WO2007063656A1

WO2007063656A1 - 頭部変性疾患の検出方法、検出プログラム、及び検出装置

Info

Publication number: WO2007063656A1
Application number: PCT/JP2006/321138
Authority: WO
Inventors: Kazunari Ishii; Kiyotaka Watanabe; Shuya Miki; Kazuo Hamada
Original assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd
Current assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd
Priority date: 2005-11-30
Filing date: 2006-10-24
Publication date: 2007-06-07
Anticipated expiration: 2008-05-30
Also published as: CA2632040A1; US8165362B2; NO20082843L; RU2008126210A; US20090290765A1; BRPI0619257A2; CN101322045A; JP4435234B2; EP1959273A4; AU2006321133A2; JPWO2007063656A1; KR20080081005A; AU2006321133A1; CA2632040C; EP1959273A1; IL191712A0

Abstract

　頭部変性疾患の検出方法は、（ａ）頭部核医学画像に解剖学的標準化処理を適用することによって第１の画像を生成する標準化ステップと、（ｂ）第１の画像に基づく画像におけるそれぞれの画素の画素値をｚスコア又はｔ値に変換することによって、第２の画像を生成する変換ステップと、（ｃ）第２の画像に設定した所定の関心領域内のそれぞれの画素の画素値の加算値を算出する加算ステップと、（ｄ）加算値と予め設定した閾値との比較演算に基づいて頭部変性疾患の検出結果を得る検出ステップと、を含む。

Description

明細書

頭部変性疾患の検出方法、検出プログラム、及び検出装置

技術分野

[0001] 本発明は、アルツハイマー病を初めとする頭部変性疾患の検出方法、その方法を実行するためのプログラム、および装置に関する。

背景技術

[0002] 高齢者人口の増加に伴、、アルツハイマー病を初めとする痴呆を伴う変性疾患の患者数は増加することが予想されている。これらの疾患は、加齢に伴って進行して患者及びその周囲の生活環境に変化をもたらすので、早期に診断されることが重要である。

[0003] このような痴呆を伴う変性疾患は、主に Mini Mental Status Examination (以下、「 MMSE」という）に代表されるように、問診等の臨床所見に基づく診断方法を用いて診断されている。し力しながら、臨床所見に基づく診断方法では、発症初期における診断感度は低ぐさらに、当該診断方法による診断結果は、各個人が生来有する認識機能の影響を受けやすい。このような背景から、変性疾患の診断においては、より客観的に病変を検出し得る方法が要請されている。

[0004] 一方、痴呆を伴う変性疾患が発生すると、糖代謝速度が部分的に低下することが、近年の研究により明らかとなっている（例えば、非特許文献 1を参照)。これを利用した変性疾患の検出方法力下記非特許文献 2に開示されている。この検出方法は、糖代謝のトレーサーである 2— [ 18F]フルォロ 2 デォキシ D ダルコース（以下、「FDG」という）投与による PET画像を用い、正常群との比較を行って画素値の t 値を画素単位で算出し、アルツハイマー病患者を健常者と区別する方法である。 ^^特干文献 1 : Kazunan Ishn, 'し linical application of positron emissiontomogra phy for diagnosis of dementia , Annals, of Nuclear Medicine, 2002,16(8), p. 515-525

非特許文献 2 : K. Herholz et al., "Discrimination between Alzheimer dementia andcontrols by automated analysis of multicenter FDG PET", Neurolmage, 2002, 17, p.302-316

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 変性疾患に対しては、病変を早期且つ客観的に検出し得る方法が望まれている。

しかしながら、上記非特許文献 2に開示された方法は、アルツハイマー病を検出するための条件等について確立された方法になっていない。したがって、当該方法では

、確度良く頭部変性疾患を検出することができない。

[0006] そこで、本発明は、頭部診断画像力アルツハイマー病等の変性疾患を確度良く検出する方法及び装置、並びに、この方法をコンピュータに実行させるためのプログラムを提供することを目的としてヽる。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、所定の関心領域におけるそれぞれの画素の t値の加算値又は zスコアの加算値と、正常値に基づく閾値 (以下、単に「閾値」という）との比較に基づいて、頭部変性疾患を検出し得ることを見出し、本発明を完成した。

[0008] 本発明の一側面に係る頭部変性疾患の検出方法は、 (a)頭部核医学画像に解剖学的標準化処理を適用することによって第 1の画像を生成する標準化ステップと、 (b )第 1の画像に基づく画像におけるそれぞれの画素の画素値を zスコア又は t値に変換すること〖こよって、第 2の画像を生成する変換ステップと、（c)第 2の画像における所定の関心領域内のそれぞれの画素の画素値の加算値を算出する加算ステップと、（d)加算値と予め設定した閾値との比較演算に基づいて頭部変性疾患の判断結果を得る判断ステップと、を含む。

[0009] また、本発明の別の側面に係る頭部変性疾患の検出プログラムは、コンピュータに、上述の（a)〜（d)の各ステップを実行させる。

[0010] また、本発明の更に別の側面に係る頭部変性疾患の検出装置は、（a)頭部核医学画像に解剖学的標準化処理を適用することによって第 1の画像を生成する標準化手段と、（b)第 1の画像に基づく画像におけるそれぞれの画素の画素値を zスコア又は t 値に変換することによって、第 2の画像を生成する変換手段と、（c)第 2の画像における所定の関心領域内のそれぞれの画素の画素値の加算値を算出する加算手段と、 ( d)加算値と予め設定した閾値との比較演算に基づいて頭部変性疾患の判断結果を得る判断手段と、を備える。

[0011] 本発明の検出方法は、好適には、標準化ステップと上記変換ステップとの間に、第 1の画像におけるそれぞれの画素値を正規化することによって正規化画像を生成する正規ィ匕工程を更に含み、変換ステップにおいては、第 1の画像に基づく画像として

、正規化画像が用いられる。

[0012] また、本発明の検出プログラムは、好適には、コンピュータに、上記正規化工程を更に実行させ、変換ステップにおいては、第 1の画像に基づく画像として、正規化画像を利用させる。

[0013] また、本発明の頭部変性疾患の検出装置は、好適には、第 1の画像におけるそれぞれの画素値を正規化することによって正規化画像を生成する正規化手段を更に備え、変換手段は、第 1の画像に基づく画像として、正規ィ匕画像を用いる。

[0014] なお、正規ィ匕には、種々の方法を用いることができる。例えば、第 1の画像上の領域であって変性疾患によって実質的に画素値が変動しない領域における画素値の平均値を用いて、全画素における画素値を除する方法を用いることができる。変性疾患によって実質的に画素値が変動しない部位としては、一次感覚運動野に対応する領域を挙げることができる。

[0015] また、関心領域としては、種々の方法によって設定された領域を用いることができる。好適には、複数の罹患者における頭部核医学画像 (以下、「疾患群」という）と、複数の健常者における頭部核医学画像 (以下、「正常群」という）とを用い、一定数の疾患群と一定数の正常群との間の群間比較による zスコアの値を利用して設定されたものを用いることができる。

[0016] より具体的には、一定数の疾患群と一定数の正常群との間の群間比較による zスコァが 3以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターの輪郭を抽出することによって形成された領域を、関心領域として予め設定することができる。

[0017] 頭部変性疾患の検出に用いる閾値は、下記の方法により設定した値を用いることができる。即ち、第 2の画像の画素に zスコアが割り当てられている場合には、下記式（1 )によって導出される閾値 Sを用いることができる。

[数 1]

S = Anz + C · SDnz ■·■ ( l ) 式（1)において、 Sは閾値、 Anzは健常者の第 2の画像における関心領域内の zスコァの加算値の平均値、 SDnzは健常者の第 2の画像における関心領域内の zスコアの加算値の標準偏差、 Cは 1. 5から 2. 5の間の定数である。

[0018] また、第 2の画像の画素に t値が割り当てられている場合には、下記式（2)によって導出される閾値 Sを用いることができる。

[数 2]

S = Ant + C - SDnt ■■■ ( 2 ) 式（2)において、 Sは閾値、 Antは健常者の第 2の画像における関心領域内の t値の加算値の平均値、 SDntは健常者の第 2の画像における関心領域内の t値の加算値の標準偏差、 Cは 1. 5から 2. 0の間の定数である。

[0019] これらの閾値の算出には、健常者における頭部核医学画像のデータベースを用いることができる。また、式（1)及び（2)それぞれにおける定数 Cは、 1. 5〜1. 6とすることがより好ましい。

[0020] 上述した頭部核医学画像には、種々の画像を用いることができる。例えば、種々の放射性診断剤の投与による SPECT及び PET画像を用いることができる。放射性診断剤としては、血流製剤やレセプターマッピング剤及び糖代謝を初めとする生体機能を描出し得る種々の診断剤を好ましく用いることができる。例えば、塩酸 N—イソプ口ピル 4一（1231)ョードアンフヱタミン（商品名：パーヒユーザミン (登録商標）、日本メジフィジックス株式会社製、以下、 IMPという）やェキサメタジム（99mTc)テクネチウム（商品名：セレブ口テック (登録商標）キット、日本メジフィジックス株式会社製)等の血流診断剤投与による SPECT画像や、 FDG投与による PET画像 (以下、 FDG— P ETと、う）等を好適に用いることができる。

[0021] また、本発明は、種々の変性疾患を検出対象とすることができ、典型的にはァルツハイマー型痴呆並びにアルッノ、イマ一病を検出対象とすることができる。

[0022] 上述した関心領域は、一定数の第一の疾患群と一定数の正常群との群間比較による zスコアが 1. 5以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターを第一の領域クラスタ一として選択し、さらに、上記第一の疾患群の疾患種と同一の疾患種に関する一定数の第二の疾患群又は上記第一の疾患群と上記第一の疾患群の疾患種と異なる疾患種に関する一定数の第三の疾患群との群間比較による zスコアが 1. 5以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターを第二の領域クラスタ一として選択し、上記第一の領域クラスターと上記第二の領域クラスターとの間で共通する画素を用いて第三の領域クラスターを形成し、上記第三の領域クラスターの輪郭を抽出することによって形成された領域として予め設定することができる。

[0023] この場合、頭部変性疾患の検出に用いる閾値は、下記の方法により設定した値を用いることができる。即ち、第 2の画像の画素に zスコアが割り当てられている場合には、下記式（3)によって導出される閾値 Sを用いることができる。

[数 3]

S = Anzl + C - SDnzl ■■■ ( 3 ) 式（3)において、 Sは閾値、 Anz2は健常者の第 2の画像における関心領域内の zスコアの加算値の平均値、 SDnz2は健常者の第 2の画像における関心領域内の zスコァの加算値の標準偏差、 Cは 1. 5から 1. 6の間の定数である。

[0024] また、第 2の画像の画素に t値が割り当てられている場合には、下記式 (4)によって導出される閾値 Sを用いることができる。

画

S = Antl + C - SDntl ■■■ ( 4 ) 式 (4)において、 Sは閾値、 Ant2は健常者の第 2の画像における関心領域内の t値の加算値の平均値、 SDnt2は健常者の第 2の画像における関心領域内の t値の加算値の標準偏差、 Cは 1. 5から 1. 6の間の定数である。 [0025] このように複数の疾患種を扱う場合、本発明の検出対象としては、第一の疾患群及び第二の疾患群の疾患種をレビー小体型痴呆、第二の疾患群の疾患種をアルッノ、イマ一病として、頭部変性疾患をレビー小体型痴呆とすることができる。

発明の効果

[0026] 本発明に係る検出方法、検出プログラム、及び検出装置を用いることにより、ァルツノ、イマ一病を初めとする変性疾患を、確度良く検出することが可能となる。

図面の簡単な説明

[0027] [図 1]図 1は、本発明に係る頭部変性の検出方法の一実施の形態における処理の流れを示すフローチャートである。

[図 2]図 2は、変換ステップにおける処理の流れの一例を示すフローチャートである。

[図 3]図 3は、本発明に係る頭部変性疾患の検出プログラムの一実施の形態の構成を、記録媒体と共に示す図である。

[図 4]図 4は、本発明に係る頭部変性疾患の検出装置の一実施の形態の構成を示す図である。

[図 5]図 5は、標準脳上に設定したアルツハイマー病診断における関心領域を示す図であり、（a)は右側面、（b)は左側面、（c)は右内側面、（d)は左内側面である。

[図 6]図 6は、標準脳上に設定したレビー小体型痴呆診断における関心領域を示す図であり、（a)は右側面、（b)は左側面、（c)は右内側面、（d)は左内側面である。符号の説明

[0028] 300…頭部変性疾患の検出装置、 310…入力部、 320…標準化部、 320…画像標準化部、 330…正規化部、 340· · ·変換部、 350…関心領域設定部、 360· · ·加算部、 370…検出部、 380· · ·出力部。

発明を実施するための最良の形態

[0029] 以下、本発明に係る変性疾患の検出方法の一実施の形態について、図面を参照しつつ詳細に説明する。なお、以下に示す例は、あくまでも最良の形態に関するものであり、本発明の内容はこれらの記載により何ら限定されるものではない。

[0030] 図 1は、本発明に係る頭部変性の検出方法の一実施の形態における処理の流れを示すフローチャートである。図 1に示す検出方法では、まず、被験者の頭部核医学画像を取得する (ステップ S01)。頭部核医学画像としては、種々の放射性診断剤投与による SPECT画像および PET画像等を用いることができる。検出対象の変性疾患がアルツハイマー病である場合には、頭部核医学画像として FDG— PET画像を好ましく用いることができる。これらの画像は、それぞれ公知の方法にて取得することができる。

[0031] 上述した頭部核医学画像は、コンピュータで読み取り可能なデータ形式で保存されていればよい。例えば、 DICOM形式によるデータとして保存されている頭部核医学画像を用いることができる。また、このデータは、例えば、コンパクトディスクを初めとするコンピュータで読み取り可能な記憶媒体に格納した形態で提供することができる。データを格納した記憶媒体をコンピュータに備え付けられたデータ読み取り装置に挿入することにより、当該データがコンピュータに読み込まれ、当該コンピュータ上で頭部核医学画像を用いた画像処理を行うことが可能となる。なお、上記データは、搬送波に重畳されたコンピュータデータ信号としてネットワークを介して直接取得されるものであってもよい。

[0032] 次に、取得した頭部核医学画像に解剖学的標準化処理を適用することによって頭部核医学画像を標準脳へ変換する (標準化ステップ、 S02)。これによつて、第 1の画像を生成する。解剖学的標準化処理には、公知の方法を用いることができる。

[0033] 解剖学的標準化処理は、例えば、標準脳の傾きに被験者における頭部核医学画像の傾きを一致させるステップと、傾き補正後の頭部核医学画像に対して線形変換を行って標準脳の形状と一致させるステップと、線形変換後の頭部核医学画像に対して非線形変換を行って形状の調整を行うステップとを含む。

[0034] 具体的に、傾きを一致させるステップには、 AC-PCライン一致させる方法 (例えば、 S. Minoshima et al" J. Nucl.Med., 1993, 34, p.322- 9 及び、 S. Minoshimaet al., J. Nucl. Med., 1994, 35, p.1528-37を参照）や、相互情報最大化法（F. Maes et al., IEEE Trans. Med. Img., 1997, 16(2), p.187- 198を参照）等の方法を用いることができる。また、線形変換には、公知の方法、例えば、文献 (S.Minoshi ma et al" J. Nucl. Med., 1994, 35, p.1528-37)に記載の方法を用いることができる。また、非線形変換には、公知の方法、例えば、文献 (S.Minoshima et al, J. Nucl. Med., 1994, 35, p.1528-37)に記載の方法を用いることができる。

[0035] また、例えば、 SPM (FristonK. J. et al" Human Brain Mapping, 1995, 2, p.

189— 210) 3D— SSP (Minoshima S. etal, J. Nucl. Med., 1994, 35, p.1528-3 7)によって解剖学的標準化処理を行うことができる。これらの方法は、それぞれ SPM ( ュ-バーシティ.カレッジ.ロンドン、インスティテュートォブニューロロジ一より供給

)や NEUROSTAT (ワシントン大学メディカルスクール蓑島聡教授より供給、日本メジフィジックスより" iNEUROSTATRevision2"としても供給）といった、公知のプログラムを用いて実施することができる。

[0036] 次いで、本検出方法においては、投与量及び撮像条件等に由来する第 1の画像の画素値の変動を除去すベぐ画素値の正規ィ匕を行うことによって、正規化画像を生成する（正規化ステップ、 S03)。正規化ステップでは、好適には、変性疾患の罹患による画素値の変動が無視し得る領域を第 1の画像から抽出し、当該領域に含まれる画素値の平均にて、第 1の画像の全画素値を除すことによって、正規化画像を生成する。変性疾患の罹患による画素値の変動が無視し得る領域としては、一次感覚運動野に対応する領域を好ましく使用することができる。当該領域は、標準脳上で予め定められた座標によって規定され得るものである。

[0037] 正規化ステップの終了後、正規化画像におけるそれぞれの画素の画素値を t値又は zスコアへ変換することによって、第 2の画像を生成する（変換ステップ、 S04)。 t値又は zスコアへの変換は、それぞれ公知の方法を用いて行うことができる。以下、画素値を zスコアへ変換する処理について、説明する。

[0038] 図 2は、変換ステップにおける処理の流れの一例を示すフローチャートである。この一例においては、まず、健常者由来の複数の頭部核医学画像を解剖学的標準化処理に基づき標準脳へ変換することによって、複数の第 1の画像を生成する (ステップ S 11)。

[0039] 次いで、ステップ S11によって得られた複数の第 1の画像を正規ィ匕することによって複数の正規化画像を得て、正規化画像の全画素の画素値の平均値 Mn及び標準偏差 SDnを算出する (ステップ S12)。なお、正規化は、第 1の画像における一次感覚運動野に対応の領域の画素値の平均値で、当該第 1の画像の全画素の画素値を除すること〖こよって行うことができる。

[0040] 次、で、ステップ S12にお、て求められた平均値 Mn及び標準偏差 SDnを用いて、下記式（el)の演算を行うことによって、 zスコアを求める（ステップ S13)。ここで、下記式 (el)における Ipは変性疾患を検出すべき対象の正規ィ匕画像におけるそれぞれの画素の画素値である。

[数 5]

[0041] なお、平均値 Mn及び標準偏差 SDnは、変換ステップの度に算出されてもよいが、予め計算した値であってもよい。この場合は、予め計算した平均値 Mn及び標準偏差 SDnを記憶媒体に記憶させて、上記計算に供することとなる。

[0042] 図 1に戻り、本検出方法においては、次に、第 2の画像に関心領域を設定する (ステツプ S05)。関心領域は、予め標準脳上にて座標データとして設定された領域データを、第 2の画像に適用することによって、設定することができる。

[0043] 関心領域には、疾患群と、正常群との間における群間比較によって予め決定した領域を用いることができる。最も好ましい態様としては、一定数の疾患群と一定数の正常群との間の群間比較による zスコアの値を利用して設定された領域を関心領域として用いることができる。

[0044] 具体的には、以下の処理によって関心領域を求めることができる。まず、一定数の疾患群と一定数の正常群との間の群間比較による zスコアが 3以上の画素を抽出する。そして、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最も大きいサイズのクラスターを選択し、選択したクラスターと実質的に同一の部位を示す領域を関心領域とすることができる。なお、関心領域は、その輪郭の座標データとして規定され得るものである。

[0045] 上述した群間比較による zスコアは、公知の方法によって求めることができる。例えば、下記式 (e2)の演算によって t値を算出し、求められた t値と自由度 (Nn+Na—2 )とを t分布表に適用して p値を求めた後、この p値を正規分布表に適用することによつて、群間比較による zスコアを求めることができる。

[数 6]

式（e2)において、 Mnは、正常群における画素ごとの画素値の平均値、 Maは、疾患群における画素ごとの画素値の平均値、 SDnは、正常群における画素ごとの画素値の標準偏差、 SDaは、疾患群における画素ごとの画素値の標準偏差、 Nn及び Naは、それぞれ正常群及び疾患群における標本数である。

[0046] 図 1に戻り、本検出方法においては、次に、設定した第 2の画像の関心領域内におけるそれぞれの画素の zスコアの加算値を算出する（加算ステップ、 S06)。

[0047] そして、加算ステップにて算出した加算値と予め設定した閾値との比較を行うことによって変性疾患の検出を行う（検出ステップ、 S07)。具体的には、加算ステップにて算出した zスコアの加算値が予め設定した閾値より大きい場合には、対応の頭部核医学画像を変性疾患の頭部核医学画像として検出する。

[0048] 好ましい態様において、検出ステップで用いる閾値は、正常群のデータを用いて決定される。具体的には、正常群における各正規ィ匕画像に上述した zスコアへの変換を適用することによって第 2の画像を得て、当該第 2の画像の関心領域内における全画素の zスコアの加算値を算出する。そして、正常群における当該加算値の平均値及び標準偏差を算出し、当該平均値及び標準偏差を用いて下記式 (1)の演算を行うことによって、閾値を求めることができる。

[数 7] ύ = ΑΠΖ + C · SDnz ( 1 ) 式（1)において、 Sは閾値、 Anzは健常者における当該関心領域中の zスコアの加算値の平均値、 SDnzは健常者における当該関心領域中の zスコアの加算値の標準偏差、 Cは例えば 1. 5〜2. 5の間の定数である。 [0049] また、第 2の画像の画素に t値を割り当てられる場合には、下記式（2)によって導出される閾値 Sを用いることができる。

[数 8]

S = Ant + C · SDnt … ( 2 ) 式（2)において、 Sは閾値、 Antは健常者の第 2の画像における関心領域内の t値の加算値の平均値、 SDntは健常者の第 2の画像における関心領域内の t値の加算値の標準偏差、 Cは例えば 1. 5から 2. 0の間の定数である。

[0050] ここで、式（1)及び（2)において、定数 Cは、 1. 5〜2. 0とすること力子ましく、 1. 5

〜1. 6を用いることがより好ましぐ 1. 6を用いることがさらに好ましい。定数 Cの値が小さすぎると変性疾患の検出における特異度が下がるため好ましくなぐ大きすぎると感度が下がるため好ましくない。

[0051] 次に、本発明に係る頭部変性疾患の検出プログラムの一実施の形態について説明する。図 3は、本発明に係る頭部変性疾患の検出プログラムの一実施の形態の構成を、記録媒体と共に示す図である。

[0052] 図 3に示す頭部変性疾患の検出プログラム 100は、記録媒体 200に格納されて提供される。記録媒体 200としては、フレキシブルディスク、ハードディスク、 CD-RO

M、 DVDあるいはその他の ROM等の記録媒体あるいは半導体メモリ等が例示される。

[0053] 検出プログラム 100が格納された記録媒体 200をコンピュータに備えられた読取装置に挿入すると、コンピュータが検出プログラム 100にアクセス可能になり、当該検出プログラム 100によって、コンピュータは頭部変性疾患の検出装置として動作することが可能となる。

[0054] 図 3に示すように、検出プログラム 100は、処理を統括するメインモジュール 10と、入力モジュール 20と、標準化モジュール 30と、正規化モジュール 40と、変換モジュール 50と、関心領域設定モジュール 60と、カロ算モジュール 70と、検出モジュール 80 と、出力モジュール 90とを備えている。

[0055] 入力モジュール 20は、コンピュータに上述したステップ S01に係る処理を実行させる。標準化モジュール 30は、コンピュータにステップ S02に係る処理を実行させる。正規化モジュール 40は、コンピュータにステップ S03に係る処理を実行させる。変換モジュール 50は、コンピュータにステップ S04に係る処理を実行させる。関心領域設定モジユール 60は、コンピュータにステップ S05に係る処理を実行させる。加算モジュール 7 0は、コンピュータにステップ S06に係る処理を実行させる。検出モジュール 80は、コンピュータにステップ S07に係る処理を実行させる。出力モジュール 90は、頭部変性疾患の検出結果 (すなわち、対象とした頭部核医学画像力頭部変性疾患が検出された力否力を、ディスプレイといった出力装置に出力する。

[0056] 次に、本発明に係る頭部変性疾患の検出装置の一実施の形態について説明する。図 4は、本発明に係る頭部変性疾患の検出装置の一実施の形態の構成を示す図である。図 4に示す頭部変性疾患の検出装置 300は、機能的に、入力部 310、標準化部 320、正規化部 330、変換部 340、関心領域設定部 350、加算部 360、検出部 370、出力部 380を備えている。

[0057] 入力部 310は、上述したステップ S01に係る処理を行う部分である。画像標準化部 3 20は、ステップ S02に係る処理を行う部分である。正規化部 330は、ステップ S03に係る処理を行う部分である。変換部 340は、ステップ S04に係る処理を行う部分である。関心領域設定部 350は、ステップ S05に係る処理を行う部分である。加算部 360は、ステップ S06に係る処理を行う部分である。検出部 370は、ステップ S07に係る処理を行う部分である。出力部 380は、頭部変性疾患の検出結果 (すなわち、対象とした頭部核医学画像力も頭部変性疾患が検出された力否力 )を、ディスプレイといった出力装置に出力する処理を行う部分である。

実施例 1

[0058] 以下、実施例を挙げて本発明について更に詳しく説明する力本発明はこれらの実施例に限定されるものではな、。

[0059] [関心領域の設定]

健常者の FDG投与による頭部 PET画像 20例を正常群（以下、正常 A群という）として用い、また、 NINCDS/ADRDA (NationalInstitute of Neurological and Communic ative Disorders and Strokes— Alzheimer'sDisease and Related Disorders Associ ation)の診断基準にて probable (アルッノ、イマ一病であることがほぼ確実）と診断された患者の FDG投与による頭部 PET画像 20例を疾患群（以下、疾患 A群という）として用いて、関心領域の設定を行った。

[0060] まず、正常 A群及び疾患 A群それぞれの頭部 PET画像に対して、 NEUROSTATプログラム（iNEUROSTAT version2、日本メジフィジックス株式会社より供給）を用いた解剖学的標準化処理及びデータの脳表抽出を行った (以下、単に「解剖学的標準化処理」という）。次いで、解剖学的標準化処理によって得られた各第 1の画像を用い、式 (e2)に基づいて、画素毎に正常 A群と疾患 A群との間の群間比較を行い、 t 値を算出した。なお、式 (e2)における Nn及び Naは、それぞれ正常 A群及び疾患 A 群における標本数、即ち 20とした。

[0061] 求めた t値と自由度（ = 18)とを t分布表に適用して p値を求めた後、この p値を正規分布表に適用することにより、画素毎の zスコアを求めた。次いで、 zスコアが 3以上の画素を抽出し、左側面、右側面、左内側面及び右内側面のそれぞれのエリアにおける最も大きなクラスターの外縁を囲むことにより、関心領域を設定した。設定した関心領域を図 5に示す。図 5において、（a)は右側面の関心領域、（b)は左側面の関心領域、（c)右内側面の関心領域、（d)は左内側面の関心領域をそれぞれ示している。

[0062] [閾値の設定]

正常 A群に対する解剖学的標準化処理によって得られた各第 1の画像について、正規化画像を生成し、更に各正規ィ匕画像力ゝら第 2の画像を生成した。次いで、生成した各第 2の画像上に、上述の通りに求めた関心領域を設定し、関心領域内の zスコァの加算値を計算し、当該加算値の正常 A群全体における平均値及び標準偏差を求めた。求められた平均値 Anz及び標準偏差 SDnzの値を用い、定数 Cを 1. 5〜2. 0として、上記式（1)に基づき、閾値 Sを求めた。

[0063] [アルツハイマー病の検出]

健常者の FDG投与による頭部 PET画像 15例を正常群（以下、正常 B群という）として用い、また、 NINCDSZADRDAの診断基準にて probableと診断された患者の FDG投与による頭部 PET画像 15例を疾患群（以下、疾患 B群という）として用い、本発明に係る方法によるアルツハイマー病の検出を行って、感度と特異度の評価を行つた o

[0064] 正常 B群及び疾患 B群の各頭部 PET画像につき、 NEUROSTATプログラム（iNE UROSTAT version2、日本メジフィジックス株式会社より供給）を用いて解剖学的標準化処理を行い、各頭部 PET画像に対応の第 1の画像を生成した。生成した第 1の画像それぞれにつ、て、一次感覚運動野に対応する領域の画素の平均値を求めて、当該平均値で全画素の画素値を除することによって、正規化画像を得た。次いで、各正規化画像に上記式 (el)の演算を適用することによって、第 2の画像を得た。

[0065] 次に、各第 2の画像に上記の通り求めた関心領域を設定し、右側面、左内側面及び右内側面のそれぞれについて、関心領域内の zスコアの加算値を求めた。求めた z スコアの加算値と上記の通り求めた閾値と比較し、右側面、左内側面及び右内側面の何れかにおいて閾値よりも高い値を示したものを、アルツハイマー病として抽出した。

[0066] 疾患群においてアルツハイマー病として抽出されたもの及び正常群においてアルッハイマー病として抽出されな力つたものを真、その他のものを偽とし、各頭部 PET 画像の分類を行った。結果を表 1〜表 3に示す。

[表 1]

閾値を平均 + 1.5SDとした場合の結果

(表中 SDは標準偏差)

[表 2]

表 2 閾値を平均 + 1.64SDとした場合の結果

(表中 SDは標準偏差)

[表 3]

表 3 閾値を平均 + 2.0SDとした場合の結果

(表中 SDは標準偏差) 分類の結果を元に、各閾値を用いた場合における感度及び特異度を求めた。結果を表 4に示す。

[表 4]

(表中 SDは標準偏差) 表 4に示すように、閾値を平均値 + 1. 5〜2. OSDの範囲で設定した場合、感度、特異度ともに良好な結果が得られ、本発明に係る方法によって、精度良くアルッハイマー病を検出し得ることが確認された。特に、閾値を平均 + 1. 5SD及び平均 + 1. 6 4SDに設定した場合、感度、特異度ともに 93%と良好な値が得られていた。ここで、平均 + 1. 64SDは、正規分布を仮定した場合において、統計的に健常人の 95%が含まれるデータの境界を示す値である。このことは、本発明に係るアルツハイマー病の検出方法が、本実施例に用いた画像以外の FDG— PET画像 (すなわち、画像 1 〜30以外の異なる健常者又は患者の FDG— PET画像)を用いた場合においても、本実施例と同様にアルツハイマー病を良好に検出し得ることを示唆している。

実施例 2

[0069] [レビー小体型痴呆 (以下、 DLBという）診断における関心領域の設定]

健常者の FDG投与による頭部 PET画像 22例（以下、正常 C群という）と、 DLBの断基 φ (McKeith IG, uarasko D, Kosaka K, et al. Consensus guidelines f or the clinical and pathological diagnosis of dementia with Lewy bodies (DL B). Neurology 1996; 47: p.1113-24)にて probable (DLBであることがほぼ確実）と診断された患者の FDG投与による頭部 PET画像 10例（以下、疾患 C群という）と、 NINし DSz ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative D isorders and Strokes- Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) の診断基準にて probable (アルッノヽイマ一病であることがほぼ確実）と診断された患者の FDG投与による頭部 PET画像 22例（以下、疾患 D群という）とを用い、関心領域の設定を行った。

[0070] まず、各 PET画像につき、それぞれ NEUROSTATプログラム（iNEUROSTAT versi on2、日本メジフィジックス株式会社より供給)を用いた解剖学的標準化及びデータの脳表抽出を行った (以下、単に解剖学的標準化という)。次いで、解剖学的標準化後の各画像を用い、実施例 1と同様の方法にて画素毎に正常 C群と疾患 C群との間で群間比較を行って、 zスコアが 1. 5以上の画素を抽出した。抽出された画素につき、左側面、右側面、左内側面及び右内側面のそれぞれのエリアにおける最も大きなクラスターの外縁を囲むことにより、関心領域 1を設定した。次に疾患 C群と疾患 D群についても同様の方法で群間比較を行い、関心領域 2を設定した。さら〖こ関心領域 1と関心領域 2にお、て共通して、る領域を抽出し、関心領域 3を設定した (図 6参照)。なお、本実施例 2では、上述のように疾患 C群の疾患種 (DLB)は疾患 D群の疾患種 (アルッノ、イマ一病）と異なっており、二種の疾患種を扱っている点力実施例 1の場合と異なる。また、関心領域 1を設定するための疾患 C群と関心領域 2を設定するための疾患 C群とは、同一の疾患種に関する画像を用いる限りは、異なる患者の画像例を用いることができる。

[0071] [閾値の設定]

前記解剖学的標準化後の正常 C群における各画像につき、実施例 1と同様の方法を用いて、各画素における画素値の zスコアへの変換を行った。

[0072] 次いで、各画像上に上記で設定した関心領域 3のデータを当てはめ、当該関心領域 3内における画素の zスコアの和を計算し、その値の正常 C群全体における平均値及び標準偏差を求めた。求められた平均値及び標準偏差を用い、実施例 1と同様の方法にて閾値を求めた。

[0073] [DLBの検出]

DLBの診断基準で probableと診断された患者の FDG投与による頭部 PET画像 1 6例（以下、疾患 E群という）と、 NINCDSZADRDAの診断基準にて probableと診断された患者の FDG投与による頭部 PET画像 22例（以下、疾患 F群と、う）とを用い、本発明に係る方法による DLBの検出を行って、感度と特異度の評価を行った。

[0074] 各 PET画像につき、 NEUROSTATプログラム（iNEUROSTAT version2、日本メジフィジックス株式会社より供給)を用いて解剖学的標準化を行った。この解剖学的標準化後の画像上にて、一次感覚運動野に対応する画素を抽出した。また、画像ごとに、一次感覚運動野内に存する画素の画素値の平均を求めた。実施例 1と同様の方法にて画素値の正規化を行い、次いで、各画素の画素値を zスコアに変換した。

[0075] zスコアへの変換後の上記画像につき、上記で設定した関心領域を当てはめ、左側面、右側面、左内側面及び右内側面のそれぞれにっき、関心領域内の zスコアの和を求めた。求められた zスコアの和を上記で設定した閾値と比較し、左側面、右側面、左内側面及び右内側面の何れかにおいて閾値よりも高い値を示したものを、 DLBとして抽出した。疾患 E群において DLBとして抽出されたもの及び疾患 F群において D LBとして抽出されなカゝつたものを真、その他のものを偽とし、画像を分類した。結果を表 5〜表 7に示す。 [表 5]

表 5 閾値を平均 + 1. 5 S D とした場合の結果

(表中 S Dは標準偏差） [表 6]

表 6 閾値を平均 + 1.64 S D とした場合の結果

(表中 S Dは標準偏差） [表 7]

表 7 閾値を平均 + 1.96 S D とした場合の結果

(表中 S Dは標準偏差） [0076] 分類の結果を元に、各閾値を用いた場合における感度及び特異度を求めた。結果を表 8に示す。

[表 8] 表 8 各閾値を用いた場合における、感度及び特異度の値

[0077] 表 8に示したとおり、閾値を平均 + 1. 5〜1. 96SDの範囲で設定した場合、感度、特異度ともに良好な結果が得られ、本発明に係る方法によって、精度良く DLBを検出し得る事が示された。特に、閾値を平均 + 1. 5SD及び平均 + 1. 64SDに設定した場合、感度 81. 3%、特異度 81. 8%と良好な値が得られていた。ここで、平均 + 1 . 64SDは、正規分布を仮定した場合において、統計的に健常人の 95%が含まれるデータの境界を示す値である。このことは、本発明に係る DLBの検出方法が、本実施例に用、た画像以外の FDG— PET画像 (すなわち、画像 31〜68以外の異なる健常者又は患者の FDG— PET画像)を用いた場合においても、本実施例と同様に DLBを良好に検出し得ることを示唆している。

産業上の利用可能性

[0078] 本発明に係る検出方法、検出プログラム、及び検出装置を用いることにより、ァルツノ、イマ一病を初めとする変性疾患を、確度良く検出することが可能となる。

Claims

請求の範囲

[1] 頭部核医学画像に解剖学的標準化処理を適用することによって第 1の画像を生成する標準化ステップと、

前記第 1の画像に基づく画像におけるそれぞれの画素の画素値を zスコア又は t値に変換することによって、第 2の画像を生成する変換ステップと、

前記第 2の画像に設定した所定の関心領域内のそれぞれの画素の画素値の加算値を算出する加算ステップと、

前記加算値と予め設定した閾値との比較演算に基づいて頭部変性疾患の検出結果を得る検出ステップと、

を含む頭部変性疾患の検出方法。

[2] 前記標準化ステップと前記変換ステップとの間に、前記第 1の画像におけるそれぞれの画素値を正規化することによって正規化画像を生成する正規化ステップを更に含み、

前記変換ステップにおいては、前記第 1の画像に基づく前記画像として、前記正規化画像が用いられる、

請求項 1に記載の頭部変性疾患の検出方法。

[3] 前記正規化ステップにおいて、前記第 1の画像における領域であって一次感覚運動野に対応する該領域内の画素値の平均値を算出し、該平均値を用いて前記第 1 の画像におけるそれぞれの画素の画素値を正規ィ匕することによって、前記正規化画像を生成する、請求項 2に記載の頭部変性疾患の検出方法。

[4] 前記関心領域は、一定数の疾患群と一定数の正常群との間の群間比較による zスコアが 3以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターを選択し、選択したクラスターの輪郭を抽出することによって形成された領域として予め設定されたものである、請求項 1〜3の何れか一項に記載の頭部変性疾患の検出方法。

[5] 前記閾値は、 Sを閾値、 Anzを健常者の第 2の画像における前記関心領域内の zスコアの加算値の平均値、 SDnzを健常者の第 2の画像における前記関心領域内の z スコアの加算値の標準偏差、 cを 1. 5から 2. 5の間の定数としたときに、下記式（1) により設定される、請求項 1〜4のいずれか一項に記載の頭部変性疾患の検出方法

[数 1]

S = Anz + C - SDnz …（1 )

[6] 前記閾値は、 Sを閾値、 Antを健常者の第 2の画像における前記関心領域内の t値の加算値の平均値、 SDntを健常者の第 2の画像における前記関心領域内の t値の加算値の標準偏差、 Cを 1. 5から 2. 0の間の定数としたときに、下記式 (2)により設定される、請求項 1〜4の何れか一項に記載の頭部変性疾患の検出方法。

[数 2]

S = Ant + C - SDnt · · - ( 2 )

[7] 前記定数 Cは、 1. 5から 1. 6の間の定数である、請求項 5又は 6に記載の頭部変性疾患の検出方法。

[8] 前記頭部核医学画像が、 FDG— PET画像である、請求項 1〜7の何れか一項に記載の頭部変性疾患の検出方法。

[9] 前記頭部変性疾患がアルツハイマー病である、請求項 1〜8の何れか一項に記載の頭部変性疾患の検出方法。

[10] 前記関心領域は、一定数の第一の疾患群と一定数の正常群との群間比較による z スコアが 1. 5以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスタ一を形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターを第一の領域クラスタ一として選択し、さらに、前記第一の疾患群の疾患種と同一の疾患種に関する一定数の第二の疾患群又は前記第一の疾患群と前記第一の疾患群の疾患種と異なる疾患種に関する一定数の第三の疾患群との群間比較による zスコアが 1. 5以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターを第二の領域クラスタ一として選択し、前記第一の領域クラスターと前記第二の領域クラスターとの間で共通する画素を用いて第三の領域クラスターを形成し、前記第三の領域クラスターの輪郭を抽出することによって形成された領域として予め設定されたものである、請求項 1〜3のいずれか一項に記載の頭部変性疾患の検出方法。

[11] 前記閾値は、 Sを閾値、 Anz2を健常者の第 2の画像における前記関心領域内の z スコアの加算値の平均値、 SDnz2を健常者の第 2の画像における前記関心領域内の zスコアの加算値の標準偏差、 Cを 1. 5から 1. 6の間の定数としたときに、下記式（ 3)により設定される、請求項 10に記載の頭部変性疾患の検出方法。

[数 3]

S = Anzl + C - SDnzl ... ( 3)

[12] 前記閾値は、 Sを閾値、 Ant2を健常者の第 2の画像における前記関心領域内の t 値の加算値の平均値、 SDnt2を健常者の第 2の画像における前記関心領域内の t 値の加算値の標準偏差、 Cを 1. 5から 1. 6の間の定数としたときに、下記式 (4)により設定される、請求項 10または 11に記載の頭部変性疾患の検出方法。

画

S = Antl + C - SDntl ■■■ ( 4)

[13] 前記第一の疾患群及び前記第二の疾患群の疾患種がレビー小体型痴呆であり、前記第三の疾患群の疾患種がアルツハイマー病であり、前記頭部変性疾患がレビ一小体型痴呆である、請求項 10〜12の、ずれか一項に記載の頭部変性疾患の検出方法。

[14] コンピュータに、

頭部核医学画像に解剖学的標準化処理を適用することによって第 1の画像を生成する標準化ステップと、

前記第 2の画像における所定の関心領域内のそれぞれの画素の画素値の加算値を算出する加算ステップと、

前記加算値と予め設定した閾値との比較演算に基づいて頭部変性疾患の判断結果を得る判断ステップと、を実行させるための頭部変性疾患の検出プログラム。

[15] コンピュータに

前記標準化ステップと前記変換ステップとの間に、前記第 1の画像におけるそれぞれの画素値を正規化することによって正規化画像を生成する正規化ステップを、更に実行させ、

前記変換ステップにおいては、前記第 1の画像に基づく前記画像として、前記正規化画像を利用させる、

請求項 14に記載の頭部変性疾患の検出プログラム。

[16] コンピュータに、前記正規ィ匕工程において、前記第 1の画像の領域であって一次感覚運動野に対応する該領域内の画素値の平均値を算出し、該平均値を用いて前記第 1の画像におけるそれぞれの画素の画素値を正規ィ匕することによって、前記正規化画像を生成させる、請求項 15に記載の頭部変性疾患の検出プログラム。

[17] 前記関心領域は、一定数の疾患群と一定数の正常群との間の群間比較による zスコアが 3以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きなクラスターを選択し、選択したクラスターの輪郭を抽出することによって形成された領域として予め設定されたものである、請求項 14〜16の何れか一項に記載の頭部変性疾患の検出プログラム。

[18] 前記閾値は、 Sを閾値、 Anzを健常者の第 2の画像における前記関心領域内の zスコアの加算値の平均値、 SDnzを健常者の第 2の画像における前記関心領域内の z スコアの加算値の標準偏差、 cを 1. 5から 2. 5の間の定数としたときに、下記式（1) により設定される、請求項 14〜17いずれか一項に記載の頭部変性疾患の検出プログラム。

[数 5]

S ^ Anz + C - SDnz ■■■ ( 1 )

[19] 前記閾値は、 Sを閾値、 Antを健常者の第 2の画像における前記関心領域内の t値の加算値の平均値、 SDntを健常者の第 2の画像における前記関心領域内の t値の加算値の標準偏差、 Cを 1. 5から 2. 0の間の定数としたときに、下記式 (2)により設定される、請求項 14〜17の何れか一項に記載の頭部変性疾患の検出プログラム, [数 6]

S ^ Ant + C - SDnt · · · ( 2 )

[20] 前記定数 Cは、 1. 5から 1. 6の間の定数である、請求項 18又は 19に記載の頭部変性疾患の検出プログラム。

[21] 前記関心領域は、一定数の第一の疾患群と一定数の正常群との群間比較による z スコアが 1. 5以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスタ一を形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターを第一の領域クラスタ一として選択し、さらに、前記第一の疾患群の疾患種と同一の疾患種に関する一定数の第二の疾患群又は前記第一の疾患群と前記第一の疾患群の疾患種と異なる疾患種に関する一定数の第三の疾患群との群間比較による zスコアが 1. 5以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターを第二の領域クラスタ一として選択し、前記第一の領域クラスターと前記第二の領域クラスターとの間で共通する画素を用いて第三の領域クラスターを形成し、前記第三の領域クラスターの輪郭を抽出することによって形成された領域として予め設定されたものである、請求項 14〜16のいずれか一項に記載の頭部変性疾患の検出プログラム。

[22] 前記閾値は、 Sを閾値、 Anz2を健常者の第 2の画像における前記関心領域内の z スコアの加算値の平均値、 SDnz2を健常者の第 2の画像における前記関心領域内の zスコアの加算値の標準偏差、 Cを 1. 5から 1. 6の間の定数としたときに、下記式（ 3)により設定される、請求項 21に記載の頭部変性疾患の検出プログラム。

[数 7]

S = Anzl + C - SDnzl · · · ( 3 )

[23] 前記閾値は、 Sを閾値、 Ant2を健常者の第 2の画像における前記関心領域内の t 値の加算値の平均値、 SDnt2を健常者の第 2の画像における前記関心領域内の t 値の加算値の標準偏差、 Cを 1. 5から 1. 6の間の定数としたときに、下記式 (4)により設定される、請求項 21または 22に記載の頭部変性疾患の検出プログラム。

[数 8]

S = Antl + C - SDntl ■■■ ( 4 )

[24] 頭部核医学画像に解剖学的標準化処理を適用することによって第 1の画像を生成する標準化手段と、

前記第 1の画像に基づく画像におけるそれぞれの画素の画素値を zスコア又は t値に変換することによって、第 2の画像を生成する変換手段と、

前記第 2の画像における所定の関心領域内のそれぞれの画素の画素値の加算値を算出する加算手段と、

前記加算値と予め設定した閾値との比較演算に基づいて頭部変性疾患の判断結果を得る判断手段と、

を備える頭部変性疾患の検出装置。

[25] 前記第 1の画像におけるそれぞれの画素値を正規化することによって正規化画像を生成する正規ィ匕手段を更に備え、

前記変換手段は、前記第 1の画像に基づく前記画像として、前記正規化画像を用いる、請求項 24に記載の頭部変性疾患の検出装置。