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WO2006034605A1 - Novel azabicyclic ring ammoniums and their use for treating protein aging disease - Google Patents

Novel azabicyclic ring ammoniums and their use for treating protein aging disease Download PDF

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Publication number
WO2006034605A1
WO2006034605A1 PCT/CN2004/001119 CN2004001119W WO2006034605A1 WO 2006034605 A1 WO2006034605 A1 WO 2006034605A1 CN 2004001119 W CN2004001119 W CN 2004001119W WO 2006034605 A1 WO2006034605 A1 WO 2006034605A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ethyl
tetrahydro
oxo
hydrobromide
benzothiazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2004/001119
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Song Li
Hao Cui
Lili Wang
Gang Cheng
Wu Zhong
Aihua Nie
Hongying Liu
Yuandong Hu
Junhai Xiao
Zhibing Zheng
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Molecule Science and Technology Co Ltd
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Original Assignee
Beijing Molecule Science and Technology Co Ltd
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Molecule Science and Technology Co Ltd, Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS filed Critical Beijing Molecule Science and Technology Co Ltd
Priority to PCT/CN2004/001119 priority Critical patent/WO2006034605A1/zh
Publication of WO2006034605A1 publication Critical patent/WO2006034605A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a substituted azabicyclic salt compound, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and the use of the compound for preventing or treating a disease or symptom associated with AGE (advanced glycosylation endproducts AGE), such as (i) Increase skin elasticity or reduce skin wrinkles, ( ⁇ ) treat diabetes, ( iii ) treat or alleviate the sequelae of diabetes, ( iv ) treat or relieve kidney damage, (V) treat or relieve vascular damage, (vi) treat or relieve Blood pressure, (vii) treatment or relief of retinopathy, (viii) treatment or relief of lens protein damage, (ix) treatment or relief of cataract, (X) treatment or relief of peripheral neuropathy, (xi) treatment or relief of osteoarthritis.
  • AGE advanced glycosylation endproducts AGE
  • ⁇ side chain residue of the amino acid on the surface of heme reacts with glucose to form heme Alc.
  • Such reactions occur in other proteins in the body, such as the lens, collagen and neuroprotein (Advanced Glycosylation; Chemistry, Bilolgy and Implications for Diabetes and Aging, Advances in Pharmacology, Vol. 23, pp. 1-34 Academic Press 1992).
  • the above reaction will accelerate when the blood sugar level of diabetes increases, normal
  • the above reaction also occurs under blood sugar conditions.
  • the aging process is closely related to the formation of lipofuscin.
  • the same monthly primordial protein aging can be simulated with sugar and collagen in vitro.
  • the glucose-induced gum product is captured by other proteins, which causes a cross-linking reaction between the proteins.
  • This glucose-induced cross-linking reaction produces advanced glycosylation endproducts (AGE), which is known to be associated with the concurrent effects of diabetes.
  • AGE advanced glycosylation endproducts
  • the normal aging process also causes an increase in AGE. Its abnormal pathochemical structure is also recognized by some specific receptors to cause complex diabetes and aging-related pathological changes.
  • the object of the present invention is to find and develop a small molecule cleavage agent for AGE, which is used to cleave an already formed AGE to prevent protein cross-linking, to cleave the already cross-linked protein, thereby promoting protein metabolism, and further improving AGE in Various pathological changes caused by increased body weight, including increased skin elasticity or reduced skin wrinkles, treatment of diabetes or treatment or relief of diabetes sequelae, kidney damage, vascular injury, hypertension, retinopathy, lens protein damage, cataract, peripheral neuropathy Or osteoarthritis.
  • the glycosylated protein which is acted upon by the protein cross-linking structure cleavage agent is not limited to human proteins, but also includes plant proteins or animal proteins in crops, thereby expanding the use of plant proteins and animal proteins in crops.
  • the present inventors have unexpectedly discovered that the racemates and optical isomers of the derivative compounds of the alicyclic structure having a five- to eight-membered formula in the formula I have a higher ratio than the US5 in vitro and in vivo.
  • the preferred compound ALT-711 disclosed in 656267 is better Ammonia
  • a first aspect of the invention relates to a compound of formula I, a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • X is 0 or s
  • Y is 0 or s
  • ⁇ is a C 5 ⁇ C 8 0 ⁇ alicyclic ring
  • R 2 is hydrogen, ( ⁇ (: 8 linear or branched alkyl or C 2 -C 8 straight or branched alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl, Hydroxy, d ⁇ C 4 alkoxy, d ⁇ c 4 alkylamino, fluorenyl, various sulfonic acid groups, halogen, nitrile group, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl or alkenyl chain It may be unsubstituted or substituted by one or more groups selected from the group consisting of c 3 ⁇ c 8 cycloalkyl, c 5 ⁇ c 7 cycloalkenyl or
  • ⁇ ⁇ and Ar 2 are independently derived from an aromatic carbocyclic ring or a heterocyclic ring, wherein the ring may be monocyclic, bicyclic or tricyclic; each ring consists of 5 to 6 elements, and the heterocyclic ring contains 1 to 6 selected from below.
  • Heteroatoms 0, S, ⁇ ; the ring may be unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: halogen, nitro, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoro, trifluoromethoxy , C ⁇ Cs straight or branched alkyl, C 2 ⁇ C 6 straight or branched, ( ⁇ alkoxy, C 2 ⁇ C 4 alkenoxy, phenoxy, benzyloxy, carboxy or
  • Z_ is a pharmaceutically acceptable acid radical.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, which comprises:
  • the compound of the formula V can be prepared according to the literature (Tetrahedron Letters No. 38, pp 3653-3656, 1979), to obtain a general formula I wherein ruthenium is Br, and optionally Converting the resulting compound to another salt using a suitable salt to provide a compound of formula I,
  • R 2 , X, ⁇ ⁇ ⁇ are as defined in the formula I.
  • Another aspect of the invention relates to the use of at least one compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or hydrate thereof for the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of various diseases caused by glycosylation of a protein.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating various diseases caused by aging of protein glycosylation, which comprises administering a prophylactically and/or therapeutically effective amount of at least one compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, in need thereof Patients who are prevented and/or treated.
  • glycosylated protein to which the compound of the present invention acts is not limited to human proteins, but also includes plant or animal organ proteins in crops, and thus the compounds or compositions of the present invention can be used for the preservation of plant proteins and animal proteins in crops.
  • the present invention relates to a compound of formula I, a racemate or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof
  • X is 0 or s
  • Y is 0 or s
  • R 2 is hydrogen, d ⁇ C 8 is straight-chain branched alkyl or C 2 -C 8 straight or branched alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl, hydroxy , d O) alkoxy, d-alkylamino, fluorenyl, various sulfonyl, halogen, nitrile, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, wherein the alkyl or alkenyl chain may be unsubstituted, It may also be substituted by one or more groups selected from the group consisting of C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl or Ar 2 ,
  • ⁇ ⁇ and Ar 2 are independently selected from an aromatic carbocyclic ring or a heterocyclic ring, wherein the ring may be monocyclic, bicyclic or tricyclic; each ring is composed of 5 to 6 elements, and the heterocyclic ring contains 1 to 6 selected from below.
  • Heteroatoms 0, S, N;
  • the ring may be unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: halogen, nitro, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethyl Oxy, d ⁇ C 6 straight or branched alkyl, C 2 ⁇ C 6 straight or branched alkenyl, ⁇ 0 4 alkoxy, C 2 ⁇ C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy Base, carboxyl or amino group,
  • Z is a pharmaceutically acceptable acid radical.
  • a preferred embodiment of the invention is a racemate or optical isomer represented by a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or 7J thereof,
  • the first one is the halogenate F-, Cl-, Br-, ⁇ , or methanesulfonate, p-toluenesulfonate. Among them, hydrogenate and methylate are most preferred.
  • the racemate or optical isomer of the hydrazine compound or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof is preferably the following compound:
  • the pharmaceutically acceptable salt of the racemate or optical isomer of the compound of the present invention includes inorganic Salt or organic salt, including but not limited to: hydrochloride, hydrobromide, amiodate, nitrate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, hydrogen phosphate, acetate, propionate, Butyrate, oxalate, trimethylacetate, adipate, alginate, lactate, citrate, alcoholate, succinate, maleate, fumaric acid Salt, picrate, aspartate, gluconate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, besylate, p-toluenesulfonate and pamoate.
  • inorganic Salt or organic salt including but not limited to: hydrochloride, hydrobromide, amiodate, nitrate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, hydrogen phosphate, acetate, propionate
  • ⁇ is ⁇ ( 8 alicyclic
  • Y is 0 or S
  • R is hydrogen or d Cs straight or branched alkyl or C 2 ⁇ C 8 straight or branched alkenyl, 3 ⁇ ( 8 cycloalkyl, (: 5 ⁇ (: 8 cycloalkenyl, hydroxy, CC ⁇ oxy, d ⁇
  • Ar x and : Ar 2 are independently selected from an aromatic carbocyclic ring or a heterocyclic ring, and the ring of ⁇ may be a monocyclic or bicyclic tricyclic ring; wherein each ring is composed of 5 to 6 elements, and the heterocyclic ring contains 1 to 6 selected From the following heteroatoms: 0, S, N; the ring may be unsubstituted or substituted by one to three substituents selected from the group consisting of: halogen, nitro, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, three Fluoromethoxy, straight or branched alkyl, C 2 ⁇ C 6 straight or branched alkenyl, ( ⁇ ( 4 alkoxy, C 2 ⁇ C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy) Base, carboxyl or amino group,
  • a compound of formula I wherein Z is Br is obtained, and optionally, the resulting compound is converted to another salt using a suitable salt to provide a compound of formula I,
  • the first one is a pharmaceutically acceptable acid radical.
  • reaction of the compound of the formula IV with the compound of the formula V is carried out in the presence of a solvent such as ethanol or acetonitrile or methyl ethyl ketone or in the case where the two materials have a solvent; in the case of a liquid without solvent, at 80 ° C ⁇ 100 ° C, 5 to 96 hours in nitrogen.
  • a solvent such as ethanol or acetonitrile or methyl ethyl ketone
  • the product obtained by the reaction can be crystallized by standing, recrystallized or purified by silica gel column chromatography.
  • the silica gel used here is silica gel for conventional chromatography, particle size. 10 ⁇ 40 ⁇ , the eluent is prepared from a single or a plurality of solvents, preferably from a different ratio of dichloromethane to methanol (the prepared mixed solution is purified to obtain the compound of the formula I.
  • the cyclic ketone of formula II is reacted with urea or urea under the action of iodine to give a compound of formula III, which is then treated with isoamyl nitrite in anhydrous tetrahydrofuran to give the compound of formula IV.
  • It can be purified by high vacuum distillation or silica gel chromatography.
  • the silica gel used here is silica gel for conventional chromatography, the particle size is 10 ⁇ 40 ⁇ , and the eluent is prepared from single or multiple solvents, preferably by ethyl acetate. A mixed solvent of cyclohexane in different proportions.
  • R 2 , Y and ⁇ ⁇ are as defined for the compound of formula I,
  • the compound of formula VI can be obtained by using the compound of formula VI as CH 2 and using copper bromide or bromine or NBS.
  • the purification method may be a high vacuum distillation or a chromatographic method.
  • the silicon used herein is a silica gel for conventional chromatography, and the particle size is 10 to 40 ⁇ m.
  • the eluent is prepared from a single solvent or a plurality of solvents, preferably acetic acid. A mixed solvent of ethyl ester and cyclohexane in different ratios.
  • the compound of formula V must be purified to remove a small amount of "dibromo.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a racemate or an optical isomer of a compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition can be prepared in a prepared form depending on the route of administration.
  • the compounds mentioned in the present invention can also be prepared into various pharmaceutically acceptable salts.
  • the present invention can employ asymmetric synthesis to give a single optical isomer.
  • resolution of the racemate is the primary means of obtaining optically pure compounds.
  • a crystallization method of practical value is preferred: a racemic body Water, an organic solvent or a solution of a mixed solvent of water and an organic solvent, a chiral acid (resolving agent) is added to form a diastereomer, and the solubility of the diastereomer in the solvent is different.
  • a chiral acid is tartar, mandelic acid, camphorsulfonic acid, etc.
  • the chromatographic method is mainly carried out by using a HPLC chiral column to obtain a single optical purity compound.
  • compositions of the present invention comprise an effective amount of a compound of formula I according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutically acceptable carriers.
  • Pharmaceutical carriers herein include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human albumin, buffer substances such as phosphate, glycerin, sorbic acid, potassium sorbate, Partial glyceride mixture of saturated vegetable fatty acids, water, salt or electrolyte, such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone , Cellulose, Polyethylene Glycol, Sodium Carboxymethyl Cellulose, Polyacrylate, Beeswax, Lanolin.
  • the compounds of the invention are a class of potent cross-linking protein cleavage agents. Compared with ALT-711, the compounds of the present invention have better ability to cleave glycosylated aging proteins, and thus can be used for preventing fire treatment of AGE-related rickets, including but not limited to
  • the invention may also be extended to prevent or reverse tooth coloration due to non-enzymatic glycosylation reactions in the oral cavity.
  • the regimen containing the compound of the present invention can be varied depending on the use involved.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutical compositions thereof can be used in the oral cavity. Especially used as an additive in oral cleaning solutions and toothpastes.
  • the compound of the present invention can be applied to a mouthwash and a toothpaste in a suitable form of a non-toxic and pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition of the compound of the present invention can be administered in any of the following ways: oral, spray inhalation, rectal administration, nasal administration, buccal administration, topical administration, parenteral administration, such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, sheath Inside, intraventricular, intrasternal and intracranial injection or input, or with an explant.
  • oral, intraperitoneal or intravenous administration is preferred.
  • the compounds of the invention may be formulated in any orally acceptable form including, but not limited to, tablets, capsules, aqueous solutions or aqueous suspensions.
  • the carrier used for the tablet generally comprises lactose and corn starch, and a lubricant such as magnesium stearate may also be added.
  • the diluent used in the capsule preparation generally comprises lactose and dried corn starch.
  • Aqueous suspension formulations are usually prepared by admixing the active ingredient with suitable emulsifying and suspending agents. If desired, some of the above oral preparation forms may also contain some sweeteners, fragrances or colorants.
  • the compounds of the present invention can be formulated into different topical preparations according to different affected faces or organs.
  • Form 5 is specifically illustrated as follows: When applied topically to the eye, the compound of the invention may be formulated into a micronized suspension
  • the carrier used is an isotonic, sterile saline solution of a certain pH, with or without a preservative such as a benzyl chloride alkoxide. For ophthalmic use, it can also be formulated into a paste-shaped cream.
  • the compounds of the invention When applied topically to the skin, the compounds of the invention may be in the form of a suitable ointment, lotion or cream preparation wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • Carriers for ointment preparations include, but are not limited to: mineral oil, liquid Vaseline white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax and water; lotions or creams which may be used include, but are not limited to: mineral oils , sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl esters wax, hexadecene aryl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the compounds of the present invention can also be administered in the form of a sterile injectable preparation, including sterile aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • a sterile injectable preparation including sterile aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • carriers and solvents which can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterilized, fixed oils may be employed as a solvent or suspension medium such as a monoglyceride or a diglyceride.
  • the dosage and method of use of the compounds of the invention will depend on a number of factors including the age, weight, sex, natural health, nutritional status of the compound, the strength of the compound, the time of administration, the rate of metabolism, the severity of the condition. And the subjective judgment of the doctor.
  • the preferred dosage is from 0.01 to 100 mg/kg body weight per day, wherein the optimal dose is from 20 mg/kg to 30 mg/kg body weight per day.
  • Example 10 3-[2-( 2,5-Dimethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl - 4, 5, 6, 7 -tetrahydro-benzothiazole-3 -hydrogen Bromate
  • Example 12 3-[2-(4-Nitro-phenyl)-2-oxo-ethyl] -4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazole - bromic acid
  • Bovine serum albumin BSA (V) ( Roch ) SOmg ml and 0.5M glucose were incubated in 0.2M PBS (pH 7.4) at 37 ° C under sterile conditions for 3-4 months in the dark to form a glycosyl group.
  • BSA is BSA-AGE.
  • aglycosylated BSA was prepared with glucose-free BSA.
  • dialysis was carried out in 0. OIM PBS (pH 7, 4), and unreacted glucose was removed. Fluorescence scanning (Exi/Em (395/460 am)) and SDS-PAGE were used to identify BSA-AGE formation, and the Lowery method was used. Protein quantification.
  • the tail collagen was coated in a 96-well plate, and the acidic collagen was neutralized with pH 7.4 PBS; SuperBlock (PIERCE) 37. C, blocked lh; PBST (PBS-Tween) wash plate 3 times, shaking for 1 minute each time; dilute AGE-BSA with PBS to obtain maximum cross-linking concentration of AGE-BSA ⁇ into 96-well plates A, B, C In the wells of row D, the same concentration of BSA was added to the E, F, G, and H rows, and PBS was used as the system and reagent blank in the first 3 wells of the first column, and crosslinked with collagen for 4 hours at 37 ° C; PBST The plate was washed 4 times with an interval of 1 min; the test compound was diluted with H7.4 PBS, and ⁇ /well was added to each of the AGE-BSA cross-linking and BSA 4 wells, and PBS ⁇ /well was added as a non-lytic control in the same manner.
  • the average OD value was a 4-well average.
  • Table 1 ELISA assay for compound cleavage rate of AGE-BSA-collagen cross-linking
  • Wi s ter rats male, weighing 180-200 g, intraperitoneal injection of urinary sputum, 65 mg/Kg, once, blood glucose level was higher than 16 awake ol/L rats, often kept for 32 weeks.
  • 32-week diabetic rats were divided into 5 groups, 8-10 each, intraperitoneally injected with physiological salt ice, ALT-711 (1mg/Kg), #16 compound, 1 mg/Kg, #16 compound, 3 mg/ Kg, #16 compound, 10 mg/Kg, once a day for 3 weeks.
  • RBC-IgG analysis was performed in Mul t screen-IP, 0. 45 ⁇ , 96 ⁇ L plate (Mi ll ipore, MAIPS4510) with 300 ⁇ l Superblock ( PIERCE ) at 37 °C for 1 h, washed once with PBST full well, and then with PBS. Plates were washed twice; RBC 50 ⁇ l diluted and mixed with PBS was added to the wells, and '4 replicate wells were added to each rat RBC sample, while 4 wells were added to PBS as antibody control wells. PBS 3 ⁇ 4t RBC 1 time, force ⁇ into 50 ⁇ 1
  • Horseradish peroxidase-labeled rabbit anti-rat IgG (1:2000), room temperature, 2 h; wash 4 times with PBS, add substrate solution 0PD (o-phenylenediamine) ⁇ ⁇ /well, room temperature, protected from light for 30 min; The reaction was terminated with 2 mmol/L H 2 S0 4 50 ⁇ l/well; 120 ⁇ l of each well was transferred to a common 96-well microtiter plate, and the plate blank was zeroed at a BOBRAD Model 550 plate reader at 490 nm, and the 0D value was read.
  • substrate solution 0PD o-phenylenediamine
  • the RBC-IgG content is expressed as the corrected value of the sample 0D value, and the average 0D value of each sample is the average of 4 wells, and the average RBC-IgG content of each sample is 8 animals. average value.
  • the rate of cleavage is expressed as a percentage reduction in RBC-IgG content:

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

新的氮杂双环盐类化合物及其
冶疗蛋白老化疾病的用途 技术领域
本发明涉及取代氮杂双环盐类化合物， 其制备方法， 含有它 们的药物组合物以及所述化合物在预防或治疗与 AGE ( advanced glycosylation endproducts AGE ) 有关的疾病或 症状中的用途， 如 （ i ) 增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹， ( ϋ ) 治疗糖尿病， （ iii ) 治疗或緩解糖尿病的后遗症， ( iv ) 治疗或緩解腎脏损伤， （V) 治疗或緩解血管损伤， （vi) 治疗或緩解高血压， （vii) 治疗或緩解视网膜病变， （viii) 治 疗或緩解晶状体蛋白损伤， （ ix ) 治疗或緩解白内障， （X) 治疗 或緩解周围神经病， （xi) 治疗或緩解骨关节炎。
背景技术
已知糖和蛋白之间存在反应， 早在 1912年， Maillard发现 葡萄糖和其它还原糖与氨基酸反应， 经过一系列的脱氢重排形成 了稳定的褐色色素， 进一步的研究发现贮存和加热食物也能够产 生这种由糖和多肽形成的色素，这种色素的形成降低了蛋白的生 物活性， 相关的应用专利可以参考 US.08/588249。 这种非酶催 化的还原糖和自由氨基酸的反应会形成一种稳定的二酮基副产 物， 即已知的 Amador i产物。 特别是血红素表面氨基酸的 β侧链 残基与葡萄糖反应生成血红素 Alc。 体内其它蛋白也会发生这样 的反应， 比如晶状体、 胶原蛋白和神经蛋白 （ Advanced Glycosylation; Chemistry, Bilolgy and Implications for Diabetes and Aging ， Advances in Pharmacology, Vol. 23, pp.1-34 Academic Press 1992 ) 。
上述反应在糖尿病血糖水平增高的情况下会加速发生， 正常 血糖状态下也会发生上述反应。 同时衰老过程与脂褐素的形成密 切相关， 同样月交原蛋白老化在体外可以用糖和胶原蛋白模拟。 葡 萄糖诱导的胶 产物被其它蛋白捕获反应， 这样引起了蛋白之间 的交联反应。 这种葡萄糖诱导的交联反应所产生的是晚期糖基化 终产物 ( advanced glycosylation endproducts AGE ) ， 已知 AGE与糖尿病的并发作用相关， 正常的衰老过程也引起 AGE的增 加， 体内的 AGE不仅由于其异常的病理化学结构而且还会被一些 特定的受体识別从而引起复杂的糖尿病和衰老相关的病理改变。
目前， 已经有一些通过阻止 AGE的累积方面的治疗方法。 其 中一个方法可参见 US.4758583，其先导物氨基胍及其类似物可以 阻止 AGE 的形成，通过与早期糖基化产物反应从而阻止了糖基化 产物进一步誇化成为 AGE, 同时也阻止了 AGE 与组织进一步交 联。 这个方法的有效性在糖尿病和老龄化大鼠的动物模型上进行 了评价， 同 也包括如大血管、 肾脏和神经病理方面的其他指 标。 Vlassara 等人对这些数据进行了总结。 （ Vlassara et al, 1994 Biology of Diseases , " Pathogenic effects of advanced glycosylation: biochemical, biologic and clinical implications for diabetes and aging " Laboratory Investigation 70: 138-151; Brownlee, 1995，
"The pathological implications of protein glycation" Clin. Invest. Med. , 18: 275-281; 以 及 Brownlee, 1995,
" Advanced protein glycosylation in diabetes and aging" ， Ana. Rev. Med.46: 223-34. )
另一种控 j组织中 AGE 的方法特别是在組织中已经形成并累 积的 AGE 交联产物 （这些交联产物导致临床或者亚临床病理改 变） 的方法是逆转或者裂解已经形成的 AGE 交联产物。 Vassan 等人证明这种裂解 AGE的方法是有效的 （vassan et al Nature. 1996, Vol. 382 (18) 275-278 ) 。 在美国专利 U. S. 5656261 以及 US08/588249和 US08/848776 中公布的化合物、 制剂以及方法都 可以在体内和体外裂解已经形成的 AGE交联结构。 研究表明这类 化合物对于衰老造成的 心血管 疾病有 良好的作用 ( Wolffenbut tel et al. , 1998, " Breakers of Advanced Glycat ion End Products Res tores Large Artery Proper i tes in Exper imental Diabetes ，， , Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A. 95: 4630-4634 ) 。 在这些研究中， 给予 9周的糖尿病大鼠 AGE裂解剂 1-3周逆转了由于糖尿病造成的大动脉硬化。 改善的 参数有心输出量、 夕卜周阻力、 体动脉顺应性、 主动脉输入阻力以 及颈动脉顺应性（US. 6319934 ) 。
发明内容
本发明的目的是寻找并且开发作用于 AGE 的小分子裂解剂， 用来裂解已经形成的 AGE从而阻止蛋白交联， 对已经交联的蛋白 进行裂解， 从而促进蛋白的代谢， 进一步改善由于 AGE在体内的 增高而导致的各种病理改变， 包括增加皮肤弹性或者减少皮肤皱 纹， 治疗糖尿病或者治疗或緩解糖尿病的后遗症、 肾脏损伤、 血 管损伤、 高血压、 视网膜病变、 晶状体蛋白损伤、 白内障、 周围 神经病或者骨关节炎。 同时这种蛋白交联结构裂解剂所作用的糖 基化蛋白不局限于人体蛋白， 还包括农作物中的植物蛋白或者动 物蛋白， 因而可以扩展用于农作物中植物蛋白和动物蛋白的保鲜 用途。
本发明已经发现通式 I 的化合物可以用于治疗和 /或预防由 蛋白糖基化造成的多种疾病。
本发明人出乎意科地发现， 在通式 I 中 位置为一个五元至 八元的脂环结构的衍化合物的消旋体和旋光异构体在体外和体内 多种模型上有比 US5 656267中披露的优选化合物 ALT-711更好的 氨婦甲
AGE基基基裂解活性和更低的毒性。
因此本发明的第一个方面， 涉及通式 I 的化合物， 其消旋体 或旋光异构体或其可药用盐或水合物。
Figure imgf000006_0001
X是 0或 s,
Y是 0或 s,
^为一个 C5~C80^脂环，
R2为氢， （^~(：8直链或者支链烷基或者 C2~C8直链或者支链 烯基， C3~C8环烷基， C5~C8环烯基， 羟基， d~C4烷氧基， d~ c4烷氨基， 巯基， 各种磺酸基， 卤素， 腈基， 三氟甲基， 三氟甲 氧基， 其中的烷基或者烯基链上可以无取代， 也可以被选自下面 的一个或者多个基团所取代： c3~c8环烷基， c5~c7环烯基或者
Ar2,
ΑΓι 和 Ar2独立逸自芳香碳环或者杂环， 其中的环可以是单 环、 双环或三环； 每今环由 5~6个元素组成， 杂环中包含 1~6 个选自下面的杂原子： 0， S, Ν; 环上可以无取代， 也可以被 1 - 3 个选自下面的取代基取代： 卤素， 硝基， 羟基， 羟甲基， 三氟 , 三氟甲氧基， C^Cs直链或支链烷基， C2~C6直链或支链 ， （^~ 烷氧基， C2~C4烯氧基， 苯氧基， 苄氧基， 羧基或
Z_是药学上可以換受的酸根。 本发明另一方面涉及药物组合物， 其包括至少一种通式 I化 合物或者其药用盐或其水合物以及药用载体或赋形剂。
本发明另一方面涉及制备通式 I 化合物或者其药用盐或其水 合物的方法， 其包括：
a) 将下式硫脲或者脲与具有式 I I的环酮
Figure imgf000007_0001
其中 ^的定义同式 I 中所述，
按照文献 ( J. Amer. Chem. Soc. , 1949, 71, 4007 ) 在卤素催化 下反应
Figure imgf000007_0002
其中 和 定义同式 I中所述，
b) 将式 I II化合物与亚硝酸异戊酯反应得到式 IV化合物
Figure imgf000007_0003
其中 ^和 定义同式 I中所述，
c) 将式 IV化合物与式 V化合物反应
Figure imgf000007_0004
其中 R2、 Y 和 Ara的 义同上， 式 V 化合物可以按照文献 ( Tetrahedron Let ters No. 38 , pp 3653-3656 , 1979 )制备， 得到 Ζ为 Br的通式 I 合物， 并任选地， 采用适当的盐将所得 到的化合物转变为另一种盐， 得到通式 I化合物，
Figure imgf000008_0001
其中 R2, X， ΑΓι Ζ的定义同式 I中所述。
本发明的另一方面涉及至少一种式 I 化合物或者其药用盐或 其水合物用于制备预防和 /或治疗蛋白糖基化所导致的各种疾病 的药物的用途。
本发明还涉及预防 或治疗蛋白糖基化老化所导致的各种 疾病的方法， 其包括将预防和 /或治疗有效量的至少一种式 I 化 合物或者其药用盐或其水合物给予需要上述预防和 /或治疗的患 者。
本发明化合物可作用的糖基化蛋白不局限于人体蛋白， 还包 括农作物中的植物或者动物器官蛋白， 因而本发明化合物或组合 物可以用于农作物中植物蛋白和动物蛋白的保鲜用途。
更具体地说， 本发明涉及式 I 化合物， 其消旋体或旋光异构 体或者其药用盐或其水合物
Figure imgf000008_0002
X是 0或 s，
Y是 0或 s，
为一个 C5~C8的脂环，
R2为氢， d~C8直链 ^者支链烷基或者 C2~C8直链或者支链 烯基， C3~C8环烷基， C5~C8环烯基， 羟基， d O)烷氧基， d~ 烷氨基， 巯基， 各种磺睃基， 卤素， 腈基， 三氟甲基， 三氟甲 氧基， 其中的烷基或者烯基链上可以无取代， 也可以被选自下面 的一个或者多个基团所取代： C3~C8环烷基， C5~C7环烯基或者 Ar2,
ΑΓι 和 Ar2独立选自芳香碳环或者杂环， 其中的环可以是单 环、 双环或三环； 每个环^ 5~ 6个元素组成， 杂环中包含 1~6 个选自下面的杂原子： 0， S, N; 环上可以无取代， 也可以被 1 - 3 个选自下面的取代基取代： 卤素， 硝基， 羟基， 羟甲基， 三氟 甲基， 三氟甲氧基， d~C6直链或支链烷基， C2~C6直链或支链 烯基， ~04烷氧基， C2~ C4烯氧基， 苯氧基， 苄氧基， 羧基或 氨基，
Z一是药学上可以接受的酸根。
本发明的一个优选实施方案是式 I 化合物代表的消旋体或旋 光异构体或其可药用盐或 7J 合物，
Figure imgf000009_0001
其中：
X是 S,
Y是 0， Rl 5 R2和 ΑΓι的定义同上所逸，
Ζ一是卤素酸根 F―、 Cl—、 Br―、 Γ， 或者甲磺酸根， 对甲基磺酸 稂。 其中最优选氢 酸根和甲續酸根。
根据本发明， 式 Ί化合物的消旋体或旋光异构 或其药用盐 或水合物优选下面的化合物：
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
( ± ) 3- [2-（4-溴-苯基）- 1 -甲基- 2-氧-乙基〗- 4， 5， 6， 7 -四 氢-苯并噻唑 - 3-氢溴酸盐
( ± ) 3-（1-甲基- 2 -氧 -2-苯基-乙基）—4， 5, 6， 7-四氢-苯并噻 唑 -3-氢溴酸盐
本发明化合物的消旋体或旋光异构体的可药用盐包括其无机 盐或有机盐， 其包括但不限于： 盐酸盐， 氢溴酸盐， 氨碘酸盐， 硝酸盐， 硫酸盐， 硫酸氢盐， 磷酸盐， 磷酸氢盐， 乙酸盐， 丙酸 盐, 丁酸盐， 草酸盐， 三甲基乙酸盐， 己二酸盐， 藻酸盐， 乳酸 盐， 拧檬酸盐， 酒^酸盐， 琥珀酸盐， 马来酸盐， 富马酸盐， 苦 味酸盐， 天门冬氨酸盐， 葡糖酸盐， 苯甲酸盐， 甲磺酸盐， 乙磺 酸盐， 苯磺酸盐， 对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。
本发明式 I化合物可以通过下面的反应路线制备：
反应路线 I：
Figure imgf000012_0001
X是 0, S,
^为 ~(8的脂环，
与式 V化合物进行反应，
Figure imgf000012_0002
Y是 0或 S,
R为氢或 d Cs直链或者支链烷基或者 C2~C8直妓或者支链 烯基， 3~(8环烷基,，（：5~(：8环烯基， 羟基， C C^氧基， d~
(^烷氨基， 巯基， 各种磺酸基， 卤素， 腈基， 三氟甲基， 三氟甲 氧基， 其中的烷基或者烯基链上可以无取代， 也可以被选自下面 的一个或者多个基团所取代： （3~08环烷基， c5~c7环缘基或者 Ar2，
Arx和 : Ar2独立选自芳香碳环或者杂环， ^^的环可以是单 环、 双环 三环; 其中每个环由 5~6 个元素组成, 杂环中包含 1~6 个选自下面的杂原子： 0， S， N; 环上可以无取代， 也可以 被 1-3个选自下面的取代基取代： 卤素， 硝基， 羟基， 羟甲基， 三氟曱基， 三氟甲氧基， 直链或支链烷基， C2~C6直链或 支链烯基， （^~(4烷氧基， C2~C4烯氧基， 苯氧基， 苄氧基， 羧 基或氨基，
得到 Z为 Br的式 I化合物， 并任选地， 采用适当的盐将所 得到的化合物转变为另一种盐 , 得到通式 I化合物，
Figure imgf000013_0001
其中 X， Y, Rx, R2和 ΑΓι的定义同上，
Ζ一是药学上可以接受的酸根。
在上面的反应路线上， 式 IV化合物与式 V化合物的反应是 在溶剂如乙醇或乙腈或丁酮存在下或者当两种原料有一种^;液体 时不加溶剂的情况下， 于 80°C ~100°C， 氮气中进行 5 ~ 96 小 时。
反应得到的产物可以静置析晶， 再重结晶或者使用硅酸柱层 析处理提纯。 这里所使用的硅胶为常规层析用硅胶， 颗粒度 10 ~ 40μπι, 洗脱剂由单一或者多种溶剂配制而成， 优选由二氯 甲烷与甲醇按不同比 ^(配制的混合溶 纯化后得到本发明式 . I 化合物。
可以采用多种方法 成上述反应路线中所使用的式 IV 化合 物， 例如路线 II。
反应路线 II：
其
Figure imgf000014_0001
采用式 II 的环酮在碘的作用下与 脲或脲反应得到式 III 化合物， 然后在无水四氢呋喃中用亚硝酸异戊酯处理脱去氨基， 得到式 IV化合物。 可以采用高真空蒸馏或者硅胶层析的方法纯 化， 这里所使用的硅胶为常规层析用硅胶， 颗粒度 10~ 40μιη, 洗脱剂由单一或者多种溶剂配制而成， 优选由乙酸乙酯与环己烷 按不同比例配制的混合溶剂。
在反应路线 I中所使用的式 V化合物可以按照文献记载的方 法 制 备 ( Tetrahedron Letters No.38 , p 3653- 3656 , 1979) ：
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
vi v Y=S , 0
其中 R2， Y和 ΑΓι的定义同式 I化合物，
采用式 VI 的《位为 CH2的化合物， 并采用溴化铜或者溴素或 者 NBS进行《位的淡代得到式 V化合物。 可以采用的纯化方式为 高真空蒸馏或者层析的方法， 这里所使用的硅取为常规层析用硅 胶， 颗粒度 10 ~ 40μιιι, 洗脱剂由单一或者多种溶剂配制而成， 优选由乙酸乙酯与环己烷按不同比例配制的混合溶剂。 式 V化合 物必须纯化除去少量的《位二溴代物。
本发明的另一个方面涉及药物組合物， 其含有本发明化合物 的消旋体或旋光异构体和至少一种药学上可以接受的载体。 所述 药物组合物可以根据不同,给药途径而制备成备种形式。 本发明所 提及的化合物也可以被制备成各种药學可接受的盐
本发明可以采用不对称合成得到单一的旋光异构体。 但是对 外消旋体的拆分是获得光学纯化合物的主要手段。 拆分方法主要 有以下四种： 结晶法、 层析法、 动力学法和酶法。 对于本发明涉 及的化合物消旋体的拆分， 优选有实用价值的结晶法: 向消旋体 的水、 有机溶剂或水和有机溶剂形成的混合溶剂的溶液中加入一 秤手性酸（拆分剂） ， 形成非对映异构体， 利用非对映异构体在 溶剂中的溶解度不同^侏其中之一优先析出。 优选^手性酸可 ^ 是酒石 ， 苦杏仁酸, 樟脑磺酸等， 而层析法主要使用 HPLC 手 性柱进行分离得到单一光学纯度的化合物。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式 I化合物或其 可药用盐或水合物和一种或多种适宜的可药用载体。 这里的药用 栽体包括但不限于： 离子交换剂， 氧化铝， 硬脂酸铝， 卵磷脂， 血清蛋白如人血白蛋白， 緩冲物质如磷酸盐， 甘油， 山梨酸， 山 梨酸钾， 饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物， 水， 盐或电解 质， 如硫酸鱼精蛋白， 磷酸氢二钠， 磷酸氢钾， 氯化钠， 锌盐， 胶态氧化硅， 三硅酸镁， 聚乙烯吡咯烷酮， 纤维素物质， 聚乙二 醇， 羧甲基纤维素钠， 聚丙烯酸酯， 蜂蜡， 羊毛脂。
本发明化合物是一类强效交联蛋白裂解剂。 与 ALT- 711 相 比， 本发明化合物具有更好的裂解糖基化老化蛋白的能力， 因此 可以用于预防火治疗与 AGE 有关的瘅病， 其包括但不局限于
( i ) 增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹， ( ϋ ) 治疗糖尿病，.
( i i i ) 治疗或緩解糖尿病的后遗症， （ iv ) 治疗或緩解肾脏损 伤， （V) 治疗或緩解血管损伤， （vi ) 治疗或緩解高血压， （vi i) 治疗或緩解视网膜病变， （vi i i) 治疗或緩解晶状体蛋白损伤，
( ix ) 治疗或緩解白内障， （X) 治疗或緩解周围神经病， （xi ) 治疗或緩解骨关节炎。
本发明也可以扩展应用于阻止或逆转由于口腔中的非酶促糖 基化反应导致的牙齿着色。 含有本发明的化合物的用药方案可以 根据所涉及的用途进行变化。
发生在口腔中的非酶促反应可以导致牙齿着色 β 目前所使用 的抗蛀蚀剂可以加速这种碳基化反应进一步导致了牙齿的着色。 最近有一类具有抗蛀蚀功能的阳离子杀菌剂用于常规口腔清洗。 这些阳离^"抗菌剂有阿莱西丁， 十六烷基吡啶氯酸盐等等。 而.这 些制剂可以力口速糖基化反应中果键的一步 Mai l lard反应， 进而 加 牙齿的着色 （ Nordbo, L Dent. Res.， 58: 1429 (1979) ) 。 并 且有报道在体外观察到了洗必泰和洁而灭能够催化糖基化反应 (褐化反应） 。 由于 Mai l lard反应， 洗必泰加入糖和氨基酸的 混合物中加速了色素的形成。 、
基于上述原因， 本发明所涉及的化合物及其药物组合物可以 用于口腔。 特别是用作口腔清洗液和牙膏中的添加剂。
在有关本发明化合物的上述用途中， 可以采用无毒且药学上 可接受的载体的适当形式应用于洁口液和牙膏中。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用： 口 服， 喷雾吸入， 直肠用药， 鼻腔用药， 颊部用药， 局部用药， 非 肠道用药， 如皮下， 静脉， 肌内， 腹膜内， 鞘内， 心室内， 胸 骨内和颅内注射或输入， 或借助一种外植^ 器用药。 其中优选 口服、 腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时， 本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂 形式， 包括但不限于片剂、 胶嚢、 水溶液或水悬浮液。 其中， 片 剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉， 另外也可加入润滑剂如 硬脂酸镁。 胶嚢制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀 粉。 水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂 混合使用。 如果需要， 以上口服制剂形式中还可加入一些甜味 剂、 芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官， 如眼睛、 皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官 将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式 5具体说明如下： 当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮 液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定 pH 的无菌盐水， 其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。 对于眼用，也可 合物制成膏剂形 士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、 洗剂 或霜剂制剂形式， 其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体 中。 软膏制剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油， 液体凡士林 白凡士林， 丙二醇， 聚氧化乙烯， 聚氧化丙烯， 乳化蜡和水; 洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油， 脱水山梨糖醇 单硬脂酸酯， 吐温 60, 十六烷酯蜡， 十六碳烯芳醇， 2-辛基十 二烷醇， 苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药， 包括无菌注射 水或油悬浮液或无菌注射溶液。 其中，可使用的载体和溶剂包括 水、 林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。 另外，灭菌的非挥发油也可 用作溶剂或悬浮介质， 如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出， 本发明化合物的使用剂量和使用方法将取决 于诸多因素， 包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营 养状况、 化合物的活性强度、 服用时间、 代谢速率、 病症的严重 程度以及诊治医师的主观判断。 优选的使用剂量介于 0. 01 ~ 100mg/kg 体重 /天， 其中最优剂量在 20mg/kg-30mg/kg 体重 / 天。
具体实施方式
实施例
下面的实施例是本发明说明性优选实施方案， 对本发明不构 成任何限制。
化合物熔点由 SRY-1 型熔点仪测定， 温度未经校正。 'H-NMR 光 i普由 Bruker A X 400或 US Varian Uni ty Inova 600型核磁 仪测定， FAB质谱由 Zabspect高分辨质谱仪测定。 制备 1: 4， 5， 6， 7-四氢 -萆并 唑一 2 -胺
将 39 ¾ ( 0.4niol ) 环己酮， 61克 ( 0.8mol )硫脲以及 102 克（0.8mol)碘在 100°C加热 9 小时， 然后倒入 2000πιΓ热水中， 过滤除去不溶物， 用氨水碱化， 用 600ml氯仿分三次提取， 有机 相无水^ <酸钠干燥， 过滤， 回收溶剂， 加入 100ml 乙酸乙酯， 析 晶， 得到 20 克产物 4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑 -2-胺， 熔点 83 ~ 88°C。
制备 2 4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑
将 11.5 克 （ 0.075mol ) 4， 5， 6, 7-四氢 -苯并噻唑- 2-胺溶于 100ml 无水四氢呋喃中， 于 45°C下滴加到 1.5M的亚硝酸异戊酯 溶液（150ml ) 中， 滴加完成后搅拌 1 小时， 然后回收溶剂， 乙 酸乙酯：环己烷 =20: 1柱层析， 得到.3.5克产物， 产率 33。/。。 实施例 1: 3- (2 -联苯基- 4-基 -2-氧-乙基） - 4, 5, 6， 7 -四氢- 苯并噻唑 -3-氢溴酸盐
将 1.08 克 （0.0077mol ) 4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑溶于 5ml 无水乙醇中， 加入 2.7 克 （O. Olmol ) 1-联苯基 -4-基- 2-溴-乙 酮， 加热回流 1.5小时， 静置析晶， 过滤得到粗产物。 粗产物经 过硅胶层析柱纯化（二氯甲烷：甲醇 =8: 1 ) ，得到白色固体状标题 化 合 物 ， （ 1.5g ， 50% m. p.237-241 "C ) , MS [Μ]+=334. l /e; 'H-NMR (600MHz, DMSO) 51.824 (m 4H) ； 2.674 (m 2H) ; 2.942 (m 2H) ; 6.369 (s 2H) ; 7.475 (m 1H) ； 7.556 (t 7=7.8Hz 2H)； 7.811(dd 7=1.2, 8.4Hz 2H)； .7.977 (dd 7=1.8, 7.2Hz 2H); 8.147 (dd 7=1.8,7.2 2H) ; 9.995 (s 1H)。 实施例 2： 3- [2- (3 -硝基 -苯基） -2-氧-乙基]- 4， 5， 6， 7-四 氢-苯并噻唑 -3-氢溴酸盐
按实施例 1 方法制备， 其中的溴代酮为 2-溴 -1- (3-硝基- 苯基） -：乙酮， 得到标 化合物 ( 0.3g, 25% , m. p.215-2,19 °C ) 。 ■· : ,■： ·
MS [M] +-303. Qm/e; 'H-NMR (600MHz, DMSO) δ 1.823 (m 4H) ； 2.689 (m 2H)； 2.941 (m 2H) ; 6.425 (s 2H)； 7.965 (t 7=8.4Hz 1H) ； 8.460 (d 7=7.8Hz 2H)； 8.612 (d 7=9.6Hz 2H)； 8.775 (t 7=2.4Hz 2H); 9.962 (s 1H)。 实施例 3: 3- [2- (4 -曱磺酰基 -苯基 -2-氧-乙基） -4, 5， 6,7- 四氢 -苯并噻唑- 3-氢溴酸盐
按实施例 1 方法制备， 其中的溴代酮为 2-溴 -1-(4-甲磺酰 基苯基）-乙酮， 得到标题化合物 （ l，25g， 96%, m. p.190-195 °C ) 。
MS [M] +=336. Om/e; JH-NMR (600MHz, DMSO) δ 1.821 (m 4H) ; 2.675 (m 2H)； 2.937 (m 2H) ; 3.33 (s 3H)； 6.365 (s 2H)； 8k222 (dd 7=1.8,6.6Hz 1H) ； 8.281(dd 1=1.8, 6.6Hz 2H)； 9.966 (s 1H)。 实施例 4: 3- [2- (3， 4-二氯苯基） -2 -氧-乙基] -4， 5， 6， 7 -四 氢-苯并噻唑 -3-氢溴酸盐
按实施例 1 方法制备， 其中的溴代酮为 2-溴-1-(3，4-二氯 苯基）-乙酮， 得到标题化合物 （.1.05g， 81% , m. p.206-210 °C ) 。 '
MS [M]+=326. Om/e; 1H- MR (600MHz, DMSO) ( 1.814 (m 4H) ; 2.658 (m 2H)； 2.929 (m 2H)； 6.314 (s 2H)； 7.992 (m 2H) ； 8.300 (d J=l.8Hz 2H) ; 9.943 (s 1H)。 实施例 5: 3-(l-甲基- 2-氧- 2-苯基-乙基） -4， 5， 6， 7-四氢- 苯并噻 -3- 1L溴酸盐 :：
按实施例 1 方法制备， 其中的溴代酮为 2-溴 -1-苯基-丙基- 1 -酮， 将到标题化合物 （0.53g， 42%, m. p.237-241°C) 。
MS [M] +=273.3m/e; 1H-NMR (600MHz, DMSO) ( 1.788 (m 4H)； 1.919 (d J=7.2 3H).; 2.42(d J=16.0Hz 1H)； 2.929 (m 2H)； 3.091 (d J =16.0Hz 1H) ; 6.890 (m 1H)； 7.662 (m 2H) ；
7.805 (m 1H); 8.191 (m 2H) ; 10· 306 (s 1H)。 实施例 6: 3- [2- (4-溴-苯基） -1 -甲基 -2-氧-乙基] - 4, 5， 6, 7-四氢-苯并 唑 -3-氢溴酸盐
按实施例 1 方法制备， 其中的溴代酮为 2-溴 -1- (4-溴-苯 基） -丙基 -1-酮， 得到标题化合物 （ 0.6g， 26%, m.p.146-154 °C ) 。 MS[M]+=354.
Figure imgf000021_0001
DMSO) δ 1.786 ( m 4H)； 1.902 (d 7=7.2Hz 3H) ; 2.498 (ra 1H)； 2.923 (m 2H)； 3.055 Cm lH)； 6.8857 (dd 7=7.2, 14.4Hz 1H)； 7.889 (m 2H) ;
8.143 (m 2H); 10.32 (s 1H)。 实施例 7: 3- (2-萘- 2 -基- 2-氧-乙基）- 4， 5， 6， 7-四氢 -苯并 唑- 3 -氢溴酸盐
按实施例 1 方法制备， 其中的溴代酮为 2-溴 -1-(2-萘- 2- 基）-乙基- 1-酮， 得到标题化合物 （ 3g, 90%, m. p.190-193 °C ) 。 MS[M]+=308. e; XH-NMR (600MHz, DMSO) δ 1.830 (m 4H)； 2.700 (m 2H)； 2.953 (m 2H)； 6.471 (s 2H)； 7.709 (m 2H); g.073 (m 4H) ； 8.825 (m 1H) ; 10.034 (s 1H)。 实施例 8: 3- [2- (2-硝基-苯基) -2-氧-乙基] -4, 5, 6， 7 -四 氢-苯并噻峻 -3-氢溴酸典
^实施 1 方法制 , 其中的淡代嗣 ¾ 2-溴- 1- (2-硝基-苯 基） -乙 酮， 得到标题化合物（ί. lg， 83%, m. p. 217-219 °C) 0 MS[M]+=303. 327/e;xH NMR(600MHz, CD30D) δ 2.029 (m 4H) ; 2.910 (m 2H); 3.00 (m 2H) ; 7.923 (m 3H) ; 8.287 (m 1H)„ 实施 4 9 : 3-[2- ( 3 -甲氧基-苯基） - 2-氧-乙基] ― 4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑 -3-氢溴酸盐
按实施 1 方法制备， 其中的溴代酮为 2-溴- 1- (3-甲氧基- 苯基） -乙基酮， 得到标题化合物（1.2g, 76%, m. p. 196-200 °C)。
MS [M]+=288. Om/e; 'H-NMR (600MHz, D SO) δ 1.810 (m 4H)； 2.656 (m 2H)； 2.936 (m 2H)； 3.865 (s 3H)； 6.389 (s 2H)； 7.381 (m 1H) ； 7.559 (m 2H) ； 7.677 (m 1H) ； 10.022 (s
1H)。， 实施例 10: 3-[2- ( 2，5-二甲氧基-苯基） -2-氧-乙基〗 - 4， 5, 6， 7 -四氢-苯并噻唑 -3 -氢溴酸盐
按实施例 1 方法制备， 其中的溴代酮为 2-溴 -1- (2, 5-二甲 氧基-苯基） -乙基酮， 得到标题化合物（1.2g， 82%, m. p. 210- 215°C)。
MS [M] +=318. lm/e; 'H-NMR (600MHz, DMSO) δ 1.799 ( m 4H ) ； 2.618(m 2H)； 2. 924 (m 2H)； 3.756 (s 3H) ; 3.978 (s 3H); 6.059 (s 2H); 7.326 (m 3H) ； 10.002 (s 1H)。
( 2 -氧 -2-对-甲苯基-乙基) -4， 5, 6， 7-四氢 苯并噻唑 -3-氢溴酸 k
按实施 1 方法制备, 其中^溴代酮为 2-溴: 1- (4-甲基-苹 基） -乙基鋼， 得^]标题化合物（0,「3g， 22%, m. p. Ϊ87-189 )0
MS [Μ]+=272. O/zz/e; "H- R (600MHz, DMSO) δ 1.810(m 4H)； 2.504 (m 3H)； 2.642 (m 2H)； 2.931 (m 2H)； 6.325 (s 2H)；
7.465 (d /=5.2Hz2H) ； 7.966 (d J=5.6Hz 2H) ； 10.002 (s 1H)。 实施例 12: 3- [2- ( 4-硝基-苯基） -2 -氧-乙基〗 -4, 5, 6, 7- 四氢-苯并噻唑- 溴酸益
按实施例 1 方 制备， 其中的溴代酮为 2-溴- 1- (4-硝基-苯 基) -乙基酮， 得到标题化合物（0.5g, 32%, 油状物）。
MS [M]+=303. \m/e\ 'H-NMR (600MHz, DMSO) δ 1.961 (m 4H)； 2.744 (m 2H) ; 2.999 (m 2H)； 6.343 (s 2H) ; 8.330 (d 7=9.0Hz 2H); 8.439 (d 7-9.2 Hz 2H) ； 9.934 (d 7=2Hz 1H)。 实施例 13： 3- [2- ( 4 -氟-苯基） -2 -氧-乙基〗 -4, 5, 6, 7 -四 氢-苯并噻唑 -3-氢 酸盐
按实施例 1 方法制备， 其中的溴代酮为 2-溴- 1-(4-氟-苯 基) -乙基酮， 得到标题化合物（3g， 88%, m. p. 187-194°C)。
MS [M]+=276. ln/e; 'H-NMR (600MHz, DMSO) δ 1.948 (m 4H)； 2.706 (m 2H)； 2.986 (m 2H)； 6.246 (s 2H)； 7.354 (m 2H)；
8.191 (m 2H) ； 9, 909 (s 1H)。 实施例 14 : 3-[2- ( 4-甲氧基-苯基） -2-氧- 基] -
4， 5， 6, 7-四氢-苯并 唑 -3 -氢溴酸盐
按实施例 1 方法制备， 其中的溴代酮为 2-溴- 1-(4-甲氧基- 苯基） -乙基酮， 得到标题化合物（0.9g， 50%， m. p. 200-205 °C) 0 .. .
"MS [M]+=288. l/z//e; 'H-NMR (600MHz, CD30D δ 1.942 (m 4H) ； 2.698 (m 2H) ; 2.983 (m 2H) ; 3.917 (s 3H)； 7.108(m 2H)； 8.088 (m 2H) „ 实施例 15: 3- [2- ( 4—氯-苯基） - 2-氧-乙基] -4， 5， 6， 7 -四 氢-苯并噻唑 -3-氢溴酸盐
按实施例 1 方法制备， 其中的溴代酮为 2-溴- 1- (4-氯-苯 基） -乙基酮， 得到标题化合物（0.6g, 33%, m. p. 196-202°C)o
MS [M] +=292. lm/e; XH-NMR (600MHz, DMSO δ 1.949 (m 4H) ； 2.703 (m 2H) ； 2.987 (m 2H) ； 6.232 (s 2H)； 7.640 (m2H) ； 8.097 (m 2H); 9.892 (s 1H) 。 实施例 16: 3- [2- ( 4—溴-苯基） -2-氧-乙基] -4, 5, 6, 7-四 氢-苯并噻唑 -3-氢溴酸盐
按卖施例 1 方法制备， 其中的溴代酮为 2-溴 -1- (4-溴-苯 基） -乙基酮， 得到标题化^ ^物（0.4g, 23%, m. p, 207-213°C)o
MS [M]+=338. lm/e; 'H-NNiR (600MHz, DMSO δ 1.949 (m 4H) ； 2.696(m 2H) ； 2.987 (m, 2H) ； 6.213(s 2H) ； 7.805 (m2H) ； 7.998 (m 2H); 9.878 (s 1H) 。 实施例 17: 3-（2 -联苯基- 4 -基 -2 -氧-乙基) -4, 5, 6, 7 -四 氢-苯并噻唑 -3-甲磺酸盐
将按实施例 1 方法制备得到的化合物 （0.5g, 0.0012mol ) 和 0.26g ( 0.0012mol ) 曱磺酸银在 15ml 甲醇中搅拌反应 lOmin, 然后过滤固体， 浓缩， 加入乙醚适量， 得到结晶状标题 化合物（0.37g, 95%, m. p. 229-232°C)0
MS [M]+=334. i /e; 'H-NM . (600MHz, DMSO δ 1.823 (m 4H) ; 2.298 (S 3H)； 2.677 (m 2Ϊ) ; 2.944 (m 2H)； 6.388 (s 2H)； 7.480 (m 1H) ； 7.5 8 (m2H) ； 7.805 (m2H) ； 7.815 (d 7=7.2 Hz 2H)； 7.978 (d 7=8.3Hz 2H) ； 8.150(d 7=8.3Hz 2H) ; 10.017 (s 1H) 。 实施例 18: 3- (2 -氧- 2—苯基 -乙基）-4， 5,6， 7-四氢-苯并噻 唑- 3-氢溴酸盐
按实施例 1 方法制备， 其中的溴代酮为 2-溴 -1-苯基-乙基 酮， 得到标题化合物（0.27g， 16%, m. p. 204-210。C)。
MS[ ]+=259. lz?/e; 'H-N R (600MHz, DMSO δ 1.950 (m 4H) ； 2.712 (m 2H) ； 2.991(m 2H) ； 6.288 (t 7=3.6Hz 2H) ； 7.608 (m2H)； 7.732 (m 1H) ; 8.104 (m 2H)； 9.938 (d 1=4.2Hz 1H) 0 实施例 19 裂解 AGE - BSA-胶原交联结构的 ELISA筛选试验 以 AGE-BSA 与包被在 96 孔酶标板上大鼠尾胶蛋白交联、 体 外制备 AGE交联结构， 采用 ELISA方法评价化合物对 AGE交联的 裂解作用。 - 尾胶原包被 96孔酶标板 Φ】备：
正常 Wister 大鼠 （体重 200±20g) , 急性处死， 取尾， 4°C 下进行以下尾胶原蛋白制备过程。 首先， 抽取尾腱胶原丝， 用生 理盐水洗涤并去除非胶原丝组织， 再经双蒸水洗 3 次， 剪碎、 4 °C下浸泡于 0.1%冰醋酸中 1 周， 期间时常进行震摇。 最后以 8000g 离心 30min, 收集离 Ί、上清胶原蛋白溶液， 稀幹后测定蛋 白含量。 以每孔 70μ8 I 原蛋白满孔包被 96 孔酶标板 (Costar) , 4°C、 24h, 弃去包被液， 无窗条件下风干、 保鲜膜 包被， 4°C贮存备用。
AGE-BSA制备：
牛血清白蛋白 BSA ( V ) ( Roch ) SOmg ml及 0.5M葡萄糖在 0.2M PBS (PH7.4) 中， 37°C无菌条件下， 避光孵育 3-4个月，使 其形成糖基化 BSA即 BSA-AGE。 同时, 以无葡萄糖的 BSA制备无 糖基化 BSA。 然后在 0. OIM PBS(pH7, 4)透幹液中透析， 除去未反 应的葡萄糖， 荧光扫描 （Exi/Em (395/460am) )及 SDS- PAGE 鉴 定 BSA-AGE形成， 同时采用 Lowery方法进行蛋白定量。
分析测定方法流程：
尾胶原包被 96孔板， 用 pH7.4 PBS满孑 L中和酸性胶原 lh; SuperBlock ( PIERCE) 37。C， 封闭 lh; PBST ( PBS-Tween ) 洗 板 3次， 每次振荡 1分钟； 用 PBS稀释 AGE-BSA, 以获得最大交 联度浓度的 AGE- BSA ΙΟΟμΙ加入 96孔板 A、 B、 C、 D行的孔 中， 相同浓度的 BSA加入 E、 F、 G、 H行的 中， 1列前 3孔中 PBS 作为系统和试剂空白， 37°C下， 使之与胶原交联 4h; PBST 洗板 4次， 间隔振荡 lmin; 受试化合物采用 H7.4 PBS 稀释， 取 ΙΟΟμΙ /孔分别加于 AGE- BSA交联和 BSA 各 4孔， 同样方式 加入 PBS ΙΟΟμΙ /孔 作为非裂解对照， 37。C孵育 16h; PBST 洗 板 4次， 间隔振荡 lmin; 加 80μ1 /孔兔抗 BSA抗体（ 1 : 500 ) 37°C, 50 min; PBST 洗板 4 次， 间隔振荡 lmin; 加入 80μ1 / 孔辣根过氧化物酶标记羊抗兔 IgG ( 1 ： 1O00 ) 37 °G, 50min; PBST洗板 3次， 间隔振荡 1 min; 加底物 Ί TMB ( 3， 3， , 5， 5， - 四曱基联苯胺） ΙΟΟμΙ/孔室温， 闭光 20 min; 用 2mol/L H2S04 终止反应； 10 min 内， 在 B0BRAD Model550读板机 450nm下， 板空白孔调零读取 0D值
数据分析: 平均 OD值采用 4孔平均值。
校正 OD- AGE-BSA 的 0D平均值 - BSA孔的 0D平均值 裂解率以 OD ^降低的百分率表示；
[ ( PBS孔的 0D平均值 -受试药物孔 0D平均值） / PBS孔的 0D平均值 ] x%
根据上述步骤受试化合物在 0. 1、 lmmol/L 或较低浓度下裂 解率结果见表 1 (结果均为 3次以上筛选结果^平均值） ：
表 1: ELISA 测定化合物对 AGE-BSA-胶原交联的裂解率
Figure imgf000027_0001
实施例 20 体内逆转 AGE交联结构作用
为 ¾ 步证实上述受试化合物体内逆转 AGE 交联的作用， 我 们评价了化合物 6对老龄糖尿病大鼠 RBC表面 A E-IgG交联的逆 转效应。
老龄化糖尿病大鼠模型的复制：
Wi s ter 大鼠， 雄性， 体重 180-200g， 腹膜内注射鲢尿佐 ® 素， 65mg/Kg， 1次， 血糖氷平高于 16醒 ol/L大鼠， 常 饲养 32 周。
动物分組及受试化合物给予方式：
32周糖尿病大鼠分为 5組， 每组 8-10只， 分别腹膜内注射 生理盐氷、 ALT- 711 ( lmg/Kg ) 、 # 16化合物， 1 mg/Kg、 #16化 合物， 3 mg/Kg、 #16 化合物， 10 mg/Kg， 每天 1 次， 连续 3 周。
RBC 制备及 RBC- IgG分析：
大鼠给予化合物 3周后， 取血， 肝素抗凝， PH .7. 4 PBS洗三 次， 1： 250稀释。
RBC-IgG 分析在 Mul t screen-IP , 0. 45μιη ， 96 孑 L板 ( Mi l l ipore, MAIPS4510 ) 用 300μ1 Superblock ( PIERCE ) 37 °C封闭 lh, 用 PBST 满孔洗板 1次， 再用 PBS洗板 2次； 将用 PBS稀译且混匀的 RBC 50μ1 加入孔中， 每只大鼠 RBC样品加 ' 4 个重复孔， 同时留 4孔加入 PBS作为抗体对照孔。 PBS ¾t RBC 1 次， 力 σ入 50μ1
辣根过氧化物酶标记兔抗大鼠 IgG ( 1 ： 2000 ) , 室温， 2h; PBS洗 4次， 加底物液 0PD (邻苯二胺） Ι ΟΟμΙ/孔， 室温， 避光 30 min; 用 2mmol/L H2S04 50μ1/孔终止反应； 快速将每孔液体 120μ1 转入普通型 96 孔酶标板， 在 BOBRAD Model 550 读板机 490 nm下， 板空白调零， 读取 0D值。
数据分析:
RBC-IgG含量以样品 0D值校正值表示， 每个样品^?平均 0D 值均为 4 孔的平均值， 每組样品平均 RBC-IgG 含量为 8 只动物 的平均值。
校正 0D = 每只大鼠 RBC样品 0D平均值 单抗体孔的 0D 平均值
裂解率以 RBC-IgG含量降低的百分率表示：
[ (对照组动物 RBC- IgG - 受试药物处理组 RBC-IgG ) /对照 组动物 RBC- IgG ] x%
根据上述实验方法步骤受试化合物裂解率结果见表 2:
表 2
化合物及剂量 裂解率 （％ )
ALT-711 41. 5
( lmg/kg )
6 ( lmg/kg ) 38. 6
6 ( 3mg/kg ) 55. 8
6 ( 10mg/kg ) 57. 1

Claims

权 利 要 求
1 · 式 I化合物， 其消旋体或旋光异构体或真可药用的盐或水 合物
Figure imgf000030_0001
其中：
X是 0或 S,
是0或 S,
1^为（5~(^的脂环，
R2为氢或 d ~ C8直链或者支链烷基或者 C2 ~ C8直链或者支凝 烯基， 03~(^环烷基， C5~C8环烯基， 羟基， d~C4烷氧基， d ~ C4烷氨基， 巯基， 各种磺酸基， 卤素， 腈基， 三氟甲基， 三氟 氧基， 其中的烷基或者烯基链上可以无取代， 也可以被选自下面 的一个或者多个基团所取代： c3~c8环烷基， c5~c7环烯基或
Ar2,
Figure imgf000030_0002
Ar2独立选自芳香碳环或者杂环， 其中的环可以是專 环、 双环或三环； 每个环由 5~ 6个元素组成， 杂环中包含 1— 6 个选自下面的杂原子： 0， S, N; 环上可以无取代， 也可以被 1- 3 个选自下面的取代基取代： 卤素， 硝基， 羟基， 羟甲基， 三氟 甲基， 三氟甲氧基， d~Cfi直链或支链烷基， C2~C6直链或支链 烯基， （^~(：4烷氧基， C2~C4烯氧基， 苯氧基， 苄氧基， 羧基减 氣基，
z一是药学上可以接受的酸根。
2. 权利要求 1的化合物或其可药用的盐或水合物， 其中： 是
Y是 0， '
^和 R2和人^取代基定义同权利要求 1 ,
Z一是卤素酸根 F―、 Cl—、 Br -、 Γ， 或者甲磺酸根， 对甲基磺 酸根。
3. 权利要求 1或 2任一项所述的化合物， 其选自：
3- (2- 联苯基 -4-基 -2-氧-乙基） -4， 5， 6, 7-四氢-苯并噻唑-
3- [2- (3-硝基-苯基） - 2-氧-乙基] - 4, 5, 6, 7-四氢一苯并噻 唑- 3-氢溴酸盐
3- [2-（4-甲磺酰基-苯基）- 2-氧-乙基] -4, 5， 6， 7 -四氢 -苯并 噻唑 -3-氢溴酸盐
3- [2- (3, 4 -二氯苯基） -2-氧-乙基] -4, 5, 6， 7-四氢-苯并噻 唑 -3-氢溴酸盐
( 土 ） 3- (1-甲基- 2-氧- 2-苯基-乙基） -4， 5, 6, 7-四氢-苯并噻 唑- 3-氢溴酸盐
( 士 ） 3- [2- (4-溴-苯基） - 1 -甲基 -2-氧 -乙基 ] -4， 5， 6， 7-四 氢-苯并噻唑 -3-氢溴酸盐
3- (2-萘- 2-基- 2-氧-乙基） -4， 5, 6， 7 -四氢-苯并噻唑 -3 -氢 溴酸盐
3- [2-（2 -硝基 -苯基）-2-氧-乙基] -4, 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑- 3-氢溴酸盐
3- [2- (3-甲氧基 -苯基）-2-氧-乙基] - 4， 5， 6, 7-四氢-苯并噻 唑- 3-氢溴酸盐 3- [2- (2， 5 -二甲氧基-苯基） -2-氧-乙基] -4, 5， 6, 7-四氢-苯 并噻唑 -3-氢溴酸盐 .
3- (2-氧 -2-对-甲苯基 -乙基）-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑 -3-氢 溴酸盐 ： ：
3- [2-（4-硝基，苯基） - 2 -氧-乙基] -4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑- 3-氢溴酸盐
3- [2- (4-氟-苯基） -2-氧-乙基] -4, 5, 6, 7-四氢-苯并噻唑 -3- 氢溴酸盐
3- [2- (4-甲氧基-苯基） -2-氧-乙基] -4, 5, 6, 7-四氢-苯并噻 唑 -3-氢溴酸盐
3- [2- (4-氯-苯基） -2-氧-乙基] -4， 5, 6， 7-四氢-苯并噻唑 -3- 氢溴酸盐
3- [2- (4 -溴-苯基） - 2-氧-乙基] -4， 5， 6， 7-四氢 -苯并噻唑- 3 - 氢溴酸盐
3- (2-联苯基 -4 -基- 2-氧-乙基) -4， 5， 6, 7 -四氢 -苯并噻唑- 3- 甲磺酸盐
3- (2-氧 -2-苯基-乙基） -4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑 -3-氢溴酸 盐
4. 权利要求 3中的化合物， 其为
( ± ) 3 - [2- (4-溴-拿基） -1-甲基 -2-氧-乙基] -4， 5， 6， 7 -四 氢-苯并噻唑 -3-氢溴酸盐
( ± ) 3- (1-甲基 -2-氧 -2-苯基-乙基) - 4， 5, 6， 7-四氧 -苯并 噻唑 -3-氢溴酸盐
5. 药物组合物， 包括杈利要求 1 ~ 4 任一项所述的化合物和 至少一种药学上可接受的载体。
6. 制备权利要求 1-4任一项中所述化合物的方法， 其包括使 式 IV化合物
Figure imgf000033_0001
要求 1的定义:
与式 V的化合物进行反应，
Figure imgf000033_0002
其中 R2, Y， A 的定义同权利要求 1， 得到 Z为 Br的式 I化 合物， 并任选地， 采用适当的盐将所得到的化合物转变为另一种 盐， 得到通式 I化合物，
Figure imgf000033_0003
其中 R2, X， Y， ^和？的定义同权利要求 1。
7. 权利要求 1~4 任一项所述的化合物用于制备裂解晚期糖 基化终产物的药物的用途。
8. 权利要求 1~4 任一项所述的化合物用于制备在动物体内 ( i)增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹， （ ii) 治疗糖尿病，
( iii) 治疗或缓解糖尿病的后遗症， （ iv) 治疗或緩解肾脏 损伤， （V) 治疗或緩解血管损伤， （ vi ) 治疗或緩解高血 压， （vii) 治疗或緩解视网膜病变， （viii) 治疗或緩解晶状 体蛋白损伤， .（ ix) 治疗^緩解白内障， （X) 治疗或緩解周 围神经 或者 （xi) 治疗或緩解骨关节炎的 f物的用途。
9. 权利要求 1~4 任一项所述的化合物用于制备动物体内牙 齿着色逆转剂或者用于防止和逆转牙齿着色的其它口腔用制 剂的用途。
10. 权利要求 1~4 任一项所述的化合物用于制备植物蛋 白、 动物蛋白保鲜剂的用途。
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