテル、ポリグリコールジェ一テル、ラウロイルジェタノールアマイド、脂肪酸ィ ソプロパノールアマイド、マルチトールヒドロキシ脂肪酸エーテル、アルキル化多糖、 アルキルダルコシド、シュガーエステル等の非イオン性活性剤、ステアリルトリメチル アンモ-ゥムクロライド、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン 性界面活性剤、パルミチン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル酸ナトリウム、ラ ゥリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールァミンエーテル、ロート油、リニアドデ シルベンゼン硫酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油マレイン酸、ァシルメチルタウリ ン等のァ-オン性界面活性剤、両性界面活性剤、中和剤、 δ トコフェローノレ、プチ ルヒドロキシトルエン等の酸ィ匕防止剤、フエノキシエタノール、パラベン等の防腐剤が 挙げられる。
[0044] 本発明のしわを防止または改善する方法において、ベンゾヒドロキサム酸またはそ の塩は、皮膚への適用が可能でかつ本発明の目的を達成できる限り、任意の形態で 皮膚に適用することができ、また単独で適用しても、あるいは他の任意の成分と共に 配合して適用してもよい。また適用する皮膚の場所も限定されず、頭皮を含む体表 面のあらゆる皮膚を含む。本発明の方法は、通常美容方法として用いられる。
[0045] 尚、本発明のベンゾヒドロキサム酸またはその塩からなる ADAM阻害剤の用途は、 上述したしわの防止または改善に限定されず、 ADAMの活性を阻害することによって 効果を発揮できる任意の用途を含み、例えば ADAMの活性ィ匕による皮膚細胞の増 殖や分ィ匕により悪影響を受ける各種疾患の治療または予防にも用いることができる。 実施例
[0046] 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に 限定されるものではない。なお、化合物の配合量は特に断りのない限り質量％である
[0047] 1. 新規な ADAM阻害剤の探索
まず、以下の方法により ADAM活性阻害効果にっ 、て各種ィ匕合物をスクリーニング して、新規な ADAM阻害剤を探索した。
[0048] HB- EGF- AP/HT- 1080 (ヒト HB- EGFの N末端に而熱性アルカリフォスファターゼ（Α P)を付加した融合蛋白質を強制的に発現するように改変したヒト線維肉腫由来培養 細胞 HT-1080)を用いて ADAM酵素阻害活性を有する化合物のスクリーニングを行 つた。用いた細胞株 HB- EGF-AP/HT- 1080の細胞表面上にはアルカリフォスファタ ーゼと融合した形で HB-EGF全長分子が発現して!/、る。この細胞をホルボールエス テルで刺激すると、細胞膜表面上の ADAM酵素が活性ィ匕されて HB-EGF分子を切断 する。切断されて遊離型となった HB-EGFにはアルカリフォスファターゼが結合して ヽ るため、培養上清中のアルカリフォスファターゼ活性を測定することでィ匕合物の ADA M酵素阻害活性を間接的に測定できる。
具体的には、 2.0 X 105 cells/mlになるように細胞数を調整した HB-EGF-AP/HT-l 080を 96ゥエル培養用マイクロプレートに 0.2 ml/wellずつ播種し、 37°Cでー晚培養し た。培地を除去し PBS (-)で洗浄後、被験物質を含む培地を 0.1 ml/wellずつ添加し、 3 7°Cで 30分間インキュベートして前処置した。その後、培養上清を除去し、再度被験 物質と 60 nM TPA (ホノレボーノレエステノレ： 12— 0— Tetradecanoylphorbo卜 acetate; Sigma P8139)を含む培地を 0.2 ml/wellずつ添カ卩し、さらに 60分間インキュベートして処置し た。処置終了後の各ゥエルの培養上清 0.1 mlをアルカリフォスファターゼ活性測定用 マイクロプレートのゥエルに移し、 65°Cにて 10分間インキュベートし、内在性のアル力 リフォスファターゼを失活させた。 1 mg/mlの AP基質（p- nitrophenylphosphate, Wako ； 141- 02341)を 0.1 ml/wellずつ各ゥエルに添カ卩し、直ちに各ゥエルの 405 nmでの吸 光度を測定した。遮光して室温にて 2時間インキュベートしたのち、再び各ゥエルの 40 5應での吸光度を測定した。 2時間インキュベート後の吸光度から AP基質添加直後 の吸光度を減じたものを各ゥエルの吸光度とした。 0%阻害コントロール (TPAのみを 含む培地）の吸光度を A0、 100%阻害コントロール（培地のみ）の吸光度を A100、試 料の吸光度を ASとし、以下の式により阻害率 (％)を算出した：
阻害率（％) = (A0-AS)/(A0-A100) * 100
その結果、本発明のベンゾヒドロキサム酸に高い HB-EGF遊離抑制効果が認めら れ、 ADAM活性を阻害することが示唆された。各べンゾヒドロキサム酸の遊離阻害率 を表 1に示す。
[表 1] 阻害 s
被験物質 '辰ス
5jLig/mし 30 zg/mL
0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 H3C、 Q a 14.8 55.8
0 、
4一プチルペンゾヒドロキサム酸
Figure imgf000016_0001
6.9 18.8
0
A«z0H
ベンゾヒドロキサム酸 「I 3.2 14.7
2—ヒドロキシ一 3—メチルベンゾ
ヒドロキサム酸 1.1 10.3
3—（フエノキシァセチルアミノ )
ベンゾヒドロキサム酸
Figure imgf000016_0002
0.9 19.3
0
4ーシクロへキシル f S-Q
ベンゾヒドロキサム酸 ΓΥ^ Η 3.8 25.8
2—クロ口べンゾ
ヒドロキサム酸 -6.2 10.6
Figure imgf000016_0003
3—メトキシベンゾ （
ドロキサム酸 Υ1ν。
ヒ Η Η 0.1 13.2
1.3 11.4
1.3 9.1
-4.5 3.3
Figure imgf000016_0004
メトキシベンゾヒドロキサム酸のしわ改善効果の評価 次に、ノ リア破壊しわマウスモデルを用いて、新規な ADAM阻害化合物のうち阻害 率（％)が高力つた 4-メトキシベンゾヒドロキサム酸のしわ改善効果にっ 、て検討した
[0051] ヘアレスマウス (HR-1,雄 6週齢、星野実験動物）の左側背部に経皮水分蒸散量 (T EWL) (水分蒸散量測定装置 MEECO ;Meeco社、 USAを用いて測定）力 4-8mg/cm2/ hになるようにテープストリツビングを週 3回、 4週間継続して行った。テープストリツピン グ処置直後に毎回、 4-メトキシベンゾヒドロキサム酸をそれぞれ 1 %になるように 50%ェ タノール水溶液に溶解させたものを、マウス左側背部に 100 1ずつ塗布し、また、陰 性対象として 50%エタノール水溶液 (Vehicle)を同様に塗布した。 n数は各群 6から 7と した。
[0052] 4週間後のしわの発生状況を視感判定によりスコア化した。しわの発生状況の評価 基準は「しわなし; 0」、「うすいしわ； 1」、「明らかなしわ； 2」、「深いしわ； 3」とし、 0.5刻 みで点数ィ匕した。評点が大きいほどしわが深いことを示す。各群の平均値および標 準偏差を算出し、結果を図 2に示す。
[0053] 図 2から明らかであるように、 Vehicleのスコアが平均値で 1.17なのに対して、 4-メトキ シベンゾヒドロキサム酸は 0.91と有意に低ぐ顕著なしわ抑制効果を示した。
[0054] 次に、マウス背部のレプリカをしわ解析装置 (浜野エンジニアリング)を用いて解析 し、しわ面積（％)を算出した。しわ面積のパーセンテージが低いほどしわ形成が抑 制されていることを表す。結果を図 3に示す。
[0055] 図 3から明らかであるように、 4-メトキシベンゾヒドロキサム酸のしわ面積（％)の平均 値は Vehicleよりも有意に低ぐ高いしわ抑制効果を示した。
[0056] さらにマウス背部における試験開始前と開始後 4週間目の経表皮水分蒸散量 (TE WL)についても検討した。テープストリツビング処置を施し、 4-メトキシベンゾヒドロキ サム酸または 50%エタノール水溶液 (Vehicle)を塗布した左側背部、および何も処置 を施していない右側背部における TEWL値を、 Vapometer (Technologies Ltd, Kuopio ,フィンランド)でそれぞれ 2回ずつ測定した。各個体の右側の TEWL値を 100とした時 の左側の TEWL値の比率 (相対的 TEWL (%) )を求め、各群毎の平均値を算出した。 パーセンテージの値が高 、ほど肌荒れが亢進して 、ることを示す。結果を図 4に示 [0057] 図 4から明らかであるように、 Vehicle塗布群では TEWLが 216%まで上昇したのに対 し、 4-メトキシベンゾヒドロキサム酸塗布群では 126%の上昇に留まっており、 4-メトキ シベンゾヒドロキサム酸はテープストリツビングによる TEWLの上昇を有意に抑制した。
[0058] これらの結果から、 4-メトキシベンゾヒドロキサム酸は、活性ィ匕した ADAMを阻害する ことにより表皮増殖因子である HB-EGFの遊離を抑制し、皮膚の増殖および肥厚を 抑制してしわ形成を防止または改善し得ることが示唆された。さらには、 4-メトキシべ ンゾヒドロキサム酸は、皮膚のノ リア破壊による経表皮水分蒸散量 (TEWL)の上昇を 顕著に抑制し、肌荒れ防止効果も有することが示唆された。
[0059] 以下に、本発明のベンゾヒドロキサム酸またはその塩を含有する皮膚外用剤の製剤 例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、配合量は全て外用 剤全量に対する質量％で表す。
[0060] 製剤例 1 :乳液
(処方） 質量％
ステアリン酸 2. 5
セチノレアノレコーノレ 1. 5
ワセリン 5. 0
流動パラフィン 5. 0
ポリオキシエチレン（10モル）モノォレイン酸エステル 2. 0
ポジエチレングジ 一ノレ 1500 3. 0
卜ジエタノールァミン 1. 0
カノレボキシビニノレポリマー 0. 05
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 2. 0
亜硫酸水素ナトリウム 0. 01
ェチルパラベン 0. 2
香料 適量
(製法)少量の精製水にカルボキシビュルポリマーを溶解する (A相）。残りの精製水 にポリエチレングリコーノレ 1500とトリエタノーノレアミン、 4ーメトキシベンゾヒドロキサム 酸を加え、加熱溶解して 70°Cに保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して 70°C に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、 A相をカ卩ぇホモミキサーで均一 乳化し、乳化後よくかき混ぜながら 30°Cまで冷却し、乳液を得た。
[0061] 製剤例 2 :化粧水
(処方） 質量％
エタノール 5. 0
カノレボキシビニノレポリマー 0. 3
ポリオキシエチレン（15モル）ォレイルエーテル 0. 8
1, 3 ブチレングリコーノレ 5. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 2. 0
クェン酸 0. 03
クェン酸ナトリウム 0. 07
メチルパラベン 0. 1
精製水 残余
(製法)精製水に、クェン酸、クェン酸ナトリウム及び 4—メトキシベンゾヒドロキサム酸 を溶解し、これを水相とした。他方、その他の成分を撹拌溶解し、これを水相に添カロ して均質にし、化粧水を得た。
[0062] 製剤例 3 :クリーム
(処方） 質量％
ステアリン酸 2. 0
ステアリルアルコール 7. 0
水添ラノリン 2. 0
2—オタチルドデシルアルコール 6. 0
ポリオキシエチレン（25モル）セチルアルコールエーテル 3. 0
グリセリンモノステアリン酸エステル 2. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 2. 0
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 2. 0 1, 3 ブチレングリコーノレ 5. 0
ェデト酸 3ナトリウム 0. 1
グリチルレチン酸ナトリウム 0. 1
ビタミン Eアセテート 0. 3
ェチルパラベン 0. 3
精製水 残余
(製法）精製水に 4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸、 2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾ ヒドロキサム酸、 1, 3 ブチレングリコール、ェデト酸 3ナトリウム、グリチルレチン酸ナ トリウムを加えて 70°Cに保ち、これを水相とした。他方、その他の成分を混合し、加熱 融解し 70°Cに保ち、これを油相とした。水相に油相を加えて予備乳化を行ない、ホ モミキサーで均一に乳化した後、 30°Cに冷却しクリームを得た。
製剤例 4 乳液
(処方） 質量％
ジメチノレポリシロキサン 3. 0
デカメチルシクロペンタシロキサン 4. 0
エタノール 5. 0
グリセリン 6. 0
1, 3 ブチレングリコーノレ 5. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 0. 5
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 0. 5
ポリオキシエチレンメチルダルコシド 3. 0
ヒマヮジ油 1. 0
スクヮラン 2. 0
水酸化カリウム 0. 1
へキサメタリン酸ナトリウム 0. 05
ヒドロキシプロピル一 β—シクロデキストリン 0. 1
4ーメトキシサリチル酸カリウム 1. 0
グリチルリチン酸ジカリウム 0. 05 ビヮ葉エキス 0. 1
L グルタミン酸ナトリウム 0. 05 ウイキヨウエキス 0. 1 酵母エキス 0. 1 ラベンダー油 0. 1 ジォゥエキス 0. 1 ジモノレホリノピリダジノン 0. 1 キサンタンガム 0. 1 カノレボキシビニノレポリマー 0. 1 アクリル酸 'メタクリル酸アルキル共重合体（ぺミュレン TR— 1) 0. 1 ベンガラ 適量 黄酸化鉄 適量 ノ ラベン 適量 精製水 残余 製剤例 5 乳液
(処方） 質量％ ジメチノレポリシロキサン 3. 0 デカメチルシクロペンタシロキサン 4. 0 エタノール 5. 0 グリセリン 6. 0
1, 3 ブチレングリコーノレ 5. 0
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0 ポリオキシエチレンメチルダルコシド 3. 0 ヒマヮジ油 1. 0 スクヮラン 2. 0 水酸化カリウム 0. 1 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 05 ヒドロキシプロピル一 β—シクロデキストリン 0. 1 4ーメトキシサリチル酸カリウム 1. 0 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 05 ビヮ葉エキス 0. 1
L—グルタミン酸ナトリウム 0. 05 ウイキヨウエキス 0. 1 酵母エキス 0. 1 ラベンダー油 0. 1 ジォゥエキス 0. 1 ジモノレホリノピリダジノン 0. 1 キサンタンガム 0. 1 カノレボキシビニノレポリマー 0. 1 アクリル酸 'メタクリル酸アルキル共重合体（ぺミュレン TR— 1) 0. 1 ベンガラ 適量 黄酸化鉄 適量 ノ ラベン 適量 精製水 残余 製剤例 6 乳液
(処方） 質量％ ジメチノレポリシロキサン 2. 0 ベへ-ノレァノレコーノレ 1. 0 ノ チノレアノレコーノレ 0. 5 グリセリン 5. 0
1, 3—ブチレングリコーノレ 7. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 0. 5
4ーシクロへキシルベンゾヒドロキサム酸 1. 0 トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩 0. 7 エリスリトール 2. 0 硬化油 3. 0 スクヮラン 6. 0 テトラ 2—ェチルへキサン酸ペンタエリスリット 2. 0 イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル 1. 0 モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン 1. 0 水酸化カリウム 適量 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 05 フエノキシエタノール 適量 カノレボキシビニノレポリマー 0. 1 精製水 残余 製剤例 7 乳液
(処方） 質量％ ジメチノレポリシロキサン 2. 0 ベへ-ノレァノレコーノレ 1. 0 ノ チノレアノレコーノレ 0. 5 グリセリン 5. 0
1, 3—ブチレングリコーノレ 7. 0
4ーシクロへキシルベンゾヒドロキサム酸 1. 0 トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩 0. 7 エリスリトール 2. 0 硬化油 3. 0 スクヮラン 6. 0 テトラ 2—ェチルへキサン酸ペンタエリスリット 2. 0 イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル 1. 0 モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン 1. 0 水酸化カリウム 適量 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 05 フエノキシエタノール 適量 カノレボキシビニノレポリマー 0. 1 精製水 残余 製剤例 8 乳液
(処方） 質量％ 流動パラフィン 7. 0 ワセリン 3. 0 デカメチルシクロペンタシロキサン 2. 0 ベへ-ノレァノレコーノレ 0. 5 グリセリン 5. 0 ジプロピレングリコール 7. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 1. 0
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0 ポジエチレングジ 一ノレ 1500 2. 0 ホホバ油 1. 0 イソステアリン酸 0. 5 ステアリン酸 0. 5 ベへニン酸 0. 5 テトラ 2 ェチルへキサン酸ペンタエリスリット 3. 0
2 ェチルへキサン酸セチル 3. 0 モノステアリン酸グリセリン 1. 0 モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン 1. 0 水酸化カリウム 0. 1 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 05 グリチルレチン酸ステアリル 0. 05
L アルギニン塩酸塩 0. 1 ローヤノレゼリーエキス 0. 1 酵母エキス 0. 1 ゥコンエキス 0. 1 酢酸トコフエロール 0. 1 ァセチル化ヒアルロン酸ナトリウム 0. 1 ェデト酸三ナトリウム 0. 05
4—tーブチルー 4'ーメトキシジベンゾィルメタン 0. 1 パラメトキシ桂皮酸 2—ェチルへキシル 0. 1 カノレボキシビニノレポリマー 0. 15 ノ ラベン 適量 精製水 残余 香料 適量 製剤例 9 乳液
(処方） 質量％ ワセリン 5. 0 ベへ-ノレァノレコーノレ 0. 5 ノ チノレアノレコーノレ 0. 5 グリセリン 7. 0
1, 3 ブチレングリコーノレ 7. 0
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0
1, 2—ペンタンジ才ーノレ 1. 0 キシリット 3. 0 ポジエチレングジ 一ノレ 20000 2. 0 硬化油 2. 0 ホホバ油 2. 0 スクヮラン 5. 0 イソステアリン酸 0. 5 テトラ 2—ェチルへキサン酸ペンタエリスリット 2. 0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0. 5 ラウリルジメチルァミノ酢酸べタイン 0. 4 水酸化カリウム 適量 ピロ亜硫酸ナトリウム 0. 01 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 05 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 05 トリメチルグリシン 3. 0 ァノレブチン 3. 0 イチャクソゥエキス 0. 1 ォドリコソウエキス 0. 1 ルンプヤンエキス 0. 1 酵母エキス 0. 1 酢酸トコフエロール 0. 1 チォタウリン 0. 1 クララエキス 0. 1 ベンガラ 適量 クィンスシードエキス 0. 1 カノレボキシビニノレポリマー 0. 2 フエノキシエタノール 適量 精製水 残余 製剤例 10 乳液
(処方） 質量％ ワセリン 5. 0 ジメチノレポリシロキサン 2. 0 ベへ-ノレァノレコーノレ 0. 6 ノ チノレアノレコーノレ 0. 5 ジプロピレングリコール 2. 0
1, 3 ブチレングリコーノレ 4. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 10. 0
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 3. 0 2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 3. 0 キシリット 1. 0
ポジエチレングジ 一ノレ 1500 1. 0
スクヮラン 5. 0
トリ 2—ェチルへキサン酸グリセリル 2. 0 酢酸レチノーノレ 0. 03 レチノール（150万単位） 0. 01 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0. 5 トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩 0. 7 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 1
2— 0—ェチルー Lーァスコルビン酸 0. 1 酵母エキス 0. 1
ァセンャクエキス 0. 1
シャクャクエキス 0. 1
ヒォウギ抽出液 0. 1
HEDTA 3ナトリウム 0. 05
キサンタンガム 0. 1
カノレボキシビニノレポリマー 0. 15 精製水 残量
香料 適量
製剤例 11 化粧水
(処方） 質量％
ェチノレアノレコーノレ 5. 0
グリセリン 1. 0
1, 3 ブチレングリコーノレ 5. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 3. 0
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 10. 0 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル 0. 2 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 03 トリメチルグリシン 1. 0
ポリアスパラギン酸ナトリウム 0. 1 α トコフエロール 2— L ァスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム 0. 1
2— 0—ェチルー Lーァスコルビン酸 0. 1 緑茶エキス 0. 1
ブナエキス 0. 1
トウニンエキス 0. 1
西洋ハツ力エキス 0. 1 イリス根エキス 0. 1
HEDTA3ナトリウム 0. 1
カノレボキシビニノレポリマー 0. 05 水酸化カリウム 0. 02 フエノキシエタノール 適量 精製水 残余
香料 適量
製剤例 12 化粧水
(処方） 質量％
グリセリン 2. 0
1, 3 ブチレングリコーノレ 4. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 1. 0
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0
4ーシクロへキシルベンゾヒドロキサム酸 1. 0 エリスリトール 1. 0
ポリオキシエチレンメチルダルコシド 1. 0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0. 5
L ァスコルビン酸 2—ダルコシド 2. 0 キシリトーノレ 0. 1 クェン酸 0. 02 クェン酸ナトリウム 0. 08 フエノキシエタノール 適量 N ヤシ油脂肪酸ァシル L アルギニンェチル
•DL ピロリドンカルボン酸 0. 1 精製水 残余
[0072] 製剤例 13 化粧水
(処方） 質量％ グリセリン 2. 0
1, 3 ブチレングリコーノレ 4. 0
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0
4ーシクロへキシルベンゾヒドロキサム酸 1. 0 エリスリトール 1. 0 ポリオキシエチレンメチルダルコシド 1. 0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0. 5
L ァスコルビン酸 2—ダルコシド 2. 0 キシリトーノレ 0. 1 クェン酸 0. 02 クェン酸ナトリウム 0. 08 フエノキシエタノール 適量 N ヤシ油脂肪酸ァシル L アルギニンェチル
•DL ピロリドンカルボン酸 0. 1 精製水 残余
[0073] 製剤例 14 化粧水
(処方） 質量％ エタノール 10. 0 ジプロピレングリコール 1. 0 4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 1. 0
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0
4ーシクロへキシルベンゾヒドロキサム酸 1. 0 ポジエチレングジ 一ノレ 1000 1. 0 ポリオキシエチレンメチルダルコシド 1. 0 ホホバ油 0. 01 トリ 2—ェチルへキサン酸グリセリル 0. 1 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0. 2 ジイソステアリン酸ポリグリセリル 0. 15
N—ステアロイル— L グルタミン酸ナトリウム 0. 1 クェン酸 0. 05 クェン酸ナトリウム 0. 2 水酸化カリウム 0. 4 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 1 塩酸アルギニン 0. 1
L ァスコノレビン酸 2—グノレコシド 2. 0 才ゥゴンエキス 0. 1 ユキノシタエキス 0. 1 ォドリコソウエキス 0. 1 タイムエキス 0. 1 マョナラエキス 0. 1 トラネキサム酸 1. 0 ェデト酸三ナトリウム 0. 05 パラメトキシ桂皮酸 2—ェチルへキシル 0. 01 ジブチルヒドロキシトルエン 適量 ノ ラベン 適量 海洋深層水 3. 0 精製水 残余 香料 適量
[0074] 製剤例 15 化粧水
(処方） 質量％ ジメチノレポリシロキサン 1. 0 エタノール 3. 0 ベへ-ノレァノレコーノレ 0. 3 グリセリン 5. 0 ジプロピレングリコール 5. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 0. 1
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 0. 1 エリスリトール 1. 0 ポジエチレング IJn—ノレ 4000 1. 0 スクヮラン 0. 4
2—ェチルへキサン酸セチル 0. 1
N—ステアロイル— L グルタミン酸ナトリウム 0. 2 塩ィ匕マグネシウム 0. 1 塩化アルギニン 0. 1 ヒポタウリン 0. 1 ェデト酸三ナトリウム 0. 1 ノ ラベン 適量 精製水 残余 香料 適量
[0075] 製剤例 16 化粧水
(処方） 質量％ エタノール 40. 0 ジプロピレングリコール 1. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 0. 1 2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 0. 1 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル 0. 無水ケィ酸 1. 0
サリチル酸 0. 1
クェン酸ナトリウム 0. 2
パラフエノールスルホン酸亜鉛 0. 2 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 1 塩酸ピリドキシン 0. 1
Lーセリン 0. 1
Lーメントーノレ 0. 05
HEDTA3ナトリウム 0. 05 セルロース粉末 1. 0 ベントナイト 0. 8
精製水 残余
製剤例 17 化粧水
(処方） 質量％
エタノール 40. 0
ジプロピレングリコール 1. 0
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 0. 1 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル 0. 無水ケィ酸 1. 0
サリチル酸 0. 1
クェン酸ナトリウム 0. 2
パラフエノールスルホン酸亜鉛 0. 2 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 1 塩酸ピリドキシン 0. 1
Lーセリン 0. 1
Lーメントーノレ 0. 05 HEDTA3ナトリウム 0. 05 セルロース粉末 1. 0 ベントナイト 0. 8 精製水 残余 製剤例 18 ジ ル
(処方） 質量％ ジメチノレポリシロキサン 5. 0 グリセリン 2. 0
1, 3 ブチレングリコーノレ 5. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 0. 1
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 0. 1
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 0. 1
4ーシクロへキシルベンゾヒドロキサム酸 0. 1 ポジエチレングジ 一ノレ 1500 3. 0 ポジエチレングジ 一ノレ 20000 3. 0 オクタン酸セチル 3. 0 クェン酸 0. 01 クェン酸ナトリウム 0. 1 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 1 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 1
L ァスコルビン酸 2—ダルコシド 2. 0
Lーァスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム 0. 1 酢酸トコフエロール 0. 1 才ゥゴンエキス 0. 1 タイムエキス 0. 1 ユキノシタエキス 0. 1 ェデト酸三ナトリウム 0. 1 キサンタンガム 0. 3 アクリル酸 'メタクリル酸アルキル共重合体（ぺミュレン TR— 2) 0. 05 寒天末 1. 5
フエノキシエタノール 適量 ジブチルヒドロキシトルエン 適量 精製水 残余
製剤例 19 パック
(処方） 質量％
エタノール 10. 0
1, 3 ブチレングリコーノレ 6. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 1. 0
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0 ポジエチレングジ 一ノレ 4000 2. 0 ォリーブ油 1. 0
マカデミアナッツ油 1. 0 ヒドロキシステアリン酸フィトステリル 0. 05 乳酸 0. 05
乳酸ナトリウム 0. 1
L ァスコルビン酸硫酸エステル 2ナトリウム 0. 1 α トコフエロール 2— L ァスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム 0. 1 ビタミン Εアセテート 0. 1 魚コラーゲン 0. 1
コンドロイチン硫酸ナトリウム 0. 1 カルボキシメチルセルロースナトリウム 0. 2 ポジビ-ノレアノレコーノレ 12. 0
ノ ラオキシ安息香酸エステル 適量 精製水 残余
香料 適量 製剤例 20 パック
(処方） 質量％ エタノール 3. 0 グリセリン 5. 0
1, 3 ブチレングリコーノレ 6. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 1. 0
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0
4ーシクロへキシルベンゾヒドロキサム酸 1. 0 ポジエチレングジ 一ノレ 1500 5. 0 ポリオキシエチレンメチルダルコシド 2. 0 トリ 2—ェチルへキサン酸グリセリル 1. 0 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 05 ヒドロキシプロピル一 β—シクロデキストリン 0. 1 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 1 ビヮ葉エキス 0. 1
L グルタミン酸ナトリウム 0. 1 ウイキヨウエキス 0. 1
ノヽマメリスエキス 0. 1 ォゥバタエキス 0. 1 ジォゥエキス 0. 1 ユーカリ油 0. 05 ジモノレホリノピリダジノン 0. 1 キサンタンガム 0. 05 カノレボキシビニノレポリマー 0. 5 アクリル酸 'メタクリル酸アルキル共重合体（ぺミュレン TR— 1) 0. 05 水酸化カリウム 0. 05 フエノキシエタノール 適量 精製水 残余
[0080] 製剤例 21 パック
(処方） 質量％ エタノール 3. 0 グリセリン 5. 0
1, 3—ブチレングリコーノレ 6. 0
4ーシクロへキシルベンゾヒドロキサム酸 1. 0 ポジエチレングジ 一ノレ 1500 5. 0 ポリオキシエチレンメチルダルコシド 2. 0 トリ 2—ェチルへキサン酸グリセリル 1. 0 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 05 ヒドロキシプロピル一 β—シクロデキストリン 0. 1 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 1 ビヮ葉エキス 0. 1
L—グルタミン酸ナトリウム 0. 1 ウイキヨウエキス 0. 1 ノヽマメリスエキス 0. 1 ォゥバタエキス 0. 1 ジォゥエキス 0. 1 ユーカリ油 0. 05 ジモノレホリノピリダジノン 0. 1 キサンタンガム 0. 05 カノレボキシビニノレポリマー 0. 5 アクリル酸 'メタクリル酸アルキル共重合体（ぺミュレン TR— 1) 0. 05 水酸化カリウム 0. 05 フエノキシエタノール 適量 精製水 残余
[0081] 製剤例 22 クリーム (処方） 質量％
流動パラフィン 3. 0 ワセリン 1. 0
ジメチノレポリシロキサン 1. 0 ステアリルアルコール 1. 8 ベへ-ノレァノレコーノレ 1. 6 グリセリン 8. 0
ジプロピレングリコール 5. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 5. 0
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 5. 0
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 5. 0
4ーシクロへキシルベンゾヒドロキサム酸 5. 0 マカデミアナッツ油 2. 0 硬化油 3. 0
スクヮラン 6. 0
ステアリン酸 2. 0
ヒドロキシステアリン酸コレステリル 0. 5
2 ェチルへキサン酸セチル 4. 0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0. 5 自己乳化型モノステアリン酸グリセリン 3. 0 水酸化カリウム 0. 15 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 05 トリメチルグリシン 2. 0
α トコフエロール 2— L ァスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム 1. 0 酢酸トコフエロール 0. 1 甜茶エキス 0. 1
ノ ラベン 適量
ェデト酸 3ナトリウム 0. 05 4—tーブチルー 4'ーメトキシジベンゾィルメタン 0. 05 ジパラメトキシ桂皮酸モノ 2—ェチルへキサン酸グリセリル 0. 色剤 適量
カノレボキシビニノレポリマー 0. 05 精製水 残余 製剤例 23 クリーム
(処方） 質量％ 流動パラフィン 8. 0 ワセリン 3. 0
ジメチノレポリシロキサン 2. 0 ステアリルアルコール 3. 0 ベへ-ノレァノレコーノレ 2. 0 グリセリン 5. 0
ジプロピレングリコール 4. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 3. 0
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 3. 0
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 3. 0
4ーシクロへキシルベンゾヒドロキサム酸 3. 0 トレノヽロース 1. 0 テトラ 2 ェチルへキサン酸ペンタエリスリット 4. 0 モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル 2. 0 モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン 1. 0 親油型モノステアリン酸グリセリン 2. 0 クェン酸 0. 05 クェン酸ナトリウム 0. 05 水酸化カリウム 0. 015 油溶性甘草エキス 0. 1 レチノールパルミテート（100万単位 _) 0. 25 酢酸トコフエロール 0. 1 ノ ラオキシ安息香酸エステル 適量 フエノキシエタノール 適量 ジブチルヒドロキシトルエン 適量 ェデト酸三ナトリウム 0. 05
4—tーブチルー 4'ーメトキシジベンゾィルメタン 0. 01 パラメトキシ桂皮酸 2—ェチルへキシル 0. 1 β—力ロチン 0. 01 ポリビュルアルコール 0. 5 ヒドロキシェチノレセノレロース 0. 5 カノレボキシビニノレポリマー 0. 05 精製水 残余 香料 適量 製剤例 24 クリーム
(処方） 質量％ 流動パラフィン 8. 0 ワセリン 3. 0 ジメチノレポリシロキサン 2. 0 ステアリルアルコール 3. 0 ベへ-ノレァノレコーノレ 2. 0 グリセリン 5. 0 ジプロピレングリコール 4. 0
4ーシクロへキシルベンゾヒドロキサム酸 3. 0 トレノヽロース 1. 0 テトラ 2—ェチルへキサン酸ペンタエリスリット 4. 0 モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル 2. 0 モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン 1. 0 親油型モノステアリン酸グリセリン 2. 0 クェン酸 0. 05 クェン酸ナトリウム 0. 05 水酸化カリウム 0. 015 油溶性甘草エキス 0. 1 レチノールパルミテート（100万単位 _) 0. 25 酢酸トコフエロール 0. 1 ノ ラオキシ安息香酸エステル 適量 フエノキシエタノール 適量 ジブチルヒドロキシトルエン 適量 ェデト酸三ナトリウム 0. 05
4—tーブチルー 4'ーメトキシジベンゾィルメタン 0. 01 パラメトキシ桂皮酸 2—ェチルへキシル 0. 1 β—力ロチン 0. 01 ポリビュルアルコール 0. 5 ヒドロキシェチノレセノレロース 0. 5 カノレボキシビニノレポリマー 0. 05 精製水 残余 香料 適量 製剤例 25 クリーム
(処方） 質量％ ワセリン 2. 0 ジメチノレポリシロキサン 2. 0 エタノール 5. 0 ベへ-ノレァノレコーノレ 0. 5 ノ チノレアノレコーノレ 0. 2 グリセリン 7. 0
1, 3—ブチレングリコーノレ 5. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 1. 0 2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0
4ーシクロへキシルベンゾヒドロキサム酸 1. 0 ポジエチレングジ 一ノレ 20000 0. 5 ホホバ油 3. 0
スクヮラン 2. 0
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル 0. 5 テトラ 2—ェチルへキサン酸ペンタエリスリット 1. 0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 1. 0 水酸化カリウム 0. 1 ピロ亜硫酸ナトリウム 0. 01 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 05 グリチルレチン酸ステアリル 0. 1 ノ ントテニルェチルエーテル 0. 1 ァノレブチン 7. 0 トラネキサム酸 1. 0 酢酸トコフエロール 0. 1 ヒアノレロン酸ナトリウム 0. 05 ノ ラオキシ安息香酸エステル 適量 ェデト酸三ナトリウム 0. 05
4—tーブチルー 4'ーメトキシジベンゾィルメタン 0. 1 ジパラメトキシ桂皮酸モノー 2—ェチルへキサン酸グリセリル 0. 1 黄酸化鉄 適量
キサンタンガム 0. 1 カノレボキシビニノレポリマー 0. 2 精製水 残余
製剤例 26 クリーム
(処方） 質量％ 流動パラフィン 10. 0 ジメチノレポリシロキサン 2. 0 グリセリン 10. 0
1, 3 ブチレングリコーノレ 2. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 1. 0
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0
4ーシクロへキシルベンゾヒドロキサム酸 1. 0 エリスリトール 1. 0 ポジエチレングジ 一ノレ 1500 5. 0 スクヮラン 15. 0 テトラ 2 ェチルへキサン酸ペンタエリスリット 5. 0 水酸化カリウム 0. 1 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 05 酢酸トコフヱロール 0. 05 ノ ラオキシ安息香酸エステル 適量 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0. 3 ポリビュルアルコール 0. 1 カノレボキシビニノレポリマー 0. 2 アクリル酸 'メタクリル酸アルキル共重合体（ぺミュレン TR— 2) 0. 1 精製水 残余 製剤例 27 クリーム
(処方） 質量％ 流動パラフィン 10. 0 ジメチノレポリシロキサン 2. 0 グリセリン 10. 0
1, 3 ブチレングリコーノレ 2. 0
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 1. 0 エリスリトール 1. 0 ポジエチレング IJn—ノレ 1500 5. 0 スクヮラン 15. 0 テトラ 2 ェチルへキサン酸ペンタエリスリット 5. 0 水酸化カリウム 0. 1 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 05 酢酸トコフヱロール 0. 05 ノ ラオキシ安息香酸エステル 適量 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0. 3 ポリビュルアルコール 0. 1 カノレボキシビニノレポリマー 0. 2 アクリル酸 'メタクリル酸アルキル共重合体（ぺミュレン TR— 2) 0. 1 精製水 残余 製剤例 28 二層タイプクリーム
(処方） 質量％ ジメチノレポリシロキサン 5. 0 デカメチルシクロペンタシロキサン 25. 0 トリメチルシロキシケィ酸 5. 0 ポリオキシエチレン'メチルポリシロキサン共重合体 2. 0 ジプロピレングリコール 5. 0
4ーメトキシベンゾヒドロキサム酸 0. 01
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾヒドロキサム酸 0. 01
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾヒドロキサム酸 0. 01
4ーシクロへキシルベンゾヒドロキサム酸 0. 01 パルミチン酸デキストリン被覆微粒子酸ィ匕亜鉛 (60nm) 15. 0 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 02 グルタチオン 1. 0 チォタウリン 0. 05 クララエキス 1. 0
ノ ラベン 適量
フエノキシエタノール 適量
ェデト酸三ナトリウム 適量
パラメトキシ桂皮酸 2—ェチルへキシル 7. 5
ジメチルジステアリルアンモ-ゥムヘクトライト 0. 5
球状ポリアクリル酸アルキル粉末 5. 0
ブチノレエチノレプロパンジォーノレ 0. 5
精製水 残余
香料 適量
上記の製剤例の皮膚外用剤はいずれも、高いしわ防止または改善効果を有する。

Claims

請求の範囲 [1] 下記一般式 (I)で示されるベンゾヒドロキサム酸またはその塩からなる ADAM(^ disint egnn and
[化 1]
Figure imgf000045_0002
(式中、 Rはそれぞれ独立して、炭素数 1〜18のアルキル基、炭素数 3〜8のシクロア
1
ルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数 1〜18のアルコキシ基、ベンジルォ キシ基、アミノ基またはァシルァミノ基であり、 Rは水素原子、メチル基またはフエ-ル
2
基であり、 nは 0〜3の整数である。 )
[2] Rが水素原子であることを特徴とする請求項 1記載の ADAM阻害剤。
2
[3] R力 炭素数 1〜18のアルキル基、炭素数 3〜8のシクロアルキル基、ヒドロキシル基、
1
または炭素数 1〜18のアルコキシ基であり、 nが 1〜2の整数であることを特徴とする請 求項 1または 2記載の ADAM阻害剤。
[4] n=lであり、 Rが 4位に置換することを特徴とする請求項 1から 3いずれか 1項記載の A
1
DAM阻害剤。
[5] R力 炭素数 1〜18のアルキル基、炭素数 3〜8のシクロアルキル基、または炭素数 1
1
〜18のアルコキシ基であり、 Rが水素原子であることを特徴とする請求項 4記載の AD
2
AM阻害剤。
[6] 請求項 1から 5 、ずれか 1項記載の ADAM阻害剤力 なるしわ防止または改善剤。
[7] 請求項 1から 5いずれか 1項記載の ADAM阻害剤を皮膚に適用することを特徴とする しわを防止または改善する方法。
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