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WO2006104249A1 - １−(２−チエニル)−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法 - Google Patents

１−(２−チエニル)−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法 Download PDF

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WO2006104249A1
WO2006104249A1 PCT/JP2006/307162 JP2006307162W WO2006104249A1 WO 2006104249 A1 WO2006104249 A1 WO 2006104249A1 JP 2006307162 W JP2006307162 W JP 2006307162W WO 2006104249 A1 WO2006104249 A1 WO 2006104249A1
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WO
WIPO (PCT)
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alcohol
alkylaminopropyl
chenyl
carbon atoms
formula
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2006/307162
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English (en)
French (fr)
Inventor
Toshirou Yamada
Kei Sakamoto
Kazunori Watanabe
Yasushi Nakano
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zeon Corp
Original Assignee
Zeon Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to JP2007510582A priority Critical patent/JPWO2006104249A1/ja
Publication of WO2006104249A1 publication Critical patent/WO2006104249A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing 1- (2-chenyl) -1-3-alkylaminopropyl alcohol, [3- (2-Chel) -1-3-hydroxy] propylalkylaryloxycarbonylamine, and [1-(2-Chel) 1-3- (Aryloxycarbonylalkylamino) propyloxy] 1-5-substituted bicyclo [3.3.0]-2-oxaoctane. More specifically, the present invention efficiently produces high-yield, high-yield high-strength 1- (2-cenyl) -1-3-alkylaminopropyl alcohols useful as medical intermediates.
  • 2-Chenyl) 1-Methylaminopropyl alcohol, S is an important intermediate as an anti-antigen, and various production methods have been tried.
  • 2-acetylthiophene, benzylmethylamine, and formalin are placed under acid cattle to give 2-phenyl-1-N-benzylamino N-methylaminoethylenoketone, which is asymmetrically reduced to 1- (2- 1) -Benzylmethinoreaminopropinole alcohol was obtained, and then a method for producing a photo 1- (2-cell) -1-3-methylaminopropyl alcohol by applying a benzyl group was proposed.
  • EP 1 5 0 6 9 6 5 Disclosure of Invention The present invention relates to a high yield of optical yarns useful as an intermediate for medicines and agricultural chemicals (2-cenyl) -1-3-aminoalkylaminopropyl alcohol in a high yield and high yarn breakage (the proportion of the alcohol).
  • This is a new substance useful as an intermediate in the manufacturing method and the wording method, which can be efficiently produced by simply calling it “Fiber” and using it as “Optical yarn”.
  • the present inventors have found that the allyloxycarbonyl group of [3- (2 1-cenyl) 1 3-hydroxy] propynolealkylalyoxycarbonylamine is Reduced or easily crushed by 3 ⁇ 43 ⁇ 40 ⁇ ⁇ , with a gentle cow, and with time, 3 ⁇ 4 high optical efficiency of 1- (2-cenyl) 1- 3 alkylalkylaminopropinole alcohol in high yield and high purity. Based on this knowledge, the present invention was concealed. That is, the present invention
  • One wiping [1] is the process of reducing the chemical ⁇ or the process of irrigating the water.
  • R 1 is an alkyl group having from 3 to 3 carbon atoms.
  • R 1 is the same as the knitting self, and R 2 is rudely a group having 1 to 20 carbon atoms having a leaving group, a non-preserving group or having 2 substituents having carbon atoms.
  • the chemical formula 1 represented by [3] is the two kinds of Gisterre of the compound: ⁇ Mixed ⁇ ! Is a diastereomer obtained by separating each diastereomer, and a 1- (2-chenyl) 1-3-alkylaminopropyl alcohol is formed by light. (2) or (3), which is a fertile body, 1- (2-Chenyl) 1-3 1 alkylamine knob
  • R 1 and R 2 are the same as Tatsumi.,
  • F ig .1 is a reaction path from the first process to the fifth process in Example 1
  • F ig .2 is a reaction path from the sixth process to the racemic process in Example 1.
  • the production method of 1- (2-chenyl) 1 3 1 alkylaminopropyl alcohol (represented by 1 [2]) of the present invention is represented by the formula -i «[1] ⁇ ; It has a process of reducing or hydrolyzing [3- (2-phenyl) -l-hydroxy] propynolealkylalkyloxycarbonylamine).
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, ie, methyl group, an Echiru group, a propyl group or an isopropyl group.
  • ⁇ ⁇ 1 represented by [1] converts the carbonyloxylevonyl group into propylene and silicon dioxide, forming a secondary amine.
  • the method for reducing the chemical compound represented by [1] there is no particular limitation on the method for reducing the chemical compound represented by [1], and for example, it can be carried out using a hydrogen compound under a reducing catalyst.
  • transitions such as platinum, palladium, rhodium, northenium, nickel, and copper are preferable, S is more preferable, palladium is more preferable, and divalent palladium such as palladium chloride, palladium iodide and palladium!
  • triphenylenphosphine etc.
  • phosphorous ⁇ phosphorous ⁇
  • transitions M are, for example, carbon support, triphenylphosphine. It can also be used as a complex, dibenzylidene-aceton complex,., Raney catalyst, etc.
  • a hydrogen body for example, GI ⁇ 3 ⁇ 4HI ⁇ charcoal 1 to 3 carboxylic acids; 1 to 3 carbon atoms such as ammonium formate, sodium formate, potassium formate and ammonium acetate; hydrogen hydride, sodium hydrogen hydride, lithium aluminum lithium, and Suisoi ⁇ Jie Su Wu Chino Real hydrides such as mini ⁇ beam; or force, and the like hydrogen s, carboxylic ⁇ X with carbon number from 1 to 3 from the viewpoint of yield a salt thereof are preferred, carbon atoms 1 A carboxylic acid of ⁇ 3 is more preferred, and moth is particularly preferred.
  • liquid phase uniform force S is preferable when the above divalent palladium is used. When the liquid phase is uniform ⁇ , is 20 ° C. or higher, preferably 50 to 150 ° C.
  • the solvent for example, ether such as dioxane can be used.
  • the method for adding the compound represented by the general formula [1] is not particularly limited, and can be performed, for example, under a butterfly or a tt3 ⁇ 4 angle butterfly.
  • the butterfly include hydrochloric acid, sulfuric acid, and paratoluenesulfonic acid.
  • 7_sodium oxide, potassium hydroxide, and the like can be cited as cucumbers.
  • the allyloxycarbonyl group has a higher optical purity and purity than 1- (2-Cenyl). 3-Alkylaminopropyl alcohol can be obtained in high yield. Comparing reduction with Karo-water, reduction SJ ⁇ is preferable because it can be carried out in milder conditions, and higher boats can be obtained. .
  • the method further comprises the step of adding an alcohol to the alkyl group (chale) -1- (allyloxycarbonylalkylamino) propyloxy] -5-substituted biscigro [3.3.0] _2-oxaoctane). ,.
  • R 1 is the same as Riki
  • R 2 is an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, ⁇ or has a substituent.
  • R 2 is preferably a aryl group, a phenyl group or a diphenylmethyl group, and a allyl group is particularly preferable.
  • ⁇ g] can be alcoholized by heating in ⁇ g and alcohol.
  • the conversion include, for example, sulfuric acid, and paratoluenesulfonic acid.
  • alcohols include methanol, ethanol, propanol, and isopropanol.
  • R 2 is the same as disgust
  • the compound represented by general formula [3] used in the method of the present invention is a compound represented by general formula [1] and a compound represented by general formula [1] ⁇ 1 (5-substituted bicyclo [3] . 3.0] - 2- Okisa one 1- Okute down) and additional Koyori getting force s preferred les.
  • R 2 is the same as tiff himself.
  • non-protonic solvents include cyclohexane, benzene, toluene, xylene, mesitylene, n -decane, tetrahydrofuran, dioxane, cyclopentinolemethyl ether, acetone, methyl isobutyl ketone, dimethyl sulfoxide, dimethyl
  • examples include formamide, acetonitrile, and xamethylphosphonoleamide.
  • the process for producing 1- (2-chenyl) 1 3 1 alkylaminopropinole alcohole according to the present invention is used for the production of 1- (2-Chel) -3-alkylaminopropyl alcohol having light 14. It can be particularly preferably applied.
  • 1_ (2-Chenyl) 1-3-alkylaminopropyl alcohol the carbon atom to which the hydroxyl group is attached is an asymmetric carbon atom and is covered by the optical isomer.
  • 1- (2-Chenyl) 1-alkylaminopropyl alcoholone obtained by optical resolution of optical isomers is particularly important as an intermediate for medicines and agrochemicals.
  • 1- (2-chenyl) -3 monoalkylaminopropyl alcohol having a high optical yarn size can be easily produced in a high yield and high yield.
  • the optical yarn breakage of 1- (2-phenyl) -3 monoalkylaminopropyl alcohol obtained by the method of the present invention is preferably 98% e e or more, more preferably 99% e e or more.
  • R 1 and R 2 are the same as ⁇ ⁇ .
  • Ichibune wipe [3] TiJlS 2 kinds of Giastere ⁇ one! ⁇ Can be separated into diastereomers as shown by the formula [7] by distillation, recrystallization, column chromatography, transfer chromatography and the like. Diastereomers can be efficiently divided by choosing the appropriate method because they have different physics and rationality.
  • the method of racemization is not particularly limited, but, for example, the light ⁇ S ⁇ organism of the compound represented by the above general formula [1] or [3] is rarely dissolved, and is below 10-50. ,:! ⁇ 20 hours ", almost complete racemization.
  • [3-(2-Cenyl) 1-3-hydroxy] propyl alkyl carboxylamine of the present invention has a structure represented by [1] [3-(2-Cenyl) 1-3-hydroxy] propyl Alkylary oxycarbonylamine.
  • R 1 is the same as SfJtS.
  • R 1 and R 2 are the same as Kamami.
  • the cat U in the filtrate was distilled off to obtain 0.8 g of a pale yellow oily substance.
  • 2.0 g of toluene was added and dissolved at 60 ° C, and then cooled to 25 ° C to precipitate crystals. I let you.
  • the crystals were separated by filtration and washed with 5 mL of cooled toluene.
  • the crystals were placed under the arm to obtain light 1 _ (2-chenyl) -1-methylaminopropyl alcohol 0 ⁇ 4 g (10) as white crystals (yield 29.8%, optical « 99.5% ee or less ⁇ ).
  • Step 7 Synthesis of 1- (2-Cha) -1-3-methylamino-propyl alcohol by the awakening of the carboxycarbonyl group, rapid hydrolysis method
  • the toluene layer was dried over magnesium sulfate, 50 g of hexane was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration.
  • the obtained crystals were further recrystallized with a hexane-2-propanol mixed solvent (ratio 5/1), and then light, 1 to 1- (2-cenyl) -1-3-methylaminopropyl alcohol was obtained. 3.0 g (10) of a monolayer was obtained as white crystals (yield 45.0%, optical contribution 99.5% ee or more).
  • the [3- (2-Chell) -l-hydroxy] propylalkylaryl carboxycarbonylamine's alkynanol diol group is reduced or reduced with water, and mild.
  • the optical fiber 3 ⁇ 4 which is useful as an intermediate for medicines and agricultural chemicals, has a high yield of 1- (21) and 31-alkyl alkylaminopropyl alcohol. Can be fired.

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Description

明細書
1一（ 2—チェ-ル）一 3一アルキルァミノプロピノレアルコールの製^法 技術分野
本発明は、 1一（ 2—チェニル)一 3—アルキルァミノプロピルアルコールの製 法、 [ 3—（ 2—チェ-ル）一 3—ヒドロキシ]プロピルアルキルァリロキシカルボニルァミン及 び 1一 [ 1— ( 2—チェ-ル）一 3— (ァリロキシカルボニルアルキルァミノ）プロピルォキ シ]一 5—置換ビシクロ [ 3. 3. 0 ]— 2—ォキサオクタンに関する。 さらに詳しくは、本発 明は、 医麟中間体として有用な光^ it生 1一 ( 2—チェニル)一 3—アルキルァミノプロ ピルアルコールを高収率、 高糸艘で効率的に製造することができる製 法、 及び、 $m 造方法における中間体として有用な新規物質である [ 3— ( 2—チェ二ル)一 3—ヒドロキ シ]プロピルアルキルァリロキシカルボ-ルァミンと 1一 [ 1— ( 2—チェニル）一 3— (ァ リ口キシカルボニルアルキノレアミノ）プロピルォキシ]― 5—置換ビシク口 [ 3. 3. 0 ]— 2 一ォキサオクタンに関する。 背景贿
1— ( 2—チェニル)一 3—メチルァミノプロピルアルコールの S体は、 抗賺リの中間体 として重要な化^であり、 さまざまな製造方法が試みられてレヽる。 例えば、 2—ァセチ ルチオフェンとベンジルメチルァミンとホルマリンを酸 牛下に させて、 2—チェ ニル一 N—べンジルー N—メチルアミノエチノレケトンとし、不斉還元により 1—( 2—チェ -ル）一 3—ベンジルメチノレアミノプロピノレアルコールを得たのち、ベンジル基を應させ る光 1一（ 2—チェ-ル)一 3—メチルァミノプロピルアルコールの製 ¾ "法が提案 されている (特許文献 1 )。 し力 しながら、 特許文献 1の方法では、 不 元に用いる角 某 が不安定で取り扱いにくいばかりでなく、 得られる光 生 1一（2—チェニル)一 3—メ チノレアミノプロピルアルコールの光学糸¾¾が 9 6 % e eと低く、 これを医農薬中間体とし て用いた 光学«としては不十分なものであった。
〔特許文献 1〕 E P 1 5 0 6 9 6 5 発明の開示 本発明は、 医農薬中間体として有用な光学糸艘の高レヽ 1一（ 2—チェニル)一 3ーァノレキ ルァミノプロピルアルコールを高収率、 高糸破 (該アルコールが占める割合をいう。 以下、 単に「繊」 と呼び、 「光学糸艘」 と E§りして用いる。）で効率的に製針ることができる 製造方法、 及び、 言纖^法における中間体として有用な新規物質である [3— (2—チェ ニル）一 3—ヒ ドロキシ]プロピルアルキノレアリ口キシカルボニルァミンと 1一 [1— (2— チェ二ノレ）一 3—（ァリロキシカノレポ-ノレァノレキノレアミノ）プロピルォキシ]一 5—置換ビシ クロ [3.3.0]— 2_ォキサオクタンを ^することを目的としてなされたものである。 本発明者らは、 上記の讓を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 [3-(2一チェニル） 一 3—ヒドロキシ]プロピノレアルキルァリ口キシカルボニルァミンのァリロキシカルボ二 ル基は、 還元又 ¾¾0τΚ^により容易に腿し、 温和な 牛で 時間の ®¾により、 光学 の高レヽ 1一（ 2—チェニル)一 3一アルキルァミノプロピノレアルコールを高収率、 高純 度で効率的に^ tし得ることを見 ヽだし、この知見に基づレ、て本発明を誠するに至つた。 すなわち、 本発明は、
(1) 一 I拭 [1] で表される化^^を還元する工程又 口水^早する工程を有すること を榭数とする 1― ( 2.—チェニル)一 3一アルキルァミノプロピノレアルコーノレの製駄法、
Figure imgf000004_0001
OH
(ただし、 式中、 R1は、 炭素数:！〜 3のアルキル基である。 ）、
(2) ー默 [1] で表される化^!を、 -«： [3] で表される化^を加アルコール 早することにより得る工程をさらに有する（ 1 )記載の 1一（ 2—チェ-ル)一 3—アルキ ルァミノプロピルアルコールの製 法、
Figure imgf000005_0001
(ただし、 式中、 R1は、 編己と同じであり、 R2は、 滅赔しくは離基を有する炭素数 1〜 20のァノレキノレ基、 無置婦しくは置換基を有する炭素数 2〜 20のァノレケニノレ基、 無置歸しくは置換基を有する炭素数 6〜 20のァリール基、 又は耀換若しくは灘基 を有する炭素数 7〜20のァラルキル基である）、
(3) [3] で表される化^!が、 一舟拭 [1] で表される化^とー [4] で表される化^ #1との付加 により得られたものである（ 2)言纖の 1ー（ 2—チェニル) - 3一アルキルァミノプロピルアルコールの製; i ^法、
Figure imgf000005_0002
(ただし、 式中、 R2は、 藤己と同じである。 ；)、
(4) -¾^： [3] で表される化^ 1が、 該化合物の 2種のジァステレ: ^一の混^！を 各ジァステレオマーに分離して得られるジァステレオマーの一方であり、 一 j|拭 [1] で 表される化^)及 TOられる 1— ( 2—チェニル)一 3—アルキルァミノプロピルアルコー ルが光雜性体である（ 2 )又は（ 3 )に言凍の 1— ( 2—チェニル)一 3一アルキルァミノブ 口ピルアルコールの製駄法、
(5) ー默 [1] で表される構造を有する [3—（ 2—チェニル)一3—ヒドロキシ]プロ ピルアルキルァリ口キシカルボニルァミン、
3
Figure imgf000006_0001
(ただし、 式中、 R1は、 歸己と同じである。 ）、
( 6 ) 一舟拭 [ 3] で表される構造を有する 1一 2—チェ二ル)一 3—（ァリロキシ カルボニルアルキルァミノ）プロピルォキシ]一 5—置換ビシクロ [ 3. 3. 0]— 2—ォキサ オクタン、
Figure imgf000006_0002
(ただし、 式中、 R1及び R2は、 肅己と同じである。 、、 並びに、
( 7 ) 1— [ 1— ( 2—チェニル）一 3—（ァリロキシカルボニルアルキルァミノ）プロピルォ キシ]一 5—置換ビシクロ [ 3. 3. 0]— 2—ォキサオクタンが、その 2種のジァステレオマ 一の混合物を各ジァステレオマーに分離して得られるジァステレオマーの一方である（ 6 ) 記載の 1一 [ 1一（ 2—チェニル）一 3— (ァリロキシカルボニルアルキルァミノ）プロピノレ ォキシ]― 5一置換ビシク口 [ 3. 3. 0 ]— 2—ォキサオタタン、
を »するものである。 図面の簡単な説明
F i g . 1は、 実施例 1における第一工程から第五工程までの反応鹏、 F i g . 2は、 実施例 1における第六工程からラセミィ匕工程までの反応経路である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の 1— ( 2—チェニル)一 3一アルキルァミノプロピルアルコール (一 [ 2]で ■ 表される。 ）の製駄法は、 -i« [ 1 ] で表される化^ ；([ 3— ( 2—チェ二ル)一 3—ヒ ドロキシ]プロピノレアルキルァリ口キシカルボニルァミン）を還元する工程又は加水 ^す る工程を有することを |敷とする。
Figure imgf000007_0001
ただし、 一般式 [ 1 ] 及び一^; [ 2 ] において、 R1は、 炭素数 1〜3のアルキル基、 す なわち、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基又はイソプロピル基である。
ー [ 1 ] で表されるィ匕^ 1を還元することにより、 ァリロキシカノレボニル基がプロ ピレン及びニ酸ィ 素となって麗し、 第二級アミ 造が形成される。 本発明方法にお いて、 [ 1 ] で表される化^)を還元する方法に特に制限はなく、 例えば、 還元触 媒の 下に水素^"体を用いて行うことができる。 還元角嫩としては、 例えば、 白金、 パラジウム、 ロジウム、 ノレテニゥム、 ニッケル、 及び銅などの遷^ S角蝶が好ましく、 パラジウムがより好ましく、 塩化パラジウム、 ヨウ化パラジウム及ひ!^酸パラジウム等の 2価のパラジウムが特に好ましい。 また、 2価のパラジウムを用いる場合、 トリフエ二ノレ ホスフィン等の含リン化^)を併用することが好ましレヽ。 これらの遷^ Mは、 例えば、 炭素担持体、 トリフエニルホスフィン錯体、 ジベンジリデンァセトン錯体、 .及びラネ一触 媒などとしても用いることができる。 水素 体としては、 例えば、 ギ^ ¾ひ ^^の炭 素数 1〜 3のカルボン酸；ギ酸アンモニゥム、 ギ酸ナトリゥム、 ギ酸カリゥム及び酢酸ァ ンモニゥムなどの炭素数 1〜 3のカルボン^^；水素化ホゥ素、水素化ホゥ素ナトリウム、 水素ィ匕アルミニウムリチウム、 及び水素ィ匕ジィソブチノレアルミニゥムなどの水素化物；又 は水素などを挙げることができる力 s、 収率の観点から炭素数 1〜 3のカルボン^ Xは その塩が好ましく、炭素数 1〜 3のカルボン纖がより好ましく、ギ謹が特に好ましレヽ。 なお、 上記 2価のパラジウムを用いる 、 液相均一 力 S好ましい。 液相均一 ^の場 合、 は 2 0°C以上、 好ましくは 5 0〜1 5 0°Cである。 また、 ^溶媒は、 例え ば、 ジォキサン等のエーテルを用いることができる。
また、 一般式 [ 1 ] で表される化合物をカロ 7K することにより、 ァリロキシカルボ二 ノレ基がァリルアルコール及びニ酸ィ 素となって賺し、第二极ァミ W冓造が形成される。 本発明方法において、 一般式 [ 1 ] で表される化合物を加水 する方法に特に制限はな く、例えば、纖蝶又 tt¾角蝶の 下に行うことができる。 翻蝶としては、例えば、 塩酸、硫酸、及びパラトルエンスルホン酸などを挙げることができる。驢角嫩としては、 例えば、 7_酸化ナトリウム、 及び水酸化カリウムなどを挙げることができる。
[ 1 ] で表される化^！のァリロキシカルボニル基の扁は、 他の置換基の纖 に比べて進行しやすく、 温和な条件下に短時間で反応を終了し、 光学純度及び純度の高い 1— ( 2—チェニル）一 3—アルキルァミノプロピルアルコールを高収率で得ることができ る。 還元とカロ水 ¥を比較すると、 還元 SJ^はより温和な条件で it行し、 より高艇の 1 一 ( 2—チェニル）一 3—アルキルァミノプロピルアルコーノレを得ることができるため好ま しい。
本発明方法においては、 一 )1試 [ 1 ] で表される化^)を得るためには、 一)!拭 [ 3] で表されるィ匕合物（1一 [ 1—( 2—チェ-ル）一 3—（ァリロキシカルボニルアルキルアミ ノ）プロピルォキシ ]ー 5—置換ビシグロ [ 3. 3. 0] _ 2—ォキサオクタン）を加アルコー ル 军する工程をさらに有することが好ましレ、。
Figure imgf000009_0001
R ただし、 一般式 [ 3] において、 R1は、 歸己と同じであり、 R2は、 無置換若しくは置換 基を有する炭素数 1〜 2 0のアルキル基、 ^ ^ しくは置換基を有する炭素数 2〜 2 0 のアルケニル基、 S婦しくは置換基を有する炭素数 6〜 2 0のァリール基、 又は缠 婦しくは置換基を有する炭素数 7〜 2 0のァラルキル基である。本発明方法にぉレ、ては、 R2が、 ァリル基、 フエニル基又はジフエ二ルメチル基であることが好ましく、 ァリル基が 特に好ましい。
[ 3]で表される化^)を加アルコール 举する方法に特に制限はなく、例えば、 翻 下に {g及アルコール中で加熱することにより、 加アルコール^^することがで きる。 翻嫩としては、 例えば、 、 硫酸、 及びパラトルエンスルホン酸などを挙げる ことができる。 ィ赚アルコールとしては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノー ル、 及びイソプロパノーノレなどを挙げることができる。 例えば、 一^; [ 3] で表される ィ匕^をメタノ一ノレ中で加熱すると、 式 [ 5 ] で表される 1ーメトキシー 5—置換ビシク 口 [ 3 · 3. 0]— 2—ォキサオクタンカ¾»して、 - [ 1 ] で表される化^が得られ る。
Figure imgf000009_0002
ただし、 式 [ 5〕 において、 R2は、 嫌己と同じである, 本発明方法に用いる一般式 [3] で表される化^)は、 一般式 [1] で表される化合物 と一 it拭 [4]で表される化^ 1(5—置換ビシクロ [3. 3. 0]— 2—ォキサ一1—ォクテ ン）との付加 こより得ること力 s好ましレ、。
Figure imgf000010_0001
ただし、 [4] において、 R2は、 tiff己と同じである。
一 [1] で表される化合物と一舟拭 [4] で表される化^^とを付加 させる方 法に特に制限はな 例えば、 翻 下に、 非プロトン性灘中で両者を混合するこ とにより、 付加 させることができる。 翻蝶としては、 例えば、 ,硫酸、 及びパ ラトルエンスルホン酸などを挙げることができる。 非プロトン' ,媒としては、 例えば、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレン、 n—デカン、 テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 シクロペンチノレメチルエーテル、 アセトン、 メチルイソブチルケ トン、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 及 キサメチ ルホスホノレアミドなどを挙げることができる。
本発明の 1— ( 2—チェニル）一 3一アルキルァミノプロピノレアルコーノレの製 法は、 光 14を有する 1— ( 2—チェ-ル) - 3—アルキルァミノプロピルアルコールの製造に 特に好適に適用することができる。 1_(2—チェ二ル)一 3—アルキルアミノプロピルァ ルコ一ノレにおいて、 ヒドロキシル基が結合した炭素原子は不斉炭素原子であり、 光学異性 体が被する。 光学異性体を光学分割して得られる光雜性 1— ( 2—チェニル)一 3—ァ ルキルァミノプロピルアルコーノレは医農薬中間体として特に重要である。 本発明方法によ れば、 光学糸艘の高レ、 1— ( 2—チェニル) - 3一アルキルァミノプロピルアルコールを容 易に高収率、高糸峻で製造することができる。 なお、本発明方法で得られる 1— ( 2—チェ ニル） - 3一アルキルァミノプロピルアルコールの光学糸破は、 好ましくは 98 % e e以 上、 より好ましくは 99% e e以上である。
式 [6] にしたがって、 ラセミ体の一般式 [1] で表される化^)と一 « [4] で表される化^ 3とを付加反応させることにより、 一it拭 [3] で表される化^!のジァ ステレれ一混合物力得られる。 ここで、 一舟拭 [4] で表される化合物は光学分害哓 I」と して使用される。 すなわち、 ラセミ体の一]^: [1] で表される化^！と結合して 2種の ジァステレオマ一を形成する、 光報性な一!^ [4] で表される化^^用いられる。 一般式 [3] で表される化合物の 1—位置の置換基と 5—位置の置換基はほとんど力 is 形であり、 1—位置の置換基と 5—位置の難基が trans形の化^！はきわめて僅かしカ^ 成しない。
Figure imgf000011_0001
ただし、 式 [6] 〜 [9] において、 R1は及び R2は、 廳己と同じである。
一舟拭 [3] で表される化^！の tiJlS 2種のジァステレ^^一の！^は、 例えば、 蒸 留、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 及麵以移瞧型クロマトグラフィーなどによ り、 式 [7] に示すように、 各ジァステレオマーに分離することができる。 ジァステレオ マーは、 ィ匕学的性質及 理的 (4質が異なるので、 適切な方法を選ぶことにより、 効率的 に分^ることができる。
Figure imgf000011_0002
光^ ¾†生な、 分離された一方のジァステレ^ーを加アルコール^军することにより、 ®t、式 [8] にしたがって、 一舟拭 [1] で表される化^ 1の（R)光^ 体又は（S)光 ^¾性体を得ることができる。 なお、 式 [8] ではアルコールとしてメタノーノレを使 用する ¾ ^を例示する。
Figure imgf000012_0001
得られた一]!拭 [1] で表される化^！の（R)光 体又は（S)光^ S†生体を還元又 ίΐΛ口水^^することにより、 式 [ 9 ] に示す通りに、 1— ( 2—チェニル)一 3—アル キルァミノプロピルアルコールの（R)光^性体又は（ S)光^ ¾性体を得ることができ る。
Figure imgf000012_0002
•[9] なお、 1— ( 2—チェニル） - 3—アルキ/レアミノプロピノレアルコールの（R)光 体 又は（ S)光 性体の一方のみが目的とする化^)である:^、 1— ( 2—チェニル)一 3 —アルキルァミノプロピルアルコールの目的としなレ、光 生体に対応する、 上記一舟 [1] 又は [3] で表される化^)の光 生体をラセミ化すること力 ^収量の向上 の観点から好ましい。 ラセミ化された上記一般式 [1] 又は [3] で表される化^から は、 再度、 上記同様の方法によって目的とする 1— (2—チェ二ノレ) - 3—ァノレキノレアミノ プロピルアルコーノレの（R)光^ gtt体又は（ S)光 性体を得ることができる。
ラセミ化の方法は、 特に限定されなレ、が、 例えば、 上記一般式 [1] 又は [3] で表さ れる化合物の光^ S†生体を、 希 に溶解させて 10〜 50 の 下で、 ：!〜 20時間 "ることにより、 ほぼ完全にラセミ化することができる。
本発明の [ 3— ( 2—チェニル）一 3—ヒドロキシ]プロピルアルキルァリ口キシカルボ二 ルァミンは、 [ 1 ]で表される構造を有する [ 3— ( 2—チェニル)一 3—ヒドロキシ] プロピルアルキルァリ口キシカルボニルァミンである。
Figure imgf000013_0001
OH
ただし、 一般式 [ 1 ] において、 R1は、 SfJtSと同じである。
本発明の 1一 [ 1一（ 2—チェ二/レ）一 3—（ァリロキシカルボニルアルキルァミノ）プロ ピルォキシ]一 5一置換ビシク口 [ 3. 3. 0 ]— 2—ォキサォクタンは、一般式 [ 3 ]で表さ れる構造を有する 1— [ 1一（ 2—チェニル）一 3—（ァリロキシカルボ-ルアルキルァミ ノ）プロピルォキシ] - 5一置換ビシク口 [ 3. 3. 0 ]— 2—ォキサォクタンである。
Figure imgf000013_0002
ただし、 一 [ 3] において、 R1及び R2は、 鎌己と同じである。
本発明の 1— [ 1一（ 2—チェ-ル）一 3一（ァリロキシカルボニルアルキルァミノ）プロ ピルォキシ]一 5—置換ビシク口 [ 3. 3. 0 ]— 2—ォキサォクタンは、例えば、編己のよう にして得られる、 光^ ¾†生な、 分離された一方のジァステレオマーであるとき、 光^ ¾性 1— ( 2—チェ-ル)一 3一アルキルァミノプロピルアルコールの中間体として特に有用で ある。 実施例 以下に、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本 明はこれらの実施例に よりなんら限定されるものではなレ、。
実施例 1
第一工程（ 2—チェ二ノレ一 N—ベンジノレ一 N—メチノレアミノエチルケト ^^の合成） 2—ァセチノレチォフェン 227 g (1.8モル、丄）、ベンジ/レメチノレアミ ¾^¾369 g (2.34モル)、 パラホルムァノげ 'ヒ ド 81 g及び濃塩酸 3.8mLとエタノーノレ 560 m Lの混合液を混合し、 20時間加熱纖した。 次レ、で、 混合物を 35 °Cまで徐々に冷却 し、 さらに 0〜5°Cの 範囲まで冷却した。 析出した結晶を ろ過し、 エタノーノレ 1 0 OmLを用いて 2回 »し、 室温で E誦し、 2—チェ二ルー N—べンジル一N—メ チノレアミノェチルケト 457 g ( 2.)を得た (収率 86 %)。
第二工程（2—チェニル一 N—ァリロキシカルボ二ルー N—メチノレアミノェチルケトンの 合成）
2—チェ-ルー N—べンジルー N—メチノレアミノェチルケト ^^¾ 295 g(lモル、 ）、 炭^ 7素ナトリウム 320 g(3.8モル)、 トルエン 80 OmLを L、 クロ口ギ ァリノレ 271 g(2.3モル）をカロえたのち、 3時間還流した。
室温に冷却し、 沈殿をろ過したのち、 ろ液にエーテル 20 OmLを加え、 2モル ZL塩 酸 1， 000 m Lで藤し、次レ、で 10重量％炭 ^ZR素ナトリゥム水激夜 50 OmLで賺 した。 洗浄後のエーテルを無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 ろ過し、 溶媒を E留 去し、 粗 2—チェニル一 N—ァリロキシカルボ二ルー N—メチルアミノエチルケトン 23 0 g( )を得た (収率 91%)。
粗 2—チェ二ルー N—ァリロキシカノレポ'二ルー N—メチノレアミノエチノレケトン 230 g を、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (雄：へキサン/酢酸ェチノレ = 2 / 1 (繊比) ) により精製し、 2—チェ-ルー N—ァリロキシカルボ二ルー N—メチルアミノエチノレケト ン 190 g ( ）を得た (収率： 75 %)。
第三工程（[ 3 - ( 2一チェニル）一 3—ヒ ドロキシ]プロピノレメチノレアリ口キシカルボ二ノレ アミンの合成）
2—チェ-ルー N—ァリロキシカルボニル一 N—メチルアミノエチルケトン 76 g (0. 3モル、 )をメタノ一ノレ 50 OmLに溶解し、氷冷したのち、水素化ホウ素ナトリウム 1 1 g(0.3モル)をゆつくりとカロえた。 次いで、室温まで 显し、 5 B寺間辦した。 メタノ 一ノレを E留去し、 エーテル 50 OmLをカ卩えて溶解させた後、 水 500 m Lを加えて混 合後に静置し、 二層分離した有欄 (±ϋ)を分取した。 有漏を無水硫^グネシゥムで 乾燥したのち、 ろ過し、 溶媒を ¾ΐ留去して [3— (2—チェニル)一3—ヒドロキシ]プロ ピノレメチルァリ口キシカルボニルァミン 70 g (_!)を得た (収率： 91 %)。
第四工程（ 1— [ 1— ( 2—チェニル)一 3—（ァリロキシカルボニルメチルァミノ）プロピル ォキシ]一 5—ァリルビシク口 [ 3.3.0 ]— 2—ォキサォクタンの合成）
[ 3— ( 2—チェニル）一 3—ヒ ドロキシ]プロピルメチルァリ口キシカルボニルァミン 6 5 g (0.25モノレ、 をトルエン 50 OmLに溶解した。 さらに、パラトルエンスルホン ^^水和物 0: 237 g (1.25ミリモノレ)を加えて溶解したのち、 水冷下に、 光学活性な 5—ァリルビシクロ [3.3.0]— 2—ォキサ一 1—ォクテン 37.6 g (0.25モル、 5.) を力 [1えた。 次いで、 室温まで昇温して 2時間撹拌した。 反応終了後、 炭酸ナトリウム 0. 265 g(2.5ミリモル)を加えて室温下に 1時間賺した。その後、 トルエンを E留去 して、 黄色油状物質 103 gを得た。 この黄色油状物質を、 'シリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー (溶媒：へキサン 赚ェチル = 5/5 (ίΦ¾比)）により精製して、 1— [ 1— ( 2 —チェニル）一 3— (ァリロキシカルボニルメチノレアミノ）プロピルォキシ]一 5—ァリルビ シクロ [ 3.3.0 ]— 2—ォキサォクタンのジァステレオマー混合物 98 g ( 6.)を得た（収 率： 96.7%)。
第五工程 (ジァステレ才マーの分割）
1一 [ 1— ( 2—チェ二ノレ） _ 3—(ァリロキシカノレボニノレメチノレアミノ）プロピノレオキシ] —5—ァリルビシクロ [3.3.0]— 2 _ォキサオクタンのジァステレ^一混合物 95 g (6.)を、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 9 / 1→ 8
/2→5/5 ( mグラジェント）により分割した。
シリカゲルに ¾ "る吸着の強レヽ成分からは、 難な化^として 1— [ 1— (2—チェ二 ノレ）一 3— (ァリロキシカルボニルメチルァミノ）プロピルォキシ]一 5—ァリルビシク口
[3.3.0]-2—ォキサォクタンの一方のジァステレオマ一 39 g (_7 )を得た。 シリ力ゲ ルに る吸着の弱い成分からは、 1— [1_(2—チェニル）ー3—(ァリロキシカルボ二 ルメチルァミノ）プロピルォキシ]— 5—ァリノレビシク口 [ 3.3.0 ]— 2—ォキサォクタン の他方のジァステレオマ一 30 g ( A)を得た。
ィ匕^ )ヱ： H'NMR(400MHz、 CDC 13) ： 1.34 - 2； 50 ( 12 H, m) , 3.
41 (3 H, s)、 3.87(2H, m)、 3.90(2H, m)、 4.57(2H, m)、 5. 17(5 H， m)、 5.90(2H,m)、 6.93(2H,m)、 7.24(lH，rh)。 ィ匕^ ： H · N R(40 OMHz、 CDC ) : 1.58 (6H，m)、 2. 16 (5H, m)ゝ 2.34(lH,m)、 2.88(3H， s)、 3.31(4H,m)、 4.57(2H， d)、 5. 16(5H,m)、 5.88(2H,m)、 6.93(2H，m)、 7. 19(lH， s)。
第六工程 (加メタノール^军による光^ §性[ 3— ( 2—チェニル)一 3—ヒドロキシ]プロ ピノレメチノレアリロキシカルボニルァミンの合成）
1— [ 1— ( 2—チェニル)一 3— (ァリロキシカルボニルメチノレアミノ）プロピルォキシ] 一 5—ァリノレビシク口 [ 3.3.0 ]— 2—ォキサォクタンの一方のジァステレオマー 30 g (0.074モノレ、 Dをメタノーノレ 30 OmLに溶解した。 さらに、パラトルエンスルホン
Figure imgf000016_0001
0.07 g (0.37ミリモル)を加えて溶解し、 60°Cにて 2時間撹拌した。 次 いで、 炭酸ナトリゥム 0.078 g(0.74ミリモル)を加えて室温まで昇温し、 1時間撹 拌した。 その後、 メタノールを «留去して、 淡黄色油状物質 29 gを得た。 この淡黄色 油状物質を、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (灘：へキサン Z賺ェチノレ = 9/4 →1/1 (體比)ダラジェント）により精製して、 光^ 生 [ 3— ( 2—チェニル)一 3—ヒ ドロキシ]プロピノレメチルァリ口キシカルボニルァミン 17 g ( ）を得た (収率： 90 %)。
H · NMR(400MHzヽ CDC l3) : 2.00(2H，m)、 2.95(3H, s)、 3. 1 5(lH，m)、 3.50(lH，m)、 4.25 ( 1 H, b s ) , 4.61(2H， d)、 4.90(1 H， m)、 5.27(2H，m)、 5.95(lH，m)、 6.97(2H, d)、 7.25(lH,m)。 第七工程 (ァリ口キシカルポニル基の鹏隹による 1一（ 2—チェニル)一 3—メチルァミノ プロピルアルコーノレの合成、 還元法）
光^ ¾性[ 3— ( 2—チェ二ノレ）一 3—ヒ ドロキシ]プロピルメチルァリロキシカノレボニノレ ァミン 2 g (7.83ミリモル、 ）をジォキサン 40 gに溶解した。 さらに、 トリフエ二ノレ ホスフィン 247mg (0.94ミリモル）を加えて溶角军したのち、 ハ。ラジウム 52.8 mg (0.235ミリモル）を加えた。 この裔夜に、 ギ アンモニゥム 3.46 g (23.5ミ リモル)をカ卩え、 100°Cにて 1時間加熱^^を行った。
反応液を冷却してジォキサンを留去したのち、
Figure imgf000016_0002
OmLを力□え、 ト ノレェン 5 OmLで 2回洗浄した。少量のアンモニア水を加えて水層の pHを 10に調整し、 塩化ナトリウム 10 gを加えた。 次レ、で、 トルエン 100 m Lで 3回抽出し、 抽出したト ノレ工ン層を硫^グネシゥムで乾燥したのち、 ろ過した。
ろ液の猫 Uを留去し、 淡黄色油状物質 0.· 8 gを得た。 得られた淡黄色油状物質 0.8 g にトルエン 2.0 gを加えて 60 °Cにて加«解したのち、 25 °Cまで冷却して結晶を析出 させた。 結晶をろ別して冷却したトルエン 5 mLで洗浄した。 結晶を赃下に醫して、 光^ ¾性 1 _ ( 2—チェニル）一 3—メチルァミノプロピルアルコール 0 · 4 g (10)を白 色結晶として得た (収率 29.8%、 光学 «99.5%e e以 ±)。
第七工程 (ァリ口キシカルポニル基の醒隹による 1— ( 2—チェ-ル)一 3—メチルァミノ プロピルアルコールの合成、 加水 早法）
光^性 [ 3— ( 2—チェニル)一 3—ヒドロキシ]プロピルメチルァリ口キシカルボニル ァミン 10 g (39ミリモル、 ）を 25重量0 /o7_R酸化カリウム一メタノール激夜 85 gに 溶解し、 80 °Cにて 2時間加熱還流した。 反応液を濃縮したのち、 トルエン 50 gと 1モ ル ZL塩酸 50 gを加えて分液操作を行った。 水層を分取し、 10重量0 /0水酸化ナトリウ ム水†額夜を加えて p H 10に調整したのち、 トルエン 100 gで抽出した。 トルエン層を 硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 し、 残渣にへキサン 50 gを加えて析出した 結晶をろ取した。得られた結晶は、さらにへキサン一 2—プロパノール混合溶媒 (髓比 5 / 1 )にて再結晶を行レヽ、光雜1~生 1一 ( 2—チェニル)一 3—メチルァミノプロピルアルコ 一ノレ 3.0 g (10)を白色結晶として得た (収率 45.0 %、 光学献 99.5%e e以上)。
H · NMR(400MHz、 CDC 13) ； 1.97 ( 2 H, m) , 2.47 ( 2 H, s)、 2.9 5(2H，m)、 3.75(2H， b s)、 5.21 (lH，m)、 6.95(2H, m)、 7.22 ( 1 H, m)0 [ひ] D 2。=— 16.3(c = l.00、 E t〇H)。 融点 71.0— 73.0°Co 第六一 2工程 (第五工程で得られた ittのジァステレオマー ( )のラセミ化）
ィ匕^！^: 25 g (0.062モル）をメタノール 25 OmLに溶解した。パラトルエンス ノレホン！ 禾ロ物： 0.06 g(0.31ミリモノレ）をカロえて溶角军した後、 60。Ctこて 2日寺 Γ 辦した。 その後、 炭酸ソーダを 0· 065 g (0.62ミリモル)加えて室温まで戻して 1 時間辦した。 その後、 メタノーノレを账留去して、 25 gの淡黄色油状物質を得た。 こ の淡黄色油状物質をシリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 9 / 1→1/1 (ί稀比)グラジェント）により精製して 14 gの光 性体旦を得た (収率： 9 0%)。
B.: 10 gを 0.75モル ZL難 20 OmLに溶解して 25〜28°Cにて 11時間辦 した。 その後、 10重量0/ o7酸化ナトリゥム水溶液にて にした後トルエン 200 g で抽出した。 トルエン層を硫酸マグネシウムで 後 し、 残渣にへキサンを加え 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶はさらに、 へキサン一 2—プロノ V—ルにて再結 晶を行レヽ 6 · 3 gの白色結晶として [ 3— ( 2—チェニル）一 3—ヒドロキシ]プロピルメチ ルァリ口キシカルボニルァミン（ )を得た (収率 63 %)。 その光学純度は、 15 % e eで ありほぼ完全にラセミ化することができた。
第六一 1工程 ^のラセミィ匕工程）
A: 20 gを 0.75モル/ L塩酸 40 OmLに溶解して 25~28°Cにて 11時間撹拌 した。 その後、 10重量％水酸化ナトリウム水激夜にて ¾¾附こした後、 トルエン 400 gで抽出した。 トルエン層を硫酸マグネシウムで！ ^後、 圈麵し、 残渣にへキサンを 加え析出した結晶をろ取した。 得られた結晶はさらに、 へキサン一 2—プロパノールにて 再結晶を行い、 12.6 gの白色結晶として Aを得た (収率 63%)。その光学艇は、 15% e eでありほぼ完全にラセミィ匕することができた。
実施例 1の各工程の ヽ経路を、 F i g. 1及び F i g.2に示す。 産業上の利用可能性
本発明方法によれば、 [ 3—（ 2—チェュル)一 3—ヒドロキシ]プロピルアルキルァリ口 キシカルボニルァミンのァリ口キシカノレボ-ル基を還元又 ί D水^^により膽し、 温和 な 牛で短時間の により、医農薬中間体として有用な光学糸 ¾ の高レ、 1— ( 2一チェ二 ノレ)一 3一アルキルァミノプロピルアルコールを高収率、高糸破で効軸に製射ることが できる。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 [ 1 ] で表される化^!を還元するェ¾¾幼口水^^する工程を有することを 難とする 1— ( 2—チェニル)一 3一アルキルァミノプロピルアルコールの製造:^去。
Figure imgf000019_0001
(ただし、 式中、 R1は、 炭素数 1〜 3のアルキル基である。 )
2. ー默 [ 1 ] で表される化^を、 一 [ 3 ] で表される化^！を加アルコール分 解することにより得る工程をさらに有する請求の範囲 11 ^の 1— ( 2—チェニル)一 3— アルキルァミノプロピルアルコールの製造方法。
Figure imgf000019_0002
(ただし、 式中、 R1は、 廳己と同じであり、 R2は、 缠脑しくは置纏を有する炭素数 1〜 2 0のァノレキル基、 しくは置換基を有する炭素数 2〜 2 0のアルケニル基、 m しくは置換基を有する炭素数 6〜 2 0のァリール基、 又は滅婦しくは纖基 を有する炭素数 7〜 2 0のァラルキル基である）
3. [ 3] で表される化^)が、 一 JI拭 [ 1 ] で表される化^)と一 « [4] で 表される化合物との付加反応により得られたものである請求の範囲 2記載の 1—( 2—チ ェニル）一 3—アルキルァミノプロピルアルコーノレの製造方法。
Figure imgf000020_0001
(ただし、 式中、 R2は、 嫌己と同じである。 ）
4. [3] で表される化合物が、 該化^ Iの 2種のジァステレオマーの?^ ¾を各 ジァステレオマーに分離して得られるジァステレオマーの一方であり、 一 « [1] で表 される化^!及 U¾f导られる 1一（ 2—チェニル) - 3—アルキルァミノプロピルアルコール が光^ ¾性体である請求の範囲 2又は 3に言 2«の 1一（2—チェニル) - 3'—アルキルアミ ノプロピルアルコーノレの製造; ¾¾。
5. 一般式 [1] で表される構造を有する [3— (2—チェニル )一 3—ヒドロキシ]プロピ ルアルキルァリ口キシカルボニルァミン。
Figure imgf000020_0002
R (ただし、 式中、 R1及び R2は、 編己と同じである。 )
7 . 1 _ [ 1一（ 2—チェ-ル）一 3— (ァリロキシカルボニルアルキルァミノ）プロピルォキ シ]一 5一置換ビシク口 [ 3. 3. 0 ]— 2—ォキサォクタンカ S、その 2種のジァステレオマー の混合物を各ジァステレオマ—に分離して得られるジァステレオマーの一方である請求の 範囲 6記載の 1— [ 1— ( 2—チェ-ル）一 3—(ァリロキシカルボニルアルキルァミノ）プ 口ピルォキシ]― 5〜置換ビシク口 [ 3. 3. 0 ]— 2〜ォキサォクタン。
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