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WO2006115140A1 - 腸疾患の予防若しくは治療剤 - Google Patents

腸疾患の予防若しくは治療剤 Download PDF

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Publication number
WO2006115140A1
WO2006115140A1 PCT/JP2006/308185 JP2006308185W WO2006115140A1 WO 2006115140 A1 WO2006115140 A1 WO 2006115140A1 JP 2006308185 W JP2006308185 W JP 2006308185W WO 2006115140 A1 WO2006115140 A1 WO 2006115140A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
diarrhea
preventive
group
therapeutic agent
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/308185
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English (en)
French (fr)
Inventor
Jun Ishikawa
Ryuichi Takezawa
Youhei Masunaga
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
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Priority to US11/912,253 priority patent/US20090131484A1/en
Priority to CA002606239A priority patent/CA2606239A1/en
Priority to JP2007514622A priority patent/JPWO2006115140A1/ja
Publication of WO2006115140A1 publication Critical patent/WO2006115140A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for intestinal diseases, which comprises a compound that inhibits calcium-releasing active calcium channels as an active ingredient.
  • Examples of diarrhea include infectious diarrhea induced by infection with viruses, bacteria or parasites (see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2), stress (see Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4), Non-infectious diarrhea caused by antibiotics (see Non-Patent Document 5), lactose intolerance (see Non-Patent Document 6) or allergic reactions (see Non-Patent Document 7) is well known.
  • diarrhea associated with inflammatory bowel disease and diarrhea due to irritable bowel syndrome have become problems.
  • Inflammatory bowel disease is an intestinal disease mainly characterized by diarrheal symptoms accompanied by abdominal pain. Inflammatory bowel disease is broadly divided into Crohn's disease and ulcerative colitis. Crohn's disease causes full-thickness deep inflammation, but the inflammation of ulcerative colitis is characterized by being limited to the mucosa and submucosa. Are known. Crohn's disease is an inflammatory disease in which the distribution of lesions is discontinuous, there is a normal part between the lesions, and the formation of fistulas due to deep inflammation. In the area of Crohn's disease, infiltration of T lymphocytes, neutrophils, monocytes, and active ⁇ macrophages is observed, and these infiltrated inflammatory cell forces are also produced.
  • Non-Patent Document 8 It is considered that epithelial tissue is damaged (see Non-Patent Document 8).
  • ulcerative colitis inflammation appears uniformly over almost the entire mucosa of the large intestine, and a crypt abscess is present at the lesion site.
  • ulcerative colitis infiltration of T cells, antibody-producing cells, neutrophils, eosinophils, monocytes and macrophages is observed, and through the force of invasive cells, chemokine, active oxygen and antibody production It is thought that the mucosal tissue of the large intestine is damaged (see Non-Patent Document 9 and Non-Patent Document 10).
  • Irritable bowel syndrome is an intestinal disease mainly having diarrheal symptoms accompanied by abdominal pain similar to inflammatory bowel disease. However, at present, it is mainly via sensory neurotransmitters such as serotonin. It is considered a disease caused by abnormalities in the gastrointestinal plexus. Specifically, increased secretion of sensory neurotransmitters such as serotonin in the gastrointestinal plexus causes homeostasis of gastrointestinal motility and excessive secretion of gastrointestinal epithelial tissue force, causing diarrhea symptoms accompanied by abdominal pain (See Non-Patent Documents 11 to 13).
  • calcium release activated calcium channel (Ca 2+ release-activated Ca 2+ (CRAC) channel) is also known as calcium store-operated Ca 2+ (SOC) channel.
  • Ca 2+ release-activated Ca 2+ (CRAC) channel is also known as calcium store-operated Ca 2+ (SOC) channel.
  • SOC calcium store-operated Ca 2+
  • calcium 'store blight activated calcium' channel (depletion-activated Ca 2+ channel), which regulates the intracellular calcium concentration as an intracellular transmitter and the capacity of the cell during activation. It is a channel involved in calcium influx (capacitative Ca 2+ entry) or intracellular calcium cycle fluctuation (intracellular Ca 2+ oscillation).
  • CRAC current is an index of calcium inflow current specific to CRAC / SOC channel. It has been reported so far to be distributed in several tissues such as endothelial cells or epithelial cells including many inflammatory cells (see Non-Patent Document 14).
  • CRAC / SOC channels have been reported to be expressed in epithelial cells including the intestinal tract (see Non-Patent Documents 19 to 22 and Non-Patent Document 14).
  • the calcium ATPase (Ca 2+ -ATPase) inhibitor thapsigargin which is used to induce CRAC / SOC channel activity, causes clotting as the intracellular calcium concentration of epithelial cells increases.
  • Ride secretion or short circuit current (Isc) has been reported to increase (see Non-Patent Document 23 and Non-Patent Document 24).
  • Isc short circuit current
  • Compound A 4,6-dimethyl-4 '-[3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] nicotinya-lide
  • a salt thereof is a compound included in a pyrazole derivative that inhibits the CRA C channel disclosed in Patent Document 1.
  • Patent Document 2 discloses a preferred crystal of Compound A.
  • Compound A is useful as a preventive or therapeutic agent for allergic, inflammatory or autoimmune diseases involving CRAC channels and IL-2, and allergy.
  • Specific examples of sex, inflammatory or autoimmune diseases include inflammatory bowel diseases including Crohn's disease as well as many diseases such as bronchial asthma.
  • Patent Document 1 including Compound A includes in vitro tests such as CRAC channel inhibitory action and IL-2 production suppression action, and antigen-induced airway eosinophilic acid, which is a typical disease model of bronchial asthma.
  • the results of various tests using the sphere infiltration model, mouse TNCB-induced contact hypersensitivity model, mouse ConA-induced liver injury model, and mouse collagen arthritis model are disclosed, but pharmacological studies involving inflammatory bowel disease and The result is not disclosed.
  • Non-Patent Document 1 Gut 53, 296-305 (2004)
  • Non-Patent Document 2 New Eng. J. Med. 350, 38-47 (2004)
  • Non-Patent Document 3 Pharmacol. Toxicol. 90, 109-120 (2002)
  • Non-Patent Document 4 Dig Dis 19, 201-211 (2001)
  • Non-Patent Document 5 New Eng. J. Med. 346, 334-339 (2002)
  • Non-Patent Document 6 Gastroenterol. 76, 365-74 (1979)
  • Non-Patent Document 7 Minerva Med. 93, 403-412 (2002)
  • Non-Patent Document 8 Lancet 359, 62-69 (2002)
  • Non-Patent Document 9 N Eng. J Med. 347, 417-429 (2002)
  • Non-Patent Document 10 Curr. Opin. Gastroenterol. 20, 345-50 (2004)
  • Non-patent literature ll Br. J. Pharmacol. 141, 1285-1293 (2004)
  • Non-Patent Document 12 New Eng. J. Med. 349, 2136-2146 (2003)
  • Non-Patent Document 13 Lancet 360, 555-564 (2002)
  • Non-Patent Document 14 Physiol. Rev. 77, 901-30 (1997)
  • Non-Patent Document 15 J. Cell. Biol. 131, 655-67 (1995)
  • Non-Patent Document 16 J. Immunol. 159, 1628-38 (1997)
  • Non-Patent Document 17 J. Immunol, 157, 5277-5283 (1996)
  • Non-Patent Document 18 J. Immunol. 170, 4441-9 (2003)
  • Non-Patent Document 19 J. Biol. Chem. 270, 29169-29175 (1995)
  • Non-Patent Document 20 Am. J. Physiol. 277, L1089-L1095 (1999)
  • Non-Patent Document 21 Cell. Calcium 33, 357-373 (2003)
  • Non-Patent Document 22 J. Gen. Physiol. 122, 207-223 (2003)
  • Non-Patent Document 23 J. Clin. Invest. 98, 2066-2075 (1996)
  • Non-Patent Document 24 Am. J. Physiol. 275, C484-C495 (1998)
  • Patent Document 1 International Publication WO99 / 19303 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication WO04 / 020433 Pamphlet
  • CRAC / SOC channel inhibitors play a physiologically important role in water secretion or absorption in gastrointestinal epithelial cells.
  • CRAC / SOC channel inhibitors have shown good therapeutic effects in various animal models of diarrhea, and are useful for the prevention and treatment of diarrhea that occurs clinically due to various factors.
  • CRAC / SOC channel inhibitors have both anti-inflammatory effects and direct amelioration of diarrhea symptoms, so they are useful as prophylactic or therapeutic agents for inflammatory bowel diseases, especially inflammatory bowel diseases with diarrhea symptoms. thing As a result, the present invention was completed.
  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for diarrhea comprising a compound that inhibits CRAC / SOC channel as an active ingredient, in particular, a prophylactic or therapeutic agent for diarrhea associated with inflammatory bowel disease and diarrhea associated with irritable bowel syndrome. , And a preventive or therapeutic agent for inflammatory bowel disease.
  • a pyrazole derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is particularly preferable: 4,6-dimethyl-4 ,-[3,5-Bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] nicotinyl-lide or a salt thereof is preferred.
  • A selected from the group consisting of thiazolyl, thiadiazolyl, chael and pyridyl groups, which may be substituted with a halogen atom !, may! /, A phenol group, or a lower alkyl group Monocyclic heteroaryl groups, and
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention has a good anti-inflammatory action, and further acts directly on the CRAC / SOC channel in gastrointestinal epithelial cells to suppress water secretion, so that it prevents inflammatory bowel disease and Z or diarrhea. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent, particularly for the prophylaxis or treatment of inflammatory bowel disease, which is an intestinal disease whose main feature is diarrhea with abdominal pain. Diarrhea includes infectious diarrhea induced by infection with viruses, bacteria or parasites, stress, Non-infectious diarrhea caused by raw materials, lactose intolerance or allergic reactions, diarrhea associated with inflammatory bowel disease, and diarrhea in irritable bowel syndrome.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of Compound A (Comp A) and econazole (Econ) in Example 2 on the chloride-dependent increase in short-circuit current (IscX / z A / cm 2 ). It is. (a) shows the effect of Comp A on thapsigargin (1 ⁇ ) -induced Isc rise, (b) shows Econ's effect on thapsigargin (1 ⁇ ) -induced Isc rise, and (c) shows forskolin (10 ⁇ ). ) Shows the effect of Comp A on the induced Isc elevation, and (d) shows the effect of Econ on the forskolin (10 M) induced Isc elevation. Note that the vertical axis of each graph represents the chloride-dependent short-circuit current (IscX / z A / cm 2 ).
  • FIG. 2 is a graph showing the inhibitory action of each test compound on the mouse cholera toxin-induced intestinal hypersecretion model in Example 3.
  • A shows the results of the compound A (Comp A) administration group
  • (b) shows the results of the oral peramide (Lop) and dara-setron (Gra) administration groups
  • Gra dara-setron
  • (c) shows the anti-inflammatory-immunomodulator
  • 5 Results of the administration groups of aminosalicylic acid (5ASA), sulfasalazine (SSZ), cyclosporin A (CsA) and prednisolone (Pred) are shown respectively.
  • the vertical axis of each graph shows the ileal loop weight (mg / cm) per unit.
  • # And are significant differences (p ⁇ 0.05 and p ⁇ 0.01) with respect to 0.9% saline (saline) treatment group, * and ** are significant differences with respect to control group (p 0.05 and p 0.01) respectively.
  • FIG. 3 shows the effect of the compound A (Comp A) administration group in Example 4 on the rat's stress-induced diarrhea model.
  • the vertical axis shows the incidence (Control%) with the control group as 100%. ** indicates a significant difference (p ⁇ 0.01) from the control group.
  • FIG. 4 shows the effect of the compound A (Comp A) administration group, the cyclosporin A (CsA) administration group and the prednisolone (Pred) administration group in Example 5 on the mouse's antigen-induced diarrhea model. It is a graph which shows. The vertical axis represents the total diarrhea reaction score for diarrhea induction Day 27-38. t represents a significant difference (p 0.01) with respect to the 0.9% saline (Saline) treatment group, and + and $ represent a significant difference (p ⁇ 0.05 and p ⁇ 0.1) with respect to the control group.
  • Comp A Comp A
  • CsA cyclosporin A
  • Pred prednisolone
  • FIG. 5 is a graph showing the effects of the compound A (Comp A) administration group and the cyclosporin A (CsA) administration group on rat 'oxazolone-induced acute enteritis model in Example 6 .
  • the vertical axis of (a) shows the score of disease activity index, and (b) shows the score of fecal characteristics.
  • mt represents a significant difference (p 0.01) with respect to the untreated (Naive) group
  • ** and ++ represent a significant difference (both p 0.01) with respect to the control group.
  • FIG. 6 is a graph showing the effects of the compound A (Comp A) administration group and the sulfasalazine (SSZ) administration group in Example 7 on the rat TNBS-induced chronic enteritis model.
  • the vertical axis of (a) shows the score of disease activity index, (b) shows the score of fecal characteristics, and (c) shows the MPO activity (mU / cm tissue).
  • a) shows the score of disease activity index
  • (b) shows the score of fecal characteristics
  • (c) shows the MPO activity (mU / cm tissue).
  • the CRAC / SOC channel inhibitor is preferably econazole (Br. J. Pharmaco 1.119: 647-54 1996), SK & F-96365 (Br. J. Pharmacol. 113: 861-8 1994) and The pyrazole derivative disclosed in Patent Document 1 is mentioned. These CRAC / SOC channel inhibitors can be easily obtained by commercially available methods and methods described in the literature.
  • the compound of the above general formula (I) which is a preferred CRAC / SOC channel inhibitor of the present invention, and 4,6-dimethyl-4,-[3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazole -1-yl] nicotinamide (hereinafter referred to as Compound A) can be easily obtained by the method described in Patent Document 1 or 2.
  • the CRAC / SOC channel inhibitor of the present invention includes those in which two or more compounds having the C RAC / SOC channel inhibitory activity are used in combination.
  • lower alkyl is linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and methyl, ethyl and propyl are preferable.
  • Halogen atoms are I, Br, F and C1.
  • the “halogeno lower alkyl” is a lower alkyl substituted with one or more halogen atoms, particularly preferably fluoromethyl, difluoromethyl, or trifluoromethyl.
  • the “optionally substituted phenyl group” of A is a phenyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 5 halogen atoms and is “substituted with a lower alkyl group”.
  • May be thiazolyl, thiadiazolyl, “Chenyl and pyridyl group power group power selected monocyclic heteroaryl group” refers to an unsubstituted or 1 to 3 lower alkyl groups (in the case of multiple, the same or different! / May be).
  • D 1H-pyrazol-1-yl group X substituted with two trifluoromethyl groups is —NHCO—, and as A is unsubstituted or 1 to 2 methyl groups
  • Substituted pyridyl groups are preferred as B for 1,4-phenylene power, respectively.
  • the pyrazole derivative of the general formula (I) and the compound A which are preferred CRAC / SOC channel inhibitors of the present invention, may form an acid addition salt or a salt with a base.
  • the salt is a pharmaceutically acceptable salt, it is included in the CRAC / SOC channel inhibitor of the present invention.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid and glutamic acid, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum, methylamine And salts with organic bases such as ethylamine, ethanolamine, lysine, and orthotin, and ammonium salts.
  • organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fum
  • these compounds may be various hydrates and solvates, and also include those polymorphic substances.
  • pharmacologically acceptable prodrugs of these compounds are also included in the present CRAC / SOC channel inhibitors.
  • a pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to NH 2, OH, COH or the like of the present invention by solvolysis or under physiological conditions. Groups that form prodrugs
  • a pharmaceutical preparation containing the CRAC / SOC channel inhibitor of the present invention as an active ingredient is prepared by a conventional method using a carrier, an excipient, and other additives that are usually used for formulation.
  • Administration is oral by tablet, pill, capsule, granule, powder, liquid, etc., or injection such as intravenous injection, intramuscular injection, suppository, transdermal agent, nasal agent, inhalant, or intravesical injection Any form of parenteral administration such as by the above may be used.
  • the dosage is the symptom, the age of the subject, It is appropriately determined according to the individual case in consideration of gender, etc., but usually for oral administration, it is 0.001 mg / kg to 100 mg / kg for adults, preferably 0.01 mg / kg to 10 mg / kg, This is administered once or divided into 2 to 4 times.
  • intravenously administered depending on symptoms when intravenously administered depending on symptoms, it is usually administered once or multiple times per day in the range of 0.0001 mg / kg to 10 mg / kg, preferably 0.001 mg / kg to 1 mg / kg per adult. Is done. In addition, in the case of inhalation, it is usually administered once or several times a day in the range of 0.0001 mg / kg to 1 mg / kg per adult.
  • the solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substances at least one inert excipient such as lactose, mannitol, dextrose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybule Mixed with pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, a solubilizer, and a solubilizer according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating agent.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and are generally used inert solvents such as purified water, ethanol. including.
  • the composition may contain solubilizers, wetting agents, suspending agents and other auxiliary agents, sweeteners, corrigents, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solvents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (a pharmacopoeia product), and the like.
  • Such a composition may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, and solubilizers.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to conventionally known methods. For example, an excipient and as Ratatosu Ya starch, furthermore, P H adjusting agent, a preservative, a surfactant, a lubricant, a stabilizing agent, a thickening agent, or the like may be added as appropriate.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • a pharmaceutically acceptable carrier or suspension can be administered as
  • dry powder inhalers dry powder or powder-containing capsules that can be used for single or multiple administrations can be used.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane, or carbon dioxide.
  • Econazole and Compound A inhibited tabcigadin-induced sustained calcium influx in a concentration-dependent manner, with inhibitory activities of 14 and 0.3 ⁇ ⁇ , respectively.
  • Example 2 Inhibitory effect on human intestinal epithelial cell secretion
  • Epithelial cell water secretion is known to correlate with chloride ion secretion, and its effect on epithelial cell water secretion can be evaluated by measuring chloride-dependent current.
  • T84 cells Human colon epithelial cell-derived cell line T84 cells were purchased from the American Type Culture Collection (ATCC), USA. T84 cells (3 ⁇ 10 5 cells Z-well) were cultured for 10-12 days on polyethylene mesh insert (Transwell (registered trademark), Coung, Inc., USA) placed on a 6-well microplate. As the culture solution, DMEM / F-12 medium (Gibco, USA) containing 5% urine fetal serum was used. The cultured T84 cell monolayer is mounted in a measuring chamber of a Ussing short-circuit current measuring system, and a chloride-dependent short-circuit current (Isc) is applied. It was measured.
  • Isc chloride-dependent short-circuit current
  • Isc was caused attract by adding Tapushigajin the (thapsigargin, 1 ⁇ ⁇ ) or off Orusukorin (f ors koli n, 10 M ) to the apical surface of T84 cell monolayers specimens. These increases in Isc were completely inhibited by the non-selective chloride 'channel inhibitor, diphenylamine-2-carboxylic acid (DPC), ImM. For each exam! Then, the value obtained by adding DPC was used as the chloride-dependent Isc baseline value, and the action of each test compound was corrected.
  • DPC diphenylamine-2-carboxylic acid
  • Compound A has an action of suppressing water secretion in gastrointestinal epithelial cells.
  • valve ZC (Balb / c) female mice.
  • the animals were laparotomized and the ileum and cecum were pulled out of the body under intraperitoneal anesthesia administered with ketamine (50 mg / kg) and xylazine (0.3 mg / kg).
  • the ileum on the cecum side was ligated in two places to create a loop of about 3 cm length, and intestinal hypersecretion was induced by injecting 0.1 mL of cholera toxin (1 mg / mL) into the loop.
  • physiological saline (saline) group 0.9% physiological saline was similarly injected instead of cholera toxin.
  • serotonin antagonist Dara-setron (Gra) 1 mg / kg intravenously administered (iv), which is a treatment for irritable bowel syndrome
  • opioid agonist oral peramide (loperamide: Lop) 1 mg / kg iv
  • anti-inflammatory and immunomodulator used as a therapeutic agent for inflammatory bowel disease
  • 5-aminosalicylic acid 5ASA
  • SSZ sulfasalazine
  • cyclosporin A cyclosporine A: CsA
  • prednisolone 10 mg / kg po were tested in the same manner.
  • the result is shown in figure 2.
  • the control group treated with cholera toxin showed a significant increase in the water content in the loop compared to the saline group, and intestinal hypersecretion was enhanced.
  • the compound A administration (Comp A) group which is a CRAC / SOC channel inhibitor
  • the cholera toxin-induced intestinal hypersecretion was suppressed in a concentration-dependent manner, and the effect was significant when administered orally at 0.3 mg / kg or more.
  • the serotonin antagonist administration (Gra) group and the opioid agonist administration (Lop) group which are comparative compounds, were also effective in this model.
  • the intestinal hypersecretion inhibitory action of the CRAC / SOC channel inhibitor of the present invention is known. It was inferred that it was manifested through the action of suppressing water secretion directly into the gastrointestinal epithelial cells, rather than what was manifested by the mechanism of action of anti-inflammatory and immune regulation.
  • the results are shown in Fig. 4.
  • the compound A (Comp A) administration group dose-dependently suppressed the incidence of antigen-induced diarrhea.
  • the Pred administration group almost completely suppressed diarrhea.
  • CsA administration group worsened diarrhea symptoms.
  • Example 6 Effects on rat 'oxazolone-induced acute enterocolitis model
  • DA Dark agouti
  • Animals were sensitized by applying 0.3 mL of 4% oxazolone to the abdominal epidermis after shaving the abdominal body hair.
  • 5% acetone + 95% ethanol was applied instead of oxazolone, and one week after oxazolone sensitization, ketamine (50 mg / kg) and xylazine (0.3 mg / kg)
  • enteritis was induced by injecting 0.2 mL of 3% oxazolone into the colon at a position of approximately 8 cm of anal force using a polyethylene tube.
  • the normal group and the non-treated (Naive) group were replaced with oxazolone.
  • methylcellulose + peanut oil 0.5% methylcellulose + peanut oil was injected 24 hours after the onset of enteritis, the animals were killed by dimethyl ether overanesthesia, the distal anus colon 6.5 cm was removed, and stool characteristics and ulcer symptoms were evaluated by clinical index. Scored. Colon tissue was cryopreserved after weighing and used for MPO activity measurement. The compound was administered orally 24 hours before and 1 hour after oxazolone treatment. In the control group, a solvent 0.5% methylcellulose solution was similarly administered. As a comparative compound, cyclosporin A (CsA) 15 mg / kg was orally administered in the same manner.
  • CsA cyclosporin A
  • CsA a typical immunomodulator
  • CsA a typical immunomodulator
  • Example 7 Effects on rat TNBS-induced chronic enteritis model
  • mice were anesthetized by intraperitoneal administration of ketamine (50 mg / kg) and xylazine (0.3 mg / kg), and tri-trobenzene'sulfonic acid (2,2) was introduced into the colon approximately 8 cm from the anal portal using a polyethylene tube. Enteritis was induced by injecting 0.25 mL of 4,6-trinitrobenzene sulphonic acid (TNBS), 30 mg / 0.25 mL 50% EtOH). In the untreated (Naive) group, 50% ethanol (EtOH) was injected.
  • TNBS 4,6-trinitrobenzene sulphonic acid
  • EtOH 50% ethanol
  • the control group showed a significant increase in diarrhea symptoms, and an increase in intestinal tissue weight and an increase in inflammatory symptoms using MPO activity as indicators.
  • compound A which is a CRAC / S0 C channel inhibitor of the present invention
  • a significant improvement in the disease activity index was confirmed, and diarrhea was observed.
  • Symptom improvement, suppression of intestinal tissue weight increase, and suppression of increased MPO activity were observed.
  • Compound A which is also a CRAC / SOC channel inhibitor
  • SSZ a representative inflammatory bowel disease treatment, also showed an improvement effect on this model, but the effect was more than 500 times weaker than that of Compound A (Comp A).
  • the CRAC / SOC channel inhibitor was found to be effective in improving diarrhea symptoms in both the oxazolone-induced acute enteritis model and the TNBS-induced chronic enteritis model. It also showed an improvement on intestinal inflammation. Therefore, the CRAC / SOC channel plays an important role in both diarrhea and inflammatory symptoms in inflammatory bowel disease, and drugs that control this channel are more effective than existing inflammatory bowel disease therapeutic agents. It was suggested that it can be a remarkably excellent therapeutic agent for inflammatory bowel disease.
  • Compound A that is, 4,6-dimethyl-4,-[3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] nicotinanilide is an existing inflammatory bowel disease therapeutic agent. Compared with diarrhea treatment agent, inflammatory bowel disease treatment agent Z has a therapeutic effect on diarrhea!
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention has a good anti-inflammatory action, and further acts directly on the CRAC / SOC channel in gastrointestinal epithelial cells to suppress water secretion, so that inflammatory bowel disease and Z Or, it is useful as a preventive or therapeutic agent for diarrhea, particularly for the prevention or treatment of inflammatory bowel disease, which is a bowel disease mainly having diarrheal symptoms accompanied by abdominal pain.
  • Diarrhea includes infectious diarrhea induced by infection with viruses, bacteria or parasites, non-infectious diarrhea caused by stress, antibiotics, lactose intolerance or allergic reactions, and diarrhea associated with inflammatory bowel disease Symptoms, as well as diarrhea in irritable bowel syndrome.

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Abstract

　【課題】　　炎症性大腸炎、過敏性腸症候群及びその他の要因で起こる各種下痢の予防・治療剤の提供。 　【解決手段】　CRAC/SOCチャンネルが消化管上皮細胞において水分泌あるいは吸収において生理的に重要な役割を担っていること、並びにCRAC/SOCチャンネル阻害剤が種々の要因によって発生する下痢の予防並びに治療に有用であることを初めて知見し、カルシウム遊離活性型カルシウム・チャンネルを阻害する化合物を有効成分とする下痢の予防並びに治療剤、殊に、炎症性腸疾患に伴う下痢症状の治療剤並びに過敏性腸症候群治療剤を提供する。

Description

明 細 書
腸疾患の予防若しくは治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、カルシウム遊離活性型カルシウム ·チャンネルを阻害する化合物を有効 成分とする腸疾患の予防若しくは治療剤に関する。
背景技術
[0002] 下痢としては、ウィルス、細菌あるいは寄生虫の感染によって誘発される感染性下 痢（非特許文献 1及び非特許文献 2参照)、ストレス（非特許文献 3及び非特許文献 4 参照)、抗生物質（非特許文献 5参照)、乳糖不耐症（非特許文献 6参照）あるいはァ レルギ一反応（非特許文献 7参照）などで惹起される非感染性下痢がよく知られてい る。近年、炎症性腸疾患に伴う下痢や過敏性腸症候群による下痢が問題となってい る。
炎症性腸疾患は、腹痛を伴う下痢症状を主徴とする腸疾患である。炎症性腸疾患 は大きくクローン病及び潰瘍性大腸炎に大別され、クローン病では全層性の深い炎 症が起きるが、潰瘍性大腸炎の炎症は粘膜と粘膜下層に限局することが特徴として 知られている。クローン病は、病変の分布が非連続性で病変と病変の間に正常の部 分が存在し、炎症が深いために瘻孔の形成がみられる炎症性疾患である。クローン 病の病変部位では、 Tリンパ球，好中球，単球及び活性ィ匕マクロファージの浸潤が認 められ、これらの浸潤した炎症細胞力も産生されるサイト力イン、ケモカイン及び活性 酸素により消化管上皮組織が傷害を受けると考えられている（非特許文献 8参照)。ま た、潰瘍性大腸炎は、大腸粘膜のほぼ全体に均一に炎症が発現し、病変部位では 陰窩膿瘍が存在する。潰瘍性大腸炎においては、 T細胞，抗体産生細胞，好中球， 好酸球，単球及びマクロファージの浸潤が認められ、浸潤細胞力 のサイト力イン、ケ モカイン、活性酸素及び抗体産生を介して大腸粘膜組織が傷害を受けると考えられ ている（非特許文献 9及び非特許文献 10参照)。
[0003] また、過敏性腸症候群は、炎症性腸疾患と同様に腹痛を伴う下痢症状を主徴とす る腸疾患であるが、現在では主にセロトニンをはじめとする知覚神経伝達物質を介し た消化管神経叢の異常に起因する疾患と考えられている。具体的には、消化管神経 叢におけるセロトニン等の知覚神経伝達物質の分泌亢進により、消化管運動の恒常 性異常及び消化管上皮組織力 の過剰分泌が起こって、腹痛を伴う下痢症状が惹 起されると考えられている (非特許文献 11〜13参照)。
[0004] 一方、カルシウム遊離活性型カルシウム ·チャンネル（Ca2+ release-activated Ca2+ ( CRAC) channel)は、別名ではカルシウム.ストア作動性カルシウム.チャンネル（store -operated Ca2+ (SOC) channel)あるいはカルシウム 'ストア枯渴活性化型カルシウム' チャンネル（depletion-activated Ca2+ channel)と言われ、細胞内伝達物質である細 胞内カルシウム濃度を制御するとともに、細胞活性ィ匕時の容量性カルシウム流入（ca pacitative Ca2+ entry),あるいは細胞内カルシウム周期変動（intracellular Ca2+ oscilla tion)に関与するチャンネルである。 CRACあるいは SOCチャンネル（以下、 CRAC/ SOCチャンネル又は CRACチャンネル）はその分子本体は未だ同定されていないが 、 CRAC/SOCチャンネル特異的なカルシウム流入電流である CRAC電流（CRAC c urrent (ICRAC》を指標にした研究力 現在までに多くの炎症性細胞をはじめとして 内皮細胞あるいは上皮細胞等の幾つかの組織に分布することが報告されている (非 特許文献 14参照)。また、 CRAC/SOCチャンネルは細胞活性ィ匕時の持続的なカル シゥム流入において重要な役割を果たしている。特に、免疫 ·炎症細胞において、 C RAC/SOCチャンネルを介した持続的なカルシウム流入はサイト力イン産生に関与す る転写因子、活性化 T細胞核因子（Nuclear factor of activated T cells (NF-AT》（非 特許文献 15〜16参照)あるいはカッパ一 B核因子（nuclear factor- κ B (NF κ B》（非 特許文献 17参照)の活性ィ匕を制御していることが知られており、その阻害剤は免疫' 炎症性細胞の活性化を顕著に抑制し、広範な抗炎症作用を発揮することから、接触 性皮膚炎、喘息、関節リウマチ等に対し動物病態モデルで有効であることが報告さ れている（特許文献 1、特許文献 2及び非特許文献 18参照)。
[0005] CRAC/SOCチャンネルは、腸管をはじめとする上皮細胞にも発現することが報告さ れている（非特許文献 19〜22及び非特許文献 14参照)。また、 CRAC/SOCチャン ネル活性ィ匕の誘導に用いられるカルシウム ATPァーゼ (Ca2+-ATPase)阻害剤タプ シガージン (thapsigargin)によって、上皮細胞の細胞内カルシウム濃度上昇に伴うクロ ライド分泌あるいは短絡電流（short circuit current (Isc))の亢進が起こることが報告さ れている (非特許文献 23及び非特許文献 24参照)。しかし、 CRAC/SOCチャンネル 阻害剤が、下痢の予防若しくは治療作用を有するカゝ否かについては、現在まで何ら 報告は無い。
また、 4,6-ジメチル -4'-[3,5-ビス (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール -1-ィル]ニコチ ンァ -リド (以下「ィ匕合物 A」と略記する）又はその塩は、特許文献 1に開示される CRA Cチャンネルを阻害するピラゾール誘導体に包含される化合物である。特許文献 2に は化合物 Aの好ましい結晶が開示され、化合物 Aが、 CRACチャンネルや IL-2の関与 するアレルギー性、炎症性若しくは自己免疫疾患の予防又は治療剤として有用であ ること、そしてアレルギー性、炎症性若しくは自己免疫疾患として、具体的に気管支 喘息等の多数の疾患とともに、クローン病を含む炎症性腸疾患が挙げられている。し 力しながら、その具体的作用を開示する薬理試験結果の開示は全くない。一方、化 合物 Aを包含する特許文献 1には、 CRACチャンネル阻害作用及び IL-2産生抑制作 用等の in vitroの試験、更に気管支喘息の代表的疾患モデルである抗原誘発気道 内好酸球浸潤モデル、マウス TNCB誘発接触性過敏症モデル、マウス ConA誘発肝 障害モデル及びマウスコラーゲン関節炎モデルを用いた各種試験の結果が開示さ れて 、るが、炎症性腸疾患に関与する薬理試験並びにその結果の開示はな 、。 非特許文献 1： Gut 53, 296-305 (2004)
非特許文献 2 : New Eng. J. Med. 350, 38-47 (2004)
非特許文献 3 : Pharmacol. Toxicol. 90, 109-120 (2002)
非特許文献 4 : Dig Dis 19, 201-211 (2001)
非特許文献 5 : New Eng. J. Med. 346, 334-339 (2002)
非特許文献 6 : Gastroenterol. 76, 365-74 (1979)
非特許文献 7 : Minerva Med. 93, 403-412 (2002)
非特許文献 8 : Lancet 359, 62-69 (2002)
非特許文献 9 : N Eng. J Med. 347, 417-429 (2002)
非特許文献 10 : Curr. Opin. Gastroenterol. 20, 345-50 (2004)
非特許文献 l l : Br. J. Pharmacol. 141, 1285-1293 (2004) 非特許文献 12 : New Eng. J. Med. 349, 2136-2146 (2003)
非特許文献 13 : Lancet 360, 555-564 (2002)
非特許文献 14: Physiol. Rev. 77, 901-30 (1997)
非特許文献 15 : J. Cell. Biol. 131, 655-67 (1995)
非特許文献 16 : J. Immunol. 159, 1628-38 (1997)
非特許文献 17 : J. Immunol, 157, 5277-5283 (1996)
非特許文献 18 : J. Immunol. 170, 4441-9 (2003)
非特許文献 19 : J. Biol. Chem. 270, 29169-29175 (1995)
非特許文献 20 : Am. J. Physiol. 277, L1089-L1095 (1999)
非特許文献 21 : Cell. Calcium 33, 357-373 (2003)
非特許文献 22 : J. Gen. Physiol. 122, 207-223 (2003)
非特許文献 23 : J. Clin. Invest. 98, 2066-2075 (1996)
非特許文献 24: Am. J. Physiol. 275, C484-C495 (1998)
特許文献 1：国際公開 WO99/19303号パンフレット
特許文献 2：国際公開 WO04/020433号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 炎症性腸疾患及び下痢、殊に腹痛を伴う下痢の予防若しくは治療は、患者にとつ て生活上の質 (クオリティ ·ォブ イフ、 QOL)を向上させる意味で重要である。今なお 、有効な治療剤の開発が切望されている。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者等は、 CRAC/SOCチャンネル阻害剤の薬理作用を鋭意研究した結果、 CRAC/SOCチャンネルが消化管上皮細胞において水分泌あるいは吸収において生 理的に重要な役割を担っていること、更に CRAC/SOCチャンネル阻害剤が各種の下 痢の動物モデルにおいても良好な治療作用を発現し、臨床的にも種々の要因によつ て発生する下痢の予防並びに治療に有用であること、更に、 CRAC/SOCチャンネル 阻害剤は抗炎症作用と下痢症状の直接的改善作用を併せ持つことから、炎症性腸 疾患、殊に下痢症状を伴う炎症性腸疾患の予防若しくは治療剤として有用であること を知見して、本発明を完成した。
即ち、本発明は、 CRAC/SOCチャンネルを阻害する化合物を有効成分とする下痢 の予防若しくは治療剤、殊に、炎症性腸疾患に伴う下痢症状並びに過敏性腸症候 群の下痢の予防若しくは治療剤、並びに炎症性腸疾患の予防若しくは治療剤に関 する。
また、ここに、 CRAC/SOCチャンネルを阻害する化合物としては、下記一般式 (I)で 示されるピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩が好ましぐ特に、 4,6- ジメチル -4，-[3,5-ビス (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール -1-ィル]ニコチンァ -リド 又はその塩が好ましい。
[化 1]
Figure imgf000007_0001
(式中の記号は以下の意味を表す。
D : 1つのトリフルォロメチル基で置換され、更に、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキ ル、 -CO H及び- CO -低級アルキル力 なる群力 選択される置換基 1乃至 2個を有
2 2
して 、てもよ 、、 1H-ピラゾール -5-ィル又は 1H-ピラゾール -1-ィル基、
X： - NHCO-又は- CONH -、
A：ハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、フエ-ル基、又は低級アルキル基で置換さ れていてもよい、チアゾリル、チアジアゾリル、チェ-ル及びピリジル基からなる群から 選択される単環へテロァリール基、及び
B :フエ-レン基。以下同様。 )
発明の効果
本発明の予防若しくは治療剤は、良好な抗炎症作用を有し、更に消化管上皮細胞 における CRAC/SOCチャンネルに直接作用して水分泌を抑制することから、炎症性 腸疾患及び Z又は下痢の予防若しくは治療剤、殊に腹痛を伴う下痢症状を主徴とす る腸疾患である炎症性腸疾患の予防若しくは治療として有用である。下痢としては、 ウィルス、細菌あるいは寄生虫の感染によって誘発される感染性下痢、ストレス、抗 生物質、乳糖不耐症あるいはアレルギー反応などで惹起される非感染性下痢、炎症 性腸疾患に伴う下痢症状、並びに過敏性腸症候群における下痢が挙げられる。 図面の簡単な説明
[0010] [図 1]図 1は、実施例 2における化合物 A (Comp A)並びにェコナゾール（Econ)のクロ ライド依存的な短絡電流 (IscX /z A/cm2)の上昇に対する作用を示すグラフである。 (a) はタプシガージン (1 μ Μ)誘発 Isc上昇に対する Comp Aの作用を、（b)はタプシガージ ン (1 μ Μ)誘発 Isc上昇に対する Econの作用を、（c)はフオルスコリン (10 μ Μ)誘発 Isc上 昇に対する Comp Aの作用を、並びに (d)はフオルスコリン (10 M)誘発 Isc上昇に対す る Econの作用を、それぞれ示す。なお、各グラフの縦軸はクロライド依存的な短絡電 流 (IscX /z A/cm2)を示す。
[0011] [図 2]図 2は、実施例 3におけるマウス'コレラ毒素誘発腸管過分泌モデルに対する各 被験化合物の抑制作用を示すグラフである。（a)は化合物 A (Comp A)投与群の結果 を、（b)は口ペラミド (Lop)並びにダラ-セトロン (Gra)投与群の結果を、（c)は抗炎症- 免疫調節薬、 5—ァミノサリチル酸 (5ASA)、スルフアサラジン (SSZ)、サイクロスポリン A (CsA)及びプレドニゾロン (Pred)投与群の結果を、それぞれ示す。各グラフの縦軸は 単位あたりの回腸ループ重量 (mg/cm)を、示す。 #及び は 0.9%生理食塩水 (salin e)処置群に対する有意差（p〈0.05及び p〈0.01)を、 *及び **は、コントロール (Contr ol)群に対する有意差 (pく 0.05及び pく 0.01)をそれぞれ示す。
[図 3]図 3は、実施例 4における化合物 A(Comp A)投与群のラット 'ストレス誘発下痢モ デルに対する作用を示す。縦軸はコントロール群を 100%とした発症率（Control %) を示す。また、 **はコントロール (Control)群に対する有意差（p〈0.01)を示す。
[0012] [図 4]図 4は、実施例 5における化合物 A(Comp A)投与群、サイクロスポリン A(CsA)投 与群及びプレドニゾロン（Pred)投与群のマウス'抗原誘発下痢モデルに対する作用 を示すグラフである。縦軸は下痢惹起 Day 27〜 38の下痢反応スコアの総和を示す 。 tは 0.9%生理食塩水 (Saline)処置群に対する有意差 (pく 0.01)を、 +及び $は、コ ントロール（Control)群に対する有意差 (p〈0.05及び p〈0.1)をそれぞれ示す。
[図 5]図 5は、実施例 6における化合物 A (Comp A)投与群及びサイクロスポリン A(CsA )投与群のラット 'ォキサゾロン誘発急性腸炎モデルに対する作用を示すグラフである 。（a)の縦軸は疾患活動性インデックス (Disease activity index)のスコアを、 (b)は便 性状のスコアを示す。また、 mtは未処置（Naive)群に対する有意差（pく 0.01)を、 ** 及び ++は、コントロール (Control)群に対する有意差（ともに pく 0.01)をそれぞれ 示す。
[0013] [図 6]図 6は、実施例 7における化合物 A (Comp A)投与群及びスルフアサラジン (SSZ) 投与群のラット TNBS誘発慢性腸炎モデルに対する作用を示すグラフである。（a)の縦 軸は疾患活動性インデックス (Disease activity index)のスコアを、 (b)は便性状のスコ ァを、及び (c)は MPO活性 (mU/cm tissue)をそれぞれ示す。また、 は未処置（Nai ve)群に対する有意差（p〈0.01)を、 *及び **は、コントロール (Control)群に対する 有意差（pく 0.05及び pく 0.01)をそれぞれ示す。
発明を実施するための最良の形態
[0014] CRAC/SOCチャンネル阻害剤としては、好ましくは、ェコナゾール (Br. J. Pharmaco 1. 119: 647-54 1996)、 SK&F- 96365 (Br. J. Pharmacol. 113: 861-8 1994)及び前記 特許文献 1に開示のピラゾール誘導体が挙げられる。これらの CRAC/SOCチャンネ ル阻害剤は市販されている力、文献記載の方法により容易に入手できる。例えば、 本発明の好ま ヽ CRAC/SOCチャンネル阻害剤である前記一般式 (I)の化合物、 並びに 4,6-ジメチル -4，-[3,5-ビス (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール -1-ィル]ニコ チンァ-リド（以下、化合物 A)は前記特許文献 1若しくは 2に記載の方法で容易に入 手することができる。更に、本発明の CRAC/SOCチャンネル阻害剤としては、前記 C RAC/SOCチャンネル阻害活性を有する化合物の 2種以上を併用するものをも包含 する。
前記一般式 (I)で示される化合物において、「低級アルキル」とは、炭素数 1乃至 6 個を有する直鎖又は分岐状のアルキルであり、メチル、ェチル、プロピルが好ましい 。「ハロゲン原子」としては、 I、 Br、 F及び C1である。「ハロゲノ低級アルキル」としては 、 1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルであり、特に好ましくはフルォロメ チル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチルである。 Aの「ノヽロゲン原子で置換されて いてもよいフエ-ル基」とは、未置換若しくは 1〜5個のハロゲン原子で置換されたフ ェ-ル基を、「低級アルキル基で置換されていてもよい、チアゾリル、チアジアゾリル、 チェニル及びピリジル基力 なる群力 選択される単環へテロァリール基」とは、未置 換若しくは 1〜3個の低級アルキル基 (複数の場合は同一若しくは異なって!/、てもよ い）で置換された、チアゾリル、チアジアゾリル、チェ-ル又はピリジル基を意味する。 Dとしては、 2つのトリフルォロメチル基で置換された 1H-ピラゾール -1-ィル基力 Xと しては- NHCO-が、 Aとしては、未置換若しくは 1〜2個のメチル基で置換されたピリジ ル基が、 Bとしては、 1,4-フエ-レン力 それぞれ好ましい。
[0015] また、本発明の好まし 、CRAC/SOCチャンネル阻害剤である前記一般式 (I)のピ ラゾール誘導体や化合物 Aは、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、か カゝる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにお ヽて本発明の CRAC/SOCチヤ ンネル阻害剤に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、 硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸 、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、ェタン スルホン酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリ ゥム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルァミン、ェチルァ ミン、エタノールァミン、リジン、オル-チン等の有機塩基との塩やアンモ-ゥム塩等 が挙げられる。また、これらの化合物は、各種の水和物や溶媒和物であってもよぐ 更に、それらの結晶多形の物質をも包含する。また、これらの化合物の薬理学的に 許容されるプロドラッグも本願 CRAC/SOCチャンネル阻害剤に含まれる。薬理学的 に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明の N H2、 OH、 CO H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基
2
としては、 Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、 1990年） 第 7卷 分子設計 163-198に記載の基が挙げられる。
[0016] 本発明の CRAC/SOCチャンネル阻害剤を有効成分として含有する医薬の製剤は 通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて常法により調製さ れる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは 静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤あるいは膀胱内注入剤等に よる非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、 成人 1日当たり 0.001mg/kg乃至 100mg/kg、好ましくは 0.01mg/kg乃至 10mg/kgであり 、これを 1回で、あるいは 2〜4回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与さ れる場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 10 mg/kg,好ましくは 0.001 mg /kg乃至 1 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、 通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 1 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投 与される。
[0017] 経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。この ような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少なくとも一つの 不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン 酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解 剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性 若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよ 、。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、ェ タノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤の ような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
[0018] 非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳 剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリー ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (局方品）等 がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安 定化剤、溶解剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィル ターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌 の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して 使用することちできる。 [0019] 吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公 知の方法に従って製造することができる。例えば、ラタトースゃ澱粉のような賦形剤や 、更に、 PH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加さ れていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することがで きる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化 合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担 体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等 は、単回又は多数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末又は粉末含有カプセ ルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルォロアルカ ン、ヒドロフルォロアルカン又は二酸ィ匕炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾー ルスプレー等の形態であってもよ 、。
実施例
[0020] 以下、実施例によって本発明を具体的に説明する力 これらは本発明の範囲を限 定するものではない。
実施例 1 CRAC/SOCチャンネル阻害作用
カルシウム蛍光指示色素 fora-2 (1 μ Μ)をロードしたジャーカット Τ細胞（Jurkat T cells, 6 X 106細胞/ mL)懸濁液 100 Lを 96ゥエル'マイクロプレートの各ゥエル 中に分注した。タブシガージン刺激細胞内カルシウム濃度上昇は、被験薬剤ならび にタブシガージン（最終濃度、 1 μ Μ)を各ゥエルに添加することで惹起し，添加 30分 後に励起波長 340 nm/500 nm及び励起波長 380 nm/500 nmによって得られた 2つ の蛍光強度の比より算出した。求められた各濃度被験薬存在下の細胞内カルシウム 濃度ならびに溶媒単独により求められた対照群の細胞内カルシウム濃度より，各濃 度被験薬による細胞内へのカルシウム流入阻害 (CRAC/SOCチャンネル阻害)率を 求め 50%の CRAC/SOCチャンネル阻害を示す濃度（IC 値）を算出した (詳細は前記
50
特許文献 1参照)。
ェコナゾール及びィ匕合物 Aは、タブシガージン誘発持続的カルシウム流入を濃度 依存的に抑制し、その阻害活性はそれぞれ 14及び 0.3 μ Μであった。
[0021] 実施例 2 ヒト腸管上皮細胞分泌に対する抑制作用 上皮細胞の水分泌はクロライドイオン分泌と相関することが知られ、クロライド依存 性電流を測定することで上皮細胞の水分泌に対する作用を評価できる。
ヒト大腸上皮細胞由来細胞株 T84細胞はアメリカン'タイプ'カルチャー 'コレクション (American Type Culture Collection (ATCC)、米国）より購入した。 T84細胞（3 X 1 05細胞 Zゥエル)を 6ゥエル'マイクロプレートに設置したポリエチレン性メッシュ 'イン サート (Transwell (登録商標)、コーユング社、米国)上で 10〜12日間培養した。培養 液は 5%ゥシ胎児血清を含む DMEM/F-12培地 (ギブコ、米国)を用いた。培養した T84 細胞単層標本はゥッシング式短絡電流測定装置（Ussing short-circuit current meas uring system)の測定用チャンバ一に装着して、クロライド依存的な短絡電流 (short ci rcuit current (Isc))を測定した。 Iscはタプシガージン (thapsigargin、 1 μ Μ)あるいはフ オルスコリン (forskolin、 10 M)を T84細胞単層標本の頂端膜側に添加することで惹 起した。また、これらの Isc上昇は非選択的クロライド'チャンネル阻害剤、ジフエニル ァラニン一 2—力ノレボン酸 (diphenylamine-2-carboxylic acid (DPC), ImM)によって 完全に阻害された。各試験にお！ヽて DPC添カ卩によって得られた値をクロライド依存性 Iscベースライン値として、各被験化合物の作用を補正した。
結果を図 1に示す。 CRAC/SOCチャンネル阻害剤であるェコナゾール（Econ)及び ィ匕合物 A (Comp A)は、その骨格は全く異なるものの、両者ともタプシガージン誘発持 続的 Isc上昇を抑制した。このとき、持続的 Isc上昇に先立って見られる一過性の Isc上 昇に対しては影響を与えな力 た。また、両ィ匕合物はフオルスコリン誘発 Isc上昇を濃 度依存的に阻害した。
以上の結果より、化合物 Aは消化管上皮細胞において水分泌を抑制する作用を有 することが示された。
実施例 3 マウス'コレラ毒素誘発腸管過分泌モデルに対する抑制作用
バルブ ZC(Balb/c)系雌性マウスを用いて実験を行った。動物はケタミン (50 mg/kg) 及びキシラジン (0.3 mg/kg)腹腔内投与麻酔下に、開腹して回腸 盲腸を体外に引 き出した。盲腸側の回腸を二力所結紮して約 3cm長のループを作成し、ループ内に コレラ毒素 (1 mg/mL)を 0.1 mL注入することで腸管過分泌を惹起した。なお、生理食 塩水 (saline)群はコレラ毒素に代えて 0.9%生理食塩水を同様に注入した。回腸ループ を腹腔内に戻した後、手術用ステープラーを用いて閉腹した。コレラ毒素処置 6時間 後に、動物をジメチルエーテル過麻酔により致死して、腹腔内の回腸ループを摘出 した。ループ内への分泌液量は、ループ長及びループ重量を測定することで単位長 さあたりの重量増カロから算出した。 ^¾^/30じチャンネル阻害剤でぁる化合物 0 mp A)は、コレラ毒素処置の 24時間前及び 1時間前に経口投与 (po)した。コントロー ル (control)群は溶媒 0.5%メチルセルロース溶液を同様に投与した。また、比較化合 物として、過敏性腸症候群治療薬であるセロトニン拮抗薬ダラ-セトロン (granisetron： Gra) 1 mg/kg静脈内投与 (iv)、並びにォピオイド作動薬口ペラミド (loperamide : Lop) 1 mg/kg iv、炎症性腸疾患治療剤として用いられる抗炎症 ·免疫調節薬、 5—アミノサ リチル酸 (5ASA) 100 mg/kg po、スルフアサラジン (sulfasalazine : SSZ) 30 mg/kg po、 サイクロスポリン A (cyclosporine A : CsA) 10 mg/kg po及びプレドニゾロン (prednisolon e : Pred) 10 mg/kg poをそれぞれ同様に試験した。
結果を図 2に示す。コレラ毒素処置した control群は、 saline群に比してループ内水 分量の有意な増加を示し、腸管過分泌が亢進した。 CRAC/SOCチャンネル阻害剤 である化合物 A投与 (Comp A)群では当該コレラ毒素誘発腸管過分泌が濃度依存的 に抑制され、 0.3 mg/kg以上の経口投与においてその作用は有意であった。比較ィ匕 合物であるセロトニン拮抗薬投与 (Gra)群ゃォピオイド作動薬投与 (Lop)群は、本モデ ルにおいても有効であった。一方、既存の抗炎症 ·免疫調節薬はいずれも本モデル の腸管過分泌に対して影響しな力つたことから、本発明の CRAC/SOCチャンネル阻 害剤の腸管過分泌抑制作用は、既知の抗炎症 ·免疫調節の作用メカニズムにより発 現しているものではなぐ直接的な消化管上皮細胞への水分泌抑制作用を介して発 現して 、ることが推察された。
実施例 4 ラット 'ストレス誘発下痢モデルに対する作用
ウィスター (Wistar)系雄性ラットを用いて実験を行った。動物は個別拘束ケージ内に 4時間拘束してストレスを与え、下痢反応を惹起した。下痢症状は、拘束 4時間後の 便性状が軟便以上のものを下痢症状有りと判定した。ィ匕合物 A (Comp A) 1.0又は 10 mg/kgを、拘束の 24時間及び 1時間前に経口投与した。各群 19 20例。被験化合物 の統計学的薬効解析は、カイ 2乗検定により有意差検定し，ボンフ ロニ法により多 重性を調整した。
結果を図 3に示す。ィ匕合物 A(Comp A)は拘束ストレス誘発による下痢発症率を用 量依存的に抑制し、 10mg/kgの経口投与群にお!、ては有意な抑制を示した。
[0024] 実施例 5 マウス'抗原誘発下痢モデルに対する作用
ノ レブ ZC (Balb/c)系雌性マウスを用いて実験を行った。動物は、卵白アルブミン (OVA) 50 g及びアルミニウムゲル (alum) lmgを腹腔内投与することで免疫し、最初 の免疫から 2週間後に再度同条件にて免疫した。 2回目の免疫から 2週間後 (Day 27) 力 1日おきに 10日間 OVA 10mgを経口投与することで下痢を発症させた。下痢の 評価は OVA投与 1時間後に行った。 OVA投与 1時間前に被験化合物である、化合物 A(Comp A) 3又は 10 mg/kg、サイクロスポリン A(CsA) 10 mg/kg及びプレド-ゾロン (Pr ed) 10 mg/kgを経口投与した。
結果を図 4に示す。化合物 A(Comp A)投与群は抗原誘発による下痢発症率を用 量依存的に抑制した。 Pred投与群はほぼ完全に下痢を抑制した。一方、 CsA投与群 は下痢症状を悪化させた。
以上の実施例 3〜5の結果は、生体内において、 CRAC/SOCチャンネル阻害剤は 、消化管上皮細胞における水分泌を直接的に抑制することを示しており、よって、臨 床的に良好な下痢の予防 '治療剤になり得ることを初めて確認したものである。
[0025] 実施例 6 ラット 'ォキサゾロン誘発急性腸炎モデルに対する作用
ダーク.ァゴーチ (dark agouti (DA》系雌性ラットを用いて実験を行った。動物は腹 部体毛を刈った後に 4%ォキサゾロン (oxazolone)を 0.3mLずつ腹部表皮に塗布するこ とで感作した。なお、非感作 (Normal)群はォキサゾロンに代えて、 5%アセトン +95%ェ タノールを塗布した。ォキサゾロン感作 1週間後に、ケタミン (50mg/kg)及びキシラジン (0.3mg/kg)腹腔内投与麻酔下に、ポリエチレン性チューブを用いて肛門力も約 8cm 位置の結腸内に 3%ォキサゾロンを 0.2mL注入することで腸炎を惹起した。 Normal群及 び非処置（Naive)群はォキサゾロンに代えて、 0.5%メチルセルロース +ピーナッツ油 を注入した。腸炎惹起から 24時間後に、動物をジメチルエーテル過麻酔により致死し て、肛門 遠位結腸 6.5cmを摘出し便性状及び潰瘍症状を臨床指数で評価してス コア化した。結腸組織は重量測定後に凍結保存して MPO活性測定に供した。被験 化合物を、ォキサゾロン処置の 24時間前及び 1時間後に経口投与した。コントロール ( Control)群は溶媒 0.5%メチルセルロース溶液を同様に投与した。なお、比較化合物 として、サイクロスポリン A(CsA) 15 mg/kgを同様に経口投与した。
結果を図 5に示す。本試験において、ォキサゾロンにより腸炎を惹起した Control群 は、有意な下痢症状の亢進とともに、腸組織重量増加及び MPO活性を指標とした炎 症症状の亢進を示した。一方化合物 A(Comp A)をそれぞれ 0.1 mg/kg, 1.0 mg/kg 並びに 10 mg/kg経口投与した群では、疾患活動性インデックス（Disease activity ind ex)の有意な改善作用が確認され、下痢症状の改善、腸組織重量増加の抑制、及 び MPO活性亢進の抑制が見られた。これらの結果力 CRAC/SOCチャンネル阻害 剤である化合物 A (Comp A)は、下痢症状並びに炎症症状の両方について改善作 用を有することが確認された。一方、代表的な免疫調節剤である CsAも本モデルに対 する改善作用を示したが、その作用は化合物 A(Comp A)に比して 50倍弱いものであ つた。また、ィ匕合物 A (Comp A)は 0.1 mg/kg経口投与からほぼ完全に下痢症状を抑 制し、その下痢抑制作用は腸炎症状改善作用より約 100倍近く低用量で発現するこ とが観察された。
実施例 7 ラット TNBS誘発慢性腸炎モデルに対する作用
ウィスター (Wistar)系雌性ラットを用いて実験を行った。動物はケタミン (50mg/kg)及 びキシラジン (0.3 mg/kg)腹腔内投与麻酔下に、ポリエチレン性チューブを用いて肛 門から約 8cm位置の結腸内にトリ-トロベンゼン'スルホン酸（2,4,6-trinitrobenzene sulphonic acid (TNBS), 30mg/0.25mL 50% EtOH)を 0.25 mL注入することで腸炎を惹 起した。なお、未処置 (Naive)群は 50%エタノール (EtOH)を注入した。腸炎惹起から 1 5日後に、動物をジメチルエーテル過麻酔により致死して、遠位結腸を摘出し便性状 及び腸組織性状を臨床指数で評価してスコア化した。結腸組織は長さ及び重量測 定後に凍結保存してミエ口ペルォキシダーゼ（myeloperoxidase (MPO》活性測定に 供した。被験化合物を、 TNBS処置の 24時間前及び 1時間前に経口投与するとともに 、解剖の前日まで一日一回経口的に連投した。コントロール (Control)群は溶媒 0.5% メチルセルロース溶液を同様に投与した。なお、代表的な炎症性腸疾患治療剤であ るスルフアサラジン (SSZ) 100 mg/kgを比較ィ匕合物として同様に経口投与した。 結果を図 6に示す。 Control群は、有意な下痢症状の亢進とともに、腸組織重量増 加及び MPO活性を指標とした炎症症状の亢進を示した。一方、本発明の CRAC/S0 Cチャンネル阻害剤である化合物 A(Comp A)を 0.3mg/kg経口投与した群では、疾患 活動性インデックス (Disease activity index)の有意な改善作用が確認され、下痢症 状の改善、腸組織重量増加の抑制、及び MPO活性亢進の抑制が見られた。これら の結果力も CRAC/SOCチャンネル阻害剤である化合物 A (Comp A)は、下痢症状並 びに炎症症状の両方について改善作用を有することが確認された。一方、代表的な 炎症性腸疾患治療剤である SSZも本モデルに対する改善作用を示したが、その作用 は化合物 A (Comp A)に比して 500倍以上弱いものであった。
[0027] 前記実施例 6並びに 7の結果より、 CRAC/SOCチャンネル阻害剤は、ォキサゾロン 誘発急性腸炎モデル並びに TNBS誘発慢性腸炎モデルの双方にお ヽて、良好な下 痢症状の改善作用に加えて腸炎症状に対しても改善を示した。よって、 CRAC/SOC チャンネルは炎症性腸疾患にぉ 、て、下痢症状と炎症症状の両者に重要な役割を 果たしており、本チャンネルを制御する薬剤は、既存の炎症性腸疾患治療剤に比し て格段に優れた炎症性腸疾患治療剤になり得ることが示唆された。殊に化合物 A、 即ち、 4,6-ジメチル -4，-[3,5-ビス (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール -1-ィル]ニコチ ンァニリドは既存の炎症性腸疾患治療剤や下痢治療剤に比しても格段に優れた炎 症性腸疾患治療剤 Z下痢治療作用を有して!ヽた。
産業上の利用可能性
[0028] 本発明の予防若しくは治療剤は、良好な抗炎症作用を有し、更に消化管上皮細胞 における CRAC/SOCチャンネルに直接作用して水分泌を抑制することから、炎症性 腸疾患及び Z又は下痢の予防若しくは治療剤、殊に腹痛を伴う下痢症状を主徴とす る腸疾患である炎症性腸疾患の予防若しくは治療として有用である。下痢としては、 ウィルス、細菌あるいは寄生虫の感染によって誘発される感染性下痢、ストレス、抗 生物質、乳糖不耐症あるいはアレルギー反応などで惹起される非感染性下痢、炎症 性腸疾患に伴う下痢症状、並びに過敏性腸症候群における下痢が挙げられる。

Claims

請求の範囲
[1] カルシウム遊離活性型カルシウム 'チャンネルを阻害する化合物を有効成分とする下 痢の予防若しくは治療剤
[2] 炎症性腸疾患に伴う下痢症状の予防若しくは治療剤である請求の範囲 1記載の下 痢の予防若しくは治療剤。
[3] 過敏性腸症候群の予防若しくは治療剤である請求の範囲 1記載の下痢の予防若しく は治療剤。
[4] カルシウム遊離活性型カルシウム ·チャンネルを阻害する化合物が、下記一般式 (I) で示されるピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩である請求の範囲 1 〜4の 、ずれかに記載の下痢の予防若しくは治療剤。
[化 2]
Figure imgf000018_0001
(式中の記号は以下の意味を表す。
D : 1つのトリフルォロメチル基で置換され、更に、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキ ル、 -CO H及び- CO -低級アルキル力 なる群力 選択される置換基 1乃至 2個を有
2 2
して 、てもよ 、、 1H-ピラゾール -5-ィル又は 1H-ピラゾール -1-ィル基、
X： - NHCO-又は- CONH -、
A：ハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、フエ-ル基、又は低級アルキル基で置換さ れていてもよい、チアゾリル、チアジアゾリル、チェ-ル及びピリジル基からなる群から 選択される単環へテロァリール基、及び
B :フエ二レン基。 )
[5] カルシウム遊離活性型カルシウム ·チャンネルを阻害する化合物力 4,6-ジメチル -4' -[3,5-ビス (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール -1-ィル]ニコチンァ -リド又はその塩で ある、請求の範囲 4に記載の下痢の予防若しくは治療剤。
[6] 4,6-ジメチル -4'-[3,5-ビス (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール -1-ィル]ニコチンァ- リド又はその塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患の予防若しくは治療剤。 炎症性腸疾患が下痢症状を伴う炎症性腸疾患である請求の範囲 6記載の予防若し くは治療剤。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013507350A (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 リーゼン ファーマシューティカルズ エス．エー． カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのモジュレータとしてのピラゾール誘導体
JP2014513131A (ja) * 2011-05-03 2014-05-29 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連用途のための化合物
JP2016006100A (ja) * 2010-04-27 2016-01-14 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
WO2017212414A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Università Degli Studi Del Piemonte Orientale "Amedeo Avogadro" Modulators of soce, compositions, and uses thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8993612B2 (en) 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004030433A2 (en) * 2002-10-04 2004-04-15 Nokia Corporation Multimedia streming in a network with a bottleneck link

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
JP4921632B2 (ja) * 2000-05-31 2012-04-25 日本精工株式会社 四輪駆動車における前後輪変速装置
WO2004020433A1 (ja) * 2002-08-27 2004-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 新規結晶

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004030433A2 (en) * 2002-10-04 2004-04-15 Nokia Corporation Multimedia streming in a network with a bottleneck link

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AWAD R. ET AL.: "Irritable bowel syndrome treatment using pinaverium bromide as a calcium channel blocker. A randomized double-blind placebo-controlled trial", ACTA GASTROENT LATINOAMER, vol. 25, 1995, pages 137 - 144 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013507350A (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 リーゼン ファーマシューティカルズ エス．エー． カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのモジュレータとしてのピラゾール誘導体
US8921364B2 (en) 2009-10-08 2014-12-30 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
US9758514B2 (en) 2009-10-08 2017-09-12 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
US9944631B2 (en) 2009-10-08 2018-04-17 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
US10246450B2 (en) 2009-10-08 2019-04-02 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
US10668051B2 (en) 2009-10-08 2020-06-02 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
JP2016006100A (ja) * 2010-04-27 2016-01-14 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
JP2014513131A (ja) * 2011-05-03 2014-05-29 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連用途のための化合物
US9604978B2 (en) 2011-05-03 2017-03-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US10399967B2 (en) 2011-05-03 2019-09-03 PRCL Research Inc. Compounds for inflammation and immune-related uses
WO2017212414A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Università Degli Studi Del Piemonte Orientale "Amedeo Avogadro" Modulators of soce, compositions, and uses thereof

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