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WO2007040231A1 - キナゾリン誘導体及び医薬 - Google Patents

キナゾリン誘導体及び医薬 Download PDF

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WO2007040231A1
WO2007040231A1 PCT/JP2006/319803 JP2006319803W WO2007040231A1 WO 2007040231 A1 WO2007040231 A1 WO 2007040231A1 JP 2006319803 W JP2006319803 W JP 2006319803W WO 2007040231 A1 WO2007040231 A1 WO 2007040231A1
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WO
WIPO (PCT)
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amino
methylquinazoline
cyclohexyl
carboxamide
methyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2006/319803
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masahiko Okano
Tatsuya Oyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Priority to CN2006800421502A priority patent/CN101304979B/zh
Priority to BRPI0616682-2A priority patent/BRPI0616682A2/pt
Priority to SI200631553T priority patent/SI1944298T1/sl
Priority to DK06811143.4T priority patent/DK1944298T3/da
Priority to EP06811143A priority patent/EP1944298B1/en
Priority to JP2007538770A priority patent/JP4803181B2/ja
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, particularly a quinazoline derivative useful as an antipruritic agent, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing any of them as an active ingredient.
  • Itching is a sensation that occurs on the surface layer and mucous membrane of the skin, ie, sensation.
  • Acupuncture is a sensation for detecting parasites and irritants on the surface of the skin and removing invaders and irritants by whispering, etc. The mechanism is not yet fully understood.
  • erosive dermatosis with skin lesions (for example, dermatitis dermatitis, urticaria, psoriasis, psoriasis, ringworm, etc.) and skin lesions without renal dialysis or visceral organs.
  • Pruritus cutaneous eg, diabetes, blood disorders, cholestatic liver disorder (primary biliary cirrhosis) and kidney disease
  • hyperthyroidism multiple sclerosis, etc.
  • Other diseases involving strong itching include cornea and conjunctival diseases such as allergic conjunctivitis. Both of these diseases have increased dramatically in recent years, and have become major problems from the viewpoint of QOL (quality of life).
  • Many manic diseases have the common feature of causing a vicious cycle through destruction.
  • Histamine is known as a representative culm-inducing substance, and induces culm when added exogenously or when released internally from mast cells.
  • Antihistamines, antiallergic drugs, and topical steroids are used to treat itchy dermatosis.
  • no drug is satisfactory to treat itching due to itchy dermatosis.
  • itching other than histamine is involved in itching due to atopic dermatitis, and in fact, antihistamines and antiallergic drugs have shown a significant effect on itching due to atopic dermatitis.
  • Antihistamines and topical steroids may be prescribed for the treatment of dermatosis, but effective treatment with little effect There is currently no law. As described above, there is no drug that can satisfy a disease associated with itching. A drug that effectively suppresses itching regardless of the causative disease is clinically desired.
  • quinazoline derivatives see, for example, Patent Document 1
  • neuronal nitric oxide synthase inhibitors see, for example, Patent Document 2
  • cannapinoid receptor Body agonists for example, see Patent Document 3
  • glutamate receptor inhibitors for example, see Patent Document 4
  • piperidine derivatives for example, see Patent Document 5
  • prostaglandin derivatives for example, (See Patent Document 6).
  • the quinazoline derivative described in Patent Document 1 is useful as a pharmaceutical agent that strongly suppresses the spontaneous behavior that occurs spontaneously in the mouse stratum corneum barrier destruction model and effectively suppresses itching regardless of the causative disease. .
  • Patent Document 1 International Publication WO03Z091224
  • Patent Document 2 JP 2002-138052
  • Patent Document 3 JP 2003-201250
  • Patent Document 4 JP-A-2004-107209
  • Patent Document 5 JP-A-2005-047909
  • Patent Document 6 JP-A-2005-139194
  • Non-Patent Document 1 Am. Chem. Soc., 1975, 97, 2512
  • Non-Patent Document 2 Am. Chem. Soc., 1942, 64, 1827
  • Non-Patent Document 3 Org. Chem., 1942, 432
  • Non Patent Literature 4 Chem. Soc. Perkin Trans 2, 2000, 1435
  • Non-Patent Document 5 Med. Chem., 1997, 40, 2363
  • An object of the present invention is mainly to provide a novel quinazoline derivative having an excellent action of strongly suppressing whispering behavior with little skin irritation, and an antipruritic agent containing the quinazoline derivative as an active ingredient. It is in.
  • Examples of the present invention include a quinazoline derivative represented by the following general formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as "the compound of the present invention”).
  • R 1 represents hydrogen or alkyl.
  • R 2 represents hydrogen, alkoxy, tetrahydrovinyl, phenol, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl or alkyl.
  • Powerful alkoxy, tetrahydrovinyl, phenol, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl and alkyl are (1) alkoxy, (2) halogen, (3) alkoxyalkyl, (4) hydroxy, (5) alkylthio , (6)
  • Nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power group power selected 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms, (7) substituted with acyl A 5- to 7-membered saturated aliphatic heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms, and (8) substituted with halogen or alkoxy, but selected from the group consisting of phenol It may be substituted with 1 to 3 groups!
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, alkoxy or halogen.
  • R 5 together with R 6 represents a force representing alkylene, or represents hydrogen, hydroxy, alkyl, phenol or alkoxy. Powerful alkylene is replaced by hydroxy or oxo The benzene ring may be condensed.
  • Alkyl, phenol and alkoxy, which are powerful for R 5 are substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of alkoxy, alkylthio and halogen!
  • R 6 contains (1) alkyl, (2) cycloalkyl, (3) ferrule, (4) nitrogen atom, oxygen atom, and 1 to 3 heteroatoms that are also selected for the group power of sulfur nuclear power
  • Strong alkyl, cycloalkyl, phenol and aromatic heterocyclic groups are (1) alkoxy, (2) hydroxy, (3) phenol, (4) pyridyl, (5) furyl, (6) halogen, And (7) a group force consisting of N, N-dialkylamino may be substituted with 1 to 3 groups selected.
  • R 61 together with R 62 represents —O— (CH 3) 2 or represents hydrogen or alkyl.
  • R 62 is hydrogen or
  • Group power consisting of alkoxy, alkylthio and halogen represents alkoxy optionally substituted by 1 to 3 groups selected.
  • n represents an integer of 3 to 5.
  • Preferred compounds in the present invention include the following quinazoline derivatives (1) to (29) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention includes a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient, for example, a pharmaceutical thread and composition containing the compound of the present invention as an active ingredient and used to suppress itchiness. be able to.
  • Alkyl is, for example, linear or branched alkyl having 1 to LO carbon atoms. Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec butynole, tert-butinole, n pentinole, isopentinole, n-hexynole, isohexyl, n-heptyl, iso Examples include heptyl, n-octyl, n-nor, and n-decyl.
  • the alkyl having 1 to 8 carbon atoms is preferred, and the alkyl having 1 to 6 carbon atoms is more preferred.
  • alkyl moiety of “alkoxy”, “(cycloalkyl) alkyl”, “alkoxyalkyl”, “alkylthio”, and “N, N dialkylamino” include the same alkyl as described above.
  • tetrahydroviral examples include 2-tetrahydroviral, 3-tetrahydropillar, and 4-tetrahydroviral.
  • Cycloalkyl includes, for example, 1 to 3 cyclic alkyl having 3 to 10 carbon atoms, specifically cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and cyclonol. , Cyclodehydryl, adamantyl (1-adamantyl, 2-adamantyl, etc.), 2 bicyclo [3.1.1] heptyl, 2 bicyclo [2.2.1] heptyl.
  • the cyclic alkyl having 4 to 9 carbon atoms is preferred, and the cyclic alkyl having 5 to 8 carbon atoms is more preferred! /.
  • Examples of the cycloalkyl moiety of “(cycloalkyl) alkyl” include the same cycloalkyl as described above.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • aromatic heterocyclic group for example, a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • aromatic heterocyclic group for example, a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • Specific examples include pyridyl (2 pyridyl, 3 pyridyl, 4 pyridyl), pyrimidyl (2 pyrimidyl, 4 pyrimidyl, 5 pyrimidyl), and bilazyl (2-virazil, etc.).
  • acyl examples include an acyl having 1 to L carbon atoms, specifically, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • saturated aliphatic heterocyclic group for example, a 5- to 7-membered saturated aliphatic heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms, specifically, pyrrolidyl (1 pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl) -L, 3 pyrrolidyl), piperidyl (1-piperidyl, 2-piperidyl, 3-piperidinyl, 4-pivelidyl), piperazil (1-piperadil, 2-piperadil), Homopiperazine (1 homopiperazine, 2 homopiperazine, 3 homopiperazine, 6 homopiperazine), morpholyl (2 morpholine, 3 morpholinyl, 4 morpholinyl), thiomorpholinyl (2 thiomorpholinyl, 3 thiomorpholinyl, 4-thiomorpholinyl).
  • pyridyl examples include 2-pyridyl, 3-pyridyl, and 4-pyridyl.
  • furyl examples include 2 furyl and 3 furyl.
  • alkylene examples include linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, specifically methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene. . In particular, alkylene having 2 to 5 carbon atoms is preferred, and alkylene having 3 to 5 carbon atoms is more preferred! /.
  • Examples of "itching” include atopic dermatitis, hives, psoriasis, psoriasis, ringworm, vulgaris vulgaris, topical dermatosis caused by excretion of secretion, nodular rash, Renal dialysis, diabetes, blood disease, cholestatic liver disorder (primary biliary cirrhosis), liver disease, kidney disease, endocrine disruption, metabolic disorder, visceral malignancy, hyperthyroidism, autoimmune disease, multiple occurrence Examples include sclerosis, neurological disease, neuropsychiatric disorder, allergic conjunctivitis, spring catarrh, atopic keratoconjunctivitis, or luxury goods.
  • the compound [1] of the present invention can be produced from a known compound or an easily synthesizeable intermediate, for example, according to the following method.
  • the reaction is generally carried out after protecting the raw material with an appropriate protecting group by a known method in advance. is there. Needless to say, the protecting group is removed by a known method after the reaction.
  • the compound [1] of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction step.
  • L represents a leaving group (for example, alkoxy, halogen, pyrazolyl, methylthio).
  • the compound [1] of the present invention comprises 1 to an excess amount of the compound [2] and the compound [3] in the presence or absence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, methanol, In alcohol solvents such as ethanol, hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, ether solvents such as dioxane and tetrahydrofuran, halogen solvents such as chloroform, 1,2-dichloroethane, solvents such as dimethylformamide, It can be obtained by reacting for several hours to several days at a temperature ranging from ° C to the boiling point of the solvent used. Of these, the compound [3 It is preferable to use ethoxy as the leaving group L in the presence of triethylamine and use ethanol as
  • the compound [2] which is a raw material compound, can be produced by a known method (for example, see Patent Document 1).
  • Compound [3] which is a raw material compound, is commercially available, but can also be produced by a known method (for example, see Non-Patent Documents 1 and 2).
  • R 5 is alkoxy
  • R 6 is —N (R 61 ) (R 62 )
  • R 61 and R 62 are hydrogen follows the following reaction steps. It can also be manufactured.
  • R 51 represents alkoxy optionally substituted by 1 to 3 groups selected from the group force consisting of alkoxy, alkylthio and halogen. ]
  • the compound [lb] of the present invention in which R 5 is hydrogen and R 6 is —N (R 61 ) (R 62 ) can also be produced according to the following reaction step.
  • the compound [la], [lb] of the present invention is compound 1 to an excess amount of compound [4] and [5], [6] is an inorganic base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or triethylamine, N, In the presence or absence of an organic base such as N-dipropylethylamine, alcohol solvents such as methanol and ethanol, hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, ether solvents such as dioxane and tetrahydrofuran, It can be obtained by reaction for several hours to several days at a temperature between 0 ° C.
  • a halogen solvent such as oral form, 1,2-dichloroethane, or a solvent such as dimethylformamide.
  • a solvent such as dimethylformamide.
  • Compound [4] which is a raw material compound, can be produced according to the following reaction step.
  • Compound [4] is compound 1 with 1 to excess amount of BrCN, an inorganic base such as sodium carbonate or carbonic acid, or an organic compound such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, etc.
  • an inorganic base such as sodium carbonate or carbonic acid
  • an organic compound such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, etc.
  • hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • ether solvents such as dioxane and tetrahydrofuran
  • halogen solvents such as chloroform, 1,2-dichloroethane
  • solvents such as dimethylformamide
  • raw material compound [4] can also be produced according to the following reaction step.
  • the compound [7] is composed of 1 to an excess amount of potassium cyanate with an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, In the presence or absence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, in a solvent such as water, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, etc., at a temperature ranging from 0 ° C to the boiling point of the solvent to be used. You can get it by adapting. Among these, it is preferable to carry out the reaction at 50 ° C. to 100 ° C. for 1 hour to 5 hours in the presence of triethylamine and using hydrous ethanol as a solvent.
  • Compound [4] can be obtained by reacting compound [7] with methanesulfol chloride in pyridine at 10 ° C. to 50 ° C. for 30 minutes to 5 hours.
  • the quinazoline derivative useful in the present invention can be used as a medicament in the form of a free base. It can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method.
  • Such salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citrate, liquor.
  • Examples thereof include salts of organic acids such as stone acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and methanesulfonic acid.
  • the hydrochloride of the quinazoline derivative according to the present invention is prepared by dissolving the quinazoline derivative according to the present invention in an appropriate solvent, adding an alcohol solution of hydrogen chloride, an ethyl acetate solution or an ether solution, and concentrating to dryness. Can be obtained.
  • optical isomers can be obtained from the racemate obtained as described above by using an optically active acid (tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) utilizing its basicity. It can be optically resolved by a known method, or can be produced using a previously prepared optically active compound as a raw material. In addition, it can be manufactured by optical resolution using a chiral column or by asymmetric synthesis.
  • an optically active acid tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.
  • the compound [1] of the present invention includes compounds in which a cis form, a trans form, a Z form, and an E form exist, but each isomer and a mixture thereof are also included in the present invention.
  • the compound of the present invention is administered as a pharmaceutical
  • the compound of the present invention is used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.001% to 99.5%, preferably 0. It is administered to mammals including humans as a pharmaceutical composition containing 1% to 90%.
  • a pharmaceutical composition containing 1% to 90%.
  • the carrier one or more solid, semi-solid, or liquid diluents, fillers, and other formulation aids are used.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is preferably administered in a dosage unit form.
  • the pharmaceutical composition can be administered intra-tissue, oral, intravenous, topical (transdermal, ophthalmic, etc.) or rectally. Of course, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. For example, oral administration or topical administration (transdermal administration, eye drops) is preferable.
  • the dose as an antipruritic agent is preferably adjusted in consideration of the patient's condition such as age, weight, nature of disease, degree, etc., and administration route, but usually the active ingredient of the compound of the present invention for adults
  • the daily dose range is 0.1 mg to 5 gZ adults, preferably 1 mg to 500 mgZ adults.
  • transdermal administration it is in the range of 0.001% to 5%, preferably in the range of 0.01% to 0.1%.
  • 0.001% to 0.5 % Preferably in the range of 0.001% to 0.01%. In some cases, even less is sufficient, and vice versa.
  • it can be administered once or divided into several times a day, or it can be continuously administered intravenously over 1 to 24 hours a day.
  • Oral administration is a solid or liquid dosage unit such as powders, powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets, suppositories, etc.
  • the powder is manufactured by making the active substance a suitable fine force. Powders are made by mixing the active substance with the appropriate fineness and then mixing it with a similarly strong pharmaceutical carrier, such as edible carbohydrates such as starch, mantol and the like. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, fragrances and the like may be mixed.
  • Capsules are manufactured by first filling the powdered powder, powder or powder as described above into a capsule shell such as a gelatin capsule.
  • the Lubricants and fluidizers such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, solid polyethylene glycol, etc., are mixed with the powder and then filled.
  • a fine powder of the compound of the present invention can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, and a surfactant, and wrapped in a gelatin sheet to form a soft capsule.
  • Tablets are made by making a powder mixture, granulating or slugging, then adding a disintegrant or lubricant and then tableting.
  • the powder mixture is prepared by mixing the appropriate powdered substance with the diluent or base described above and, if necessary, binding agents (for example, carboxymethylenosenolellose sodium, hydroxypropenoresenorelose, methinoresenorelose, hydroxypropyl).
  • Methyl cellulose, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.), dissolution retarders (eg, paraffin, wax, hardened castor oil), resorbers (eg, Quaternary salts) and adsorbents (for example, bentonite, kaolin, dicalcium phosphate, etc.) may be used in combination.
  • the powder mixture can first be wetted with a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, cellulose solution or polymer solution and forced through a sieve to form granules. Instead of granulating the powder in this way, it is also possible to first put it into a tableting machine and then crush the resulting incomplete slag into granules.
  • the granules produced in this way can be prevented from adhering to each other by adding stearic acid, stearate, talc, mineral oil and others as lubricants.
  • the mixture thus lubricated is pressed into tablets.
  • Film coating and sugar coating can be applied to the uncoated tablets thus produced.
  • the compound of the present invention may be directly compressed after mixing with a fluid inert carrier that does not go through the granule or slag candy process as described above.
  • a transparent or translucent protective coating made of a shellac hermetic coating, a coating of sugar or polymer material, and a polishing coating made of wax can also be used.
  • oral dosage forms such as solutions, syrups, elixirs and the like can also be in dosage unit form so that a given quantity contains a certain amount of a compound of the invention.
  • a syrup is produced by dissolving the compound of the present invention in an appropriate flavor aqueous solution, and elixir is produced by using a non-toxic alcoholic carrier.
  • Suspensions are formulated by dispersing the compound of the present invention in a nontoxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters
  • preservatives eg, peppermint oil, saccharin
  • flavoring agents eg, peppermint oil, saccharin
  • dosage unit formulations for oral administration may be in microcapsules.
  • the formulation can also provide extended action time and sustained release by coating or embedding in a polymeric wax.
  • Rectal administration can be carried out by mixing the compound of the present invention with a low-melting-point water-soluble or insoluble solid such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher esters (for example, myristyl palmitate) and mixtures thereof. It can be performed by using an agent.
  • a low-melting-point water-soluble or insoluble solid such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher esters (for example, myristyl palmitate) and mixtures thereof. It can be performed by using an agent.
  • Intra-tissue administration is a liquid dose intended for subcutaneous' intramuscular, intravesical or intravenous injection. It can be carried out by using unit forms such as solutions and suspensions. These are obtained by suspending or dissolving a certain amount of the compound of the present invention in a non-toxic liquid carrier suitable for injection purposes, such as an aqueous or oily medium, and then sterilizing the suspension or solution. It is manufactured by. Alternatively, a certain amount of the compound of the present invention may be taken in a vial, and then the vial and its contents may be sterilized and sealed. Preliminary vials or carriers may be prepared with the powder or lyophilized active ingredient for dissolution or mixing immediately prior to administration. Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic. Further, stabilizers, preservatives, and emulsifiers can be used in combination.
  • Transdermal administration should be performed in solid or liquid dosage units such as aerosols, solutions, suspensions, emulsions, patches, ointments, poultices, liniments, lotions, and other dosage forms.
  • solid or liquid dosage units such as aerosols, solutions, suspensions, emulsions, patches, ointments, poultices, liniments, lotions, and other dosage forms.
  • a certain amount of the compound of the present invention should be mixed and kneaded with a pharmaceutically acceptable solid base suitable for the purpose of the ointment, for example, a water-soluble base or a fat-soluble base described in the Pharmacopeia. It is manufactured by. It is also possible to use additives such as stabilizers, preservatives, emulsifiers and suspending agents.
  • Instillation can be accomplished by using liquid dosage unit forms such as solutions and suspensions. These are obtained by suspending or dissolving a certain amount of the compound of the present invention in a non-toxic liquid carrier suitable for the purpose of eye drops, such as an aqueous or oily medium, and then sterilizing the suspension or solution. Manufactured. Alternatively, a certain amount of the compound of the present invention may be taken in a vial, and then the vial and its contents may be sterilized and sealed.
  • Preliminary viral carriers may be provided with powdered or lyophilized active ingredients for dissolution or mixing immediately prior to administration. Pharmaceutically acceptable salts and salt solutions may be added to make the eye drops isotonic. Further, stabilizers, preservatives, emulsifiers and the like can be used in combination.
  • Step 2 4 i “(lS. 2R) — 2 aminocyclohexyl ⁇ amino 1—N— (2 methoxyethyl) 6 methylquinazoline 2 carboxamide
  • Step 1 4 i “(lS. 2R) — 2— (Ethanimidoylamino) cyclohexyl ⁇ ami / ⁇ — N— (2 methoxyethyl) 6 methylquinazoline 2 carboxamide
  • Step 2 4 i “(lS.2R) — 2— (Ethanimidoylamino) cyclohexyl ⁇ ami / ⁇ — N—
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, the following compound of Example 2207 was produced.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, the following compound of Example 2207 was produced.
  • Nethyl 4- i (lS.2R) —2 — “(3 Methoxypropanimidyl) amino ⁇ cyclohexyl 1 ami/) 6 Methylquinazoline 2 Carboxamis di ⁇ salt

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Abstract

　皮膚刺激性が少なく、掻き行動を強く抑制する優れた作用を有する新規なキナゾリン誘導体、及びそのキナゾリン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物を提供することにある。 　本発明として、次の一般式［１］で表されるキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩で構成される。   　一般式［１］中： 　Ｒ１は、水素などを表し、Ｒ２は、水素などを表し、Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なって、水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンを表し、Ｒ５は、Ｒ６と一緒になってアルキレンを表すか、又は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フェニル若しくはアルコキシを表し、Ｒ６は、（１）アルキル、（２）シクロアルキル、（３）フェニル、（４）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員の芳香族複素環基、又は（５）－N（Ｒ６１）（Ｒ６２）を表す。

Description

明 細 書
キナゾリン誘導体及び医薬
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、特に鎮痒剤として有用なキナゾリン誘導体、及びその医薬上許容 される塩、並びにそれらのいずれかを有効成分として含有する医薬組成物に関する ものである。
背景技術
[0002] 痒みは、皮膚の表層と粘膜に起こる感覚、即ち痒覚である。痒覚は、皮膚表層の寄 生虫や刺激物を感知し、搔き動作などにより侵入物，刺激物を除去するための感覚 で、搔きたいとの衝動を起こす感覚として容易に理解できるが、その機構はまだ十分 には理解されていない。
痒みを伴う疾患には、大きく分類すると、皮膚病変を伴う搔痒性皮膚症 (例えば、ァ トビー性皮膚炎、蓴麻疹、乾癬、乾皮症、白癬)と皮膚病変を伴わず、腎透析や内臓 疾患 [例えば、糖尿病、血液疾患、胆汁うっ滞性肝障害 (原発性胆汁性肝硬変)及び 腎疾患]、甲状腺機能亢進症、多発性硬化症などの原因で搔痒を起こす皮膚搔痒 症 (pruritus cutaneous)がある。その他、強い痒みを伴う疾患としてアレルギー性結膜 炎などの角膜、結膜の疾患が挙げられる。いずれの疾患も近年激増しており、 QOL ( 生活の質)の観点から大きな問題となっている。多くの搔痒疾患は、搔破により悪循 環を引き起こすという共通点がある。搔痒惹起物質の代表的なものとしてヒスタミンが 知られており、外因的に加えた場合も、内部的に肥満細胞から遊離された場合も搔 痒を誘導する。
搔痒性皮膚症の治療には、抗ヒスタミン薬ゃ抗アレルギー薬、ステロイド外用剤など が使用される。しかし、搔痒性皮膚症による痒みを治療するに満足しうる医薬品はな い。また、アトピー性皮膚炎による痒みにはヒスタミン以外の要素が関与していること が最近になり報告され、実際、臨床でも抗ヒスタミン薬ゃ抗アレルギー薬がアトピー性 皮膚炎による痒みに著効を示さない例も多い。皮膚搔痒症の治療には、抗ヒスタミン 薬やステロイド外用剤が処方される場合もあるが、ほとんど効果はなぐ有効な治療 法がないのが現状である。上記のように痒みを伴う疾患に満足しうる医薬品はなぐ 原因疾患に関係なく効果的に痒みを抑える薬物が臨床上渴望されている。
この問題を解決すベぐ抗搔痒薬として有用な化合物として、キナゾリン誘導体 (例 えば、特許文献 1参照。）、神経型一酸化窒素合成酵素阻害薬 (例えば、特許文献 2 参照。）、カンナピノイド受容体作動薬 (例えば、特許文献 3参照。）、グルタミン酸受 容体阻害薬 (例えば、特許文献 4参照。）、ピぺリジン誘導体 (例えば、特許文献 5参 照。）、プロスタグランジン誘導体 (例えば、特許文献 6参照。）などが報告されている 。中でも、特許文献 1に記載されるキナゾリン誘導体は、マウス角層バリア破壊モデル で自発的に起こる搔き行動を強力に抑制し、原因疾患に関係なく効果的に痒みを抑 える医薬品として有用である。
搔痒性疾患の中でも皮膚病変を伴うアトピー性皮膚炎などの皮膚においては、正 常皮膚と比較して角層バリアの破壊や知覚神経過敏が起こっており、刺激に対して 敏感であるとされている。これらの搔痒疾患に外用剤を適応する場合には極めて低 い皮膚刺激性が要求される。し力しながら、キナゾリン骨格の 4位の側鎖にグァ -ジノ 基を有している特許文献 1記載のキナゾリン誘導体をアトピー性皮膚炎患者へ外用 薬として用いる場合には皮膚刺激性が問題となる可能性を有して 、る。
特許文献 1 :国際公開公報 WO03Z091224
特許文献 2 :特開 2002— 138052
特許文献 3：特開 2003 - 201250
特許文献 4:特開 2004— 107209
特許文献 5 :特開 2005— 047909
特許文献 6：特開 2005— 139194
非特許文献 1 : Am. Chem. Soc. , 1975, 97, 2512
非特許文献 2 : Am. Chem. Soc. , 1942, 64, 1827
非特許文献 3 : Org. Chem. , 1942, 432
非特許文献 4: Chem. Soc. Perkin Trans 2, 2000, 1435
非特許文献 5 : Med. Chem. , 1997, 40, 2363
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の目的は、主として、皮膚刺激性が少なぐ搔き行動を強く抑制する優れた 作用を有する新規なキナゾリン誘導体、及びそのキナゾリン誘導体を有効成分として 含有する鎮痒剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、鋭意検討した結果、新規化合物である下記キナゾリン誘導体及び その医薬上許容される塩が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
[0005] 本発明としては、次の一般式 [1]で表されるキナゾリン誘導体又はその医薬上許容 される塩 (以下、「本発明化合物」と 、う）を挙げることができる。
[化 2]
Figure imgf000004_0001
R1は、水素又はアルキルを表す。
R2は、水素、アルコキシ、テトラヒドロビラ-ル、フエ-ル、シクロアルキル、（シクロア ルキル）アルキル又はアルキルを表す。力かるアルコキシ、テトラヒドロビラ-ル、フエ -ル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル及びアルキルは、（1)アルコキシ、（ 2)ハロゲン、（3)アルコキシアルキル、（4)ヒドロキシ、（5)アルキルチオ、（6)窒素原 子、酸素原子及び硫黄原子力 なる群力 選択される 1〜3個のへテロ原子を含有 する 5〜10員の芳香族複素環基、（7)ァシルで置換されていてもよい、窒素原子を 1 〜3個含有する 5〜7員の飽和脂肪族複素環基、及び (8)ハロゲン又はアルコキシで 置換されて 、てもよ 、フエ-ルからなる群から選択される 1〜3個の基で置換されて!、 てもよい。
R3、 R4は、同一又は異なって、水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンを表す。 R5は、 R6と一緒になつてアルキレンを表す力、又は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フ ェ-ル若しくはアルコキシを表す。力かるアルキレンは、ヒドロキシ又はォキソで置換 されていてもよぐベンゼン環が縮合していてもよい。 R5に力力るアルキル、フエ-ル 及びアルコキシは、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択され る 1〜3個の基で置換されて!、てもよ!/、。
R6は、（1)アルキル、（2)シクロアルキル、（3)フエ-ル、（4)窒素原子、酸素原子 及び硫黄原子力もなる群力も選択される 1〜3個のへテロ原子を含有する 5〜10員 の芳香族複素環基、又は（5)— N (R61) (R62)を表す。力かるアルキル、シクロアルキ ル、フエ-ル及び芳香族複素環基は、（1)アルコキシ、（2)ヒドロキシ、（3)フエ-ル、 (4)ピリジル、（5)フリル、（6)ハロゲン、及び（7) N, N—ジアルキルァミノからなる群 力も選択される 1〜3個の基で置換されていてもよい。 R61は、 R62と一緒になつて、― O— (CH ) を表すか、又は、水素若しくはアルキルを表す。 R62は、水素、又は、
2 n
アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群力 選択される 1〜3個の基で置 換されていてもよいアルコキシを表す。ここで、 nは 3〜5の整数を表す。
但し、 R5が水素であり、かつ、 R6がー NHである化合物を除く。
2
本発明の中で好ましい化合物としては、次の（1)〜（29)のキナゾリン誘導体又はそ の医薬上許容される塩を挙げることができる。
(1) 4— { [ (IS, 2R)— 2— (エタンイミドイルァミノ）シクロへキシル]アミ }—Ν— (2 ーメトキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
(2) Ν— (2, 2 ジメチルプロピル）一 4— ({ (IS, 2R)— 2— [ (2—メトキシ一 2—メ チルプロパンイミドイル）ァミノ]シクロへキシル }ァミノ） 6 メチルキナゾリン 2—力 ノレボキサミド
(3) 4— ({ (IS, 2R)— 2— [ (3—メトキシプロパンイミドイル）ァミノ]シクロへキシル } ァミノ） Ν— (3—メトキシプロピル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド
(4) 4— ({ (IS, 2R)— 2— [ (3 ヒドロキシプロパンイミドイル）ァミノ]シクロへキシ ル }ァミノ）— Ν イソプロピル 6 メチルキナゾリン— 2 カルボキサミド
(5) 4— ({ (IS, 2R)— 2— [ (3—ヒドロキシプロパンイミドイル）ァミノ]シクロへキシ ル}ァミノ） Ν— (3—メトキシプロピル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド
(6) 4— ({ (IS, 2R)— 2— [ (2 ヒドロキシ一 2—メチルプロパンイミドイル）ァミノ] シクロへキシル }ァミノ） Ν イソブチル 6 メチルキナゾリンー 2 カルボキサミド (7) N— (2 エトキシェチル） 4— ({(IS, 2R)— 2— [(3 ヒドロキシプロパンィ ミドイル）ァミノ]シクロへキシル }ァミノ）一 6 メチルキナゾリン一 2 カルボキサミド
(8) 4-({(lS, 2R)— 2— [(2 ヒドロキシ一 2—メチルプロパンイミドイル）ァミノ] シクロへキシル }ァミノ） N イソプロピル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ ド、
(9) 4-({(lS, 2R)— 2— [(2 ヒドロキシ一 2—メチルプロパンイミドイル）ァミノ] シクロへキシル }ァミノ） -N- (2—メトキシェチル）ー6 メチルキナゾリンー2 カル ボキサミド
(10) 4-({(lS, 2R)— 2— [(2—メトキシェタンイミドイル）ァミノ]シクロへキシル } ァミノ） -N- (2—メトキシェチル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド
(11) 4-{[(lS, 2R)— 2— (エタンイミドイルァミノ）シクロへキシル]アミノ}— N— ( 3—メトキシプロピル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
(12) 4-({(lS, 2R)— 2— [(2—メトキシェタンイミドイル）ァミノ]シクロへキシル } ァミノ） -N- (3—メトキシプロピル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド
(13) 4-{[(lS, 2R)— 2— (エタンイミドイルァミノ）シクロへキシル]アミノ}— N— ( 2 ェトキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
(14) N— (2 エトキシェチル） 4— ({(IS, 2R)— 2— [(2—メトキシェタンイミド ィル）ァミノ]シクロへキシル }ァミノ）一 6 メチルキナゾリン一 2 カルボキサミド
(15) 4-{[(lS, 2R)— 2— (エタンイミドイルァミノ）シクロへキシル]アミ }—Ν— イソプロピル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
(16) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル） ァミノ] -N- (2—メトキシェチル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド
(17) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル） ァミノ] N イソブチル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
(18) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ（ヒドロキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル )ァミノ] N イソブチル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
(19) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル） ァミノ] -N- (シクロプロピルメチル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド (20) 4— [((IS, 2R)— 2— { [アミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル） ァミノ] N イソプロピル 6 メチルキナゾリンー 2 カルボキサミド
(21) 4-{[(lS, 2R)— 2— ({ィミノ [メトキシ (メチル)ァミノ]メチル }ァミノ)シクロへ キシル]アミノ } N イソブチル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
(22) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル） ァミノ] -N- (3—メトキシプロピル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド
(23) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ（ヒドロキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル )ァミノ] -N- (3—メトキシプロピル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド
(24) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル） ァミノ] -N- (2—エトキシェチル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド
(25) 4-[((lS, 2R)— 2— {[ァミノ（エトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル） ァミノ] -N- (2—メトキシェチル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド
(26) 4-{[(lS, 2R)— 2— ({ァミノ [(2—メトキシヱトキシ)ィミノ]メチル }ァミノ)シ クロへキシル]アミノ}— N— (2—メトキシェチル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボ キサミド
(27) 4-{[(lS, 2R)— 2— ({ァミノ [(2 フルォロエトキシ)ィミノ]メチル }ァミノ）シ クロへキシル]アミノ}— N— (2—メトキシェチル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボ キサミド
(28) 4-({(lS, 2R)— 2— [(ァミノ {[2— (メチルチオ)エトキシ]イミノ}メチル)アミ ノ]シクロへキシル }ァミノ） -N- (2—メトキシェチル）—6—メチルキナゾリン— 2—力 ノレボキサミド
(29) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル） ァミノ] -N- (2—メトキシェチル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド
[0007] また、本発明としては、本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物、例え ば、本発明化合物を有効成分として含有する、痒みを抑えるために用いられる医薬 糸且成物を挙げることができる。
[0008] 以下に本発明を詳述する。
「アルキル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1〜： LO個のアルキル 、具体的には、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n ペンチノレ、イソペンチノレ、 n—へキシノレ、イソへキシ ル、 n—へプチル、イソへプチル、 n—ォクチル、 n—ノ -ル、 n—デシルを挙げること ができる。該炭素数 1〜8のアルキルが好ましぐ炭素数 1〜6のアルキルがより好まし い。
「アルコキシ」、「（シクロアルキル）アルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルキルチ ォ」、「N, N ジアルキルァミノ」のアルキル部分としては、上記と同様のアルキルを 挙げることができる。
「テトラヒドロビラ-ル」としては、例えば、 2—テトラヒドロビラ-ル、 3—テトラヒドロピ ラ-ル、 4ーテトラヒドロビラ-ルを挙げることができる。
「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数 3〜10の 1〜3環性の環状アルキル、具 体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへ プチル、シクロォクチル、シクロノ-ル、シクロデ力-ル、ァダマンチル（1ーァダマン チル、 2 ァダマンチル等）、 2 ビシクロ [3. 1. 1]ヘプチル、 2 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチルを挙げることができる。炭素数 4〜9の該環状アルキルが好ましぐ炭素数 5 〜8の該環状アルキルがより好まし!/、。
「（シクロアルキル)アルキル」のシクロアルキル部分としては、上記と同様のシクロア ルキルを挙げることができる。
「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
「芳香族複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる 群から選択される 1〜3個のへテロ原子を含有する、 5〜10員の芳香族複素環基、具 体的には、ピリジル（2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、ピリミジ-ル（2 ピリミ ジ -ル、 4 ピリミジ -ル、 5 ピリミジ-ル）、ビラジ-ル（2—ビラジ-ル等）、ピリダジ -ル（3 ピリダジ -ル、 4 ピリダジ -ル）、ピロリル（2 ピロリル等）、フリル（2 フリ ル、 3 フリル）、チェ-ル（2 チェ-ル、 3 チェ-ル）、イミダゾリル（1 イミダゾリ ル、 4 イミダゾリル等）、ピラゾリル（3—ピラゾリル、 5—ピラゾリル等）、ォキサゾリル（ 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリル等）、チアゾリル（1, 3 チアゾールー 2 ィル、 1 , 3—チアゾールー 5—ィル等）、イソキサゾリル (イソキサゾ一ルー 4 ィル、イソキサ ゾールー 5—ィル等）、 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィルを挙げることができる。
「ァシル」としては、例えば、炭素数 1〜： L 1のァシル、具体的には、ホルミル、ァセチ ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾィル、 1 ナフトイル、 2—ナフトイル を挙げることができる。
「飽和脂肪族複素環基」としては、例えば、窒素原子を 1〜3個含有する、 5〜7員 の飽和脂肪族複素環基、具体的には、ピロリジ -ル（1 ピロリジニル、 2—ピロリジ- ル、 3 ピロリジ-ル）、ピペリジ-ル（1—ピベリジ-ル、 2 ピベリジ-ル、 3 ピペリ ジニル、 4ーピベリジ-ル）、ピペラジ-ル（1ーピぺラジュル、 2 ピぺラジュル）、ホ モピペラジ-ル（1 ホモピペラジ -ル、 2 ホモピペラジ -ル、 3 ホモピペラジ-ル 、 6 ホモピペラジ -ル）、モルホリ-ル（2 モルホリ -ル、 3 モルホリ -ル、 4 モ ルホリニル）、チオモルホリニル（2 チオモルホリニル、 3 チオモルホリニル、 4ーチ オモルホリニル）を挙げることができる。
「ピリジル」としては、例えば、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジルを挙げることが できる。
「フリル」としては、例えば、 2 フリル、 3 フリルを挙げることができる。 「アルキレン」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1〜6のアルキレン、 具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサ メチレンを挙げることができる。とりわけ、炭素数 2〜5のアルキレンが好ましぐ炭素数 3〜5のアルキレンがより好まし!/、。
[0009] 「痒み」としては、例えば、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹、乾癬、乾皮症、白癬、尋常性 白斑、虫排泄'分泌物が原因となる局所性皮膚搔痒症、結節性痒疹、腎透析、糖尿 病、血液疾患、胆汁うっ滞性肝障害 (原発性胆汁性肝硬変)、肝疾患、腎疾患、内分 泌，代謝異常、内臓悪性腫瘍、甲状腺機能亢進症、自己免疫疾患、多発性硬化症、 神経疾患、精神神経症、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎又 は嗜好品.薬剤の過度の使用などに伴っておこる痒みを挙げることができる。 発明を実施するための最良の形態
[0010] [化 3]
Figure imgf000010_0001
[1]
[0011] 本発明化合物 [1]は、公知化合物又は容易に合成可能な中間体から、例えば下 記の方法に従って製造することができる。本発明化合物 [1]の製造において、原料 が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法によ り適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、言うまでも なぐ反応後に、公知の方法により脱離させる。
[0012] 製法 1
本発明化合物 [1]は、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。
[化 4]
Figure imgf000010_0002
[2] [1〗
[式中、！^〜 は、前記と同義。 Lは脱離基 (例えば、アルコキシ、ハロゲン、ピラゾー ルー 1 ィル、メチルチオ）を表す。 ] 本発明化合物 [ 1]は、化合物 [2]と 1当量〜過剰量の化合物 [3]をトリエチルァミン 、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンなどの塩基存在下又は非存在下、メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジォキ サン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン等 のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、 0°C〜用いる溶媒の沸点の 温度で数時間〜数日間反応させることによって得ることができる。このうち、化合物 [3 ]の脱離基 Lとしてはエトキシを用い、トリェチルァミン存在下、エタノールを溶媒とし て 80°Cにて 1〜48時間反応を行うのが好まし!/、。
[0013] 原料ィ匕合物である化合物 [2]は、公知の方法 (例えば、特許文献 1参照。 )により製 造することができる。
原料ィ匕合物である化合物 [3]は市販されているが、公知の方法 (例えば、非特許文 献 1、 2参照。）により製造することもできる。
[0014] 製法 2
R5がアルコキシであり、かつ、 R6が— N (R61) (R62)であって R61及び R62が水素であ る本発明化合物 [la]は、次の反応工程に従 ヽ製造することもできる。
[化 5]
Figure imgf000011_0001
[4] [la]
[式中、 I^〜R4は、前記と同義。 R51は、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンから なる群力 選択される 1〜3個の基で置換されていてもよいアルコキシを表す。 ]
[0015] 製法 3
R5が水素であり、かつ、 R6が— N (R61) (R62)である本発明化合物 [lb]は、次の反 応工程に従 、製造することもできる。
[化 6]
Figure imgf000012_0001
[式中、 R'-R4, R61及び R62は、前記と同義。 ] 本発明化合物 [la]、 [lb]は、化合物 [4]と 1等量〜過剰量の化合物 [5]、 [6]を 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、若しくは、トリェチルァミン、 N, N—ジィ ソプロピルェチルァミン等の有機塩基存在下又は非存在下、メタノール、エタノール 等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジォキサン、テト ラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン 系溶媒、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、 0°C〜用いる溶媒の沸点の温度で数時 間〜数日間反応させることによって得ることができる。このうち、炭酸ナトリウム存在下 、エタノール又はジォキサンを溶媒として、 50°Cから 80°Cにて 1時間〜 24時間反応 を行うのが好ましい。
原料化合物である化合物 [4]は、次の反応工程に従 ヽ製造することができる。
[化 7]
Figure imgf000012_0002
[式中、 R R4は、前記と同義。] 化合物 [4]は、化合物 [2]と 1等量〜過剰量の BrCNを炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム等の無機塩基、又はトリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等の有機 塩基存在下、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジォキサン、テトラヒドロフラ ン等のエーテル系溶媒、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、ジ メチルホルムアミドなどの溶媒中、 78°C〜用いる溶媒の沸点の温度で数分間〜数 日間反応させること〖こよって得ることができる。このうち、トリェチルァミン存在下、テト ラヒドラフランを溶媒として一 50°C力も 0°Cにて 10分間〜 1時間反応を行うのが好まし い。
また、原料化合物である化合物 [4]は、次の反応工程に従い製造することもできる
[化 8]
Figure imgf000013_0001
[2] [7】 [4] 化合物 [7]は、化合物 [2]と 1等量〜過剰量のシアン酸カリウムを塩酸、硫酸等の 酸あるいはトリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基存在下又は非存在下、水、メタノール、エタノール等のアル コール系溶媒などの溶媒中、 0°C〜用いる溶媒の沸点の温度で数時間〜数日間反 応させること〖こよって得ることができる。このうちトリェチルァミン存在下、含水エタノー ルを溶媒として 50°Cから 100°Cにて 1時間〜 5時間反応を行うのが好ましい。化合物 [4]は、化合物 [7]をピリジン中、メタンスルホ-ルクロリドと 10°C〜50°Cにて 30分 間〜 5時間反応させることによって得ることができる。
[0018] 原料ィ匕合物である化合物 [5]、 [6]は市販されているが、公知の方法 (例えば、非 特許文献 3〜5参照。 )〖こより製造することもできる。
[0019] 本発明に力かるキナゾリン誘導体は遊離の塩基のまま医薬として用いることができ る力 公知の方法により医薬上許容される塩の形にして用いることもできる。このよう な塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クェン酸、酒 石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、 p—トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸 、メタンスルホン酸などの有機酸の塩などを挙げることができる。
例えば、本発明にかかるキナゾリン誘導体の塩酸塩は、本発明にかかるキナゾリン 誘導体を適当な溶媒に溶解させた後、塩化水素のアルコール溶液、酢酸ェチル溶 液又はエーテル溶液を加え、濃縮乾固することにより得ることができる。
[0020] 本発明化合物 [1]の中には、不斉炭素を有するものも存在するが、各光学異性体 及びそれらの混合物のいずれも本発明に含まれるものである。光学異性体は、例え ば、上記のようにして得られたラセミ体より、その塩基性を利用して光学活性な酸 (酒 石酸、ジベンゾィル酒石酸、マンデル酸、 10—カンファースルホン酸等）を用いて公 知の方法により光学分割するか、予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製 造することができる。その他、キラルカラムを用いた光学分割や不斉合成により製造 することちでさる。
また、本発明化合物 [1]には、シス体、トランス体、 Z体、 E体が存在する化合物もあ るが、各異性体及びそれらの混合物もまた本発明に含まれるものである。
[0021] 本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物はそのまま又は医薬的に 許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、 0. 001%〜99. 5%、好ましく は 0. 1%〜90%含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。 担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用 の助剤一種以上が用いられる。本発明に係る医薬組成物は、投与単位形態で投与 することが望ましい。医薬組成物は、組織内投与、経口投与、静脈内投与、局所投 与 (経皮投与、点眼等)又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に 適した剤型で投与されるのはもちろんである。例えば、経口投与又は局所投与 (経皮 投与、点眼)が好ましい。
鎮痒剤としての用量は、年齢、体重、疾病の性質、程度等の患者の状態、投与経 路を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物 の有効成分量として、経口投与の場合、 1日あたり、 0. lmg〜5gZ成人の範囲、好 ましくは、 lmg〜500mgZ成人の範囲である。経皮投与の場合、 0. 001%〜5%の 範囲、好ましくは 0. 01%〜0. 1%の範囲である。点眼の場合、 0. 0001 %〜0. 5 %の範囲、好ましくは 0. 001%〜0. 01%の範囲である。場合によっては、これ以 下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、 1日 1回又は 数回に分けて投与するか又は 1日 1〜24時間かけて静脈内に連続投与することがで きる。
経口投与は、固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カブ セル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠、坐剤、その他の剤 型によって行うことができる。末剤は活性物質を適当な細力さにすることにより製造さ れる。散剤は活性物質を適当な細力さと成し、ついで同様に細力べした医薬用担体、 例えば澱粉、マン-トールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造 される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じても よい。
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項 で述べるように顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の 中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、 タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコ ールのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともできる 。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセル口 ースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム 、カルボキシスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、を添加すれば、力 プセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。
また、本発明化合物の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面 活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることがで きる。錠剤は粉末混合物を作り、顆粒ィ匕若しくはスラグイ匕し、ついで崩壊剤又は滑沢 剤を加えたのち打錠することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉末化された 物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチ ノレセノレロースナトリウム、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど )、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン、ワックス、硬化ヒマシ油など）、再吸収剤（例え ば、四級塩)や吸着剤（例えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど）をも併 用してもよい。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、アラビアゴム、 セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、っ ヽで篩を強制通過させて顆粒とす ることができる。このように粉末を顆粒ィ匕するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得 られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして 作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイル その他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢 化された混合物をつ ヽで打錠する。こうして製造した素錠にフィルムコーティングや 糖衣を施すことができる。
また本発明化合物は、上述のように顆粒ィ匕ゃスラグイ匕の工程を経ることなぐ流動 性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもょ ヽ。シェラックの密閉被膜からな る透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上 被覆の如きも用いうる。
他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が本 発明化合物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。シロップは 、本発明化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性 のアルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、本発明化合物を非毒 性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤 (例えば、エトキシ化 されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保 存剤、風味賦与剤（例えば、ぺパミント油、サッカリン)その他もまた必要に応じ添カロ することができる。
必要とあらば、経口投与のための用量単位処方はマイクロカプセルィ匕してもよい。 該処方はまた被覆をしたり、高分子'ワックス等中にうめこんだりすることにより作用時 間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
[0023] 直腸投与は、本発明化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えばポリエ チレングリコール、カカオ脂、高級エステル類 (例えばパルミチン酸ミリスチルエステ ル)及びそれらの混合物を混じた坐剤を用いることによって行うことができる。
[0024] 組織内投与は、皮下'筋肉内、膀胱内又は静脈内注射用としたところの液状用量 単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。これら のものは、本発明化合物の一定量を、注射の目的に適合する無毒性の液状担体、 例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、っ 、で該懸濁液又は溶液を滅菌す ることにより製造される。又は、本発明化合物の一定量をバイアルにとり、そののち該 バイアルとその内容物を滅菌し密閉してもよい。投与直前に溶解又は混合するため に、粉末又は凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的のバイアルや担体を準備して もよい。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。さらに安 定剤、保存剤、乳化剤のようなものを併用することもできる。
[0025] 経皮投与は、固形又は液状の用量単位、例えば、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、 乳剤、貼付剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、その他の剤形によって 行うことができる
軟膏剤は、本発明化合物の一定量を、軟膏剤の目的に適合し医薬上許容される 固形基剤、例えば局方記載の水溶性基剤又は脂溶性基剤と混和 ·練合等することに より製造される。また、安定剤、保存剤、乳化剤、懸濁剤のような添加剤を使用するこ とちでさる。
点眼は、液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行 うことができる。これらのものは、本発明化合物の一定量を、点眼の目的に適合する 非毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁 液又は溶液を滅菌することにより製造される。又は、本発明化合物の一定量をバイァ ルにとり、そののち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉してもよい。投与直前に溶 解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的のバイァ ルゃ担体を準備してもよ ヽ。点眼液を等張にするために医薬上許容される塩や塩溶 液を添加してもよい。さらに安定剤、保存剤、乳化剤のようなものを併用することもで きる。
実施例
[0026] 以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明する 力 本発明はこれらのみに限定されるものではない。
参考例 1 4 ί「（IS. 2R)—2 アミノシクロへキシル Ίアミノ} -Ν- (2 メトキシェチル） 6 メチルキナゾリンー 2—カルボキサミド
工程 1 tert ブチル i (lR. 2S)— 2—「（2— ί「（2—メトキシェチル）ァミノ Ίカルボ 二ル} 6—メチルキナゾリン 4 ィル）ァミノ Ίシクロへキシル }力ルバメート
ェチル 4— ({ (IS, 2R)— 2— [ (tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]シクロへキシ ル}ァミノ）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキシレート 15. Ogのメタノール 15ml懸 濁液に 2—メトキシェチルァミン 7. 89gをカ卩え、 50°Cにて 15時間撹拌した。反応液を 室温に冷却した後、ジイソプロピルエーテル 45mlをカ卩ぇ 0°Cにて 30分間撹拌した。 析出結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、減圧乾燥して目的化合物 1 2. 2gを白色粉末として得た。
工程 2 4— i「（lS. 2R)— 2 アミノシクロへキシル Ίアミノ 1—N— (2 メトキシェチ ル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
tert—ブチル { (1R, 2S)— 2— [ (2— { [ (2—メトキシェチル）ァミノ]カルボ-ル} —6—メチルキナゾリン— 4—ィル）ァミノ]シクロへキシル }力ルバメート 2. 24gの酢酸 ェチル 10ml懸濁液に 4N—塩ィ匕水素酢酸ェチル溶液 10mlをカ卩え、室温にて 48時 間撹拌した。反応液にジェチルエーテル 20mlを加え 30分間撹拌後、析出物を濾取 し、ジェチルエーテルにて洗浄後、減圧乾燥した。得られた粉末をフジシリシァ NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 20 : 1)にて精製して目 的化合物 1. 6 lgを無色粉末として得た。
実施例 1
4 ί「（IS. 2R)— 2 (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミノ} Ν (2 メト キシェチル） 6 メチルキナゾリンー 2 カルボキサミド 二塩酸塩
工程 1 4— i「（lS. 2R)— 2— (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミ /}—N— (2 メトキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
4— { [ (IS, 2R)—2 アミノシクロへキシル]アミノ} N— (2—メトキシェチル） 6 メチルキナゾリンー 2 カルボキサミド 450mg及びェチルァセトイミデート塩酸塩 4 67mgのエタノール 10ml溶液にトリェチルァミン 764mgをカ卩ぇ 80°Cにて 8時間撹拌 した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メ タノール =20: 1)にて精製して目的化合物 39 lmgを微黄色粉末として得た。
工程 2 4— i「（lS.2R)— 2— (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミ /}—N—
(2 メトキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
4— { [ (IS, 2R)— 2 (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル]アミノ} N— (2—メ トキシェチル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 391mgの酢酸ェチル 5ml 溶液に 4N—塩ィ匕水素 Z酢酸ェチル溶液 3mlを加え 10分間撹拌後、ジェチル テル 10mlをカ卩えた。析出物を濾取し、ジェチルエーテルにて洗浄後、減圧乾燥して 目的化合物 405mgを白色粉末として得た。
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.5H Oとして）
21 30 6 2 2
計算値（％) C:48.84 H:7.22 N:16.27
実測値（％) C:48.69 H:6.83 N:16.04
正イオン FAB— MS m/z: 399[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 110.79(c = 0.500 メタノール）
D 実施例 1と同様にして以下の実施例 2 207の化合物を製造した。 実施例 2
6 クロ N シクロへプチル一 4—「（（1S.2R)— 2— ί「2— (2 フリル）エタンィ ミドイル Ίァミノ 1シクロへキシル)ァミノ Ίキナゾリンー 2—カルボキサミ 二 酴塩 元素分析値 (C H N O C1'2HC1'1.3Η Οとして）
28 35 6 2 2
計算値（％) C:54.29 H: 6.44 N:13.57
実測値（％) C:54.22 H: 6.37 N:13.55
正イオン FAB— MS m/z: 523[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 108.73(c = 0.504 メタノール）
D
性状:淡赤色粉末 実施例 3
6 クロ N シクロへプチ 4— (LL1S 2—「 2—ピリジン— 2—イノレエ タンイミドイル)ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ）キナゾリン 2—カルボキサミド 三塩酸 塩
元素分析値 (C H N OCl'3HCl'3.1H Οとして）
29 36 7 2
計算値（％) C:49.81 H: 6.52 N:14.02
実測値（％) C:49.81 H: 6.46 N:13.80
正イオン FAB— MS m/z: 534[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 58.40(c = 0.565 メタノール）
D
性状:淡茶色粉末 実施例 4
4 ί「（ 1 S.2R)— 2 (η—ブタンイミドイルアミノ）シクロへキシル Ίァミノ 1— 6 クロ ロー Ν—シクロへプチルキナゾリン 2—カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N OCl'2HCl'l.8Η Οとして）
26 37 6 2
計算値（％) C:52.89 H: 7.27 N:14.23
実測値（％) C:52.90 H: 7.22 N:13.98
正イオン FAB— MS m/z: 485[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 93.61(c = 0.517 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 5
N— (2 ェチルブチル） 4— (( (IS.2R)—2—「（2 メトキシェタンイミドイル）アミ ノ，シクロへキシル }ァミノ） メチルキナゾリン 2—カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-0.9H Oとして）
25 38 6 2 2
計算値（％) C:55.22 H:7.75 N:15.46
実測値（％) C:55.21 H:7.62 N:15.44
正イオン FAB— MS m/z: 387[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 96.52(c = 0.518 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 6
N— (2 ェチルブチル） 4— (( (IS.2R)—2—「（3 メトキシプロパンイミドイル） ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-0.8H Oとして）
26 40 6 2 2
計算値（％) C:56.17 H: 7.90 N:15.12
実測値（％) C:56.22 H: 7.84 N:14.96
正イオン FAB— MS m/z: 469[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 94.93(c = 0.533 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 7
N— (3 メトキシ一 2.2 ジメチルプロピル）一 4— (i(lS.2R)— 2—「（3 メトキシ プロパンイミドイル）アミノ，シクロへキシル }アミノ） 6 メチルキナゾリン 2 カルボ キサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-0.8H Oとして）
26 40 6 3 2
計算値（％) C:54.60 H: 7.68 N:14.69
実測値（％) C:54.63 H: 7.59 N:14.59
正イオン FAB— MS m/z: 485[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+84.57(c = 0.525 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 8
N— (2.2 ジメチルプロピル）一 4— (i(lS.2R)— 2—「（2 メトキシェタンイミドィ ル)ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩 酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 441[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 98.12(c = 0.534 メタノール） 性状：白色粉末 実施例 9
N— (2.2 ジメチルプロピル）一 4—「（（1S.2R)— 2— ί「2— (2 フリル）エタンィ ミドイル Ίアミノ}シクロへキシル）ァミノ Ί 6 メチルキナゾリン一 2 -カルボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 477[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+89.57(c = 0.547 メタノール）
D
性状:赤褐色粉末 実施例 10
N— (2.2 ジメチルプロピル）一 4— (i(lS.2R)— 2—「（3 メトキシプロパンイミド ィル）ァミノ Ίシクロへキシル 1アミノ）ー6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二 膽塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-0.9H Oとして）
25 38 6 2 2
計算値（％) C:55.22 H: 7.75 N:15.46
実測値（％) C:55.28 H: 7.52 N:15.15
正イオン FAB— MS m/z: 455[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+87.07(c = 0.526 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 11
4—「（（1S.2R) -2-(Γ3- (ジメチルァミノ）プロパンイミドイル Ίアミノ}シクロへキシ ル）ァミノ Ί Ν— (2.2 ジメチルプロピル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサ ミド' 三塩酸塩
元素分析値 (C H N 0'3HC1'1.8Η Οとして）
26 41 7 2
計算値（％) C:51.24 H: 7.87 N:16.09
実測値（％) C:51.48 H: 7.49 N:15.68
正イオン FAB— MS m/z: 468[M+H] + 比旋光度 = + 57.14(c = 0.469 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 12
4-(((lS.2R)-2- f(2-メトキシェタンイミドイル)ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ） — 6 メチル N— (2.2.2 トリフルォロェチル）キナゾリン— 2 カルボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 453[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 116.73(c = 0.514 メタノール）
D
性状:淡茶白色粉末 実施例 13
N— (トランス一 4 メトキシシクロへキシル） 4— (i (IS.2R)—2—「（2 メトキシェ タンイミドイル）アミノ Ίシクロへキシル 1アミノ） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサ ミド、 ニ膽塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.8H Oとして）
26 38 6 3 2
計算値（％) C:53.11 H: 7.47 N:14.29
実測値（％) C:53.24 H: 7.41 N:13.92
正イオン FAB— MS m/z: 483[M+H] +
比旋光度 [α]20 = + 105.05(c = 0.495 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 14
N— (2.2 ジメチルプロピル）一 6 フルォロ一 4— (i(lS.2R)— 2—「（2 メトキ シェタンイミドイル）ァミノ 1シクロへキシル }ァミノ）キナゾリン 2—カルボキサミド 二 請塩
正イオン FAB— MS m/z: 445[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+63.03(c = 0.514 メタノール） 性状：白色粉末 実施例 15
N— (2.2 ジメチルプロピル）一 4— (i(lS.2R)— 2—「（2 エトキシェタンイミドィ ル)ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩 酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 455[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 92.51(c = 0.521 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 16
N— (2.2 ジメチルプロピル）一 4— (i(lS.2R)— 2—「（2 エトキシェタンイミドィ ル）ァミノ Ίシクロへキシル 1アミ/) 6 フルォロキナゾリン 2 カルボキサミド 二 膽塩
元素分析値 (C H N O F'2HC1'0.9H Oとして）
24 35 6 2 2
計算値（％) C:52.63 H: 7.14 N:15.34
実測値（％) C:52.76 H: 7.15 N:15.25
正イオン FAB— MS m/z: 459[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 55.25(c = 0.514 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 17
N- (2 ェチノレブチノレ）ー6 フノレオロー 4 (( (IS.2R) 2—「（2 メトキシエタ ンイミドイル)ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ）キナゾリン 2—カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O F'2HC1'H Oとして）
24 35 6 2 2
計算値（％) C:52.46 H: 7.15 N:15.29
実測値（％) C:52.65 H: 7.10 N:15.21
正イオン FAB— MS m/z: 459[M+H] + 比旋光度 = + 59.34(c = 0.492 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 18
6 フルオロー N— (3 メトキシ 2.2 ジメチルプロピル）一4—(i(lS.2R)~2 一「（2—メトキシェタンイミドイル)ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ）キナゾリンー2—カル ボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 475[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 54.82(c = 0.518 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 19
N— (2.2 ジメチルプロピル）一 4— (i(lS.2R)— 2—「（2 メトキシ一 2 メチル プロパンイミドイル）アミノ，シクロへキシル }アミノ） 6 メチルキナゾリン 2 カルボ キサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-0.9H Oとして）
26 40 6 2 2
計算値（％) C:55.99 H: 7.92 N:15.07
実測値（％) C:55.94 H: 7.81 N:15.07
正イオン FAB— MS m/z: 469[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 5.49(c = 0.510 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 20
6 フルォロ N イソブチル 4—(i(lS.2R)—2—「（2 メトキシェタンイミドィ ル)ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ）キナゾリン 2—カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O F'2HC1'1.1H Oとして）
22 31 6 2 2
計算値（％) C:50.50 H: 6.78 N:16.06
実測値（％) C:50.48 H: 6.69 N:16.03 正イオン FAB— MS m/z: 431 [M+H]
比旋光度 [α]2° =+66.42(c = 0.557 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 21
N—「（ 1 ヒドロキシシクロへキシル）メチル Ί 4 ( 1 S .2R)— 2—「（ 2 メトキシ ェタンイミドイル）ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキ サミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2. 1H Oとして）
26 38 6 3 2
計算値（％) C:52.63 H: 7.51 N:14.16
実測値（％) C:52.57 H: 7.12 N:14.15
正イオン FAB— MS m/z: 483[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 98.10(c = 0.581 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 22
4-({(TS.2R)— 2—「(2 メトキシヱタンイミドイル)ァミノトンク口へキシル 1アミ/) N—「2 メトキシー 1 （メトキシメチル） 1 メチルェチル Ί 6 メチルキナゾリ ンー 2—カルボキサミド、 二 酴塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.8H Oとして）
25 38 6 4 2
計算値（％) C:50.73 H: 7.42 N:14.20
実測値（％) C:50.84 H: 7.17 N:14.46
正イオン FAB— MS m/z: 487[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 99.62(c = 0.532 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 23
4-(((lS.2R)-2- f(2-メトキシェタンイミドイル)ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ)
— N—し 2 メヒキシ— 2 メチルプロピル) _ 6 -メチルキナゾ ン -2-カルボキサミ 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 457[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 99.99(c = 0.542 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 24
4 ί「（IS.2R)— 2 (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミノ} Ν— (2 メト キシー2 メチルプロピル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O '2HC1'3H Οとして）
23 34 6 2 2
計算値（％) C:49.91 H: 7.65 N:15.18
実測値（％) C:49.94 H: 7.49 N:15.09
正イオン FAB— MS m/z: 427[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 94.18(c = 0.516 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 25
4— ί「（1S.2R)— 2— (ェタンイミドイルアミ/)シクロへキシル Ίアミノ 1—N— (2—ヒド 口キシー 2 メチルプロピル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-3.4H Oとして）
22 32 6 2 2
計算値（％) C:48.33 H: 7.52 N:15.37
実測値（％) C:48.27 H: 7.22 N:15.26
正イオン FAB— MS m/z: 413[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 92.24(c = 0.529 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 26
4 - i l S 2R)_- 2 - エタンィ Kルァミノ)ンク口へキシルュァミノ L— N—「11—ヒ ど口キシシクロへキシル _}メチル 1 6 -メチルキナゾ 2ン 2 カルボキサミ、 二 ¾ 塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'2H Oとして）
25 36 6 2 2
計算値（％) C:52.63 H: 7.60 N:14.73
実測値（％) C:52.45 H: 7.41 N:14.83
正イオン FAB— MS m/z: 453[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+84.35(c = 0.569 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 27
4-(i(lS.2R)-2-f(2-メトキシ 2 メチルプロパンイミドイル）アミノ Ίシクロへ キシル 1ァミノ） N— (2 メトキシー 2 メチルプロピル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'H Oとして）
26 40 6 3 2
計算値（％) C:54.26 H: 7.71 N:14.60
実測値（％) C:54.38 H: 7.46 N:14.24
正イオン FAB— MS m/z: 485[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 5.61(c = 0.534 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 28
4 ί「（IS.2R)— 2 (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミノ} Ν 「2 メト キシー 1 （メトキシメチル）ェチル Ί 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二 請塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2. 1H Οとして）
23 34 6 3 2
計算値（％) C:49.93 H: 7.32 N:15.19
実測値（％) C:49.95 H: 7.19 N:14.96
正イオン FAB— MS m/z: 443[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 106.37(c = 0.549 メタノール） 性状：白色粉末 実施例 29
4—「（（1S.2R) -2-(Γ3- (ジメチルァミノ）プロパンイミドイル Ίアミノ}シクロへキシ ル）ァミノ Ί—Ν— (2 メトキシー2 メチルプロピル）ー6 メチルキナゾリンー2 力 ルボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 484[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+61.43(c = 0.599 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 30
4-(i(lS.2R)-2- f(2-メトキシ 2 メチルプロパンイミドイル）アミノ Ίシクロへ キシル 1ァミノ） N— (3—メトキシプロピル）ー6—メチルキナゾリン 2—カルボキサ ミド、 ニ膽塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'H Oとして）
25 38 6 3 2
計算値（％) C:53.47 H: 7.54 N:14.97
実測値（％) C:53.52 H: 7.24 N:14.92
正イオン FAB - MS m/z: 471[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 9.52(c = 0.588 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 31
N— (2 メトキシ一 2 メチルプロピル） 4— (( (IS.2R)— 2—「（3 メトキシプロ パンイミドイル）ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサ ミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-3.3H Oとして）
25 38 6 3 2
計算値（％) C:49.80 H: 7.79 N:13.94
実測値（％) C:49.48 H: 7.37 N:13.75
正イオン FAB— MS m/z: 471[M+H] + 比旋光度 = + 97.21(c = 0.574 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 32
N— (2 メトキシェチル） 4— (( (IS.2R)—2—「（2 メトキシ一 2 メチルプロパ ンイミドイル）ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ） 6 メチルキナゾリンー 2 カルボキサミ 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.3H Oとして）
24 36 6 3 2
計算値（％) C:50.49 H: 7.52 N:14.72
実測値（％) C:50.59 H: 7.23 N:14.78
正イオン FAB— MS m/z: 457[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 21.54(c = 0.557 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 33
N イソブチルー4ー（{(15.21^)—2—「（2 メトキシー2 メチルプロパンイミドィ ル)ァミノ Ίシクロへキシル 1アミ/) 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ ニ 酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.3H Oとして）
25 38 6 2 2
計算値（％) C:52.77 H: 7.90 N:14.77
実測値（％) C:52.74 H: 7.53 N:14.79
正イオン FAB— MS m/z: 455[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 5.92(c = 0.540 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 34
N— (2—メトキシェチル )_— 4— (KlS, 2R) -2-「 2—メ キシプロパンイミ Hd kl ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 443 [M+H]
比旋光度 [α]2° = + 113.09(c = 0.527 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 35
4-(((lS.2R)-2-f(3-メトキシプロパンイミドイル）ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ )一 N—（3 メトキシプロピル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸 塩
正イオン FAB— MS m/z: 457[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 107.53(c = 0.571 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 36
N ェチルー4一（i(lS.2R)—2—「（3 メトキシプロパンイミドイル）アミノ Ίシクロ へキシル 1アミ/) 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ 二 酴塩
正イオン FAB— MS m/z: 413[M+H] +
比旋光度 [a]20 = + 122.56(c = 0.545 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 37
4 ί「（IS.2R)— 2 (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミノ} Ν (4 メト キシフエニル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.5Η Οとして）
25 30 6 2 2
計算値（％) C:54.95 H: 6.46 N:15.38
実測値（％) C:55.26 H: 6.11 N:15.31
正イオン FAB— MS m/z: 447[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 28.47(c = 0.576 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 38
N—n—ブチルー 4 ί「（1S. 2R)-2- (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミ ノ } 6 メチノレキナゾリン一 2 カノレボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1. 2Η Οとして）
22 32 6 2
計算値（％) C:53.81 H: 7.47 N:17. 11
実測値（％) C:53.80 H: 7. 31 N:17. 22
正イオン FAB— MS m/z: 397[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 96.42(c = 0. 728 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 39
N—n ブチル一 6 メチルー4一（i(lS. 2R)—2—「（2 メチルプロパンイミドイル )アミノ Ίシクロへキシル 1アミノ)キナゾリン 2—カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O'2HCl'0. 8H Oとして）
24 36 6 2
計算値（％) C:56. 31 H: 7.80 N:16.42
実測値（％) C:55. 99 H: 7. 37 N:16. 54
正イオン FAB— MS m/z: 425[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 1. 20(c = 0.662 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 40
N—n ブチル 4—「（（lS. 2R)—2—i「シクロへキシル (ィミノ）メチル Ίァミノトンク 口へキシル)ァミノ Ί 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1. 2H Oとして）
27 40 6 2
計算値（％) C:57. 99 H: 8.00 N:15.03
実測値（％) C:58.02 H: 7. 72 N:15. 14
正イオン FAB— MS m/z: 465[M+H] + 比旋光度 = + 1.50(c = 0.665 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 41
N- (4 メトキシフエニル） 6 メチル 4— (( (IS.2R)— 2—「（2 フエニルエタ ンイミドイル)ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ）キナゾリン 2—カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-0.8H Oとして）
31 34 6 2 2
計算値（％) C:61.04 H: 6.21 N:13.78
実測値（％) C:61.07 H: 6.00 N:13.89
正イオン FAB— MS m/z: 523[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 79.81(c = 0.649 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 42
N-n-ブチル 6 メチル 4—「（（ 1 S.2R)— 2 ί「N—フエ-ルェタンイミドイル Ίァミノトンク口へキシル)アミノ Ίキナゾリン _ 2—カルボキサミ 二 酴塩
正イオン FAB— MS m/z: 473[M+H] +
性状：白色粉末 実施例 43
N— (2.2 ジメチルプロピル）一 6 メチル 4—「（（1S.2R)— 2— ί「Ν—メチル ェタンイミドイル Ίアミノ}シクロへキシル)ァミノ Ίキナゾリン 2—カルボキサミド 二塩 酸塩
元素分析値 (C H N O'2HCl'0.8Η Οとして）
24 36 6 2
計算値（％) C:56.31 H: 7.80 N:16.42
実測値（％) C:56.44 H: 7.75 N:16.21
正イオン FAB— MS m/z: 425[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+81.03(c = 0.501 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 44
4- (((IS.2R) 2—「（3 ヒドロキシプロパンイミドイル）ァミノ Ίシクロへキシル }アミ ノ） Ν—イソブチルー 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 427[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 102.72(c = 0.514 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 45
N— (2.2 ジメチルプロピル）一 4— (i(lS.2R)— 2—「（3 ヒドロキシプロパンイミ ドイル）ァミノ Ίシクロへキシル 1アミノ）ー6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二 膽塩
正イオン FAB— MS m/z: 441[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 58.24(c = 0.546 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 46
4-(i(lS.2R)-2- f(3-ヒドロキシプロパンイミドイル）アミノ 1シクロへキシル 1アミ ノ） -N- (トランスー4ーメトキシシクロへキシル）ー6 メチルキナゾリン 2 カルボ キサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 483[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+82.74(c = 0.539 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 47
4— ί「（1S.2R)— 2 (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミノ}— 6 フルォロ -Ν- (トランスー4ーメトキシシクロへキシル）キナゾリンー2 カルボキサミド 二塩 酸塩 元素分析値 (C H FN O '2HC1'2H Oとして）
24 33 6 2 2
計算値（％) C:50.97 H: 6.95 N:14.86
実測値（％) C:51.07 H: 6.79 N:15.07
正イオン FAB— MS m/z: 457[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+48.29(c = 0.468 メタノー
D
性状：白色粉末 実施例 48
6 フノレオ口一 N— (トランス一 4 メトキシシクロへキシル） 4— (( (IS.2R)—2— 「（2—メトキシェタンイミドイル）アミノ Ίシクロへキシル 1アミノ）キナゾリン 2—カルボ キサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H FN O '2HC1'1.7H Oとして）
25 35 6 3 2
計算値（％) C:50.88 H: 6.90 N:14.24
実測値（％) C:50.97 H: 6.59 N:14.20
正イオン FAB— MS m/z: 487[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+69.09(c = 0.605 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 49
4 ί「（IS.2R)— 2 (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミノ}—6 メチル一
Ν—「2—（メチルチオ)ェチル Ίキナゾリン 2—カルボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 415[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 90.97(c = 0.565 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 50
4-(((lS.2R)-2-f(2-メトキシェタンイミドイル)ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ) 6—メチルー N Γ_2- ( チルチオ]ェチル ]_キナゾ ン 2 カルボキサミビ 二塩 酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 445[M+H] +
比旋光度 [a]20 = + 105.81(c = 0.550 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 51
4 ί「（IS.2R)— 2 (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミノ} Ν— (2 メト キシー 1.1ージメチルェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸 塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'2H Οとして）
23 34 6 2 2
計算値（％) C:51.59 H: 7.53 N:15.69
実測値（％) C:51.53 H: 7.23 N:15.63
正イオン FAB— MS m/z: 427[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 90.94(c = 0.530 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 52
N— (2 メトキシ一 1.1—ジメチルェチル）一 4— (i(lS.2R)— 2—「（2 メトキシ ェタンイミドイル）アミノ Ίシクロへキシル 1ァミノ） 6 メチルキナゾリン一 2 カルボキ サミド' 二 酴塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.8H Oとして）
24 36 6 3 2
計算値（％) C:51.30 H: 7.46 N:14.96
実測値（％) C:51.38 H: 7.18 N:15.16
正イオン FAB— MS m/z: 457[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 107.93(c = 0.580 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 53
4 - i l S 2R)_- 2 - エタンィ Kルァミノ)ンク口へキシルュァミノ L— N— ノブチ ノレ 6 メトキシキナゾリン 2 カノレボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.8H Oとして）
22 32 6 2 2
計算値（％) C:49.31 H: 7.45 N:15.68
実測値（％) C:49.27 H: 7.10 N:15.33
正イオン FAB— MS m/z: 413[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 123.21(c = 0.560 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 54
N -イソブチル 6 メトキシ一 4— (i(lS.2R)— 2—「（2 メトキシェタンイミドイル
)アミノ Ίシクロへキシル 1アミノ)キナゾリン 2—カルボキサミ 二 酴塩
正イオン FAB— MS m/z: 443[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 130.87(c = 0.570 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 55
4-(i(lS.2R)-2- f(3-ヒドロキシプロパンイミドイル）アミノ 1シクロへキシル 1アミ ノ） -N- (2 メトキシー 1.1ージメチルェチル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボ キサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.4H Oとして）
24 36 6 3 2
計算値（％) C:50.33 H: 7.53 N:14.67
実測値（％) C:50.25 H: 7.30 N:14.74
正イオン FAB— MS m/z: 457[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 91.69(c = 0.530 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 56
4 - i l S 2R)_- 2 - エタンィ Kルァミノ)ンク口へキシルュァミノ L— 6 メチル Ν-Γ3- (メチルチオ)プロピル Ίキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N OS.2HC1.2.2Η Οとして）
22 32 6 2
計算値（％) C:48.83 H: 7.15 N:15.53
実測値（％) C:48.77 H: 6.76 N:15.23
正イオン FAB— MS m/z: 429[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+81.55(c = 0.645 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 57
4-(i(lS.2R)-2- f(3-ヒドロキシプロパンイミドイル）アミノ 1シクロへキシル 1アミ ノ）—6 メチル—N— (2.2.2 トリフルォロェチル）キナゾリン— 2 カルボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 453[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 109.54(c = 0.555 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 58
4-(i(lS.2R)-2- f(3-ヒドロキシプロパンイミドイル）アミノ 1シクロへキシル 1アミ ノ） N イソプロピル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二 酴塩
正イオン FAB— MS m/z: 413[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 108.07(c = 0.570 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 59
4-(((lS.2R) 2—「（3 ヒドロキシプロパンイミドイル）ァミノ Ίシクロへキシル }アミ ノ） N—（3 メトキシプロピル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸 塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-3.4H Oとして） 計算値（％) C:47.90 H: 7.48 N:14.57
実測値（％) C:48.24 H: 7.34 N:14.22
正イオン FAB— MS m/z: 443[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+89.92(c = 0.685 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 60
4-(((lS.2R)-2- f(2-ヒドロキシ 2 メチルプロパンイミドイル）ァミノ Ίシクロ へキシル }ァミノ） N イソブチルー 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩 酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 441[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 27.49(c = 0.560 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 61
N- (2 エトキシェチル） -4- (i (IS.2R) 2—「（3 ヒドロキシプロパンイミドィ ル)ァミノ Ίシクロへキシル 1アミ/) 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ ニ 酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-3.4H Oとして）
23 34 6 3 2
計算値（％) C:47.90 H: 7.48 N:14.57
実測値（％) C:48.07 H: 7.13 N:14.21
正イオン FAB— MS m/z: 443[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 94.54(c = 0.605 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 62
4— ί「（IS.2R)— 2— (η—ブタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミノ} Ν— (3 ーメトキシプロピル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-3.4Η Οとして） 計算値（％) C:50.15 H: 7.86 N:14.62
実測値（％) C:50.17 H: 7.48 N:14.60
正イオン FAB - MS m/z: 441[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 97.57(c = 0.660 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 63
N— (3 メトキシプロピル） 6 メチル 4— (( (IS.2R)— 2—「（2 メチルプロパ ンイミドイル)ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ）キナゾリン 2—カルボキサミド 二塩酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 441[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+61.88(c = 0.585 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 64
4-(i(lR.2S)-2- f(3-ヒドロキシプロパンイミドイル）アミノ 1シクロへキシル 1アミ ノ） N イソプロピル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二 酴塩
正イオン FAB— MS m/z: 413[M+H] +
比旋光度 [α]2° =-113.42(c = 0.760 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 65
4-(((lS.2R)-2- f(2-ヒドロキシ 2 メチルプロパンイミドイル）ァミノ Ίシクロ へキシル }ァミノ） N イソプロピル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二 請塩
正イオン FAB— MS m/z: 427[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 13.23(c = 0.665 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 66
4-(((lS.2R)-2- f(2-ヒドロキシ 2 メチルプロパンイミドイル）ァミノ Ίシクロ へキシル }ァミノ） -N- (3 メトキシプロピル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキ サミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 457[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 21.65(c = 0.665 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 67
4-(i(lS.2R)-2- f(2-ヒドロキシ 2 メチルプロパンイミドイル）アミノ Ίシクロ へキシル 1アミ/) -N- (2—メトキシェチル）ー6—メチルキナゾリンー2—カルボキ サミド' 二 酴塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'H Oとして）
23 34 6 3 2
計算値（％) C:51.78 H: 7.18 N:15.75
実測値（％) C:51.79 H: 6.86 N:15.83
正イオン FAB— MS m/z: 443[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+4.44(c = 0.495 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 68
6 クロ口一 N シクロへプチル 4— i「（lS.2R)— 2 (ェタンイミドイルアミノ）シク 口へキシル Ίアミノ }キナゾリン 2—カノレボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H C1N 0'2HC1'2H Oとして）
24 33 6 2
計算値（％) C:50.93 H: 6.95 N:14.85
実測値（％) C:50.58 H: 6.86 N:14.48
正イオン FAB— MS m/z: 457[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 99.35(c = 0.465 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 69
6 クロ口一 N シクロへプチル一 4—「（（IS.2R)— 2— ί「Ν ヒドロキシェタンイミ ドイル Ίアミノ}シクロへキシル)ァミノ Ίキナゾリン一 2 -カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O C1'2HC1'1.5Η Οとして）
24 33 6 2 2
計算値（％) C:50.31 H: 6.68 N:14.67
実測値（％) C:50.71 H: 6.85 N:14.49
正イオン FAB— MS m/z: 473[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 3.99(c = 0.501 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 70
N -イソブチル 4— (i(lS.2R)— 2—「（2 メトキシェタンイミドイル）ァミノ Ίシクロ へキシル 1アミ/) 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.5H Oとして）
23 34 6 2 2
計算値（％) C:50.73 H: 7.59 N:15.43
実測値（％) C:50.81 H: 7.54 N:15.59
正イオン FAB— MS m/z: 427[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 106.99(c = 0.529 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 71
6 クロ口— 4— ({(IS.2R)— 2—「（2 メトキシェタンイミドイル）ァミノ Ίシクロへキ シル }ァミノ)キナゾリンー2—カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O C1'2HC1'3H Oとして）
18 23 6 2 2
計算値（％) C:41.75 H: 6.03 N:16.23
実測値（％) C:41.85 H: 5.84 N:16.22
正イオン FAB - MS m/z: 391[M+H] +
比旋光度 [a]20 = + 154.05(c = 0.518 メタノール）
D 性状：白色粉末 実施例 72
6 クロ口一 N メトキシ一 4— (i(lS.2R)— 2—「（2 メトキシェタンイミドイル）アミ ノ，シクロへキシル }ァミノ）キナゾリン 2—カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O C1'2HC1'2.5H Oとして）
19 25 6 3 2
計算値（％) C:42.35 H: 5.99 N:15.60
実測値（％) C:42.46 H: 6.41 N:15.36
正イオン FAB - MS m/z: 421[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 21.20(c = 0.547 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 73
N— n—ブチル 6 クロ口一 4— (i (IS.2R)— 2—「（2 メトキシェタンイミドイル） ァミノ Ίシクロへキシル 1アミ/)キナゾリン 2—カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O C1'2HC1'1.5Η Οとして）
22 31 6 2 2
計算値（％) C:48.31 H: 6.63 N:15.37
実測値（％) C:48.56 H: 6.49 N:15.41
正イオン FAB— MS m/z: 447[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 111.52(c = 0.538 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 74
N— (2.2 ジメチルプロピル）一 4— i「（lS.2R)— 2— (ェタンイミドイルァミノ）シク 口へキシル Ίアミノ}—6 メチルキナゾリン一 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.6H Oとして）
23 34 6 2
計算値（％) C:53.92 H: 7.71 N:16.40
実測値（％) C:54.31 H: 7.55 N:15.98 正イオン FAB— MS m/z: 411[M+H]
比旋光度 [α]2° =+88.65(c = 0.467 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 75
4— ί「（1S.2R)— 2— (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミ /}—N—イソブチ ノレ一 6 メチノレキナゾリン一 2 カノレボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O'2HCl'0.8H Oとして）
22 32 6 2
計算値（％) C:54.61 H: 7.42 N:17.37
実測値（％) C:54.85 H: 7.39 N:17.00
正イオン FAB— MS m/z: 397[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 91.96(c = 0.523 メタノール）
D
性状:微褐色粉末 実施例 76
4 ί「（ 1 S .2R)— 2 (ェタンイミドイルアミノ）シクロへキシル Ίァミノ } 6 メチル Ν-(2.2.2—トリフルォロェチル)キナゾリンー2—カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N OF -2HC1-0.5H Oとして）
20 25 6 3 2
計算値（％) C:47.63 H: 5.60 N:16.66
実測値（％) C:47.76 H: 5.74 N:16.56
正イオン FAB— MS m/z: 423[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 96.59(c = 0.528 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 77
N- (シクロペンチルメチル) _— 4— (LL1Sュ 2R)— 2—「12—メ上キシエタン^ Kィノレ 1 ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-0.7H Oとして) 計算値（％) C:55.61 H:7.39 N:15.56
実測値（％) C:55.72 H:7.17 N:15.58
正イオン FAB— MS m/z: 453[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 101.58(c = 0.443 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 78
N -シクロペンチル -4-(((lS.2R)-2- f(2-メトキシェタンイミドイル）ァミノ Ίシ クロへキシル }ァミノ） メチルキナゾリン 2—カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-0.7H Oとして）
24 34 6 2 2
計算値（％) C:55.00 H:7.19 N:16.04
実測値（％) C:55.14 H:7.22 N:15.78
正イオン FAB— MS m/z: 439[M+H] +
比旋光度 [α]2 = + 110.19(c = 0.559 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 79
N— (1.1—ジメチルプロピル）一 4— (i(lS.2R)— 2—「（2 メトキシェタンイミドィ ル)ァミノ Ίシクロへキシル 1アミ/) 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ ニ 酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 441[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 96.57(c = 0.497 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 80
N— (2.2 ジメチルプロピル）一 4— i「（lS.2R)— 2— (ェタンイミドイルァミノ）シク 口へキシル Ίアミノ} 6 フルォロキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N OF'2HC1'0.8H Oとして） 計算値（％) C:52.65 H:6.95 N:16.75
実測値（％) C:52.85 H:7.13 N:16.53
正イオン FAB— MS m/z: 415[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+47.88(c = 0.497 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 81
4— ί「（1S.2R)— 2 (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミノ}— 6 フルォロ —Ν— (3 メトキシ 2.2 ジメチルプロピル）キナゾリン 2 カルボキサミド 二塩 酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 445[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+43.24(c = 0.481 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 82
4— ί「（1S.2R)— 2 (ェタンイミドイルアミ/)シクロへキシル Ίアミノ 1—N— (2—ィ ソプロポキシヱチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.6H Oとして）
23 34 6 2 2
計算値（％) C:52.29 H:7.48 N:15.91
実測値（％) C:52.07 H:7.36 N:15.89
正イオン FAB— MS m/z: 427[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 92.65(c = 0.490 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 83
4—「（（1S.2R)— 2— ί「Ν—ヒドロキシェタンイミドイル Ίァミノトンク口へキシル）ァミノ Ί—Ν—イソブチル 6 メチルキナゾリン一 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'H Οとして）
22 32 6 2 2
計算値（％) C:52.48 H:7.21 N:16.69 実測値（％) C:52.71 H:7.31 N:16.64
正イオン FAB— MS m/z: 413[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 3.23(c = 0.556 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 84
N— (2—イソプロボキシェチル） 4— (( (IS.2R)—2—「（2 メトキシ一 2 メチル プロパンイミドイル）ァミノ 1シクロへキシル }ァミノ） 6—メチルキナゾリン 2—カルボ キサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'H Oとして）
26 40 6 3 2
計算値（％) C:54.26 H:7.71 N:14.60
実測値（％) C:54.48 H:7.61 N:14.71
正イオン FAB— MS m/z: 485[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 10.88(c = 0.551 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 85
N- (2—イソプロポキシェチノレ） -4- (i (IS.2R) 2—「（2—メトキシェタンイミド ィル）ァミノ Ίシクロへキシル 1アミノ）ー6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二 請塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.5H Oとして）
24 36 6 3 2
計算値（％) C:53.00 H:7.34 N:15.45
実測値（％) C:53.05 H:7.50 N:15.37
正イオン FAB— MS m/z: 457[M+H] +
比旋光度 [α]20 = + 119.91(c = 0.487 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 86 4 ί「（IS.2R)— 2 (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミノ} Ν— (3—ィ ソプロポキシプロピル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-1.5Η Οとして）
24 36 6 2 2
計算値（％) C:53.33 H:7.65 N:15.55
実測値（％) C:53.46 H:7.49 N:15.50
正イオン FAB - MS m/z: 441[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 91.49(c = 0.529 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 87
N— (3—イソプロポキシプロピル） 4— (i (IS.2R)—2—「（2 メトキシェタンイミド ィル）ァミノ Ίシクロへキシル 1アミノ）ー6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二 膽塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'2H Oとして）
25 38 6 3 2
計算値（％) C:51.81 H:7.65 N:14.50
実測値（％) C:51.47 H:7.30 N:14.65
正イオン FAB - MS m/z: 471[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 100.40(c = 0.500 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 88
4— ί「（1S.2R)— 2 (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミ /}—N メトキシ 6 メチノレキナゾリン 2 カノレボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 371[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 116.79(c = 0.500 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 89 N メトキシ 4—(i(lS.2R)—2—「（2 メトキシェタンイミドイル）ァミノ Ίシクロへ キシル }ァミノ）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 401[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 105.19(c = 0.500 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 90
6 クロ口一 N シクロへプチル一 4— (i(lS.2R)— 2—「（2 メトキシェタンイミドィ ル)ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ）キナゾリン 2—カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O C1'2HC1'1.4H Oとして）
25 35 6 2 2
計算値（％) C:51.31 H: 6.86 N:14.36
実測値（％) C:51.30 H: 6.71 N:14.20
正イオン FAB— MS m/z: 487[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 107.38(c = 0.501 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 91
4-({(TS.2R)— 2—「(2 メトキシヱタンイミドイル)ァミノトンク口へキシル 1アミ/) N—（2 メトキシヱチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ 二 酴塩 正イオン FAB— MS m/z: 429[M+H] +
比旋光度 [a]20 = + 114.85(c = 0.505 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 92
4 ί「（IS.2R)— 2 (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミノ} Ν— (3 メト キシプロピノレ） 6 メチノレキナゾリン一 2 カノレボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 413[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 96.40(c = 0.500 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 93
4-(((lS.2R)-2- f(2-メトキシェタンイミドイル)ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ） -N- (3 メトキシプロピル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-2.5H Oとして）
23 34 6 3 2
計算値（％) C:49.29 H:7.37 N:14.99
実測値（％) C:49.15 H:7.37 N:14.93
正イオン FAB— MS m/z: 443[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 107.57(c = 0.515 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 94
4— ί「（1S.2R)— 2 (ェタンイミドイルアミ/)シクロへキシル Ίアミノ 1—N— (2 ェ トキシヱチル） メチルキナゾリン 2—カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.6H Oとして）
22 32 6 2 2
計算値（％) C:49.64 H:7.42 N:15.79
実測値（％) C:49.27 H:7.03 N:15.60
正イオン FAB— MS m/z: 413[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 105.74(c = 0.505 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 95
N— (2 エトキシェチル） 4— (( (IS.2R)—2—「（2 メトキシェタンイミドイル）ァ ミノ 1シクロへキシル }ァミノ） メチルキナゾリンー2—カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-1.3H Oとして）
23 34 6 3 2
計算値（％) C:51.26 H:7.22 N:15.59
実測値（％) C:51.20 H:7.06 N:15.55
正イオン FAB— MS m/z: 443[M+H] + 比旋光度 = + 101.38(c = 0.505 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 96
4 ί「（IS.2R)— 2 (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミノ} Ν— (3 メト キシー 2.2 ジメチルプロピル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸 塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.9Η Οとして）
24 36 6 2 2
計算値（％) C:52.63 H:7.69 N:15.34
実測値（％) C:52.46 H:7.39 N:14.98
正イオン FAB - MS m/z: 441[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+83.07(c = 0.520 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 97
N— (3—メトキシ一 2.2 ジメチルプロピル）一 4— (i(lS.2R)— 2—「（2 メトキシ ェタンイミドイル）アミノ Ίシクロへキシル 1ァミノ） 6 メチルキナゾリン一 2 カルボキ サミド' 二 酴塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.5H Oとして）
25 38 6 3 2
計算値（％) C:51.02 H:7.71 N:14.28
実測値（％) C:50.84 H:7.32 N:14.18
正イオン FAB - MS m/z: 471[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 95.68(c = 0.510 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 98
4 - ( f(lS.2R)_- 2 - (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル 1ァミノ L— N— ( —フ リルメチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O '2HC1'3H Oとして）
23 28 6 2 2
計算値（％) C:50.46 H:6.63 N:15.35
実測値（％) C:50.61 H:6.24 N:15.36
正イオン FAB - MS m/z: 421[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 100.00(c = 0.510 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 99
4 ί「（IS.2R)— 2 (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミノ} -Ν- (トラン スー4ーヒドロキシシクロへキシル）ー6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩 酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-3.6Η Οとして）
24 34 6 2 2
計算値（％) C:50.02 H:7.55 N:14.58
実測値（％) C:50.35 H:7.22 N:14.21
正イオン FAB— MS m/z: 439[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 70.58(c = 0.510 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 100
N— (トランス一 4 ヒドロキシシクロへキシル） 4— (( (IS.2R)—2—「（2 メトキシ ェタンイミドイル）ァミノ Ίシクロへキシル }ァミノ） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキ サミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 469[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 103.59(c = 0.500 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 101
4— ί「（1S.2R)— 2— (ェタンイミドイルァミノ）シクロへキシル Ίアミ /}—N—イソプロ ピル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 383 [M+H]
比旋光度 [α]2° = + 107.32(c = 0.505 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 102
N -イソプロピル 4— (i(lS.2R)— 2—「（2 メトキシェタンイミドイル）アミノ Ίシク 口へキシル }ァミノ） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'2H Oとして）
22 32 6 2 2
計算値（％) C:50.67 H:7.34 N:16.12
実測値（％) C:50.94 H:7.15 N:16.38
正イオン FAB— MS m/z: 413[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 127.05(c = 0.510 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 103
4— ί「（1S.2R)— 2— (ェタンイミドイルアミ/)シクロへキシル Ίアミノ 1—N— (2—フ ルォロェチル） メチルキナゾリンー2—カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N OF-2HC1-2.5H Oとして）
20 27 6 2
計算値（％) C:47.62 H:6.79 N:16.66
実測値（％) C:47.59 H:6.56 N:16.44
正イオン FAB— MS m/z: 387[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 114.79(c = 0.500 メタノール）
D
性状:微褐色粉末 実施例 104
4 i「（lS.2R1-2- ( 4 ジヒト::口一 2H ピロール一 5—ィルァミノ〕シクロへキ シル Ίアミ/] N 3—メトキシプロピル) _ 6 -メチルキナゾリ _ン -2-カルボキサミ 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-1. 1H Oとして）
24 34 6 2 2
計算値（％) C:54.26 H:7.25 N:15.82
実測値（％) C:54.27 H:7.57 N:15.58
正イオン FAB— MS m/z: 439[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+83.61(c = 0.476 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 105
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミ ー N—（2 メトキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 425[M+H] +
比旋光度 [a]20 = + 79.21(c = 0.510 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 106
N— (シクロプロピルメチル）一 4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロ一 ルー 5 ィルアミノ）シクロへキシル Ίアミノ } 6 メチルキナゾリン一 2 カルボキサミ ニ膽塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.4H Oとして）
24 32 6 2
計算値（％) C:55.57 H:7.15 N:16.20
実測値（％) C:55.53 H:7.00 N:16.13
正イオン FAB - MS m/z: 421[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 90.67(c = 0.536 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 107
4 i「（lS.2R1-2- ( 4 ジヒト::口一 2H ピロール一 5—ィルァミノ〕シクロへキ シル Ίアミノ} Ν— (2 ェチルブチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O'2HCl'0.9Η Οとして）
26 38 6 2
計算値（％) C:57.86 H:7.81 N:15.57
実測値（％) C:57.81 H:7.90 N:15.34
正イオン FAB - MS m/z: 451[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+81.48(c = 0.540 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 108
N— (シクロへキシルメチル）一 4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロ一 ルー 5 ィルアミノ）シクロへキシル Ίアミノ } 6 メチルキナゾリン一 2 カルボキサミ ニ膽塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.4H Oとして）
27 38 6 2
計算値（％) C:57.83 H:7.69 N:14.99
実測値（％) C:58.09 H:7.74 N:14.70
正イオン FAB— MS m/z: 463[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 78.36(c = 0.513 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 109
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ} N— (2.2 ジメチルプロピル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキ サミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.8H Oとして）
25 36 6 2
計算値（％) C:55.41 H:7.74 N:15.51
実測値（％) C:55.41 H:7.78 N:15.51
正イオン FAB— MS m/z: 437[M+H] + 比旋光度 = + 75.72(c = 0.486 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 110
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ}— N—「（1R.2R)—2 メトキシシクロへキシル Ί— 6 メチルキナゾリン 2—力ノレボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2. 1H Oとして）
27 38 6 2 2
計算値（％) C:55.02 H:7.56 N:14.26
実測値（％) C:55.08 H:7.48 N:14.23
正イオン FAB— MS m/z: 479[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+61.50(c = 0.517 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 111
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミ ー N—ェチルー 6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N 0'2HC1'2H Oとして）
22 30 6 2
計算値（％) C:50.32 H:7.37 N:16.00
実測値（％) C:50.40 H:7.14 N:15.65
正イオン FAB— MS m/z: 395[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 95.73(c = 0.539 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 112
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ} -N-「1—(メトキシメチル）シクロへキシル Ί 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.7H Oとして） 計算値（％) C:56.41 H:7.68 N:14.10
実測値（％) C:56.45 H:7.65 N:13.84
正イオン FAB— MS m/z: 493[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 57.51(c = 0.532 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 113
4— i「（lS.2R)-2-(3.4—ジヒドロ一 2H—ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ}— N— (2—ェチルブチル）—6—メトキシキナゾリン— 2—カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.6H Oとして）
26 38 6 2 2
計算値（％) C:54.94 H:7.66 N:14.79
実測値（％) C:55.02 H:7.30 N:14.58
正イオン FAB— MS m/z: 467[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 114.98(c = 0.534 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 114
4— i「（lS.2R)-2-(3.4—ジヒドロ一 2H—ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ}— N—「（1R)— 1— (メトキシメチル）—2—メチルプロピル Ί— 6—メチル キナゾリン— 2—カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.3H Oとして）
26 38 6 2 2
計算値（％) C:53.75 H:7.74 N:14.47
実測値（％) C:53.65 H:7.48 N:14.52
正イオン FAB— MS m/z: 467[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 75.61(c = 0.529 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 115
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ} N— (1 ェチルプロピル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.2H Oとして）
25 36 6 2
計算値（％) C:56.53 H: 7.67 N:15.82
実測値（％) C:56.55 H: 7.62 N:15.55
正イオン FAB— MS m/z: 437[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 91.09(c = 0.494 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 116
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミ ー N— (2.2 ジメチルプロピル） 6 フルォロキナゾリン 2 カルボ キサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N OF'2HCl'H Oとして）
24 33 6 2
計算値（％) C:54.24 H: 7.02 N:15.81
実測値（％) C:54.47 H: 6.71 N:15.56
正イオン FAB - MS m/z: 441[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+41.26(c = 0.504 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 117
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ} 6 フルオロー N イソブチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸 塩
元素分析値 (C H N OF'2HCl'l.3H Oとして）
23 31 6 2
計算値（％) C:52.83 H: 6.86 N:16.07 実測値（％) C:52.88 H: 6.76 N:15.74
正イオン FAB— MS m/z: 427[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+48.82(c = 0.512 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 118
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ}ー6 フルオロー N— (3—メトキシ—2.2 ジメチルプロピル）キナゾリン 2—力ノレボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O F'2HC1'H Oとして）
25 35 6 2 2
計算値（％) C:53.48 H: 7.00 N:14.97
実測値（％) C:53.59 H: 6.98 N:14.69
正イオン FAB - MS m/z: 471[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 33.88(c = 0.543 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 119
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミ ー Ν—Γ 2 メトキシー 1 （メトキシメチル） 1 メチルェチル Ί 6 メ チルキナゾリン 2—カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.9H Oとして）
26 38 6 3 2
計算値（％) C:52.95 H: 7.49 N:14.25
実測値（％) C:52.91 H: 7.36 N:14.02
正イオン FAB— MS m/z: 483[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+69.64(c = 0.560 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 120 4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ} N— (4 メトキシフエニル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.7H Oとして）
27 32 6 2 2
計算値（％) C:54.58 H: 6.68 N:14.14
実測値（％) C:54.47 H: 7.02 N:14.25
正イオン FAB— MS m/z: 473[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 34.84(c = 0.683 メタノール）
D
性状:黄色粉末
実施例 121
N— n—ブチル 4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ 2H ピロール— 5—ィル アミノ)シクロへキシル Ίァミノ 1 6 メチルキナゾリンー 2 カルボキサミ 二 酴塩 元素分析値 (C H N 0'2HC1'2H Oとして）
24 34 6 2
計算値（％) C:54.23 H: 7.59 N:15.81
実測値（％) C:54.36 H: 7.36 N:15.62
正イオン FAB— MS m/z: 423[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+86.93(c = 0.773 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 122
N— n—ブチル 6—メチル 4— i「（lS.2R)-2-(3.4.5.6—テトラヒドロピリジ ン 2—イノレアミノ）シクロへキシル 1アミノ }キナゾリン一 2—カノレボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O'2HCl'0.9H Oとして）
25 36 6 2
計算値（％) C:57.12 H: 7.63 N:15.99
実測値（％) C:57.25 H: 7.64 N:15.79
正イオン FAB— MS m/z: 437[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 100.57(c = 0.696 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 123
N— n—ブチル 6 メチル 4— i「（lS.2R)-2-(3.4.5.6—テトラヒドロ一 2 H ァゼピン 7—イノレアミノ）シクロへキシノレ 1アミノ}キナゾリン 2—カノレボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.6H Oとして）
26 38 6 2
計算値（％) C:56.54 H: 7.88 N:15.21
実測値（％) C:56.53 H: 7.60 N:15.28
正イオン FAB - MS m/z: 451[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+85.02(c = 0.741 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 124
6 クロ口一 N シクロへプチル一 4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピ ロール 5—ィルアミノ）シクロへキシル Ίァミノ 1キナゾリン 2 カルボキサミド 二塩 酸塩
元素分析値 (C H CIN 0.2HC1.2H Oとして）
26 35 6 2
計算値（％) C:52.75 H: 6.98 N:14.20
実測値（％) C:52.97 H: 6.86 N:14.37
正イオン FAB— MS m/z: 483[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+67.28(c = 0.535 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 125
N— n—ブチノレ一 6 クロ口一 4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロ一 ルー 5 ィルァミノ）シクロへキシル，アミノ}キナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H CIN 0'2HC1'H Oとして）
23 31 6 2
計算値（％) C:51.84 H: 6.61 N:15.74 実測値（％) C:51.82 H: 6.74 N:15.71
正イオン FAB— MS m/z: 443[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+88.64(c = 0.546 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 126
N シクロへプチルー 4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5— ィルァミノ）シクロへキシル Ίアミノ} 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩 酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.5H Oとして）
27 38 6 2
計算値（％) C:57.64 H: 7.70 N:14.94
実測値（％) C:57.52 H: 7.78 N:14.90
正イオン FAB— MS m/z: 463[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+67.56(c = 0.447 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 127
6 クロロー 4—i「（lS.2R)-2-(3.4ージヒドロー 2H—ピロ一ノレー5 イノレアミノ )シクロへキシル Ίアミノ 1キナゾリンー 2—カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H CIN 0'2HC1'1.3H Oとして）
19 23 6 2
計算値（％) C:47.23 H: 5.76 N:17.39
実測値（％) C:47.21 H: 5.99 N:17.20
正イオン FAB— MS m/z: 387[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 104.23(c = 0.520 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 128
6 クロ口一 4— i l SA 2Rl-2-(3^4-ジヒト：口 2H ピロ一ノレ - 5 イノレアミノ )シクロへキシル 1アミノ}—N メトキシキナゾリン一 2—カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H C1N O '2HC1'1.3H Oとして）
20 25 6 2 2
計算値（％) C:46.80 H: 5.81 N:16.37
実測値（％) C:46.87 H: 5.55 N:16.30
正イオン FAB— MS m/z: 417[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 53.81(c = 0.524 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 129
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミ ー N— (3 メトキシ 2.2 ジメチルプロピル）ー6 メチルキナゾリン 2—カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'H Oとして）
26 38 6 2 2
計算値（％) C:56.01 H: 7.59 N:15.07
実測値（％) C:55.96 H: 7.85 N:14.85
正イオン FAB— MS m/z: 467[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 71.08(c = 0.543 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 130
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ} N イソブチルー 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸 塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.2H Oとして）
24 34 6 2
計算値（％) C:55.94 H: 7.47 N:16.31
実測値（％) C:55.89 H: 7.64 N:16.24
正イオン FAB— MS m/z: 423[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 93.53(c = 0.464 メタノール） 性状：白色粉末
実施例 131
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ} N—（2 イソプロポキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボ キサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.6H Oとして）
25 36 6 2 2
計算値（％) C:54.17 H: 7.49 N:15.16
実測値（％) C:54.27 H: 7.39 N:15.21
正イオン FAB— MS m/z: 453[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 95.25(c = 0.527 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 132
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίァミノ 1 6 メチル N—「 2 （メチルチオ）ェチル Ίキナゾリン 2 カルボキ サミド' 二 酴塩
元素分析値 (C H N OS'2HCl'l.3H Oとして）
23 32 6 2
計算値（％) C:51.45 H: 6.87 N:15.65
実測値（％) C:51.52 H: 6.96 N:15.47
正イオン FAB - MS m/z: 441[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+88.30(c = 0.530 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 133
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ}— N— (2 メトキシ一 1.1—ジメチルェチル） 6 メチルキナゾリン一 2 カルボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 453[M+H] + 比旋光度 [α] =+64.62(c = 0.489 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 134
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ} N— (「1 （メトキシメチル）シクロへキシル Ίメチル } 6 メチルキナ ゾリンー 2—カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.4H Oとして）
29 42 6 2 2
計算値（％) C:57.59 H: 7.80 N:13.89
実測値（％) C:57.64 H: 7.79 N:13.67
正イオン FAB— MS m/z: 507[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 54.23(c = 0.531 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 135
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίァミノ 1 6 メチル N—（ 2 ピぺリジン 1 ィルェチル）キナゾリン 2 力 ルポキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N 0'3HC1'2. 1H Oとして）
27 39 7 2
計算値（％) C:51.90 H: 7.45 N:15.69
実測値（％) C:52.10 H: 7.77 N:15.40
正イオン FAB— MS m/z: 478[M+H] +
比旋光度 [α]20 = + 111.91(c = 0.470 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 136
N -シクロペンチノレ 4— St 2Rl-2-(3^4-ジヒト：:口 2H ピロ一ノレ 5— ルァミノ）シクロへキシル jァミノ L— 6 メチルキナゾ; ン一 2 カルボキサミビ 二塩 酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'2.4H Oとして）
25 34 6 2
計算値（％) C:54.52 H: 7.47 N:15.26
実測値（％) C:54.64 H: 7.12 N:15.07
正イオン FAB— MS m/z: 435[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+86.87(c = 0.541 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 137
N— tert—ブチル 4— i「（lS.2R)— 2— (3.4 ジヒドロ 2H ピロール— 5— ィルァミノ）シクロへキシル Ίアミ ー 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩 酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.2H Oとして）
24 34 6 2
計算値（％) C:55.74 H: 7.48 N:16.25
実測値（％) C:55.81 H: 7.68 N:16.00
正イオン FAB— MS m/z: 423[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 79.42(c = 0.491 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 138
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ}— N— (トランス一 4 メトキシシクロへキシル） 6 メチルキナゾリン一 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.5H Oとして）
27 38 6 2 2
計算値（％) C:56.05 H: 7.49 N:14.53
実測値（％) C:56.15 H: 7.56 N:14.48
正イオン FAB— MS m/z: 479[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 77.12(c = 0.542 メタノール） 性状：白色粉末 実施例 139
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ } 6 メチル N (テトラヒドロ 2H ピラン一 4 ィル）キナゾリン一 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.4H Oとして）
25 34 6 2 2
計算値（％) C:54.72 H: 7.13 N:15.32
実測値（％) C:55.01 H: 7.10 N:14.93
正イオン FAB - MS m/z: 451[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+80.15(c = 0.519 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 140
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ 1 N イソプロピル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸 塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.3H Oとして）
23 32 6 2
計算値（％) C:54.72 H: 7.31 N:16.65
実測値（％) C:54.94 H: 7.45 N:16.29
正イオン FAB— MS m/z: 409[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 96.16(c = 0.547 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 141
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ}— N— (シス一 4 メトキシシクロへキシル） 6 メチルキナゾリン一 2— カノレボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.5H Oとして） 計算値（％) C:54.36 H: 7.60 N:14.09
実測値（％) C:54.39 H: 7.31 N:13.99
正イオン FAB— MS m/z: 479[M+H] +
比旋光度 [α]20 =+68.99(c = 0.516 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 142
N—「（1 ァセチルビペリジン一 4—ィル）メチル Ί— 4— i「（lS.2R)-2-(3.4— ジヒドロ 2H ピロ一ルー 5 ィルァミノ）シクロへキシル，アミノ} 6 メチルキナゾ リン 2—カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.2H Oとして）
28 39 7 2 2
計算値（％) C:54.40 H: 7.40 N:15.86
実測値（％) C:54.73 H: 7.48 N:15.48
正イオン FAB— MS m/z: 506[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 74.33(c = 0.487 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 143
4—「（（1S.2R)— 2— i「（3R)— 3 ヒドロキシ一 3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5 ィル Ίアミノ }シクロへキシル）ァミノ Ί N イソブチル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-0.4H Oとして）
24 34 6 2 2
計算値（％) C:55.57 H: 7.15 N:16.20
実測値（％) C:55.66 H: 7.39 N:16.07
正イオン FAB— MS m/z: 439[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 109.62(c = 0.478 メタノール）
D
性状:淡茶色粉末 実施例 144
4—「（（1S.2R)— 2— i「（3S)— 3 ヒドロキシ一 3.4 ジヒドロ一 2H ピロ一ノレ一 5 ィル Ίアミノ }シクロへキシル）ァミノ Ί N イソブチル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-0.9H Oとして）
24 34 6 2 2
計算値（％) C:54.63 H: 7.22 N:15.93
実測値（％) C:54.90 H: 7.15 N:15.61
正イオン FAB— MS m/z: 439[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 51.83(c = 0.710 メタノール）
D
性状:淡茶色粉末 実施例 145
6 クロ口一 N シクロへプチル一 4— (i(lS.2R)— 2—「（2—ォキソ 3.4 ジヒ ドロ 2H ピロール 5 ィル）アミノ Ίシクロへキシル 1アミノ）キナゾリン 2 カル ボキサミド' 二 酴塩
元素分析値 (C H N O C1'2HC1'1.5H Oとして）
26 33 6 2 2
計算値（％) C:52.31 H: 6.42 N:14.08
実測値（％) C:52.38 H: 6.51 N:14.11
正イオン FAB— MS m/z: 497[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 133.62(c = 0.464 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 146
N—（tert—ブトキシ）ー6 クロロー4 ί「（lS.2R)—2—(3.4 ジヒドロー 2H— ピロ一ルー 5 ィルァミノ）シクロへキシル，アミノ}キナゾリン 2 カルボキサミド 二 請塩
元素分析値 (C H N O C1'2HC1'H Oとして）
23 31 6 2 2
計算値（％) C:50.23 H: 6.42 N:15.28 実測値（％) C:49.97 H: 6.35 N:14.99
正イオン FAB— MS m/z: 459[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 74.84(c = 0.473 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 147
N— (シクロペンチルメチル）一 4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロ一 ルー 5 ィルァミノ）シクロへキシル 1アミノ} 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ 二塩酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'H Oとして）
26 36 6 2
計算値（％) C:55.65 H: 7.62 N:14.98
実測値（％) C:55.58 H: 7.24 N:14.84
正イオン FAB— MS m/z: 449[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 51.66(c = 0.542 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 148
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίァミノ 1 6 メチル N—「 3 （メチルチオ）プロピル Ίキナゾリンー 2 カルボ キサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N OS'2HCl'H Oとして）
24 34 6 2
計算値（％) C:52.84 H: 7.02 N:15.40
実測値（％) C:52.83 H: 7.11 N:15.33
正イオン FAB— MS m/z: 455[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+82.04(c = 0.529 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 149 4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ} N （2 フリルメチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'H Oとして）
25 30 6 2 2
計算値（％) C:55.87 H: 6.38 N:15.64
実測値（％) C:56.09 H: 6.66 N:15.26
正イオン FAB— MS m/z: 447[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+89.45(c = 0.474 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 150
N—（tert—ブトキシ）ー4 ί「（lS.2R)—2—(3.4 ジヒドロー 2H—ピロ一ノレー5 イノレアミノ）シクロへキシル Ίアミノ } 6 メチノレキナゾリン 2 カノレボキサミド 二 膽塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-0.7H Oとして）
24 34 6 2 2
計算値（％) C:55.00 H: 7.19 N:16.04
実測値（％) C:55.00 H: 7.15 N:15.96
正イオン FAB— MS m/z: 439[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+85.48(c = 0.496 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 151
4— i「（lS.2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ}ー6 メチルー N—(2.2.2 トリフルォロェチル）キナゾリンー2 カル ボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N OF -2HC1-0.7H Oとして）
22 27 6 3 2
計算値（％) C:49.48 H: 5.74 N:15.74
実測値（％) C:49.37 H: 5.72 N:15.48
正イオン FAB— MS m/z: 449[M+H] + 比旋光度 [α] = + 104. 62(c = 0. 541 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 152
4— i「（lS. 2R)-2-(3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィルァミノ）シクロへキ シル Ίアミノ} -N- (トランス一 4—ヒドロキシシクロへキシル） 6—メチルキナゾリン 2—力ノレボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 465[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 72. 65(c = 0.490 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 153
N- (4 メトキシフエ-ル） 6 メチル 4— ί「（1S. 2R)-2- (ピリジン一 2—ィル ァミノ)シクロへキシル Ίアミノ 1キナゾリンー 2—カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'H Oとして）
28 30 6 2 2
計算値（％) C:58. 64 H: 5. 98 N:14. 65
実測値（％) C:58.44 H: 5. 90 N:14. 67
正イオン FAB— MS m/z: 482[M+H] +
性状:淡褐色粉末 実施例 154
N -イソブチル 6 メチル 4 ί「（ 1 S . 2R)— 2 (ピリジン一 2 ィルァミノ）シク 口へキシル Ίアミノ }キナゾリン 2—カノレボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1. 5Η Οとして）
25 32 6 2
計算値（％) C:56. 39 H: 7. 00 N:15. 78
実測値（％) C:56.46 H: 6. 74 N:15. 84
正イオン FAB— MS m/z: 432[M+H] +
性状:黄色粉末 実施例 155
6 クロ口一 4—「（（1S.2R)— 2— ί「ィミノ（フエニル）メチル Ίアミノ }シクロへキシル） ァミノ Ί Ν—「2—（4ーメトキシフエ二ル）ェチル Ίキナゾリン 2 カルボキサミド 二 請塩
元素分析値 (C H N O C1'2HC1'2.4Η Οとして）
31 33 6 2 2
計算値（％) C:55.30 H: 5.96 N:12.48
実測値（％) C:55.26 H: 5.72 N:12.25
正イオン FAB— MS m/z: 557[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 78.95(c = 0.537 メタノール）
D
性状:淡褐色粉末 実施例 156
6 クロ口一 N— (シクロペンチルメチル） 4—「（（1S.2R)— 2— ί「ィミノ（フエ-ル） メチル Ίァミノ 1シクロへキシル)アミノ Ίキナゾリンー 2—カルボキサミ 二 酴塩 元素分析値 (C H N OC1'2HC1'0.8Η Οとして）
28 33 6 2
計算値（％) C:56.77 H: 6.23 N:14.19
実測値（％) C:56.81 H: 6.14 N:13.91
正イオン FAB— MS m/z: 505[M+H] +
比旋光度 [a]20 = + 94.71(c = 0.549 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 157
6 クロ口一 N— (3.3 ジメチルブチル）一 4—「（（1S.2R)— 2— ί「ィミノ（フエニル )メチル Ίアミノ }シクロへキシル)ァミノ 1キナゾリン一 2—カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N OC1'2HC1'0.8Η Οとして）
28 35 6 2
計算値（％) C:56.58 H: 6.55 N:14.14
実測値（％) C:56.47 H: 6.48 N:14.26 正イオン FAB— MS m/z: 507[M+H]
比旋光度 [α]2° = + 103.51(c = 0.398 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 158
6 クロ口一 N— (3 フルォロベンジル） -4- f((lS.2R)-2-(「ィミノ（フエ-ル) メチル Ίアミノ }シクロへキシル)ァミノ 1キナゾリン 2—カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N OClF'2HCl'l.5H Oとして）
29 28 6 2
計算値（％) C:55.20 H: 5.28 N:13.32
実測値（％) C:55.22 H: 5.21 N:13.00
正イオン FAB - MS m/z: 531[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 91.81(c = 0.501 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 159
4一「 s. 2 ί「2 フリル (イミ/)メチル Ίァミノトンク口へキシル)ァミノ Ί N 一（3 メトキシプロピル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二 酴塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-0.9Η Οとして）
25 32 6 3 2
計算値（％) C:54.23 H:6.52 N:15.18
実測値（％) C:54.28 H:6.50 N:15.15
正イオン FAB— MS m/z: 465[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 76.07(c = 0.510 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 160
4—「（（1S.2R)— 2— ί「2 フリル (ィミノ）メチル Ίアミノ}シクロへキシル)ァミノ Ί— N 一 （2 メトキシェチル）一 6 メチルキナゾリン一 2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-1.2Η Οとして） 計算値（％) C:52.89 H:6.36 N:15.42
実測値（％) C:52.94 H:6.28 N:15.29
正イオン FAB - MS m/z: 451[M+H] +
比旋光度 [α]20 = + 104.31(c = 0.533 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 161
N- (シクロへキシルメチル） 4—「（（1S.2R)— 2— ί「ィミノ（ピリジン一 2—ィル）メ チル Ίアミノ}シクロへキシル）ァミノ Ί 6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二 請塩
正イオン FAB— MS m/z: 476[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 53.58(c = 0.530 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 162
4—「（（1S.2R)— 2 ί「ィミノ（ピリジン一 2—ィル）メチル Ίアミノトンクロへキシル）ァ ミノ Ί Ν イソプロピル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ 二 酴塩 正イオン FAB— MS m/z: 446[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 93.55(c = 0.543 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 163
N ( 2 ェチルブチル） 4—「（（ 1 S .2R)— 2 ί「 2 フリル (ィミノ）メチル Ίアミノ } シクロへキシル)ァミノ 1 6—メチルキナゾリンー2—カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-1.5Η Οとして）
27 36 6 2 2
計算値（％) C:56.25 H:7.17 N:14.58
実測値（％) C:56.21 H:6.96 N:14.43
正イオン FAB— MS m/z: 477[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 58.41(c = 0.517 メタノール） 性状：白色粉末 実施例 164
N—（ 2 ェチノレブチノレ） 4一「（（ 1 S .2R)— 2 ί「ィミノ（ピリジン 2 ィル）メチ ル Ίアミノ}シクロへキシル)ァミノ Ί 6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二塩 酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.2Η Οとして）
28 37 7 2
計算値（％) C:57.77 H:7.17 N:16.84
実測値（％) C:57.88 H:7.16 N:16.54
正イオン FAB— MS m/z: 488[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 57.76(c = 0.554 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 165
N- (シクロプロピルメチル） 4—「（（1S.2R)— 2— ί「2 フリル (イミ/)メチル Ίアミ ノ 1シクロへキシル)ァミノ Ί 6 メチルキナゾリンー 2 カルボキサミ 二 酴塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-1.2Η Οとして）
25 30 6 2 2
計算値（％) C:55.49 H:6.41 N:15.53
実測値（％) C:55-44 H:6.34 N:15.42
正イオン FAB— MS m/z: 447[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 72.26(c = 0.476 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 166
4—「（（ 1 S .2R)— 2 ί「ィミノ（ピリジン一 2 ィル）メチル Ίアミノ }シクロへキシル）ァ ミノ Ί Ν—（3 メトキシプロピル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩 酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 476[M+H] + 比旋光度 = + 72.40(c = 0.511 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 167
N— (2.2 ジメチルプロピル）— 4—「（（1S.2R)— 2— ί「2 フリル (ィミノ）メチル Ί アミノ}シクロへキシル)ァミノ Ί 6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-0.9Η Οとして）
26 34 6 2 2
計算値（％) C:56.60 H:6.91 N:15.23
実測値（％) C:56.57 H:6.74 N:15.18
正イオン FAB— MS m/z: 463[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+67.63(c = 0.482 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 168
4一「 s. 2 ί「2 フリル (イミ/)メチル Ίァミノトンク口へキシル)ァミノ Ί N 一（3 メトキシ 2.2 ジメチルプロピル）ー6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ ニ膽塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.4Η Οとして）
27 36 6 3 2
計算値（％) C:54.90 H:6.96 N:14.23
実測値（％) C:55.04 H:6.90 N:13.92
正イオン FAB— MS m/z: 493[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 58.92(c = 0.482 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 169
4—「（（1S.2R)— 2— ί「2 フリル (ィミノ）メチル Ίアミノ}シクロへキシル)ァミノ Ί— N 一「1 （メトキシメチル）シクロへキシル Ί 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O '2HC1'2H Oとして）
29 38 6 3 2
計算値（％) C:55.50 H:7.07 N:13.39
実測値（％) C:55.53 H:6.81 N:13.14
正イオン FAB— MS m/z: 519[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 77.88(c = 0.416 メタノ
D
性状：白色粉末 実施例 170
N ェチル 4—「（（1S.2R)— 2— ί「2 フリル (ィミノ）メチル Ίアミノ}シクロへキシ ル)ァミノ Ί 6 メチルキナゾリンー 2 カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.7Η Οとして）
23 28 6 2 2
計算値（％) C:50.96 H: 6.58 N:15.50
実測値（％) C:50.98 H: 6.18 N:15.15
正イオン FAB - MS m/z: 421[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+86.40(c = 0.537 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 171
4一「（（ 1 S .2R)— 2 ί「ィミノ (フ ニル)メチル，アミノ 1シクロへキシル)ァミノ Ί Ν （4ーメトキシフエニル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二 酴塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-2.6Η Οとして）
30 32 6 2 2
計算値（％) C:57.34 H: 6.29 N:13.37
実測値（％) C:57.34 H: 6.15 N:13.47
正イオン FAB— MS m/z: 509[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 12.54(c = 0.606 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 172
N n ブチル― 4 -Γ((1 Si 2R)_— 2 ί ミノしフエ-ル)メチル，ァミノ Jシクロへキ シル)ァミノ Ί 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.6Η Οとして）
27 34 6 2
計算値（％) C:57.87 H: 7.05 N:15.00
実測値（％) C:57.80 H: 7.02 N:14.82
正イオン FAB— MS m/z: 459[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 75.63(c = 0.788 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 173
N-n-ブチル 6 メチル 4—「（（lS.2R)—2 ί「（メチルイミノ）（フエニル）メ チル Ίアミノ 1シクロへキシル)アミノ Ίキナゾリンー 2—カルボキサミ 二 酴塩 元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.2Η Οとして）
28 36 6 2
計算値（％) C:59.30 H: 7.18 N:14.82
実測値（％) C:59.22 H: 6.96 N:14.94
正イオン FAB— MS m/z: 473[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 29.53(c = 0.684 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 174
N— n—ブチル 4— i「（lS.2R)— 2— (1H—イソインドール— 3—ィルァミノ）シク 口へキシル Ίアミノ}—6 メチルキナゾリン一 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.2H Oとして）
28 34 6 2
計算値（％) C:59.51 H: 6.85 N:14.87
実測値（％) C:59.70 H: 6.76 N:14.81
正イオン FAB - MS m/z: 471[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+46.63(c = 0.609 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 175
N—n—ブチルー 4—「（（lS.2R)—2— i「（ヒドロキシィミノ）（フエニル）メチル Ίアミノ ンクロへキシル)ァミノ 1 6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-0.8H Oとして）
27 34 6 2 2
計算値（％) C:57.71 H: 6.74 N:14.96
実測値（％) C:57.77 H: 6.63 N:15.03
正イオン FAB— MS m/z: 475[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 3.13(c = 0.511 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 176
4一「 s. 2— ί「「2— (ジメチルアミ/)フ ュル Ί (イミ/)メチル Ίァミノトンク口 へキシル）ァミノ Ί -Ν- (4ーメトキシフエニル）ー6 メチルキナゾリン 2 カルボキ サミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O '3HC1'H Οとして）
32 37 7 2 2
計算値（％) C:56.60 H: 6.23 N:14.44
実測値（％) C:56.78 H: 6.24 N:14.35
正イオン FAB— MS m/z: 552[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 21.93(c = 0.547 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 177
4—「（（lS.2R)— 2 ί「（3 フルオロフェニル）（ィミノ）メチル Ίアミノ}シクロへキシ ル）ァミノ Ί -Ν- (4ーメトキシフエ二ル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H FN O -2HC1-0.8H Oとして）
30 31 6 2 2
計算値（％) C:58.69 H: 5.68 N:13.69
実測値（％) C:58.83 H: 5.55 N:13.42 正イオン FAB— MS m/z: 527 [M+H]
比旋光度 [α]2° = + 12.78(c = 0.735 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 178
4—「（（IS.2R)— 2 ί「2 フリル (ィミノ）メチル Ίアミノトンク口へキシル)ァミノ Ί Ν 一（4ーメトキシフエニル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-1.5Η Οとして）
28 30 6 3 2
計算値（％) C:56.20 H: 5.89 N:14.04
実測値（％) C:56.22 H: 5.83 N:13.82
正イオン FAB— MS m/z: 499 [M+H] +
比旋光度 [o;]2C> = + 1.86(c = 0.642 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 179
N— n—ブチル 6 クロ口一 4—「（（1S.2R)— 2— ί「ィミノ（フエ-ル）メチル Ίアミノ )シクロへキシル)アミノ Ίキナゾリンー 2—カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H C1N O'2HCl'0.5Η Οとして）
26 31 6 2
計算値（％) C:55.67 H: 6.11 N:14.98
実測値（％) C:55.68 H: 6.17 N:14.86
正イオン FAB— MS m/z: 479 [M+H] +
比旋光度 [α]2° =+89.76(c = 0.684 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 180
N— n ブチル 4—「（（ 1 S .2R)— 2 ί「ィミノ（フエニル）メチル Ίアミノ }シクロへキ シノレ)ァミノ Ί 6 メトキシキナゾリン 2 力ノレボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HCM.25Η Οとして） 計算値（％) C:56.89 H: 6.81 N:14.74
実測値（％) C:56.82 H: 6.65 N:14.64
正イオン FAB— MS m/z: 475[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 108.39(c = 0.679 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 181
4一「（（ 1 S.2S)— 2 ί「ィミノ（フ ニル）メチル Ίアミノ }シクロへキシル）ァミノ Ί Ν 一（4ーメトキシフエニル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-1.2Η Οとして）
30 32 6 2 2
計算値（％) C:59.74 H: 6.08 N:13.93
実測値（％) C:59.73 H: 5.99 N:13.94
正イオン FAB— MS m/z: 509[M+H] +
比旋光度 [a]20 =+40.36(c = 0.654 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 182
6 クロ口一 N シクロへプチル一 4—「（（IS.2R)— 2 ί「ィミノ（フエ-ル）メチル Ί ァミノ 1シクロへキシル)アミノ Ίキナゾリンー 2—カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H CIN 0'2HC1'1.2Η Οとして）
29 35 6 2
計算値（％) C:56.76 H: 6.47 N:13.70
実測値（％) C:56.84 H: 6.31 N:13.66
正イオン FAB— MS m/z: 519[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 100.55(c = 0.537 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 183
N シクロへプチルー 4—「JI1S,_2R_) -2- (「ィミノ（フエニル）メチル Ίァミノトンク口 へキシノレ)ァミノ Ί 6 メトキシキナゾリン 2 力ノレボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-1.3H Oとして）
30 38 6 2 2
計算値（％) C:58.97 H: 7.03 N:13.75
実測値（％) C:58.95 H: 6.85 N:13.76
正イオン FAB— MS m/z: 515[M+H] +
比旋光度 [a]20 = + 109.66(c = 0.538 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 184
N -シクロへプチル 4—「（（ 1 S .2R)— 2 ί「ィミノ（フエニル）メチル Ίアミノトンクロ へキシル)ァミノ Ί 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'2H Οとして）
30 38 6 2
計算値（％) C:59.30 H: 7.30 N:13.83
実測値（％) C:59.12 H: 7.03 N:13.99
正イオン FAB— MS m/z: 499[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+85.09(c = 0.463 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 185
6 クロ口一 N シクロへプチル一 4—「（（1S.2R)— 2— ί「2 フリル (イミ/)メチル Ί アミノ }シクロへキシル)ァミノ 1キナゾリン 2—カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H C1N O -2HC1-2.2Η Οとして）
27 33 6 2 2
計算値（％) C:52.17 H: 6.39 N:13.52
実測値（％) C:52.17 H: 6.15 N:13.70
正イオン FAB— MS m/z: 509[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 109.94(c = 0.573 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 186 N -イソブチル 4— i「（lS.2R)— 2— (1H—イソインドール 3 ィルァミノ）シク 口へキシル Ίアミノ}—6 メチルキナゾリン一 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.5H Oとして）
28 34 6 2
計算値（％) C:58.94 H: 6.90 N:14.73
実測値（％) C:59.14 H: 6.88 N:14.60
正イオン FAB - MS m/z: 471[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+68.82(c = 0.555 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 187
N -シクロへプチル 4— i「（lS.2R)— 2— (1H—イソインドール 3 ィルアミノ） シクロへキシル Ίァミノ 1 6 メチルキナゾリンー 2 カルボキサミ 二 酴塩 元素分析値 (C H N 0'2HC1'2H Oとして）
31 38 6 2
計算値（％) C:60.09 H: 7.16 N:13.56
実測値（％) C:59.88 H: 7.13 N:13.58
正イオン FAB - MS m/z: 511[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 29.96(c = 0.534 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末 実施例 188
6 クロ口一 N シクロへプチル一 4—「（（1S.2R)— 2— ί「ィミノ（ピリジン一 2—ィル )メチル Ίアミノ }シクロへキシル)ァミノ 1キナゾリン一 2—カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H C1N 0-2HC1-2.2Η Οとして）
28 34 7 2
計算値（％) C:53.16 H: 6.44 N:15.50
実測値（％) C:53.20 H: 6.59 N:15.32
正イオン FAB— MS m/z: 520[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 93.92(c = 0.477 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 189
N— n—ブチル 4—「（（1S.2R)— 2— ί「ィミノ（ピリジン— 2—ィル）メチル Ίアミノ} シクロへキシル)ァミノ 1 6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N 0'2HC1'2.5Η Οとして）
26 33 7 2
計算値（％) C:54.07 H: 6.98 N:16.98
実測値（％) C:53.87 H: 7.36 N:16.73
正イオン FAB— MS m/z: 460[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 75.62(c = 0.521 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 190
4—「（（1S.2R)— 2 ί「ィミノ（ピリジン一 2—ィル）メチル Ίアミノトンクロへキシル）ァ ミノ Ί—Ν— (3 メトキシ 2.2 ジメチルプロピル）ー6 メチルキナゾリンー2 力 ルポキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.6Η Οとして）
28 37 7 2 2
計算値（％) C:55.55 H: 7.03 N:16.20
実測値（％) C:55.76 H: 6.77 N:15.95
正イオン FAB— MS m/z: 504[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+49.33(c = 0.454 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 191
N -ェチル 4—「（（ 1 S .2R)— 2 ί「ィミノ（ピリジン一 2 ィル）メチル Ίァミノトンク 口へキシル)ァミノ Ί 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'1.5Η Οとして）
24 29 7 2
計算値（％) C:54.24 H: 6.45 N:18.45
実測値（％) C:54.14 H: 6.49 N:18.28
正イオン FAB— MS m/z: 432[M+H] + 比旋光度 = + 93.78(c = 0.499 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 192
4—「（（ 1 S .2R)— 2 ί「ィミノ（ピリジン一 2 ィル）メチル Ίアミノ }シクロへキシル）ァ ミノ Ί— Ν— (2 メトキシ一 1.1—ジメチルェチル） 6 メチルキナゾリン一 2 カル ボキサミド' 三塩酸塩
元素分析値 (C H N O -3HC1-1.4Η Οとして）
27 35 7 2 2
計算値（％) C:51.95 H: 6.59 N:15.71
実測値（％) C:52.10 H: 6.62 N:15.42
正イオン FAB— MS m/z: 490[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+88.29(c = 0.564 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 193
4一「 s. 2 ί「2 フリル (イミ/)メチル Ίァミノトンク口へキシル)ァミノ Ί N （トランスー4ーメトキシシクロへキシル）ー6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'H Οとして）
28 36 6 3 2
計算値（％) C:56.47 H: 6.77 N:14.11
実測値（％) C:56.46 H: 6.88 N:14.11
正イオン FAB— MS m/z: 505[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 78.74(c = 0.508 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 194
N— 2 ジメチルプロピル _} 4— [ 1SL2R)_—2— ミノし 1H ピロール一 2 ーィル _)メチル 1アミノ}こンクロへキシル) _ァミノ Ί_ 6ーメチルキナゾ; ン 2—カルボキ サミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O'2HCl'0.75H Oとして）
26 35 7 2
計算値（％) C:56.98 H: 7.08 N:17.89
実測値（％) C:57.19 H: 6.85 N:17.70
正イオン FAB— MS m/z: 462[M+H] +
比旋光度 [α]2° =-25.62(c = 0.484 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 195
6 -フルォロ 4—「（（ 1 S .2R)— 2 ί「 2 フリル (ィミノ）メチル，ァミノ 1シクロへキシ ル）ァミノ Ί -Ν- (トランスー4ーメトキシシクロへキシル）キナゾリンー2 カルボキサミ ニ膽塩
元素分析値 (C H FN O -2HCM.8H Oとして）
27 33 6 3 2
計算値（％) C:52.82 H: 6.34 N:13.69
実測値（％) C:52.94 H: 6.23 N:13.72
正イオン FAB— MS m/z: 509[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 36.36(c = 0.495 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 196
4—「（（1S.2R)— 2— ί「3 フリル (ィミノ）メチル Ίアミノ}シクロへキシル)ァミノ Ί— N （トランスー4ーメトキシシクロへキシル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.4Η Οとして）
28 36 6 3 2
計算値（％) C:55.79 H: 6.82 N:13.94
実測値（％) C:55.94 H: 6.73 N:13.69
正イオン FAB— MS m/z: 505[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+88.09(c = 0.563 メタノール） 性状：白色粉末 実施例 197
N— (4.4 ジフルォロシクロへキシル）一 4—「（（1S.2R)— 2— ί「2 フリル (ィミノ )メチル Ίアミノ }シクロへキシル）ァミノ Ί 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 511[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 79.24(c = 0.530 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 198
4—「（（1S.2R)— 2 ί「ィミノ（ピリジン一 2—ィル）メチル Ίアミノトンクロへキシル）ァ ミノ Ί Ν—（4ーメトキシフエニル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ 二. 酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 509[M+H] +
比旋光度 [α]2° =-4.42(c = 0.995 メタノール）
D
性状:黄橙色粉末 実施例 199
4—「（（1S.2R)— 2— ί「ィミノ（ピリジン— 3—ィル）メチル Ίアミノトンク口へキシル）ァ ミノ Ί -Ν- (4ーメトキシフエニル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 三塩 酸塩
元素分析値 (C H N O -3HC1-1.5Η Οとして）
29 31 7 2 2
計算値（％) C:53.92 H: 5.77 N:15.18
実測値（％) C:53.89 H: 5.80 N:15.14
正イオン FAB— MS m/z: 509[M+H] +
比旋光度 [α]2° =-23.50(c = 0.570 メタノール）
D
性状:黄色粉末 実施例 200
4—「（（ 1 S .2R)— 2 ί「ィミノ（ピリジン一 4 ィル）メチル Ίアミノ }シクロへキシル）ァ ミノ Ί -Ν- (4ーメトキシフエニル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 三塩 酸塩
元素分析値 (C H N O -3HC1-0.3Η Οとして）
29 31 7 2 2
計算値（％) C:55.78 H: 5.59 N:15.70
実測値（％) C:55.76 H: 5.77 N:15.74
正イオン FAB— MS m/z: 509[M+H] +
比旋光度 [α]2° =-9.04(c=l.105 メタノール）
D
性状:黄色粉末
実施例 201
6 クロ口一 N シクロへプチル一 4— i「（lS.2R)— 2— (キナゾリン一 4—ィルァミノ )シクロへキシル Ίアミノ 1キナゾリンー 2—カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N OC1'2HC1'0.8H Oとして）
30 34 7 2
計算値（％) C:57.07 H: 6.00 N:15.53
実測値（％) C:57.06 H: 5.94 N:15.32
正イオン FAB— MS m/z: 544[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 7.06(c = 0.764 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 202
4—「（（ 1 S.2R)— 2 ί「ィミノ（フエニル）メチル Ίアミノ }シクロへキシル）ァミノ Ί Ν イソブチル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N 0'2HC1'2.2Η Οとして）
27 34 6 2
計算値（％) C:56.78 H: 7.13 N:14.71
実測値（％) C:56.71 H: 6.82 N:14.62
正イオン FAB— MS m/z: 459[M+H] + 比旋光度 = + 72.00(c = 0.500 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 203
6 クロ口一 N シクロへプチル一 4—「（（IS.2R)— 2 ί「（3 フルオロフェニル）（ ィミノ）メチル Ίアミノ}シクロへキシル)ァミノ Ίキナゾリンー2—カルボキサミド 二塩酸 塩
元素分析値 (C H N OC1F.2HC1.2.5Η Οとして）
29 34 6 2
計算値（％) C:53.18 H: 6.31 N:12.83
実測値（％) C:53.40 H: 6.14 N:12.70
正イオン FAB— MS m/z: 537[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+82.28(c = 0.559 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 204
4—「（（1S.2R)— 2 ί「ィミノ（ピリジン一 2—ィル）メチル Ίアミノトンクロへキシル）ァ ミノ Ί Ν—（2 イソプロポキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 490[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 107.86(c = 0.534 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 205
4—「（（ 1 S .2R)— 2 ί「ィミノ（ピリジン一 2 ィル）メチル Ίアミノ }シクロへキシル）ァ ミノ Ί 6 メチルー Ν—「2 （メチルチオ）ェチル Ίキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 478[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 74.85(c = 0.521 メタノール） 性状：白色粉末 実施例 206
4—「（（ 1 S.2R)— 2 ί「ィミノ（4 メトキシフエニル）メチル Ίアミノ }シクロへキシル) ァミノ Ί—Ν—イソブチルー 6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O '2HC1'H Οとして）
28 36 6 2 2
計算値（％) C:58.03 H: 6.96 N:14.50
実測値（％) C:58.05 H: 6.91 N:14.59
正イオン FAB— MS m/z: 489[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 55.88(c = 0.476 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 207
4一「（（ 1 S .2R)— 2 ί「ィミノ (フ ニル)メチル，アミノ 1シクロへキシル)ァミノ Ί Ν 一（3 メトキシプロピル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二 酴塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-2.5Η Οとして）
27 34 6 2 2
計算値（％) C:54.73 H: 6.97 N:14.18
実測値（％) C:54.71 H: 6.60 N:14.21
正イオン FAB— MS m/z: 475[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 73.66(c = 0.505 メタノール）
D
性状:微褐色粉末 実施例 208
4—「（（1S.2R)— 2— ί「ァミノ (メトキシィミノ)メチル Ίアミノトンク口へキシル)ァミノ Ί -Ν- (2 メトキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 工程 1 4 i「（lS.2R)—2—（シァノァミノ）シクロへキシルΊァミノ}ーN—（2 メト キシェチル） 6 メチルキナゾリンー 2 カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、 4— { [ (IS, 2R)—2 アミノシクロへキシル]アミノ} N— (2— メトキシェチル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 3. 30gのテトラヒドロフラ ン 80ml溶液〖こ 20°C〖こてトリエチルァミン 1. 54ml,臭化シアン 978mgを順次加え 同温にて 0. 5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機 層を水、及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去 後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 50 : 1)にて 精製して目的化合物 1. 96gを微黄色結晶として得た。
工程 2 4—「（（1S. 2R)— 2— ί「ァミノ (メトキシィミノ)メチル Ίアミノ}シクロへキシル） ァミノ Ί Ν—（2 メトキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
4— { [ (IS, 2R)— 2— (シァノアミノ）シクロへキシル]アミノ} -Ν- (2—メトキシェチ ル）— 6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド 1. 96g、メトキシァミン塩酸塩 8. 56g のエタノール 80ml溶液に炭酸ナトリウム 10. 86gをカ卩ぇ 1時間加熱還流した。反応 液を氷水 400mlに加え、析出物を濾取し、水洗後、減圧乾燥した。得られた粉末を（ クロ口ホルム：ジイソプロピルアルコール = 1： 1)にて洗浄して目的化合物 1. 71gを白 色粉末として得た。
元素分析値 (C H N Oとして）
21 31 7 3
計算値（％) C : 58. 72 H : 7. 27 N : 22. 83
実測値（％) C : 58. 48 H : 7. 17 N : 22. 76
正イオン FAB— MS m/z : 430[M+H] +
性状：白色粉末 工程 3 4—「（（1S. 2R)— 2— ί「ァミノ (メトキシィミノ)メチル Ίアミノ}シクロへキシル） ァミノ Ί -Ν- (2 メトキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩 酸塩
4— [ ( ( 1 S, 2R)— 2 { [ァミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノ }シクロへキシル)ァミノ] -Ν- (2—メトキシェチル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 1. 71gを酢 酸ェチル 20mlに懸濁し、 4N—塩ィ匕水素 Z酢酸ェチル溶液 5mlをカ卩ぇ 15分間撹拌 後、ジェチルエーテル 40mlをカ卩えた。析出物を濾取し、ジェチルエーテルにて洗浄 後、減圧乾燥して目的化合物 2. Olgを白色粉末として得た。 正イオン FAB— MS m/z: 430 [M+H]
比旋光度 [α]2° = + 56.80(c = 0.500 メタノール）
D 実施例 208と同様にして以下の実施例 209〜247、 249及び 250の化合物を製造し た。 実施例 209
4—「（（1S.2R)— 2— ί「ァミノ (メトキシィミノ)メチル Ίアミノトンク口へキシル)ァミノ Ί Ν—（4ーメトキシフエニル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-0.6Η Οとして）
25 31 7 3 2
計算値（％) C:53.50 H: 6.14 N:17.48
実測値（％) C:53.81 H: 6.11 N:17.14
正イオン FAB— MS m/z: 478 [M+H] +
比旋光度 [α]2° =-20.23(c = 0.771 メタノール）
D
性状:黄色粉末 実施例 210
4 「（Π S .2R)— 2 ァミノ (ヒドロキシイミノ)メチル，アミノ 1シクロへキシル)アミノ Ί N—（4 メトキシフエニル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸 塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'H Oとして）
24 29 7 3 2
計算値（％) C:51.99 H: 6.00 N:17.68
実測値（％) C:52.23 H: 6.07 N:17.55
正イオン FAB— MS m/z: 464[M+H] +
比旋光度 [α]2° =— 34.15(c = 0.650 メタノール）
D
性状:淡黄色粉末
実施例 211
4—「（（1S.2R)— 2— ί「ァミノ (メトキシィミノ)メチル Ίアミノトンク口へキシル)ァミノ Ί N イソブチル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.5H Oとして）
22 33 7 2 2
計算値（％) C:48.44 H: 7.39 N:17.97
実測値（％) C:48.59 H: 7.05 N:17.88
正イオン FAB— MS m/z: 428[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+45.71(c = 0.525 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 212
4—「（Π S .2R)— 2— ァミノ (ヒドロキシイミノ)メチル，アミノ 1シクロへキシル)アミノ
Ί N イソプチルー 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ 二 酴塩
正イオン FAB— MS m/z: 414[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 33.55(c = 0.590 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 213
4一「（Π S .2R) _ 2 ί「アミノ (メトキシイミノ)メチル，アミノ 1シクロへキシル)アミノ Ί 6 メチルー Ν—（τι プロピル)キナゾリン 2 カルボキサミド 二 酴塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-1.8Η Οとして）
21 31 7 2 2
計算値（％) C:48.61 H: 7.11 N:18.90
実測値（％) C:48.32 H: 6.71 N:18.60
正イオン FAB— MS m/z: 414[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+48.84(c = 0.520 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 214
4—「（（1S.2R)— 2— ί「ァミノ (メトキシィミノ)メチル Ίアミノトンク口へキシル)ァミノ Ί
-Ν-しシクロプロピルメチル) _ 6—メチルキナゾ ン— 2—カルボキサミド 二 ¾ 塩
正イオン FAB— MS m/z: 426[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+46.72(c = 0.535 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 215
4—「（（1S.2R)— 2— ί「ァミノ (メトキシィミノ)メチル Ίアミノトンク口へキシル)ァミノ Ί Ν—（2 ヒドロキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O '2HC1'3H Οとして）
20 29 7 3 2
計算値（％) C:44.28 H: 6.87 N:18.07
実測値（％) C:44.59 H: 6.48 N:18.14
正イオン FAB— MS m/z: 416[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 56.32(c = 0.625 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 216
4一「（Π S .2R) _ 2 ί「アミノ (メトキシイミノ)メチル，アミノ 1シクロへキシル)アミノ Ί Ν イソプロピル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'2H Οとして）
21 31 7 2 2
計算値（％) C:48.28 H: 7.14 N:18.77
実測値（％) C:48.52 H: 6.79 N:18.72
正イオン FAB— MS m/z: 414[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+43.61(c = 0.720 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 217
4—「（（1S.2R)— 2— ί「ァミノ (メトキシィミノ)メチル Ίアミノトンク口へキシル)ァミノ Ί -Ν-シクロプロピル 6 メチルキナゾリン一 2 カルボキサミド 二塩酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 412[M+H]
比旋光度 [α]2° =+49.39(c = 0.575 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 218
4—「（（1S.2R)— 2— ί「ァミノ (メトキシィミノ)メチル Ίアミノトンク口へキシル)ァミノ Ί Ν シクロブチル 6 メチルキナゾリンー 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.6Η Οとして）
22 31 7 2 2
計算値（％) C:50.11 H: 6.92 N:18.59
実測値（％) C:50.19 H: 6.69 N:18.55
正イオン FAB— MS m/z: 426[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 35.10(c = 0.490 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 219
4一「（Π S .2R) _ 2 ί「アミノ (メトキシイミノ)メチル，アミノ 1シクロへキシル)アミノ Ί — 6 メチル Ν— (2.2.2 トリフルォロェチル）キナゾリン— 2 カルボキサミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 454[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 56.92(c = 0.520 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 220
4—「（（1S.2R)— 2— ί「ァミノ (メトキシィミノ)メチル Ίアミノトンク口へキシル)ァミノ Ί Ν ェチルー Ν.6 ジメチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.3Η Οとして）
21 31 7 2 2
計算値（％) C:47.78 H: 7.18 N:18.57
実測値（％) C:47.80 H: 6.74 N:18.53 正イオン FAB— MS m/z: 414[M+H]
比旋光度 [α]2° = + 37.14(c = 0.490 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 221
4—「（（1S.2R)— 2— ί「ィミノ（1.2—ォキサジナン— 2—ィル）メチル Ίアミノトンク口 へキシル）ァミノ Ί -Ν- (4ーメトキシフエニル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキ サミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-0.8Η Οとして）
28 35 7 3 2
計算値（％) C:55.59 H: 6.43 N:16.21
実測値（％) C:55.89 H: 6.66 N:15.87
正イオン FAB— MS m/z: 518[M+H] +
比旋光度 [α]2° =-14.90(c = 0.510 メタノール）
D
性状:黄色粉末 実施例 222
6 クロロー N シクロへプチルー 4—「（（lS.2!^)—2—{「ィミノ（1.2—ォキサジナ ン 2—ィル）メチル Ίアミノ 1シクロへキシル）アミノ 1キナゾリン 2—カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O C1'2HC1'2.2H Oとして）
27 38 7 2 2
計算値（％) C:50.62 H: 6.99 N:15.30
実測値（％) C:50.45 H: 6.59 N:15.19
正イオン FAB— MS m/z: 528[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 57.73(c = 0.485 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 223
4—「（（1S.2R)— 2— ί「ィミノ（1.2—ォキサジナン— 2—ィル）メチル Ίアミノトンク口 へキシル 1アミノ ー Ν -イノブチル— 6—メチルキナゾリ _ン -2-カルボキせミ 二塩 酸塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'H Oとして）
25 37 7 2 2
計算値（％) C:53.76 H: 7.40 N:17.55
実測値（％) C:53.51 H: 7.20 N:17.26
正イオン FAB— MS m/z: 468[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 56.76(c = 0.532 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 224
N シクロへプチルー 4—「（（lS.2!^)—2—{「ィミノ（1.2—ォキサジナンー2—ィ ル）メチル，ァミノトンク口へキシル）ァミノ Ί 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.5H Oとして）
28 41 7 2 2
計算値（％) C:55.35 H: 7.63 N:16.14
実測値（％) C:55.67 H: 7.73 N:15.92
正イオン FAB— MS m/z: 508[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 52.47(c = 0.404 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 225
6 クロ口一 N シクロへプチル 4—「（（ 1 S .2R)— 2 ί「ィミノ（イソキサゾリジン 2 -ィル)メチル Ίアミノ }シクロへキシル)ァミノ 1キナゾリン一 2—カルボキサミド 二塩 酸塩
元素分析値 (C H N O C1'2HC1'2.5Η Οとして）
26 36 7 2 2
計算値（％) C:49.41 H: 6.86 N:15.51
実測値（％) C:49.18 H: 6.86 N:15.41
正イオン FAB— MS m/z: 514[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 76.82(c = 0.492 メタノール） 性状：白色粉末 実施例 226
4—「（（1S.2R)— 2— ί「ァミノ (メトキシィミノ)メチル Ίアミノトンク口へキシル)ァミノ Ί 6 クロロー Ν シクロへプチルキナゾリンー 2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O C1'2HC1'H Οとして）
24 34 7 2 2
計算値（％) C:49.79 H: 6.62 N:16.93
実測値（％) C:49.66 H: 6.54 N:17.12
正イオン FAB— MS m/z: 488[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 54.20(c = 0.424 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 227
6 クロ口一 N シクロへプチル一 4— i「（lS.2R)— 2— (ίィミノ「メトキシ（メチル）ァ ミノ Ίメチル 1アミノ)シクロへキシル Ίァミノ 1キナゾリン 2—カルボキサミ 二 酴塩 元素分析値 (C H N O C1'2HC1'2.5Η Οとして）
25 36 7 2 2
計算値（％) C:48.43 H: 6.99 N:15.81
実測値（％) C:48.28 H: 6.60 N:15.97
正イオン FAB— MS m/z: 502[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 78.83(c = 0.515 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 228
N— (2.2 ジメチルプロピル）一 4—「（（1S.2R)— 2— ί「ィミノ（イソキサゾリジン一 2 ィル）メチル Ίアミノ }シクロへキシル）ァミノ Ί 6 メチルキナゾリン 2 カルボキ サミド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 468[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 50.28(c = 0.533 メタノール） 性状：白色粉末 実施例 229
4—「（（ 1 S .2R)— 2 ί「ィミノ (イソキサゾリジン一 2 ィル)メチル Ίアミノ }シクロへキ シル）ァミノ Ί 6 メチルー Ν—「3 （メチルチオ）プロピル Ίキナゾリン 2 カルボ キサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O S'2HC1'H Οとして）
24 35 7 2 2
計算値（％) C:49.99 H: 6.82 N:17.00
実測値（％) C:50.05 H: 6.72 N:16.87
正イオン FAB— MS m/z: 486[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 56.42(c = 0.514 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 230
4-r((TS.2R)_2_i「ィミノ (イソキサゾリジン _2 ィル)メチル Ίァミノ ンク口へキ シル）ァミノ Ί -N- (3 メトキシ一 2.2 ジメチルプロピル） 6 メチルキナゾリン 2—カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'H Oとして）
26 39 7 3 2
計算値（％) C:53.06 H: 7.36 N:16.66
実測値（％) C:53.44 H: 7.13 N:16.52
正イオン FAB— MS m/z: 498[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+48.19(c = 0.527 メタノール）
D
性状:微黄色粉末
実施例 231
4—「（（ 1 S .2R)— 2 ί「ィミノ (イソキサゾリジン一 2 ィル)メチル Ίアミノ }シクロへキ シル）ァミノ Ί 6 メチル Ν (テトラヒドロ 2Η ピラン一 4 ィル）キナゾリン一 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.4Η Οとして）
25 35 7 3 2 計算値（％) C:50.23 H: 7.05 N:16.40
実測値（％) C:50.29 H: 6.88 N:16.39
正イオン FAB— MS m/z: 482[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+62.18(c = 0.550 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 232
4—「（（ 1 S .2R)— 2 ί「ィミノ (イソキサゾリジン一 2 ィル)メチル Ίアミノ }シクロへキ シル）ァミノ Ί -Ν- (トランスー4ーメトキシシクロへキシル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミ 二 酴塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'2H Οとして）
27 39 7 3 2
計算値（％) C:52.42 H: 7.33 N:15.85
実測値（％) C:52.13 H: 7.19 N:15.69
正イオン FAB— MS m/z: 510[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+61.67(c = 0.548 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 233
N— ( 2 ェチノレブチノレ） 4—「（（1S.2R)— 2— ί「ィミノ（イソキサゾリジン一 2 ィ ル）メチル Ίアミノ}シクロへキシル）ァミノ Ί 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'H Οとして）
26 39 7 2 2
計算値（％) C:54.54 H: 7.57 N:17.12
実測値（％) C:54.49 H: 7.38 N:16.91
正イオン FAB— MS m/z: 482[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 52.57(c = 0.563 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 234
N-(2.2 ジメチルプロピル）— 4— ί「（IS.2R)— 2— (ίィミノ「メトキシ（メチル）ァ ミノ Ίメチル }ァミノ）シクロへキシル Ίアミノ} 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-0.5Η Οとして）
24 37 7 2 2
計算値（％) C:53.63 H: 7.50 N:18.24
実測値（％) C:53.63 H: 7.56 N:17.89
正イオン FAB— MS m/z: 456[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+64.07(c = 0.518 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 235
4-r((TS.2R)_2_i「ィミノ (イソキサゾリジン _2 ィル)メチル Ίァミノ ンク口へキ シル）ァミノ Ί N イソブチルー 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸 塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-1.2H Oとして）
24 35 7 2 2
計算値（％) C:52.59 H: 7.25 N:17.89
実測値（％) C:52.55 H: 7.13 N:17.59
正イオン FAB— MS m/z: 454[M+H] +
比旋光度 [a]20 = + 59.96(c = 0.507 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 236
4 i「（lS.2R)—2—(iイミノ「メトキシ (メチル)ァミノ Ίメチル }ァミノ)シクロへキシル Ίアミノ } N イソブチル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-0.7H Oとして）
23 35 7 2 2
計算値（％) C:52.41 H: 7.34 N:18.60
実測値（％) C:52.44 H: 7.22 N:18.26 正イオン FAB— MS m/z: 442[M+H]
比旋光度 [α]2° = + 73.00(c = 0.526 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 237
4 i「（lS.2R)—2—(iイミノ「メトキシ (メチル)ァミノ Ίメチル }ァミノ)シクロへキシル Ίアミノ}— N— (トランス一 4 メトキシシクロへキシル） 6 メチルキナゾリン一 2 力 ルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'H Oとして）
26 39 7 3 2
計算値（％) C:53.06 H: 7.36 N:16.66
実測値（％) C:53.34 H: 7.17 N:16.40
正イオン FAB— MS m/z: 498[M+H] +
比旋光度 [α]20 = + 70.16(c = 0.496 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 238
4 i「（iS.2R)— 2— (ίィミノ「メトキシ (メチル)ァミノ Ίメチル 1アミ/)シクロへキシル Ίァミノ 1 Ν— (3 メトキシプロピル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二 膽塩
元素分析値 (C H N O '2HC1'2H Οとして）
23 35 7 3 2
計算値（％) C:48.76 H: 7.29 N:17.31
実測値（％) C:48.38 H: 6.89 N:17.14
正イオン FAB— MS m/z: 458[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+66.80(c = 0.500 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 239
4—「（（1S.2R)— 2— ί「ァミノ (メトキシィミノ)メチル Ίアミノトンク口へキシル)ァミノ Ί N— (3 メトキシプロピル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O -2HC1-2.2H Oとして）
22 33 7 3 2
計算値（％) C:47.36 H: 7.15 N:17.57
実測値（％) C:47.19 H: 6.76 N:17.50
正イオン FAB— MS m/z: 444[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+47.45(c = 0.510 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 240
4 「（Π S .2R)— 2 ァミノ (ヒドロキシイミノ)メチル，アミノ 1シクロへキシル)アミノ Ί N—（3 メトキシプロピル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸 塩
正イオン FAB— MS m/z: 430[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 31.28(c = 0.505 メタノール）
D
性状：白色粉末
実施例 241
4一「（Π S .2R) _ 2 ί「アミノ (メトキシイミノ)メチル，アミノ 1シクロへキシル)アミノ Ί Ν—（2 エトキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 元素分析値 (C H N O '2HC1'2H Οとして）
22 33 7 3 2
計算値（％) C:47.83 H: 7.11 N:17.75
実測値（％) C:47.59 H: 6.94 N:17.72
正イオン FAB— MS m/z: 444[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 57.20(c = 0.500 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 242
4—「（（1R.2S)— 2— ί「ァミノ (メトキシィミノ)メチル Ίアミノトンク口へキシル)ァミノ Ί
-Ν- (2 メトキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 430 [M+H]
比旋光度 [α]2° =-53.09(c = 0.550 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 243
4—「（（1S.2R)— 2— ί「ァミノ（エトキシィミノ）メチル Ίアミノトンク口へキシル)ァミノ Ί -Ν- (2 メトキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 444[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 55.04(c = 0.505 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 244
4一「（Π S .2R) 2— ァミノ (プロポキシイミノ)メチル，アミノ 1シクロへキシル)アミ ノ Ί N—（ 2 メトキシェチル） 6 メチルキナゾリンー 2 カルボキサミド 二塩酸 塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-3.3H Oとして）
23 35 7 3 2
計算値（％) C:49.23 H: 7.26 N:17.47
実測値（％) C:48.97 H: 6.88 N:17.48
正イオン FAB— MS m/z: 458 [M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 50.29(c = 0.505 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 245
4— i「（lS.2R)— 2— (ίァミノ「（2 メトキシエトキシ)ィミノ Ίメチル }ァミノ)シクロへ キシル Ίアミノ} Ν—（2 メトキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-2.4Η Οとして）
23 35 7 4 2
計算値（％) C:46.84 H: 7.14 N:16.63 実測値（％) C:46.82 H: 6.82 N:16.50
正イオン FAB— MS m/z: 474[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+48.40(c = 0.500 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 246
4— i「（lS.2R)— 2— (ίァミノ「（2 フルォロエトキシ)ィミノ Ίメチル }ァミノ）シクロへ キシル Ίアミノ} Ν—（2 メトキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O F.2HC1.2H Οとして）
22 32 7 3 2
計算値（％) C:46.32 H: 6.71 N:17.19
実測値（％) C:46.32 H: 6.36 N:17.09
正イオン FAB— MS m/z: 462[M+H] +
比旋光度 [α]2° =+47.76(c = 0.515 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 247
4-({(TS.2R)— 2—「(ァミノ ί「2— (メチルチオ)ヱ卜キシ Ίイミノ 1メチル)ァミノトンク 口へキシル 1アミ/) -Ν- (2—メトキシェチル）ー6—メチルキナゾリン 2—カルボキ サミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O S.2HC1.2H Οとして）
23 35 7 3 2
計算値（％) C:46.15 H: 6.90 N:16.38
実測値（％) C:46.05 H: 6.73 N:16.26
正イオン FAB— MS m/z: 490[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 39.19(c = 0.500 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 248 4—「（（1S.2R)— 2— ί「ァミノ (メトキシィミノ)メチル Ίアミノトンク口へキシル)ァミノ Ί Ν—（2—メトキシェチル） 6—メチルキナゾリン 2—カルボキサミド 1Z2硫酸 塩
4— [ ( ( 1 S , 2R)— 2 { [ァミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノ }シクロへキシル)ァミノ] -Ν- (2—メトキシェチル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 300mgをメ タノール 9mlに懸濁し、濃硫酸 35.4mgを加え 15分間撹拌後、ジイソプロピルエー テル 75mlを加えた。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、減圧乾 燥して目的化合物 314mgを白色粉末として得た。
元素分析値 (C H N O ·0.5H SO ·1.5Η Οとして）
21 31 7 3 2 4 2
計算値（％) C:49.89 H: 6.98 N:19.39
実測値（％) C:49.78 H: 6.61 N:19.18
正イオン FAB— MS m/z: 430[M+H] +
比旋光度 [α]2° =-27.63(c = 0.550 メタノール）
D 実施例 249
4一「（Π S .2R) _ 2— ί「アミノ (メトキシイミノ)メチル，アミノ 1シクロへキシル)アミノ Ί 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ 二 酴塩
正イオン FAB— MS m/z: 372[M+H] +
比旋光度 [α]2° = + 57.20(c = 0.465 メタノール）
D
性状：白色粉末 実施例 250
4—「（（1S.2R)— 2— ί「ァミノ (メトキシィミノ)メチル Ίアミノトンク口へキシル)ァミノ Ί —Ν メトキシ 6 メチルキナゾリン 2 カノレボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C H N O -2HC1-0.8Η Οとして）
19 27 7 3 2
計算値（％) C:46.69 H: 6.31 N:20.06
実測値（％) C:46.95 H: 6.27 N:19.87
正イオン FAB— MS m/z: 402[M+H] + 比旋光度 = +8. 80 (c = 0. 500 メタノール）
D
性状：白色粉末
[0052] 試験例 1 モルモット皮膚感作性試験（Adiuvant and Patch Test法）
7週齢雄性 Hartleyモルモット (n= 5)の背部被毛を電気ノリカンで剪毛し、翌日、 一次感作を開始した。一次感作は初回のみ乳化完全フロイントアジュバンドを 0. lm 1皮内投与し、被験化合物の 1%軟膏剤を 0. lgずつ塗布したパッチテスト用絆創膏 をアジュバンド皮内投与部位に閉塞パッチした。軟膏剤の基剤として、セスキォレイ ン酸ソルビタン (界面活性剤）を 1%含むワセリンを用いた。ノツチ後 24時間にパッチ テスト用絆創膏を取り除き、清拭した。この一次感作の操作を 1日 1回、合計 3日連続 で行った。一次感作の初回貼付から 7日後、二次感作を行った。一次感作部位を剃 毛し、 10%ラウリル硫酸ナトリウム軟膏を開放塗布し、 24時間後に清拭した後、被験 化合物の 1%軟膏剤を 0. 2gリント布に塗布し閉塞パッチした。パッチ後 48時間にリ ント布を取り除き、清拭した。二次感作 13日後に惹起を行った。背部及び側腹部の 被毛を剃毛し、被験化合物の 1%軟膏剤を 0. Olg惹起部位に塗布し約 24時間放置 した。惹起約 24時間後及び 48時間後に皮膚面の観察を行い、感作性の有無を判 定した。判定は、 Draize法（1959)の判定基準 (表 1参照）に従って評点化した。 なお、陽性対照としては 1—クロ口 2, 4 ジニトロベンゼン（DNCB) (感作 1%、 惹起 0. 1%)を、被験化合物としては実施例 58及び実施例 248の化合物を、比較対 照としては特許文献 1中の実施例 383に記載されている 4— [ ( (IS, 2R)— 2— { [ァ ミノ (ィミノ)メチル]ァミノ }シクロへキシル）ァミノ] N イソブチル 6—メチルキナゾ リンー2—カルボキサミド 二塩酸塩 (感作 0. 1%、惹起 1%)を用いた。
[0053] [表 1]
紅斑 浮腫
0 紅斑な し 0 浮腫なし
非常に軽度の紅斑 非常に籽度の浮腫
1 1
(かろ う じて識別でき る） (かろ う じて識別でき る）
軽度浮腫 （はっき り した膨隆に
2 はっき り した紅斑 2
よ る明確な縁が識別でき る）
3 中程度ない し高度紅斑 3 中程度浮腫 （約 1 m mの膨隆）
高度紅斑からわずかな痂皮 高度浮腫 （ l m m以上の膨隆と
4 4
の形成 （深部損傷） 曝露範囲を超えた広が り） [0054] その結果、被験化合物では感作性は認められな力つたが、陽性対照の DNCBで は強い紅斑 (評点 3が 3Z5例、評点 2が 1Z5例、評点 1が 1Z5例)及び軽度の浮腫 (評点 1が 3Z5例、評点 0が 2Z5例）が認められた。また、比較対照の化合物では、 浮腫は全例で認められなカゝったものの、 2Z5例で評点 2のはっきりとした紅斑が認め られた。
従って、感作性を有さない本発明化合物は、外用剤のみならず他の剤型の薬剤と しても非常に有用であることが明らかである。
[0055] 試,験 ί列 2 ゥサギ皮膚一 y 束 II激件
20週齢雌性 Kbs :JW系ゥサギ (n= 3〜32)の背部被毛を電気バリカンで剪毛し、 翌日、被験化合物を含む軟膏剤 0. lgをパッチテスト用絆創膏に塗布して背部皮膚 に貼付 (投与)した。軟膏剤の基剤として、セスキォレイン酸ソルビタン (界面活性剤） を 5%含むワセリンを用いた。投与後 24時間にパッチテスト用絆創膏を取り除き、清 拭した後、投与部位の紅斑及び浮腫形成について観察した。刺激性の判定は試験 例 1で用いた Draize法（1959)の判定基準 (表 1)に従って評点化し、紅斑と浮腫の 合計評点の平均値を簡易皮膚一次刺激性指数とした。
比較対照化合物には、本発明化合物と構造上近似する、特許文献 1の実施例 383 に記載されて 、る 4— [ ( ( 1 S , 2R)— 2 { [アミノ (ィミノ)メチル]ァミノ }シクロへキシ ル）ァミノ]—N—イソブチル—6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド 二塩酸塩（ 以下、比較対照 Aという）、同文献の実施例 29に記載されている 4— [ ( (IS, 2R) - 2 { [ァミノ (ィミノ)メチル]ァミノ }シクロへキシル）ァミノ] 6 メチル N ネオペン チルキナゾリン 2—カルボキサミド 二塩酸塩 (以下、比較対照 B)、同文献の実施 例 372に記載されている 4— [ ( (IS, 2R)— 2— { [アミノ (ィミノ)メチル]ァミノトンク口 へキシル）ァミノ] -N- (2—エトキシェチル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボキ サミド 二塩酸塩 (以下、比較対照 C)、同文献の実施例 346に記載されている 4一 [ ( (IS, 2R)— 2— { [アミノ (ィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル)ァミノ]— N— (3—メト キシプロピル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二塩酸塩（以下、比較対 照 D)、同文献の実施例 388に記載されている 4— [ ( (IS, 2R)— 2— { [アミノ (ィミノ )メチル]ァミノ }シクロへキシル）ァミノ] N イソプロピル 6 メチルキナゾリン一 2 カルボキサミド 二塩酸塩 (以下、比較対照 E)、同文献の実施例 48に記載されて いる 4— [ ( ( 1 S , 2R)— 2 { [ァミノ (ィミノ)メチル]ァミノ }シクロへキシル)ァミノ] N 一（2—メトキシェチル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド 二塩酸塩（以下 、比較対照 F)を用いた。
詳しくは、比較対照 Aの化合物は、本発明に力かる実施例 211、 212、 236及び 60 の化合物と 4位側鎖の置換基のみが異なり、比較対照 Bの化合物は、本発明にかか る実施例 19の化合物と 4位側鎖の置換基のみが異なり、比較対照 Cの化合物は、本 発明に力かる実施例 94、 95及び 61の化合物と 4位側鎖の置換基のみが異なり、比 較対照 Dのィ匕合物は、本発明に力力る実施 f列 239、 240、 92、 59、 35及び 93のィ匕 合物と 4位側鎖の置換基のみが異なり、比較対照 Eの化合物は、本発明にかかる実 施例 101及び 58の化合物と 4位側鎖の置換基のみが異なり、比較対照 Fの化合物 は、本発明に力かる実施例 208、 1及び 91の化合物と 4位側鎖の置換基のみが異な り、その他の部分はいずれも同じ構造である。その結果を表 2に示す。
[表 2] 被験化合物、 又は 濃度 簡易皮虡一次
比較対照化合物 ( % ) 刺激性指数
比較対照 A 3 . 0 1 8
実施例 2 1 1 3 . 0 1 . 5
実施例 2 1 2 3 . 0 0 . 8
実施例 2 3 6 3 . 0 1 . 6
実施例 6 0 3 . 0 1 . 0
比較対照 B 3 . 0 2 · 4
実施例 1 9 3 . 0 0 . 4
比較対照 C 3 . 0 2 . 3
実施例 9 4 3 . 0 1 . 0
実施例 9 5 3 . 0 0 . 7
実施例 6 1 3 . 0 0 . 4
比較対照 D 3 . 0 2 . 0
実施例 2 3 9 3 . 0 1 . 0
実施例 2 4 0 3 . 0 1 . 0
実施例 9 2 3 . 0 0 . 0
実施例 5 9 3 . 0 0 . 2
実埯例 3 5 3 . 0 1 . 5
実施例 9 3 3 . 0 0 . 2
比較対照 E 3 . 0 3 . 6
実施例 1 0 1 3 . 0 2 . 6
実施例 5 8 3 . 0 0 . 4
比較対照 F 3 . 0 2 . 2
実施例 2 0 8 3 . 0 0 . 2
実施例 2 4 8 3 . 0 0 . 8
実施例 1 3 . 0 0 . 3
実施例 9 1 3 . 0 0 . 5 表 2に示す通り、キナゾリン誘導体の 4位側鎖のグァ-ジノ基を、本発明化合物のよ うな置換基に変換することにより、顕著に皮膚一次刺激性が低減された。従って、本 発明化合物は皮膚刺激性の少ない外用剤として非常に有用であることが明らかであ る。
[0057] 試,験例 3 セロトユン、塗布誘発マウス 行動に針する作用
4 6週齢雄性 ICRマウス（n= 3〜6)の頸背部にエタノールに溶解した 0. 1%セロ トニン塩酸塩 (以下セロトニンと記す)を 100 1塗布し、塗布直後から起こる塗布部位 への後肢による搔き行動を投与後 15分間計数カウンターで計測した。被験化合物は 塗布、静脈内投与又は経口投与した。塗布ではエタノールに溶解した被験化合物を セロトニンと同時に 100 Γ塗布した。静脈内投与では生理的食塩液に溶解した被験 化合物をセロトニン塗布 5分前に 10 mlZkg投与した。経口投与では蒸留水に溶解 した被験化合物をセロトニン塗布 20分前に lOmlZkg投与した。それぞれの投与で の溶媒投与群を対照群とし、対照群と被験化合物群の搔き行動の値を比較した。 被験化合物を塗布したときの結果を表 3に、被験化合物を静脈内投与したときの結 果を表 4に、被験化合物を経口投与したときの結果を表 5に示す。
[0058] [表 3] 濃度 平均搔き行動 対照群の平均
被験化合物 標準誤差
( % ) 回数 搔き行動回数
実施例
実施例
実施例
実施例
実施例
実施例
実施例
実施例
実施例
実施例
実施例
実施例
実施例
[0059] [表 4]
用量 平均搔き行動 対照群の平均
被験化合物 標準誤差
回数 搔き行動回数
実施例
実施例 [0060] [表 5]
Figure imgf000112_0001
表 3〜5に示す通り、本発明化合物は、セロトニン塗布によって誘発される頸背部の 搔き行動を有意に抑制した。このことから、本発明化合物を、外用剤、静脈投与剤又 は経口投与剤として用いることにより、様々な搔痒性疾患の搔痒に有用であることは 明らかである。
[0061] 試,験 f列 4 皮膚 バリア破爐マウス自発 きネ亍 ¾に針するィ乍) ¾
5週齢雄性 ICRマウスの頸背部をエーテル麻酔下にて剃毛し、剃毛部位にアセトン 'エーテルの 1： 1混液を適用した後、蒸留水を適用する処理を 1日 2回の頻度で連日 (10日間）実施することにより角層ノリアを破壊した。角層ノリアを破壊したことによつ て起こる剃毛部位付近に対する自発的な搔き行動を無人下ビデオにて被験薬塗布 前後各 30分間観察し、その搔き行動回数の変化 (％)を測定した。被験薬は被験化 合物を含む軟膏剤とし、剃毛部位付近に軟膏剤として 50 mg塗布した。なお、対照 群には、軟膏剤の基剤として使用した、セスキォレイン酸ソルビタン (界面活性剤）を 1%含むワセリン軟膏剤を用いた。その結果を表 6に示す。
[0062] [表 6]
Figure imgf000112_0002
表 6に示す通り、本発明化合物は角層バリア破壊によって誘発された自発的搔き行 動を有意に抑制した。このことから、本発明化合物を軟膏外用剤として用いることによ り、乾皮症やアトピー性皮膚炎による痒み、透析に伴う痒み、その他の痒みにも有効 であることが明らかである。
[0063] 試験例 5 マウス急性毒性試験
4— 6週齢雄性 ICRマウスを用いた。本発明化合物を尾静脈から lOmlZkg静脈内 投与し、 2時間行動を観察した。その結果を表 7に示す。
[0064] [表 7]
Figure imgf000113_0001
表 7に示す通り、被験化合物を投与したマウスには鎮静等の症状の変化は全く認 められな力つた。従って、本発明化合物の毒性は非常に低ぐ医薬として安全に用い ることがでさる。
[0065] 製剤例 1
実施例 1の本発明化合物 100g、 D—マン-トール 292g、トウモロコシデンプン 120 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 28gを流動層造粒乾燥機（STREA;パゥ レック社製）に投入し、 5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を所定量噴霧し造粒 する。乾燥後、粉砕'整粒機 (コーミル;バウレック社製）により整粒を行い、混合機 (ボ ーレコンテナミキサー MC20型;コトプキ技研社製）にて所定量のステアリン酸マグネ シゥムと混合後、ロータリー打錠機 (コレクト 12HUK;菊水社製）により直径 7mm、 1 40mgZ錠に成形し、本発明化合物 25mgを含有する錠剤を得る。 製剤例 2
実施例 1の本発明化合物 75g、乳糖 180g、トウモロコシデンプン 75g、カルメロース カルシウム 18gを攪拌造粒機 (バーチカルダラ-ユレ一ター VG— 01型）に投入し、 5 o/oヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を所定量力卩ぇ造粒した後、流動層造粒 乾燥機 (STREA ;バウレック）により乾燥し、粉砕'整粒機 (コーミル;バウレック製）に て整粒する。整粒物をカプセル充填器 (カプセルフィラー；シオノギクオリカブス）によ り 3号カプセルに 120mgを充填し、本発明化合物 25mgを含有するカプセル剤を得 る。 製剤例 3
実施例 1の本発明化合物 2. 5g及び塩ィ匕ナトリウム 4. 5gを秤取し、注射用水 450 mlをカ卩ぇ攪拌溶解し、 0. lmol/1塩酸又は 0. lmol/1水酸ィ匕ナトリウムで pHを 6. 5に調整する。その後注射用水をカ卩え、全量 500mlとする。調整液をメンブランフィル ター（孔径 0. 22 m)を用いて加圧ろ過する。次に滅菌された 5ml褐色アンプルに 無菌的に 5. 3ml充填し、本発明化合物 25mg含有する注射剤を得る。なお調製から 充填まで無菌操作法により製する。 製剤例 4
ウイテブゾール H— 15 (ヒュルス社製） 99. 75gを 45°Cで溶融した後、実施例 1の本 発明化合物 0. 25gを添加し、かきまぜ分散させる。これを、温時沈降に注意しながら lg坐剤型に注入し、固化後型から分離し本発明化合物 25mgを含有する坐剤を得 る。 製剤例 5
実施例 1の本発明化合物を 0. 5g、リン酸二水素ナトリウムを 5. 2g、リン酸一水素ナ トリウムを 11. 9g、塩化ナトリウムを 2. 5g、塩化ベンザルコ-ゥムを 0. 3g秤取し、精 製水 950mlを加え攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を 1000mlとする。調製液 をメンブランフィルター（孔径 0. 2 β ΐα を用いて加圧ろ過する。次に滅菌された 5ml 用点眼瓶に無菌的に 5ml充填し、本発明化合物 0. 5mgZmlの点眼剤（5ml)を得 る。なお調製力 充填まで無菌操作法により製する。
製剤例 6
オリーブ油を 80g、セタノールを 15g、ステアリルアルコールを 15g秤取し、水浴上 で 70°Cに加温し攪拌溶解する（油相)。別に実施例 1の本発明化合物を lg、ポリソル ペート 80を 10g、ラウリル硫酸ナトリウムを 5g、パラォキシ安息香酸メチルを 0. 25g、 パラォキシ安息香酸プロピルを 0. 15g、精製水を 880g秤取し、水浴上で 70°Cに加 温し攪拌溶解する（水相)。真空乳化装置に油相及び水相を入れ 70°C、真空下、ホ モミキサーにて高速回転で乳化する。その後、低速攪拌しながら 35°Cまで水冷する 。次に 50mlのローション用容器に 50ml充填し、本発明化合物 1. OmgZmlのロー シヨン剤（50ml)を得る。 製剤例 7
白色ワセリンを 250g、ステアリルアルコールを 250g、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ 油 60を 40g秤取し、水浴上で 70°Cに加温し攪拌溶解する（油相）。別に実施例 1の 本発明化合物を lg、プロピレングリコール 120g、パラォキシ安息香酸メチル 0. 25g 、ノ ォキシ安息香酸プロピルを 0. 15g、精製水を 340g秤取し、水浴上で 70°Cに 加温し攪拌溶解する（水相)。真空攪拌混合装置に油相及び水相を入れ、 70°C、真 空下、攪拌し乳化する。その後冷却し、固まるまで緩く攪拌して製し、得られた軟膏 は、 10g用軟膏つぼ又は 10g用軟膏チューブに充填し、本発明化合物 1. Omg/g の軟膏を得る。 製剤例 8
ゼラチンを 110g、ポリビュルアルコールを 25g、メチルセルロースを 10g秤取し、混 合し、混合末を得る。これにグリセリン 13gを加え小型混合機を用いて分散する。これ に精製水 100gをカ卩ぇ 60°Cに加温し溶解する。更にカオリン 85gをカ卩え、 60°Cで分 散する。別途グリセリン 20g及びポリアクリル酸ナトリウム 5gを混合し得られたを分散 液を加え、 60°Cで溶解分散する。次にポリブテン 15gをカ卩ぇ 60°Cで分散する。これ に実施例 1の本発明化合物 0. 5gを加え 50°Cで分散しペーストを得る。その後、支持 体（不織布）に展延（100gZ700cm2)し、ポリエチレンフィルム（50 μ m)のライナー でカバーし裁断し、貼付剤を得る。本発明化合物 lmgは貼付剤 7cm2に含有する。 産業上の利用可能性 上記の通り、本発明化合物は、強力な搔き行動抑制作用を持ち、皮膚刺激性が低 ぐ皮膚感作性を有さないため、外用剤として非常に有用である。また、本発明化合 物は塗布のみならず、静脈内投与、皮下投与、経口投与においても搔き行動抑制作 用を持っため、他の剤型の薬剤としても非常に有用である。

Claims

請求の範囲 次の一般式 [1]で表されるキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩。 [化 1] [1] 一般式 [1]中： R1は、水素又はアルキルを表す。 R2は、水素、アルコキシ、テトラヒドロビラ-ル、フエ-ル、シクロアルキル、 （シクロア ルキル）アルキル又はアルキルを表す。力かるアルコキシ、テトラヒドロビラ-ル、フエ -ル、シクロアルキル、 （シクロアルキル）アルキル及びアルキルは、 （1)アルコキシ、 （ 2)ハロゲン、 （3)アルコキシアルキル、 （4)ヒドロキシ、 （5)アルキルチオ、 （6)窒素原 子、酸素原子及び硫黄原子力 なる群力 選択される 1〜3個のへテロ原子を含有 する 5〜10員の芳香族複素環基、（7)ァシルで置換されていてもよい、窒素原子を 1 〜3個含有する 5〜7員の飽和脂肪族複素環基、及び (8)ハロゲン又はアルコキシで 置換されて 、てもよ 、フエ-ルからなる群から選択される 1〜3個の基で置換されて!、 てもよい。 R3、 R4は、同一又は異なって、水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンを表す。 R5は、 R6と一緒になつてアルキレンを表す力、又は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フ ェ-ル若しくはアルコキシを表す。力かるアルキレンは、ヒドロキシ又はォキソで置換 されていてもよぐベンゼン環が縮合していてもよい。 R5に力力るアルキル、フエ-ル 及びアルコキシは、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択され る 1〜3個の基で置換されて!、てもよ!/、。 R6は、 （1)アルキル、 （2)シクロアルキル、 （3)フエ-ル、 （4)窒素原子、酸素原子 及び硫黄原子力もなる群力も選択される 1〜3個のへテロ原子を含有する 5〜10員 の芳香族複素環基、又は（5)— N (R61) (R62)を表す。力かるアルキル、シクロアルキ ル、フエ-ル及び芳香族複素環基は、（1)アルコキシ、 （2)ヒドロキシ、 （3)フエ-ル、 (4)ピリジル、（5)フリル、（6)ハロゲン、及び（7) N, N—ジアルキルァミノからなる群 力も選択される 1〜3個の基で置換されていてもよい。 R61は、 R62と一緒になつて、― O— (CH ) —を表すか、又は、水素若しくはアルキルを表す。 R62は、水素、又は、 2 n アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群力 選択される 1〜3個の基で置 換されていてもよいアルコキシを表す。ここで、 nは 3〜5の整数を表す。 但し、 R5が水素であり、かつ、 R6がー NHである化合物を除く。 2 [2] R5が、 R6と一緒になつてアルキレンを表す力、又は、水素、アルキル、フエ-ル若しく はアルコキシであり、力かるアルキレンは、ヒドロキシ又はォキソで置換されていてもよ ぐベンゼン環が縮合していてもよく； R6が、（1)アルキル、（2)シクロアルキル、（3)フエニル、又は (4)窒素原子、酸素原 子及び硫黄原子力もなる群力も選択される 1〜3個のへテロ原子を含有する 5〜10 員の芳香族複素環基であり、カゝかるアルキル、シクロアルキル、フエニル及び芳香族 複素環基は、 （1)アルコキシ、 （2)ヒドロキシ、 （3)フ -ル、 （4)ピリジル、 （5)フリル、 (6)ハロゲン、及び（7) N, N—ジアルキルァミノからなる群から選択される 1〜3個の 基で置換されていてもよい、請求項 1記載のキナゾリン誘導体又はその医薬上許容さ れる塩。 [3] R2が、水素、テトラヒドロビラ-ル、フエ-ル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキ ル又はアルキルであり、力かるテトラヒドロビラ-ル、フエ-ル、シクロアルキル、（シク 口アルキル）アルキル及びアルキルは、（1)アルコキシ、（2)ハロゲン、（3)ヒドロキシ、 及び (4)アルキルチオ力 なる群力 選択される 1〜3個の基で置換されていてもよく R3、 R4が、同一又は異なって、水素、アルキル又はハロゲンであり； R5が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、力かるアルコキシは、アルコキシ、ァ ルキルチオ及びノヽロゲン力 なる群力 選択される 1〜3個の基で置換されていても よく； R6が、— N (R61) (R62)であり、 R61が、 R62と一緒になつて、— O— (CH ) —であり、 2 n nが 3〜5の整数である力、又は、水素若しくはアルキルであり、 R62が、水素、又は、 アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群力 選択される 1〜3個の基で置 換されていてもよいアルコキシである、請求項 1記載のキナゾリン誘導体又はその医 薬上許容される塩。 但し、 R5が水素であり、かつ、 R6がー NHである化合物を除く。 2 [4] R2が、（1)水素、（2)アルコキシ、（3)テトラヒドロビラ-ル、（4)アルコキシで置換され ていてもよいフエ-ル、（5)ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル及びヒドロキシ 力 なる群力 選択される 1〜3個の基で置換されていてもよいシクロアルキル、（6) アルコキシアルキル及びヒドロキシ力 なる群力 選択される 1〜3個の基で置換され て！、てもよ ヽ（シクロアルキル）アルキル、又は（7)アルキルであり； R5が、 R6と一緒になつてアルキレンを表す力、又は、水素、アルキル、フエ-ル若し くはヒドロキシであり、力かるアルキレンは、ヒドロキシ又はォキソで置換されていてもよ ぐベンゼン環が縮合していてもよく； R6が、（1)アルコキシ、ヒドロキシ、 N, N—ジアルキルアミ入フエニル、ピリジル及び フリル力 なる群力 選択される 1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル、（2) シクロアルキル、（3)アルコキシ、ハロゲン及び N, N—ジアルキルァミノからなる群か ら選択される 1〜3個の基で置換されていてもよいフエニル、又は (4)窒素原子、酸素 原子及び硫黄原子力 なる群力 選択される 1〜3個のへテロ原子を含有する 5〜1 0員の芳香族複素環基である、請求項 2記載のキナゾリン誘導体又はその医薬上許 容される塩。 [5] R2が、（1)水素、（2)テトラヒドロビラ-ル、（3)アルコキシで置換されていてもよいフエ -ル、（4)アルコキシで置換されていてもよいシクロアルキル、（5) (シクロアルキル） アルキル、又は（6)ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びアルキルチオからなる群か ら選択される 1〜3個の基で置換されて!、てもよ!/、アルキルであり； R3、 R4が、同一又は異なって、水素、アルキル又はハロゲンであり； R5が、（1)水素、（2)ヒドロキシ又は（3)アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンから なる群力 選択される 1〜3個の基で置換されていてもよいアルキルであり； R6が— N(R61) (R62)であり、 R61が、 R62と一緒になつて、 O— (CH ) —であり、 n 2 n が 3〜5の整数である力 又は、水素若しくはアルキルであり、 R62が、水素又はアルコ キシである、請求項 3記載のキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩。 但し、 R5が水素であり、かつ、 R6がー NHである化合物を除く。 2 次の（1)〜（15)の化合物力 なる群力 選択される、請求項 1記載のキナゾリン誘導 体又はその医薬上許容される塩。
(1) 4-{[(lS, 2R)— 2— (エタンイミドイルァミノ）シクロへキシル]アミ }—Ν— (2 ーメトキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
(2) Ν— (2, 2 ジメチルプロピル）一 4— ({(IS, 2R)— 2— [(2—メトキシ一 2—メ チルプロパンイミドイル）ァミノ]シクロへキシル }ァミノ） 6 メチルキナゾリン 2—力 ノレボキサミド
(3) 4-({(lS, 2R)— 2— [(3—メトキシプロパンイミドイル）ァミノ]シクロへキシル } ァミノ） -N- (3—メトキシプロピル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド
(4) 4-({(lS, 2R)— 2— [(3 ヒドロキシプロパンイミドイル）ァミノ]シクロへキシ ル }ァミノ）— N イソプロピル 6 メチルキナゾリン— 2 カルボキサミド
(5) 4-({(lS, 2R)— 2— [(3—ヒドロキシプロパンイミドイル）ァミノ]シクロへキシ ル}ァミノ） -N- (3—メトキシプロピル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド
(6) 4-({(lS, 2R)— 2— [(2 ヒドロキシ一 2—メチルプロパンイミドイル）ァミノ] シクロへキシル }ァミノ） N イソブチル 6 メチルキナゾリンー 2 カルボキサミド
(7) N— (2 エトキシェチル） 4— ({(IS, 2R)— 2— [(3 ヒドロキシプロパンィ ミドイル）ァミノ]シクロへキシル }ァミノ）一 6 メチルキナゾリン一 2 カルボキサミド
(8) 4-({(lS, 2R)— 2— [(2 ヒドロキシ一 2—メチルプロパンイミドイル）ァミノ] シクロへキシル }ァミノ） N イソプロピル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミ ド、
(9) 4-({(lS, 2R)— 2— [(2 ヒドロキシ一 2—メチルプロパンイミドイル）ァミノ] シクロへキシル }ァミノ） -N- (2—メトキシェチル）ー6 メチルキナゾリンー2 カル ボキサミド
(10) 4— ({(IS, 2R)— 2— [(2—メトキシェタンイミドイル）ァミノ]シクロへキシル } ァミノ） -N- (2—メトキシェチル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド
(11) 4-{[(lS, 2R)— 2— (エタンイミドイルァミノ）シクロへキシル]アミノ}— N— ( 3—メトキシプロピル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
(12) 4-({(lS, 2R)— 2— [(2—メトキシェタンイミドイル）ァミノ]シクロへキシル } ァミノ） -N- (3—メトキシプロピル）ー6 メチルキナゾリンー2 カルボキサミド
(13) 4-{[(lS, 2R)— 2— (エタンイミドイルァミノ）シクロへキシル]アミノ}— N— ( 2 ェトキシェチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
(14) N— (2 エトキシェチル） 4— ({(IS, 2R)— 2— [(2—メトキシェタンイミド ィル）ァミノ]シクロへキシル }ァミノ）一 6 メチルキナゾリン一 2 カルボキサミド
(15) 4-{[(lS, 2R)— 2— (エタンイミドイルァミノ）シクロへキシル]アミ }—Ν— イソプロピル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
次の（1)〜（14)の化合物力 なる群力 選択される、請求項 1記載のキナゾリン誘導 体又はその医薬上許容される塩。
(1) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル)ァ ミノ] -N- (2—メトキシェチル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド
(2) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル)ァ ミノ] N イソブチル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
(3) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ（ヒドロキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル） ァミノ] N イソブチル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
(4) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル)ァ ミノ] N— (シクロプロピルメチル） 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
(5) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル)ァ ミノ]— N—イソプロピル— 6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド
(6) 4-{[(lS, 2R)— 2— ({ィミノ [メトキシ (メチル)ァミノ]メチル }ァミノ)シクロへキ シル]アミノ } N イソブチル 6 メチルキナゾリン 2 カルボキサミド
(7) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル)ァ ミノ] -N- (3—メトキシプロピル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド (8) 4— [((IS, 2R)— 2— { [アミノ（ヒドロキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル） ァミノ] -N- (3—メトキシプロピル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド
(9) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル)ァ ミノ] -N- (2—エトキシェチル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド
(10) 4-[((lS, 2R)— 2— {[ァミノ（エトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル） ァミノ] -N- (2—メトキシェチル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド
(11) 4-{[(lS, 2R)— 2— ({ァミノ [(2—メトキシェトキシ)ィミノ]メチル }ァミノ)シ クロへキシル]アミノ}— N— (2—メトキシェチル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボ キサミド
(12) 4-{[(lS, 2R)— 2— ({ァミノ [(2—フルォロエトキシ)ィミノ]メチル }ァミノ）シ クロへキシル]アミノ}— N— (2—メトキシェチル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボ キサミド
(13) 4-({(lS, 2R)— 2— [(ァミノ {[2— (メチルチオ)エトキシ]イミノ}メチル)アミ ノ]シクロへキシル }ァミノ） -N- (2—メトキシェチル）—6—メチルキナゾリン— 2—力 ノレボキサミド
(14) 4-[((lS, 2R)— 2— { [アミノ (メトキシィミノ)メチル]ァミノトンク口へキシル） ァミノ] -N- (2—メトキシェチル）—6—メチルキナゾリン— 2—カルボキサミド
[8] 請求項 1〜7に記載のキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分と して含有する医薬組成物。
[9] 痒みを抑えるために用いられる、請求項 8記載の医薬組成物。
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