[go: up one dir, main page]

WO2007032362A1 - 置換シクロアルケン誘導体 - Google Patents

置換シクロアルケン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2007032362A1
WO2007032362A1 PCT/JP2006/318103 JP2006318103W WO2007032362A1 WO 2007032362 A1 WO2007032362 A1 WO 2007032362A1 JP 2006318103 W JP2006318103 W JP 2006318103W WO 2007032362 A1 WO2007032362 A1 WO 2007032362A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
ring
dioxo
ethyl
substituent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/318103
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tomio Kimura
Nobuyuki Ohkawa
Takayoshi Nagasaki
Atsuhiro Sugidachi
Osamu Ando
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CA2622694A priority Critical patent/CA2622694C/en
Priority to JP2007535493A priority patent/JP4195074B2/ja
Priority to CN200680042389.XA priority patent/CN101309900B/zh
Priority to BRPI0615932-0A priority patent/BRPI0615932A2/pt
Priority to EP06810068.4A priority patent/EP1935879B1/en
Priority to KR1020087006373A priority patent/KR101327610B1/ko
Priority to US12/066,813 priority patent/US7935835B2/en
Priority to US13/224,745 priority patent/USRE43858E1/en
Application filed by Sankyo Co Ltd, Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Priority to AU2006289921A priority patent/AU2006289921B2/en
Priority to NZ567269A priority patent/NZ567269A/en
Publication of WO2007032362A1 publication Critical patent/WO2007032362A1/ja
Priority to IL190063A priority patent/IL190063A/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to NO20081789A priority patent/NO20081789L/no
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/50—Spiro compounds

Definitions

  • the present invention relates to intracellular signal transduction or cell activity in various cells such as monocytes, macrophages and vascular endothelial cells caused by endotoxin, and inflammatory mediators such as TNF-a resulting therefrom.
  • a novel compound useful for the prevention and Z or treatment of various diseases such as sepsis (septic shock, disseminated intravascular coagulation syndrome, multiple organ failure, etc.), its production method and its It is related to usage.
  • Sepsis is a systemic inflammatory response syndrome 1 (SIR: systemic inflammatory response syndrome) caused by an excessive inflammatory response of a living body to bacterial infection. It is a disease that leads to. Although there are few effective drugs for sepsis to date, it is considered a disease that is difficult to prevent and treat, but development of such drugs is extremely important due to the high fatality rate and the large number of patients. (For example, see Non-Patent Document 1).
  • Endotoxin lipopolysaccharide: LPS
  • LPS lipopolysaccharide: LPS
  • a component of bacterial membranes acts on cells such as monocytes, macrophages, and vascular endothelial cells, and is used by various inflammatory mediators such as TNF-o;
  • TNF-o inflammatory mediators
  • causes overproduction, etc. in addition to systemic inflammatory reaction, induces rapid blood pressure drop, abnormal blood coagulation, circulatory disturbance, etc., and exhibits sepsis (for example, see Non-Patent Document 2).
  • Lipid A which corresponds to lipopolysaccharide and its partial structure, activates intracellular signal transduction through TLR4 (Toll-like receptor 4), a functional receptor on the cell surface, through binding to CD14 (See, for example, Non-Patent Document 3) to initiate various cellular responses represented by inflammatory mediator production.
  • intracellular signal transduction caused by endotoxin is a substance that suppresses various cellular responses typified by cell activation and overproduction of inflammatory mediators such as TNF-a caused by them. It may be an effective prophylactic and therapeutic drug for sepsis (eg For example, see Non-Patent Document 3, Non-Patent Document 4, Patent Document 1, and Patent Document 2.)
  • Various cell responses such as intracellular signal transduction or cell activity caused by endotoxin and overproduction of inflammatory mediators such as TNF-a are caused by ischemic in addition to the above-mentioned sepsis.
  • Non-patent literature l Iqbal et al., Expert Opin. Emerging Drugs, Vol. 7, Para. 11 1, 2002
  • Non-Patent Document 2 Hawkins et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, IV, 1147, 2004
  • Non-Patent Document 3 Beutler, Nature, 430, 257-263, 2004
  • Non-Patent Document 4 Kakutani et al., Inflammation Research, pp. 48, 461 ⁇ 1999
  • Non-Patent Document 5 Donald N. Cook et al., Nature Immunology, 5th pp. 97 5-979, 2004
  • Patent Document 1 JP 2000-178246 A
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2004-2370
  • Patent Document 3 International Publication No. 00Z41698 Pamphlet
  • the present inventors have disclosed monocytes, macrophages, vascular endothelium caused by endotoxin. Aiming at the development of various compounds that act to suppress various cellular responses such as the production of various intracellular signals such as cells or cell activity and the production of inflammatory mediators such as TNF-a resulting from them. As a result of intensive studies on the pharmacological activity of the substituted cycloalkene derivatives, it was found that the substituted cycloalkene derivatives having a specific structure were able to induce intracellular signal transduction or cell activity caused by endotoxin and inflammation caused by them.
  • the present invention is completed by finding it useful as a drug and Z or therapeutic agent It was Itaritsu to.
  • the present invention relates to a substituted cycloalkene having an action of suppressing cellular responses such as intracellular signal transduction or cell activity caused by endotoxin and overproduction of inflammatory mediators such as TNF-a resulting therefrom.
  • cellular responses such as intracellular signal transduction or cell activity caused by endotoxin
  • inflammatory mediators such as TNF-a resulting therefrom.
  • the present invention provides a medicament containing the substituted cycloalkene derivative as an active ingredient, which is excellent in prevention and Z or treatment of diseases caused by.
  • the present invention provides:
  • X and Y represent a group that forms a ring ⁇ ⁇ together with the carbon atom of the ring ⁇ ⁇ to which they are bonded, or the force that X and Y together form a substituent on ring B, or X And Y each represents a hydrogen atom.
  • Ring A is
  • a 3- to 7-membered heterocyclyl ring [wherein X and Y are each independently a carbon atom, a group having the formula NR, wherein R is a hydrogen atom or a group selected from the substituent group ⁇ C 1 -C alkyl group, C 1 -C alkyl group, C—C al
  • the heterocyclyl ring is Ok
  • It may form a condensed or spiro ring with a 3- to 7-membered heterocyclyl ring or a 3- to 7-membered cycloalkyl ring,
  • Ring A includes a condensed ring and a spiro ring, an oxo group, a thixo group, a substituent group a, a cyclopropyl C-C alkyl group,
  • the cycloalkyl ring may contain an unsaturated bond, It may form a condensed or spiro ring with a 3- to 7-membered heterocyclyl ring or a 3- to 7-membered cycloalkyl ring,
  • Ring A includes a condensed ring and a spiro ring, a substituent group ⁇ , a cyclopropyl C C alkyl group,
  • X and ⁇ each represent an oxo group or a thixo group.
  • 1 and m each independently represent an integer of 0 to 3
  • an aliphatic hydrocarbon group (the aliphatic hydrocarbon group includes a C C alkyl group, a C C cycloalkyl group,
  • Substituent group A phenyl group which may be substituted with a group selected from ⁇ ,
  • the aliphatic hydrocarbon group has the same meaning as described above) or
  • n an integer of 0 to 3.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • Substituent group j8 force C 1 -C alkyl group optionally substituted with a selected group
  • Substituent group j8 force C 1 -C alkenyl group optionally substituted with a selected group, or
  • Substituent group j8 force C—C alkyl group optionally substituted with a selected group
  • a phenyl group optionally substituted with a group selected from the group of substituents ⁇ , or
  • Substituent group ⁇ force 5- to 6-membered heteroaryl group optionally substituted with a selected group (the heteroaryl group contains 1 to 3 selected heteroatoms for nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atomic energy) ).
  • R 5 is a hydrogen atom
  • Substituent group j8 force C—C alkyl group optionally substituted with a selected group
  • Substituent group j8 force C-C alkenyl group optionally substituted with a selected group, or
  • Substituent group j8 force C—C alkyl group optionally substituted with a selected group
  • R 3 is a phenyl group which may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , X and ⁇ represent the above (1) or (2).
  • R 6 and R 7 are, independently of each other, a hydrogen atom, a C—C alkyl group, a CC alkyl
  • a thiocarbamoyl group optionally substituted by a C C alkyl group or a phenyl group,
  • a rubamoyloxy group optionally substituted with a C—C alkyl group or a phenyl group,
  • a ureido group which may be substituted with a C C alkyl group or a phenyl group.
  • Bonyloxy group c C aralkyloxy carbonyloxy group, C C cyclo
  • Lugua-dino C—C alkyl group a group having the formula NR 6 R 7 (R 6 and R 7 are
  • Alkyl group C—C alkyl group, rubermoyl group, C—C alkoxy carb C
  • X and Y are each independently a carbon atom, a group having the formula NR (wherein R is a hydrogen atom, or a substituent group ⁇ may be substituted with a group that also has a force selected).
  • R is a hydrogen atom, or a substituent group ⁇ may be substituted with a group that also has a force selected.
  • the heterocyclyl ring is a 5- to 6-membered heterocyclyl ring (the heterocyclyl ring is 1 to
  • a 5- or 6-membered cycloalkyl ring may form a condensed or spiro ring
  • Ring A is substituted with a group selected from an oxo group, a thixo group, a substituent group a, a cycloalkyl C-C alkyl group, and 1 to 5 substituent groups ⁇ , including a condensed ring and a spiro ring.
  • the 3- to 7-membered saturated cycloalkyl ring includes a hydroxy group, a hydroxymethyl group, a 1,2-dihydroxyethyl group, a 1,2,3-trihydroxypropyl group, a 1,2,3,4-tetrahydroxy group. It may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of a butyl group and an acetylamino group.
  • X and Y together with a carbon atom of ring B represent a group that forms ring A, and ring A is
  • X and Y are each independently selected from a carbon atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a group having the formula SO and a group having the formula SO.
  • the heterocyclyl ring is a 5- to 6-membered heterocyclyl ring (the heterocyclyl ring contains 1 to 2 oxygen atoms and Z or a nitrogen atom as a heteroatom) or a 5- to 6-membered cycloalkyl ring. May form a ring or spiro ring
  • Ring A includes a condensed ring and a spiro ring, a C—C alkyl group which may be substituted with a group selected from an oxo group, a thixo group, a substituent group ⁇ , and 1 to 4 substituent groups ⁇ .
  • the 3- to 5-membered saturated cycloalkyl ring includes a hydroxymethyl group, a 1,2-dihydroxyethyl group, a 1,2,3-trihydroxypropyl group, a 1,2,3,4-tetrahydroxybutyl group, and And may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of acetylamino groups.
  • heterocyclyl rings are 5- to 6-membered heterocyclyl rings (the 5- to 6-membered heterocyclyl rings are tetrahydrofuran, tetrahydropyran, , Pyrrolidine, piperidine or 1,3 dioxane.)
  • a cyclohexyl ring and a condensed ring or a spiro ring, and ring A may be an oxo group including a condensed ring and a spiro ring.
  • the cyclopropyl or cyclopentyl is a group consisting of a hydroxymethyl group, a 1,2-dihydroxyethyl group, a 1,2,3 trihydroxypropyl group, and a 1,2,3,4-tetrahydroxybutyl group. It may be substituted with 1 or 2 selected groups.
  • X and Y together with a carbon atom of ring B represent a group that forms ring A, and ring A is
  • heterocyclyl rings form a condensed or spiro ring with a 5- to 6-membered heterocyclyl ring (the 5- to 6-membered heterocyclyl ring is tetrahydrofuran, tetrahydropyran or 1,3-dioxane) or cyclohexyl.
  • Ring A includes a condensed ring and a spiro ring, and includes a substituent group a
  • the substituent group a is a hydroxy group
  • Methyl group, ethyl group, hydroxymethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1,2,3-trihydroxypropyl group, and 1,2,3,4-tetrahydroxybutyl group Substituted by 1 to 2 groups more selected.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof
  • n 0 or 1
  • R 1 is a hydroxy group, a halogen atom, a C 1 -C alkyl group or a C 1 -C alkoxy group.
  • n 0 or 1
  • R 1 is a fluorine atom or a methyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • n 0 or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • R 2 is an ethyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • Substituent group ⁇ force Halogen atom, C C alkyl group and halogeno C C alkyl
  • a compound having a C-C alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • Substituent group ⁇ is a phenyl group which may be substituted with a group selected from ⁇ group, Substituent group ⁇ force Compound which is fluorine atom, chlorine atom and C C alkyl group or
  • R 5 is a hydrogen atom or a CC alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a methyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • R 5 is a hydrogen atom or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • Ethyl 8 [N— (2 black mouth — 4 fluorophenyl) sulfamoyl] — 2 Hydroxymethyl-1, 4-dioxaspiro [4.5] Deca 6 6 7 Carboxylate
  • Ethyl 8 [N— (2 black mouth — 4 Fluorophenyl) sulfamoyl] —2, 3bis (hydroxymethyl) 1,4 dioxaspiro [4.5] deca 6 ene 7—carboxylate,
  • Ethyl 8 [N— (2 black mouth — 4 fluorophenyl) sulfamoyl] — 2, 3 Bis (1, 2 dihydroxyethyl) 1, 4 Dioxaspiro [4.5] Deca 6 En 7 7— ,
  • Ethyl 8 [N— (2 Black mouth—4 Fluorophenyl) sulfamoyl] — 2— (1,2-Dihydroxyethinole) 1,4-Dioxaspiro [4.5] Deca 6 Gen 7 Carboxylate,
  • Ethyl 8 [N— (2 Black mouth — 4 Fluorophenyl) sulfamoyl] — 2 — (1, 2, 3 Trihydroxypropyl) 1 1, 4 Dioxaspiro [4.5] Deca 1 6 En 7 7 Power Noreboxylate,
  • Ethyl 8 [N— (2 Black mouth—4 Fluorophenyl) sulfamoyl] — 2— (1, 2, 3, 4-Tetrahydroxybutyl) 1, 4 Dioxaspiro [4.5] Deca 1 6 En 7 Noreboxylate,
  • Ethyl 9 [N— (2—Black mouth—4-Fluorophenyl) sulfamoyl] — 3—Hydroxy 1,5 Dioxaspiro [5.5] Undecar 7 En 8 Carboxylate, Ethyl 3-acetylamino 9- [N- (2-Chromium 4-fluorophenol) sulfamoyl] — 1, 5 Dioxaspiro [5.5] Unde force 7 En 1 8-Carboxylate, Ethyl 9— [N— (2—Black mouth — 4-Fluorophenyl) sulfamoyl] — 3, 3-Bis (hydroxymethyl) 1, 5 Dioxaspiro [5.5] Unde force 1 7 1 8-Carboxylate,
  • Ethyl 8 [N— (2 Butyl-4 fluorophenyl) sulfamoyl] -2, 3 Bis (1,2 dihydroxyethyl) 1, 4 Dioxaspiro [4.5] Deca 6 hen 7—Strength noboxylate,
  • Ethyl 8 [N— (2 Hexylphenol) sulfamoyl] 2,3 Bis (hydroxymethyl) -1,4-Dioxaspiro [4.5] Deca 6 En-7 Carboxylate
  • Ethyl 8 [N— (2 Hexylphenol -L) sulfamoyl] 2,3 bis (1,2 dihydroxyethyl) 1,4 dioxaspiro [4.5] deca-6 phen 7-carboxylate
  • Ethyl 8 [N— (2 Hexylphenol -L) sulfamoyl] 2,3 bis (1,2 dihydroxyethyl) 1,4 dioxaspiro [4.5] deca-6 phen 7-carboxylate
  • Ethyl 8 [N— (2 Heptylphenol) sulfamoyl] 2,3 Bis (hydroxymethyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] Deca 6 En7-7 Carboxylate
  • Ethyl 8 [N— (2 Heptylphenol) ) Sulfamoyl] 2,3 bis (1,2 dihydroxyethyl) 1,4 dioxaspiro [4.5] deca 6 ene 7-carboxylate
  • Ethyl 8 [N— (2 Bromophenyl) sulfamoyl] 2,3 Bis (hydroxymethyl) -1,4-Dioxaspiro [4.5] Deca 6 Pen 7 Carboxylate
  • Ethyl 8 [N— (2 Bromophenol- Sulfamoyl] 2,3 bis (1,2 dihydric quichetil) 1,4 dioxaspiro [4.5] deca-6 hen 7-carboxylate
  • Ethyl 8 [N— (2 Bromophenol- Sulfamoyl
  • a pharmaceutical comprising the compound according to any one of (1) to (20) above or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • the substituted cycloalkene derivative having the general formula (I) of the present invention is an intracellular signal transduction or cell activity caused by endotoxin, and overproduction of inflammatory mediators such as TNF- ⁇ resulting therefrom. It has an excellent inhibitory effect on ischemia, ischemic brain injury, arteriosclerosis, coronary angioplasty caused by drugs, especially intracellular signal transduction or cell activity, and inflammatory mediators derived from them.
  • Postoperative poor prognosis heart failure, diabetes, diabetic complications, arthritis, osteoporosis, osteopenia, septicemia, autoimmune disease, tissue damage and rejection after organ transplantation, bacterial infection, viral infection, gastritis It is useful as a preventive and acupuncture or treatment for knee inflammation, nephritis, pneumonia, hepatitis, leukemia and the like.
  • R ⁇ substituent group a, substituent group ⁇ , substituent group ⁇ , substituent group ⁇ “Atom” is, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • R 1 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • the substituent group ⁇ is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and more preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the “alkyl group” in the definition of the substituent group j8, the substituent group ⁇ , and the substituent group ⁇ is a linear or branched alkyl group.
  • C-C alkyl group of "C-C alkyl group optionally substituted with a group selected from substituent group a,” in the definition of NR group that can be contained in ring ;; Definition of substituents on ring A
  • C-C alkyl group of "may be substituted with a group selected from 1 to 5 substituent groups a !! C-C alkyl group”; R 2 and R 5 In the definition of “substituent group j8
  • C—C alkyl group in the definition of substituent group ⁇ , R 6 and R 7 is, for example, methyl
  • the NR group that can be contained in ring A is preferably
  • the substituent on ring A is preferably a C 1 -C alkyl group.
  • R 2 is preferably a C—C alkyl group, and more preferably ethyl.
  • R 5 is preferably methyl.
  • R 6 and R 7 are preferably methyl.
  • the substituent group ⁇ is preferably a C 1 -C alkyl group.
  • the cc alkyl group of ⁇ 1 14 1 14 group '' is, for example, the above-mentioned ⁇ c-c alkyl group '', octyl, no-
  • C 1 -C alkyl group in the definition of R 1 is, for example, the above "C 1 -C alkyl group",
  • Pentadecyl hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl and the like.
  • a C C alkyl group is preferable, and a methyl group is more preferable.
  • the “alkaryl group” in the definition of the substituent group a is a linear or branched alkenyl group.
  • C-C alkenyl group in the definition of R 1 is, for example, 2-probe, 1-methyl
  • C 2 -C 6 alkenyl group in the definition of R 6 and R 7 is, for example, vinyl
  • C C alkenyl group preferably C C alkenyl group.
  • An “alkyl group” in the meaning is a linear or branched alkyl group.
  • C-C alkyl group in the definition of R 1 is, for example, 2 probule, 1-methyl
  • C 6 -C alkynyl in the definition of R 6 and R 7 is, for example, ethynyl
  • c-c alkynyl group preferably c-c alkynyl group.
  • C-C cycloalkyl group in the definition of substituent group ⁇ and substituent group ⁇ is, for example,
  • the "3- to 7-membered cycloalkyl ring" in the definition of ring A includes an unsaturated bond! / Examples of such a ring include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, Clopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexagen, cycloheptane, and cyclohexabutadiene.
  • the "3- to 7-membered cycloalkyl ring” may be a 3- to 7-membered heterocyclyl ring or a 3- to 7-membered cycloalkyl ring that forms a condensed ring or a spiro ring.
  • the ring may be, for example, 2-oxa-bicyclo [4, 3, 0] nonane-8-ylidene, 3-oxa-bicyclo [3, 3, 0] heptane-7-ylidene, 2, 4 dioxa-spiro [6 6] Undecane — 8—Iridene, Bicyclo [4, 3, 0] Nonane 7—Ilidene, Spiro [6.6] Undecane 8—Ilidene, etc.
  • the above "3- to 7-membered cycloalkyl ring” does not form a condensed ring or a spiro ring, and It may be substituted with a so or thixo group.
  • the "cycloalkyl ring” includes a cycloalkyl ring, a condensed ring fused to a cycloalkyl ring, or a spiro ring spiro-bonded to a cycloalkyl ring, a substituent group ⁇ , a cyclopropyl C-C alkyl group, 1 to A group of 5 substituents may be substituted with a group selected from ⁇ group.
  • the C—C alkyl base may be the same or different selected from the group
  • Suitable rings include 3 hydroxycyclopentane, 4 hydroxycyclohexane
  • a ring such as
  • cycloalkyl ring in the definition of ring A is preferably a hydroxy group, a trihydroxypropyl group, a 1,2,3,4-tetrahydroxybutyl group, or a acetyl group.
  • a hydroxymethyl group, a 1,2-dihydroxyethyl group, and a 3- to 7-membered saturated cycloalkyl ring optionally substituted by 1 to 2 groups selected from 1, 2, 3 groups, and more preferably Is selected from the group consisting of a hydroxymethyl group, a 1,2 dihydroxyethyl group, a 1,2,3-trihydroxypropyl group, a 1,2,3,4-tetrahydroxybutyl group, an acetylamino group, and a force group.
  • C—C cycloalkyl group in the definition of R 1 is, for example, cyclopropyl, cyclo
  • C—C cycloalkylalkyl in the definition of R 1 is, for example, cyclopropyl
  • Methyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and cycloheptylmethyl preferably a C—C cycloalkylalkyl group, and more preferably a C—C cycloalkyl group.
  • the "3- to 7-membered heterocyclyl ring" in the definition of ring A is an X and Y force contained in the ring, each independently a group having the carbon atom, formula NR (where R is a hydrogen atom or a substituted CC alkyl group, CC alkyl group, C which may be substituted with a group selected from the group ⁇
  • 1 6 2 6 2 C represents an alkyl group or a C C alkyl carbonyl group.
  • Oxygen atoms
  • Examples of such a ring include a heterocyclyl ring containing a nitrogen atom such as aziridine, azetidine, pyrrolidine, pyrroline, piperidine, and imidazolidine; oxsilane, oxetane, tetrahydrofuran, oxolene, tetrahydropyran, Heterocyclyl rings containing oxygen atoms such as dihydropyran, oxenone, 1,3 dioxolane, 1,3 dioxane, 1,3 dioxepane; thiirane, ginan, thiolane, thiolene, thiane, chepan, 1,3 dithiolane, 1, 3 Dithiane, 1, 3 Dichepan, 1, 3 Dioxo1, 3 Dithiolane, 1,3 Dioxo1,3 Dithiane, 1, 1, 3, 3—Tetraoxo-1,3 Dithiolane, 1, 1, 3, 3— A heterocyclyl
  • 3 Okisachian 1, 3 heterocyclyl ring to you containing an oxygen atom and a sulfur atom, such as Okisachepan
  • 1, 3 Okisapirorijin 1, 3 heterocyclyl ring to contain a nitrogen atom and an oxygen atom such as Okisapirorin
  • Examples include 1,3-thiapyrrolidine, heterocyclyl rings containing nitrogen and sulfur atoms such as 1,3-thiapyrroline.
  • oxolan tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,3 dioxolane, 1,3 dioxane, 1,3 dioxepane, 1,3 dithiolane, 1,3 dithiane, 1, 1, 3, 3, tetraxo 1, 3 Dithiolane, 1,3-oxathiolane, 1,3-oxathiane, or 1,3 oxachepane.
  • More preferred are oxolan, tetrahydrofuran, 1,3 dioxolane, 1,3 dioxane, 1,3 dithiolane, 1,3 dithiane, 1,3-oxathiolane, and 1,3 oxanthane.
  • More preferred are oxolan, 1,3 dioxolane, 1,3 dioxane, and 1,3 oxothiolane.
  • the "3- to 7-membered heterocyclyl ring” is preferably a 5- to 7-membered heterocyclyl ring or a 3- to 7-membered cycloalkyl ring which may form a condensed ring or a spiro ring.
  • This heterocyclyl ring contains 1 to 2 oxygen atoms and Z or nitrogen atom as a heteroatom
  • 5 to 6-membered cycloalkyl ring to form a condensed or spiro ring.
  • tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidine, A piperidine, 1, 3 dioxane or cyclohexyl ring may form a condensed or spiro ring.
  • Such a heterocyclyl ring is, for example, 2,4-dioxobicyclo [3,3,0] octane (position of binding to ring B is position 3), 2, 4, 7 Bicyclo [3,3,0] octane (bonding position with ring B is position 3), 7,9-dioxabicyclo [4,3,0] nonane (bonding position with ring B is position 8) 7 aza-1,4 dioxabicyclo [3,3,0] octane (the bond position with ring B is position 3), 2, 4, 8, 10-tetraoxaspiro [5. 5] Unde force (bonding position with ring B is the 3rd position).
  • the bonding positions of these rings and ring B are the same as the positions described here.
  • the "3- to 7-membered heterocyclyl ring" may be substituted with an oxo group or a thixo group without forming a condensed ring or a spiro ring.
  • heterocyclyl ring refers to 1 to 4 spiro ring forces that are the same or different from each other, preferably 1 to 2 (preferably 1 to 2), each fused to a heterocyclyl ring, a condensed ring fused to a heterocyclyl ring, or a spiro bond to a heterocyclyl ring. ) Substituents.
  • the substituent includes oxo group, thixo group, substituent group a, cyclopropyl C-C alkyl
  • 1 6 group, 1 to 5 substituents group ⁇ -C may be substituted with a selected group C—C
  • the substituent is preferably an oxo group, a thixo group, a substituent group a, cyclopropyl C-C
  • -c alkyl group is a group selected from the group consisting of:
  • an oxo group, a thixo group, a substituent group a (the substituent group a is a hydroxy group and a group having the formula NR 6 R 7.
  • R 6 and R 7 are independent of each other. Hydrogen atom or C
  • -C represents an alkylcarbonyl group.
  • Methyl group, ethyl group and 1 to 4 hydroxy groups A CC alkyl group substituted with a cis group is one or two groups selected from the group consisting of
  • the substituent group a is a hydroxy group and a group having the formula NR 6 R 7 (R 6 and R 7 are, independently of one another, a hydrogen atom or a methyl carbo Represents a group).
  • R 6 and R 7 are, independently of one another, a hydrogen atom or a methyl carbo Represents a group.
  • Acetylaminotetrahydrofuran 4-acetylamino-1,3 dioxolane, 4, 5 —bis (acetylamino) -1,3 dioxolane, 5 acetylamino-1,3-dioxane, 4-acetylamino-1,3 dithiolane , 4, 5 Bis (acetylamino) 1,3 Dithiolane, 5 Acetylamino-1, 3 Dithiane, 4-Acetylamino-1, 1, 3, 3—Tetraxo 1,3 Dithiolane, 4-Acetylamino-1, 3-Oxathiolane, 5-acetylamino-1, 3-Oxathiane, 6, 8 Diacetylamino-2, 4 Dioxabicyclo [3, 3, 0] Octane, 6, 8 Diacetylamino-1, 2, 4, 7 Trioxabicyclo [ 3, 3, 0] octane, 6,8 diacetylenoamino-7 aza 2,4 di
  • C—C aryl group of “C—C aryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ ” in the definition of substituent group y; substituent group ⁇ , substituted In the definition of the base group ⁇
  • C C aryl group examples include phenyl and naphthyl.
  • C 1 -C aryl group is a substitutable substituent whose substituent group j8 force is also selected.
  • the number of substituents is not limited to one, and there may be a plurality (2 to 4) of the same or different.
  • the “5- to 6-membered heteroaryl group” in the definition of R 3 contains 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Such heteroaryls include, for example, furyl, chael, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl or virazile, preferably , Furyl, chenyl, pyrrolyl, pyridyl or pyrimidyl More preferably, it is pyrrolyl.
  • substituent group ⁇ and substituent group ⁇ is, for example, 1, 2, 3 triazolyl, 1, 2, 4 triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl , Thiadiazolyl, chenil and furyl.
  • Halogeno C-C alkyl group in the definition of substituent group ⁇ includes, for example, trif
  • N-C alkyl group in the definition of substituent group ⁇ includes, for example,
  • C C alkoxy group in the definition of substituent group ⁇ means the above-mentioned "C C alkoxy group”.
  • Tiloxy, nonyloxy, decyloxy, dodecyloxy, tetradecyloxy and the like preferably a c-c alkoxy group, more preferably
  • 1 10 c 4 -c is an alkoxy group
  • One or two or more hydrogen atoms of the “C—C alkyl group” is the above-mentioned “norogen atom”.
  • 1 14 represents a group in which one or more hydrogen atoms of the “alkyl group” are substituted by the above-mentioned “halogen atom”, preferably a halogeno C 1 -C alkoxy group, more preferably The halogene
  • a C—C alkoxy group more preferably 4, 4, 4-trifluorobutoxy, 5, 5,
  • C—C aryloxy group in the definition of substituent group ⁇ includes, for example, phenoxy
  • C-C aralkyloxy group in the definition of substituent group y is, for example, ben
  • C C alkylthio group for example, methylthio, ethyl
  • the sulfur atom may be oxidized, for example, the above-mentioned “C C alkylthio group”,
  • n-ptylthio 3-methylhexylthio, n-octylthio, 2,4 dimethylhexylthio, n-octylthio, 2,3,6 trimethylheptylthio, preferably C
  • cyclopropylthio, cyclohexylthio, cyclopentylsulfyl, and cyclohexylsulfol may be used.
  • C—C arylthio group means that a sulfur atom is oxidized.
  • phenolthio, naphthylthio, phenolsulfur, and phenolsulfol means that a sulfur atom is oxidized.
  • C-C aralkylthio group in the definition of the substituent group y is a group in which a sulfur atom is
  • benzylthio ferroethylthio, benzhydrylthio, benzylsulfuryl, benzylsulfol.
  • C — C alkanoyl group in the definition of R 6 , R substituent group ⁇ , and substituent group ⁇ means water
  • C C alkanoyl group in the definition of the substituent group ⁇ is, for example, the above-described "C C alk
  • C-C alkenyl-carboxyl group in the definition of substituent group j8 is, for example,
  • C-C aryl carbo group in the definition of substituent group ⁇ includes, for example,
  • the aforementioned C alkoxy group '' represents a group bonded to a carbonyl group, for example, methoxy.
  • C-C alkoxy carbonyl group in the definition of substituent group j8 includes, for example,
  • Examples of the "C-C alkoxy carbonyl group" in the definition of the substituent group ⁇ include:
  • a siloxycarbol preferably a CC alkoxycarbo group, More preferred is a c-c alkoxy carbo group.
  • cyclopropyloxycarbol cyclopentyloxycarbol
  • cyclohexyloxycarbonyl norbornyloxycarbonyl
  • phenoxycarbon and naphthyloxycarbol For example, phenoxycarbon and naphthyloxycarbol.
  • C—C alkanoyloxy group in the definition of substituent group 13 means C—C alkano
  • 2 6 2 6 represents a group in which an oxygen atom is bonded to an oxygen atom, for example, acetoxy, propio-loxy, butyryloxy, valeryloxy, bivalyloxy.
  • benzoyloxy naphthoyloxy
  • ferroacetoxy
  • the rubamoyl group optionally substituted with a group selected from C—C alkyl group such as methyl, ethyl and propyl, C—C alkenyl group such as bur, aryl and isopropyl,
  • C—C alkyl groups such as tinyl
  • C—C alkanol groups such as acetyl
  • atta atta
  • Optionally substituted rubamoyl group or cyclic aminocarbol group preferably specifically selected from, for example, C—C alkyl group or C—C alkanoyl group
  • a strong rubermoyl group or a cyclic aminocarbol group include strong rubymoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, ⁇ , ⁇ dimethylcarbamoyl, ⁇ , ⁇ ⁇ jetylcarbamoyl, ⁇ acetylcarbamoyl, and preferably ⁇ -acetylcarbamoyl. is there.
  • Group means a C—C alkyl group such as methyl and ethyl, a phenyl group, a acetyl group, a propio group
  • C-Cacyl group such as benzene and benzoyl
  • C-C alkoxy such as methoxyphenol
  • Cyphenyl group power A carbamoyl group or a cyclic aminocarbo- caryl group which may be substituted with 1 to 2 selected substituents, specifically, for example, rubamoyl, N— Methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, ⁇ , ⁇ Dimethylcarbamoyl, ⁇ , ⁇ Jetylcarbamoyl, ⁇ -Felcarbamoyl, ⁇ Acetylcarbamoyl, ⁇ Benzylcarbamoyl, ⁇ - ( ⁇ -methoxyphenyl) rubamoyl 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl, morpholinocarbonyl.
  • the “thiocarbamoyl group” may be a C—C alkyl group such as methyl or ethyl, or a phenyl group.
  • a thiocarbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from them, specifically, for example, thiocarbamoyl, N-methylthio strength ruvamoyl, N phenylthio strength rubamoyl is there.
  • the “good rubamoyloxy group” means a C—C alkyl group such as methyl, ethyl,
  • a rubamoyloxy group optionally substituted by 1 to 2 substituents selected from the group, specifically, for example, rubamoyloxy, N-methylcarbamoyloxy, ⁇ , ⁇ dimethylcarbamoyl Xyl, ⁇ ethylcarbamoyloxy, ⁇ phenyl, and rubamoyloxy.
  • the “group having the formula NR 7 ” in the definition of the substituent group a, the substituent group ⁇ , and the substituent group ⁇ is: R 6 and R 7 forces Independently of each other, a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a C 2 -C alkyl group
  • R 6 and R 7 are a hydrogen atom, a C—C alkyl group or C
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms, C—C
  • R 6 14 A group that is an alkyl group or a CC alkanoyl group, more preferably R 6 and R 7 are water
  • Elemental atom or C—C alkanoyl group Elemental atom or C—C alkanoyl group. Specifically, amino-containing aminoamino, ethyl
  • acetoamide for example, acetoamide, propionamide, butyroamide, valeroamide, pivalamide.
  • C—C alkanoylamino group decanol-containing decanolamidododecanol
  • C—C alkoxy carboxamide group in the definition of substituent group ⁇ includes examples
  • methoxycarboxamide for example, methoxycarboxamide, ethoxycarboxamide, tert butoxycarboxamide.
  • ureido group examples include, for example, a C—C alkyl group such as a methyl group and an ethyl group, and a phenyl group.
  • the ureido group is also a ureido group which may be substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2) selected substituents such as ureido, 1 methylureido, 3 methylureido, 3, 3 — Dimethylureido, 1, 3 Dimethylureido, 3-Fuelureido.
  • C—C aryl-carbonylamino group in the definition of substituent group ⁇ is, for example,
  • benzamide for example, benzamide, naphthamide, and phthalimide.
  • C—C aralkyloxycarboxamide group in the definition of substituent group ⁇ Is, for example, benzyloxycarboxamide, benzhydrylcarboxamide.
  • Is for example, phenoxycarboxoxy, naphthyloxycarboxyloxy.
  • Examples thereof include benzyloxycarboxyloxy, 1-phenyloxycarbonyloxy, 2-phenyloxycarbonyloxy, and benzhydryloxycarbonyloxy.
  • Heterocyclic group in the definition of substituent group y; "heterocyclicoxy group”, “heterocyclic thio group”, “heterocyclic sulfinyl group”, “heterocyclic sulfonyl group”, “heterocyclic oxycarbonyl”
  • the “heterocyclic group” of the “group” includes 1 to several (preferably 1 to 4) heteroatoms such as a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a membered ring (preferably a 5- to 6-membered ring) group or a condensed ring group thereof is shown.
  • heterocyclic groups include, for example, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1, 2, 3 triazolyl, 1, 2, 4 triazolyl, tetrazolyl, furyl, cenyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1, 2, 3-Oxadiazol, 1, 2, 4 Oxadiazolyl, 1, 2, 5 Oxadiazolyl, 1, 3, 4-Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1, 2, 3 Thiadiazolyl, 1, 2, 4 Ochiadiazolyl, 1, 2, 5 thiadiazolyl, 1, 3, 4 thiadiazolyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, biranyl, thiobilanyl, dioxinyl, dioxolyl, quinolyl, pyrido [2, 3—d] pyrimidyl, 1, 5, —
  • heterocyclic groups include C-C alkyl groups such as methyl and ethyl, hydroxy groups, and oxo groups.
  • C—C alkoxy group isotopes such as methoxy, ethoxy, etc.
  • C-C alkyl-power rubermoyl group in the definition of the substituent group ⁇ include:
  • Examples of the "C 1 -C 6 alkyl rubamoyl group" in the definition of substituent group ⁇ include, for example,
  • a C 1 alkyl rubamoyl group more preferably a C 1 C alkyl rubamoyl group.
  • Examples of the “rubamoyl group” include butoxycarbonylmethylcarbamoyl and ethoxycarbonylmethylcarbamoyl.
  • Examples of the “1 14 1 14 force rubamoyl group” include, for example, the above-mentioned “C C alkoxy carbonyl C C
  • 1,3 diacylgua-dino C—C alkyl group 1,3 diaceta
  • Tildanidinooctyl 1,3 bis tert-butoxycarbonyl danidinooctyl, preferably 1,3-diacylguan-dino C—C alkyl group, more preferably
  • X and Y represent a group which forms a ring A together with a carbon atom of the ring B to which they are bonded, each represents a hydrogen atom, or X and Y become one Represents a substituent on ring B (which is an oxo or thixo group), but preferably represents a group that, together with the carbon atom of ring B to which they are attached, forms ring A Or whether each represents a hydrogen atom It is.
  • ring A is a 3 to 7-membered heterocyclyl ring, or 3 to 7 It is a membered saturated cycloalkyl ring.
  • X and Y contained in the ring are each independently a carbon atom or a group having the formula NR (where R is a hydrogen atom or a group selected from the substituent group ⁇ ) C—C alkyl group, substituent group ⁇ force which may be substituted C—C group which may be substituted with a selected group
  • 1 6 represents a group. ), An oxygen atom, a sulfur atom, a group having the formula SO and a group having the formula SO
  • 5- to 6-membered heterocyclyl ring (the heterocyclyl ring contains 1 to 2 oxygen atoms and a Z or nitrogen atom as a heteroatom) or a 5- to 6-membered cycloalkyl ring and a condensed or spiro ring May form,
  • any of the condensed ring or spiro ring fused with the heterocyclyl ring or the heterocyclyl ring is an oxo group, thixo group, substituent group a, cyclopropyl C
  • the 3- to 7-membered saturated cycloalkyl ring has a hydroxy group, a hydroxymethyl group, a 1,2 dihydroxyethyl group, a 1,2,3 trihydroxypropyl group, a 1,2,3,4-tetrahydroxy group. It may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of a butyl group and an acetylamino group.
  • Ring A is more preferably a 3- to 7-membered heterocyclyl ring or a 3- to 5-membered cycloalkyl ring.
  • the heterocyclyl ring which is a more preferable example of ring A, includes X and Y forces contained in the ring, each independently a carbon atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a group having the formula SO, and a group having the formula SO.
  • the heterocyclyl ring contains 1 to 2 oxygen atoms and a Z or nitrogen atom as a heteroatom
  • a 5- to 6-membered cycloalkyl ring and a condensed or spiro ring May form
  • any of the heterocyclyl ring, the condensed ring or the spiro ring that is spiro-bonded with the heterocyclyl ring is an oxo group, a thixo group, a substituent group ⁇ , and 1 to 4 substituent groups. From the group consisting of C 1 -C alkyl groups optionally substituted with a group selected from ⁇
  • the 3- to 5-membered cycloalkyl ring includes a hydroxymethyl group, a 1,2 dihydroxyethyl group, a 1,2,3 trihydroxypropyl group, a 1,2,3,4-tetrahydroxybutyl group, and Acetylamino group may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of
  • the ring is more preferably the following heterocyclyl ring, or the following cyclopropyl or cyclopentyl.
  • heterocyclyl rings include, for example,
  • heterocyclyl rings are 5- to 6-membered heterocyclyl rings (the heterocyclyl rings are tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidine, piperidine Or 1, 3 dioxane.) Or a condensed ring or a spiro ring with a cyclohexyl ring,
  • Heterocyclyl ring, condensed with the heterocyclyl ring, condensed or spiro-bonded, and any of the spiro rings is an oxo group, a thixo group, a substituent group a (the substituent group a is a hydroxy group) And a group having the formula NR 6 R 7.
  • R 6 and R 7 independently of one another represent a hydrogen atom or a CC alkanol group), a methyl group, an ethyl group and 1 to 4 hydroxy groups.
  • 1 to 2 groups selected from the group consisting of C 1 -C alkyl groups substituted with
  • the cyclopropyl or cyclopentyl also has a hydroxymethyl group, a 1,2-dihydroxychetinole group, a 1,2,3-trihydroxypropinole group, and a 1,2,3,4-tetrahydroxybutyl group. Cyclopropyl or cyclopentyl optionally substituted by 1 to 2 groups selected from the group.
  • Ring A is more preferably, for example,
  • Oxolan, tetrahydrofuran, 1,3-dioxolan, 1,3-dioxane, 1,3-dithiolane, 1,3-dithiane, 1,3-oxathiolane or 1,3-oxanthian, and these heterocyclyl rings are 5 to 6-membered heterocyclyl ring (the heterocyclyl ring is tetrahydrofuran, tetrahydropyran or 1,3-dioxane) or cyclohexyl may form a condensed or spiro ring.
  • the substituent group a is a hydroxy group
  • Methyl group, ethyl group, hydroxymethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1,2,3-trihydroxypropyl group, and 1,2,3,4-tetrahydroxybutyl group Substituted by 1 to 2 groups more selected.
  • Ring A is particularly preferably
  • Oxolan, 1,3-dioxolane, 1,3-dioxane, or 1,3-oxathiolane, and these heterocyclyl rings are 5- to 6-membered heterocyclyl rings (the heterocyclyl ring is tetrahydrofuran, tetrahydropyran or 1, 3-dioxane) or a condensed or spiro ring with cyclohexyl,
  • the substituent group a is a hydroxy group
  • Methyl group, hydroxymethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1,2,3-trihydroxypropyl group, and 1,2,3,4-tetrahydroxybutyl group 1 to 2 selected May be substituted by groups.
  • ring A Preferable specific examples of ring A include Cyclopropyl, 1-hydroxymethylcyclopropyl, 1,2-dihydroxymethylcyclopropyl, cyclopentyl, 2 hydroxymethylcyclopentyl, 2,3 dihydroxymethylcyclopentyl, 2,3 bis (1,2 dihydroxyethyl) cyclopentyl, 2— (1, 2 dihydroxyethyl) cyclopentyl, 2- (1, 2, 3 trihydroxypropyl) cyclopentyl, 2 -— (1, 2, 3, 4-tetrahydroxybutyl) cyclopentyl,
  • Further preferred examples include 4-hydroxymethyl-1,3 dioxolane, 4,5 dihydroxymethyl-1,3 dioxolane, 4,5 bis (1,2 dihydroxyethyl) 1,3-dioxolan, 4- (1, 2 dihydroxyethinole) 1, 1,3 dioxolane, 4-— (1, 2, 3 trihydroxypropinole) 1,3 dioxolane, 4-— (1, 2, 3, 4-tetrahydroxybutyl) -1 1,3 dioxolane, 4,5 diacetylaminomethyl-1,3 dioxolane, 5 hydroxy-1,3 dioxane, 5 acetylamino-1,3 dioxane, 5,5-dihydroxymethyl-1,3 dioxane.
  • Ring B is a 5- to 7-membered cycloalkene group.
  • 1 and m which are parameters that determine the number of members in ring B, independently take an integer of 0 to 3, and 1 + m is 1 to 3.
  • 1 + m of 1 to 3 means that ring B is 5 to 7 members.
  • 1 is 0 and m is an integer of 1 to 3. More preferred is a cyclohexyl group in which 1 is 0 and m is 1.
  • n of substitution of R 1 into ring B is 0 to 3, but is preferably 0 or 1. More preferably, n is 0.
  • a C 1 -C alkyl group which may be substituted with a group selected from substituent group ⁇ is more preferable, and C 1 -C alkyl is more preferable.
  • 1 6 1 6 is preferably a C—C alkyl group, and particularly preferably an ethyl group.
  • the "5- to 6-membered heteroaryl group" of the "substituent group ⁇ -force 5 to 6-membered heteroaryl group optionally substituted with a selected group” is Particularly preferred is a pyrrolyl group. That is, R 3 is preferably a phenyl group or a pyrrolyl group which may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ . Preferably, a halogen atom, C ⁇
  • a pyrrolyl group more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, c 1-
  • 10 1 10 1 10 Force is also a phenyl group or pyrrolyl group optionally substituted with a selected group, and more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a c-kill group and a halogeno group.
  • Alkyl group power may be substituted with a selected group, and may be a phenol group or a pyrrolyl group, and more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, and a c alkyl group power are selected.
  • a phenyl group may be substituted with a group.
  • substitution positions are preferably the 2nd and 4th positions.
  • R 3 is, for example,
  • Phenol group halogenophenol group, C—C alkylphenol group, cyclopropyl C—C
  • Mouthryl group carboxyl pyrrolyl group, nitropyrrolyl group, cyanopyrrolyl group, halogeno C
  • Bonyl-C—C alkyl rubamoylpyrrolyl group 1,, 3 diacylguanidino
  • “Pharmaceutically acceptable salt thereof” means that the compound having the general formula (I) of the present invention has a basic group such as an amino group by reacting with an acid or a carboxyl group. In the case of having an acidic group such as a group, it can be converted into a salt by reacting with a base.
  • the salt based on the basic group is preferably a hydrohalide such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate.
  • Inorganic acid salts such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, lower alkane sulfonate such as ethane sulfonate, benzene sulfonate, aryl sulfonate such as p-toluene sulfonate , Acetate, malate, fumarate, succinate, succinate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate and other organic acid salts; or glycine salt, lysine salt, arginine Amino such as salt, orthine salt, glutamate, aspartate Acid salt.
  • the salt based on an acidic group is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt, alkaline earth metal salt such as calcium salt or magnesium salt, aluminum salt, iron salt.
  • Metal salts such as salts; inorganic salts such as ammonium salts, toctylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, darcosamine salts, glycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyl darcamamine salts, gua -Gin salt, Jetylamine salt, Triethylamine salt, Dicyclohexylamine salt, N, N, Monodibenzylethylenediamine salt, Black Pro-Protein salt, Pro-Protein salt, Diethanolamine salt, N-Benzylphenethylamine salt , Organic salts such as piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) amino methane salt Amine
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an asymmetric carbon atom in the molecule, and there are stereoisomers having R-coordination and S-coordination. However, it is also included in the present invention that each of these or any proportion of the compounds!
  • stereoisomers can be synthesized by, for example, synthesizing compound (I) using optically resolved starting compounds or synthesizing compound (I) using conventional optical resolution or separation methods as required. It can be done.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has optical isomers, and any of these optical isomers and a mixture of these optical isomers may be used in the present invention. Is included.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof absorbs moisture by adsorbing water by being left in the air or recrystallized, Such water-containing compounds and salts are also included in the present invention.
  • Examples of representative compounds of the present invention include the compounds described in Tables 1 to 3 below. The present invention is not limited to these compounds.
  • nDec n—decane
  • nPr n—propinole
  • oxathia l, 3—oxatian 1—iridene
  • tzn tetrahydro-1,3-thiazine-2-ylidene
  • di means two identical substituents and “tri” means three identical substituents.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

明 細 書
置換シクロアルケン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、エンドトキシンにより引き起こされる、単球、マクロファージ、血管内皮細 胞などの種々の細胞における細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性ィ匕およびそれ らに起因する TNF— aなどの炎症性メディエーターの産生を抑制する作用を有し、 敗血症 (敗血症性ショック、播種性血管内凝固症候群、多臓器不全など)など種々の 疾患の予防及び Z又は治療薬として有用な新規化合物、その製造法およびその用 途に関するものである。
背景技術
[0002] 敗血症は、細菌感染に対する生体の過剰な炎症反応がもとでおこる全身性炎症反 i症 1 (SIR ： systemic inflammatory response syndromeノで &)り、ンョッ クゃ臓器障害を伴うと、死に至る疾患である。現在までに敗血症に対する有効な薬 剤が少ないことから、予防および治療の難しい病気と考えられているが、致死率が高 いこと、患者数が多いことなどから、その治療薬の開発は極めて重要である（例えば、 非特許文献 1参照)。
[0003] 細菌の膜構成成分であるエンドトキシン（リポポリサッカライド: LPS)は、単球、マク 口ファージ、血管内皮細胞などの細胞に作用し、 TNF- o;などの様々な炎症性メディ エーターの過剰産生等を引き起こし、全身性の炎症反応に加え、急激な血圧低下、 血液凝固異常、循環障害などを誘発し、敗血症を呈する (例えば、非特許文献 2参 照)。リポポリサッカライドおよびその部分構造に相当するリピド Aは、 CD14との結合 を経て、細胞表面の機能的受容体である TLR4 (Toll— like receptor 4)を介して 細胞内シグナル伝達を活性ィ匕する（例えば、非特許文献 3参照)ことにより、炎症性メ ディエーター産生に代表される多様な細胞応答を開始させる。このため、エンドトキシ ンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達ある ヽは細胞活性化およびそれらに起 因する TNF- aなどの炎症性メディエーターの過剰産生に代表される種々の細胞応 答を抑制する物質が、敗血症の有効な予防および治療薬となり得ると考えられる (例 えば、非特許文献 3、非特許文献 4、特許文献 1、特許文献 2参照)。
[0004] エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性ィ匕およ びそれに起因する TNF- aなどの炎症性メディエーターの過剰産生などの種々の細 胞応答は、上述の敗血症に加え、虚血性脳障害、動脈硬化、冠動脈形成術後の予 後不良、心不全、糖尿病、糖尿病性合併症、関節炎、骨粗鬆症、骨減少症、自己免 疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、細菌感染症、ウィルス感染症、胃 炎、膝炎、腎炎、肺炎、肝炎、白血病など種々の疾患の発症や進展をもたらす (例え ば、非特許文献 5、特許文献 3)。
[0005] このため、エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活 性ィ匕およびそれらに起因する TNF- aなどの炎症性メディエーターの過剰産生など の種々の細胞応答を抑制する作用を有する物質は、これら各種疾患に対しても、予 防及び Z又は治療薬として有用と考えられており、優れた治療薬の開発が望まれて いる。
非特許文献 l : Iqbal et al. , Expert Opin. Emerging Drugs、第 7卷、第 11 1項、 2002年
非特許文献 2： Hawkins et al. , Current Topics in Medicinal Chemistry 、第 4卷、第 1147頁、 2004年
非特許文献 3 : Beutler、 Nature,第 430卷、第 257— 263頁、 2004年
非特許文献 4 :Kakutani et al. , Inflammation Research、第 48卷、第 461項 ゝ 1999年
非特許文献 5 : Donald N. Cook et al. , Nature Immunology、第 5卷、第 97 5— 979頁、 2004年
特許文献 1：特開 2000— 178246号公報
特許文献 2：特開 2004 - 2370号公報
特許文献 3：国際公開第 00Z41698号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明者等はエンドトキシンにより引き起こされる単球、マクロファージ、血管内皮 細胞などの種々の細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性ィ匕およびそれらに起因す る TNF- aなどの炎症性メディエーターの産生などの種々の細胞応答を抑制する作 用を有する化合物の開発を目指し、種々の置換シクロアルケン誘導体の薬理活性に ついて、鋭意研究を行った結果、特異な構造を有する置換シクロアルケン誘導体が 、エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性ィ匕およ びそれらに起因する炎症性メディエーター産生などの細胞応答に対して優れた抑制 作用を有し、エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活 性化およびそれらに起因する種々の細胞応答が関係する敗血症などの各種疾患の 予防薬及び Z又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至つ た。
[0007] 本発明は、エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活 性ィ匕およびそれらに起因する TNF- aなどの炎症性メディエーターの過剰産生など の細胞応答を抑制する作用を有する置換シクロアルケン誘導体、その薬理上許容さ れる塩、それらの製法、及びエンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達 あるいは細胞活性ィ匕およびそれらに起因する TNF- aなどの炎症性メディエーター の過剰産生を含む種々の細胞応答により引き起こされる疾患の予防及び Z又は治 療に優れた、上記置換シクロアルケン誘導体を有効成分として含有する医薬を提供 する。
課題を解決するための手段
[0008] すなわち、本発明は、
(1)一般式 (I)
[0009] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0010] {式中、
X及び Yは、それらが結合する環 Βの炭素原子と一緒になつて環 Αを形成する基を 示すか、 X及び Yがーつになって環 Bの置換基を示す力、又は、 X及び Y各々が水素 原子を示す。
[0011]
1) Xおよび Yが環 Bの炭素原子と一緒になつて環 Aを形成する基を示す場合： 環 Aは、
3乃至 7員へテロシクリル環 [該ヘテロシクリル環において、 Xおよび Yは、各々独立 に、炭素原子、式 NRを有する基 (Rは、水素原子、又は、置換基群 αから選択される 基で置換されていてもよい、 C -Cアルキル基、 C -Cァルケ-ル基、 C—Cアル
1 6 2 6 2 6 キニル基、若しくは、 C Cアルカノィル基を示す。）、酸素原子、硫黄原子、式 so
1 6
を有する基及び式 SOを有する基から選択される!ヽずれかひとつを示し、
2
該ヘテロシクリル環は、
Figure imgf000006_0001
、てもよく、
3乃至 7員へテロシクリル環又は 3乃至 7員シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を 形成していてもよく、
環 Aは、縮環とスピロ環を含め、ォキソ基、チォキソ基、置換基群 a、シクロプロピル C—Cアルキル基、
1 6
1乃至 5個の置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C— Cアルキ
1 6 ル基、
1乃至 5個の置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C— Cァルケ-
2 6 ル基、及び、 1乃至 5個の置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C
2
Cアルキニル基
6
力らなる群より選択される、同一又は異なった 1乃至 4個の基により置換されていて ちょい。]
又は
3乃至 7員シクロアルキル環 (該シクロアルキル環は不飽和結合を含んで 、てもよく 3乃至 7員へテロシクリル環又は 3乃至 7員シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を 形成していてもよく、
環 Aは縮環とスピロ環を含め、置換基群 α、シクロプロピル C Cアルキル基、
1 6
1乃至 5個の置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C— Cアルキ
1 6 ル基、
1乃至 5個の置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C— Cァルケ-
2 6 ル基、及び、
1乃至 5個の置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C— Cアルキ-
2 6 ル基
力らなる群より選択される、同一又は異なった 1乃至 4個の基により置換されていても よい。）を示す。
[0012]
2) X及び Υがーつになって環 Βの置換基を示す場合：
X及び Υは、ォキソ基又はチォキソ基を示す。
[0013]
1及び mは、各々独立に、 0乃至 3の整数を示し、
1+mは 1乃至 3である。
[0014]
R1は、
置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換されて!ヽてもよ!ヽ脂肪族炭化 水素基 (該脂肪族炭化水素基は、 C C アルキル基、 C C シクロアルキル基、
1 20 3 10
C C シクロアルキルアルキル基、 C Cアルケニル基又は C Cアルキニル基
4 12 3 6 3 6 を示す。）、
置換基群 δカゝら選択される基で置換されていてもよいフエニル基、
式 OR4を有する基 (式中、 R4は、水素原子、又は、置換基群 β及び置換基群 yか ら選択される基で置換されて!ヽてもよ!ヽ脂肪族炭化水素基を示す。該脂肪族炭化水 素基は、前記と同意義を示す。）又は
ハロゲン原子を示す。 [0015]
nは、 0乃至 3の整数を示す。
[0016]
R2は、水素原子、
置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C -Cアルキル基、
1 6
置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C -Cァルケ-ル基、又は
2 6
置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C—Cアルキ-ル基
2 6
を示す。
[0017]
R3は、
置換基群 εカゝら選択される基で置換されていてもよいフエニル基、又は
置換基群 ε力 選択される基で置換されていてもよい 5乃至 6員へテロァリール基（ 該ヘテロァリール基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子力 選択される 1乃至 3個 のへテロ原子を含有する。）を示す。
[0018]
R5は、水素原子、
置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C—Cアルキル基、
1 6
置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C—Cァルケ-ル基、又は
2 6
置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C—Cアルキ-ル基
2 6
を示す。
[0019]
但し、 R3が、置換基群 εカゝら選択される基で置換されていてもよいフエニル基の場 合は、 X及び Υは、前記（1)又は（2)を示す。
[0020]
置換基群 αは、
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ基、
1 6 1 6
カルボキシ基、 C—Cアルコキシ カルボ-ル基；
1 6
C— Cアルキル基、 C— Cァルケ-ル基、 C— Cアルキ-ル基、 C— Cアル力 ノィル基又は c Cァルケ-ルーカルボ-ル基力 選択される基で置換されていて
2 6
もよい力ルバモイル基；
及び、式 NR6R7を有する基を示す。
[0021] R6及び R7は、互いに独立して、水素原子、 C— Cアルキル基、 C Cァルケ-ル
1 6 2 6 基、 C—Cアルキ-ル基、 C—Cアルカノィル基、又は C—Cァルケ-ルーカル
2 6 1 6 2 6
ボニル基を示すか、或いは、 R6及び R7が結合している窒素原子と一緒になつて、へ テロシクリル基を形成する。
[0022]
置換基群 ι8は、
ォキソ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、 C—Cアルコキシ基、 C—Cアルキルチ
1 6 1 6 ォ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シァノ基、カルボキシ基、 C—C アルコキシ カル
1 10
ボ-ル基、 C—Cアルカノィル基、 C—Cァルケ-ルーカルボ-ル基、 C—Cアル
1 6 2 4 2 6 カノィルォキシ基、 C—Cァルケ-ルーカルボ-ルォキシ基；
2 4
C— Cアルキル基、フエ-ル基、 C Cァシル基及び C— Cアルコキシ—フエ-
1 4 1 7 1 4
ル基力 選択される基で置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基；
C Cアルキル基又はフエ-ル基で置換されていてもよいチォカルバモイル基、
1 4
C—Cアルキル基又はフエ-ル基で置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、
1 4
C—Cアルカノィルァミノ基、 C—C アルコキシ カルボキサミド基、 C—C アル
1 6 1 10 1 10 コキシ カルボ-ルォキシ基、及び
C Cアルキル基又はフエ-ル基で置換されていてもよいウレイド基を示す。
1 4
[0023]
置換基群 γは、
複素環基、 C—C シクロアルキルォキシ基、 C—C ァリールォキシ基、 C—C ァ
3 10 6 10 7 19 ラルキルォキシ基、複素環ォキシ基、 C—C シクロアルキルチオ基、 C—C ァリー
3 10 6 10 ルチオ基、 c C ァラルキルチオ基、複素環チォ基、複素環スルフィエル基、複素
7 19
環スルホニル基、 C Cシクロアルキルォキシ カルボニル基、 C C ァリールォ
3 6 6 10 キシーカルボニル基、 C C ァラルキルォキシ カルボニル基、複素環ォキシカル
7 19
ボニル基、 C C ァリール カルボニル基、 C C ァリール カルボニルォキシ 基、 C -C ァリール カルボ-ルァミノ基、 C—C ァリールォキシ カルボキサミ
6 10 6 10
ド基、 C—C ァラルキルォキシ カルボキサミド基、 C—C ァリールォキシ カル
7 19 6 10
ボニルォキシ基、 c C ァラルキルォキシ カルボニルォキシ基、 C C シクロ
7 19 3 10 アルキルォキシ カルボニルォキシ基、及び、置換基群 βから選択される基で置換 されていてもよい C—C ァリール基を示す。
[0024]
置換基群 δは、
ヒドロキシ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、ハロゲノ C— C
1 6 1 アルキル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ基、カルボキシ基、 C
6 1 6 1 6
— Cアルカノィル基、 C— Cアルコキシ—カルボ-ル基、 C— Cアルカノィルアミ
1 6 1 6 1 6
ノ基、 C Cアルキルチオ基、力ルバモイル基、 C Cアルキル一力ルバモイル基
1 6 1 6
、 C—Cアルコキシ カルボ-ル C—Cアルキル一力ルバモイル基、 1, 3 ジァシ
1 6 1 6
ルグァ -ジノ C— Cアルキル基、式 NR6R7を有する基 (R6及び R7は、置換基群 αに
1 6
おける R6及び R7と同義である。）、 C— Cシクロアルキル基、 C— C ァリール基及
3 6 6 10
び 5員へテロァリール基を示す。
[0025]
置換基群 εは、
ヒドロキシ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、 C— C アルキル基、シクロプロピル
1 14
C— C アルキル基、ハロゲノ C— C アルキル基、 C— C アルコキシ基、ハロゲノ
1 14 1 14 1 14
C—C アルコキシ基、カルボキシ基、 C—C アルカノィル基、 C—C アルコキシ
1 14 1 14 1 14 カルボ-ル基、 C C アルカノィルァミノ基、 C C アルキルチオ基、カルバモ
1 14 1 14
ィル基、 C—C アルキル一力ルバモイル基、 C—C アルコキシ カルボ-ル C
1 14 1 14 1
C アルキル一力ルバモイル基、 1, 3 ジァシルグァ -ジノ C—C アルキル基、式
14 1 14
NR6R7を有する基 (R6及び R7は、置換基群 αにおける R6及び R7と同義である。）、 C —Cシクロアルキル基、 C—C ァリール基及び 5員へテロァリール基を示す。 }
3 6 6 10
で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
(2)上記（1)において、 1は 0であり、 mは 1乃至 3の整数である化合物又はその薬理 上許容される塩、 (3)上記（1)において、 1は 0であり、 mは 2である化合物又はその薬理上許容される 塩、
(4)上記（1)乃至（3)から選択される 、ずれか 1項にお 、て、
Xおよび Yが環 Bの炭素原子と一緒になつて環 Aを形成し、環 Aは、
3乃至 7員へテロシクリル環
[該ヘテロシクリル環において、 Xおよび Yは、各々独立に、炭素原子、式 NRを有す る基 (Rは、水素原子、又は、置換基群 α力も選択される基で置換されていてもよい、 c -cアルキル基、 C —Cァルケ-ル基、 C —Cアルキ-ル基、若しくは、 C —C
1 6 2 6 2 6 1 アルカノィル基を示す。）、酸素原子、硫黄原子、式 SOを有する基及び式 SOを有
6 2 する基から選択される!ゝずれかひとつを示し、
該ヘテロシクリル環は、 5乃至 6員へテロシクリル環 (該ヘテロシクリル環は、 1乃至
2個の酸素原子及び Z又は窒素原子をへテロ原子として含有する。 )又は 5乃至 6員 シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよぐ
環 Aは、縮環とスピロ環を含め、ォキソ基、チォキソ基、置換基群 a、シクロプロピ ル C —Cアルキル基及び 1乃至 5個の置換基群 αより選択される基で置換されてい
1 6
てもよい C —Cアルキル基力 なる群より選択される、同一又は異なった 1乃至 4個
1 6
の基により置換されていてもよい。 ] 又は
3乃至 7員飽和シクロアルキル環
(該 3乃至 7員飽和シクロアルキル環は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、 1, 2—ジ ヒドロキシェチル基、 1, 2, 3—トリヒドロキシプロピル基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキシ ブチル基、及び、ァセチルァミノ基力 なる群より選択される 1乃至 2個の基により置 換されていてもよい。 )
である化合物又はその薬理上許容される塩、 (5)上記（1)乃至（3)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
Xおよび Yが環 Bの炭素原子と一緒になつて環 Aを形成する基を示し、環 Aは、
3乃至 7員へテロシクリル環
[該ヘテロシクリル環において、 X及び Yは、各々独立に、炭素原子、酸素原子、硫 黄原子、式 SOを有する基及び式 SOを有する基から選択されるいずれかひとつを
2
示し、
該ヘテロシクリル環は、 5乃至 6員へテロシクリル環 (該ヘテロシクリル環は、 1乃至 2 個の酸素原子及び Z又は窒素原子をへテロ原子として含有する。 )又は 5乃至 6員シ クロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよぐ
環 Aは、縮環とスピロ環を含め、ォキソ基、チォキソ基、置換基群 α及び 1乃至 4個 の置換基群 αより選択される基で置換されていてもよい C— Cアルキル基カゝらなる
1 6
群より選択される、同一又は異なった 1乃至 4個の基により置換されていてもよい。 ]
又は
3乃至 5員飽和シクロアルキル環
(該 3乃至 5員飽和シクロアルキル環は、ヒドロキシメチル基、 1, 2—ジヒドロキシェ チル基、 1, 2, 3—トリヒドロキシプロピル基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキシブチル基、 及び、ァセチルァミノ基力 なる群より選択される 1乃至 2個の基により置換されてい てちよい。 )
である化合物又はその薬理上許容される塩、
(6)上記（1)乃至（3)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
Xおよび Υが環 Βの炭素原子と一緒になつて環 Αを形成する基を示し、環 Aは、
3乃至 7員へテロシクリル環
[該 3乃至 7員へテロシクリル環は、
ォキシラン、ォキソラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、 1, 3 ジォキソラン、 1, 3 ジォキサン、 1 , 3 ジォキセノ ン、
1, 3 ジチ才ラン、 1, 3 ジチアン、
1, 1, 3, 3—テトラオキソー 1, 3 ジチオラン、
1, 3—ォキサチオラン、 1, 3—ォキサチアン、又は、 1, 3 ォキサチェパンであり、 これらのヘテロシクリル環は、 5乃至 6員へテロシクリル環（該 5乃至 6員へテロシクリ ル環は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピぺリジン又は 1、 3 ジォ キサンである。 )又はシクロへキシル環と縮環又はスピロ環を形成して 、てもよく、 環 Aは、縮環とスピロ環を含め、ォキソ基、チォキソ基、置換基群 α (該置換基群 aは、ヒドロキシ基及び式 NR6R7を有する基を示す。 R6及び R7は、互いに独立して、 水素原子又は C Cアルカノィル基を示す。）、メチル基、ェチル基及び 1乃至 4個
1 6
のヒドロキシ基で置換された C -Cアルキル基力 なる群より選択される 1乃至 2個
1 6
の基により置換されていてもよい。 ]、 又は シクロプロピノレ若しく〖まシクロペンチノレ
(該シクロプロピル又はシクロペンチルは、ヒドロキシメチル基、 1, 2—ジヒドロキシェ チル基、 1, 2, 3 トリヒドロキシプロピル基、及び、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキシブチ ル基力 なる群より選択される 1乃至 2個の基により置換されて 、てもよ 、。 )
である化合物又はその薬理上許容される塩、
(7)上記（1)乃至（3)力も選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
Xおよび Yが環 Bの炭素原子と一緒になつて環 Aを形成する基を示し、環 Aは、
3乃至 6員へテロシクリル環
{該ヘテロシクリル環は、
ォキシラン、テトラヒドロフラン、
1, 3 ジォキソラン、 1, 3 ジォキサン、
1, 3 ジチ才ラン、 1, 3 ジチアン、 1, 3—ォキサチオラン又は 1, 3—ォキサチアンであり、
これらのヘテロシクリル環は、 5乃至 6員へテロシクリル環（該 5乃至 6員へテロシクリル 環は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又は 1、 3—ジォキサンである。）又はシクロ へキシルと縮環又はスピロ環を形成して 、てもよく、
環 Aは、縮環とスピロ環を含め、置換基群 a [該置換基群 aは、ヒドロキシ基、及 び、式 NR6R7を有する基 (R6及び R7は、互いに独立して、水素原子又はァセチル基 を示す。）を示す。 ]、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、 1, 2—ジヒドロキシェ チル基、 1, 2, 3—トリヒドロキシプロピル基、及び、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキシブチ ル基力 なる群より選択される 1乃至 2個の基により置換されて 、てもよ 、。 } である化合物又はその薬理上許容される塩、
(8)上記（1)乃至（7)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
nは、 0又は 1であり、
R1は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、 C -Cアルキル基又は C -Cアルコキシ基で
1 6 1 6
ある化合物又はその薬理上許容される塩、
(9)上記（1)乃至（7)力も選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
nは、 0又は 1であり、
R1は、フッ素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(10)上記（1)乃至（7)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
nが 0である化合物又はその薬理上許容される塩、
(11)上記（1)乃至（10)力 選択されるいずれ力 1項において、
R2が、 C -Cアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
1 6
(12)上記（1)乃至（10)力 選択されるいずれ力 1項において、
R2が、 C -Cアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
1 4
(13)上記（1)乃至（10)力 選択されるいずれ力 1項において、
R2が、ェチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(14)上記（1)乃至（13)力 選択されるいずれ力 1項において、
R3が、
置換基群 εカゝら選択される基で置換されていてもよいフエニル基、又は、 置換基群 εカゝら選択される基で置換されていてもよいピロリル基
であり、
置換基群 ε力 ハロゲン原子、 C C アルキル基及びハロゲノ C C アルキル
1 14 1 14 基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(15)上記（1)乃至（13)力 選択されるいずれ力 1項において、
R3が、
置換基群 εカゝら選択される基で置換されていてもよいフエニル基、又は、 置換基群 εカゝら選択される基で置換されていてもよいピロリル基
であり、
置換基群 ε 1S フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 C Cアルキル基及びハロゲ
3 8
ノ C Cアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
4 8
(16)上記（1)乃至（13)力 選択されるいずれ力 1項において、
R3が、
置換基群 εカゝら選択される基で置換されていてもよいフエニル基であり、 置換基群 ε力 フッ素原子、塩素原子及び C Cアルキル基である化合物又は
3 8
その薬理上許容される塩、
(17)上記（1)乃至（16)力 選択されるいずれ力 1項において、
R5が、水素原子又は C Cアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩
1 6
(18)上記（1)乃至（16)力 選択されるいずれ力 1項において、
R5が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(19)上記（1)乃至（16)力 選択されるいずれ力 1項において、
R5が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、
(20)上記（1)より選択される下記群の化合物或いはそれらの薬理上許容される塩： ェチル 8 [Ν— (2 クロ口フエ-ル）スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチ ル）ー1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート、
ェチル 8— [Ν— (2 クロ口フエ-ル）スルファモイル]— 2、 3 ビス（1、 2 ジヒド 口キシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラート ェチル 8 [N— (2、 4 ジフルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロ キシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート、 ェチル 8— [N— (2、 4 ジフルオロフェ -ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ 1、 2 ージヒドロキシェチノレ） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキ シラート、
ェチル 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2 ヒドロ キシメチルー 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート、 ェチル 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 3 ビ ス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシ ラート、
ェチル 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 3 ビ ス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7— 力ノレボキシラート、
ェチル 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2— (1、 2 ージヒドロキシェチノレ） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキ シラート、
ェチル 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2— (1、 2 、 3 トリヒドロキシプロピル）一 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—力 ノレボキシラート、
ェチル 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2— (1、 2 、 3、 4—テトラヒドロキシブチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7 一力ノレボキシラート、
ェチル 2、 3 ビス（ァセチルアミノメチル） 8— [N— (2 クロ口一 4 フルオロフ ェ -ル)スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボ キシラート、
ェチル 9— [N— (2—クロ口— 4—フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 3—ヒドロ キシー1、 5 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデカー 7 ェンー8 カルボキシラート、 ェチル 3—ァセチルァミノ一 9— [N— (2—クロ口一 4—フルオロフェ -ル）スルファ モイル]— 1、 5 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデ力一 7 ェン一 8—カルボキシラート、 ェチル 9— [N— (2—クロ口— 4—フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 3、 3—ビ ス（ヒドロキシメチル） 1、 5 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデ力一 7 ェン一 8—カルボ キシラート、
ェチル 8 [N— (2 ブチルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー2、 3 ビ ス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシ ラート、
ェチル 8 [N— (2 ブチルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー2、 3 ビ ス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7— 力ノレボキシラート、
ェチル 8— [N— (2 へキシルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ヒドロキシ メチル）ー1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート、 ェチル 8— [N—（2 へキシルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ 1、 2 ジ ヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラ ート、
ェチル 8— [N— (4 フルォロ 2 へキシルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3— ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキ シラート、
ェチル 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 8— [N— (4 フルォロ 2 へ キシルフエ-ル)スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7 一力ノレボキシラート、
ェチル 8— [N— (2 ヘプチルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ヒドロキシ メチル）ー1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート、 ェチル 8— [N—（2 ヘプチルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ 1、 2 ジ ヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラ ート、
ェチル 8— [N— (4 フルォロ 2 ヘプチルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3— ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキ シラート、
ェチル 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 8— [N— (4 フルォロ 2 へ プチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7 一力ノレボキシラート、
ェチル 8— [N— (2 ブロモフエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ヒドロキシメ チル）ー1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート、 ェチル 8— [N— (2 ブロモフエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒド 口キシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラート ェチル 8— [N— (2 クロ口 6—メチルフエ-ル）スルファモイル]— 2、 3 ビス（ ヒドロキシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラ ート、
ェチル 8— [N— (2 クロ口 6—メチルフエ-ル）スルファモイル]— 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カル ボキシラート、
ェチル 8— [N— (2 ブロモ—4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 3 ビ ス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシ ラート、
ェチル 8— [N— (2 ブロモ—4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 3 ビ ス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7— 力ノレボキシラート、
ェチル 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 8— [N— (2 ペンチルフエ-ル）スルファ モイル]ー1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート、 ェチル 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 8— [N— (2 ペンチルフエ-ル )スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラ ート、
ェチル 8— [N— (4 フルォロ 2 ペンチルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3— ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキ シラート、
ェチル 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 8— [N— (4 フルォロ 2 ぺ ンチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7 一力ノレボキシラート、
ェチル 8— [N— (4 フルオロー 2—ォクチルフエ-ル）スルファモイル ] 2、 3— ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキ シラート、
ェチル 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 8— [N— (4 フルォロ 2 ォ クチルフエ-ル)スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7 一力ノレボキシラート、
ェチル 8— [N— (4 フルォロ 2 プロピルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3— ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキ シラート、
ェチル 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 8— [N— (4 フルォロ 2 プ 口ピルフエ-ル)スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7 一力ノレボキシラート、
及び
ェチル 8— [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェニル） N—メチルスルファモイル] —2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7 一力ノレボキシラート、
(21)上記（1)乃至（20)の 、ずれか 1項に記載の化合物又はその薬理上許容される 塩を有効成分として含有する医薬、
(22)エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性ィ匕を抑 制するために用いられる、上記（21)に記載の医薬、
(23)エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性ィ匕に起 因する炎症性メディエーターの産生を抑制するために用いられる、上記（21)に記載 の医薬、 (24)エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性ィ匕に起 因する炎症性メディエーターの産生を抑制するために用いられる、上記（21)に記載 の医薬、
(25)エンドトキシンにより産生が引き起こされる炎症性メディエーターが介在する疾 患の予防及び Z又は治療剤として用いられる、上記（21)に記載の医薬、
(26)エンドトキシンにより引き起こされる細胞内のシグナル伝達又は細胞活性化に 起因して産生される炎症性メディエーターが介在する疾患の予防及び Z又は治療剤 として用いられる、上記（21)に記載の医薬、
(27)敗血症の予防及び Z又は治療剤として用いられる、上記（21)に記載の医薬、 並びに
上記（1)乃至（20)の 、ずれか 1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の 有効量を温血動物 (好適には、ヒト）に投与することからなる、（i)エンドトキシンにより 引き起こされる細胞内のシグナル伝達及びそれに起因する TNF— aなどの炎症性 メディエーターの過剰産生を抑制する方法、 (ϋ)斯カる細胞内のシグナル伝達及び それに起因して産生される炎症性メディエーターが介在する疾患の予防及び Z又は 治療方法を提供する。
発明の効果
[0026] 本発明の一般式 (I)を有する置換シクロアルケン誘導体は、エンドトキシンにより引 き起こされる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性ィ匕およびそれらに起因する TNF - αなどの炎症性メディエーターの過剰産生を抑制する作用に優れ、医薬、特に、斯 カゝる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性ィ匕およびそれらに起因する炎症性メディ エーターが介在して引き起こされる、虚血性脳障害、動脈硬化、冠動脈形成術後の 予後不良、心不全、糖尿病、糖尿病性合併症、関節炎、骨粗鬆症、骨減少症、敗血 症、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、細菌感染症、ウィルス 感染症、胃炎、膝炎、腎炎、肺炎、肝炎、白血病等の予防薬及び Ζ又は治療薬とし て有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0027] R\置換基群 a、置換基群 β、置換基群 δ、置換基群 εの定義における「ハロゲ ン原子」は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
[0028] R1については、好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、さらに好適には、フッ 素原子である。
[0029] 置換基群 εについては、好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、さ らに好適には、フッ素原子、又は、塩素原子である。
[0030] 環 Αに含有され得る NR基、環 Aの置換基、
Figure imgf000021_0001
置換基群 j8、置 換基群 δ、置換基群 εの定義における「アルキル基」は、直鎖又は分岐状のアルキ ル基である。
[0031] 環 Αに含有され得る NR基の定義における「置換基群 aカゝら選択される基で置換さ れていてもよい、 C— Cアルキル基」の「C— Cアルキル基」；環 Aの置換基の定義
1 6 1 6
における「シクロプロピル C— Cアルキル基」の「C— Cアルキル基」；環 Aの置換基
1 6 1 6
の定義における「1乃至 5個の置換基群 aから選択される基で置換されて!ヽてもよ!/ヽ C— Cアルキル基」の「C— Cアルキル基」； R2及び R5の定義における「置換基群 j8
1 6 1 6
力 選択される基で置換されていてもよい c 「
1 -cアルキル基」の
6 c ルキル基
1 -cア
6
」；置換基群 δ 、 R6及び R7の定義における「C— Cアルキル基」は、例えば、メチル、
1 6
ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブ チル、 n—ペンチル、イソペンチル、 2—メチルブチル、ネオペンチル、 1ーェチルプ 口ピル、 n—へキシル、イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2— メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3—ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチ ル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2—ジメチルブチル、 1, 3—ジメチルブチル、 2, 3— ジメチノレブチノレ、 2—ェチノレブチノレ基等である。
[0032] 「C -Cアルキル基」の中で、環 Aに含有され得る NR基については、好適には、メ
1 6
チルである。
[0033] 環 Aの置換基については、好適には、 C -Cアルキル基である。
1 4
[0034] R2については、好適には、 C— Cアルキル基であり、より好適には、ェチルである
1 4
[0035] R5については、好適には、メチルである。
[0036] R6、 R7については、好適には、メチルである。 [0037] 置換基群 δについて、好適には、 C -Cアルキル基である。
1 4
[0038] 置換基群 εの定義における「C -C アルキル基」、「シクロプロピル C—C アルキ
1 14 1 14 ル基」の c - c アルキル基は、例えば、上記「c - cアルキル基」、ォクチル、ノ-
1 14 1 6
ル、デシル、ドデシル、テトラデシル等である。
[0039] 置換基群 εの定義における「C— C アルキル基」において、好適には、 C — Cァ
1 14 3 8 ルキル基である。
[0040] R1の定義における「C -C アルキル基」は、例えば、上記「C -C アルキル基」、
1 20 1 14
ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル等 である。好適には、 C Cアルキル基であり、より好適には、メチル基である。
1 6
[0041] 環 Aに含有され得る NR基、環 Aの置換基、
Figure imgf000022_0001
置換基群 aの定 義における「ァルケ-ル基」は、直鎖又は分岐状のァルケ-ル基である。
[0042] R1の定義における「C— Cァルケ-ル基」は、例えば、 2—プロべ-ル、 1—メチル
3 6
—2—プロぺニノレ、 2—メチル 2—プロぺニノレ、 2—ェチル 2—プロぺニノレ、 2— ブテニル、 1ーメチルー 2—ブテニル、 2—メチルー 2—ブテニル、 1ーェチルー 2— ブテニル、 3 ブテニル、 1ーメチルー 3 ブテニル、 2—メチルー 3 ブテニル、 1 ェチルー 3 ブテニル、 2 ペンテニル、 1ーメチルー 2 ペンテニル、 2—メチルー 2 ペンテニル、 3 ペンテニル、 1ーメチルー 3 ペンテニル、 2—メチルー 3 ペン テニノレ、 4 ペンテ二ノレ、 1—メチノレ一 4 ペンテ二ノレ、 2—メチノレ一 4 ペンテ二ノレ、 2 へキセ -ル、 3 へキセ -ル、 4 へキセ -ル、 5 へキセ-ルであり、好適には 、 C Cァルケ-ル基である。
3 4
[0043] 環 Aに含有され得る NR基の定義における「置換基群 aカゝら選択される基で置換さ れていてもよい」 C— Cァルケ-ル基の「C— Cァルケ-ル基」；環 Aの置換基の定
2 6 2 6
義における「1乃至 5個の置換基群ひ力 選択される基で置換されていてもよい C -
2
Cアルケニル基」の「C— Cアルケニル基」； R2及び R5の定義における「置換基群 j8
6 2 6
力 選択される基で置換されていてもよい c - cアルケニル基」の「c - cアルケニ
2 6 2 6 ル基」； R6及び R7の定義における「C— Cアルケニル基」は、例えば、ビニル、上記「
2 6
C Cアルケニル基」であり、好適には、 C Cアルケニル基である。
3 6 3
[0044] 環 Aに含有され得る NR基、環 Aの置換基、
Figure imgf000022_0002
R5、 R6、 置換基群ひの定 義における「アルキ-ル基」は、直鎖又は分岐状のアルキ-ル基である。
[0045] R1の定義における「C — Cアルキ-ル基」は、例えば、 2 プロビュル、 1—メチル
3 6
2—プロピニル、 2—ブチニル、 1ーメチルー 2—ブチニル、 1ーェチルー 2—ブチ ニル、 3 ブチニル、 1ーメチルー 3 ブチニル、 2—メチルー 3 ブチニル、 1ーェチ ルー 3 ブチュル、 2 ペンチ-ル、 1ーメチルー 2 ペンチ-ル、 3 ペンチ-ル、 1 ーメチルー 3 ペンチニル、 2—メチルー 3 ペンチニル、 4 ペンチニル、 1ーメチ ルー 4 ペンチ-ル、 2—メチルー 4 ペンチ-ル、 2 へキシュル、 3 へキシニル 、 4一へキシュル、 5—へキシュルであり、好適には、 C —Cアルキ-ル基である。
3 4
[0046] 環 Aに含有され得る NR基の定義における「置換基群 aカゝら選択される基で置換さ れていてもよい」 C — Cアルキ-ル基の「C — Cアルキ-ル基」；環 Aの置換基の定
2 6 2 6
義における「1乃至 5個の置換基群ひ力 選択される基で置換されていてもよい C -
2
Cアルキニル基」の「C— Cアルキニル基」； R2及び R5の定義における「置換基群 j8
6 2 6
力 選択される基で置換されていてもよい C —Cアルキニル基」の「C —Cアルキニ
2 6 2 6 ル基」； R6及び R7の定義における「C— Cアルキニル基」は、例えば、ェチニル、上
2 6
記「c - cアルキニル基」であり、好適には、 c - cアルキニル基である。
3 6 3 4
[0047] 置換基群 δ、置換基群 εの定義における「C — Cシクロアルキル基」は、例えば、
3 6
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルである。
[0048] 環 Aの定義における「3乃至 7員シクロアルキル環」は、不飽和結合を含んで!/、ても 良ぐそのような環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シ クロペンテン、シクロへキサン、シクロへキセン、シクロへキサジェン、シクロヘプタン、 シクロへブタジエンである。
[0049] 上記「3乃至 7員シクロアルキル環」は、 3乃至 7員へテロシクリル環又は 3乃至 7員 シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成して 、てもよく、そのようなシクロアルキル 環は、例えば、 2—ォキサ—ビシクロ [4, 3, 0]ノナン— 8—イリデン、 3—ォキサ—ビ シクロ [3, 3, 0]ヘプタン一 7—イリデン、 2, 4 ジォキサ一スピロ [6. 6]ゥンデカン —8—イリデン、ビシクロ [4, 3, 0]ノナン一 7—イリデン、スピロ [6. 6]ゥンデカン一 8 —イリデン等である。
[0050] また、上記「3乃至 7員シクロアルキル環」は、縮環又はスピロ環を形成せずに、ォキ ソ基又はチォキソ基により置換されて 、てもよ 、。
[0051] 上記「シクロアルキル環」は、シクロアルキル環、シクロアルキル環に縮合する縮環 或いはシクロアルキル環にスピロ結合するスピロ環に、置換基群 α、シクロプロピル C — Cアルキル基、 1乃至 5個の置換基群 αカゝら選択される基で置換されていてもよ
1 6
いじ—Cアルキル基、 1乃至 5個の置換基群 α力 選択される基で置換されていて
1 6
もよい C -Cァルケ-ル基、及び、 1乃至 5個の置換基群 α力 選択される基で置換
2 6
されていてもよい C—Cアルキ-ル基力 なる群より選択される、同一又は異なった
2 6
1乃至 4個（好適には、 1乃至 2個）の基により置換されて 、てもよ 、。
[0052] 好適な環の例としては、 3 ヒドロキシシクロペンタン、 4 ヒドロキシシクロへキサン
3—ヒドロキシメチルシクロペンタン、 3, 4—ジヒドロキシメチルシクロペンタン、 4ーヒド 口キシメチルシクロへキサン、 4, 4ージヒドロキシメチルシクロへキサン、
3— (1, 2—ジヒドロキシェチル）シクロペンタン、 4— (1, 2—ジヒドロキシェチル）シク 口へキサン、 3, 4 ビス（1, 2 ジヒドロキシェチル）シクロペンタン、 4, 4 ビス（1, 2 ージヒドロキシェチノレ）シクロへキサン、
3— (1, 2, 3 トリヒドロキシプロピル）シクロペンタン、 4— (1, 2, 3 トリヒドロキシプ 口ピル）シクロへキサン、
3— (1, 2, 3, 4—テトラヒドロキシブチル）シクロペンタン、 4— (1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロキシブチノレ）シクロへキサン、
3—エトキシカルボニルシクロペンタン、 4 エトキシカルボニルシクロへキサン、 4, 4 ジエトキシカルボニルシクロへキサン、
3—力ルバモイルシクロペンタン、 4一力ルバモイルシクロへキサン、
3 ァセチルアミノシクロペンタン、 4 ァセチルアミノシクロへキサン、
3, 4ージァセチルアミノメチルシクロペンタン、
2, 3, 4, 5—テトラヒドロキシビシクロ [4, 3, 0]ノナン（環 Βとの結合位置は 8位である )、
3 ォキサービシクロ [3, 3, 0]オクタン (環 Βとの結合位置は 7位である）、
2, 4 ジヒドロキシメチル一 3—ォキサ一ビシクロ [3, 3, 0]オクタン（環 Βとの結合位 置は 7位である）、
2, 4 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン (環 Bとの結合位置は 9位である）
のような環が挙げられる。
[0053] 環 Aの定義における「シクロアルキル環」は、上述の中でも、好適には、ヒドロキシ基 トリヒドロキシプロピル基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキシブチル基、及び、ァセチル アミノ基力 なるヒドロキシメチル基、 1, 2 ジヒドロキシェチル基、 1, 2, 3群より選択 される 1乃至 2個の基により置換されていてもよい 3乃至 7員の飽和シクロアルキル環 であり、更に好適には、ヒドロキシメチル基、 1, 2 ジヒドロキシェチル基、 1, 2, 3—ト リヒドロキシプロピル基、 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキシブチル基、及び、ァセチルァミノ 基、力もなる群より選択される 1乃至 2個の基により置換されていてもよい 3乃至 5員飽 和シクロアルキル環であり、特に好適には、ヒドロキシメチル基、 1, 2—ジヒドロキシェ チル基、 1, 2, 3 トリヒドロキシプロピル基、及び、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキシブチ ル基カもなる群より選択される 1乃至 2個の基により置換されていてもよい、シクロプロ ピル又はシクロペンチルである。
[0054] R1の定義における「C— C シクロアルキル基」は、例えば、シクロプロピル、シクロ
3 10
ブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロシクルへプチル、シクロォクチルであ る。
[0055] R1の定義における「C— C シクロアルキルアルキル基」は、例えば、シクロプロピル
4 12
メチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロへプチルメチルであり、 好適には、 C— Cシクロアルキルアルキル基であり、より好適には、 C— Cシクロア
4 8 4 7 ルキルアルキル基である。
[0056] 環 Aの定義における「3乃至 7員へテロシクリル環」は、環に含まれる X及び Y力 各 々独立に、炭素原子、式 NRを有する基 (Rは、水素原子、又は、置換基群 αから選 択される基で置換されていてもよい、 C Cアルキル基、 C Cァルケ-ル基、 C
1 6 2 6 2 Cアルキ-ル基、若しくは、 C Cアルキルカルボ-ル基を示す。）、酸素原子、
6 1 6
硫黄原子、式 soを有する基及び式 SOを有する基から選択されるいずれかひとつ
2
を示し、好適には、炭素原子、酸素原子、硫黄原子、式 soを有する基及び式 soを
2 有する基から選択されるいずれかひとつを示す。 3乃至 7員へテロシクリル環は、不飽 和結合を含んでいてもよい。
[0057] そのような環としては、例えば、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリ ジン、イミダゾリジンのような窒素原子を含有するへテロシクリル環;ォキシラン、ォキ セタン、テトラヒドロフラン、ォキソレン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ォキセノ ン、 1, 3 ジォキソラン、 1, 3 ジォキサン、 1, 3 ジォキセパンのような酸素原子を含 有するヘテロシクリル環；チイラン、チェタン、チオラン、チオレン、チアン、チェパン、 1, 3 ジチオラン、 1, 3 ジチアン、 1, 3 ジチェパン、 1, 3 ジォキソ 1, 3 ジ チオラン、 1, 3 ジォキソー 1, 3 ジチアン、 1, 1, 3, 3—テトラオキソー 1, 3 ジチ オラン、 1, 1, 3, 3—テトラオキソ— 1, 3 ジチアンのような硫黄原子、式 SOを有す る基又は式 SOを有する基を含有するへテロシクリル環； 1, 3—ォキサチオラン、 1,
2
3—ォキサチアン、 1, 3 ォキサチェパンのような酸素原子及び硫黄原子を含有す るへテロシクリル環； 1, 3 ォキサピロリジン、 1, 3 ォキサピロリンのような窒素原子 及び酸素原子を含有するへテロシクリル環； 1, 3 チアピロリジン、 1, 3 チアピロリ ンのような窒素原子及び硫黄原子を含有するへテロシクリル環等である。
[0058] 好適には、ォキシラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、 1, 3 ジォキソラン、 1 , 3 ジォキサン、 1, 3 ジォキセパン、 1, 3 ジチオラン、 1, 3 ジチアン、 1, 1, 3 , 3—テトラォキソ 1, 3 ジチオラン、 1, 3—ォキサチオラン、 1, 3—ォキサチアン 、又は、 1, 3 ォキサチェパンである 。
[0059] より好適には、ォキシラン、テトラヒドロフラン、 1, 3 ジォキソラン、 1, 3 ジォキサ ン、 1, 3 ジチオラン、 1, 3 ジチアン、 1, 3—ォキサチオラン、 1, 3 ォキサチア ンである。
[0060] 更に好適には、ォキシラン、 1, 3 ジォキソラン、 1, 3 ジォキサン、 1, 3 ォキサ チオランである。
[0061] 上記「3乃至 7員へテロシクリル環」は、 3乃至 7員へテロシクリル環又は 3乃至 7員シ クロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよぐ好適には、 5乃至 6員へテ ロシクリル環 (該ヘテロシクリル環は、 1乃至 2個の酸素原子及び Z又は窒素原子を ヘテロ原子として含有する。 )又は 5乃至 6員シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を 形成していてもよぐより好適には、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、 ピぺリジン、 1、 3 ジォキサン又はシクロへキシル環と縮環又はスピロ環を形成して いてもよい。
[0062] そのようなヘテロシクリル環は、例えば、 2, 4ージォキサービシクロ [3, 3, 0]ォクタ ン（環 Bとの結合位置は 3位である）、 2, 4, 7 トリオキサ一ビシクロ [3, 3, 0]ォクタ ン（環 Bとの結合位置は 3位である）、 7, 9ージォキサービシクロ [4, 3, 0]ノナン（環 B との結合位置は 8位である）、 7 ァザ一 2, 4 ジォキサ一ビシクロ [3, 3, 0]オクタン (環 Bとの結合位置は 3位である）、 2, 4, 8, 10—テトラオキサスピロ [5. 5]ゥンデ力 ン（環 Bとの結合位置は 3位である）等である。これらの環と環 Bとの結合位置は、ここ に記載される位置と以下、同じである。
[0063] また、上記「3乃至 7員へテロシクリル環」は、縮環又はスピロ環を形成せずに、ォキ ソ基又はチォキソ基により置換されて 、てもよ 、。
[0064] 上記「ヘテロシクリル環」は、ヘテロシクリル環、ヘテロシクリル環に縮合する縮環或 いはへテロシクリル環にスピロ結合するスピロ環力 各々同一又は異なった 1乃至 4 個 (好適には、 1乃至 2個）の置換基で置換されていてもよい。
[0065] 該置換基は、ォキソ基、チォキソ基、置換基群 a、シクロプロピル C— Cアルキル
1 6 基、 1乃至 5個の置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C— Cアルキ
1 6 ル基、 1乃至 5個の置換基群 α力も選択される基で置換されていてもよい C— Cァ
2 6 ルケニル基、及び、 1乃至 5個の置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよ い C Cアルキ-ル基力 なる群より選択される基である。
2 6
[0066] 該置換基は、好適には、ォキソ基、チォキソ基、置換基群 a、シクロプロピル C— C
1 アルキル基及び 1乃至 5個の置換基群 aより選択される基で置換されていてもよい C
6
- cアルキル基力 なる群より選択される基である。
1 6
[0067] より好適には、ォキソ基、チォキソ基、置換基群 a及び 1乃至 4個の置換基群 aより 選択される基で置換されて 、てもよ 、で置換されて 、てもよ 、C— Cアルキル基から
1 6
なる群より選択される基である。
[0068] 更に好適には、ォキソ基、チォキソ基、置換基群 a (該置換基群 aは、ヒドロキシ基 及び式 NR6R7を有する基である。 R6及び R7は、互いに独立して、水素原子又は C
1
-Cアルキルカルボ二ル基を示す。）、メチル基、ェチル基及び 1乃至 4個のヒドロキ シ基で置換された C Cアルキル基力 なる群より選択される 1乃至 2個の基である
1 6
[0069]
より更に好適には、置換基群 a [該置換基群 aは、ヒドロキシ基、及び、式 NR6R7を 有する基 (R6及び R7は、互いに独立して、水素原子又はメチルカルボ-ル基を示す 。）を示す。 ]、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、 1, 2—ジヒドロキシェチル基 、 1, 2, 3 トリヒドロキシプロピル基、及び、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキシブチル基か らなる群より選択される 1乃至 2個の基である。
[0070] そのような例としては、
ォキシラン、ォキソラン、テトラヒドロフラン (慣用名。 IUPAC命名法ではォキソラン）、 テトラヒドロピラン (慣用名。 IUPAC命名法ではォキサン）、 1, 3 ジォキソラン、 1, 3 ジォキサン、 1, 3 ジォキセパン、 1, 3 ジチオラン、 1, 3 ジチアン、 1, 3—ォ キサチオラン、 1, 3—ォキサチアン、 1, 3 ォキサチェパン、テトラヒドロォキサゾー ル、テトラヒドロー 1, 3 ォキサジン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロー 1, 3 チ ァジン、 1, 1, 3, 3—テトラォキソ 1, 3 ジチアン、 2, 4, 7 トリオキサービシクロ [ 3, 3, 0]オクタン、 2, 4 ジチアー7 ォキサービシクロ [3, 3, 0]オクタン、 2 チア —4, 7 ジォキサービシクロ [3, 3, 0]オクタン、 2, 4, 8, 10—テトラオキサスピロ [5 . 5]ゥンデカン、 2, 4 ジチア一 8, 10 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2 チア 4, 8, 10 トリオキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、
2 ヒドロキシテトラヒドロフラン、 4ーヒドロキシ 1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ジヒドロ キシー 1, 3 ジォキソラン、 5 ヒドロキシー 1, 3 ジォキサン、 5, 5 ジヒドロキシー 1, 3 ジォキサン、 4ーヒドロキシー 1, 3 ジチオラン、 4, 5 ジヒドロキシー 1, 3— ジチオラン、 5 ヒドロキシー 1, 3 ジチアン、 5, 5 ジヒドロキシー 1, 3 ジチアン、 4ーヒドロキシー 1, 1, 3, 3—テトラオキソー 1, 3 ジチオラン、 4, 5 ジヒドロキシー 1, 1, 3, 3—テトラオキソー 1, 3 ジチオラン、 4ーヒドロキシー 1, 3—ォキサチオラ ン、 5 ヒドロキシー 1, 3—ォキサチアン、 5, 5 ジヒドロキシー 1, 3—ォキサチアン 、 6, 8 ジヒドロキシ 2, 4 ジォキサービシクロ [3, 3, 0]オクタン、 6, 8 ジヒドロ キシ 2, 4, 7 トリオキサービシクロ [3, 3, 0]オクタン、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロキ シ 7, 9 ジォキサービシクロ [4, 3, 0]ノナン、 6, 8 ジヒドロキシー7 ァザ 2, 4 ージォキサービシクロ [3, 3, 0]オクタン、 9ーヒドロキシー 2, 4, 8, 10—テトラォキサ スピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 7, 9 ジチアービシクロ [4, 3, 0 ]ノナン、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 7 チアー9 ォキサービシクロ [4, 3, 0]ノナン、 2 カルボキシテトラヒドロフラン、 4 カルボキシ 1, 3 ジォキソラン、 5 カルボキ シー 1, 3 ジォキサン、 4 カルボキシー 1, 3 ジチオラン、 5 カルボキシー 1, 3 ージチアン、 4 カルボキシー 1, 1, 3, 3—テトラオキソー 1, 3 ジチオラン、 4一力 ルボキシー 1, 3—ォキサチオラン、 5 カルボキシー 1, 3—ォキサチアン、
2 メトキシカルボニルテトラヒドロフラン、 4ーメトキシカルボ二ルー 1, 3 ジォキソラ ン、 5—メトキシカルボ二ルー 1, 3 ジォキサン、 5, 5 ジメトキシカルボ二ルー 1, 3 ジォキサン、 4ーメトキシカルボエルシー 1, 3 ジチオラン、 5—メトキシカルボニル - 1, 3 ジチアン、 5, 5 ジメトキシカルボ二ルー 1, 3 ジチアン、 4ーメトキシカル ボニルー 1, 1, 3, 3—テトラォキソ 1, 3 ジチオラン、 4ーメトキシカルボ二ルー 1,
3 ォキサチオラン、 5—メトキシカルボ二ルー 1, 3—ォキサチアン、 5, 5 ジメトキシ カルボ二ルー 1, 3—ォキサチアン、 6, 8 ジメトキシカルボ二ルー 2, 4 ジォキサー ビシクロ [3, 3, 0]オクタン、 6, 8 ジメトキシカルボニル一 2, 4, 7 トリオキサ一ビシ クロ [3, 3, 0]オクタン、 6,8 ジメトキシカルボ-ルー 7 ァザ一 2, 4 ジォキサ一ビ シクロ [3, 3, 0]オクタン、 8—メトキシカルボ-ルー 2, 4, 7, 9ーテトラオキサスピロ [ 5. 5]ゥンデカン、
2 エトキシカルボニルテトラヒドロフラン、 4 エトキシカルボ二ルー 1, 3 ジォキソラ ン、 5 エトキシカルボ二ルー 1, 3 ジォキサン、 5, 5 ジエトキシカルボ二ルー 1, 3 ジォキサン、 4 エトキシカルボエルシー 1, 3 ジチオラン、 5 エトキシカルボ二 ルー 1, 3 ジチアン、 5, 5 ジエトキシカルボ二ルー 1, 3 ジチアン、 4 エトキシ カルボ二ルー 1, 1, 3, 3—テトラオキソー 1, 3 ジチオラン、 4 エトキシカルボニル 1, 3—ォキサチオラン、 5 エトキシカルボ二ルー 1, 3—ォキサチアン、 5, 5 ジ エトキシカルボ二ルー 1, 3—ォキサチアン、 6, 8 ジエトキシカルボ二ルー 2, 4 ジ ォキサービシクロ [3, 3, 0]オクタン、 6, 8 ジエトキシカルボ二ルー 2, 4, 7 トリオ キサービシクロ [3, 3, 0]オクタン、 6, 8 ジエトキシカノレボニノレー 7 ァザ 2, 4— ジォキサービシクロ [3, 3, 0]オクタン、 8 エトキシカルボ二ルー 2, 4, 7, 9ーテトラ ォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、
2 アミノテトラヒドロフラン、 4 アミノー 1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ジアミノー 1, 3— ジォキソラン、 5 アミノー 1, 3 ジォキサン、 4 アミノー 1, 3 ジチオラン、 4, 5— ジァミノー 1, 3 ジチオラン、 5 アミノー 1, 3 ジチアン、 4 アミノー 1, 1, 3, 3— テトラオキソー 1, 3 ジチオラン、 4 アミノー 1, 3—ォキサチオラン、 5 アミノー 1,
3—ォキサチアン、
2 ァセチルアミノテトラヒドロフラン、 4ーァセチルアミノー 1, 3 ジォキソラン、 4, 5 —ビス（ァセチルァミノ）一 1, 3 ジォキソラン、 5 ァセチルァミノ一 1, 3 ジォキサ ン、 4ーァセチルアミノー 1, 3 ジチオラン、 4, 5 ビス（ァセチルァミノ） 1, 3 ジ チオラン、 5 ァセチルアミノー 1, 3 ジチアン、 4ーァセチルアミノー 1, 1, 3, 3—テ トラォキソ 1, 3 ジチオラン、 4ーァセチルアミノー 1, 3—ォキサチオラン、 5 ァセ チルアミノー 1, 3—ォキサチアン、 6, 8 ジァセチルアミノー 2, 4 ジォキサービシ クロ [3, 3, 0]オクタン、 6, 8 ジァセチルァミノ一 2, 4, 7 トリオキサ一ビシクロ [3, 3, 0]オクタン、 6,8 ジァセチノレアミノー 7 ァザ 2, 4 ジォキサービシクロ [3, 3 , 0]オクタン、 8 ァセチルァミノ一 2, 4, 7, 9—テトラオキサスピロ [5. 5]ゥンデカン
2 メチルテトラヒドロフラン、 4ーメチルー 1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ジメチルー 1,
3 ジォキソラン、 5—メチルー 1, 3 ジォキサン、 4ーメチルー 1, 3 ジチオラン、 4 , 5 ジメチルー 1, 3 ジチオラン、 5—メチルー 1, 3 ジチアン、 4ーメチルー 1, 1
, 3, 3—テトラオキソー 1, 3 ジチオラン、 4ーメチルー 1, 3—ォキサチオラン、 5—メ チルー 1, 3—ォキサチアン、
5, 5 ジメチル— 1, 3 ジォキサン、 5, 5 ジメチル— 1, 3 ジチアン、 5, 5 ジメ チルー 1, 3—ォキサチアン、
2 ェチルテトラヒドロフラン、 4ーェチルー 1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ジェチルー 1 , 3 ジォキソラン、 5 ェチルー 1, 3 ジォキサン、 4ーェチルー 1, 3 ジチオラン 、4, 5 ジェチルー 1, 3 ジチオラン、 5 ェチルー 1, 3 ジチアン、 4ーェチルー 1, 1, 3, 3—テトラオキソー 1, 3 ジチオラン、 4ーェチルー 1, 3—ォキサチオラン、 5 ェチルー 1, 3—ォキサチアン、
2 ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン、 4ーヒドロキシメチルー 1, 3 ジォキソラン、 5 —ヒドロキシメチル一 1, 3 ジォキサン、 5, 5 ジヒドロキシメチル一 1, 3 ジォキサ ン、 4ーヒドロキシメチルー 1, 3 ジチオラン、 5 ヒドロキシメチルー 1, 3 ジチアン 、 5, 5 ジヒドロキシメチルー 1, 3 ジチアン、 4ーヒドロキシメチルー 1, 1, 3, 3—テ トラォキソ 1, 3 ジチオラン、 4ーヒドロキシメチルー 1, 3—ォキサチオラン、 5 ヒ ドロキシメチルー 1, 3—ォキサチアン、 5, 5 ジヒドロキシメチルー 1, 3 ォキサチア ン、
4、 5 ジヒドロキシメチルー 1, 3 ジォキソラン、 4、 5 ジヒドロキシメチルー 1, 3— ジチオラン、 4, 5 ジヒドロキシメチルー 1, 3—ォキサチオラン、
5, 5 ジヒドロキシメチルー 1, 3 ジォキサン、 5, 5 ジヒドロキシメチルー 1, 3 ジ チアン、 5, 5 ジヒドロキシメチルー 1, 3—ォキサチアン、 6, 8 ジヒドロキシメチル - 2, 4, 7 トリオキサ一ビシクロ [3, 3, 0]オクタン、 6, 8 ジヒドロキシメチル一 2, 4 ージチアー7 ォキサービシクロ [3, 3, 0]オクタン、 6, 8 ジヒドロキシメチルー 2— チア一 4, 7 ジォキサ一ビシクロ [3, 3, 0]オクタン、 6—ォキソ 8 ヒドロキシメチル - 2, 4, 7 トリオキサ一ビシクロ [3, 3, 0]オクタン、
2— (1, 2 ジヒドロキシェチル）テトラヒドロフラン、 4— (1, 2 ジヒドロキシェチル） - 1, 3 ジォキソラン、 5—（1, 2 ジヒドロキシェチノレ） 1, 3 ジォキサン、 5, 5— ビス（1, 2 ジヒドロキシェチノレ） 1, 3 ジォキサン、 4一（1, 2 ジヒドロキシェチ ル）— 1, 3 ジチオラン、 5— (1, 2 ジヒドロキシェチル）—1, 3 ジチアン、 5, 5- ビス（1, 2 ジヒドロキシェチル） 1, 3 ジチアン、 4ー（1, 2 ジヒドロキシェチル） - 1, 1, 3, 3—テトラォキソ 1, 3 ジチオラン、 4ー（1, 2 ジヒドロキシェチル） 1, 3—ォキサチオラン、 5—（1, 2 ジヒドロキシェチノレ） 1, 3—ォキサチアン、 5,
5 ビス（1, 2 ジヒドロキシェチノレ） 1, 3—ォキサチアン、
4, 5 ビス（1, 2 ジヒドロキシェチノレ） 1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ビス（1, 2 ジ ヒドロキシェチル） 1, 3 ジチオラン、 4, 5 ビス（1, 2 ジヒドロキシェチル） 1,
3—才キサチオラン、
4, 5 ビス（1—ヒドロキシェチル） 1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ビス（1—ヒドロキプ 口ピル）ー1, 3 ジォキソラン、
2— (1, 2, 3 トリヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン、 4— (1, 2, 3 トリヒドロキシ プロピル）一 1, 3 ジォキソラン、 5—（1, 2, 3 トリヒドロキシプロピル）一 1, 3 ジ ォキサン、 5, 5 ビス（1, 2, 3 トリヒドロキシプロピノレ） 1, 3 ジォキサン、 4— (1 , 2, 3 トリヒドロキシプロピル）一 1, 3 ジチオラン、 5— (1, 2, 3 トリヒドロキシプロ ピル）ー1, 3 ジチアン、 5, 5 ビス（1, 2, 3 トリヒドロキシプロピル） 1, 3 ジチ アン、 4— (1, 2, 3 トリヒドロキシプロピル）一 1, 1, 3, 3—テトラオキソ一 1, 3 ジ チオラン、 4ー（1, 2, 3 トリヒドロキシプロピル） 1, 3—ォキサチオラン、 5—（1, 2 ージヒドロキシェチノレ） 1, 3—ォキサチアン、 5, 5 ビス（1, 2, 3 トリヒドロキシプ 口ピル）ー1, 3—ォキサチアン、
2—（1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキシプチノレ）才テトラヒドロフラン、 4一（1, 2, 3, 4ーテト ラヒドロキシブチル） 1, 3 ジォキソラン、 5—（1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキシブチル） - 1, 3 ジォキサン、 5, 5 ビス（1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキシブチル） 1, 3 ジ ォキサン、 4ー（1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキシブチル） 1, 3 ジチオラン、 5—（1, 2 , 3, 4ーテトラヒドロキシブチル） 1, 3 ジチアン、 5, 5 ビス（1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロキシブチル）ー1, 3 ジチアン、 4ー（1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキシブチル） 1, 1 , 3, 3—テトラォキソ 1, 3 ジチオラン、 4ー（1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキシブチル） - 1, 3—ォキサチオラン、 5—（1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキシブチル） 1, 3 ォキサ チアン、 5, 5 ビス（1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキシブチル） 1, 3—ォキサチアン、 2 ァセチルアミノメチルテトラヒドロフラン、 4ーァセチルアミノメチルー 1, 3 ジォキ ソラン、 4, 5 ジァセチルアミノメチルー 1, 3 ジォキソラン、 5 ァセチルアミノメチ ルー 1, 3 ジォキサン、 4ーァセチルアミノメチルー 1, 3 ジチオラン、 4, 5 ジァセ チルアミノメチルー 1, 3 ジチオラン、 5 ァセチルアミノメチルー 1, 3 ジチアン、 4 ーァセチルアミノメチルー 1, 1, 3, 3—テトラオキソー 1, 3 ジチオラン、 4 ァセチ ルアミノメチルー 1, 3—ォキサチオラン、 5 ァセチルアミノメチルー 1, 3—ォキサチ アン、
4, 5 ジァセチルアミノメチルー 1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ジァセチルァミノメチル 1, 3 ジチオラン、 4, 5 ジァセチルアミノメチルー 1, 3—ォキサチオラン、 2 ビニルテトラヒドロフラン、 4ービニルー 1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ジビニルー 1,
3 ジォキソラン、 5 ビニルー 1, 3 ジォキサン、 4ービニルー 1, 3 ジチオラン、 4 , 5 ジビニル一 1, 3 ジチオラン、 5 ビニル 1, 3 ジチアン、 4 ビニル 1, 1 , 3, 3—テトラオキソー 1, 3 ジチオラン、 4ービニノレー 1, 3—ォキサチオラン、 5— ビニノレー 1, 3—ォキサチアン、
2 プロぺニルテトラヒドロフラン、 4 プロぺニルー 1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ジプ ロぺニノレー 1, 3 ジォキソラン、 5 プロぺニノレー 1, 3 ジォキサン、 4 プロぺニノレ 1, 3 ジチオラン、 4, 5 ジプロぺニルー 1, 3 ジチオラン、 5 プロぺニルー 1 , 3 ジチアン、 4 プロぺニルー 1, 1, 3, 3—テトラォキソ 1, 3 ジチオラン、 4 プロぺニルー 1, 3—ォキサチオラン、 5 プロぺニルー 1, 3—ォキサチアン、 2 プロピニルテトラヒドロフラン、 4 プロピニルー 1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ジプロ ピニルー 1, 3 ジォキソラン、 5 プロピニルー 1, 3 ジォキサン、 4 プロピニルー 1, 3 ジチオラン、 4, 5 ジプロピニノレー 1, 3 ジチオラン、 5 プロピニノレー 1, 3 ージチアン、 4 プロピニルー 1, 1, 3, 3—テトラォキソ 1, 3 ジチオラン、 4ープ ロビニルー 1, 3—ォキサチオラン、 5 プロピニルー 1, 3—ォキサチアン
が挙げられる。
[0071] 置換基群 yの定義における「置換基群 βから選択される基で置換されて ヽてもよ ヽ C— C ァリール基」の「C— C ァリール基」；置換基群 δ、置換基群 εの定義にお
6 10 6 10
ける「C C ァリール基」は、例えば、フエニル、ナフチルである。
6 10
[0072] 「置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C—C ァリール基」におい
6 10
て、「C -C ァリール基」は、置換可能な部位力 置換基群 j8力も選ばれた置換基
6 10
で置換されており、置換基は 1個に限定されず、同一又は異なって複数個（2乃至 4 個）あってもよい。
[0073] R3の定義における「5乃至 6員へテロァリール基」は、窒素原子、酸素原子及び硫 黄原子から選択される 1乃至 3個のへテロ原子を含有する。このようなヘテロァリール は、例えば、フリル、チェ-ル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、イソ キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル又はビラ ジ-ルが挙げられ、好適には、フリル、チェニル、ピロリル、ピリジル又はピリミジ -ル であり、より好適には、ピロリルである。
[0074] 置換基群 δ、置換基群 εの定義における「5員へテロァリール基」は、例えば、 1, 2 , 3 トリァゾリル、 1, 2, 4 トリァゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ォ キサゾリル、イソォキサゾリル、チアジアゾリル、チェニル、フリルである。
[0075] 置換基群 δの定義における「ハロゲノ C— Cアルキル基」としては、例えば、トリフ
1 6
ルォロメチル、トリフルォロェチルである。
[0076] 置換基群 εの定義における「ノヽロゲノ C -C アルキル基」としては、例えば、上述
1 14
の「ハロゲノ C— Cァノレキノレ基」、 4， 4， 4—トリフノレオロブチノレ、 5， 5， 5—トリフノレオ
1 6
口ペンチル、 6， 6， 6—卜口フルォ口へキシル、 7, 7, 7—卜ジフルォ口へプチル、 8， 8， 8—トリフルォロォクチルであり、好適には、ハロゲノ C Cアルキル基である。
4 8
[0077] 置換基群 a、置換基群 β、置換基群 δの定義における「C— Cアルコキシ基」とは
1 6
、上記「c -cアルキル基」に酸素原子が結合した基を示し、例えば、メトキシ、エト
1 6
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 S ブトキシ、 t ブトキシ、 ペントキシ、イソペントキシ、 2—メチルブトキシ、 1 ェチルプロポキシ、 2—ェチルプ ロポキシ、ネオペントキシ、へキシルォキシ、 4ーメチルペントキシ、 3—メチルペントキ シ、 2—メチルペントキシ、 3, 3 ジメチルブトキシ、 2, 2 ジメチルブトキシ、 1, 1 ジメチルブトキシ、 1, 2 ジメチルブトキシ、 1, 3 ジメチルブトキシ、 2, 3 ジメチル ブトキシであり、好適には c 1 -cアルコキシ基であり、より好適には ルコキシ
4 c 1 -cア
2 基である。
[0078] 置換基群 εの定義における「C C アルコキシ基」とは、前述の「C C アルキ
1 14 1 14 ル基」に酸素原子が結合した基を示し、例えば、上述の「C Cアルコキシ基」、オタ
1 6
チルォキシ、ノニルォキシ、デシルォキシ、ドデシルォキシ、テトラデシルォキシ等で あり、好適に、 c -c アルコキシ基であり、より好適には、
1 10 c 4 -cアルコキシ基である
8
[0079] 置換基群 a、置換基群 δの定義における「ノヽロゲノ C -Cアルコキシ基」とは、上
1 6
記「C—Cアルキル基」の 1個若しくは 2個以上の水素原子が前述の「ノヽロゲン原子」
1 6
により置換された基を示す。好適には、ハロゲノ c -cアルコキシ基であり、より好適
1 4
には、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2， 2, 2—トリフルォロエトキシであり、 更に好適には、トリフルォロメトキシである。
[0080] 置換基群 εの定義における「ノヽロゲノ C -C アルコキシ基」とは、上記「C -C ァ
1 14 1 14 ルキル基」の 1個若しくは 2個以上の水素原子が前述の「ハロゲン原子」により置換さ れた基を示し、好適には、ハロゲノ C -C アルコキシ基であり、より好適には、ハロゲ
1 10
ノ C— Cアルコキシ基であり、更に好適には、 4, 4, 4—トリフルォロブトキシ、 5, 5,
4 8
5—トリフルォロペンチルォキシ、 6, 6, 6—トロフルォ口へキシルォキシ、 7, 7, 7—ト リフルォ口へプチルォキシ、 8, 8, 8—トリフルォロォクチルォキシである。
[0081] 置換基群 yの定義における「C— C シクロアルキルォキシ基」としては、例えば、
3 10
シクロプロピルォキシ、シクロへキシルォキシ等である。
[0082] 置換基群 γの定義における「C— C ァリールォキシ基」としては、例えば、フエノキ
6 10
シ、ナフチルォキシである。
[0083] 置換基群 yの定義における「C— C ァラルキルォキシ基」としては、例えば、ベン
7 19
ジルォキシ、 1 フエニルェチルォキシ、 2—フエニルェチルォキシ、ベンズヒドリルォ キシ、 1 ナフチルメチルォキシである。
[0084] 置換基群 β、置換基群 δの定義における「C—Cアルキルチオ基」とは、前述の
1 6
「c -cアルキル基」に硫黄原子が結合した基を示し、該硫黄原子はォキシド化され
1 6
ていてもよい。好適には、 C Cアルキルチオ基であり、例えば、メチルチオ、ェチ
1 4
ルチオ、 n プロピルチオ、 n—ブチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル である。
[0085] 置換基群 εの定義における「C— C アルキルチオ基」は、アルキル基が結合する
1 14
硫黄原子がォキシド化されていてもよぐ例えば、上述の「C Cアルキルチオ基」、
1 6
n プチルチオ、 3 メチルへキシルチオ、 n—ォクチルチオ、 2, 4 ジメチルへキ シルチオ、 n—ォクチルチオ、 2, 3， 6 トリメチルへプチルチオであり、好適には、 C
1 C アルキルチオ基であり、より好適には、 C Cアルキルチオ基である。
10 4 8
[0086] 置換基群 γの定義における「C—C シクロアルキルチオ基」は、硫黄原子がォキ
3 10
シド化されていてもよぐ例えば、シクロプロピルチオ、シクロへキシルチオ、シクロべ ンチルスルフィ -ル、シクロへキシルスルホ -ルである。
[0087] 置換基群 yの定義における「C— C ァリールチオ基」は、硫黄原子がォキシド化さ れていてもよぐ例えば、フエ-ルチオ、ナフチルチオ、フエ-ルスルフィ -ル、フエ二 ルスルホ -ルである。
[0088] 置換基群 yの定義における「C—C ァラルキルチオ基」は、硫黄原子がォキシド
7 19
化されていてもよぐ例えば、ベンジルチオ、フエ-ルェチルチオ、ベンズヒドリルチオ 、ベンジルスルフィ -ル、ベンジルスルホ-ルである。
[0089] R6、 R 置換基群 β、置換基群 δの定義における「C — Cアルカノィル基」とは、水
1 6
素原子又は C—Cアルキル基がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、ホルミ
1 5
ル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ビバロイルである。
[0090] 置換基群 εの定義における「C C アルカノィル基」は、例えば、上述の「C C
1 14 1 6 アルカノィル基」、オタタノィル、デカノィル、ドデカノィル、テトラデカノィルである。
[0091] 置換基群 j8の定義における「C—Cァルケ-ルーカルボ-ル基」は、例えば、ァク
2 4
リロイル、クロトノィルである。
[0092] ァルケ-ルーカルボ-ル基」は、例えば、上述の「C
Figure imgf000036_0001
—Cァルケ-ルーカルボ-ル基」、 1 , 3 ブタジェ-ルカルボ-ル、 3—メチルー 2
2 4
ブテニルカルボニルである。
[0093] 置換基群 γの定義における「C—C ァリール カルボ-ル基」としては、例えば、
6 10
ベンゾィル、ナフトイル、フエ-ルァセチルである。
[0094] 置換基群 a、置換基群 δの定義における「C Cアルコキシ カルボ-ル基」とは
1 6
、前述の Cアルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メトキ
1 6
シカノレボニノレ、エトキシカルボニル、 n プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル ボニル、 n ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル 等である。
[0095] 置換基群 j8の定義における「C—C アルコキシ カルボ-ル基」としては、例えば
1 10
、上述の「C Cアルコキシカルボ-ル基」、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ、ノ-
1 6
ルォキシ、デシルォキシである。
[0096] 置換基群 εの定義における「C—C アルコキシ カルボ-ル基」としては、例えば
1 14
、上述の「C —C アルコキシ カルボ-ル基」、ドデシルォキシカルボ-ル、テトラデ
1 10
シルォキシカルボ-ルであり、好適には、 C C アルコキシ カルボ-ル基であり、 より好適には、 c -cアルコキシ カルボ-ル基である。
4 8
[0097] 置換基群 γの定義における「C—Cシクロアルキルォキシカルボ-ル基」としては、
3 6
例えば、シクロプロピルォキシカルボ-ル、シクロペンチルォキシカルボ-ル、シクロ へキシルォキシカルボニル、ノルボルニルォキシカルボニルである。
[0098] 置換基群 γの定義における「C—C ァリールォキシ カルボ-ル基」としては、例
6 10
えば、フエノキシカルボ-ル、ナフチルォキシカルボ-ルである。
[0099] 置換基群 γの定義における「C—C ァラルキルォキシ カルボ-ル基」としては、
7 19
例えば、ベンジルォキシカルボ-ル、ベンズヒドリルォキシカルボ-ル、 2—フエネチ ルォキシカルボニルである。
[0100] 置換基群 13の定義における「C— Cアルカノィルォキシ基」とは、 C— Cアルカノ
2 6 2 6 ィル基が酸素原子に結合した基を示し、例えば、ァセトキシ、プロピオ-ルォキシ、ブ チリルォキシ、バレリルォキシ、ビバロイルォキシである。
[0101] 置換基群 13の定義における「C—C アルコキシ カルボ-ルォキシ基」としては、
1 10
例えば、メトキシカルボ-ルォキシ、エトキシカルボ-ルォキシ、 n プロポキシカルボ ニルォキシ、イソプロポキシカルボニルォキシ、 n ブトキシカルボニルォキシ、 tert— ブトキシカルボニルォキシ、 n ペンチルォキシカルボニルォキシ、 n キシルォキ シカルボニルォキシである。
[0102] 置換基群 γの定義における「C—C ァリール カルボ-ルォキシ基」としては、例
6 10
えば、ベンゾィルォキシ、ナフトイルォキシ、フエ-ルァセトキシである。
[0103] 置換基群 aの定義における「C— Cアルキル基、 C— Cァルケ-ル基、 C— Cァ
1 6 2 6 2 6 ルキニル基、 c Cアルカノィル基又は C Cアルケニルーカルボニル基から選択
1 6 2 6
される基で置換されていてもよい力ルバモイル基」とは、メチル、ェチル、プロピル等 の C— Cアルキル基、ビュル、ァリル、イソプロべ-ル等の C— Cァルケ-ル基、ェ
1 6 2 6
チニル等の C—Cアルキ-ル基、ァセ-ル等の C—Cアルカノィル基、及び、アタリ
2 6 1 6
ロイル等の C—Cァルケ-ルーカルボ-ル基力 選択される 1乃至 2個の置換基で
2 6
置換されていてもよい、力ルバモイル基あるいは環状アミノカルボ-ル基であり、好適 には、具体的には、例えば、 C—Cアルキル基又は C—Cアルカノィル基から選択
1 6 1 6
される 1乃至 2個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、、力ルバモイル基あるいは環状アミ ノカルボ-ル基であり、より好適には、 1乃至 2個の C —Cアルカノィル基で置換され
1 2
た力ルバモイル基あるいは環状アミノカルボ-ル基である。具体的には、力ルバモイ ル、 N—メチルカルバモイル、 N ェチルカルバモイル、 Ν,Ν ジメチルカルバモイ ル、 Ν,Ν ジェチルカルバモイル、 Ν ァセチルカルバモイルであり、好適には、 Ν ァセチルカルバモイルである。
[0104] 置換基群 j8の定義における「C— Cアルキル基、フエ-ル基、 C — Cァシル基及
1 4 1 7
びじ—Cアルコキシフエ-ル基力 選択される基で置換されていてもよい力ルバモイ
1 4
ル基」とは、メチル、ェチル等の C — Cアルキル基、フエ-ル基、ァセチル、プロピオ
1 4
-ル、ベンゾィル等の C — Cァシル基、及び、メトキシフエ-ル等の C— Cアルコキ
1 7 1 4 シフエニル基力 選択される 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよい、カルバモ ィル基あるいは環状アミノカルボ-ル基であり、具体的には、例えば、力ルバモイル、 N—メチルカルバモイル、 N ェチルカルバモイル、 Ν,Ν ジメチルカルバモイル、 Ν,Ν ジェチルカルバモイル、 Ν—フエ-ルカルバモイル、 Ν ァセチルカルバモイ ル、 Ν ベンゾィルカルバモイル、 Ν— (ρ—メトキシフエ-ル）力ルバモイル、 1—ピロ リジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、 1ーピペラジニルカルボニル、モルホリノ カルボニルである。
[0105] 置換基群 j8の定義における「C Cアルキル基又はフ -ル基で置換されていて
1 4
もよいチォカルバモイル基」とは、メチル、ェチル等の C—Cアルキル基、フエ-ル基
1 4
カゝら選択される 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいチォカルバモイル基であ り、具体的には、例えば、チォカルバモイル、 N—メチルチオ力ルバモイル、 N フエ 二ルチオ力ルバモイルである。
[0106] 置換基群 j8の定義における「C Cアルキル基又はフ -ル基で置換されていて
1 4
もよい力ルバモイルォキシ基」とは、メチル、ェチル等の C—Cアルキル基、フエ-ル
1 4
基カゝら選択される 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基 であり、具体的には、例えば、力ルバモイルォキシ、 N—メチルカルバモイルォキシ、 Ν,Ν ジメチルカルバモイルォキシ、 Ν ェチルカルバモイルォキシ、 Ν フエニル 力ルバモイルォキシである。
[0107] 置換基群 a、置換基群 δ、置換基群 εの定義における「式 NR 7を有する基」は、 R6及び R7力 互いに独立して、水素原子、 C -Cアルキル基、 C -Cァルケ-ル基
1 6 2 6
、 C—Cアルキニル基、 C—Cアルカノィル基、又は C—Cアルケニルーカルボ二
2 6 1 6 2 6
ル基を示すか、或いは、 R6及び R7が結合している窒素原子と一緒になつて、ヘテロ シクリル基を形成する。好適には、 R6及び R7が水素原子、 C— Cアルキル基又は C
1 6 1
— Cアルカノィル基である基であり、より好適には、 R6及び R7が水素原子、 C— Cァ
6 1 4 ルキル基又は C Cアルカノィル基である基であり、より好適には、 R6及び R7が水
1 4
素原子又は C— Cアルカノィル基である。具体的には、アミ入メチルァミノ、ェチル
1 2
アミ入ジメチルアミ入ジェチルアミ入ァセチルァミノであり、好適には、ァセチルアミ ノである。
[0108] 置換基群 β、置換基群 δの定義における「C— Cアルカノィルァミノ基」としては、
1 6
例えば、ァセトアミド、プロピオンアミド、ブチロアミド、バレロアミド、ピバロアミドである
[0109] 置換基群 εの定義における「C—C アルカノィルァミノ基」としては、例えば、上述
1 14
の「C—Cアルカノィルァミノ基」、ォクタノィルアミ入デカノィルアミ入ドデカノィル
1 6
アミ入テトラデカノィルァミノである。
[0110] 置換基群 βの定義における「C—C アルコキシ カルボキサミド基」としては、例
1 10
えば、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、 tert ブトキシカルボキサミドで ある。
[0111] 置換基群 13の定義における「C Cアルキル基又はフ -ル基で置換されていて
1 4
もよいウレイド基」としては、例えば、メチル基、ェチル基等 C—Cアルキル基、フエ-
1 4
ル基カも選択される 1乃至 3個（好適には、 1乃至 2個）の置換基で置換されていても よいウレイド基であり、例えばウレイド、 1 メチルウレイド、 3 メチルウレイド、 3, 3— ジメチルウレイド、 1, 3 ジメチルウレイド、 3—フエ-ルゥレイドである。
[0112] 置換基群 γの定義における「C— C ァリール一カルボニルァミノ基」としては、例え
6 10
ば、ベンズアミド、ナフトアミド、フタルイミドである。
[0113] 置換基群 γの定義における「C— C ァリールォキシ一カルボキサミド基」としては、
6 10
例えば、フエノキシカルボキサミドである。
[0114] 置換基群 γの定義における「C— C ァラルキルォキシ一カルボキサミド基」として は、例えば、ベンジルォキシカルボキサミド、ベンズヒドリルォキシカルボキサミドであ る。
[0115] 置換基群 γの定義における「C—C シクロアルキルォキシ カルボ-ルォキシ基
3 10
」としては、例えば、シクロプロピルォキシカルボ-ルォキシ、シクロへキシルォキシ力 ルボニルォキシである。
[0116] 置換基群 γの定義における「C—C ァリールォキシ カルボ-ルォキシ基」として
6 10
は、例えば、フエノキシカルボ-ルォキシ、ナフチルォキシカルボ-ルォキシである。
[0117] 置換基群 γの定義における「C—C ァラルキルォキシ カルボ-ルォキシ基」とし
7 19
ては、例えば、ベンジルォキシカルボ-ルォキシ、 1 フエ-ルェチルォキシカルボ ニルォキシ、 2—フエニルェチルォキシカルボニルォキシ、ベンズヒドリルォキシカル ボニノレオキシである。
[0118] 置換基群 yの定義における「複素環基」；「複素環ォキシ基」、「複素環チォ基」、「 複素環スルフィニル基」、「複素環スルホニル基」、「複素環ォキシカルボニル基」の「 複素環基」は、窒素原子 (ォキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などの ヘテロ原子を 1乃至数個（好適には、 1乃至 4個）含む 5乃至 8員環 (好適には、 5乃至 6員環)基、またはその縮合環基を示す。そのような「複素環基」の例としては、例えば 、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、 1, 2, 3 トリァゾリル、 1, 2, 4 トリァゾリル、テト ラゾリル、フリル、チェニル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリ ル、 1, 2, 4 ォキサジァゾリル、 1, 2, 5 ォキサジァゾリル、 1, 3, 4ーォキサジァ ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、 1, 2, 3 チアジアゾリル、 1, 2, 4ーチアジアゾリ ル、 1, 2, 5 チアジアゾリル、 1, 3, 4 チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリ ミジニル、ピラジニル、インドリル、ビラニル、チォビラニル、ジォキシニル、ジォキソリ ル、キノリル、ピリド [2, 3— d]ピリミジル、 1, 5—、 1, 6—、 1, 7—、 1, 8—、 2, 6 又 は 2, 7 ナフチリジル基、チエノ [2, 3— d]ピリジル、ベンゾビラ-ル、テトラヒドロフリ ル、テトラヒドロビラニル、ジォキソラニル、ジォキサニルである。
[0119] これら複素環基は、メチル、ェチル等の C—Cアルキル基、ヒドロキシ基、ォキソ基
1 4
、メトキシ、エトキシ等の C— Cアルコキシ基等力も選ばれた 1乃至 3個の置換基によ
1 4
つて置換可能な部位に置換されて 、てもよ 、。 [0120] 置換基群 δの定義における「C— Cアルキル—力ルバモイル基」としては、例えば
1 6
、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピル力ルバモイルである。
[0121] 置換基群 εの定義における「C -C アルキル一力ルバモイル基」としては、例えば
1 14
、上述の「C Cアルキル一力ルバモイル基」、ォクチルカルバモイル、デシルカル
1 6
バモイル、ドデシルカルバモイル、テトラデシルカルバモイルであり、好適には、 C
1
C アルキル一力ルバモイル基であり、より好適には、 C Cアルキル一力ルバモイ
10 4 8
ル基である。
[0122] 置換基群 δの定義における「C— Cアルコキシ—カルボ-ル C— Cアルキル—力
1 6 1 6
ルバモイル基」としては、例えば、ブトキシカルボ-ルメチルカルバモイル、エトキシカ ルボニルメチルカルバモイルである。
[0123] 置換基群 εの定義における「C—C アルコキシ カルボ-ル C—C アルキル
1 14 1 14 力ルバモイル基」としては、例えば、上述の「C Cアルコキシ カルボ-ル C C
1 6 1 6 アルキル一力ルバモイル基」、ォクチルォキシカルボ-ルメチルカルバモイルであり、 好適には、 C C アルコキシ カルボ-ル C C アルキル一力ルバモイル基であ
1 10 1 10
り、より好適には、 C Cアルコキシ カルボ-ル C Cアルキル一力ルバモイル基
4 8 4 8
である。
[0124] 置換基群 δの定義における「1, 3 ジァシルグァ -ジノ C—Cアルキル基」として
1 6
は、例えば、 1, 3 ジァセチルダァ-ジノメチル、 1, 3 ビス—tert ブトキシカルボ ニノレグァニジノメチノレである。
[0125] 置換基群 εの定義における「1, 3 ジァシルグァ -ジノ C—C アルキル基」として
1 14
は、例えば、上述の「1, 3 ジァシルグァ -ジノ C— Cアルキル基」、 1, 3 ジァセ
1 6
チルダァニジノォクチル、 1, 3 ビス tert ブトキシカルボニルダァニジノォクチル であり、好適には、 1, 3 ジァシルグァ -ジノ C—C アルキル基であり、より好適に
1 10
は、 1, 3 ジアシノレグァニジノ C Cァノレキノレ基である。
4 8
[0126] X及び Yは、それらが結合する環 Bの炭素原子と一緒になつて環 Aを形成する基を 示すか、各々水素原子を示すか、又は、 X及び Yが 1つになって環 Bの置換基を示す (該置換基は、ォキソ基またはチォキソ基である。）が、好適には、それらが結合する 環 Bの炭素原子と一緒になつて環 Aを形成する基を示すか、各々水素原子を示すか である。
[0127] 好適な例において、 Xおよび Yが環 Bの炭素原子と一緒になつて環 Aを形成する基 を示す場合は、環 Aは、 3乃至 7員へテロシクリル環、又は、 3乃至 7員飽和シクロアル キル環である。
[0128] 該ヘテロシクリル環は、該環に含まれる X及び Yが、各々独立に、炭素原子、式 NR を有する基 (Rは、水素原子、置換基群 αカゝら選択される基で置換されていてもよい C— Cアルキル基、置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C — Cァ
1 6 2 6 ルケ-ル基、置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C — Cアルキ-
2 6 ル基、又は、置換基群 αカゝら選択される基で置換されていてもよい C— Cアルカノィ
1 6 ル基を示す。）、酸素原子、硫黄原子、式 SOを有する基及び式 SOを有する基から
2
選択される!ゝずれかひとつを示し、
5乃至 6員へテロシクリル環 (該ヘテロシクリル環は、 1乃至 2個の酸素原子及び Z又 は窒素原子をへテロ原子として含有する。 )又は 5乃至 6員シクロアルキル環と縮環又 はスピロ環を形成して 、てもよく、
該ヘテロシクリル環、該ヘテロシクリル環と縮合して 、る縮環またはスピロ結合して ヽ るスピロ環のいずれの環も、ォキソ基、チォキソ基、置換基群 a、シクロプロピル C
1
Cアルキル基及び 1乃至 5個の置換基群 aより選択される基で置換されていてもよい
6
C -Cアルキル基力 なる群より選択される、同一又は異なった 1乃至 4個の基によ
1 6
り置換されていてもよい。
[0129] 該 3乃至 7員飽和シクロアルキル環は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、 1, 2 ジ ヒドロキシェチル基、 1, 2, 3 トリヒドロキシプロピル基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキシ ブチル基、及び、ァセチルァミノ基力 なる群より選択される 1乃至 2個の基により置 換されていてもよい。
[0130] 環 Aは、より好適には、 3乃至 7員へテロシクリル環又は 3乃至 5員シクロアルキル環 である。
[0131] 環 Aのより好適な例である該ヘテロシクリル環は、該環に含まれる X及び Y力 各々 独立に、炭素原子、酸素原子、硫黄原子、式 SOを有する基及び式 SOを有する基
2 力 選択される 、ずれかひとつを示し、 5乃至 6員へテロシクリル環 (該ヘテロシクリル環は、 1乃至 2個の酸素原子及び Z又 は窒素原子をへテロ原子として含有する。 )又は 5乃至 6員シクロアルキル環と縮環又 はスピロ環を形成して 、てもよく、
該ヘテロシクリル環、該ヘテロシクリル環と縮合して 、る縮環またはスピロ結合して ヽ るスピロ環のいずれの環も、ォキソ基、チォキソ基、置換基群 α及び 1乃至 4個の置 換基群 αより選択される基で置換されていてもよい C -Cアルキル基カゝらなる群より
1 6
選択される、同一又は異なった 1乃至 4個の基により置換されていてもよい。
[0132] 該 3乃至 5員シクロアルキル環は、ヒドロキシメチル基、 1, 2 ジヒドロキシェチル基 、 1, 2, 3 トリヒドロキシプロピル基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキシブチル基、及び、 ァセチルァミノ基力 なる群より選択される 1乃至 2個の基により置換されていてもよい
[0133] 環 Αは、より好適には、下記のへテロシクリル環、又は、下記のシクロプロピル若しく はシクロペンチルである。
[0134] このようなヘテロシクリル環は、例えば、
ォキシラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、
1, 3 ジォキソラン、 1, 3 ジォキサン、 1 , 3 ジォキセノ ン、
1, 3 ジチ才ラン、 1, 3 ジチアン、
1, 1, 3, 3—テトラオキソー 1, 3 ジチオラン、
1, 3—ォキサチオラン、 1, 3—ォキサチアン又は、 1, 3 ォキサチェパンであり、 これらのヘテロシクリル環は、 5乃至 6員へテロシクリル環 (該ヘテロシクリル環は、テト ラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピぺリジン又は 1、 3 ジォキサンである 。）又はシクロへキシル環と縮環又はスピロ環を形成して 、てもよく、
ヘテロシクリル環、該ヘテロシクリル環と縮合して 、る縮環またはスピロ結合して 、る スピロ環のいずれの環も、ォキソ基、チォキソ基、置換基群 a (該置換基群 aは、ヒド 口キシ基及び式 NR6R7を有する基を示す。 R6及び R7は、互いに独立して、水素原子 又は C Cアルカノィル基を示す。）、メチル基、ェチル基及び 1乃至 4個のヒドロキ
1 6
シ基で置換された C -Cアルキル基力 なる群より選択される 1乃至 2個の基により
1 6
置換されていてもよい。 [0135] また、該シクロプロピル若しくはシクロペンチルは、ヒドロキシメチル基、 1, 2—ジヒド ロキシェチノレ基、 1, 2, 3—トリヒドロキシプロピノレ基、及び、 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ キシブチル基力もなる群より選択される 1乃至 2個の基により置換されていてもよい、 シクロプロピル又はシクロペンチルである。
[0136] 環 Aは、更に好適には、例えば、
ォキシラン、テトラヒドロフラン、 1, 3—ジォキソラン、 1, 3—ジォキサン、 1, 3—ジチ オラン、 1, 3—ジチアン、 1, 3—ォキサチオラン又は 1, 3—ォキサチアンであり、これ らのヘテロシクリル環は、 5乃至 6員へテロシクリル環 (該ヘテロシクリル環は、テトラヒ ドロフラン、テトラヒドロピラン又は 1、 3—ジォキサンである。）又はシクロへキシルと縮 環又はスピロ環を形成していてもよぐ
ヘテロシクリル環、該ヘテロシクリル環と縮合して 、る縮環またはスピロ結合して 、る スピロ環のいずれの環も、置換基群 a [該置換基群 aは、ヒドロキシ基、及び、式 NR 6R7を有する基 (R6及び R7は、互いに独立して、水素原子又はァセチル基を示す。 ) を示す。 ]、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、 1, 2—ジヒドロキシェチル基、 1 , 2, 3—トリヒドロキシプロピル基、及び、 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキシブチル基からな る群より選択される 1乃至 2個の基により置換されて 、てもよ 、。
[0137] 環 Aは、特に好適には、
ォキシラン、 1, 3—ジォキソラン、 1, 3—ジォキサン、又は、 1, 3—ォキサチオランで あり、これらのヘテロシクリル環は、 5乃至 6員へテロシクリル環 (該ヘテロシクリル環は 、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又は 1、 3—ジォキサンである。）又はシクロへキ シルと縮環又はスピロ環を形成して 、てもよく、
ヘテロシクリル環、該ヘテロシクリル環と縮合して 、る縮環またはスピロ結合して 、る スピロ環のいずれの環も、置換基群 a [該置換基群 aは、ヒドロキシ基、及び、式 NR 6R7を有する基 (R6及び R7は、互いに独立して、水素原子又はァセチル基を示す。 ) を示す。 ]、メチル基、ヒドロキシメチル基、 1, 2—ジヒドロキシェチル基、 1, 2, 3—トリ ヒドロキシプロピル基、及び、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキシブチル基力 選択される 1 乃至 2個の基により置換されて 、てもよ 、。
[0138] 環 Aの好適な具体例としては、 シクロプロピル、 1—ヒドロキシメチルシクロプロピル、 1, 2—ジヒドロキシメチルシクロ プロピル、シクロペンチル、 2 ヒドロキシメチルシクロペンチル、 2, 3 ジヒドロキシメ チルシクロペンチル、 2, 3 ビス（1, 2 ジヒドロキシェチル）シクロペンチル、 2— (1 , 2 ジヒドロキシェチル）シクロペンチル、 2— (1, 2, 3 トリヒドロキシプロピル）シク 口ペンチル、 2—（1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキシブチル）シクロペンチル、
ォキシラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、 1, 3 ジォキソラン、 1, 3 ジォキ サン、 1, 3—ォキサチオラン、 4ーヒドロキシメチルー 1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ジヒ ドロキシメチル一 1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ビス（1, 2 ジヒドロキシェチル） 1, 3 —ジォキソラン、 4— (1, 2 ジヒドロキシェチノレ）一 1, 3 ジォキソラン、 4— (1, 2, 3 トリヒドロキシプロピノレ） 1, 3 ジォキソラン、 4— (1, 2, 3, 4—テトラヒドロキシ ブチル）ー1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ジァセチルアミノメチルー 1, 3 ジォキソラン 、 5 ヒドロキシ一 1, 3 ジォキサン、 5、 5 ジヒドロキシメチル一 1, 3 ジォキサン、 5 ァセチルアミノー 1, 3 ジォキサン、 5、 5 ジエトキシカルボ二ルー 1, 3 ジォ キサン、 2, 4, 7, 9ーテトラオキサスピロ [5. 5]ゥンデカンであり、
更に好適な具体例としては、 4ーヒドロキシメチルー 1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ジヒド 口キシメチル一 1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ビス（1, 2 ジヒドロキシェチル） 1, 3 —ジォキソラン、 4— (1, 2 ジヒドロキシェチノレ）一 1, 3 ジォキソラン、 4— (1, 2, 3 トリヒドロキシプロピノレ） 1, 3 ジォキソラン、 4— (1, 2, 3, 4—テトラヒドロキシ ブチル）ー1, 3 ジォキソラン、 4, 5 ジァセチルアミノメチルー 1, 3 ジォキソラン 、 5 ヒドロキシ一 1, 3 ジォキサン、 5 ァセチルァミノ一 1, 3 ジォキサン、 5、 5— ジヒドロキシメチルー 1, 3 ジォキサンである。
[0139] 環 Bは、 5乃至 7員のシクロアルケン基である。このとき、環 Bの員数を決めるパラメ ータである 1と mは、各々独立に 0乃至 3の整数をとり、 1+mは 1乃至 3である。 1+mが 1 乃至 3とは、環 Bが 5乃至 7員であることを示す。好適には、 1が 0であり、 mが 1乃至 3 の整数である。より好適には、 1が 0であり、 mが 1であるシクロへキシュル基である。
[0140] R1として定義された基のうち、好適には、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、 C -Cアル
1 6 キル基又は C Cアルコキシ基であり、より好適には、ヒドロキシ基、フッ素原子、塩
1 6
素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、メトキシ基又はエトキシ基であり、更に好 適には、フッ素原子又はメチル基である。
[0141] R1の環 Bへの置換数 nは、 0乃至 3個であるが、好適には、 0又は 1個である。更に 好適には、 nは 0個である。
[0142] R2として定義された基のうち、好適には、置換基群 βから選択される基で置換され ていてもよい C -Cアルキル基であり、より好適には、 C -Cアルキル基であり、更
1 6 1 6 に好適には、 C— Cアルキル基であり、特に好適には、ェチル基である。
1 4
[0143] R3として定義された基のうち、「置換基群 ε力 選択される基で置換されていてもよ い 5乃至 6員へテロァリール基」の「5乃至 6員へテロァリール基」は、特に好適には、 ピロリル基である。すなわち、 R3として好適には、置換基群 εから選択される基で置 換されていてもよいフエ-ル基又はピロリル基である。好適には、ハロゲン原子、 C -
1
C アルキル基及びハロゲノ C C アルキル基力 選択される基で置換されていて
14 1 14
もよいフエ-ル基又はピロリル基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、 c 1 -
C アルキル基、ハロゲノ C C アルキル基及びシクロプロピル C C アルキル基
10 1 10 1 10 力も選択される基で置換されていてもよいフ ニル基又はピロリル基であり、更に好 適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 c キル基及びハロゲノ
3 -cアル
8 c 4 -c 8 アルキル基力も選択される基で置換されて 、てもよ 、フエ-ル基又はピロリル基であ り、より更に好適には、フッ素原子、塩素原子及び c ルキル基力 選択される
3 -cア
8
基で置換されて 、てもよ 、フエ-ル基である。
[0144] また、置換基が置換して ヽる場合は、置換位置は、 2位と 4位が好ま 、。
[0145] R3は、例えば、
フエ-ル基、ハロゲノフエ-ル基、 C— C アルキルフエ-ル基、シクロプロピル C— C
1 14 1 アルキルフエ-ル基、 C—C アルコキシフエ-ル基、 C—C アルコキシカルボ-
14 1 14 1 14
ルフヱ-ル基、カルボキシルフヱ-ル基、ニトロフヱ -ル基、シァノフヱ-ル基、ハロゲ ノ C— C アルキルフエ-ル基、ハロゲノ C— C アルコキシフエ-ル基、 C— C アル
1 14 1 14 1 14 カノィルフエ-ル基、 5員へテロァリール基で置換されたフエ-ル基、 C—C アルコ
1 14 キシ—カルボ二ルー C— C アルキル—力ルバモイルフエ-ル基、 1, 3 ジァシルグ
1 14
ァ-ジノー C— C アルキルフエ-ル基、ハロゲンおよび C— C アルキルで置換され
1 14 1 14 たフエ-ル基、ハロゲンおよび C—C アルコキシカルボ-ルで置換されたフエ-ル 基、ハロゲンおよびシァノで置換されたフエ-ル基、ハロゲンおよび 5員へテロァリー ル基で置換されたフエ-ル基、ハロゲンおよび C—C アルコキシ カルボ-ルー C
1 14 1 C アルキル 力ルバモイルで置換されたフエ-ル基、
14
ピロリル基、ハロゲノピロリル基、 C—C アルキルピロリル基、シクロプロピル C—C
1 14 1 14 アルキルピロリル基、 C—C アルコキシピロリル基、 C—C アルコキシカルボ-ルビ
1 14 1 14
口リル基、カルボキシルピロリル基、ニトロピロリル基、シァノピロリル基、ハロゲノ C
1
C アルキルピロリル基、ハロゲノ C—C アルコキシピロリル基、 C—C アルカノィル
14 1 14 1 14
ピロリル基、 5員へテロァリール基で置換されたピロリル基、 C—C アルコキシ カル
1 14
ボニルー C—C アルキル一力ルバモイルピロリル基、 1， ，3 ジァシルグァニジノー
1 14
C—C アルキルピロリル基、ハロゲンおよび C—C アルキルで置換されたピロリル
1 14 1 14
基、ハロゲンおよび c—C アルコキシカルボニルで置換されたピロリル基、ハロゲン
1 14
およびシァノで置換されたピロリル基、ハロゲンおよび 5員へテロァリール基で置換さ れたピロリル基、ハロゲンおよび C—C アルコキシ カルボ-ルー C—C アルキル
1 14 1 14
—力ルバモイルで置換されたピロリル基等である。
その中でも、好適な具体例は、
フエ-ノレ、 2—フノレオ口フエ-ノレ、 2—クロ口フエ-ノレ、 2—ブロモフエ-ノレ、 2—ョード フエ二ノレ、 3—フノレ才ロフエ二ノレ、 3—クロ口フエ二ノレ、 4—フノレ才ロフエ二ノレ、 4—クロ 口フエ-ノレ、 2, 3 ジフノレオロフェ-ノレ、 2, 3 ジクロロフエ二ノレ、 2, 4 ジフノレオ口 フエ-ル、 2, 4 ジクロロフエ-ル、 2, 5 ジフルオロフェ -ル、 2, 5 ジクロロフエ二 ル、 2, 6 ジフルオロフェ -ル、 2, 6 ジクロロフエニル、 3, 4 ジフルオロフェ-ル 、 3, 4 ジクロロフエニル、 3, 5 ジフルオロフェニル、 3, 5 ジクロロフエ-ル、 2、 4 —ジブロモフエ-ノレ、 2、 6 ジブロモフエ-ノレ、 4 クロ口一 2 フノレオロフェニノレ、 2 クロロー 4ーフノレ才ロフエ二ノレ、 4ーブロモー 2 フノレ才ロフエ二ノレ、 2 ブロモー 4 ーフノレ才ロフエ二ノレ、 3 クロロー 4ーフノレ才ロフエ二ノレ、 2 ブロモー 4 クロ口フエ二 ノレ、 5 クロロー 2 フノレ才ロフエ二ノレ、 4ーブロモー 2 クロ口フエ二ノレ、 2 クロロー 6 —フルオロフェニル、 2、 4ージメトキシフエニル、 2, 3, 4 トリフルオロフェニル、 2, 4 , 5 トリフルオロフェニル、 2, 4, 6 トリフルオロフェニル、 2 クロロー 4、 6 ジフル オロフェ-ノレ、 2、 6 ジクロロ一 4 フノレオ口フエ-ノレ、 2 ブロモ 6 クロ口一 4— フルオロフェニル、 2—メチルフエ-ル、 2—ェチルフエ-ル、 2— (n—プロピル）フエ -ル、 2—（n—ブチル）フエ-ル、 2—（n—ペンチル）フエ-ル、 2—（n—へキシル） フエ-ル、 2—（n—へプチル）フエ-ル、 2—（n—ォクチル）フエ-ル、 2—（n—ノ-ル )フエ-ル、 2—（n—デシル）フエ-ル、 2—（n—ゥンデシル）フエ-ル、 2—（n—ドデ シル）フエ-ル、 2- (n—トリデシル）フエ-ル、 2— (n—テトラデシル）フエ-ル、 2— ェチニルフエニル、 2—イソプロピルフエニル、 2— t—ブチルフエニル、 2— sec—ブチ ノレフエ二ノレ、
2—メトキシフエニル、 2—エトキシフエニル、 2—ジフルォロメトキシフエニル、 2—メチ ルスルファニルフエニル、 2—ァセチルフエニル、 2—べンジルフエニル、 2—（モルホ リン— 4—ィル）フエ-ル、 2— [2— (ピリジン— 4—ィル）ェチル]フエ-ル、 2— [2— (t ブトキシカルボ-ルァミノ）ェチル]フエ-ル、 2 ァミノフエ-ル、 2, 6 ジイソプロ ピルフエ-ル、 2 クロロー 4 メチルフエ-ル、 4 フルオロー 3 トリフルォロメチル フエ-ル、 4 フルォロ一 3—メトキシフエ-ル、 4 クロ口一 2—メトキシカルボニルフ ェニル、 2 フルォロ一 4—メトキシフエ-ル、 4 クロ口一 2—メチルフエ-ル、 2 フ ルオロー 4—メチルフエ-ル、 2 フルオロー 5—メチルフエ-ル、 2 クロ口一 4—メチ ルフエニル、 2 クロ口一 6—メチルフエ-ル、 4— t—ブチル 2 クロ口フエ-ル、 2 -ブロモ 4 イソプロピルフエ-ル、 4 クロ口一 2 メトキシ 5 メチルフエ-ル、 4 フルオロー 2—メチルフエ-ル、 2 ェチル 4 フルオロフェ -ル、 4 フルォロ - 2- (n—プロピル）フエ-ル、 2— (n—ブチル）—4 フルオロフェ -ル、 4 フルォ 口 2— (n—ペンチル）フエ-ル、 4 フルオロー 2— (n—へキシル）フエ-ル、 4 フ ルオロー 2— (n—ヘプチル）フエ-ル、 4 フルオロー 2— (n—ォクチル）フエ-ル、 4 フルオロー 2—（n—ノ -ル）フエ-ル、 2—（n デシル） 4 フルオロフェ -ル、 4 —フルオロー 2— (n—ゥンデシル）フエ-ル、 2— (n—ドデシル） 4 フルオロフェ -ル、 4 フルオロー 2— (n—トリデシル）フエ-ル、 4 フルオロー 2— (n—テトラデ シル）フエ-ル、 2—トリフルォロメチルフエ-ル、 2—（2, 2, 2—トリフルォロェチル） フエ-ル、 2— (3, 3, 3—トリフルォロプロピル）フエ-ル、 2— (4, 4, 4 トリフルォロ ブチル）フエ-ル、 2—（5, 5, 5 トリフルォロペンチル）フエ-ル、 2—（6, 6, 6 トリ フルォ口へキシル）フエ-ル、 2—（7, 7, 7 トリフルォ口へプチル）フエ-ル、 2—（8 , 8, 8 トリフルォロォクチル）フエ-ル、 2—（9, 9, 9 トリフルォロノ-ル）フエ-ル 、 2— (10, 10, 10—トリフルォロデシル）フエ-ル、 2—シクロプロピルェチルフエ- ル、 2— [3—シクロプロピル一（η—プロピル）]フエ-ル、 2— [4—シクロプロピル一 ( η—ブチル）]フエ-ル、 2— [5—シクロプロピル—（η—ペンチル）]フエ-ル、 2— [6 —シクロプロピル一（η—へキシル）]フエ-ル、 2— [7—シクロプロピル一（η—へプチ ル）]フエ-ル、 2— [8 シクロプロピル—（η—ォクチル）]フエ-ル、ピロリル、 2 フ ルォロピロリル、 2 クロ口ピロリル、 2 ブロモピロリル、 2, 5 ジフルォロピロリル、 2 , 5 ジクロロピロリル、 2, 5 ジブロモピロリル、 2 クロ口一 5 フルォロピロリル、 2 メチルピロリル、 2—ェチルピロリル、 2—（η—プロピル）ピロリル、 2—（η—ブチル） ピロリル、 2—（η—ペンチル）ピロリル、 2—（η—へキシル）ピロリル、 2—（η—へプチ ル）ピロリル、 2- (η—ォクチル）ピロリル、 2—（η—ノエル）ピロリル、 2—（η—デシル） ピロリル、
であり、
より好適には、
2 フノレオ口フエ-ノレ、 2 クロ口フエ-ノレ、 2 ブロモフエ-ノレ、 2 ョードフエ-ノレ、 4 —フノレオロフェ-ノレ、 2, 4 ジフノレオロフェ-ノレ、 2, 4 ジクロロフエ二ノレ、 2 クロ口 4ーフノレ才ロフエ二ノレ、 2 ブロモー 4ーフノレ才ロフエ二ノレ、 3 クロロー 4ーフノレ才 口フエ-ル、 2 ブロモ 4 クロ口フエニル、 2、 4ージメトキシフエ-ル、
2 クロ口一 4、 6 ジフノレオロフェ-ノレ、 2、 6 ジクロロ一 4 フノレオ口フエ-ノレ、 2- ブロモ 6 クロ口一 4 フノレオロフェニノレ、 2—メチノレフエ-ノレ、 2 ェチノレフエ-ノレ 、 2- (η—プロピル）フエ-ル、 2—（η—ブチル）フエ-ル、 2—（η—ペンチル）フエ- ル、 2—（η—へキシル）フエ-ル、 2—（η—へプチル）フエ-ル、 2—（η—ォクチル）フ ェ -ル、 2- (η—ノ -ル）フエ-ル、 2- (η—デシル）フエ-ル、
2—ェチュルフエ-ル、 2— sec—ブチルフエ-ル、 2—メトキシフエ-ル、 2—メチルス ルファ-ルフエ-ル、 2—ベンジルフエ-ル、 2— [2— (t—ブトキシカルボ-ルァミノ） ェチル]フエ-ル、 4 クロ口一 2—メチルフエ-ル、 2 フルオロー 5—メチルフエ-ル 、 2 クロロー 4ーメチノレフェニノレ、 2 クロロー 6—メチノレフェニノレ、 4 クロロー 2—メ トキシ— 5—メチルフエ-ル、 4 フルオロー 2—メチルフエ-ル、 2 ェチル—4 フ ルォロフエ-ル、 4 フルオロー 2— (n—プロピル）フエ-ル、 2— (n—ブチル）—4— フルオロフェ -ル、 4 フルォロ一 2— (n—ペンチル）フエ-ル、 4 フルォロ一 2— ( n—へキシル）フエ-ル、 4 フノレオ口一 2— (n—ヘプチル）フエ-ル、 4 フノレオ口一 2- (n—ォクチル）フエ-ル、 4 フルオロー 2— (n—ノ -ル）フエ-ル、 2— (n—デシ ル）ー4 フルオロフェ -ル、 2—（n—ブチル）ピロリル、 2—（n—ペンチル）ピロリル、 2- (n キシル）ピロリル、 2—（n プチル）ピロリル、 2—（n—ォクチル）ピロリ ル、
であり、
更に好適には、
2 クロ口フエ-ノレ、 2 ブロモフエ-ノレ、 2, 4 ジフノレ才ロフエ-ノレ、 2 クロ口一 4— フルオロフェ -ル、 2 ブロモ—4 フルオロフェ -ル、 2— (n—ペンチル）フエ-ル、 2—（n—へキシル）フエ-ル、 2—（n—へプチル）フエ-ル、 2 クロロー 6—メチルフ 工 -ル、 4 フルオロー 2— (n—プロピル）フエ-ル、 2— (n—ブチル） 4 フルォロ フエ-ル、 4 フノレオ口一 2— (n—ペンチル）フエ-ル、 4 フノレオ口一 2— (n—へキ シル）フエ-ル、 4 フルオロー 2—（n プチル）フエ-ル、 4 フルオロー 2— (n ーォクチル）フエ-ル
である。
[0147] 「その薬理上許容される塩」は、本発明の一般式 (I)を有する化合物は、ァミノ基の ような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又はカルボキシル基 のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる ので、その塩を示す。
[0148] 塩基性基に基づく塩は、好適には、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のよう なハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタン スルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アル カンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなァリー ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、ァス コルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;又はグリシン塩、リジ ン塩、アルギニン塩、オル-チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなァミノ 酸塩である。
[0149] 一方、酸性基に基づく塩は、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のような アルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミ ニゥム塩、鉄塩等の金属塩;アンモ-ゥム塩のような無機塩、 tーォクチルァミン塩、ジ ベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエ-ルグリシンアルキルエステル 塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァ-ジン塩、ジェチルァミン塩、 トリエチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N, N，一ジベンジルエチレンジァミン 塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルフエネチ ルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモ -ゥム塩、トリス（ヒドロキシメチル)ァミノ メタン塩のような有機塩等のアミン塩;又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル 二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
[0150] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、分子内に不 斉炭素原子を有し、 R配位、 S配位である立体異性体が存在するが、その各々、或は それらの任意の割合の化合物の!/、ずれも本発明に包含される。そのような立体異性 体は、例えば、光学分割された原料化合物を用いて化合物 (I)を合成するか又は合 成した化合物 (I)を所望により通常の光学分割又は分離法を用いて光学分割するこ とがでさる。
[0151] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩には光学異性体 が存在するが、それぞれの光学異性体並びにそれら光学異性体の混合物の何れも が本発明に包含される。
[0152] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放 置したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物にな る場合が有り、そのような水を含む化合物及び塩も本発明に包含される。
[0153] 本発明の代表化合物としては、例えば、以下の表 1〜3に記載する化合物を挙げる ことができる力 本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
[0154] 表中の略号、「環 1」乃至「環 18」は、以下の通りである。
Ac ：ァセチル
Boc ：ブトキシカルボニル JP2006/318103
Bn ：ベンジノレ
nBu ： n—ブチル
sBu ： sec—ブチノレ
tBu ： tert—ブチノレ
cBu ：シクロブチリデン
nDec ： n—デカン
Flu ：フノレ才レン一 1ーィノレ
cPent ：シクロペンチリデン
cPr ：シクロプロピリデン
cPrl ：シクロプロピル
cHept ：シクロへプチリデン
cHex ：シクロへキシリデン
dioxa : 1, 3—ジォキサンー2—イリデン
dioxe : 1, 3—ジォキセパン一 2—イリデン
dioxo : 1， 3—ジォキソラン一 2—イリデン
dithia : 1, 3—ジチアンー2—イリデン
dithio : 1， 3—ジチオラン一 2—イリデン
Et ：ェチル
HB : 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキシブチル
HE : 1, 2—ジヒドロキシェチル
nHept ： n プチノレ
nHex :n キシノレ
HM ：ヒドロキシメチル
HP : 1, 2, 3—トリヒドロキシプロピル
Me ：メチル
Mor ：モルホリノ
nNon ： n—ノナン
o= ：ォキソ nOct ： n—ォクチル
nPent ： n—ペンチル
Ph ：フエ二ル
nPr :n—プロピノレ
Pyr ：ピロリル
Pyrd ：ピリジル
S = ：チォキソ
oxa : 2—ォキサ-リデン
oxathia: l, 3—ォキサチアン一 2—イリデン
oxathio : l, 3—ォキサチオラン一 2—イリデン
oxe : 2—ォキセタ-リデン
oxi : 2—ォキシラ-リデン
oxo : 2—ォキソラ-リデン
ozl ：テトラヒドロォキサゾールー 2—イリデン
ozn ：テトラヒドロ一 1, 3—ォキサジン一 2—イリデン
tzl ：テトラヒドロチアゾールー 2—イリデン
tzn ：テトラヒドロ一 1, 3—チアジン一 2—イリデン 表中、「di」は同じ置換基が 2個であることを、「tri」は同じ置換基が 3個であることを 意味する。
表中、 「d i」 は同じ置換基が 2個であることを、 「 t r i」 は同じ置換基が 3個で あることを意味する。
Figure imgf000054_0002
ある, 表 1の X , Yとして、 略号で示した置換基を、 以下に図示する。
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
3-HB-cPetit 4一 HB— dioxo 4-HB-dithio 4— HB— oxathio
Figure imgf000056_0001
3, 4-diCH2NHAc-cPe 4, 5-diCH2NHAc- 4, 5-diCH2NHAc- 4, 5 - diCH2腿 c- nt dioxo dithio oxathio
Figure imgf000056_0002
4-0H-cHex 5— OH一 dioxa 5-0H-dithia 5-0H-oxathia
Figure imgf000056_0003
4-NHAc-cHex 5- HAc-dioxa 5—瞧 c一 dithia 5-NHAc-oxathia
Figure imgf000056_0004
4， 4-di e-cHex 5, 5-diMe-dioxa 5, 5 - diMe - dithia 5， 5-diMe-oxathia
Figure imgf000056_0005
4， 4-diHM-cHex 5, 5-diHM-dioxa 5, 5-diHM-dithia 5, 5-diHM-oxathia
Figure imgf000056_0006
5, 5-diC0?Et-oxath
4, 4-diC02Et-cHex 5, 5 - diC02Et - dioxa 5， 5 - diC02Et- dithia 【化 3
1
Figure imgf000057_0001
(表 1)
化合物 X、Y
番 号
1-1 0= Ph
1-2 S= Ph
1-3 cPr Ph
1-4 cBu Ph
1-5 cPent Ph
1-6 cHex Ph
1-7 cHept Ph
1-8 0X1 Ph
1-9 oxe Ph
1-10 oxo Ph
1-11 oxa Ph
1 - 12 dioxo Ph
1-13 dioxa Ph
1-14 dioxe Ph
1-15 dithio Ph
1-16 dithia Ph
1-17 環 1 Ph
1-18 環 2 Ph
1-19 oxathio Ph
1-20 oxathia Ph
1-21 ozl Ph
1-22 ozn Ph
1-23 tzl Ph
1-24 tzn Ph
1-25 3-HM-cPent Ph
4-HM-dioxo Ph
1-27 4一 HM - dithio Ph
1-28 4-HM-oxathio Ph
1-29 3, 4 - d濯- cPent Ph
1-30 4, 5-diHM-dioxo Ph
1-31 4, 5- d濯 - dithio Ph
1-32 4, 5 - diHM - oxathio Ph
1-33 3, -diHE-cPent Ph
1-34 4, 5 - diHE - dioxo Ph
1-35 4, 5 - diHE - dithio Ph
1-36 4, 5 - diHE - oxathio Ph
1-37 3-HE-cPent Ph -38 4-HE-dioxo Ph-39 4-HE-d ithio Ph-40 4-HE-oxathio Ph-41 3- HP-cPent Ph-42 4- HP-dioxo Ph-43 4-HP-di thio Ph-44 4-HP-oxathio Ph-45 3- HB-cPent Ph-46 4- HB-dioxo Ph-47 4-HB-di thio Ph-48 4- HB-oxath io Ph-49 環 3 Ph-50 環 4 Ph-51 環 5 Ph-52 環 6 Ph-53 7 Ph-54 環 8 Ph-55 環 9 Ph-56 環 10 Ph-57 3， 4-diCH2NHAc-cPent Ph-58 4， 5 - diCH2NHAc - dioxo Ph
Figure imgf000058_0001
-66 5 - OH - di oxa Ph-67 5-OH-di thia Ph-68 5-OH-oxathia Ph-69 4- NHAc-cHex Ph-70 5 - NHAc - dioxa Ph-71 5-NHAc-dithia Ph-72 5-NHAc-oxathia Ph-73 4. 4- diMe-cHex Ph-74 5， 5-diMe-dioxa Ph-75 5. 5 - diMe - di thi a Ph-76 5, 5 - diMe - oxathia Ph-77 4. - diHM-cHex Ph-78 5. 5 - diHM - dioxa Ph-79 5, 5-diHM-di thia Ph-80 5, 5 - diHM - oxathia Ph-81 環 15 Ph-82 環 16 Ph-83 環 Π Ph-84 環 18 Ph-85 4, 4一 diC02Et - cHex Ph -86 5, 5 - diC02Et - di oxa Ph-87 5, 5-diC02Et-di th i a Ph-88 o 5， 5 - diC02Et - oxathi a Ph 0 0
-89 0= 4-F-Ph-90 S= 4-F-Ph-91 cPr 4-F-Ph-92 cBu 4-F-Ph-93 cPent 4-F-Ph-94 cHex 4-F-Ph-95 cHept 4-F-Ph-96 oxi 4-F-Ph-97 oxe 4-F-Ph-98 0X0 4-F-Ph-99 oxa 4-F-Ph-100 dioxo 4-F-Ph-101 dioxa 4-F-Ph-102 dioxe 4-F-Ph-103 di th io 4-F-Ph-104 di thia 4-F-Ph-105 環 1 4-F-Ph-106 環 2 4-F-Ph-107 oxathio 4-F-Ph oxathia 4-F-Ph-109 ozl 4-F-Ph-1 10 ozn 4-F-Ph-111 tzl 4-F-Ph-112 tzti 4-F-Ph-113 3-HM-cPent 4-F-Ph-114 4-HM-dioxo 4-F-Ph-115 4 - HM - di thio 4-F-Ph-116 4— HM - oxathio 4-F-Ph-117 3, 4-diHM-cPent 4-F-Ph-118 4, 5 - diHM - dioxo 4-F-Ph-119 4, 5-diHM-di thi o 4-F-Ph-120 4, 5-diHM-oxathio 4-F-Ph-121 3, 4-diHE-cPent 4-F-Ph-122 4, 5 - diHE - dioxo 4-F-Ph- 123 4, 5-diHE-di thio 4-F-Ph-124 4, 5 - diHE - oxath io 4-F-Ph- 125 3-HE-cPent 4-F-Ph-126 4 - HE - dioxo 4-F-Ph-127 4 - HE- di thio 4-F-Ph-128 4-HE-oxathio 4-F-Ph - 129 3-HP-cPent 4-F-Ph-130 4 - HP - dioxo 4-F-Ph-131 4 - HP - di thio 4-F-Ph-132 4 - HP- oxathio 4-F-Ph-133 3-HB-cPent 4-F-Ph cPent 2ChTP-
Figure imgf000060_0001
¾diHHAcpencCthp--- 擁 94llFp-l
HBoxhiatohp—-- HBdioxo 4F—--— -a "a
Figure imgf000061_0001
dixoa
dioxo
H cex -230 8 2-C1 - Ph-231 9 2- CI -Ph-232 10 2 - CI -Ph-233 4 - diCH2NHAc - cPent 2-C1- Ph-234 5 - diCH2NHAc - di oxo 2-C1- Ph 環 44環環環環環 34環,>，
-235 5 - diCH2NHAc - di thio 2- CI - Ph-236 5-diCH2NHAc-oxathio 2-C1- Ph-237 11 2- CI -Ph-238 12 2 - CI -Ph-239 13 2-C1 - Ph-240 14 2- CI - Ph-241 4- OH-cHex 2-C1- -Ph-242 5- OH-dioxa 2-C1- -Ph-243 5 - OH - di thi a 2-C1- -Ph-244 5-OH-oxathia 2-C1- -Ph-245 4- NHAc-cHex 2-C1- -Ph-246 5- NHAc-di oxa 2-C1- Ph-247 5 c - di thia 2-C1- Ph-248 5-NHAc-oxathia 2-C1- Ph-249 4. 4- diMe-cHex 2-C1- Ph-250 5. 5- diMe-dioxa 2-C1- -Ph-251 5, 5-diMe-di thi a 2-C1- -Ph-252 5, 5-diMe-oxathia 2-C1- -Ph-253 4. 4- diHM-cHex 2-C1- -Ph-254 5. 5- diHM-dioxa 2-C1- -Ph-255 5, 5 - diHM - di thi a 2-C1- -Ph-256 5, 5-diHM-oxath ia 2-C1- -Ph-257 環 15 2- C I -Ph-258 環 16 2- CI -Ph-259 環 17 2-C1 -Ph-260 環 18 2- CI - Ph-261 4, 4-diC02Et-cHex 2-C 1- Ph-262 5 5 - diC02Et - dioxa 2-C1- Ph-263 5 5 - diC02Et - di thia 2-C1- Ph-264 5, 5-diC02Et-oxathi a 2— CI - Ph-265 0= 2, 4-diF-Ph-266 S= 2, 4-diF-Ph-267 cPr 2, 4-diF-Ph-268 cBu 2 4-d iF-Ph-269 cPent 2, 4-d iF-Ph-270 cHex 2, 4-d iF-Ph-271 cHept 2, -d iF-Ph-272 o i 2 4-d iF-Ph-273 oxe 2, 4-diF-Ph-274 oxo 2, 4-diF-Ph-275 oxa 2, 4-diF-Ph-276 dioxo 2, 4-d iF-Ph-277 dioxa 2, 4-diF-Ph - -278 dioxe 2， 4-diF-Ph- -279 di thio 2, 4-diF-Ph- •280 di thia 2, 4-d iF-Ph- -281 環 1 2, 4-diF-Ph- -282 環 2 2， 4-diF-Ph- -283 oxathio 2, 4-diF-Ph- -284 oxathia 2, 4-diF-Ph- -285 ozl 2, 4-diF-Ph- -286 ozn 2, 4-diF-Ph- -287 tzl 2, 4-d iF-Ph- -288 tzn 2， 4-diF-Ph- -289 3-HM-cPent 2, 4-diF-Ph- -290 4-HM-dioxo 2, 4-diF-Ph- -291 4 - HM- di thio 2, 4-d iF-Ph- -292 4一 HM - oxathio 2, 4-diF-Ph- -293 3, -diH -cPent 2, 4-diF-Ph- -294 4, 5-diHM-dioxo 2， 4-diF-Ph- -295 4, 5-diHM-di thi o 2, 4-diF-Ph- -296 4, 5 - diHM - oxath io 2， 4-diF-Ph- -297 3， 4-diHE-cPent 2， 4-diF-Ph- -298 4， 5 - diHE - dioxo 2, 4-d iF-Ph- -299 4, 5-diHE-dithi o 2, 4-diF-Ph- -300 4， 5 - diHE - oxathio 2, 4-diF-Ph- -301 3-HE-cPent 2, 4-diF-Ph- -302 4-HE-dioxo 2, 4-diF-Ph- -303 4 - HE - di thio 2, 4-diF-Ph- -304 4-HE-oxathio 2, 4-d iF-Ph- -305 3-HP-cPent 2， 4-diF-Ph- -306 4-HP-dioxo 2， 4-diF-Ph- -307 4 - HP - di thio 2, -diF-Ph- -308 4-HP-oxathio 2, 4-diF-Ph- -309 3-HB-cPent 2, 4-diF-Ph- -310 4-HB-dioxo 2, 4-diF-Ph- -311 4-HB-di thio 2, 4-diF-Ph- -312 4-HB-oxathio 2, 4-diF-Ph- -313 環 3 2, 4-diF-Ph. -314 環 4 2, 4-d iF-Ph. -315 環 5 2, -d iF-Ph. -316 環 6 2, 4-diF-Ph
-317 環 7 2, 4-diF-Ph. -318 環 8 2, 4-diF-Ph. -319 環 9 2, 4-diF-Ph
-320 環 10 2, 4-d iF-Ph. -321 3, 4-diCH2NHAc-cPent 2, 4-diF-Ph
-322 4, 5-diCH2NHAc-dioxo 2, 4-di F-Ph
-323 4， 5 - diCH2NHAc - di thio 2, 4-diF-Ph
-324 4, 5 - diCH2腿 c一 oxathi o 2, 4-diF-Ph
-325 環 11 2， 4-diF-Ph - -326 環 12 2， 4-diF-Ph- -327 環 13 2, 4-d iF-Ph- -328 環 14 2, 4-diF-Ph- -329 4-OH-cHex 2, 4-diF-Ph- -330 5-0H-dioxa 2, 4-diF-Ph- -331 5-OH-di thia 2, 4-diF-Ph- -332 5-OH-oxathia 2, 4-diF-Ph- -333 4-NHAc-cHex 2， 4-diF-Ph- -334 5-NHAc-di oxa 2, 4-diF-Ph- -335 5-NHAc-di thia 2, 4-diF-Ph- -336 5-NHAc-oxathia 2, 4-diF-Ph- -337 4， 4-diMe-cHex 2, 4-diF-Ph- -338 5, 5-diMe-dioxa 2, 4-diF-Ph- -339 5, 5-diMe-di thi a 2, 4-d iF-Ph- -340 5, 5-diMe-oxathia 2， 4-diF-Ph- -341 4, -diHM-cHex 2, 4-d iF-Ph- -342 5, 5-diHM-di oxa 2, 4-diF-Ph- -343 5， 5 - diHM - di thi a 2， 4-diF-Ph- -344 5, 5-diHM-oxath ia 2, -diF-Ph- -345 環 15 2， 4-diF-Ph- -346 環 16 2， 4-diF-Ph- -347 環 π 2， 4-diF-Ph- -348 環 18 2， 4-diF-Ph- -349 4, 4 - diC02Et - cHex 2, 4-diF-Ph- -350 5， 5-diC02Et-dioxa 2, 4-di F-Ph- -351 5, 5 - diC02Et - di thia 2, 4-diF-Ph- -352 5, 5 - diC02Et - oxathia 2, -diF-Ph- -353 0= 2-Cl-4-F-Ph- -354 s= 2-Cl-4-F-Ph- -355 cPr 2-Cl-4-F-Ph- -356 cBu 2-Cl-4-F-Ph- -357 cPent 2-Cl-4-F-Ph- -358 cHex 2- CI- 4-F - Ph. -359 cHept 2-Cl-4-F-Ph
-360 oxi 2-Cl-4-F-Ph- -361 oxe 2-Cl-4-F-Ph- -362 0X0 2 - CI- 4-F - Ph- -363 0X3 2-Cl-4-F-Ph- -364 dioxo 2-Cl-4-F-Ph
-365 dioxa 2-Cl-4-F-Ph- -366 dioxe 2-Cl-4-F-Ph- -367 di thio 2-Cl-4-F-Ph- -368 di thia 2-Cl-4-F-Ph. -369 環 1 2- CI- 4-F- Ph- - 370 環 2 2-Cl-4-F-Ph. - 371 oxathi o 2-Cl-4-F-Ph
-372 oxathi a 2-Cl-4-F-Ph· -373 oz l 2-Cl-4-F-Ph -374 ozn 2-Cl-4-F-Ph-375 tzl 2 - CI - 4 - F- Ph-376 tzn 2-Cl-4-F-Ph-377 3-HM-cPent 2-Cl-4-F-Ph-378 4一 HM - d ioxo 2-Cl-4-F-Ph-379 4-HM-di thio 2-Cl-4-F-Ph-380 4-HM-oxathio 2-Cl-4-F-Ph-381 3, 4-diHM-cPent 2-Cl-4-F-Ph-382 4, 5 - diHM - di oxo 2-Cl-4-F-Ph-383 4, 5-diHM-dithi o 2-Cl-4-F-Ph-384 4, 5-diHM-oxath i o 2-Cl-4-F-Ph-385 3， 4-diHE-cPent 2-Cl-4-F-Ph-386 4, 5-diHE-dioxo 2-Cl-4-F-Ph-387 4, 5-diHE-dith i o 2-Cl-4-F-Ph-388 4, 5-diHE-oxathio 2-Cl-4-F-Ph-389 3-HE-cPent 2-Cl-4-F-Ph-390 4 - HE - dioxo 2-Cl-4-F-Ph-391 4-HE-di thio 2 - Cl-4- F - Ph-392 4一 HE - oxathio 2-Cl-4-F-Ph-393 3-HP-cPent 2-Cl-4-F-Ph-394 4一 HP - di oxo 2-Cl-4-F-Ph-395 4-HP-di thio 2- CI- 4- F - Ph-396 4-HP-oxathio 2-Cl-4-F-Ph-397 3-HB-cPent 2-Cl-4-F-Ph-398 4-HB-dioxo 2 - CI- 4- F- Ph-399 4-HB-di thio 2- CI- 4- F-Ph-400 4-HB-oxathio 2 - CI - 4 - F - Ph - 401 環 3 2-Cl-4-F-Ph-402 環 4 2-Cl-4-F-Ph-403 環 5 2-Cl-4-F-Ph-404 環 6 2-Cl-4-F-Ph-405 環 7 2-Cl-4-F-Ph-406 環 8 2-Cl-4-F-Ph-407 環 9 2-Cl-4-F-Ph-408 環 10 2-Cl-4-F-Ph-409 3, 4- diCH2腿 c - cPent 2-C l-4-F-Ph-410 4， 5 - diCH2腿 c - dioxo 2-Cl-4-F-Ph-411 4， 5- diCH2腿 c - di th i o 2-Cl-4-F-Ph-412 4, 5-diCH2NHAc-oxathio 2-Cl-4-F-Ph-413 環 11 2-Cl-4-F-Ph-414 環 12 2- Cl-4- F - Ph-415 環 13 2-Cl-4-F-Ph-416 環 14 2- CI - 4- F-Ph-417 4-OH-cHex 2-Cl-4-F-Ph-418 5-0H-dioxa 2-Cl-4-F-Ph-419 5-OH-di thia 2-Cl-4-F-Ph - 420 5-OH-oxathia 2-Cl-4-F-Ph-421 4-NHAc-cHex 2 - CI一 4一 F - Ph - -422 5-NHAc-dioxa 2- -ci-■4- F- Ph- -423 5 -腿 c - di th i a 2- Cl- •4- •F- Ph. -424 5-NHAc-oxatnia 2- -ci- ■4- ■F- Ph- -425 4, 4-di e-cHex 2- ■ci- ■4- •F- Ph- -426 5, 5 - diMe - di oxa 2- -ci- 4- F- Ph- -427 5, 5-diMe-di thi a 2- -ci- ■4- ■F- Ph- -428 5, 5-diMe-oxath ia 2- ■ci- ■4- ■F- Ph- -429 4， 4-diHM-cHex 2- ■ci- 4- F- Ph- -430 5, 5-diHM-dioxa 2- Cl- 4- ■F - Ph- -431 5, 5-diHM-di thia 2- -Cl- •4- ■F- ■Ph- -432 5, 5-diHM-oxathia 2- ■ci- 4- F- Ph· -433 環 15 2 - CI -4 -F -Ph. -434 環 16 2 -CI- -4 -F -Ph- -435 環 17 2 -C I -4 -F — Ph- -436 環 18 2-Cl-4-F-Ph- -437 4， 4 - diC02Et - cHex 2-Cl-4-F-Ph- -438 5, 5-diC02Et-di oxa 2 - Cト 4 - F - Ph- -439 5， 5 - diC02Et - di thia 2 - Cト 4 - F - Ph- -440 5, 5 - diC02Et - oxathi 2-Cl-4-F-Ph- -441 0= 2- •ci- 4- Me- Ph. -442 S= 2- -ci- 4- Me- Ph- -443 cPr 2- ci- 4- Me- Ph· -444 cBu 2- ■ci- 4- Me- Ph· -445 cPent 2- ■ci- 4- Me- Ph· -446 cHex 2- -ci- 4- e- Ph. -447 cHept 2- - 4- Me- Ph· -448 oxi 2- - - 4- -Me- Ph
-449 oxe 2- -ci- 4- -Me- Ph
- 450 0X0 2- -ci- 4- -Me- ■Ph
-451 oxa 2- -ci- 4- -Me- Ph
-452 dioxo 2- -ci- 4- Me- ■Ph
-453 dioxa 2- -Cl- ■4- -Me- -Ph
-454 dioxe 2- -Cl- ■4- Me- -Ph
-455 di thio 2- ■ci- •4- Me- -Ph
-456 dithia 2- - - ■4- -Me- Ph
-457 環 1 2 - CI - - Me -Ph
-458 環 2 2 -CI - 4 -Me -Ph
-459 oxathio 2- -Cl- •4- -Me- Ph
-460 oxathia 2- -Cl- 4- Me- Ph
-461 ozl 2- -ci- ■4- -Me- -Ph
-462 ozn 2- -Cl- •4- -Me- -Ph
-463 tzl 2- -ci- ■4- e- -Ph
-464 tzn 2- -ci- ■4- - e- -Ph
-465 3-HM-cPent 2- -ci- ■4- - e- -Ph
-466 4-HM-di oxo 2- -Cl- -4- - e- -Ph
-467 4-HM-di thi o 2- -Cl- -4- -Me- -Ph
-468 4-HM-oxathio 2- - - •4- -Me- -Ph
-469 3, 4-diHM-cPent 2- - CI- -4- -Me- -Ph -470 4, 5-diHM-dioxo 2- CI- 4- Me- Ph-471 4 5 - diHM - di thi o 2-Cl-4- e-Ph
4 5 - diHM - oxathio 2-Cl-4-Me-Ph o o
-473 3, 4-diHE-cPent 2 - CI- 4 - Me- Ph-474 4, 5 - diHE - dioxo 2-Cl-4-Me-Ph
4, 5-diHE-di thio 2-Cl-4- e-Ph-476 4, 5 - diHE - oxathi o 2-Cl-4-Me-Ph-477 3-HE-cPent 2 - Cl-4 - Me - Ph-478 4 - HE - dioxo 2-Cl-4-Me-Ph-479 4 - HE - di thio 2-Cl-4-Me-Ph-480 4-HE-oxathio 2-C1- 4- Me - Ph-481 3 - HP - cPent 2- CI- 4 - Me- Ph-482 4 - HP - dioxo 2-Cl-4-Me-Ph-483 4 - HP - di thio 2-Cl-4-Me-Ph-484 4-HP-oxathio 2-Cl-4-Me-Ph-485 3-HB-cPent 2-Cl-4-Me-Ph-486 4 - HB - dioxo 2-Cl-4-Me-Ph-487 4 - HB - di thio 2-Cl-4-Me-Ph-488 4-HB-oxathio 2-Cl-4-Me-Ph-489 環 3 2-Cl-4-Me-Ph-490 環 4 2 - CI- 4- Me- Ph-491 環 5 2- CI- 4- Me- Ph-492 環 6 2-Cl-4-Me-Ph-493 環 7 2-Cl-4-Me-Ph-494 環 8 2-Cl-4-Me-Ph-495 環 9 2- - 4-Me- Ph-496 環 10 2- - 4-Me- Ph
3, 4-diCH2NHAc-cPent 2-Cl-4-Me-Ph
4, 5-diCH2NHAc-dioxo 2-Cl-4-Me-Ph-499 4 5 - diCH2腿 c - di th io 2-Cl-4-Me-Ph
4, 5 - diCH2NHAc - oxathio 2-Cl-4-Me-Ph-501 環 11 2-Cl-4-Me-Ph-502 環 12 2-Cl-4-Me-Ph 環 13 2-Cl-4-Me-Ph-504 環 14 2-Cl-4- e-Ph-505 4-OH-cHex 2- Cト 4 - Me - Ph
5 - 0H - dioxa 2- CI- 4- Me- Ph-507 5 - 0H - di thia 2-Cl-4-Me-Ph-508 5 - OH— oxathia 2-Cl-4-Me-Ph-509 4-NHAc-cHex 2-Cl-4-Me-Ph-510 5-NHAc-dioxa 2-Cl-4-Me-Ph-51 1 5 - NHAc - di thia 2 - CI - 4 - Me - Ph-512 5-NHAc-oxathia 2-Cl-4- e-Ph-513 4, -diMe-cHex 2-Cl-4-Me-Ph-514 5, 5 - diMe - dioxa 2- CI- 4- Me- Ph-515 5, 5 - diMe - dithi a 2-Cl-4-Me-Ph-516 5, 5 - d iMe - oxath ia 2-Cl-4- e-Ph-517 4, -diHM-cHex 2 - 4一 Me— Ph -518 5, 5-diHM-dioxa 2-Cl-4-Me-Ph-519 5， 5 - diHM - di thi a 2-Cl-4-Me-Ph-520 5, 5-diHM-oxath ia 2-Cl-4-Me-Ph-521 15 2-Cl-4-Me-Ph-522 16 2 - CI - 4- Me - Ph-523 環環璟環 4555，，，， 17 2-Cl-4-Me-Ph-524 18 2-Cl-4-Me-Ph-525 4- diC02Et-cHex 2-Cl-4-Me-Ph-526 5- diC02Et-dioxa 2-Cl-4-Me-Ph-527 5-diC02Et-di thia 2-Cl-4-Me-Ph-528 5- diC02Et - oxathi a 2-Cl-4-Me-Ph-529 0= 2-nBu-Ph-530 S= 2-nBu-Ph-531 cPr 2-nBu-Ph-532 cBu 2-nBu-Ph-533 cPent 2-nBu-Ph-534 cHex 2-nBu-Ph-535 cHept 2-nBu-Ph-536 oxi 2-nBu-Ph-537 oxe 2-nBu-Ph-538 oxo 2-nBu-Ph-539 oxa 2-nBu-Ph-540 dioxo 2-nBu-Ph-541 dioxa 2-nBu-Ph-542 dioxe 2-nBu-Ph-543 dithio 2-nBu-Ph-544 di thia 2-nBu-Ph-545 環 1 2-nBu-Ph-546 環 2 2-nBu-Ph-547 oxathio 2-nBu-Ph-548 oxathia 2-nBu-Ph-549 ozl 2-nBu-Ph-550 ozn 2-nBu-Ph-551 tzl 2-nBu-Ph-552 tzn 2-nBu-Ph-553 3- HM-cPent 2-nBu-Ph-554 4 - HM - dioxo 2-nBu-Ph-555 4-HM-di thi o 2-nBu-Ph-556 4 - HM - oxathio 2-nBu-Ph-557 3, 4-diHM-cPent 2-nBu-Ph-558 4， 5-diHM-di oxo 2-nBu-Ph-559 4， 5-d iHM-d i thi o 2-nBu-Ph-560 4， 5 - diHM - oxathio 2-nBu-Ph-561 3， 4-diHE-cPent 2-nBu-Ph-562 4， 5-diHE-dioxo 2-nBu-Ph-563 4， 5 - diHE - di thi o 2-nBu-Ph-564 4， 5-diHE-oxath io 2-nBu-Ph-565 3-HE-cPent 2-nBu-Ph - -566 4-HE-di oxo 2-nBu-Ph- -567 4-HE-di thio 2-nBu-Ph- -568 4一 HE - oxathio 2-nBu-Ph- -569 3-HP-cPent 2-nBu-Ph- -570 4 - HP - dioxo 2-nBu-Ph- -571 4-HP-di thi o 2-nBu-Ph- -572 4-HP-oxathio 2-nBu-Ph- -573 3-HB-cPent 2-nBu-Ph- -574 4-HB-dioxo 2-nBu-Ph- -575 4-HB-di thio 2-nBu-Ph- -576 4-HB-oxathio 2-nBu-Ph- -577 環 3 2-nBu-Ph· -578 環 4 2-nBu-Ph- -579 環 5 2-nBu-Ph- -580 環 6 2-nBu-Ph- -581 環 7 2-nBu-Ph- -582 環 8 2-nBu-Ph- -583 環 9 2-nBu-Ph- -584 環 10 2-nBu-Ph- -585 3, 4-diCH2NHAc-cPent 2-nBu-Ph- -586 4, 5- diCH2匪 c - dioxo 2-nBu-Ph- -587 4， 5-diCH2NHAc-di thio 2-nBu-Ph- -588 4, 5 - diCH2腿 c - oxathio 2-nBu-Ph· - 589 環 11 2-nBu-Ph- -590 環 12 2-nBu-Ph- -591 環 13 2-nBu-Ph
-592 環 14 2-nBu-Ph- -593 4-0H-cHex 2-nBu-Ph. -594 5-0H-dioxa 2-nBu-Ph- -595 5-OH-di thia 2-nBu-Ph- -596 5 - 0H - oxathi a 2-nBu-Ph- -597 4-NHAc-cHex 2-nBu-Ph· -598 5 - NHAc - dioxa 2-nBu-Ph- -599 5-NHAc-di thia 2-nBu-Ph- -600 5-NHAc-oxathia 2-nBu-Ph· -601 4, 4-diMe-cHex 2-nBu-Ph- -602 5, 5-diMe-dioxa 2-nBu-Ph- - 603 5, 5-diMe-di thi a 2-nBu-Ph- -604 5, 5-diMe-oxathia 2-nBu-Ph- -605 4, 4-diHM-cHex 2-nBu-Ph- -606 5, 5-diHM-dioxa 2-nBu-Ph· -607 5, 5-diHM-di thi a 2-nBu-Ph. -608 5, 5-diHM-oxathia 2-nBu-Ph. -609 環 15 2-nBu-Ph. -610 環 16 2-nBu-Ph. -611 環 17 2-nBu-Ph. -612 環 18 2-nBu-Ph· -613 4, 4-diC02Et-cHex 2-nBu-Ph -614 5, 5 - diC02Et - dioxa 2 - nBu - Ph-615 5, 5-diC02Et-di thia 2 - nBu - Ph
1
-6o t 16 5, 5 - diC02Et - oxathi a 2-nBu-Ph-617 0= 2 - nBu- 4 - F - Ph-618 S= 2 - nBu - 4 - F - Ph-619 cPr 2-nBu-4-F-Ph-620 cBu 2-nBu-4-F-Ph-621 cPent 2-nBu-4-F-Ph-622 cHex 2-nBu-4-F-Ph-623 cHept 2-nBu-4-F-Ph o i 2-nBu-4-F-Ph-625 oxe 2-nBu-4-F-Ph-626 0X0 2-nBu-4-F-Ph-627 oxa 2-nBu-4-F-Ph-628 dioxo 2-nBu-4-F-Ph-629 di oxa 2 - nBu - 4 - F - Ph-630 di oxe 2 - nBu - 4 - F - Ph-631 di th io 2-nBu-4-F-Ph-632 di th i a 2-nBu-4-F-Ph-633 環 1 2 - nBu - 4 - F - Ph-634 環 2 2-nBu-4-F-Ph-635 oxathio 2- nBu- 4 - F- Ph oxathia 2-nBu-4-F-Ph-637 oz l 2-nBu-4-F-Ph-638 ozn 2-nBu- 4- F- Ph-639 tzl 2 - nBu - 4 - F - Ph-640 tzn 2-nBu-4-F-Ph-641 3-HM-cPent 2-nBu-4-F-Ph-642 4-HM-dioxo 2-nBu-4-F-Ph-643 4 - HM - di thio 2 - nBu - 4 - F - Ph-644 4-HM-oxathio 2-nBu-4-F-Ph-645 3, 4-diHM-cPent 2-nBu-4-F-Ph-646 4, 5-diHM-dioxo 2 - nBu - 4 - F - Ph-647 4, 5-diHM-di thi o 2-nBu-4-F-Ph-648 4, 5-diHM-oxath io 2-nBu-4-F-Ph
3, 4-diHE-cPent 2-nBu-4-F-Ph-650 4, 5-diHE-dioxo 2 - nBu - 4 - F - Ph-651 4， 5 - diHE - di thi o 2 - nBu - 4 - F - Ph-652 4, 5 - diHE - oxath io 2-nBu-4-F-Ph-653 3 - HE - cPent 2-nBu-4-F-Ph-654 4- HE - dioxo 2-nBu-4-F-Ph-655 4 - HE - di thio 2 - nBu - 4 - F - Ph-656 4一 HE - oxathio 2 - nBu - 4 - F - Ph-657 3-HP-cPent 2-nBu-4-F-Ph-658 4 - HP - dioxo 2-nBu-4-F-Ph-659 4 - HP - di thio 2 - nBu - 4 - F - Ph-660 4-HP-oxathi o 2 - nBu - 4 - F - Ph-661 3-HB-cPent 2-nBu-4-F-Ph 1 -662 4 - ΗΒ - di oxo 2-nBu-4-F-Ph
1 -663 4-HB-di thio 2- nBu-4- F- Ph
1. -664 4-HB-oxathio 2- nBu- 4 - F- Ph
1- -665 環 3 2-nBu-4-F-Ph
1. -666 環 4 2-nBu-4-F-Ph ι· -667 環 5 2-nBu-4-F-Ph
1- -668 環 6 2 - nBu - 4 - F - Ph
1. -669 環 7 2-nBu-4-F-Ph
1- -670 環 8 2-nBu-4-F-Ph
1- -671 環 9 2-nBu-4-F-Ph
1- -672 環 10 2 - nBu - 4 - F - Ph
1. -673 3, 4 - diCH2腿 c - cPent 2- nBu - 4- F-Ph
1· -674 4, 5- diCH2腿 c - dioxo 2-nBu-4-F-Ph
1- -675 4, 5 - diCH2腿 c - di thi o 2-nBu-4-F-Ph
1- -676 4, 5-diCH2NHAc-oxathio 2 - nBu - 4 - F - Ph
1- -677 環 1 1 2 - nBu - 4 - F - Ph
1- -678 環 12 2 - nBu - 4 - F - Ph
1 -679 13 2-nBu-4-F-Ph
1- -680 環 14 2- nBu - 4- F- Ph
1- -681 4-0H-cHex 2 - nBu - 4 - F - Ph
1- -682 o-0H-dioxa 2 - nBu - 4- F-Ph
1- -683 5-OH-di thi a 2- nBu- 4- F- Ph
1- -684 5-OH-oxathia 2 - nBu - 4 - F - Ph
1- -685 4-腿 c - cHex 2-nBu-4-F-Ph
1- -686 5-NHAc-dioxa 2 - nBu - 4 - F - Ph
1- -687 5-NHAc-di thia 2 - nBu - 4 - F - Ph
1- -688 5-NHAc-oxathia 2-nBu-4-F-Ph
1- -689 4, -di e-cHex 2-nBu-4-F-Ph
1- -690 5, 5-di e-dioxa 2 - nBu - 4 - F - Ph
1- -691 5, 5-diMe-di thia 2 - nBu - 4 - F - Ph
1- -692 5, 5-diMe-oxath ia 2 - nBu - 4 - F - Ph
1- -693 4, -diHM-cHex 2 - nBu - 4 - F - Ph
1 -694 5, 5-diHM-dioxa 2 - nBu - 4 - F - Ph
1- -695 5， 5-diHM-di thia 2 - nBu - 4 - F - Ph
1- -696 5, 5-diHM-oxath ia 2 - nBu - 4 - F-Ph
1- -697 環 15 2-nBu-4-F-Ph ι· -698 環 16 2- nBu-4-F- Ph
1- -699 環 17 2 - nBu - 4 - F - Ph
1- -700 環 18 2 - nBu-4-F-Ph
1- - 701 4, 4-diC02Et-cHex 2-nBu-4-F-Ph
1- -702 5， 5-diC0zEt-dioxa 2-nBu-4-F-Ph
1· -703 5, 5 - diC02Et - di thia 2 - nBu - 4 - F - Ph
1- -704 5， 5-diC02Et-oxathia 2-nBu-4-F-Ph
1 -705 0= 2-nHex-Ph
1 -706 S= 2-nHex-Ph
1- -707 cPr 2-nHex-Ph
1. -708 cBu 2-nHex-Ph
1. -709 cPent 2-nHex-Ph -710 cHex 2-nHex-Ph-711 cHept 2-nHex-Ph-712 ox i 2-nHex-Ph-713 oxe 2-nHex-Ph-714 oxo 2-nHex-Ph-715 o環環環環環xa 2-nHex-Ph-716 dio 34567xo 2-nHex-Ph-717 dioxa 2-nHex-Ph-718 dioxe 2-nHex-Ph-719 di thio 2-nHex-Ph-720 di thia 2-nHex-Ph-721 環 1 2-nHex-Ph-722 環 2 2-nHex-Ph-723 oxathio 2-nHex-Ph-724 oxathia 2-nHex-Ph-725 ozl 2-nHex-Ph-726 ozn 2-nHe x-Ph-727 tzl 2-nHex-Ph-728 tzn 2-nHex-Ph-729 3- HM-cPent 2-nHex-Ph-730 4- HM-dioxo 2-nHex-Ph-731 4 - HM - di thio 2-nHex-Ph-732 4一 HM - oxathio 2-nHex-Ph-733 3, 4-diHM-cPent 2-nHex-Ph-734 4, 5-diHM-di oxo 2-nHex-Ph-735 4, 5-diHM-di thio 2-nHex-Ph-736 4, 5-diHM-oxathio 2-nHex-Ph-737 3, 4-diHE-cPent 2-nHex-Ph-738 4, 5-diHE-di oxo 2-nHex-Ph-739 4, 5-diHE-di thio 2-nHex-Ph-740 4， 5 - diHE - oxath io 2-nHex-Ph-741 3- HE-cPent 2-nHex-Ph-742 4一 HE - dioxo 2-nHex-Ph-743 4 - HE - di thi o 2-nHex-Ph-744 4 - HE - oxathio 2-nHex-Ph-745 3- HP-cPent 2-nHex-Ph-746 4 - HP - di oxo 2-nHex-Ph-747 4-HP-di thio 2-nHex-Ph-748 4 - HP - oxathio 2-nHex-Ph-749 3- HB-cPent 2-nHex-Ph-750 4- HB-dioxo 2-nHex-Ph-751 4 - HB - d i thio 2-nHex-Ph-752 4一 HB一 oxathio 2-nHex-Ph-753 2-nHex-Ph-754 2-nHex-Ph-755 2-nHex-Ph-756 2-nHex-Ph-757 2-nHex-Ph -758 8 2-nHex-Ph-759 2 - nHex - Ph-760 10 2-nHex-Ph-761 4- diCH2NHAc cPent 2-nHex-Ph-762 5- diCH2NHAc dioxo 2-nHex-Ph-763 環環 4環 44環環環 Λ 3環，，，， 5-diCH2NHAc di th io 2-nHex-Ph-764 5-diCH2NHAc oxathi o 2-nHex-Ph-765 11 2-nHex-Ph-766 12 2-nHex-Ph-767 13 2-nHex-Ph-768 14 2-nHex-Ph-769 0H-cHex 2-nHex-Ph-770 5-0H-dioxa 2-nHex-Ph-771 5-0H-di thi a 2-nHex-Ph-772 5-0H-oxathia 2-nHex-Ph-773 4- NHAc-cHex 2-nHex-Ph-774 5 - NHAc - dioxa 2-nHex-Ph-775 5-NHAc-di thia 2-nHex-Ph-776 5 NHAc - oxathia 2-nHex-Ph-777 4， 4-diMe-cHex 2-nHex-Ph-778 5, 5-diMe-dioxa 2-nHex-Ph-779 5, 5-diMe-di thia 2-nHex-Ph-780 5, 5-diMe-oxathia 2-nHex-Ph-781 4. 4- diHM-cHex 2-nHex-Ph-782 5. 5 - diHM - d ioxa 2-nHex-Ph-783 5, 5-diHM-di thi a 2-nHex-Ph-784 5, 5 - diHM - oxath ia 2-nHex-Ph-785 環 15 2-nHex-Ph-786 環 16 2-nHex-Ph-787 環 17 2-nHex-Ph-788 環 18 2-nHex-Ph-789 4, 4-diC02Et-cHex 2-nHex-Ph-790 5, 5-diC02Et-dioxa 2-nHex-Ph-791 5, 5-diC02Et-di thia 2-nHex-Ph-792 5, 5 - diC02Et - oxathi a 2-nHex-Ph-793 0= 4-F - 2- nHex- Ph-794 S= 4- F - 2-nHex-Ph-795 cPr 4- F - 2-nHex - Ph-796 cBu 4 - F 2 - nHex - Ph-797 cPent 4 - F - 2- nHex-Ph-798 cHex 4 - F-2-nHex- Ph-799 cHept 4 - F - 2 - nHex - Ph-800 oxi 4- F - 2- nHex- Ph-801 oxe 4- F-2- nHex- Ph-802 oxo 4 - F - 2 - nHex - Ph-803 oxa 4 - F - 2 - nHex - Ph-804 dioxo 4 - F - 2 - nHex - Ph-805 dioxa 4-F-2-nHex-Ph -806 dioxe 4-■F-■2- nHex- P-807 d i thio 4- F- ■2- nHex- Ph-808 dith ia 4- F- •2- nHex- Ph-809 環 1 4 -F. -2 -nHex -Ph-810 環 2 4 -F- -2 -nHe -Ph-81 1 o環環環環環環環環xathio 4- •F- ■2- nHex- ■Ph-812 oxathi a 4- F- •2- nHex- -Ph-813 oz l 4- F- ■2- nHex- -Ph-814 ozn 4- F- ■2- nHex- •Ph-815 tz l 4- F- 2- nHex- Ph-816 tzn 4- •F- ■2- nHex- Ph-817 3- HM-cPent 4- ■F- ■2- nHex- Ph-818 4- HM-dioxo 4- ■F- ■2- nHex- ■Ph-819 4 - HM - di thio 4- •F- ■2- nHex- ■Ph-820 4一 HM - oxathio 4- F- 2- nHex- Ph-821 3， 4-diHM-cPent 4- -F- ■2- nHex- Ph-822 4, 5 - diHM - dioxo 4- F- •2- nHex- Ph-823 4, 5-diHM-di thi o 4- F- ■2- nHex- Ph-824 4, 5 - diHM - oxathio 4- F- •2- ■nHex- •Ph-825 3. 4- diHE-cPent 4- F- ■2- nHex- -Ph-826 4， 5-diHE-dioxo 4- F- ■2- nHex- -Ph-827 4, 5 - diHE - di thi o 4- F- •2- nHex- -Ph-828 4. 5- diHE-oxath io 4- F- ■2- nHex- -Ph-829 3- HE-cPent 4- -F- ■2- nHex- Ph-830 4一 HE - dioxo 4- -F- ■2- nHex- -Ph-831 4 - HE - di thio 4- -F- ■2- -nHex- -Ph-832 4— HE - oxathio 4- •F- ■2- nHex- -Ph-833 3- HP-cPent 4- -F- ■2- nHex- -Ph-834 4 - HP - dioxo 4- ■F- •2- -nHex- -Ph-835 4 - HP - di thio 4- - F- -2- nHex- -Ph-836 4 - HP - oxathio 4- -F- -2- -nHex- -Ph-837 3- HB-cPent 4- ■F- •2- ■nHex- -Ph-838 4- HB-dioxo 4- ■F- ■2- ■nHex- Ph-839 4 - HB - di thi o 4- -F- -2- -nHex- Ph-840 4一 HB - oxathio 4- -F- -2- -nHex- -Ph-841 3 4 -F -2 -nHex - Ph-842 4 4 -F -2 -nHex - Ph-843 5 4 -F -2 -nHe - Ph-844 6 4 -F - 2 -nHex -Ph-845 4 -F -2 -nHex -Ph-846 8 4 -F -2 -nHex -Ph-847 9 4 -F - 2 -nHex - Ph-848 10 4 -F -2 -nHex - Ph-849 3, 4 - diCH2NHAc - cPent 4- F- 2 - nHex- Ph-850 4, 5-diCH2NHAc-di oxo 4- F- 2- nHex- Ph-851 4, 5 - diCH2NHAc - di thio 4- F- 2- nHex- Ph-852 4, 5_diCH2NHAc - oxathio 4- F- 2- nHex- Ph-853 環 1 1 4 -F —2 -nHex -Ph - -854 環 12 4- F - 2 - nHex-Ph - -855 環 13 4-F-2- nHex- Ph - -856 環 14 4 - F-2- nHex- Ph - -857 4 - OH—cHex 4-F-2-nHex-Ph - -858 5 - OH - dioxa 4-F-2-nHex-Ph - -859 5 - OH - di thia 4-F-2-nHex-Ph - -860 a-OH-oxathia 4-F-2-nHex-Ph - -861 4-NHAc-cHex 4-F-2-nHex-Ph - -862 5 - NHAc - dioxa 4-F-2-nHex-Ph - -863 5 -腿 c - dithia 4-F-2-nHex-Ph - -864 5-NHAc-oxathi a 4- F- 2- nHex-Ph - -865 4， 4-diMe-cHex 4 - F- 2 - nHex - Ph - -866 5, 5 - diMe - dioxa 4 - F- 2- nHex-Ph - -867 5, 5 - diMe - di thi a 4- F - 2 - nHex- Ph - -868 5, 5 - diMe - oxathia 4- F - 2 - nHex- Ph - -869 4, 4-diHM-cHex 4-F-2-nHex-Ph - -870 5， 5-diHM-dioxa 4-F- 2- nHex-Ph - -871 5， 5-diHM-di thia 4-F- 2- nHex-Ph - -872 5, 5-diHM-oxath ia 4-F- 2- nHex- Ph - -873 環 15 4 - F- 2- nHex- Ph - -874 環 16 4 - F-2 - nHex- Ph - -875 環 17 4 - F - 2 - nHex- Ph - -876 環 18 4-F-2-nHex-Ph - -877 4, 4-diC02Et-cHex 4- F- 2- nHex - Ph - -878 5, 5-diC02Et-dioxa 4-F-2-nHex-Ph - -879 5, 5-diC02Et-di th ia 4-F-2-nHex-Ph - -880 5， 5-diC02Et-oxathi a 4-F- 2- nHex- Ph - -881 0= 2-nHept-Ph - -882 S= 2-nHept-Ph - -883 cPr 2-nHept-Ph - -884 cBu 2-nHept-Ph - -885 cPent 2-nHept-Ph - -886 cHex 2-nHept-Ph
1· - 887 cHept 2-nHept-Ph
1- -888 o i 2-nHept-Ph
1- -889 oxe 2-nHept-Ph
1. -890 oxo 2-nHept-Ph
1- -891 oxa 2-nHept-Ph
1. -892 dioxo 2-nHept-Ph
1- -893 dioxa 2-nHept-Ph
1. -894 dioxe 2-nHept-Ph
1. -895 di thio 2-nHept-Ph
1 -896 di thia 2-nHept-Ph
1 -897 環 1 2-nHept-Ph
1. -898 環 2 2-nHept-Ph ι· -899 oxatnio 2-nHept-Ph
1. -900 oxathia 2-nHept-Ph
1 -901 ozl 2-nHept-Ph - -902 ozn 2-nHept-Ph- -903 tz l 2-nHept-Ph- -904 tzn 2-nHept-Ph- -905 3-HM-cPent 2-nHept-Ph- -906 4-HM-dioxo 2-nHept-Ph- -907 4 - HM- di thio 2-nHept-Ph- -908 4-HM-oxathio 2-nHept-Ph- -909 3， 4-diHM-cPetit 2-nHept-Ph- -910 4, 5 - diHM - dioxo 2-nHept-Ph- -911 4, 5- diHM- di thi o 2-nHept-Ph- -912 4, 5-diHM-oxathio 2-nHept-Ph- -913 3， 4-diHE-cPent 2-nHept-Ph- -914 4, 5 - diHE - dioxo 2-nHept-Ph- -915 4, 5 - diHE - di thi o 2-nHept-Ph- -916 4, 5-diHE-oxathio 2-nHept-Ph- -917 3-HE-cPent 2-nHept-Ph- -918 4 - HE - dioxo 2-nHept-Ph- -919 4 - HE - di thio 2-nHept-Ph- -920 4一 HE - oxathio 2-nHept-Ph- -921 3-HP-cPent 2-nHept-Ph- -922 4 - HP - dioxo 2-nHept-Ph- -923 4- HP- di thio 2-nHept-Ph- -924 4-HP-oxathio 2-nHept-Ph- -925 3-HB-cPent 2-nHept-Ph- -926 4 - HB - dioxo 2-nHept-Ph- -927 4 - HB - di thio 2-nHept-Ph- -928 4-HB-oxathio 2-nHept-Ph- -929 環 3 2-nHept-Ph· -930 環 4 2-nHept-Ph- -931 環 5 2-nHept-Ph- -932 環 6 2-nHept-Ph- -933 環 7 2-nHept-Ph- -934 環 8 2-nHept-Ph. -935 環 9 2-nHept-Ph· -936 環 10 2-nHept-Ph- -937 3, 4-diCH2NHAc-cPent 2-nHept-Ph- -938 4, 5-diCH2NHAc-dioxo 2-nHept-Ph. -939 4, 5 - diCH2腿 c - di th io 2-nHept-Ph- -940 4， 5 - diCH2腿 c - oxathi 2-nHept-Ph- -941 環 1 1 2-nHept-Ph- -942 環 12 2-nHept-Ph. -943 環 13 2-nHept-Ph· -944 環 14 2-nHept-Ph
-945 4-OH-cHex 2-nHept-Ph. -946 5-OH-dioxa 2-nHept-Ph
-947 5-OH-di thia 2-nHept-Ph
-948 5— OH - oxathia 2-nHept-Ph
-949 4-NHAc-cHex 2-nHept-Ph - -950 5-NHAc-di oxa 2-nHept-Ph - -951 5-NHAc-di thia 2 - nHept - Ph - -952 5-NHAc-oxathia 2-nHept-Ph - -953 4, 4-diMe-cHex 2-nHept-Ph - -954 5, 5-diMe-dioxa 2-nHept-Ph - -955 5, 5 - diMe - di thi a 2-nHept-Ph - -956 5, 5-diMe-oxathia 2-nHept-Ph - -957 4, 4-diHM-cHex 2-nHept-Ph - -958 5, 5-diHM-dioxa 2-nHept-Ph - -959 5, 5-diHM-di thi a 2-nHept-Ph - -960 5, 5-diHM-oxathia 2-nHept-Ph - -961 環 15 2-nHept-Ph
1- -962 環 16 2-nHept-Ph - -963 環 17 2-nHept-Ph - -964 環 18 2-nHept-Ph
1- -965 4, 4-diC0zEt-cHex 2-nHept-Ph - -966 5, 5-diC02Et-di oxa 2-nHept-Ph - -967 5, 5 - diC02Et - di thi a 2-nHept-Ph - -968 5, 5 - diC02Et - oxathi a 2-nHept-Ph
1- -969 0= 4-F-2-nHept- -Ph
1- -970 S= 4- F- 2- nHept- Ph
1- -971 cPr 4一 F - 2 - nHept - Ph
1- -972 cBu 4-F-2-nHept- Ph
1- -973 cPent 4-F-2-nHept- Ph
1- -974 cHex 4-F-2-nHept- -Ph
1- -975 cHept 4-F-2-nHept- -Ph
1- -976 ox i 4-F-2-nHept- -Ph
1- -977 oxe 4 - F- 2— nHept- -Ph
1- -978 oxo 4 - F - 2 - tiHept- Ph
1- -979 oxa 4 - F - 2 - nHept- -Ph
1- -980 dioxo 4 - F - 2 - nHept - -Ph
1- -981 dioxa 4-F-2-nHept- -Ph
1- -982 dioxe 4-F-2-nHept- -Ph
1- -983 di th io 4 - F - 2 - nHept- -Ph
1- -984 di th ia 4-F-2-nHept- -Ph
1- -985 環 1 4-F - 2 - nHept - Ph
1- -986 環 2 4-F-2-nHept - Ph
1- -987 oxathio 4-F-2-nHept- -Ph
1- -988 oxath ia 4 - F - 2 - nHept- -Ph
1- -989 ozl 4-F-2-nHept- -Ph
1. -990 ozn 4 - F - 2 - nHept- -Ph
1- -991 tzl 4-F-2-nHept- -Ph ι· -992 tzn 4-F-2-nHept- -Ph
1· - 993 3-HM-cPent 4一 F - 2 - nHept- -Ph
1. -994 4一 HM - dioxo 4-F-2-nHept- -Ph
1· - 995 4 - HM - di thio 4-F-2-nHept- -Ph
1- -996 4一 HM - oxathio 4-F-2-nHept- -Ph
1 -997 3, 4-d iHM-cPent 4-F-2-nHept- -Ph - -998 4， 5-diHM-dioxo 4-F- 2- nHept- Ph- -999 4, 5-diHM-di thi o 4 - F- 2- nHept- Ph- 1000 4, 5-diHM-oxathio 4- F- 2- nHept- Ph- -1001 3, 4-diHE-cPent 4 - F - 2- nHept - Ph- 1002 4, 5-diHE-dioxo 4- F- 2- nHept- Ph- 1003 4, 5-diHE-di thio 4-F - 2-nHept- Ph- 1004 4, 5-diHE-oxathio 4 - F - 2 - nHept - Ph- -1005 3-HE-cPent 4-F-2-nHept-Ph- 1006 4一 HE - dioxo 4 - F - 2 - nHept - Ph- 1007 4-HE-di thio 4-F - 2- nHept- Ph- ■1008 4-HE-oxathio 4- F- 2-nHept- Ph- 1009 3-HP-cPent 4-F-2-nHept-Ph- 1010 4 - HP - dioxo 4-F-2-nHept-Ph- 1011 4-HP-dithio 4 - F - 2 - nHept Ph- 1012 4-HP-oxathio 4-F - 2- nHept-Ph - .1013 3-HB-cPent 4 - F- 2 - nHept - Ph- -1014 4-HB-dioxo 4 - F-2 - nHept- Ph- 1015 4-HB-di thio 4 - F - 2- nHept - Ph- 1016 4-HB-oxathio 4 - F - 2- nHept - Ph- 1017 環 3 4-F-2-nHept-Ph- 1018 環 4 4-F-2-nHept-Ph- 1019 環 5 4 - F - 2 - nHept - Ph- 1020 環 6 4一 F - 2 - nHept - Ph- 1021 環 7 4 - F - 2 - nHept - Ph- 1022 環 8 4- F - 2 - nHept - Ph- •1023 環 9 4-F-2-nHept-Ph - 1024 環 10 4-F-2-nHept-Ph- 1025 3， 4-diCH2NHAc-cPent 4-F- 2-nHept - Ph- -1026 4, 5-diCH2NHAc-dioxo 4 - F- 2-nHept - Ph- 1027 4， 5 - diCH2腿 c - di thio 4 - F - 2 - nHept - Ph- -1028 4, 5-diCH2NHAc-oxathio 4 - F - 2 - nHept - Ph- -1029 環 11 4-F-2-nHept-Ph- -1030 環 12 4-F-2-nHept-Ph- 1031 環 13 4- F- 2-nHept- Ph- 1032 環 14 4一 F-2- nHept - Ph- 1033 4-0H-cHex 4 - F- 2 - nHept- Ph- -1034 5-OH-dioxa 4 - F- 2-nHept- Ph- - 1035 5-0H-di thia 4 - F- 2 - nHept - Ph- - 1036 5 - 0H - oxathia 4- F-2 - nHept- Ph- -1037 4-NHAc-cHex 4-F-2-nHept-Ph- - 1038 5-NHAc-di oxa 4-F-2-nHept-Ph- -1039 5-NHAc-di thi a 4 - F - 2 - nHept - Ph- -1040 5-NHAc-oxathia 4 - F - 2 - nHept - Ph- - 1041 4, 4-diMe-cHex 4 - F- 2 - nHept-Ph- -1042 5, 5 - diMe-dioxa 4-F-2-nHept-Ph- - 1043 5, 5-diMe-di thi a 4- F-2 - nHept- Ph- -1044 5， 5 - diMe - oxath ia 4 - F - 2 - nHept - Ph- -1045 4, 4-diHM-cHex 4-F-2-nHept-Ph -1046 5, 5 - diHM - dioxa 4- F - 2 - nHept- -Ph-1047 5, 5-diHM-dithia 4-F-2-nHept- -Ph-1048 ^ 5-diHM-oxathi a 4-F-2-nHept- Ph-1049 15 4-F-2-nHept - Ph-1050 16 4- F - 2 - nHept -Ph-1051 璟環環環 45，， 17 4-F-2-nHept - Ph-1052 18 4 - F - 2 - nHept - Ph- 1053 4 - diC02Et - cHex 4 - F - 2 - nHept - Ph-1054 5 - diC02Et - dioxa 4-F-2-nHept- Ph-1055 5， 5-diC02Et-di thia 4-F-2-nHept- Ph-1056 5， 5-diC02Et~oxathi a 4 - F - 2- nHept - Ph-1057 H，H Pyr
-1058 0= Pyr
-1059 S= Pyr
-1060 cPent Pyr
-1061 cHex Pyr
-1062 dioxo Pyr
-1063 dioxa Pyr
-1064 di thio Pyr
-1065 di thia Pyr
-1066 oxathio Pyr
-1067 oxathia Pyr
-1068 4- HM-dioxo Pyr
-1069 4， 5-diHM-di oxo Pyr
-1070 4, 5-diHE-dioxo Pyr
-1071 5 - OH— di oxa Pyr
-1072 5 - NHAc - di oxa Pyr
-1073 5, 5 - diHM - dioxa Pyr
-1074 H, H 2-F-Pyr- 1075 0= 2-F-Pyr-1076 S= 2-F-Pyr-1077 cPent 2-F-Pyr-1078 cHex 2-F-Pyr-1079 dioxo 2-F-Pyr-1080 dioxa 2-F-Pyr-1081 dithio 2-F-Pyr-1082 dithi a 2-F-Pyr-1083 oxathio 2-F-Pyr-1084 oxathia 2-F-Pyr-1085 4- HM-dioxo 2-F-Pyr-1086 4， 5-diHM-dioxo 2-F-Pyr-1087 4， 5-diHE-dioxo 2-F-Pyr-1088 5 - OH - dioxa 2-F-Pyr-1089 5 - NHAc - dioxa 2-F-Pyr-1090 5， 5 - diHM - dioxa 2-F-Pyr-1091 H，H 2-Cl-Pyr-1092 0= 2-Cl-Pyr-1093 2-Cl-Pyr -1094 cPent 2-Cl-Pyr
-1095 cHex 2-Cl-Pyr
-1096 dioxo 2-Cl-Pyr
-1097 dioxa 2-Cl-Pyr
-1098 dithio 2-Cl-Pyr
-1099 dithia 2-Cl-Pyr
- 1100 oxathio 2-Cl-Pyr
- 1101 oxathia 2-Cl-Pyr
-1102 4一 HM - dioxo 2-Cl-Pyr
-1103 4, 5 - diHM - dioxo 2-Cl-Pyr
-1104 4, 5-diHE-dioxo 2-Cl-Pyr
-1105 5-0H-dioxa 2-Cl-Pyr
-1106 5-NHAc-dioxa 2-Cl-Pyr
-1107 5， 5 - diHM - dioxa 2-Cl-Pyr
-1108 H, H 2-Br-Pyr
-1109 0= 2-Br-Pyr
-1110 S= 2-Br-Pyr
-1111 cPent 2-Br-Pyr
- 1112 cHex 2-Br-Pyr
-1113 dioxo 2-Br-Pyr
-1114 dioxa 2-Br-Pyr
-1115 dithio 2-Br-Pyr
-1116 dithia 2-Br-Pyr
- 1117 oxathio 2-Br-Pyr
-1118 oxathia 2-Br-Pyr
- 1119 4一 HM - dioxo 2-Br-Pyr
-1120 4， 5 - diHM - dioxo 2-Br-Pyr
- 1121 4, 5-diHE-dioxo 2-Br-Pyr
-1122 5-OH-dioxa 2-Br-Pyr
-1123 5-NHAc-dioxa 2-Br-Pyr
-1124 5, 5 - diHM - dioxa 2-Br-Pyr
-1125 H,H 2, 5- ■diF-Pyr
-1126 0= 2, 5- diF-Pyr
-1127 S= 2, 5- -diF-Pyr
-1128 cPent 2, 5- -diF-Pyr ト 1129 cHex 2, 5- -diF-Pyr
-1130 dioxo 2, 5- -diF-Pyr ί - 1131 dioxa 2, 5- -diF-Pyr
[-1132 dithio 2, 5- -diF-Pyr
[-1133 dithia 2, 5- -diF-Pyr ί-1134 oxathio 2, 5- -diF-Pyr
1-1135 oxathia 2, 5- -diF-Pyr
1-1136 4 - HM - dioxo 2, 5- -diF-Pyr 卜 1137 4, 5 - diHM - dioxo 2, 5- -diF-Pyr
L-1138 4, 5-diHE-dioxo 2, 5- -diF-Pyr
1-1139 5-0H-dioxa 2, 5- -diF-Pyr
1-1140 5-NHAc-dioxa 2, 5- -diF-Pyr
1-1141 5， 5 - diHM - dioxa 2, 5- -diF-Pyr -1142 H, H 2, 5-diCl-Pyr-1143 0= 2, 5-diCl-Pyr-1144 S= 2, 5-diCl-Pyr-1145 cPent 2, 5-diCl-Pyr-1146 cHex 2, 5-diCl-Pyr-1147 dioxo 2， 5-diCl-Pyr-1148 dioxa 2, 5- diCl-Pyr-1149 dithio 2, 5-diCl-Pyr-1150 dithia 2, 5-diCl-Pyr-1151 oxathio 2, 5-diCl-Pyr-1152 oxathia 2, 5-diCl-Pyr-1153 4-HM-dioxo 2， 5-diCl-Pyr-1154 4, 5- diHM - dioxo 2, 5-diCl-Pyr-1155 4, 5 - diHE - dioxo 2, 5-diCl-Pyr-1156 5-0H-dioxa 2, 5-diCl-Pyr-1157 5-NHAc-dioxa 2， 5-diCl-Pyr-1158 5, 5-diHM-dioxa 2, 5-diCl-Pyr-1159 H, H 2, 5-diBr-Pyr-1160 0= 2, 5-diBr-Pyr-1161 S= 2， 5-diBr-Pyr-1162 cPent 2， 5-diBr-Pyr-1163 cHex 2， 5-diBr-Pyr-1164 dioxo 2， 5-diBr-Pyr-1165 dioxa 2, 5-diBr-Pyr-1166 dithio 2, 5-diBr-Pyr-1167 dithia 2, 5-diBr-Pyr-1168 oxathio 2, 5-diBr-Pyr-1169 oxathia 2, 5-diBr-Pyr-1170 4-HM-dioxo 2, 5-diBr-Pyr-1171 4, 5 - diHM - dioxo 2, 5-diBr-Pyr-1172 4， 5-diHE-dioxo 2, 5-diBr-Pyr-1173 5 - OH - dioxa 2, 5-diBr-Pyr-1174 5-NHAc-dioxa 2, 5-diBr-Pyr-1175 5， 5-diHM-dioxa 2, 5-diBr-Pyr-1176 H，H 2-Me-Pyr-1177 0= 2-Me-Pyr-1178 S= 2-Me-Pyr-1179 cPent 2-Me-Pyr-1180 cHex 2-Me-Pyr-1181 dioxo 2-Me-Pyr-1182 dioxa 2-Me-Pyr-1183 dithio 2-Me-Pyr-1184 dithia 2-Me-Pyr-1185 oxathio 2-Me-Pyr-1186 oxathia 2-Me-Pyr-1187 4-HM-dioxo 2-Me-Pyr-1188 4, 5- diHM - dioxo 2-Me-Pyr-1189 4, 5-diHE-dioxo 2-Me-Pyr -1190 5-0H-dioxa 2-Me-Pyr-1191 5-NHAc-di oxa 2-Me-Pyr-1192 5, 5-diHM-dioxa 2-Me-Pyr-1193 H, H 2-Et-Pyr-1194 0= 2-Et-Pyr-1195 S= 2-Et-Pyr-1196 cPent 2-Et-Pyr-1197 cHex 2-Et-Pyr-1198 dioxo 2-Et-Pyr-1199 dicjxa 2-Et-Pyr-1200 di thio 2-Et-Pyr-1201 dithia 2-Et-Pyr-1202 oxathio 2-Et-Pyr-1203 oxathia 2-Et-Pyr-1204 4一 HM - dioxo 2-Et-Pyr-1205 4, 5-diHM-dioxo 2-Et-Pyr-1206 4, 5-diHE-dioxo 2-Et-Pyr-1207 5-OH-dioxa 2-Et-Pyr-1208 5-NHAc-dioxa 2-Et-Pyr- 1209 5, 5-d iHM-dioxa 2-Et-Pyr-1210 H, H 2-nPr-Pyr-1211 0= 2-nPr-Pyr-1212 S= 2-nPr-Pyr-1213 cPent 2-nPr-Pyr-1214 cHex 2-nPr-Pyr-1215 dioxo 2-aPr-Pyr-1216 dioxa 2-nPr-Pyr-1217 dithi o 2-nPr-Pyr-1218 di th ia 2-nPr-Pyr-1219 oxathio 2-nPr-Pyr-1220 oxathia 2-nPr-Pyr-1221 4一 HM - dioxo 2-nPr-Pyr-1222 4, 5-diHM-dioxo 2-nPr-Pyr- 1223 4, 5-diHE-dioxo 2-nPr-Pyr-1224 5 - OH - dioxa 2-nPr-Pyr-1225 5-NHAc-dioxa 2-nPr-Pyr-1226 5, 5-diHM-dioxa 2-nPr-Pyr-1227 H, H 2-nBu-Pyr-1228 0= 2-nBu-Pyr-1229 S= 2-nBu-Pyr-1230 cPent 2-nBu-Pyr-1231 cHex 2-nBu-Pyr-1232 dioxo 2-nBu-Pyr-1233 dioxa 2-nBu-Pyr-1234 dithio 2-nBu-Pyr-1235 di thi a 2-nBu-Pyr-1236 oxathio 2-nBu-Pyr-1237 oxathia 2-nBu-Pyr -•1238 4-HM-dioxo 2-nBu-Pyr- 1239 4, 5-diHM-dioxo 2-nBu-Pyr- 1240 4, 5 - diHE - dioxo 2-nBu-Pyr- 1241 5-0H-di oxa 2-nBu-Pyr- 1242 5-NHAc-d ioxa 2-nBu-Pyr- 1243 5, 5-diHM-dioxa 2-nBu-Pyr- •1244 H， H 2-nPent-Pyr - 1245 0= 2-nPent-Pyr- 1246 S= 2-nPent-Pyr- -1247 cPent 2-nPent-Pyr- 1248 cHex 2-nPent-Pyr- 1249 dioxo 2-nPent-Pyr- 1250 dioxa 2-nPent-Pyr- 1251 di thio 2-nPent-Pyr- 1252 dithia 2-nPent-Pyr- 1253 oxathio 2-nPent-Pyr- -1254 oxathia 2-nPent-Pyr- 1255 4-HM-dioxo 2-nPent-Pyr- 1256 4, 5-diHM-dioxo 2-nPent-Pyr- 1257 4， 5 - diHE - dioxo 2-nPent-Pyr- 1258 5 - OH - dioxa 2-nPent-Pyr- 1259 5-NHAc-dioxa 2-nPent-Pyr- 1260 5, 5-diHM-dioxa 2-nPent-Pyr- 1261 H, H 2-nHex-Pyr- -1262 0= 2-nHex-Pyr- -1263 S= 2-nHex-Pyr- ■1264 cPent 2-nHex-Pyr- -1265 cHex 2-nHex-Pyr- ■1266 dioxo 2-nHex-Pyr- -1267 dioxa 2-nHex-Pyr- - 1268 di thio 2-nHex-Pyr- - 1269 di thia 2-nHex-Pyr- -1270 oxathio 2-nHex-Pyr- -1271 oxathia 2-nHex-Pyr- -1272 4-HM-dioxo 2-nHex-Pyr- -1273 4， 5-diHM-dioxo 2-nHex-Pyr- -1274 4, 5 - diHE - dioxo 2-nHex-Pyr- -1275 5 - OH - dioxa 2-nHex-Pyr- -1276 5-NHAc-dioxa 2-nHex-Pyr- - 1277 5, 5-diHM-dioxa 2-nHex-Pyr- -1278 H, H 2-nHept-Pyr- -1279 0= 2-nHept-Pyr- -1280 S= 2-nHept-Pyr- -1281 cPent 2-nHept-Pyr- -1282 cHex 2-nHept-Pyr. -1283 dioxo 2-nHept-Pyr- -1284 dioxa 2-nHept-Pyr. -1285 di thio 2-nHept-Pyr -•1286 dithia 2-nHept-Pyr- .1287 oxathio 2-nHept-Pyr- 1288 oxathia 2-nHept-Pyr- 1289 4一 HM - dioxo 2-nHept-Pyr- 1290 4, 5-diHM-dioxo 2-nHept-Pyr- 1291 4, 5-diHE-dioxo 2-nHept-Pyr- 1292 5-0H-dioxa 2-nHept-Pyr- 1293 5-NHAc-dioxa 2-nHept-Pyr- 1294 5, 5-diHM-dioxa 2-nHept-Pyr- 1295 H.H 2-n0ct-Pyr- 1296 0= 2-n0ct-Pyr- .1297 S= 2-n0ct-Pyr- 1298 cPent 2-nOct-Pyr- 1299 cHex 2-nOct-Pyr- 1300 dioxo 2-n0ct-Pyr- 1301 dioxa 2-n0ct-Pyr- 1302 dithio 2-nOct-Pyr- .1303 dithia 2-n0ct-Pyr- 1304 oxathio 2-n0ct-Pyr- 1305 oxathia 2-n0ct-Pyr- 1306 4 - HM - dioxo 2-n0ct-Pyr- 1307 4， 5-diHM-dioxo 2-n0ct-Pyr- 1308 4, 5-diHE-dioxo 2-n0ct-Pyr- 1309 5 - OH - dioxa 2-n0ct-Pyr- 1310 5-NHAc-dioxa 2-n0ct-Pyr- -1311 5, 5-diHM-dioxa 2-n0ct-Pyr- -1312 H, H 2-cPrl-Pyr- 1313 0= 2-cPrl-Pyr- -1314 S= 2-cPrl-Pyr- 1315 cPent 2-cPrl-Pyr- -1316 cHex 2-cPrl-Pyr- -1317 dioxo 2-cPrl-Pyr- -1318 dioxa 2-cPrl-Pyr- -1319 dithio 2-cPrl-Pyr- -1320 dithia 2-cPrl-Pyr- 1321 oxathio 2-cPrl-Pyr- -1322 oxathia 2-cPrl-Pyr- -1323 4一 HM - dioxo 2-cPrl-Pyr- -1324 4, 5-diHM-dioxo 2-cPrl-Pyr- -1325 4, 5-diHE-dioxo 2-cPrl-Pyr- -1326 5 - OH - dioxa 2-cPrl-Pyr- -1327 5-NHAc-dioxa 2-cPrl-Pyr- -1328 5, 5-diHM-dioxa 2-cPrl-Pyr- -1329 H, H 2-Ph-Pyr- -1330 0= 2-Ph-Pyr- -1331 S= 2-Ph-Pyr- -1332 cPent 2-Ph-Pyr- -1333 cHex 2-Ph-Pyr - 1334 dioxo 2 - Ph - Pyr- 1335 dioxa 2-Ph-Pyr- 1336 di thi o 2-Ph-Pyr- 1337 di thia 2 - Ph - Pyr- 1338 oxathio 2- Ph- Pyr- 1339 oxathia 2 - Ph - Pyr- 1340 4-HM-dioxo 2 - Ph - Pyr- 1341 4, 5-diHM-dioxo 2 - Ph - Pyr- 1342 4, 5-diHE-dioxo 2 - Ph- Pyr- 1343 5 - OH - di oxa 2 - Ph - Pyr- 1344 5 - NHAc - dioxa 2 - Ph - Pyr- 1345 5, 5-diHM-dioxa 2 - Ph - Pyr- 1346 H, H 2， 5-d iMe- -Pyr- 1347 0= 2， 5-d iMe- -Pyr- 1348 S= 2, 5-d iMe- -Pyr- 1349 cPent 2, 5-diMe- -Pyr- 1350 cHex 2， 5-diMe- -Pyr- 1351 dioxo 2, 5-diMe- -Pyr- 1352 dioxa 2， 5-diMe- -Pyr- 1353 di thio 2, 5-d iMe- -Pyr- 1354 di thia 2， 5-diMe- -Pyr- 1355 oxathio 2, 5-diMe- -Pyr- 1356 oxathia 2, 5-diMe- -Pyr- 1357 4-HM-dioxo 2， 5-diMe- -Pyr- 1358 4, 5-diHM-dioxo 2， 5-diMe- - Pyr- 1359 4, 5-diHE-dioxo 2, 5-di e- -Pyr- 1360 5 - OH - dioxa 2， 5-d iMe-Pyr- 1361 5 - NHAc - dioxa 2, 5-d iMe- -Pyr- 1362 5, 5-diHM-dioxa 2, 5-diMe-Pyr- 1363 0= 2-Br-P- ■1364 S= 2 - Br - Ph- 1365 cPr 2 - Br - Ph- 1366 cBu 2 - Br - Ph- •1367 cPent 2 Br - Ph- •1368 cHex 2 - Br - Ph- -1369 cHept 2 - Br - Ph- -1370 ox i 2 - Br- Ph- -1371 oxe 2 - Br - Ph- •1372 oxo 2-Br-Ph- -1373 oxa 2-Br-Ph- -1374 di oxo 2-Br-Ph- - 1375 di oxa 2-Br-Ph- -1376 dioxe 2-Br-Ph- -1377 di thio 2-Br-Ph- -1378 di thia 2-Br-Ph- -1379 環 1 2-Br-Ph- -1380 環 2 2-Br-Ph- -1381 oxathio 2-Br-Ph - 1382 oxathia 2-Br-Ph -1383 ozl 2-Br-Ph -1384 ozn 2-Br-Ph -1385 tz l 2-Br-Ph -1386 tzn 2-Br-Ph -1387 環環環環 44環 3環環環環 34環環環^」-,，,, HM-cPent 2-Br-Ph -1388 4一 HM - d ioxo 2-Br-Ph -1389 4- HM-dithio 2-Br-Ph -1390 4一 HM - oxathio 2-Br-Ph -1391 3， 4-diHM-cPent 2-Br-Ph -1392 4, 5-diHM-dioxo 2-Br-Ph -1393 4, 5-diHM-di thi o 2-Br-Ph -1394 4， 5 - diHM - oxathio 2-Br-Ph -1395 3. - diHE-cPent 2-Br-Ph -1396 4， 5-diHE-dioxo 2-Br-Ph -1397 4. 5- diHE-di thio 2-Br-Ph -1398 4, 5 - diHE - oxath i o 2-Br-Ph -1399 3- HE-cPent 2-Br-Ph -1400 4 - HE - di oxo 2-Br-Ph -1401 4-HE-di thi o 2-Br-Ph -1402 4 - HE - oxathio 2-Br-Ph -1403 3- HP-cPent 2-Br-Ph -1404 4- HP-di oxo 2-Br-Ph -1405 4-HP-di thio 2-Br-Ph -1406 4 - HP - oxathi o 2-Br-Ph -1407 3- HB-cPent 2-Br-Ph -1408 4一 HB - dioxo 2-Br-Ph -1409 4- HB-di thio 2-Br-Ph - 1410 4- HB-oxathio 2-Br-Ph -1411 3 2-Br-Ph -1412 4 2-Br-Ph -1413 5 2-Br-Ph -1414 6 2-Br-Ph -1415 2-Br-Ph - 1416 8 2-Br-Ph -1417 9 2-Br-Ph - 1418 10 2-Br-Ph - 1419 4- diCH2NHAc-cPent 2-Br-Ph - 1420 5 - diCH2腿 c - di oxo 2-Br-Ph -1421 5 - diCH2匪 c - di thio 2-Br-Ph -1422 5- diCH2NHAc - oxathio 2-Br-Ph - 1423 11 2-Br-Ph -1424 12 2-Br-Ph -1425 13 2-Br-Ph -1426 14 2-Br-Ph -1427 0H-cHex 2-Br-Ph -1428 OH - dioxa 2-Br-Ph -1429 5- 0H-di thia 2-Br-Ph - 1430 5-0H-oxathia 2- Br- Ph- 1431 4-NHAc-cHex 2 - Br - Ph- 1432 5-NHAc-dioxa 2- Br- Ph- 1433 5 - NHAc - di thia 2 - Br- Ph- 1434 5-NHAc-oxathia 2- Br- Ph- 1435 4, 4-di e-cHex 2 - Br - Ph- 1436 5, 5-diMe-dioxa 2 - Br - Ph - 1437 5, 5 - diMe - di thia 2 - Br - Ph- 1438 5, 5-diMe-oxathia 2-Br-Ph- 1439 4, 4-diHM-cHex 2- Br- Ph- 1440 5, 5-diHM-dioxa 2 - Br - Fh- 1441 5, 5-diHM-di thi a 2-Br-Ph- 1442 5， 5-diHM-oxathia 2 - Br- Ph- 1443 環 15 2-Br-Ph- 1444 環 16 2-Br-Ph- 1445 環 17 2-Br-Ph- 1446 環 18 2-Br-Ph- 1447 4, 4-diC02Et-cHex 2-Br-Ph- 1448 5, 5 - diC02Et - dioxa 2-Br-Ph- 1449 5, 5-diC0zEt-di thia 2-Br-Ph- 1450 5, 5-diC02Et-oxathi a 2-Br-Ph- 1451 0= 2-Cl-6-Me- Ph- 1452 S= 2-Cl-6-Me- Ph- 1453 cPr 2-Cl-6-Me- Ph- 1454 cBu 2- CI- 6 - Me- Ph- 1455 cPent 2-Cl-6-Me- ■Ph- 1456 cHex 2-Cl-6-Me- •Ph- 1457 cHept 2-Cl-6-Me- Ph- 1458 oxi 2- CI- 6- Me- Ph- 1459 oxe 2-Cl-6-Me- Ph- 1460 oxo 2-Cl-6-Me- -Ph- 1461 oxa •Ph- 1462 dioxo 2-Cl-6-Me- Ph- 1463 dioxa 2-Cl-6-Me- Ph- 1464 dioxe 2-Cl-6-Me- Ph- 1465 dith i o Ph- 1466 di th ia 2-Cl-6-Me- Ph- 1467 環 1 2- CI- 6- Me - Ph- 1468 環 2 2- Cl-6- Me - Ph- 1469 oxathio 2-Cl-6- e- -Ph- 1470 oxathi a 2-Cl-6-Me- -Ph- ■1471 ozl 2 - CI - 6 - Me- -Ph- 1472 ozn 2 - CI - 6 - Me- Ph- •1473 tzl 2 - CI - 6 - Me- Ph- -1474 tzn 2-Cl-6-Me- -Ph- -1475 3-H -cPent 2-Cl-6-Me- -Ph- -1476 4-HM-dioxo 2-Cl-6- e- -Ph- ■1477 4-HM-di thi o 2-Cl-6-Me- -Ph -1478 4-HM-oxathio 2- -C1- -6-Me- Ph - 1479 3. 4- diHM-cPent 2- -C1- -6-Me- Ph -1480 4. 5 - d iHM - dioxo 2- -C1- •6-Me- ■Ph -1481 4, 5-diHM-di thi o 2- -C1- -6- Me- -Ph -1482 4， 5 - diHM - oxath io 2- -C1- -6-Me- Ph -1483 環環環環環環環環 3444 3環環環環.，,,, 4- diHE-cPent 2- -C1- -6- e- Ph -1484 4. 5- diHE-dioxo 2- -C1- -6 - Me - Ph -1485 4, 5-diHE-di thi o 2- -C1- -6-Me- Ph -1486 4, 5 - diHE - oxath io 2- -C1- -6- Me- Ph -1487 3- HE-cPent 2- -C1- -6-Me- Ph -1488 4 - HE - dioxo 2- -C1- -6- e- Ph -1489 4-HE-dithio 2- -C1- -6-Me- Ph -1490 4 - HE - oxathio 2- -C1- -6-Me- Ph -1491 3- HP-cPent 2- -C1- -6-Me- Ph -1492 4 - HP - dioxo 2- -C1- -6- e- Ph -1493 4-HP-di thio 2- -C1- -6-Me- Ph -1494 4 - HP - oxathio 2- -C1- -6- Me- -Ph -1495 3- HB-cPent 2- ■C1- -6-Me- -Ph -1496 4- HB-dioxo 2- -C1- -6-Me- Ph -1497 4-HB-dithio 2- -C1- -6- e- Ph -1498 4 - HB - oxathio 2- -C1- ■6- e- Ph -1499 3 2 -C1 —6 - Me' - Ph - 1500 4 2 -C1 -6-Me -Ph -1501 5 2 -C1 -6-Me - Ph -1502 6 2 -C1 -6-Me -Ph -1503 7 2 -C1 -6-Me - Ph -1504 8 2 -C1 -6-Me - Ph -1505 9 2 -C1 -6-Me - Ph -1506 10 2 -C1 -6-Me - Ph -1507 4-diCH2腿 c - cPent 2- C1- 6-Me- Ph -1508 5 - diCH2腿 c - di oxo 2- C1- 6-Me- Ph - 1509 5 - diCH2NHAc - di thi o 2- C1- 6-Me- Ph -1510 5 - diCH2腿 c - oxathio 2- C 1- 6 - Me- Ph -1511 11 2 -C1 -6-Me - Ph -1512 12 2 -C1 -6-Me -Ph -1513 13 2 -C1 -6-Me -Ph -1514 14 2 -C1 -6-Me -Ph -1515 OH-cHex 2- -C1- -6 - Me- - Ph -1516 5- OH-dioxa 2- -C1- -6-Me- -Ph - 1517 5 - OH - di thia 2- -C1- -6-Me- Ph -1518 5-OH-oxathia 2- -C1- -6-Me- -Ph -1519 4- NHAc-cHex 2- -C1- -6-Me- -Ph - 1520 5— NHAc— dioxa 2- -C1- -6-Me- -Ph - 1521 5 -腿 c - di thia 2- -C1- -6-Me- -Ph - 1522 5-NHAc-oxathia 2- -C1- -6-Me- -Ph - 1523 4, 4-diMe-cHex 2- -C1- -6- Me- Ph -1524 5, 5 - diMe - dioxa 2- -C1- -6-Me- -Ph -1525 5, 5— diMe一 di thi a 2- -C1- -6-Me- •Ph - 1526 5, 5-diMe-oxath ia 2-Cl-6-Me-Ph- 1527 4, 4-diH -cHex 2 - CI - 6 - Me - Ph- 1528 5， 5-diHM-dioxa 2-Cl-6-Me-Ph- 1529 5, 5 - diHM - di thi a 2 - - 6 - Me - Ph- 1530 5， 5 - d iHM - oxath i a 2- CI- 6 - Me-Ph- 1531 環 15 2-Cl-6-Me-Ph- 1532 環 16 2- CI- 6- Me- Ph- 1533 環 17 2-Cl-6-Me-Ph- 1534 環 18 2-Cl-6-Me-Ph- 1535 4, 4-diC02Et-cHex 2-Cl-6-Me-Ph- 1536 5， 5 - diC02Et - dioxa 2 - Cト 6 - Me - Ph- 1537 5, 5-di002Et-di thia 2 - - 6- Me - Ph- 1538 5, 5 - diC02Et - oxathi a 2-Cl-6-Me-Ph- 1539 0= 2-Br-4-F-Ph- 1540 S= 2- Br- 4- F-Ph- 1541 cPr 2 - Br - 4 - F - Ph- 1542 cBu 2-Br-4-F-Ph- 1543 cPent 2-Br-4-F-Ph- 1544 cHex 2 - Br - 4 - F - Ph- 1545 cHept 2-Br- 4- F-Ph- 1546 oxi 2- Br- 4- F-Ph- 1547 oxe 2- Br- 4- F-Ph- 1548 oxo 2- Br - 4 - F-Ph- 1549 oxa 2-Br-4-F-Ph- 1550 dioxo 2 - Br- 4- F- Ph- 1551 dioxa 2 - Br-4-F- Ph- 1552 dioxe 2 - Br- 4- F - Ph- 1553 di thio 2- Br- 4- F-Ph- 1554 di thia 2- Br-4- F-Ph- 1555 環 1 2- Br- 4 - F - Ph- 1556 環 2 2- Br- 4- F-Ph - 1557 oxathio 2-Br- 4- F - Ph- 1558 oxathia 2 - Br - 4 - F - Ph- 1559 ozl 2-Br-4-F-Ph- 1560 ozn 2 - Br - 4 - F - Fh- 1561 tzl 2-Br-4-F-Ph- 1562 tzn 2- Br - 4 - F- Ph- 1563 3-HM-cPent 2-Br-4-F-Ph- 1564 4一 HM - di oxo 2-Br-4-F-Ph- 1565 4-HM-di thio 2-Br-4-F-Ph- 1566 4-HM-oxathio 2-Br-4-F-Ph- 1567 3, 4-d iHM-cPent 2— Br - 4 - F-Ph - 1568 4, 5 - diHM - dioxo 2 - Br - 4 - F - Ph- 1569 4, 5-diHM-di thio 2-Br-4-F-Ph- ■1570 4, 5-diHM-oxathio 2- Br- 4- F - Ph- 1571 3, 4-diHE-cPent 2- Br- 4- F-Ph- •1572 4, 5 - diHE - dioxo 2- Br- 4- F- Ph- •1573 4, 5-diHE-di th i o 2— Br— 4— F— Ph - 1574 4， &-diHE-oxat io 2-Br-4-F-Ph- 1575 3-HE-cPent 2 - Br - 4 - F - Ph- 1576 4-HE-dioxo 2-Br-4-F-Ph- 1577 4 - HE - di thio 2-Br-4-F-Ph- 1578 4一 HE— oxathio 2- Br- 4 - F - Ph- 1579 3-HP-cPent 2-Br-4-F-Ph- 1580 4-HP-dioxo 2- Br - 4- F- Ph- 1581 4 - HP- di thio 2-Br-4-F-Ph- 1582 4-HP-oxathi o 2- Br - 4-F - Ph- 1583 3-HB-cPent 2 - Br - 4 - F - Ph- 1584 4-HB-dioxo 2 - Br - 4 - F - Ph- 1585 4-HB-dithio 2- Br- 4 - F- Ph- 1586 4-HB-oxathio 2-Br- 4- F- Ph- 1587 環 3 2-Br-4-F-Ph - 1588 環 4 2- Br- 4-F-Ph- 1589 環 5 2-Br-4-F-Ph- 1590 6 2- Br- 4- F - Ph- 1591 環 7 2-Br-4-F-Ph- 1592 環 8 2-Br-4-F-Ph- 1593 環 9 2-Br-4-F-Ph- 1594 環 10 2-Br-4-F-Ph - 1595 3, 4-diCH2NHAc-cPent 2- Br- 4- F- Ph- 1596 4, 5 - diCH2腿 c - dioxo 2 - Br- 4- F- Ph- 1597 4, 5 - diCH2腿 c-di th io 2-Br-4-F-Ph- 1598 4, 5-diCH2NHAc-oxath i o 2-Br-4-F-Ph- 1599 環 1 1 2-Br-4-F-Ph- 1600 環 12 2-Br-4-F-Ph- 1601 環 13 2 - Br - 4 - F - Ph- 1602 環 14 2-Br-4-F-Ph- 1603 4-OH-cHex 2 - Br - 4 - F - Ph- 1604 5 - 0H - dioxa 2 - Br - 4 - F - Ph- 1605 5-0H-di thia 2-Br-4-F-Ph- 1606 5 - 0H - oxathia 2-Br-4-F-Ph- 1607 4-NHAc-cHex 2 - Br - 4 - F - Ph- 1608 5 - NHAc - dioxa 2 - Br - 4 - F - Ph- 1609 5 -謹 c - di thia 2- Br-4-F-Ph- 1610 5 - NHAc - oxathia 2- Br- 4-F-Ph- 1611 4, 4一 diMe - cHex 2- Br-4 - F- Ph- 1612 5， 5-di e-dioxa 2 - Br- 4- F- Ph - 1613 5, 5-diMe-di thia 2-Br-4-F-Ph- 1614 5, 5 - tuMe - oxath ia 2 - Br- 4- F- Ph- 1615 4, 4-diHM-cHex 2 - Br - 4 - F - Ph- 1616 5, 5-diHM-dioxa 2-Br-4-F-Ph- 1617 5， 5-diHM-di thi a 2 - Br - 4- F- Ph- 1618 5, 5 - diHM - oxathia 2- Br- 4- F- Ph- 1619 環 15 2 - Br - 4 - F - Ph- 1620 環 16 2- Br-4- F- Ph- 1621 環 17 2-Br-4-F-Ph -1622 環 18 2 - Br - 4 - F - Ph
-1623 4, 4-diC02Et-cHex 2-Br-4-F-Ph
-1624 5, 5-d iC02Et-dioxa 2-Br-4-F-Ph
-1625 5, 5 - diC02Et - di th ia 2-Br-4-F-Ph
-1626 5, 5一 diし 02Bt一 oxathia 2-Br-4-F-Ph
-1627 0= 2-nPent-Ph
-1628 S= 2-nPent-Ph
- 1629 cPr 2-nPent-Ph
-1630 cBu 2-nPent-Ph
-1631 cPent 2-nPent-Ph
- 1632 cHex 2-nPent-Ph
-1633 cHept 2-nPent-Ph
-1634 ox i 2-nPent-Ph
-1635 oxe 2-nPent-Ph
-1636 oxo 2-nPent-Ph
-1637 oxa 2-nPent-Ph
-1638 dioxo 2-nPent-Ph
-1639 dioxa 2-nPent-Ph
-1640 di oxe 2-nPent-Ph
-1641 di th io 2-nPent-Ph
-1642 dithia 2-nPent-Ph
-1643 環 1 2-nPent-Ph
- 1644 m 2 2-nPent-Ph
-1645 oxathio 2-nPent-Ph
-1646 oxathia 2-nPent-Ph
-1647 oz l 2-nPent-Ph
- 1648 ozn 2-nPent-Ph
-1649 tzl 2-nPent-Ph
-1650 tzn 2-nPent-Ph
-1651 3-HM-cPent 2-nPent-Ph
- 1652 4-HM-dioxo 2-nPent-Ph
-1653 4 - HM - di thio 2-nPent-Ph
-1654 4一 HM - oxathi o 2-nPent-Ph
- 1655 3， 4-diHM-cPent 2-nPent-Ph
- 1656 4, 5-diHM-dioxo 2-nPent-Ph
-1657 4, 5 - diHM - di thi o 2-nPent-Ph
-1658 4， 5 - diHM - oxathio 2-nPent-Ph
-1659 3， 4-diHE-cPent 2-nPent-Ph
-1660 4， 5-diHE-dioxo 2-nPent-Ph
-1661 4， 5 - diHE - di th i o 2-nPent-Ph
-1662 4, 5 - diHE - oxath io 2-nPent-Ph
-1663 3-HE-cPent 2-nPent-Ph
-1664 4 - HE - dioxo 2-nPent-Ph
1-1665 4 - HE - di thio 2-nPent-Ph ί- 1666 4一 HE - oxathio 2-nPent-Ph ί - 1667 3-HP-cPent 2-nPent-Ph ί - 1668 4 - HP - dioxo 2-nPent-Ph
1- 1669 4— HP— di thio 2-nPent-Ph - 1670 4-HP-oxathio 2-nPent-Ph- 1671 3-HB-cPent 2-nPent-Ph- 1672 4-HB-dioxo 2-nPent-Ph- 1673 4-HB-di thio 2-nPent-Ph- 1674 4-HB-oxathi o 2-nPent-Ph- 1675 環 3 2-nPent-Ph— 1676 環 4 2-nPent-Ph- 1677 環 5 2-nPent-Ph- 1678 環 6 2-nPent-Ph- 1679 環 7 2-nPent-Ph- 1680 環 8 2-nPent-Ph- 1681 環 9 2-nPent-Ph- 1682 環 10 2-nPent-Ph- 1683 3, 4-diCH2NHAc-cPent 2-nPent-Ph- 1684 4， 5 - diCH2腿 c - dioxo 2-nPent-Ph- 1685 4, 5-diCH2NHAc-di th io 2-nPent-Ph- 1686 4, 5 - diCH2醒 c - oxathio 2-nPent-Ph- 1687 環 1 1 2-nPent-Ph- 1688 環 12 2-nPent-Ph - 1689 環 13 2-nPent-Ph- 1690 環 14 2-nPent-Ph- 1691 4-OH-cHex 2-nPent-Ph- 1692 5-0H-dioxa 2-nPent-Ph- 1693 5-0H-di thia 2-nPent-Ph- 1694 5-OH-oxathia 2-nPent-Ph- 1695 4-NHAc-cHex 2-nPent-Ph- 1696 5-NHAc-dioxa 2-nPent-Ph- 1697 5-NHAc-dithia 2-nPent-Ph- 1698 5- NHAc - oxathia 2-nPent-Ph- 1699 4, 4-diMe-cHex 2-nPent-Ph- 1700 5, 5-diMe-dioxa 2-nPent-Ph- 1701 5， 5-diMe-di thia 2-nPent-Ph- 1702 5, 5 - diMe - oxathia 2-nPent-Ph- 1703 4, 4-diHM-cHex 2-nPent-Ph - 1704 5, 5-diHM-dioxa 2-nPent-Ph- 1705 5， 5-diHM-di thi a 2-nPent-Ph- 1706 5, 5-diHM-oxathia 2-nPent-Ph- 1707 環 15 2-nPent-Ph- 1708 環 16 2-nPent-Ph- 1709 環 17 2-nPent-Ph- 1710 環 18 2-nPent-Ph- 1711 4， 4-diC02Et-cHex 2-nPent-Ph- 1712 5, 5 - diC02Et - aioxa 2-nPent-Ph- 1713 5, 5-diC02Et-di thia 2-nPent-Ph- 1714 5, 5 - diC02Et - oxathia 2-nPent-Ph- 1715 0= 4-F-2-nPent- 1716 s= 4-F-2-nPent- ■1717 cPr 4-F-2-nPent - 1718 cBu 4- F- 2- nPent- Ph- 1719 cPent 4-F-2-nPent-Ph- 1720 cHex 4-F-2-nPent-Ph- 1721 cHept 4-F-2-nPent-Ph - 1722 0X 1 4-F-2-nPent-Ph- 1723 oxe 4-F-2-nPent-Ph- 1724 oxo 4-F-2-nPent-Ph- 1725 oxa 4-F-2-nPent-Ph- 1726 dioxo 4-F-2-nPent-Ph- 1727 dioxa 4-F-2-nPent-Ph - 1728 dioxe 4-F-2-nPent-Ph- 1729 di thio 4-F-2-nPent-Ph- 1730 di thia 4-F-2-nPent-Ph- 1731 環 1 4-F-2-nPent-Ph- 1732 環 2 4 - F - 2 - nPent - Ph- 1733 oxathi o 4-F-2-nPent-Ph- 1734 oxathia 4-F-2-nPent-Ph- 1735 oz丄 4 - F - 2 - nPent - Ph- 1736 ozn 4-F-2-nPent-Ph- 1737 tzl 4 - F- 2- nPent- Ph- 1738 tzn 4-F-2-nPent-Ph- 1739 3-HM-cPent 4-F-2-nPent-Ph- 1740 4-HM-dioxo 4-F-2-nPent-Ph- 1741 4 - HM - dithio 4 - F- 2- nPent- Ph- 1742 4一 HM - oxathio 4-F-2-nPent-Ph- 1743 3， 4-diH -cPent 4-F-2-nPent-Ph- 1744 4， 5-diHM-dioxo 4 - F- 2 - nPent - Ph- .1745 4, 5 - diHM - di thi o 4-F-2-nPent-Ph- 1746 4, 5-diHM-oxathio 4~F-2-nPent-Ph- 1747 3， 4-diHE-cPent 4-F-2-nPent-Ph- •1748 4, 5 - diHE - dioxo 4 - F - 2 - nPent - Ph- -1749 4， 5 - diHE - di thi o 4-F-2-nPent-Ph- •1750 4, 5-diHE-oxathi o 4 - F - 2 - nPent - Ph- 1751 3-HE-cPent 4 - F - 2 - nPent - Ph- -1752 4一 HE - dioxo 4-F-2-nPent-Ph- -1753 4 - HE - dithio 4 - F - 2 - nPent - Ph- -1754 4— HE - oxathi o 4-F-2-nPent-Ph- -1755 3-HP-cPent 4-F-2-nPent-Ph- 1756 4 - HP - dioxo 4-F-2-nPent-Ph- -1757 4 - HP - di thio 4-F-2-nPent-Ph- -1758 4 - HP - oxathio 4 - F-2- nPent - Ph- - 1759 3-HB-cPent 4-F-2-nPent-Ph- -1760 4-HB-dioxo 4-F-2-nPent-Ph- -1761 4 - HB - di thio 4-F-2-nPent-Ph- -1762 4一 HB - oxathi o 4-F-2-nPent-Ph- -1763 環 3 4-F-2-nPent-Ph- -1764 環 4 4-F-2-nPent-Ph- -1765 環 5 4-F-2-nPent-Ph -1766 環 6 4-F-2-nPent-Ph
-1767 環 7 4 - F - 2 - nPent - Ph
-1768 環 8 4 - F - 2 - nPent- Ph
-1769 環 9 4-F-2-nPent-Ph
-1770 環 10 4-F-2-nPent-Ph
- 1771 3, 4-diCH2NHAc-cPent 4- F-2- nPent- Ph
-1772 4, 5-diCH2NHAc-dioxo 4-F-2-nPent-Ph
-1773 4, 5-diCH2NHAc-di th i o 4-F-2-nPent-Ph
-1774 4, 5-diCH2NHAc-oxathio 4-F-2-nPent-Ph
-1775 環 1 1 4 - F - 2 - nPent - Ph
- 1776 環 12 4-F-2-nPent-Ph
- 1777 環 13 4-F-2-nPent-Ph
- 1778 環 14 4-F-2-nPent-Ph
-1779 4-0H-cHex 4-F-2-nPent-Ph
-1780 5-0H-dioxa 4-F-2-nPent-Ph
-1781 5-0H-di thi a 4-F-2-nPent-Ph
-1782 5-0H-oxathia 4-F-2-nPent-Ph
-1783 4-NHAc-cHex 4-F-2-nPent-Ph
-1784 5-NHAc-dioxa 4-F-2-nPent-Ph
-1785 5-NHAc-di thia 4-F-2-nPent-Ph
-1786 5 - NHAc - oxathi a 4-F-2-nPent-Ph
- 1787 4, 4-diMe-cHex 4 - F - 2 - nPent - Ph
-1788 5, 5-diMe-dioxa 4 - F - 2 - nPent - Ph
-1789 5， 5-diMe-di th i a 4-F-2-nPent-Ph
-1790 5, 5-diMe-oxathia 4-F-2-nPent-Ph
-1791 4， 4-diHM-cHex 4 - F - 2 - nPent - Ph
-1792 5, 5-diHM-dioxa 4-F-2-nPent-Ph
-1793 5, 5-diHM-di thi a 4-F-2-nPent-Ph
-1794 5, 5-d iHM-oxathia 4- F-2- nPent- Ph
-1795 環 15 4-F-2-nPent-Ph
- 1796 環 16 4-F-2-nPent-Ph
-1797 環 17 4-F-2-nPent-Ph
-1798 環 18 4-F-2-nPent-Ph
-1799 4, 4-diC02Et-cHex 4-F-2-nPent-Ph
-1800 5, 5-diC02Et-aioxa 4-F-2-nPent-Ph
-1801 5， 5 - diC02Et - di thia 4-F-2-nPent-Ph
-1802 5, 5 - diC02Et - oxathi a 4-F-2-nPent-Ph
-1803 0= 2-n0c t-Ph
-1804 S= 2-n0ct-Ph
-1805 cPr 2-n0c t-Ph
-1806 cBu 2-nOc t-Ph
-1807 cPent 2-n0c t-Ph
-1808 cHex 2-n0ct-Ph
「1誦 cHept 2-n0ct-Ph
1-1810 oxi 2-n0ct-Ph 卜 1811 oxe 2-n0ct-Ph
L - 1812 oxo 2-n0ct-Ph
[-1813 oxa 2-n0c t-Ph -1814 dioxo 2-nOct-Ph-1815 dioxa 2-nOct-Ph-1816 dioxe 2-nOct-Ph-1817 dithio 2-nOct-Ph-1818 dithia 2-nOct-Ph-1819 環環環環環環環環環 3， 1 2-nOct-Ph-1820 環 2 2-nOct-Ph-1821 oxathio 2-nOct-Ph-1822 oxathia 2-nOct-Ph-1823 oz丄 2-nOct-Ph-1824 ozn 2-nOct-Ph-1825 tzl 2-nOct-Ph-1826 tzn 2-nOct-Ph-1827 3- HM-cPent 2-nOct-Ph-1828 4一 HM - dioxo 2-nOct-Ph-1829 4 - HM - dithio 2-nOct-Ph-1830 4一 HM - oxathio 2-nOct-Ph-1831 3, 4-diHM-cPent 2-nOct-Ph-1832 4, 5-diHM-dioxo 2-nOct-Ph-1833 4, 5 - diHM - dithio 2-nOct-Ph-1834 4, 5-diHM-oxathio 2-nOct-Ph-1835 3， 4-diHE-cPent 2-nOct-Ph-1836 4, 5 - diHE - dioxo 2-nOct-Ph-1837 4, 5 - diHE - dithio 2-nOct-Ph-1838 4, 5 - diHE - oxathio 2-nOct-Ph-1839 3- HE-cPent 2-nOct-Ph-1840 4 - HE - dioxo 2-nOct-Ph-1841 4 - HE - dithio 2-nOct-Ph-1842 4 - HE - oxathio 2-nOct-Ph-1843 3- HP-cPenL 2-nOct-Ph-1844 4 - HP - dioxo 2-nOct-Ph-1845 4 - HP - dithio 2-nOct-Ph-1846 4-HP-oxathio 2-nOct-Ph-1847 3- HB-cPent 2-nOct-Ph-1848 4 - HB - dioxo 2-nOct-Ph-1849 4 - HB - dithio 2-nOct-Ph-1850 4一 HB - oxathio 2-nOct-Ph-1851 3 2-nOct-Ph-1852 4 2-nOct-Ph-1853 5 2-nOct-Ph-1854 6 2-nOct-Ph-1855 2-nOct-Ph-1856 8 2-nOct-Ph-1857 9 2-nOct-Ph-1858 10 2-nOct-Ph-1859 4-diCHzNHAc -cPent 2-nOct-Ph-1860 4， 5-diCH2NHAc -dioxo 2-nOct-Ph-1861 4, 5-diCH2NHAc -dithio 2-nOct-Ph - 1862 4, 5 - diCH2腿 c - oxathio 2-n0ct-Ph- 1863 環 11 2-nOc t-Ph- 1864 環 12 2-nOc t-Ph- 1865 環 13 2-nOct-Ph- 1866 環 14 2-nOct-Ph- 1867 4-0H-cHex 2-n0ct-Ph- 1868 5-0H-aioxa 2-nOct-Ph- 1869 5-0H-dithia 2-n0c t-Ph- 1870 5 - OH - oxathia 2-n0c t-Ph- 1871 4-NHAc-cHex 2-n0c t-Ph- 1872 5-NHAc-d ioxa 2-n0ct-Ph- 1873 5-NHAc-di thia 2-nOct-Ph- 1874 5 - NHAc - oxathia 2-n0ct-Ph- 1875 4, 4-diMe-cHex 2-n0ct-Ph- 1876 5， 5-diMe-dioxa 2-n0ct-Ph- 1877 5, 5-diMe-dithi a 2-n0ct-Ph- 1878 5， 5 - diMe - oxathia 2-n0ct-Ph- 1879 4, 4-diHM-cHex 2-n0c t-Ph - 1880 5， 5-diHM-di oxa 2-n0c t-Ph- 1881 5, 5-diHM-di thi a 2-n0c t-Ph- 1882 5, 5-diHM-oxath ia 2-n0ct-Ph- 1883 環 15 2-nOct-Ph- 1884 環 16 2-n0ct-Ph- 1885 環 17 2-n0ct-Ph- 1886 環 18 2-nOct-Ph- 1887 4, 4-diC02Et-cHex 2-n0ct-Ph- 1888 5， 5 - diC02Et - dioxa 2-n0ct-Ph- 1889 5, 5-diC02Et-di thia 2-n0ct-Ph- 1890 5, 5 - diC02Et - oxathia 2-nOct-Ph- 1891 0= 4-F-2-nOct- Ph- 1892 s- 4-F-2-n0ct- Ph- 1893 cPr 4-F-2-n0ct- Ph- 1894 cBu 4-F-2-n0ct- Ph- 1895 cPent 4-F-2-n0ct- Ph- 1896 cHex 4-F-2-n0ct- Ph- 1897 cHept 4— F - 2 - nOct- ■Ph- 1898 ox i 4-F-2-n0ct- Ph- 1899 oxe 4-F-2-n0ct- Ph- 1900 oxo 4- F - 2 - nOct- •Ph- 1901 oxa 4-F-2-n0ct- -Ph- 1902 dioxo 4 - F - 2 - nOct- -Ph- 1903 dioxa 4-F-2-n0ct- •Ph- 1904 di oxe 4-F-2-n0ct- -Ph- 1905 di th io 4-F-2-n0ct- Ph- 1906 di th ia 4-F-2-n0ct- Ph- 1907 環 1 4-F-2-n0ct - Ph- -1908 環 2 4-F-2-n0ct - Ph- -1909 oxathio 4-F-2-n0ct- -Ph -1910 oxathia 4-F-2-n0ct-Ph-191 1 ozl 4-F-2-n0ct-Ph-1912 ozn 4-F-2-n0ct-Ph-1913 tzl 4-F-2-n0ct-Ph-1914 tzn 4-F-2-n0ct-Ph-1915 3-HM-cPent 4-F-2-n0ct-Ph-1916 4-H -dioxo 4-F-2-n0ct-Ph-1917 4 - HM - di thio 4-F-2-n0ct-Ph-1918 4一 HM - oxathio 4 - F- 2 - nOct - Ph-1919 3, 4-diHM-cPent 4 - F - 2 - nOct - Ph-1920 4, 5-diH -dioxo 4-F-2-n0ct-Ph-1921 4, 5-diHM-di thi o 4-F-2-n0ct-Ph-1922 4, 5-diHM-oxathi o 4-F-2-n0ct-Ph-1923 3, -diHE-cPent 4-F-2-n0ct-Ph-1924 4, 5 - diHE - dioxo 4 - F - 2 - nOct - Ph-1925 4, 5 - diHE - di thi o 4-F-2-n0ct-Ph-1926 4, 5 - diHE - oxath io 4-F-2-n0c t-Ph-1927 3-HE-cPent 4-F-2-n0ct-Ph-1928 4 - HE - di oxo 4-F-2-n0ct-Ph-1929 4 - HE - di thio 4-F-2-n0ct-Ph-1930 4 - HE - oxathio 4-F-2-n0ct-Ph-1931 3-HP-cPent 4-F-2-n0ct-Ph-1932 4 - HP - dioxo 4-F-2-n0ct-Ph-1933 4-HP-di thio 4-F-2-n0ct-Ph-1934 4一 HP - oxathio 4 - F - 2 - nOct - Ph-1935 3-HB-cPent 4 - F - 2 - nOct - Ph-1936 4 - HB - dioxo 4 - F - 2 - nOct - Ph-1937 4 - HB - di thio 4 - F - 2 - nOct - Ph- 1938 4 - HB - oxathi o 4- F-2 - nOct- Ph- 1939 環 3 4-F-2-n0ct-Ph-1940 環 4 4-F-2-n0ct-Ph-1941 環 5 4-F-2-n0ct-Ph-1942 環 6 4- F - 2 - nOct- Ph-1943 環 7 4-F-2-n0ct-Ph-1944 環 8 4-F-2-n0ct-Ph- 1945 環 9 4-F-2-n0ct-Ph-1946 M 10 4-F-2-n0ct-Ph- 1947 3, 4-diCH2NHAc-cPent 4-F-2-n0ct-Ph-1948 4, 5 - diCH2NHAc - di oxo 4-F-2-n0ct-Ph-1949 4, 5 - diCH2NHAc - di thio 4-F-2-nOct-Ph-1950 4， 5 - diCH2腿 c - oxathio 4-F-2-n0ct-Ph-1951 環 11 4-F-2-n0ct-Ph-1952 環 12 4-F-2-n0ct-Ph-1953 環 13 4-F-2-n0ct-Ph-1954 環 14 4-F-2-n0ct-Ph-1955 4-0H-cHex 4-F-2-n0ct-Ph-1956 5-0H-dioxa 4-F-2-n0ct-Ph-1957 5-0H-di thia 4-F-2-n0ct-Ph - 1958 5-OH-oxathia 4-F- 2- nOct- Ph- 1959 4-NHAc-cHex 4 - F - 2 - nOct - Ph- 1960 5-NHAc-dioxa 4 - F - 2 - nOct - Ph- 1961 5-NHAc-dithia 4 - F - 2 - nOct - Ph- 1962 5-NHAc-oxathi a 4 - F-2 - nOct- Ph- 1963 4, 4-diMe-cHex 4 - F - 2 - nOct - Ph- 1964 5, 5-diMe-dioxa 4 - F - 2 - nOct - Ph- 1965 5, 5 - diMe - di tni a 4-F-2-n0ct-Ph- 1966 5, 5 - diMe - oxathia 4-F-2-n0ct-Ph- 1967 4， 4-diHM-cHex 4 - F - 2 - nOct - Ph- 1968 5， 5-diHM-dioxa 4-F-2-n0ct-Fh- 1969 5， 5-diHM-di thi a 4-F-2-n0ct-Ph - 1970 5， 5-diHM-oxathia 4 - F - 2 - nOct - Ph- 1971 環 15 4-F-2-n0ct-Ph- 1972 環 16 4-F-2-n0ct-Ph- 1973 環 17 4-F-2-n0ct-Ph- ■1974 環 18 4-F-2-n0ct-Ph- 1975 4, 4-diC02Et-cHex 4-F-2-n0ct-Ph- 1976 5, 5 - diC02Et - dioxa 4-F-2-n0ct-Ph- 1977 5, 5-diC02Et-di thia 4一 F - 2 - nOct - Ph- 1978 0= 2-nPr-Ph- 1979 S= 2-nPr-Ph- 1980 cPr 2-nPr-Ph- 1981 cBu 2-nPr-Ph- 1982 cPent 2-nPr-Ph- 1983 cHex 2-nPr-Ph- 1984 cHept 2-nPr-Ph- 1985 ox i 2-nPr-Ph- 1986 oxe 2-nPr-Ph - 1987 0X0 2-nPr-Ph- 1988 oxa 2-nPr-Ph- 1989 dioxo 2-nPr-Ph- 1990 dioxa 2-nPr-Ph- 1991 dioxe 2-nPr-Ph- 1992 dithio 2-nPr-Ph- 1993 di thi a 2-nPr-Ph- 1994 環 1 2-nPr-Ph- 1995 環 2 2-nPr-Ph- 1996 oxathio 2-nPr-Ph- 1997 oxathia 2-nPr-Ph- 1998 ozl 2-nPr-Ph- 1999 ozn 2-nPr-Ph- ■2000 tzl 2-nPr-Ph- ■2001 tzn 2-nPr-Ph- ■2002 3-HM-cPent 2-nPr-Ph
- ■2003 4 - HM - dioxo 2-nPr-Ph
- ■2004 4-HM-di thi o 2-nPr-Ph
- ■2005 4一 HM— oxathio 2-nPr-Ph -2006 3, 4-diHM-cPent 2- -nPr- - Ph
-2007 4, 5-diHM-di oxo 2- -nPr- -Ph
-2008 4, 5- diHM-di thio 2- -nPr- -Ph
-2009 4, 5-diHM-oxath io 2- -nPr -Ph
-2010 3, -diHE-cPent 2· -nPr- - Ph
-2011 4， 5 - diHE - dioxo 2- -nPr- -Ph
-2012 4, 5-diHE-di thi o 2- -nPr - Ph
-2013 4, 5-diHE-oxathio 2· -nPr- - Ph
-2014 3-HE-cPent 2· -nPr- - Ph
-2015 4 - HE - dioxo 2- -nPr - Ph
-2016 4-HE-di thio 2. -nPr -Ph
-2017 4一 HE - oxathio 2· -nPr - Ph
-2018 3-HP-cPent 2. -nPr- -Ph
-2019 4 - HP - dioxo 2· -nPr- -Ph
- 2020 4-HP-di thio 2· -nPr -Ph
-2021 4 - HP - oxathio 2- -nPr- -Ph
-2022 3-HB-cPent 2. -nPr- -Ph
-2023 4 - HB - dioxo 2. -nPr - Ph
-2024 4 - HB - di thio 2· -nPr -Ph
-2025 4-HB-oxathio 2 -nPr - Ph. -2026 環 3 2- nPr- Ph
-2027 環 4 2- nPr- Ph
-2028 環 5 2- nPr- •Ph
-2029 環 6 2- nPr- Ph
-2030 潔 7 2- nPr- Ph
-2031 環 8 2- nPr- •Ph
-2032 環 9 2- nPr- Ph. -2033 環 10 2- nPr- Ph
-2034 3, 4-diCH2NHAc-cPent 2- nPr- -Ph
-2035 4, 5- diCH2NHAc - dioxo 2- nPr- Ph
-2036 4, 5- diC¾NHAc- di th io 2- nPr- -Ph
-2037 4, 5-diCH2NHAc-oxathio 2- nPr- •Ph
-2038 環 11 2- nPr- Ph
-2039 環 12 2- nPr- Ph
-2040 環 13 2- nPr- Ph
-2041 環 14 2- nPr- Ph
-2042 4-OH-cHex 2. -nPr- -Ph
-2043 5 - 0H - dioxa 2- -nPr - Ph
-2044 5 - 0H - di thia 2· -nPr -Ph
-2045 5-0H-oxathia 2. -nPr- -Ph
-2046 4-NHAc-cHex 2- -nPr - Ph
-2047 5 - NHAc - dioxa 2 -nPr - Ph
-2048 5 - NHAc - dithia 2· -nPr -Ph
-2049 5 - NHAc - oxathia 2- -nPr- -Ph
-2050 4, 4-diMe-cHex 2. -nPr -Ph
-2051 5, 5 - diMe— dioxa 2- -nPr -Ph
-2052 5, 5 - diMe - di thi a 2 -nPr - Ph
-2053 5, 5-diMe-oxathia 2- -nPr- - Ph ι· -2054 4, 4-d iHM-cHex 2-nPr- -Ph
1. -2055 5, 5-diHM-dioxa 2-nPr- -Ph
1. -2056 5， 5-diHM-di thi a 2-nPr- - Ph
1. -2057 5， 5-diHM-oxath ia 2-nPr- -Ph
1 -2058 環 15 2-nPr- Ph
1 -2059 環 16 2-nPr- Ph
1 -2060 環 17 2-nPr- Ph
1 -2061 環 18 2-nPr- Ph
1 -2062 4, 4-diC02Et-cHex 2-nPr- Ph
1 -2063 5, 5-diC0 Et-dioxa 2-nPr- ■Ph
1 -2064 5, 5-diC02Et-dithia 2-nPr- ■Ph
1 -2065 5， 5 - diC02Et - oxathia 2-nPr- Ph
1 -2066 0= 4-F-2- -nPr- -Ph
1· -2067 S= 4-F-2- -nPr- -Ph
1 -2068 cPr 4-F-2- -nPr- -Ph
1 -2069 cBu 4-F-2- -nPr- -Ph
1. -2070 cPent 4-F-2- -nPr- -Ph
1 -2071 cHex 4-F-2- -nPr- -Ph
1 -2072 cHept 4-F- -nPr- - Ph
1. -2073 oxi 4-F-2 -nPr- - Ph
1. -2074 oxe 4-F-2- -nPr- -Ph
1- -2075 0X0 4-F-2- -nPr- -Ph
1 -2076 oxa 4-F-2- -nPr- -Ph
1 -2077 dioxo 4-F-2 -nPr- -Ph
1 -2078 dioxa 4-F-2- -nPr- -Ph
1 -2079 dioxe 4-F-2- -nPr- -Ph
1- -2080 di thio 4-F-2- -nPr- -Ph
1 -2081 di tnia 4-F-2- -nPr- -Ph
1 -2082 環 1 4-F-2- nPr- Ph
1 -2083 環 2 4-F-2- nPr- Ph
1. -2084 oxathi o 4-F-2- -nPr- -Ph
1. -2085 oxathia 4-F-2- -nPr- -Ph
1. -2086 oz l 4-F-2- -nPr - Ph
1. -2087 ozn 4-F-2- -nPr- -Ph
1 -2088 tz l 4-F-2- -nPr- - Ph
1 -2089 tzn 4-F-2- -nPr- -Ph
1 -2090 3-HM-cPent 4- F - 2. -nPr- -Ph
1 -2091 4 - HM - di oxo 4-F-2 -nPr- -Ph
1 -2092 4 - HM- d i thi o 4-F-2- -nPr- -Ph
1 -2093 4- HM- oxathi o 4-F-2- -nPr- -Ph
1 -2094 3， 4-diHM-cPent 4- F- 2. -nPr- Ph
1 -2095 4, 5-diHM-dioxo 4-F-2- -nPr- -Ph
1 -2096 4, 5-diHM-di thi o 4-F-2- -nPr- -Ph
1 -2097 4, 5-diHM-oxathio 4-F-2 -nPr- -Ph
1 -2098 3, 4-diHE-cPent 4-F-2 -nPr- -Ph
1 -2099 4, 5— diHE - dioxo 4-F-2 -nPr- - Ph
1 - 2100 4, 5 - diHE - di thi o 4 - F - 2. -nPr- -Ph
1 -2101 4， 5— diHE一 oxathio 4-F-2 -nPr - Ph -2102 3- HE-cPent 4-F-2-nPr-Ph-2103 4一 HE - dioxo 4-F-2-nPr-Ph-2104 4- HE-di thi o 4-F-2-nPr-Ph-2105 4-HE-oxathio 4-F-2-nPr-Ph-2106 3- HP-cPent 4-F-2-nPr-Ph-2107 環 4 4環環環環環環環 3-,, HP-dioxo 4-F-2-nPr-Ph-2108 4 - HP- di thi o 4-F-2-nPr-Ph-2109 4-HP-oxathio 4-F-2-nPr-Ph-2110 3- HB-cPent 4-F-2-nPr-Ph-2111 4- HB-dioxo 4-F-2-nPr-Ph-2112 4 - HB - di thi o 4-F-2-nPr-Ph-2113 4-HB-oxathio 4 - F - 2 - nPr - Ph-2114 3 4-F-2-nPr-Ph-2115 4 4-F-2-nPr-Ph-2116 5 4-F-2-nPr-Ph-2117 6 4-F-2-nPr-Ph-2118 7 4-F-2-nPr-Ph-2119 8 4- F-2-nPr- Ph-2120 9 4 - F - 2 - nPr- Ph-2121 10 4-F-2-nPr-Ph-2122 4- diCH2NHAc-cPent 4-F-2-nPr-Ph-2123 5- diCH2NHAc-dioxo 4-F-2-nPr-Ph-2124 4， 5 - diCH2NHAc - di thio 4-F-2-nPr-Ph-2125 4, 5-diCH2NHAc-oxathio 4-F-2-nPr-Ph-2126 環 11 4-F-2-nPr-Ph-2127 環 12 4 - F - 2 - nPr - Ph-2128 環 13 4-F-2-nPr-Ph-2129 環 14 4-F-2-nPr-Ph-2130 4- OH-cHex 4 - F - 2 - nPr - Ph-2131 5- OH-dioxa 4-F-2-nPr-Ph-2132 5-OH-di thia 4-F-2-nPr-Ph-2133 5 - OH - oxathi a 4-F-2-nPr-Ph-2134 4- NHAc-cHex 4-F-2-nPr-Ph-2135 5- NHAc-dioxa 4-F-2-nPr-Ph-2136 5-NHAc-dithia 4-F-2-nPr-Ph-2137 5 - NHAc - oxathia 4-F-2-nPr-Ph-2138 4. 4- diMe-cHex 4-F-2-nPr-Ph-2139 5. 5- diMe-dioxa 4-F-2-nPr-Ph-2140 5, 5-diMe-di thi a 4-F-2-nPr-Ph-2141 5, 5 - diMe - oxath i a 4 - F - 2 - nPr - Ph-2142 4， 4-diHM-cHex 4-F-2-nPr-Ph-2143 5, 5-diHM-dioxa 4-F-2-nPr-Ph-2144 5, 5-diHM-di thi a 4-F-2-nPr-Ph-2145 5, 5-diHM-oxathia 4 - F- 2 - nPr- Ph-2146 環 15 4-F-2-nPr-Ph-2147 環 16 4-F-2-nPr-Ph-2148 環 17 4-F-2-nPr-Ph—2149 環 18 4-F-2-nPr-P -2150 4， 4 - diC02Et - cHex 4-F-2- -nPr- -Ph-2151 5， 5-diC02Et-dioxa 4-F-2- nPr- -Ph-2152 5, 5 - diC02Et - di thia 4-F-2- -nPr- -Ph-2153 C021 4-F-2- nPr- Ph-2154 2-C1- -Ph-2155 環環環環環環環環瑭瑭環環環環環環環環環環環環環環環環環環環環環環環環環環環 5環環環環環澴澴, 2-C1- -Ph-2156 2-C1- -Ph-2157 2-Br- -Ph-2158 2 - Br - Ph-2159 2- Br - Ph-2160 2-Cl-6-Me-Ph-2161 2-Cl-6-Me-Ph-2162 2 - CI - 6 - Me - Ph-2163 2-Cl-4-F-Ph-2164 2-Cl-4-F-Ph-2165 2-Cl-4-F-Ph-2166 2, 4-diF-2167 2， 4-diF-2168 2， 4-diF-2169 2- Br- 4- F_Ph-2170 2 - Br - 4 - F - Ph-2171 2 - Br - 4 - F - Ph-2172 2-nBu-4-F-Ph-2173 2-nBu-4-F-Ph-2174 2-nBu-4-F-Ph-2175 2-nPent-Ph-2176 2-nPent-Ph-2177 2-nPent-Ph-2178 4-F-2-nPent-Ph-2179 4-F-2-nPent-Ph-2180 4-F-2-nPent-Ph-2181 2-nHex-Ph-2182 2-nHex-Ph-2183 2-nHex-Ph-2184 4- F- 2- nHex - Ph-2185 4-F-2-nHex-Ph-2186 4- F-2- nHex-Ph-2187 2 - nHept - Ph-2188 2 - nHept - Ph-2189 2- nHept- Ph-2190 4 - F - 2 - nHept - Ph-2191 4 - F - 2 - nHept - Ph-2192 4 - F - 2-nHept- Ph-2193 2-nOct-Ph-2194 2-nOct-Ph-2195 2-nOct-Ph-2196 4-F-2-nOct-Ph-2197 4-F-2-n0ct-Ph -2198 環 21 4— F-2— nOct— Ph-2199 19 Ph
-2200 環 20 Ph
-2201 環 21 Ph
-2202 環 19 4-F-Ph-2203 環 20 4-F-Ph-2204 環 21 4-F-Ph-2205 環 19 2-Cl-4-Me- -Ph-2206 環 20 2-Cl-4-Me- -Ph-2207 環 21 2-Cl-4-Me- -Ph-2208 環 19 2-nBu-Ph-2209 環 20 2-nBu-Ph-2210 環 21 2-nBu-Ph-2211 環 19 2-nPr-Ph-2212 環 20 2-nPr-Ph-2213 環 21 2-nPr-Ph-2214 環 19 4-F-2-nPr- Ph-2215 環 20 4-F-2-nPr- -Ph-2216 21 4-F-2-nPr- -Ph-2217 aioxo 2-F-Ph
-2218 4-HM-dioxo 2-F-Ph-2219 4， 5-diHM-di oxo 2-F-Ph-2220 4, 5 - diHE - dioxo 2-F-Ph-2221 環 19 2-F-Ph-2222 環 20 2-F-Ph-2223 環 21 2-F-Ph-2224 dioxo 2-I-Ph-2225 4-HM-dioxo 2-1- Ph-2226 4， 5-diHM-dioxo 2-I-Ph-2227 4, ο-αιΗβ-dioxo 2-I-Ph-2228 環 19 2-I-Ph-2229 環 20 2-I-Ph-2230 環 21 2-I-Ph-2231 dioxo 4-Cl-P-2232 4-HM-dioxo 4-Cl-Ph-2233 4, 5-diHM-dioxo 4 - CI- Ph-2234 4, 5 - diHE - dioxo 4-Cl-Ph-2235 環 19 4- CI- Ph-2236 環 20 4-Cl-Ph-2237 環 21 4-Cl-Ph-2238 dioxo 2 - Me - Ph-2239 4-HM-di oxo 2 - Me - Ph-2240 4, 5-diHM-dioxo 2 - Me- Ph-2241 4, 5 - diHE - dioxo 2 - Me - Ph-2242 環 19 2- Me- Ph-2243 環 20 2- Me - Ph-2244 環 21 2 - Me - Ph-2245 dioxo 2-Et-Ph -2246 4-HM-dioxo 2-Et-Ph-2247 4， 5-diHM-dioxo 2-Et-P-2248 4, 5-diHE-dioxo 2-Et-Ph-2249 環 19 2-Et-Ph-2250 環 20 2-Et-Ph-2251 環 21 2-Et-Ph-2252 dioxo 2- C≡CH- Ph-2253 4-HM-dioxo 2 - C≡CH- Ph-2254 4， 5-diHM-dioxo 2- C≡CH - Ph-2255 4， 5-diHE-dioxo 2- C≡CH- Ph-2256 環 19 2-C≡CH-Ph-2257 環 20 2-C≡CH-Ph-2258 環 21 2-C≡CH-Ph-2259 dioxo 2-iPr-Ph-2260 4-HM-dioxo 2-iPr-Ph-2261 4, 5-diHM-dioxo 2-iPr-Ph-2262 4， 5-diHE-dioxo 2-iPr-Ph-2263 環 19 2-iPr-Ph-2264 環 20 2-iPr-Ph-2265 環 21 2-iPr-Ph-2266 dioxo 2-tBu-Ph-2267 4-HM-dioxo 2-tBu-Ph-2268 4, 5-diHM-dioxo 2-tBu-Ph-2269 4, 5-diHE-dioxo 2-tBu-Ph-2270 環 19 2-tBu-Ph-2271 環 20 2-tBu-Ph-2272 環 21 2-tBu-Ph-2273 dioxo 2-sBu-Ph-2274 4-HM-dioxo 2-sBu-Ph-2275 4, 5-diHM-dioxo 2-sBu-Ph-2276 4, 5-diHE-dioxo 2-sBu-Ph-2277 環 19 2-sBu-Ph-2278 環 20 2-sBu-Ph-2279 環 21 2-sBu-Ph-2280 dioxo 2-OMe-Ph-2281 4-HM-dioxo 2-0Me-Ph-2282 4, 5-diHM-dioxo 2-OMe-Ph-2283 4, 5-diHE-di oxo 2-0Me-Ph-2284 環 19 2-OMe-Ph-2285 環 20 2-OMe-Ph-2286 環 21 2-OMe-Ph-2287 dioxo 2-0Et-Ph-2288 4-HM-dioxo 2-0Et-Ph-2289 4， 5-diHM-di oxo 2-0Et-Ph-2290 4, 5-diHE-di oxo 2-0Et-Ph-2291 環 19 2-OEt-Ph-2292 環 20 2-OEt-Ph-2293 環 21 2-0Et-Ph - -2294 dioxo 2-0CHF2-Ph- -2295 4 - HM - dioxo 2-0CHF2-Ph- ■2296 4, 5-diHM-dioxo 2-0CHF2-Ph- -2297 4, 5-diHE-dioxo 2-0CHF2-Ph- -2298 環 19 2-0CHF2-Ph- -2299 環 20 2-0CHF2-Ph - -2300 環 21 2-0CHF2-Ph - -2301 dioxo 2-SMe-Ph - -2302 4一 HM - dioxo 2-SMe-Ph - -2303 4, 5-diHM-dioxo 2-SMe-Ph - -2304 4, 5-diHE-dioxo 2-SMe-Ph - -2305 環 19 2-SMe-Ph - -2306 環 20 2-SMe-Ph - -2307 環 21 2-SMe-Ph - -2308 dioxo 2 - Ac - Ph
- -2309 4 - HM - dioxo 2 - Ac - Ph
- -2310 4, 5-diHM-dioxo 2 - Ac - Ph
- -2311 4, 5-diHE-dioxo 2 - Ac - Ph
- -2312 環 19 2 - Ac - Ph - -2313 環 20 2 - Ac - Ph - -2314 環 21 2 - Ac - Ph - -2315 dioxo 2-Bn-Ph
- -2316 4一 HM - dioxo 2-Bn-Ph
- -2317 4， 5-diHM-dioxo 2-Bn-Ph
1- -2318 4， 5-diHE-dioxo 2-Bn-Ph
- -2319 環 19 2-Bn-Ph
1- -2320 環 20 2-Bn-Ph
1- -2321 環 21 2-Bn-Ph
1- -2322 dioxo 2-Mor-Ph
1- -2323 4一 HM - dioxo 2-Mor-Ph
1- -2324 4， 5-diHM-dioxo 2-Mor-Ph
1- -2325 4， 5-diHE-dioxo 2-Mor-Ph
1- -2326 環 19 2-Mor-Ph
1- -2327 環 20 2-Mor-Ph
1- -2328 環 21 2-Mor-Ph
1- -2329 dioxo Flu
1. -2330 4一 HM - dioxo Flu
1. -2331 4, 5-diHM-dioxo Flu
1. -2332 4, 5-diHE-dioxo Flu
1. -2333 環 19 Flu
1. -2334 環 20 Flu
1. -2335 環 21 Flu
ι· -2336 dioxo 2-CH2CH2Pyrd-Ph
1 -2337 4一 HM - dioxo 2-CH2CH2Pyrd-Ph
1 -2338 4, 5-diHM-dioxo 2-CH2CH2Pyrd-Ph
1 -2339 4, 5-diHE-dioxo 2 - CH2CH2Pyrd- Ph
1 -2340 環 19 2-CH2CH2Pyrd-Ph
1 -2341 環 20 2 - CH2C¾Pyrd- Ph 1- -2342 環 21 2-CH2CH2Pyrd-Ph
1- -2343 dioxo 2-CH2CH2NHBoc-Ph
1- -2344 4-HM-dioxo 2 - CH2CH2画 oc - Ph
1- -2345 4, 5-diHM-dioxo 2-CHzCH2NHBoc-Ph
1- -2346 4, 5 - diHE - dioxo 2 - CH2CH2画 oc - Ph
1- -2347 環 19 2-CH2CH2NHBoc-Ph
1- -2348 環 20 2 - CH2CH2画 oc - Ph ι· -2349 環 21 2-CH2CH2NHBoc-Ph
1- -2350 dioxo 2-NH2-Ph
1- -2351 4-HM-di oxo 2-NH2-Ph
1- -2352 4， 5-diHM-dioxo 2-NH2-Ph
1- -2353 4, 5 - diHE - dioxo 2 - NH2-Ph
1- -2354 環 19 2-NH2-Ph
1- -2355 環 20 2- NH2-Ph
1- -2356 環 21 2 - NH2 - Ph
1- -2357 dioxo 4-F-2-Me-Ph
1- -2358 4-HM-dioxo 4 - F - 2 - Me - Ph
1- -2359 4, 5-diHM-dioxo 4- F - 2- Me- Ph
1- -2360 4, 5 - diHE - dioxo 4 - F - 2 - Me - Ph
1- -2361 環 19 4-F-2-Me-Ph
1- -2362 環 20 4-F-2-Me-Ph
1- -2363 環 21 4- F- 2- Me- Ph
1· -2364 dioxo 3- - 4-F- Ph
1- -2365 4-HM-dioxo 3-Cl-4-F-Ph
1- -2366 4, 5-diHM-dioxo 3 - CI - 4 - F - Ph
1- -2367 4, 5 - diHE - dioxo 3-Cl-4-F-Ph
1- -2368 環 19 3-Cl-4-F-Ph
1- -2369 環 20 3-Cl-4-F-Ph
1· -2370 環 21 3 - Cl-4- F-Ph
1- - 2371 dioxo 4 - F - 3 - CF3 - Ph
1- -2372 4-HM-di oxo 4 - F-3 - CF3- Ph
1- -2373 4， 5-diHM-dioxo 4- F- 3 - CF3 - Ph
1 -2374 4， 5 - d iHE - dioxo 4 - F- 3- CF3- Ph
1- -2375 環 19 4-F-3-CF3-Ph
1. -2376 環 20 4- F-3- CF3 - Ph
1- -2377 環 21 4- F- 3 - CF3 - Ph
1- -2378 dioxo 4- F-3-0Me- Ph
1- -2379 4-HM-di oxo 4-F-3-0Me-Ph
1. -2380 4， 5-diHM-dioxo 4-F-3-OMe-Ph
1. -2381 4， 5 - diHE - dioxo 4- F- 3- OMe-Ph
1. -2382 環 19 4-F-3-0Me-Ph
1. -2383 環 20 4-F-3-0Me-Ph
1 -2384 環 21 4 - F - 3 - 0Me-Ph
1 -2385 dioxo 3， 4-d i F-Ph
1 -2386 4-HM-dioxo 3, 4-d iF-Ph
1 -2387 4， 5-diHM-di oxo 3, 4-d iF-Ph
1 -2388 4, 5 - diHE - dioxo 3, 4-d iF-Ph
1- -2389 環 19 3， 4-d iF-Ph . -2390 環 20 3, -diF-Ph- -2391 環 21 3, -diF-Ph- -2392 dioxo 2, 4-di0Me-Ph- -2393 4一 HM - dioxo 2, 4-di0Me-Ph. -2394 4, 5-diHM-dioxo 2, 4-diOMe-Ph- -2395 4, 5-diriE-dioxo 2, -di0Me-Ph- -2396 環 19 2, 4 - diOMe - Ph- -2397 環 20 2, 4-diOMe-Ph
-2398 環 21 2， 4-di0Me-Ph. - 2399 dioxo 4-Cl-2-F-Ph
-2400 4 - HM - dioxo 4-Cl- 2- F-Ph
-2401 4, 5-diHM-dioxo 4-Cl-2-F-Ph
-2402 4, s - diHE - dioxo 4- Cl-2- F- Ph
-2403 環 19 4-Cl-2-F-Ph- -2404 環 20 4-Cl-2-F-Ph
-2405 環 21 4-Cl-2-F-Ph· -2406 dioxo 2-Br-4-Cl-Ph. -2407 4一 HM - dioxo 2-Br-4-Cl-Ph
-2408 4, 5-diHM-dioxo 2-Br-4-Cl-Ph- - 2409 4， 5-diHE-aioxo 2 - Br - 4- CI - Ph. -2410 環 19 2-Br-4-Cl-Ph
-2411 環 20 2-Br-4-Cl-Ph
-2412 環 21 2-Br-4-Cl-Ph. -2413 dioxo 4 - CI - 2 - Me - Ph
-2414 4一 HM - dioxo 4-Cl-2-Me-Ph. -2415 4, 5-diHM-dioxo 4-Cl-2-Me-Ph· -2416 4， 5 - diHE— dioxo 4 - CI - 2 - Me - Ph
-2417 環 19 4-Cl-2- e-Ph. -2418 環 20 4- CI - 2-Me - Ph. -2419 環 21 4-Cl-2-Me-Ph
-2420 dioxo 4- Cト 2- C02Me- Ph
-2421 4-HM-di oxo 4 - CI - 2 - C02Me - Ph. -2422 4, 5-diHM-dioxo 4-Cl-2-C0,Me-Ph- -2423 4, 5-diHE-dioxo 4-Cl-2-C02 e-Ph
-2424 環 19 4-Cl-2-C02Me-Ph
-2425 環 20 4-Cl-2-C02Me-Ph
-2426 環 21 4-Cl-2-C02Me-Ph. -2427 dioxo 3, 4-diCl-Ph· -2428 4 - HM - dioxo 3, 4-diCl-Ph
-2429 4, 5-diHM-dioxo 3, 4 - diCト Ph- -2430 4, 5-diHE-dioxo 3, 4-diCl-Ph
-2431 環 19 3， 4-diCl-Ph
-2432 環 20 3, 4-diCl-Ph
-2433 環 21 3, 4-diCl-Ph- -2434 dioxo 2, 5-diF-Ph- -2435 4一 HM - dioxo 2, 5-diF-Ph. -2436 4, 5-diHM-dioxo 2, 5-diF-Ph. -2437 4, 5-diHE-dioxo 2, 5-diF-Ph - -2438 環 19 2, 5-diF-Ph- -2439 環 20 2, 5-diF-Ph- -2440 環 21 2, 5-diF-Ph- -2441 dioxo 2， 6-diF-Ph- -2442 4一 HM - dioxo 2, 6-diF-Ph- -2443 4， 5-diHM-dioxo 2, 6-diF-Ph- -2444 4, o-aiHt-dioxo 2, 6-diF-Ph- -2445 環 19 2, 6-diF-Ph- -2446 環 20 2, 6-diF-Ph- -2447 環 21 2， 6-diF-Ph- -2448 dioxo 2 - F-4-Me- Ph- -2449 4一 HM - dioxo 2-F-4-Me-Ph- -2450 4, 5-diHM-dioxo 2-F-4-Me-Ph- -2451 4, 5 - diHE - di oxo 2-F-4-Me-Ph- -2452 環 19 2-F-4-Me-Ph- -2453 環 20 2- F- 4 - Me- Ph- -2454 環 21 2 - F十 Me - Ph- -2455 dioxo 2 - F - 5 - Me - Ph- -2456 4 - HM - dioxo 2 - F - 5 - Me - Ph- -2457 4, 5-diHM-di oxo 2- F- 5- Me - Ph- -2458 1, 5 - αιΗΕ - dioxo 2 - F - 5 - Me - Ph- -2459 環 19 2 - F - 5 - Me - Ph- -2460 環 20 2-F-5-Me-Ph- -2461 環 21 2-F-5-Me-Ph- -2462 dioxo 2- F-4- OMe- Ph- -2463 4一 HM - dioxo 2- F-4- OMe- Ph- -2464 4, 5-diHM-dioxo 2- F-4- OMe- Ph- -2465 4, 5 - diHE - dioxo 2-F-4- OMe-Ph- -2466 環 19 2- F- 4- OMe- Ph- -2467 環 20 2 - F - 4 - OMe - Ph- -2468 環 21 2-F-4-0Me-Ph- -2469 dioxo 5- CI- 2- F - Ph- -2470 4— HM - dioxo 5-Cl-2-F-Ph· -2471 4, 5-diHM-dioxo 5-Cl-2-F-Ph- -2472 4, 5 - diHE - dioxo 5-Cl-2-F-Ph- -2473 環 19 5-C1-2-F- Ph- -2474 環 20 5-Cl-2-F-Ph- -2475 環 21 5-Cl-2-F-Ph- -2476 dioxo 2, 3， 4-triF-Ph- -2477 4 - HM- dioxo 2, 3, 4-triF-Ph- -2478 4, ΰ—cuHM— dioxo 2, 3， 4-triF-Ph- -2479 4, 5-aiHE-dioxo 2, 3, 4-triF-Ph- -2480 環 19 2, 3, 4-triF-Ph- -2481 環 20 2, 3, 4-triF-Ph- -2482 環 21 2, 3, 4-triF-Ph- -2483 dioxo 2, 4, 5-triF-Ph- -2484 4一 HM - dioxo 2, 4， 5-triF-Ph- -2485 4, 5-diHM-dioxo 2, 4， 5-triF-Ph ι· -2486 4, 5-diHE-dioxo 2, 4, 5-triF-Ph ι· -2487 環 19 2， 4， 5-triF-Ph
1. -2488 環 20 2， 4, 5-triF-Ph
1. -2489 環 21 2， 4， 5-triF-Ph
1- -2490 dioxo 2, 4， 6-tr iF-Ph
1- -2491 4-HM-dioxo 2， 4， 6-tr iF-Ph
1. -2492 4, 5-diHM-dioxo 2, 4， 6-triF-Ph
1- -2493 4, 5-diHE-dioxo 2, 4, 6-triF-Ph
1- -2494 環 19 2, 4, 6-triF-Ph
1· -2495 環 20 2, 4, 6-triF-Ph
1- -2496 環 21 2, 4, 6-tri F-Ph
1- -2497 dioxo 2, 4-d i Cl-Ph
1 - -2498 4-HM-di oxo 2， 4- d iCト Ph ι· -2499 4, 5-diHM-di oxo 2, 4-d iCl-Ph
1- -2500 4, 5-diHE-dioxo 2, 4-diCl-Ph
1- -2501 環 19 2, 4 - diCト Ph
1- -2502 環 20 2, 4 - diCト Ph
1- -2503 環 21 2, 4-diCl-Ph
1- -2504 dioxo 4 - Br- 2 - CI - Ph
1- -2505 4-HM-dioxo 4 - Br - 2 - Cト Ph
1 - -2506 4, 5-diHM-dioxo 4-Br-2-Cl-Ph
1- -2507 4, 5-diHE-dioxo 4 - Br - 2 - Cト Ph
1- -2508 環 19 4 - Br - 2 - CI - Ph
1- -2509 環 20 4 - Br - 2 - - Ph
1- -2510 環 21 4-Br-2-Cl-Ph
1- -2511 dioxo 4-tBu-2-Cl-Ph
1- -2512 4-HM-di oxo 4- tBu- 2- - Ph
1- -2513 4, 5-diHM-dioxo 4 - tBu - 2 - - Ph
1- -2514 4, 5-diHE-dioxo 4 - tBu - 2 - - Ph
1- -2515 環 19 4-tBu-2-Cl-Ph
1- -2516 環 20 4-tBu-2-Cl-Ph
1- -2517 環 21 4-tBu-2-Cl-Ph
1- -2518 dioxo 2-Cl-6-F-Ph
1- -2519 4-HM-dioxo 2-Cl-6-F-Ph
1- -2520 4, 5-diHM-dioxo
1- -2521 4, 5-diHE-dioxo 2-Cl-6-F-Ph
1- -2522 環 19 2- Cl-6- F- Ph
1- -2523 環 20 2-Cl-6-F-Ph
1- -2524 環 21 2-Cl-6-F-Ph
1- -2525 dioxo 2, 6-diCl-Ph
1- -2526 4-HM-dioxo 2, 6-d iCl-Ph
1- -2527 4, 5-diHM-dioxo 2， 6-diCl-Ph
1- -2528 4, 5-diHE-dioxo 2, 6-diCl-Ph
1- -2529 環 19 2, 6-d iCl-Ph
1. -2530 環 20 2, 6 - d iCト Ph
1- -2531 環 21 2, 6 - d iCト Ph
1- -2532 di oxo 2, 3-diCl-Ph
1- -2533 4-HM-dioxo 2， 3 - d iCト Ph 1- -2534 4, 5 - diHM - dioxo 2, 3-diCl-Ph
1- -2535 4, 5 - diHE - dioxo 2, 3-diCl-Ph
1- -2536 環 19 2, 3-diCl-Ph
1. -2537 環 20 2, 3-diCl-Ph
1. -2538 環 21 2. 3- diCl-Ph
1- -2539 di oxo 2, 5-diCl-Ph
1· -2540 4 - HM - dioxo 2, 5-diCl-Ph ι· -2541 4, 5 - diHM - dioxo 2, 5-diCl-Ph
1- -2542 4, 5-diHE-dioxo 2, 5-diCl-Ph
1· -2543 環 19 2, 5-d iCl-Ph
1. -2544 環 20 2, 5-diCl-Ph
1. -2545 環 21 2. 5- d iCl-Ph
1- -2546 di oxo 2-C1-4, 6-diF-Ph
1- -2547 4一 HM - dioxo 2-C1-4, 6-diF-Ph
1· -2548 4, 5 - diHM - dioxo 2-C1-4, 6-diF-Ph
1- -2549 4, 5-diHE-dioxo 2-C1-4, 6-diF-Ph
1- -2550 環 19 2-C1-4, 6-diF-Ph
1- -2551 環 20 2-C1-4, 6-diF-Ph
1- -2552 環 21 2 - CI - 4， 6-diF-Ph
1- -2553 dioxo 2， 6 - diCト 4 - F - Ph
1- -2554 4一 HM - dioxo 2. 6 - diCト 4 - F - Ph
1- -2555 4, 5 - diHM - dioxo 2, 6 - diCト 4 - F - Ph
1· -2556 4, ΰ-aiHt-dioxo 2, 6-d iCl-4-F-Ph
1. -2557 環 19 2, 6-d iCl-4-F-Ph
1- -2558 環 20 2， 6-d iCl-4-F-Ph
1- - 2559 環 21 2, 6-diCl-4-F-Ph
1- -2560 dioxo 2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1- -2561 4 - HM - dioxo 2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1· -2562 4， 5-diHM-dioxo 2- Br-6- Cト 4 - F- Ph
1- -2563 4, 5-diHE-dioxo 2 - Br - 6 - CI - 4 - F - Ph
1- -2564 環 19 2 - Br - 6 - Cト 4 - F - Ph
1. -2565 環 20 2 - Br - 6- CI - 4 - F - Ph
1- -2566 環 21 2 - Br - 6 - Cト 4 - F - Ph
1· -2567 di oxo 4-Cl-2-0 e-5-Me-Ph
1· -2568 4一 HM - dioxo 4-Cl-2-0Me-5-Me-Ph
1. -2569 4, 5-diHM-dioxo 4-Cl-2-0Me-5-Me-Ph
1- -2570 4, 5-diHE-dioxo 4 - CI - 2 - OMe - 5 - Me - Ph
1. -2571 環 19 4-Cl-2-0Me-5-Me-Ph
1· -2572 環 20 4-Cl-2-0Me-5-Me-Ph
1. -2573 環 21 4 - Cト 2 - OMe - 5 - Me - Ph
1. -2574 dioxo 2. 4- diBr-Ph
1- -2575 4一 HM— dioxo 2, 4-diBr-Ph
1- -2576 4, 5-diHM-dioxo 2, 4-diBr-Ph
1· -2577 4, 5-diHE-dioxo 2, 4-diBr-Ph
1- -2578 環 19 2, -d iBr-Ph
1- -2579 環 20 2, 4-diBr-Ph
1. -2580 環 21 2, 4-d iBr-Ph
1- -2581 dioxo 2， 6-diBr-Ph -2582 4一 HM - dioxo 2, 6-d iBr-Ph-2583 4， 5-diHM-di oxo 2, 6-d iBr-Ph-2584 4, 5 - diHE - d i oxo 2, 6-d iBr-Ph-2585 環 19 2, 6-d i Br-Ph-2586 環 20 2, 6-d iBr-Ph-2587 環 21 2, 6-d i Br-Ph-2588 dioxo 2-Br-4-iPr-Ph-2589 4 - HM - dioxo 2-Br-4-iPr-Ph-2590 4, 5-diHM-dioxo 2-Br-4-iPr-Ph-2591 4, 5-oiHE-di oxo 2-Br-4-iPr-Ph-2592 環 19 2-Br-4-iPr-Ph-2593 環 20 2-Br-4-iPr-Ph-2594 環 21 2-Br-4-iPr-Ph-2595 dioxo 2 - nNon - Ph-2596 4一 HM - dioxo 2 - nNon - Ph-2597 4, 5-diHM-di oxo 2 - nNon - Ph-2598 4, 5 - diHE - di oxo 2 - nNon - Ph-2599 環 19 2 - nNon - Ph-2600 環 20 2 - nNon - Ph-2601 環 21 2-nNon-Ph-2602 dioxo 4-F-2-nNon-Ph-2603 4 - HM - dioxo 4-F-2-nNon-Ph-2604 4, 5-diHM-dioxo 4-F-2-nNon-Ph-2605 4, 5 - diHE - di oxo 4- F- 2 - nNon- Ph-2606 環 19 4-F-2-nNon-Ph-2607 環 20 4- F- 2 - nNon - Ph-2608 環 21 4-F-2-nNon-Ph-2609 d loxo 2 - nDec - Ph-2610 4一 HM - di oxo 2-nDec-Ph-261 1 4， 5-d iHM-di oxo 2 - nDec - Ph-2612 4, 5 - diHE - dioxo 2 - nDec - Ph-2613 環 19 2 - nDec - Ph-2614 環 20 2-nDec-Ph-2615 環 21 2-nDec-Ph-2616 dioxo 4-F-2-nDec-Ph-2617 4 - HM - dioxo 4 - F - 2 - nDec - Ph-2618 4, 5-d iHM-di oxo 4 - F-2 - nDec- Ph-2619 4, 5-diHE-di oxo 4-F-2-nDec-Ph-2620 環 19 4-F-2-nDec-Ph-2621 環 20 4 - F - 2 - nDec - Ph-2622 環 21 4 - F - 2 - nDec- Ph-2623 dioxo 2 - Et - 4 - F - Ph-2624 4一 HM - di oxo 2-Et-4-F-Ph-2625 4, 5-d iHM-di oxo 2-Et-4-F-Ph-2626 4， ο-α ι ΗΕ-dioxo 2-Et-4-F-Ph-2627 環 19 2-Et-4-F-Ph-2628 環 20 2-Et- 4- F Ph-2629 環 21 2 - Et - 4 - F - Ph
Figure imgf000112_0001
(表 2 ) 化合物 X、Y
番 号
2- 1 dioxo 2- - CI - Ph
2- •2 4-HM-dioxo 2- - CI- Ph
2- ■3 4, 5-diHM-di LOXO 2- -Cl-Ph
2- ■4 4， 5-diHE-di LOXO 2- -Cl-Ph
2- ■5 dioxo 2· -Br - Ph
2- •6 4-HM-dioxo 2- - Br- Ph
2- ■7 4, 5-diHM-di LOXO 2 -Br - Ph
2- .8 4, 5-diHE-di LOXO 2- -Br- Ph
2- ■9 dioxo 2- -Cl-6-Me-Ph
2- 10 4-HM-dioxo 2- -Cl-6-Me-Ph
2- 11 4, 5-diHM-di LOXO 2· -Cl-6-Me-Ph
2- 12 4， 5-diHE-di LOXO 2. -Cl-6-Me-Ph
2- 13 dioxo 2. -Cl-4-F-Ph
2- 14 4-HM-dioxo 2- -Cl-4-F-Ph
2- ■15 4, 5-diHM-di LOXO 2- - Cl-4- F - Ph
2- 16 4， 5-diHE-di LOXO 2- -Cl-4-F-Ph
2- 17 dioxo 2, , 4-diF
2- 18 4-HM-dioxo 2, , 4-diF
2- 19 4, 5-diHM-di ioxo 2, , 4-diF
2- 20 4, 5-diHE-di ί oxo 2, , 4-diF
2- 21 dioxo 2- -Br-4-F-Ph
2- ■22 4-HM-dioxo 2- -Br-4-F-Ph
2- ■23 4, 5-diHM-di LOXO 2- -Br-4-F-Ph
2- •24 4, 5-diHE-di LOXO 2· -Br-4-F-Ph
2- •25 dioxo 2- -nBu-4-F-Ph
2- •26 4-HM-dioxo 2- -nBu-4-F-Ph
2- ■27 4, 5-diHM-di LOXO 2- -nBu-4-F-Ph
2- 28 4, 5-diHE-di OXO 2- -nBu-4-F-Ph
2- 29 dioxo 2- -nPent-Ph
2- •30 4-HM-dioxo 2- -nPent-Ph
2- 31 4, 5-diHM-di LOXO 2- -nPent-Ph
2- .32 4， 5-diHE-di LOXO 2- -nPent-Ph
2- •33 dioxo 4 -F-2-nPent-Ph
2- ■34 4-HM-dioxo 4· -F-2-nPent-Ph - 35 4， 5-diHM-d] 4-F-2-nPent-Ph- -36 4, 5-diHE-d ] oxo 4 - F - 2 - nPent - Ph- ■37 dioxo 2 - nHex - Ph- 38 4-HM-dioxo 2- nHex - Ph- 39 4, 5-diHM-d] 2 - nHex - Ph- 40 4, 5-diHE-d] oxo 2-nHex-Ph- 41 dioxo 4- F- 2- nHex- Ph- 42 4-HM-dioxo 4-F-2-nHex-Ph- -43 4， 5-diHM-d] 4-F-2-nHex-Ph- -44 4, 5-di HE-d] 4-F-2-nHex-Ph- -45 dioxo 2-nHept-Ph- -46 4-HM-dioxo 2-nHept-Ph- -47 4， 5-diHM-d] 2-nHept-Ph- 48 4, 5-diHE-d] 2-nHept-Ph- 49 dioxo 4-F-2-nHept-Ph- 50 4-HM-dioxo 4 - F- 2- nHept - Ph- 51 4, 5-diHM-d] 4 - F- 2-nHept- Ph- 52 4, 5-diHE-di oxo 4 - F- 2- nHept - Ph- 53 dioxo 2-nOct-Ph- 54 4-HM-di oxo 2-nOct-Ph- 55 4， 5-diHM-d 2-nOct-Ph- 56 4, 5-diHE-d oxo 2-nOct-Ph- 57 dioxo 4-F-2-n0ct-Ph- 58 4-HM-dioxo 4-F-2-n0ct-Ph- 59 4, 5-diH -di 4-F-2-n0ct-Ph- 60 4, 5-diHE-di 4 - F - 2 - nOct - Ph- 61 dioxo Ph
- 62 4-HM-di oxo Ph
- 63 4, 5-diHM-d Ph
- 64 4, 5-d iHE-d Ph
- 65 dioxo 4-F-Ph
- 66 4-HM-dioxo 4-F-Ph
- 67 4, 5-diHM-d] 4-F-Ph
- 68 4, 5-diHE-d] 4-F-Ph
- 69 dioxo 2- CI- 4- Me- Ph - 70 4-HM-dioxo 2-Cl-4- e-Ph- 71 4, 5-diHM-di 2 - CI- 4- Me- Ph- 72 4, 5-diHE-d] 2- CI- 4- Me - Ph- 73 di oxo 2-nBu-Ph- 74 4-HM-di oxo 2-nBu-Ph- 75 4, 5-diHM-di 2-nBu-Ph- 76 4, 5-diHE-di 2-nBu-Ph- 77 dioxo 2-nPr-Ph- 78 4-HM-dioxo 2-nPr-Ph- 79 4, 5-diHM-di oxo 2-nPr-Ph- 80 4, 5-diHE-di oxo 2-nPr-Ph- 81 dioxo 4-F-2-nPr-Ph- 82 4-HM-dioxo 4-F-2-nPr-Ph 2-83 4, 5-diHM-di oxo 4_F_2- nPr- Ph
2-84 4, 5- diHE- dioxo 4- F- 2- nPr- Ph
【化 4】
Figure imgf000114_0001
(表 3 ) 化合物 X、Y
番 号
3- 1 dioxo Me 2- -ci- -Ph
3- 2 4-HM-dioxo Me 2- -ci- -Ph
3- 3 4, 5-di HM-dioxo Me 2- -ci- -Ph
3- •4 4, 5-diHE-dioxo Me 2. -Cl. -Ph
3- •5 di oxo nPr 2. -CI. -Ph
3- 6 4-HM-dioxo nPr 2- -CI- -Ph
3- ■7 4, 5-diHM-dioxo nPr 2- -CI. -Ph
3- 8 4, 5-diHE-dioxo nPr 2- -ci- -Ph
3- ■9 di oxo nBu 2- -ci- -Ph
3- 10 4-HM-dioxo nBu 2- -ci- -Ph
3- 1 1 4, 5-diHM-dioxo nBu 2- -ci- -Ph
3- 12 4, 5-di HE-dioxo nBu 2- -Cl -Ph
3- 13 dioxo iPr 2- -CI. -Ph
3- 14 4-HM-dioxo iPr 2- -ci- -Ph
3- 15 4, 5-diHM-dioxo iPr 2- -ci- -Ph
3- .16 4, 5-diHE-dioxo iPr 2- -CI. -Ph
3 - .17 dioxo tBu 2- -CI - Ph
3- 18 4-HM-dioxo tBu 2· -CI- -Ph
3- ■19 4, 5-diHM-di oxo tBu 2. -CI. -Ph
3- ■20 4, 5-diHE-dioxo tBu 2- -CI- -Ph
3- ■21 dioxo CH20Ac 2- -Cl- Ph
3- ■22 4-HM-dioxo CH20Ac 2- -Cl- •Ph
3- ■23 4, 5-diHM-di oxo CH20Ac 2- -ci- Ph
3- ■24 4, 5-diHE-dioxo CH20Ac 2- -ci- Ph
3- ■25 di oxo Me 2- - Br. - Ph
3- ■26 4-HM-dioxo Me 2- - Br' -Ph
3- ■27 4, 5-diHM-di oxo Me 2- -Br- - Ph
3- ■28 4, 5-diHE-di oxo Me 2- -Br. -Ph
3- -29 dioxo nPr 2. -Br- -Ph
3- -30 4-HM-dioxo nPr 2. -Br. -Ph
3- -31 4, 5-diHM-dioxo nPr 2- -Br- -Ph
3- -32 4, 5-diHE-dioxo nPr 2- -Br- -Ph -•33 dioxo nBu 2- -Br- -Ph- ■34 4一 HM - di oxo nBu 2- -Br- -Ph- ■35 4, 5-di HM-di oxo nBu 2- -Br- -Ph- ■36 4, 5-diHE-di ί 0X0 nBu 2- -Br- -Ph- ■37 dioxo iPr 2- -Br- -Ph- 38 4一 HM - dioxo iPr 2- -Br- -Ph- •39 4, 5-diHM-di : 0X0 iPr 2- -Br. -Ph- •40 4, 5-diHE-di oxo iPr 2- -Br- -Ph- ■41 dioxo tBu 2- -Br- - Ph- ■42 4一 HM - dioxo tBu 2- -Br. -Ph- •43 4, 5-diHM-di ■ oxo tBu 2- -Br. -Ph- -44 4， 5-diHE-di :oxo tBu 2- -Br -Ph- -45 dioxo CH20Ac 2- Br- Ph- ■46 4 - HM - dioxo CH20Ac 2- Br- Ph- ■47 4， 5-diHM-di L OXO CH20Ac 2- Br- Ph- •48 4, 5-diHE-di L OXO CH20Ac 2- Br- Ph- 49 dioxo Me 2- -ci- -6 - Me - Ph- ■50 4一 HM - di oxo Me 2- - Cl- -6 - Me - Ph- •51 4, 5-diHM-di L OXO Me 2- -Cl. -6 - Me - Ph- ■52 4, 5-di HE-di L OXO Me 2- -ci- -6 - Me - Ph- ■53 di oxo nPr 2· -Cl. -6-Me-Ph- •54 4 - HM - di oxo nPr 2- -CI. -6- Me-Ph- -55 4, 5-diHM-di L OXO nPr 2- -CI. -6- Me- Ph- ■56 4, 5-diHE-di i oxo nPr 2. -CI. -6- Me- Ph- ■57 dioxo nBu 2· -ci- - 6 - Me- Ph- ■58 4一 HM - dioxo nBu 2- -CI. -6 - Me - Ph- -59 4， 5-diHM-di i oxo nBu 2- -ci- -6- Me-Ph- ■60 4, 5-diHE-di ioxo nBu 2- -CI -6- Me- Ph- ■61 dioxo iPr 2- - CI -6 - Me - Ph- -62 4- HM - dioxo iPr 2. - CI -6- Me- Ph- -63 4, 5-diHM-di L OXO iPr 2 - CI - 6- Me - Ph- -64 4, 5-diHE-di L OXO iPr 2· -ci -6- Me-Ph- -65 dioxo tBu 2. -ci - 6- Me- Ph- -66 4 - HM - dioxo tBu 2. - CI - 6- Me-Ph- -67 4, 5-diHM-d] L OXO tBu 2. -ci -6-Me-Ph- -68 4, 5-diHE-di L OXO tBu 2- - CI一 6— Me- Ph - -69 dioxo CH20Ac 2- -ci- -6-Me-Ph- -70 4一 HM - dioxo CH20Ac 2- -ci- -6-Me-Ph- -71 4, 5-diHM-d: L OXO CH20Ac 2- -Cl- -6-Me-Ph- -72 4, 5-diHE-di L OXO CH20Ac 2- -ci- -6-Me-Ph- -73 dioxo Me 2. -Cl -4-F-Ph- -74 4一 HM - dioxo Me 2 -ci -4-F-Ph- -75 4, 5-diHM-di L OXO Me 2 -ci -4-F-Ph- -76 4， 5-diHE-d L OXO Me 2· - CI -4-F-Ph- -77 dioxo nPr 2. -CI -4-F-Ph- -78 4一 HM - dioxo nPr 2- -ci -4-F-Ph- -79 4, 5-diHM-d] L OXO nPr 2- - CI -4-F-Ph- -80 4, 5-diHE-di i oxo nPr 2· -CI -4-F-Ph -81 dioxo nBu 2- -Cl -4 -F- -Ph-82 4-H -dioxo nBu 2- -CI -4 - F- - Ph-83 4, 5-diHM-dioxo nBu 2. -CI -4- -F- -Ph-84 4, 5-diHE-dioxo nBu 2- -CI - -F- -Ph-85 dioxo iPr 2- -CI -4 -F- -Ph-86 4-HM-dioxo iPr 2· -CI -4· -F- -Ph-87 4, 5-diHM-dioxo iPr 2- -CI —4. -F- -Ph-88 4, 5-diHE-dioxo iPr 2- -CI -4- -F- -Ph-89 dioxo tBu 2- -CI —4. -F- -Ph-90 4-HM-dioxo tBu 2- -CI - 4. -F- -Ph-91 4, 5-diHM-dioxo tBu 2- -CI -4- -F- -Ph-92 4， 5-diHE-dioxo tBu 2- -CI -4- -F- -Ph-93 dioxo CH20Ac 2- -ci- -4- -F- Ph-94 4-HM-dioxo CH20Ac 2- -ci- -4- -F- Ph-95 4, 5-diHM-dioxo CH20Ac 2- -ci- -4- -F- Ph-96 4, 5-diHE-dioxo CH20Ac 2- -ci- -4- F- Ph - 97 dioxo Me 2, 4- -diF- -Ph-98 4-HM-dioxo Me 2, 4- -diF- -Ph-99 4, 5-diHM-dioxo Me 2, 4- -diF- -Ph-100 4, 5-diHE-dioxo Me 2, 4- -diF- -Ph-101 dioxo nPr 2, 4- -diF- - Ph-102 4-HM-dioxo nPr 2, 4- -diF- -Ph-103 4, 5-diHM-dioxo nPr 2, 4- -diF- -Ph-104 4， 5-diHE-dioxo nPr 2, 4- -diF- -Ph-105 dioxo nBu 2, 4- -diF- -Ph-106 4-HM-dioxo nBu 2, 4- -diF- -Ph-107 4, 5-diHM-dioxo nBu 2, 4- -diF- -Ph-108 4, 5-diHE-dioxo nBu 2, 4- -diF- -Ph-109 dioxo iPr 2, 4- -diF- -Ph-110 4-HM-dioxo iPr 2, 4- -diF- -Ph-11 1 4， 5-diHM-dioxo iPr 2, 4- -diF- -Ph-112 4, 5-diHE-dioxo iPr 2, 4- -diF- -Ph-113 di oxo tBu 2, 4- -diF- -Ph-114 4-HM-dioxo tBu 2, 4- -diF- -Ph-115 4, 5-diHM-dioxo tBu 2, 4- -diF- -Ph-116 4, 5-diHE-dioxo tBu 2, 4- -diF- -Ph-117 dioxo CH20Ac 2, 4- •diF- Ph-118 4-HM-dioxo CH20Ac 2, 4- diF- Ph-119 4, 5-diHM-dioxo CH20Ac 2, 4- diF- Ph-120 4, 5-diHE-dioxo CH20Ac 2, 4- diF- Ph-121 dioxo Me 2-Br- 4 - F- Ph-122 4-HM-dioxo Me 2 - Br - 4 - F - Ph-123 4, 5-diHM-di oxo Me 2-Br-4-F-Ph-124 4, 5-diHE-dioxo Me 2-Br- 4- F - Ph-125 dioxo nPr 2 - Br - 4 - F - Ph-126 4-HM-dioxo nPr 2 - Br - 4 - F - Ph-127 4, 5-diHM-dioxo nPr 2-Br-4-F-Ph-128 4, 5-diHE-dioxo nPr 2— Br - 4一 F—Ph - 129 dioxo nBu 2. -Br-4-F-Ph- 130 4 - HM - dioxo nBu 2 -Br-4-F-Ph- 131 4, 5-diHM-di oxo nBu 2- -Br-4-F-Ph- 132 4， 5 - diHE - di oxo nBu 2. -Br-4-F-Ph- 133 dioxo iPr 2- -Br-4-F-Ph- 134 4 - HM - dioxo iPr 2- -Br-4-F-Ph- 135 4, 5-diHM-dioxo iPr 2- -Br-4-F-Ph- 136 4, 5 - diHE - di oxo iPr 2. -Br-4-F-Ph- 137 dioxo tBu 2· -Br-4-F-Ph- 138 4- HM - dioxo tBu 2. -Br-4-F-Ph- 139 4, 5-diHM-dioxo tBu 2- -Br-4-F-Ph- 140 4, 5 - diHE - dioxo tBu 2- -Br-4-F-Ph- 141 dioxo CH20Ac 2- -Br-4-F-Ph- 142 4一 HM— dioxo CH20Ac 2- -Br-4-F-Ph- 143 4, 5-diHM-di oxo CH20Ac 2- Br-4-F-Ph- 144 4, 5 - diHE - dioxo CH20Ac 2- -Br- 4- F - Ph- 145 dioxo Me 2- -nBu-4-F-Ph- 146 4一 HM - dioxo Me 2- -nBu-4-F-Ph- 147 4, 5-diHM-dioxo Me 2· -nBu-4-F-Ph- 148 4, 5 - diHE - dioxo Me 2- -nBu-4-F-Ph- 149 dioxo nPr 2- -nBu - 4 - F - Ph- 150 4-HM-dioxo nPr 2- -nBu-4-F-Ph- 151 4, 5-diHM-dioxo nPr 2- -nBu-4-F-Ph- 152 4, 5 - diHE - dioxo nPr 2- -nBu-4-F-Ph- 153 dioxo nBu 2 -nBu-4-F-Ph- 154 4-HM-dioxo nBu 2- -nBu-4-F-Ph- 155 4, 5-diHM-dioxo nBu 2- -nBu-4-F-Ph- 156 4, 5 - diHE - dioxo nBu 2- -nBu-4-F-Ph- 157 dioxo iPr 2- -nBu-4-F-Ph- 158 4-HM-dioxo iPr 2- -nBu-4-F-Ph- 159 4, 5-diHM-dioxo iPr 2- -nBu-4-F-Ph - 160 4, 5 - diHE - dioxo iPr 2- -nBu-4-F-Ph - 161 dioxo tBu 2- -nBu-4-F-Ph- 162 4-HM-dioxo tBu 2- -nBu-4-F-Ph- 163 4, 5-diHM-di oxo tBu 2- -nBu - 4 - F - Ph- 164 4， 5 - diHE - di oxo tBu 2- -nBu- 4 - F - Ph- 165 dioxo CH20Ac 2- nBu-4-F-Ph- 166 4-HM-dioxo CH20Ac 2- nBu-4-F-Ph- 167 4, 5-diHM-dioxo CH20Ac 2- nBu-4-F-Ph- 168 4， 5 - diHE - dioxo CH20Ac 2- nBu-4-F-Ph- 169 d ioxo Me 2 -nPent-Ph- 170 4-HM-dioxo Me 2. -nPent-Ph - 171 4, 5-diHM-dioxo Me 2- -nPent-Ph- 172 4, 5 - diHE - dioxo Me 2- -nPent-Ph- 173 dioxo nPr 2- -nPent-Ph- 174 4-HM-dioxo nPr 2· -nPent-Ph- 175 4, 5-diHM-di oxo nPr 2- -nPent-Ph- 176 4, 5 - diHE - dioxo nPr 2- -nPent-Ph gε τ115 nu- Ιεムι
£gム 1 ls nu
ふ
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0002
£ふl- ¾d2:--l ¾，；V l 3-l
6ϊ2ει - -225 dioxo nBu 2- -nHex-Ph- ■226 4-HM-di oxo nBu 2- -nHex-Ph- -227 4, 5-diHM-di oxo nBu 2- -nHex-Ph- -228 4, 5-diHE-dioxo nBu 2- -nHex-Ph- -229 dioxo iPr 2- -nHex-Ph- -230 4-HM-dioxo iPr 2- -nHex-Ph- -231 4, 5-diHM-dioxo i Pr 2- -nHex-Ph- -232 4， 5-diHE-dioxo iPr 2- -nHex-Ph- -233 dioxo tBu 2- -nHex-Ph- -234 4-HM-dioxo tBu 2- -nHex-Ph- -235 4， 5-diHM-dioxo tBu 2- -nHex-Ph- -236 4, 5-diHE-dioxo tBu 2- -nHex-Ph- -237 dioxo CH20Ac 2- nHex-Ph- -238 4-HM-dioxo CH20Ac 2- nHex-Ph- -239 4, 5-diHM-dioxo CH20Ac 2- nHex-Ph- -240 4, 5-diHE-dioxo CH20Ac 2- nHex-Ph- -241 dioxo Me 4- -F-nHex-Ph- -242 4-HM-dioxo Me 4- -F-nHex-Ph- -243 4, 5-diHM-dioxo Me 4- -F-nHex-Ph- -244 4, 5-diHE-dioxo Me 4- -F-nHex-Ph- -245 di oxo nPr 4- -F-nHex-Ph- -246 4-HM-dioxo nPr 4- -F-nHex-Ph- -247 4, 5-diHM-dioxo nPr 4- -F-nHex-Ph- -248 4, 5-diHE-dioxo nPr 4- -F-nHex-Ph- -249 dioxo nBu 4- -F-nHex-Ph- -250 4-HM-dioxo nBu 4- -F-nHex-Ph- -251 4, 5-diHM-dioxo nBu 4- -F-nHex-Ph- -252 4, 5-diHE-dioxo nBu 4- -F-nHex-Ph- -253 dioxo iPr 4- -F-nHex-Ph- -254 4-HM-dioxo iPr 4- -F-nHex-Ph- -255 4， 5-diHM-dioxo iPr 4- -F-nHex-Ph- -256 4, 5-diHE-dioxo iPr 4- -F-nHex-Ph- -257 di oxo tBu 4- -F-nHex-Ph- -258 4-HM-d ioxo tBu 4- -F-nHex-Ph- -259 4， 5-diHM-dioxo tBu 4- -F-nHex-Ph- -260 4, 5-diHE-dioxo tBu 4- -F-nHex-Ph- -261 di oxo CH20Ac 4- F-nHex-Ph- -262 4-HM-dioxo CH20Ac 4- F-nHex-Ph- -263 4, 5-diHM-dioxo • CH20Ac 4- •F-nHex-Ph- -264 4, 5-diHE-dioxo CHz0Ac 4- F-nHex-Ph- -265 dioxo Me 2- -nHept-Ph- -266 4-HM-dioxo Me 2- -nHept-Ph- -267 4, 5-diHM-dioxo Me 2- -nHept-Ph- -268 4, 5-diHE-di oxo Me 2· -nHept-Ph- -269 dioxo nPr 2- -nHept-Ph- -270 4-HM-dioxo nPr 2. -nHept-Ph- -271 4, 5-diHM-di oxo nPr 2- -nHept-Ph- -272 4, 5-diHE-di oxo nPr 2- -nHept-Ph - -273 di oxo nBu 2-nHept-Ph- -274 4-HM-dioxo nBu 2 - nHept - Ph- -275 4, 5-diHM-dioxo nBu 2-nHept-Ph- -276 4, 5-diHE-di oxo nBu 2 - nHept - Ph- -277 di oxo iPr 2-nHept-Ph- -278 4-HM-dioxo iPr 2-nHept-Ph- -279 4, 5-diHM-di oxo iPr 2-nHept-Ph- -280 4, 5-diHE-di oxo iPr 2-nHept-Ph- -281 dioxo tBu 2-nHept-Ph- -282 4-HM-dioxo tBu 2-nHept-Ph- -283 4, 5-diHM-dioxo tBu 2-nHept-Ph- -284 4, 5-diHE-dioxo tBu 2-nHept-Ph- -285 dioxo CH20Ac 2-nHept-Ph- -286 4-HM-dioxo CH20Ac 2-nHept-Ph- -287 4， 5-diHM-dioxo C¾0Ac 2-nHept-Ph- -288 4, 5-diHE-dioxo CH20Ac 2-nHept-Ph- -289 di oxo Me 4 - F - 2 - nHept - Ph- -290 4-HM-dioxo Me 4-F-2-nHept-Ph- -291 4, 5-diHM-dioxo Me 4-F-2-nHept-Ph- -292 4， 5-diHE-dioxo Me 4 - F - 2 - nHept - Ph- -293 di oxo nPr 4-F-2-nHept-Ph- -294 4-HM-dioxo nPr 4 - F - 2 - nHept - Ph- -295 4, 5-diHM-dioxo nPr 4 - F - 2 - nHept - Ph- -296 4, 5-diHE-dioxo nPr 4 - F-2-nHept- Ph- -297 di oxo nBu 4 - F - 2 - nHept - Ph- -298 4-HM-di oxo nBu 4 - F- 2-nHept- Ph- -299 4, 5-diHM-dioxo nBu 4 - F - 2 - nHept - Ph- -300 4, 5-diHE-dioxo nBu 4 - F- 2-nHept- Ph- -301 dioxo iPr 4-F- 2-nHept- Ph- -302 4-HM-dioxo iPr 4 - F - 2 - nHept - Ph- -303 4, 5-diHM-dioxo iPr 4 - F - 2- nHept - Ph- -304 4, 5-diHE-dioxo iPr 4 - F - 2 - nHept - Ph- -305 dioxo tBu 4-F-2-nHept-Ph- -306 4-HM-dioxo tBu 4 - F - 2 - tiHept - Ph- -307 4， 5-diHM-dioxo tBu 4 - F - 2 - nHept - Ph- -308 4， 5-diHE-dioxo tBu 4 - F - 2- nHept - Ph- -309 dioxo CH20Ac 4 - F - 2 - nHept - Ph- -310 4-HM-di oxo CH20Ac 4 - F - 2 - nHept - Ph- -311 4， 5-diHM-dioxo CH20Ac 4 - F - 2 - nHept - Ph- -312 4, 5-diHE-dioxo CH20Ac 4-F-2-nHept-Ph- -313 dioxo Me 2-nOct-Ph- -314 4-HM-dioxo Me 2-n0ct-Ph- -315 4, 5-diHM-dioxo Me 2-nOct-Ph- -316 4, 5-diHE-dioxo Me 2-n0ct-Ph- -317 dioxo nPr 2-nOct-Ph. -318 4-HM-dioxo nPr 2-n0ct-Ph- -319 4， 5-diHM-di oxo nPr 2-nOct-Ph- -320 4， 5-diHE-di oxo nPr 2-nOct-Ph - 321 di oxo nBu 2-nOct-Ph- 322 4-HM-dioxo nBu 2-nOct-Ph- 323 4, 5-diHM-di oxo nBu 2-nOct-Ph- 324 4, 5-diHE-d] oxo nBu 2-nOct-Ph- 325 dioxo iPr 2-nOct-Ph- 326 4-HM-dioxo iPr 2-nOct-Ph- 327 4， 5-diHM-di oxo iPr 2-nOct-Ph- 328 4, 5-diHE-d] oxo iPr 2-nOct-Ph- 329 dioxo tBu 2-nOct-Ph- 330 4-HM-dioxo tBu 2-nOct-Ph- 331 4, 5-diHM-d] oxo tBu 2-nOct-Ph- 332 4, 5-diHE-d] oxo tBu 2-nOct-Ph- 333 dioxo CH20Ac 2-nOct-Ph- 334 4-HM-dioxo CH20Ac 2-nOct-Ph- 335 4, 5-diHM-di oxo CH20Ac 2-nOct-Ph- 336 4， 5-diHE-d] oxo CHz0Ac 2-nOct-Ph- 337 d ioxo Me 4-F-2-n0ct- -Ph- 338 4-HM-dioxo Me 4-F-2-n0ct- - Ph- 339 4, 5-diHM-di oxo Me 4-F-2-n0ct- -Ph- 340 4, 5-diHE-d] oxo Me 4-F-2-n0ct- -Ph- 341 dioxo nPr 4-F-2-n0ct -Ph- 342 4-HM-di oxo nPr 4-F-2-n0ct -Ph- 343 4, 5-diHM-di oxo nPr 4 - F - 2 - nOct -Ph- 344 4, 5-diHE-d] oxo nPr 4-F-2-n0ct- -Ph- 345 dioxo nBu 4-F-2-n0ct- -Ph- 346 4-HM-dioxo nBu 4-F-2-n0ct- -Ph- •347 4, 5-diHM-di oxo nBu 4-F-2-n0ct -Ph- -348 4, 5-diHE-d] L OXO nBu 4-F-2-n0ct -Ph- ■349 dioxo iPr 4-F-2-n0ct - Ph- ■350 4-HM-dioxo iPr 4-F-2-n0ct -Ph- -351 4, 5-diHM-d L OXO iPr 4-F-2-n0ct -Ph- -352 4, 5-diHE-d] 1 0X0 iPr 4-F-2-n0ct -Ph- -353 dioxo tBu 4-F-2-n0ct -Ph- -354 4-HM-dioxo tBu 4 - F - 2 - nOct - Ph- -355 4, 5-diHM-di L OXO tBu 4-F-2-n0ct -Ph- -356 4, 5-diHE-d I OXO tBu 4-F-2-n0ct - Ph- -357 dioxo CH20Ac 4 - F - 2 - nOct- -Ph- -358 4-HM-dioxo CH20Ac 4-F-2-n0ct- -Ph- -359 4, 5-diHM-d L OXO CH20Ac 4-F-2-n0ct- -Ph- -360 4, 5-diHE-d L OXO CH20Ac 4-F-2-n0ct- -Ph- -361 dioxo Me Ph
- -362 4-HM-dioxo Me Ph
- -363 4, 5-diHM-d [ OX O Me Ph
- -364 4, 5-diHE-d L OXO Me Ph
- -365 dioxo nPr Ph
- -366 4-HM-dioxo nPr Ph
- -367 4, 5-diHM-d i oxo nPr Ph
- -368 4, 5-diHE-d L OXO nPr Ph -■369 dioxo nBu Ph
- .370 4-HM-dioxo nBu Ph
- •371 4, 5 - diHM - dioxo nBu Ph
- .372 4, 5 - diHE- dioxo nBu Ph
- -373 dioxo iPr Ph
- ■374 4-HM-dioxo iPr Ph
- ■375 4, 5 - diHM - dioxo iPr Ph
- •376 4, 5 - diHE - dioxo iPr Ph
- -377 dioxo tBu Ph
- ■378 4-HM-dioxo tBu Ph
- -379 4, 5 - diHM - dioxo tBu Ph
- •380 4， 5 - diHE - dioxo tBu Ph
- ■381 dioxo CH20Ac Ph
- •382 4-HM-dioxo CH20Ac Ph
- ■383 4, 5- diHM - dioxo CH20Ac Ph
- ■384 4, 5 - diHE - dioxo CHz0Ac Ph
- -385 dioxo Me 4-F-Ph- -386 4-HM-dioxo Me 4-F-Ph- -387 4, 5 - diHM - dioxo Me 4-F-Ph- -388 4, 5 - diHE - dioxo Me 4-F-Ph- -389 dioxo nPr 4-F-Ph- -390 4-HM-dioxo nPr 4-F-Ph- -391 4, 5 - diHM - dioxo nPr 4-F-Ph- -392 4, 5 - diHE - dioxo nPr 4-F-Ph- -393 dioxo nBu 4-F-Ph- -394 4-HM-dioxo nBu 4-F-Ph- -395 4, 5 - diHM - dioxo nBu 4-F-Ph- -396 4, 5 - diHE - dioxo nBu 4-F-Ph- -397 dioxo iPr 4-F-Ph- -398 4-HM-dioxo iPr 4-F-Ph- -399 4， 5 - diHM - dioxo iPr 4-F-Ph- -400 4, 5 - diHE - dioxo iPr 4-F-Ph- -401 dioxo tBu 4-F-Ph- -402 4-HM-dioxo tBu 4-F-Ph- -403 4, 5 - diHM - dioxo tBu 4-F-Ph- -404 4， 5 - diHE - dioxo tBu 4-F-Ph- -405 dioxo CH20Ac 4-F-Ph- -406 4-HM-dioxo CH20Ac 4-F-Ph- -407 4， 5 - diHM - dioxo CH20Ac 4-F-Ph- -408 4, 5-diHE-dioxo CH20Ac 4-F-Ph- -409 dioxo Me 2-C1-4- -Me- -Ph- -410 4-HM-dioxo Me 2-C1-4- -Me- -Ph- -411 4， 5 - diHM - dioxo Me 2-C1-4- -Me- -Ph- -412 4， 5-diHE-dioxo Me 2-C1-4- -Me- -Ph- -413 dioxo nPr 2-C1-4- -Me- -Ph
-414 4-HM-dioxo nPr 2-C1-4- -Me. - Ph
-415 4， 5 - diHM - dioxo nPr 2-C1-4- -Me- - Ph
-416 4， 5-diHE-dioxo nPr 2-C1-4- -Me- -Ph - -417 dioxo nBu 2 - Cト 4- Me. -Ph- -418 4-HM-di oxo nBu 2 - - 4-Me. -Ph- -419 4, 5-diHM-di oxo nBu 2-Cl-4-Me- -Ph- -420 4, 5-diHE-dioxo nBu 2 - Cト 4 - Me. - Ph- -421 dioxo iPr 2-Cl-4- e- - Ph- -422 4-HM-dioxo iPr 2-Cl-4-Me- -Ph- -423 4, 5-diHM-dioxo iPr 2-Cl-4-Me- - Ph- -424 4, 5-diHE-dioxo iPr 2-Cl-4- e- - Ph- -425 dioxo tBu 2-Cl-4-Me- - Ph- -426 4-HM-di oxo tBu 2-Cl-4-Me- -Ph- -427 4, 5-diHM-dioxo tBu 2- CI- 4-Me- -Ph- -428 4, 5-diHE-dioxo tBu 2 - CI- 4-Me. -Ph- -429 di oxo CH20Ac 2-Cl-4-Me- -Ph- •430 4-HM-dioxo CH20Ac 2- CI - 4-Me- Ph- -431 4， 5-diHM-dioxo CH20Ac 2 - CI- 4-Me- -Ph- -432 4, 5-diHE-dioxo CH20Ac 2-Cl-4- e- Ph- -433 dioxo Me 2-nBu-Ph- -434 4-HM-dioxo Me 2 - nBu - Ph- -435 4, 5-diHM-dioxo Me 2-nBu-Ph- -436 4， 5 - diHE - dioxo Me 2 - nBu - Ph- -437 dioxo nPr 2-nBu-Ph- -438 4-HM-dioxo nPr 2-nBu-Ph- -439 4, 5— diHM - dioxo nPr 2-nBu-Ph- -440 4, 5-diHE-dioxo nPr 2 - nBu - Ph- ■441 dioxo nBu 2-nBu-Ph- -442 4-HM-dioxo nBu 2 - nBu - Ph- -443 4, 5-diHM-dioxo nBu 2-nBu-Ph- -444 4， 5-diHE-dioxo nBu 2-nBu-Ph- -445 dioxo iPr 2-nBu-Ph- -446 4-HM-dioxo iPr 2 - nBu - Ph- -447 4, 5-diHM-dioxo iPr 2-nBu-Ph- -448 4, 5-diHE-dioxo iPr 2-nBu-Ph- -449 dioxo tBu 2-nBu-Ph- -450 4-HM-di oxo tBu 2-nBu-Ph- -451 4, 5-diHM-dioxo tBu 2-nBu-Ph- -452 4， 5-diHE-dioxo tBu 2 - nBu - Ph- -453 dioxo CH20Ac 2 - nBu - Ph- -454 4-HM-di oxo C¾0Ac 2-nBu-Ph- -455 4, 5-diHM-dioxo CH20Ac 2 - nBu - Ph- -456 4, 5-diHE-dioxo CH20Ac 2 - nBu - Ph- -457 dioxo Me 2-nPr-Ph- -458 4-HM-dioxo Me 2-nPr-Ph. -459 4, 5-diHM-di oxo Me 2 - nPr-Ph- -460 4, 5-diHE-dioxo Me 2-nPr-Ph
-461 d ioxo nPr 2-nPr-Ph
-462 4-HM-di oxo nPr 2-nPr-Ph- -463 4, 5-diHM-dioxo nPr 2-nPr-Ph. -464 4, 5-diHE-dioxo nPr 2-nPr-Ph 3- -465 dioxo nBu 2- -nPr- -Ph
3- -466 4-HM-dioxo nBu 2- -nPr- -Ph
3- -467 4, 5-diHM-dioxo nBu 2- -nPr- -Ph
3- -468 4, 5 - diHE - dioxo nBu 2- -nPr- -Ph
3- -469 dioxo iPr 2- -nPr- -Ph
3- -470 4-HM-dioxo iPr 2- -nPr- -Ph
3- -471 4, 5-diHM-dioxo iPr 2- -nPr- -Ph
3- -472 4， 5 - diHE - dioxo iPr 2- -nPr- -Ph
3- -473 dioxo tBu 2- -nPr- -Ph
3- -474 4-HM-dioxo tBu 2· -nPr- -Ph
3- -475 4, 5-diHM-dioxo tBu 2- -nPr- -Ph
3- -476 4, 5 - diHE - dioxo tBu 2- -nPr- -Ph
3- -477 dioxo CH20Ac 2- nPr- Ph
3- -478 4-HM-dioxo CH20Ac 2- nPr- Ph
3- -479 4, 5-diHM-dioxo CH20Ac 2- nPr- Ph
3- -480 4, 5 - diHE - dioxo CH20Ac 2- nPr- Ph
3- -481 dioxo Me 4· -F - 2- -nPr- -Ph
3- -482 4-HM-dioxo Me 4- -F-2- -nPr- -Ph
3- -483 4， 5-diHM-dioxo Me 4- -F-2- -nPr- -Ph
3- -484 4, 5 - diHE - dioxo Me 4- -F-2- -nPr- -Ph
3- -485 dioxo nPr 4- -F-2- -nPr- - Ph
3- -486 4-HM-dioxo nPr 4- -F-2- -nPr- -Ph
3- -487 4, 5-diHM-dioxo nPr 4- -F - 2- -nPr- -Ph
3- -488 4， 5-diHE-dioxo nPr 4- - F - 2- -nPr- -Ph
3- -489 dioxo nBu 4- -F-2- -nPr- -Ph
3- -490 4-HM-dioxo nBu 4- -F-2- -nPr- - Ph
3- -491 4， 5-diHM-dioxo nBu 4- -F - 2- -nPr- -Ph
3- -492 4， 5-diHE-dioxo nBu 4- -F-2- -nPr- - Ph
3- -493 dioxo iPr 4- -F-2- -nPr- -Ph
3- -494 4-HM-dioxo iPr 4- -F-2- -nPr- -Ph
3- -495 4, 5-diHM-dioxo iPr 4- -F-2- -nPr- -Ph
3- -496 4， 5-diHE-dioxo iPr 4- -F-2- -nPr- -Ph
3- -497 dioxo tBu 4- -F-2- -nPr- -Ph
3- -498 4-HM-dioxo tBu 4- -F-2- -nPr- -Ph
3- -499 4, 5-diHM-dioxo tBu 4- -F-2- -nPr- -Ph
3- -500 4, 5-diHE-dioxo tBu 4- -F-2- -nPr- -Ph
3- -501 dioxo CH20Ac 4 - F-2- nPr- Ph
3- -502 4-HM-dioxo CH20Ac 4- F-2- nPr- ■Ph
3- -503 4, 5-diHM-dioxo CH20Ac 4- ■F-2- nPr- Ph
3- -504 4, 5-diHE-dioxo CH20Ac 4- -F-2- nPr- Ph 本発明の一般式 (I)を有する化合物に於て、好適な化合物としては、例示化合物 番号：1— 12、 1一 13、 1— 19、 1一 20、 1— 26、 1— 28、 1一 30、 1— 32、 1一 34、 — 36、 1— 38、 1—40、 1—42、 1—44、 1—46、 1—48、 1— 50、 1— 54、 1— 58
1— 60、 1— 62、 1— 66、 1— 68、 1— 70、 1— 72、 1— 74、 1— 78、 1— 80、 1— 82 、 1— 86、 1— 100、 1— 101、 1— 107、 1— 108、 1— 114、 1— 116、 1— 118、 1— 120、 1— 122、 1— 124、 1— 126、 1— 128、 1— 130、 1— 132、 1— 134、 1— 13 6、 1— 138、 1— 142、 1— 146、 1— 148、 1— 150、 1— 154、 1— 156、 1— 158、 1— 160、 1— 162、 1— 166、 1— 168、 1— 170、 1— 174、 1— 188、 1— 189、 1— 195、 1— 196、 1— 202、 1— 204、 1— 206、 1— 208、 1— 210、 1— 212、 1— 21 4、 1— 216、 1— 218、 1— 220、 1— 222、 1— 224、 1— 226、 1— 230、 1— 234、 1— 236、 1— 238、 1— 242、 1— 244、 1— 246、 1— 248、 1— 250、 1— 254、 1— 256、 1— 258、 1— 262、 1— 276、 1— 277、 1— 283、 1— 284、 1— 290、 1— 29
2、 1— 294、 1— 296、 1— 298、 1— 300、 1— 302、 1— 304、 1— 306、 1— 308、 1— 310、 1— 312、 1— 314、 1— 318、 1— 322、 1— 324、 1— 326、 1— 330、 1— 332、 1— 334、 1— 336、 1— 338、 1— 342、 1— 344、 1— 346、 1— 350、 1— 35
3、 1— 355、 1— 360乃至 1— 369、 1— 371、 1— 372、 1— 378、 1— 380、 1— 38
2、 1— 384、 1— 386、 1— 388、 1— 390、 1— 392、 1— 394、 1— 396、 1— 398、 1—400、 1—402、 1—406、 1—410、 1—412、 1—414、 1—418、 1—420、 1— 422、 1—424、 1—426、 1—430、 1—432、 1—434、 1—438、 1—452、 1—45
3、 1—459、 1—460、 1—466、 1—468、 1—470、 1—472、 1—474、 1—476、 1—478、 1—480、 1—482、 1—484、 1—486、 1—488、 1—490、 1—494、 1— 498、 1— 500、 1— 502、 1— 506、 1— 508、 1— 510、 1— 512、 1— 514、 1— 51 8、 1— 520、 1— 522、 1— 526、 1— 540、 1— 541、 1— 547、 1— 548、 1— 554、 1— 556、 1— 558、 1— 560、 1— 562、 1— 564、 1— 566、 1— 568、 1— 570、 1— 572、 1— 574、 1— 576、 1— 578、 1— 582、 1— 586、 1— 588、 1— 590、 1— 59
4、 1— 596、 1— 598、 1— 600、 1— 602、 1— 604、 1— 606、 1— 608、 1— 610、 1— 614、 1— 628、 1— 629、 1— 635、 1— 636、 1— 642、 1— 644、 1— 646、 1— 648、 1— 650、 1— 652、 1— 654、 1— 656、 1— 658、 1— 660、 1— 662、 1— 66 4、 1— 666、 1— 670、 1— 674、 1— 676、 1— 678、 1— 682、 1— 684、 1— 686、 1— 688、 1— 690、 1— 694、 1— 696、 1— 698、 1— 702、 1— 712乃至 1— 720、 1— 723、 1— 724、 1— 730、 1— 732、 1— 734、 1— 736、 1— 738、 1— 740、 1— 742、 1— 744、 1— 746、 1— 748、 1— 750、 1— 752、 1— 754、 1— 758、 1— 76 2、 1— 764、 1— 766、 1— 770、 1— 772、 1— 774、 1— 776、 1— 778、 1— 782、 1— 784、 1— 786、 1— 790、 1— 804、 1— 805、 1— 811、 1— 812、 1— 818、 1— 820、 1— 822、 1— 824、 1— 826、 1— 828、 1— 830、 1— 832、 1— 834、 1— 83 6、 1— 838、 1— 840、 1— 842、 1— 846、 1— 850、 1— 852、 1— 854、 1— 858、 1— 860、 1— 862、 1— 864、 1— 866、 1— 870、 1— 872、 1— 874、 1— 878、 1— 888乃至 1— 896、 1— 899、 1— 900、 1— 906、 1— 908、 1— 910、 1— 912、 1— 914、 1— 916、 1— 918、 1— 920、 1— 922、 1— 924、 1— 926、 1— 928、 1— 93 0、 1— 934、 1— 938、 1— 940、 1— 942、 1— 946、 1— 948、 1— 950、 1— 952、 1— 954、 1— 958、 1— 960、 1— 962、 1— 966、 1— 980、 1— 981、 1— 987、 1— 988、 1— 994、 1— 996、 1— 998、 1— 1000、 1— 1002、 1— 1004、 1— 1006、 1 — 1008、 1— 1010、 1— 1012、 1— 1014、 1— 1016、 1— 1018、 1— 1022、 1— 1026、 1— 1028、 1— 1030、 1— 1034、 1— 1036、 1— 1038、 1— 1040、 1— 10 42、 1— 1046、 1— 1048、 1— 1050、 1— 1054、 1— 1057、 1— 1062、 1— 1063 、 1— 1066、 1— 1067乃至 1— 1070、 1— 1074、 1— 1079、 1— 1080、 1— 1083 、 1— 1085乃至 1— 1087、 1— 1091、 1— 1096、 1— 1097、 1— 1100、 1— 1102 乃至 1— 1104、 1— 1108、 1— 1113、 1— 1114、 1— 1117、 1— 1119乃至 1— 11 21、 1— 1125、 1— 1130、 1— 1131、 1— 1134、 1— 1136乃至 1— 1138、 1— 11 42、 1— 1147、 1— 1148、 1— 1151、 1— 1153乃至 1— 1155、 1— 1159、 1— 11 64、 1— 1165、 1— 1168、 1— 1170乃至 1— 1172、 1— 1176、 1— 1181、 1— 11 82、 1— 1185、 1— 1187乃至 1— 1189、 1— 1193、 1— 1198、 1— 1199、 1— 12 02、 1— 1204乃至 1— 1206、 1— 1210、 1— 1215、 1— 1216、 1— 1219、 1— 12 21乃至 1— 1223、 1— 1227、 1— 1232、 1— 1233、 1— 1236、 1— 1238乃至 1— 1240、 1— 1244、 1— 1249、 1— 1250、 1— 1253、 1— 1255乃至 1— 1257、 1— 1261、 1— 1266、 1— 1267、 1— 1270、 1— 1272乃至 1— 1274、 1— 1278、 1— 1283、 1— 1284、 1— 1287、 1— 1289乃至 1— 1291、 1— 1295、 1— 1300、 1— 1301、 1— 1304、 1— 1306乃至 1— 1308、 1— 1312、 1— 1317、 1— 1318、 1— 1321、 1— 1323乃至 1— 1325、 1— 1329、 1— 1334、 1— 1335、 1— 1337、 1— 1340乃至 1— 1342、 1— 1346、 1— 1351、 1— 1352、 1— 1355、 1— 1357乃至 1— 1359、 1— 1374、 1— 1375、 1— 1381、 1— 1382、 1— 1388、 1— 1390、 1
— 1392、 1— 1394、 1— 1396、 1— 1398、 1— 1400、 1— 1402、 1— 1404、 1— 1406、 1— 1408、 1— 1410、 1— 1412、 1— 1416、 1— 1420、 1— 1422、 1— 14 28、 1— 1430、 1— 1432、 1— 1434、 1— 1436、 1— 1440、 1— 1442、 1— 1444 、 1— 1448、 1— 1462、 1— 1463、 1— 1469、 1— 1470、 1— 1476、 1— 1478、 1
— 1480、 1— 1482、 1— 1484、 1— 1486、 1— 1488、 1— 1490、 1— 1492、 1— 1494、 1— 1496、 1— 1498、 1— 1500、 1— 1504、 1— 1508、 1— 1510、 1— 15 16、 1— 1518、 1— 1520、 1— 1522、 1— 1524、 1— 1528、 1— 1530、 1— 1532 、 1— 1536、 1— 1550、 1— 1551、 1— 1557、 1— 1558、 1— 1564、 1— 1566、 1
— 1568、 1— 1570、 1— 1572、 1— 1574、 1— 1576、 1— 1578、 1— 1580、 1— 1582、 1 - 1584, 1— 1586、 1— 1588、 1— 1592、 1— 1596、 1— 1598、 1— 16 04、 1— 1606、 1— 1608、 1— 1610、 1— 1612、 1— 1616、 1— 1618、 1— 1620 、 1— 1624、 1— 1638、 1— 1639、 1— 1645、 1— 1646、 1— 1652、 1— 1654、 1
— 1656、 1— 1658、 1— 1660、 1— 1662、 1— 1664、 1— 1666、 1— 1668、 1— 1670、 1— 1672、 1— 1674、 1— 1676、 1— 1680、 1— 1684、 1— 1686、 1— 16 92、 1— 1694、 1— 1696、 1— 1698、 1— 1700、 1— 1704、 1— 1706、 1— 1708 、 1— 1712、 1— 1726、 1— 1727、 1— 1733、 1— 1734、 1— 1740、 1— 1742、 1
— 1744、 1— 1746、 1— 1748、 1— 1750、 1— 1752、 1— 1754、 1— 1756、 1— 1758、 1— 1760、 1— 1762、 1— 1764、 1— 1768、 1— 1772、 1— 1774、 1— 17 80、 1— 1782、 1— 1784、 1— 1786、 1— 1788、 1— 1792、 1— 1794、 1— 1796 、 1— 1800、 1— 1814、 1— 1815、 1— 1821、 1— 1822、 1— 1828、 1— 1830、 1
— 1832、 1— 1834、 1— 1836、 1— 1838、 1— 1840、 1— 1842、 1— 1844、 1— 1846、 1— 1848、 1— 1850、 1— 1852、 1— 1856、 1— 1860、 1— 1862、 1— 18 68、 1— 1870、 1— 1872、 1— 1874、 1— 1876、 1— 1880、 1— 1882、 1— 1884 、 1— 1888、 1— 1902、 1— 1903、 1— 1909、 1— 1910、 1— 1916、 1— 1918、 1
— 1920、 1— 1922、 1— 1924、 1— 1926、 1— 1928、 1— 1930、 1— 1932、 1— 1934、 1— 1936、 1— 1938、 1— 1940、 1— 1944、 1— 1948、 1— 1950、 1— 19
56、 1— 1958、 1— 1960、 1— 1962、 1— 1964、 1— 1968、 1— 1970、 1— 1972
、 1— 1976、 1— 1989、 1— 1990、 1— 1996、 1— 1997、 1— 2003、 1— 2005、 1
— 2007、 1— 2009、 1— 2011、 1— 2013、 1— 2015、 1— 2017、 1— 2019、 1— 2021、 1— 2023、 1— 2025、 1— 2027、 1— 2031、 1— 2035、 1— 2037、 1— 20 43、 1— 2045、 1— 2047、 1— 2049、 1— 2051、 1— 2055、 1— 2057、 1— 2059 、 1— 2063、 1— 2077、 1— 2078、 1— 2084、 1— 2085、 1— 2091、 1— 2093、 1
— 2095、 1— 2097、 1— 2099、 1— 2101、 1— 2103、 1— 2105、 1— 2107、 1— 2109、 1— 2111、 1— 2113、 1— 2115、 1— 2119、 1— 2123、 1— 2125、 1— 21 31、 1— 2133、 1— 2135、 1— 2137、 1— 2139、 1— 2143、 1— 2145、 1— 2147 、 1— 2151、 1— 2154、 1— 2157、 1— 2160、 1— 2163、 1— 2166、 1— 2169、 1
— 2172、 1— 2175、 1— 2178、 1— 2181、 1— 2184、 1— 2187、 1— 2190、 1— 2193、 1— 2196、 1— 2199、 1— 2202、 1— 2205、 1— 2208、 1— 2211、 1— 22 14、 1— 2217乃至 1— 2221、 1— 2224乃至 1— 2228、 1— 2231乃至 1— 2235、
1— 2238乃至 1— 2242、 1— 2245乃至 1— 2249、 1— 2252乃至 1— 2256、 1—2 259乃至 1— 2263、 1— 2266乃至 1— 2270、 1— 2273乃至 1— 2277、 1— 2280 乃至 1— 2284、 1— 2287乃至
1— 2291、 1— 2294乃至 1— 2298、 1— 2301乃至 1— 2305、 1— 2308乃至 1—2 312、 1— 2315乃至 1— 2319、 1— 2322乃至 1— 2326、 1— 2329乃至 1— 2333 、 1— 2336乃至 1— 2340、 1— 2343乃至 1— 2347、 1— 2350乃至 1— 2354、 1— 2357乃至 1— 2361、 1— 2364乃至 1— 2368、 1— 2371乃至 1— 2375、 1— 237 8乃至 1— 2382、 1— 2385乃至 1— 2389、 1— 2392乃至 1— 2396、 1— 2399乃 至 1— 2403、 1— 2406乃至 1— 2410、 1— 2413乃至 1— 2417、 1— 2420乃至 1
— 2424、 1— 2427乃至 1— 2431、 1— 2434乃至 1— 2438、 1— 2441乃至 1— 24 45、 1— 2448乃至 1— 2452、 1— 2455乃至 1— 2459、 1— 2462乃至 1— 2466、
1— 2469乃至 1— 2473、 1— 2476乃至 1— 2480、 1— 2483乃至 1— 2487、 1—2
490乃至 1— 2494、 1— 2497乃至 1— 2501、 1— 2504乃至 1— 2508、 1— 2511 乃至 1— 2515、 1— 2518乃至 1— 2522、 1— 2525乃至 1— 2529、 1— 2532乃至 1— 2536、 1— 2539乃至 1— 2543、 1— 2546乃至 1— 2550、 1— 2553乃至 1—2 557、 1— 2560乃至 1— 2564、 1— 2567乃至 1— 2571、 1— 2574乃至 1— 2578
、 1— 2581乃至 1— 2585、 1— 2588乃至 1— 2592、 1— 2595乃至 1— 2599、 1— 2602乃至 1— 2606、 1— 2609乃至 1— 2613、 1— 2616乃至 1— 2620、 1— 262 3乃至 1— 2627、
2— 3、 2—4、 2— 7、 2— 8、 2—11、 2—12、 2—15、 2—16、 2—19、 2— 20、 2— 23、 2— 24、 2— 27、 2— 28、 2— 31、 2— 32、 2— 35、 2— 36、 2— 39、 2—40、 2 —43、 2—44、 2—47、 2—48、 2— 51、 2— 52、 2— 59、 2— 60、 2— 83、 2— 84、
3— 3、 3—4、 3— 7、 3— 8、 3— 11、 3— 12、 3— 15、 3— 16、 3— 27、 3— 28、 3— 31、 3— 32、 3— 35、 3— 36、 3— 39、 3—40、 3— 51、 3— 52、 3— 55、 3— 56、 3
— 59、 3— 60、 3— 63、 3— 64、 3— 75、 3— 76、 3— 79、 3— 80、 3— 83、 3— 84、 3— 87、 3— 88、 3— 99、 3— 100、 3— 103、 3— 104、 3— 107、 3— 108、 3— 111 、 3— 112、 3— 123、 3— 124、 3— 127、 3— 128、 3— 131、 3— 132、 3— 135、 3
— 136、 3— 147、 3— 148、 3— 151、 3— 152、 3— 155、 3— 156、 3— 159、 3—1 60、 3— 171、 3— 172、 3— 175、 3— 176、 3— 179、 3— 180、 3— 183、 3— 184 、 3— 195、 3— 196、 3— 199、 3— 200、 3— 203、 3— 204、 3— 207、 3— 208、 3
— 219、 3— 220、 3— 223、 3— 224、 3— 227、 3— 228、 3— 231、 3— 232、 3— 2 43、 3— 244、 3— 247、 3— 248、 3— 251、 3— 252、 3— 255、 3— 256、 3— 267
、 3— 268、 3— 271、 3— 272、 3— 275、 3— 276、 3— 279、 3— 280、 3— 291、 3
— 292、 3— 295、 3— 296、 3— 299、 3— 300、 3— 303、 3— 304、 3— 339、 3— 3 40、 3— 343、 3— 344、 3— 347、 3— 348、 3— 351、 3— 352、 3—483、 3—484 、 3—487、 3—488、 3—491、 3—492、 3—495、 3—496、
を挙げることができ、
より好適には、 f列示ィ匕合物番号： 1— 12、 1— 26、 1— 30、 1— 34、 1— 38、 1—42、 1—46、 1— 58、 1— 66、 1— 70、 1— 78、 1— 100、 1— 114、 1— 118、 1— 122、 1
— 126、 1— 130、 1— 134、 1— 146、 1— 154、 1— 158、 1— 166、 1— 188、 1—2 02、 1— 206、 1— 210、 1— 214、 1— 218、 1— 222、 1— 234、 1— 242、 1— 246
、 1— 254、 1— 276、 1— 290、 1— 294、 1— 298、 1— 302、 1— 306、 1— 310、 1 I OSSS-I 6ISS-I S^IS-I 9SIS-I ISIS-I SSIS-I IIIS-I ZOIS-I SOIS-I 660S-I 960S-I I60S-I OS-I 990S-I
05- I S^OS-I 9SOS-I SSOS-I 6IOS-I 9IOS-I iios-x zoos -I SOOS-I 686I-I 896I-I 096I-I 996I-I 8^6I-I 9S6I- I SS6I-I 8S6I-I S6I-I OS6I-I 9I6I-I 061— ΐ 088I-I SZ8I-I 898I-I 098I-I 8^8I-I ^8I-I 0^8I-I 9S8I-I SS 8I-I 8S8I-I I8I-I S6ZI-I 8ZI-I 08ZI-I ^ZLLl-l 09ZI -I 99ZI-I S9ZI-I 8^ I-I VVL\- \ O^ I-I 9SZI-I OZI- I 969I-I S69I-I 89I-I SZ9I-I 899I-I 99I-I 099I-I 999I-I S99I-I 8S9I-I 9I9I-I 809I-I 09I-I 969I-I 8 9I-I 089I-I 9Z9I-I SZ9I-I 899I-I 99I-I 099I-I 8S9I -I 0S9I-I 9I9I-I 809I-I 96^I-I S6^I-I 88^I-I 8^I- I 08^I-I 9 ^I-I S9^I-I O^I-I SS^I-I %Z \- \ QZ \- \
80^1-1 O^I-I OO^I-I 96SI-I S6SI-I 88SI-I SI-I 80 εΐ-Ι ZOSI-I OOSI-I 96SI-I I6SI-I 06SI-I S8SI-I 8 SI -I VLZ\-\ SZSI-I 99SI-I I9SI-I Z9SI-I 99SI-I 6^SI- I VVZ\- \ O^I-I 6SSI-I SSSI-I SSI-I 9^0I-I 8S0I-I SOI-I 9S0I-I IOI-I OIOI-I 900I-I SOOI-I 866-I 6
6- 1 086-I 896-I 096-I 6— ΐ 8S6-I 9S6-I SS6-I 8I6- I I6-I 0I6-I 906-I S68-I 0Z8-I S98-I 898-I 098-I 8S8-I S8-I 0S8-I 9S8-I SS8-I 8I8-I 08-I S8 -I L
L-l OZZ-I S9Z-I 09Z-I 9^ -I S^ -I 8SZ-I S -I OSZ- I 9IZ-I 69-I 989-I S89-I 9-I S99-I 899-I 99-I 099-1 9^9-I S^9-I 8S9-I 909-I 09-I 869-I 69-I 98
9-1 Z9-I 0Z9-I 999-I S99-I 899-I 99-I 0½-I 8I9- I 0I9-I 909-I 86^-I 98^-I 8 — ΐ 8 ^-I L - \ O ^-I 99，— ΐ S9^-I OS^-I ZZV-\ 8I^-I OI^-I 86S-I 6S-I 06 ε-χ 98ε-ι s8s-x 8ζε-χ 9ε-ι s^s-x εε-χ οεε-χ ζζζ-
C0T8lC/900Zdf/X3d 831- Ζ9£而 ·00Ζ OAV — 2226、 1— 2227、 1— 2233、 1— 2234、 1— 2240、 1— 2241、 1— 2247、 1— 2248, 1 - 2254, 1— 2255、 1— 2261、 1— 2262、 1— 2268、 1— 2269、 1— 22 75、 1— 2276、 1— 2282、 1— 2283、 1— 2289、 1— 2290、 1— 2296、 1 - 2297 、 1— 2303、 1— 2304、 1— 2310、 1— 2311、 1— 2317、 1— 2318、 1— 2324、 1
— 2325、 1— 2331、 1— 2332、 1— 2338、 1— 2339、 1— 2345、 1— 2346、 1— 2352、 1— 2353、 1— 2359、 1— 2360、 1— 2366、 1— 2367、 1— 2373、 1— 23 74、 1— 2380、 1— 2381、 1— 2387、 1— 2388、 1— 2394、 1— 2395、 1— 2401 、 1— 2402、 1— 2408、 1— 2409、 1— 2415、 1— 2416、 1— 2422、 1— 2423、 1
— 2429、 1— 2430、 1— 2436、 1— 2437、 1— 2443、 1— 2444、 1— 2450、 1— 2451、 1— 2457、 1— 2458、 1— 2464、 1— 2465、 1— 2471、 1— 2472、 1— 24 78、 1— 2479、 1— 2485、 1— 2486、 1— 2492、 1— 2493、 1— 2499、 1— 2500 、 1— 2506、 1— 2507、 1— 2513、 1— 2514、 1— 2520、 1— 2521、 1— 2527、 1
— 2528、 1— 2534、 1— 2535、 1— 2541、 1— 2542、 1— 2548、 1— 2549、 1— 2555, 1— 2556、 1— 2562、 1— 2563、 1— 2569、 1— 2570、 1— 2576、 1— 25 77、 1— 2583、 1— 2584、 1— 2590、 1— 2591、 1— 2597、 1— 2598、 1— 2604 、 1— 2605、 1— 2611、 1— 2612、 1— 2618、 1— 2619、 1— 2625、 1— 2626、
2— 3、 2— 7、 2—11、 2—15、 2—19、 2— 23、 2— 27、 2— 31、 2— 35、 2— 39、 2 —43、 2—47、 2— 51、 2— 59、 2— 83、
3— 7、 3— 31、 3— 55、 3— 79、 3— 103、 3— 127、 3— 151、 3— 175、 3— 199、 3
— 223、 3— 247、 3— 271、 3— 295、 3— 343、 3—487、
を挙げることができ、
更に好適には、
例示化合物番号 1 206 :ェチル 8 [N （2 クロ口フエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—力 ノレボキシラート、
例示化合物番号 1 210 :ェチル 8 [N （2 クロ口フエ-ル)スルファモイル] 2、 3 ビス（1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェ ンー 7—力ノレボキシラート、 例示化合物番号 1 294 :ェチル 8 [N （2、 4ージフルオロフヱ-ル)スルファ モイル] 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェ ンー 7—力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1 298 :ェチル 8 [N （2、 4ージフルオロフヱ-ル)スルファ モイル] 2、 3 ビス（1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカ 6—ェンー7—カルボキシラート、
例示化合物番号 1— 378 :ェチル 8— [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル)ス ルファモイル]— 2 ヒドロキシメチル一 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラート、
例示化合物番号 1— 382 :ェチル 8— [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル)ス ルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェンー 7—力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1— 386 :ェチル 8— [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル)ス ルファモイル]— 2、 3 ビス（1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー7—カルボキシラート、
例示化合物番号 1— 390 :ェチル 8— [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル)ス ルファモイル]— 2— (1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6—ェンー7—カルボキシラート、
例示化合物番号 1— 394 :ェチル 8— [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル)ス ルファモイル]— 2— (1、 2、 3 トリヒドロキシプロピル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ェンー7—力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1— 398 :ェチル 8— [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル)ス ルファモイル]— 2— (1、 2、 3、 4—テトラヒドロキシブチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4 . 5]デカー 6—ェン 7—カルボキシラート、
例示化合物番号 1 410 :ェチル 2、 3 ビス（ァセチルアミノメチル） 8 [N—（ 2 クロ口一 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デ カー 6—ェンー 7—力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1—418 :ェチル 9 [N— (2—クロロー 4 フルオロフェ -ル)ス ルファモイル] 3 ヒドロキシー 1、 5 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデカー 7 ェンー 8 一力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1—422 :ェチル 3 ァセチルアミノー 9 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 5 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデ力一 7 ェン 8—力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1—430 :ェチル 9 [N— (2—クロロー 4 フルオロフェ -ル)ス ルファモイル]— 3、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 5 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデ力 7—ェンー8—カルボキシラート、
例示化合物番号 1 646 :ェチル 8 [N （2 ブチルー 4 フルオロフェ -ル)ス ルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェンー 7—力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1 650 :ェチル 8 [N （2 ブチルー 4 フルオロフェ -ル)ス ルファモイル]— 2、 3 ビス（1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー7—カルボキシラート、
例示化合物番号 1 734 :ェチル 8 [N （2 へキシルフエ-ル)スルファモイル ]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7 一力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1 738 :ェチル 8 [N （2 へキシルフエ-ル)スルファモイル ]一 2、 3 ビス（1、 2 ジヒドロキシェチノレ）一 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6— ェンー 7—力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1 822 :ェチル 8 [N （4 フルオロー 2 へキシルフヱ-ル） スルファモイル ] 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカ 6—ェンー7—カルボキシラート、
例示化合物番号 1 -826 :ェチル 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 8— [ N (4 フルォロ 2 へキシルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォキサスピロ [ 4. 5]デカー 6—ェン 7—カルボキシラート、
例示化合物番号 1—910 :ェチル 8— [N— (2—へプチルフエ-ル）スルファモイル ]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7 一力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1 914 :ェチル 8 [N （2 へプチルフエ-ル）スルファモイル ]一 2、 3 ビス（1、 2 ジヒドロキシェチノレ） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6— ェンー 7—力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1 998 :ェチル 8 [N （4 フルオロー 2 へプチルフエ-ル )スルファモイル ]ー2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカ 6—ェンー7—カルボキシラート、
例示化合物番号 1— 1002 :ェチル 2、 3 ビス（1、 2 ジヒドロキシェチル）ー8— [N— (4 フルオロー 2 ヘプチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー7—カルボキシラート、
例示化合物番号 1 1392 :ェチル 8 [N （2 ブロモフエ-ル)スルファモイル] —2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— 力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1 1396 :ェチル 8 [N （2 ブロモフエ-ル）スルファモイル] — 2、 3 ビス（1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6— ェンー 7—力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1 1480 :ェチル 8 [N （2 クロロー 6 メチルフエ-ル)スル ファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6— ェンー 7—力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1 1484 :ェチル 8 [N （2 クロロー 6 メチルフエ-ル)スル ファモイル] 2、 3 ビス（1、 2 ジヒドロキシェチノレ） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ェンー7—力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1 1568 :ェチル 8 [N （2 ブロモー 4 フルオロフェ -ル） スルファモイル ] 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカ 6—ェンー7—カルボキシラート、
例示化合物番号 1 1572 :ェチル 8 [N （2 ブロモー 4 フルオロフェ -ル） スルファモイル]— 2、 3 ビス（1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4 . 5]デカー 6—ェン 7—カルボキシラート、 例示化合物番号 1 1656 :ェチル 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 8 [N （2— ペンチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7 一力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1— 1660 :ェチル 2、 3 ビス（1、 2 ジヒドロキシェチル）ー8— [N— (2 ペンチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェンー 7—力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1 1744 :ェチル 8 [N （4 フルオロー 2 ペンチルフエ- ル)スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デ カー 6—ェンー 7—力ノレボキシラート、
例示化合物番号 1 - 1748 :ェチル 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 8— [N- (4 フルオロー 2 ペンチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [ 4. 5]デカー 6—ェン 7—カルボキシラート、
例示化合物番号 1 1920 :ェチル 8 [N （4 フルオロー 2—ォクチルフエ-ル )スルファモイル ]ー2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカ 6—ェンー7—カルボキシラート、
例示化合物番号 1 - 1924 :ェチル 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 8— [N- (4 フルオロー 2—ォクチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [ 4. 5]デカー 6—ェン 7—カルボキシラート、
例示化合物番号 1— 2095 :ェチル 8— [N— (4 フルオロー 2 プロピルフエ-ル )スルファモイル ]ー2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカ 6—ェンー7—カルボキシラート、
例示化合物番号 1— 2099 :ェチル 2、 3 ビス（1、 2 ジヒドロキシェチル）ー8— [N— (4 フルオロー 2 プロピルフエ-ル）スルファモイル ] 1、 4ージォキサスピロ [ 4. 5]デカー 6—ェン 7—カルボキシラート、
及び
例示化合物番号 2—15 :ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）—N ーメチルスルファモイル] 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカ 6—ェンー 7—力ノレボキシラート を挙げることができる。
[0167] 本発明の一般式 (I)を有する化合物は、以下に示す A法乃至 C法に従って容易に 製造することができる。
[0168] A法は、製造の最初の段階で環状ケタールを導入して一般式 (I)を有する化合物 を製造する方法である。
[0169] B法は、製造の最後の段階で環状ケタールを導入して一般式 (I)を有する化合物を 製造する方法である。
[0170] C法は、製造の最後の段階で R5を導入して一般式 (I)を有する化合物を製造する 方法である。
【化 5
A法
Figure imgf000137_0001
(5) Dieckmann cj:
Figure imgf000137_0002
(6) (7) ζ
Figure imgf000137_0003
(I)
【化 6】
B法
Figure imgf000137_0004
-ΥΗ ,-YTMS
第 10工程 第 10， 工程 環状ケタール化 -XTMS
環状ケタール化
(2) (3)
Figure imgf000137_0005
【化 7】
Figure imgf000138_0001
[0171] 上記 A法乃至 C法において、環 A、環 B、 X、 Y、
Figure imgf000138_0002
m及び nは前述し たものと同意義を示し、 Lは脱離基を、 Zは保護基を示す。
[0172] A法乃至 C法の反応において、反応基質となる化合物が、アミノ基、ヒドロキシ基及 び Z又はカルボキシル基といった目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応 じて適宜、これらの基は、保護基により保護されていてもよい。そのような目的の反応 を阻害する基の保護基は、反応を進行させるために通常用いられる保護基であれば 、特に限定はなぐ例えば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック'シンセシ ス，第 3版， T. W.グリーン 'アンド ·Ρ. G. Μ.ワッツ，ジョン'ワイリ一'アンド'サンズ' インク [Protective uroups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W.ureene & P.G.M. Wuts; John Wiley & Sons,In ]に記載の保護基であり得る。
[0173] ァミノ基の保護基は、一般にァミノ基の保護基として使用される基であれば、特に限 定はなく用いることができる力 好適には、ホルミル、前述の C -Cアルキルカルボ
1 6
ニル基；前述のァリールカルボニル基；前述の C Cアルコキシカルボニル基；前述
1 6
のハロゲンで置換された C— Cアルカノィル基；ベンジル、フエネチル、 3—フエ-ル
1 6
プロピル、 4 フエ-ルブチル、 α ナフチルメチル、 β ナフチルメチル、ジフエ- ルメチル、トリフエニルメチル、 α ナフチルジフエニルメチル又は 9 アンスリルメチ ルのようなァラルキル基;前述のァラルキルォキシカルボ二ル基等をあげることが出 来る。
[0174] ヒドロキシ基の保護基は、一般にヒドロキシ基の保護基として使用される基であれば 、特に限定はなく用いることができる力 好適には、ホルミル、ァセチルのような C— C
1 アルキルカルボ-ル基、ベンゾィル基のようなァリールカルボ-ル類； 2—メトキシエト
6
キシメチルのようなアルコキシ化アルコキシメチル類を挙げることができる。
[0175] カルボキシル基の保護基は、一般にカルボキシル基の保護基として使用される基 であれば、特に限定はなく用いることができる力 好適には、前述の C—Cアルキル
1 6 基；ベンジル、フエネチル、フエ-ルプロピルのようなァラルキル基を挙げることができ る。
[0176] また、必要に応じて適宜、これらの目的の反応を阻害する基の保護基を除去しても よい。所望の反応である、これらの保護基の除去反応は、有機合成化学の分野で使 用される常法 (例えば、上述のプロテクティブ ·グループス ·イン ·オーガニック ·シンセ シス，第 3版， T. W.グリーン 'アンド ·Ρ. G. Μ.ワッツ，ジョン 'ヮイリ一'アンド'サン ズ 'インクに記載の方法）に従って行うことができる。
[0177] <Α¾>
Α法の第 1工程は、ケトンィ匕合物（1)を、不活性溶媒中、酸存在下にて、化合物（2) 又は化合物（2)の末端にトリメチルシリル基 (上記式にお!、て TMSと記載。 )が置換 した化合物（3)と反応させて、環状ケタール化合物 (4)を製造する工程である。
[0178] 本工程は、通常有機合成において汎用されるケトンの環状ケタールイ匕反応 (保護） を採用することができ、例えば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック'シン センス (T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third E dition, 1999年、第 4章、 293-368頁、 John Wiley & Sons, In ）等に記載された方法ま たはそれに準じた方法に従 、、行うことができる。
[0179] 尚、環状ケタール化合物 (4)は次の方法 (A法第 1 '工程)でも製造することができる
[0180] A法第 1 '工程は、ジメチルケタール化合物（5)を、不活性溶媒中、酸存在下にて、 化合物（2)または化合物（3)と反応させて、環状ケタール化合物 (4)を製造する工程 である。本反応は、第 1工程と同様の方法またはそれに準じた方法に従い、行うこと ができる。
[0181] A法第 2工程は、第 1工程または第 1 '工程で得られる環状ケタール化合物 (4)を Di eckmann反応に付して、ケトエステル化合物（7)を製造する工程である。
[0182] 本工程は、通常有機合成において汎用される Dieckmann反応を採用することが でき、例えば、ケミカル 'ファーマキュティカル 'ブルティン（Chem. Pharm. Bull.)第 29 卷、 3238-3248頁（1981)等に記載された方法またはそれに準じた方法に従い、行うこ とがでさる。
[0183] 尚、ケトエステル化合物（7)は次の方法 (A法第 2'工程)でも製造することができる
[0184] A法第 2'工程は、ケトンィ匕合物（6)を、不活性溶媒中、塩基存在下にて、炭酸ジァ ルキルと反応させて、ケトエステル化合物（7)を製造する工程である。
[0185] 本工程は、通常有機合成において汎用されるエステル基の導入反応を採用するこ とができ、例えば、カナディアン'ジャーナル'ォブ 'ケミストリー（Can. J. Chem.)第 70 卷、 1406-1426頁（1992)に記載された方法またはそれに準じた方法に従い、行うこと ができる。
[0186] A法第 3工程は、第 2工程または第 2'工程で得られるケトエステル化合物（7)を、不 活性溶媒中、塩基存在下、ェノール化し、脱離基 Lを有する化合物 (8)を製造する 工程である。
[0187] 本工程は、例えば、ジャーナル ·ォブ ·アメリカン ·ケミカル 'ソサエティ（J. Am. Chem . Soc.)、第 120卷、 3664-3670頁（1998)に記載された方法またはそれに準じた方法 に従い、行うことができる。
[0188] Lの定義における「脱離基」とは、通常、求核残基として脱離する基を示し、例えば 、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子;メタンスルホ -ルォキシ、エタンスルホ-ルォキシのような低級アルカンスルホ-ルォキシ基；トリフ ルォロメタンスルホ -ルォキシ、ペンタフルォロエタンスルホ-ルォキシのようなハロ ゲノ低級アルカンスルホ -ルォキシ基；ベンゼンスルホ -ルォキシ、 ρ トルエンスル ホニルォキシ、 p -トロベンゼンスルホ-ルォキシのようなァリ ルスルホ-ルォキ シ基を挙げることができる。好適には、ハロゲノ低級アルカンスルホ-ルォキシ基であ り、特に好適には、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基である。
[0189] 使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定はなぐ例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭 化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン 、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N , N ジメチルァセトアミド、 N—メチル 2—ピロリジノン、へキサメチルホスホロトリア ミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；または 、これらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類であり、更 に好適には、ジクロロメタンである。
[0190] 使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム のようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化力リウ ムのようなアルカリ金属水素化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金 属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ シド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金 属アルコキシド類; N—メチルモルホリン、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブ チルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビベリジ ン、ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 2 , 6—ジ（t ブチル）—4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N —ジェチノレア-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェン（DBN)、 1, 4— ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ 力一 7—ェン (DBU)のような有機塩基類を挙げることができ、好適にはアルカリ金属 水素化物類または有機塩基類であり、更に好適には水素化ナトリウムまたはジィソプ 口ピルェチルァミンである。
[0191] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 - 100°C乃至 100°Cで行 なわれ、好適には、—78°C乃至 50°Cである。 [0192] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 1分乃至 48時間で、好適には、 5分乃至 12時間である。
[0193] A法第 4工程は、第 3工程で得られる脱離基 Lを有する化合物 (8)を、不活性溶媒 中、塩基存在下、チオール化合物（9)と反応させて、化合物（10)を製造する工程で ある。
[0194] Zの定義におけるスルファ-ル基の「保護基」とは、通常有機合成において汎用さ れるスルファニル基の保護基であれば特に限定はないが、例えば、ホルミル、ァセチ ル、プロピオ-ル、ブチリルのようなアルカノィル基、ベンゾィル、 α ナフトイル、 β ナフトイル、ピリドイル、チェノィル、フロイルのようなァリールカルボ-ル基を挙げる ことができ、好適には薬理学上許容されるエステルを形成する基であり、更に好適に はァセチル基である。
[0195] 使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定はなぐ例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭 化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン 、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、 Ν, Ν ジメチルホルムアミド、 Ν , Ν ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；また は、これらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、非プロトン性極性溶媒であり、 更に好適には、 Ν, Ν ジメチルホルムアミドである。
[0196] 使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム のようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化力リウ ムのようなアルカリ金属水素化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金 属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ シド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金 属アルコキシド類; N—メチルモルホリン、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブ チルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビベリジ ン、ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 2 , 6—ジ（t ブチル）—4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N —ジェチノレア-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェン（DBN)、 1, 4— ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ 力一 7—ェン (DBU)のような有機塩基類を挙げることができ、好適にはアルカリ金属 水素化物類であり、更に好適には水素化ナトリウムまたは水素化カリウムである。
[0197] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 78°C乃至 100°Cで行な われ、好適には、 20°C乃至 50°Cである。
[0198] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 1分乃至 120時間で、好適には、 10分乃至 72時間である。
[0199] A法第 5工程は、第 4工程で得られる化合物（10)のスルファニル基の保護基を、不 活性溶媒中、脱保護し、化合物（11)を製造する工程である。
[0200] 本工程は、通常有機合成において汎用されるスルファニル基の保護基の脱保護ェ 程であり、例えば、上述のプロテクティブ'グループス'イン'オーガニック'シンセシス [Protective Groups in Organic synthesis, 3rd edition, T.W.Greene & P.tj.M.Wuts; John Wiley & Sons,Inc.]に記載された方法またはそれに準じた方法に従い、行われ るが、好適には、不活性溶媒中、塩基の存在下、脱保護する方法で行うことができる
[0201] 使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定はなぐ例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭 化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン 、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、ィ ソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコー ル、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、 2—メトキシ エタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N —ジメチルァセトアミド、 N—メチル 2—ピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミド のようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；または、こ れらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類であり、更に好適には 、メタノールまたはエタノールである。
[0202] 使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム のようなアルカリ金属炭酸水素塩類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、力リウ ムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアル カリ金属アルコキシド類; N—メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、 トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビ ペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリ ジン、 2, 6 ジ（t—ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァニリン 、N, N—ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェン（DBN) 、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力 7 ェン (DBU)のような有機塩基類を挙げることができ、好適にはアル カリ金属炭酸塩類であり、更に好適には炭酸カリウムである。
[0203] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 78°C乃至 100°Cで行な われ、好適には、 20°C乃至 50°Cである。
[0204] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 1分乃至 24時間で、好適には、 5分乃至 5時間である。
[0205] A法第 6工程は、第 5工程で得られる化合物（11)のチオール基を、不活性溶媒中 、クロロスルホニルイ匕し、化合物（12)を製造する工程である。
[0206] 本工程は、例えば、ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (J. Org. Chem.)、 第 16卷、 621-625頁（1951)に記載された方法またはそれに準じた方法に従い、行うこ とがでさる。
[0207] 使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はなぐ例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族 炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタンなどのハロゲ ン化炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ ォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル 類；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソ ブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、 ォクタノール、シクロへキサノール、 2—メトキシエタノールのようなアルコール類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシドのよう な非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリルのような-トリル類；酢酸メチル、酢酸ェチル のようなエステル類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸のようなカルボン酸 類;水または、これらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、カルボン酸類と水と の混合溶媒または-トリル類と水との混合溶媒であり、更に好適には、酢酸と水との 混合溶媒またはァセトニトリルと水との混合溶媒である。
[0208] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 78°C乃至 100°Cで行な われ、好適には、 20°C乃至 50°Cである。
[0209] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 1分乃至 12時間で、好適には、 5分乃至 1時間である。
[0210] A法第 7工程は、第 6工程で得られる化合物（12)を、不活性溶媒中、塩基存在下 または非存在下にて、アミンィ匕合物（13)と反応させて、一般式 (I)を有する化合物を 製造する工程である。
[0211] 使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はなぐ例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族 炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタンなどのハロゲ ン化炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ ォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル 類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド のような非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリルのような-トリル類；酢酸メチル、酢酸ェ チルのようなエステル類;または、これらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、 エステル類であり、更に好適には、酢酸ェチルである。
[0212] 使用される塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化力リウ ムのようなアルカリ金属水素化物類; N—メチルモルホリン、トリェチルァミン、トリプロ ピルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N ーメチルピペリジン、ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、ピコリン、 4 (N, N ジメチル ァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチ ルァ-リン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェ ン（DBN)、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシ クロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ェン (DBU)のような有機塩基類を挙げることができ、好 適には有機塩基類であり、更に好適にはトリエチルァミンである。
[0213] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 78°C乃至 100°Cで行な われ、好適には、 20°C乃至 50°Cである。
[0214] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 1分乃至 120時間で、好適には、 10分乃至 48時間である。
[0215] < 法>
B法第 8工程は、 A法にて得られる環状ケタールイ匕合物（14)を、不活性溶媒中、酸 存在下にて、加水分解させて、ケトンィ匕合物（15)を製造する工程である。
[0216] 本工程は、通常有機合成において汎用される環状ケタールイ匕合物の脱保護反応 を採用することができ、例えば、前述のプロテクティブ'グループス 'イン 'オーガニック •シンセンス [T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic synthesis. T hird Edition, 1999年、第 4章、 293-368頁、 John Wiley & Sons, In ]に記載された方 法またはそれに準じた方法に従 、、行うことができる。
[0217] B法第 9工程は、第 8工程にて得られるケトン化合物（15)を、不活性溶媒中、酸存 在下にて、ジメチルケタール化合物（16)を製造する工程である。
[0218] 本工程は、通常有機合成において汎用されるケトンのジメチルケタールイ匕反応 (保 護）を採用することができ、例えば、前述のプロテクティブ'グループス'イン'オーガ- ック ·シンセンス Ι_ Γ. W. ureene, P. u. Wuts, Protective Groups in Organic synthesis . Third Edition, 1999年、第 4章、 293- 368頁、 John Wiley & Sons, Inc.]に記載された 方法またはそれに準じた方法に従 、、行うことができる。
[0219] B法第 10工程は、第 8工程にて得られるケトンィ匕合物（15)を、不活性溶媒中、酸 存在下にて、化合物（2)又は化合物（3)と反応させて、一般式 (I)を有する化合物を 製造する工程である。
[0220] 尚、本反応は、第 1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
[0221] B法第 10'工程は、第 9工程にて得られるジメチルケタール化合物（16)を、不活性 溶媒中、酸存在下にて、化合物 (2)又は化合物 (3)と反応させて、一般式 (I)を有す る化合物を製造する工程である。
[0222] 尚、本反応は、第 1 '工程と同様の方法に従い、行うことができる。
[0223] <じ法>
C法第 11工程は、 A法にて得られる環状ケタールイ匕合物（14)または B法にて得ら れる一般式 (I)を有する化合物において R5が水素原子の場合、不活性溶媒中、塩基 存在下にて、 R5—L (17)と反応させることにより、所望の R5に置換した一般式 (I)を 有する化合物を製造する工程である。
[0224] R5および Lは前記と同意義を示し、 Lの定義における「脱離基」とは、通常、求核残 基として脱離する基を示し、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子 のようなハロゲン原子；メタンスルホ -ルォキシ、エタンスルホ-ルォキシのような低級 アルカンスルホ-ルォキシ基；トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ、ペンタフルォロェ タンスルホ-ルォキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホ -ルォキシ基；ベンゼンス ノレホニノレオキシ、 p—トノレエンスノレホニノレオキシ、 p—二トロベンゼンスノレホニノレォキシ のようなァリ—ルスルホ-ルォキシ基を挙げることができる。好適には、ハロゲン原子 であり、特に好適には、ヨウ素原子である。
[0225] 使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定はなぐ例えば、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチル ケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類；ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド 、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒;ァセトニ トリルのような-トリル類；酢酸メチル、酢酸ェチルのようなエステル類；ベンゼン、トル ェン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、へキサン、ヘプタンのような脂 肪族炭化水素類を挙げることができ、好適には、エーテル類、ケトン類又は非プロト ン性極性溶媒が、更に好適には、テトラヒドロフラン、アセトン又はジメチルホルムアミ ドが用いられる。
[0226] 使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム のようなアルカリ金属炭酸水素塩類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、力リウ ムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアル カリ金属アルコキシド類; N—メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、 トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビ ペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリ ジン、 2, 6 ジ（t—ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァニリン 、N, N—ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェン（DBN) 、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力 7 ェン (DBU)のような有機塩基類を挙げることができ、好適にはアル カリ金属炭酸塩類であり、更に好適には炭酸カリウムである。
[0227] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 78°C乃至 150°Cで行な われ、好適には、—20°C乃至 100°Cである。
[0228] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 1分乃至 24時間で、好適には、 10分乃至 5時間である。
[0229] 上記各反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
[0230] 例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除 去した後、反応液を酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で 洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶 剤を留去することによって得られる。
[0231] 得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有 機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネ シゥム一シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー 法；セフアデックス LH - 20 (フアルマシア社製）、アンバーライト XAD - 11 (ローム · アンド'ハース社製）、ダイヤイオン HP— 20 (三菱化学社製)のような担体を用いた分 配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使 用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキルィ匕シリカゲルによる順相 ·逆相カラム クロマトグラフィー法 (好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
[0232] 本発明の反応基質となる原料化合物（1)、（2)、（3)、 (5)、 (6)、 (9)、 (13)、及び
(17)等は、公知であるか又は公知の方法に従って容易に製造される。
[0233] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、エンドトキシ ンにより引き起こされる単球、マクロファージ、血管内皮細胞などの種々の細胞にお ける細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性ィ匕およびそれらに起因する TNF- aなど の炎症性メディエーターの過剰産生などの種々の細胞応答を対し、優れた抑制作用 を有し、医薬、特に、エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達あるい は細胞活性ィ匕およびそれらに起因する種々の細胞応答 (例えば、 TNF- aなどの炎 症性メディエーターの過剰産生）が関係する各種疾患の予防及び Z又は治療薬とし て有効である。そのような医薬としては、例えば、虚血性脳障害、動脈硬化、冠動脈 形成術後の予後不良、心不全、糖尿病、糖尿病性合併症、関節炎、骨粗鬆症、骨減 少症、敗血症、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、細菌感染 症、ウィルス感染症、胃炎、脾炎、腎炎、肺炎、肝炎、白血病の予防剤及び Z又は治 療剤を挙げることができる。
[0234] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、上記疾患の 治療薬及び Z又は予防薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理 学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若 しくはシロップ剤等による経口的又は腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、若しくは 静脈内投与のための注射剤や坐剤等による非経口的に投与することができる。
[0235] これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マン-トール、ソルビトール のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 α澱粉、デキストリンの ような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキスト ラン;プルランのような有機系賦形剤;及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素力 ルシゥムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫 酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸、ステ アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コ ロイドシリカ；ビーズワックス、ゲィ蝌のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウ ムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； DLロイシン；ラウリル硫 酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和 物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤 (例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ ドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊 剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリ ゥムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスター チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン 'セルロース 類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性 粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸 ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩ィ匕ベンザルコユウ ムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオ キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面 活性剤を挙げることができる。）、安定剤 (メチルパラベン、プロピルパラベンのような パラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエニルェ チルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコ-ゥム；フエノール、クレゾ一 ルのようなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることが できる。）、矯味矯臭剤 (例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げる ことができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
その使用量は症状、年齢等により異なるが、本発明化合物として 1日当たり下限 0.0 lmg/kg (好適【こ ίま、 0. 10mg/kg)、上限 1000mg/kg (好適【こ ίま、 100mg/k g)を、成人に対して、 1日 1回力も数回に分けて症状に応じて、経口または非経口投 与することが望ましい。
実施例 [0237] 以下に、実施例および試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の 範囲はこれらに限定されるものではな!/、。
[0238] (実施例 1)
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 364) [0239] [化 8]
Figure imgf000151_0001
[0240] (la)ェチル 8 ァセチルスルファ -ル— 1、 4—ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 7— ェンー 7—力ノレボキシラート
ェチル 8 トリフロォロメタンスルホ -ルォキシ— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ —7 ェン— 7—カルボキシラート [Tetrahedron Letter,第 39卷、 6139- 6142頁 (1998) に、化合物 6として記載の化合物] 19. 97g (55. 4mmol)をジメチルホルムアミド 20 Omlに溶解し、氷冷攪拌下に、チォ酢酸カリウム 9. 50g (83. lmmol)を加えて室温 で 91時間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 17 : 3)に付して、標記の化合物 7. 15gを 淡褐色油状物として得た (収率 45%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.20 (2H, q, 7Hz), 4.04—3.96 (4H, m), 2.73-2.66 (4H, m), 2.34 (3H, s),
1.87 (2H, t, J=6Hz), 1.28 (3H, t, J=7Hz)G
[0241] (lb)ェチル 8—メルカプト一 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 7 ェン一 7—力 ノレボキシラート
(la)で得たェチル 8 ァセチルスルファ二ルー 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカ —7 ェン一 7—カルボキシラート 7. 14g (24. 9mmol)をメタノール 145mlに溶解し 、氷冷攪拌下に、炭酸カリウム 2. 58g (18. 7mmol)を加えて同温度で 1時間、更に 室温で 1時間攪拌した。 1N塩酸を加えて反応液を酸性にし酢酸ェチルで抽出し、有 機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶媒;へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1)に付して、標記の化 合物 5. 63gを淡黄色油状物として得た (収率 92%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.32 (1H, s), 4.21 (2H, q, 7Hz), 4.04—3.95 (4H, m), 2.72-2.67 (2H, m),
2.59-2.57 (2H, m), 1.82 (2H, t, J=7Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz)G
[0242] (lc)ェチル 8 クロロスルホ-ルー 1、 4—ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 7 ェン一 7—力ノレボキシラート
ァセトニトリル—水（1： 1)の混合液 80mlに塩素ガスを 20分間吹き込んで調製した 飽和溶液に氷冷攪拌下、 (lb)で得たェチル 8 メルカプト 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 7 ェン一 7—カルボキシラート 5. 00g (20. 5mmol)のァセトニトリル 溶液 10mlをカ卩え、更に同温度で 10分間塩素ガスを吹き込んだ。反応液に水を加え て酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)に付して、標記の化合物 5. 83gを無色油状物として得た (収率 92%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.30 (2H, q, 7Hz), 4.05—3.98 (4H, m), 2.91—2.86 (2H, m),
2.71-2.69 (2H, m), 1.93 (2H, t, J=7Hz), 1.34 (3H, t, J=7Hz)G
[0243] (Id)ェチル 8— [N— (2 クロ口— 4—フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6—ェン 7—カルボキシラート
2 クロ口— 4 フルォロア-リン 197mg (l. 35mmol)及びトリェチルァミン 0. 20 ml (l. 42mmol)の酢酸ェチル溶液 5mlに、氷冷攪拌下、（lc)で得たェチル 8— クロロスルホ-ルー 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 7 ェン一 7—カルボキシラー ト 400mg (l. 29mmol)の酢酸ェチル溶液 3mlを滴下し、室温で 48時間攪拌した。 反応液に水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒;へキ サン:酢酸ェチル = 3 : 1)に付し、更に得られた固形物をへキサン イソプロピルェ 一テル（1： 1)の混合溶媒で洗浄し、標記の化合物 325mgを白色粉末として得た (収 率 60%)。
融点 117〜119°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.67 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.16 (IH, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.05-6.98 (2H, m), 6.83 (IH, s), 4.43-4.41 (IH, m), 4.26—4.01 (5H, m), 3.95—3.88 (IH, m),
2.56-2.45 (2H, m), 2.24-2.11 (IH, m), 1.88-1.80 (IH, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)G
[0244] (実施例 2)
ェチル 8— (N—フエ-ルスルファモイル）— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ーェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1 - 12)
[0245] [化 9]
Figure imgf000153_0001
[0246] 2 クロロー 4 フルォロア-リンの代わりにァ-リンを用いて実施例（Id)に記載の 方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 81 %)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.37-7.31 (4H, m), 7.21-7.15 (IH, m), 6.95 (IH, s), 6.85—6.87 (IH, m),
4.30-4.20 (3H, m), 4.13-4.01 (3H, m), 3.94-3.88 (IH, m), 2.48-2.41 (IH, m), 2.31 (IH, , td, J=14Hz, 3Hz), 2.10-2.00 (IH ,m), 1.86—1.80 (IH ,m), 1.31 (3H, t, J =7Hz)。
[0247] (実施例 3)
ェチル 8 [N— (2 ブチルフエ-ル）スルファモイル ] 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1 540)
[0248] [化 10]
Figure imgf000153_0002
2 クロ口一 4 フルォロア-リンの代わりに 2 ブチルァ-リンを用 、て実施例（Id )に記載の方法に準じて、標記の化合物を無色油状物として得た (収率 56%)。 H—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.55-7.52 (1H, m), 7.22-7.17 (2H, m), 7.13-7.08 (1H, m), 6.85—6.84 (1H, m), 6.63 (1H, s), 4.47-4.44 (1H, m), 4.25-4.02 (5H, m), 3.95—3.89 (1H, m),
2.71-2.62 (2H, m), 2.54—2.38 (2H, m), 2.19-2.09 (1H, m), 1.86—1.81 (1H, m), 1.62-1.53 (2H, m), 1.45-1.34 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 0.95 (3H, t, J=7Hz)G
[0250] (実施例 4)
ェチル 8 [N （2 へキシルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4ージォキサスピロ [ 4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラート （例示化合物番号 1—716)
[0251] [化 11]
Figure imgf000154_0001
[0252] 2 クロ口一 4 フルォロア-リンの代わりに 2 へキシルァ-リンを用 V、て実施例（ Id)に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡黄色油状物として得た (収率 82%)。 —核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.55-7.52 (1H, m), 7.22-7.17 (2H, m), 7.13-7.08 (1H, m), 6.85—6.84 (1H, m), 6.63 (1H, s), 4.47-4.44 (1H, m), 4.25-4.02 (5H, m), 3.95—3.89 (1H, m),
2.70-2.61 (2H, m), 2.54—2.38 (2H, m), 2.19-2.09 (1H, m), 1.86—1.81 (1H, m), 1.64-1.54 (2H, m), 1.41-1.24 (6H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 0.91-0.85 (3H, m)。
[0253] (実施例 5)
ェチル 8 [N— (2 へプチルフエ-ル）スルファモイル ] 1、 4ージォキサスピロ [ 4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 892)
[0254] [化 12]
Figure imgf000154_0002
2 クロ口一 4 フルォロア-リンの代わりに 2 へプチルァ-リンを用 、て実施例（ Id)に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡黄色油状物として得た (収率 87%)。 —核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm: 7.55-7.52 (IH, m), 7.22-7.17 (2H, m), 7.13-7.08 (IH, m), 6.85—6.84 (IH, m), 6.63 (IH, s), 4.47-4.44 (IH, m), 4.25-4.02 (5H, m), 3.95—3.89 (IH, m),
2.69-2.61 (2H, m), 2.54—2.38 (2H, m), 2.19-2.09 (IH, m), 1.86—1.81 (IH, m), 1.64-1.54 (2H, m), 1.42-1.23 (8H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 0.88 (3H, t, J=7Hz)G
[0256] (実施例 6)
ェチル 8— [N— (IH ピロール— 1—ィル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピ 口 [4. 5]デカー 6 ェンー 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 1062)
[0257] [化 13]
Figure imgf000155_0001
[0258] 2 クロ口一 4 フルォロア-リンの代わりに 1H ピロール一 1—ィルァミンを用いて 実施例（Id)に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得た (収率 33 %)。
[0259] 融点 115〜117°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
8.05 (IH, s), 6.99 (2H, t, J=2Hz), 6.94 (IH, s), 6.17 (2H, t, J=2Hz),
4.55-4.51 (IH, m), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 4.14-4.03 (3H, m), 3.98—3.89 (IH, m), 2.51-2.44 (IH, m), 2.26—2.05 (2H, m), 1.89- 1.83 (IH, m), 1.35 (3H, t, J=7Hz)G
[0260] (実施例 7)
ェチル 6— [N— (2—クロ口一 4—フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 3—ォキソ 1ーシクロへキセン— 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1 353)
[0261] [化 14]
Figure imgf000155_0002
実施例 1で得たェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイ ル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—力ノレボキシラート 2. 55g (6. 07mmol)に IN塩酸ーテトラヒドロフラン（1： 1)の混合液 100mlをカ卩えて室温で 64 時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣に酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)に付して、標記の 化合物 2. 19gを淡褐色粉末として得た (収率 96%)。
融点 128〜130。C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.69 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.20 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.09-7.03 (1H, m), 6.91 (2H, s), 4.68 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 4.28—4.18 (2H, m), 3.21—3.09 (1H, m), 2.80-2.72 (1H, m), 2.57-2.49 (1H, m), 2.44-2.31 (1H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)G [0263] (実施例 8)
ェチル 9 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 5 ジォ キサスピロ [5. 5]ゥンデカー 7 ェンー8 カルボキシラート （例示化合物番号 1—3 65)
[0264] [化 15]
Figure imgf000156_0001
[0265] 実施例 7で得たェチル 6 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル)スルファモイ ル] 3—ォキソ一 1 シクロへキセン一 1 カルボキシラート lOOmg (0. 27mmol) をトルエン 2mlに溶解し、プロパン— 1、 3 ジオール 0. 04ml (0. 54mmol)及び p トルエンスルホン酸ピリジ-ゥム 68mg (0. 27mmol)を加えて 1時間加熱還流した 。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽 出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)に付し、更に 得られた固形物をへキサンで洗浄し、標記の化合物 60mgを白色粉末として得た (収 率 51%)。
融点 120〜121°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm: 7.65 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.36 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz),
7.01 (1H, dd, J=7Hz, 2Hz), 6.98 (1H, s), 4.45-4.39 (1H, m), 4.27-4.12 (2H, m),
4.11-3.84 (4H, m), 2.46—2.06 (4H, m), 1.92—1.67 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)G
[0266] (実施例 9)
ェチル 9 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 3、 3 ジメ チルー 1、 5 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデカー 7 ェンー8 カルボキシラート （例 示化合物番号 1 426)
[0267] [化 16]
Figure imgf000157_0001
[0268] プロパン 1、 3 ジオールの代わりに 2、 2 ジメチルプロパン 1、 3 ジオール を用いて実施例 8に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡褐色油状物として得た (収率 64%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.64 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.31 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz),
7.04-6.94 (2H, m),4.45- 4.39 (1H, m), 4.27-4.12 (2H, m), 3.69—3.46 (4H, m), 2.42-2.11 (4H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.03 (3H, s), 0.97 (3H, s)。
[0269] (実施例 10)
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジチ ァスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 367)
[0270] [化 17]
Figure imgf000157_0002
実施例 7で得たェチル 6 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイ ル] 3—ォキソ一 1 シクロへキセン一 1 カルボキシラート lOOmg (0. 27mmol) をジクロロメタン lmlに溶解し、氷冷攪拌下、ェタン一 1、 2 ジチオール 0. 034ml (0 . 405mmol)及び三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 0. 025ml (0. 203mmol) を加えて室温で 1時間攪拌した。反応液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えてジェ チルエーテルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減 圧濃縮した。得られた固形物をジェチルエーテル、次いでへキサンで洗浄し、標記 の化合物 325mgを白色粉末として得た (収率 76%)。
融点 160〜161°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.65 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.14 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.10 (1H, s),
7.04-6.96 (2H, m), 4.40 (1H, d, J=5Hz), 4.25-4.10 (2H, m), 3.52—3.26 (4H, m), 2.82-2.72 (1H, m), 2.58-2.50 (1H, m), 2.33-2.24 (1H, m), 2.11-1.99 (1H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
[0272] (実施例 11)
ェチル 9 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 5 ジチ ァスピロ [5. 5]ゥンデカー 7 ェンー8 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 36 8)
[0273] [化 18]
Figure imgf000158_0001
[0274] エタンー 1、 2 ジチオールの代わりにプロパン 1、 3 ジチオールを用いて実施 例 10に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 72%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.65 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.40 (1H, s), 7.14 (1H, dd,J= 8Hz, 3Hz),
7.03-6.96 (1H, m), 6.94 (1H, s), 4.51 (1H, d, J=5Hz), 4.24-4.11 (2H, m),
3.17-3.07 (1H, m), 2.98-2.77 (3H, m), 2.61—2.51 (1H, m), 2.47-2.38 (1H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 2.25-2.13 (1H, m), 2.12-1.95 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)G [0275] (実施例 12)
ェチル 8— [N— (2—クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1—ォキサ 4 チアスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1
- 371)
[0276] [化 19]
Figure imgf000159_0001
[0277] ェタン 1、 2—ジチオールの代わりに 2—メルカプトェタールを用 、て実施例 10に 記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得た (収率 61%)。
融点 133〜134°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.65 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.14 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.06 (0.4H, s),
7.04-6.96 (2.6H, m), 4.46 (0.4H, dd, J=5Hz, 3Hz), 4.39—4.01 (4.6H, m),
3.23-3.06 (2H, m), 2.77-2.51 (1.6H, m),2.45— 2.36 (0.4H, m), 2.20-2.00 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
[0278] (実施例 13)
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 1、 4、 4 ーテトラォキソ 1 λ 6、 4 λ 6 ジチアスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7—力ノレボキシラ ート （例示化合物番号 1 369)
[0279] [化 20]
Figure imgf000159_0002
[0280] 実施例 10で得たェチル 8 [Ν— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイ ル]— 1、 4 ジチアスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラート 80mg (0. 18 mmol)をジクロロメタン 2mlに溶解し、氷冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム 91mg (l. 08 mmol)加え、次いで m—クロ口過安息香酸（65%) 239mg (0. 90mmol)を少量ず つ添加し室温で 5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層 を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄 層クロマトグラフィー (溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)に付して、標記の化合物 4 2mgを白色粉末として得た (収率 45%)。
融点 88〜90°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.65 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.15 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.06—6.98 (2H, m), 6.92 (1H, s), 4.57 (1H, d, J=5Hz), 4.26—4.16 (2H, m), 3.79-3.60 (4H, m),
3.14-2.98 (1H, m), 2.69—2.60 (1H, m), 2.45—2.36 (1H, m), 2.29-2.16 (1H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。
[0281] (実施例 14)
ェチル 6— [N— (2—クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1—ォキサ スピロ [2. 5]オタター 4ーェンー5 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 360)
[0282] [化 21]
Figure imgf000160_0001
[0283] 実施例 7で得たェチル 6 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル)スルファモイ ル] 3—ォキソ一 1 シクロへキセン一 1 カルボキシラート 50mg (0. 133mmol) 及びジブロモメタン 0. 01ml (0. 146mmol)をテトラヒドロフラン lmlに溶解し、 78 °Cで n ブチルリチウム Zへキサン溶液（1. 58M) 0. 18ml (0. 279mmol)を滴下 した後、室温で 4時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加 え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減 圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)に付して、標記の化合物 7mgを黄色油状物として得た (収率 14%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.68 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.15 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.07—6.91 (2H, m), 6.60 (1H, s), 4.50 (1H, d, J=4Hz), 4.27-4.06 (2H, m), 2.98-2.92 (1H, m),
2.91-2.88 (1H, m), 2.83-2.70 (1H, m), 2.68—2.59 (1H, m), 2.21-2.07 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7Hz)。
[0284] (実施例 15)
ェチル （2S)— 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2— ヒドロキシメチルー 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラー ト （例示化合物番号 1 378)
[0285] [化 22]
Figure imgf000161_0001
[0286] 実施例 7で得たェチル 6 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル)スルファモイ ル] 3—ォキソ一 1 シクロへキセン一 1 カルボキシラート lOOmg (0. 27mmol) 及び（R)— 2、 3 ジヒドロキシプロピル ベンゾエート 69mg (0. 35mmol)をジクロ口 メタン 2mlに溶解し、氷冷攪拌下、イソプロポキシトリメチルシラン 0. 19ml (l. 05mm ol)、トリメチルシリル トリフルォロメタンスルホネート 2ml (0. 014mmol)を順次加え て同温度で 1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗 して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)に付して、ェチル （2R)— 2—べ ンゾィルォキシメチル 8 [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] —1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラート 121mgを淡黄 色油状物として得た (収率 81%)。
[0287] 次いでこのもの 121mg (0. 22mmol)をメタノール一テトラヒドロフラン（1： 1)の混 合液 2mlに溶解し、氷冷攪拌下、 1N水酸化ナトリウム水溶液 0. 5ml (0. 50mmol) を加えて同温度で 30分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有 機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)に付して、標記の化 合物 41mgをアモルファスとして得た（収率 41%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.64 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.14 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.06-6.97 (2H, m), 6.89 (0.25H, s), 6.86 (0.25H, s), 6.80 (0.25H, s), 6.78 (0.25H, s),
4.43-4.31 (1.75H, m), 4.26-4.02 (3.25H, m), 3.95—3.87 (0.75H, m),
3.85-3.77 (1H, m), 3.75—3.69 (0.25H, m), 3.68—3.59 (1H, m), 2.65-2.38 (2H, m), 2.25-2.11 (1H, m), 2.11—2.05 (0.25H, m),
2.03-1.97 (0.25H, m), 1.94—1.81 (1.5H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz)G
[0288] (実施例 16)
ェチル （2R)— 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2— ヒドロキシメチルー 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラー ト （例示化合物番号 1 378)
[0289] [化 23]
Figure imgf000162_0001
[0290] (16a)ェチル 6 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 3、 3 ージメトキシー 1ーシクロへキセン 1一力ノレボキシラート
実施例 7で得たェチル 6 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイ ル]— 3—ォキソ 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート 6. lg (16. 2mmol)をメ タノール 120mlに溶解し、氷冷攪拌下、 p トルエンスルホン酸ピリジ-ゥム 4. lg (l 6. 2mmol)、トリメトキシメタン 8. 86ml (81. Ommol)を順次加えて室温で一夜攪拌 した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒； へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)に付して、標記の化合物 6. Ogを白色粉末として得た（ 収率 88%)。
融点 97〜98°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.65 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.14 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.07-6.97 (3H, m),
4.41 (1H, d, J=4Hz), 4.28-4.12 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.23 (3H, s),
2.47-2.38 (1H, m), 2.31-2.21 (1H, m), 2.18—2.06 (1H, m), 2.01—1.93 (1H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。
[0291] (16b)ェチル （2R)—8— [N—(2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] —2 ヒドロキシメチル一 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキ シラート
(16a)で得たェチル 6 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] —3、 3 ジメトキシ一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート 342mg (0. 81mmo 1)及び（S)— 2、 3 ジヒドロキシプロピル ベンゾエート 206mg (l. O5mmol)をジク ロロメタン 7mlに溶解し、氷冷攪拌下、イソプロポキシトリメチルシラン 0. 56ml(3. 15 mmol)、トリメチルシリル トリフルォロメタンスルホネート 7ml (0. 041mmol)を順次 加えて同温度で 1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を 水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)に付して、ェチル （2S)—
2 -ベンゾィルォキシメチル 8 [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェ -ル）スルファ モイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラート 410mg を無色油状物として得た (収率 91 %)。
[0292] 次いでこのもの 410mg (0. 74mmol)をメタノール一テトラヒドロフラン（1： 1)の混 合液 10mlに溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 3ml (3. Ommol)をカ卩えて室温で 1 5分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)に付して、標記の化合物 293mgをァモ ルファスとして得た（収率 88%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.64 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.14 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.04—6.95 (2H, m), 6.89 (0.42H, s), 6.86 (0.02H, s), 6.80 (0.02H, s), 6.78 (0.42H, s),
4.43-4.31 (1.5H, m), 4.26-4.02 (2.5H, m), 3.96—3.89 (1H, m),
3.83-3.77 (0.5H, m), 3.75—3.69 (0.5H, m), 3.68—3.59 (1H, m),
2.65-2.41 (2H, m), 2.25-2.10 (1H, m), 1.93-1.82 (1H, m),
1.77-1.67 (0.5H, br. s), 1.58 (0.5H, br. s), 1.26 (3H, t, J=7Hz)G
[0293] (実施例 17)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] —2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート （例示化合物番号 1— 382)
[0294] [化 24]
Figure imgf000164_0001
[0295] (S) 2、 3 ジヒドロキシプロピノレ ベンゾエートの代わりに 1、 4ージー0 べンゾィ ルー D トレイトールを用いて実施例（16b)に記載の方法に準じて、標記の化合物を アモルファスとして得た（収率 44%)。
<別法 >
( 17a) ェチル （2R、 3R) 2、 3 ビス（ベンゾィルォキシメチル） 8— [N—（2— クロ口一 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6—ェンー7—カルボキシラート
参考例 18で得た 1、 4 ジ— 0 ベンゾィル—2、 3 ジ— 0 トリメチルシリル— D —トレィトール 1. 46g (3. 08mmol)をァセトニトリル 2mlに懸濁し、氷冷攪拌下、トリ メチルシリル トリフルォロメタンスルホネート 0. 04ml (0. 24mmol)、実施例（16a) で得たェチル 6 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 3、 3 —ジメトキシ一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート 1. 00g (2. 37mmol)のァ セトニトリル溶液 5mlを順次加えて同温度で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒;へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)に付し て、標記の化合物 1. 50gを淡黄色粉末として得た (収率 92%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
8.10-8.04(4H, m), 7.68-7.57(3H, m), 7.49-7.44(4H, m), 7.16(1H, dt, J=8.0Hz, 2.6 Hz), 7.05-7.00(2H, m), 6.87(1H, d, J=14.0Hz), 4.66— 4.07(9H, m), 2.63-2.44(2H, m) , 2.25-2.19(1H, m), 1.94(1H, t, J=15.2Hz), 1.19(3H, t, J=7.0Hz)。
[0296] (17b)ェチル （2R、 3R)—8— [N—(2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモ ィル] 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン 7—カルボキシラート
(17a)で得たェチル （2R、 3R) 2、 3 ビス（ベンゾィルォキシメチル）ー8 [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デ 力一 6 ェン一 7—カルボキシラート 1. 50g (2. 18mmol)をメタノール一テトラヒドロ フラン (4 : 1)の混合液 10mlに溶解し、氷冷攪拌下、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 10m 1 (10. Ommol)をカ卩えて同温度で 15分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒;へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)に付し て、標記の化合物 900mgを白色アモルファスとして得た（収率 86%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.69-7.64 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.05—6.99 (2H, m),
6.91-6.90 (0.5H, m), 6.85—6.84 (0.5H, m), 4.43-4.41 (1H, m), 4.27-4.09 (3.5H, m),
4.05-4.01 (0.5H, m), 3.93—3.81 (2H, m), 3.75—3.69 (2H, m), 2.59—2.45 (2H, m),
2.23-1.50 (4H, m), 1.29-1.24 (3H, m)。
[0297] (実施例 18)
ェチル （2S、 3S)— 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]—
2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—力 ルポキシラート （例示化合物番号 1— 382)
[0298] [化 25]
Figure imgf000165_0001
(S) 2、 3 ジヒドロキシプロピノレ ベンゾエートの代わりに 1、 4ージー0 べンゾィ ルー Lートレイトールを用いて実施例（16b)に記載の方法に準じて、標記の化合物を アモルファスとして得た（収率 34%)。
<別法 >
1、 4ージ 0 べンゾィルー 2、 3 ジ 0 トリメチルシリル—D トレイトールの 代わりに参考例 19で得た 1、 4 ジ— 0 ベンゾィル—2、 3 ジ— 0 トリメチルシリ ルー Lートレイトールを用いて実施例 17 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合 物をアモルファスとして得た（収率 73%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.69-7.64 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.05—6.99 (2H, m),
6.91-6.90 (0.5H, m), 6.85—6.84 (0.5H, m), 4.43-4.41 (1H, m),
4.27-4.09 (3.5H, m), 4.05—4.01 (0.5H, m), 3.93—3.81 (2H, m),
3.75-3.69 (2H, m), 2.59—2.45 (2H, m), 2.23-1.50 (4H, m), 1.29—1.24 (3H, m)。
[0300] (実施例 19)
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— meso 2、 3 —ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボ キシラート （例示化合物番号 1— 382)
[0301] [化 26]
Figure imgf000166_0001
[0302] 実施例（16a)で得たェチル 6 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファ モイル]— 3、 3 ジメトキシ一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート 200mg (0. 4 7mmol)及び参考例 1で得た 1、 4ージー0 べンゾィルー 2、 3 ジー0 トリメチル シリルー meso エリトリトール 290mg (0. 6 lmmol)をジクロロメタン 4mlに溶解し、氷 冷攪拌下、トリメチルシリル トリフルォロメタンスルホネート 4ml (0. 024mmol)をカロ えて同温度で 1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水 洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)に付して、ェチル meso— 2、 3 -ビス [ (ベンゾィルォキシ）メチノレ] 8 [N— (2 クロ口一 4 フノレオロフェニノレ）ス ルファモイル] 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート 1 71mgをアモルファスとして得た（収率 53%)。
[0303] 次いでこのもの 170mg (0. 25mmol)をメタノール一テトラヒドロフラン（1： 1)の混 合液 10mlに溶解し、氷冷攪拌下、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 3ml (3. Ommol)をカロ えて同温度で 15分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層 を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1 : 3)に付して、標記の化合物
105mgをアモルファスとして得た（収率 89%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.64 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.15 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.04—6.95 (2H, m), 6.93 (0.4H, s), 6.72 (0.6H, s), 4.49—4.33 (2.4H, m), 4.32-4.26 (0.6H, m),
4.25-4.07 (2H, m), 3.93—3.70 (4H, m), 2.69—2.58 (0.4H, m), 2.58—2.35 (3.6H, m), 2.24-2.09 (1H, m), 1.99—1.91 (0.6H, m), 1.90—1.83 (0.4H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)G
[0304] (実施例 20)
ェチル （2R)— 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2— ( (1R)— 1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 390)
[0305] [化 27]
Figure imgf000167_0001
[0306] 実施例（16a)で得たェチル 6 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファ モイル]— 3、 3 ジメトキシ一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート 300mg (0. 7 lmmol)及び（4R、 5R)— 2、 2 ジメチルー 4、 5 ビス [ (トリメチルシリル）ォキシ]メ チル [1. 3]ジォキソラン 436mg (l. 42mmol)をジクロロメタン 12mlに溶解し、氷冷 攪拌下、トリメチルシリル トリフルォロメタンスルフォネート 26ml (0. 142mmol)を加 えて室温で 90時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロ ロメタンで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4 : 1) に付して、ェチル （2R)— 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイ ル]— 2— ( (4R)—2、 2 ジメチル [1. 3]ジォキソラン一 4—ィル） 1、 4 ジォキサ スピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7 カルボキシラート 90mgをアモルファスとして得た（ 収率 24%)。
[0307] 次いでこのもの 85mg (0. 163mmol)に酢酸一水（1： 1)の混合液 4mlをカ卩え、室 温で一夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、 酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒;酢酸ェチルのみ）に付し て、標記の化合物 46mgをアモルファスとして得た（収率 59%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.69-7.64 (1H, m), 7.19-7.15 (1H, m), 7.06—6.98 (2H, m), 6.89—6.80 (1H, m), 4.43-4.41 (1H, m), 4.38—4.08 (4H, m), 4.03—3.95 (0.7H, m), 3.86 (0.3H, t, J=8Hz), 3.77-3.63 (3H, m), 2.67-2.37 (3H, m), 2.22-1.84 (3H, m), 1.30-1.25 (3H, m)。
[0308] (実施例 21)
ェチル （2R)— 8— [N—（2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] 2 — ( (2R)— 1、 2、 3 トリヒドロキシプロピノレ） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェンー 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 394)
[0309] [化 28]
Figure imgf000168_0001
[0310] 参考例 2で得た 1、 3、 4、 5、 7 ペンタ— 0 トリメチルシリル— D ァラビトール 54 7mg (l. 07mmol)を-トロメタン 3mlに溶解し、氷冷攪拌下、トリメチルシリル トリフ ルォロメタンスルホネート 13ml (0. 007mmol)、次いで実施例（16a)で得たェチル 6 [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 3、 3 ジメトキシ一 1 —シクロへキセン一 1 カルボキシラート 300mg (0. 71mmol)を加えて同温度で 1 時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出 し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒;酢酸ェチルのみ）に付して、標記の化合物 15 lmgをアモルファスとして得た（収率 42%)。 H—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.66 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.19-7.15 (1H, m), 7.10-6.99 (2H, m),
6.86 (0.5H, s), 6.82-6.80 (0.5H, m), 4.42-4.39 (1H, m), 4.28—3.65 (9H, m), 3.20-1.40 (3H, br), 2.57-2.43 (2H, m), 2.23—2.09 (1H, m), 1.92—1.82 (1H, m), 1.29-1.25 (3H, m)。
[0311] (実施例 22)
ェチル （2R)— 8— [N—（2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] 2 — ( (1S、 2R、 3R)— 1、 2、 3、 4—テトラヒドロキシブチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4 . 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 398)
[0312] [化 29]
Figure imgf000169_0001
[0313] 実施例（16a)で得たェチル 6— [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファ モイル]— 3、 3 ジメトキシ一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート 200mg (0. 4 7mmol)及び 1、 2、 3、 4、 5、 6 へキサ— 0 トリメチルシリル— D マン-トール 43 4mg (0. 71mmol)をジクロロメタン 4mlに溶解し、氷冷攪拌下、イソプロポキシトリメ チルシラン 0. 12ml (0. 47mmol)、トリメチルシリル トリフルォロメタンスルホネート 4 ml(0. 024mmol)を順次加えて室温で一夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒;ジクロロ メタン:メタノール = 10 : 1)に付して、標記の化合物 130mgをアモルファスとして得た (収率 51%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.62 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.22-7.12 (2H, m), 7.04—6.96 (1H, m),
6.88-6.84 (0.2H, m), 6.80-6.77 (0.4H, m), 6.76 (0.4H, s), 4.41—4.31 (1H, m), 4.25-4.03 (4H, m), 3.98—3.63 (6H, m), 2.54-2.41 (2H, m), 2.22-2.08 (IH, m),
1.92-1.81 (IH, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz)G
[0314] (実施例 23)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（（1R)—1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェンー 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1 386)
[0315] [化 30]
Figure imgf000170_0001
[0316] 1、 4 ジ— 0 ベンゾィル—2、 3 ジ— 0 トリメチルシリル— meso エリトリトー ルの代わりに参考例 3で得た 1、 6 ジー0 べンゾィルー 2、 3、 4、 5—テトラー 0— トリメチルシリル D マン-トールを用 、て実施例 19に記載の方法に準じて、標記 の化合物を白色粉末として得た (収率 11 %)。
融点 55〜56°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.65 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.20-7.13 (2H, m), 7.06—7.00 (IH, m), 6.80 (0.5H, s), 6.78 (0.5H, s), 4.38 (IH, d, J=5Hz), 4.26—4.00 (5H, m), 3.98—3.88 (1.5H, m), 3.87-3.65 (5.5H, m), 2.78-2.56 (2H, m), 2.55-2.40 (2H, m), 2.23—2.09 (IH, m), 1.92-1.80 (IH, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz)G
[0317] (実施例 24)
ェチル 9 [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 3 ヒドロキ シ 1、 5 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデカー 7 ェンー8 カルボキシラート （例示 化合物番号 1—418)
[0318] [化 31]
Figure imgf000170_0002
[0319] 1、 4 ジ— O ベンゾィル—2、 3 ジ— O トリメチルシリル— meso エリトリトー ルの代わりに参考例 4で得た 2 トリメチルシリルォキシ 1 トリメチルシリルォキシメ チルェチル ァダマンタン 1 カルボキシラートを用 Vヽて実施例 19に記載の方法 に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 17%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.69-7.64 (1H, m), 7.52-7.51 (0.5H, m), 7.18-7.15 (1H, m), 7.08—6.99 (2.5H, m),
4.45-4.42 (1H, m), 4.31—4.05 (4H, m), 3.88—3.74 (2H, m), 3.72—3.63 (1H, m),
2.78-2.52 (1H, br), 2.48-1.97 (4H, m), 1.31-1.26 (3H, m)。
[0320] (実施例 25)
ェチル 12 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 4、 8、
5—テトラォキサジスピロ [5. 2. 5. 2]へキサデカー 10 ェン 11 カルボキシラー ト （例示化合物番号 1 434)
[0321] [化 32]
Figure imgf000171_0001
[0322] 実施例 7で得たェチル 6— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル)スルファモイ ル] 3—ォキソ一 1 シクロへキセン一 1 カルボキシラート lOOmg (0. 266mmol) 及び 5、 5 ビス [ (トリメチルシリル）ォキシ]メチル [1. 3]ジォキサン 156mg (0. 532m mol)をジクロロメタン 2mlに溶解し、 78°Cでトリメチルシリル トリフルォロメタンスル ホネート 10ml (0. O53mmol)をカ卩えて同温度で 30分間、更に室温で 2時間攪拌し た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し、有機層を 水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)に付し、更に得られた固形 物をイソプロピルエーテルで洗浄し、標記の化合物 49mgを白色粉末として得た (収 率 52%)。
融点 156〜157°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm: 7.66 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.17 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.05-6.98 (2H, m), 4.83 (1H, d, J=6Hz), 4.78 (1H, d, J=6Hz), 4.44-4.42 (1H, m), 4.29-4.14 (2H, m), 3.87-3.70 (8H, m), 2.44-2.38 (1H, m), 2.32-2.24 (1H, m), 2.18-2.08 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。
[0323] (実施例 26)
ェチル 3 ァセチルァミノ一 9 [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェ -ル）スルファ モイル]— 1、 5 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデ力一 7 ェン一 8—カルボキシラート （ 例示化合物番号 1 422)
[0324] [化 33]
Figure imgf000172_0001
[0325] 実施例（16a)で得たェチル 6 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファ モイル]— 3、 3 ジメトキシ一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート 500mg (l. 1 9mmol)及び N (2 ヒドロキシ 1 ヒドロキシメチルェチル）ァセタミド 205mg ( 1 . 54mmol)をジクロロメタン 20mlに溶解し、氷冷攪拌下、イソプロポキシトリメチルシ ラン 0. 84ml (4. 74mmol)、トリメチルシリル トリフルォロメタンスルホネート 43ml (0 . 24mmol)を順次加えて同温度で 30分間、更に室温で 66時間攪拌した。反応液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗して無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶媒;酢酸ェチル:メタノール = 39 : 1)に付して、標記の化合物 288mgをァ モルファスとして得た（収率 50%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.66 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.62-7.60 (0.5H, m), 7.17 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.05-6.99 (2H, m), 6.93-6.91 (0.5H, m), 6.35 (1H, br.d, J=8Hz),
4.46-4.42 (1H, m), 4.35-4.11 (4H, m), 4.03—3.95 (1H, m), 3.82—3.70 (2H, m), 2.60-2.55 (0.5H, m), 2.48—2.01 (3H, m), 2.06 (3H, s), 1.95—1.90 (0.5H, m), 1.30 (3H, t, J=7Hz)。 [0326] (実施例 27)
ェチル 9 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 3、 3 ビス (ヒドロキシメチル） 1、 5 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデ力一 7 ェン一 8—カルボキ シラート （例示化合物番号 1 430)
[0327] [化 34]
Figure imgf000173_0001
[0328] 実施例（16a)で得たェチル 6 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファ モイル]— 3、 3 ジメトキシ一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシラート 500mg (l. 1 9mmol)及び 1、 3 ビス [ (トリメチルシリル）ォキシ ] 2、 2 ビス [(トリメチルシリル） ォキシ]メチルプロパン 1. 0g (2. 38mmol)をジクロロメタン 10mlに溶解し、氷冷攪 拌下、トリメチルシリル トリフルォロメタンスルホネート 10ml (0. 06mmol)をカ卩えて同 温度で 2時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶媒;酢酸ェチルのみ）に付して、標記の化合物 5 lOmgをアモルファスと して得た (収率 87%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.66 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.28 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.11 (1H, s), 7.07-6.98 (1H, m), 4.42 (1H, d, J=4Hz), 4.30-4.10 (2H, m), 3.92—3.68 (8H, m), 2.54-2.36 (3H, m), 2.34-2.23 (1H, m), 2.21-2.07 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)G
[0329] (実施例 28)
トリェチル 9 [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 5 ジ ォキサスピロ [5. 5]ゥンデ力— 7—ェン— 3、 3、 8—トリカルボキシラート （例示化合 物番号 1 438)
[0330] [化 35]
Figure imgf000174_0001
[0331] 1、 3 ビス [ (トリメチルシリル)ォキシ ] 2、 2 ビス [ (トリメチルシリル)ォキシ]メチル プロパンの代わりに参考例 5で得たジェチル 2、 2 ビス [(トリメチルシリル)ォキシ]メ チルマロネートを用いて実施例 27に記載の方法に準じて、標記の化合物をァモルフ ァスとして得た (収率 42%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.65 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.23-7.21 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.04-6.99 (1H, m), 6.97 (1H, s), 4.43—4.36 (3H, m), 4.31—4.13 (8H, m),
2.44-2.37 (1H, m), 2.33-2.25 (1H, m), 2.19-2.06 (2H, m), 1.283 (3H, t, J=7Hz), 1.280 (6H, t, J=7Hz)0
[0332] (実施例 29)
ェチル 6 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]スピロ [2. 5]ォ クター4ーェン 5 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 355)
[0333] [化 36]
Figure imgf000174_0002
[0334] (29a)ェチル 3— [1一（2 エトキシカルボ-ルェチル）シクロプロピル]プロビオネ ート
1. OM ジェチル亜鉛 Zへキサン溶液 24. 5ml (24. 5mmol)をジクロロメタン 30 ml中に加え、次いで氷冷攪拌下、トリフルォロ酢酸 1. 89ml (24. 5mmol)のジクロ ロメタン溶液 10mlをカ卩えた。同温度で 20分間攪拌後、ジョードメタン 1. 97ml (24. 5mmol)のジクロロメタン溶液 10mlをカ卩えて 20分間攪拌し、更にジェチル 4—メチ レンヘプタンジカルボキシラート（J.A.C.S. 107, 13, 3981-3997 (1985)に記載の化合 物） 1. 40g (6. 13mmol)のジクロロメタン溶液 10mlを加えた。室温で 6時間攪拌し た後、反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 媒;へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)に付して、標記の化合物 1. 48gを褐色油状物とし て得た (収率 99%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.10 (2H, q, J=7Hz), 3.37-2.31 (4H, m), 1.60-1.53 (4H, m),
1.25 (6H, t, J=7Hz), 0.31 (4H, s)。
[0335] (29b)ェチル 6 ヒドロキシスピロ [2. 5]ォクタ一 5 ェン一 5—カルボキシラート
(29a)で得たェチル 3— [1一（2 エトキシカルボ-ルェチル）シクロプロピル]プロ ピオネート 1. 46g (6. 03mmol)をテトラヒドロフラン 60mlに溶解し、カリウム t—ブト キシド 1. 35g (12. Immol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応液を氷冷後、 1N塩 酸を加えて反応液を酸性にし酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗して無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶媒;酢酸ェチルのみ）に付して、標記の化合物 1. 05gを黄色油状物として得た (収 率 89%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
12.23 (0.7H, s), 4.26-4.09 (2H, m), 3.50 (0.3H, dd, J=10Hz, 6Hz),
2.57-2.42 (0.7H, m), 2.36 (2H, t, J=6Hz), 2.03—1.94 (0.3H, m),
1.66-1.52 (1H, m), 1.48 (2H, t, J=6Hz), 1.28 (3H, J=7Hz), 0.60-0.30 (4H, m)。
[0336] (29c)ェチル 6 トリフルォロメタンスルホ-ルォキシスピロ [2. 5]ォクタ一 5 ェン
5—カルボキシラート
(29b)で得たェチルェチル 6 ヒドロキシスピロ [2. 5]ォクタ一 5 ェン一 5—カル ボキシラート 1. 05g (5. 35mmol)をジクロロメタン 30mlに溶解し、 78°Cで攪拌下 、ジイソプロピルェチルァミン 0. 99ml(5. 89mmol)、トリフルォロメタンスルホン酸 無水物 1. 40ml (8. O3mmol)を順次加え、同温度で 3時間攪拌した後、室温に昇 温した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液を注ぎ酢酸ェチルで抽出し、有機 層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶媒;酢酸ェチルのみ）に付して、標記の化合物 1. 56gを 褐色油状物として得た (収率 89%)。 H—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.26 (2H, q, J=7Hz), 2.57-2.46 (2H, m), 2.35-2.29 (2H, m),
1.60-1.53 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=7Hz), 0.49-0.40 (4H, m)。
[0337] (29d)ェチル 6—メルカプトスピロ [2. 5]ォクタ一 5 ェン一 5—カルボキシラート ェチル 8 トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ - 7—ェン 7 カルボキシラートの代わりに（29c)で得たェチル 6 -トリフルォロメ タンスルホ-ルォキシスピロ [2. 5]オタター 5 ェンー5 カルボキシラートを用いて 実施例（la)に記載の方法に準じて、ェチル 6 ァセチルスルファニルスピロ [2. 5] オタター 5 ェン 5 カルボキシラートを淡黄色油状物として得た (収率 58%)。
[0338] 次!、でこのもの 700mg (2. 75mmol)をエタノール 14mlに溶解し、氷冷攪拌下、 4 N塩ィ匕水素 Zジォキサン溶液 2. 75ml (l lmmol)を加えて室温で 4時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；へキサン：酢 酸ェチル = 10 : 1)に付して、標記の化合物 300mgを淡黄色油状物として得た (収率 51%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.19 (2H, q, J=7Hz), 4.12 (1H, s), 2.57 (2H, t, J=6Hz), 2.22-2.18 (2H, m), 1.46 (2H, t, J=6Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 0.40-0.33 (4H, m)。
[0339] (29e)ェチル 6— (クロロスルホ -ル)スピロ [2. 5]ォクタ— 5 ェン— 5—カルボキ シラート
ペルォキソホウ酸ナトリウム ·四水和物 651mg (4. 23mmol)に酢酸 7mlを加えて 5 0°Cに加熱し、これに（29d)で得たェチル 6—メルカプトスピロ [2. 5]ォクタ— 5 ェ ン— 5—カルボキシラート 300mg (l. 41mmol)の酢酸溶液 3mlをカ卩え、同温度で 2 時間、更に 80°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣に チォユルクロリド 5mlをカ卩え、 2時間加熱還流した。反応液を再び室温まで冷却後、 減圧濃縮し、残渣に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)に付して、標記の化合物 195mgを無色油状物 として得た (収率 50%)。 H—核磁気共鳴スぺクトノレ（400MHz, CDC1 ) δ ρρπι:
3
4.28 (2Η, q, J=7Hz), 2.77-2.69 (2H, m), 2.43-2.38 (2H, m),
1.62 (2H, t, J=6Hz), 1.33 (3H， t, J=7Hz), 0.52 - 0.46 (4H, m)。
[0340] (29f)ェチル 6 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェニル）スルファモイル]スピロ [2 . 5]オタター 4 ェンー 5—力ノレボキシラート
ェチル 8 クロロスルホ-ルー 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカー 7 ェン— 7— カルボキシラートの代わりに（29e)で得たェチル 6— (クロロスルホ -ル)スピロ [2. 5 ]ォクタ 5—ェンー 5—カルボキシラートを用いて実施例（Id)に記載の方法に準じ て、標記の化合物を白色粉末として得た (収率 17%)。
融点 125〜126。C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.69 (1H， dd, J=9Hz, 5Hz), 7.13 (IH, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.03—6.96 (2H, m)， 6.58 (IH, s), 4.53 (1H， d， J=5Hz), 4.20—4.04 (2H, m), 2.62-2.50 (2H, m),
1.98-1.85 (IH, m), 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.22-1.13 (IH, m), 1.09—0.99 (2H, m), 0.93-0.80 (2H, m)。
[0341] (実施例 30)
ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェニル）スルファモイル ] 1—ォキサ スピロ [4. 5]デカ一 6—ェン一 7—カルボキシラート (低極性ジァステレオマー）、（高 極性ジァステレオマー） （例示化合物番号 1— 362)
[0342] [化 37]
Figure imgf000177_0001
(30a) 7- (1、 3 ジォキサン— 2—ィル）—5— [2— (1、 3 ジォキサン— 2—ィル )ェチノレ]ヘプタン 1、 5 ジォーノレ
γ ブチロラタトン 430mg (5mmol)をテトラヒドロフラン 10mlに溶解し、氷冷攪拌 下、 0. 5M (1、 3 ジォキサンー2 ィルェチル）マグネシウム ブロミド Zテトラヒド 口フラン溶液 22ml (l lmmol)を加え、 50°Cで 3時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽 和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶媒；酢酸ェチル：エタノール = 10 : 1)に付して、標記の化合物 880mgを無色 油状物として得た (収率 55%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.51 (2H, t, J=5Hz), 4.08 (4H, dd, J=10Hz, 4Hz), 3.79-3.70 (4H, m), 3.61 (2H, t, J =6Hz),
2.13-2.00 (2H, m), 1.68—1.56 (12H, m), 1.55-1.49 (2H, m), 1.37-1.29 (2H, m)。
[0344] (30b) 2— (2— {2— [2— (1、 3 ジォキサンー2 ィル）ェチル]テトラヒドロフラン —2—ィル }ェチル）—1、 3—ジォキサン
(30a)で得た 7— (1、 3 ジォキサン— 2—ィル）—5— [2— (1、 3 ジォキサン— 2 —ィル）ェチル]ヘプタン一 1、 5 ジオール 2. 60g (8. 17mmol)をピリジン 45mlに 溶解し、氷冷攪拌下、 P トルエンスルホユルクロリド 1. 64g (8. 58mmol)のピリジン 溶液 15mlを加え、同温度で 1時間、更に室温で 3時間攪拌した。反応液に水を加え て酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減 圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)に付して、標記の化合物 1. 31gを無色油状物として得た (収率 53%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.50 (2H, t, J=5Hz), 4.09 (2H, dd, J=llHz, 5Hz), 3.83—3.68 (6H, m), 2.15—1.99 (2H ,m),
1.92-1.82 (2H, m), 1.73-1.48 (12H, m), 1.38-1.29 (2H, m)。
[0345] (30c)
ェチル 3— [2—（2 エトキシカルボ-ルェチル）テトラヒドロフラン 2 ィル]プロ ピオネート
(30b)で得た 2—（2—{2— [2—（1、 3 ジォキサンー2 ィル）ェチル]テトラヒドロ フラン一 2—ィル }ェチル）一1、 3 ジォキサン 1. 31g (4. 36mmol)をアセトン 15ml に溶解し、氷冷攪拌下、ジヨーンズ試薬 16. 3ml (43. 6mmol)を加え、室温で 3時 間攪拌した。反応液を氷冷後、イソプロピルアルコールを加えて反応を停止し、水を 加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、減圧濃縮した。残渣をエタノール 15mlに溶解し、チォユルクロリド 0. 76ml (10. 5mmol)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1：1)に付して、標記の化合物 61 Omgを黄色油状物として得た (収率 51 %)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.13 (4H, q, J=7Hz), 3.78 (2H, t, J=7Hz), 2.37-2.31 (4H, m), 1.95-1.87 (2H, m), 1.86-1.79 (4H, m), 1.71 (2H, t, J=7Hz), 1.26 (6H, t, J=7Hz)G
[0346] (30d)ェチル 8—ォキソ 1—ォキサスピロ [4. 5]デカン一 7—カルボキシラート
(30c)で得たェチル 3-[2- (2 エトキシカルボ-ルェチル）テトラヒドロフラン 2—ィル]プロピオネート 610mg (2. 24mmol)をテトラヒドロフラン 18mlに溶解し、力 リウム t—ブトキシド 503mg (4. 48mmol)をカ卩ぇ 1時間加熱還流した。反応液を氷 冷後、 1N塩酸を加えて反応液を酸性にし酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)に付して、標記の化合物 340mgを無 色油状物として得た (収率 67%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
12.24 (1H, s), 4.26-4.12 (2H, m), 3.96—3.79 (2H, m), 2.63-2.47 (1H, m),
2.43-2.12 (3H, m), 2.05—1.86 (2H, m), 1.86—1.60 (4H, m), 1.30 (3H, t, J=7Hz)G [0347] (30e)ェチル 8 トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ一 1—ォキサスピロ [4. 5]デ カー 7—ェン 7—カルボキシラート
55%水素化ナトリウム 72mg (l. 65mmol)Zジクロロメタン 3mlの懸濁液に氷冷攪 拌下、（29d)で得たェチル 8—ォキソ—1—ォキサスピロ [4. 5]デカン— 7—カルボ キシラート 340mg (l. 50mmol)のジクロロメタン溶液 4mlをカ卩え、同温度で 1時間攪 拌した。次いで反応液を— 78°Cに冷却し、無水トリフルォロメタンスルホン酸 0. 28m 1 (1. 65mmol)をカ卩え、同温度で 1時間攪拌した後、室温に昇温した。反応液に氷 水を加えて反応を停止した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶媒;酢酸ェチルのみ）に付して、標記の化合物 480mgを淡黄色油状物として得た (収率 89%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.26 (2H, q, J=7Hz), 3.92—3.81 (2H, m), 2.74-2.63 (1H, m), 2.62-2.48 (2H, m), 2.45-2.34 (1H, m), 2.04—1.68 (6H, m), 1.32 (3H, t, J=7Hz)。
[0348] (30f)ェチル 8 ァセチルチオ一 1—ォキサスピロ [4. 5]デカ一 7 ェン一 7—力 ノレボキシラート
ェチル 8 トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ — 7 ェン一 7—カルボキシラートの代わりに（30e)で得たェチル 8 トリフルォロメ タンスルホ -ルォキシー 1ーォキサスピロ [4. 5]デカ 7 ェン 7 カルボキシラー トを用いて実施例（la)に記載の方法に準じて、標記の化合物を黄色油状物として得 た (収率 32%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.18 (2H, q, J=7Hz), 3.91—3.83 (2H, m), 2.65— 2.60(1H, m), 2.60-2.51 (2H, m), 2.40-2.35 (1H, m), 2.32 (2.6H, s), 2.29 (0.4H, s), 2.00—1.93 (2H, m),
1.87-1.67 (4H, m), 1.28 (3H, t, J= 7Hz)。
[0349] (30g)ェチル 8—メルカプト一 1—ォキサスピロ [4. 5]デカ一 7 ェン一 7—カルボ キシラート
(30f)で得たェチル 8 ァセチルチオ— 1—ォキサスピロ [4. 5]デカ— 7 ェン— 7—カルボキシラート 120mg (0. 42mmol)をエタノール 3mlに溶解し、 4N塩化水素 Zジォキサン溶液 lml(4mmol)を加えて室温で 4時間攪拌した。反応液を減圧濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒;へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) に付して、標記の化合物 lOOmgを淡黄色油状物として得た (収率 98%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.24-4.16 (2H, m), 4.12 (1H, s), 3.91—3.80 (2H, m), 2.84-2.71 (1H, m),
2.52-2.34 (3H, m), 2.01—1.90 (2H, m), 1.82—1.58 (4H, m), 1.23 (3H, t, J=7Hz)G [0350] (30h)ェチル 8 クロロスルホ-ルー 1—ォキサスピロ [4. 5]デカ— 7 ェン— 7— カルボキシラート (30f)で得たェチル 8—メルカプト一 1—ォキサスピロ [4. 5]デカ一 7 ェン一 7— カルボキシラート 100mg (0. 41mmol)を酢酸と水の混合液（酢酸：水 = 1： 1)の混 合液 4mlに溶解し、氷冷攪拌下、塩素ガスを 15分間吹き込んだ。反応液に氷水を加 えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 3 ： 1)に付して、標記の化合物 108mgを無色油状物として得た (収率 85%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.28 (2H, q, J=7Hz), 3.88 (2H, t, J=7Hz), 2.92-2.81 (1H, m),
2.77-2.66 (1H, m), 1.58 (2H, m), 2.06—1.89 (3H, m), 1.80 (2H, t, 7Hz),
1.77-1.67 (1H, m), 1.34 (3H, t, J=7Hz)G
(30i)ェチノレ 8— [N— (2 クロ口一 4—フノレオ口フエ-ノレ）スノレファモイノレ]— 1— ォキサスピロ [4. 5]デカ 6—ェン一 7—カルボキシラート（低極性ジァステレオマー） 、（高極性ジァステレオマー）
2 クロ口— 4 フルォロア-リン 57mg (0. 39mmol)及びトリェチルァミン 0. 05m 1 (0. 39mmol)の酢酸ェチル溶液 lmlに、氷冷攪拌下、（29h)で得たェチル 8 ク 口ロスルホ -ル 1 ォキサスピロ [4. 5]デカ 7 ェン一 7—カルボキシラート 108 mg (0. 35mmol)の酢酸ェチル溶液 2mlを滴下し、室温で一夜攪拌した。反応液に 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (溶媒;へキサン:酢酸 ェチル = 3 : 1)に付し、標記の化合物の低極性ジァステレオマー 12mgを白色粉末と して、高極性ジァステレオマー 20mgをアモルファスとして得た（収率 8%、 14%) o (低極性ジァステレオマー）
融点 112〜114°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.65 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.14 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.04—6.97 (1H, m), 6.95 (1H, s), 6.90 (1H, s), 4.45 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.22-4.10 (2H, m),
3.96-3.88 (1H, m), 3.86—3.79 (1H, m), 2.41—2.33 (1H, m), 2.29-2.18 (1H, m), 2.13-2.01 (4H, m), 1.94—1.79 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7Hz)G (高極性ジァステレオマー）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.66 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.13 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.04—6.96 (2H, m), 6.95 (1H, s), 4.36 (1H, d, J=5Hz), 4.22-4.10 (2H, m), 4.03—3.96 (1H, m),
3.93-3.85 (1H, m), 2.56—2.48 (1H, m), 2.40-2.29 (1H, m), 2.06—1.63 (6H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz)。
[0352] (実施例 31)
ェチル 6— [N— (1H ピロール— 1—ィル）スルファモイル]—1—シクロへキセン 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1 1057)
[0353] [化 38]
Figure imgf000182_0001
[0354] 1H ピロール— 1—ィルァミン 1. 0g (12. 18mmol)及びトリェチルァミン 1. 8ml ( 13. 40mmol)の酢酸ェチル溶液 60mlに、氷冷攪拌下、ェチル 2 クロロスルホ- ルー 1 シクロへキセン一 1 カルボキシラート（特開 2000— 178246明細書に記載 の化合物） 3. 6g (12. 18mmol)の酢酸ェチル溶液 12mlを滴下し、室温で一夜攪 拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 媒;へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)に付し、更に得られた固形物をイソプロピルエーテ ルで洗浄し、標記の化合物 1. 9gを白色粉末として得た (収率 52%)。
融点 85〜86°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
8.15 (1H, s), 7.44-7.42 (1H, m), 7.02 (2H, t, J=2Hz), 6.17 (2H, t, J=2Hz),
4.57-4.56 (1H, m), 4.29 (2H, q, J=7Hz), 2.52-2.46 (2H, m), 2.32-2.23 (1H, m), 1.93-1.66 (3H, m), 1.34 (3H, t, J=7Hz)G
[0355] (実施例 32)
ェチル 6— [N— (2—メチル—1H ピロール— 1—ィル）スルファモイル] 1—シ クロへキセン 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 1176) [0356] [化 39]
Figure imgf000183_0001
[0357] 1H ピロール— 1—ィルァミンの代わりに 2—メチルー 1H ピロール— 1—ィルアミ ンを用いて実施例 31に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得た（ 収率 32%)。
融点 100〜101°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.95 (1H, s), 7.43-7.39 (1H, m), 7.03—6.99 (1H, m), 6.07 (1H, t, J=4Hz),
5.88-5.84 (1H, m), 4.60-4.55 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=7Hz), 2.56-2.43 (2H, m), 2.34-2.20 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.95-1.66 (3H, m), 1.33 (3H, t, J=7Hz)G
[0358] (実施例 33)
ェチル 6— [N— (2—ェチル—1H ピロール— 1—ィル）スルファモイル] 1—シ クロへキセン 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 1193)
[0359] [化 40]
Figure imgf000183_0002
[0360] 1H ピロール— 1—ィルァミンの代わりに 2 ェチルー 1H ピロール— 1—ィルァ ミンを用いて実施例 31に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得た (収率 51%)。
融点 77〜78°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.97 (1H, s), 7.46-7.41 (1H, m), 7.04-7.01 (1H, m), 6.13 (1H, t, J=4Hz),
5.92-5.87 (1H, m), 4.62-4.57 (1H, m), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 2.79-2.64 (2H, m), 2.58-2.42 (2H, m), 2.35-2.21 (1H, m), 1.95-1.65 (3H, m), 1.33 (3H, t, J=7Hz), 1.24 (3H, t, J=8Hz)。
[0361] (実施例 34)
ェチル 6— [N— (2—プロピル— 1H ピロール— 1—ィル）スルファモイル] - 1 - シクロへキセン カルボキシラート （例示化合物番号 1— 1210)
[0362] [化 41]
Figure imgf000184_0001
[0363] 1H ピロール— 1—ィルァミンの代わりに 2 プロピル— 1H ピロール— 1—ィル アミンを用いて実施例 31に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得 た (収率 31%)。
融点 66〜68°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.97 (1H, s), 7.46-7.41 (1H, m), 7.04-7.01 (1H, m), 6.12 (1H, t, J=3Hz),
5.92-5.87 (1H, m), 4.62-4.57 (1H, m), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 2.73-2.62 (2H, m), 2.57-2.43 (2H, m), 2.34-2.21 (1H, m), 1.95-1.63 (5H, m), 1.33 (3H, t, J=7Hz), 0.99 (3H, t, J=7Hz)0
[0364] (実施例 35)
ェチル 6 [N— (2 ブチルー 1H—ピロ一ルー 1 ィル）スルファモイル] ー1ーシ クロへキセン 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 1227)
[0365] [化 42]
Figure imgf000184_0002
[0366] 1H ピロール— 1—ィルァミンの代わりに 2 ブチルー 1H ピロール— 1—ィルァ ミンを用いて実施例 31に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得た (収率 26%)。
融点 49〜50°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.94 (1H, s), 7.43-7.39 (1H, m), 7.01—6.98 (1H, m), 6.11—6.08 (1H, m),
5.89-5.85 (1H, m), 4.60—4.55 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=7Hz), 2.71—2.65 (2H, m), 2.56-2.43 (2H, m), 2.33-2.20 (1H, m), 1.94-1.57 (5H, m), 1.45-1.35 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=7Hz), 0.93 (3H, t, J=7Hz)G [0367] (実施例 36)
ェチル 6 [N— (2 ペンチルー 1H—ピロ一ルー 1 ィル）スルファモイル] ーシクロへキセン— 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1 - 1244)
[0368] [化 43]
Figure imgf000185_0001
[0369] 1H-ピロール - 1—ィルァミンの代わりに参考例 6で得た 2 -ペンチル 1H ピロ 一ルー 1 ィルァミンを用いて実施例 31に記載の方法に準じて、標記の化合物を白 色粉末として得た (収率 33%)。
融点 60〜61°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.96 (IH, s), 7.46-7.41 (IH, m), 7.04-7.00 (IH, m), 6.12 (IH, t, J=3Hz),
5.92-5.86 (IH, m), 4.62-4.56 (IH, m), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 2.72-2.65 (2H, m), 2.57-2.44 (2H, m), 2.34-2.21 (IH, m), 1.95-1.59 (5H, m), 1.42-1.29 (4H,m), 1.34 (3H, t, J=7Hz), 0.89 (3H, t, J=7Hz)G
[0370] (実施例 37)
ェチル 6— [N— (2—へキシル—IH ピロール— 1—ィル）スルファモイル] 1 シクロへキセン 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 1261)
[0371] [化 44]
Figure imgf000185_0002
[0372] 1H-ピロール— 1—ィルァミンの代わりに参考例 7で得た 2 -へキシルー 1H ピロ 一ルー 1 ィルァミンを用いて実施例 31に記載の方法に準じて、標記の化合物を黄 色油状物として得た (収率 46%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.93 (IH, s), 7.43-7.39 (IH, m), 7.01—6.98 (IH, m), 6.12—6.08 (IH, m),
5.89-5.85 (IH, m), 4.60—4.55 (IH, m), 4.27 (2H, q, J=，Hz),
2.71-2.64 (2H, m), 2.56—2.43 (2H, m), 2.33—2.21 (IH, m), 1.91—1.58 (5H,m), 1.42-1.27 (6H, m), 1.33 (3H, t, J=7Hz), 0.88 (3H, t, J=7Hz)G
[0373] (実施例 38)
ェチル 6 [N— (2 へプチルー IH—ピロ一ルー 1 ィル）スルファモイル] シクロへキセン— 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1 - 1278)
[0374] [化 45]
Figure imgf000186_0001
[0375] 1H-ピロール 1 ィルァミンの代わりに参考例 8で得た 2 ヘプチル 1H—ピロ 一ルー 1 ィルァミンを用いて実施例 31に記載の方法に準じて、標記の化合物を無 色油状物として得た (収率 13%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.97 (IH, s), 7.46-7.41 (IH, m), 7.04-7.01 (IH, m), 6.11 (IH, t, J=3Hz),
5.96-5.86 (IH, m), 4.62-4.56 (IH, m), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 2.72-2.62 (2H, m), 2.58-2.43 (2H, m), 2.35-2.21 (IH, m), 1.94-1.59 (5H, m), 1.41-1.22 (8H, m), 1.33 (3H, t, J=7Hz), 0.88 (3H, t, J=7Hz)G
[0376] (実施例 39)
ェチル 6 [N— (2—ォクチルー IH—ピロ一ルー 1 ィル）スルファモイル] ー1 シクロへキセン— 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1 - 1295)
[0377] [化 46]
Figure imgf000186_0002
[0378] 1H—ピロ一ルー 1 ィルァミンの代わりに参考例 8で得た 2—ォクチルー 1H—ピロ ール— 1—ィルアミンを用いて実施例 31に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡 黄色油状物として得た (収率 18%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.96 (IH, s), 7.46-7.41 (IH, m), 7.04-7.00 (IH, m), 6.11 (IH, t, J=4Hz),
5.91-5.86 (IH, m), 4.61-4.57 (IH, m), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 2.71-2.64 (2H, m), 2.57-2.44 (2H, m), 2.34-2.20 (IH, m), 1.95—1.58 (5H, m), 1.42—1.19 (10H, m), 1.33 (3H, t, J=7Hz), 0.88 (3H, t, J=7Hz)G
[0379] (実施例 40)
ェチル 6— [N— (2—シクロプロピル— 1H ピロール— 1—ィル）スルファモイル] 1 シクロへキセン 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1 - 1312) [0380] [化 47]
Figure imgf000187_0001
[0381] 1H—ピロ一ルー 1 ィルァミンの代わりに参考例 10で得た 2 シクロプロピル 1H —ピロール— 1—ィルァミンを用いて実施例 31に記載の方法に準じて、標記の化合 物を微桃色粉末として得た (収率 42%)。
融点 95〜96°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.87 (1H, s), 7.41-7.37 (1H, m), 6.98—6.95 (1H, m), 6.05—6.02 (1H, m),
5.69-5.66 (1H, m), 4.66—4.61 (1H, m), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 2.60—2.43 (2H, m), 2.34-2.20 (1H, m), 2.05-1.87 (2H, m), 1.82-1.68 (2H, m), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 0.94-0.82 (2H, m), 0.73-0.65 (1H, m), 0.59—0.51 (1H, m)。
[0382] (実施例 41)
ェチル 6— [N— (2—フエ-ルー 1H ピロール— 1—ィル）スルファモイル] 1— シクロへキセン— 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1 1329)
[0383] [化 48]
Figure imgf000187_0002
1H—ピロール— 1—ィルァミンの代わりに 2—フエ-ルー 1H—ピロール— 1—ィル アミンを用いて実施例 31に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡黄色粉末として 得た (収率 21%)。
融点 160〜161°C
一核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm: 7.99 (IH, s), 7.57 (2H, d, J=8Hz), 7.39 (2H, t, J=8Hz), 7.33-7.27 (2H, m),
7.14-7.11 (IH, m), 6.32-6.28 (IH, m), 6.25 (IH, t, J=4Hz), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 4.18-4.14 (IH, m), 2.44-2.32 (IH, m), 2.24-2.07 (2H, m), 1.91—1.75 (IH, m), 1.67-1.51 (IH, m), 1.40-1.29 (IH, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。
[0385] (実施例 42)
ェチル 6— [N— (2、 5 ジメチルー IH ピロール— 1—ィル）スルファモイル]— シクロへキセン 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1 1346)
[0386] [化 49]
Figure imgf000188_0001
[0387] 1H ピロール— 1—ィルァミンの代わりに 2、 5 ジメチルー 1H ピロール— 1—ィ ルァミンを用いて実施例 31に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として 得た (収率 29%)。
融点 96〜97°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.88 (IH, s), 7.40-7.35 (IH, m), 5.75 (2H, s), 4.58—4.52 (IH, m), 4.24 (2H, q, 7Hz)
2.69-2.61 (IH, m), 2.53-2.42 (IH, m), 2.33—2.19 (IH, m), 2.26 (6H, s),
2.02-1.91 (IH, m), 1.86-1.73 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7Hz)G
[0388] (実施例 43)
ェチル 6 [N— (2—クロ口 IH ピロール— 1—ィル）スルファモイル] 1—シ クロへキセン 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 1091)
[0389] [化 50]
Figure imgf000188_0002
実施例 31で得たェチル 6— ー（11"[ーピロールー1ーィル)スルファモィル] - 1 —シクロへキセン一 1一力ノレボキシラート 150mg (0. 503mmol)をテトラヒドロフラン 3mlに溶解し、氷冷攪拌下、 N—クロロコハク酸イミド 70mg (0. 528mmol)を加え、 室温で一夜攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマト グラフィー (溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)に付し、更に得られた固形物をイソプ 口ピルエーテルで洗浄し、標記の化合物 50mgを白色粉末として得た (収率 30%)。 融点 60〜61°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.91 (1H, s), 7.43-7.37 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=4Hz, 2Hz),
6.14 (1H, t, J=4Hz), 6.10 (1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 4.65—4.61 (1H, m),
4.26 (2H, q, J=7Hz), 2.61-2.44 (2H, m), 2.33—2.21 (1H, m),
2.05-1.90 (1H, m), 1.83-1.71 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7Hz)G
[0391] (実施例 44)
ェチル 6— [N— (2—ブロモ—1H ピロール— 1—ィル）スルファモイル] 1—シ クロへキセン 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1 1108)
[0392] [化 51]
Figure imgf000189_0001
[0393] N クロロコハク酸イミドの代わりに N ブロモコハク酸イミドを用 、て実施例 43に記 載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得た (収率 50%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.85 (1H, s), 7.42-7.38 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.22-6.17 (2H, m),
4.67-4.62 (1H, m), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 2.60-2.44 (2H, m), 2.33-2.20 (1H, m),
2.05-1.92 (1H, m), 1.83—1.70 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7Hz)G
[0394] (実施例 45)
ェチル 6— [N— (2、 5 ジクロロ 1H ピロール— 1—ィル）スルファモイル] - 1 ーシクロへキセン— 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1 1142)
[0395] [化 52]
Figure imgf000190_0001
[0396] N—クロロコハク酸イミドを実施例 31で得たェチル 6— ー（11"[ーピロールー1 ィル）スルファモイル]—1—シクロへキセン一 1—カルボキシラートに対して 2. 1当量 使用して、実施例 42に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡黄色油状物として 得た (収率 25%)。
融点 144〜145°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
8.08 (lH,s), 7.39-7.33 (IH, m), 6.07 (2H, s), 4.89—4.83 (IH, m), 4.24 (2H, q, J=7H z),
2.67-2.58 (IH, m), 2.52-2.42 (IH, m), 2.31—2.19 (IH, m), 2.03—1.88 (IH, m),
1.87-1.72 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7Hz)G
[0397] (実施例 46)
ェチル 6— [N— (2、 5 ジブ口モー IH ピロール— 1—ィル）スルファモイル] -
1ーシクロへキセン 1 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 1159)
[0398] [化 53]
Figure imgf000190_0002
N—ブロモコハク酸イミドを実施例 31で得たェチル 6 [N— (1H—ピロ一ルー 1 ィル）スルファモイル]—1—シクロへキセン一 1—カルボキシラートに対して 2. 1当量 使用して、実施例 44に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得た（ 収率 3%)。
融点 123〜124°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
8.05 (IH, s), 7.40-7.35 (IH, m), 6.24 (2H, s), 5.02—4.95 (IH, m), 4.25 (2H, q, J=7H z),
2.69-2.60 (IH, m), 2.53-2.42 (IH, m), 2.33—2.19 (IH, m), 2.02—1.90 (IH, m), 1.87-1.72 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7Hz)G
[0400] (実施例 47)
t—ブチル 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4— ジォキサスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー7—カルボキシラート （例示化合物番号 3— 8 9)
[0401] [化 54]
Figure imgf000191_0001
[0402] (47a) 8 -[N- (2 クロ口一 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー 7—力ノレボン酸
実施例 1で得たェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイ ル ] 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7—力ノレボキシラート 1. 8g (4. 2 9mmol)を水—テトラヒドロフラン（1 : 1)の混合液 60mlに溶解し、水酸化リチウム 90 0mg (21. 45mmol)をカ卩えて 50°Cで 7時間攪拌した。反応液を氷冷後、 1N塩酸を 加えて反応液を酸性にし酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗して無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をへキサンで洗浄して、標記の化合物 1. 4 3gを淡褐色粉末として得た (収率 85%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.68 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.16 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.04—6.93 (3H, m), 4.36 (1H, d, J=5Hz), 4.16—4.02 (3H, m), 3.97—3.88 (1H, m), 2.57-2.45 (3H, m), 2.25-2.13 (1H, m), 1.90-1.82 (1H, m)。
[0403] (47b) t ブチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1 、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー7—力ノレボキシラート
(47a)で得た 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4— ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボン酸 100mg (0. 26mmol)をトル ェン 2mlに溶解し、 N、 N—ジメチルホルムアミド ジ— t—ブチル ァセタール lmlを 加えて 100°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え酢酸ェチルで 抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣 をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (溶媒;ジクロロメタン:メタノール = 1： 50)に付し て、標記の化合物 52mgを白色アモルファスとして得た（収率 45%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.64 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.15 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.05-6.98 (2H, m), 6.71 (1H, s), 4.42-4.38 (1H, m), 4.13—4.01 (3H, m), 3.95—3.88 (1H, m),
2.51-2.40 (2H, m), 2.21-2.10 (1H, m), 1.86-1.79 (1H, m), 1.46 (9H, s)。
[0404] N、 N—ジメチルホルムアミド ジー t—ブチル ァセタールの代わりに対応する種々 のァセタール類を用いて実施例 (47b)に記載の方法に準じて、実施例 48〜51の化 合物を合成した。
[0405] (実施例 48)
メチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカー 6—ェン 7—カルボキシラート （例示化合物番号 3— 73)
[0406] [化 55]
Figure imgf000192_0001
[0407] 白色粉末 (収率 50%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.67 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.16 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.06—6.99 (1H, m),
6.98 (1H, s), 6.84 (1H, s), 4.43—4.38 (1H, m), 4.15—3.99 (3H, m), 3.95—3.88 (1H, m
),
3.73 (3H, s), 2.56-2.43 (2H, m), 2.24-2.12 (1H, m), 1.88-1.79 (1H, m)。
[0408] (実施例 49)
プロピル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジ ォキサスピロ [4. 5]デカ— 6—ェン— 7—カルボキシラート （例示化合物番号 3— 77 )
[0409] [化 56]
Figure imgf000193_0001
[0410] 白色アモルファス（収率 18%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.67 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.16 (IH, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.05-6.97 (2H, m), 6.81 (IH, s), 4.42 (IH, d, J=5Hz), 4.16-3.99 (5H, m), 3.95—3.88 (IH, m), 2.55-2.44 (2H, m), 2.24-2.11 (IH, m), 1.88-1.81 (IH, m), 1.71-1.60 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7Hz)0
[0411] (実施例 50)
ブチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4ージォ キサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 3— 81)
[0412] [化 57]
Figure imgf000193_0002
[0413] 白色粉末 (収率 26%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.66 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.16 (IH, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.05-6.96 (2H, m), 6.80 (IH, s), 4.42 (IH, d, J=5Hz), 4.20-4.00 (5H, m), 3.95—3.87 (IH, m), 2.55-2.44 (2H, m), 2.24-2.11 (IH, m), 1.88-1.80 (IH, m), 1.66-1.57 (2H, m), 1.43-1.32 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7Hz)。
[0414] (実施例 51)
イソプロピル 8 [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー7—カルボキシラート （例示化合物番号 3 -85)
[0415] [化 58]
Figure imgf000193_0003
[0416] 白色粉末 (収率 21%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.66 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.16 (IH, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.06—6.98 (2H, m), 6.78 (IH, s), 5.11-4.99 (IH, m), 4.42 (IH, d, J=5Hz), 4.15-3.99 (3H, m),
3.95-3.88 (IH, m), 2.55-2.43 (2H, m), 2.24-2.11 (IH, m), 1.99-1.79 (IH, m), 1.26 (3H, d, J=2Hz), 1.24 (3H, d, J=2Hz)。
[0417] (実施例 52)
ァセトキシメチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー7—カルボキシラート （例示化合物番号 3 - 93)
[0418] [化 59]
Figure imgf000194_0001
[0419] 実施例（47a)で得た 8 [N （2 クロロー 4 フルオロフェ -ル)スルファモイル] —1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボン酸 lg (2. 55mmol)を ァセトニトリル 20mlに溶解し、ブロモメチル アセテート 0. 50ml (5. lOmmol)、炭 酸セシウム 499mg (l. 53mmol)及び沃化テトラブチルアンモ -ゥム 471mg (l. 28 mmol)を順次加えて室温で 1時間攪拌した。反応液に 0. 1N塩酸を加え酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒;ジクロロメタン:メタノール =49 : 1)に 付して、標記の化合物 833mgをアモルファスとして得た (収率 70%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.67 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.18 (IH, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.08-7.02 (IH, m),
7.01 (IH, s), 6.92 (IH, s), 5.80 (2H, s), 4.41 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz),
4.15-4.01 (3H, m), 3.94—3.88 (IH, m), 2.48 (IH, td, J=14Hz, 4Hz), 2.44-2.37 (IH, m),
2.22-2.14 (IH, m), 2.12 (3H, s), 1.85-1.79 (IH, m)。 [0420] 2 クロ口— 4—フルォロア-リンの代わりに対応する種々のァ-リン類を用 、て実 施例（Id)に記載の方法に準じて、実施例 53〜121の化合物を合成した。
[0421] (実施例 53)
ェチル 8 [N— (2 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4 . 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2217)
[0422] [化 60]
Figure imgf000195_0001
[0423] 油状物（収率 61%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.67-7.62 (IH, m), 7.17-7.09 (3H, m), 6.96 (IH, d, J=3Hz), 6.83 (IH, t, J=lHz), 4.43-4.40 (IH, m), 4.24-4.01 (5H, m), 3.95—3.89 (IH, m), 2.55-2.41 (2H, m), 2.21-2.10 (IH, m), 1.89-1.81 (IH, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
[0424] (実施例 54)
ェチル 8 [N— (2 クロ口フエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1 188)
[0425] [化 61]
Figure imgf000195_0002
[0426] 淡褐色粉末 (収率 69%)
融点 157〜160°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.70 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.39 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.31-7.26 (IH, m), 7.10-7.05 (2H, m), 6.83 (IH, t, J=lHz), 4.49-4.46 (IH, m), 4.24-4.02 (5H, m) 3.95-3.89 (IH, m), 2.60-2.48 (2H, m), 2.24-2.13 (IH, m), 1.88—1.81 (IH, m), 1.24 (3H, t, J=7Hz)。
[0427] (実施例 55) ェチル 8 [N— (2 ブロモフエ-ル）スルファモイル ] 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1 1374)
[化 62]
Figure imgf000196_0001
[0429] 油状物（収率 59%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.70 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.55 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.36-7.30 (IH, m), 7.04-6.98 (2H, m), 6.83 (IH, t, J=lHz), 4.50-4.47 (IH, m), 4.23—4.01 (5H, m), 3.95-3.88 (IH, m), 2.62-2.49 (2H, m), 2.24-2.13 (IH, m), 1.88—1.81 (IH, m), 1.24 (3H, t, J=7Hz)。
[0430] (実施例 56)
ェチル 8 [N— (2 ョードフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1 - 2224)
[0431] [化 63]
Figure imgf000196_0002
[0432] アモルファス（収率 53%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.79 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.67 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.38-7.33 (IH, m), 6.88-6.82 (3H, m), 4.49 (IH, d, J=5Hz), 4.24-4.01 (5H, m), 3.95—3.88 (IH, m), 2.63-2.49 (2H, m), 2.24-2.13 (IH, m), 1.88-1.81 (IH, m), 1.24 (3H, t, J=7Hz)G
[0433] (実施例 57)
ェチル 8 [N— (4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4 . 5]デカー 6 ェンー 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 100)
[0434] [化 64]
Figure imgf000197_0001
[0435] 白色粉末 (収率 87%)
融点 141〜146°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.38-7.33 (2H, m), 7.07-7.01 (3H, m), 6.87 (IH, t, J=lHz), 4.30—4.21 (3H, m), 4.14-4.01 (3H, m), 3.95—3.89 (IH, m), 2.45—2.38 (IH, m), 2.27 (IH, td, J=14Hz, 3 Hz),
2.09-1.99 (IH, m), 1.87—1.80 (IH, m), 1.33 (3H, t, J=7Hz)。
[0436] (実施例 58)
ェチル 8 [N— (4 クロ口フエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4.
5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1 2231)
[0437] [化 65]
Figure imgf000197_0002
[0438] 白色粉末 (収率 81%)
融点 153〜156。C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.31 (4H, s), 7.03 (IH, s), 6.87 (IH, t, J=lHz), 4.29-4.19 (3H, m),
4.14-4.02 (3H, m), 3.95—3.89 (IH, m), 2.47-2.40 (IH, m), 2.27 (IH, td, J=14Hz, 3
Hz),
2.10-2.00 (IH, m), 1.88—1.81 (IH, m), 1.32 (3H, t, J=7Hz)。
[0439] (実施例 59)
ェチル 8 [N— (2 メチルフエ-ル）スルファモイル ] 1、 4ージォキサスピロ [4.
5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1 2238)
[0440] [化 66]
Figure imgf000198_0001
[0441] 白色粉末 (収率 75%)
融点 101〜104°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.56-7.53 (IH, m), 7.23-7.18 (2H, m), 7.11-7.06 (IH, m), 6.85 (IH, t, J=lHz), 6.62 (IH, s), 4.44 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.25-4.01 (5H, m), 3.95—3.89 (IH, m), 2.55-2.48 (IH, m), 2.42 (IH, td, J=14Hz, 4Hz), 2.34 (3H, s), 2.19—2.09 (IH, m), 1.88-1.81 (IH, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz)G
[0442] (実施例 60)
ェチル 8 [N— (2 ェチルフエ-ル）スルファモイル ] 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1 2245)
[0443] [化 67]
Figure imgf000198_0002
[0444] 白色粉末 (収率 66%)
融点 83〜87°C
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.54 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.25-7.19 (2H, m), 7.14 (IH, td, J=7Hz, 1Hz),
6.85 (IH, s), 6.63 (IH, s), 4.47 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.25—4.02 (5H, m),
2.75-2.66 (2H, m), 2.54-2.48 (IH, m), 2.43 (IH, td, J=14Hz, 4Hz),
2.19-2.11 (IH, m), 1.87-1.81 (IH, m), 1.28-1.23 (6H, m)。
[0445] (実施例 61)
ェチル 8— [N- (2 プロピルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [ 4. 5]デカー 6 ェンー 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 1989)
[0446] [化 68]
Figure imgf000199_0001
[0447] 油状物（収率 53%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.55-7.52 (IH, m), 7.23-7.18 (2H, m), 7.14-7.09 (IH, m), 6.85 (IH, t, J=lHz), 6.64 (IH, s), 4.48-4.44 (IH, m), 4.24-4.02 (5H, m), 3.95—3.89 (IH, m),
2.67-2.62 (2H, m), 2.54—2.39 (2H, m), 2.20-2.10 (IH, m), 1.87—1.81 (IH, m), 1.69-1.58 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 0.99 (3H, t, J=7Hz)G
[0448] (実施例 62)
ェチル 8 [N— (2 ェチユルフェ-ル）スルファモイル ] 1、 4ージォキサスピロ [ 4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2252)
[0449] [化 69]
Figure imgf000199_0002
[0450] 油状物（収率 19%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.66 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.47 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.37 (IH, td, J=8Hz, 2Hz), 7.21 (IH, s), 7.07 (IH, td, J=8Hz, 1Hz), 6.82 (IH, t, J=lHz), 4.52-4.49 (IH, m), 4.22-4.01 (5H, m), 3.95—3.88 (IH, m), 3.49 (IH, s), 2.65-2.50 (2H, m),
2.24-2.13 (IH, m), 1.88-1.81 (IH, m), 1.22 (3H, t, J=7Hz)。
[0451] (実施例 63)
ェチル 8— [N— (2—イソプロピルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピ 口 [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2259)
[0452] [化 70]
Figure imgf000199_0003
Figure imgf000200_0001
\_Zl \ [8SW)]
(£LZZ - - - - 9 - ^[9
^: ー 、ΐ [ / ¾ （ / -ェ ^ : 。 as ) -Ν]-8 ^エ
(S9fii¾?第） [L W °(zHZ=f 'HS) ZZ'l '(s 'Η6) W\ '(ω 'Ηΐ) ε8·ΐ- 06·ΐ
'(ω 'Ηΐ) 8Γ2-82·ζ '(ω 'ΗΖ) - S9 '(ω 'Ηΐ) 06Τ-Ζ6Τ '(ω 'HS) Z^ -W
'(ω 'Ηΐ) W -W '(s 'Ηΐ) '(ζΗΐ=Γ 'Ηΐ) 98"9 '(ω 'Ηΐ) i-ZVl '(ΖΗ2
Figure imgf000200_0002
'PP 'Ηΐ) WL
OoOSI~ II
-
Figure imgf000200_0003
Figure imgf000200_0004
、ΐ [ / ¾ （ / -ェ ^ :— 1— -N]-8 ^エ
( 9圏第） [ 0] °(ω Ή6) ·ΐ- 6S'I '(ω 'Ηΐ) ΐ8·ΐ- 98·ΐ '(ω 'Ηΐ) 0Γ2-8Γ2
'(ζΗε 'ζ服 =f 'ρ^ 'ΗΪ) ζνζ '(ω 'ΗΪ) ζ - '(^ 'ΗΪ) ζτ-ζζτ
'(ω 'Ηΐ) '(ω Ή3)
Figure imgf000200_0005
'ΡΡ 'Ηΐ) LVf '(s 'Ηΐ) 69·9
'(s 'Ηΐ) 98·9 '(ω 'ΗΖ) ΙΥΙ-Ζτΐ '(ω 'Ηΐ) θε· ΓΖ '(ω 'Ηΐ) 6 ·Ζ— SS'Z
： ^dcjg ( τοαθ 'ZH OOS) ^：锄 ^截¾ Ητ
Οο8ΙΙ~9ΙΙ
C0T8lC/900Zdf/X3d 861· Z9£而 ·00Ζ OAV H—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.54-7.49 (IH, m), 7.29-7.16 (3H, m), 6.86 (IH, dt, J=5Hz, 1Hz), 6.68 (IH, d, J=l 0Hz),
4.47-4.44 (IH, m), 4.27-4.02 (5H, m), 3.95—3.89 (IH, m), 3.12-2.95 (IH, m),
2.53-2.35 (2H, m), 2.19-2.07 (IH, m), 1.86—1.80 (IH, m), 1.70-1.55 (2H, m),
1.31-1.19 (6H, m), 0.91—0.80 (3H, m)。
[0460] (実施例 66)
ェチル 8— [N— (2—メトキシフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4
. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2280)
[0461] [化 73]
Figure imgf000201_0001
[0462] 白色粉末 (収率 70%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.57 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.11-7.05 (2H, m), 6.96 (IH, td, J=8Hz, 1Hz), 6.89 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 6.79 (IH, t, J=lHz), 4.44 (IH, d, J=4Hz),
4.21-4.00 (5H, m), 3.94—3.84 (4H, m), 2.58 (IH, td, J=14Hz, 4Hz),
2.50-2.43 (IH, m), 2.18-2.08 (IH, m), 1.84-1.77 (IH, m), 1.23 (3H, t, J=7Hz)G
[0463] (実施例 67)
ェチル 8 [N— (2 エトキシフエ-ル）スルファモイル ] 1、 4ージォキサスピロ [4 . 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2287)
[0464] [化 74]
Figure imgf000201_0002
[0465] 白色粉末 (収率 60%)
融点 129〜134°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm: 7.58 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.12 (IH, s), 7.06 (IH, td, J=8Hz, 2Hz),
6.95 (IH, td, J=8Hz, 2Hz), 6.87 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 6.79 (IH, t, J=lHz),
4.45-4.42 (IH, m), 4.20-4.00 (7H, m), 3.94—3.87 (IH, m),
2.57 (IH, td, J=14Hz, 4Hz), 2.50-2.44 (IH, m), 2.18-2.08 (IH, m),
1.85-1.78 (IH, m), 1.45 (3H, t, J=7Hz), 1.23 (3H, t, J=7Hz)G
[0466] (実施例 68)
ェチル 8— [N— (2—ジフルォロメトキシフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4—ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー7—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2294)
[0467] [化 75]
Figure imgf000202_0001
[0468] 白色粉末 (収率 48%)
融点 85〜88°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.69 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.25-7.08 (4H, m), 6.84 (IH, s), 6.57 (IH, dd, J=74Hz, 73Hz), 4.44-4.41 (IH, m), 4.21-4.02 (5H, m), 3.95—3.89 (IH, m), 2.57-2.44 (2H, m ), 2.21-2.10 (IH, m), 1.90—1.82 (IH, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz)G
[0469] (実施例 69)
ェチル 8— [N— (2—メチルスルファユルフェ-ル）スルファモイル]— 1、 4—ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー7—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2301)
[0470] [化 76]
Figure imgf000202_0002
[0471] 白色粉末 (収率 56%)
融点 93〜95°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.70 (IH, s), 7.63 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.51 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz) 7.33-7.28 (IH, m), 7.08 (IH, td, J=8Hz, 1Hz), 6.82 (IH, q, J=lHz),
4.50 (IH, d, J=4Hz), 4.21-4.01 (5H, m), 3.95—3.88 (IH, m), 2.65-2.50 (2H, m),
2.38 (3H, s), 2.23-2.12 (IH, m), 1.88-1.81 (IH, m), 1.25-1.21 (3H, m)。
[0472] (実施例 70)
ェチル 8 [N— (2 ァセチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [ 4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2308)
[0473] [化 77]
Figure imgf000203_0001
[0474] 油状物（収率 25%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
11.46 (IH, s), 7.91 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.85 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz),
7.59-7.54 (IH, m), 7.15-7.10 (IH, m), 6.80 (IH, t, J=lHz), 4.50-4.47 (IH, m), 4.16-4.00 (5H, m), 3.94—3.88 (IH, m), 2.68—2.59 (4H, m), 2.56—2.49 (IH, m), 2.20-2.09 (IH, m), 1.87—1.80 (IH, m), 1.25 (3H, t, J=7Hz)。
[0475] (実施例 71)
ェチル 8 [N— (2 ベンジルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [ 4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2315)
[0476] [化 78]
Figure imgf000203_0002
[0477] 白色粉末 (収率 73%)
融点 127〜129°C
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.58 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.32—7.13 (8H, m), 6.80 (IH, s), 6.50 (IH, s)
4.36 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.23-4.00 (7H, m), 3.93—3.87 (IH, m),
2.36 (IH, td, J=14Hz, 4Hz), 2.19—2.13 (IH, m), 2.03—1.94 (IH, m),
Figure imgf000204_0001
'P 'Ηΐ) SL'L
Oo09I~99I
Figure imgf000204_0002
[08^ ] [28^0]
— " [各粱呦 ^) -6/ - - - 9 - ^[9 ] ΰ ^ ー I - [Λ^^^Υ: ( - 1 - Λ^Λ^ - Η6)— Ν]— 8 ^エ
°(zHZ=f Ήε) ΖΖ'Ι '(ω 'Ηΐ) 06·ΐ '(ω 'Ηΐ) ZVZ-WZ
'(ω 'ΗΖ) OS - 6S '(ω 'Η ) ε8Ή6 '(ω Ή3) '(ω 'HS) 00· —3ΐ·
(ω 'Ηΐ) Wf-LVf '(ζΗΐ '； 'Ηΐ) ZS'9 2ΗΖ 'zH8=f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ0"Ζ '(ω 'Ηΐ) Sr -02"
'(ΖΗ2
Figure imgf000204_0003
'ΡΡ 'Ηΐ) 83" 'Ηΐ) 0Γ8
OoISI~8II 鞭
Figure imgf000204_0004
[6Ζ^ ] [6Z^0]
SS-I-^ i¾J^ ^p}) 4-6^^ ^- -^^-9-^[9 ] ΰ ^
^- 、ΐ— { / ¾ [ / -ェ （ / — —ベ fi -S]-N}-8 ^エ
°(zHZ=f Ήε) 92"ΐ '(ω 'Ηΐ) 0 ·ΐ-9 ·ΐ
C0l8lC/900Zdf/X3d 303 Ζ9£而 ·00Ζ OAV
Figure imgf000205_0001
[ZS^ [88^0] ^) —^^Λ^ - - - 9 - ^[9 ] ci ^^^ Ι-( ^¾
{ ェ [ ^エ（,^ ^ / ^ ：ー -Ζ\-Ζ}- ) -8 ^エ
°(zHZ=f '； Ήε) 6ΖΊ
'(ui
'Ηΐ) S8'I— 88·ΐ '(ω 'Ηΐ) ^Z-LVZ '(ZHS '^Hfl=i 'Ρ^ 'Ηΐ) ζζ'Ζ '(ω 'Ηΐ) WZ- ^Z
'(ω 'ΗΖ) 68 — 66 '(ω 'ΗΖ) OOT-SFS '(ω 'Ηΐ) 06Τ-96Τ '(ω Ήε) ZO- - V
'(ω 'ΗΖ) 81^-32^ '(ZHS 'ΖΗ9=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ZVf '(s 'Ηΐ) 08·9 '(ζΗΐ=Γ '； 'Ηΐ) 68·9
'(ω 'Η ) 2VL-6VL '(ω 'Ηΐ) 22" -92" '(ω 'Ηΐ) 2S" -W '(ω 'Η2) ·8- OS'8
： ^dcjg ( τοαθ 'ZH OOS) ^：锄 ^截¾ Ητ
Οο08~ 鞭
Figure imgf000205_0002
[ΐ8^ ] [S8W3] (9SSS-I-^
呦^ ^) 4 - - - 9 - ^[9 ] ΰ ^^^ 、 ΐ—
( / ¾ { -ェ [ ^エ（ / — 一べ；^ ίί ） -Ζ -Ζ}-Η) -8 ^エ
°(zHZ=f '； Ήε) 9ΖΊ
'(ui
'Ηΐ) S8'I— 88·ΐ '(ω 'Ηΐ) ^Z-LVZ '(ZHS '^Hfl=i 'Ρ^ 'Ηΐ) ΙΖ'Ζ '(ω 'Ηΐ) OS — 9S
'(ω 'Ηΐ) 68·ε- 6·ε '(s Ή2) 96·ε '(ω Ή
'(s 'Ηΐ) 98·9 '(s Ήΐ) 26"9 '(ζΗΐ
Figure imgf000205_0003
C0T8lC/900Zdf/X3d SOS Ζ9£而 ·00Ζ OAV
Figure imgf000206_0001
0]
(9LZ - - - - 9 - ^[9 ] ΰ
^ ー — [ / ¾ （ / -ェ ΰ / ー ^Ζ) -Ν]-8 ^エ
[S6^0]
°(zHZ=f Ήε) ΖΖ'Ι '(ω 'Ηΐ) 6Γΐ- 98·ΐ '(ω 'Ηΐ) Z^Z-ZVZ
'(ΖΗ
S 'ζΗ^ΐ=Γ 'Ρ^ 'Ηΐ) WZ '(ω 'Ηΐ) WZ-WZ '(ω 'Ηΐ) '(ω Ήε) Z^ -\V
'(ΖΗ ζ) εζ·9— 6 9
Figure imgf000206_0002
'ΡΡ 'Ηΐ) 6S"Z
[26^0]
Figure imgf000206_0003
[ε ] [I6W)]
(09SS- ΐ各粱呦^ ^)
Figure imgf000206_0004
] d ^^^— 、 ΐ—[ / ¾ ( ェ , ^ 一 S)— Ν]— 8 ^エ
(9Ζ圏第） [06^0]
Figure imgf000206_0005
'(ω 'Η6) ΐ ·ΐ- 8 ·ΐ '(ω 'Ηΐ) 8Γΐ- ε8·ΐ '(ω 'Ηΐ) 60 - 81 '(ω 'Η2) — 6S
'(ω Ήζ) ε8 — 96 '(zHz=f Ήζ) ιτζ '(ω 'Ηΐ) 88·ε- 6·ε '(ω Ή3) ιο· -ε
'(zHS=f 'Ρ 'Ηΐ) 9Vf '( q 'Ηΐ) 06· '(s 'Ηΐ) S8"9 '(ΖΗΖ=Γ 'Ηΐ) ΟΓΖ
Figure imgf000206_0006
'Ρ 'Ηΐ) fZ'L 'Ρ 'Ηΐ) 29" 'Ηΐ) 00·8
(%S9 ¾ί) / ¾ [68^0]
C0T8lC/900Zdf/X3d Z9£而 ·00Ζ OAV [0495] 白色粉末 (収率 74%)
融点 128〜131°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.64-7.57 (IH, m), 6.97 (IH, brs), 6.93-6.86 (2H, m), 6.84 (IH, t, J=lHz),
4.36 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.28-4.02 (5H, m), 3.95—3.90 (IH, m), 2.53—2.46 (IH, m),
2.40 (IH, td, J=14Hz, 4Hz), 2.21—2.10 (IH, m), 1.88—1.81 (IH, m), 1.29 (3H, t, J=7 Hz)。
[0496] (実施例 78)
ェチル 8— [N— (2 ブロモ—4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジ ォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 15 50)
[0497] [化 85]
Figure imgf000207_0001
[0498] 淡黄色粉末 (収率 48%)
融点 106〜： Li e
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.68 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.32 (IH, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.10-7.04 (IH, m), 6.94 (IH, s), 6.82 (IH, t, J=lHz), 4.46-4.43 (IH, m), 4.26—4.01 (5H, m),
3.95-3.89 (IH, m), 2.57-2.47 (2H, m), 2.24-2.13 (IH, m), 1.87—1.81 (IH, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz)。
[0499] (実施例 79)
ェチル 8 [N— (4 フルオロー 2 メチルフエ-ル）スルファモイル ] 1、 4ージォ キサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 235 7)
[0500] [化 86]
Figure imgf000208_0001
[0501] 白色粉末 (収率 79%)
融点 103〜105°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.96—6.85 (3H, m), 6.64 (IH, brs),
4.39 (IH, dd, J=6Hz, 3Hz), 4.27-4.18 (2H, m), 4.14-4.02 (3H, m), 3.96—3.89 (IH, m), 2.52-2.45 (IH, m), 2.40—2.31 (4H, m), 2.18—2.08 (IH, m), 1.87—1.80 (IH, m), 1.29 (3H, t, J=7Hz)。
[0502] (実施例 80)
ェチル 8 [N— (3 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 236 4)
[0503] [化 87]
Figure imgf000208_0002
[0504] 淡褐色粉末 (収率 81%)
融点 111〜118°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.47 (IH, dd, J=6Hz, 3Hz), 7.29-7.25 (IH, m), 7.15-7.09 (2H, m), 6.88 (IH, s), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.21—4.18 (IH, m), 4.14-4.02 (3H, m), 3.96—3.89 (IH, m), 2.49-2.41 (IH, m), 2.25 (IH, td, J=14Hz, 3Hz), 2.12—2.01 (IH, m),
1.89-1.82 (IH, m), 1.34 (3H, t, J=7Hz)G
[0505] (実施例 81)
ェチル 8— [N— (4—フルオロー 3—トリフルォロメチルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラート （例示化合物番 号 1— 2371) [0506] [化 88]
Figure imgf000209_0001
[0507] 白色粉末 (収率 78%)
融点 109〜： Li e
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.64-7.57 (2H, m), 7.27-7.17 (2H, m), 6.89 (IH, s), 4.28 (2H, q, J=7Hz),
4.19-4.16 (IH, m), 4.14—4.03 (3H, m), 3.96—3.89 (IH, m), 2.49-2.42 (IH, m), 2.26 (IH, td, J=14Hz, 3Hz), 2.13-2.03 (IH, m), 1.89—1.83 (IH, m), 1.34 (3H, t, J=7 Hz)。
[0508] (実施例 82)
ェチル 8 [N— (4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジ ォキサスピロ [4. 5デカー 6 ェンー7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 237 8)
[0509] [化 89]
Figure imgf000209_0002
[0510] 油状物（収率 72%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.09 (IH, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.03 (IH, dd, J=llHz, 9Hz), 6.96 (IH, brs),
6.88—6.83 (2H, m), 4.30-4.23 (3H, m), 4.14—4.02 (3H, m), 3.95—3.89 (4H, m), 2.46-2.38 (IH, m), 2.27 (IH, td, J=14Hz, 3Hz), 2.10—2.00 (IH, m), 1.88—1.81 (IH, m),
1.33 (3H, t, J=7Hz)。
[0511] (実施例 83)
ェチル 8 [N （3、 4ージフルオロフェ -ル）スルファモイル] 1、 4ージォキサス ピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2385) [0512] [化 90]
Figure imgf000210_0001
[0513] 淡褐色粉末 (収率 94%)
融点 118〜121°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.33-7.26 (IH, m), 7.18-7.06 (3H, m), 6.89 (IH, s), 4.28 (2H, q, J=7Hz),
4.19 (IH, dd, J=5Hz, 3Hz), 4.14-4.02 (3H, m), 3.96—3.89 (IH, m), 2.48-2.41 (IH, m),
2.25 (IH, td, J=14Hz, 3Hz), 2.11—2.01 (IH, m), 1.89—1.82 (IH, m), 1.34 (3H, t, J=7 Hz)。
[0514] (実施例 84)
ェチル 8 [N— (2、 4ージメトキシフエ-ル)スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピ 口 [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2392)
[0515] [化 91]
Figure imgf000210_0002
[0516] 白色粉末 (収率 49%)
融点 118〜121°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.47-7.45(1Η, m), 6.78(2H, d, J=9.8Hz), 6.50- 6.47(2H, m), 4.38(1H, d, J=4.7Hz), 4 .21-3.80(12H, m), 2.54(1H, dt, J=14.2Hz, 7.2Hz), 2.45-2.38(1H, m), 2.14— 2.08(1H, m), 1.81-1.76(1H, m), 1.25(3H, t, J=7.0Hz)o
[0517] (実施例 85)
ェチル 8 [N— (2 ブチルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4ージ ォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 62 8) [0518] [化 92]
Figure imgf000211_0001
[0519] 褐色油状物（収率 82%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49 (IH, dd,, J=9Hz, 5Hz), 6.94 (IH, dd, J=10Hz, 3Hz), 6.92—6.86 (2H, m),
6.60 (IH, s), 4.41 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.28—4.18 (2H, m), 4.14-4.02 (3H, m),
3.96-3.89 (IH, m), 2.75-2.63 (2H, m), 2.52-2.45 (IH, m),
2.37 (IH, dt, J=14Hz, 3Hz), 2.18-2.08 (IH, m), 1.87—1.80 (IH, m),
1.63-1.52 (2H, m), 1.44—1.35 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 0.95 (3H, t, J=8Hz)。
[0520] (実施例 86)
ェチル 8 [N— (4 フルオロー 2 ペンチルフエ-ル）スルファモイル ] 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート （例示化合物番号 1—1 726)
[0521] [化 93]
Figure imgf000211_0002
[0522] 褐色油状物（収率 78%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49 (IH, dd,, J=9Hz, 5Hz), 6.94 (IH, dd, J=10Hz, 3Hz), 6.92—6.85 (2H, m), 6.61 (IH, s), 4.40 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.27-4.18 (2H, m), 4.14-4.02 (3H, m), 3.95-3.90 (IH, m), 2.76-2.61 (2H, m), 2.52-2.45 (IH, m),
2.37 (IH, dt, J=14Hz, 3Hz), 2.18-2.09 (IH, m), 1.87—1.81 (IH, m),
1.65-1.52 (2H, m), 1.39—1.32 (4H, m), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 0.90 (3H, t, J=7Hz)G [0523] (実施例 87)
ェチル 8 [N (4 フルォロ 2 へキシルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4— ジォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート （例示化合物番号 1—8 [0524] [化 94]
Figure imgf000212_0001
[0525] 淡褐色油状物（収率 58%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.96—6.85 (3H, m), 6.61 (IH, s), 4.40 (IH, dd, J=6Hz, 2 Hz), 4.28-4.18 (2H, m), 4.14-4.02 (3H, m), 3.95—3.89 (IH, m), 2.76-2.61 (2H, m), 2.52-2.45 (IH, m), 2.37 (IH, td, J=14Hz, 3Hz), 2.18—2.08 (IH, m), 1.87—1.81 (IH, m), 1.63-1.52 (2H, m), 1.42—1.25 (9H, m), 0.91—0.85 (3H, m)。
[0526] (実施例 88)
ェチル 8 [N (4 フルォロ 2 ヘプチルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4— ジォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート （例示化合物番号 1—9 80)
[0527] [化 95]
Figure imgf000212_0002
[0528] 淡黄色油状物 (収率 85%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.96— 6.87(3H, m), 6.63(1H, s), 4.41(1H, dd, J=6Hz, 2Hz ), 4.27-4.19(2H, m), 4.14-3.91(4H, m), 2.76-2.62(2H, m), 2.52— 2.46(1H, m), 2.37(1 H, dt, J=14Hz, 3Hz), 2.18- 2.09(1H, m), 1.84(1H, dt, J=13Hz, 4Hz), 1.62-1.55(2H, m), 1.40- 1.24(1 IH, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)G
[0529] (実施例 89)
ェチル 8 [N— (4 フルオロー 2—ォクチルフエ-ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート （例示化合物番号 1—1 902) [0530] [化 96]
Figure imgf000213_0001
[0531] 淡黄色油状物 (収率 72%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.96— 6.87(3H, m), 6.62(1H, s), 4.40(1H, dd, J=6Hz, 2Hz ), 4.27-4.19(2H, m), 4.15-3.90(4H, m), 2.74-2.62(2H, m), 2.52— 2.46(1H, m), 2.37(1
H, dt, J=14Hz, 3Hz), 2.18- 2.10(1H, m), 1.86— 1.81(1H, m), 1.63— 1.53(2H, m), 1.40-
I.24(13H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)G
[0532] (実施例 90)
ェチル 8 [N (4 フルォロ 2 ノ-ルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 260 2)
[0533] [化 97]
Figure imgf000213_0002
[0534] 淡橙色油状物（収率 82%)
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.94 (IH, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.92—6.85 (2H, m),
6.62 (IH, s), 4.40 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.28-4.17 (2H, m), 4.15-4.03 (3H, m), 3.95-3.90 (IH, m), 2.75-2.62 (2H, m), 2.52-2.45 (IH, m), 2.37 (IH, td, J=14Hz, 3 Hz),
2.18-2.09 (IH, m), 1.86-1.81 (IH, m), 1.63-1.53 (2H, m), 1.39-1.22 (15H, m), 0.88 (3H, t, J=7Hz)0
[0535] (実施例 91)
ェチル 8 [N— (2 デシルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジ ォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 26 16)
[0536] [化 98]
Figure imgf000214_0001
[0537] 淡黄色油状物 (収率 83%)
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.94 (IH, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.92—6.85 (2H, m), 6.62 (IH, s), 4.40 (IH, dd, J=5Hz, 3Hz), 4.28-4.17 (2H, m), 4.15-4.03 (3H, m), 3.95-3.90 (IH, m), 2.75-2.62 (2H, m), 2.51—2.45 (IH, m), 2.37 (IH, td, J=14Hz, 3 Hz),
2.18-2.09 (IH, m), 1.86-1.81 (IH, m), 1.63-1.53 (2H, m), 1.39-1.22 (17H, m), 0.88 (3H, t, J=7Hz)0
[0538] (実施例 92)
ェチル 8 [N— (4 クロ口 2 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 239 9)
[0539] [化 99]
Figure imgf000214_0002
[0540] 白色粉末 (収率 65%)
融点 130〜133°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.62-7.56 (IH, m), 7.18-7.11 (2H, m), 7.02 (IH, s), 6.84 (IH, t, J=lHz),
4.37 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.25-4.02 (5H, m), 3.96—3.89 (IH, m), 2.55-2.48 (IH, m),
2.42 (IH, td, J=14Hz, 4Hz), 2.21-2.11 (IH, m), 1.88—1.82 (IH, m), 1.29 (3H, t, J=7 Hz)。 [0541] (実施例 93)
ェチル 8— [N— (2—ブロモ—4—クロ口フエ-ル）スルファモイル]— 1、 4—ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー7—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2406) [0542] [化 100]
Figure imgf000215_0001
[0543] 淡褐色粉末 (収率 51%)
融点 100〜110°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.64 (IH, d, J=9Hz), 7.56 (IH, d, J=3Hz), 7.31 (IH, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.02 (IH, s), 6.83 (IH, t, J=lHz), 4.47-4.43 (IH, m), 4.23-4.02 (5H, m), 3.95—3.89 (IH, m), 2.58-2.48 (2H, m), 2.24-2.14 (IH, m), 1.89—1.82 (IH, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz)G
[0544] (実施例 94)
ェチル 8— [N— (4—クロ口— 2—メチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4—ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー7—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2413)
[0545] [化 101]
Figure imgf000215_0002
[0546] 白色粉末 (収率 74%)
融点 123〜126°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49 (IH, d, J=9Hz), 4.21—4.15 (2H, m), 6.86 (IH, t, J=lHz), 6.65 (IH, s),
4.38 (IH, dd, J=6Hz, 3Hz), 4.24—4.15 (2H, m), 4.14—4.02 (3H, m),
3.96—3.89 (IH, m), 2.54-2.47 (IH, m), 2.41-2.32 (4H, m), 2.19—2.09 (IH, m), 1.88-1.82 (IH, m), 1.29 (3H, t, J=7Hz)G
[0547] (実施例 95)
ェチル 8— [N— (4—クロ口— 2—メトキシカルボ-ルフエ-ル）スルファモイル] - 、 4—ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6—ェン— 7—カルボキシラート （例示化合物番 号 1— 2420)
[0548] [化 102]
Figure imgf000216_0001
[0549] 白色粉末 (収率 46%)
融点 131〜134°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
10.48 (IH, s), 8.00 (IH, d, J=3Hz), 7.79 (IH, d, J=9Hz), 7.50 (IH, dd, J=9Hz, 3Hz)
6.80 (IH, t, J=lHz), 4.47 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.14-4.01 (5H, m),
3.95-3.88 (4H, m), 2.66-2.50 (2H, m), 2.22-2.11 (IH, m), 1.88-1.81 (IH, m),
1.25 (3H, t, J=7Hz)。
[0550] (実施例 96)
ェチル 8— [N— (3、 4—ジクロロフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4—ジォキサスピロ
[4. 5]デカー 6—ェンー7—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2427)
[0551] [化 103]
Figure imgf000216_0002
[0552] 白色粉末 (収率 66%)
融点 163〜164°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49 (IH, d, J=2Hz), 7.41 (IH, d, J=9Hz), 7.23 (IH, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.16 (IH, s) 6.88 (IH, t, J=lHz), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.21 (IH, q, J=3Hz), 4.14-4.02 (3H, m), 3.96—3.88 (IH, m), 2.50-2.43 (IH, m), 2.27 (IH, td, J=14Hz, 3Hz), 2.13-2.03 (IH m),
1.89-1.82 (IH, m), 1.33 (3H, t, J=7Hz)G [0553] (実施例 97)
ェチル 8 [N （2、 5 ジフルオロフェ -ル）スルファモイル] 1、 4ージォキサス ピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2434) [0554] [化 104]
Figure imgf000217_0001
[0555] 淡褐色粉末 (収率 61%)
融点 125〜128。C
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.45-7.41 (IH, m), 7.09-7.00 (2H, m), 6.86 (IH, s), 6.80-6.74 (IH, m),
4.41 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.26-4.02 (5H, m), 3.95—3.90 (IH, m), 2.58-2.52 (IH, m),
2.44 (IH, td, J=14Hz, 3Hz), 2.23-2.14 (IH, m), 1.89—1.84 (IH, m), 1.28 (3H, t, J=7 Hz)。
[0556] (実施例 98)
ェチル 8 [N （2、 6 ジフルオロフェ -ル）スルファモイル] 1、 4ージォキサス ピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2441) [0557] [化 105]
Figure imgf000217_0002
[0558] 白色粉末 (収率 56%)
融点 129〜131°C
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.25-7.18 (IH, m), 7.01—6.95 (2H, m), 6.89—6.87 (2H, m), 4.64 (IH, dd, J=5Hz, 2H z),
4.31-4.21 (2H, m), 4.15—4.03 (3H, m), 3.96—3.91 (IH, m), 2.63-2.57 (IH, m), 2.36 (IH, td, J=14Hz, 3Hz), 2.26-2.17 (IH, m), 1.87—1.82 (IH, m), 1.29 (3H, t, J=7 Hz)。
[0559] (実施例 99)
ェチル 8 [N— (2 フルオロー 4 メチルフエ-ル）スルファモイル ]ー1、 4ージォ キサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 244 8)
[0560] [化 106]
Figure imgf000218_0001
[0561] 白色粉末 (収率 69%)
融点 136〜138。C
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49 (IH, t, J=9Hz), 6.95-6.92 (2H, m), 6.86 (IH, d, J=2Hz), 6.83 (IH, s),
4.40-4.37 (IH, m), 4.26—4.15 (2H, m), 4.13—4.01 (3H, m), 3.94—3.89 (IH, m), 2.51-2.40 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.18-2.09 (IH, m), 1.86-1.81 (IH, m),
1.27 (3H, t, J=7Hz)。
[0562] (実施例 100)
ェチル 8 [N— (2 フルオロー 5 メチルフエ-ル）スルファモイル ] 1、 4ージォ キサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 245 5)
[0563] [化 107]
Figure imgf000218_0002
[0564] 油状物（収率 63%)
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.43 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.98 (IH, dd, J=10Hz, 8Hz), 6.91—6.87 (2H, m) 6.83 (IH, t, J=lHz), 4.42 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.26-4.02 (5H, m), 3.95-3.89 (IH, m), 2.54-2.42 (2H, m), 2.20-2.12 (IH, m), 1.87—1.82 (IH, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
[0565] (実施例 101)
ェチル 8— [N— (2 フルオロー 4—メトキシフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジ ォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 24 62)
[0566] [化 108]
Figure imgf000219_0001
[0567] 淡褐色粉末 (収率 57%)
融点 167〜169°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.50 (IH, t, J=9Hz), 6.82 (IH, t, J=lHz), 6.79 (IH, brs), 6.71-6.67 (2H, m), 4.38-4.35 (IH, m), 4.28—4.19 (2H, m), 4.14—4.01 (3H, m), 3.95—3.88 (IH, m), 3.79 (3H, s), 2.49-2.36 (2H, m), 2.18-2.08 (IH, m), 1.86-1.79 (IH, m),
1.29 (3H, t, J=7Hz)。
[0568] (実施例 102)
ェチル 8 [N— (5 クロ口 2 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 246 9)
[0569] [化 109]
Figure imgf000219_0002
[0570] 白色粉末 (収率 55%)
融点 88〜90°C H—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.68-7.65 (IH, m), 7.07-7.01 (3H, m), 6.86 (IH, s), 4.40 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.27-4.15 (2H, m), 4.14—4.03 (3H, m), 3.96—3.90 (IH, m), 2.58-2.52 (IH, m), 2.43 (IH, td, J=14Hz, 3Hz), 2.23-2.15 (IH, m), 1.89—1.84 (IH, m), 1.29 (3H, t, J=7 Hz)。
[0571] (実施例 103)
ェチル 8 [N— (2、 3、 4 トリフルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2476) [0572] [化 110]
Figure imgf000220_0001
[0573] 白色粉末 (収率 71%)
融点 149〜152°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.41-7.34 (IH, m), 7.14 (IH, brs), 7.02—6.93 (IH, m), 6.85 (IH, t, J=lHz), 4.36 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.28-4.20 (2H, m), 4.14-4.02 (3H, m),
3.96-3.90 (IH, m), 2.55-2.46 (IH, m), 2.38 (IH, td, J=14Hz, 4Hz),
2.22-2.12 (IH, m), 1.89—1.82 (IH, m), 1.31 (3H, t, J=7Hz)。
[0574] (実施例 104)
ェチル 8 [N （2、 4、 5 トリフルオロフェ -ル）スルファモイル] 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2483)
[0575] [化 111]
Figure imgf000220_0002
白色粉末 (収率 72%)
融点 104〜107°C H—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.60-7.52 (IH, m), 7.05-6.97 (2H, m), 6.86 (IH, t, J=lHz), 4.35 (IH, dd, J=6Hz, 2 Hz),
4.28-4.19 (2H, m), 4.15-4.02 (3H, m), 3.96—3.90 (IH, m), 2.56—2.49 (IH, m), 2.38 (IH, td, J=14Hz, 4Hz), 2.23-2.12 (IH, m), 1.90—1.83 (IH, m), 1.30 (3H, t, J=7 Hz)。
[0577] (実施例 105)
ェチル 8 [N （2、 4、 6 トリフルオロフェ -ル）スルファモイル] 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2490) [0578] [化 112]
Figure imgf000221_0001
[0579] 白色粉末 (収率 61%)
融点 131〜133°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
6.91 (IH, s), 6.88 (IH, t, J=lHz), 6.80—6.72 (2H, m), 4.55 (IH, dd, J=6Hz, 3Hz), 4.31-4.23 (2H, m), 4.14—4.03 (3H, m), 3.96—3.90 (IH, m), 2.62-2.55 (IH, m), 2.32 (IH, td, J=14Hz, 3Hz), 2.25-2.15 (IH, m), 1.88—1.81 (IH, m), 1.31 (3H, t, J=7 Hz)。
[0580] (実施例 106)
ェチル 8 [N— (2、 4 ジクロロフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2497)
[0581] [化 113]
Figure imgf000221_0002
[0582] 淡褐色粉末 (収率 67%)
109〜： L 11。C H—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.65 (IH, d, J=9Hz), 7.41 (IH, d, J=2Hz), 7.28-7.24 (IH, m), 7.07 (IH, s), 6.83 (IH, s)， 4.46-4.42 (IH, m), 4.24-4.02 (5H, m), 3.98—3.89 (IH, m),
2.56-2.46 (2H, m), 2.24-2.13 (1H， m), 1.89-1.82 (1H， m)， 1.26 (3H， t, J=7Hz)。
[0583] (実施例 107)
ェチル 8— [N— (4—ブロモ—2—クロ口フエ-ル）スルファモイル]— 1、 4—ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー7—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2504)
[0584] [化 114]
Figure imgf000222_0001
[0585] 白色粉末 (収率 74%)
融点 102〜107°C
一核磁気共鳴スペクトル（500MHz， CDC1 ) 6 ppm:
3
7.59 (1H， d， J=9Hz), 7.55 (1H， d， J=2Hz), 7.40 (IH, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.08 (IH, s)， 6.83 (IH, s)， 4.44 (IH, d, J=5Hz), 4.23-4.02 (5H, m), 3.95—3.89 (IH, m),
2.55-2.47 (2H, m), 2.23-2.14 (IH, m), 1.89—1.83 (IH, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz)G
[0586] (実施例 108)
ェチル 8— [N— (2—クロ口— 4—メチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4—ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー 7—カルボキシラート （例示化合物番号 1—452)
[0587] [化 115]
Figure imgf000222_0002
[0588] 淡褐色粉末 (収率 69%)
融点 130〜135°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.57 (IH, d， J=9Hz), 7.20 (IH, d, J=2Hz), 7.10—7.06 (IH, m)， 6.97 (IH, s), 6.81 (1H， d, J=lHz), 4.44 (1H， d, J=5Hz), 4.25-4.00 (5H， m)， 3.95-3.87 (IH, m)， 2.59-2.45 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.22-2.10 (IH, m), 1.87-1.79 (IH, m),
1.25 (3H, t, J=7Hz)。
[0589] (実施例 109)
ェチル 8— [N— (4— t—ブチル—2 クロ口フエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジ ォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 25 11)
[0590] [化 116]
Figure imgf000223_0001
[0591] アモルファス（収率 49%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.61 (IH, d, J=9Hz), 7.38 (IH, d, J=2Hz), 7.29 (IH, dd, J=9Hz, 2Hz),
7.00 (IH, s), 6.82 (IH, s), 4.46 (IH, d, J=4Hz), 4.23—4.01 (5H, m),
3.95—3.88 (IH, m), 2.59-2.47 (2H, m), 2.23-2.12 (IH, m), 1.87—1.80 (IH, m), 1.29 (9H, s), 1.25-1.21 (3H, m)。
[0592] (実施例 110)
ェチル 8 [N— (2 クロ口 6 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 251 8)
[0593] [化 117]
Figure imgf000223_0002
[0594] アモルファス（収率 62%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.27-7.24 (IH, m), 7.21-7.15 (IH, m), 7.12-7.06 (IH, m), 6.98 (IH, s)
6.86 (IH, s), 4.77-4.74 (IH, m), 4.30-4.21 (2H, m), 4.15-4.03 (3H, m)
3.96-3.90 (IH, m), 2.67-2.60 (IH, m), 2.38 (IH, td, J=14Hz, 3Hz), 2.28-2.17 (IH, m), 1.88-1.81 (IH, m), 1.29 (3H, t, J=7Hz)。
[0595] (実施例 111)
ェチル 8— [N— (2、 6—ジクロロフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4—ジォキサスピロ
[4. 5]デカー 6—ェンー7—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2525)
[0596] [化 118]
Figure imgf000224_0001
[0597] アモルファス（収率 24%)
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.39 (IH, s), 7.38 (IH, s), 7.27 (IH, s), 7.17 (IH, t, J=8Hz),
6.87 (IH, s), 4.88 (IH, dd, J=5Hz, 3Hz), 4.29 (2H, q, J=7Hz), 4.15-4.03 (3H, m),
3.96—3.91 (IH, m), 2.68—2.62 (IH, m), 2.31 (IH, td, J=14Hz, 3Hz),
2.26-2.18(1H, m), 1.88—1.82 (IH, m), 1.31 (3H, t, J=7Hz)。
[0598] (実施例 112)
ェチル 8— [N— (2—クロ口— 6—メチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4—ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー7—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 1462)
[0599] [化 119]
Figure imgf000224_0002
[0600] アモルファス（収率 55%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.29- 7.23 (IH, m), 7.20-7.09 (3H, m), 6.84 (IH, t, J=lHz), 4.80-4.77 (IH, m),
4.30- 4.20 (2H, m), 4.13—4.00 (3H, m), 3.95—3.89 (IH, m), 2.58—2.46 (4H, m), 2.33 (IH, td, J=14Hz, 3Hz), 2.25-2.14 (IH, m), 1.85—1.78 (IH, m), 1.28 (3H, t, J=7 Hz)。
[0601] (実施例 113)
ェチル 8— [N— (2、 3—ジクロロフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4—ジォキサスピロ [ZZl^ [8090]
(9^92- 、ΐ [ / ¾ （ / -ェ ΰ / ；^— 9 ^ - ^-Z) -N]-8 ^エ
(9IIp«^) 090]
°(zHZ=f Ήε) 92"ΐ '(ω 'Ηΐ) 8·ΐ- 06·ΐ '(ω 'Ηΐ) LVZ-^Z '(ω 'ΗΖ) WZ-^Z
'(ω 'Ηΐ) 06T-S6T '(ω Ή3) εθ· SS' 'ΡΡ 'Ηΐ) 9Vf '(s 'Ηΐ) 98·9
Figure imgf000225_0001
'ΡΡ 'Ηΐ) SO' 'Ηΐ) ΐΓΖ ) TS"Z 'Ρ 'Ηΐ) Z L
： ^dcjg (¾aO 'ZH OOS) ^：锄#^截¾ Ητ
Figure imgf000225_0002
[ΐ2ΐ¾] [S090]
(6S9S -
Figure imgf000225_0003
― べェ— 9— [S
ο\ :^^- 、ΐ—[ / ¾ ( / -ェ cm^^ g ^Z) -N]-8 ^エ
圏第） [漏] °(zHZ=f ^ Ήε) Z'l '(ω 'Ηΐ) S8'I- 68·ΐ
'(ω 'Ηΐ) ΐ — '(ω 'Η WZ-L^Z '(ω 'Ηΐ) '(ω 'HS) W -ZZ'
'(zHS=f 'Ρ 'Ηΐ) 9Vf '(s 'Ηΐ) S8'9 '(ω Ήε) 6VL-9Z'L '(ω 'Ηΐ) T9"Z-99"Z
(%οζ ¾τ) / ¾ [εο9θ]
Figure imgf000225_0004
[OZl^ [2090]
C0T8lC/900Zdf/X3d 833
Figure imgf000226_0001
[0609] 油状物（収率 29%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.07-7.03 (IH, m), 6.99 (IH, s), 6.91—6.83 (2H, m), 4.67 (IH, dd, J=5Hz, 3Hz), 4.31-4.23 (2H, m), 4.14—4.03 (3H, m), 3.97—3.90 (IH, m), 2.65-2.57 (IH, m), 2.34 (IH, td, J=14Hz, 3Hz), 2.27-2.17 (IH, m), 1.88—1.81 (IH, m), 1.31 (3H, t, J=7 Hz)。
[0610] (実施例 116)
ェチル 8 [N— (2、 6 ジクロロ— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート （例示化合物番号 1
- 2553)
[0611] [化 123]
Figure imgf000226_0002
[0612] アモルファス（収率 39%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.22 (IH, s), 7.17 (2H, d, J=7Hz), 6.88 (IH, t, J=lHz), 4.84-4.81 (IH, m),
4.29 (2H, q, J=7Hz), 4.14—4.03 (3H, m), 3.97—3.90 (IH, m), 2.67-2.60 (IH, m),
2.34-2.17 (2H, m), 1.88—1.81 (IH, m), 1.33 (3H, t, J=7Hz)G
[0613] (実施例 117)
ェチノレ 8 [N— (2 ブロモ 6 クロ口一 4 フノレオロフェニノレ）スノレファモイノレ]
—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラート （例示化合物 番号 1— 2560)
[0614] [化 124]
Figure imgf000226_0003
[0615] アモルファス（収率 46%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.35(1H, dd, J=7.5Hz, 2.8Hz), 7.24-7.21(2H, m), 7.24(1H, s), 4.90(1H, d, J=5.1Hz)
, 4.30(2H, q, J=7.2Hz), 4.14— 3.92(4H, m), 2.67— 2.62(1H, m), 2.33-2.18(2H, m), 1.8
8-1.84(lH, m), 1.33(3H, t, J=6.6Hz)。
[0616] (実施例 118)
ェチル 8— [N— (4—クロ口一 2—メトキシ一 5—メチルフエ-ル）スルファモイル]—
1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラート （例示化合物番 号 1— 2567)
[0617] [化 125]
Figure imgf000227_0001
[0618] 白色粉末 (収率 54%)
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.43 (IH, s), 6.96 (IH, s), 6.87 (IH, s), 6.78 (IH, t, J=lHz),
4.41 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.20-4.00 (5H, m), 3.94—3.88 (IH, m), 3.85 (3H, s), 2.58-2.43 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.20-2.08 (IH, m), 1.85-1.78 (IH, m),
1.25 (3H, t, J=7Hz)。
[0619] (実施例 119)
ェチル 8 [N （2、 4 ジブロモフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォキサスピ 口 [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2574)
[0620] [化 126]
Figure imgf000227_0002
油状物 (収率 56%)
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm: '(ω 'Ηΐ) ΐ8·ΐ- 98·ΐ '(ω 'Ηΐ) ΖΥΖ-ΖτΖ '(ω 'ΗΖ) LVZ-O^Z '(ω 'Ηΐ) S8'S- 68 '(ω 'Ηΐ) 88·ε- 6·ε '(ω Ή3) ΐΟ· - '(ω 'Ηΐ) 9 ·— 8 · '(s 'Ηΐ) 28"9
(s 'Ηΐ) f6'9 '(ΖΗ2
Figure imgf000228_0001
'Ρ 'Ηΐ) OVL 'Ρ 'Ηΐ) 09·
： ^dcjg (¾aO 'ZH OOS) ^：锄#^截¾ Ητ
Figure imgf000228_0002
(%I9*¾i)¾We [ 90]
Figure imgf000228_0003
[82ΐ^ ] [9290] (889
Figure imgf000228_0004
] ci ^^^ 一 、ΐ [ / ¾ （ / -ェ — — -Ν]-8 ^エ
{iz m [ss9o]
°(zHz=f Ήε) zz'i '(ω 'ΗΪ) ε8"ΐ- 8·ΐ '(ω Ήζ) 6Γ2-εε·ζ
'(ω 'Ηΐ) WZ-0L-Z '(ω 'Η ΐ6·ε— Sr
Figure imgf000228_0005
'(ω 'Ηΐ) 00'S— SO'S
'(s 'Ηΐ) 88·9
Figure imgf000228_0006
' 'Ηΐ) ZO'L '(sjq Ήΐ) 9Z'L 'P Ή2) T9"Z
： ^dcjg (¾00 'ZH OOS) ^：锄#^截¾ Ητ
(%"[ ¾ί) / ¾ [W90]
Figure imgf000228_0007
[LZl^ [S290]
Figure imgf000228_0008
] ΰ
^ ー I - \Λ^^^Λ( . {^—^ ^ l^ - 9 Z) -Ν]-8 ^エ
(OSIpM ) [2290] Ήε) 92"ΐ '(ω 'Ηΐ) ε8·ΐ- 88·ΐ '(ω 'Ηΐ) SI'S- '(ω 'Η2)
'(ω 'Ηΐ) 06T-S6T '(ω Ή3) SO^-SS^ '(ω 'Ηΐ) fVf-LVf '(s 'Ηΐ) S8"9
'(s 'Ηΐ) 20"Ζ '(ΖΗ2
Figure imgf000228_0009
'P 'Ηΐ) OL'L
C0T8lC/900Zdf/X3d 933 Z9£而 ·00Ζ OAV 1.25-1.21 (9H, m)。
[0628] (実施例 122)
ェチル 8— [N— (2—クロ口— 4—フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4—ジォ キサスピロ [4. 5]デカ— 6—ェン— 7—カルボキシラート (低極性ィ匕合物、第 1ピーク）
、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） （例示化合物番号 1— 364)
[0629] [化 129]
Figure imgf000229_0001
[0630] 実施例 1で得たェチル 8— [N— (2—クロ口— 4—フルオロフェ -ル)スルファモイ ル]— 1、 4—ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6—ェン— 7—カルボキシラートを高速液体 クロマトグラフィー（カラム； CHIRALPAK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、 溶媒;へキサン： 2—プロパノール）に付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性 化合物 (第 1ピーク)および高極性化合物 (第 2ピーク)それぞれを白色粉末として得 た。得られた 2種の光学異性体を下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学 純度はそれぞれ > 99 % eeであった。
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2—プロパノール = 1 : 1
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 6. 1分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 10. 5分
(低極性化合物、第 1ピーク）
融点 116〜117°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm: 7.68(1H, dd, J=9.2Hz, 5.3Hz), 7.17(1H, dd, J=7.8Hz, 2.7Hz), 7.05— 7.00(2H, m), 6. 83(1H, s), 4.43(1H, d, J=5.4Hz), 4.26-3.90(6H, m), 2.55-2.47(2H, m), 4.15-2.47(1 H, m), 4.02-2.13(1H, m), 1.27(3H, t, J=7.0Hz)。
(高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
融点 116〜117°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.68(1H, dd, J=9.0Hz, 5.5Hz), 7.17(1H, dd, J=8.0Hz, 2.9Hz), 7.06— 7.00(2H, m), 6.
84(1H, s), 4.43(1H, d, J=5.4Hz), 4.26-3.90(6H, m), 2.55-2.47(2H, m), 1.13—2.23(1
H, m), 1.87-1.83(1H, m), 1.27(3H, t, J=6.6Hz)。
[0631] (実施例 123)
ェチル 9 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカ 7—ェン 8—カルボキシラート
[0632] [化 130]
Figure imgf000230_0001
[0633] (123a)ェチル 7 トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ一 1、 4 ジォキサスピロ [4 . 5]デカー 7—ェン 8—力ノレボキシラート
ェチル 8 ォキソ 1ーォキサスピロ [4. 5]デカン 7 カルボキシラートの代わり に、ェチノレ 7 ォキソ 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカン 8—力ノレボキシラート [ 米国特許 US2004/259914 A1に、化合物 292cとして記載の化合物]を用いて実 施例（30e)に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得た (収率 96%
) o
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.04-3.96 (4H, m), 2.65-2.61 (4H, m), 1.82-1.78 (2H, m), 1.3 2 (3H, t, J=7Hz)。
[0634] (123b)ェチル 7 ァセチルスルファ -ル— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 7 ェンー 8—カルボキシラート
ェチル 8 トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 7 ェン 7 カルボキシラートの代わりに（123a)で得たェチル 7 トリフルォロ メタンスルホ-ルォキシ 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 7 ェンー8 カルボキ シラートを用いて実施例（la)に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡褐色油状 物として得た (収率 83%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.21 (2H, q, 7Hz), 4.04—3.96 (4H, m), 2.72-2.65 (4H, m), 2.32 (3H, s),
1.85 (2H, t, J=7Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz)G
[0635] (123c)ェチル 7—メルカプト一 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 7 ェン一 8— カルボキシラート
ェチル 8 ァセチルスルファ二ルー 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 7 ェンー 7 カルボキシラートの代わりに（ 123b)で得たェチル 7 ァセチルスルファ二ルー 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 7 ェンー8 カルボキシラートを用いて実施例（ lb)に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡褐色粉末として得た (収率 85%)。 —核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.22 (2H, q, 7Hz), 4.20 (1H, s), 4.02—3.95 (4H, m), 2.69—2.66 (2H, m),
2.61-2.56 (2H, m), 1.82—1.78 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7Hz)G
[0636] (123d)ェチル 7 クロロスルホ-ルー 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 7 ェ ンー 8—力ノレボキシラート
ェチル 8 メルカプト 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 7 ェンー7 カルボ キシラートの代わり〖こ（123c)で得たェチノレ 7—メノレカプト 1、 4ージォキサスピロ [ 4. 5]デカー 7—ェンー8—カルボキシラートを用いて実施例（lc)に記載の方法に準 じて、標記の化合物を無色油状物として得た (収率 62%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.31 (2H, q, 7Hz), 4.09—4.00 (4H, m), 2.82-2.73 (4H, m), 1.86 (2H, t, J=7Hz), 1.35 (3H, t, J=7Hz)。
[0637] (123e)ェチル 9 [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 7—ェン 8—カルボキシラート
ェチル 8 クロロスルホ-ルー 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 7 ェン— 7—
Figure imgf000232_0001
Ι -
-Ζ- [Λ^^^Υ: Λ(—-^^ ^ (^ - - ^-Z) -N]-8- (SZ) ^エ
[ΐ^90]
°(ω 'HS)^-T-82"T '(ω 'Ηΐ)98·ΐ— 68·ΐ '(ω Ήΐ)2
Figure imgf000232_0002
'(ω 'ΗΪ)ΖΓ9— 98·
9 '(ω 'H2)66"9-S0"Z '(ΖΗ8 pus 8"Z=f 'PP Ήΐ)ΖΓΖ '(ZHS'S pus s'6=f 'PP Ήΐ)Ζ9"Ζ
°(%0
o) —
Figure imgf000232_0003
[ΐεΐ^] [6S90] —^^Λ^ - - ^[9 ] cl ^^^ Ι-[ ^¾ （ / -ェ ΰ / — cm^— — N]— 8— / ェ S ^エ
°(zHz=f '； Ήε) w\
'(ω 'Ηΐ) SO — 80 '(ω Ήε) 9S — SZ '(ω 'Η9) 96·ε- '(ω 'Ηΐ) Ζ9·Η
Ζ· '(ω 'Ηΐ) S6'9— 86·9 '(ω Ή2)
Figure imgf000232_0004
'ΡΡ 'Ηΐ) 99" 'Ηΐ) Ϊ8"Ζ
：
Figure imgf000232_0005
OoSSI~OSI
°(%19 ¾1) ¾ェっ； ^、 ^日¾呦^] 0)¾遨、ェ：1¾ ¾^0)¾
(Ρΐ)ί^¾Ϊ ェ、 ¾ί^1— έ 8—ベエー [S ] ci ^
C0T8lC/900Zdf/X3d OSS Z9£而 ·00Ζ OAV
Figure imgf000233_0001
[0643] 1、 4 ジ一 O ベンゾィル 2、 3 ジ一 O トリメチルシリル一 D トレイトールの 代わりに参考例 20で得たメチル （S) 3、 4 ビス [ (トリメチルシリル)ォキシ]ブチラ ートを用いて実施例（17a)に記載の方法に準じて、標記の化合物を無色油状物とし て得た (収率 96%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.67(1H, dd, J=9.0Hz, 5.4Hz), 7.16(1H, dd, J=7.9Hz, 2.8Hz), 7.05— 6.98(2H, m), 6. 88-6.76(lH, m), 4.63— 4.58(1H, m), 4.47-4.41(lH, m), 4.32— 4.10(3H, m), 3.84—3.59 (4H, m), 2.85-2.39(4H, m), 2.21-2.16(1H, m), 1.89— 1.80(1H, m), 1.29— 1.24(3H, m)
[0644] (実施例 126)
ェチル 3 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 7、 12 ジ ォキサスピロ [5. 6]ドデ力— 1—ェン— 2—カルボキシラート （例示化合物番号 1—3 66)
[0645] [化 133]
Figure imgf000233_0002
1、 4 ブタンジオール 34mg (0. 6 lmmol)をジクロロメタン 5mlに溶解し、氷冷攪 拌下、イソプロポキシトリメチルシラン 0. 32ml (1. 83mmol)、実施例（16a)で得た ェチル 6 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 3、 3 ジメト キシ一 1 シクロへキセン一 1 カルボキシラート 200mg (0. 47mmol)及びトリメチ ルシリル トリフルォロメタンスルホネート 4ml (0. 024mmol)を順次加えて同温度で 2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出 し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1)に付し、更に得 られた固形物をへキサンで洗浄し、標記の化合物 6mgを白色粉末として得た (収率 3 %)。
融点 142〜144°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.68 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.16 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz),
7.04 (1H, s), 7.03-6.98 (2H, m), 4.44-4.40 (1H, m), 4.27-4.11 (2H, m),
3.91-3.62 (4H, m), 2.46—2.38 (1H, m), 2.31-2.21 (1H, m), 2.17-1.94 (2H, m), 1.71-1.58 (4H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)G
[0647] (実施例 127)
ェチル 4 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 3a，、 4， 、 6，、 6a，一テトラヒドロスピロ [シクロへキサ一 2 ェン一 1、 2，一フロ [3. 4 d][l. 3] ジォキソル] 3 カルボキシラート （例示化合物番号 1 402)
[0648] [化 134]
Figure imgf000234_0001
[0649] 1、 3、 4、 5、 7 ペンタ— 0 トリメチルシリル— D ァラビトールの代わりに参考例 21で得た 1、 4 アンヒドロ 2、 3 ジ— 0 トリメチルシリル— meso エリトリトール を用いて実施例 21に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得た (収 率 56%)。
融点 227〜228。C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 +CD OD) 6 ppm:
3 3
7.61 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.17 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.07-6.97 (1H, m),
6.91 (1H, s), 4.93 (1H, dd, J=6Hz, 4Hz), 4.81 (1H, dd, J=6Hz, 4Hz), 4.39 (1H, d, J
=5Hz),
4.26-4.05 (3H, m), 4.01 (1H, d, J=llHz), 3.51—3.41 (2H, m), 2.54-2.34 (2H, m), 2.20-2.07 (1H, m), 1.90—1.79 (1H, m), 1.25 (3H, t, J=7Hz)。
[0650] (実施例 128) ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 2、 3、 3 ーテトラメチルー 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート
[0651] [化 135]
Figure imgf000235_0001
[0652] 1、 4ージ 0 べンゾィルー 2、 3 ジ 0 トリメチルシリル—D トレイトールの 代わりに 2、 3 ジメチル— 2、 3 ビス [ (トリメチルシリル)ォキシ]ブタンを用いて実施 例（17a)に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡黄色油状物として得た (収率 10 %)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.66(1H, dd, J=8.8Hz, 5.6Hz), 7.16(1H, dd, J=7.8Hz, 2.7Hz), 7.04— 7.03(1H, m), 6.
89(1H, s), 4.37(1H, d, J=4.0Hz), 4.25-4.10(2H, m), 2.51- 2.43(2H, m), 2.24-2.14(1
H, m), 1.94— 1.89(1H, m), 1.31— 1.23(15H, m)。
[0653] (実施例 129)
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 2、 3 ト リエチル一 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラート
[0654] [化 136]
Figure imgf000235_0002
1、 4ージ 0 べンゾィルー 2、 3 ジ 0 トリメチルシリル—D トレイトールの 代わりに参考例 22で得た 3 ェチルー 3、 4 ビス [ (トリメチルシリル)ォキシ]へキサ ンを用いて実施例（17a)に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得 た (収率 88%)。
融点 124〜126°C
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.69-7.66(1Η, m), 7.17-7.15(1H, m), 7.04-7.00(2H, m), 6.88— 6.69(1H, m), 4.40—4. 39(1H, m), 4.28-4.10(2H, m), 3.90— 3.68(1H, m), 2.54-2.31(2H, m), 2.25-2.12(1H, m), 1.85-1.37(7H, m), 1.29- 1.24(3H, m), 1.08- 0.84(9H, m)。
[0656] (実施例 130)
ェチル （3R)— 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 2、 3 トリフエ-ル一 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラ ート
[0657] [化 137]
Figure imgf000236_0001
[0658] 1、 4ージ 0 べンゾィルー 2、 3 ジ 0 トリメチルシリル—D トレイトールの 代わりに参考例 23で得た (R)— 1、 2
Figure imgf000236_0002
1、 1、2—トリ フエニルェタンを用いて実施例（17a)に記載の方法に準じて、標記の化合物を無色 油状物として得た (収率 30%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.22-6.9K20H, m), 5.99-5.76(1H, m), 4.54- 4.32(1H, m), 4.34- 4.08(2H, m), 2.87-1 .97(4H, m), 1.36- 1.14(3H, m)。
[0659] (実施例 131)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N—（2 クロ口フエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ヒ ドロキシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート (例示化合物番号 1 206)
[0660] [化 138]
Figure imgf000236_0003
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6—ェン 7—カルボキシラートの代わりに実施例 54で得たェ チル 8 [N— (2 クロ口フエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デ 力— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 17 (別法）に記載 の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 31%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.71-7.67 (IH, m), 7.41-7.38 (IH, m), 7.32-7.26 (IH, m), 7.14-7.06 (2H, m), 6.90 (0.5H, t, J=lHz), 6.84 (0.5H, t, J=lHz), 4.47 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz),
4.26-4.07 (3.5H, m), 4.05—4.00 (0.5H, m), 3.94—3.80 (2H, m), 3.77-3.67 (2H, m), 2.64-2.47 (2H, m), 2.27-1.87 (4H, m), 1.27-1.22 (3H, m)。
[0662] (実施例 132)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N—（2 ブロモフエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ヒ ドロキシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート (例示化合物番号 1 1392)
[0663] [化 139]
Figure imgf000237_0001
[0664] ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6—ェン 7—カルボキシラートの代わりに実施例 55で得たェ チル 8 [N— (2 ブロモフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5] デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 17 (別法）に記 載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 28%)。
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.71-7.67 (IH, m), 7.56 (IH, d, J=8Hz), 7.35—7.31 (IH, m), 7.07-6.98 (2H, m), 6.90 (0.5H, s), 6.84 (0.5H, s), 4.48 (IH, d, J=5Hz), 4.25—4.08 (3.5H, m),
4.06-4.01 (0.5H, m), 3.94—3.80 (2H, m), 3.76—3.68 (2H, m), 2.65—2.48 (2H, m), 2.23-1.87 (4H, m), 1.27-1.22 (3H, m)。
[0665] (実施例 133)
ェチル （2R、 3R)—2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）ー8— [N— (2 ョードフエ-ル） スルファモイル ] 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラート (例示化合物番号 1 2226)
[0666] [化 140]
Figure imgf000238_0001
[0667] ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 56で得たェ チル 8 [N— (2 ョードフエ-ル)スルファモイル ]ー1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デ 力— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 17 (別法）に記載 の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率％26)。
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.80 (IH, d, J=8Hz), 7.68—7.63 (IH, m), 7.38—7.33 (IH, m), 6.90—6.83 (3H, m), 4.50-4.46 (IH, m), 4.27-4.09 (3.5H, m), 4.06—4.02 (0.5H, m), 3.94—3.80 (2H, m), 3.77-3.68 (2H, m), 3.53 (IH, brs), 2.66—2.56 (IH, m), 2.55-2.49 (IH, m),
2.24-2.14 (IH, m), 2.00—1.85 (2H, m), 1.27-1.23 (3H, m)。
[0668] (実施例 134)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N—（2 へキシルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス (ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラ ート （例示化合物番号 1 734)
[0669] [化 141]
Figure imgf000238_0002
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6—ェンー 7—カルボキシラートの代わりに実施例 4で得たェチ ル 8 [N (2 へキシルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5] デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 17 (別法）に記 載の方法に準じて、標記の化合物を無色油状物として得た (収率 28%)。 H—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.54-7.50 (IH, m), 7.23-7.17 (2H, m), 7.15-7.09 (IH, m), 6.94—6.91 (0.5H, m), 6.8 8-6.85 (0.5H, m), 6.70 (0.5H, s), 6.65 (0.5H, s), 4.48-4.43 (IH, m), 4.28—4.08 (3.5 H, m), 4.06-4.00 (0.5H, m), 3.93—3.80 (2H, m), 3.76—3.68 (2H, m), 2.70-2.61 (2H, m), 2.55-2.41 (2H, m), 2.21-2.07 (IH, m), 1.96-1.75 (3H, m), 1.64-1.52 (2H, m), 1 .42-1.23 (9H, m), 0.91—0.85 (3H, m)。
[0671] (実施例 135)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N—（2 ヘプチルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビ ス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシ ラート （例示化合物番号 1 910)
[0672] [化 142]
Figure imgf000239_0001
[0673] ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6—ェン 7—カルボキシラートの代わりに実施例 5で得たェチ ル 8 [N （2 ヘプチルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5] デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 17 (別法）に記 載の方法に準じて、標記の化合物を無色油状物として得た (収率 33%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.54-7.50 (IH, m), 7.23-7.18 (2H, m), 7.14-7.09 (IH, m), 6.94—6.91 (0.5H, m), 6.8 8-6.85 (0.5H, m), 6.70 (0.5H, s), 6.65 (0.5H, s), 4.47-4.43 (IH, m), 4.28—4.08 (3.5 H, m), 4.06-4.00 (0.5H, m), 3.93—3.80 (2H, m), 3.76—3.68 (2H, m), 2.70-2.61 (2H, m), 2.54-2.41 (2H, m), 2.20-2.08 (IH, m), 1.96-1.74 (3H, m), 1.64-1.53 (2H, m), 1 .41-1.22 (11H, m), 0.88 (3H, t, J=7Hz)G
[0674] (実施例 136)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N— (2 クロ口— 4—メチルフエ-ル）スルファモイル]— 2 、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カル ボキシラート （例示化合物番号 1 470)
[0675] [化 143]
Figure imgf000240_0001
[0676] ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 108で得たェ チル 8— [N— (2 クロ口— 4—メチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサス ピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 17 ( 別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 50%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.56 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.23-7.21 (1H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 7.01 (1H, brs), 6.90 (0.5H, t, J=lHz), 6.84—6.82 (0.5H, m), 4.44 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz),
4.27-4.08 (3.5H, m), 4.05—4.00 (0.5H, m), 3.93—3.80 (2H, m), 3.77-3.68 (2H, m), 2.63-2.44 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.22-1.62 (4H, m), 1.29-1.23 (3H, m)。
[0677] (実施例 137)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N— (2、 4 ジクロロフエ-ル）スルファモイル]— 2、 3 ビ ス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシ ラート （例示化合物番号 1— 2499)
[0678] [化 144]
Figure imgf000240_0002
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 106で得たェ チル 8 [N— (2、 4 ジクロロフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4 . 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 17 (別法） / ― べェ— 9
Figure imgf000241_0001
- £ Ζ - ^Λί : {Λί—^^Λί^ -Q-nn ^-Z) -N]-8-(HS、 S) ^エ
圏第） [S890]
°(ω Ήε) wi— 6 ΐ '(ω Ήε) S8'i— so '(ω 'ΗΪ) ^vz-wz '(ω 'ηζ) wz-w ζ '(ω Ήζ) 69"ε- ·ε '(ω Ήζ) z^z-wz '(ω 'HS'O) '(^ 'HST)
'(ΖΗ =ί" 'Ρ 'Ηΐ) Vf '(s 'HS'O) S8"9 '(s 'HS'O) ΐ6·9 '(sjq Ήΐ) WL
'(ZH2
Figure imgf000241_0002
： ^dcjg (¾aO 'ZH OOS) ^：锄#^截¾ HT
Figure imgf000241_0003
(¾η¾
) I¾Q¥(B9I) 、ζί^¾ϊ第ェ、 ¾f¾4— ^ / 一 ζ べエー 9— ^[S ] ci
^ ー I - [Λ^^^Υ: {Λ^^^ ^- - rd l -Ζ) -Ν]-8
] ΰ
Figure imgf000241_0004
-8 ^エ
Figure imgf000241_0005
[ ^ [1890]
Figure imgf000241_0006
/ ― べェ— 9— ] ci ^^^ 、 ΐ— ( ^ ^ pd、 ) — ε、 Ζ - [Λ^^^Υ: {Λ^^^ ^- - ^ l -Z) -N]-8- (HS HS) ^エ
Figure imgf000241_0007
°(ω Ήε) WI— 6S'I '(ω 'Hf) S8"T-^"2 '(ω Ή2) LVZ-O^Z
'(ω 'ΗΖ) 89"S-ZZT '(ω Ή2) WZ-WZ '(ω 'HS'O) SO^- O^ '(ω 'HST) 60^-92^
'(ZH2
Figure imgf000241_0008
'； 'HS'O) ΐ6·9
(s-iq 'Ηΐ) Z0"Z '(ω 'Ηΐ) Z'LSZ'L ^ΗΖ=ί 'P 'Ηΐ) ΐ^ '^ΗΖ 'zH6=f 'PP 'Ηΐ) ^9"
Figure imgf000241_0009
C0T8lC/900Zdf/X3d 683 Z9£而 ·00Ζ OAV ボキシラート （例示化合物番号 1— 1480)
[0684] [化 146]
Figure imgf000242_0001
[0685] ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7 カルボキシラートの代わりに実施例 112で得たェ チル 8 [N— (2 クロ口— 6—メチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサス ピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 17 ( 別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 45%)。
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.28 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.23-7.07 (3H, m), 6.93—6.91 (0.5H, m),
6.86-6.85 (0.5H, m), 4.80-4.76 (1H, m), 4.30-4.17 (3H, m), 4.11-4.07 (0.5H, m), 4.04-4.00 (0.5H, m), 3.92—3.81 (2H, m), 3.75—3.69 (2H, m), 2.59—2.48 (3H, m), 2.42-2.33 (1H, m), 2.26-2.15 (1H, m), 2.07 (1H, brs), 1.94—1.85 (1H, m),
1.63 (1H, brs), 1.29-1.24 (3H, m)。
[0686] (実施例 140)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N— (3 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] —2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2366)
[0687] [化 147]
Figure imgf000242_0002
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 80で得たェ チル 8 [N— (3 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサ スピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 17 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 47%)
H—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.47 (IH, dd, J=6Hz, 3Hz), 7.29-7.25 (IH, m), 7.17-7.06 (2H, m), 6.97 (0.5H, t, J= 1Hz),
6.93-6.92 (0.5H, m), 4.33—4.09 (4.5H, m), 4.06—4.02 (0.5H, m), 3.94—3.82 (2H, m),
3.77-3.68 (2H, m), 2.48-2.40 (IH, m), 2.34-2.24 (IH, m), 2.12-2.01 (2H, m),
1.97-1.89 (2H, m), 1.35 (3H, t, J=7Hz)G
[0689] (実施例 141)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N— (2 クロ口— 4、 6 ジフルオロフェ -ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一
7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2548)
[0690] [化 148]
Figure imgf000243_0001
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7 カルボキシラートの代わりに実施例 115で得たェ チル 8 [N— (2 クロ口— 4、 6 ジフルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジ ォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラートを用いて実施例 7、 (16a) 及び 17 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収 率 35%)。
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.07-6.85 (4H, m), 4.67 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 4.32—4.19 (3H, m), 4.14-4.02 (IH, m),
3.93-3.82 (2H, m), 3.76-3.70 (2H, m), 2.66—2.55 (IH, m), 2.43-2.34 (IH, m), 2.28-2.17 (1H, m), 2.06—1.88 (3H, m), 1.33—1.29 (3H, m)。
[0692] (実施例 142)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N— (2、 6 ジクロロ— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一
7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2555)
[0693] [化 149]
Figure imgf000244_0001
[0694] ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートの代わりに実施例 116で得たェ チル 8 [N— (2、 6 ジクロロ— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジ ォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラートを用いて実施例 7、 (16a) 及び 17 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収 率 25%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.26-7.05 (3H, m), 6.97—6.95 (0.5H, m), 6.90—6.89 (0.5H, m), 4.85—4.80 (1H, m), 4.33-4.19 (3H, m), 4.13—4.08 (0.5H, m), 4.06—4.02 (0.5H, m), 3.93—3.82 (2H, m), 3.76-3.70 (2H, m), 2.72-2.56 (1H, m), 2.39-2.20 (2H, m), 2.05—1.59 (3H, m), 1.35-1.30 (3H, m)。
[0695] (実施例 143)
ェチノレ （2R、 3R)— 8— [N— (2 ブロモ 6 クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ）スノレ ファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6— ェンー 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2562)
[0696] [化 150]
Figure imgf000244_0002
[0697] ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7 カルボキシラートの代わりに実施例 117で得たェ チノレ 8 [N— (2 ブロモ 6 クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ）スノレファモイノレ]— 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6—ェンー7—カルボキシラートを用いて実施例 7、 ( 16a)及び 17 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 29%)。
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.36-7.31 (1H, m), 7.23-7.19 (1H, m), 7.16 (1H, brs), 6.95 (0.5H, s),
6.90-6.88 (0.5H, m), 4.91—4.85 (1H, m), 4.33-4.17 (3H, m), 4.15-4.00 (1H, m), 3.94-3.80 (2H, m), 3.76-3.70 (2H, m), 3.55 (1H, brs), 2.70-2.57 (1H, m),
2.38-2.16 (2H, m), 1.96—1.87 (2H, m), 1.35-1.30 (3H, m)。
[0698] (実施例 144)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N— (2、 4 ジフルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 3 —ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボ キシラート （例示化合物番号 1— 294)
[0699] [化 151]
Figure imgf000245_0001
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6—ェン 7—カルボキシラートの代わりに実施例 77で得たェ チル 8 [N— (2、 4ージフルオロフェ -ル）スルファモイル ] 1、 4ージォキサスピロ [ 4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 17 (別法 )に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 35%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.63-7.56 (1H, m), 7.07 (1H, brs), 6.94—6.85 (3H, m), 4.38—4.34 (1H, m),
4.30-4.08 (3.5H, m), 4.06—4.00 (0.5H, m), 3.93—3.81 (2H, m), 3.78—3.68 (2H, m), 2.53-2.40 (2H, m), 2.38—1.87 (4H, m), 1.31—1.27 (3H, m)。 [0701] (実施例 145)
ェチル （2S、 3S) -8-[N- (2、 4ージフルオロフェ -ル）スルファモイル ] 2、 3
—ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボ キシラート （例示化合物番号 1— 294)
[0702] [化 152]
Figure imgf000246_0001
[0703] ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6—ェン 7—カルボキシラートの代わりに実施例 77で得たェ チル 8 [N— (2、 4ージフルオロフェ -ル）スルファモイル ] 1、 4ージォキサスピロ [ 4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、 （16a)及び 18 (別法 )に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 58%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.62-7.57 (IH, m), 6.93—6.86 (3H, m), 4.37-4.34 (IH, m), 4.29—4.18 (3H, m),
4.13-4.09 (0.5H, m), 4.06—4.01 (0.5H, m), 3.94—3.82 (2H, m), 3.76—3.69 (2H, m),
2.53-2.39 (2H, m), 2.21—1.50 (4H, m), 1.32-1.27 (3H, m)。
[0704] (実施例 146)
ェチル （2R、 3R) -8-[N- (2 ブロモー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]
—2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート （例示化合物番号 1 1568)
[0705] [化 153]
Figure imgf000246_0002
[0706] ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 78で得たェ チル 8— [N— (2 ブロモ—4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 17 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 33 %)。
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.69-7.64 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 7.10-7.05 (1H, m), 6.93 (1H, brs), 6.93 (0.5H, s), 6.84 (0.5H, s), 4.44 (1H, d, J=4Hz), 4.27-4.09 (3.5H, m),
4.06-4.01 (0.5H, m), 3.94—3.80 (2H, m), 3.77-3.68 (2H, m), 3.54 (1H, brs), 2.61-2.46 (2H, m), 2.23-2.14 (1H, m), 2.02—1.85 (2H, m), 1.29—1.24 (3H, m)。
[0707] (実施例 147)
ェチル （2S、 3S) 8— [N—（2 ブロモー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] —2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート （例示化合物番号 1 1568)
[0708] [化 154]
Figure imgf000247_0001
[0709] ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 78で得たェ チル 8— [N— (2—ブロモ—4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 18 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色アモルファスとして得た (収 率 49%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.69-7.65(1Η, m), 7.33(1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.10— 7.06(1H, m), 6.99(1H, brs), 6.91 (0.5H, s), 6.83(0.5H, s), 4.44(1H, d, J=4Hz), 4.24-3.73(8H, m), 2.61— 2.48(2H, m), 2.61-2.48(1H, m), 1.96— 1.87(1H, m), 1.26(3H, t, J=6Hz)。
[0710] (実施例 148) ェチル （2R、 3R) -8-[N- (2 ブチルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] —2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート （例示化合物番号 1 646)
[0711] [化 155]
Figure imgf000248_0001
[0712] ェチル 8— [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 85で得たェ チル 8 [N— (2 ブチルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラートを用いて実施例 7、 （16a)及び 17 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡赤色アモルファスとして得た（ 収率 40%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.51-7.45 (1H, m), 6.97—6.85 (3H, m), 6.65 (0.5H, s), 6.59 (0.5H, s),
4.43-4.36 (1H, m), 4.29-4.16 (3H, m), 4.13-4.08 (0.5H, m),
4.07-4.01 (0.5H, m), 3.95—3.80 (2H, m), 3.77-3.68 (2H, m), 2.78-2.62 (2H, m),
2.53-2.35 (2H, m), 2.19-1.84 (4H, m), 1.65-1.49 (2H, m), 1.44-1.35 (2H, m),
1.33-1.27 (3H, m), 0.95 (3H, t, J=7Hz)G
[0713] (実施例 149)
ェチル （2S、 3S) -8-[N- (2 ブチルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]
—2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート （例示化合物番号 1 646)
[0714] [化 156]
Figure imgf000248_0002
[0715] ェチル 8— [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 85で得たェ チル 8 [N— (2 ブチルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 18 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡赤色アモルファスとして得た（ 収率 14%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.50-7.44 (1H, m), 6.98—6.86 (3H, m), 6.73 (0.4H, s), 6.68 (0.6H, s),
4.43-4.37 (1H, m), 4.26—4.16 (3H, m), 4.11-4.07 (0.4H, m), 4.05—3.99 (0.6H, m), 3 .90-3.80 (2H, m), 3.78—3.68 (2H, m), 2.77-2.62 (2H, m), 2.53—2.23 (3H, m), 2.20-2.07 (2H, m), 1.96-1.86 (1H, m), 1.63-1.53 (2H, m), 1.44-1.34 (2H, m), 1.32-1.26 (3H, m), 0.95 (3H, t, J=7Hz)G
[0716] (実施例 150)
ェチル （2R、 3R) -8-[N- (4 フルオロー 2 ペンチルフエ-ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1 1744)
[0717] [化 157]
Figure imgf000249_0001
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6—ェン 7—カルボキシラートの代わりに実施例 86で得たェ チル 8 [N (4 フルォロ 2 ペンチルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及 び 17 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡赤色アモルファスとして得た (収率 33%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.50-7.43 (1H, m), 6.97—6.85 (3H, m), 6.67 (0.5H, s), 6.61 (0.5H, s), 4.42-4.37 (IH, m), 4.30-4.17 (3H, m), 4.12—4.08 (0.5H, m), 4.05—4.01 (0.5H, m), 3 .93-3.82 (2H, m), 3.76—3.68 (2H, m), 2.77-2.61 (2H, m), 2.53—2.35 (2H, m), 2.19-1.80 (4H, m), 1.66-1.50 (2H, m), 1.40-1.22 (7H, m), 0.95-0.87 (3H, m)。
[0719] (実施例 151)
ェチル （2S、 3S) 8— [N—（4 フルオロー 2 ペンチルフエ-ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1 1744)
[0720] [化 158]
Figure imgf000250_0001
[0721] ェチル 8— [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6—ェン 7—カルボキシラートの代わりに実施例 86で得たェ チル 8 [N (4 フルォロ 2 ペンチルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及 び 18 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡赤色アモルファスとして得た (収率 30%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.50-7.42 (IH, m), 6.97—6.84 (3H, m), 6.77 (0.5H, s), 6.72 (0.5H, s),
4.42-4.36 (IH, m), 4.30-4.14 (3H, m), 4.12—4.05 (0.5H, m), 4.04—3.98 (0.5H, m), 3 .91-3.77 (2H, m), 3.76-3.67 (2H, m), 2.76-2.59 (2H, m), 2.53-2.20 (4H, m), 2.20-2.06 (IH, m), 1.97-1.84 (IH, m), 1.66-1.52 (2H, m), 1.41-1.22 (7H, m), 0.95-0.88 (3H, m)。
[0722] (実施例 152)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N—（4 フルォロ 2 へキシルフエ-ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 822)
[0723] [化 159]
Figure imgf000251_0001
[0724] ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 87で得たェ チル 8 [N (4 フルォロ 2 へキシルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及 び 17 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 5 4%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.50-7.45 (1H, m), 6.96—6.86 (3H, m), 6.67 (0.5H, s), 6.61 (0.5H, s),
4.41-4.37 (1H, m), 4.30-4.16 (3H, m), 4.13—4.08 (0.5H, m), 4.06—4.01 (0.5H, m), 3.93-3.81 (2H, m), 3.76—3.69 (2H, m), 2.76-2.61 (2H, m), 2.52—2.36 (2H, m), 2.20-1.50 (6H, m), 1.41—1.26 (9H, m), 0.91—0.86 (3H, m)。
[0725] (実施例 153)
ェチル （2S、 3S) -8-[N- (4 フルオロー 2 へキシルフエ-ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 822)
[0726] [化 160]
Figure imgf000251_0002
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 87で得たェ チル 8 [N (4 フルォロ 2 へキシルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及 び 18 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 5 4%) 0
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.50-7.44 (1H, m), 6.96—6.86 (3H, m), 6.70-6.67 (0.5H, m), 6.64—6.61 (0.5H, m), 4.41-4.37 (1H, m), 4.29—4.15 (3H, m), 4.12-4.07 (0.5H, m), 4.05—4.00 (0.5H, m), 3.93-3.80 (2H, m), 3.76—3.68 (2H, m), 2.76-2.61 (2H, m), 2.52-2.35 (2H, m), 2.31-1.51 (6H, m), 1.40-1.26 (9H, m), 0.91—0.86 (3H, m)。
[0728] (実施例 154)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N—（4 フルォロ 2 ヘプチルフエ-ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 998)
[0729] [化 161]
Figure imgf000252_0001
[0730] ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6—ェン 7—カルボキシラートの代わりに実施例 88で得たェ チル 8 [N （4 フルォロ 2 ヘプチルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及 び 17 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 4 1%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49(1H, m), 6.96— 6.87(3H, m), 6.68(0.5H, s), 6.61(0.5H, s), 4.41— 4.40(1H, m), 4.3 0-3.71(8H, m), 2.72-2.65(2H, m), 2.48- 2.39(2H, m), 2.14— 2.10(2H, m), 1.95— 1.87( 2H, m), 1.37-1.22(11H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)G
[0731] (実施例 155)
ェチル （2S、 3S) -8-[N- (4 フルオロー 2 へプチルフエ-ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 998) [0732] [化 162]
Figure imgf000253_0001
[0733] ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6—ェン 7—カルボキシラートの代わりに実施例 88で得たェ チル 8 [N （4 フルォロ 2 ヘプチルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及 び 18 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色アモルファスとして得た（ 収率 70%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.50, 7.48(1H, m), 6.97— 6.88(3H, m), 6.70(0.5H, s), 6.70(0.5H, s), 4.41— 4.39(1H, m
), 4.28-3.71(8H, m), 2.75-2.63(2H, m), 2.51-2.37(2H, m), 2.19— 2.10(2H, m), 1.95—
1.88(2H, m), 1.35- 1.23(11H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)G
[0734] (実施例 156)
ェチル （2R、 3R) -8-[N- (4 フルオロー 2—ォクチルフエ-ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一
7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 1920)
[0735] [化 163]
Figure imgf000253_0002
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 89で得たェ チル 8 [N （4 フルォロ 2 ォクチルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及 び 17 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 4 7%) 0
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.51-7.47(1H, m), 6.97— 6.88(3H, m), 6.71(0.5H, s), 6.64(0.5H, s), 4.41- 4.39(1H, m
), 4.28-3.72(8H, m), 2.76-2.62(2H, m), 2.51-2.37(2H, m), 2.18- 1.89(4H, m), 1.37-
1.27(13H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)G
[0737] (実施例 157)
ェチル （2S、 3S) -8-[N- (4 フルオロー 2—ォクチルフエ-ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一
7 カルボキシラート （例示化合物番号 1— 1920)
[0738] [化 164]
Figure imgf000254_0001
[0739] ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 89で得たェ チル 8 [N （4 フルォロ 2 ォクチルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及 び 18 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 5 1%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.97— 6.88(3H, m), 6.69(0.5H, s), 6.63(0.5H, s), 4.41—4.3
9(1H, m), 4.31-3.70(8H, m), 2.72-2.66(2H, m), 2.52-2.37(2H, m), 2.19- 1.88(4H, m
), 1.37-1.27(13H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)G
[0740] (実施例 158)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N—（4 フルォロ 2 ノ-ルフエ-ル）スルファモイル]
—2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート （例示化合物番号 1 2604)
[0741] [化 165]
Figure imgf000255_0001
[0742] ェチル 8— [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 90で得たェ チル 8 [N (4 フルォロ 2 ノ-ルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラートを用いて実施例 7、 （16a)及び 17 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 48 %)。本ィヒ合物は下記の HPLC条件で 2種の光学異性体に分離可能であった。 HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール = 7 : 3
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）：4. 43分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 4. 73分
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.50-7.45 (1H, m), 6.97—6.86 (3H, m), 6.66 (0.5H, s), 6.60 (0.5H, s),
4.42-4.37 (1H, m), 4.28—4.18 (3H, m), 4.13—4.08 (0.5H, m), 4.06—4.01 (0.5H, m), 3 .95-3.81 (2H, m), 3.76—3.69 (2H, m), 2.77-2.61 (2H, m), 2.53—2.35 (2H, m), 2.19-1.99 (2H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 1.64-1.52 (2H, m), 1.40-1.18 (15H, m), 0.91-0.85 (3H, m)。
[0743] (実施例 159)
ェチル （2S、 3S)— 8— [N— (4 フルオロー 2 ノ-ルフエ-ル）スルファモイル] —2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート （例示化合物番号 1 2604) [0744] [化 166]
Figure imgf000256_0001
[0745] ェチル 8 [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 90で得たェ チル 8 [N (4 フルォロ 2 ノ-ルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラートを用いて実施例 7、 （16a)及び 18 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 54 %)。本ィヒ合物は下記の HPLC条件で 2種の光学異性体に分離可能であった。 HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール =4 : 1
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 6. 7分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 10. 1分
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.50-7.45 (1H, m), 6.97—6.86 (3H, m), 6.71 (0.5H, s), 6.65 (0.5H, s),
4.42-4.37 (1H, m), 4.30-4.16 (3H, m), 4.13—4.08 (0.5H, m), 4.05—4.00 (0.5H, m), 3.93-3.80 (2H, m), 3.77-3.69 (2H, m), 2.76-2.61 (2H, m), 2.52-2.01 (5H, m), 1.95-1.86 (1H, m), 1.64-1.52 (2H, m), 1.41-1.22 (15H, m), 0.88 (3H, t, J=7Hz)G [0746] (実施例 160)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N— (2 デシルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] —2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2618) [0747] [化 167]
Figure imgf000257_0001
[0748] ェチル 8— [N— (2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 91で得たェ チル 8 [N— (2 デシルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 17 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 35 %)。本ィヒ合物は下記の HPLC条件で 2種の光学異性体に分離可能であった。 HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール = 7 : 3
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 4. 30分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 4. 55分
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.51-7.45 (1H, m), 6.97—6.86 (3H, m), 6.67 (0.5H, s), 6.61 (0.5H, s),
4.42-4.36 (1H, m), 4.30-4.17 (3H, m), 4.13—4.08 (0.5H, m), 4.06—4.01 (0.5H, m), 3 .94-3.80 (2H, m), 3.76—3.69 (2H, m), 2.76-2.61 (2H, m), 2.53—2.35 (2H, m), 2.19-2.00 (2H, m), 1.99—1.86 (2H, m), 1.65—1.51 (2H, m), 1.40-1.18 (17H, m), 0.91-0.85 (3H, m)。
[0749] (実施例 161)
ェチル （2S、 3S) -8-[N- (2 デシルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] —2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2618)
[0750] [化 168]
Figure imgf000258_0001
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 91で得たェ チル 8 [N— (2 デシルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 18 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 56 %)。本ィヒ合物は下記の HPLC条件で 2種の光学異性体に分離可能であった。 HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール =4 : 1
Figure imgf000258_0002
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 6. 4分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 9. 1分
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.50-7.45 (1H, m), 6.97—6.87 (3H, m), 6.70 (0.5H, s), 6.64 (0.5H, s),
4.42-4.38 (1H, m), 4.30-4.17 (3H, m), 4.12—4.08 (0.5H, m), 4.05—4.01 (0.5H, m), 3.93-3.81 (2H, m), 3.78—3.69 (2H, m), 2.76-2.62 (2H, m), 2.52-2.37 (2H, m), 2.33-2.09 (2H, m), 2.06—1.87 (2H, m), 1.63—1.52 (2H, m), 1.40-1.22 (17H, m), 0.88 (3H, t, J=7Hz)0
[0752] (実施例 162)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] —2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート (低極性化合物、第 1ピーク）、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） （例示 化合物番号 1— 382)
[0753] [化 169]
Figure imgf000259_0001
[0754] 実施例 17で得たェチル （2R、 3R)— 8— [N— (2 クロ口— 4—フルオロフェ -ル） スルファモイル ] 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカ - 6—ェン 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRALP AK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール）に 付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)および高極性ィ匕 合物 (第 2ピーク)それぞれを白色アモルファスとして得た。得られた 2種の光学異性 体を下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそれぞれ > 99%eeで めつに。
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール =4 : 1
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 12. 0分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 16. 5分
(低極性化合物、第 1ピーク）
旋光度 [ a ] +86.7 (c=2.0、 MeOH)
D
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.67 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.17 (IH, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.07—6.98 (2H, m), 6.91 (IH, s), 4.42 (IH, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.28—4.08 (4H, m),
3.91 (IH, dd, J=12Hz, 4Hz), 3.84 (IH, dd, J=12Hz, 4HZ), 3.77-3.68 (2H, m),
2.60-2.43 (2H, m), 2.26-2.11 (IH, m), 1.99-1.87 (IH, m), 1.58 (2H, bs),
1.27 (3H, t, J=7Hz)。
(高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.66 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.17 (IH, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.07—6.98 (2H, m), 6.84 (IH, s), 4.42 (IH, d, J=5Hz), 4.28—4.08 (3H, m), 4.07-4.01 (IH, m),
3.93-3.82 (2H, m), 3.77-3.68 (2H, m), 2.61—2.46 (2H, m), 2.24-2.11 (IH, m), 1.95-1.87 (IH, m), 1.57 (2H, bs), 1.27 (3H, t, J=7Hz)G
[0755] (実施例 163)
ェチル （2S、 3S)— 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—力 ルポキシラート (低極性化合物、第 1ピーク）、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） （例示化 合物番号 1 382)
[0756] [化 170]
Figure imgf000260_0001
[0757] 実施例 18で得たェチル （2S、 3S)—8— [N—(2 クロロー 4 フルオロフェ -ル） スルファモイル ] 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカ - 6—ェン 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRALP AK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール）に 付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)および高極性ィ匕 合物 (第 2ピーク)それぞれを白色アモルファスとして得た。得られた 2種の光学異性 体を下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそれぞれ > 99%eeで めつに。
HPLC条件 カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール =4 : 1
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 11. 4分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 27. 4分
(低極性化合物、第 1ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.66 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.17 (IH, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.06—7.00 (IH, m),
6.98 (IH, s), 6.84 (IH, s), 4.42 (IH, d, J=5Hz), 4.27-4.09 (3H, m),
4.07-4.00 (IH, m), 3.93—3.83 (2H, m), 3.76—3.68 (2H, m), 2.60-2.47 (2H, m), 2.24-2.12 (IH, m), 1.95-1.60 (3H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
(高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.67 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.17 (IH, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.06—6.99 (2H, m),
6.90 (IH, s), 4.44-4.41 (IH, m), 4.27-4.09 (4H, m), 3.91 (IH, dd, J=12Hz, 4Hz), 3.84 (IH, dd, J=12Hz, 4HZ), 3.77-3.68 (2H, m), 2.60-2.45 (2H, m), 2.24-2.12 (IH, m),
2.00-1.65 (3H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)G
[0758] (実施例 164)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N— (2、 4 ジフルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 3
—ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボ キシラート (低極性化合物、第 1ピーク)、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） （例示化合物 番号 1 294)
[0759] [化 171]
Figure imgf000262_0001
実施例 144で得たェチル （2R、 3R)— 8— [N—（2、 4ージフルオロフェニル)スル ファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6— ェン一 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRALPAK A D— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール）に付して 2 種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)および高極性化合物 (第 2ピーク)それぞれをアモルファスとして得た。得られた 2種の光学異性体を下記の条 件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそれぞれ〉 99%eeであった。
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール =4 : 1
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 13. 7分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 15. 9分
(低極性化合物、第 1ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.62-7.57 (IH, m), 6.93-6.87 (3H, m), 4.36 (IH, q, J=3Hz), 4.28—4.18 (3H, m), 4.15-4.09 (IH, m), 3.91 (IH, dd, J=12Hz, 4Hz), 3.84 (IH, dd, J=12Hz, 4Hz), 3.75-3.70 (2H, m), 2.51—2.40 (2H, m), 2.20-2.12 (IH, m), 1.96—1.90 (IH, m), 1.61 (2H, brs), 1.29 (3H, t, J=7Hz)G
(高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.62-7.57 (IH, m), 6.97 (IH, brs), 6.93—6.86 (3H, m), 4.37-4.35 (IH, m), 4.29-4.17 (3H, m), 4.06—4.02 (1H, m), 3.91—3.84 (2H, m), 3.76—3.69 (2H, m), 2.53-2.41 (2H, m), 2.20-2.11 (1H, m), 2.05 (1H, brs), 1.94—1.88 (2H, m),
1.29 (3H, t, J=7Hz)。
[0761] (実施例 165)
ェチル （2S、 3S)— 8— [N— (2、 4 ジフルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 3 —ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボ キシラート (低極性化合物、第 1ピーク)、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） （例示化合物 番号 1 294)
[0762] [化 172]
Figure imgf000263_0001
[0763] 実施例 145で得たェチル （2S、 3S) 8— [N—（2、 4ージフルオロフェ -ル)スル ファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6— ェン一 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRALPAK A D— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール）に付して 2 種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)および高極性化合物 (第 2ピーク)それぞれをアモルファスとして得た。得られた 2種の光学異性体を下記の条 件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそれぞれ〉 99%eeであった。
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール = 7 : 3 温度 40°C
検出 254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピ
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 10. 7分 (低極性化合物、第 1ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.62-7.57 (IH, m), 6.93—6.86 (3H, m), 4.36 (IH, d, J=4Hz), 4.29—4.18 (3H, m), 4.06-4.01 (IH, m), 3.91—3.84 (2H, m), 3.75-3.70 (2H, m),
2.52-2.42 (2H, m), 2.19-1.50 (4H, m), 1.29 (3H, t, J=7Hz)G
(高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.62-7.57 (IH, m), 6.93-6.87 (3H, m), 4.36 (IH, dd, J=6Hz, 3Hz), 4.29—4.18 (3H, m),
4.13-4.09 (IH, m), 3.91 (IH, dd, J=12Hz, 4Hz), 3.84 (IH, dd, J=12Hz, 4Hz), 3.75-3.70 (2H, m), 2.51-2.40 (2H, m), 2.20-1.50 (4H, m), 1.29 (3H, t, J=7Hz)G
[0764] (実施例 166)
ェチル （2R、 3R) -8-[N- (2 ブロモー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] —2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート (低極性化合物、第 1ピーク）、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） （例示 化合物番号 1 1568)
[0765] [化 173]
Figure imgf000264_0001
[0766] 実施例 146で得たェチル （2R、 3R)— 8— [N—（2 ブロモー 4 フルオロフェ- ル)スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デ 力一 6—ェン 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRAL PAK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール） に付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)および高極性 化合物 (第 2ピーク)それぞれをアモルファスとして得た。得られた 2種の光学異性体 を下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそれぞれ > 99%eeであ つた o [fLl^ [89 0]
(899I-I-^M^
- -^-9-^[9 ^]ΰ0¾^^ - ^ I - ( /^^ ^ {) - £ Z- [ / ¾ （ / ェ ΰ / — — ar l— -N]-8- (SS SS) ^エ
Figure imgf000265_0001
°(
ZH2-Z=f '； Ήε) ζ·ΐ '(ω 'HT)88"T-26"T '(ω 'HDSrS-SS^ '(ω 'H2)8^"2-T9"2 '(ω 'Η
2)0 ·ε-9 ·ε '(ω 'H2)^8"S-26"S '(ω 'H^SO^- S^ '(zH0'S=f 'Ρ 'Η '(s Ήΐ)58 •9 '(ω Ήΐ)90·Ζ-ΐΓΖ '(ΖΗ6
Figure imgf000265_0002
'PP Ήΐ)Ζ9"Ζ
^ー S绻
' Ήε) 2·ΐ '(ω 'HT)26"T-Z6"T '(ω 'Ηΐ) ΐ — '(ω 'HZ)LVZ- 9 '(ω 'HWS-S6"S '(ω '^)01^-82^ '(ΖΗ0 <zH8"S=f 'PP 'H\)W '(s Ήΐ)ΐ6 •9 '(ω Ήΐ)90·Ζ-ΐΓΖ '(ΖΗ6
Figure imgf000265_0003
'PP Ήΐ)89"Ζ
( — τ绻
8 s - (^^z ) ^mm
8 -9：
Figure imgf000265_0004
(Λη)面 gS:
Figure imgf000265_0005
取
、灞（躲)寨ェ^^ ^ ^) H—αν ¾VdlVHIHO: マ έ
CHdH
C0T8lC/900Zdf/X3d 893
Figure imgf000266_0001
実施例 147で得たェチル （2S、 3S)— 8— [N—（2 ブロモー 4 フルオロフェ-ル )スルファモイル ]ー2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカ - 6—ェン 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRALP AK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール）に 付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)および高極性ィ匕 合物 (第 2ピーク)それぞれをアモルファスとして得た。得られた 2種の光学異性体を 下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそれぞれ〉 99%eeであつ た。
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール = 7 : 3
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 6. 7分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 13. 2分
(低極性化合物、第 1ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.67(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.33(1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.10- 7.06(1H, m), 6.84(1H, s ), 4.44(1H, d, J=5Hz), 4.24-3.70(8H, m), 2.61— 2.48(2H, m), 2.24-1.87(2H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz)。
(高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.67(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.33(1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.10- 7.05(1H, m), 6.91(1H, s ), 4.44(1H, d, J=6Hz), 4.27- 3.69(8H, m), 2.59- 2.48(2H, m), 2.23- 1.91(2H, m), 1.26
(3H, t, J=7Hz)。
[0770] (実施例 168)
ェチル （2R、 3R) -8-[N- (2 ブチルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]
—2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート (低極性化合物、第 1ピーク）、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） （例示 化合物番号 1 646)
[0771] [化 175]
Figure imgf000267_0001
[0772] 実施例 148で得たェチル （2R、 3R)— 8— [N—（2 ブチルー 4 フルオロフェ- ル)スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デ 力一 6—ェン 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRAL PAK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール） に付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)を淡赤色ァモ ルファスとして、高極性化合物 (第 2ピーク)を白色粉末としてそれぞれ得た。得られた 2種の光学異性体を下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそれ ぞれ > 99%eeであった。
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール = 7 : 3
Figure imgf000267_0002
温度 40°C
検出 254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 5. 02分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 5. 24分 (低極性化合物、第 1ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.98—6.93 (2H, m), 6.90 (IH, dt, J=8Hz, 3Hz), 6.67 (IH, s), 4.40 (IH, dd, J=6Hz, 3Hz), 4.29—4.19 (3H, m), 4.13—4.08 (IH, m), 3.92 (IH, dd, J=12Hz, 4Hz), 3.85 (IH, dd, 12Hz, 4Hz), 3.76—3.69 (2H, m), 2.78-2.62 (2H, m), 2.53—2.35 (2H, m), 2.19—1.80 (4H, m), 1.65—1.49 (2H, m), 1.44-1.34 (2H, m), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 0.95 (3H, t, J=7Hz)G
(高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.48 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.95 (IH, dd, J=9Hz, 3Hz,), 6.93—6.86 (2H, m), 6.62 (1 H, s), 4.41 (IH, d, J=4Hz), 4.28-4.17 (3H, m), 4.05-4.01 (IH, m),
3.91-3.83 (2H, m), 3.77-3.69 (2H, m), 2.77-2.62 (2H, m), 2.53—2.35 (2H, m), 2.18-1.76 (4H, m), 1.65-1.50 (2H, m), 1.44-1.35 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 0.95 (3H, t, J=7Hz)0
[0773] (実施例 169)
ェチル （2S、 3S) -8-[N- (2 ブチルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] —2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート (低極性化合物、第 1ピーク）、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） （例示 化合物番号 1 646)
[0774] [化 176]
Figure imgf000268_0001
実施例 149で得たェチル （2S、 3S) -8-[N- (2 ブチルー 4 フルオロフェ- ル)スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デ 力一 6—ェン 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRAL PAK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール） に付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)を白色粉末と して、高極性ィ匕合物 (第 2ピーク)を淡赤色アモルファスとしてそれぞれ得た。得られ た 2種の光学異性体を下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそ れぞれ > 99%eeであった。
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール = 7 : 3
' ： 1. Omiz mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 5. 08分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 6. 58分
(低極性化合物、第 1ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.47 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.95 (IH, dd, J=9Hz, 3Hz,), 6.93—6.86 (2H, m), 6.61 (1
H, s), 4.41 (IH, d, J=4Hz), 4.26-4.16 (3H, m), 4.05-3.99 (IH, m),
3.90-3.80 (2H, m), 3.78—3.68 (2H, m), 2.77-2.62 (2H, m), 2.53—2.39 (2H, m), 2.33-2.05 (2H, m), 1.96-1.86 (IH, m), 1.80-1.65 (IH, m), 1.63-1.52 (2H, m),
I.44-1.35 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 0.95 (3H, t, J=7Hz)G
(高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.48 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.99—6.86 (3H, m), 6.70 (IH, s),
4.40 (IH, dd, J=6Hz, 3Hz), 4.29-4.17 (3H, m), 4.13-4.07 (IH, m),
3.90 (IH, dd, J=12Hz, 4Hz), 3.84 (IH, dd, 12Hz, 4Hz), 3.76—3.69 (2H, m), 2.77-2.62 (2H, m), 2.53—2.23 (3H, m), 2.20-2.00 (2H, m), 1.96—1.86 (IH, m), 1.63-1.52 (2H, m), 1.44—1.34 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 0.95 (3H, t, J=7Hz)G (実施例 170)
ェチル （2R、 3R) -8-[N- (4 フルオロー 2 ペンチルフエ-ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7—カルボキシラート (低極性化合物、第 1ピーク）、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） ( 例示化合物番号 1 1744)
[0777] [化 177]
Figure imgf000270_0001
[0778] 実施例 150で得たェチル （2R、 3R)— 8— [N—（4 フルオロー 2 ペンチルフエ -ル)スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5] デカ 6—ェン 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRA LPAK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール） に付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)を淡赤色ァモ ルファスとして、高極性化合物 (第 2ピーク)を白色粉末としてそれぞれ得た。得られた 2種の光学異性体を下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそれ ぞれ > 99%eeであった。
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール = 7 : 3
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 4. 83分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 5. 01分
(低極性化合物、第 1ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.48 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.97—6.92 (2H, m), 6.90 (IH, dt, J=8Hz, 3Hz),
6.66 (IH, s), 4.40 (IH, dd, J=6Hz, 3Hz), 4.28—4.18 (3H, m), 4.14-4.07 (IH, m), 3.92 (IH, dd, J=12Hz, 4Hz), 3.85 (IH, dd, 12Hz, 4Hz), 3.76—3.69 (2H, m), 2.76-2.61 (2H, m), 2.50-2.35 (2H, m), 2.19-2.08 (IH, m), 1.97-1.87 (IH, m), 1.81-1.49 (4H, m), 1.40-1.32 (4H, m), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 0.90 (3H, t, J=7Hz)。 (高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.48 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.95 (IH, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.93-6.86 (2H, m), 6.60 (IH, s), 4.41 (IH, d, J=5Hz), 4.29-4.17 (3H, m), 4.07-4.01 (IH, m),
3.93-3.84 (2H, m), 3.76—3.69 (2H, m), 2.76-2.61 (2H, m), 2.54—2.36 (2H, m), 2.19-2.07 (IH, m), 2.06-1.70 (3H, m), 1.66-1.50 (2H, m), 1.40-1.32 (4H, m), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 0.90 (3H, t, J=7Hz)G
[0779] (実施例 171)
ェチル （2S、 3S)— 8— [N— (4 フルオロー 2 ペンチルフエ-ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7—カルボキシラート (低極性化合物、第 1ピーク）、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） ( 例示化合物番号 1 1744)
[0780] [化 178]
Figure imgf000271_0001
[0781] 実施例 151で得たェチル （2S、 3S)— 8— [N—（4 フルオロー 2 ペンチルフエ -ル)スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5] デカ 6—ェン 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRA LPAK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール） に付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)を白色粉末と して、高極性ィ匕合物 (第 2ピーク)を淡赤色アモルファスとしてそれぞれ得た。得られ た 2種の光学異性体を下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそ れぞれ > 99%eeであった。
HPLC条件 カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール = 7 : 3
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 4. 90分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 6. 18分
(低極性化合物、第 1ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.48 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.97—6.85 (3H, m), 6.59 (IH, s),
4.40 (IH, d, J=5Hz), 4.29-4.17 (3H, m), 4.06—4.00 (IH, m), 3.91—3.83 (2H, m), 3.76-3.69 (2H, m), 2.76-2.59 (2H, m), 2.53—2.36 (2H, m), 2.20—2.06 (IH, m), 1.94-1.85 (IH, m), 1.80-1.50 (4H, m), 1.41-1.22 (7H, m), 0.91 (3H, t, J=7Hz)G (高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.47 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.97—6.92 (2H, m), 6.89 (IH, dt, J=8Hz, 3Hz), 6.73 (IH, s), 4.40 (IH, dd, J=6Hz, 3Hz), 4.28-4.17 (3H, m), 4.12—4.05 (IH, m), 3.89 (IH, dd, J=12Hz, 4Hz), 3.82 (IH, dd, 12Hz, 4Hz), 3.76—3.69 (2H, m), 2.76-2.61 (2H, m), 2.51—2.35 (2H, m), 2.26—2.01 (2H, m), 1.97—1.68 (2H, m), 1.66-1.54 (2H, m), 1.41-1.31 (4H, m), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 0.90 (3H, t, J=7Hz)G
[0782] (実施例 172)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N—（4 フルォロ 2 へキシルフエ-ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7—カルボキシラート (低極性化合物、第 1ピーク）、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） ( 例示化合物番号 1— 822)
[0783] [化 179]
Figure imgf000273_0001
実施例 152で得たェチル （2R、 3R)— 8— [N—（4 フルオロー 2 へキシルフェ -ル)スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5] デカ 6—ェン 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRA LPAK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール） に付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)および高極性 化合物 (第 2ピーク)それぞれをアモルファスとして得た。得られた 2種の光学異性体 を下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそれぞれ > 99%eeであ つた o
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール = 9 : 1
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 25. 2分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 29. 3分
(低極性化合物、第 1ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.48 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.97-6.87 (3H, m), 6.66 (IH, s), 4.41-4.37 (IH, m), 4.29-4.19 (3H, m), 4.13—4.09 (IH, m), 3.95—3.88 (IH, m), 3.87—3.81 (IH, m), 3.77-3.69 (2H, m), 2.77-2.62 (2H, m), 2.51—2.36 (2H, m), 2.19-2.09 (2H, m), 1.95-1.89 (2H, m), 1.63—1.52 (2H, m), 1.40-1.28 (9H, m), 0.91—0.86 (3H, m)。 (高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm: 7.47 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.96—6.86 (3H, m), 6.63 (IH, s), 4.42-4.39 (IH, m), 4.30-4.16 (3H, m), 4.06—4.01 (IH, m), 3.91—3.83 (2H, m), 3.77-3.69 (2H, m), 2.76-2.61 (2H, m), 2.53-2.37 (2H, m), 2.18-2.08 (2H, m), 2.03—1.98 (IH, m), 1.93-1.86 (IH, m), 1.63-1.52 (2H, m), 1.41-1.26 (9H, m), 0.91-0.86 (3H, m)。
[0785] (実施例 173)
ェチル （2S、 3S) 8— [N—（4 フルオロー 2 へキシルフエ-ル）スルファモイル ]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7 カルボキシラート (低極性化合物、第 1ピーク）、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） （例 示化合物番号 1 822)
[0786] [化 180]
Figure imgf000274_0001
[0787] 実施例 153で得たェチル （2S、 3S)— 8— [N—（4 フルオロー 2 へキシルフェ -ル)スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5] デカ 6—ェン 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRA LPAK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール） に付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)および高極性 化合物 (第 2ピーク)それぞれをアモルファスとして得た。得られた 2種の光学異性体 を下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそれぞれ > 99%eeであ つた o
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール =4 : 1
Figure imgf000274_0002
温度 40°C
検出 254nm (UV) 保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 7. 6分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 10. 6分
(低極性化合物、第 1ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.48 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.95 (IH, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.92—6.87 (2H, m), 6.61 (IH, s), 4.40 (IH, d, J=4Hz), 4.29-4.17 (3H, m), 4.06-4.02 (IH, m),
3.91-3.84 (2H, m), 3.76-3.70 (2H, m), 2.75-2.62 (2H, m), 2.52-2.46 (IH, m), 2.42 (IH, td, J=14Hz, 3Hz), 2.17-2.09 (IH, m), 2.05 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 1.96-1.87 (2H, m), 1.64—1.53 (2H, m), 1.40-1.27 (9H, m), 0.91—0.87 (3H, m)。 (高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.48 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.96—6.93 (2H, m), 6.90 (IH, td, J=8Hz, 3Hz),
6.67 (IH, m), 4.39 (IH, dd, J=6Hz, 4Hz), 4.30-4.19 (3H, m), 4.13—4.09 (IH, m), 3.91 (IH, dt, J=12Hz, 4Hz), 3.84 (IH, dt, J=12Hz, 4Hz), 3.76—3.69 (2H, m), 2.76-2.63 (2H, m), 2.50-2.44 (IH, m), 2.40 (IH, td, J=13Hz, 3Hz), 2.18—2.10 (2H: m),
1.95-1.89 (2H, m), 1.63—1.53 (2H, m), 1.40-1.28 (9H, m), 0.91—0.87 (3H, m)。
[0788] (実施例 174)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N—（4 フルォロ 2 ヘプチルフエ-ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一
7—カルボキシラート (低極性化合物、第 1ピーク）、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） ( 例示化合物番号 1 - 998)
[0789] [化 181]
Figure imgf000275_0001
実施例 154で得たェチル （2R、 3R)— 8— [N—（4 フルオロー 2 へプチルフエ -ル)スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5] デカ 6—ェン 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRA LPAK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール） に付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)および高極性 化合物 (第 2ピーク)それぞれを白色アモルファスとして得た。得られた 2種の光学異 性体を下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそれぞれ > 99%ee であった。
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール = 9 : 1
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 23. 9分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 27. 4分
(低極性化合物、第 1ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.48(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.96— 6.88(3H, m), 6.67(1H, s), 4.40- 4.38(1H, m), 4.27- 3.69(8H, m), 2.72-2.62(2H, m), 2.49- 1.89(6H, m), 1.34— 1.25(11H, m), 0.88(3H, t, J
=7Hz)。
(高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.47(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.96— 6.87(3H, m), 6.64(1H, brs), 4.40(1H, d, J=4Hz), 4. 29-3.71(8H, m), 2.75-2.61(2H, m), 2.51-2.37(2H, m), 2.17- 1.86(4H, m), 1.42-1.22 (11H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)。
(実施例 175)
ェチル （2S、 3S) -8-[N- (4 フルオロー 2 へプチルフエ-ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7—カルボキシラート (低極性化合物、第 1ピーク）、（高極性ィ匕合物、第 2ピ' 例示化合物番号 1 - 998)
[0792] [化 182]
Figure imgf000277_0001
[0793] 実施例 155で得たェチル （2S、 3S)— 8— [N—（4 フルオロー 2 へプチルフエ -ル)スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5] デカ 6—ェン 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRA LPAK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール） に付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)を白色粉末と して、高極性ィ匕合物（第 2ピーク）を白色アモルファスとしてそれぞれ得た。得られた 2 種の光学異性体を下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそれぞ れ > 99%eeであった。
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール = 7 : 3
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 4. 8分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 6. 3分
(低極性化合物、第 1ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.48(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.97— 6.88(3H, m), 6.64(1H, s), 4.41(1H, d, J=4Hz), 4.27 -3.72(8H, m), 2.75-2.62(2H, m), 2.51— 2.38(2H, m), 2.18- 1.38(4H, m), 1.38—1.28(1 1H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)G (高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.97— 6.88(3H, m), 6.69(1H, s), 4.41— 4.39(1H, m), 4.29- 3.71(8H, m), 2.77-2.62(2H, m), 2.49- 1.90(6H, m), 1.38— 1.29(11H, m), 0.89(3H, t, J
=7Hz)。
[0794] (実施例 176)
ェチル （2R、 3R) -8-[N- (4 フルオロー 2—ォクチルフエ-ル）スルファモイ ル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一
7—カルボキシラート (低極性化合物、第 1ピーク）、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） ( 例示化合物番号 1 1920)
[0795] [化 183]
Figure imgf000278_0001
[0796] 実施例 156で得たェチル （2R、 3R)— 8— [N—（4 フルオロー 2—ォクチルフエ -ル)スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5] デカ 6—ェン 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRA LPAK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール） に付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)および高極性 化合物 (第 2ピーク)それぞれを白色アモルファスとして得た。得られた 2種の光学異 性体を下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそれぞれ > 99%ee であった。
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール = 9 : 1
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C 検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 22. 9分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 25. 8分
(低極性化合物、第 1ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.48(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.96— 6.88(3H, m), 6.68(1H, s), 6.68— 4.40(1H, m), 4.28— 3.70(8H, m), 4.28-3.70(2H, m), 2.52— 1.89(6H, m), 1.36— 1.19(13H, m), 0.88(3H, t, J
=7Hz)。
(高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.46(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.95— 6.87(3H, m), 4.40(1H, d, J=5Hz), 4.28-3.71(8H, m) , 2.73-2.60(2H, m), 2.50- 1.87(6H, m), 1.31— 1.25(13H, m), 0.89(3H, t, J=7Hz)G
[0797] (実施例 177)
ェチル （2S、 3S) -8-[N- (4 フルオロー 2—ォクチルフエ-ル）スルファモイル ]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7 カルボキシラート (低極性化合物、第 1ピーク）、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） （例 示化合物番号 1— 1920)
[0798] [化 184]
Figure imgf000279_0001
[0799] 実施例 157で得たェチル （2S、 3S)— 8— [N—（4 フルオロー 2—ォクチルフエ- ル)スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デ 力一 6—ェン 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（カラム； CHIRAL PAK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン： 2 プロパノール） に付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク)を白色粉末と して、高極性ィ匕合物 (第 2ピーク)を無色油状物としてそれぞれ得た。得られた 2種の 光学異性体を下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそれぞれ > 99%eeであった。
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2—プロパノール = 7 : 3
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 4. 7分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 6. 1分
(低極性化合物、第 1ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.48(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.97— 6.88(3H, m), 6.63(1H, s), 4.41(1H, d, J=5Hz), 4.28 -3.7K8H, m), 2.75-2.62(2H, m), 2.51— 1.88(6H, m), 1.38— 1.27(13H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)。
(高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49(1H, dd, J=9Hz, 6Hz), 6.97— 6.88(3H, m), 6.97— 6.88(1H, m), 4.41— 4.38(1H, m),
4.31-3.71(8H, m), 2.77-2.63(2H, m), 2.50— 1.90(6H, m), 2.50— 1.90(13H, m), 0.88(3
H, t, J=7Hz)0
[0800] (実施例 178)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N— (2—クロ口— 4—フルオロフェ -ル）スルファモイル]
—2、 3—ビス（メトキシメチル）— 1、 4—ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6—ェン— 7—力 ノレボキシラート
[0801] [化 185]
Figure imgf000280_0001
[0802] 1、 4 ジ— O ベンゾィル—2、 3 ジ— O トリメチルシリル— D トレイトールの 代わりに 1、 4ージー0—メチルー 2、 3 ジー0 トリメチルシリル—D トレイトールを 用いて実施例（17a)に記載の方法に準じて、標記の化合物を無色油状物として得た (収率 89%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.68-7.64(1Η, m), 7.16(1H, dd, J=8.1Hz, 3.0Hz), 7.17-7.16(3H, m), 4.39(1H, d, J= 3.5Hz), 4.24-3.98(4H, m), 3.43- 3.42(4H, m), 3.43(1.5H, s), 3.42(1.5H, s), 3.39(1.5 H, s), 3.38(1.5H, s), 2.57— 2.45(2H, m), 2.57- 2.45(1H, m), 1.96- 1.86(1H, m), 1.27(3 H, dt, J=6.9Hz, 2.1Hz)。
[0803] (実施例 179)
ェチル （2S、 3S)— 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 3 ビス（メトキシメチル）— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カル ボキシラート
[0804] [化 186]
Figure imgf000281_0001
[0805] 1、 4ージ 0 べンゾィルー 2、 3 ジ 0 トリメチルシリル—D トレイトールの 代わりに 1、 4ージー0—メチルー 2、 3 ジー0 トリメチルシリル—Lートレイトールを 用いて実施例（17a)に記載の方法に準じて、標記の化合物を無色油状物として得た (収率 91%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.68-7.64(1Η, m), 7.16(1H, dd, J=7.8 and 2.4Hz), 7.04-7.00(2H, m), 6.89(1H, s), 4 .40— 4.39(1H, m), 4.23— 3.97(4H, m), 3.62— 3.47(4H, m), 3.43(1.5H, s), 3.41(1.5H, s), 3.39(1.5H, s), 3.38(1.5H, s), 2.58- 2.45(2H, m), 2.26-2.16(1H, m), 1.96— 1.86(1H, m), 1.26(3H, dt, J=7.0 and 3.5Hz)。
[0806] (実施例 180)
ェチル （2S、 3S)—2、 3 ビス（ベンジルォキシメチル） 8— [N— (2 クロ口一 4 —フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—力ノレボキシラート
[0807] [化 187]
Figure imgf000282_0001
[0808] 1、 4 ジ— 0 ベンゾィル—2、 3 ジ— 0 トリメチルシリル— D トレイトールの 代わりに 1、 4 ジ— 0 ベンジル— 2、 3 ジ— 0 トリメチルシリル— L—トレイト一 ルを用いて実施例（17a)に記載の方法に準じて、標記の化合物を無色油状物として 得た (収率 94%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.69-7.64(1Η, m), 7.37-7.26(10H, m), 7.16(1H, dd, J=7.8Hz, 2.8Hz), 7.04— 6.90(3H , m), 4.64-4.51(4H, m), 4.40(1H, t, J=4.5Hz), 4.30— 4.05(4H, m), 3.68— 3.57(4H, m), 2.58-2.45(2H, m), 2.25-2.17(1H, m), 1.96— 1.86(1H, m), 1.21(3H, dt, J=7.0Hz, 3.5
Hz)。
[0809] (実施例 181)
ェチル （2R、 3R)—2、 3 ビス（ァセトキシメチル） 8— [N— (2 クロ口— 4 フ ルォロフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート
[0810] [化 188]
Figure imgf000282_0002
1、 4ージ 0 べンゾィルー 2、 3 ジ 0 トリメチルシリル—D トレイトールの 代わりに参考例 24で得た 1、 4 ジ— 0 ァセチル— 2、 3 ジ— 0 トリメチルシリル D トレイトールを用いて実施例（17a)に記載の方法に準じて、標記の化合物を白 色アモルファスとして得た（収率 50%)。 H—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.67(1H, dd, J=9.2Hz, 5.3Hz), 7.17(1H, dd, J=7.9Hz, 2.8Hz), 7.05— 7.00(2H, m), 6.
90-6.76(lH, m), 4.41(1H, d, J=4.7Hz), 4.37-4.37(8H, m), 2.60— 2.46(2H, m), 2.23-2
.04(8H, m), 1.26(3H, t, J=7.0Hz)o
[0812] (実施例 182)
ェチル （2S、 3S)—2、 3 ビス（ァセチルアミノメチル） 8— [N— (2 クロ口一 4— フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1—410)
[0813] [化 189]
Figure imgf000283_0001
[0814] N- (4 ァセチルァミノ一 2R、 3R—ジヒドロキシブチル）ァセタミド 218mg (l. 07m mol)及びイソプロポキシトリメチルシラン 0. 57ml (3. 20mmol)を-トロメタン 3mlに 溶解し、氷冷攪拌下、トリメチルシリル トリフルォロメタンスルホネート 13ml (0. 071 mmol)、実施例（16a)で得たェチル 6— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル） スルファモイル ]ー3、 3 ジメトキシー 1ーシクロへキセン一 1 カルボキシラート 300 mg (0. 71 lmmol)を順次カ卩えて同温度で 3時間、更に室温で 116時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗 して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶媒；酢酸ェチル:メタノール = 9 : 1)に付して、標記の化合物 203m gをアモルファスとして得た（収率 51 %)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.68-7.63(1Η, m), 7.20-7.15(1Η, m),7.08-7.00(2H, m), 6.78— 6.73(1H, m), 6.46-6.3 8(1H, m), 6.34-6.26(lH, m), 4.42— 4.39(1H, m), 4.29-4.14(2H, m), 3.96— 3.85(1.5H, m), 3.75-3.69(0.5H, m), 3.61— 3.42(4H, m), 2.55- 2.43(2H, m), 2.21-2.01(7H, m), 1. 90-1.78(lH, m), 1.31- 1.25(3H, m)。
[0815] (実施例 183) o) — - a - - o - - ε z - -o- → x [osso]
Figure imgf000284_0001
[ΐ6ΐ¾]
(^9X2- ΐ各粱呦^ ^) Z—べエー
9 - ^[9 ] ci ^^^、 - \- {Λ^Ά ^^ ^ -Ι-(Η)) -£ Ζ- [ / ¾ （ / ェ ΰ / — crn^— -N]-8- (HS HS) ^エ
(则薦第） [8180] o(zH0" =f '； l )iz'\ '(zHS"e=f '； Ήε)εε·ΐ
'(ω 'Ηΐ)6 ·ΐ- S8'I '(ω 'Ηΐ)ΐΐ — 61 '(ω 'HS)^ - OS'S '(ω 'H )9S'S— 88·ε '(ω 'Η2
)60·，- '(zH 'S=f 'Ρ 'Ηΐ)6ε· '(s 'Η3 )9Ζ·9 '(s 'HS )08"9 '(ω 'HT)00"Z-S0"Z '( ZH0'6=f 'P Ήΐ)60"Ζ '(ZHZ pus 8"Z=f 'PP Ήΐ)ΖΓΖ '(ZHO'S 0"6=f 'PP Ήΐ)99"Ζ
°(
Figure imgf000284_0002
、ェ: 1 (¾
"[f^¾i第ェ、 ¾f¾4—ェ :^ ^べ [ 、^ （ ( 、 ^ (H)] — ε、s
^ " [一 、^ / : ^一 —（ HS HI) ^ ^9Sp}% ^) C)C :¾->
o) —
Figure imgf000284_0003
- o - - ε s - -o- → x [ 180]
Figure imgf000284_0004
[06ΐ^ ]
9 ^[9 ·¾ΰ0¾^^ 一 、 ΐ （ ^エ 、^ 、 3 ε、S—
[ / ¾ （ / ェ ΰ / — crn^— -N]-8- (HS HS) ^エ
C0T8lC/900Zdf/X3d 383 Z9£而 ·00Ζ OAV 2、 3 ビス [ (トリメチルシリル)ォキシ]へキシル ベンゾエートを用いて実施例 17 (別 法）に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色アモルファスとして得た (収率 21%
) o
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.68(1H, dd, J=9.2Hz, 5.2Hz), 7.18(1H, dd, J=7.4Hz, 2.4Hz), 7.06- 7.01(2H, m), 6. 81(0.5H, s), 6.78(0.5H, s), 4.40(1H, d, J=5.1Hz), 4.29-4.12(2H, m), 3.88— 3.55(4H, m), 3.03(1H, brs), 2.92(1H, brs), 2.51— 2.41(2H, m), 2.21-2.13(2H, m), 1.90—1.73(1 H, m), 1.55- 1.43(3H, m), 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 1.05— 0.97(6H, m)。
[0821] (実施例 185)
ェチル （3a，R、 6a，R、 6，R)— 4 [N— (2 クロ口 4 フルオロフェ -ル）スルフ ァモイル]— 6，一ヒドロキシメチル一 4，一ォキソ 3a，、 4，、 6，、 6a，一テトラヒドロスピ 口 [シクロへキサー2 ェン 1、 2'—フロ [3. 4-d][l. 3]ジォキソル ] 3 カルボキ シラート （例示化合物番号 1— 2165)
[0822] [化 192]
Figure imgf000285_0001
[0823] 1、 4 ジ— 0 ベンゾィル—2、 3 ジ— 0 トリメチルシリル— D トレイトールの 代わりに（3R、 4R、 5R)—3、 4—ビス [ (トリメチルシリル)ォキシ ]— 5— [(トリメチルシリ ル)ォキシ]メチルジヒドロフラン 2 オンを用いて実施例（17a)に記載の方法に準 じて、標記の化合物を白色アモルファスとして得た (収率 25%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.69-7.64(1Η, m), 7.20-7.16(1Η, m), 7.06— 6.96(2H, m), 6.82— 6.68(1H, m), 5.04-4. 62(3H, m), 4.44-4.40(lH, m), 4.26-4.14(2H, m), 4.05— 3.98(1H, m), 3.90— 3.81(1H, m), 2.74-2.46(2H, m), 2.24-2.12(1H, m), 1.97- 1.83(2H, m), 1.30- 1.26(3H, m)。
[0824] (実施例 186)
ェチル （2R、 3R)— 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（（1R)—1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェンー7 カルボキシラート (低極性ィ匕合物、第 1ピーク）、（高極性ィ匕合物、第 2ピーク） （例示化合物番号 1— 386)
[0825] [化 193]
Figure imgf000286_0001
[0826] 実施例 23で得たェチル （2R、 3R)— 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル) スルファモイル]— 2、 3 ビス（（1R)— 1、 2 ジヒドロキシェチル）—1、 4 ジォキサ スピロ [4. 5]デカ一 6—ェン一 7—カルボキシラートを高速液体クロマトグラフィー（力 ラム； CHIRALPAK AD— H、サイズ；内径 2cm、長さ 25cm、溶媒；へキサン：2— プロパノール）に付して 2種の光学異性体を分離精製し、低極性化合物 (第 1ピーク) および高極性化合物（第 2ピーク)それぞれを白色アモルファスとして得た。得られた 2種の光学異性体を下記の条件で HPLC分析した結果、それらの光学純度はそれ ぞれ > 99%eeであった。
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール = 7 : 3
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 7. 3分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 9. 9分
(低極性化合物、第 1ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.65 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.21 (IH, bs), 7.17 (IH, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.06-6.99 (1H, m), 6.80 (1H, s), 4.38 (1H, d, J=5Hz), 4.27-4.12 (4H, m),
4.08 (2H, d, J=7Hz), 3.95—3.88 (1H, m), 3.87—3.64 (5H, m), 2.98—2.68 (2H, m), 2.54-2.42 (2H, m), 2.22-2.08 (1H, m), 1.91—1.82 (1H, m), 1.25 (3H, t, J=7Hz)G (高極性ィ匕合物、第 2ピーク）
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.63 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.15 (1H, bs), 7.12 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz),
7.05-6.97 (1H, m), 6.76 (1H, s), 4.37 (1H, d, J=6Hz), 4.27-4.01 (5H, m),
3.97-3.86 (2H, m), 3.85—3.45 (5H, m), 2.77-2.57 (2H, m), 2.52-2.41 (2H, m), 2.21-2.08 (1H, m), 1.89-1.80 (1H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz
[0827] (実施例 187)
ェチ 2R、 3R)— 8— [N— (2 クロ 4 フノレオ口フエ-ノレ） N—メチルス ルファモイル 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 —ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 2 - 15)
[0828] [化 194]
Figure imgf000287_0001
[0829] 実施例 17で得たェチル （2R、 3R)— 8— [N— (2 クロ 4 フルオロフェ -ル） スルファモイル ] 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカ — 6 ェン一 7—カルボキシラート 235mg (0. 49mmol)をアセトン 1. 5mlに溶解し 、沃ィ匕メチル 84mg (0. 59mmol)、炭酸カリウム 138mg (l. OOmmol)を順次加え て 50°Cで 3時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1 : 3)に付して、標記の化 合物 175mgを白色アモルファスとして得た（収率 73
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.57(1H, brs), 7.22(1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.05— 7.00(1H, m), 6.87(0.5H, s), 6.79(0.5 H, s), 4.58(1H, brs), 4.28-3.73(8H, m), 3.25(3H, s), 2.60— 1.80(6H, m), 1.26(3H, t, J=7Hz)0 [0830] (実施例 188)
ェチル 8 [N— (4 フルオロー 2 プロピルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジ ォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 20 77)
[0831] [化 195]
Figure imgf000288_0001
[0832] 2 クロロー 4 フルォロア-リンの代わりに参考例 27で得た 4 フルォロ 2 プ 口ピルフエ-ルァミンを用いて実施例（Id)に記載の方法に準じて、標記の化合物を 油状物として得た (収率 84%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
8.09— 8.07(4H, m), 7.59— 7.55(2H, m), 7.47-7.43(4H, m), 7.47-7.43(2H, m), 3.96(2H
, s), 2.00-1.79(4H, m), 1.02(6H, t, J=7Hz), 0.07(18H, s)。
[0833] (実施例 189)
ェチル （2S、 3S)— 8— [N— (4 フルオロー 2 プロピルフエ-ル）スルファモイル
]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7
—カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2095)
[0834] [化 196]
Figure imgf000288_0002
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェン 7 カルボキシラートの代わりに実施例 188で得たェ チル 8 [N (4 フルォロ 2 プロピルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及 び 18 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色アモルファスとして得た（ 収率 38%)。本化合物は下記の HPLC条件で 2種の光学異性体に分離可能であつ た。
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール =4 : 1
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 9. 6分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 14. 1分
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.51-7.47(1H, m), 6.97— 6.88(3H, m), 6.70(0.5H, s), 6.64(0.5H, s), 4.42- 4.39(1H, m ), 4.28-3.72(8H, m), 2.75-2.61(2H, m), 2.52-2.37(2H, m), 2.19— 1.87(4H, m), 1.68— 1.57(2H, m), 1.32— 1.28(3H, m), 0.99(3H, t, J=8Hz)。
[0836] (実施例 190)
ェチル （2R、 3R)—2、 3 ビス（（1R)—1、 2 ジヒドロキシェチル）ー8— [N— (4 -フルォロ 2 ペンチルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5] デカー 6 ェン 7 カルボキシラート （例示化合物番号 1 1748)
[0837] [化 197]
Figure imgf000289_0001
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6—ェン 7—カルボキシラートの代わりに実施例 86で得たェ チル 8 [N (4 フルォロ 2 ペンチルフエ-ル）スルファモイル] 1、 4 ジォ キサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及 び 23に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得た (収率 33%)。本 化合物は下記の HPLC条件で 2種の光学異性体に分離可能であった。
HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール = 7 : 3
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 5. 29分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 5. 82分
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49-7.44 (IH, m), 6.97—6.86 (2H, m), 6.84 (0.5H, m), 6.82 (0.5H, m),
6.73 (0.5H, s), 6.69 (0.5H, s), 4.41—4.36 (IH, m), 4.27-4.17 (2H, m),
4.12-4.01 (1.5H, m), 3.97—3.88 (1.5H, m), 3.88—3.67 (5H, m),
2.77-2.60 (2H, m), 2.50-2.30 (2H, m), 2.20-1.40 (8H, m), 1.39-1.25 (7H, m), 0.93-0.86 (3H, m)。
[0839] (実施例 191)
ェチル （2S、 3S)— 8— [N— (4—フルオロー 2—メチルフエ-ル）スルファモイル] —2、 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7— カルボキシラート （例示化合物番号 1— 2359)
[0840] [化 198]
Figure imgf000290_0001
ェチル 8 [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカ 6—ェン 7—カルボキシラートの代わりに実施例 79で得たェ チル 8 [N— (4 フルオロー 2—メチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキ サスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラートを用いて実施例 7、（16a)及び 18 (別法）に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た (収率 49 %)。本ィヒ合物は下記の HPLC条件で 2種の光学異性体に分離可能であった。 HPLC条件
カラム ： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業 (株）製、
内径 0. 46cm,長さ 25cm)
移動相 ：へキサン： 2 プロパノール =4 : 1
流速 ： 1. Omレ mm
温度 ：40°C
検出 ：254nm (UV)
保持時間:低極性化合物 (第 1ピーク）： 13. 5分
高極性ィ匕合物 (第 2ピーク）： 19. 6分
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.49(1H, dd, J=8.8Hz, 5.3Hz), 6.96— 6.88(3H, m), 6.70(0.5H, brs), 6.64(0.5H, brs), 4.40-4.37(lH, m), 4.28-3.70(8H, m), 2.51— 2.32(5H, m), 2.21-1.87(2H, m), 1.31—1. 27(3H, m)。
参考例
(参考例 1)
1、 4 ジ— 0 ベンゾィル—2、 3 ジ— 0 トリメチルシリル— meso エリトリトー ル
1、 4 ジ一 0 ベンゾィル meso エリトリトール（J.Am.Chem.Soc.,82,2585(1960) に記載のィ匕合物） 300mg (0. 90mmol)、トリエチノレアミン 0. 28ml (1. 98mmol)及 び 4 ジメチルァミノピリジン l lmg (0. 09mmol)をジクロロメタン 6mlに溶解し、氷冷 攪拌下に、トリメチルシリル クロリド 0. 24ml (l. 89mmol)をカ卩えて同温度で 2時間 攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有 機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶媒;酢酸ェチルのみ）に付して、標記の化合物 418mgを 白色粉末として得た (収率 98%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm: 8.04 (4H, d, J=7Hz), 7.55 (2H, t, J=7Hz), 7.43 (4H, t, J=7Hz),
4.53 (2H, dd, J=12Hz, J=3Hz), 4.36 (2H, dd, J=12Hz, 5Hz), 4.13-4.08 (2H, m)
0.13 (18H, s)。
[0843] (参考例 2)
1、 3、 4、 5、 7 ペンタ— O トリメチルシリル— D ァラビトール
1、 4 ジ— 0 ベンゾィル—meso エリトリトールの代わりに D ァラビトールを用 いて参考例 1に記載の方法に準じて、標記の化合物を無色油状物として得た (収率 2
6%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
3.84-3.80 (1H, m), 3.76—3.68 (3H, m), 3.63—3.54 (2H, m),
3.49 (1H, dd, J=10Hz, J=7Hz), 0.14-0.09 (45H, m)。
[0844] (参考例 3)
1、 6 ジ— O ベンゾィル—2、 3、 4、 5—テトラ— O トリメチルシリル— D マンニ トール
1、 4 ジ— 0 ベンゾィル—meso エリトリトールの代わりに 1、 6 ジ— 0 ベンゾ ィルー D マン-トールを用 V、て参考例 1に記載の方法に準じて、標記の化合物を 淡褐色油状物として得た (収率 98%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
8.05 (4H, d, J=7Hz), 7.55 (2H, t, J=7Hz), 7.43 (4H, t, J=7Hz),
4.59 (2H, dd, J=12Hz, 2Hz), 4.38—4.31 (2H, m), 4.24-4.20 (2H, m),
3.83 (2H, br.s), 0.17 (18H, s), 0.11 (18H, s)。
[0845] (参考例 4)
2—トリメチルシリルォキシ 1 トリメチルシリルォキシメチルェチル ァダマンタン 1 カルボキシラート
(4a) 2 フエ-ル [1. 3]ジォキサンー5—ィル ァダマンタン 1 カルボキシラ ート
2 フエ-ル [1. 3]ジォキサン一 5—オール 1. 00g (5. 55mmol)、トリェチルァミン 1. 16ml (8. 32mmol)及び 4 ジメチルァミノピリジン 68mg (0. 56mmol)をジクロ ロメタン 20mlに溶解し、氷冷攪拌下に、 1—ァダマンタンカルボ-ル クロリド 1. 28g (6. lOmmol)を加えて同温度で 30分間、更に室温で 15時間攪拌した。ジクロロメタ ンを減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し 、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 9 : 1)に付して、標記 の化合物 1. 52gを淡黄色粉末として得た (収率 80%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.52-7.48 (2H, m), 7.42-7.33 (3H, m), 5.54 (1H, s), 4.68-4.66 (1H, m),
4.26-4.22 (2H, m), 4.18—4.13 (2H, m), 2.07-2.01 (3H, m), 2.01—1.97 (6H, m), 1.77-1.69 (6H, m)。
[0846] (4b) 2 ヒドロキシ 1 ヒドロキシメチルェチル ァダマンタン 1 カルボキシラ ート
(4a)で得た 2 フエ-ル [1. 3]ジォキサンー5—ィル ァダマンタンー1 カルボキ シラート 400mg (l. 17mmol)を酢酸ェチル 8mlに溶解し、これに 20%水酸化パラ ジゥム—炭素（50%含水) 400mgを加えて水素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した。 触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮して、標記の化合物 294mgを白色粉末として得た（ 収率 99%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.90-4.85 (1H, m), 3.84—3.76 (4H, m), 2.16-2.00 (5H, m),
1.94-1.87 (6H, m), 1.78-1.67 (6H, m)。
[0847] (4c) 2 トリメチルシリルォキシ— 1―トリメチルシリルォキシメチルェチル ァダマン タン 1一力ノレボキシラート
1、 4 ジ— 0 ベンゾィル—meso エリトリトールの代わりに（4b)で得た 2 ヒドロ キシー 1ーヒドロキシメチルェチル ァダマンタン 1 カルボキシラートを用いて参 考例 1に記載の方法に準じて、標記の化合物を無色油状物として得た (収率 70%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.85-4.79 (1H, m), 3.72—3.61 (4H, m), 2.04-1.97 (3H, m),
1.92-1.83 (6H, m), 1.76-1.65 (6H, m), 0.11 (18H, s)。 [0848] (参考例 5)
ジェチル 2、 2—ビス [ (トリメチルシリル）ォキシ]メチルマロネート
1、 4ージー0 べンゾィルー meso エリトリトールの代わりにジェチル 2、 2 ビス
(ヒドロキシメチル)マロネートを用いて参考例 1に記載の方法に準じて、標記の化合 物を無色油状物として得た (収率 75%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
4.17 (4H, q, J=7Hz), 4.04 (4H, s), 1.23 (6H, t, J=7Hz), 0.07 (18H, s)。
[0849] (参考例 6)
2—ペンチルー 1H—ピロ一ルー 1 ィルァミン
(6a) (2E) 4 ォキソ 2 ノネナーノレ
2 ペンチルフラン 2. 0g (14. 47mmol)をジクロロメタン 60mlに溶解し、氷冷攪 拌下、 65%m クロ口過安息香酸 3. 84g (14. 47mmol)を少量ずつ添力卩し同温度 で 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し た。有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより 、標記の化合物 1. 62gを黄色油状物として得た (収率 73%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
10.23 (1H, d, J=7Hz), 6.95 (1H, d, J=12Hz), 6.18 (1H, dd, J=12Hz, 7Hz),
2.26 (2H, t, J=7Hz), 1.73—1.61 (2H, m), 1.40-1.26 (4H, m), 0.91 (3H, t, J=6Hz)。
[0850] (6b) 4—ォキソノナナール
(6a)で得た（2E)— 4 ォキソ 2 ノネナール 1. 62g (10. 5mmol)を酢酸ェチ ル 30mlに溶解し、これに 10%パラジウム 炭素（50%含水） 160mgをカ卩えて水素 雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮して、標記の化 合物 1. 50gを淡黄色油状物として得た (収率 91%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
9.81 (1H, s), 2.81-2.67 (4H, m), 2.47 (2H, t, J=7HZ), 1.67—1.53 (2H, m),
1.38-1.21 (4H, m), 0.89 (3H, t, J=7Hz)。
[0851] (6c)ベンジル 2 ペンチルー 1H—ピロ一ルー 1ーィルカルバメート
(6b)で得た 4ーォキソノナナール 1. 50g (9. 60mmol)をエタノール 酢酸（2 : 1) の混合液 45mlに溶解し、ベンジル ヒドラジンカルボキシラート 1. 60g (9. 60mmol )を加えて 80°Cで 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)に付して、標記の化合物 2. 12g を黄色油状物として得た (収率 77%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.36 (5H, bs), 7.21 (IH, ds), 6.63—6.59 (IH, m), 6.07 (IH, t, J=4Hz),
5.89-5.84 (IH, m), 5.22 (2H, ds), 2.46—2.36 (2H, m), 1.63—1.49 (2H, m),
1.37-1.22 (4H, m), 0.88 (3H, t, J=7Hz)G
[0852] (6d) 2 ペンチルー IH—ピロ一ルー 1ーァミン
(6c)で得たベンジル 2—ペンチルー 1H—ピロール— 1—ィルカルバメート 1. Og ( 3. 49mmol)をエタノール 20mlに溶解し、これに 10%パラジウム 炭素（50%含水 ) lOOmgを加えて水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減 圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)に付して、標記の化合物 430mgを黄色油状物として得た (収率 81%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
6.68 (IH, m), 5.97 (IH, t, J=3Hz), 5.82-5.77 (IH, m), 4.52 (2H, s), 2.58 (2H, t, J=8 Hz),
1.69-1.57 (2H, m), 1.44—1.31 (4H, m), 0.91 (3H, t, J=7Hz)G
[0853] (参考例 7) 2 へキシルー 1H—ピロ一ルー 1 ィルァミン
2 ペンチルフランの代わりに 2 へキシルフランを出発原料として参考例 6に記載 の方法に準じて、標記の化合物を黄色油状物として得た (収率 29%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
6.67-6.63 (IH, m), 5.99—5.94 (IH, m), 5.81-5.77 (IH, m), 4.52 (2H, br.s),
2.62-2.55 (2H, m), 1.67—1.56 (2H, m), 1.44—1.21 (6H, m), 0.89 (3H, t, J=7Hz)G [0854] (参考例 8)
2—へプチルー IH—ピロ一ルー 1 ィルァミン
2 ペンチルフランの代わりに 2 へプチルフランを出発原料として参考例 6に記載 の方法に準じて、標記の化合物を淡黄色固体として得た (収率 59%)。 H—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
6.67-6.63 (1H, m), 5.99—5.94 (1H, m), 5.81-5.77 (1H, m), 4.52 (2H, br.s), 2.62-2.55 (2H, m), 1.67—1.53 (2H, m), 1.44—1.21 (8H, m), 0.89 (3H, t, J=7Hz)G [0855] (参考例 9)
2—ォクチルー 1H—ピロ一ルー 1 ィルァミン
2 ペンチルフランの代わりに 2 ォクチルフランを出発原料として参考例 6に記載 の方法に準じて、標記の化合物を黄色油状物として得た (収率 11%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
6.65-6.61 (1H, m), 5.97—5.93 (1H, m), 5.78-5.75 (1H, m), 4.51 (2H, br.s), 2.60-2.55 (2H, m), 1.66-1.54 (2H, m), 1.42-1.21 (10H, m), 0.88 (3H, t, J=7Hz)G [0856] (参考例 10)
2 -シクロプロピル 1 H ピロール 1—ィルァミン
( 1 Oa) 4 シクロプロピル 4 ォキソブタナール
1 -シクロプロピノレ 4 ヒドロキシ 1 ブタノン 230mg ( 1. 79mmol)をジクロロメ タン 7mlに溶解し、氷冷攪拌下、クロ口クロム酸ピリジ-ゥム 580mg (2. 69mmol)を 加えて室温で 1時間攪拌した。反応液にジェチルエーテルを加えセライトを用いて濾 過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒;ジェチ ルエーテルのみ）に付して、標記の化合物 176mgを淡黄色油状物として得た (収率 78%) o
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
9.78 (1H, s), 2.91 (2H, t, J=7Hz), 2.78-2.71 (2H, m), 2.01—1.93 (1H, m),
1.08-1.01 (2H, m), 0.96—0.88 (2H, m)。
[0857] (10b) 2 シクロプロピル一 1H ピロール一 1—ィルァミン
4 ォキソノナナールの代わりに（ 1 Oa)で得た 4 シクロプロピル 4 ォキソブタ ナールを用いて参考例（6c)及び (6d)に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡 黄色油状物として得た (収率 45%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
6.70-6.64 (1H, m), 5.94—5.88 (1H, m), 5.71—5.64 (1H, m), 4.69 (2H, br.s), 1.83-1.72 (1H, m), 0.91—0.83 (2H, m), 0.64—0.57 (2H, m)。
[0858] (参考例 11)
4 -フルォロ 2 ヘプチルフエ-ルァミン
( 1 la) 4 フルォロ 2 (ヘプト 1 ェ -ル） 1 -トロベンゼン
へキシルトリフエ-ルホスホ -ゥム ブロミド 3. 0g (7. Ommol)をテトラヒドロフラン 30 mlに懸濁し、—10°Cで n ブチルリチウム Zへキサン溶液（1. 56M) 4. 5ml (7. 0 mmol)を滴下した。同温度で 10分間攪拌した後、 4 フルォロ 2 -トロべンズァ ルデヒド 846mg (5. Ommol)を加え、更に 1時間攪拌した。反応液に 1N硫酸水素力 リウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 19 : 1)に付して、 標記の化合物 917mgを淡黄色油状物として得た (収率 77%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
8.09(1.7H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.97(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.26— 6.99(5.4H, m), 6.89(1 H, d, J=16Hz), 6.69(1.7H, d, J=llHz), 6.26(1H, dt, J=16Hz, 7Hz), 5.87(1.7H, dt, J =12Hz, 8Hz), 2.28(2H, q, J=7Hz), 2.10(3.4H, q, J=7Hz), 1.52— 1.23(16.2H, m), 0.91 (3H, m), 0.86(5.1H, m)。
[0859] ( 1 lb) 4 フルォロ 2 ヘプチルフエ-ルァミン
(11a)で得た 4 -フルォロ 2 (ヘプトー 1 -ェ -ル） 1 -トロベンゼン 9 lOmg (3. 8mmol)をエタノール 5mlに溶解し、これに 10%パラジウム 炭素（50%含水） lOOmgを加えて水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧 濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9： 1)に付して、標記の化合物 730mgを淡黄色油状物として得た (収率 91%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
6.80-6.71(2H, m), 6.61(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 3.47(2H, brs), 2.45(2H, t, J=7Hz), 1. 64-1.58(2H, m), 1.42- 1.24(8H, m), 0.89(3H, t, J=6Hz)。
[0860] (参考例 12)
2 ブチル 4 フルオロフェ-ルァミン へキシルトリフエ-ノレホスホ-ゥム ブロミドの代わりにプロピルトリフエ-ノレホスホ- ゥム プロミドを用いて参考例 11に記載の方法に準じて、標記の化合物を褐色油状 物として得た (収率 78%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
6.80—6.69 (2H, m), 6.60 (1H, dd„ J=9Hz, 5Hz), 3.51 (2H, bs),
2.46 (2H, t, J=8Hz), 1.63-1.56 (2H, m), 1.45-1.37 (2H, m), 0.96 (3H, t, J=7Hz)G [0861] (参考例 13)
4 -フルォロ 2 ペンチルフエ-ルァミン
へキシルトリフエ-ルホスホ -ゥム ブロミドの代わりにブチルトリフエ-ルホスホ-ゥ ム プロミドを用いて参考例 11に記載の方法に準じて、標記の化合物を黄色油状物 として得た (収率 78%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
6.80— 6.69 (2H, m), 6.60 (1H, dd„ J=9Hz, 5Hz), 3.50 (2H, bs),
2.45 (2H, t, J=8Hz), 1.64-1.58 (2H, m), 1.45-1.36 (4H, m), 0.91 (3H, t, J=7Hz)G [0862] (参考例 14)
4 -フルォロ 2 へキシルフエ-ルァミン
へキシルトリフエニルホスホニゥム ブロミドの代わりにペンチルトリフエニルホスホニ ゥム プロミドを用いて参考例 11に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡褐色油 状物として得た (収率 63%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
6.81- 6.71(2H, m), 6.66(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 4.19(2H, brs), 2.48(2H, t, J=8Hz), 1. 65-1.57(2H, m), 1.43- 1.25(6H, m), 0.92— 0.85(3H, m)。
[0863] (参考例 15)
4 -フルォロ 2 ォクチルフエ-ルァミン
へキシルトリフエニルホスホニゥム ブロミドの代わりにへプチルトリフエニルホスホニ ゥム プロミドを用いて参考例 11に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡黄色油 状物として得た (収率 65%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm: 6.80— 6.71(2H， m), 6.61(1H, dd, J=9Hz, 5Hz)， 2.45(2H, t, J=7Hz), 1.64_1.56(2H, ra) 。， 1.38-1.22(10H, m), 0.88(3H， t, J=7Hz)。
[0864] (参考例 16)
4―フルォロ一 2—ノエルフエュルァミン
へキシルトリフエニルホスホニゥム ブロミドの代わりにォクチルトリフエュルホスホニ ゥム プロミドを用いて参考例 11に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡褐色油 状物として得た (収率 97%)。
一核磁気共鳴スペクトル（500MHz， CDC1 ) δ ppm:
3
6.77 (1H， dd, J=10Hz, 3Hz), 6.72 (IH, td, J=8Hz, 3Hz)， 6.59 (1H， dd, J=9Hz, 5Hz),
3.46 (2H, brs), 2.45 (2H, t， J=8Hz)， 1.64-1.56 (2H, m), 1.44-1.21 (12H, m)， 0.88 (3H, t, J=7Hz：)。
[0865] (参考例 17)
2_デシルー 4一フルオロフェニルァミン
へキシルトリフエ-ルホスホニゥム ブロミドの代わりにノニルトリフエ-ルホスホニゥ ム プロミドを用いて参考例 11に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡褐色油状 物として得た (収率 67%)。
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 5 ppm:
3
6.77 (1H， dd, J=10Hz, 3Hz)， 6.73 (1H， dd, J=8Hz， 3Hz), 6.60 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz)
3.47 (2H, brs), 2.45 (2H, t, J=8Hz), 1.64 - 1.56 (2H， m), 1.43 - 1.21 (14H, m),
0.88 (3H, t， J=7Hz)。
[0866] (参考例 18)
1、 4ージー O—ベンゾィル一2、 3—ジー O—トリメチルシリル一 D—トレイト一ル
1、 4—ジー 0—ベンゾィル—D—トレイトール 17. 48g (52. 9mmol)及ぴイミダゾ .ール 10. 8g(159mmol)をジクロロメタン 250mlに溶解し、氷冷攪拌下、クロロトリメ チノレシラン 12. 6g (116nimol)を加えて室温で 1時間攪拌した。反応液を直接シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒;へキサン:酢酸ェチル =20 :：！〜 5 : 1)に付して、
訂正された用紙 (規則 91》 標記の化合物 24. 59gを白色粉末として得た (収率 98%)。
ェ^1一核磁気共鳴スぺクトノレ（400MHz, CDC1 ) 5 ppm :
3
8.04 (4H, dd, J=8Hz, J=lHz), 7.57 - 7.52 (2H， m), 7.46-7.40 (4H, m), 4.50 (2H, dd, J=l lHz, J=4Hz), 4.48-4.33 (2H, m), 4.13-4.08 (2H, m), 0.14 (18H， s)0
[0867] (参考例 19)
1、 4—ジー O—ベンゾィル一2、 3—ジ一 0—トリメチルシリル一 L一トレイトール
1、 4—ジー 0—ベンゾィル一D—トレイト一ルの代わりに 1、 4ージー0—べンゾィノレ _ L一トレィトールを用 ヽて参考例 18に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色 粉末として得た (収率 98%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
8.04 (4H, dd, J=8Hz, J=lHz), 7.57-7.52 (2H, m)， 7.46-7.40 (4H, m)， 4.50 (2H, dd, • J=l lHz, J=4Hz), 4.48-4.33 (2H, m), 4.13-4.08 (2H, m), 0.14 (18H, s)。
[0868] (参考例 20)
メチル （S)— 3、 4一ビス [(トリメチルシリル)ォキシ]ブチラート
1、 4ージー 0—ベンゾィルー D—トレイト一ルの代わりにメチル （S)—3、 4一ジヒド ロキシプチラートを用いて参考例 18に記載の方法に準じて、標記の化合物を油状物 として得た (収率 62%)。
LH—核磁気共鳴スペクトル（400MHz， CDC1 ) 5 pm :
3
4.18-4.12(1H, m), 3.67(3H, s), 3.52(1H, dd, J=10Hz, 6Hz), 3.40(1H, dd, J=10Hz, 6 Hz), 2.59(1H, dd, J=15Hz, 5Hz)， 2.37(1H， dd, J=15Hz, 7Hz)， 0.10(18H, s)。
[0869] (参考例 21)
1、 4一アンヒドロ一 2、 3—ジ一 0—トリメチルシリル一meso—エリトリトール
1、 4—ジー 0—ベンゾィル一meso—エリトリトールの代わりに 1、 4—アンヒドロエリト リトールを用いて参考例 1に記載の方法に準じて、標記の化合物を無色油状物として 得た (収率 21%)。
核磁気共鳴スぺクトノレ (400MHz, CDC1 ) 5 ppm :
3
4.15-4.10 (2H， m), 3.92-3.85 (2H， m), 3.68—3.62 (2H， m), 0.14 (腿, s)。
[0870] (参考例 22)
された用弒 (規則 91) 3 -ェチル— 3、 4—ビス [(トリメチルシリル）ォキシ]へキサン
(22a) 3—ェチルへキサンー3、 4ージオール
しゅう酸ジメチル 590mg (5. Ommol)をテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、氷冷攪拌 下、 1. OM ェチルマグネシウム ブロミド Zテトラヒドロフラン溶液 22ml (22mmol) を加え、同温度で 2時間攪拌した。 1N塩酸を加えて反応液を酸性にし、酢酸ェチル で抽出した。有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒;へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)に付し て、標記の化合物 276mgを油状物として得た (収率 38%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
3.45-3.4K1H, m), 1.87(1H, d, J=6Hz), 1.75(1H, s), 1.70— 1.31(6H, m), 1.04(3H, t, J =7Hz), 0.89(3H, t, J=8Hz), 0.89(3H, t, J=8Hz)。
[0871] (22b) 3—ェチル—3、 4—ビス [(トリメチルシリル）ォキシ]へキサン
(22a)で得た 3—ェチルへキサン— 3、 4ージオール 270mg (l. 85mmol)をピリジ ン 5mlに溶解し、氷冷攪拌下、 1、 1、 1、 3、 3、 3—へキサメチルシラザン 597mg (3. 7mmol)、クロロトリメチルシラン 1. 20g (l lmmol)を順次カ卩えて同温度で 2時間、更 に室温で一夜攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗し て無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 9 : 1)に付して、標記の化合物 469mgを油 状物として得た (収率 88%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
3.38(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 1.68— 1.33(6H, m), 0.90(3H, t, J=6.0Hz), 0.92—0.90(6 H, m), 0.11— 0.08(18H, m)。
[0872] (参考例 23)
(R)— 1、 2—ビス [ (トリメチルシリル）ォキシ ]— 1、 1、 2—トリフエ-ルェタン
1、4—ジ— 0—ベンゾィル— D—トレイトールの代わりに（R)— 1、 1、 2—トリフエ- ルー 1、 2—エタンジオールを用いて参考例 18に記載の方法に準じて、標記の化合 物を粉末として得た (収率 99%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm: 7.28-7.18(15H, m)， 5.51(1H， s), _0.05(9H， s),— 0.16(9H， s)。
[0873] (参考例 24)
1、 4—ジー O—ァセチル— 2、 3—ジ— O—トリメチルシリル一 D—トレイトール
1、 4ージー0—ベンゾィル—D—トレイト一ルの代わりに 1、 4ージー 0—ァセチル —D—トレイト一ルを用いて参考例 18に記載の方法に準じて、標記の化合物を油状 物として得た (収率 96%)。
1H一核磁気共鳴スぺクトノレ (400MHz, CDC1 ) δ ρρπι:
3
4.20(2H, dd, J=llHz, 4Hz), 4.01(2H, dd, J=llHz, 7Hz)， 3.88-3.84(2H, m), 2.06(6H , s), 0.13(18H, s)。 く
[0874] (参考例 25)
(1R、 2R、 3R、 4R) _4—ベンゾィルォキシ一 1一メチル一 2、 3—ビス [(トリメチルシリ ノレ;)ォキシ]ペンチル ベンゾェ一ト
1、 4—ジ _ 0 _ベンゾィル _ D -トレイトールの代わりに（ 1 R、 2S、 3S、 4R)—4— ベンゾィルォキシー2、 3—ジヒドロキシ一 1ーメチルペンチル ベンゾエートを用いて 参考例 18に記載の方法に準じて、標記の化合物を油状物として得た (収率 86%)。
1H—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 5 ppm:
3
8.06- 8.04(4H, ra), 7.57-7.54(2H, ra), 7.46— 7.42(4H, m), 5.31 - 5.25(2H, m), 3.98—3. 97(2H， m), 1.4K6H, d， J=6Hz), 0.12(18H, s)。
[0875] (参考例 26)
(1R、 2R、 3R、 4R)—4—ベンゾィルォキシ一 1一ェチル一2、 3—ビス [ (トリメチルシリ ノレ）ォキシ]へキシル ベンゾェート
1、 4—ジ一0—ベンゾィルー D—トレイトールの代わりに（1R、 2S、 3S、 4R) _4— ベンゾィルォキシ一 1—ェチル一2、 3—ジヒドロキシへキシノレ ベンゾェ一トを用いて 参考例 18に記載の方法に準じて、標記の化合物を油状物として得た (収率 82%)。 1H一核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
8.09-8.07(4H, m), 7.59 - 7.55(2H, m), 7.47 - 7.43(4H, m), 7.47— 7.43(2H, m), 3.96(2H ， s), 2.00-1.79(4H, m), 1.02(6H， t, J=7Hz), 0.07(18H， s)。
[0876] (参考例 27)
訂正された用紙 (規則 91) 4 -フルォロ 2 プロピルフエ-ルァミン
へキシルトリフエ-ルホスホ -ゥム ブロミドの代わりにェチルトリフエ-ルホスホ-ゥ ム プロミドを用いて参考例 11に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡黄色油状 物として得た (収率 17%)。
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
6.80— 6.59(3H, m), 3.48(2H, brs), 2.45(2H, t, J=7Hz), 1.70— 1.58(2H, m), 1.01(3H, t, J=8Hz)。
[0877] <試験例>
(試験例 1)エンドトキシン刺激による細胞の TNF— α産生に対する抑制効果 (in vi tro)
ヒト単球系細胞株 U937をエンドトキシン刺激した際の TNF— a産生に対する本発 明の化合物の抑制率を測定した。すなわち、非働化新生仔牛血清を 10% (容積％) 含む RPMI 1640培地に、 12— O—テトラデカノィルホルボール 13 -アセテートを終 濃度 30ngZmlとなるよう添カ卩した。該培地に U937細胞を懸濁し、 96穴培養プレー ト (スミロン)へ、 1穴あたりの細胞数 Z容量が 2 X 104個 Z0. 1mlとなるように播き、 3 7。Cにて、 5%CO、湿度 100%の炭酸ガスインキュベータ一中で 3日間培養した。培
2
養終了後、培養上清を除去した。各穴へ、種々の濃度の本発明の化合物を添加し、 併せてリポポリサッカライド（LPS) (E. coli 0111 : B4、シグマ）を、終濃度 30ngZ mlとなるよう添カ卩した。培養プレートを再び炭酸ガスインキュベータ一中にて 4. 5時 間培養した後、培養上清を回収した。 384半穴ブラックプレート (グライナ一)ならび にシス バイオ インターナショナル社製の HTRF定量キットを用い、培養上清中の T NF- α濃度をデイスカノくリー (パッカード社）にて時間分解蛍光として測定した。 LP S非存在下の測定値 (X)、本発明の化合物の非存在下の測定値 (Y)および本発明 の化合物の存在下の測定値 (Z)より、下記の計算式 [I]を用いて TNF— α産生抑制 率を求めた。
[0878]
TNF- a産生抑制率（％) = { 1—（Z— X) Z (Y-X) } X 100 [I] 本試験において、本発明の化合物は、エンドトキシン刺激による細胞の TNF— a 産生に対して、優れた抑制効果を示した。
[0879] (試験例 2)血中 TNF— α濃度上昇に対する抑制効果 (in vivo)
血中 TNF— α濃度上昇に対する本発明の化合物の抑制効果を検討した。血中 Τ NF— α濃度上昇試験 ίお ournal of Leukocyte Biology、第 47卷、第 164項（ 1990年）に記載の Parantらの方法に準じて実施した。
[0880] 試験には、雄性 SpragueDawleyラット（8〜9週齢）を 1群 3〜4匹として用いた。
[0881] LPS投与 4時間前に生理食塩液に溶解したムラミルジペプチド（lmgZml)を lml Zkgの割合で尾静脈より投与した。 LPS投与 0. 5時間前にペントバルビタール (40 mg/kg)で麻酔し、 5%ジメチルァセトアミド Z95%ポリエチレングリコール 400溶液 に溶解した本発明の化合物を右大腿静脈より lmlZkgの割合で投与した。対照群に は、 5%ジメチルァセトアミド Z95%ポリエチレングリコール 400溶液を lmlZkgの割 合で投与した。生理食塩液に溶解した LPS (3 μ g/ml)を lmlZkgの割合で左大 腿静脈より投与した。 LPS投与 2時間後に抗凝固剤として 3. 8% (wZv)タエン酸ナ トリウム溶液を用いて採血し、遠心（10, 000g、 5分間、 4°C)により血漿を分離した。 TNF— α定量キット（バイオソース インターナショナル社）を用いて、血漿中の TNF α濃度を測定した。対照群の血中 TNF— α濃度 (Χ)、本発明の化合物投与群の 血中 TNF— α濃度 (Υ)より、下記の計算式 [Π]を用いて TNF— α産生抑制率を求 めた。
[0882]
TNF- a産生抑制率（％) = { 1 -Y/X} X 100 [II] 本試験において、本発明の化合物は、血中 TNF— α濃度上昇に対して優れた抑 制効果を示した。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 I
Figure imgf000305_0001
{式中、
X及び Yは、それらが結合する環 Βの炭素原子と一緒になつて環 Αを形成する基を 示すか、 X及び Yがーつになって環 Bの置換基を示す力、又は、 X及び Y各々が水素 原子を示す。
(1)Xおよび Yが環 Bの炭素原子と一緒になつて環 Aを形成する基を示す場合： 環 Aは、
3乃至 7員へテロシクリル環 [該ヘテロシクリル環において、 Xおよび Yは、各々独立 に、炭素原子、式 NRを有する基 (Rは、水素原子、又は、置換基群 αから選択される 基で置換されていてもよい、 C -Cアルキル基、 C -Cァルケ-ル基、 C—Cアル
1 6 2 6 2 6 キニル基、若しくは、 C Cアルカノィル基を示す。）、酸素原子、硫黄原子、式 so
1 6
を有する基及び式 SOを有する基から選択される!ヽずれかひとつを示し、
2
該ヘテロシクリル環は、
Figure imgf000305_0002
、てもよく、
3乃至 7員へテロシクリル環又は 3乃至 7員シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を 形成していてもよく、
環 Aは縮環とスピロ環を含め、ォキソ基、チォキソ基、置換基群 a、シクロプロピル C —Cアルキル基、
1 6
1乃至 5個の置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C— Cアルキ
1 6 ル基、 1乃至 5個の置換基群 a力 選択される基で置換されていてもよい C— Cァルケ-
2 6 ル基、及び、 1乃至 5個の置換基群 a力 選択される基で置換されていてもよい C
2
Cアルキニル基
6
力らなる群より選択される、同一又は異なった 1乃至 4個の基により置換されていて ちょい。]
又は
3乃至 7員シクロアルキル環 (該シクロアルキル環は不飽和結合を含んで 、てもよく
3乃至 7員へテロシクリル環又は 3乃至 7員シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を 形成していてもよく、
環 Aは縮環とスピロ環を含め、置換基群 α、シクロプロピル C Cアルキル基、
1 6
1乃至 5個の置換基群 a力 選択される基で置換されていてもよい C— Cアルキ
1 6 ル基、
1乃至 5個の置換基群 a力 選択される基で置換されていてもよい C— Cァルケ-
2 6 ル基、及び、
1乃至 5個の置換基群 a力 選択される基で置換されていてもよい C— Cアルキ-
2 6 ル基
力らなる群より選択される、同一又は異なった 1乃至 4個の基により置換されていても よい。）を示す。
(2) X及び Yがーつになって環 Bの置換基を示す場合：
X及び Yは、ォキソ基又はチォキソ基を示す。
1及び mは、各々独立に、 0乃至 3の整数を示し、
1+mは 1乃至 3である。
R1は、 置換基群 β及び置換基群 7から選択される基で置換されて!ヽてもよ!ヽ脂肪族炭化 水素基 (該脂肪族炭化水素基は、 C C アルキル基、 C C シクロアルキル基、
1 20 3 10
C C シクロアルキルアルキル基、 C Cアルケニル基又は C Cアルキニル基
4 12 3 6 3 6
)、
置換基群 δカゝら選択される基で置換されていてもよいフエニル基、
式 OR4を有する基 (式中、 R4は、水素原子、又は、置換基群 β及び置換基群 yか ら選択される基で置換されて!ヽてもよ!ヽ脂肪族炭化水素基を示す。該脂肪族炭化水 素基は、前記と同意義を示す。）又はハロゲン原子を示す。 nは、 0乃至 3の整数を示す。 R2は、水素原子、
置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C -Cアルキル基、
1 6
置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C -Cァルケ-ル基、又は
2 6
置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C—Cアルキ-ル基
2 6
を示す。
R3は、
置換基群 εカゝら選択される基で置換されていてもよいフエニル基、又は
置換基群 ε力 選択される基で置換されていてもよい 5乃至 6員へテロァリール基（ 該ヘテロァリール基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子力 選択される 1乃至 3個 のへテロ原子を含有する。）を示す。
R5は、水素原子、
置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C—Cアルキル基、
1 6
置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C—Cァルケ-ル基、又は
2 6
置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C—Cアルキ-ル基
2 6
を示す。 但し、 R3が、置換基群 εカゝら選択される基で置換されていてもよいフエニル基の場 合は、 X及び Υは、前記（1)又は（2)を示す。 置換基群 αは、
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C -Cアルコキシ基、
1 6 1 6
カルボキシ基、 c -cアルコキシ カルボ-ル基；
1 6
C— Cアルキル基、 C— Cァルケ-ル基、 C— Cアルキ-ル基、 C— Cアル力
1 6 2 6 2 6 1 6 ノィル基又は C Cァルケ-ルーカルボ-ル基力 選択される基で置換されていて
2 6
もよい力ルバモイル基；
及び、式 NR6R7を有する基を示す。
R6及び R7は、互いに独立して、水素原子、 C— Cアルキル基、 C— Cアルケニル
1 6 2 6 基、 C—Cアルキ-ル基、 C—Cアルカノィル基、又は C—Cァルケ-ルーカル
2 6 1 6 2 6
ボニル基を示すか、或いは、 R6及び R7が結合している窒素原子と一緒になつて、へ テロシクリル基を形成する。
置換基群 ι8は、
ォキソ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、 C—Cアルコキシ基、 C—Cアルキルチ
1 6 1 6 ォ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シァノ基、カルボキシ基、 C—C アルコキシ カル
1 10
ボ-ル基、 C—Cアルカノィル基、 C—Cァルケ-ルーカルボ-ル基、 C—Cアル
1 6 2 4 2 6 カノィルォキシ基、 C—Cァルケ-ルーカルボ-ルォキシ基；
2 4
C— Cアルキル基、フエ-ル基、 C— Cァシル基及び C— Cアルコキシ—フエ-
1 4 1 7 1 4
ル基力 選択される基で置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基；
C Cアルキル基又はフエ-ル基で置換されていてもよいチォカルバモイル基、
1 4
C—Cアルキル基又はフエ-ル基で置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、
1 4
C—Cアルカノィルァミノ基、 C—C アルコキシ カルボキサミド基、 C—C アル
1 6 1 10 1 10 コキシ カルボ-ルォキシ基、及び
C Cアルキル基又はフエ-ル基で置換されていてもよいウレイド基を示す。 置換基群 γは、
複素環基、 C -C シクロアルキルォキシ基、 C—C ァリールォキシ基、 C—C
3 10 6 10 7 19 ァラルキルォキシ基、複素環ォキシ基、 c -c シクロアルキルチオ基、 C—C ァリ
3 10 6 10 一ルチオ基、 c C ァラルキルチオ基、複素環チォ基、複素環スルフィエル基、複
7 19
素環スルホニル基、 C—Cシクロアルキルォキシ カルボニル基、 C—C ァリール
3 6 6 10 ォキシ カルボニル基、 C C ァラルキルォキシ カルボニル基、複素環ォキシ力
7 19
ルボニル基、 C C ァリール カルボニル基、 C C ァリール カルボ二ルォキ
6 10 6 10
シ基、 C—C ァリール カルボニルァミノ基、 C—C ァリールォキシ カルボキサ
6 10 6 10
ミド基、 C—C ァラルキルォキシ カルボキサミド基、 C—C ァリールォキシ一力
7 19 6 10
ルボニルォキシ基、 C C ァラルキルォキシ カルボニルォキシ基、 C C シク
7 19 3 10 口アルキルォキシ カルボ-ルォキシ基、及び、置換基群 βから選択される基で置 換されていてもよい C— C ァリール基を示す。
6 10 置換基群 δは、
ヒドロキシ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、ハロゲノ C— C
1 6 1 アルキル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ基、カルボキシ基、 C
6 1 6 1 6
— Cアルカノィル基、 C— Cアルコキシ—カルボ-ル基、 C— Cアルカノィルアミ
1 6 1 6 1 6
ノ基、 C Cアルキルチオ基、力ルバモイル基、 C Cアルキル一力ルバモイル基
1 6 1 6
、 C—Cアルコキシ カルボ-ル C—Cアルキル一力ルバモイル基、 1, 3 ジァシ
1 6 1 6
ルグァ -ジノ C— Cアルキル基、式 NR6R7を有する基 (R6及び R7は、置換基群 αに
1 6
おける R6及び R7と同義である。）、 C— Cシクロアルキル基、 C— C ァリール基及
3 6 6 10
び 5員へテロァリール基を示す。
置換基群 εは、
ヒドロキシ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、 C— C アルキル基、シクロプロピル
1 14
C— C アルキル基、ハロゲノ C— C アルキル基、 C— C アルコキシ基、ハロゲノ
1 14 1 14 1 14
C—C アルコキシ基、カルボキシ基、 C—C アルカノィル基、 C—C アルコキシ カルボ-ル基、 C C アルカノィルァミノ基、 C C アルキルチオ基、カルバモ
1 14 1 14
ィル基、 C —C アルキル一力ルバモイル基、 C —C アルコキシ カルボ-ル C
1 14 1 14 1
C アルキル一力ルバモイル基、 1, 3 ジァシルグァ -ジノ C —C アルキル基、式
14 1 14
NR6R7を有する基 (R6及び R7は、置換基群 αにおける R6及び R7と同義である。）、 C —Cシクロアルキル基、 C —C ァリール基及び 5員へテロァリール基を示す。 }
3 6 6 10
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
[2] 請求項 1において、
1は 0であり、 mは 1乃至 3の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
[3] 請求項 1において、
1は 0であり、 mは 2である化合物又はその薬理上許容される塩。
[4] 請求項 1乃至請求項 3から選択されるいずれか 1項において、
Xおよび Yが環 Bの炭素原子と一緒になつて環 Aを形成し、環 Aは、
3乃至 7員へテロシクリル環
[該ヘテロシクリル環において、 Xおよび Yは、各々独立に、炭素原子、式 NRを有す る基 (Rは、水素原子、又は、置換基群 α力も選択される基で置換されていてもよい、 C —Cアルキル基、 C —Cァルケ-ル基、 C —Cアルキ-ル基、若しくは、 C —C
1 6 2 6 2 6 1 アルカノィル基を示す。）、酸素原子、硫黄原子、式 SOを有する基及び式 SOを有
6 2 する基から選択される!ゝずれかひとつを示し、
該ヘテロシクリル環は、 5乃至 6員へテロシクリル環 (該ヘテロシクリル環は、 1乃至
2個の酸素原子及び Z又は窒素原子をへテロ原子として含有する。 )又は 5乃至 6員 シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよぐ
環 Aは、縮環とスピロ環を含め、ォキソ基、チォキソ基、置換基群 a、シクロプロピ ル C —Cアルキル基及び 1乃至 5個の置換基群 αより選択される基で置換されてい
1 6
てもよい C —Cアルキル基力 なる群より選択される、同一又は異なった 1乃至 4個
1 6
の基により置換されていてもよい。 ] 又は 3乃至 7員飽和シクロアルキル環
(該 3乃至 7員飽和シクロアルキル環は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、 1, 2—ジ ヒドロキシェチル基、 1, 2, 3—トリヒドロキシプロピル基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキシ ブチル基、及び、ァセチルァミノ基力 なる群より選択される 1乃至 2個の基により置 換されていてもよい。 )
である化合物又はその薬理上許容される塩。
請求項 1乃至請求項 3から選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
Xおよび Yが環 Bの炭素原子と一緒になつて環 Aを形成する基を示し、環 Aは、
3乃至 7員へテロシクリル環
[該ヘテロシクリル環において、 X及び Yは、各々独立に、炭素原子、酸素原子、硫 黄原子、式 SOを有する基及び式 SOを有する基から選択されるいずれかひとつを
2
示し、
該ヘテロシクリル環は、 5乃至 6員へテロシクリル環 (該ヘテロシクリル環は、 1乃至 2 個の酸素原子及び Z又は窒素原子をへテロ原子として含有する。 )又は 5乃至 6員シ クロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよぐ
環 Aは、縮環とスピロ環を含め、ォキソ基、チォキソ基、置換基群 α及び 1乃至 4個 の置換基群 αより選択される基で置換されていてもよい C— Cアルキル基カゝらなる
1 6
群より選択される、同一又は異なった 1乃至 4個の基により置換されていてもよい。 ]
又は
3乃至 5員飽和シクロアルキル環
(該 3乃至 5員飽和シクロアルキル環は、ヒドロキシメチル基、 1, 2—ジヒドロキシェ チル基、 1, 2, 3—トリヒドロキシプロピル基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキシブチル基、 及び、ァセチルァミノ基力 なる群より選択される 1乃至 2個の基により置換されてい てちよい。 )
である化合物又はその薬理上許容される塩。
請求項 1乃至請求項 3から選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
Xおよび Yが環 Bの炭素原子と一緒になつて環 Aを形成する基を示し、環 Aは、
3乃至 7員へテロシクリル環
[該 3乃至 7員へテロシクリル環は、
ォキシラン、ォキソラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、
1, 3 ジォキソラン、 1, 3 ジォキサン、 1 , 3 ジォキセノ ン、
1, 3 ジチ才ラン、 1, 3 ジチアン、
1, 1, 3, 3—テトラオキソー 1, 3 ジチオラン、
1, 3—ォキサチオラン、 1, 3—ォキサチアン、又は、 1, 3 ォキサチェパンであり、 これらのヘテロシクリル環は、 5乃至 6員へテロシクリル環（該 5乃至 6員へテロシクリ ル環は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピぺリジン又は 1、 3 ジォ キサンである。 )又はシクロへキシル環と縮環又はスピロ環を形成して 、てもよく、 環 Aは、縮環とスピロ環を含め、ォキソ基、チォキソ基、置換基群 α (該置換基群 aは、ヒドロキシ基及び式 NR6R7を有する基を示す。 R6及び R7は、互いに独立して、 水素原子又は C Cアルカノィル基を示す。）、メチル基、ェチル基及び 1乃至 4個
1 6
のヒドロキシ基で置換された C -Cアルキル基力 なる群より選択される 1乃至 2個
1 6
の基により置換されていてもよい。 ]、 又は シクロプロピノレ若しく〖まシクロペンチノレ
(該シクロプロピル又はシクロペンチルは、ヒドロキシメチル基、 1, 2—ジヒドロキシェ チル基、 1, 2, 3 トリヒドロキシプロピル基、及び、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキシブチ ル基力 なる群より選択される 1乃至 2個の基により置換されて 、てもよ 、。 ) である化合物又はその薬理上許容される塩。
[7] 請求項 1乃至請求項 3から選択されるいずれか 1項において、
Xおよび Yが環 Bの炭素原子と一緒になつて環 Aを形成する基を示し、環 Aは、
3乃至 6員へテロシクリル環
{該ヘテロシクリル環は、
ォキシラン、テトラヒドロフラン、
1, 3—ジォキソラン、 1, 3—ジォキサン、
1, 3—ジチ才ラン、 1, 3—ジチアン、
1, 3—ォキサチオラン又は 1, 3—ォキサチアンであり、
これらのヘテロシクリル環は、 5乃至 6員へテロシクリル環（該 5乃至 6員へテロシクリル 環は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又は 1、 3—ジォキサンである。）又はシクロ へキシルと縮環又はスピロ環を形成して 、てもよく、
環 Aは、縮環とスピロ環を含め、置換基群 a [該置換基群 aは、ヒドロキシ基、及 び、式 NR6R7を有する基 (R6及び R7は、互いに独立して、水素原子又はァセチル基 を示す。）を示す。 ]、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、 1, 2—ジヒドロキシェ チル基、 1, 2, 3—トリヒドロキシプロピル基、及び、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキシブチ ル基力 なる群より選択される 1乃至 2個の基により置換されて 、てもよ 、。 } である化合物又はその薬理上許容される塩。
[8] 請求項 1乃至請求項 7から選択されるいずれか 1項において、
nは、 0又は 1であり、
R1は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、 C -Cアルキル基又は C -Cアルコキシ基で
1 6 1 6
ある化合物又はその薬理上許容される塩。
[9] 請求項 1乃至請求項 7から選択されるいずれか 1項において、
nは、 0又は 1であり、
R1は、フッ素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
[10] 請求項 1乃至請求項 7から選択されるいずれか 1項において、 nが 0である化合物又はその薬理上許容される塩。
[11] 請求項 1乃至請求項 10から選択されるいずれか 1項において、
R2が、 C -Cアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
1 6
[12] 請求項 1乃至請求項 10から選択されるいずれか 1項において、
R2が、 C -Cアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
1 4
[13] 請求項 1乃至請求項 10から選択されるいずれか 1項において、
R2が、ェチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
[14] 請求項 1乃至請求項 13から選択されるいずれか 1項において、
R3が、
置換基群 εカゝら選択される基で置換されていてもよいフエニル基、又は、 置換基群 εカゝら選択される基で置換されていてもよいピロリル基
であり、
置換基群 ε力 ハロゲン原子、 C C アルキル基及びハロゲノ C C アルキル
1 14 1 14 基である化合物又はその薬理上許容される塩。
[15] 請求項 1乃至請求項 13から選択されるいずれか 1項において、
R3が、
置換基群 εカゝら選択される基で置換されていてもよいフエニル基、又は、 置換基群 εカゝら選択される基で置換されていてもよいピロリル基
であり、
置換基群 ε 1S フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 C Cアルキル基及びハロゲ
3 8
ノ C Cアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
4 8
[16] 請求項 1乃至請求項 13から選択されるいずれか 1項において、
R3が、
置換基群 εカゝら選択される基で置換されていてもよいフエニル基であり、 置換基群 ε力 フッ素原子、塩素原子及び C Cアルキル基である化合物又は
3 8
その薬理上許容される塩。
[17] 請求項 1乃至請求項 16から選択されるいずれか 1項において、
R5が、水素原子又は C Cアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩 [18] 請求項 1乃至請求項 16から選択されるいずれか 1項において、
R5が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
[19] 請求項 1乃至請求項 16から選択されるいずれか 1項において、
R5が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
[20] 請求項 1より選択される下記群の化合物或いはそれらの薬理上許容される塩： ェチル 8 [N— (2 クロ口フエ-ル）スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロキシメチ ル）ー1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート、
ェチル 8— [N— (2 クロ口フエ-ル）スルファモイル]— 2、 3 ビス（1、 2 ジヒド 口キシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラート ェチル 8 [N— (2、 4 ジフルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 3 ビス（ヒドロ キシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート、 ェチル 8— [N— (2、 4 ジフルオロフェ -ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ 1、 2 ージヒドロキシェチノレ） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキ シラート、
ェチル 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2 ヒドロ キシメチルー 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート、 ェチル 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 3 ビ ス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシ ラート、
ェチル 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 3 ビ ス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7— 力ノレボキシラート、
ェチル 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2— (1、 2 ージヒドロキシェチノレ） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキ シラート、
ェチル 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2— (1、 2 、 3 トリヒドロキシプロピル）一 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—力 ノレボキシラート、
ェチル 8— [N— (2 クロ口— 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2— (1、 2 、 3、 4—テトラヒドロキシブチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7 一力ノレボキシラート、
ェチル 2、 3 ビス（ァセチルアミノメチル） 8— [N— (2 クロ口一 4 フルオロフ ェ -ル)スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7—カルボ キシラート、
ェチル 9— [N— (2—クロ口— 4—フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 3—ヒドロ キシー1、 5 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデカー 7 ェンー8 カルボキシラート、 ェチル 3—ァセチルァミノ一 9— [N— (2—クロ口一 4—フルオロフェ -ル）スルファ モイル]— 1、 5 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデ力一 7 ェン一 8—カルボキシラート、 ェチル 9— [N— (2—クロ口— 4—フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 3、 3—ビ ス（ヒドロキシメチル） 1、 5 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデ力一 7 ェン一 8—カルボ キシラート、
ェチル 8 [N— (2 ブチルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー2、 3 ビ ス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシ ラート、
ェチル 8 [N— (2 ブチルー 4 フルオロフェ -ル）スルファモイル ]ー2、 3 ビ ス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7— 力ノレボキシラート、
ェチル 8— [N— (2 へキシルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ヒドロキシ メチル）ー1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート、 ェチル 8— [N—（2 へキシルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ 1、 2 ジ ヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラ ート、
ェチル 8— [N— (4 フルォロ 2 へキシルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3— ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキ シラート、
ェチル 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 8— [N— (4 フルォロ 2 へ キシルフエ-ル)スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7 一力ノレボキシラート、
ェチル 8— [N— (2 ヘプチルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ヒドロキシ メチル）ー1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート、 ェチル 8— [N—（2 ヘプチルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ 1、 2 ジ ヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラ ート、
ェチル 8— [N— (4 フルォロ 2 ヘプチルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3— ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキ シラート、
ェチル 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 8— [N— (4 フルォロ 2 へ プチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7 一力ノレボキシラート、
ェチル 8— [N— (2 ブロモフエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ヒドロキシメ チル）ー1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート、 ェチル 8— [N— (2 ブロモフエ-ル）スルファモイル] 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒド 口キシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラート ェチル 8— [N— (2 クロ口 6—メチルフエ-ル）スルファモイル]— 2、 3 ビス（ ヒドロキシメチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラ ート、
ェチル 8— [N— (2 クロ口 6—メチルフエ-ル）スルファモイル]— 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カル ボキシラート、
ェチル 8— [N— (2 ブロモ—4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 3 ビ ス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシ ラート、
ェチル 8— [N— (2 ブロモ—4 フルオロフェ -ル）スルファモイル]— 2、 3 ビ ス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ 6 ェン一 7— 力ノレボキシラート、
ェチル 2、 3 ビス（ヒドロキシメチル） 8— [N— (2 ペンチルフエ-ル）スルファ モイル]ー1、 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 6 ェンー7 カルボキシラート、 ェチル 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 8— [N— (2 ペンチルフエ-ル )スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキシラ ート、
ェチル 8— [N— (4 フルォロ 2 ペンチルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3— ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキ シラート、
ェチル 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 8— [N— (4 フルォロ 2 ぺ ンチルフエ-ル）スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7 一力ノレボキシラート、
ェチル 8— [N— (4 フルオロー 2—ォクチルフエ-ル）スルファモイル ] 2、 3— ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキ シラート、
ェチル 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 8— [N— (4 フルォロ 2 ォ クチルフエ-ル)スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7 一力ノレボキシラート、
ェチル 8— [N— (4 フルォロ 2 プロピルフエ-ル）スルファモイル] 2、 3— ビス（ヒドロキシメチル） 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ一 6 ェン一 7—カルボキ シラート、
ェチル 2、 3 ビス（ 1、 2 ジヒドロキシェチル） 8— [N— (4 フルォロ 2 プ 口ピルフエ-ル)スルファモイル]— 1、 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7 一力ノレボキシラート、
及び ェチル 8— [N— (2 クロ 4 フルオロフェニル） N—メチルスルファモイル] —2 3 ビス（ヒドロキシメチル）—1 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 6 ェン— 7 一力 ボキシラート。
[21] 請求項 1乃至 20から選択されるいずれか 1項に記載される化合物又はその薬理上 許容される塩を有効成分として含有する医薬。
[22] エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性ィ匕を抑制す るために用 ヽられる請求項 21に記載の医薬。
[23] エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性ィ匕に起因す る炎症性メディ ターの産生を抑制するために用いられる請求項 21に記載の医薬
[24] エンドトキシンにより引き起こされる細胞内のシグナル伝達又は細胞活性ィ匕に起因 する疾患の予防又は治療剤として用いるための請求の範囲第 21項に記載された医 薬。
[25] エンドトキシンにより産生が引き起こされる炎症性メディ ターが介在する疾患の 予防及び Z又は治療剤として用いられる請求項 21に記載の医薬。
[26] エンドトキシンにより引き起こされる細胞内のシグナル伝達又は細胞活性ィ匕に起因 して産生される炎症性メディ ターが介在する疾患の予防及び Z又は治療剤とし て用 ヽられる請求項 21に記載の医薬。
[27] 敗血症の予防及び Z又は治療剤として用いられる請求項 21に記載の医薬。
PCT/JP2006/318103 2005-09-14 2006-09-13 置換シクロアルケン誘導体 Ceased WO2007032362A1 (ja)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/066,813 US7935835B2 (en) 2005-09-14 2006-09-13 Substituted cycloalkene derivative
CN200680042389.XA CN101309900B (zh) 2005-09-14 2006-09-13 取代环烯烃衍生物
BRPI0615932-0A BRPI0615932A2 (pt) 2005-09-14 2006-09-13 composto, composição farmacêutica ,e, uso de uma composição farmacêutica
EP06810068.4A EP1935879B1 (en) 2005-09-14 2006-09-13 Substituted cycloalkene derivative
KR1020087006373A KR101327610B1 (ko) 2005-09-14 2006-09-13 치환 시클로알켄 유도체
US13/224,745 USRE43858E1 (en) 2005-09-14 2006-09-13 Substituted cycloalkene derivative
AU2006289921A AU2006289921B2 (en) 2005-09-14 2006-09-13 Substituted cycloalkene derivative
CA2622694A CA2622694C (en) 2005-09-14 2006-09-13 Substituted cycloalkene derivative
JP2007535493A JP4195074B2 (ja) 2005-09-14 2006-09-13 置換シクロアルケン誘導体
NZ567269A NZ567269A (en) 2005-09-14 2006-09-13 Cycloalkene derivatives for supressing the effects of endotoxins
IL190063A IL190063A (en) 2005-09-14 2008-03-11 The history of cycloalkanes is preserved, their medicinal preparations and their uses
NO20081789A NO20081789L (no) 2005-09-14 2008-04-11 Substituert sykloalkenderivat

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005267504 2005-09-14
JP2005-267504 2005-09-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007032362A1 true WO2007032362A1 (ja) 2007-03-22

Family

ID=37864954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/318103 Ceased WO2007032362A1 (ja) 2005-09-14 2006-09-13 置換シクロアルケン誘導体

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7935835B2 (ja)
EP (1) EP1935879B1 (ja)
JP (1) JP4195074B2 (ja)
KR (1) KR101327610B1 (ja)
CN (1) CN101309900B (ja)
AU (1) AU2006289921B2 (ja)
BR (1) BRPI0615932A2 (ja)
CA (1) CA2622694C (ja)
IL (1) IL190063A (ja)
MX (1) MX2008003759A (ja)
MY (1) MY146284A (ja)
NO (1) NO20081789L (ja)
NZ (1) NZ567269A (ja)
RU (1) RU2386613C2 (ja)
TW (1) TWI387453B (ja)
WO (1) WO2007032362A1 (ja)
ZA (1) ZA200802382B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012039447A1 (ja) 2010-09-24 2012-03-29 第一三共株式会社 置換シクロアルケン誘導体の結晶
WO2016182036A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
US10738004B2 (en) 2016-09-09 2020-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compound

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2435767C1 (ru) * 2010-07-05 2011-12-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он, проявляющий анальгетическую активность
WO2016181894A1 (ja) * 2015-05-08 2016-11-17 武田薬品工業株式会社 環状化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000178246A (ja) * 1998-03-09 2000-06-27 Takeda Chem Ind Ltd シクロアルケン誘導体、その製造法および用途
JP2001114751A (ja) * 1999-08-06 2001-04-24 Takeda Chem Ind Ltd 置換芳香環化合物、その製造法および用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4497954A (en) * 1983-11-15 1985-02-05 Riker Laboratories, Inc. Cyclopentanone derivatives
US5001144A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
HRP940124A2 (en) * 1994-02-21 1997-10-31 Pliva Pharm & Chem Works Novel sulfonamidodioxepanes, methods of preparation, intermediates, salts and the use thereof
ES2384160T3 (es) 1999-01-13 2012-07-02 Bayer Healthcare Llc Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38
AU6471200A (en) * 1999-08-06 2001-03-05 Takeda Chemical Industries Ltd. Substituted aromatic-ring compounds, process for producing the same, and use
WO2001040498A1 (en) 1999-11-29 2001-06-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for the production of optically active cyclohexene derivatives and intermediates therefor
US6951885B2 (en) 2000-08-10 2005-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
JP2004002370A (ja) 2002-04-08 2004-01-08 Takeda Chem Ind Ltd 重症セプシス予防治療剤
EP2039681A4 (en) 2006-07-07 2009-10-28 Takeda Pharmaceutical CYCLOALKENE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCTION OF DERIVATIVES, AND USE THEREOF

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000178246A (ja) * 1998-03-09 2000-06-27 Takeda Chem Ind Ltd シクロアルケン誘導体、その製造法および用途
JP2001114751A (ja) * 1999-08-06 2001-04-24 Takeda Chem Ind Ltd 置換芳香環化合物、その製造法および用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1935879A4 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012039447A1 (ja) 2010-09-24 2012-03-29 第一三共株式会社 置換シクロアルケン誘導体の結晶
JP5778161B2 (ja) * 2010-09-24 2015-09-16 第一三共株式会社 置換シクロアルケン誘導体の結晶
WO2016182036A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
US9533966B2 (en) 2015-05-08 2017-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
US9611244B2 (en) 2015-05-08 2017-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
US9828357B2 (en) 2015-05-08 2017-11-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
JP2018516875A (ja) * 2015-05-08 2018-06-28 武田薬品工業株式会社 環状化合物
US10738004B2 (en) 2016-09-09 2020-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compound

Also Published As

Publication number Publication date
CA2622694C (en) 2011-02-08
EP1935879A4 (en) 2011-07-06
AU2006289921A1 (en) 2007-03-22
NZ567269A (en) 2010-06-25
TW200745002A (en) 2007-12-16
KR20080043846A (ko) 2008-05-19
CN101309900B (zh) 2015-04-22
USRE43858E1 (en) 2012-12-11
RU2008114340A (ru) 2009-10-20
EP1935879A1 (en) 2008-06-25
US7935835B2 (en) 2011-05-03
ZA200802382B (en) 2009-06-24
IL190063A0 (en) 2008-08-07
BRPI0615932A2 (pt) 2011-05-31
CA2622694A1 (en) 2007-03-22
MY146284A (en) 2012-07-31
AU2006289921B2 (en) 2010-11-18
CN101309900A (zh) 2008-11-19
JPWO2007032362A1 (ja) 2009-03-19
MX2008003759A (es) 2008-09-12
RU2386613C2 (ru) 2010-04-20
KR101327610B1 (ko) 2013-11-12
US20090233952A1 (en) 2009-09-17
NO20081789L (no) 2008-06-12
TWI387453B (zh) 2013-03-01
EP1935879B1 (en) 2016-05-11
JP4195074B2 (ja) 2008-12-10
IL190063A (en) 2015-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3042710A1 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as .alpha.v integrin inhibitors
JPWO2004096806A1 (ja) 縮合イミダゾール誘導体
CA3172478A1 (en) Bcl-2 inhibitor
RS55104B1 (sr) Heterociklična jedinjenja benzodioksola ili benzodioksepina kao inhibitori fosfodiesteraze
CA3163933A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
JP2019529359A (ja) ベータ−アミノ−イソキノリニルアミド化合物
TW202319043A (zh) 3,4-亞甲二氧甲基苯丙胺及相關致幻劑及其用途
TW202325275A (zh) 治療性生物鹼化合物之遞送
KR101864805B1 (ko) 거울상이성질체적으로 순수한 아민
CN102190658A (zh) 一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidins的结构类似物
CN101631792B (zh) 新的磷酸二酯酶抑制剂
US9499558B2 (en) Compounds and methods for treating HIV
WO2012092168A1 (en) Fused 6,5 bicyclic ring system p2 ligands, and methods for treating hiv
CA2665940A1 (fr) Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques
WO2007122686A1 (ja) ベンズイミダゾール化合物
WO2007032362A1 (ja) 置換シクロアルケン誘導体
WO2006112442A1 (ja) ベンズイミダゾール化合物
CA3241298A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
CN104583203B (zh) Schweinfurthin类似物
JP2008260760A (ja) 置換シクロアルケン誘導体を含有する医薬組成物
CN104829627A (zh) 一种手性六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-甲胺及其制备方法及应用
CN101160306B (zh) 苯并咪唑化合物
EP4289481B1 (en) Method of synthesizing (3s,3ar,5r,7as,8s)- hexahydro-4h-3,5-methanofuro[2,3-b]pyran-8-ol
US20070191614A1 (en) Process for producing nitrogenous 5-membered cyclic compound
JP2007527411A (ja) カテプシンｓの阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680042389.X

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007535493

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12008500575

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 190063

Country of ref document: IL

Ref document number: 1054/KOLNP/2008

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008030430

Country of ref document: EG

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2622694

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2008/003759

Country of ref document: MX

Ref document number: 1020087006373

Country of ref document: KR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006810068

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 567269

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006289921

Country of ref document: AU

Ref document number: 2008114340

Country of ref document: RU

Ref document number: 08037455

Country of ref document: CO

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006289921

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060913

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12066813

Country of ref document: US

Ref document number: 13224745

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0615932

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20080314