[go: up one dir, main page]

WO2006035760A1 - 皮膚疾患治療剤 - Google Patents

皮膚疾患治療剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2006035760A1
WO2006035760A1 PCT/JP2005/017720 JP2005017720W WO2006035760A1 WO 2006035760 A1 WO2006035760 A1 WO 2006035760A1 JP 2005017720 W JP2005017720 W JP 2005017720W WO 2006035760 A1 WO2006035760 A1 WO 2006035760A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
alkyl group
hydrogen atom
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/017720
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Aono
Masato Horiuchi
Fumio Tsuji
Masaaki Murai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2006035760A1 publication Critical patent/WO2006035760A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Definitions

  • the present invention relates to urea derivatives, acid amides and the like (hereinafter these are collectively referred to as “urea derivatives”)
  • Skin diseases are diseases that cause inflammatory or proliferative changes in the skin! Skin diseases are painful and painful, and cosmetic problems such as skin rashes, scales, pustules, blisters, scab formation, and pigment abnormalities also occur on exposed parts of the hands, arms, and faces. The development of effective treatments that often adversely affect the so-called quality of life (QOL) such as the family's mental, social and economic aspects is desired. An example of such a skin disease is psoriasis.
  • Psoriasis is a chronic skin disease in which the skin is thickened and papules and erythema with dry scales occur throughout the body. It is not a disease that affects life prognosis, but it is a recurrent disease and is difficult to cure. The cause of psoriasis is unknown, but involvement of genetic elements has been pointed out.
  • steroids that are not clearly effective against antibiotics for aseptic skin diseases are generally considered to have a withdrawal reaction, that is, there is a risk of relapse of symptoms at the time of discontinuation. It is also difficult to do.
  • urea derivatives that are active ingredients in the present invention are known compounds, and are disclosed in Patent Document 1 together with their production methods.
  • Patent Document 1 describes that this urea derivative has a tumor necrosis factor a (TNF- ⁇ ) production inhibitory action and is useful as a therapeutic agent for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA).
  • Patent Document 2 describes that this is useful as an angiogenesis inhibitor.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-53555
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-226686 Disclosure of the invention
  • these urea derivatives have an action of suppressing neutrophil infiltration and an action of suppressing skin inflammation, which cause exacerbation of inflammation, in skin inflammation models.
  • the present invention has been found to be particularly useful as a therapeutic agent for psoriasis, and has led to the completion of the present invention.
  • Psoriasis is a disease that causes abnormal proliferation of epidermal cells such as keratinocytes in combination with leukocyte infiltration into the epidermis or dermis, such as steroids, retinoids, vitamin D group, or light. Irradiation is used. There is also a report that skin keratinocytes in patients with psoriasis have changed properties compared to normal ones (Jackson M et al. FASE B J 13: 495-502 1999). Psoriasis is said to be associated with autoimmunity. Psoriasis is a disease having properties different from those of general autoimmune diseases, and the development of drugs useful for the treatment is desired.
  • the urea derivative represented by the general formula [I] has a neutrophil infiltration-inhibiting action, and is associated with neutrophils such as psoriasis.
  • the present invention relates to a skin disease therapeutic agent comprising a compound represented by the following general formula [1] or a salt thereof (hereinafter referred to as “the present compound” unless otherwise specified) as an active ingredient.
  • A represents — (NR 4 ) —, — (CR 5 R 6 ) — or —O—; B represents a chain,
  • [0012] represents an alkylene group or a alkylene group which may contain, the alkylene group and the alkylene group are a hydroxy group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a siloxy group, or a saturated or unsaturated group.
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl A group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a hydroxy group, an acyl group or an amino group, and the alkyl group, alkenyl group, alkyl group, cycloalkyl group or cycloalkenyl group.
  • Group is a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an adamantyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxy group.
  • R 1 and R 2, R 2 and R 4, R 2 tR 5 and R 2 and R 6 May form a saturated or unsaturated heterocyclic ring;
  • R 3 represents an aryl group or an unsaturated heterocyclic ring;
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group;
  • n represents an integer of 1 to 5; the hydrogen atom of each of the above-mentioned amino groups, hydroxy groups and aminocarbonyl groups is an alkyl group, a cycloalkyl group, an adamantyl group, an adamantylalkyl group, an aryl group, an aryl group alkyl.
  • acyl group alkoxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, alkylaminocarbol group, cycloalkyloxycarboro group, arylalkylalkoxycarboro group, alkylsulfol group, aryl Substituted with an alkyl group substituted with a rusulfonyl group, a halogenoalkyloxycarbonyl group, an imidazolylcarbol group, a pyridylcarbon group, a saturated or unsaturated heterocycle, or a saturated or unsaturated heterocycle It may be. same as below. ]
  • This compound exhibits an excellent neutrophil infiltration-inhibiting action on skin inflammatory sites, and is a skin disease, especially dry.
  • the alkylene group is a methylene group, ethylene group, trimethylene group, propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, otatamethylene group, decamethylene group, dodecamethylene group, methylmethylene group, ethethyleneethylene group, dimethylethylene.
  • a linear or branched alkylene group having 1 to 12 carbon atoms such as a group, a propylethylene group, an isopropylethylene group, a methyltrimethylene group and the like;
  • the alkylene group is a beylene group, a probelene group, a butylene group, a pentylene group, a hexylene group, an otaterene group, a butanediylidene group, or a methylpropylene group.
  • a linear or branched alkylene group having one or more double bonds such as a group and having 2 to 12 carbon atoms.
  • the alkyl group is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a hexyl group, an octyl group, a decyl group, a dodecyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, an isopentyl group, an isohexyl group, an isooctyl group, A linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, such as t-butyl group and 3,3-dimethylbutyl group.
  • the alkoxy group is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a hexyloxy group, an octyloxy group, a decyloxy group, a dodecyloxy group, an isopropoxy group, a t-butoxy group, or the like.
  • the alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms, such as a vinyl group, an aryl group, a 3-butenyl group, a 5-hexenyl group, and an isopropyl group.
  • the alkynyl group refers to a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms such as an ethul group, a propynyl group, and a butynyl group.
  • the cycloalkyl group is a cycloalkyl having 3 to 20 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclodecyl group, and a cyclododecyl group. Indicates a group.
  • the cycloalkenyl group refers to a cycloalkenyl group having 5 to 20 carbon atoms such as a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • the aryl group represents an aromatic hydrocarbon ring such as a phenyl group or a naphthyl group
  • the substituents which may have one or more substituents include, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, Examples thereof include a carboxy group, an amino group, a hydroxy group, an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, and an alkyloxy group.
  • the siloxy group represents a silicon-containing organic group such as a trialkylsilyloxy group, a dialkyl (aryl) silyloxy group, an alkyl (diaryl) oxy group, or a triarylsilyloxy group.
  • the halogen atom represents fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the heterocycle refers to, for example, a 5- to 20-membered saturated or unsaturated monocyclic heterocycle or bicyclic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • the heterocyclic ring may have one or more substituents. Examples of the substituent include an alkyl group, a cycloalkyl group, a carboxy group, an amino group, a hydroxy group, an aminoalkyl group, and a hydroxyalkyl group. , A nitro group, a cyano group, a halogen atom, an alkyloxy group, an aryl group, an arylalkyl group, a saturated or unsaturated heterocyclic ring, and the like. Also, when the above heterocycle has a nitrogen atom or sulfur atom in the ring, these atoms are oxidized to form N-oxide, S-oxide, etc.!
  • saturated heterocyclic ring examples include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine having a nitrogen atom in the ring, morpholine having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring, a nitrogen atom and sulfur.
  • Examples include monocyclic heterocycles such as thiomorpholine having atoms in the ring, and they may be condensed with benzene rings to form bicyclic heterocycles such as tetrahydroquinoline and tetrahydroisoquinoline.
  • the unsaturated heterocycle include monocyclic heterocycles such as pyrrole, pyridine, pyrazole, imidazole, pyrazine, pyridazine, and pyrimidine having a nitrogen atom in the ring, or indole, quinoline, isoquinoline, and benzimidazole.
  • monocyclic heterocycles such as pyrrole, pyridine, pyrazole, imidazole, pyrazine, pyridazine, and pyrimidine having a nitrogen atom in the ring, or indole, quinoline, isoquinoline, and benzimidazole.
  • Bicyclic heterocycles such as naphthyridine, pyrophine pyridine, and imidazopyridine, monocyclic heterocycles such as furan having an oxygen atom in the ring or bicyclic heterocycles such as benzofuran, and sulfur atoms in the ring
  • monocyclic heterocycles such as thiophene or bicyclic heterocycles such as benzothiophene
  • monocyclic heterocycles such as oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole having nitrogen and oxygen or sulfur atoms in the ring, or benzoxazole , Benzothiazole, chenoviridine, oxazolopyridine, thi Examples include bicyclic complex rings such as azolopyridine and furopyridine. Further, the unsaturated heterocyclic ring may partially include a saturated bond.
  • the salts in the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, liquor. Examples thereof include salts with organic acids such as succinic acid, and salts with alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium and calcium.
  • the quaternary ammonium salt of the present compound is also included in the salts in the present invention.
  • geometric isomers or optical isomers in the compound these isomers are also included in the scope of the present invention.
  • the compound may be in the form of a hydrate or a solvate.
  • Preferable examples of the present compound include the following (1) to (3).
  • R 3 A pyridine ring.
  • R J , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 At least one of R J , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 : an adamantylalkyl group, an adamantyloxyalkyl group, an adamantylaminoalkyl group or an adamantylamino carbo -Rualkyl group.
  • Ri and R 2 ⁇ Daman chill alkyl group, Adamanchiruoki Shiarukiru group, ⁇ Damman chill ⁇ amino alkyl group or ⁇ Dammann chill ⁇ amino carbo - Rua Norekinore group.
  • Ri and R 2 ⁇ Daman chill alkyl group.
  • A (NR 4 ), one (CR 5 R 6 ) or O—;
  • An alkylene group or an alkene group which may contain, wherein the alkylene group is substituted with a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group, a siloxy group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring. It may be combined with A to form a saturated heterocycle,
  • R 1 a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxy group or an amino group, the alkyl group, an alkyl group, an alkyl group Group, cycloalkyl group or cycloalkenyl group includes a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbo group group, an alkylaminocarbo group group, an adamantyl group, an aryl group.
  • each amino group, hydroxy group and aminocarbonyl group in R 1 which may be substituted with an oxycarbonyl group, a cyano group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring is an alkyl group, a cycloalkyl group, Aryl group, aryl alkyl group, acyl group, alkoxy carbo group, cycloalkyl oxy group, aryl alkoxy group - group, Harogenoaruki Ruokishikarubo - group, imidazolylmethyl carbo - group, substituted by an alkyl group substituted with an unsaturated heterocyclic ring or unsaturated heterocyclic ring, even if I ,
  • R 2 an adamantylalkyl group, an adamantyloxyalkyl group, an adamantylaminoalkyl group or an adamantylaminocarboalkyl group,
  • R 3 unsaturated heterocycle
  • R 4 a hydrogen atom, an alkyl group, an adamantylalkyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarboalkyl group, an amino group, an alkylamino group, An acylamino group or an alkoxycarboamino group,
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an amino group or an alkoxy carboamino group,
  • R 7 hydrogen atom or alkyl group
  • n An integer from 1 to 5.
  • R 2 is an adamantylalkyl group and R 3 is a pyridine ring.
  • A — (NR 4 ) —, one (CR 5 R 6 ) — or O—;
  • [0039] may contain an alkylene group or an alkylene group
  • R 1 is an alkyl group or an alkyl group, and the alkyl group may be substituted with a halogen atom or an amino group, and the amino group is an alkyl group, an acyl group, an aryl alkyloxycarbon group May be substituted with a cycloalkyloxycarbonyl group or an alkoxycarbol group,
  • R 2 adamantylalkyl group
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5 and R 6 a hydrogen atom
  • n An integer from 1 to 5.
  • An alkylene group or an alkylene group which may be substituted with a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group or a saturated or unsaturated heterocycle, and is bonded to A To form a saturated heterocycle,
  • R 1 a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxy group or an amino group, the alkyl group, an alkyl group, an alkyl group Group, cycloalkyl group, or cycloalkenyl group includes a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbo group group, an aryloxycarbonyl group, an aminocarbonyl group,
  • the hydrogen atom of each amino group, hydroxy group and aminocarbo group of R 1 which may be substituted with a cyano group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring is an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, Aryl alkyl group, acyl group, alkoxy carbo yl group,
  • R 2 an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group or an arylalkyl group,
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 a hydrogen atom, an alkyl group, an adamantylalkyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarboalkyl group, an amino group, an alkylamino group, an acylamino group or an alkoxycarboamino group,
  • R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 7 hydrogen atom or alkyl group
  • n An integer from 1 to 5.
  • R 1 is an alkyl group or a alkenyl group, and the alkyl group may be substituted with a halogen atom, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, an imidazole group or a pyridine ring. May be substituted with an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a cycloalkyloxycarbonyl group or an arylalkylcarbonyl group;
  • R 2 an alkyl group, an alkyl group or an aryl alkyl group,
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5 and R 6 hydrogen atom
  • R 1 is an alkyl group having 3 or more carbon atoms and R 2 is an alkyl group or an arylalkyl group or salts thereof are particularly preferable.
  • A : — (NR 4 ) —or one (CR 5 R 6 ) —,
  • R 1 an alkyl group, an alkenyl group or a cycloalkyl group
  • the alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbo group, an aryl group. It may be substituted with an oxycarbol group, an aminocarbol group, a pyridine ring or a thiophene ring, and the hydrogen atom in each R 1 in R 1 is an alkyl group, an aryl group.
  • Base Aryl Archi Substituted with an alkyl group, an acyl group, an alkoxy carbo yl group, a cycloalkyloxy carboxy group, an aryl alkoxy carbo ol group,
  • R 2 a cycloalkyl group, a phenylalkyl group or a cycloalkylalkyl group,
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5 and R 6 a hydrogen atom
  • This compound can be produced, for example, by the method described in JP-A-2002-53555.
  • a pharmacological test on inflammation of the skin of the skin was conducted to examine the usefulness of this compound. For details, it has been found that the power compound shown in the pharmacological test section described later suppresses MPO activity, which is an indicator of neutrophil infiltration, and suppresses skin inflammation in a mouse skin inflammation model. It was.
  • the skin disease referred to in the present invention is a disease in which inflammation occurs in skin tissues such as epidermis and dermis due to various causes, and leukocytes, particularly neutrophils, infiltrate and exacerbate inflammation. It may be accompanied by abnormal cell proliferation of connective tissues such as keratinocytes and fibroblasts, thickening of skin tissue or edema.
  • skin diseases include psoriasis, pyoderma gangrenosuma, Sweet syndrome, palmoplantar pustulosis, pemphigus, bullous pemphigoid, herpes zoster, polymorphic exudative erythema, nodules Erythema and granulomatous vasculitis.
  • leukocytes particularly neutrophils
  • Infiltrated leukocytes are typified by reactive oxygen, low molecular weight inflammatory mediators such as nitrous oxide, GM-CSF, IFN- ⁇ , IL-1, IL-2, and IL-6.
  • chemokines such as, but not limited to, IP-10
  • Substrate-degrading enzymes such as matrix metaprotein, histamine, prostaglandins
  • growth factors such as, but not limited to, vascular permeability enhancing factors such as leukotrienes and PAF, IG Fl, TGF, and KGF are produced.
  • these leukocyte-secreting factors may also cause secretion of various factors involved in peripheral tissue strength and inflammation. These factors have a complex effect and exacerbate inflammation, causing skin diseases such as skin rash, scales, pustules, blisters, crust formation, and pigmentation.
  • drugs that suppress infiltration of leukocytes can suppress exacerbation of skin inflammation.
  • Psoriasis pyoderma gangrenosum, Sweet syndrome, palmoplantar pustulosis
  • It is suitable as a therapeutic agent for skin diseases such as pemphigoid, bullous pemphigoid, herpes zoster, polymorphic exudative erythema, erythema nodosum, granulomatous vasculitis.
  • neutrophils are considered to be involved in the process of exacerbation of inflammation.
  • psoriasis infiltration of leukocytes such as neutrophils into the keratin and epidermis is observed, and neutrophils are considered to be involved in the process of exacerbation of inflammation.
  • active neutrophils are detected not only in the skin but also in peripheral blood.
  • adsorptive removal of neutrophils from peripheral blood is useful for the treatment of psoriasis (Kanekura T et al: J Am Acad Dermatol 49: 329-332, 2003). From these points, the present compound which has an action of suppressing infiltration of leukocytes into the skin, particularly neutrophils and suppresses skin inflammation, is particularly suitable as a therapeutic agent for psoriasis.
  • the compound can be administered parenterally or orally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, patches, ointments, lotions, suspensions, and aerosols.
  • preparations of this compound are the forces described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-53555 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-2 26686. be able to.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc.
  • fillers such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, stearin Lubricants such as magnesium acid and talc, binders such as hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium and low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coatings such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, and silicone resin If necessary, add a coating agent such as a coating agent or gelatin coating.
  • a coating agent such as a coating agent or gelatin coating.
  • the present invention also relates to a method for treating skin diseases, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound represented by the general formula [1] or a salt thereof.
  • the dose of this compound can be selected appropriately according to symptoms, age, dosage form, etc., but for oral preparations, it is usually 0.1 to 5000 mg per day, preferably 1 to 1000 mg divided into 1 or several doses. do it.
  • Phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA), an activator of protein kinase C, has a neutrophil infiltration and keratinocyte proliferation promoting action
  • PMA-induced skin inflammation model is a skin disease involving neutrophils, It is especially used as a model for psoriasis (Alford JG et al: Agents and Actions, 37: 260-267, Sato H et al: The Journ of Dermatology, 30: 51-524, 2003).
  • MPO myelin peroxidase
  • the above compound 1 is suspended in a 1% methylcellulose aqueous solution to prepare a test compound-containing solution. Prepared at the time of use.
  • a liquid containing betamethasone 21-phosphate sodium salt as a control drug was prepared in the same manner as described above.
  • CD-l mice male, 20-28 g were used. These were subjected to the experiment in 4 to 8 animals in each group after acclimatization for 6 days.
  • a test compound-containing solution at the specified dose was orally administered, and after 30 minutes, an ethanol solution of PMA was applied to the right auricle surface of each individual except for the normal control group.
  • the normal control group and the disease state control group were similarly administered with 1% methylcellulose aqueous solution as a vehicle.
  • Betamethasone 21-phosphate sodium salt was administered at a designated dose in terms of betamethasone.
  • the thickness of the right and left pinna was measured using a micrometer gauge, and the difference was taken as the pinna thickness.
  • the weights of the extracted right and left auricles were measured, and the difference was taken as the weight of the auricle. After weighing, homogenize the right auricular tissue and use the method of Desser et al.
  • MPO activity in the supernatant was measured using the guaiacol method according to Archives of Biochemistry and Biophysics 148; 452-465, 1972). In addition, the amount of protein in the same sample was measured and used to correct MPO activity.
  • the MPO activity of each pinna sample was corrected by the following formula.
  • MPO activity (U / g protein) MPO activity (U) / protein amount (g)
  • Inhibition rate (%) ⁇ 1- (mean value of drug administration group ⁇ mean value of normal control group) / (mean value of disease state control group ⁇ mean value of normal control group) ⁇ X 100
  • Table 1 shows the pinna thickness and pinna weight
  • Table 2 shows the MPO activity. All the results are shown as average standard error and inhibition rate.
  • Compound 1 has an inhibitory effect on skin inflammation by suppressing an increase in auricle thickness and an increase in auricle weight due to acupuncture stimulation.
  • the inhibitory action was equivalent to that of betamethasone as a control agent.
  • the tablet with the above formulation is coated with 2 mg of a coating agent (for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone rosin) to obtain the desired coated tablet (the following formulation)
  • a coating agent for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone rosin
  • desired tablets can be obtained by appropriately changing the amounts of the present compound and additives.
  • a desired capsule can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the present compound and lactose.
  • a desired injection can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the compound and the additive.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　本発明は、一般式［１］で表される構造を有するウレア化合物の新たな薬理作用を見出すことを課題とする。一般式［１］で表される構造を有するウレア化合物またはその塩類は、優れた皮膚疾患治療作用を有する。式中、Ａは－（ＮＲ4 ）－、－（ＣＲ5 Ｒ6 ）－または－Ｏ－を、Ｂはアルキレンまたはアルケニレン基を、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アダマンチルアルキル基などを、Ｒ3 はアリ－ル基または不飽和の複素環を、Ｘは酸素原子または硫黄原子をそれぞれ示す。 【化１】 　

Description

明 細 書
皮膚疾患治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、ゥレア誘導体、酸アミド等 (以下、これらをまとめて「ゥレア誘導体」と呼ぶ
)を有効成分として含む皮膚疾患の治療剤に関するものである。
背景技術
[0002] 皮膚疾患とは、皮膚にお!、て炎症性あるいは増殖性の変化等を生ずる疾患である 。皮膚疾患は痒みや痛みを伴う点、また、手、腕、顔面等の露出部に皮疹、鱗屑、膿 疱、水疱、痂皮形成、色素異常等の美容上の問題も生ずる点から、患者とその家族 の精神面、社会生活面、経済面等の、いわゆる生活の質（QOL)に悪影響を及ぼす ことが多ぐ有効な治療法の開発が望まれている。このような皮膚疾患の例として乾 癬が挙げられる。
[0003] 乾癬は、皮膚の肥厚と、乾燥した鱗屑を伴った丘疹や紅斑が全身に発生する慢性 の皮膚疾患である。生命予後に影響を及ぼす疾患ではないが、再発性の疾患であり 、治癒することは困難である。乾癬の原因は不明であるが、遺伝的な要素の関与が 指摘されている。
[0004] このような皮膚疾患の治療に当たり、ステロイド薬あるいは抗生物質の外用 ·内服等 が行われていた。し力しながら、無菌性皮膚疾患に対しては抗生物質の効果は明確 でなぐステロイド薬は一般に離脱反応、すなわち、連用中止時の症状の再燃を生じ る恐れがあるとされており、長期連用しにくいという面もある。
[0005] 一方、本発明における有効成分であるゥレア誘導体は公知化合物であり、その製 造方法と共に特許文献 1に開示されている。特許文献 1にはこのゥレア誘導体が腫 瘍壊死因子 a (TNF— α )産生阻害作用を有し、関節リウマチ (RA)等の自己免疫 疾患治療薬として有用であることが記載されて 、る。また特許文献 2にはこれが血管 新生抑制薬として有用であることが記載されている。
特許文献 1：特開 2002— 53555号公報
特許文献 2：特開 2003 - 226686号公報 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] このような皮膚疾患、特に乾癬の治療薬として好適な化合物を探索すると共に、公 知のウレァ誘導体の新たな医薬用途を見出すことは意義深い。
課題を解決するための手段
[0007] そこで、医薬として有用であることが報告されている下記一般式 [1]で示される公知 のゥレア誘導体 (特開 2002— 53555)に着目し、皮膚疾患の治療薬の探索研究を 行った。
[0008] その結果、これらのゥレア誘導体は、皮膚炎症モデルにぉ 、て、炎症の増悪の原 因となる好中球の浸潤を抑制する作用および皮膚炎症を抑制する作用を有し、皮膚 疾患、特に乾癬の治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った
[0009] 乾癬は表皮あるいは真皮への好中球等の白血球浸潤とともにケラチノサイト等の上 皮性細胞の異常増殖を生じる疾患であり、その治療には、ステロイド剤ゃレチノイド、 ビタミン D群、あるいは光線照射が用いられている。また、乾癬患者の皮膚ケラチノサ イトは正常のものと比べて性質が変化しているとの報告もある (Jackson M et al. FASE B J 13:495-502 1999)。乾癬には自己免疫が関与するとも言われている力 乾癬は 一般的な自己免疫疾患とは異なる性質を有する疾患であり、その治療に有用な薬物 の開発が望まれている。
一般式 [I]で示されるゥレア誘導体は好中球の浸潤抑制作用を有し、乾癬等の好中 球が関
与する皮膚疾患の治療剤として有用である。
[0010] 本発明は、下記一般式 [1]で示される化合物またはその塩類 (以下特記なき限り「 本化合物」とする）を有効成分として含む皮膚疾患治療剤に関するものである。
[化 1] NV
[0011] [式中、 Aは、―（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O—を示し; Bは鎖中に、
、 一 S—、 一 （NR7 ) 一、 一 CO—、 一 N =若しくは
[化 2]
CH-CH—
Figure imgf000004_0001
[0012] を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1 、 R2 、 R4 、 R5および R6は同一または異なって水素原子 、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基 、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキ -ル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキ シカルボニル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または 飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 と R2 、 R2と R4 , R2tR5 および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリール 基または不飽和の複素環を示し; R7は水素原子またはアルキル基を示し; Xは = O または = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基および ァミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、 ァダマンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシァ ルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、ァリー ルスルホニル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、 ピリジルカルボ-ル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不飽和の 複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよい。以下同じ。 ]
本化合物は、優れた皮膚炎症部位への好中球の浸潤抑制作用を示し、皮膚疾患 、特に乾
癬の治療薬として有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0013] 一般式 [1]で規定された各基について詳しく説明する。
[0014] アルキレン基とはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレ ン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基、オタタメチレン基、デカメチレン基、ドデカ メチレン基、メチルメチレン基、ェチルエチレン基、ジメチルエチレン基、プロピルェ チレン基、イソプロピルエチレン基、メチルトリメチレン基等の 1〜12個の炭素原子を 有する直鎖または分枝のアルキレン基を示す。
[0015] ァルケ-レン基とは、ビ-レン基、プロべ-レン基、ブテ-レン基、ペンテ-レン基、 へキセ-レン基、オタテ-レン基、ブタンジイリデン基、メチルプロべ-レン基等の 1個 以上の二重結合を有し、 2〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のァルケ-レ ン基を示す。
[0016] アルキル基とはメチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、へキシル基、ォクチル 基、デシル基、ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、イソへキ シル基、イソォクチル基、 t-ブチル基、 3, 3—ジメチルブチル基等の 1〜12個の炭素 原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を示す。
[0017] アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、へキシルォキ シ基、ォクチルォキシ基、デシルォキシ基、ドデシルォキシ基、イソプロポキシ基、 t- ブトキシ基等の 1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を示す
[0018] アルケニル基とはビニル基、ァリル基、 3—ブテニル基、 5—へキセニル基、イソプロ ぺ-ル基等の 2〜 12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基を示す [0019] アルキニル基とは、ェチュル基、プロピニル基、ブチニル基等の 2〜12個の炭素原 子を有する直鎖または分枝のアルキ-ル基を示す。
[0020] シクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ へキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル 基等の 3〜20個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
[0021] シクロアルケ-ル基とはシクロペンテ-ル基、シクロへキセ-ル基、シクロへプテ- ル基等の 5〜20個の炭素原子を有するシクロアルケ二ル基を示す。
[0022] ァリール基とはフエニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素環を示し、それらは 1 個以上の置換基を有してもよぐ置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル 基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、 ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキルォキシ基などが挙げられる。
[0023] シロキシ基とは、トリアルキルシリルォキシ基、ジアルキル（ァリール）シリルォキシ基 、アルキル (ジァリール)ォキシ基、トリアリールシリルォキシ基などの珪素含有有機基 を示す。
[0024] ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
[0025] 複素環とは、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子を 1〜4個を含む 5〜20員環 の飽和若しくは不飽和の単環式複素環または 2環式複素環を示し、これらの複素環 は、 1個以上の置換基を有してもよぐその置換基としては、例えばアルキル基、シク 口アルキル基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシァ ルキル基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキルォキシ基、ァリール基、ァリー ルアルキル基、飽和若しくは不飽和の複素環などが挙げられる。また上記の複素環 が環内に窒素原子または硫黄原子を有するとき、それらの原子が酸化され、 N—才 キシド、 S—ォキシドなどの形になって!/、てもよ!/、。
[0026] 飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピぺリジン、 ホモピぺリジン、ピぺラジン、窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン、窒素 原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリンなどの単環式複素環が挙げられ、そ れらはベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどの 2環 式複素環を形成してもよい。 [0027] 不飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロール、ピリジン、 ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどの単環式複素環または インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ナフチリジン、ピロ口ピリジン、 イミダゾピリジンなどの 2環式複素環、酸素原子を環内に有するフランなどの単環式 複素環またはべンゾフランなどの 2環式複素環、硫黄原子を環内に有するチオフ ン などの単環式複素環またはベンゾチォフェンなどの 2環式複素環、窒素原子と酸素 原子若しくは硫黄原子を環内に有するォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール 、イソチアゾールなどの単環式複素環またはべンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール 、チェノビリジン、ォキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、フロピリジンなどの 2環式複 素環などが挙げられる。さらに、上記の不飽和複素環は部分的に飽和結合を含む形 であってもよい。
[0028] 本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなぐ塩酸、 硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石 酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属または アルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本ィ匕合物の第四級アンモ-ゥム塩 も本発明における塩類に包含される。さらに、本ィ匕合物に幾何異性体または光学異 性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。なお、本ィ匕 合物は水和物および溶媒和物の形態をとつて 、てもよ 、。
[0029] 本ィ匕合物の好ましい例としては、下記（1)〜（3)のものが挙げられる。
[0030] (1)一般式 [1]で規定された各基が以下の基から選択され、またはそれらの組み合 わせ力もなる化合物またはその塩類
1) R3：ピリジン環。
[0031] 2)RJ 、 R2、 R4 、 R5 および R6のうちの少なくとも 1つ：ァダマンチルアルキル基、ァ ダマンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァ ミノカルボ-ルアルキル基。
[0032] 3)Riおよび R2のうちの少なくとも 1つ：ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキ シアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルァ ノレキノレ基。 [0033] 4)Riおよび R2 のうちの少なくとも 1つ：ァダマンチルアルキル基。
[0034] (2)一般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類
A: (NR4 ) 、 一 (CR5 R6 ) または O—；
B :鎖中に、 O 、 一 S―、 - (NR7 )―、 一 CO 、 一 N =若しくは
[化 3]
—— CH-CH— (陶2
[0035] を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基であって、該アルキレン基はヒド ロキシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素 環で置換されて ヽてもよく、 Aと結合して飽和の複素環を形成してもよ 、、
R1：水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロ ァルケ-ル基、ヒドロキシ基またはァミノ基であって、該アルキル基、ァルケ-ル基、 アルキ-ル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロ キシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ -ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基 、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ R1 中の各 アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロア ルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シ クロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキ ルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の 複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノ アルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル基、
R3 :不飽和の複素環、
R4：水素原子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アル コキシカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基またはアルコキシカルボ-ルァミノ基、
R5および R6：同一または異なって水素原子、アルキル基、アミノ基またはアルコキシ カルボ-ルァミノ基、
R7：水素原子またはアルキル基、
x: =oまたは =s、
n: l〜5の整数。
[0036] これらのうち、 R2がァダマンチルアルキル基であって、 R3がピリジン環であるものが より好まし 、。
[0037] さらに、一般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類が 特に好ましい。
[0038] A:— (NR4 )—、一（CR5 R6 )—または O—；
B :鎖中に S 若しくは
[化 4]
CH-CH—
Figure imgf000009_0001
[0039] を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基、
R1：アルキル基またはァルケ-ル基であって、該アルキル基はハロゲン原子または ァミノ基で置換されていてもよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリール アルキルォキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシ カルボ-ル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：ァダマンチルアルキル基、
R3：ピリジン環、
R4 :水素原子、
R5および R6 ：水素原子、
x: =o、
n: l〜5の整数。 (3)—般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類
A:— (NR 4)—、— (CR5 R6 )—または— O—；
B :鎖中に、— O—、— S―、 - (NR7 )―、— N =若しくは
[化 5]
Figure imgf000010_0001
を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基であって、該アルキレン基はヒド ロキシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換され て 、てもよく、 Aと結合して飽和の複素環を形成してもよ 、、
R1：水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロ ァルケ-ル基、ヒドロキシ基またはァミノ基であって、該アルキル基、ァルケ-ル基、 アルキ-ル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロ キシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ -ル基、ァリールォキシカルボニル基、ァミノカルボニル基、シァノ基または飽和若し くは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ R1の各ァミノ基、ヒドロキシ基およびァ ミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリール アルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル 基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：アルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基また はァリールアルキル基、
R3：ピリジン環、
R4：水素原子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アル コキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアル コキシカルボ-ルァミノ基、
R5および R6：同一または異なって水素原子またはアルキル基、 R7：水素原子またはアルキル基、
x: =oまたは =s、
n: l〜5の整数。
[0042] これらのうち、一般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその 塩類がより好ましい。
[0043] A: - (NR4 )—または一（CR5R6 )—、
B：アルキレン基またはァルケ-レン基、
R1：アルキル基、ァルケ-ル基であって、該アルキル基はハロゲン原子、アミノ基、シ クロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換されていてもよく 、さらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキ ルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよ い、
R2：アルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基、
R3：ピリジン環、
R4：水素原子、
R5および R6:水素原子、
x: =o。
[0044] さらに、これらのうち、 R1が炭素数 3以上のアルキル基であって、 R2がアルキル基ま たはァリールアルキル基である化合物またはその塩類が特に好ましい。
[0045] また、一般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類がよ り好ましい。
[0046] A: :— (NR4 )—または一（CR5R6 )—、
B：アルキレン基またはァルケ-レン基、
R1：アルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基であって、該アルキル基はハ ロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、 アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、ピリジ ン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに R1中の各ァミノ基、ヒドロキシ 基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、ァリールアルキ ル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリ ールアルコキシカルボ-ル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：シクロアルキル基、フエ-ルアルキル基またはシクロアルキルアルキル基、
R3：ピリジン環、
R4：水素原子、
R5および R6 ：水素原子、
x: =o。
[0047] 本ィ匕合物の最も好ましい具体例として、下記化合物およびその塩類が挙げられる。
[0048] 〇 1 [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] 1 ペンチルー 3— [3—（4 ピリジル）プ 口ピル]ゥレア（ィ匕合物 1)
[化 6]
Figure imgf000012_0001
[0049] 本化合物は、例えば特開 2002— 53555記載の方法によって製造できる。
[0050] 本化合物の有用性を調べるベぐ皮膚の炎症に関する薬理試験を実施した。詳細 については後述の薬理試験の項で示す力 本ィ匕合物がマウス皮膚炎症モデルにお いて、好中球浸潤の指標である MPO活性を抑制すること、皮膚炎症を抑制すること が見いだされた。
[0051] 本発明でいう皮膚疾患とは、種々の原因に起因して表皮、真皮等の皮膚組織に炎 症が生じ、白血球、特に好中球が浸潤し炎症を増悪する疾患である。ケラチノサイト や線維芽細胞等の結合組織の細胞の増殖異常、皮膚組織の肥厚または浮腫を伴う こともある。このような皮膚疾患の具体的疾患としては、例えば乾癬、壊疽性膿皮症、 Sweet症候群、掌せき膿疱症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、多型浸出 性紅斑、結節性紅斑、肉芽腫性血管炎が挙げられる。 [0052] 何らかの原因で皮膚に炎症が生じると、炎症局所に白血球、特に好中球が浸潤す る。浸潤した白血球からは活性酸素、一酸ィ匕窒素のような低分子の炎症性メデイエ 一ター、 GM- CSF、 IFN- γ、 IL-1、 IL- 2、 IL-6に代表されるがこれらに限定されない サイト力イン、 IL- 8、 RANTES, GRO a、 MIG、 IP-10に代表されるがこれらに限定さ れないケモカイン、マトリクスメタ口プロティナーゼのような基質分解酵素、ヒスタミン、 プロスタグランジン類、ロイコトリェン類や PAFに代表される血管透過性亢進因子、 IG F-l, TGF、 KGFに代表されるがこれらに限定されない増殖因子等の種々の因子が 産生される。また、これらの白血球力 分泌される因子がさらに周辺組織力 炎症増 悪に関わる種々の因子を分泌させることもある。これらの因子が複雑に影響しあって 炎症を増悪させ、例えば皮疹、鱗屑、膿疱、水疱、痂皮形成、色素異常等の皮膚病 変を生じさせる。
[0053] このため、白血球、特に好中球の浸潤を抑制する薬物は皮膚の炎症の増悪を抑制 することが可能であり、乾癬、壊疽性膿皮症、 Sweet症候群、掌せき膿疱症、天疱瘡、 水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、多型浸出性紅斑、結節性紅斑、肉芽腫性血管炎 のような皮膚疾患の治療薬として好適である。
[0054] 乾癬については、角質および表皮内への好中球等の白血球の浸潤が認められ、 好中球が炎症の増悪過程に関与すると考えられている。重度の乾癬では活性ィ匕好 中球が皮膚のみならず末梢血中でも検出されることも知られている。末梢血から好中 球を吸着除去することが乾癬の治療に有用であるとの報告もなされて 、る (Kanekura T et al: J Am Acad Dermatol 49:329-332, 2003)。これらの点から、皮膚への白血球 、特に好中球の浸潤抑制作用を有し、皮膚炎症を抑制する本化合物は乾癬の治療 薬として特に好適である。
[0055] 本化合物の投与は非経口でも経口でも行うことができる。投与剤型としては、錠剤、 カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、貼付剤、軟膏剤、ローション剤、懸濁剤、エアゾ ール剤等が挙げられる。本ィ匕合物の製剤例は特開 2002— 53555、特開 2003— 2 26686に記載されている力 これらの特許文献記載の方法に限らず、汎用されてい る技術を用いて製剤化をすることができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散 剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン 酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリ ドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピル メチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シ リコン榭脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えて
、調製することができる。また、必要に応じ汎用されている技術を用いて徐放ィ匕するこ ともできる。また、必要に応じ密閉療法のための組成物とすることもできる。
[0056] 本発明は、一般式 [1]で表される化合物またはその塩類を患者に治療に有効な量 投与することからなる皮膚疾患の治療方法にも関する。
本化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であ れば通常 1日当り 0. l〜5000mg、好ましくは l〜1000mgを 1回または数回に分け て投与すればよい。
[0057] 以下に本ィ匕合物を用いた薬理試験の結果を例示するが、これらの例は本発明をよ りょく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[実施例]
[0058] 薬理試験
マウス耳介炎症モデルに対する作用
プロテインキナーゼ Cは皮膚において好中球の活性化、ケラチノサイトの増殖促進 に関与するとされている。プロテインキナーゼ Cの活性化剤であるホルボール 12-ミリ ステート 13-アセテート（PMA)は好中球浸潤、ケラチノサイト増殖促進作用を有し、 P MA惹起皮膚炎症モデルは好中球が関与する皮膚疾患、特に乾癬のモデルとして用 いられる (Alford JG et al: Agents and Actions, 37:260-267, Sato H et al: The Journ al of Dermatology, 30:51-524, 2003)。また、ミエ口ペルォキシダーゼ（MPO)は活性 化好中球に発現している酵素であり、組織における活性ィ匕好中球の浸潤の指標とし て用いられる。 Alfordおよび Satoの方法に準じて、 PMA誘発マウス耳介炎症モデル を用い、本化合物の耳介炎症（耳介厚さおよび重量）および MPO活性に対する本ィ匕 合物の作用を検討した。
[0059] (被験化合物含有液の調製）
上述したィ匕合物 1を 1%メチルセルロース水溶液に懸濁して被験化合物含有液を 用時調製した。
[0060] 対照薬としてのベタメタゾン 21-リン酸ナトリウム塩についても上記と同様にしてその 含有液を調製した。
[0061] (使用動物）
CD-l(ICR)系マウス（雄性、 20〜28g)を使用した。これらを 6日間の馴化の後、各群 4乃至 8匹で実験に供した。
[0062] (実験方法）
指定用量の被験化合物含有液を経口投与し、 30分経過した後、 正常対照群を除 く各群に PMAのエタノール溶液を各個体の右側耳介表面に塗布した。なお、正常対 照群および病態対照群には、媒体である 1%メチルセルロース水溶液を同様に投与 した。また、ベタメタゾン 21-リン酸ナトリウム塩は、ベタメタゾン換算で指定用量となる ように投与した。 6時間後に、右耳介および左耳介の厚さをマイクロメーターゲージを 用いて測定し、その差を耳介厚さとした。また、摘出した右耳介および左耳介それぞ れの重量を測定し、その差を耳介重量とした。重量測定後、右耳介組織をホモジネ ートし、 Desserらの方法 (Desse
r RK他： Archives of Biochemistry and Biophysics 148; 452-465, 1972)に準じグアヤ コール法を用いて上清中の MPO活性を測定した。また、同じサンプルの蛋白量を測 定し、 MPO活性の補正に用いた。
[0063] (結果評価）
各耳介サンプルの MPO活性は以下の式で補正した。
[0064] MPO活性 (U/g protein) = MPO活性 (U) /蛋白量（g)
また、耳介厚さ、耳介重量および MPO活性のそれぞれの抑制率は以下の式で求め た。
[0065] 抑制率（%) = {1- (薬物投与群の平均値-正常対照群の平均値)/ (病態対照群の平均 値-正常対照群の平均値) }X 100
このように求めた耳介厚さおよび耳介重量を表 1に、 MPO活性を表 2にそれぞれ示 す。結果は全て平均士標準誤差、抑制率で示した。
[表 1] 耳介浮腫 耳介重量 群 用量 耳介厚さ 抑制率 耳介重量 抑制率
(mg kg) (mm) (%) (mg) (%) 正常対照群 0·03 0.01 - 3.1 1.8 - 病態対照群 0 0.29 土 0.02 - 51.6 ± 2.2 - 化合物 "I 100 0.09 土 0.01 69 17.1 ± 1.8 67 ベタメタゾン 10 0·11 土 0'01 62 12.2 土 1.2 76
[0066] 表 1から明らかなように、化合物 1は ΡΜΑ刺激による耳介厚さの増加および耳介重 量増加を抑制し、皮膚炎症の抑制作用を有することが示された。その抑制作用は対 照薬であるベタメタゾンと同等であった。
[表 2] 用量 ΜΡΟ活性 抑制
(mg/kg) (U/g protein) (%) 正常対照群 33 10 - 病態対照群 0 337 ± 56 - 化合物 1 100 42 ± 12 87 ベタメタゾン 10 70 土 27 79
[0067] 表 2から明らかなように、化合物 1は PMA刺激による MPO活性を抑制したことから、 皮膚への好中球浸潤抑制作用を有することが示された。その抑制作用は対照薬で あるベタメタゾンと同等であった。
[0068] 上記の薬理試験の結果から、本化合物は優れた皮膚への好中球浸潤抑制作用お よび皮膚炎症抑制作用を示し、皮膚疾患治療薬として有用であることが認められる。 製剤例
本ィ匕合物の経口剤および注射剤としての一般的な製剤例を以下に示す。
1)錠剤
処方 l (100mg中）
本ィ匕合物 1 mg 乳糖 66. 4mg
トウモロコシデンプン 20 mg
カノレボキシメチノレセノレロースカルシウム 6 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4 mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 6mg
[0069] 上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 マクロゴール、シリコン榭脂等通常のコーティング剤） 2mgを用いてコーティングを施 し、 目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ)。また、本化合物お よび添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
2)カプセル剤
処方 l (150mg中）
本化合物 5 mg
乳糖 145 mg
[0070] 本ィ匕合物および乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得る ことができる。
3)注射剤
処方 1 (10ml中）
本化合物 10〜： LOO mg
塩化ナトリウム 90 mg
水酸化ナトリウム適量
塩酸適量
滅菌精製水適量
[0071] 本化合物および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の注射剤を得ること ができる。

Claims

請求の範囲
[1] 下記一般式 [1]で表される化合物またはその塩類を有効成分として含む皮膚疾患 治療剤。
[化 1]
[1]
Figure imgf000018_0001
[式中、 Αは、―（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O—を示し; Bは鎖中に、 、 一 S—、 一 （NR7 ) 一、 一 CO—、 一 N =若しくは
[化 2]
-CH-CH—
Figure imgf000018_0002
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1 、 R2 、 R4 、 R5および R6は同一または異なって水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アル キニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ 基、アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アル コキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基ま たは飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 Rz 、 R2 tR4 、 R2 と および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリ ール基または不飽和の複素環を示し; R7は水素原子またはアルキル基を示し; Xは = Oまたは = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基お よびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル 基、ァダマンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキ シアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキ ルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、 ァリールスルホ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ- ル基、ピリジルカルボニル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不 飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、。 ]
[2] R3がピリジン環である請求項 1記載の皮膚疾患治療剤。
[3] R2 、 R4 、 R5および R6の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマン チルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカル ボニルアルキル基である請求項 1記載の皮膚疾患治療剤。
[4] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアル キル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル 基である請求項 1記載の皮膚疾患治療剤。
[5] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基である請求項 1記載の皮 膚疾患治療剤。
[6] Aが一（NR4 ) 一、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは
[化 3]
Figure imgf000019_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環 で置換されていてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく; R1 が水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基 、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキ ルァミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シァノ基また は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒド ロキシ基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリ ール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカル ボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されていてもよく； R2がァダマンチルアルキル基、ァダマ ンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノ力 ルポ-ルアルキル基を示し; R3が不飽和の複素環を示し; R4が水素原子、アルキル 基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァ ルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはァ ルコキシカルボニルァミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子、ァ ルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルァミノ基を示し; R7が水素原子または アルキル基を示し; が = Oまたは = Sを示し； nが 1 5の整数を示す請求項 1記載 の皮膚疾患治療剤。
[7] R2がァダマンチルアルキル基を示し、 R3がピリジン環を示す請求項 6記載の皮膚 疾患治療剤。
[8] Aがー（NR4 ) CR5 R6 )—または O を示し; Bが鎖中に S—若しくは
[化 4]
CH-CH—
Figure imgf000020_0001
を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し; R1がアルキル基または ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはァミノ基で置換されて 、て もよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリールアルキルォキシカルボ-ル 基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて いてもよく； R2がァダマンチルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを示し； nが 1〜5の整数を示す請 求項 6記載の皮膚疾患治療剤。
Aが、一（NR4) —、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、一 N =若しくは
[化 5]
CH—' CH—
Figure imgf000021_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて いてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく； R1が水素原子、アルキル基 、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ヒドロキシ基 またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル 基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキ ル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ -ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換さ れていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素 原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、 アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシ力 ルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置 換されていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキ ルアルキル基またはァリールアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカル ボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアルコキシカル ボニルアミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子またはアルキル 基を示し； R7が水素原子またはアルキル基を示し； が = Oまたは = Sを示し； nが 1〜 5の整数を示す請求項 1記載の皮膚疾患治療剤。
[10] A力 - (NR4 )—または一（CR 6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ- レン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子 、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換さ れていてもよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、 シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換さ れていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基を示し; R3 がピリジン環を示し; R4 が水素原子を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0 を示す請求項 9記載の皮膚疾患治療剤。
[11] R1がアルキル基を示し、 R2がアルキル基またはァリールアルキル基を示す請求項 1 0記載の皮膚疾患治療剤。
[12] A力 - (NR4)—または一（CR 6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ-レ ン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基を示し、該アル キル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カル ボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ- ル基、ピリジン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに上記された各アミ ノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、 ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカル ボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよく； R2がシクロアル キル基またはシクロアルキルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0を示す請求項 9記載の皮膚疾患 治療剤。
[13] 1 [ 2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] 1 ペンチル 3— [ 3—（4 ピリジル）プロ ピル]ゥレアまたはその塩類を有効成分として含む皮膚疾患治療剤。
[14] 皮膚疾患が皮膚組織への白血球の浸潤を伴う皮膚疾患である請求項 1〜13の 、ず れかに記載の皮膚疾患治療剤。
[15] 白血球が好中球である請求項 14に記載の皮膚疾患治療剤。 [16] 皮膚疾患が乾癬、壊疽性膿皮症、 Sweet症候群、掌せき膿疱症、天疱瘡、水疱性 類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、多型浸出性紅斑、結節性紅斑または肉芽腫性血管炎で ある請求項 1〜13のいずれかに記載の皮膚疾患治療剤。
[17] 皮膚疾患が乾癬である請求項 16に記載の皮膚疾患治療剤。
[18] 剤型が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、貼付剤、軟膏剤、ローション剤、 懸濁剤またはエアゾール剤である請求項 1〜13のいずれかに記載の皮膚疾患治療 剤。
[19] 下記一般式 [1]で表される化合物またはその塩類を患者に治療に有効な量投与 することからなる皮膚疾患の治療方法。
[化 6]
NV
[式中、 Aは、―（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O—を示し; Bは鎖中に、— O— 、 一 S—、 一 （NR7 ) 一、 一 CO—、 一 N =若しくは
[化 7]
CH-CH—
Figure imgf000023_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1 、 R2 、 R4 、 R5および R6は同一または異なって水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アル キニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ 基、アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アル コキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基ま たは飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 R2 、 R2 tR4 、 R2 と および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリ ール基または不飽和の複素環を示し; R7は水素原子またはアルキル基を示し; Xは = Oまたは = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基お よびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル 基、ァダマンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキ シアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキ ルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、 ァリールスルホ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ- ル基、ピリジルカルボニル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不 飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、。 ]
[20] R3がピリジン環である請求項 19記載の治療方法。
[21] R2 、 R4 、 R5および R6の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマン チルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカル ボニルアルキル基である請求項 19記載の治療方法。
[22] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアル キル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル 基である請求項 19記載の治療方法。
[23] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基である請求項 19記載の 治療方法。
[24] Aが—（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O を示し; Bが鎖中に、 O—、— S 一、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは
[化 8]
Figure imgf000024_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環 で置換されていてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく; R1 が水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基 、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキ ルァミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シァノ基また は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒド ロキシ基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリ ール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカル ボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されていてもよく； R2がァダマンチルアルキル基、ァダマ ンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノ力 ルポ-ルアルキル基を示し; R3が不飽和の複素環を示し; R4が水素原子、アルキル 基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァ ルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはァ ルコキシカルボニルァミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子、ァ ルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルァミノ基を示し; R7が水素原子または アルキル基を示し； Xが = Oまたは = Sを示し； nが 1 5の整数を示す請求項 19記載 の治療方法。
[25] R2がァダマンチルアルキル基を示し、 R3がピリジン環を示す請求項 24記載の治療 方法。
[26] Aがー（NR4 ) CR5 R6 )—または O を示し; Bが鎖中に S—若しくは [化 9]
Figure imgf000026_0001
を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し; R1がアルキル基または ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはァミノ基で置換されて 、て もよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリールアルキルォキシカルボ-ル 基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて いてもよく； R2がァダマンチルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを示し； nが 1〜5の整数を示す請 求項 24記載の治療方法。
Aが、一（NR4) —、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、 一 （NR7 ) 一、 一 N =若しくは
[化 10]
CH—' CH—
Figure imgf000026_0002
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて いてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく； R1が水素原子、アルキル基 、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ヒドロキシ基 またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル 基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキ ル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ -ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換さ れていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素 原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、 アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシ力 ルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置 換されていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキ ルアルキル基またはァリールアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカル ボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアルコキシカル ボニルアミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子またはアルキル 基を示し； R7が水素原子またはアルキル基を示し； が = Oまたは = Sを示し； nが 1〜 5の整数を示す請求項 19記載の治療方法。
[28] A力 - (NR4 )—または一（CR 6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ- レン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子 、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換さ れていてもよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、 シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換さ れていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基を示し; R3 がピリジン環を示し; R4が水素原子を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0を 示す請求項 27記載の治療方法。
[29] R1がアルキル基を示し、 R2がアルキル基またはァリールアルキル基を示す請求項 2 8記載の治療方法。
[30] A力 - (NR4)—または一（CR5R6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ-レ ン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基を示し、該アル キル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カル ボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ- ル基、ピリジン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに上記された各アミ ノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、 ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカル ボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよく； R2がシクロアル キル基またはシクロアルキルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0を示す請求項 27記載の治療方 [31] 1 [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] 1 ペンチル 3— [3—（4 ピリジル）プロ ピル]ゥレアまたはその塩類を患者に治療に有効な量投与することからなる皮膚疾患 の治療方法。
[32] 皮膚疾患が皮膚組織への白血球の浸潤を伴う皮膚疾患である請求項 19〜31の 、 ずれかに記載の治療方法。
[33] 白血球が好中球である請求項 32に記載の治療方法。
[34] 皮膚疾患が乾癬、壊疽性膿皮症、 Sweet症候群、掌せき膿疱症、天疱瘡、水疱性 類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、多型浸出性紅斑、結節性紅斑または肉芽腫性血管炎で ある請求項 19〜31のいずれかに記載の治療方法。
[35] 皮膚疾患が乾癬である請求項 34に記載の治療方法。
[36] 投与を錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、貼付剤、軟膏剤、ローション剤、 懸濁剤またはエアゾール剤の形態で行う請求項 19〜31のいずれかに記載の治療 方法。
[37] 皮膚疾患治療剤を製造するための、下記一般式 [1]で表される化合物またはその 塩類の使用。
[化 11]
NV
[式中、 Aは、―（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O を示し; Bは鎖中に、 O— 、 一 S 、 一 （NR7 ) 一、 一 CO 、 一 N =若しくは
[化 12]
CH-CH—
Figure imgf000028_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1、 R2、 R4、 R5および R6は同一または異なって水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アル キニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ 基、アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アル コキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基ま たは飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 Rz、 R2 tR4 、 R2 と および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリ ール基または不飽和の複素環を示し; R7は水素原子またはアルキル基を示し; Xは = Oまたは = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基お よびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル 基、ァダマンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキ シアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキ ルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、 ァリールスルホ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ- ル基、ピリジルカルボニル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不 飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、。 ]
[38] R3がピリジン環である請求項 37記載の使用。
[39] R R2、 R4、 R5および R6の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマン チルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカル ボニルアルキル基である請求項 37記載の使用。
[40] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアル キル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル 基である請求項 37記載の使用。
[41] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基である請求項 37記載の 使用。
[42] Aが—（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O を示し; Bが鎖中に、 O—、— S 一、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは
[化 13]
Figure imgf000030_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環 で置換されていてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく; R1 が水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基 、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキ ルァミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シァノ基また は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒド ロキシ基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリ ール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカル ボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されていてもよく； R2がァダマンチルアルキル基、ァダマ ンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノ力 ルポ-ルアルキル基を示し; R3が不飽和の複素環を示し; R4が水素原子、アルキル 基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァ ルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはァ ルコキシカルボニルァミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子、ァ ルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルァミノ基を示し; R7が水素原子または アルキル基を示し; が = Oまたは = Sを示し； nが 1〜5の整数を示す請求項 37記載 の使用。
[43] R2がァダマンチルアルキル基を示し、 R3がピリジン環を示す請求項 42記載の使用
[44] Aが一（NR4 )—、一（CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に一 S 若しくは [化 14]
—— CH-CH—
Figure imgf000031_0001
を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し; R1がアルキル基または ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはァミノ基で置換されて 、て もよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリールアルキルォキシカルボ-ル 基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて いてもよく； R2がァダマンチルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを示し； nが 1〜5の整数を示す請 求項 42記載の使用。
[45] Aが、一（NR4)—、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、 N=若しくは
[化 15]
—— CH-CH—
Figure imgf000031_0002
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて いてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく； R1が水素原子、アルキル基 、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ヒドロキシ基 またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル 基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキ ル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ -ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換さ れていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素 原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、 アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシ力 ルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置 換されていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキ ルアルキル基またはァリールアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカル ボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアルコキシカル ボニルアミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子またはアルキル 基を示し； R7が水素原子またはアルキル基を示し； が = Oまたは = Sを示し； nが 1〜 5の整数を示す請求項 37記載の使用。
[46] A力 - (NR4 )—または一（CR5R6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ- レン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子 、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換さ れていてもよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、 シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換さ れていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基を示し; R3 がピリジン環を示し; R4が水素原子を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0を 示す請求項 45記載の使用。
[47] R1がアルキル基を示し、 R2がアルキル基またはァリールアルキル基を示す請求項 3 7記載の使用。
[48] A力 - (NR4)—または一（CR5R6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ-レ ン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基を示し、該アル キル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カル ボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ- ル基、ピリジン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに上記された各アミ ノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、 ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカル ボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよく； R2がシクロアル キル基またはシクロアルキルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0を示す請求項 45記載の使用。
[49] 皮膚疾患治療剤を製造するための、 1 [2—（1ーァダマンチル)ェチル] 1ーぺ ンチルー 3— [3—（4 ピリジル）プロピル]ゥレアまたはその塩類の使用。
[50] 皮膚疾患が皮膚組織への白血球の浸潤を伴う皮膚疾患である請求項 37〜49の 、 ずれかに記載の使用。
[51] 白血球が好中球である請求項 50に記載の使用。
[52] 皮膚疾患が乾癬、壊疽性膿皮症、 Sweet症候群、掌せき膿疱症、天疱瘡、水疱性 類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、多型浸出性紅斑、結節性紅斑または肉芽腫性血管炎で ある請求項 37〜49の 、ずれかに記載の使用。
[53] 皮膚疾患が乾癬である請求項 52に記載の使用。
[54] 財形が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、貼付剤、軟膏剤、ローション剤、 懸濁剤またはエアゾール剤である請求項 37〜49のいずれかに記載の使用。
PCT/JP2005/017720 2004-09-27 2005-09-27 皮膚疾患治療剤 Ceased WO2006035760A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-279395 2004-09-27
JP2004279395 2004-09-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006035760A1 true WO2006035760A1 (ja) 2006-04-06

Family

ID=36118905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/017720 Ceased WO2006035760A1 (ja) 2004-09-27 2005-09-27 皮膚疾患治療剤

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2006035760A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8686006B2 (en) 2008-10-22 2014-04-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for improving intestinal absorption

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07165555A (ja) * 1993-12-09 1995-06-27 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JP2002053555A (ja) * 2000-05-31 2002-02-19 Santen Pharmaceut Co Ltd ＴＮＦ−α産生阻害物質
WO2002098869A2 (en) * 2001-06-05 2002-12-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
JP2003192659A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Bayer Ag フェニル尿素誘導体
WO2003077847A2 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Substituted amides
WO2004048317A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Merck & Co., Inc. Substituted amides active at the cannabinoid-1 receptor

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07165555A (ja) * 1993-12-09 1995-06-27 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JP2002053555A (ja) * 2000-05-31 2002-02-19 Santen Pharmaceut Co Ltd ＴＮＦ−α産生阻害物質
WO2002098869A2 (en) * 2001-06-05 2002-12-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
JP2003192659A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Bayer Ag フェニル尿素誘導体
WO2003077847A2 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Substituted amides
WO2004048317A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Merck & Co., Inc. Substituted amides active at the cannabinoid-1 receptor

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BR. J. DERMATOL, vol. 150, no. 5, May 2004 (2004-05-01), pages 1009 - 1012 *
DATABASE PUBMED [online] BENOIT S. ET AL: "Treatment of recalcitrant pustular psoriasis with infliximab: effective reduction of chemokine expression", XP002993887, accession no. NCBI Database accession no. 15149518 *
DATABASE PUBMED [online] VINCEK V. ET AL: "Infliximab monotherapy in psoriasis: a case of rapid clinical and histological response", XP002993888, accession no. NCBI Database accession no. 15090021 *
INT. J. DERMATOL, vol. 43, no. 4, April 2004 (2004-04-01), pages 303 - 308 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8686006B2 (en) 2008-10-22 2014-04-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for improving intestinal absorption

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11629125B2 (en) Elimination of hepatitis b virus with antiviral agents
US9718787B2 (en) Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor
EP1207864A2 (en) Compositions useful as inhibitors of erk
US20050124660A1 (en) Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
HUE031506T2 (en) Aldose reductase inhibitors and their use
RU2512547C2 (ru) Содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине
JP2007519618A (ja) グルコキナーゼ（ｇｌｋ）活性化剤として有用なベンゾイルアミノピリジルカルボン酸誘導体
AU2004283056A1 (en) Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
WO2006035760A1 (ja) 皮膚疾患治療剤
JP2006117653A (ja) 皮膚疾患治療剤
JP2020503366A (ja) グローコカリキシンａ誘導体、その医薬的に許容できる塩または医薬組成物、およびこれらの乾癬治療用医薬の調製における使用
US6326378B1 (en) Use of thiadiazolo[4,3-a]pyridine derivatives
EP0648491A2 (en) Eosinophil chemotaxis inhibitor
WO2020235672A1 (ja) アルツハイマー病のための医薬組成物
JP2005336174A (ja) 変形性関節症治療剤
US12122771B2 (en) Compounds useful for treatment of substance use disorder
AU2006265653A1 (en) Combination of a renin inhibitor and an insulin secretion enhancer or an insulin sensitizer
US20250320203A1 (en) 4-(3h-pyrazolo[4,3-f]quinolin-7-yl)-n-(2-(dimethylamino)ethyl)benzamide- or hydroxamic acid compounds, compositions, and methods of use
WO2005102331A1 (ja) 骨粗鬆症治療剤
EP0497609B1 (en) Pyrimido-benzothiazine derivatives for the treatment of inflammation, allergy and cardiovascular disease
JP2005336173A (ja) 骨粗鬆症治療剤
JPH08239322A (ja) ピロリジノン誘導体を含有する医薬組成物
KR20180011270A (ko) 잔틴 유도체
WO2006035759A1 (ja) 呼吸器疾患治療剤
JP2006117654A (ja) 呼吸器疾患治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP