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WO2006114379A1 - Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid - Google Patents

Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid Download PDF

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Publication number
WO2006114379A1
WO2006114379A1 PCT/EP2006/061679 EP2006061679W WO2006114379A1 WO 2006114379 A1 WO2006114379 A1 WO 2006114379A1 EP 2006061679 W EP2006061679 W EP 2006061679W WO 2006114379 A1 WO2006114379 A1 WO 2006114379A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydroxy
alkyl
methyl
optionally
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2006/061679
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ingo Konetzki
Thierry Bouyssou
Andreas Schnapp
Michael P. Pieper
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to CA002607391A priority Critical patent/CA2607391A1/en
Priority to EP06763047A priority patent/EP1879571A1/de
Priority to JP2008507075A priority patent/JP2008538758A/ja
Publication of WO2006114379A1 publication Critical patent/WO2006114379A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to new medicaments for inhalation containing one or more, preferably an anticholinergic 1 in combination with one or more betamimetics 2 and one or more steroids 3, processes for their preparation and their use in the treatment of respiratory diseases.
  • the present invention relates to medicaments characterized by the content of one or more, preferably an anticholinergic agent l_in combination with one or more betamimetics 2 and one or more steroids 3, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients, wherein the anticholinergic agent is 1. selected from the group consisting of
  • X ' is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p Toluenesulfonate, optionally in the form of their racemates, enantiomers or hydrates, optionally in the form of their diastereomers, mixtures of their diastereomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates; b) compounds of the formula Ib
  • X ⁇ may have the abovementioned meanings, if appropriate in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and, if appropriate, in the form of their hydrates and / or solvates;
  • A is a dibasic group selected from the groups
  • R, 1 1 J 5 is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, -CF 3 , CHF 2 or fluorine;
  • R 1 and R 2 are the same or different optionally substituted by C3-C5-cycloalkyl, hydroxy or halogen, or RR 11 uuind R 2 together denote a -C3-C5-Alkylenbrucke,
  • R 13 , R 14 , R ⁇ and R 14 are identical or different, hydrogen, -C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 6 alkyloxy, hydroxy, -CF 3, -CHF 2, CN, NO 2 or halogen;
  • R 16 is hydrogen, hydroxy, -C 1 -C 4 -alkyl, -Ci-C 4 -alkyloxy, -Ci-C 1 -C 4 -alkylene-halogen, -O-C 1 -C -cycylene-alkylene-halogen,
  • R 1 and R 2 are identical or different, -C 1 -C 5 -alkyl, which may optionally be substituted by -C 3 -C 6 -cycloalkyl, hydroxy or halogen, or
  • R and R together form a -C3-C5-alkylene bridge;
  • R 17 , R 18 , R 17 ' and R 18' are hydrogen, -C 1 -C 4 -alkyl,
  • R x and R x are identical or different, hydrogen, -C 1 -C 4 -alkyl, -C 1 -C 4 -alkyl,
  • R x and R x together represent a single bond or one of the divalent ones
  • a ' is a divalent group selected from
  • R, 1'9 v is hydroxy, methyl, hydroxymethyl, ethyl, -CF3, CHF2 or fluorine;
  • R 1 and R 2 are identical or different, C 1 -C 5 -alkyl, which may optionally be substituted by C 3 -C 6 -cycloalkyl, hydroxy or halogen, or R 1 and R 2 together are a -C 3 -C 5 -alkylene bridge;
  • R 20 , R 21 , R 20 ' and R 21' are identical or different, hydrogen, -C 1 -C 4 -alkyl,
  • oxitropium salts (If), flutropium salts (Ig), ipratropium salts (Ih) and trospium salts (Ii), optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • betamimetic 2 which may also be referred to as beta-2-agonist, is preferably selected from the group consisting of albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharines , Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrin, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmeterol, Salmefamol, Soterenot, Sulphoneterol, Tiaramide, Terbutaline, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3 - (4- ⁇ 6- [2-hydroxy-2- (4-
  • R 1 and R 2 are identical or different and are hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 3 and R 4 are identical or different and are hydrogen, Ci-C 4 alkyl, -0-C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 3 and R 4 together represent one of the bridging groups
  • - C r C 4 alkylene or -OC r C 4 alkylene-O- mean, if appropriate in the form of racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts and hydrates or solvates.
  • the steroid 3_ is preferably selected from the group consisting of prednisolone (3 ⁇ ), prednisone (3.2), butixocortepionate (33), RPR-106541 (3A), flunisolide QS), beclomethasone (3.6), triamcinolone QJ), budesonide (3.8), fluticasone (3J ) ), mometasone (3.10), ciclesonide (3.11), rofleponide Q ⁇ 2), ST-126 (3 ⁇ 13), dexamethasone (3Ji), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-17 ⁇ - [(2- furanylcarbonyl) oxy] -1,1-hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17 ⁇ -carbothioic acid (S) -fluoromethyl ester (3.15), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-1 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-17 ⁇ -pro
  • salts of the formula Ia in which X "is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluorine, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate , Acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate, optionally in the form of their racemates, enantiomers or hydrates, optionally in the form of their diastereomers, mixtures of their diastereomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • anion preferably an anion selected from the group consisting of fluorine, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate , Acetate, citrate, fumarate
  • Preferred drug combinations contain salts of the formula Ia, in which X "is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chlond, bromide, methanesulfonate and p-
  • Toluene sulfonate preferably bromide, optionally in the form of their diastereomers, mixtures of their diastereomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Preferred drug combinations contain salts of the formula Ia, in which
  • X is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chlo ⁇ d, bromide and methanesulfonate, preferably bromide, optionally m the form of their diastereomers, mixtures of their diastereomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates ,
  • the compound of the formula Ia can be present in the medicament combinations according to the invention particularly preferably in the form of one of its 4 diastereomers, which are listed below:
  • anticholinergic compounds according to the invention are salts of the invention
  • X ' is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate,
  • Succinate, benzoate and p-toluenesulfonate means, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Preferred drug combinations contain salts of the formula Ib, in which
  • X ⁇ a single negative charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulphonate and p-toluenesulphonate, preferably bromide, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of enantiomers or racemates thereof, and optionally in the form their hydrates and / or solvates.
  • anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulphonate and p-toluenesulphonate, preferably bromide, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of enantiomers or racemates thereof, and optionally in the form their hydrates and / or solvates.
  • Preferred drug combinations contain salts of the formula Ib in which X "is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide and methanesulfonate, preferably bromide, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • X is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide and methanesulfonate, preferably bromide, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Particularly preferred drug combinations contain the compound of formula Ib in the form of the bromide, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • X - an anion selected from chlo ⁇ d, bromide and methanesulfonate, preferably
  • RI 5 is hydroxy, methyl or fluorine, preferably methyl or hydroxy
  • R 1 and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 13 , R 14 , R 13 and R 14 are identical or different and denote hydrogen, -CF 3, -CHF 2 or fluorine, preferably hydrogen or fluorine
  • particularly preferred compounds of formula Ic are those in which A is a divalent group selected from
  • R 15 is hydroxy or methyl, preferably methyl
  • R 1 and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl,
  • R n , R 14 , R 1 'and R 14 are identical or different, hydrogen or fluorine Of particular importance are those drug combinations which contain one of the following compounds of the formula Ic:
  • the compounds of the formula Ic can be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and, if appropriate, in the form of their hydrates and / or solvates.
  • the anticholinergics 1 contained in the medicament combinations according to the invention are preferably selected from the compounds of the formula Id, in which X "is chloride, bromide or methanesulfonate, preferably bromide;
  • R 16 is hydrogen, hydroxy, -Ci-C4-alkyl, -Ci -Cz ⁇ alkyloxy, -CF 3, -CHF 2,
  • R 1 and R 2 are identical or different, C 1 -C 4 -alkyl, which may optionally be substituted by hydroxyl, fluorine, chlorine or bromine, or R 1 and R 2 together are a -C 3 -C 4 -alkylene bridge;
  • R 17, R 18, R 17 'and R 18' are hydrogen, C r C 4 alkyl,
  • R x and R x ' together represent a single bond or a divalent group selected from O, S, NH and CH 2.
  • R 1 and R 2 are the same or different, methyl or ethyl
  • R, R, R and R are hydrogen, -CF 3 or fluorine, preferably
  • R x and R x ' are identical or different, hydrogen, -CF 3 or fluorine, preferably hydrogen, or
  • R x and R x together represent a single bond or -O-.
  • R 16 is hydrogen, hydroxy or methyl
  • R 1 and R 2 are methyl
  • R 17 , R 18 , R 17 and R 18 are hydrogen or fluorine, preferably hydrogen;
  • R x and R x are identical or different, hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, or R x and R x 'together represent a single bond or the group -O-.
  • the compounds of the formula Id can be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and, if appropriate, in the form of their hydrates and / or solvates.
  • the anticholinergics 1 contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula Ie in which A 'is a divalent group selected from
  • ⁇ X is chloride, bromide or Methansulfnat, preferably bromide
  • R 19 is hydroxy or methyl
  • R 1 and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 20 , R 21 , R 20 ' and R 21' are identical or different, hydrogen, -CF 3, -CHF 2 or fluorine, preferably hydrogen or fluorine.
  • particularly preferred compounds of formula Ie are those in which A 'is a divalent group selected from
  • R 19 is hydroxy or methyl, preferably methyl
  • R 1 and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl; R ⁇ , R4 ; R3 and R ⁇ 'are identical or different, hydrogen or fluorine.
  • the compounds of the formula Ie can be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and, if appropriate, in the form of their hydrates and / or solvates.
  • anticholinergics _T is to be understood as referring to the pharmacologically active cations of the respective salts.
  • the anticholinergics contained in the medicament combinations according to the invention are selected from the group consisting of oxitropium salts (If), flutropium salts (Ig), ipratropium salts (Ih) and trospium salts (Jd).
  • the cations oxitropium, flutropium, ipratropium and trospium are the pharmacologically active ingredients. Explicit reference to the aforementioned cations is made by the designations IT to IT. Any reference to the above salts If to 11 naturally includes a reference to the corresponding cations.
  • the salts If to Ii are understood to mean those compounds which, in addition to the cations oxitropium (IT), flutropium (Ig '), ipratropium (Ih') and trospium (1 lb), as the counterion (anion) chloride, bromide, iodide, sulfate , Phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions.
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • the chloride is particularly preferred.
  • the methanesulfonates and bromides are of particular importance.
  • drug combinations containing oxitropium salts (If) or Ipratropiumsalze (Ih) wherein the respective bromides are particularly important according to the invention.
  • the abovementioned salts can be present in the medicament combinations according to the invention optionally in the form of their solvates or hydrates, preferably in the form of their hydrates.
  • the betamimetic 2 which may also be referred to as beta-2-agonist, is preferably selected from the group consisting of bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalm, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol , Salmeterol, sulfonterol, terbutaline, toluubuterol, 3- (4- ⁇ 6- [2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) ethylamino] -hexyloxy ⁇ -butyl) -benzenesulfoneamide, 4-hydroxy -7- [2- ⁇ [2- ⁇ [3- (2-phenylethoxy) propyl] sulphonyl ⁇ ethyl] -ammo ⁇ ethyl] -2 (3H) -benzothiazolone, 1- (2-phenylethoxy)
  • Betamimetics 2 which are particularly preferably used according to the invention are preferably selected from the group consisting of fenoterol, formoterol, salmeterol, 3- (4- ⁇ 6- [2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -ethylammo] - hexyloxy ⁇ -butyl) - benzenesulfoneamide, 1- [3- (4-methoxybenzylamino) -4-hydroxyphenyl] -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylammo] ethanol, 1- [ 2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -2-methyl-2-propylammo] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4
  • R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, methyl or ethyl;
  • R 3 and R 4 together represent one of the bridging groups propylene, butylene, -O-ethylene-O- or O-propylene-O-, optionally in the form of the racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of the pharmaceutically acceptable acid addition salts and hydrates or solvates.
  • R 1 and R 2 are identical or different and are hydrogen or ethyl, preferably hydrogen;
  • R 3 and R 4 are identical or different and are hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl or methyoxymethyl or
  • R 3 and R 4 together represent one of the bridging groups butylene or -O-ethylene-O-, optionally in the form of the racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of the pharmaceutically acceptable acid addition salts and hydrates or solvates
  • the compounds of the formula 2a are preferably used in the combinations according to the invention, in which
  • R 1 and R 2 are hydrogen and R 3 and R 4 are ethyl (2a.l); or b) R 1 and R 2 are hydrogen and R 3 and R 4 are methyl (2a.2); or c) R 1 and R 2 are ethyl and R 3 and R 4 are hydrogen (2a.3); or d) R 1 and R 2 are hydrogen and R 3 and R 4 together are butylene (2a.4); or e) R 1 and R 2 are hydrogen and R 3 and R 4 together are -O-ethylene-O-QaS); or f) R 1 and R 2 are hydrogen and R 3 and R 4 are tert-butyl Qa ⁇ j); or g) R 1 and R 2 are hydrogen and R 3 and R 4 are iso-propyl (2a.7); or h) R 1 and R 2 are hydrogen and R 3 and R 4 are methoxymethyl (2a.8), optionally in the form of the racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of the pharmaceutically
  • Acid addition salts with pharmacologically acceptable acids of the betamimetics 2 are understood as meaning, for example, salts selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid,
  • Methanesulfonic acid acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, 1-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid, 4-phenylcinnamic acid, 5- (2,4-difluorophenyl) salicylic acid or maleic acid.
  • Preferred according to the invention are the salts of the betamimetics 2 selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, fumarate, methanesulfonate, A-phenylcinnamate, 5- (2,4-difluorophenyl) salicylate, maleate and xinafoate.
  • the betamimetics 2 can be used in the drug combinations according to the invention in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers or mixtures thereof.
  • the enantiomeric or di asteromeric separation from the racemates can be carried out by methods known in the art (eg by chromatography on chiral phases, etc.). More preferably, the betamimetics 2 are used in the form of those enantiomers or diastereomers which are R-configured at the C-OH group.
  • the steroid 3 is selected from the group consisting (j 3 5) of flunisolide, beclomethasone (3.6), triamcinolone (3.7), budesonide (3.8), fluticasone (3.9), mometasone (3.10), ciclesonide (3.11) , Rofleponide (3.12), ST-126 (3 ⁇ 3), dexamethasone (3.14), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-17 ⁇ - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -1 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-androsta- 1,4-diene-17 ⁇ -carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester (3.15), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-11 ⁇ -hydroxy-16oc-methyl-3-oxo-17 ⁇ -propionyloxy-androsta-1,1,4-diene-17 ⁇ -carbamic acid (S) - (2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl
  • the steroid 3 is selected from the group consisting of budesonide (3.8), fluticasone (3.9), mometasone (3.10), ciclesonide (3.11), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-17 ⁇ - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -l ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-androsta-l, 4-diene-17 ⁇ -carbothioic acid (S) -fluoromethyl ester (3.15) and etiprednol dichloroacetate (3.17), optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
  • Any reference to steroids 3 includes reference to their optionally existing salts or derivatives, hydrates or solvates.
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids 3 may be: Alkahsalze, such as Nat ⁇ um- or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • the abbreviations Me, Et, Prop or Bu are also used to designate the groups methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • the definitions of propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and iso-propyl
  • butyl includes iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl, etc.
  • the alkylene groups are branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methylene, ethylene, propylene or butylene.
  • Alkyloxy groups are, unless stated otherwise, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, which are linked via an oxygen atom.
  • methylox, ethyloxy, propyloxy or butyloxy are mentioned.
  • the abbreviations MeO, EtO, PropO or BuO are also optionally used to designate the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • the definitions propoxy and butoxy include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyloxy includes n-propyloxy and iso-propyloxy, butoxy includes iso-butyloxy, sec-butyloxy and tert.
  • alkyloxy instead of the name alkyloxy, the term alkoxy is also used. Accordingly, the terms methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy are also used to designate the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • alkylene-alkyloxy groups are branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms which are monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, preferably monosubstituted by an alkyloxy group.
  • an unexpectedly advantageous therapeutic effect in the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases can be observed when one or more, preferably an anticholinergic 1, is used in combination with pharmacologically acceptable salts of a betamimetics 2 and a steroid 3.
  • ⁇ -mimetics include, for example, general agitation, agitation, insomnia, anxiety, finger shaking, sweating and headache.
  • the active compound combinations according to the invention are characterized in part both by a rapid onset of action and by a long-lasting duration of action. This is of great importance for the well-being of the patient, since on the one hand, after application of the combination, he feels a rapid improvement of his condition and, on the other hand, due to the long duration of action, an application once a day is sufficient.
  • One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition which contains one or more anticholinergics 1, one or more betamimetics 2 and one or more steroids 3.
  • the active ingredients may be contained either together in a single dosage form or in two separate dosage forms.
  • Preferred according to the invention are medicaments which contain the active compounds 1, 2 and 3 in a single administration form.
  • One aspect of the present invention relates to the above
  • Medicament combinations which contain, in addition to therapeutically effective amounts of 1, 2 and 3, a pharmaceutically acceptable carrier.
  • One aspect of the present invention relates to the above-mentioned medicaments which contain, in addition to therapeutically effective amounts of 1, 2 and 3, no pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention further relates to the use of therapeutically effective amounts of the active ingredients I- for producing a further one or more, preferably an active ingredient 2 and a drug-containing drug for the treatment of inflammatory and obstructive airway diseases, for the prevention of premature onset labor in obstetrics (tocolysis ), for the recovery of sinus rhythm in the heart in atrio-ventricular block, for the correction of bradykaler arrhythmias (antiarrhythmic), for the treatment of circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) and for the treatment of itching and inflammation of the skin.
  • inflammatory and obstructive airway diseases for the prevention of premature onset labor in obstetrics (tocolysis ), for the recovery of sinus rhythm in the heart in atrio-ventricular block, for the correction of bradykaler arrhythmias (antiarrhythmic), for the treatment of circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) and for the treatment of itching and inflammation of the skin.
  • a preferred aspect of the present invention relates to the use of therapeutically effective amounts of the active compounds 1 for producing a further one or more, preferably an active ingredient 2 and a drug-containing drug for the treatment of respiratory diseases, which are selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin , Pulmonary emphysema of various origins, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, bronchitis of various causes, bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • respiratory diseases which are selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin , Pulmonary emphysema of various origins, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, bronchitis of various causes, bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • obstructive pulmonary diseases which are selected from the group consisting of bronchial asthma, pediatric asthma, severe asthma, acute asthma attack, chronic bronchitis and COPD (chronic obstructive pulmonary disease) , wherein the use for the preparation of a medicament for the treatment of bronchial asthma and COPD according to the invention is particularly preferred.
  • restrictive lung diseases which are selected from the group consisting of allergic alveolitis, restrictive lung diseases caused by occupational noxae, such as asbestosis or silicosis and restriction due to lung tumors such as lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveolar carcinoma and lymphomas.
  • interstitial lung diseases which are selected from the group consisting of infectious pneumonia, such as due to infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or other agents, pneumonitis due to differential causes such as aspiration and left ventricular failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagenoses such as lupus erythematosus, scleroderma or sarcoidosis, granulomatosis such as Boeck's disease, idiopathic interstitial pneumonia or idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
  • infectious pneumonia such as due to infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or other agents
  • pneumonitis due to differential causes such as aspiration and left ventricular failure
  • radiation-induced pneumonitis or fibrosis such as lupus erythematosus, scleroderma or sarcoidosis
  • granulomatosis such as Boeck's disease
  • bronchitis such as for example bronchitis caused by bacterial or viral infection gOische, Aller 1 bronchitis and toxic bronchitis.
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • the above-mentioned use of the drug combinations according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD is also important.
  • the present invention further relates to the use of therapeutically effective amounts of an active ingredient of the formula 1 in combination with therapeutically effective amounts of an active ingredient 2 and in combination with therapeutically effective amounts of an active ingredient 3 for the preparation of a medicament for the treatment of one of the abovementioned disorders
  • the present invention further relates to a method for the treatment of one of the abovementioned disorders, which is characterized in that therapeutically effective amounts of an active substance 1 in combination with therapeutically effective amounts of an active substance 2 and in combination with therapeutically effective amounts of an active substance areapplied.
  • the conditions in which the two active compounds 1, 2 and 3 can be used in the active compound combinations according to the invention are vanabel.
  • the active compounds 1, 2 and 3 may optionally be in the form of their solvates or hydrates.
  • the weight ratios which can be used in the context of the present invention vary due to the different molecular weight of the different salt forms. The weight ratios indicated below were therefore based on the cations Y_ and the free bases T_.
  • Examples of erfmdungsgespecialized preferred drug combinations are combinations containing the compounds Ia and 2A_ and 3 ⁇ 9; A ⁇ and 22_ and 3J ) ; _la and 23 and 3.9; Ia and 2a.1 and 3 ⁇ 9; Ia and 2a.2 and 3 ⁇ 9; ⁇ ⁇ and 2a.3 and 3 j 9; Ia and 2a.4 and 3J ) ; Ia and 2a.5 and 3J); Ia and 2a.6 and 3J>; Ia and 2a.7 and 3J ) ; Ia and 2a.8 and 3J ) ; Ia and 2 ⁇ and 3.10; _la and 22 and 3.10; _la and 23 and 3JO; Ia and 2a.1 and 3.10; Ia and 2a.2 and 3.10; Ia and 2a.3 and 3.10; Ia and 2a.4 and 3.10; Ia and 2a.5 and 3.10; Ia and 2a.6 and 3.10; Ia and
  • the (3R, 2'R) -enantiomer of the compound Ia is particularly preferably used according to the invention.
  • Examples of preferred drug combinations according to the invention are combinations containing the compounds JJ) and 2J. and 3J ) ; JJ) and 2; 2 and 3 j 9; JJ) and 23 and 3J ) ; Ib and 2a.1 and X9, Jb and 2a2 and 3J ) ; Jb and 2a.3 and 33 ;, Vo and 2a.4 and 3.9; Ib and 2a.5 and 3J); Jb and 2a.6 and 3J); Jb and 2a.7 and 3J>; JJb and 2a.8 and 3J>; Jl) and 21 and 3JO; J ⁇ and 2 j 2 and 3JO; J ⁇ b and 23 and 3JO; Jb and 2aJ.
  • Examples of preferred combinations of medicaments according to the invention are combinations comprising the compounds Ic.l and 2J and 3J ) ; lc.l and 2, 2 and 3J ) ; lc.l and 2; 3 and 3.9; lc.l and 2aJ. and 3.9; lc.l and 2 ⁇ 2 and 3.9; lc.l and 2a3 and 3.9; lc.l and 2 ⁇ 4 and 3.9; lc.l and 2aJ5 and 3.9; lc.l and 2a ⁇ > and 3.9; lc.l and 2aJ7 and 3.9; lc.l and 2a.8 and 3 ⁇ 9; JXJ. and 2y. and 3JO; JCJ.
  • Examples of preferred drug combinations according to the invention are combinations containing the compounds ld.l and 2J. and 3 ⁇ 9; Id.l and 2, 2 and 3j9; Id.l and 23 and 3.9; Id.l and 2a.l and 3.9; Id.l and 2a.2 and 3.9; Id.l and 2a.3 and 3.9; Id.l and 2a.4 and 3.9; ld.l and 2 ⁇ 5 and 3.9; Id.l and 2a.6 and 3.9; ld.l and 2a, and 3.9; ld.l and 2aJ $ and 3.9; ld.l and 2J_ and 3JJ); Id.l and 22 and 3JO; Id.l and 23 and 3.10; IDJ.
  • Examples of preferred drug combinations according to the invention are combinations containing the compounds le.l and 2 ⁇ and 3J); le.l and 2; 2 and 3 ⁇ 9; le.l and 23 and 3.9; le.l and 2a.l and 3.9; le.l and 2a.2 and 3.9; le.l and 2a.3 and 3.9; le.l and 2a.4 and 3.9; le.l and 2a.5 and 3.9; le.l and 2a.6 and 3.9; le.l and 2a.7 and 3.9; le.l and 2a.8 and 3J>; JeJ. and 2 ⁇ and 3JO; JeJ and 2 ⁇ 2 and 3JO; JEj.
  • le.3 and2a.2 and3.9 le.3 and 2a.3 and 3.9; le.3 and 2a.4 and 3.9; le.3 and 2a.5 and 3.9; le.3 and 2au6 and 3.9; le.3 and 2a / 7 and 3.9; le.3 and 2aJ $ and 3.9; le.3 and 2 ⁇ and 3.10; le.3 and 23 and 3 ⁇ 0; le.3 and 23 and 3.10; le.3 and 2a ⁇ and 3.10; le.3 and 2 ⁇ 2 and 3.10; le.3 and 2a.3 and 3.10; le.3 and 2aA and 3.10; le.3 and 2a.5 and 3.10; le.3 and 2a.6 and 3.10; le.3 and 2a.7 and 3.10; le.3 and 2a.8 and 3.10; le.3 and 2 ⁇ and 3.11; le.3 and 2 ⁇ 2 and 3.11; le.3 and 23 and 3.11; le.3 and 2a.1 and 3.11;
  • le.3 and 2 and 317 le.3 and 2, 2 and 3.17; le.3 and 23 and 3.17; le.3 and 2a.1 and 3.17; le.3 and 2a.2 and 3.17; le.3 and 2aJ and 3.17; le.3 and 2 ⁇ 4 and 3.17; le.3 and 2 ⁇ 5 and 3.17; le.3 and 2a.6 and 3.17; le.3 and 2a.7 and 3.17; le.3 and2 ⁇ 8 and 3.17; lc.4 and 2 ⁇ and 3J9, le.4 and 23 and 3J); le.4 and 23 and 3.9; le.4 and 2aJ.
  • le.4 and 2a.2 and 3.9 le.4 and 2a.3 and 3.9; le.4 and 2a.4 and 3.9; le.4 and 2a.5 and 3.9; le.4 and 2a.6 and 3.9; le.4 and 2a.7 and 3.9; le.4 and 2a.8 and 3.9; le.4 and 2 ⁇ and 3.10; le.4 and 2 ⁇ 2 and 3.10; le.4 and 23 and 3.10; le.4 and 2a ⁇ and 3.10; le.4 and 2a3 and 3.10; le.4 and 2a.3 and 3.10; le.4 and 2a.4 and 3.10; le.4 and 2a.5 and 3.10; le.4 and 2a.6 and 3.10; le.4 and 2a.7 and 3.10; le.4 and 2a.8 and 3.10; le.4 and 2 ⁇ and 3.11; le.4 and 23 and 3.11; le.4 and 23 and3.11; le.4 and 2aJ and3.11; le.4 and 4 and 2
  • le.5 and 2a2 and 3.9 le.5 and 2a3 and 3.9; le.5 and 2a.4 and 3.9; le.5 and 2a.5 and 3.9; le.5 and 2a.6 and 3.9; le.5 and 2a.7 and 3.9; le.5 and 2a.8 and 3.9; le.5 and 21.
  • le.5 and 2j2 and 3.10 le.5 and 23 and 3.10; le.5 and 2al and 3.10; le.5 and 2 ⁇ 2 and 3.10; le.5 and 2 ⁇ 3 and 3.10; le.5 and 2a.4 and 3.10; le.5 and 2a.5 and 3.10; le.5 and 2a.6 and 3.10; le.5 and 2a.7 and 3.10; le.5 and 2 ⁇ & and 3.10; le.5 and 21 and 3Jl; le.5 and 22 and 3Jl; le.5 and 2.3 and 3.11; le.5 and 2al and 3.11; le.5 and 2 ⁇ 2 and 3.11; le.5 and 2 ⁇ 3 and 3.11; le.5 and 2a.4 and 3.11; le.5 and 2a.5 and3.11; le.5 and 2a.6 and 3.11; le.5 and 2a.7 and 3.11; le.5 and 2a.8 and 3.11; le.5 and 21 and 3.15; le.5 and 22_ and 3. 3.
  • Examples of medicament combinations which are preferred according to the invention are combinations comprising the compounds_lf and 2J. and 3 ⁇ ; _lf and 2 j 2 and 3 ⁇ ; _lf and 23 and 3.9; If and 2aJ. Jf and 2a.5 and 3.9; Jf and 2a, 6 and 3.9; Jf and 2a, 7 and 3.9; Jf and 2 ⁇ 8 and 3 ⁇ 9; Jf and 2J and 3JO; Jf and 22 and 3JO; Jf and 23 and 3JO; Jf and 2aJ and 3JO; Jf and 23 ⁇ 2 and 3.10; If and 2a3 and 3JO; Jf and 2aA and 3JO; Jf and 2a ⁇ 5 and 3JO; Jf and 2au6 and 3.10; If and 2a / 7 and 3JO; Jf and 2a ⁇ 8 and 3JO; Jf and 2J and 3JJ; Jf and 2, 2 and 3.11; Jf and 23 and 3Jl; Jf and 2aJ and 3Jl;
  • Examples of preferred drug combinations according to the invention are combinations containing the compounds Jg and 2J and X9; Jg and 22 and 3j9; Jg and 23 and 3J); Ig and 2a.l and 3J); Jg and 2a.2 and 3J); Jg and 2a.3 and 3J); Jg and 2a.4 and 3.9; Ig and 2a.5 and 3J ) ; Jg and 2a.6 and 3J); Jg and 2a.7 and 3J); Jg and 2a.8 and 3J ) ; Jg and 2J and 3JO; Jg and 22 and 3JO; Jg and 23 and 3JO; Jg and 2aJ and 3JO; Jg and 2a.2 and 3JO; Jg and 2a3 and 3JO; Jg and 2a, 4 and 3JO; Jg and 2 ⁇ 5 and 3JO; Jg and 2a.6 and 3JO; Jg and 2a.7 and 3.10; Ig and 2a.8 and 3.10; Ig and 2J and 3.
  • Examples of preferred combinations of medicaments according to the invention are combinations containing the compounds Jh and 2J and 3; 9; Jh and 2 ⁇ 2 and 3j9; Jh and 23 and 3.9; Ih and 2aJ and 3.9; Jh and 2 ⁇ 2 and 3J ⁇ Jh and 2a3 and 3 ⁇ 9; Jh and 2a4 and 3.9; Ih and 2a ; 5 and 3 ⁇ 9; Jh and 2a.6 and 3 j 9; Jh and 2aJ and 3J); Jh and 2a.8 and 3 ⁇ 9; Jh and 2J and 3JO; Jh and 2, 2 and 3JO; Jh and 23 and 3JO; Jh and 2aJ and 3JO; Jh and 2a.2 and 3.10; Ih and 2a.3 and 3.10; Ih and 2aJ and 3.10; Ih and 2a.5 and 3.10; Ih and 2a.6 and 3JO; Jh and 2aJ_ and 3JO; Jh and 2 ⁇ 8 and 3JO; J
  • Examples of preferred according to the invention drug combinations are combinations containing the compounds Ji and 2 ⁇ and 3J); Ji and 2 j 2 and 3 J ); Ji and 23 and 3.9; Ii and 2a.1 and 3J ) ; Ji and 2a.2 and 2k9; Ji and 2a.3 and 3J ) ; Ji and 2a.4 and 3J ) ; Ji and 2a.5 and 3J ) ; Ji and 2a.6 and 3J ) ; Ji and 2a.7 and 3J>; Ji and 2a.8 and 3J ) ; Ji and 2y. and 3.10, Ji and 2J. and 3JO; Ji and 23 and 3JO; Ji and 2aJ.
  • the application of the inventive medicament containing the combinations of I 1 2_und 3 are normally administered so that the cation 1 /, the compound 2 (based on free base) and the compound 3 present together in doses of 0.01 to lOOOO ⁇ g, preferably 0, 1 to 5000 .mu.g, preferably from 25 to 2000 .mu.g, particularly preferably from 50 to 100 .mu.g per single dose are included.
  • inventive combinations of 1, 2 and 3 contain such an amount of active ingredient that the total dosage per single dose about 15 ⁇ g, 20 ⁇ g, 25 ⁇ g, 30 ⁇ g, 35 ⁇ g, 40 ⁇ g, 45 ⁇ g, 50 ⁇ g, 55 ⁇ g, 60 ⁇ g, 65 ⁇ g, 70 ⁇ g, 75 ⁇ g, 80 ⁇ g, 85 ⁇ g, 90 ⁇ g, 95 ⁇ g, 100 ⁇ g, 105 ⁇ g, HO ⁇ g, 115 ⁇ g, 120 ⁇ g, 125 ⁇ g, 130 ⁇ g, 135 ⁇ g, 140 ⁇ g, 145 ⁇ g, 150 ⁇ g, 155 ⁇ g, 160 ⁇ g, 165 ⁇ g, 170 ⁇ g, 175 ⁇ g, 180 ⁇ g, 185 ⁇ g, 190 ⁇ g, 195 ⁇ g, 200 ⁇ g, 205 ⁇ g, 210 ⁇ g, 215 ⁇ g, 220 ⁇ g, 225 ⁇ g, 230 ⁇ g, 235 ⁇ g, 240 ⁇ g, 245 ⁇ g, 250 ⁇ g, 255 ⁇ g, 260 ⁇ g, 265 ⁇ g,
  • 0.1-100 ⁇ g of a compound of the formula 1 can be administered per single administration.
  • 1 to 500 ⁇ g, particularly preferably 3 to 100 ⁇ g of the compound of the formula 1 are administered per single administration, a dosage range of 5 to 75 ⁇ g, preferably of 7 to 50 ⁇ g being preferred according to the invention.
  • the medicaments according to the invention are administered in such an amount that 9 to 40 ⁇ g, more preferably 1 to 30 ⁇ g, more preferably 12 to 25 ⁇ g of the compound of formula 1 are administered per amount become.
  • 5 ⁇ g, 7.5 ⁇ g, 10 ⁇ g, 12.5 ⁇ g, 15 ⁇ g, 17.5 ⁇ g, 20 ⁇ g, 22.5 ⁇ g, 25 ⁇ g, 27.5 ⁇ g, 30 ⁇ g, 32.5 ⁇ g may be used per single dose , 35 ⁇ g, 37.5 ⁇ g, 40 ⁇ g, 42.5 ⁇ g, 45 ⁇ g, 47.5 ⁇ g, 50 ⁇ g, 52.5 ⁇ g, 55 ⁇ g, 57.5 ⁇ g, 60 ⁇ g, 62.5 ⁇ g, 65 ⁇ g, 67.5 ⁇ g, 70 ⁇ g, 72.5 ⁇ g or 75 ⁇ g a compound of formula 1 are applied.
  • the particular appropriate amount of salt used Ia or possibly used for reaching hydrates or solvates are readily calculable for the skilled person depending on the choice of anion.
  • the administration of the abovementioned dosages is preferably carried out one to four times daily, the application two to three times a day being particularly preferred according to the invention. If the diastereomer (3R, 2'R) -la preferred according to the invention is used, the application of the above-mentioned If appropriate, active substance quantities can also be administered once a day.
  • such amounts of anticholinergic agent are administered that 50 to 100 ⁇ g, preferably 100 to 800 ⁇ g, more preferably 200 to 700 ⁇ g, more preferably 300 to 600 ⁇ g of Ib are contained per single dose.
  • the respective corresponding amount of the salt used Ib or optionally used for reaching hydrates or solvates are readily calculable for the skilled person depending on the choice of anion.
  • the administration of the abovementioned dosages is preferably one to three times a day, the one to twice, particularly preferably the once daily application in particular in the case of application of the enantiomerically pure compounds Ib-en is particularly preferred according to the invention.
  • such amounts of anticholinergic (lc ', _ ld' or _le ') are applied that for each single dose of 1 - 500 ⁇ g, preferably 5 - 300 micrograms, particularly preferred 10-200 ⁇ g lc ', _ ld' or Ie 'are included.
  • the respective appropriate amount of the salt used Ic, Id or _le or optionally used for reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion in the case of cations Ic, Id or Ie, the application of the above doses is preferably one to three times a day, wherein the one to twice, particularly preferably once daily application according to the invention is particularly preferred
  • such amounts of anticholinergic (If) can be administered that 1 to 500 .mu.g, preferably 5 to 300 .mu.g, particularly preferably 15 to 200 .mu.g, are contained per single administration.
  • the respective appropriate amount of the reaching If salt or possibly used reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion in the case of Oxitropiums If the application of the above dosages is preferably one to four times daily, the two to three times daily administration according to the invention is particularly preferred.
  • such amounts of anticholinergic can be applied that per single dose 1 - 500 ⁇ g, preferably 5 - 300 micrograms, more preferably 15-200 micrograms Ij ⁇ are included ,
  • the particular appropriate amount of salt used Ig or optionally used reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion.
  • the administration of the abovementioned dosages is preferably carried out one to four times a day, the application two to three times a day being particularly preferred according to the invention.
  • Ih / amounts of anticholinergic (Ih ') can be applied such that 1-150 ⁇ g, preferably 5-300 ⁇ g, more preferably 20-200 ⁇ g IhV are contained per single dose.
  • the administration of the abovementioned dosages is preferably carried out one to four times daily, with the application of two to three times, particularly preferably three times a day, being particularly preferred according to the invention.
  • 1T such amounts of anticholinergic (Ii ') can be applied that for each single dose 1000-6500 ⁇ g, preferably 2000-6000 ⁇ g, more preferably 3000-5500 ⁇ g, more preferably 4000-5000 ⁇ g IT are included.
  • 3500 .mu.g, 3750 .mu.g, 4000 .mu.g, 4250 .mu.g, 4500 .mu.g, 4750 .mu.g, or 5000 .mu.g IT can be administered per single administration.
  • the particular appropriate amount of used salt 2 or optionally used for reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion.
  • the application of the dosages mentioned above is preferably carried out once to three times daily, wherein the application once to twice daily according to the invention is particularly preferred.
  • Compounds 3 such amounts are administered, that for each single dose about 1 - 1500 micrograms are administered. Preferably, such amounts are applied to 3 that 5 - lOOO ⁇ g 3 are included per single dose.
  • the application of the active compound combinations according to the invention is preferably carried out by inhalation.
  • the ingredients 1, 2 and 3 must be provided in inhaled dosage forms.
  • inhalable dosage forms in particular inhalable powders are considered.
  • Inventive inhalable powders containing the active ingredient combination of X, 2 and 3 may consist solely of the active substances mentioned or of a mixture of the active substances mentioned with physiologically acceptable excipients.
  • the dosage forms according to the invention may contain the active ingredient combination of .1, 2 and 3 either together in one or in two separate administration forms. This in the
  • the inhalable powders according to the invention may contain 1., _2_und_3_entrepreneur either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable excipients.
  • physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention:
  • Monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose, trehalose
  • oligo- and polysaccharides eg dextrans
  • polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride, calcium carbonate
  • mono- or disaccharides are used, wherein the use of lactose or glucose, in particular, but not exclusively in the form of their hydrates, is preferred.
  • Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as adjuvant for the purposes of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum mean particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, especially preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may appear appropriate to add finer excipient fractions having a mean particle size of 1 to 9 ⁇ m to the auxiliaries mentioned above. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of usable excipients. In particularly preferred inhalable powders, the excipient is a middle one
  • average particle size refers to the 50% value from the volume distribution measured by a laser diffractometer according to the dry dispersion method. Analogously, the 10% fine fraction in the sense used here is to be understood as meaning the 10% value from the volume distribution measured with a laser diffractometer.
  • Auxiliaries of high crystallinity are preferably used for the powder formulations according to the invention. This crystallinity can be judged from the enthalpy (solution enthalpy) released upon dissolution of the excipient.
  • lactose monohydrate adjuvant used particularly preferably according to the invention, it is preferable to use lactose which is replaced by a
  • Solution enthalpy of> 45 J / g, preferably of> 50 J / g, more preferably of> 52 J / g is characterized.
  • micronized active ingredient 1, 2_ and 3 preferably having an average particle size of 0.5 to lO ⁇ m, more preferably from 1 to 5 .mu.m, the excipient mixture admixed.
  • the inhalable powders according to the invention may be provided either in the form of a single powder mixture containing both 1, 2 and 3 or in the form of separate inhalable powders which are only 1, 2 or 3 and applied.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art.
  • Inhalable powders according to the invention which besides 1., 2_ and 3_ also contain a physiologically acceptable excipient, can be administered, for example, by means of inhalers comprising a single dose from a supply by means of a measuring chamber as described in US 4570630A or by other apparatuses such as they are described in DE 36 25 685 A, metering.
  • the inhalable powders according to the invention which contain, in addition to 1, 2_ and 3_physiologically harmless excipient, however, filled into capsules (called inhalers), which are used in inhalers such as described in WO 94/28958, for example.
  • FIG. 1 A particularly preferred inhaler for use of the medicament combination according to the invention in capsules is shown in FIG.
  • This inhaler for the inhalation of powdered medicines from capsules is characterized by a housing 1, comprising two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 fastened via a screen housing 4, one with deck 3 connected inhalation chamber 6, on which a provided with two ground needles 7, is provided against a spring 8 movable pusher 8, and a hinged via an axis 10 to the housing 1, the deck 3 and a cap 11 mouthpiece 12, and air passage holes 13 for the Strömun ⁇ G6S ° resistance setting.
  • the inhalable powders according to the invention comprising 1, 2_ and 3 by means of powder-containing capsules
  • those capsules whose material is selected from the group of synthetic plastics, more preferably selected from the group consisting of polyethylene, polycarbonate, polyester, polypropylene and polyethylene terephthalate.
  • Polyethylene, polycarbonate or polyethylene terephthalate are particularly preferred synthetic synthetic materials. If polyethylene is used as one of the capsule materials which are particularly preferred according to the invention, preference is given to polyethylene having a density between 900 and 1000 kg / m 3 , preferably from 940 to 980 kg / m 3 , particularly preferably from about 960 to 970 kg / m 3 (high molecular weight).
  • the synthetic plastics in the context of the invention can be processed in a versatile manner by means of the manufacturing process known in the prior art.
  • Preferred in the context of the invention is the injection molding processing of plastics.
  • Particularly preferred is the injection molding technique waiving the use of mold release agents. This production process is well-defined and characterized by a particularly good reproducibility.
  • Another aspect of the present invention relates to the aforementioned capsules containing the above-mentioned inhalable powders according to the invention with 1, 2_ and ⁇ .
  • the inhalable powders according to the invention are to be filled into capsules (inhalettes) in the sense of the preferred application mentioned above, fillages of from 1 to 30 mg, preferably from 3 to 20 mg, preferably from 5 to 10 mg of inhalable powder per capsule are suitable.
  • the present invention further comprises a kit consisting of two capsules, each containing one of the active ingredients 1, 2_ and 3_, optionally in combination with one of the physiologically compatible auxiliaries mentioned above.
  • the present invention relates to an inhalation kit consisting of one or more of the above-described capsules containing 1, 2_ and 3_ inhalable powders according to the invention in combination with the inhaler according to FIG. 1.
  • the present invention further relates to the use of the abovementioned capsules, which are characterized by a content of inhalable powder according to the invention with 1, 2_ and 3_, for the production of a medicament for the treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD and / or asthma.
  • the presentation of filled capsules containing the inhalable powders according to the invention is carried out by methods known in the art by filling the empty capsules with the inhalable powders according to the invention.
  • Propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention can be dissolved in propellant gas or contained in dispersed form in the 1st, 2nd and 3rd stages. This can be 1., 2_ and 3_in separate Dosage forms or in a common dosage form may be included, wherein 1, 2_und 3 either all dissolved, all dispersed or dissolved in each case only one component and the other may be dispersed.
  • propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols according to the invention are known from the prior art.
  • Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases may be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TGI 34a and TG227 and mixtures thereof.
  • the propellant-containing inhalation aerosols according to the invention may also contain further constituents such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.
  • the propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention may contain up to 5% by weight of active ingredient 1, 2_ and / or 3_. Aerosols according to the invention contain, for example, 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.5 to 2% by weight or 0.5 to 1 % By weight of active ingredient 1, 2_and / or 3.
  • the active substance particles preferably have an average particle size of up to 10 ⁇ m, preferably from 0.1 to 5 ⁇ m, particularly preferably from 1 to 5 ⁇ m.
  • MDIs metered dose inhalers
  • another aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions in the form of propellant-containing aerosols as described above in association with one or more inhalers suitable for administering these aerosols.
  • the present invention relates to inhalers, characterized in that they contain the propellant-containing aerosols according to the invention described above.
  • the present invention further relates to cartridges which can be equipped with a suitable valve in a suitable inhaler and which contain one of the abovementioned propellant-containing inhalation aerosols according to the invention. Suitable cartridges and processes for filling these cartridges with the propellant-containing inhalable inhalable aerosols according to the invention are known from the prior art.
  • propellant-free inhalable solutions or suspensions Particular preference is given to the application of the active ingredient combination according to the invention in the form of propellant-free inhalable solutions and
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions.
  • the solvent may be water only or it may be a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70% by volume, in particular up to 60% by volume and more preferably up to 30% by volume.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the 1, 2_ and 3, separately or together containing solutions or suspensions are adjusted with suitable acids to a pH of 2 to 7, preferably from 2 to 5.
  • acids selected from inorganic or organic acids can be used. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • organic acids examples include: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active substances.
  • organic acids ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferable.
  • mixtures of said acids may also be employed, particularly in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, e.g. as flavorants, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
  • the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as a stabilizer or Complexing agents are dispensed with.
  • Other embodiments include this compound (s).
  • the content based on sodium edetate is below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, more preferably below 20 mg / 100 ml.
  • those inhalable solutions in which the content of sodium edetate is 0 to 10 mg / 100 ml are preferred.
  • Co-solvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions according to the invention.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives is meant in this context any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance but which can be formulated together with the active ingredient (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient formulation. These substances preferably do not develop any appreciable or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the intended therapy.
  • the auxiliaries and additives include e.g.
  • surfactants e.g. Soya lecithin, oleic acid, sorbitan esters such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, chelating agents, antioxidants and / or preservatives which assure or prolong the useful life of the finished drug formulation, flavoring agents, vitamins and / or other additives known in the art.
  • Additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
  • Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or pro-vitamins found in the human organism.
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • the above-mentioned preservatives are preferably in Concentrations of up to 50mg / 100ml, more preferably between 5 and 20 mg / 100ml.
  • Preferred formulations contain, in addition to the solvent, water and the active ingredient combination of 1, 2_ and 3_ only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.
  • propellant-free inhalable solutions are particularly those inhalers that can nebulise a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds in a therapeutically inhalation suitable aerosol.
  • Such a device for the propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use is described in detail, for example, in International Patent Application WO 91/14468 as well as in WO 97/12687 (there in particular Figures 6a and 6b).
  • the nebulizers (devices) described there are also known as Respimat®.
  • This nebulizer can advantageously be used to produce the inhalable aerosols according to the invention containing the combination of active substances from 1, 2_ and 3_. Due to its cylindrical shape and a handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, this device can always be carried by the patient.
  • the nebulizer sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures through small nozzles to produce inhalable aerosols.
  • the preferred atomizer of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a reservoir characterized by a Pumpengehause, which is fixed in the housing upper part, and which carries at one end a Dusenkorper with the nozzle or Dusenanssen, a hollow piston with Ventilkorper, a Abtriebsflansch in which the hollow piston is fixed, and which is located in the housing upper part, a locking work, the located in the housing upper part, a spring housing with the spring then located, which is rotatably mounted on the housing upper part by means of a rotary bearing, a housing base, which is attached to the spring housing in the axial direction
  • the hollow piston with valve body corresponds to a device disclosed in WO 97/12687. It protrudes partially into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceable in the cylinder. Particular reference is made to FIGS. 1-4, in particular FIG. 3, and the associated parts of the description Hollow piston with valve body exerts on its high pressure side at the time of release of the spring a pressure of 5 to 60 Mpa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 Mpa (about 100 to 600 bar) on the fluid, the measured Wirkstofflosung from doing Volumes of 10 to 50 microliters are preferred, more preferred are volumes of 10 to 20 microliters, most preferably a volume of 15 microliters per stroke
  • valve body is preferably attached to the end of the hollow piston, which faces the Dusenkorper
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, ie produced by microtechnology.
  • Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-94/07607, the contents of which are hereby incorporated by reference, in particular to FIG. 1 disclosed therein and the description thereof
  • the Dusenkorper z consists of two firmly interconnected plates made of glass and / or silicon, of which at least one plate has one or more microstructured channels that connect the Duseneinlhouseite with the Dusenauslouseite On the
  • Dusenauslanketti is at least one round or non-round opening from 2 to 10
  • Micrometer depth and 5 to 15 micrometers wide the depth preferably at 4, 5 to
  • the directions of the nozzles in the nozzle body can run parallel to one another or they are in the direction of Nozzle opening inclined to each other.
  • the jet directions may be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees to each other, preferably an angle of 60 to 150 degrees, particularly preferably 80 to 100 °.
  • the nozzle orifices are preferably located at a distance of 10 to 200 microns, more preferably at a distance of 10 to 100 microns, more preferably 30 to 70 microns. Most preferred are 50 microns.
  • the jet directions accordingly meet in the vicinity of the nozzle openings.
  • the liquid pharmaceutical preparation meets the nozzle body with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar, and is atomized via the nozzle openings into an inhalable aerosol.
  • the preferred particle or droplet sizes of the aerosol are up to 20 microns, preferably 3 to 10 microns.
  • the locking mechanism includes a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a memory for the mechanical energy.
  • the spring acts on the output flange as a jump piece whose movement is determined by the position of a locking member.
  • the path of the output flange is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably transmitted via a force translating gear, e.g. a fferschubgetriebe, stretched by an external torque that is generated when turning the upper housing part against the spring housing in the lower housing part.
  • the upper housing part and the output flange contain a single or multi-start wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged annularly around the output flange. It consists for example of a radially elastically deformable Rmg made of plastic or metal.
  • the ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. After tensioning the spring, the locking surfaces of the locking member push in the path of the output flange and prevent the relaxation of the spring.
  • the Sprerrglied is triggered by a button.
  • the release button is connected or coupled to the locking member.
  • the shutter button is parallel to the ring plane, and preferably in the atomizer, moved; while the deformable ring is deformed in the ring plane. Constructive details of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
  • the housing base is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the storage, the Ant ⁇ eb the spindle and the Vorratsbehalter for the fluid
  • Betatigen atomizer Gehauseobereil When Betatigen atomizer Gehauseobereil is rotated against the housing base, the Gehauseunterteil entrains the spring housing.
  • the spring is pressed together by the fferschubget ⁇ ebe and stretched, and the locking mechanism automatically locks the angle of rotation is preferably em integer fraction of 360 degrees, eg 180 degrees
  • the hollow piston is withdrawn within the cylinder in the pump housing, whereby a subset of the fluid is sucked from the storage container in the high-pressure chamber in front of the nozzle.
  • the storage container contains the aqueous aerosol preparation according to the invention
  • the atomization process is initiated by lightly impressing the release button.
  • the blocking mechanism clears the way for the Abt'ebsteil.
  • the tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
  • the fluid is expelled from the nebulizer nozzle in atomized form
  • the components of the nebulizer are made of a functionally suitable material
  • the housing of the nebulizer and - as far as the function allows - other parts are preferably made of plastic, for example by Sp ⁇ tzg screen process, prepared for medical purposes are physiologically harmless Materials used
  • FIGS. 6 a / b of WO 97/12687 to which reference is made in full at this juncture, the nebuliser (Respimat®) with which the aqueous aerosol preparations according to the invention can advantageously be inhaled is obtained
  • FIG. 6a of WO 97/12687 shows a longitudinal section through the atomizer with the spring tensioned
  • FIG. 6b of WO 97/12687 shows a longitudinal section through the atomizer with a relaxed spring.
  • the housing upper part (51) contains the pump housing (52), at the end of which the holder (53) for the atomizer nozzle is attached. In the holder is the nozzle body (54) and a filter (55).
  • the hollow piston (57) fastened in the discharge flange (56) of the locking mechanism projects partially into the cylinder of the pump housing. At its end, the hollow piston carries the valve body (58).
  • the hollow piston is sealed by means of the seal (59).
  • the stop (60) on which the Abt ⁇ ebsflansch rests with a relaxed spring. At the Abt ⁇ ebsflansch is the stop (61) on which abuts the Abtbeebsflansch with cocked spring.
  • the locking member (62) slides between the stop (61) and a Abstutzung (63) in the upper housing part.
  • the shutter button (64) is in communication with the lock gear.
  • the Gehauseobereil ends in the mouthpiece (65) and is closed with the attachable cap (66).
  • the spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably mounted by means of the snap lugs (69) and pivot bearing on the upper housing part.
  • Within the spring housing is the replaceable Vorratsbeh age (71) for the fluid to be atomized (72).
  • the Vorratsbehalter is closed with the stopper (73) through which the hollow piston protrudes into the Vorratsbehalter and immersed with its end in the fluid (stock of Wirkstoffl ⁇ sung).
  • the spindle (74) for the mechanical counter is mounted in the lateral surface of the spring housing.
  • the Ant ⁇ ebs ⁇ tzel (75) At the end of the spindle, which faces the upper housing part, there is the Ant ⁇ ebs ⁇ tzel (75). The rider (76) sits on the spindle.
  • the nebulizer described above is suitable for nebulising the aerosol preparations according to the invention to form an aerosol suitable for inhalation.
  • the applied mass should be at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (Hube) of a defined amount with a maximum tolerance of 25%, preferably 20% Amount correspond
  • between 5 and 30 mg of formulation per stroke are applied as a defined mass, more preferably between 5 and 20 mg.
  • formulation according to the invention may also be aerosolized by means of inhalers other than those described above, for example jet-stream inhalers.
  • a further aspect of the present invention relates to pharmaceuticals in the form of propellant-free inhalable solutions or suspensions as described above in conjunction with a device suitable for administering these formulations, preferably in conjunction with the Respimat®.
  • the present invention is directed to propellant-free inhalable solutions or suspensions characterized by the combination of active substances 1, 2, and 3 according to the invention in conjunction with the device known by the name Respimat®.
  • the present invention relates to the above-mentioned devices for inhalation, preferably the Respimat®, characterized in that they contain above-described propellant-free inhalable solutions or suspensions according to the invention.
  • the propellant-free inhalable solutions or suspensions according to the invention can also be present as concentrates or sterile ready-to-use inhalable solutions or suspensions in addition to the solutions and suspensions provided above for application in the Respimat.
  • ready-to-use formulations can be generated from the concentrates by adding isotonic saline solutions.
  • Sterile ready-to-use formulations can be applied by means of energy-powered, stand-alone or portable nebulizers which generate inhalable aerosols by means of ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.
  • a further aspect of the present invention relates to pharmaceuticals in the form of propellant-free inhalable solutions or suspensions, described above as concentrates or sterile ready-to-use formulations, in combination with a device suitable for administering these solutions, characterized in that the device is is an energy-powered stand-alone or portable nebulizer that generates inhalable aerosols by means of ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittel zur Inhalation enthaltend ein oder mehrere, bevorzugt ein Anticholinergikum 1 in Kombination mit einem oder mehreren Betamimetika 2 und einem oder mehreren Steroiden 3, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.

Description

ARZNEIMITTELKOMBINATION FÜR DIE INHALATION ENTHALTEND NEBEN EINEM ANTICHOLINERGIKtIM EIN BETAMIMETIKUM UND EIN STEROID
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittel zur Inhalation enthaltend ein oder mehrere, bevorzugt ein Anticholinergikum 1 in Kombination mit einem oder mehreren Betamimetika 2 und einem oder mehreren Steroiden 3, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel gekennzeichnet durch den Gehalt an einem oder mehreren, bevorzugt einem Anticholinergikum l_in Kombination mit einem oder mehreren Betamimetika 2 sowie einem oder mehreren Steroiden 3, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, wobei das Anticholinergikum 1. ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
a) Verbindungen der Formel Ia,
Figure imgf000002_0001
worin
X ' ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate, bedeutet, gegebenenfalls in Form Ihrer Diasteromere, Mischungen ihrer Diasteromere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate; b) Verbindungen der Formel Ib
Figure imgf000003_0001
worin X ~ die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, gegebenenfalls in Form Ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate;
c) Verbindungen der Formel Ic
Figure imgf000003_0002
worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und woπn
A eine zweibmdige Gruppe ausgewählt aus den Gruppen
Figure imgf000003_0003
R , 11J5 Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Cj^-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C3-C5-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen, oder R R11 uuind R2 gemeinsam eine -C3-C5-Alkylenbrucke,
R13, R14, Rπ und R14 gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C i -C4-Alkyl, -Ci-Czi-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, bedeuten;
d) Verbindungen der Formel Id
Figure imgf000004_0001
worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und worin
D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich O, S, NH, CH2, CH=CH oder
N(C1-C4-AlRyI);
R16 Wasserstoff, Hydroxy, -Ci -C^Alkyl, -Ci-C4-Alkyloxy, -Ci-C^Alkylen-Halogen, -O-Ci^Czi-Alkylen-Halogen,
-Ci -C4-Alkylen-OH, -CF3, CHF2, -Ci -Q-Alkylen-Q-Oi-alkyloxy,
-O-COC 1 -C4-Alkyl, -O-COC 1 -C4- Alkylen-halogen,
-Ct -C4-Alkylen-C3-C6-cycloalkyl, -O-COCF3 oder Halogen; R1 und R2 gleich oder verschieden, -C1 -C5-Alkyl, das gegebenenfalls durch -C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, oder
R und R gemeinsam eine -C3-C5-Alkylenbrücke; R17, R18, R17' und R18', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C1-C4-AIk^,
-Ci -C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen; Rx und Rx gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C1-C4-A^yIoXy,
Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, oder
Rx und Rx gemeinsam eine Einfachbindung oder eine der zweibindigen
Gruppen O, S, NH, CH2, CH2-CH2, NCCi -Czi-alkyl), CH(C1-C4-alkyl) und -C(C1-C4-alkyl)2, bedeuten;
e) Verbindungen der Formel Ie
Figure imgf000005_0001
worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und worin
A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000005_0002
R , 1'9v Hydroxy, Methyl, Hydroxymethyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Ci~C5-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C3-Cö-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen, oder R1 und R2 gemeinsam eine -C3-C5-Alkylenbrücke;
R20, R21, R20' und R21' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -Ci -C4-Alkyl,
-Ci-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, bedeuten;
f) Oxitropiumsalzen (If), Flutropiumsalzen (Ig), Ipratropiumsalzen (Ih) und Trospiumsalzen (Ii), gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist das Betamimetikum 2, welches gegebenenfalls auch als beta-2-Agonist bezeichnet wird, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrin, Metaproterenol, Orciprenalin, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrin, Salmeterol, Salmefamol, Soterenot, Sulphonterol, Tiaramide, Terbutalin, Tolubuterol, CHF- 1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-
-A- hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzenesulfoneamid, , 4-Hydroxy-7-[2-{ [2-{ [3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl }ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)- benzothiazolon, l-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol, l-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(l- benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, l-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1- [2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol, l-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n- butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, l-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-l,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2- butylamino Jethanoi , 5~Hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4- benzoxazin-3-(4H)-on, l-(4-Amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.- butylamino)ethanol, l-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.- butylamino)ethanol, sowie den Verbindungen der Formel 2a
Figure imgf000006_0001
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden Wasserstoff oder C1-C4-AlRyI;
R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, -0-C1-C4-AIlCyI,
- Ci-C4-Alkylen-O-Ci-C4-Alkyl oder R3 und R4 gemeinsam eine der verbrückenden Gruppen
- CrC4-Alkylen- oder -O-CrC4-Alkylen-O-, bedeuten, gegebenenfalls in Form der Racemate, Enantiomere, Diasteromere sowie gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und Hydrate oder Solvate.
In den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 3_bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon (3Λ), Prednison (3.2), Butixocortpropionat (33), RPR-106541 (3A), Flunisolid QS), Beclomethason (3.6), Triamcinolon QJ), Budesonid (3.8), Fluticason (3J)), Mometason (3.10), Ciclesonid (3.11), Rofleponid QΛ2), ST-126 (3^13), Dexamethason (3Ji), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2- furanylcarbonyl)oxy]-l lß-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß- carbothionsaure (S)-fluoromethylester (3.15), 6α,9α-Difluoro-l lß-hydroxy-16α-methyl-3- oxo-17α-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17ß-carbothionsaure (S)-(2-oxo-tetrahydro- furan-3S-yl)ester (3.16) und Etiprednol-dichloroacetat (BNP- 166, 3.17), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Deπvate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Als Anticholinergikum 1_ kommen erfindungsgemaß besonders bevorzugt Salze der Formel Ia in Betracht, in denen X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluoπd, Chloπd, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate, bedeutet, gegebenenfalls in Form Ihrer Diasteromere, Mischungen ihrer Diasteromere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate.
Bevorzugte Arzneimittelkombmationen enthalten Salze der Formel Ia, worin X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlond, Bromid, Methansulfonat und p-
Toluolsulfonat, bevorzugt Bromid, bedeutet, gegebenenfalls in Form Ihrer Diasteromere, Mischungen ihrer Diasteromere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate.
Bevorzugte Arzneimittelkombmationen enthalten Salze der Formel Ia, worin
X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chloπd, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid, bedeutet, gegebenenfalls m Form Ihrer Diasteromere, Mischungen ihrer Diasteromere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate.
Die Verbindung der Formel Ia kann in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugt in Form eines ihrer 4 Diastereomere enthalten sein, die nachstehend aufgeführt sind:
Figure imgf000008_0001
X- (3S,2'S) Ia;
Figure imgf000008_0002
X- (3R,2'S) la;
Figure imgf000008_0003
X" (3R,2'R) Ia, wobei das Anion X- die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Von den vorstehend genannten Diastereomeren kommt dem (3R,2'R)-Diasteromer erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu. Verfahren zur Herstellung der oben genannten diastereomerenreinen Verbindungen werden beispielsweise durch die WO98/21183 offenbart. Besonders bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten die Verbindung der Formel Ia in Form des Bromids, gegebenenfalls in Form Ihrer Diasteromere, Mischungen ihrer Diasteromere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate.
Als Anticholinergikum 1 kommen erfindungsgemäß ferner bevorzugt in Frage Salze der
Formel Ib, in denen
X ' ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulf onat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat,
Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bedeutet, gegebenenfalls in Form Ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate.
Bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten Salze der Formel Ib, worin
X ■ ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p- Toluolsulfonat, bevorzugt Bromid, bedeutet, gegebenenfalls in Form Ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate.
Bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten Salze der Formel ^b, worin X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid, bedeutet, gegebenenfalls in Form Ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate.
Besonders bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten die Verbindung der Formel Ib in Form des Bromids, gegebenenfalls in Form Ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate.
Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel lb-en
Figure imgf000010_0001
enthalten, worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfmdungsgemaßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 1 ausgewählt aus den Verbindungen der Formel Ic, in denen A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000010_0002
X - ein Anion ausgewählt aus Chloπd, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt
Bromid,
R I5 Hydroxy, Methyl oder Fluor, bevorzugt Methyl oder Hydroxy,
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R13, R14, R13 und R14 gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3, -CHF2 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor, bedeuten
Die Verbindungen der Formel Ic sind im Stand der Technik bekannt (WO 03/064419)
Im Rahmen der erfmdungsgemaßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel Ic sind solche, in denen A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000010_0003
X - Bromid,
R 15 Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl,
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl,
Rn, R14, R1 ' und R14 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bedeuten Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel Ic enthalten:
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (IcJ.); - 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (lc.2) ;
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester -Methobromid (lc.3) ;
9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid (lc.4) ;
9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid (lc.5) ;
9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid (lc.6) ;
Die Verbindungen der Formel Ic können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 1 bevorzugt ausgewählt aus den Verbindungen der Formel Id, in denen X " Chlorid, Bromid oder Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich O, S, NH oder CH=CH; R16 Wasserstoff, Hydroxy, -Ci-C4-Alkyl, -Ci -Cz^Alkyloxy, -CF3, -CHF2,
Fluor, Chlor oder Brom;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Ci -C^Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom, oder R1 und R2 gemeinsam eine -C3-C4-Alkylenbrücke;
R17, R18, R17' und R18', gleich oder verschieden, Wasserstoff, CrC4-Alkyl,
Ci-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2, Fluor, Chlor oder Brom; Rx und Rx' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkyloxy,
Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2, Fluor, Chlor oder Brom, oder
Rx und Rx' gemeinsam eine Einfachbindung oder eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus O, S, NH- und CH2, bedeuten.
Die Verbindungen der Formel Id sind im Stand der Technik bekannt (WO 03/064418). Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel Id sind solche, m denen X ■ Chloπd, Bromid, oder Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, S oder CH=CH; R16 Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl;
R , R , R und R , gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3 oder Fluor, bevorzugt
Wasserstoff;
Rx und Rx' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff, oder
Rx und Rx gemeinsam eine Einfachbindung oder -O-, bedeuten.
Im Rahmen der erfindungsgemaßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte
Verbindungen der Formel Id sind ferner solche, in denen X " Bromid;
D und B -CH=CH-;
R16 Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl;
R1 und R2 Methyl;
R17, R18, R17 und R18 , gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff;
Rx und Rx gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff, oder Rx und Rx' gemeinsam eine Einfachbindung oder die Gruppe -O-, bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel l_d enthalten:
Benzilsaurecyclopropyltropmester-Methobromid (Id1I);
2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester -Methobromid (ld.2); θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinesterMethobromid (ld.3); - 9-Methyl-fluoren-9-carbonsaurecyclopropyltropinester-Methobromid (ld.4);
9-Methyl-xanthen-9-carbonsaurecyclopropyltropinester -Methobromid (ld.5);
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsaurecyclopropyltropinester -Methobromid (ld.6);
4,4'-Difluorbenzilsauremethylestercyclopropyltropinester -Methobromid dd.7). Die Verbindungen der Formel Id können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 1 ausgewählt aus den Verbindungen der Formel Ie, in denen A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000013_0001
X ■ Chlorid, Bromid oder Methansulfnat, bevorzugt Bromid;
R19 Hydroxy oder Methyl;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R20, R21, R20' und R21' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3, -CHF2 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.
Die Verbindungen der Formel Ie sind im Stand der Technik bekannt (WO 03/064417).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel Ie sind solche, in denen A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000013_0002
X " Bromid;
R19 Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R^, R4; R3 und R^' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel Ie enthalten:
9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (Ie1I); - 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid (le.2);
9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (le.3);
9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid (le.4); 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid (le.5); 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (le.6); 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid (IeJ).
Die Verbindungen der Formel Ie können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine Bezugnahme auf Anticholinergika _T als Bezugnahme auf die pharmakologisch aktiven Kationen der jeweiligen Salze zu verstehen.
Diese Kationen sind darstellbar durch die nachstehenden Formeln:
Figure imgf000014_0001
Ic!; M;
Figure imgf000015_0001
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 1. ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxitropiumsalzen (If), Flutropiumsalzen (Ig), Ipratropiumsalzen (Ih) und Trospiumsalzen (Jd).
In den vorstehend genannten Salzen If bis Ij stellen die Kationen Oxitropium, Flutropium, Ipratropium und Trospium die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Eine explizite Bezugnahme auf die vorstehend genannten Kationen erfolgt durch die Bezeichnungen IT bis IT. Jede Bezugnahme auf die vorstehend genannten Salze If bis 11 schließt naturgemäß eine Bezugnahme auf die entsprechenden Kationen mit ein. Unter den Salzen If bis Ii werden erfindungsgemäß diejenigen Verbindungen verstanden, die neben den Kationen Oxitropium (IT), Flutropium (Ig'), Ipratropium (Ih') und Trospium (1£) als Gegenion (Anion) Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat enthalten, wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodide und Methansulfonate besonders bevorzugt. Im Fall der Trospiumsalze (Ii) ist das Chlorid besonders bevorzugt. Bei den anderen Salzen If bis Ih sind die Methansulfonate und Bromide von besonderer Bedeutung. Von besonderer Bedeutung sind Arzneimittelkombinationen, die Oxitropiumsalze (If) oder Ipratropiumsalze (Ih) enthalten, wobei die jeweiligen Bromide erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Die vorstehend genannten Salze können in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen gegebenenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate, bevorzugt in Form ihrer Hydrate vorliegen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist das Betamimetikum 2, welches gegebenenfalls auch als beta-2-Agonist bezeichnet wird, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenalme, Ibuterol, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salmeterol, Sulphonterol, Terbutalin, Tolubuterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)- ethylamino]-hexyloxy }-butyl)-benzenesulfoneamid, 4-Hydroxy-7-[2-{ [2-{ [3-(2- phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-ammo}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, l-(2-Fluoro- 4-hydroxyphenyl)-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, l-[3-(4- Methoxybenzyl-ammo)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol, l-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N- dimethylammophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, l-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, l-[2H-5- Hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol, l-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazm-8-yl]-2-{4-[3-(4- methoxyphenyl)-l,2,4-tπazol-3-yl]-2-methyl-2-butylammo}ethanol , 5-Hydroxy-8-(l- hydroxy-2-isopropylammobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on, l-(4-Ammo-3-chloro-5- tπfluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol, l-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5- fluorophenyl)-2-(tert -butylamino)ethanol, sowie den Verbindungen der Formel 2a gegebenenfalls in Form der Racemate, Enantiomere, Diasteromere sowie gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch vertraglichen Saureadditionssalze und Hydrate oder Solvate
Besonders bevorzugt erfmdungsgemaß einsetzbare Betamimetika 2 sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fenoterol, Formoterol, Salmeterol, 3-(4-{6-[2- Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylammo]-hexyloxy}-butyl)- benzenesulfoneamid, l-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(l- benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylammo]ethanol , l-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylammo]ethanol , 1- [2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylammo]ethanol , l-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n- butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol , l-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-l,2,4-tπazol-3-yl]-2-methyl-2- butylaminojethanol sowie den Verbindungen der Formel 2a, gegebenenfalls m Form der Racemate, Enantiomere, Diasteromere sowie gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch vertraglichen Saureadditionssalze und Hydrate oder Solvate, wobei Formoterol (2.1), Salmeterol (2j2), 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)- ethylammo]-hexyloxy}-butyl)-benzenesulfoneamid (2.3) und den Verbindungen der Formel 2a erfindungsgemaß besondere Bedeutung zukommt.
Bevorzugt werden in die erfindungsgemaßen Kombinationen Verbindungen der Formel 2a eingesetzt, woπn
R1 und R2 gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methyoxymethyl, oder Methoxyethyl, oder R3 und R4 gemeinsam eine der verbruckenden Gruppen Propylen, Butylen, -O-Ethylen-O- oder -O-Propylen-O- bedeuten, gegebenenfalls in Form der Racemate, Enantiomere, Diasteromere sowie gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch vertraglichen Saureadditionssalze und Hydrate oder Solvate.
Besonders bevorzugt werden in die erfindungsgemaßen Kombinationen Verbindungen der Formel 2a eingesetzt, wonn
R1 und R2 gleich oder verschieden Wasserstoff oder Ethyl, bevorzugt Wasserstoff; R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Methyoxymethyl oder
R3 und R4 gemeinsam eine der verbruckenden Gruppen Butylen oder -O-Ethylen-O- bedeuten, gegebenenfalls m Form der Racemate, Enantiomere, Diasteromere sowie gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch vertraglichen Saureadditionssalze und Hydrate oder Solvate
Erfindungsgemaß besonders bevorzugt werden in die erfindungsgemaßen Kombinationen die Verbindungen der Formel 2a eingesetzt, in denen
a) R1 und R2 Wasserstoff und R3 und R4 Ethyl (2a.l); oder b) R1 und R2 Wasserstoff und R3 und R4 Methyl (2a.2); oder c) R1 und R2 Ethyl und R3 und R4 Wasserstoff (2a.3); oder d) R1 und R2 Wasserstoff und R3 und R4 gemeinsam Butylen (2a.4); oder e) R1 und R2 Wasserstoff und R3 und R4 gemeinsam -O-Ethylen-O- QaS); oder f) R1 und R2 Wasserstoff und R3 und R4 tert.-Butyl QaΛj); oder g) R1 und R2 Wasserstoff und R3 und R4 iso-Propyl (2a.7); oder h) R1 und R2 Wasserstoff und R3 und R4 Methoxymethyl (2a.8), bedeuten, gegebenenfalls in Form der Racemate, Enantiomere, Diasteromere sowie gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und Hydrate oder Solvate
Von den vorstehend genannten Verbindungen kommt erfindungsgemäß der unter a) definierten Struktur, worin R1 und R2 Wasserstoff und R3 und R4 Ethyl bedeuten eine herausragende Bedeutung in den erfindungsgemäßen Arznemittelkombinationen zu.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren der Betamimetika 2 werden dabei beispielsweise Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, l-Hydroxy-2-naphthalincarbonsäure, 4-Phenylzimtsäure, 5-(2,4- difluorphenyl)salicylsäure oder Maleinsäure sind. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze 2 auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der Betamimetika 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat Methansulfonat, A- phenylcinnamat, 5-(2,4-difluorphenyl)salicylat, Maleat und Xinafoat. Besonders bevorzugt sind die Salze von 2 im Falle des Salmeterols ausgewählt aus Hydrochlorid, Sulfat, A- Phenylcinnamat, 5-(2,4-difluorphenyl)salicylat und Xinafoat, von denen die A- Phenylcinnamate, 5-(2,4-difluorphenyl)salicylate und besonders bevorzugt Xinafoate von besonderer Bedeutung sind. Besonders bevorzugt sind die Salze von 2 im Falle des Formoterols ausgewählt aus Hydrochlorid, Sulfat und Fumarat, von denen das Hydrochlorid und Fumarat besonders bevorzugt sind. Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung ist Formoterolfumarat. Besonders bevorzugt sind die Salze von 2 im Falle der Verbindung 2a.1 ausgewählt aus Hydrochlorid und Maleat, von denen das Maleat besonders bevorzugt ist.
Die Betamimetika 2 können in die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere oder Gemische davon eingesetzt werden. Die Enantiomeren- bzw. Di asteromeren trenn ung aus den Racematen kann dabei nach im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen (z.B. durch Chromatographie an chiralen Phasen etc.). Besonders bevorzugt werden die Betamimetika 2 in Form derjenigen enantiomere oder Diasteromere eingesetzt, die an der C-OH-Gruppe R-konfiguriert sind. In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolid (3j5), Beclomethason (3.6), Triamcinolon (3.7), Budesonid (3.8), Fluticason (3.9), Mometason (3.10), Ciclesonid (3.11), Rofleponid (3.12), ST-126 (3Λ3), Dexamethason (3.14), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-l lß- hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-carbothionsaure (S)-fluoromethylester (3.15), 6α,9α-Difluoro- 11 ß-hydroxy- 16oc-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxy-androsta- 1 ,4- dien-17ß-carbothionsaure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester (3.16) und Etiprednol- dichloroacetat (3.17), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Deπvate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Budesonid (3.8), Fluticason (3.9), Mometason (3.10), Ciclesonid (3.11), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-llß-hydroxy-16α-methyl-3-oxo- androsta-l,4-dien-17ß-carbothionsaure (S)-fluoromethylester (3.15) und Etiprednol- dichloroacetat (3.17), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Deπvate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Jede Bezugnahme auf Steroide 3 schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Deπvate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Deπvate der Steroide 3 können sein: Alkahsalze, wie beispielsweise Natπum- oder Kahumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlen Stoff atomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt' Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschπeben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n- Propyl und iso-Propyl, Butyl umfaßt iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc. Als Alkylengruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen.
Als Alkyloxygruppen (auch als -O-Ci-C4-Alkyl-Gruppen bezeichnet) werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methylox, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso- Propyloxy, Butyloxy umfaßt iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert. -Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.
Als Alkylen-alkyloxy-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlen Stoff atomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch eine Alkyloxygruppe substituiert sind.
Überraschenderweise kann ein unerwartet vorteilhafter therapeutischer Effekt bei der Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen beobachtet werden, wenn ein oder mehrere, bevorzugt ein Anticholinergikum 1 in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Salzen eines Betamimetikums 2 sowie einem Steroid 3 zur Anwendung gelangt.
Hierdurch lassen sich beispielsweise unerwünschte Nebenwirkungen, die häufig bei der Applikation von ß-Mimetika am Menschen beobachtet werden, deutlich verringern. Als zentrale Nebenwirkungen von ß-Mimetika seien beispielsweise allgemeine Unruhe, Erregung, Schlaflosigkeit, Angst, Fingerzittern, Schweißausbrüche und Kopfschmerzen eenannt. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen teilweise sowohl durch einen raschen Wirkungseintritt, als auch durch eine lang andauernde Wirkdauer gekennzeichnet. Dies ist von hoher Bedeutung für das Wohlbefinden des Patienten, da er einerseits nach Applikation der Kombination eine rasche Verbesserung seines Zustands verspürt und andererseits aufgrund der langen Wirkdauer eine einmal pro Tag erfolgende Applikation ausreichend ist.
Die vorstehend genannten Effekte werden sowohl bei gleichzeitiger Applikation innerhalb einer einzigen Wirkstoffformulierung als auch bei sukzessiver Applikation der beiden Wirkstoffe in getrennten Formulierungen beobachtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die gleichzeitige Applikation der beiden Wirkstoffbestandteile in einer einzigen Formulierung.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches ein oder mehrere Anticholinergika 1 , ein oder mehrere Betamimetika 2 sowie ein oder mehrere Steroide 3 enthält. Hierbei können die Wirkstoffe entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sein. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Arzneimittel, die die Wirkstoffe 1 , 2_und 3 in einer einzigen Darreichungsform enthalten.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte
Arzneimittelkombinationen, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1, 2 und 3 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittel, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1, 2 und 3 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen der Wirkstoffe I- zur Herstellung eines ferner einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff 2 sowie einen Wirkstoff 3 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, zur Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus im Herzen bei atrioventrikulärem Block, zur Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), zur Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie zur Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut. Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen der Wirkstoffe 1 zur Herstellung eines ferner einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff 2 sowie einen Wirkstoff 3 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
Bevorzugt ist vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von obstruktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma- Anfall, chronische Bronchitis und COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung), wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale und COPD erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen die ihren Ursprung haben in COPD oder αl-Proteinase-Inhibitor- Mangel.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveoläres Karzinom und Lymphome.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispielsweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, sytemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonare Fibrose (IPF).
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemaßen Arzneimittelkombinatjonen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibrose bzw. Mukoviszidose.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemaßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Aller 1gOische Bronchitis und Toxische Bronchitis.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress Syndrom).
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemaßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.
Besonders bevorzugt betrifft die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemaßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal taglichen Behandlung von Asthma oder COPD.
Die vorliegende Erfindung betπfft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen eines Wirkstoffs der Formel 1 in Kombination mit therapeutisch wirksamen Mengen eines Wirkstoffs 2 sowie in Kombination mit therapeutisch wirksamen Mengen eines Wirkstoffs 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen
Die vorliegende Erfindung betπfft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass therapeutisch wirksame Mengen eines Wirkstoffs 1 in Kombination mit therapeutisch wirksamen Mengen eines Wirkstoffs 2 sowie m Kombination mit therapeutisch wirksamen Mengen eines Wirkstoffs 3apphziert werden.
Die Verhaltnisse, m denen die beiden Wirkstoffe 1 , 2 und 3 in die erfindungsgemaßen Wirkstoffkombinationen eingesetzt werden können, sind vanabel. Die Wirkstoffe 1 , 2 und 3 können gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate vorliegen. Je nach Wahl der Salze 1 bzw 2 vaπieren die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Gewichtsverhaltnisse aufgrund des unterschiedlichen Molekulargewichts der verschiedenen Salzformen. Den nachfolgend angegebenen Gewichtsverhaltnissen wurden daher die Kationen Y_ sowie die freien Basen T_ zugrunde gelegt.
Beispiele für erfmdungsgemaß bevorzugt Arzneimittelkombmationen sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen Ia und 2A_ und 3^9; AΆ und 22_ und 3J); _la und 23 und 3.9; Ia und 2a.1 und 3^9; Ia und 2a.2 und 3^9; \Ά und 2a.3 und 3j9; Ia und 2a.4 und 3J); Ia und 2a.5 und 3J); Ia und 2a.6 und 3J>; Ia und 2a.7 und 3J); Ia und 2a.8 und 3J); Ia und 2Λ und 3.10; _la und 22 und 3.10; _la und 23 und 3JO; Ia und 2a.1 und 3.10; Ia und 2a.2 und 3.10; Ia und 2a.3 und 3.10; Ia und 2a.4 und 3.10; Ia und 2a.5 und 3.10; Ia und 2a.6 und 3.10; Ia und 2a.7 und 3.10, Ia und 2a.8 und 3.10; Ia und 2Λ und 3.11; _la und 2;2 und 3i!!, _la und 23 und 3.11; Ia und 2a.1 und 3.11; Ia und 2^2 und 3.11; Ia und 2a.3 und 3.11; Ia und 2a.4 und 3.11; Ia und 2a.5 und 3.11; Ia und 2a.6 und 3.11; Ia und 2a.7 und 3.11; Ia und 2a.8 und 3.11, Ia und 2Λ und 3.15; Ia und 22 und 3.15, Ia und 2.3 und 3.15, Ia und 2a.1 und 3.15; Ia und 2a.2 und 3.15; Ia und 2a.3 und 3.15; 1Ά und 2a.4 und 3.15; Ia und 2a.5 und 3.15; Ia und 2a.6 und 3.15; Ia und 2a.7 und 3.15; Ia und 2a.8 und 3.15; Ia und 2J. und 3.17; Ia und 23. und 3.17; Ia und 23 und 3.17; Ia und 2a.1 und 3.17; JIa und 2a.2 und 3.17; La und 2a.3 und 3.17; Ia und 2a.4 und 3.17; 1Ά und 2a.5 und 3.17; Ia und 2a.6 und 3.17; Ia und 2a.7 und 3.17; Ia und 2a.8 und 3.17. In vorstehend genannten Arzneimittelkombinationen wird erfindungsgemäß besonders bevorzugt das (3R,2'R)-Enantiomer der Verbindung Ia eingesetzt.
Beispiele für erfindungsgemäß bevorzugt Arzneimittelkombinationen sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen JJ) und 2J. und 3J); JJ) und 2;2 und 3j9; JJ) und 23 und 3J); Ib und 2a.1 und X9, Jb und 2a2 und 3J); Jb und 2a.3 und 33;, Vo und 2a.4 und 3.9; Ib und 2a.5 und 3J); Jb und 2a.6 und 3J); Jb und 2a.7 und 3J>; JJb und 2a.8 und 3J>; Jl) und 21 und 3JO; J^ und 2j2 und 3JO; J^b und 23 und 3JO; Jb und 2aJ. und 310; Jb und 2a.2 und 3.10; Ib und 2a3 und 3.10; Ib und 2a.4 und 3.10; Ib und 2a.5 und 3J0;JJb und 2a.6 und 3Λ0,Jb und 2^7 und 3JO; Jb und 2aJ$ und 310;_lb und 21 und 3Jl ; Jb und 2.2 und 3.11; Ib und 23 und 3.11; Ib und 2a.1 und 3.11; Ib und 2a.2 und 3.11; Ib und 2a3 und 3.11; Ib und 2a4 und 3.11; Ib und 2a.5 und 3.11; Ib und 2a.6 und 3JJ; Jb und 2a.7 und 3.11; Ib und 2aJ5 und 3.11; Ib und 2J. und 3.15; Ib und 22 und 3.15; Ib und 23 und 3.15; Ib und 2al und 315; J£ und 2a.2 und 3.15; Ib und 2a.3 und 315; Jb und 2a.4 und 3.15; Ib und 2a.5 und 3.15; Ib und 2a.6 und 3.15; Ib und 2a.7 und 3.15; Ib und 2a.8 und 3.15; Ib und 21 und 317; JJ> und 22 und 3.17; Ib und 23 und 3.17; Ib und 2al und 3.17; Ib und 2a2 und 3.17; Ib und 2a.3 und 3.17; Ib und 2a.4 und 317; JJ) und 2a.5 und 3.17; Ib und 2JL6 und 3.17; Ib und 2a.7 und 3.17; Ib und 2a.8 und 3.17. In vorstehend genannten Arzneimittelkombinationen wird erfindungsgemäß besonders bevorzugt das Enantiomer der Formel lb-en eingesetzt.
Beispiele für erfindungsgemäß bevorzugt Arzneimittelkombinationen sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen lc.l und 2J- und 3J); lc.l und 2;2 und 3J); lc.l und 2;3 und 3.9; lc.l und 2aJ. und 3.9; lc.l und 2^2 und 3.9; lc.l und 2a3 und 3.9; lc.l und 2^4 und 3.9; lc.l und 2aJ5 und 3.9; lc.l und 2aΛ> und 3.9; lc.l und 2aJ7 und 3.9; lc.l und 2a.8 und 3^9; JxJ. und 2J. und 3JO; JcJ. und 2j2 und 3JO; IcJ. und 23 und 3.10; lc.l und 2a.1 und 3.10; lc.l und 2a.2 und 3.10; lc.l und 2a.3 und 3.10; lc.l und 2a.4 und 3.10; lc.l und 2a.5 und 3.10; lc.l und 2a.6 und 3.10; lc.l und 2a.7 und 3.10; lc.l und 2a.8 und 3,10; JxJ. und 2J. und 3Jl; JcJ. und 22 und 311; ^cJ. und 23 und 3.11; lc.l und 2a.1 und 3.11; lc.l und 2a.2 und 3.11; lc.l und 2a.3 und 3.11; lc.l und 2a.4 und 3.11; lc.l und 2§^5 und 3.11; lc.l und 2a.6 und 3.11; lc.l und 2a.7 und 3.11; lc.l und 2aJS und 3.11; lc.l und 2Λ und 315; lc.l und 22 und 3J5; lc.l und 23 und 315; lc.l und 2a.1 und 3.15; lc.l und2a.2 und3.15; lc.l und 2a.3 und3.15; lc.l und2a.4 und 3.15; lc.l und 2a.5 und 3.15; lc.l und 2a.6 und 3.15; lc.l und 2a.7 und 3.15; lc.l und 2a.8 und 3.15; lc.l und 2Λ und 3.17; lc.l und 22 und 3.17; lc.l und 23 und 3.17; lc.l und 2a.1 und 3.17; lc.l und 2a.2 und 3.17; lc.l und 2a.3 und 3.17; lc.l und 2a.4 und 3.17; IcI und 2su5 und3.17; lc.l und 2aΛ> und3.17; lc.l und 2aJ_ und3.17; lc.l und 2a.8 und 317; Ic2 und 21 und3,9; lc.2 und22 und 3$; lc.2 und 23 und 3.9; lc.2 und 2a.1 und 3.9; lc.2 und 2Ά2 und 3.9; lc.2 und 2a3 und 3.9; lc.2 und 2ΆΛ und 3.9; lc.2 und 2au5 und 3.9; lc.2 und 2aΛ> und 3.9; lc.2 und 2a/7 und 3.9; lc.2 und 2Ά& und 3J); lc.2 und 21 und 3.10; lc.2 und 22 und 3.10; lc.2 und 23 und 3.10; lc.2 und 2a.l und 3.10; lc.2 und 2a.2 und3.10; lc.2 und 2a.3 und 3.10; lc.2 und2a.4 und 3.10; lc.2 und 2a.5 und 3.10; lc.2 und 2a.6 und 3.10; lc.2 und 2a.7 und 3.10; lc.2 und 2a.8 und 3.10; lc.2 und 21 und 3.11; lc.2 und 2^2 und 3.11; lc.2 und 23 und 3.11; lc.2 und 2a.1 und 3.11; lc.2 und 2a2 und 3.11; lc.2 und 2a.3 und 3.11; lc.2 und 2a.4 und 3.11; lc.2 und 2a.5 und 3.11; lc.2 und 2a.6 und 3.11; lc.2 und 2a.7 und3.11; lc.2 und 2a.8 und 3.11; Ic2 und 21 und 3.15; lc.2 und 22 und3.15; lc.2 und23 und3.15; lc.2 und2a.1 und 3.15; lc.2 und 2a.2 und 3.15; lc.2 und 2a.3 und 3.15; lc.2 und 2a.4 und 3.15; lc.2 und 2a.5 und 3.15; lc.2 und 2a.6 und 3.15; lc.2 und 2a.7 und 3.15; lc.2 und 2a.8 und 3.15; lc.2 und 21 und 3.17; lc.2 und 22 und 3.17; lc.2 und 23 und 3.17; lc.2 und 2a.l und 3.17; lc.2 und 2a.2 und 3.17; lc.2 und2a.3 und3.17; lc.2 und2a.4 und 3.17; lc.2 und 2a.5 und 3.17; lc.2 und2a.6 und3.17; lc.2 und 2a.7 und 3.17; lc.2 und2a.8 und3.17; Ic3 und 21 und 3^9; lc.3 und 22 und 3^9; lc.3 und 23 und 3.9; lc.3 und 2a.1 und 3.9; lc.3 und 2a.2 und 3.9; lc.3 und 2a.3 und 3.9; lc.3 und 2a.4 und 3.9; lc.3 und 2a.5 und 3.9; lc.3 und 2a.6 und 3.9; lc.3 und 2a.7 und 3.9; lc.3 und 2au8 und 3.9; lc.3 und 21 und 3.10; lc.3 und 2^2 und 3.10; lc.3 und 23 und 3.10; lc.3 und2a.l und3.10; lc.3 und2a.2 und 3.10; lc.3 und 2a3 und 3.10; lc.3 und 2a.4 und 3.10; lc.3 und 2a.5 und 3.10; lc.3 und 2a.6 und 3.10; lc.3 und 2a.7 und 3.10; lc.3 und 2ΆÜ und 3.10; lc.3 und 21 und 3.11; lc.3 und 22 und 3Jl; lc.3 und 23 und 3.11; lc.3 und 2al und 3.11; lc.3 und 2a2 und 3.11; lc.3 und 2a.3 und3.11; lc.3 und 2a.4 und 3.11; lc.3 und2a.5 und3.11; lc.3 und 2a.6 und 3.11; lc.3 und2aJ und 3.11; lc.3 und 2a& und3.11; lc.3 und 21 und3.15; Ic3 und 2j2 und 3.15; lc.3 und 23 und 3.15; lc.3 und 2a.1 und 3.15; lc.3 und 2a.2 und 3.15; lc.3 und 2a.3 und 3.15; lc.3 und 2a.4 und 3.15; lc.3 und 2a.5 und 3.15; lc.3 und 2a.6 und 3.15; lc.3 und 2aJ und 3.15; lc.3 und 2^8 und 3.15; lc.3 und 21 und 3.17; lc.3 und 22 und 3.17; lc.3 und 23 und 3.17; lc.3 und 2a.1 und 3.17; lc.3 und 2a.2 und 3.17; lc.3 und 2a3 und 3.17; lc.3 und 2a.4 und3.17; lc.3 und2a.5 und 3.17; lc.3 und 2a.6 und 3.17; lc.3 und 2a.7 und 3.17; lc.3 und 2a.8 und 3.17; lc.4 und 2.1 und 3.9; lc.4 und 22 und 3J>; lc.4 und 23 und 3.9; lc.4 und 2aJ und 3.9; lc.4 und 2a2 und 3.9; lc.4 und 2^3 und3.9; lc.4 und 2aA und 3.9; lc.4 und 2Oj5 und 3.9; lc.4 und 2§J> und 3J); lc.4 und 2a.7 und 3.9; lc.4 und 2a.8 und 3.9; lc.4 und 2J und 3.10; lc.4 und 22 und 3.10; lc.4 und23 und3.10; lc.4 und 2aJ und 3.10; lc.4 und 2a2 und 3.10; lc.4 und 2a3 und 3.10; lc.4 und 2aΛ und 3.10; lc.4 und 2§J5 und 3.10; lc.4 und 2aΛ> und 3.10; lc.4 und 2a.7 und 3.10; lc.4 und 2a.8 und 3.10; lc.4 und 2J und 3.11; lc.4 und 22 und 3.11; lc.4 und 23 und 3.11; lc.4 und 2aJ und 3.11; lc.4 und 2a2 und 3.11; lc.4 und 2a.3 und 3.11; lc.4 und 2a.4 und 3.11; lc.4 und 2a.5 und 3.11; lc.4 und 2a.6 und 3.11; lc.4 und 2a.7 und 3.11; lc.4 und 2a.8 und 3.11; lc.4 und 2J und3.15; lc.4 und 22 und 3.15; lc.4 und 23 und 3.15; lc.4 und 2a.l und 3.15; lc.4 und 2a.2 und 3.15; lc.4 und 2a3 und 3.15; lc.4 und2a.4 und 3.15; lc.4 und2a.5 und3.15; lc.4 und 2a.6 und 3.15; lc.4 und 2a.7 und 3.15; lc.4 und 2a.8 und 3.15; lc.4 und 2J und 3.17; lc.4 und 2j2 und 3.17; lc.4 und 23 und 3.17; lc.4 und 2a.1 und 3.17; lc.4 und 2a.2 und 3.17; lc.4 und 2a.3 und 3.17; lc.4 und 2a.4 und 3.17; lc.4 und 2a.5 und 3.17; lc.4 und 2a.6 und 3.17; IcJ und 2a.7 und 3.17; lc.4 und 2a.8 und 3.17; lc.5 und 2J und 3j9; lc.5 und 22 und 3.9; lc.5 und 23 und 3.9; lc.5 und 2aJ und 3.9; lc.5 und 2a2 und 3.9; lc.5 und 2a3 und 3.9; lc.5 und 2a.4 und 3.9; lc.5 und 2a.5 und 3.9; lc.5 und 2a.6 und 3.9; lc.5 und 2a7 und 3.9; lc.5 und 2Ά& und 3.9; lc.5 und 2J und3JO; lc.5 und2,2 und3JO; lc.5 und 23 und 3.10; lc.5 und 2aJ und 3.10; lc.5 und 2a2 und 3.10; lc.5 und 2a3 und 3.10; lc.5 und2a.4 und 3.10; lc.5 und 2a.5 und 3.10; lc.5 und 2a.6 und3.10; lc.5 und2aJ_ und 3.10; lc.5 und 2aj$ und 3.10; lc.5 und 2J und 3Jl; lc.5 und 23. und 3Jl; lc.5 und 23 und 3.11; lc.5 und 2a.1 und 3.11; lc.5 und 2a.2 und 3.11; lc.5 und 2a.3 und 3.11; lc.5 und 2a.4 und 3.11; lc.5 und 2a.5 und 3.11; lc.5 und 2a.6 und 3.11; lc.5 und 2a.7 und 3.11; lc.5 und 2§JJ und 3.11; lc.5 und 2J und 3J5; lc.5 und 2j2 und 3J5; lc.5 und 23 und 3.15; lc.5 und 2a.1 und3.15; lc.5 und 2a.2 und3.15; lc.5 und2a.3 und 3.15; lc.5 und 2a.4 und 3.15; lc.5 und 2a.5 und 3.15; lc.5 und 2a.6 und 3.15; lc.5 und 2a.7 und 3.15; lc.5 und 2aJ8 und3.15; lc.5 und2J. und3J7; lc.5 und22 und 3J7; lc.5 und23 und 3.17; lc.5 und 2aJ und 3.17; lc.5 und 2a.2 und 3.17; lc.5 und 2a.3 und 3.17; lc.5 und 2a.4 und 3.17; lc.5 und 2a.5 und3.17; lc.5 und2a.6 und3.17; lc.5 und2a.7 und 3.17; lc.5 und 2a.8 und 3.17; lc.6 und 2J und 3j9; lc.6 und 22 und 3j9; lc.6 und 23 und 3.9; lc.6 und 2a.1 und 3.9; lc.6 und 2a.2 und 3.9; lc.6 und 2a.3 und 3.9; lc.6 und 2a.4 und 3.9; lc.6 und 2aJ> und 3.9; lc.6 und 2^6 und 3.9; lc.6 und 2aJ und 3.9; lc.6 und 2aJ und 3.9; lc.6 und 2J und 3JO; lc.6 und 2^2 und 3JO; lc.6 und 23 und 3.10; lc.6 und 2a.1 und 3.10; lc.6 und 2a.2 und3.10; lc.6 und2a.3 und3.10; lc.6 und 2a.4 und 3.10; lc.6 und 2a.5 und 3.10; lc.6 und 2a,6 und 3.10; lc.6 und 7ΆJ_ und 3.10; lc.6 und 2a.8 und 3.10; lc.6 und 2Λ und 3.11; lc.6 und 22 und 3.11; lc.6 und 23 und 3.11; lc.6 und 2a.1 und 3.11; lc.6 und 2a.2 und 3.11; lc.6 und 2a.3 und 3.11; lc.6 und 2a.4 und 3.11; lc.6 und 2a.5 und 3.11; lc.6 und 2a.6 und 3.11; lc.6 und 2a.7 und 3.11; lc.6 und 2a.8 und 3.11; lc.6 und 2J. und 3.15; lc.6 und 2j2 und 3.15; lc.6 und 23 und 3.15; lc.6 und 2a.1 und 3.15; lc.6 und 2a.2 und3.15; lc.6 und2a.3 und3.15; lc.6 und 2a.4 und 3.15; lc.6 und 2a.5 und 3.15; lc.6 und 2a.6 und 3.15; lc.6 und 2a.7 und 3.15; lc.6 und 2a.8 und 3.15; lc.6 und 2Λ und 3J7; lc.6 und 22 und 3J7; lc.6 und 23 und 3.17; lc.6 und 2a.1 und 3.17; lc.6 und 2a.2 und3.17; lc.6 und 2a.3 und 3.17; lc.6 und 2a.4 und 3.17; lc.6 und 2a.5 und 3.17; lc.6 und 2a.6 und 3.17; lc.6 und 2a.7 und 3.17; lc.6 und 2a.8 und 3.17.
Beispiele für erfindungsgemäß bevorzugt Arzneimittelkombinationen sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen ld.l und 2J. und 3^9; ld.l und 2;2 und 3j9; ld.l und 23 und 3.9; ld.l und 2a.l und 3.9; ld.l und 2a.2 und 3.9; ld.l und 2a.3 und 3.9; ld.l und 2a.4 und3.9; ld.l und2^5 und 3.9; ld.l und 2a.6 und 3.9; ld.l und2a.7 und 3.9; ld.l und 2aJ$ und 3.9; ld.l und 2J_ und 3JJ); ld.l und 22 und 3JO; ld.l und 23 und 3.10; IdJ. und 2aJ. und 3.10; ld.l und 2a2 und 3.10; ld.l und 2a3 und 3.10; ld.l und 2aA und 3.10; ld.l und 2a^5 und 3.10; ld.l und 2aj6 und 3.10; ld.l und 2aJ_und 3.10; ld.l und 2aJ und 3.10; ld.l und 2J. und 3JJ.; ld.l und 2,2 und 3JJ.; ld.l und 23 und 3.11; IdJ. und 2aJ. und 3.11; ld.l und2a2 und3.11; ld.l und2a3 und 3.11; ld.l und2a.4 und 3.11; ld.l und 2a.5 und 3.11; ld.l und 2a.6 und 3.11; ld.l und 2a.7 und 3.11; ld.l und 2a.8 und 3.11; ld.l und 2J_ und 3.15; ld.l und 22_ und 3.15; ld.l und 23 und 3.15; ld.l und 2aJ. und 3.15; ld.l und 2a.2 und 3.15; ld.l und 2a.3 und 3.15; ld.l und 2ΆΛ und 3.15; ld.l und 2a.5 und 3.15; ld.l und 2a.6 und 3.15; ld.l und 2a.7 und 3.15; ld.l und 2a.8 und3.15; ld.l und 2Λ und 3.17; ld.l und 22 und3.17; ld.l und23 und3.17; ld.l und 2a.1 und 3.17; ld.l und 2a.2 und 3.17; ld.l und 2a.3 und 3.17; ld.l und 2aΛ und 3.17; ld.l und 2a.5 und 3.17; ld.l und 2a.6 und 3.17; ld.l und 2a.7 und 3.17; ld.l und 2aJ$ und 3J7; Ic2 und 2J_ und 3^9; ld.2 und 22 und 3Jj); ld.2 und 23 und 3.9; ld.2 und 2a.l und 3.9; ld.2 und 2a.2 und 3.9; ld.2 und 2a.3 und 3.9; ld.2 und 2a.4 und X9, ld.2 und 2a^5 und 3.9; ld.2 und2a.6 und3.9; ld.2 und 2a.7 und3.9; ld.2 und 2a.8 und 3.9; ld.2 und 2J. und 3JO; ld.2 und 22 und 3JO; ld.2 und 23 und 3.10; ld.2 und 2aJ. und 3.10; ld.2 und 2a2 und 3.10; ld.2 und 2a3 und 3.10; ld.2 und 2aA und 3.10; ld.2 und 2a.5 und 3.10; ld.2 und 2^6 und 3.10; ld.2 und 2a.7 und 3.10; ld.2 und 2aJ und 3.10; ld.2 und 2J. und 3Jl; 1±1 und 22 und 3Jl; JdL2 und 23 und 3JIjJdJ und 2aJ_ und 3.11; ld.2 und 2a.2 und 3.11; ld.2 und 2a.3 und 3.11; ld.2 und 2aΛ und 3.11; ld.2 und 2a.5 und 3.11; ld.2 und 2a.6 und 3.11; ld.2 und 2a.7 und 3.11; ld.2 und 2a.8 und 3.11; ld.2 und 2Λ und 3J5; ld.2 und 22 und 3J5; ld.2 und 23 und 3.15; ld.2 und 2aJ und 3.15; ld.2 und 2a.2 und 3.15; ld.2 und 2a.3 und 3.15; ld.2 und 2a.4 und 3.15; ld.2 und 2a.5 und 3.15; ld.2 und 2a.6 und 3.15; ld.2 und 2a.7 und 3.15; ld.2 und 2a.8 und 3.15; ld.2 und 2Λ und 3.17; ld.2 und 2^2 und 3.17; ld.2 und 23 und 3.17; ld.2 und 2a.1 und 3.17; ld.2 und 2a.2 und 3.17; ld.2 und 2a.3 und 3.17; ld.2 und 2a.4 und 3.17; ld.2 und 2a.5 und 3.17; ld.2 und 2a.6 und 3.17; ld.2 und 2a.7 und 3.17; ld.2 und 2a.8 und 3.17; ld.3 und 2Λ und 3J); ld.3 und 22 und 3£; ld.3 und 23 und 3.9; ld.3 und 2aJ und 3.9; ld.3 und 2au2 und 3.9; ld.3 und 2aJ und 3.9; ld.3 und 2aA und 3.9; ld.3 und 2a^5 und 3.9; ld.3 und 2^6 und 3.9; ld.3 und 2aJ und 3.9; ld.3 und 2aJJ und 3.9; ld.3 und 2Λ und 3JO; ld.3 und 22 und 3JO; ld.3 und 23 und 3.10; ld.3 und 2aJ und 3.10; ld.3 und 2a.2 und 3.10; ld.3 und 2a.3 und 3.10; ld.3 und 2a.4 und 3.10; ld.3 und 2a.5 und 3.10; ld.3 und 2^6 und 3.10; ld.3 und 2ΆJ_ und 3.10; ld.3 und 2^8 und 3.10; ld.3 und 2Λ und 3Jl; ld.3 und 22 und 3Jl; ld.3 und 23 und 3.11; ld.3 und 2aJ und 3.11; ld.3 und 2a.2 und 3.11; ld.3 und 2a.3 und 3.11; ld.3 und 2a.4 und 3.11; ld.3 und 2a.5 und 3.11; ld.3 und 2a.6 und 3.11; ld.3 und 2a/7 und 3.11; ld.3 und 2a.8 und 3.11; ld.3 und 2Λ und 3J5; ld.3 und 22 und 3J5; ld.3 und 23 und 3.15; ld.3 und 2aJ und 3.15; ld.3 und 2a.2 und 3.15; ld.3 und 2a.3 und 3.15; ld.3 und 2a.4 und 3.15; ld.3 und 2a.5 und 3.15; ld.3 und 2a.6 und 3.15; ld.3 und 2a.7 und 3.15; ld.3 und 2a.8 und 3.15; ld.3 und 2J und 3J7; ld.3 und 22 und 3J7; ld.3 und 23 und 3.17; ld.3 und 2aJ und 3.17; ld.3 und 2a;2 und 3.17; ld.3 und 2a3 und 3.17; ld.3 und 2a.4 und 3.17; ld.3 und 2a.5 und 3.17; ld.3 und 2∑u6 und 3.17; ld.3 und 2aJ_ und 3.17; ld.3 und 2aJ$ und 3J7; IcA und 2Λ und 3J); ld.4 und 22 und 33; ld.4 und 23 und 3.9; ld.4 und 2aJ und 3.9; ld.4 und 2a2 und 3.9; ld.4 und 2a3 und3.9; ld.4 und 2aA und3.9; ld.4 und 2a^5 und 3J); IcU und 2aΛj und 3.9; ld.4 und 2aJ_ und 3.9; ld.4 und28^8 und 3.9; ld.4 und 2Λ und 3.10; ld.4 und 22 und 3JO; ld.4 und 23 und 3.10; ld.4 und2aJ und 3.10; ld.4 und 2a.2 und 3.10; ld.4 und2a3 und3.10; ld.4 und 2a;4 und 3.10; ld.4 und23^5 und 3.10; ld.4 und 2aJ> und 3.10; ld.4 und23^7 und 3.10; ld.4 und 2aj8 und3.10; ld.4 und2J und 3.11; ld.4 und 22 und 3Jl; ld.4 und 23 und 3.11; ld.4 und 2aJ und 3.11; ld.4 und 2a2 und 3.11; ld.4 und2a3 und 3.11; ld.4 und2aΛ und3.11; ld.4 und 2aj5 und 3.11; ld.4 und 2a.6 und 3.11; ld.4 und 2a.7 und 3.11; ld.4 und 2a.8 und3.11; ld.4 und2J und 3.15; ld.4 und 22 und 3J5; ld.4 und 23 und3.15; ld.4 und 2aJ und3.15; ld.4 und 2a.2 und 3.15; ld.4 und2a.3 und 3.15; ld.4 und 2a.4 und3.15; ld.4 und2a.5 und3.15; ld.4 und 2a.6 und 3.15; ld.4 und 2a.7 und 3.15; ld.4 und 2a.8 und 3.15; ld.4 und 2J und 3.17; ld.4 und 2.2 und 3.17; ld.4 und 2.3 und 3.17; ld.4 und 2a.l und 3.17; ld.4 und 2a.2 und 3.17; ld.4 und 2a3 und 3.17; ld.4 und 2a4 und 3.17; ld.4 und 2^5 und 3.17; ld.4 und 2au6 und 3.17; ld.4 und2aJ und 3.17; ld.4 und 2^8 und3J7; 1^5 und 2Λ und 3.9; ld.5 und 22 und 3^9; ld.5 und 23 und 3.9; ld.5 und 2a.l und 3.9; ld.5 und 2a.2 und 3.9; ld.5 und 2a.3 und 3.9; ld.5 und 2a.4 und 3.9; ld.5 und 2a.5 und 3.9; ld.5 und 2a.6 und 3.9; ld.5 und 2aJ und 3.9; ld.5 und 2^8 und 3.9; ld.5 und 2Λ und 3JO; ld.5 und 22 und 3JO; ld.5 und 23 und 3.10; ld.5 und2aJ und3.10; ld.5 und 2a2 und 3.10; ld.5 und 2a.3 und 3.10; ld.5 und 2a.4 und 3.10; ld.5 und 2a.5 und 3.10; ld.5 und 2a.6 und 3.10; ld.5 und 2aJ und 3.10; ld.5 und 2aJ und 3.10; ld.5 und 2Λ und 3Ji; ld.5 und 22 und 3.11; ld.5 und 23 und3.11; ld.5 und 2a.1 und 3.11; ld.5 und2a.2 und3.11; ld.5 und 2a.3 und 3.11; ld.5 und 2a.4 und 3.11; ld.5 und 2a.5 und 3.11; ld.5 und 2a.6 und
3.11; ld.5 und 2aJ und 3.11; ld.5 und 2aj$ und 3.11; ld.5 und 2J und 3J5; ld.5 und 22 und 3.15; ld.5 und 23 und 3.15; ld.5 und 2a.1 und 3.15; ld.5 und 2a.2 und 3.15; ld.5 und 2a.3 und 3.15; ld.5 und2a.4 und 3.15; ld.5 und 2a.5 und 3.15; ld.5 und 2a.6 und 3.15; ld.5 und 2a/7 und 3.15; ld.5 und 2a.8 und 3.15; ld.5 und 2J und 3.17; ld.5 und 22 und 3J7; ld.5 und 23 und 3.17; ld.5 und 2a.1 und 3.17; ld.5 und 2a.2 und 3.17; ld.5 und 2a.3 und 3.17; ld.5 und2a.4 und 3.17; ld.5 und 2a.5 und 3.17; ld.5 und2a.6 und 3.17; ld.5 und 2aJ und 3.17; ld.5 und 2aJJ und 3JJ7; lcΛ> und 2J und 3j9; ld.6 und 22 und 3j9; ld.6 und 23 und 3.9; ld.6 und 2a.1 und 3.9; ld.6 und 2a.2 und 3.9; ld.6 und 2a.3 und 3.9; ld.6 und 2aJ und 3.9; ld.6 und 2a^5 und 3.9; ld.6 und 2^6 und 3.9; ld.6 und 2a.7 und 3.9; ld.6 und 2a.8 und3.9; ld.6 und 2J und3.10; ld.6 und22 und 3.10; ld.6 und 23 und 3.10; ld.6 und 2a.1 und 3.10; ld.6 und 2a.2 und 3.10; ld.6 und 2a.3 und 3.10; ld.6 und 2a.4 und 3.10; ld.6 und 2a^5 und 3.10; ld.6 und 2a.6 und 3.10; ld.6 und 2a.7 und 3.10; ld.6 und2aJ5 und 3.10; ld.6 und2J und 3Jl; ld.6 und 22 und 3.11; ld.6 und 23 und 3.11; ld.6 und 2a.1 und 3.11; ld.6 und 2a.2 und 3.11; ld.6 und 2a3 und 3.11; ld.6 und 2a.4 und 3.11; ld.6 und 2ai> und 3.11; ld.6 und 2a.6 und 3.11; ld.6 und 2a.7 und 3.11; ld.6 und23^8 und 3.11; ld.6 und2J und3J5; ld.6 und22 und3.15; ld.6 und 23 und 3.15; ld.6 und 2a.1 und3.15; ld.6 und 2a.2 und 3.15; ld.6 und 2a.3 und 3.15; ld.6 und 2a.4 und 3.15; ld.6 und 2a.5 und 3.15; ld.6 und 2a.6 und 3.15; ld.6 und 2a.7 und 3.15; ld.6 und 2aj8 und 3.15; ld.6 und 2J und 3J7; ld.6 und 22 und 3.17; ld.6 und23 und3.17; ld.6 und2a.1 und 3.17; ld.6 und 2a.2 und3.17; ld.6 und 2a3 und 3.17; ld.6 und 2a.4 und 3.17; ld.6 und 2a.5 und 3.17; ld.6 und 2a.6 und 3.17; ld.6 und 2a.7 und 3.17; ld.6 und 2aJ$ und 3.17; ld.7 und 2J und 3J); ld.7 und 22 und 3,9; ld.7 und 23 und3.9; ld.7 und2aJ und3.9; ld.7 und 2a2 und 3.9; ld.7 und2a3 und 3.9; ld.7 und 2a.4 und 3.9; ld.7 und 2a.5 und 3.9; ld.7 und 2a.6 und 3.9; ld.7 und 2a.7 und 3^9; IdJ und 2ajj und 3.9; ld.7 und 2J und 3JO; ld.7 und 22 und 3JO; ld.7 und 23 und 3.10; ld.7 und 2aJ und 3.10; ld.7 und 2Ά2 und 3.10; ld.7 und 2a3 und 3.10; ld.7 und 2a.4 und 3.10; ld.7 und IaJ! und 3.10; ld.7 und 2a;6 und 3.10; ld.7 und 2aJ und 3.10; ld.7 und 2^8 und 3.10; ld.7 und 2Λ und 3Jl; ld.7 und 2^2 und 3Jl; ld.7 und 23 und 3.11; ld.7 und 2aJ und 3.11; ld.7 und 2Ά2 und 3.11; ld.7 und 2a3 und 3.11; ld.7 und 2a.4 und 3.11; ld.7 und 2a.5 und 3.11; ld.7 und 2a.6 und 3.11; ld.7 und 2aV7 und 3.11; ld.7 und 2aJ8 und 3.11; ld.7 und 2Λ und 3J5; ld.7 und 2^2 und 3J5; ld.7 und 23 und 3.15; ld.7 und 2aJ. und 3.15; ld.7 und 2Ά2 und 3.15; ld.7 und 2a3 und3.15; ld.7 und 2a.4 und 3.15; ld.7 und 2a.5 und 3.15; ld.7 und 2a.6 und 3.15; ld.7 und 2a/7 und 3.15; ld.7 und 2^8 und 3.15; ld.7 und 2Λ und 3J/7; ld.7 und 2^2 und 3J7; ld.7 und 23 und 3.17; ld.7 und 2aJ. und 3.17; ld.7 und 2a^2 und 3.17; ld.7 und 2a3 und 3.17; ld.7 und 2a.4 und 3.17; ld.7 und 2a.5 und 3.17; ld.7 und 2a.6 und 3.17; ld.7 und 2aJ_ und 3.17; ld.7 und 2^8 und 3.17.
Beispiele für erfindungsgemäß bevorzugt Arzneimittelkombinationen sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen le.l und 2Λ und 3J); le.l und 2;2 und 3^9; le.l und 23 und 3.9; le.l und 2a.l und 3.9; le.l und 2a.2 und 3.9; le.l und 2a.3 und 3.9; le.l und 2a.4 und 3.9; le.l und 2a.5 und 3.9; le.l und 2a.6 und 3.9; le.l und 2a.7 und 3.9; le.l und 2a.8 und 3J>;JeJ. und 2Λ und 3JO; JeJ und 2^2 und 3JO; JeJ. und 23 und 3.10; le.l und 2a.l und 3.10; le.l und 2a.2 und 3.10; le.l und 2a.3 und 3.10; le.l und 2a.4 und 3.10; le.l und 2a.5 und 3.10; le.l und 2a.6 und 3.10; le.l und 2a.7 und 3.10; le.l und 2a.8 und 3.10; le.l und 2J und 3Jl; le.l und 2J, und 3JJ; le.l und 23 und 3.11; le.l und 2a.1 und 3.11; le.l und 2a.2 und 3.11; le.l und 2a.3 und 3.11; le.l und 2a.4 und 3.11; le.l und 2a.5 und 3.11; le.l und 2a.6 und 3.11; le.l und 2a.7 und 3.11; le.l und 2a.8 und 3.11; le.l und 2Λ und 3.15; le.l und 2J, und 3.15; le.l und 23 und 3.15; le.l und 2a.1 und 3.15; le.l und 2a.2 und 3.15; le.l und 2a.3 und 3.15; le.l und 2a.4 und 3.15; le.l und 2a.5 und 3.15; le.l und 2a.6 und 3.15; le.l und 2a.7 und 3.15; le.l und 2a.8 und 3.15; le.l und 2J und 3J7; le.l und 22 und 3J7; le.l und 23 und 3.17; le.l und 2a.1 und 3.17; le.l und 2a.2 und 3.17; le.l und 2a.3 und 3.17; le.l und 2a.4 und 3.17; le.l und 2^5 und 3.17; le.l und 2a.6 und 3.17; le.l und 2a.7 und 3.17; le.l und 2a.8 und 3.17; lc.2 und 2Λ und 3J); le.2 und 22 und 3J); le.2 und 23 und 3.9; le.2 und 2a.l und 3.9; le.2 und 2a.2 und 3.9; le.2 und 2a3 und 3.9; le.2 und 2a.4 und 3.9; le.2 und 2a.5 und 3.9; le.2 und 2a.6 und 3.9; le.2 und 2aJ_ und 3.9; le.2 und 2^8 und 3;9; le.2 und 2J und 3.10; le.2 und 2j2 und 3.10; le.2 und 23 und 3.10; le.2 und 2aJ und 3.10; le.2 und 2^2 und 3.10; le.2 und 2a3 und 3.10; le.2 und 2a,4 und 3.10; le.2 und 2a.5 und 3.10; le.2 und 2a.6 und 3.10; le.2 und 2a.7 und 3.10; le.2 und 2a.8 und 3.10; le.2 und 2Λ und 3.11; le.2 und 2;2 und 3.11; le.2 und 23 und 3.11; le.2 und 2a.1 und 3.11; le.2 und 2^2 und 3.11; le.2 und 2a3 und 3.11; le.2 und 2aΛ und 3.11; le.2 und 2a.5 und 3.11; le.2 und 2^6 und 3.11; le.2 und 2aJ_ und 3.11; le.2 und 2aJ> und 3.11; le.2 und 2Λ und 3.15; le.2 und23 und 3.15; le.2 und 23 und 3.15; le.2 und2a.1 und 3.15; le.2 und 2a.2 und 3.15; le.2 und 2a.3 und 3.15; le.2 und 2a.4 und 3.15; le.2 und 2a.5 und 3.15; le.2 und 2a.6 und 3.15; le.2 und 2a.7 und 3.15; le.2 und 2a.8 und 3.15; le.2 und 2Λ und 3.17; le.2 und 2^2 und 3.17; le.2 und 23 und 3.17; le.2 und 2a.l und 3.17; le.2 und 2a;2 und 3.17; le.2 und 2a3 und 3.17; le.2 und 2aΛ und 3.17; le.2 und 2a.5 und 3.17; le.2 und 2a.6 und 3.17; le.2 und 2a.7 und 3.17; le.2 und 2a.8 und 3.17: IeJ und 2Λ und 3j9; le.3 und 23. und 3^9; le.3 und 13 und 3.9; le.3 und 2aJ. und 3.9; le.3 und2a.2 und3.9; le.3 und 2a.3 und 3.9; le.3 und 2a.4 und 3.9; le.3 und 2a.5 und 3.9; le.3 und 2au6 und 3.9; le.3 und 2a/7 und 3.9; le.3 und 2aJ$ und 3.9; le.3 und 2Λ und 3.10; le.3 und 23 und 3^0; le.3 und 23 und 3.10; le.3 und 2aΛ und 3.10; le.3 und 2^2 und 3.10; le.3 und 2a.3 und 3.10; le.3 und 2aA und 3.10; le.3 und 2a.5 und 3.10; le.3 und 2a.6 und 3.10; le.3 und 2a.7 und 3.10; le.3 und 2a.8 und 3.10; le.3 und 2Λ und 3.11; le.3 und 2^2 und 3.11; le.3 und 23 und 3.11; le.3 und 2a.1 und 3.11; le.3 und 2a.2 und 3.11; le.3 und 2a.3 und 3.11; le.3 und 2a.4 und 3.11; le.3 und 2a.5 und 3.11; le.3 und 2a.6 und 3.11; le.3 und 2a.7 und 3.11; le.3 und 2a.8 und 3.11; le.3 und 2Λ und 3.15; le.3 und 23 und 3.15; le.3 und 23 und 3.15; le.3 und 2a.1 und 3.15; le.3 und 2a.2 und 3.15; le.3 und 2a.3 und 3.15; le.3 und 2a.4 und 3.15; le.3 und 2a.5 und 3.15; le.3 und 2a.6 und 3.15; le.3 und 2a.7 und 3.15; le.3 und 2a.8 und 3.15; le.3 und 2J. und 3.17; le.3 und 2;2 und 3.17; le.3 und 23 und 3.17; le.3 und 2a.1 und 3.17; le.3 und 2a.2 und 3.17; le.3 und 2aJ und 3.17; le.3 und 2^4 und 3.17; le.3 und 2^5 und 3.17; le.3 und 2a.6 und 3.17; le.3 und 2a.7 und 3.17; le.3 und2^8 und 3.17; lc.4 und2Λ und 3J9, le.4 und 23 und 3J); le.4 und 23 und 3.9; le.4 und 2aJ. und 3.9; le.4 und 2a.2 und 3.9; le.4 und 2a.3 und 3.9; le.4 und 2a.4 und 3.9; le.4 und 2a.5 und 3.9; le.4 und 2a.6 und 3.9; le.4 und 2a.7 und 3.9; le.4 und 2a.8 und 3.9; le.4 und 2Λ und 3.10; le.4 und 2^2 und 3.10; le.4 und 23 und 3.10; le.4 und 2aΛ und 3.10; le.4 und 2a3 und 3.10; le.4 und 2a.3 und 3.10; le.4 und 2a.4 und 3.10; le.4 und 2a.5 und 3.10; le.4 und 2a.6 und 3.10; le.4 und 2a.7 und 3.10; le.4 und 2a.8 und 3.10; le.4 und 2Λ und 3.11; le.4 und 23 und 3.11; le.4 und 23 und3.11; le.4 und 2aJ und3.11; le.4 und2^2 und3.11; le.4 und 2a.3 und 3.11; le.4 und 2aA und 3.11; le.4 und^a1S und 3.11; le.4 und 2aΛ> und 3.11; le.4 und 2aJ und 3.11; le.4 und 2a.8 und 3.11; le.4 und 2Λ und 3.15; le.4 und 23 und 3.15; le.4 und 23 und 3.15; le.4 und 2a.1 und 3.15; le.4 und 2a.2 und 3.15; le.4 und 2a3 und 3.15; le.4 und 2a.4 und 3.15; le.4 und 2aJ5 und 3.15; le.4 und 2^6 und 3.15; le.4 und 2a.7 und 3.15; le.4 und2a.8 und 3.15; le.4 und 21 und 3.17; le.4 und22 und 3.17; le.4 und 23 und 3.17; le.4 und 2a.l und 3.17; le.4 und 2a.2 und 3.17; le.4 und 2a.3 und 3.17; le.4 und 2a.4 und 3.17; le.4 und 2a.5 und 3.17; le.4 und 2a.6 und 3.17; le.4 und 2a.7 und 3.17; le.4 und 2a.8 und 3.17; lc.5 und 21 und 3J); le.5 und 22 und 3J); le.5 und 23 und 3.9; le.5 und 2aJ. und 3.9; le.5 und 2a2 und 3.9; le.5 und 2a3 und 3.9; le.5 und 2a.4 und 3.9; le.5 und 2a.5 und 3.9; le.5 und 2a.6 und 3.9; le.5 und 2a.7 und 3.9; le.5 und 2a.8 und 3.9; le.5 und 21. und 3.10; le.5 und 2j2 und 3.10; le.5 und 23 und 3.10; le.5 und 2al und 3.10; le.5 und 2Ά2 und 3.10; le.5 und 2Ά3 und 3.10; le.5 und 2a.4 und 3.10; le.5 und 2a.5 und 3.10; le.5 und 2a.6 und 3.10; le.5 und 2a.7 und 3.10; le.5 und 2Ά& und 3.10; le.5 und 21 und 3Jl; le.5 und 22 und 3Jl; le.5 und 2.3 und 3.11; le.5 und 2al und 3.11; le.5 und 2Ά2 und 3.11; le.5 und 2Ά3 und 3.11; le.5 und2a.4 und 3.11; le.5 und 2a.5 und3.11; le.5 und 2a.6 und 3.11; le.5 und2a.7 und 3.11; le.5 und 2a.8 und 3.11; le.5 und 21 und 3.15; le.5 und 22_ und 3.15; le.5 und 23 und 3.15; le.5 und2a.l und 3.15; le.5 und 2a.2 und 3.15; le.5 und 2a.3 und 3.15; le.5 und 2a.4 und 3.15; le.5 und 2a.5 und 3.15; le.5 und 2a.6 und 3.15; le.5 und 2a.7 und 3.15; le.5 und 2a.8 und 315; le.5 und 21 und 3.17; le.5 und 22 und317; le.5 und 23 und 3.17; le.5 und 2al und 317; le.5 und 2a.2 und 3.17; le.5 und 2a.3 und 3.17; le.5 und 2a.4 und 3.17; le.5 und 2a.5 und 3.17; le.5 und2a.6 und 3.17; le.5 und 2a.7 und 3.17; le.5 und 2a.8 und 3.17; lc.6 und 21 und 3J); le.6 und 22 und 3J); le.6 und 23 und 3.9; le.6 und2a.1 und3.9; le.6 und2a.2 und 3.9; le.6 und 2a.3 und3.9; le.6 und 2a.4 und 3.9; le.6 und 2a.5 und 3.9; le.6 und 2^6 und 3.9; le.6 und 2a.7 und 3.9; le.6 und 2aJ8 und 3.9; le.6 und 21 und 310; le.6 und 22 und 310; le.6 und 23 und 3.10; le.6 und 2a.1 und 3.10; le.6 und 2a.2 und 3.10; le.6 und 2a.3 und 3.10; le.6 und 2a.4 und 3.10; le.6 und 2a.5 und 3.10; le.6 und 2a.6 und 310; le.6 und 2a.7 und 3.10; le.6 und 2aj8 und 3.10; le.6 und 21 und 311; le.6 und 22 und 3Jl; le.6 und 2,3 und 3.11; le.6 und 2a.1 und 3.11; le.6 und 2a.2 und 3.11; le.6 und 2a.3 und 3.11; le.6 und 2a.4 und 3.11; le.6 und 2a.5 und 3.11; le.6 und 2a.6 und 3.11; le.6 und 2a.7 und 3.11; le.6 und 2a.8 und 3.11; le.6 und 21 und 3.15; le.6 und 22_ und 3.15; le.6 und 23 und 3.15; le.6 und 2a.1 und 3.15; le.6 und 2a.2 und 3.15; le.6 und 2a.3 und 315; le.6 und 2a.4 und 3.15; le.6 und 2a.5 und 3.15; le.6 und 2a.6 und 3.15; le.6 und 2a.7 und 3.15; le.6 und 2a.8 und 315; le.6 und 21 und 317; le.6 und 22 und 317; le.6 und 23 und 3.17; le.6 und 2a.1 und 3.17; le.6 und 2a.2 und 3.17; le.6 und 2a.3 und 3.17; le.6 und 2a.4 und 3.17; le.6 und 2a.5 und 317; le.6 und 2a.6 und 3.17; le.6 und 2a.7 und 3.17; le.6 und 2a.8 und 3.17; le.7 und 2Λ und 3J); le.7 und 22 und 3J); le.7 und 23 und 3.9; le.7 und 2al und 3.9; le.7 und 2a.2 und 3.9; le.7 und 2a3 und 3.9; le.7 und 2a.4 und3.9; le.7 und 2aJ5 und 3.9; le.7 und 2aΛ> und 3.9; le.7 und 2aJ_ und 3.9; le.7 und 2a,8 und 3j9; le.7 und 2Λ und 3JO; le.7 und 2Λ und 2J1IO; le.7 und 23 und 3.10; le.7 und 2a,! und 3.10; le.7 und 2a^2 und 3.10; le.7 und 2a3 und 3.10; le.7 und 2aA und 3.10; le.7 und 2a.5 und 3.10; le.7 und 2aΛ> und 3.10; le.7 und 2a/7 und 3.10; le.7 und 2aJ$ und 3.10; le/7 und 2Λ und 3.11; le.7 und 22 und 3.11; le.7 und 23 und 3.11; le.7 und 2a.l und 3.11, le.7 und 2a.2 und 3.11, le.7 und 2a.3 und 3.11; le.7 und 2a.4 und 3.11; le.7 und 2a.5 und 3.11; le.7 und 2a.6 und 3.11, le.7 und 2a.7 und 3.11, le.7 und 2a.8 und 3.11; le.7 und 2Λ und 3.15; le.7 und 22 und 3.15; le.7 und 23 und 3.15; le.7 und 2a.l und 3.15; le.7 und 2a.2 und 3.15; le.7 und 2a.3 und 3.15; le.7 und 2a.4 und 3.15; le.7 und 2a.5 und 3.15; le.7 und 2a.6 und 3.15; le.7 und 2a.7 und 3.15; le.7 und 2a.8 und 3.15; le.7 und 2J und 3.17; le.7 und 2^2 und 3.17; le.7 und 23 und 3.17; le.7 und 2a.1 und 3.17; le.7 und 2a.2 und 3.17; le.7 und 2a.3 und 3.17; le.7 und 2a.4 und 3.17; le.7 und 2a.5 und 3.17; le.7 und 2^6 und 3.17; le.7 und 2aJ und 3.17; le.7 und 2aJ£ und 3.17.
Beispiele für erfindungsgemaß bevorzugt Arzneimittelkombmationen sind ferner
Kombinationen enthaltend die Verbindungen le.l und 2a; le.l und 2b; le.l und 2c; le.l und 2d; IeJ. und 2e; IeJ und 2f ; Ie1I und 2g; Ie1I und 2h; Ie2 und 2a; IeJ und 2bj le.2 und 2c; le.2 und 2d; le.2 und 2e; le.2 und 2f ; le.2 und 2g; le.2 und 2h; le.3 und 2a; le.3 und 2bj Ie3 und 2c; Ie3 und 2d; IeJ und 2e; IeJ und 2f ; Ie3 und 2g; IeJ und 2h; IeA und 2a; IeA und 2b_i IeA und 2c; IeA und 2d; IeA und 2e; IeA und 2f ; IeA und 2g; IeA und 2h; Ie1S und 2a; Ie1S und 2bj Ie1S und 2c; Ie1S und 2d; Ie1S und 2e; Ie1S und 2f ; le.5 und 2g; le.5 und 2h; le.6 und 2a; le.6 und 2b_£ le.6 und 2c; le.6 und 2d; le.6 und 2e; le.6 und 2f ; le.6 und 2g; le.6 und 2h; le.7 und 2a; le.7 und 2bj le.7 und 2c; le.7 und 2d; le.7 und 2e; IeJ und 2f ; IeJ und 2g; le/7 und 2h.
Beispiele für erfindungsgemäß bevorzugt Arzneimittelkombmationen sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen_lf und 2J. und 3^; _lf und 2j2 und 3^; _lf und 23 und 3.9; If und 2aJ.
Figure imgf000034_0001
Jf und 2a.5 und 3,9; Jf und 2a,6 und 3,9; Jf und 2a,7 und 3,9; Jf und 2^8 und 3^9; Jf und 2J und 3JO; Jf und 22 und 3JO; Jf und 23 und 3JO; Jf und 2aJ und 3JO; Jf und 23^2 und 3.10; If und 2a3 und 3JO; Jf und 2aA und 3JO; Jf und 2a^5 und 3JO; Jf und 2au6 und 3.10; If und 2a/7 und 3JO; Jf und 2a^8 und 3JO; Jf und 2J und 3JJ; Jf und 2,2 und 3.11; Jf und 23 und 3Jl; Jf und 2aJ und 3Jl; Jf und 2a^2 und 3JJ; Jf und 2a3 und 3.11; If und 2a,4 und 3Jl; Jf und 2a^5 und 3Jl; Jf und 2^6 und 3Jl; Jf und 2aJ und 3Jl; Jf und 2aj$ und 3Jl; Jf und 2J und 3J5; Jf und 23. und 3J5; Jf und 23 und 3J5; If und 2aJ und 3J5; Jf und 2a2 und 3J5; Jf und 2a3 und 3J5; Jf und 2ΆΛ und 3.15; If und 2aJ5 und 3J5; Jf und 2aΛ> und 3J5; Jf und 2a/7 und 3J5; Jf und 2aJ8 und 3.15; If und 2J und 3J7; Jf und 22 und 3J7; Jf und 23 und 3J7; Jf und 2aJ und 3J7; Jf und 2a.2 und 3J7; Jf und 2a3 und 3J7; Jf und 2aΛ und 3J7; Jf und 2a,5 und 3J7; Jf und 2aΛ) und 3J7; Jf und 2a/7 und 3J7; Jf und 2aj$ und 3.17.
Beispiele für erfindungsgemäß bevorzugt Arzneimittelkombinationen sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen Jg und 2J und X9; Jg und 22 und 3j9; Jg und 23 und 3J); Ig und 2a.l und 3J); Jg und 2a.2 und 3J); Jg und 2a.3 und 3J); Jg und 2a.4 und 3.9; Ig und 2a.5 und 3J); Jg und 2a.6 und 3J); Jg und 2a.7 und 3J); Jg und 2a.8 und 3J); Jg und 2J und 3JO; Jg und 22 und 3JO; Jg und 23 und 3JO; Jg und 2aJ und 3JO; Jg und 2a.2 und 3JO; Jg und 2a3 und 3JO; Jg und 2a,4 und 3JO; Jg und 2^5 und 3JO; Jg und 2a.6 und 3JO; Jg und 2a.7 und 3.10; Ig und 2a.8 und 3.10; Ig und 2J und 3.11; Jg und
22 und 3JJ; Jg und 23 und 3.11; Ig und 2a.l und 3.11; Ig und 2a.2 und 3.11; Ig und 2a.3 und 3.11; Ig und 2a.4 und 3.11; Ig und 2a.5 und 3.11; Ig und 2a.6 und 3.11; Ig und
2a.7 und 3Jl; Jg und 2a.8 und 3.11; Ig und 2J und 3.15; Jg und 22 und 3.15; Jg und
23 und 3.15; Ig und 2a.1 und 3.15; Ig und 2a.2 und 3.15; Ig und 2a.3 und 3.15; Ig und 2a.4 und 3.15; Ig und 2a.5 und 3.15; Ig und 2a.6 und 3.15; Ig und 2a.7 und 3.15; Ig und 2a.8 und 3J5; Jg und 2J und 3J7; Jg und 2;2 und 3J7; Jg und 23 und 3J7; Jg und 2a.1 und 3J7; Jg und 2a.2 und 3.17; Ig und 2a.3 und 3.17; Ig und 2a.4 und 3.17; Ig und 2a.5 und 3.17; Ig und 2a.6 und 3.17; Ig und 2a.7 und 3.17; Ig und 2a.8 und 3.17.
Beispiele für erfindungsgemäß bevorzugt Arzneimittelkombinationen sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen Jh und 2J und 3;9; Jh und 2^2 und 3j9; Jh und 23 und 3.9; Ih und 2aJ und 3,9; Jh und 2^2 und 3J^Jh und 2a3 und 3^9; Jh und 2a4 und 3.9; Ih und 2a;5 und 3^9; Jh und 2a.6 und 3j9; Jh und 2aJ und 3J); Jh und 2a.8 und 3^9; Jh und 2J und 3JO; Jh und 2;2 und 3JO; Jh und 23 und 3JO; Jh und 2aJ und 3JO; Jh und 2a.2 und 3.10; Ih und 2a.3 und 3.10; Ih und 2aJ und 3.10; Ih und 2a.5 und 3.10; Ih und 2a.6 und 3JO; Jh und 2aJ_ und 3JO; Jh und 2^8 und 3JO; Jh und 2J und 3Jl; Jh und 22 und 3Jl ; Jh und 23 und 3.11; Ih und 2a.1 und 3.11; Ih und 2a.2 und 3Jl; Jh und 2a.3 und 3Jl; Jh und 2a.4 und 3.11; Ih und 2a.5 und 3.11; Ih und 2a.6 und 3.11; Ih und 2a.7 und 3Jl; Jh und 2a.8 und 3.11; Ih und 2J und 3.15; Jh und 22 und 3J5; Jh und 23 und 3J5; Jh und 2a.l und 3.15; Ih und 2a.2 und 3.15; Ih und 2a.3 und 3J5; Jh und 2a.4 und 3J5; Jh und 2a.5 und 3.15; Ih und 2^6 und 3.15; Ih und 2a/7 und 3.15; Ih und 2aj8 und 3J5; Jh und 2J und 3J7; Jh und 22 und 3J7; Jh und 23 und 3J7; Jh und 2a.1 und 3J7; JIi und 2^2 und 3J7; JIi und 2a3 und 3J7; JIi und 2aΛ und 3JZ; JJh und 2a.5 und 3J7; Jh und 2§;6 und 3J7; Jh und 2aJ und 3J7; Jh und 2aJ8 und 3.17.
Beispiele für erfindungsgemaß bevorzugt Arzneimittelkombinationen sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen Ji und 2Λ und 3J); Ji und 2j2 und 3J); Ji und 23 und 3.9; Ii und 2a.1 und 3J); Ji und 2a.2 und 2k9; Ji und 2a.3 und 3J); Ji und 2a.4 und 3J); Ji und 2a.5 und 3J); Ji und 2a.6 und 3J); Ji und 2a.7 und 3J>; Ji und 2a.8 und 3J); Ji und 2J. und 3.10, Ji und 2J. und 3JO; Ji und 23 und 3JO; Ji und 2aJ. und 3JO; Ji und 2^2 und 3.10; Ii und 2a.3 und 3.10; Ii und 2a.4 und 3.10; Ii und 2a.5 und 3.10; Ii und 2a.6 und 3.10; Ii und 2a.7 und 3.10; Ii und 2a.8 und 3.10; Ii und 2J, und 3.11; Ji und 2^2 und 3.11; Ii und 2j3 und 3.11; Ii und 2a.1 und 3.11; Ii und 2a.2 und 3.11; Ii und 2a.3 und 3.11; Ii und 2a.4 und 3.11; Ii und 2a.5 und 3.11; Ii und 2a.6 und 3.11; Ii und 2a.7 und 3.11; Ii und 2a.8 und 3.11; Ii und 2Λ und 3.15, Ji und 2^2 und 3.15; Ji und 23 und 3.15; Ii und 2a.1 und 3.15; Ii und 2a.2 und 3.15; Ii und 2a.3 und 3.15; Ii und 2a.4 und 3.15; Ii und 2a.5 und 3.15, Ii und 2a.6 und 3.15, Ii und 2a.7 und 3.15; Ii und 2a.8 und 3.15; Ii und 2J und 3.17; Ji und 2^2 und 3.17; Ji und 23 und 3.17; Ii und 2a.1 und 3.17; Ii und 2a.2 und 3.17; Ii und 2a.3 und 3.17; Ii und 2a.4 und 3.17; Ii und 2a.5 und 3.17; Ii und 2a.6 und 3.17; Ii und 2a.7 und 3.17; Ii und 2a.8 und 3.17.
Die Anwendung der erfindungsgemaßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus I1 2_und 3 erfolgt üblicherweise so, daß das Kation 1/ , die Verbindung 2 (bezogen auf freie Base) sowie die Verbindung 3 gemeinsam in Dosierungen von 0,01 bis lOOOOμg, bevorzugt von 0,1 bis 5000μg, bevorzugt von 25 bis 2000μg, besonders bevorzugt von 50 bis lOOOμg pro Einmalgabe enthalten sind.
Beispielsweise enthalten erfindungsgemaße Kombinationen aus 1 , 2 und 3 eine solche Menge an Wirkstoff, daß die Gesamtdosierung pro Einmalgabe etwa 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, lOOμg, 105μg, HOμg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 35Oμg, 355μg, 36Oμg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, , 700μg, 705μg, 710μg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, , 800μg, 8O5μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 830μg, 835μg, 840μg, 845μg, 850μg, 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 88Oμg, 885μg, 890μg, 895μg, , 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg, 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg, , lOOOμg, 1005μg, lOlOμg, 1015μg, 1020μg, 1025μg, 1030μg, 1035μg, 1040μg, 1045μg, 1050μg, 1055μg, 1060μg, 1065μg, 1070μg, 1075μg, 1080μg, 1085μg, 1090μg, 1095μg, , HOOμg, 1105μg, lllOμg, 1115μg, 1120μg, 1125μg, 1130μg, 1135μg, 1140μg, 1145μg, 1150μg, 1155μg, 1160μg, 1165μg, 1170μg, 1175μg, 1180μg, 1185μg, 1190μg, 1195μg, , 1200μg, 1205μg, 1210μg, 1215μg, 1220μg, 1225μg, 1230μg, 1235μg, 1240μg, 1245μg, 1250μg, 1255μg, 1260μg, 1265μg, 1270μg, 1275μg, 1280μg, 1285μg, 1290μg, 1295μg, , 1300μg, 1305μg, 1310μg, 1315μg, 1320μg, 1325μg, 1330μg, 1335μg, 1340μg, 1345μg, 1350μg, 1355μg, 1360μg, 1365μg, 1370μg, 1375μg, 1380μg, 1385μg, 1390μg, 1395μg, HOOμg, 1405μg, 1410μg, 1415μg, 1420μg, 1425μg, 1430μg, 1435μg, 1440μg, 1445μg, 1450μg, 1455μg, 1460μg, 1465μg, 1470μg, 1475μg, 1480μg, 1485μg, 1490μg, 1495μg, 1500μg, 1505μg, 1510μg, 1515μg, 1520μg, 1525μg, 1530μg, 1535μg, 1540μg, 1545μg, 1550μg, 1555μg, 1560μg, 1565μg, 1570μg, 1575μg, 158Oμg, 1585μg, 1590μg, 1595μg, oder ähnliches beträgt. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß vorstehend genannte Dosierungsvorschläge pro Einmalgabe nicht als auf die explizit angegebenen Zahlenwerte beschrankt anzusehen ist. Schwankungen um etwa ± 2,5 μg, insbesondere Schwankungen im Dezimaibereich sind, wie für den Fachmann ersichtlich, ebenfalls umfaßt.
Im Rahmen der erfindungsgemaßen Arzneimittelkombinationen können pro Einmalgabe beispielsweise 0,1 - lOOOμg einer Verbindung der Formel 1 appliziert werden. Bevorzugt werden pro Einmalgabe 1 - 500 μg, besonders bevorzugt 3 - 100 μg der Verbindung der Formel 1 appliziert, wobei ein Dosierungsbereich von 5 - 75μg, bevorzugt von 7 - 50 μg erfindungsgemaß bevorzugt ist. Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel in einer solchen Menge appliziert, dass pro Emmalgabe 9 - 40 μg, besonders bevorzugt 1 1 - 30μg, ferner bevorzugt 12 - 25 μg der Verbindung der Formel 1 verabreicht werden. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 5μg, 7,5μg, lOμg, 12,5μg, 15μg, 17,5μg, 20μg, 22,5μg, 25μg, 27,5μg, 30μg, 32,5μg, 35μg, 37,5μg, 40μg, 42,5μg, 45μg, 47,5μg, 50μg, 52,5μg, 55μg, 57,5μg, 60μg, 62,5μg, 65μg, 67,5μg, 70μg, 72,5μg oder 75μg einer Verbindung der Formel 1 appliziert werden.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations .Ia^ solche Mengen an Anticholinergikum appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro
Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, lOOμg, 105μg, HOμg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg Ia^ appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes Ia oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Glycopyrroniums Ia^ erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. Gelangt das erfindungsgemäß bevorzugte Diasteromer (3R,2'R)-la zum Einsatz, kann die Applikation der o.g. Wirkstoffmengen gegebenenfalls auch einmal täglich erfolgen.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, im Falle des Kations Ib solche Mengen an Anticholinergikum appliziert werden, dass pro Einmalgabe 50 - lOOOμg, bevorzugt 100 - 800μg, besonders bevorzugt 200 - 700μg, besonders bevorzugt 300 - 600μg Ib^ enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 300μg, 350μg, 400μg, 450μg, 500μg, 55Oμg, oder 600M g Ib' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes Ib oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Kations I]/ erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation inbesondere im Falle der Applikation der enantiomerenreinen Verbindungen lb-en erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschranken, im Falle der Kationen Ic^ bis Ie^ solche Mengen an Anticholinergikum (lc',_ld' oder _le') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 10-200 μg lc',_ld' oder Ie' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschranken, können pro Einmalgabe lOμg, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, lOOμg, 105μg, l lOμg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195ug oder 20OfXg Ic', Id' oder Ie' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes Ic, Id oder _le oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar Im Falle der Kationen Ic, Id oder Ie erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal taglich, wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation erfindungsgemaß besonders bevorzugt ist
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschranken, können im Falle des Kations 1T_ solche Mengen an Anticholinergikum (If) appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg 2£ enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschranken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, lOOμg, 105μg, l lOμg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg IJT appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes If oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar Im Falle des Oxitropiums If erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemaß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschranken, können im Falle des Kations Ig^ solche Mengen an Anticholinergikum (Ig') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg Ij^ enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschranken, können pro Emmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, lOOμg, 105μg, 1 lOμg, 115μg, 120μg, 125μg, 130/xg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg Ig' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes Ig oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Flutropiums Ig^ erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations Ih/ solche Mengen an Anticholinergikum (Ih') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 20-200 μg IhV enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, lOOμg, 105μg, HOμg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg,
180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg lh/_ appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes IJh oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Ipratropiums Ih/ erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal, besonders bevorzugt die dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations ,1T solche Mengen an Anticholinergikum (Ii') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1000 - 6500μg, bevorzugt 2000 - 6000μg, besonders bevorzugt 3000 - 55OOμg, besonders bevorzugt 4000 - 5000μg IT enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 3500μg, 3750μg, 4000μg, 4250μg, 4500μg, 4750μg, oder 5000μg IT appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes Ii oder gegebenenfalls zum
Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Trospiums IV- erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle der Verbindungen 2 bezogen auf freie Base solche Mengen appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, lOOμg, 105μg, HOμg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2 appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Insbesondere im Falle der Verbindung 2a.1 erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei die ein- bis zweimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle der
Verbindungen 3 solche Mengen appliziert werden, dass pro Einmalgabe etwa 1 - 1500 μg verabreicht werden. Bevorzugt werden solche Mengen an 3 appliziert, dass pro Einmalgabe 5 - lOOOμg 3 enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe lOμg, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, lOOμg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg, 325μg, 33Oμg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, 700μg, 705μg, 710μg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 830μg, 835μg, 840μg, 845μg, 850μg, 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 88Oμg, 885μg, 890μg, 895μg, 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg, 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg oder lOOOμg 3_appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Salzen oder Derivaten von 3 ist die entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes/Derivates für den Fachmann je nach Wahl des Salzes/Derivates aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen erfolgt bevorzugt auf inhalativem Wege. Hierzu müssen die Bestandteile 1 , 2 und 3 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen insbesondere Inhalationspulver in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltend die Wirkstoffkombination aus X , 2 und 3 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus .1 , 2 und 3 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im
Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
A) Inhalationspulver enthaltend erfindungs gemäße Wirkstoffkombinationen: Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können 1. ,_2_und_3_entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.
Sind die Wirkstoffe 1 , 2_und_3_ im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen:
Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung.
Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. In besonders bevorzugten Inhalationspulvern ist der Hilfsstoff durch eine mittlere
Teilchengröße von 12 bis 35 μm, besonders bevorzugt von 13 bis 30 μm gekennzeichnet. Ferner sind insbesondere solche Inhalationspulver besonders bevorzugt, in denen der 10%- Feinanteil etwa 1 bis 4 μm, bevorzugt etwa 1,5 bis 3 μm beträgt.
Dabei wird unter der mittleren Teilchengröße im hier verwendeten Sinne der 50 % - Wert aus der Volumenverteilung gemessen mit einem Laserdiffraktometer nach der Trockendispersionsmethode verstanden. Analog ist unter dem 10 % - Feinanteil im hier verwendeten Sinne der 10 % - Wert aus der mit einem Laserdiffraktometer gemessenen Volumenverteilung zu verstehen.
Für die erfindungsgemäßen Pulverformulierungen werden bevorzugt Hilfsstoffe hoher Kristallinität verwendet. Diese Kristallinität kann anhand der beim Lösen des Hilfsstoffs freiwerdenden Enthalpie (Lösungsenthalpie) beurteilt werden. Im Falle des erfindungsgemäß besonders bevorzugt zum Einsatz gelangenden Hilfsstoffs Lactosemonohydrat, wird vorzugsweise Lactose verwendet, die durch eine
Lösungsenthalpie von > 45 J/g, bevorzugt von > 50 J/g, besonders bevorzugt von > 52 J/g gekennzeichnet ist.
Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff 1 , 2_und 3, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis lOμm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt.
Nach Einwaage der Ausgangsmaterialien erfolgt die Herstellung der Inhalationspulver aus dem Hilfsstoff und den Wirkstoffen 1 , 2_und 3_unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren an. Hierbei sei beispielsweise auf die Offenbarung der WO 02/30390 verwiesen.
Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 , 2 als auch 3 enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 1 , 2 oder 3 bereitgestellt und appliziert werden. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben 1. , 2_und 3_ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der US 4570630A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 36 25 685 A beschrieben werden, dosieren. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben 1. , 2_und 3_physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Ein zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in Kapseln besonders bevorzugter Inhalator ist Figur 1 zu entnehmen.
Dieser Inhalator (Handihaler) für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1, enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 8 vorgesehen ist, sowie ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1, dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlaßlöcher 13 zur Einstellung des Strömun ■g6s°widerstandes.
Für die Anwendung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver enthaltend 1 , 2_und 3 mittels pulverhaltiger Kapseln werden besonders bevorzugt solche Kapseln verwendet, deren Material ausgewählt ist aus der Gruppe der synthetischen Kunststoffe, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylen, Polycarbonat, Polyester, Polypropylen und Polyethylenterephthalat. Besonders bevorzugt sind als synthetische Kunststoffmaterialien Polyethylen, Polycarbonat oder Polyethylenterephthalat. Wird Polyethylen als eines der erfindungsgemäß besonders bevorzugten Kapselmaterialien verwendet, gelangt vorzugsweise Polyethylen mit einer Dichte zwischen 900 und 1000 kg/m3, bevorzugt von 940 - 980 kg/m3 , besonders bevorzugt von etwa 960 - 970 kg/m3 (high-density Polyethylen) zur Anwendung. Die synthetischen Kunststoffe im Sinne der Erfindung können vielseitig mittels dem im Stand der Technik bekannten Herstell verfahren verarbeitet werden. Bevorzugt im Sinne der Erfindung wird die spritzgusstechnische Verarbeitung der Kunststoffe. Besonders bevorzugt wird die Spritzgusstechnik unter Verzicht auf die Verwendung von Formtrennmitteln. Dieses Herstellverfahren ist wohldefiniert und durch eine besonders gute Reproduzierbarkeit gekennzeichnet.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Kapseln, die vorstehend genannte erfindungsgemäße Inhalationspulver mit 1 , 2_und ^enthalten. Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend gennannten bevorzugten Anwendung in Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30mg, bevorzugt von 3 bis 20mg, bevorzugt 5 bis 10 mg Inhalationspulver pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils die bereits vorstehend für 1 , 2_und 3_genannten Dosierungen pro Einmalgabe. Wie bereits vorstehend erläutert umfaßt die vorliegende Erfindung ferner ein Kit bestehend aus zwei Kapseln, die jeweils einen der Wirkstoffe 1 , 2_und 3_ gegebenenfalls in Kombination mit einem der vorstehend genannten physiologisch verträglichen Hilfsstoffe enthalten.
Femer betrifft die vorliegende Erfindung ein Inhalationskit, bestehend aus einer oder mehrerer der vorstehend beschriebenen, durch einen Gehalt an erfindungsgemäßem Inhalationspulver mit 1 , 2_und 3_gekennzeichneten Kapseln in Verbindung mit dem Inhalator gemäß Figur 1.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der vorstehend genannten, durch einen Gehalt an erfindungsgemäßem Inhalationspulver mit 1 , 2_und 3_gekennzeichneten Kapseln, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD und/oder Asthma.
Die Darstellung von befüllten Kapseln, die die erfindungsgemäßen Inhalationspulver enthalten, erfolgt nach im Stand der Technik bekannten Verfahren durch Befüllung der leeren Kapseln mit den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern.
B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole:
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhaltionsaerosole können 1. , 2_und 3_im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1. , 2_und 3_in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1. , 2_und 3 entweder alle gelöst, alle dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die anderen dispergiert enthalten sein können.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TGl 34a und TG227 und Mischungen derselben.
Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH- Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 , 2_und/oder 3_enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an Wirkstoff 1 , 2_und/oder 3.
Liegen die Wirkstoffe 1 , 2_und/oder 3_in dispergierter Form vor weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 μm, bevorzugt von 0,1 bis 5 μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 μm auf.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
C) Treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen: Besonders bevorzugt erfolgt die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und
Inhaltionssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 , 2_und 3, getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ 100ml, besonders beovorzugt unter 20 mg/ 100ml. Generell sind solche Inhaltionslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis lOmg/lOOml liegt.
Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu denZusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH- Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Pro vitamine.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination aus 1 , 2_und 3_nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch- inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μL, bevorzugt weniger als 50 μL, besonders bevorzugt zwischen 20 und 30 μL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere Figuren 6a und 6b) ausführlich beschrieben. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch unter der Bezeichnung Respimat® bekannt.
Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 , 2_und 3_eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so daß inhalierbare Aerosole entstehen.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch ein Pumpengehause, das im Gehauseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Dusenkorper mit der Düse bzw Dusenanordnung tragt, einen Hohlkolben mit Ventilkorper, einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehauseoberteil befindet, ein Sperrspannwerk, das sich im Gehauseoberteil befindet, ein Federgehause mit der dann befindlichen Feder, das am Gehauseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist, ein Gehauseunterteil, das auf das Federgehause in axialer Richtung aufgesteckt ist
Der Hohlkolben mit Ventilkorper entspπcht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtung Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehauses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehoπgen Beschreibungsteile Bezug genommen Der Hohlkolben mit Ventilkorper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslosens der Feder einen Druck von 5 bis 60 Mpa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 Mpa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflosung aus Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub
Der Ventilkorper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Dusenkorper zugewandt ist
Die Düse im Dusenkorper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d h durch Mikrotechnik hergestellt Mikrostrukturierte Dusenkorper sind beispielsweise in der WO-94/07607 offenbart, auf diese Schnft wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte Figur 1 und deren Beschreibung
Der Dusenkorper besteht z B aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Duseneinlaßseite mit der Dusenauslaßseite verbinden Auf der
Dusenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10
Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis
6,5 Mikrometern und die Lange bei 7 bis 9 Mikrometern betragt
Im Fall von mehreren Dusenoffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlπchtungen der Düsen im Dusenkorper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°. Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer. Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen.
Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchen- bzw. Tröpfchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Rmg aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben. Das Gehauseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehause geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antπeb der Spindel und den Vorratsbehalter für das Fluid
Beim Betatigen des Zerstäubers wird das Gehauseobereil gegen das Gehauseunterteil gedreht, wobei das Gehauseunterteil das Federgehause mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetπebe zusammengedruckt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein Der Drehwinkel ist bevorzugt em ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B 180 Grad Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtπebsteil im Gehauseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehause zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehalter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstaubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehalter eingeschoben und benutzt werden Der Vorratsbehalter enthalt die erfindungsgemaße wasseπge Aerosolzubereitung
Der Zerstaubungsvorgang wird durch leichtes Eindrucken der Auslosetaste eingeleitet Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtπebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehauses hinein. Das Fluid tπtt aus der Düse des Zerstäubers m zerstäubter Form aus
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z B. im Spπtzgieß verfahren, hergestellt Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet
In den Figuren 6 a/b der WO 97/12687, auf die an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen wird, ist der Vernebler (Respimat®) beschπeben, mit dem die erfmdungsgemaßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können Figur 6a der WO 97/12687 zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 6b der WO 97/12687 zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.
Das Gehauseoberteil (51) enthalt das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein Filter (55). Der im Abtπebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende tragt der Hohlkolben den Ventilkorper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehauseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtπebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtπebsflansch befindet sich der Anschlag (61), an dem der Abtπebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstutzung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrghed in Verbindung. Das Gehauseobereil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen.
Das Federgehause (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehause ist das Gehauseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbeh alter (71) für das zu zerstaubende Fluid (72). Der Vorratsbehalter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehalter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflόsung) eintaucht.
In der Mantelfläche des Federgehauses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antπebsπtzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).
Der oben beschπebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Wird die erfmdungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschπebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inahalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Formulierungen geeigneten Vorrichtung, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat®. Bevorzugt zielt die vorliegende Erfindung auf treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen gekennzeichnet durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination aus 1. , 2_und 3 in Verbindung mit der unter der Bezeichnung Respimat® bekannten Vorrichtung. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung vorstehend genannte Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat®, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthalten.
Die erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen können neben den vorstehend, zur Applikation im Respimat vorgesehenen Lösungen und Suspensionen auch als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen bzw. -Suspensionen vorliegen. Aus den Konzentraten lassen sich beispielsweise durch Zugabe von isotonischen Kochsalzlösungen gebrauchsfertige Formulierungen generieren. Sterile gebrauchsfertige Formulierungen können mittels energiebetriebener Stand- oder transportabler Vernebler, die inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugen, appliziert werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen, die als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Formulierungen vorliegen, in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Lösungen geeigneten Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dieser Vorrichtung um einen energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler handelt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.

Claims

Patentansprüche
1) Arzneimittel gekennzeichnet durch den Gehalt an einem oder mehreren, bevorzugt einem Anticholinergikum l_m Kombination mit einem oder mehreren Betamimetika 2 sowie einem oder mehreren Steroiden 3, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, wobei das Anticholinergikum 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
a) Verbindungen der Formel Ia,
Figure imgf000055_0001
wonn
X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate, bedeutet, gegebenenfalls in Form Ihrer Diasteromere, Mischungen ihrer Diasteromere oder
Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate;
b) Verbindungen der Formel Ib
Figure imgf000055_0002
worin X ~ die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, gegebenenfalls in Form Ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate;
c) Verbindungen der Formel Ic
Figure imgf000056_0001
worin
X ' die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und woπn
A eine zweibmdige Gruppe ausgewählt aus den Gruppen
Figure imgf000056_0002
R15 Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor,
R1 und R2 gleich oder verschieden, Cj-C5-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch Cß-Cg-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen, oder
R1 und R2 gemeinsam eine -C3-C5-Alkylenbrucke;
Rπ, R14, R13 und R14 gleich oder verschieden, Wasserstoff, -Ci -C4-Alkyl,
-Ci-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, bedeuten;
d) Verbindungen der Formel .Id
Figure imgf000057_0001
worin X ~ die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und worin
D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich O, S, NH, CH2, CH=CH oder
N(Ci -C4-Alkyl);
R 16 Wasserstoff, Hydroxy, -Cj-C^Alkyl, -Ci -C4-Alkyloxy,
-Cj-C^Alkylen-Halogen, -O-Ci-C^Alkylen-Halogen,
-Ci-C^Alkylen-OH, -CF3, CHF2, -Ci ^-Alkylen-Ci ^-alkyloxy,
-O-COC 1 -C4- Alkyl, -O-COC 1 -C4- Alkylen-halogen,
-Ci-C4-Alkylen-C3-C6-cycloalkyl, -O-COCF3 oder Halogen;
R1 " und R2 " gleich oder verschieden, -Ci -C5-Alkyl, das gegebenenfalls durch
-C3-C5-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, oder
R1 und R2 gemeinsam eine -C3-C5-Alkylenbrücke;
R , π", R 1l 8δ, R | l7 und R18 , gleich oder verschieden, Wasserstoff, -Ci~C4-Alkyl,
-Ci -C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen;
Rx und Rx gleich oder verschieden, Wasserstoff, -Ci -C4-Alkyl, -Cj-C4-Alkyloxy,
Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, oder
Rx und Rx gemeinsam eine Einfachbindung oder eine der zweibindigen
Gruppen O, S, NH, CH2, CH2-CH2, N(Ci-C4-alkyl), CH(Ci-C4-alkyl) und
-C(Ci-C4-alkyl)2, bedeuten;
e) Verbindungen der Formel Ie
Figure imgf000058_0001
worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und worin A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
R . 1'9 Hydroxy, Methyl, Hydroxymethyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor;
R1 und R" gleich oder verschieden, Ci-C5-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C3-Cg-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen, oder
R . l'" und R gemeinsam eine -C3-C5-Alkylenbrücke; R20, R21, R20' un ndd RR21' gglleeiicchh ooddeerr vveerrsscchhiieeddeenn,, WWaasssseerrssttooffff,, --CC1i--CC44--Alkyl, -Ci-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, bedeuten;
f) Oxitropiumsalzen (If), Flutropiumsalzen (Ig), Ipratropiumsalzen (Ih) und Trospiumsalzen (Ii), gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
2) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Betamimetikum 2, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrin, Metaproterenol, Orciprenalin, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrin, Salmeterol, Salmefamol, Soterenot, Sulphonterol, Tiaramide, Terbutalin, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)- benzenesulfoneamid, , 4-Hydroxy-7-[2-{ [2-{ [3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl Jethyl]- amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, l-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(l- benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylammo]ethanol, l-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4- hydroxyphenyl]-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, l-[2H-5- Hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol, l-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4- methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, l-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, l-[2H-5- Hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-l,2,4-tπazol-3-yl]-2- methyl-2-butylammo}ethanol , 5-Hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4- benzoxazin-3-(4H)-on, l-(4-Ammo-3-chloro-5-tπfluormethylphenyl)-2-tert.- butylamino)ethanol, l-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.- butylamino)ethanol, sowie den Verbindungen der Formel 2a
Figure imgf000059_0001
worin R1 und R2 gleich oder verschieden Wasserstoff oder C]-C4-Alkyl;
R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff, Ci-C4-AIlCyI, -O-Ci-C4-Alkyl,
- Ci-C4-Alkylen-O-Ci-C4-Alkyl oder
R3 und R4 gemeinsam eine der verbruckenden Gruppen
- Ci-C4-Alkylen- oder -O-Ci-C4-Alkylen-O-, bedeuten, gegebenenfalls in Form der Racemate, Enantiomere, Diasteromere sowie gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch vertraglichen Saureadditionssalze und Hydrate oder Solvate.
3) Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Steroid 3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon (3.1), Prednison (3.2), Butixocortpropionat (33), RPR- 106541 QA), Flunisolid QS), Beclomethason (3.6), Triamcinolon (3/7), Budesonid (3JJ), Fluticason (3;9), Mometason (3.10), Ciclesonid (3.11), Rofleponid (3.12), ST-126 (3J3), Dexamethason (3.14), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2- furanylcarbonyl)oxy]-l lß-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß- carbothionsaure (S)-fluoromethylester (3.15), 6α,9α-Difluoro-l lß-hydroxy-16α-methyl-3- oxo-lVα-propionyloxy-androsta-l^-dien-πß-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro- furan-3S-yl)ester (3.16) und Etiprednol-dichloroacetat (3.17), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
4) Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß als
Betamimetikum Verbindungen der Formel 2a eingesetzt werden, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R" und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methyoxymethyl, oder Methoxyethyl, oder
R3 und R4 gemeinsam eine der verbrückenden Gruppen Propylen, Butylen, -O-Ethylen-O- oder -O-Propylen-O- bedeuten.
5) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe 1 , 2 und 3 entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei oder drei getrennten Darreichungsformen enthalten sind.
6) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine einmalige Applikation einer Dosierung der Wirkstoffkombination 1 , 2 und 3 von 0,01 bis lOOOOμg, bevorzugt von 0,1 bis 5000μg entspricht.
7) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer für die Inhalation geeigneten Darreichungsform vorliegt.
8) Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen oder -Suspensionen handelt.
9) Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches 1 , 2 und 3 im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander enthält. 10) Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es em Inhalationspulver ist, welches als Bestandteile lediglich die Wirkstoffe 1 , 2 und 3 enthalt
11) Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein treibgashaltiges Inhalationsaerosol handelt, welches 1 , 2 und 3 in gelöster oder dispergierter Form enthalt
12) Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine treibgasfreie Inhalationslosung oder -Suspension handelt, die als Losemittel Wasser, Ethanol oder em Gemisch aus Wasser und Ethanol enthalt
13) Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen
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