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WO2006016014A1 - Nouveaux composes de la famille de la 6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine, procede de synthese, compositions les comprenant et utilisations - Google Patents

Nouveaux composes de la famille de la 6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine, procede de synthese, compositions les comprenant et utilisations Download PDF

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Publication number
WO2006016014A1
WO2006016014A1 PCT/FR2004/001847 FR2004001847W WO2006016014A1 WO 2006016014 A1 WO2006016014 A1 WO 2006016014A1 FR 2004001847 W FR2004001847 W FR 2004001847W WO 2006016014 A1 WO2006016014 A1 WO 2006016014A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
acid
composition
pyrimidin
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2004/001847
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Breton
Maria Dalko
Serge Forestier
Géraldine Lerebour
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LOreal SA
Original Assignee
LOreal SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LOreal SA filed Critical LOreal SA
Priority to PCT/FR2004/001847 priority Critical patent/WO2006016014A1/fr
Publication of WO2006016014A1 publication Critical patent/WO2006016014A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4953—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom containing pyrimidine ring derivatives, e.g. minoxidil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q15/00—Anti-perspirants or body deodorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/10—Washing or bathing preparations
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/006—Antidandruff preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair

Definitions

  • Novel compounds of the 6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine family synthetic process, compositions comprising them and uses
  • the invention relates to novel derivatives of the 6-methyl-2,4-diaminopyrimidine family, to their synthetic process and to their uses in cosmetic or pharmaceutical compositions, especially dermatological compositions, preferably intended for topical application. .
  • DE3717480 discloses halogenated 2,6-diaminepyrimidine compounds and their use as herbicides and microbicides.
  • the documents Egypt.J.Pharm.Sci., 1978, 28, (1-4), pp.117-126 and J.Chem.Soc.1986, pp.914-917 describe in particular the synthesis of compo ⁇ sés 6- methyl-pyrimidine-2,4-diamine whose amine in position 2 is substituted by aryl and report antimicrobial activities for some of these compounds.
  • An object of the present invention is constituted by new compounds of the family of 6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine, and corresponding to the formula (I).
  • Another subject of the present invention is a cosmetic, der ⁇ matological or pharmaceutical composition
  • a cosmetic, der ⁇ matological or pharmaceutical composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one compound of the 6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine family, formula (I) as defined below.
  • Yet another object of the invention is a process for preparing said com ⁇ poses of formula (I).
  • Another subject of the invention is the use of at least one compound of formula (I) as basic neutralizing agent.
  • Antiperspirant substances have the effect of limiting the flow of sweat. They generally consist of aluminum salts which, on the one hand, are irritating to the skin and which, on the other hand, reduce the flow of sweat by modifying skin physiology, which is unsatisfactory.
  • the bactericidal substances inhibit the development of cutaneous flora responsible for axillary odors.
  • Triclosan (2,4,4'-trichloro-2'-hydroxydiphenyl ether)
  • Triclosan (2,4,4'-trichloro-2'-hydroxydiphenyl ether)
  • the insoluble nature of Triclosan in water does not allow its incorporation into essentially aqueous formulas.
  • new products with a deodorant action that is, products that are capable of modifying, reducing and / or removing or preventing the development, are sought. body odor (this definition is given in the book "Cosmetic Science and Technology Series" - 1988 / Volume 7 chap.10 - IHc).
  • products which do not have the drawbacks of the active substances used in the prior art are sought.
  • the Applicant has now unexpectedly and surprisingly found that the compounds of formula (I) according to the invention have the property of preventing the development of body sweat odors, without the disadvantages of the active substances previously used in the deodorant compositions.
  • the compounds of formula (I) according to the invention have the advantage of being effective in terms of deodorant activity, of being odorless at the concentrations of use, and of respecting the cutaneous bacterial flora.
  • the subject of the present invention is the use of a compound of formula (I) as a deodorant active agent in a cosmetic composition or in the preparation of a cosmetic composition.
  • the subject of the invention is also the use of at least one compound of formula (I) described below for the manufacture of deodorant cosmetic products intended for human topical application.
  • the invention also relates to a process for treating human axillary odors comprising applying to the axillary surface an effective amount of deodorant composition comprising at least one compound of formula (I).
  • It also relates to a method for treating human axillary odors, comprising applying to the axillary surface an effective amount of at least one compound of formula (I).
  • the invention also relates to a deodorant cosmetic composition
  • a deodorant cosmetic composition comprising in a cosmetically acceptable medium at least one compound of formula (I).
  • the term "deodorant active agent” means any substance capable of reducing the flow of sweat and / or of masking, improving or reducing the unpleasant odor resulting from the decomposition of human sweat by bacteria.
  • the Applicant has also unexpectedly and surprisingly found that the compounds according to the invention have good acne and skin imperfection properties related to hyperseborrhoea. not predictable by reading the above documents.
  • the secretion of sebum is a normal phenomenon and useful to the skin. However, during adolescence in particular, hypersecretion of sebum and disruption of the keratinization of the pilosebaceous follicle may occur. consequences obstruction of the pilosebaceous follicle and the formation of com ⁇ donations.
  • Anaerobic bacteria proliferate in this environment rich in sebum and follicular cells and can locally produce inflammation, by the release of lipases that leads to the formation of free fatty acids. These are themselves comedogenic and primary irritants.
  • triclosan active agents such as triclosan, hexamidine, hexetidine and benzalkonium chloride are commonly used. But the use of these assets is not devoid of side effects. Thus, triclosan has been found to be insufficiently effective in certain vehicles where its activity is inhibited by surfactants. Hexamidine and hexetidine in the form of salts are sensitizing substances that can cause allergies. Furthermore, benzalkonium chloride can be irritating at usual doses of use. In addition, it destabilizes compositions containing anionic surfactants.
  • the Applicant has also discovered that the compounds of formula (I) may find an application in the treatment against acne and skin imperfections related to hyperseborrhoea.
  • the subject of the present invention is therefore a process for the cosmetic treatment of cutaneous imperfections of oily skin comprising the topi ⁇ application on the skin of a composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one compound of formula (I ).
  • the subject of the present invention is also the use of a compound of formula (I) for the preparation of a composition intended for the treatment of acne.
  • the subject of the invention is therefore also a process for the cosmetic treatment of hair films comprising the topical application to the scalp of a composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one compound of formula (I).
  • the compounds according to the invention have the advantage of not comprising aryl groups derived from aromatic amines, especially compounds of aniline and / or Halogenated aryl moieties, especially chlorinated or fluorinated. These substituents are well known for generating cutaneous irritations and chlorinated and / or fluorinated aryl compounds are known to be ecotoxic.
  • the compounds according to the invention have the advantage of a chemical structure clearly defined and characterized, hence reproducibility of their easy manufacture; their industrial feasibility is also quite simple.
  • they have good solubility or compatibility with media commonly used in cosmetics, including aqueous media.
  • they have the advantage of being odorless.
  • the compounds according to the present invention are therefore derivatives of the family of 6-methyl-2,4-diaminopyrimidine and correspond to the following formula (I):
  • R 1 and R 2 which are identical or different, represent:
  • R 1 and R 2 do not simul ⁇ simultaneously represent a hydrogen atom
  • C 1 -C 20 a linear or branched, saturated or unsaturated, C 1 -C 20, advantageously C 1 -C 6, hydrocarbon radical which may be substituted with at least one radical chosen from:
  • an -NRR 'radical with R and R' which may be identical or different, represents a linear or branched, saturated or unsaturated C 1 -C 8 alkyl radical, advantageously C 1 -C 3; R and R 'taken together may form with the nitrogen atom a hetero ring, which may be aromatic, of 5, 6, 7 or 8 members may include at least one additional heteroatom selected from O, N and / or S said heterocycle, including the nitrogen atom, may be substituted with a C1-C6 alkyl chain, said alkyl chain may itself be substituted by at least one -NR 11 R 1 "radical with R"; and R '' represent independently of each other a hydrogen atom or a hydrocarbon radical, saturated or unsaturated, linear or branched C1-6;
  • a 5-, 6-, 7- or 8-membered heterocycle comprising at least one heteroatom selected from O, N and / or S, said heterocycle, including nitrogen when it is present, which may be substituted by a C1-C6 alkyl chain, advantageously C1-C3;
  • a 5-, 6-, 7- or 8-membered aromatic heterocycle comprising at least one heteroatom selected from O, N and / or S, said heterocycle may be substituted by a C1-C6 alkyl chain; preferably methyl, ethyl or propyl;
  • a cycloalkyl comprising 5, 6, 7 or 8 members, which may be substituted by a C 1 -C 6 alkyl chain which may itself be substituted with at least one radical -NR 11 R " 1 with R” and R '"independently of one another a hydrogen atom or a linear or branched, saturated or unsaturated C 1 -C 6 hydrocarbon-based radical, and / or a cycloalkyl comprising 5, 6, 7 or 8-membered rings;
  • - R 1 and R 2 taken together capable of forming with the nitrogen atom a first non-aromatic heterocycle of 5, 6, 7 or 8 members which may comprise at least one additional heteroatom selected from O, N and / or S, said first heterocycle, including the nitrogen atom, which may be substituted by (a) a C 1 -C 6 alkyl chain which may itself be substituted by at least one radical -NR "R '" with R “and R”" independently of one another, a C1-C6 linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon or hydrocarbon radical; and / or (b) a cycloalkyl or a second heterocycle, which may be aroma ⁇ tick, of 5, 6, 7 or 8 members, which may comprise at least one other heteroatom chosen from O, N and / or S, said ring or second heterocycle may be substituted with a C1-C6 alkyl chain; as well as their salts.
  • linear or branched C1-C20 alkyl radical is meant according to the invention acyclic radicals resulting from the removal of a hydrogen atom in the molecule of a hydrocarbon, linear or branched having 1 to 20 carbon atoms. carbon and in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl radicals, as well as their corresponding isomers of position.
  • heterocycle is meant according to the invention a chain of atoms closed on itself and having at least one link (heteroatom) different from the others.
  • the non-aromatic heterocycles of 5, 6, 7 or 8 members which may comprise at least one other heteroatom selected from oxygen and / or nitrogen and / or sulfur are piperidine, piperazine, morpholine, pyridine, pyrrole, pyrazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, thiazole, imidazole, pyrimidine, furan, indole, benzimidazole, benzothioazole, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole.
  • the second heterocycle which may be aromatic and comprises 5, 6, 7 or 8 members, is advantageously chosen from piperidine, piperazine, morpholine, pyridine, pyrrole, pyrazole and oxadiazole.
  • thiadiazole triazole, tetrazole, thiazole, imidazole, pyrimidine, furan, indole, benzimidazole, benzothioazole, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole.
  • salts in particular of mineral acid or of organic acid, compounds of formula (I), mention may be made of the salts obtained by adding the compound of formula (I) with a mineral acid chosen from hydrochloric acids, sulfuric, nitric and phosphoric acid, or with an organic acid selected from carbonic acid, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, glycolic acid, citric acid, gluconic acid, salicylic acid and tartaric acid.
  • a mineral acid chosen from hydrochloric acids, sulfuric, nitric and phosphoric acid
  • organic acid selected from carbonic acid, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, glycolic acid, citric acid, gluconic acid, salicylic acid and tartaric acid.
  • R 1 represents hydrogen
  • R2 is a linear or branched, saturated or unsaturated, C1-C20, advantageously C1-C6, hydrocarbon radical which may be substituted with (i) -NH 2 ,
  • a 5-, 6-, 7- or 8-membered heterocycle comprising at least one nitrogen heteroatom, said heterocycle, including nitrogen, possibly being substituted with a C1-C6 alkyl chain, advantageously with C1-C6 alkyl, C3;
  • a cycloalkyl comprising 5, 6, 7 or 8 members, which may be substituted by a C 1 -C 6 alkyl chain which may itself be substituted with at least one -NH 2 radical.
  • the following compounds are particularly preferred:
  • the compounds of formula (I) are novel compounds with the exception of 2-amino-4-morpholino-6-methylpyridine and 2-amino-4-piperidino-6-methylpyridine, which are described in US Pat. prior art cited above (JAm.Chem.Soc, 1950, 376-381).
  • the compounds of formula (I) according to the invention are easily accessible from the point of view of synthesis: they can be obtained in a single step from 2-amino-4-chloro-6-methyl-pyrimidine or 2- amino-4-methoxy-6-methylpyrimidine which are commercial products and a base, especially a primary or secondary amine.
  • the formation of the compounds of formula (I) results from the aromatic nucleophilic substitution of a chlorine or a methoxy, resulting from 2-amino-4-chloro-6-methyl-pyrimidine or 2-amino-4- methoxy-6-methyl-pyrimidine, by a primary or secondary amine. This type of reaction is amply documented.
  • the process for preparing the compounds of formula (I) is characterized in that it essentially consists of the following steps: (i) dissolving a primary or secondary amine in a po ⁇ lar organic solvent, preferably chosen from ethanol, methanol, THF, dioxane and N-methyl-pyrrolidone;
  • an organic or inorganic base preferably selected from potassium carbonate (K 2 CO 3 ), sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), calcium carbonate (CaCO 3 ), sodium hydroxide, diisopropylethylamine, preferably diisopropylethylamine, in an amount of from 1 to 3 equivalents, preferably from 1 to 2 equivalents, preferably from 1.5 to 1.7 equivalents;
  • - R1 represents hydrogen
  • R2 is a linear or branched hydrocarbon radical, saturated or unsaturated, C1-C20, advantageously C1-C6, preferably substituted with:
  • a 5-, 6-, 7- or 8-membered aromatic heterocycle comprising at least one oxygen heteroatom
  • a cycloalkyl comprising 5, 6, 7 or 8 members, which may be substituted by a C 1 -C 6 alkyl chain which may itself be substituted with at least one -NH 2 radical
  • - R 1 and R 2 taken together form with the nitrogen atom a first non-aromatic heterocycle of 5, 6, 7 or 8 members which may comprise at least one additional nitrogen hé ⁇ teroatom, said first heterocycle, including the nitrogen atom, which may be substituted by (a) a C 1 -C 6 alkyl chain which may itself be substituted with at least one radical -NR 11 R '"with R" and R 1 "representen ⁇ as, independently the one of the other, a hydrocarbon radical, saturated or unsaturated, linear or branched, C1-C6; and / or (b) a cycloalkyl or a second heterocycle, which may be aromatic, of 5, 6, 7 or 8 members, which com ⁇ take at least another heteroatom selected from O, said ring or second heterocycle may be substituted by a C1-C6 alkyl chain.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be employed advantageously in cosmetic or pharmaceutical compositions, especially dermatological compositions, furthermore comprising a physiologically acceptable medium, ie a medium which is compatible with the skin. , its integuments (eyelashes, on- gles, hair), the mucous membranes and / or the scalp, and in particular a cosmetically or pharmaceutically acceptable medium.
  • a physiologically acceptable medium ie a medium which is compatible with the skin. , its integuments (eyelashes, on- gles, hair), the mucous membranes and / or the scalp, and in particular a cosmetically or pharmaceutically acceptable medium.
  • the compounds of formula (I) may be present in the cosmetical or pharmaceutical compositions in an amount sufficient to obtain the effect sought, and which may be in particular from 0.001 to 30% by weight, preferably from 0.01 to 15% by weight, and more particularly from 0.1 to 5% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • compositions comprising said compounds may be in any of the galenic forms suitable for topical application, especially in the form of aqueous, aqueous-organic, organic or oily solution; suspension or dispersion in solvents or fatty substances, of the type lo ⁇ tion or serum; as a vesicular dispersion; in the form of W / O, O / W or multiple emulsion such as cream or milk; in the form of an ointment, a gel, a solid stick, anhydrous pasty or solid products, a particular aerosol foam or a spray.
  • the physiologically acceptable medium, its constituents, their quantity, the galenic form of the composition and its method of preparation may be chosen by those skilled in the art on the basis of their general knowledge according to the type of composition sought.
  • the composition may comprise any fatty substance usually used in the intended field of application.
  • Mention may in particular be made of silicone fatty substances such as oils, gums and silicone waxes, as well as non-silicone fatty substances such as oils and waxes of vegetable, mineral, animal and / or synthetic origin.
  • the oils may optionally be volatile or non-volatile.
  • Mention may also be made of hydrocarbons, esters and synthetic ethers, fatty alcohols and fatty acids.
  • the composition may also comprise an aqueous medium that comprises water; an aqueous-alcoholic medium comprising a monoalcohol, in particular a C1-C6 alcohol such as ethanol or isopropanol, or an organic medium comprising common organic solvents such as C 1 -C 6 monoalcohols, in particular ethanol and isopropanol, glycols such as propylene glycol, ketones.
  • the composition may comprise at least one conventional emulsifier chosen from amphoteric, anionic, cationic or nonionic emulsifiers, used alone or as a mixture.
  • hydrophilic or lipophilic thickeners or gelling agents such as hydrophilic or lipophilic thickeners or gelling agents, hydrophilic or lipophilic additives, especially cosmetic active agents, antioxidants, perfumes, fillers, pigments, UV filters, odor absorbers, dyes, moisturizers (glycerin), vitamins, acids essential fatty acids, liposoluble polymers especially hydrocarbon-based, opacifiers, stabilizers, sequestering agents, conditioners, propellants.
  • hydrophilic or lipophilic thickeners or gelling agents especially cosmetic active agents, antioxidants, perfumes, fillers, pigments, UV filters, odor absorbers, dyes, moisturizers (glycerin), vitamins, acids essential fatty acids, liposoluble polymers especially hydrocarbon-based, opacifiers, stabilizers, sequestering agents, conditioners, propellants.
  • the composition according to the invention comprises at least one additional active ingredient.
  • active agents mention may be made of the compounds chosen from, alone or as a mixture, the desquamating agents; moisturizing agents; depig ⁇ menting or propigmenting agents; anti-glycation agents; NO-synthase inhibitors; agents stimulating the synthesis of dermal or epidermal macromolecules and / or preventing their degradation; agents stimulating the proliferation of fibroblasts and / or keratinocytes or stimulating the differentiation of keratinocytes; muscle relaxants; tensors; anti-pollution and / or anti-radical agents; agents acting on microcirculation; agents acting on the energetic metabolism of cells.
  • the composition comprises at least one acid additive and / or an active ingredient with an irritating side effect, preferably chosen from alpha- and beta-hydroxy-carboxylic acids or alpha and beta-keto carboxylic acids, and more particularly alpha-beta-ketocarboxylic acids. and beta-hydroxy acids such as citric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, lactic acid, glycolic acid, generally fruit acids, salicylic acid and n-octanoyl-5-salicylic acid and ascorbic acid.
  • an irritating side effect preferably chosen from alpha- and beta-hydroxy-carboxylic acids or alpha and beta-keto carboxylic acids, and more particularly alpha-beta-ketocarboxylic acids.
  • beta-hydroxy acids such as citric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, lactic acid, glycolic acid, generally fruit acids, salicylic acid and n-octanoyl-5-salicylic acid and ascorbic acid.
  • the pH of the compositions according to the invention is preferably between 5 and 9, preferably between 6 and 8.5, advantageously 7.
  • compositions comprising the compounds of formula (I) may be presented as follows:
  • a makeup product for the skin of the face, body or lips such as a foundation, a blush or eyeshadow, a concealer stick, a camouflaging stick, an eye liner, mascara, lipstick, nail polish, nail care;
  • a cosmetic care product for the skin of the face including the scalp, lips, such as a base for care of the lips, a fixing base to be applied to a classic lipstick , a solar composition or artificial tanning; a care composition (day, night, anti-wrinkle, moisturizing, etc.) for the face; a gel or a cream for cleaning or removing make-up;
  • a pharmaceutical composition especially a dermatological composition
  • a solid composition such as a soap
  • a hair composition in the form of a hair composition, and in particular a shampoo, a setting lotion, a treatment lotion, a cream or a styling gel, a dyeing composition (in particular of oxidation) optionally in the form of a coloring shampoo, of restructuring lotion for hair, a permanent composition,
  • compositions for oral use for example a toothpaste.
  • the compounds of formula (I) can be used as basic neutralizing agents.
  • the compounds of formula (I) may be employed in a deodorant composition.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are preferably present at concentrations ranging from 0.001 to 10% by weight and more particularly from 0.01 to 5%, and even more preferentially from 0.1 to 5% by weight. relative to the total weight of the deodorant composition.
  • the deodorant compositions in accordance with the invention may further comprise one or more additional deodorant active agents.
  • the additional deodorant active agents are preferably present at concentrations ranging from 0.001% to 20% by weight and more preferably from 0.1% to 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • Additional deodorant active agents include antiperspirants which are generally selected from aluminum and / or zirconium salts; complexes of zirconium hydroxychloride and of aluminum hydroxychloride with an amino acid such as those described in patent US-3792068. Such complexes are generally known under the name ZAG (when the amino acid is Glycine) . ZAG complexes usually have a quotient Al / Zr ranging from about 1.67 to 12.5 and a quotient Metal / Cl ranging from about 0.73 to 1.93.
  • aluminum salts mention may be made of aluminum chlorohydrate, aluminum chlorohydrex, aluminum chlorohydrex PEG, aluminum chlorohydrex PG, aluminum dichlorohydrate, aluminum dichlorohydrex PEG, aluminum dichlorohydrex PG, aluminum sesquichlorohydrate, aluminum sesquichlorohydrate PEG, aluminum sesquichlorohydrex PG, alum salts, aluminum sulfate, aluminum zirconium octachlorohydrate, aluminum zirconium penta chlorohydrate, aluminum zirconium tetrachlorohydrate, aluminum zirconium trichlorohydrate and more particularly aluminum hydroxychloride marketed by the company REHEIS under the name REACH 301 or by the company GUILINI CHEMIE under the name ALOXICOLL PF 40.
  • the other additional deodorants which may also be mentioned are the water-soluble zinc salts, for example zinc pyrrolidone carboxylate (more commonly known as zinc pidolate), zinc sulphate, zinc chloride,
  • Bactericides such as 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxydiphenyl ether (Triclosan), 3,7,11-trimethyldodeca-2,5,10-trienol (Farnesol) may also be mentioned.
  • the deodorant cosmetic composition according to the invention is formulated conventionally according to the form of presentation for which it is intended. It may be formulated in a cosmetically acceptable vehicle which may especially be essentially aqueous, or may contain organic solvents and in particular mono-C 4 alcohols, preferably ethanol to accelerate the evaporation of the product, or propylene. glycol, dipropylene glycol or their ethers.
  • the deodorant cosmetic composition according to the invention may also be formulated in water-in-oil, oil-in-water or triple emulsion, especially water-in-oil-in-water emulsion.
  • the deodorant cosmetic composition of the invention may also comprise conventional cosmetic adjuvants chosen from fats, gelling agents, emollients, softeners, antioxidants, opacifiers, stabilizers, antifoaming agents, agents and the like. suspending agents, moisturizing agents, vitamins, perfumes, preservatives, surfactants, fillers, sequestering agents, polymers, propellants, alkalizing or acidifying agents, perfumes, dyes, pigments, agents thickeners, or any other ingredient usually used in cosmetics for this type of application.
  • suspending agents moisturizing agents, vitamins, perfumes, preservatives, surfactants, fillers, sequestering agents, polymers, propellants, alkalizing or acidifying agents, perfumes, dyes, pigments, agents thickeners, or any other ingredient usually used in cosmetics for this type of application.
  • the fatty substances may consist of an oil or a wax or their mixture, petrolatum, paraffin, lanolin, hydrogenated lanolin, acetylated lanolin; they also include fatty acids, fatty alcohols such as lauryl, cetyl, myristic, stearic, palmitic, oleic alcohol as well as 2-octyldodecanol, fatty acid esters such as glycerol monostearate, polyethylene glycol monostearate.
  • the oils are chosen from animal, vegetable, mineral or synthesis and in particular hydrogenated palm oil, hydrogenated castor oil, liquid petrolatum, paraffin oil, purcellin oil (stearyl octanoate), silicone oils and isoparaffins.
  • the waxes are chosen from animal, fossil, vegetable, mineral or synthetic waxes. These include beeswax, Carnauba wax, Candelilla wax, sugar cane, Japan, ozokerites, Montan wax, microcrystalline waxes, paraffins, waxes and silicate resins. cone.
  • the thickeners may be selected from guar gums and modified or unmodified celluloses such as hydroxypropyl guar gum, cetylhydroxyethylcellulose, silicas such as for example Bentone Gel MiO sold by the company NL INDUSTRIES or the Veegum Ultra, sold by POLYPLASTIC.
  • the deodorant cosmetic composition may include emollients, which contribute to a soft, dry, non-sticky feel to the application of the composition to the skin.
  • emollients can be chosen from volatile silicone type products, non-volatile silicones and other non-volatile emollients.
  • Volatile silicones are defined in a known manner as volatile compounds at room temperature. Among these compounds, mention may be made of cyclic and linear volatile silicones of the dimethylsiloxane type, the chains of which contain from 3 to 9 silicone residues.
  • the cyclomethicines D 4 or D 5 are preferably chosen.
  • Nonvolatile silicones are defined in a known manner as low vapor pressure compo ⁇ s at room temperature.
  • polyalkylsiloxanes in particular linear polyalkylsiloxanes, for example linear polydimethylsiloxanes, or dimethicones, marketed by Dow Corning under the name "Dow Corning 200 Fluid”
  • polyalkylarylsiloxanes for example polymethylphenylsiloxanes, marketed by Dow Corning under the name "Dow Corning 556 Fluid”
  • polyether and siloxane copolymers for example dimethicone copolyols.
  • non-volatile emollients useful in the present invention include for example: hydrocarbon-based derivatives, mineral oils, fatty alcohols, alcohol esters of C 3 -C 18 acids with C 3 -C 18, esters of benzoic acid with C 12 -C 18 alcohols and mixtures thereof, C 2 -C 6 polyols preferably chosen from glycerol, propylene glycol or sorbitol, and polyalkylene glycol polymers.
  • the propellants may be chosen from dimethyl ether; volatile hydrocarbons such as n-butane, propane, isopropane, isobutane, pentane and isopentane and mixtures thereof; volatile fluorinated hydrocarbons such that 1,1-difluoroethane and 1,1,1-trifluoro-2-fluoroethane. Carbon dioxide, nitrous oxide, nitrogen or compressed air can also be used as the propellant.
  • the suspending agents may preferably be chosen from hydrophobic modified montmorillonite clays, such as hydrophobic modified bentonites or hectorites. Mention may be made, for example, of the product Stearalkonium Bentonite (CTFA name) (reaction product of bentonite and of quaternary ammonium stearalkonium chloride), such as the commercial product sold under the name Tixogel MP 250 by the company Sud Chemie Rheologicals, United Catalysts Inc.
  • CTFA name reaction product of bentonite and of quaternary ammonium stearalkonium chloride
  • the suspending agents are preferably present in amounts ranging from 0.1 to 5% by weight and more preferably from 0.2 to 2% by weight relative to the total weight of the composition.
  • organic powders means any solid that is insoluble in the medium at room temperature (25 ° C.).
  • Organic powders that may be used in the composition of the invention include, for example, polyamide particles and especially those sold under the names ORGASOL by Atochem; polyethylene powders; microspheres based on acrylic copolymers, such as those made of ethylene glycol dimethacrylate / lauryl methacrylate copolymer sold by Dow Corning under the name Polytrap; polymethyl methacrylate microspheres, marketed under the name MICROSPHERE M-100 by the company Matsumoto or under the name COVABEAD LH85 by the company Wackherr; ethylene-acrylate copolymer powders, such as those sold under the name FLOBEADS by Sumitomo Seika Chemicals; expanded polymers such as hollow microspheres and in particular microspheres formed of a terpolymer of
  • the deodorant composition according to the invention may thus be in the form of a lotion, a cream or a fluid gel dispensed in an aerosol spray, in a pump bottle or in a roll-on, in the form of a gel, a thick cream distributed in a tube and in the form of stick, roll-on or powder, and contain in this respect the ingredients generally used in this type of products and well known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) may be employed in a composition for the treatment of imperfection oily skin or acne.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are preferably present at concentrations ranging from 0.001 to 10% by weight and more particularly from 0.01 to 5% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the compound of formula (I) is used in admixture with at least one compound conventionally used in cosmetic or der ⁇ matological compositions intended for the treatment of oily skin with imperfection or acne.
  • the subject of the invention is also a cosmetic composition suitable for topical application to the skin and comprising, in a physiologically acceptable medium, from 0.001% to 10% by weight of at least one compound of formula (I and from 0.001 to 20% by weight of at least one other compound chosen from desquamating agents, soothing agents, anti-seborrhoeic agents and their mixtures, the% being based on the total weight of the composition.
  • desquamating agents active agents capable of acting either directly on desquamation by promoting exfoliation, or on the enzymes involved in the desquamation or degradation of the coméodesmosomes, the glycosidases, the stratum corneum chymotryptic enzym (SCCE) or even other proteases (trypsin, chymotrypsin-like).
  • SCCE stratum corneum chymotryptic enzym
  • trypsin, chymotrypsin-like active agents capable of acting either directly on desquamation by promoting exfoliation, or on the enzymes involved in the desquamation or degradation of the coméodesmosomes, the glycosidases, the stratum corneum chymotryptic enzym (SCCE) or even other proteases (trypsin, chymotrypsin-like).
  • ⁇ -hydroxy acids such as lactic, glycolic, citric, malic, mandelic and tartaric acids; ⁇ -hydroxy acids, in particular salicylic acid and its derivatives (including n-octanoyl-5-salicylic acid); urea; gentisic acid; oligofucoses; cinnamic acid; extracts of Saphora japonica; resveratrol; aminosulfonic compounds and in particular (N-2-hydroxyethylpiperazine-N-2-ethane) sulfonic acid (HEPES); 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid derivatives (procysteine); alpha acid derivatives glycine-type amines (as described in EP852949, as well as sodium methyl glycine diacetate marketed by BASF under the tradename TRILON M); honey; sugar derivatives such as O-octanoyl-6-D-maltose and N
  • ursolic acid As soothing agents, there may be mentioned ursolic acid, oleanic acid and their salts and mixtures; extracts of Paeonia suffruticosa, allantoin, extracts of Laminaria saccharina, bisabolol and capryloyl glycine.
  • Anti-seborrhoeic agents include retinoids, and in particular retinol and its esters, zinc salts, and pyridoxine.
  • the compounds of formula (I) may be employed in a composition for the treatment of pellicles.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are present therein preferably in a proportion of from 0.001 to 10% by weight, preferably from 0.01 to 5% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the compound of formula (I) may be combined with additional compounds that favor the regrowth and / or limit the fall of keratin fibers (hair, eyelashes).
  • the subject of the invention is also a cosmetic composition suitable for topical application to the scalp, and comprising, in a physiologically acceptable medium, from 0.001% to 10% by weight of at least one compound of formula (I). ) and from 0.001% to 20% by weight of at least one other compound chosen from the additional compounds promoting regrowth and / or limiting the drop in keratinous fibers, in particular as mentioned below, the% being relative to the total weight of the composition.
  • additional compounds may in particular be chosen from the lipoxygenase inhibitors as described in EP 648488, the inhibitors of BKK described in EP 845700, the prostaglandins and derivatives thereof, in particular those described in WO 98/33497, WO 95/11003, JP 97-100091, JP 96-134242, agonists or antagonists of prostaglandin receptors, non-prostanoid prostaglandin analogs as described in EP 1175891 and EP1175890, WO 01/74307, WO 01/74313, WO 01/74314, WO 01/74315 or WO 01/72268, their mixtures.
  • vasodilators As other additional active compounds that promote the growth of keratinic fibers and / or limit their fall (in particular the hair or the eyelashes) that may be present in the composition according to the invention, mention may be made of vasodilators, antiandrogens and cyclosporins. and their analogues, antimicrobials and antifungals, anti-inflammatories, retinoids, alone or in a mixture.
  • vasodilators that can be used include potassium channel agonists including minoxidil and the compounds described in the patents. US 3,382,247; 756092; 772990; 760043; 466694; 438058; 973474; cromakalim, nicorandil and diaxozide, alone or in combination.
  • Useful antiandrogens include, but are not limited to, steroidal or nonsteroidal 5 ⁇ -reductase inhibitors, such as finasteride and the compounds described in US 5,516,779, cyprosterone acetate, azelaic acid, its salts and derivatives, and compounds described in US 5,480,913, flutamide, oxendolone, spironolactone, diethylstilbestrol and the compounds described in US Pat. Nos. 4,411,981, 5,565,467 and 4,910,226.
  • steroidal or nonsteroidal 5 ⁇ -reductase inhibitors such as finasteride and the compounds described in US 5,516,779, cyprosterone acetate, azelaic acid, its salts and derivatives, and compounds described in US 5,480,913, flutamide, oxendolone, spironolactone, diethylstilbestrol and the compounds described in US Pat. Nos. 4,411,98
  • the antimicrobial or antifungal compounds may be chosen from the following: selenium, including selenium disulfide, octopirox, triclocaran, triclosan, pyrithione zinc, itraconazole, asiatic acid, hinokitiol, mipirocine, tetracyclines, especially erythromycin and the compounds described in EP 0680745, clinycin hydrochloride, benzoyl or benzyl peroxide, minocycline and compounds belonging to the imidazoles class such as peconazole, ketocona zole or miconazole or their salts, nicotinic acid esters, including in particular tocopherol nicotinate, benzyl nicotinate and C1-C6 alkyl nicotinates such as methyl or hexyl nicotine.
  • selenium including selenium disulfide, octopirox, triclocaran, triclosan, pyrithi
  • the anti-inflammatory drugs may be selected from steroidal anti-inflammatory agents such as glucocorticoids, corticosteroids (for example: hydrocortisone) and nonsteroidal anti-inflammatory drugs such as glycyrrhetinic acid and ⁇ -anti-inflammatory drugs. bisabolol, benzydamine, salicylic acid and the compounds described in EP 0770399, WO 94/06434 and FR 2 268523.
  • the retinoids may be chosen from isotretinoin, acitretin, tazarotene, retinal and the like. adapalene.
  • aminexil 6-0 [(9Z, 12Z) -octadeca-9,12-dienoyl] hexapyranose, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, phenol, oestradiol, chlorpheniramine maleate, chlorophyllin derivatives, cholesterol, cysteine, methionine, menthol, peppermint oil, calcium panthotenate, panthenol, resorcinol, protein kinase C activators, glycosidase inhibitors, glycosaminoglycanase inhibitors, esters of pyroglutamic acid, hexosaccharide or acyl hexosaccharic acids, substituted aryl ethenes, N-acyl amino acids, fla
  • the composition according to the invention comprises at least one inhibitor of 15-PGDH as defined above and at least one prostaglandin or a prostaglandin derivative such as, for example, prostaglandins of series 2, in particular PGF2- ⁇ and PGE 2 in saline or ester form (eg isopropyl esters), their derivatives such as 16,16 dimethyl PGE 2, 17 phenyl PGE 2, 16,16 dimethyl PGF 2 - ⁇ , 17 phenyl PGF 2 - ⁇ prostaglandins of the series 1, such as deoxyprostatin E1, deoxypropyline E1 in salt or ester form, and their analogues, in particular lata ⁇ noprost, (5E) -7 - ⁇ (1 R, 2R, 3R, 5S) acid) 1,3,5-dihydroxy-2 - [(3R) -3-hydroxy-5-phenylpentyl] cyclopentyl ⁇ hept-5-enoic acid, viprostol, bimatopros
  • compositions according to the invention can be in different forms. Among these, there may be mentioned shampoos, compositions to be applied before or after shampooing, these being in the form of a lotion more or less thickened, a gel or an emulsion.
  • the compositions according to the invention, especially in the form of shampoo also contain at least one anionic, nonionic, zwitterionic, amphoteric or cationic surfactant.
  • the proportion of surfactant is generally between 0.01% and 50% by weight, but preferably between 0.05% and 30% by weight relative to the total weight of the composition.
  • a surfactant of the nonionic type When a surfactant of the nonionic type is used, it is generally used in a proportion of between 0.1 and 40% by weight, and preferably between 1% and 20% by weight relative to to the total weight of the composition.
  • Surfactants of the cationic type because of their low de ⁇ tergent power, are more particularly used in the compositions according to the invention in the form of care compositions before or after shampooing.
  • anionic surfactants that can be used, alone or in mixtures, according to the present invention, mention may be made especially of alkaline salts, in particular sodium salts, ammonium salts, amine salts, aminoalcohol salts or magnesium salts.
  • alkyl sulphates alkyl ether sulphates, alkylamido ether sulphates, sulphate monoglycerides, alkyl glyceryl sulphonates, alkyl sulphonates, alkyl phosphates, sulphonyl alkylamines, alkylarylsulfonates, ⁇ -olefinsulfonates, paraffinsulfonates, alkylsulfosuccinates, alkylethersulfosuccinates, alkylamidesulfosuccinates, alkylsulfosuccinamates, alkylsulfoacetates, alkyletherphosphates, acylisethionates, N-acyltaurates, N-acylaminoacids, such as N-acylsarcosinates, N-acylglutamates.
  • salts of fatty acids such as those of undecenylic, oleic, ricinoleic, palmitic and stearic acids, of coconut oil acid or of hydrogenated coconut oil; acylhydroxyacids such as acyl lactylates.
  • weakly anionic surfactants such as alkyl-D-galactoside uronic acids and their salts, as well as polyoxyalkylenated carboxylic ether acids or their salts.
  • the alkyl or acyl radical of the various tensio ⁇ enoactive agents listed above preferably has from 8 to 22 carbon atoms.
  • nonionic surfactants mention may be made of alcohols, alpha-diols, alkylphenols or polyethoxylated, polypropoxylated or polyglycerolated fatty acids, having a fatty chain comprising from 8 to 22 carbon atoms, the number of groups ethylene oxide or propylene oxide ranging from 2 to 50 and that of glycerol in particular from 2 to 30.
  • amphoteric or zwitterionic surfactants mention may be made of aliphatic secondary or tertiary amine derivatives, in which the aliphatic radical is a linear or branched chain containing 8 to 22 carbon atoms and containing at least one water-soluble anionic group (for example: carboxyl, boxylate, sulphonate, sulphate, phosphate or phosphonate), such as for example alkylbetaines, alkylaminocarboxylates, sulphobetaines, alkylamidoalkylbetaines, alkylamidoalkylsulphobetaines, imidazolium derivatives, especially those of amphocarboxyglycinate or amphocarboxypropionate.
  • water-soluble anionic group for example: carboxyl, boxylate, sulphonate, sulphate, phosphate or phosphonate
  • alkylbetaines alkylaminocarboxylates
  • cationic surfactants mention may in particular be made of optionally polyoxyalkylenated and / or quaternized fatty amine salts, fatty acid esters of optionally polyoxyalkylenated and / or quaternized amino alcohols, quaternary ammonium salts such as chlorides or bromides of tetraalkylammonium, alkylamidoalkyl trialkylammonium, trialkylbenzylammonium, trialkylhydroxyalkylammonium, dialkylamidoalkyldimethylammonium, alkylpyridinium and imidazolium derivatives.
  • the aqueous vehicle of the compositions according to the invention is either water or a mixture of water and a cosmetically acceptable solvent such as ethanol, glycol or a glycol ether.
  • compositions according to the invention may also comprise at least one cosmetically or dermatologically acceptable additive chosen from a conditioning agent, a thickening agent, a polymer of cationic, anionic, nonionic or amphoteric type, a sunscreen, a ceramide, a hyaluronic acid, hydroxyacid, a preservative, an antimicrobial agent, an additional anti-dandruff agent, a pearlescent agent, a coloring agent, a perfume, an electrolyte or a suspending agent.
  • a cosmetically or dermatologically acceptable additive chosen from a conditioning agent, a thickening agent, a polymer of cationic, anionic, nonionic or amphoteric type, a sunscreen, a ceramide, a hyaluronic acid, hydroxyacid, a preservative, an antimicrobial agent, an additional anti-dandruff agent, a pearlescent agent, a coloring agent, a perfume, an electrolyte or a suspending agent.
  • conditioning agent that can be used in the compositions according to the invention, there may be mentioned in particular hydrogenated or non-hydrogenated natural oils, synthetic hydrocarbon, cyclic or aliphatic, linear or branched, saturated or unsaturated synthetic oils, such as, for example, polyolefins, in particular especially polydecenes and polyisobutenes, volatile or nonvolatile silicone oils, organomodified or not, soluble or not, fluorinated or perfluorinated oils, fatty esters, esters of polyhydric alcohols and glycerides. It is also possible to use as conditioning agent in the compositions se ⁇ lon the invention, synthetic or natural waxes, silicone gums and resins, protein or protein hydrolysates quaternized or otherwise or a mixture of these various agents.
  • the present invention also relates to a cosmetic treatment method comprising the application on the hair of a sufficient amount of a composition as defined above.
  • the composition is applied 1 to 3 times a week for 6 to 8 weeks.
  • the composition according to the invention is applied in the form of a lotion or a cream before or after shampooing, it is optionally left on the hair for about 30 seconds to 5 minutes, and then rinsed off if necessary. the water.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be synthesized according to the following general procedure: In a tube, 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine (28.7 mg, 0.2 mmol) is introduced. ), diisopropylethylamine (70 ⁇ l, 0.4 mmol) and the amine correspon ⁇ dant (0.24 mmol). The medium is refluxed for 24 hours. The reaction medium is concentrated and then purified by chromatography on a column of silica gel. The products are detected in electrospray ion mass spectrometry.
  • the ionization constants are determined experimentally by potentiometric titration according to the operating conditions described below and evaluated by the prediction software ACD / pK DB, Version 5.12.
  • the software uses an internal database to calculate the pKa value of an ionizable function.
  • the accuracy of the result is greater by using a database that contains substructures with an experimentally determined pKa value.
  • the compounds according to the invention have a basic function on the pyrimidine unit whose pKa value is greater than or equal to 7.5, which makes them compatible as basic neutralizing agents.
  • This gel is suitable for the treatment of oily skin, applied once or twice a day on the face.
  • Example 10 Tinted Cream - hydrogenated lecithin 2.4%
  • Example 11 Face cream (oil-in-water emulsion)
  • Polysorbate 60 (Tween 60 sold by the company ICI) 1, 00% stearic acid 1, 40%
  • the cream thus obtained is suitable for cleaning the acne skin, for example by use on the face twice a day.

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Abstract

L'invention se rapporte à de nouveaux dérivés de la famille de la 6-méthyl-pyrimidine-2,4-diamine répondant à la formule (I) suivante: (I) à leur procédé de synthèse, aux compositions cosmétiques ou pharmaceutiques les comprenant, ainsi qu'à leur utilisation comme agents neutralisants ba­siques ou comme actifs déodorants, ou dans le traitement contre l'acné et les peaux grasses, ou encore contre les pellicules.

Description

Nouveaux composés de la famille de la 6-méthyl-pyrimidine-2,4-diamine, procédé de synthèse, compositions les comprenant et utilisations
L'invention se rapporte à de nouveaux dérivés de la famille de la 6-méthyl-2,4~ diaminopyrimidine, à leur procédé de synthèse et à leurs utilisations dans des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques, de préférence destinées à une application topique.
Il est courant de chercher à introduire dans les compositions cosmétiques ou dermatologiques, des additifs ou des agents actifs acides qui présentent l'in¬ convénient de générer des effets secondaires irritants sur la peau et/ou de ren¬ dre instable la composition dans laquelle ils sont introduits du fait de cette acidi¬ té. Afin de pallier ces inconvénients, il est connu d'introduire dans ces composi¬ tions des agents neutralisants basiques organiques ou inorganiques, notam- ment de l'hydroxyde de sodium ou de la triéthanolamine. Cependant, la triétha- nolamine présente une légère odeur ammoniaquée et à une tendance à brunir au contact de l'air et de la lumière, ce qui ne la rend pas toujours compatible dans une composition, notamment cosmétique. On comprend donc l'importance de pouvoir disposer de nouveaux composés neutralisants basiques, compati- blés avec une application topique cutanée et ne présentant pas les inconvé¬ nients des dérivés de l'art antérieur.
La demanderesse a constaté de manière surprenante et inattendue, que cer¬ tains dérivés de la famille de la 6-méthyl-2,4-diaminopyrimidine présentaient une fonction basique sur le motif pyrimidine dont la valeur de pKa est supé¬ rieure ou égal à 7,5, ce qui les rend compatibles en tant qu'agents neutralisants basiques, notamment dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques.
Parmi les dérivés de la pyrimidine, on connaît déjà la 2-amino-4-morpholino-6- méthylpyrimidine et la 2-arnino-4-pipéridino-6-méthylpyrimidine dont les procé¬ dés de synthèse sont décrits par Maggiolo et al dans J.Am.Chem.Soc.,1950, pp.376-381. Ce document ne mentionne toutefois aucune utilisation particulière de ces deux composés. Le document DE19917784 décrit des composés 6- trifluorométhyl-2,4-diamino-pyrimidine comprenant un substituant benzyle ou phényle, et leur utilisation pour la protection phytosanitaire et la protection des matériaux techniques (bois, cuir, carton, textiles, colles à bois) contre les bacté¬ ries, les champignons et les moisissures. Le document DE3717480 décrit des composés 2,6-diaminepyrimidine halogènes et leur utilisation comme herbicides et microbicides. Les documents Egypt.J.Pharm.Sci.,1978, 28, (1-4), pp.117-126 et J.Chem.Soc.1986, pp.914-917 décrivent notamment la synthèse de compo¬ sés 6-méthyl-pyrimidine-2,4-diamine dont l'aminé en position 2 est substituée par un aryle et rapportent des activités antimicrobiennes pour certains de ces composés. Toutefois, aucun de ces documents ne mentionne les dérivés selon l'invention, dans les utilisations envisagées selon l'invention.
Un objet de la présente invention est donc constitué par de nouveaux compo¬ sés de la famille de la 6-méthyl-pyrimidine-2,4-diamine, et répondant à la for- mule (I).
Un autre objet de la présente invention est une composition cosmétique, der¬ matologique ou pharmaceutique, comprenant, dans un milieu physiologique- ment acceptable, au moins un composé de la famille de la 6-méthyl-pyrimidine- 2,4-diamine, de formule (I) telle que définie ci-après.
Encore un autre objet de l'invention est un procédé de préparation desdits com¬ posés de formule (I).
Un autre objet de l'invention est l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) comme agent neutralisant basique.
Par ailleurs, dans le domaine cosmétique, il est bien connu d'utiliser en applica¬ tion topique, des produits déodorants contenant des substances actives de type anti-transpirant ou de type bactéricide pour diminuer, voire supprimer, les odeurs axillaires généralement désagréables.
Les substances antitranspirantes ont pour effet de limiter le flux sudoral. Elles sont généralement constituées de sels d'aluminium qui, d'une part, sont irritants pour la peau et qui, d'autre part, diminuent le flux sudoral en modifiant la phy- siologie cutanée, ce qui n'est pas satisfaisant.
Les substances bactéricides inhibent le développement de la flore cutanée res¬ ponsable des odeurs axillaires. Parmi les produits bactéricides, le plus cou¬ ramment employé est le Triclosan (2,4,4'-trichloro-2'-hydroxydiphényléther), qui présente l'inconvénient de modifier de façon importante l'écologie de la flore cutanée, d'être inhibé par certains composés, comme par exemple les tensioac- tifs non ioniques, couramment utilisés dans la formulation de compositions cosmétiques. Par ailleurs, le caractère insoluble du Triclosan dans l'eau ne permet pas son incorporation dans des formules essentiellement aqueuses. Dans le but d'obtenir une efficacité à long terme, on recherche de nouveaux produits exerçant une action déodorante, c'est-à-dire des produits qui soient capables de modifier, de réduire et/ou d'ôter ou de prévenir le développement des odeurs corporelles (cette définition est donnée dans l'ouvrage « Cosmetic Science and Technology Séries » - 1988 / Volume 7 chap.10 - IHc). En outre, on recherche des produits qui ne présentent pas les inconvénients des subs- tances actives utilisées dans l'art antérieur.
Après de nombreuses recherches menées sur la question, la Demanderesse a maintenant découvert, de façon inattendue et surprenante, que les composés de formule (I) selon l'invention présentaient la propriété de prévenir le dévelop¬ pement des odeurs de sueur corporelle, sans les inconvénients des substances actives antérieurement employées dans les compositions déodorantes.
Les composés de formule (I) suivant l'invention présentent l'avantage d'être ef¬ ficaces au niveau de l'activité déodorante, d'être inodores aux concentrations d'utilisation, et de respecter la flore bactérienne cutanée.
Ainsi, la présente invention a pour objet, l'utilisation de composé de formule (I) comme actif déodorant, dans une composition cosmétique ou dans la prépara¬ tion d'une composition cosmétique.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de for¬ mule (I) décrite ci-après pour la fabrication de produits cosmétiques déodorants destinés à l'application topique humaine.
L'invention a aussi pour objet un procédé pour traiter les odeurs axillaires hu¬ maines consistant à appliquer sur la surface axillaire une quantité efficace de composition déodorante comprenant au moins un composé de formule (I).
Elle a aussi pour objet un procédé pour traiter les odeurs axillaires humaines, consistant à appliquer sur la surface axillaire une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I).
L'invention a également pour objet une composition cosmétique déodorante comprenant dans un milieu cosmétiquement acceptable au moins un composé de formule (I).
Au sens de la présente invention, on entend par "actif déodorant", toute subs- tance capable de réduire le flux sudoral et/ou masquer, améliorer ou réduire l'odeur désagréable résultant de la décomposition de la sueur humaine par les bactéries.
En outre, la Demanderesse a également découvert de façon inattendue et sur- prenante, que les composés selon l'invention présentaient de bonnes propriétés de traitement contre l'acné et les imperfections cutanées liées à l'hyperséborr- hée, propriétés qui n'étaient pas prévisibles à la lecture des documents ci- dessus.
La sécrétion de sébum est un phénomène normal et utile à la peau. Cependant, à l'adolescence notamment, il peut se produire une hypersécrétion de sébum, et une perturbation de la kératinisation du follicule pilo-sébacé qui ont pour conséquences l'obstruction du follicule pilo-sébacé et la formation de comé¬ dons.
Des bactéries anaérobies prolifèrent dans cet environnement riche en sébum et en cellules folliculaires et peuvent produire localement une inflammation, par la libération de lipases qui conduit à la formation d'acides gras libres. Ces derniers sont eux-mêmes comédogènes et irritants primaires.
Pour lutter contre ces agents pathogènes, on utilise couramment des actifs tels que le triclosan, l'hexamidine, l'hexétidine et le chlorure de benzalkonium. Mais l'utilisation de ces actifs n'est pas dénuée d'effets secondaires. Ainsi, le triclo- san s'est révélé insuffisamment efficace, dans certains véhicules où son activité est inhibée par les tensioactifs. L'hexamidine et l'hexétidine sous forme de sels sont des substances sensibilisantes, susceptibles de provoquer des allergies. Par ailleurs, le chlorure de benzalkonium peut se révéler irritant aux doses habi¬ tuelles d'utilisation. De plus, il déstabilise des compositions contenant des ten- sioactifs anioniques.
La Demanderesse a également découvert que les composés de formule (I) pouvaient trouver une application dans le traitement contre l'acné et les imper¬ fections cutanées liées à l'hyperséborrhée.
La présente invention a donc pour objet un procédé de traitement cosmétique des imperfections cutanées des peaux grasses comprenant l'application topi¬ que sur la peau d'une composition comprenant, dans un milieu physiologique- ment acceptable, au moins un composé de formule (I).
La présente invention a encore pour objet l'utilisation de composé de formule (I) pour la préparation d'une composition destinée au traitement de l'acné.
Par ailleurs, la demanderesse a également découvert de façon inattendue et surprenante, que les composés de formule (I) présentaient des propriétés anti¬ pelliculaires.
L'invention a donc également pour objet un procédé de traitement cosmétique des pellicules capillaires comprenant l'application topique sur le cuir chevelu d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I).
Elle a aussi pour objet l'utilisation de composé de formule (I) pour la préparation d'une composition destinée au traitement des pellicules.
Contrairement aux composés de l'art antérieur, les composés selon l'invention présentent l'avantage de ne pas comprendre de groupements aryles dérivant d'aminés aromatiques, notamment des composés de l'aniline et/ou de groupe- ments aryles halogènes, notamment chlorés ou fluorés. Ces substituants sont bien connus pour générer des irritations cutanées et les composés aryles chlo¬ rés et/ou fluorés sont connus pour être écotoxiques.
Par ailleurs, les composés selon l'invention présentent comme avantage, une structure chimique clairement définie et caractérisée, d'où une reproductibilité de leur fabrication aisée; leur faisabilité industrielle est également assez simple. De plus, ils possèdent une bonne solubilité ou compatibilité avec les milieux couramment employés en cosmétique, les milieux aqueux notamment. En outre, ils présentent l'avantage d'être sans odeur.
Les composés selon la présente invention sont donc des dérivés de la famille de la 6-méthyl-2,4-diaminopyrimidine et répondent à la formule (I) suivante :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle Ri et R2 , identiques ou différents, représentent:
- un atome d'hydrogène, étant entendu que Ri et R2 ne représentent pas simul¬ tanément un atome d'hydrogène,
- un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C1-C20, avantageusement en C1-C6, pouvant être substitué par au moins un radical choisi parmi :
(i) un radical -NH2, -CN, -CF3, -OZ ou -COOZ avec Z représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyl en C1-C4 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, avantageusement un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu- tyle ou tertiobutyle;
(ii) un radical -NRR' avec R et R' identiques ou différents représentent un radi¬ cal alkyle en C1-C8, avantageusement en C1-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé; R et R' pris ensemble pouvant former avec l'atome d'azote un hétéro- cycle, qui peut être aromatique, de 5, 6, 7 ou 8 chaînons pouvant comprendre au moins un hétéroatome additionnel choisi parmi O, N et/ou S, ledit hétérocy- cle, y compris l'atome d'azote, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6, ladite chaîne alkyle pouvant être elle-même substituée par au moins un radical -NR11R1" avec R" et R'" représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, en C1 -6 ;
(iii) un radical -Si(CH3)2-OH; -Si(CH3)2-OEt; -Si(CH3)2-O-CH2-Phényle, - Si(CH3)2-OMe ou -Si(JPr)2-OEt;
(iv) un hétérocycle de 5, 6, 7 ou 8 chaînons comprenant au moins un hétéroa¬ tome choisi parmi O, N et/ou S, ledit hétérocycle, y compris l'azote quand il est présent, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6, avantageuse¬ ment en C1-C3 ;
(v) un hétérocycle aromatique de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S, ledit hétérocycle pouvant être subs- titué par une chaîne alkyle en C1-C6; avantageusement méthyle, éthyle ou pro- pyle;
(vi) un cycloalkyle comprenant de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6 pouvant elle-même être substituée par au moins un radical -NR11R"1 avec R" et R'" représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, en C1-C6; et/ou par un cycloalkyle comprenant de 5, 6, 7 ou 8 chaînons;
- Ri et R2 pris ensemble pouvant former avec l'atome d'azote un premier hété- rocycle non aromatique de 5, 6, 7 ou 8 chaînons pouvant comprendre au moins un hétéroatome additionnel choisi parmi O, N et/ou S, ledit premier hétérocycle, y compris l'atome d'azote, pouvant être substitué par (a) une chaîne alkyle en C1-C6 pouvant être elle-même substituée par au moins un radical -NR"R'" avec R" et R'" représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydro- gène ou un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, en C1- C6; et/ou par (b) un cycloalkyle ou un second hétérocycle, pouvant être aroma¬ tique, de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, qui peut comprendre au moins un autre hété¬ roatome choisi parmi O, N et/ou S, ledit cycle ou second hétérocycle pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6; ainsi que leurs sels.
Par radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C20, on entend selon l'invention les radicaux acycliques provenant de l'enlèvement d'un atome d'hydrogène dans la molécule d'un hydrocarbure, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de car- bone et en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle ainsi que leurs isomères de position correspondant.
Par hétérocycle, on entend selon l'invention un enchaînement d'atomes fermé sur lui-même et comportant au moins un chaînon (hétéroatome) différent des autres.
Avantageusement selon l'invention les hétérocycles non aromatiques de 5, 6, 7 ou 8 chaînons qui peuvent comprendre au moins un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et/ou l'azote et/ou le soufre, sont la pipéridine, la pipérazine, la morpholine, la pyridine, le pyrrole, le pyrazole, l'oxadiazole, le thiadiazole, le triazole, le tétrazole, le thiazole, l'imidazole, la pyrimidine, le furanne, l'indole, le benzimidazolθ, le benzothioazole, le benzofuranne, le benzothiophène, le ben- zoxazole.
Selon l'invention, le second hétérocycle, pouvant être aromatique et compre- nant de 5, 6, 7 ou 8 chaînons est avantageusement choisi parmi la pipéridine, la pipérazine, la morpholine, la pyridine, le pyrrole, le pyrazole, l'oxadiazole, le thiadiazole, le triazole, le tétrazole, le thiazole, l'imidazole, la pyrimidine, le fu- ranne, l'indole, le benzimidazole, le benzothioazole, le benzofuranne, le benzo¬ thiophène, le benzoxazole.
Parmi les sels, notamment d'acide minéral ou d'acide organique, des composés de formule (I), on peut citer les sels obtenus par addition du composé de for¬ mule (I) avec un acide minéral choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique et phosphorique, ou avec un acide organique choisi parmi les acides carbonique, acétique, succinique, fumarique, lactique, glycolique, citrique, glu- conique, salicylique et tartrique.
De préférence, R1 représente l'hydrogène.
De préférence, R2 est un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C1-C20, avantageusement en C1-C6, pouvant être substitué par (i) -NH2,
(iv) un hétérocycle de 5, 6, 7 ou 8 chaînons comprenant au moins un hétéroa- tome d'azote, ledit hétérocycle, y compris l'azote, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6, avantageusement en C1-C3 ;
(v) un hétérocycle aromatique de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, comprenant au moins un hétéroatome d'oxygène;
(vi) un cycloalkyle comprenant de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6 pouvant elle-même être substituée par au moins un radical -NH2.
De préférence également, Ri et R2 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un premier hétérocycle non aromatique de 5, 6, 7 ou 8 chaînons pouvant com¬ prendre au moins un hétéroatome additionnel d'azote, ledit premier hétérocycle, y compris l'atome d'azote, pouvant être substitué par (a) une chaîne alkyle en C1-C6 pouvant être elle-même substituée par au moins un radical -NR"R"' avec R" et R'" représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydro¬ carboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, en C1-C6; et/ou par (b) un cy¬ cloalkyle ou un second hétérocycle, pouvant être aromatique, de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, qui peut comprendre au moins un autre hétéroatome choisi parmi O, ledit cycle ou second hétérocycle pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6. Parmi les composés répondant à la formule (I), on préfère tout particulièrement les composés suivants :
- 4-N-[4-(methoxydimethylsilyl)butyl]-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine; - 4-N-(4-(n-butyl-dimethyl-silanol)) 6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine; - 4-N-[-[3-(ethoxydimethylsilyl)propyl]-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine; - 4-N-[-[3-(ethoxydiisopropylsilyl)propyl]-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine; - 4-N-[4-piperidinylmethyl]-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine; - 4-N-[(2S)-2-pyrrolidinylmethyl]-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine; - 4-N-[-[1-ethylpyrrolidinyl-2-ylmethyl]-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine; - 4-methyl-6-[4-(3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-[1 ,4]diazepan-1 -yl]-pyrimidin-2-ylamine
- 4-Methyl-6-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-pyrimidin-2-ylamine
- 2-[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-[1 ,4]diazepan-1 -yl]-éthanol ;
- 4-(4-Butyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)-6-methyl-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-Methyl-6-(4-phenethyl-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-pyrimidin-2-ylamine; - 4-{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-ethyl]-[1 ,4]diazepan-1-yl}-6-methyl-pyrimidin-2- ylamine
4-Methyl-6-[4-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-[1 ,4]diazepan-1 -ylj-pyrimidin-2- ylamine
- 4-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl]-6-methyl-pyrimidin-2-ylamine ; - 4-Methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamine ;
- 2-[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-éthanol ;
- 3-[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-propionitrile ;
- 4-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]-6-methyl-pyrîmidin-2-ylamine ;
- 4-(4-Çyclopentyl-piperazin-1 -yl)-6-methyl-pyrimidin-2-ylamine ; - 4-[4-(3-Methoxy-propyl)-piperazin-1-yl]-6-methyl-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-Methyl-6-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-Methyl-6-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1 -yl)-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-Methyl-6-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1 -yl)-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-Methyl-6-(2,3,5,6-tetrahydro-[1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-pyrimidin-2-ylamine ; - 4-(4-Cyclohexyl-piperazin-1-yl)-6-methyl-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-(4-Hexyl-piperazin-1-yl)-6-methyl-pyrimidin-2-ylamine ; - 4-N-[-(2-amino-2-methyl-propyl)-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine ; - 4-N-[-(2-piperazin-1-yl-ethyl)-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine ; - 4-N-[-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-6-methyi-pyrimidine-2,4-diamine ; - 4-N-[(Furan-2-ylmethyl-)6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine ;
- 4-Methyl-6-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-Methyl-6-(4-imidazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-pyrimidin-2-ylamine ; - 4-N-[-(3-aminomethyl-cyclohexylmethyl)-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine ; - 4 Methyl-6-pipéridine-1-yl-pirimidine-2-ylamine ; - 4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-ylamine ;
- 1-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol ;
- [1-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-pyrrolidin-3-yl]-méthanol ;
- 4-Methyl-6-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamine ; - 4-(2-lsopropyl-pyrrolidin-1-yl)-6-methyl-pyrimidin-2-ylaminθ ;
- 1-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-pyrrolidine-2-carbonitrile ;
- 4-Methyl-6-(3-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamine ; - 4-Methyl-6-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamine ; - 4-Methyl-6-(3-pyridin-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-pyrimidin-2-y!aminθ ; - 4-N-Hexyl-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine.
Les composés de formule (I) sont des composés nouveaux, à l'exception de la 2-amino-4-morpholino-6-méthylpyridine et de la 2-amino-4-pipéridino-6- méthylpyridine, qui sont décrits dans l'art antérieur cité ci-dessus (JAm.Chem.Soc, 1950, 376-381).
Les composés de formule (I) selon l'invention sont facilement accessibles du point de vue synthèse : ils peuvent être obtenus en une seule étape à partir de la 2-amino-4-chloro-6-methyl-pyrimidine ou de la 2-amino-4-methoxy-6-methyl- pyrimidine qui sont des produits commerciaux et d'une base, notamment une aminé primaire ou secondaire.
La formation des composés de formule (I) résulte de la substitution nucléophile aromatique d'un chlore ou d'un méthoxy, provenant de la 2-amino-4-chloro-6- methyl-pyrimidine ou de la 2-amino-4-methoxy-6-methyl-pyrimidine, par une aminé primaire ou secondaire. Ce type de réaction est amplement documenté.
On pourra se référer notamment à l'un des documents suivants :
- Quintela et al., Monatsh Chem 1996, 127 (6), 739-745 ;
- Abdel-Fattah et al. ; J Chem Res, Synop 1994 (11), 412-413 ; - HuII et al.; J Chem Soc 1946, 357 ;
- Curd et al ; J Chem Soc 1946, p 343 et p 362.
Avantageusement, le procédé de préparation des composés de formule (I) est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en les étapes suivantes: (i) dissoudre une aminé primaire ou secondaire dans un solvant organique po¬ laire, de préférence choisi parmi l'éthanol, méthanol, THF, dioxanne et N- methyl-pyrrolidone;
(ii) ajouter une base organique ou inorganique, de préférence choisie parmi le carbonate de potassium (K2CO3), le carbonate de sodium (Na2CO3), le carbo- nate de calcium (CaCO3), la soude, la diisopropylethylamine, de préférence la diisopropylethylamine, en une quantité comprise entre 1 et 3 équivalents, préfé- rentiellement entre 1 et 2 équivalents, avantageusement 1 ,5 à 1 ,7 équivalents ; (iii) ajouter la 2-amino-4-chloro-6-methyl-pyrimidine ou la 2-amino-4-methoxy-6- methyl-pyrimidine, de préférence la 2-amino-4-chloro-6-methyl-pyrimidine, en une quantité comprise 0,5 et 1,1 équivalents, avantageusement 0,7 à 0,9 équi¬ valents ;
(iv) laisser le milieu à température ambiante ou le porter à une température comprise entre 2O0C et 850C, de préférence à reflux du solvant, pendant une durée comprise entre 2h et 48h, avantageusement entre 12h et 3Oh, de préfé¬ rence 20- 26 h ;
(v) éventuellement évaporer sous vide à sec le milieu réactionnel après retour à température ambiante ; (vi) éventuellement dissoudre le résidu dans de l'eau et extraire la solution aqueuse avec un solvant organique choisi de préférence parmi l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le diéthyléther, de préférence l'acétate d'éthyle ; (vii) éventuellement sécher et évaporer à sec la phase organique puis éventuel¬ lement purifier le résidu, notamment par chromatographie sur colonne de gel de silice.
Les composés de formule (I) sont, pour certains d'entre eux, nouveaux. Parmi ces composés nouveaux, on préfère tout particulièrement ceux pour lesquels:
- R1 représente l'hydrogène; et/ou
- R2 est un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C1- C20, avantageusement en C1-C6, de préférence substitué par :
(0 -NH2, (iv) un hétérocycle de 5, 6, 7 ou 8 chaînons comprenant au moins un hétéroa- tome d'azote, ledit hétérocycle, y compris l'azote, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6, avantageusement en C1-C3 ;
(v) un hétérocycle aromatique de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, comprenant au moins un hétéroatome d'oxygène; (vi) un cycloalkyle comprenant de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6 pouvant elle-même être substituée par au moins un radical -NH2; et/ou
- Ri et R2 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un premier hétérocycle non aromatique de 5, 6, 7 ou 8 chaînons pouvant comprendre au moins un hé¬ téroatome additionnel d'azote, ledit premier hétérocycle, y compris l'atome d'azote, pouvant être substitué par (a) une chaîne alkyle en C1-C6 pouvant être elle-même substituée par au moins un radical -NR11R'" avec R" et R1" représen¬ tant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, saturé ou insatu- ré, linéaire ou ramifié, en C1-C6; et/ou par (b) un cycloalkyle ou un second hé¬ térocycle, pouvant être aromatique, de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, qui peut com¬ prendre au moins un autre hétéroatome choisi parmi O, ledit cycle ou second hétérocycle pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6.
Les composés de formule (I) suivant l'invention peuvent être employés de ma¬ nière avantageuse dans des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques, comprenant par ailleurs un milieu physiologique- ment acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau, ses phanères (cils, on- gles, cheveux), les muqueuses et/ou le cuir chevelu, et notamment un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (I) peuvent être présents dans les compositions cos- métiques ou pharmaceutiques en une quantité suffisante pour obtenir l'effet re¬ cherché, et qui peut être notamment de 0,001 à 30% en poids, de préférence de 0,01 à 15% en poids, et plus particulièrement de 0,1 à 5% en poids, par rap¬ port au poids total de la composition.
Les compositions comprenant lesdits composés peuvent se présenter sous tou¬ tes les formes galéniques appropriées pour une application topique, notamment sous forme de solution aqueuse, hydroalcoolique, organique ou huileuse; de suspension ou de dispersion dans des solvants ou des corps gras, de type lo¬ tion ou sérum; sous forme de dispersion vésiculaire; sous forme d'émulsion E/H, H/E ou multiple telle qu'une crème ou un lait; sous forme de pommade, de gel, de bâtonnet solide, de produits anhydres pâteux ou solides, de mousse no¬ tamment aérosol ou de spray.
Le milieu physiologiquement acceptable, ses constituants, leur quantité, la forme galénique de la composition et son mode de préparation, peuvent être choisis par l'homme du métier sur la base de ses connaissances générales en fonction du type de composition recherchée.
Notamment, la composition peut comprendre tout corps gras usuellement utilisé dans le domaine d'application envisagé. On peut notamment citer les corps gras siliconés tels que les huiles, les gommes et les cires de silicone, ainsi que les corps gras non siliconés tels que les huiles et les cires d'origine végétale, minérale, animale et/ou synthétique. Les huiles peuvent éventuellement être volatiles ou non volatiles. On peut encore citer les hydrocarbures, les esters et les éthers de synthèse, les alcools gras et les acides gras.
La composition peut également comprendre un milieu aqueux qui comprend de l'eau; un milieu hydroalcoolique comprenant un monoalcool notamment en C1- C6 tel que l'éthanol ou l'isopropanol, ou un milieu organique comprenant des solvants organiques usuels tels que des monoalcools en Ci-6, notamment l'éthanol et Pisopropanol, des glycols tels que le propylène glycol, des cétones. La composition peut comprendre au moins un émulsionnant classique, choisi parmi les émulsionnants amphotères, anioniques, cationiques ou non ioniques, utilisés seuls ou en mélange. Elle peut également comprendre les adjuvants habituels dans le domaine consi- déré, tels que les épaississants ou gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les actifs notamment cosmétiques, les an¬ tioxydants, les parfums, les charges, les pigments, les filtres UV, les absorbeurs d'odeur, les colorants, les hydratants (glycérine), des vitamines, des acides gras essentiels, des polymères liposolubles notamment hydrocarbonés, les opacifiants, les stabilisants, les séquestrants, les conditionneurs, les agents propulseurs.
Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels adju- vants complémentaires et/ou leur quantité de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiel¬ lement pas, altérées par l'adjonction envisagée.
Avantageusement, la composition selon l'invention comprend au moins un actif additionnel. Comme actifs, on peut citer les composés choisis parmi, seuls ou en mélange, les agents desquamants; les agents hydratants; les agents dépig¬ mentants ou propigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO- synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifé- ration des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents myorelaxants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules.
De préférence, la composition comprend au moins un additif acide et/ou un actif à effet secondaire irritant, de préférence choisi parmi les acides alpha- et bêta- hydroxy-carboxyliques ou alpha et bêta-cétocarboxyliques, et plus particulière¬ ment les alpha- et bêta-hydroxyacides tels que l'acide citrique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide glycolique, de ma- nière générale les acides de fruits, l'acide salicylique et l'acide n-octanoyl-5- salicylique et l'acide ascorbique.
Le pH des compositions selon l'invention est de préférence compris entre 5 et 9, de préférence entre 6 et 8,5, avantageusement de 7.
Les compositions comprenant les composés de formule (I) peuvent se présen¬ ter :
- sous la forme d'un produit de maquillage de la peau du visage, du corps ou des lèvres, tel qu'un fond de teint, un fard à joues ou à paupières, un stick anti- cernes, un stick camouflant, un eye-liner, un mascara, un rouge à lèvres, un vernis à ongless, un soin des ongles;
- sous la forme d'un produit de soin cosmétique de la peau du visage, du corps y compris le cuir chevelu, des lèvres, tel qu'une base de soin pour les lèvres, une base fixante à appliquer sur un rouge à lèvres classique, une composition solaire ou de bronzage artificiel; une composition de soin (de jour, de nuit, anti¬ rides, hydratante, etc.) pour le visage; un gel ou une crème de nettoyage ou de démaquillage;
- sous la forme d'une composition pharmaceutique, notamment dermatologique; - sous la forme d'une composition solide telle qu'un savon;
- sous la forme d'une composition pour aérosol comprenant notamment un agent propulseur sous pression;
- sous la forme d'une composition capillaire, et notamment un shampooing, une lotion de mise en plis, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, une composition de teinture (notamment d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooing colorant, de lotion restructurante pour cheveux, une composition de permanente,
- sous la forme d'une composition à usage bucco-dentaire, par exemple une pâte dentifrice.
Les composés de formule (I) peuvent être employés en tant qu'agents neutrali¬ sants basiques.
Dans une forme particulière de réalisation de l'invention, les composés de for¬ mule (I) peuvent être employés dans une composition déodorante. Les composés de formule (I) selon l'invention sont présents de préférence à des concentrations allant de 0,001 à 10% en poids et plus particulièrement de 0,01 à 5%, et encore plus préférentiellement de 0,1 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition déodorante.
Les compositions déodorantes conformes à l'invention peuvent comporter en plus un ou plusieurs actif déodorant additionnels.
Les actifs déodorants additionnels sont de préférence présents à des concen- trations allant de 0,001 à 20% en poids et plus préférentiellement de 0,1 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
Parmi les actifs déodorants additionnels, on peut citer les agents anti- transpirants qui sont choisis en général parmi les sels d'aluminium et/ou de zir- conium; les complexes d'hydroxychlorure de zirconium et d'hydroxychlorure d'aluminium avec un acide aminé tels que ceux décrits dans le brevet US- 3792068. De tels complexes sont généralement connus sous l'appellation ZAG (lorsque l'acide aminé est la Glycine). Les complexes ZAG présentent d'ordi¬ naire un quotient Al/Zr allant d'environ 1 ,67 à 12,5 et un quotient Métal/Cl allant d'environ 0,73 à 1 ,93. Parmi ces produits on peut citer l'aluminium zirconium octachlorohydrex GLY, l'aluminium zirconium pentachlorohydrex GLY, l'alumi¬ nium zirconium tetrachlorohydrate GLY et l'aluminium zirconium trichlorohy- drate-GLY.
Parmi les sels d'aluminium, on peut citer le chlorhydrate d'aluminium, l'alumi¬ nium chlorohydrex, l'aluminium chlorohydrex PEG, l'aluminium chlorohydrex PG, l'aluminium dichlorohydrate, l'aluminium dichlorohydrex PEG, l'aluminium dichlorohydrex PG, l'aluminium sesquichlorohydrate, l'aluminium sesquichloro- hydrex PEG, l'aluminium sesquichlorohydrex PG, les sels d'alun, l'aluminium sulfate, l'aluminium zirconium octachlorohydrate, l'aluminium zirconium penta- chlorohydratθ, l'aluminium zirconium tetrachlorohydrate, l'aluminium zirconium trichlorohydratθ et plus particulièrement l'hydroxychlorure d'aluminium commer¬ cialisé par la société REHEIS sous la dénomination REACH 301 ou par la so¬ ciété GUILINI CHEMIE sous la dénomination ALOXICOLL PF 40. Parmi les autres déodorants additionnels, on peut également citer les sels hy- drosolubles de zinc, comme par exemple le pyrrolidone carboxylate de zinc (plus communément appelé pidolate de zinc), le sulfate de zinc, le chlorure de zinc, le lactate de zinc, le gluconate de zinc.
On peut citer également des bactéricides tels que le 2,4,4'-trichloro-2'- hydroxydiphényléther (Triclosan), le 3,7,11-triméthyldodéca-2,5,10-triénol (Far- nesol).
La composition cosmétique déodorante selon l'invention est formulée classi¬ quement selon la forme de présentation à laquelle elle est destinée. Elle peut être formulée dans un véhicule cosmétiquement acceptable qui peut être notamment essentiellement aqueux, ou contenir des solvants organiques et notamment des mono-alcools en CrC4, de préférence de l'éthanol pour ac¬ célérer l'évaporation du produit, ou du propylène glycol, du dipropylène glycol ou leurs éthers. La composition cosmétique déodorante selon l'invention peut également être formulée en émulsion eau-dans-huile, huile-dans-eau, ou en émulsion triple no¬ tamment eau-dans-huile-dans-eau.
La composition cosmétique déodorante de l'invention peut comprendre en outre des adjuvants cosmétiques usuels choisis parmi les corps gras, les gélifiants, les émollients, les adoucissants, les antioxydants, les opacifiants, les stabili¬ sants, les agents anti-mousse, les agents de suspension, les agents hydratants, les vitamines, les parfums, les conservateurs, les tensioactifs, les charges, les séquestrants, les polymères, les propulseurs, les agents alcalinisants ou acidi¬ fiants, les parfums, les colorants, les pigments, les agents épaississants, ou tout autre ingrédient habituellement utilisé en cosmétique pour ce type d'appli¬ cation.
Les corps gras peuvent être constitués par une huile ou une cire ou leur mé¬ lange, la vaseline, la paraffine, la lanoline, la lanoline hydrogénée, la lanoline acétylée ; ils comprennent également les acides gras, les alcools gras tels que l'alcool laurique, cétylique, myristique, stéarique, palmitique, oléique ainsi que le 2-octyldodécanol, les esters d'acides gras tels que le monostéarate de glycérol, le monostéarate de polyéthylèneglycol, le myristate d'isopropyle, l'adipate d'iso- propyle, le palmitate d'isopropyle, le palmitate d'octyle, les benzoates d'alcools gras en C12-C15 (Finsolv TN de FINETEX), l'alcool myristique polyoxypropyléné à 3 moles d'oxyde de propylène (WITCONOL APM de WITCO), les triglycérides d'acides gras en C-6-C-18 tels que les triglycérides d'acide caprylique/caprique. Les huiles sont choisies parmi les huiles animales, végétales, minérales ou de synthèse et notamment l'huile de palme hydrogénée, l'huile de ricin hydrogé¬ née, l'huile de vaseline, l'huile de paraffine, l'huile de Purcellin (octanoate de stéaryle), les huiles de silicone et les isoparaffines.
Les cires sont choisies parmi les cires animales, fossiles, végétales, minérales ou de synthèse. On peut citer notamment les cires d'abeille, les cires de Car- nauba, de Candelila, de canne à sucre, du Japon, les ozokérites, la cire de Montan, les cires microcristallines, les paraffines, les cires et résines de sili¬ cone.
Les épaississants, de préférence non ioniques, peuvent être choisis parmi les gommes de guar et celluloses modifiées ou non modifiées telles que la gomme de guar hydroxypropylée, la cétylhydroxyéthylcellulose, les silices comme par exemple la Bentone Gel MiO vendue par la société NL INDUSTRIES ou la Veegum Ultra, vendue par la société POLYPLASTIC.
La composition cosmétique déodorante peut comprendre des émollients, qui contribuent à une sensation douce, sèche, non collante à l'application de la composition sur la peau. Ces émollients peuvent être choisis parmi des produits du type silicone volatile, des silicones non-volatiles et d'autres émollients non volatils. Les silicones volatiles sont définies de façon connue comme des composés volatils à température ambiante. On peut citer parmi ces composés les silicones volatiles cycliques et linéaires du type diméthylsiloxane dont les chaînes com¬ prennent de 3 à 9 résidus silicones. De préférence on choisit les cyclométhico- nes D4 ou D5. Les silicones non-volatiles sont définies de façon connue comme des compo¬ sés de pression de vapeur faible à température ambiante. Parmi ces composés sont inclus : les polyalkylsiloxanes, en particulier les polyalkylsiloxanes linéaires comme par exemple les polydiméthylsiloxanes, ou diméthicones, linéaires, commercialisés par la société Dow Corning sous le nom de "Dow Corning 200 Fluid"; les polyalkylarylsiloxanes comme par exemple les polyméthylphénylsi- loxanes, commercialisés par la société Dow Corning sous le nom de "Dow Cor¬ ning 556 Fluid"; les copolymères polyéther et siloxane, comme par exemple les diméthicone copolyols. Parmi les émollients non volatils utilisables dans la présente invention, on peut citer par exemple : les dérivés hydrocarbonés, les huiles minérales, les alcools gras, les esters d'alcools en C3-C18 avec des acides en C3-C18, les esters de l'acide benzoïque avec des alcools en C12-C18 et leurs mélanges, des polyols en C2-C6 choisis de préférence parmi le glycérol, le propylèneglycol ou le sorbi- tol, les polymères de polyalkylène glycol.
Les agents propulseurs peuvent être choisis parmi le diméthyléther ; les hydro¬ carbures volatils tels que le n-butane, le propane, l'isopropane, l'isobutane, le pentane et l'isopentane et leurs mélanges; les hydrocarbures volatils fluorés tels que le 1 ,1-difluoroéthane et le 1,1 ,1-trifluoro-2-fluoroéthane. On peut égale¬ ment utiliser en tant qu'agent propulseur le gaz carbonique, le protoxyde d'azote, l'azote ou l'air comprimé.
Les agents de suspension peuvent être choisis de préférence parmi les argiles montmorillonites modifiées hydrophobes comme les bentonites ou hectorites modifiées hydrophobes. On peut citer par exemple le produit Stearalkonium Bentonite (nom CTFA) (produit de réaction de la bentonite et de l'ammonium quaternaire chlorure de stearalkonium) tel que le produit commercial vendu sous le nom TIXOGEL MP 250 par la société Sud Chemie Rheologicals, United Catalysts Inc. Les agents de suspension sont présents de préférence dans des quantités allant de 0,1 à 5% en poids et plus préférentiellement de 0.2 à 2% en poids par rapport au poids total de la composition.
Parmi les charges utilisables selon l'invention, on peut citer les poudres organi¬ ques. On entend dans la présente demande par "poudre organique", tout solide insoluble dans le milieu à température ambiante (25°C). Comme poudres organiques qui peuvent être utilisées dans la composition de l'invention, on peut citer par exemple, les particules de polyamide et notamment celles vendues sous les dénominations ORGASOL par la société Atochem ; les poudres de polyéthylène; les microsphères à base de copolymères acryliques, telles que celles en copolymère diméthacrylate d'éthylène glycol/ méthacrylate de lauryle vendues par la société Dow Corning sous la dénomination de POLYTRAP ; les microsphères de polyméthacrylate de méthyle, commerciali- sées sous la dénomination MICROSPHERE M-100 par la société Matsumoto ou sous la dénomination COVABEAD LH85 par la société Wackherr ; les pou¬ dres de copolymère éthylène-acrylate, comme celles commercialisées sous la dénomination FLOBEADS par la société Sumitomo Seika Chemicals ; les pou¬ dres expansées telles que les microsphères creuses et notamment, les micros- phères formées d'un terpolymère de chlorure de vinylidène, d'acrylonitrile et de méthacrylate et commercialisées sous la dénomination EXPANCEL par la so¬ ciété Kemanord Plast, ou les microsphères commercialisées sous la dénomina¬ tion MICROPEARL F 80 ED par la société Matsumoto; les poudres de maté¬ riaux organiques naturels tels que les poudres d'amidon, notamment d'amidons de maïs, de blé ou de riz, réticulés ou non, telles que les poudres d'amidon réti¬ culé par l'anhydride octénylsuccinate, commercialisées sous la dénomination DRY-FLO par la société National Starch ; les microbilles de résine de silicone telles que celles commercialisées sous la dénomination TOSPEARL par la so¬ ciété Toshiba Silicone, notamment TOSPEARL 240 ; les poudres d'aminoacides telles que la poudre de Lauroyllysine commercialisée sous la dénomination AMIHOPE LL-11 par la Société Ajinomoto ; les particules de mi¬ crodispersion de cire, qui ont de préférence des dimensions moyennes inférieu¬ res à 1 μm et notamment allant de 0,02 μm à 1 μm, et qui sont constituées es- sentiellement d'une cire ou d'un mélange de cires, telles que les produits com¬ mercialisés sous la dénomination Aquacer par la société Byk Cera; et leurs mé¬ langes. Les quantités de ces différents constituants pouvant être présents dans la composition cosmétique déodorante selon l'invention sont celles classique- ment utilisées pour les formes de présentation considérées.
La composition déodorante selon l'invention peut ainsi se présenter sous forme de lotion, de crème ou de gel fluide distribué en spray aérosol, en flacon pompe ou en roll-on, sous forme de gel, de crème épaisse distribuée en tube et sous forme de stick, de roll-on ou de poudre, et contenir à cet égard les ingrédients généralement utilisés dans ce type de produits et bien connus de l'homme de l'art.
Dans une autre forme de réalisation de l'invention, les composés de formule (I) peuvent être employés dans une composition destinée au traitement des peaux grasses à imperfection ou de l'acné.
Les composés de formule (I) selon l'invention y sont présents de préférence à des concentrations allant de 0,001 à 10% en poids et plus particulièrement de 0,01 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
De préférence, le composé de formule (I) est utilisé en mélange avec au moins un composé classiquement utilisé dans des compositions cosmétiques ou der¬ matologiques destinées au traitement des peaux grasses à imperfection ou de l'acné. Aussi, l'invention a encore pour objet une composition cosmétique adaptée à une application topique sur la peau et comprenant, dans un milieu physiologi- quement acceptable, de 0,001 à 10% en poids d'au moins un composé de for¬ mule (I) et de 0,001 à 20% en poids d'au moins un autre composé choisi parmi les agents desquamants, les agents apaisants, les agents anti-séborrhéiques et leurs mélanges, les % étant par rapport au poids total de la composition.
Par agents desquamants, on entend des actifs capables d'agir soit directement sur la desquamation en favorisant l'exfoliation, soit sur les enzymes impliquées dans la desquamation ou la dégradation des coméodesmosomes, les glycosidases, la stratum corneum chymotryptic enzym (SCCE) voire d'autres protéases (trypsine, chymotrypsine-like). On peut notamment citer les α- hydroxyacides tels que les acides lactique, glycolique, citrique, malique, mandélique et tartrique ; les β-hydroxyacides, en particulier l'acide salicylique et ses dérivés (dont l'acide n-octanoyl 5-salicylique); l'urée; l'acide gentisique; les oligofucoses; l'acide cinnamique; les extraits de Saphora japonica; le resvératrol; les composés aminosulfoniques et en particulier l'acide (N-2 hydroxyéthylpiperazine-N-2-éthane) sulfonique (HEPES); les dérivés de l'acide 2-oxothiazolidine-4-carboxylique (procystéine); les dérivés d'acides alpha aminés de type glycine (tels que décrits dans EP852949, ainsi que le méthyl glycine diacétate de sodium commercialisé par BASF sous la dénomination commerciale TRILON M); le miel; les dérivés de sucre tels que l'O-octanoyl-6- D-maltose et la N-acétyl glucosamine. Comme agents apaisants, on peut citer notamment l'acide ursolique, l'acide oléanique et leurs sels et mélanges; les extraits de Paeonia suffruticosa, l'allan- toïne, les extraits de Laminaria saccharina, le bisabolol et la capryloyl glycine. Comme agents anti-séborrhéiques, on peut citer les rétinoïdes, et en particulier le rétinol et ses esters, les sels de zinc, et la pyridoxine.
Dans une autre forme de réalisation de l'invention, les composés de formule (I) peuvent être employés dans une composition destinée au traitement de pellicu¬ les. Les composés de formule (I) selon l'invention y sont présents de préférence à raison de 0,001 à 10% en poids, préférentieliement de 0,01 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
On peut associer au composé de formule (I), des composés additionnels favori¬ sant la repousse et/ou limitant la chute des fibres kératiniques (cheveux, cils). Aussi, l'invention a encore pour objet une composition cosmétique adaptée à une application topique sur le cuir chevelu, et comprenant, dans un milieu phy- siologiquement acceptable, de 0,001 à 10% en poids d'au moins un composé de formule (I) et de 0,001 à 20% en poids d'au moins un autre composé choisi parmi les composés additionnels favorisant la repousse et/ou limitant la chute des fibres kératiniques, notamment tels que mentionnés ci-après, les % étant par rapport au poids total de la composition.
Ces composés additionnels peuvent notamment être choisis parmi les inhibi¬ teurs de lipoxygénase tels que décrits dans EP 648488, les inhibiteurs de bra- dykinine décrits notamment dans EP 845700, les prostaglandines et leurs déri- vés notamment ceux décrits dans WO 98/33497, WO 95/11003, JP 97-100091 , JP 96-134242, les agonistes ou antagonistes des récepteurs des prostaglandi¬ nes, les analogues non prostanoïques de prostaglandines tels que décrits dans EP 1175891 et EP1175890, WO 01/74307, WO 01/74313, WO 01/74314, WO 01/74315 ou WO 01/72268, leurs mélanges. Comme autres composés actifs additionnels favorisant la pousse des fibres ké¬ ratiniques et/ou limitant leur chute (notamment les cheveux ou les cils) pouvant être présents dans la composition selon l'invention on peut citer les vasodilata- teurs, les antiandrogènes, les cyclosporines et leurs analogues, les antimicro¬ biens et antifongiques, les anti-inflammatoires, les rétinoïdes, seuls ou en mé- lange.
Les vasodilatateurs utilisables sont notamment les agonistes des canaux po¬ tassium incluant le minoxidil ainsi que les composés décrits dans les brevets US 3 382247, 5 756092, 5 772990, 5 760043, 5 466694, 5 438058, 4 973474, la cromakalim, le nicorandil et le diaxozide, seuls ou en association. Les anti-androgènes utilisables incluent notamment les inhibiteurs stéroïdiens ou non stéroïdiens de 5α-réductase, comme le finastéride et les composés dé- crits dans US 5 516779, l'acétate de cyprostérone, l'acide azélaïque, ses sels et ses dérivés et les composés décrits dans US 5 480913, le flutamide, l'oxendo- lone, la spironolactone, le diéthylstilbestrol et les composés décrits dans les brevets US 5 411981, 5 565467 et 4 910226. Les composés antimicrobiens ou antifongiques peuvent être choisis parmi les dérivés du sélénium, notamment le disulfure de sélénium, l'octopirox, le triclo- carban, le triclosan, le pyrithione zinc, l'itraconazole, l'acide asiatique, l'hinoki- tiol, la mipirocine, les tétracyclines, notamment l'érythromycine et les composés décrits dans EP 0680745, le chlorhydrate de clinycine, le peroxyde de benzoyle ou de benzyle, la minocycline et les composés appartenant à la classe des imi- dazoles tels que Péconazole, le kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les esters d'acide nicotinique, dont notamment le nicotinate de tocophérol, le nicotinate de benzyle et les nicotinates d'alkyles en C1-C6 comme les nicotina- tes de méthyle ou d'hexyle. Les anti-inflammatoires peuvent être choisis parmi les anti-inflammatoires sté- roïdiens comme les glucocorticoïdes, les corticostéroïdes (par exemple : l'hy- drocortisone) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens comme l'acide glycyrr- hétinique et l'α-bisabolol, la benzydamine, l'acide salicylique et les composés décrits dans EP 0770399, WO 94/06434 et FR 2 268523. Les rétinoïdes peuvent être choisis parmi l'isotrétinoïne, l'acitrétine, le tazaro- tène, le rétinal et l'adapalène.
Comme autres composés actifs additionnels pour favoriser la pousse et/ou limi¬ ter la chute des fibres kératiniques comme les cheveux et les cils, utilisables en association avec le composé de formule (I), on peut citer l'aminexil, le 6-0- [(9Z,12Z)-octadéca-9,12-diènoyl]hexapyranose, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le phénol, l'œstradiol, le maléate de chlorphénira- mine, les dérivés de chlorophylline, le cholestérol, la cystéine, la méthionine, le menthol, l'huile de menthe poivrée, le panthoténate de calcium, le panthénol, le résorcinol, les activateurs de la protéine kinase C, les inhibiteurs de la glycosi- dase, les inhibiteurs de glycosaminoglycanase, les esters d'acide pyroglutami- que, les acides hexosaccharidiques ou acyl-hexosaccharique, les éthylènes aryl substitués, les amino-acides N-acylés, les flavonoïdes, les dérivés et analogues d'ascomycine, les antagonistes d'histamine, les saponines, les inhibiteurs de protéoglycanase, les agonistes et antagonistes d'estrogènes, les pseudotèri- nes, les cytokines et les promoteurs de facteurs de croissance, les inhibiteurs d'IL-1 ou d'IL-6, les promoteurs d'IL-10, les inhibiteurs de TNF, les benzophé- nones et l'hydantoïne, l'acide rétinoïque ; les vitamines comme la vitamine D, les analogues de la vitamine B12, le panthoténol ; les triterpènes comme l'acide ursolique et les composés décrits dans US 5529769, US 5468888, US 5631282 ; les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cypro- heptadine ; les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoïdes ; les agents antagonistes de calcium, comme la cinnarizine, le diltiazem, la nimodipine, vérapamil, l'alvérine et la nifédipine ; les hormones telles que l'estriol ou ses analogues, la thyroxine et ses sels, la progestérone ; les agonistes du récepteur FP (récepteur aux prostaglandines du type F) tels que le latanoprost, l'acide (5E)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3- hydroxy-5-phényl pentyl]cyclopentyl} hept-5-énoique, le bimatoprost, le travo- prost, l'unoprostone et le butaprost; leurs mélanges. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend au moins un inhi¬ biteur de la 15-PGDH tel que défini précédemment et au moins une prostaglan- dine ou un dérivé de prostaglandine comme par exemple les prostaglandines de la série 2 dont notamment PGF2-α et PGE2 sous forme saline ou ester (exemple les isopropyl esters), leurs dérivés comme le 16,16 diméthyl PGE2, le 17 phényl PGE2, le 16,16 diméthyl PGF2-α, le 17 phényl PGF2-α les prosta¬ glandines de la série 1 comme le 11 déoxy prostaglandine E1 , le 1 déoxy pros¬ taglandine E1 sous forme saline ou ester, leurs analogues notamment le lata¬ noprost, l'acide (5E)-7-{(1 R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5- phénylpentyl]cyclopentyl}hept-5-énoique, le viprostol, le bimatoprost, le clo- prosténol le travoprost, le fluprosténol, le cloprosténol, le butaprost, l'unopros¬ tone, le misoprostol, leurs sels ou leurs esters.
Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous différentes for¬ mes. Parmi celles-ci, on peut citer notamment les shampooings, les composi- tions à appliquer avant ou après un shampooing, celles-ci se présentant sous forme d'une lotion plus ou moins épaissie, d'un gel ou d'une émulsion. Les compositions selon l'invention, notamment sous forme de shampooing, contiennent en outre au moins un agent tensioactif anionique, non ionique, zwit- térionique, amphotère ou cationique. La proportion en agent tensioactif est gé- néralement comprise entre 0,01% et 50% en poids, mais de préférence entre 0,05% et 30% en poids par rapport au poids total de la composition. Lorsque l'on utilise un agent tensioactif du type non ionique, celui-ci est généra¬ lement utilisé en une proportion comprise entre 0,1 et 40% en poids, et de pré¬ férence entre 1% et 20% en poids par rapport au poids total de la composition. Les agents tensioactifs du type cationique, en raison de leur faible pouvoir dé¬ tergent, sont plus particulièrement utilisés dans les compositions selon l'inven¬ tion sous forme de compositions de soins avant ou après shampooing. Parmi les tensioactifs anioniques utilisables, seuls ou en mélanges, selon la présente invention, on peut citer notamment les sels alcalins, notamment de sodium, les sels d'ammonium, les sels d'aminés, les sels d'aminoalcools ou les sels de magnésium, des composés suivants : les alkylsulfates, les alkyléthersul- fates, les alkylamidoéthersulfates, les monoglycérides sulfates, les alkylglycé- rylsulfonates, les alkylsulfonates, les alkylphosphates, les alkylamide sulfona- tes, les alkylarylsulfonates, les a-oléfinesulfonates, les paraffines sulfonates, les alkylsulfosuccinates, les alkyléthersulfosuccinates, les alkylamidesulfosuccina- tes, les alkylsulfosuccinamates, les alkylsulfoacétates, les alkylétherphospha- tes, les acyliséthionates, les N-acyltaurates, les N-acylaminoacides tels que les N-acylsarcosinates, les N-acylglutamates. On peut également utiliser des sels d'acides gras tels que ceux des acides undécénylique, oléique, ricinoléique, palmitique et stéarique, des acides d'huile de coprah ou d'huile de coprah hy¬ drogénée ; des acylhydroxyacides tels que les acyl-lactylates. On peut égale¬ ment utiliser des tensioactifs faiblement anioniques, comme les acides d'alkyl D-galactoside uroniques et leurs sels ainsi que les acides éthers carboxyliques polyoxyalkylénés ou leurs sels. Le radical alkyle ou acyle des différents ten¬ sioactifs ci-dessus énumérés ayant de préférence de 8 à 22 atomes de car¬ bone. Parmi les tensioactifs non ioniques, on peut citer les alcools, les alpha-diols, les alkylphénols ou les acides gras polyéthoxylés, polypropoxylés ou polyglycéro- lés, ayant une chaîne grasse comportant de 8 à 22 atomes de carbone, le nom¬ bre de groupements d'oxyde d'éthylène ou de propylène pouvant aller de 2 à 50 et celui de glycérol notamment de 2 à 30. On peut également citer les copolymères d'oxyde d'éthylène et de propylène, les aminés ou les amides gras polyéthoxylés ayant de préférence de 2 à 30 moles d'oxyde d'éthylène, les ami¬ des gras polyglycérolés comportant en moyenne 1 à 5 groupements glycéro, les diglycolamides polyglycérolés, les esters d'acides gras du sorbitan éventuel¬ lement oxyéthylénés, les esters d'acides gras du saccharose, les alkylpolygly- cosides éventuellement oxyalkylénés, les esters d'alkylglucosides, les dérivés de N-alkylglucamine et les oxydes d'aminé.
Parmi les tensioactifs amphotères ou zwittérioniques, on peut citer les dérivés d'aminés secondaires ou tertiaires aliphatiques, dans lesquels le radical alipha- tique est une chaîne linéaire ou ramifiée comportant 8 à 22 atomes de carbone et contenant au moins un groupe anionique hydrosolubilisant (par exemple car- , boxylate, sulfonate, sulfate, phosphate ou phosphonate) tels que par exemple les alkylbétaines, les alkylaminocarboxylat.es, les sulfobétaines, les alkylami- doalkylbétaines, les alkylamidoalkylsulfobétaines, les dérivés d'imidazolium no¬ tamment ceux d'amphocarboxyglycinate ou d'amphocarboxypropionate. Parmi les tensioactifs cationiques, on peut citer notamment les sels d'aminés grasses éventuellement polyoxyalkylénées et/ou quaternisées, les esters d'aci¬ des gras et d'aminoalcools éventuellement polyoxyalkylénés et/ou quatemisés, les sels d'ammonium quaternaires tels que les chlorures ou les bromures de tétraalkylammonium, d'alkylamidoalkyl trialkylammonium, de trialkylbenzylam- monium, de trialkylhydroxyalkylammonium, de dialkylamidoalkyldiméthylammo- nium, d'alkylpyridinium et les dérivés d'imidazolium. Le véhicule aqueux des compositions selon l'invention est soit de l'eau soit un mélange d'eau et d'un solvant cosmétiquement acceptable tel que l'éthanol, le glycol ou un éther de glycol.
Les compositions selon l'invention peuvent également comprendre au moins un additif cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable choisi parmi un agent conditionneur, un agent épaississant, un polymère de type cationique, anionique, non ionique ou amphotère, un filtre solaire, une céramide, un hy- droxyacide, un agent conservateur, un agent anti-microbien, un agent anti¬ pelliculaire additionnel, un agent nacrant, un agent colorant, un parfum, un élec- trolyte ou un agent de mise en suspension.
Comme agent conditionneur pouvant être utilisé dans les compositions selon l'invention, on peut citer notamment les huiles naturelles hydrogénées ou non, les huiles synthétiques hydrocarbonées, cycliques ou aliphatiques, linéaires ou ramifiées, saturées ou insaturées, telles que par exemple les polyoléfines, en particulier les polydécènes et polyisobutènes, les huiles de silicone volatiles ou non, organomodifiées ou non, solubles ou non, les huiles fluorées ou perfluo- rées, les esters gras, les esters d'alcools polyhydriques et les glycérides. On peut également utiliser comme agent conditionneur dans les compositions se¬ lon l'invention, des cires synthétiques ou naturelles, des gommes et résines de silicone, des protéines ou des hydrolysats de protéine quatemisés ou non ou un mélange de ces divers agents.
La présente invention a également pour objet un procédé de traitement cosmé¬ tique comprenant l'application sur la chevelure d'une quantité suffisante d'une composition telle que définie précédemment.
En général, la composition est appliquée 1 à 3 fois par semaine durant 6 à 8 semaines. Lorsque l'on applique la composition selon l'invention sous forme d'une lotion ou d'une crème avant ou après shampooing, on la laisse éventuel¬ lement pauser sur la chevelure pendant environ 30 secondes à 5 minutes, puis on rince éventuellement à l'eau.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention plus en détail sans en limiter en aucune façon la portée.
Exemple 1 :
Synthèse du 4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-butyl-dimethyl-silanol
Dans un ballon monocol, on introduit le 4-aminobutyl dimethylméthoxysilane (4.45g, 27.6 mmol), le 2-amino-4-chloro-6-methyl-pyrimidine (3.30g, 23 mmol) et la diisopropylethylamine (8 mL, 46 mmol) dans 150 ml d'éthanol. Le milieu est chauffé au reflux pendant 24 heures, puis refroidi et le solvant est évaporé. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant par dichlorométhane / méthanol 9/1 (v/v). RMN (1H, 400MHz, δ ppm, DMSO-d6) : 6.69 (s, 1 H); 5.84 (s, 2H); 5.59 (s, 1 H); 3.16 (d, 2H); 2.00 (s, 3H); 1.49 (tt, 2H); 1.34 (tt, 2H); 0.48 (m, 2H); 0.01 (s, 6H) MS (ES +) : 255 (M+H+) 100%
Exemple 2
Les composés de formule (I) suivant l'invention peuvent également être synthé¬ tisés suivant le mode opératoire général suivant: Dans un tube, on introduit la 2-amino-4-chloro-6-methyl-pyrimidine (28.7 mg, 0.2 mmole), la diisopropylethylamine (70 μL, 0.4 mmol) et l'aminé correspon¬ dante (0.24 mmole). Le milieu est chauffé au reflux pendant 24 heures. Le mi¬ lieu réactionnel est concentré puis purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Les produits sont détectés en spectrométrie de masse en ionisa- tion par electrospray.
La 4-N-hexyl-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine a été synthétisée suivant ce mode opératoire général.
Structure :
Figure imgf000024_0001
RMN (1H, 400MHz, δ ppm, DMSO-d6) : 7.74 (s, 1 H) ; 6.71 (s, 2H) ; 5.74 (s, 1 H) ; 2.08 (s, 3H) ; 1.47 (m, 3H) ; 1.26 (m, 7H) ; 0.86 (m, 3H).
Exemple 3
Détermination des constantes d'ionisation des composés de formule (I)
Matériel et méthode : Les constantes d'ionisation sont déterminées expérimentalement par titrage po- tentiométrique suivant les conditions opératoires décrites ci-dessous et éva¬ luées par le logiciel de prédiction ACD/pK DB, Version 5.12. Par défaut, le logiciel utilise une base de données interne pour calculer la valeur de pKa d'une fonction ionisable. La précision du résultat est plus grande en uti- lisant une base de données qui contient des sous-structures avec une valeur de pKa déterminée expérimentalement.
On utilise une base contenant les 2 molécules suivantes (pKa expérimental dans l'eau, NaCI 0,15M) : - 4-aminopyrimidine : pKa = 6.00 - 2-aminopyτimidine : pKa = 3.90
Conditions opératoires du titrage potentiométrique
- Matériel utilisé : (Radiometer-Tacussel) : titrateur TIM 900 passeur d'échantillons SAC 90 logiciel Tim TaIk 9
- Prise d'essai : 10"4 mole
- Mise en solution : (solubilisation avec passeur d'échantillons)
- 5 ml du mélange DMSO 70 / Ethanol 10 / Eau 20 (agitation 3 minutes avec barbotage d'azote)
- 10 ml d'une solution de NaCI 0.225M dans eau 80 / DMSO 20 (agitation 3 mi¬ nutes avec barbotage d'azote)
- Méthode de titrage :
Etalonnage de l'électrode entre pH4 et pH10
Titrage direct par NaOH 1 N ou après ajout d'HC1 1 N
Détection d'inflexion avec ajout continu du titrant vitesse d'addition mini : 1%/min vitesse d'addition maxi : 1%/min
Flux d'azote à la surface de la solution pendant le titrage
- Calculs :
2 fonctions polynomiales sont utilisées pour obtenir le pKa dans l'eau en milieu NaCI 0.15M : pour les fonctions acides : pKaH20 = -0,0208(pKaSOivant)2 + 1 ,257pKaSOιVant - 1 ,6 pour les fonctions basiques :pKaH2o = -0,0208(pKaSoivant)2 + 1 ,257pKaSOivant - 0,75
Résultats
La structure des molécules et les valeurs de pKa obtenues par voie expérimen¬ tale et par prédiction sont présentées dans les tableaux ci dessus. La valeur du pKa de la fonction NH+/N du motif pyrimidine est indiquée en ca¬ ractère gras.
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Les composés selon l'invention présentent une fonction basique sur le motif py- rimidine dont la valeur de pKa est supérieure ou égal à 7,5, ce qui les rend compatible en tant qu'agents neutralisants basiques.
Exemple 4: Gel pour le visage
- Polyacrylate de glycéryle (Norgel) 30%
- Polyacrylamide/C13-14 lsoparaffine/laureth-7 (Sepigel 305) 2%
- Huile de silicone 10%
- composé de l'exemple 2 5% - Eau qsp 100%
Exemple 5 : lotion
- composé de l'exemple 3c 0,2%
- glycérine 2%
- alcool éthylique 20%
- butanol oxyéthyléné (26OE) oxypropyléné (26OP), huile de ricin hydrogénée oxyéthylénée (40 OE) dans l'eau 1%
- eau déminéralisée qsp 100%
Exemple 6 : Gel traitant pour peau acnéïque
- composé de l'exemple 3g 1%
- gomme de xanthane 1%
- glycérine 2%
- éthanol . 20%
- mélange alcool butylique oxyéthyléné (26OE) oxypropyléné (26OP), huile de ricin hydrogénée oxyéthylénée (40OE) dans l'eau 1%
- parfum qs
- eau déminéralisée qsp 100% Ce gel convient pour le traitement de la peau grasse, en application une à deux fois par jour sur le visage.
Exemple 7 : crème nettoyante moussante
- monostéarate d'éthylène glycol 2%
- composé de l'exemple 3c 0,5%
- silicate de magnésium et d'aluminium hydraté 1 ,7%
- hydroxypropylméthylcellulose 0,8% - mélange de cocoyl isethionate de sodium et d'acides gras de coprah (Elfan AT 84 G de Akzo) 15%
- acide stéarique 1 ,25%
- lauroyl sarcosinate de sodium à 30 % dans l'eau 10%
- parfum qs - eau déminéralisée qsp 100%
Exemple 8 : Crème de soin
- tristéarate de sorbitane 1 % - composé de l'exemple 3g 1 ,5%
- homopolymère carboxyvinylique réticulé 0,4%
- gomme de xanthane 0,5%
- copolymère diméthacrylate d'éthylèneglycol/méthacrylate de Iauryie1 %
- cyclopentadiméthylsiloxane 6% - glycérine 3%
- émulsionnant 4%
- parfum qs
- eau déminéralisée qsp 100%
Exemple 9 : Stick camouflant pour peaux grasses
- cires (Camauba et Ozokérite) 14%
- fraction liquide de beurre de karité 4%
- oxydes de titane et de zinc 22% - oxydes de fer 4%
- composé de l'exemple 3c 1 %
- polydiméthylsiloxane / silice hydratée 0,1 %
- alcool cétylique 1 ,4% - isoparaffine qsp 100% Le stick obtenu peut être appliqué sur le visage plusieurs fois par jour.
Exemple 10 : Crème teintée - lécithine hydrogénée 2,4%
- huile d'amandes d'abricot 6%
- copolymère diméthacrylate d'éthylèneglycol/méthacrylate de Iauryle1 %
- stérols de soja oxyéthylénés (5 OE) 1 ,6% - composé de l'exemple 2 1 %
- oxydes de fer 0,9%
- oxyde de titane 5%
- polyacrylamide / Ci3-Ci4-lsoparaffine / Laureth-7 (Sepigel 305) 4%
- cyclopentadiméthylsiloxane 6% - glycérine 6%
- propylène glycol 6%
- parfum qs
- eau déminéralisée qsp 100%
Exemple 11 : Crème de soin pour le visage (émulsion huile-dans-eau)
Composé de l'exemple 1 0,15%
Stéarate de glycérol 2,00%
Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société ICI) 1 ,00% Acide stéarique 1 ,40%
Acide n-octanoyl-5-salicylique 0,50%
Triéthanolamine 0,70%
Carbomer 0,40%
Fraction liquide du beurre de karité 12,00% Perhydrosqualène 12,00%
Antioxydant 0,05%
Parfum 0,5% Eau qsp 100 %
Exemple 12 : Crème nettoyante moussante
- monostéarate d'éthylène glycol 2%
- Composé de l'exemple 3b 0,5%
- silicate de magnésium et d'aluminium hydraté 1 ,7% - hydroxypropylméthylcellulose 0,8%
- mélange de cocoyl isethionate de sodium et d'acides gras de coprah (Elfan AT 84 G de Akzo) 15%
- acide stéarique 1 ,25%
- lauroyl sarcosinate de sodium à 30 % dans l'eau 10% - parfum qs
- eau déminéralisée qsp 100% La crème ainsi obtenue convient pour le nettoyage de la peau acnéique, par exemple par utilisation sur le visage deux fois par jour.
Exemple 13 : Shampooing anti-pelliculaire
- Composé de l'exemple 1 0,35 g
- Lauryléthersulfate de sodium et de magnésium (80/20) oxyéthyléné à 4 moles d'oxyde d'éthylène
(Empicol BSD de Albright et Wilson) 10 g MA - Mélange cocoylamidopropylbétaïne/monolaurate de glycérol (Tégobétaïne-HS de Goldschmidt) en solution aqueuse à 30 % de MA (matière active) 5 g MA
- Polydiméthylsiloxane (PM 250.000)
(Silbione huile 70047 V 500.000 de Rhône Poulenc) 2 g - Mélange d'éther de cétyle et d'hydroxy-2 cétylstéaryl/alcool cétylique (60/40) 2,5 g
- Mono-isopropanolamide d'acide de coprah 1 ,5 g
- Copolymère acrylate d'alkyle (C10-C30)-acide acrylique réticulé (Carbopol 1382 de Goodrich) 0,5 g - NaOH q.s. pH 4
- Eau q.s. p. 100 g
Après avoir humidifié les cheveux, on applique une quantité suffisante du shampooing puis on fait mousser et laisse pauser environ 2 min. On rince en¬ suite abondamment la chevelure.
Exemple 14 : Shampooing anti-pelliculaire
- Composé de l'exemple 2 1 g
- Dodécanediol polyglycérolé à 3,5 moles de glycérol 20 g MA - Perhydrosqualène 2 g
- Gomme de xanthane 1 g
- Conservateur, parfum q.s.
- Acide chlorhydrique q.s. pH 4
- Eau q.s. p. 100 g
Exemple 15 : Composition anti-pelliculaire après-shampooing
- Composé de l'exemple 3c 1 g
- Polyacrylamide (Sepigel 305 de Seppic) 3 g MA - Cyclométhicone (et) diméthiconol (Dow Corning 1401
Substantivity Aid Fluid de Dow Corning) 20 g
- Acide chlorhydrique q.s. pH 4 - Eau q.s.p. 100 g Après avoir abondamment rincé les cheveux préalablement soumis à un sham¬ pooing, on applique sur l'ensemble de la chevelure, une quantité suffisante de composition. On laisse pauser pendant environ 2 à 5 minutes et on rince éven¬ tuellement.
Exemples 16 et 17 : Gels déodorants
Figure imgf000033_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition cosmétique, dermatologique ou pharmaceutique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de la fa¬ mille de la 6-méthyl-2,4-diamino- pyrimidine de formule (I):
Figure imgf000034_0001
dans laquelle Ri et R2 , identiques ou différents, représentent: - un atome d'hydrogène, étant entendu que Ri et R2 ne représentent pas simul¬ tanément un atome d'hydrogène,
- un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C1-C20, avantageusement en C1-C6, pouvant être substitué par au moins un radical choisi parmi :
(i) un radical -NH2, -CN, -CF3, -OZ ou -COOZ avec Z représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyl en C1-C4 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, avantageusement un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu- tyle ou tertiobutyle; (ii) un radical -NRR1 avec R et R' identiques ou différents représentent un radi¬ cal alkyle en C1-C8, avantageusement en C1-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé; R et R' pris ensemble pouvant former avec l'atome d'azote un hétéro- cycle, qui peut être aromatique, de 5, 6, 7 ou 8 chaînons pouvant comprendre au moins un hétéroatome additionnel choisi parmi O, N et/ou S, ledit hétérocy- de, y compris l'atome d'azote, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6, ladite chaîne alkyle pouvant être elle-même substituée par au moins un radical -NR11R1" avec R" et R'" représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, en C 1-6 ; (iii) un radical -Si(CH3)2-OH; -Si(CH3)2-OEt; -Si(CH3)2-O-CH2-Phényle, - Si(CHs)2-OMe ou -Si(JPr)2-OEt;
(iv) un hétérocycle de 5, 6, 7 ou 8 chaînons comprenant au moins un hétéroa¬ tome choisi parmi O, N et/ou S, ledit hétérocycle, y compris l'azote quand il est présent, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6, avantageuse- ment en C1-C3 ;
(v) un hétérocycle aromatique de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S, ledit hétérocycle pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6; avantageusement méthyle, éthyle ou propyle; (vi) un cycloalkyle comprenant de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6 pouvant elle-même être substituée par au moins un radical -NR11R'" avec R" et R"1 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, en C1-C6; et/ou par un cycloalkyle comprenant de 5, 6, 7 ou 8 chaînons;
- Ri et R2 pris ensemble pouvant former avec l'atome d'azote un premier hété- rocycle non aromatique de 5, 6, 7 ou 8 chaînons pouvant comprendre au moins un hétéroatome additionnel choisi parmi O, N et/ou S, ledit premier hétérocycle, y compris l'atome d'azote, pouvant être substitué par (a) une chaîne alkyle en C1-C6 pouvant être elle-même substituée par au moins un radical -NR11R1" avec R" et R"1 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydro¬ gène ou un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, en C1- C6; et/ou par (b) un cycloalkyle ou un second hétérocycle, pouvant être aroma¬ tique, de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, qui peut comprendre au moins un autre hété¬ roatome choisi parmi O, N et/ou S, ledit cycle ou second hétérocycle pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6; ainsi que leurs sels.
2. Composition selon la revendication 1 , dans laquelle R2 est un radical hydro¬ carboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C1-C20, avantageusement en C1-C6, pouvant être substitué par
O) -NH2, (iv) un hétérocycle de 5, 6, 7 ou 8 chaînons comprenant au moins un hétéroa¬ tome d'azote, ledit hétérocycle, y compris l'azote, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6, avantageusement en C1-C3 ;
(v) un hétérocycle aromatique de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, comprenant au moins un hétéroatome d'oxygène; (vi) un cycloalkyle comprenant de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6 pouvant elle-même être substituée par au moins un radical -NH2.
3. Composition selon Tune des revendications précédentes, dans laquelle R1 représente l'hydrogène.
4. Composition selon la revendication 1 , dans laquelle R-i et R2 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un premier hétérocycle non aromatique de 5, 6, 7 ou 8 chaînons pouvant comprendre au moins un hétéroatome additionnel d'azote, ledit premier hétérocycle, y compris l'atome d'azote, pouvant être subs¬ titué par (a) une chaîne alkyle en C1-C6 pouvant être elle-même substituée par au moins un radical -NR11R1" avec R" et R"' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, en C1-C6; et/ou par (b) un cycloalkyle ou un second hétérocycle, pouvant être aromatique, de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, qui peut comprendre au moins un autre hétéroatome choisi parmi O, ledit cycle ou second hétérocycle pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6.
5. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle les sels sont choisis parmi les sels d'acide minéral ou d'acide organique, notam¬ ment d'acide minéral choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique et phosphorique, ou d'acide organique choisi parmi les acides carbonique, acé- tique, succinique, fumarique, lactique, glycolique, citrique, gluconique, salicyli- que et tartrique.
6. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le composé est choisi parmi : - 4-N-[4-(methoxydimethylsilyl)butyl]-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine;
- 4-N-(4-(n-butyl-dimethyl-silanol)) 6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine;
- 4-N-[-[3-(ethoxydimethylsilyl)propyl]-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine;
- 4-N-[-[3-(ethoxydiisopropylsilyl)propyl]-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine;
- 4-N-[4-piperidinylmethyl]-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine; - 4-N-[(2S)-2-pyrrolidinylmethyl]-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine;
- 4-N-[-[1-ethylpyrrolidinyl-2-ylmethyl]-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine;
- 4-methyl-6-[4-(3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-[1 ,4]diazepan-1 -yl]-pyrimidin-2-ylamine
- 4-Methyl-6-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)-pyrimidin-2-ylamine
- 2-[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-[1 ,4]diazepan-1-yl]-éthanol ; - 4-(4-Butyl-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-6-methyl-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-Methyl-6-(4-phenethyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)-pyrimidin-2-ylamine;
4-{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-ethyl]-[1 ,4]diazepan-1 -yl}-6-methyl-pyrimidin-2- ylamine
4-Methyl-6-[4-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-[1 ,4]diazepan-1 -yl]-pyrimidin-2- ylamine
- 4-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazin-1 -yl]-6-methyl-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-Methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamine ;
- 2-[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-éthanol ;
- 3-[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-propionitrile ; - 4-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-6-methyl-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-(4-Cyclopentyl-piperazin-1 -yl)-6-methyl-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-[4-(3-Methoxy-propyl)-piperazin-1 -yl]-6-methyl-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-Methyl-6-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-Methyl-6-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1 -yl)-pyrimidin-2-ylamine ; - 4-Methyl-6-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-Methyl-6-(2,3,5,6-tetrahydro-[1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-(4-Cyclohexyl-piperazin-1 -yl)-6-methyl-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-(4-Hexyl-piperazin-1-yl)-6-methyl-pyrimidin-2-ylamine ; - 4-N-[-(2-amino-2-methyl-propyl)-6-mθthyl-pyrimidine-2,4-cliamine ; - 4-N-[-(2-piperazin-1-yl-ethyl)-6-methyl-pyrimidine-2,4-diaminθ ; - 4-N-[-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine ;
- 4-N-[(Furan-2-ylmθthyl-)6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine ; - 4-Methyl-6-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-Methyl-6-(4-imidazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-pyrimidin-2-ylamine ; - 4-N-[-(3-aminomethyl-cyclohexylmethyl)-6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine ; - 4 Methyl-6-pipéridine-1-yl-pirimidine-2-ylamine ;
- 4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-ylamine ; - 1-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol ;
- [1 -(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-pyrrolidin-3-yl]-méthanol ;
- 4-Methyl-6-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-(2-lsopropyl-pyrrolidin-1 -yl)-6-mθthyl-pyrimidin-2-ylamine ;
- 1 -(2-Amino-6-mθthyl-pyrimidin-4-yl)-pyrrolidine-2-carbonitrile ; - 4-Methyl-6-(3-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-Methyl-6-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-pyrimidin-2-ylamine ;
- 4-Methyl-6-(3-pyridin-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-pyrimidin-2-ylamine ; - 4-N-Hexyl-6-methyI-pyrimidine-2,4-diamine.
7. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le composé de formule (I), seul ou en mélange, est présent en une quantité de 0,001 à 30% en poids, de préférence de 0,01 à 15% en poids, et plus particuliè¬ rement de 0,1 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
8. Composition selon l'une des revendications précédentes, se présentant sous forme de solution aqueuse, hydroalcoolique, organique ou huileuse; de suspen¬ sion ou de dispersion dans des solvants ou des corps gras, de type lotion ou sérum; sous forme de dispersion vésiculaire; sous forme d'émulsion E/H, H/E ou multiple telle qu'une crème ou un lait; sous forme de pommade, de gel, de bâtonnet solide, de produits anhydres pâteux ou solides, de mousse notam¬ ment aérosol ou de spray.
9. Composition selon l'une des revendications précédentes, comprenant au moins un constituant choisi parmi les corps gras siliconés tels que les huiles, les gommes et les cires de silicone; les huiles et les cires d'origine végétale, minérale, animale et/ou synthétique; les hydrocarbures, les esters et les éthers de synthèse, les alcools gras et les acides gras; de l'eau; un monoalcool en C1- C6; des glycols tels que le propylène glycol, des cétones; un émulsionnant am- photère, anionique, cationique ou non ionique; un épaississant ou un gélifiant hydrophiles ou lipophiles; les additifs hydrophiles ou lipophiles, les actifs no¬ tamment cosmétiques, les antioxydants, les parfums, les charges, les pigments, les filtres UV, les absorbeurs d'odeur, les colorants, les hydratants (glycérine), des vitamines, des acides gras essentiels, des polymères liposolubles notam- ment hydrocarbonés, les opacifiants, les stabilisants, les séquestrants, les conditionneurs, les agents propulseurs.
10. Composition selon l'une des revendications précédentes, comprenant au moins un actif additionnel, notamment choisi parmi, seul ou en mélange: les agents desquamants; les agents hydratants; les agents dépigmentants ou pro¬ pigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fi- broblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératino- cytes; les agents myorelaxants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules.
11. Composition selon l'une des revendications précédentes, comprenant au moins un additif acide et/ou un actif à effet secondaire irritant, de préférence choisi parmi les acides alpha- et bêta-hydroxy-carboxyliques ou alpha et bêta- cétocarboxyliques, et plus particulièrement les alpha- et bêta-hydroxyacides tels que l'acide citrique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide glycolique, les acides de fruits, l'acide salicylique, l'acide n- octanoyl-5-salicylique et l'acide ascorbique.
12. Composition selon l'une des revendications précédentes, se présentant :
- sous la forme d'un produit de maquillage de la peau du visage, du corps ou des lèvres, tel qu'un fond de teint, un fard à joues ou à paupières, un stick anti¬ cernes, un stick camouflant, un eye-liner, un mascara, un rouge à lèvres, un vernis à ongless, un soin des ongles;
- sous la forme d'un produit de soin cosmétique de la peau du visage, du corps y compris le cuir chevelu, des lèvres, tel qu'une base de soin pour les lèvres, une base fixante à appliquer sur un rouge à lèvres classique, une composition solaire ou de bronzage artificiel; une composition de soin (de jour, de nuit, anti¬ rides, hydratante, etc.) pour le visage; un gel ou une crème de nettoyage ou de démaquillage;
- sous la forme d'une composition pharmaceutique, notamment dermatologique; - sous la forme d'une composition solide telle qu'un savon;
- sous la forme d'une composition pour aérosol;
- sous la forme d'une composition capillaire, et notamment un shampooing, une lotion de mise en plis, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, une composition de teinture (notamment d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooing colorant, de lotion restructurante pour cheveux, une composition de permanente,
- sous la forme d'une composition à usage bucco-dentaire, par exemple une pâte dentifrice.
13. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 6, comme agent neutralisant basique.
14. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6, comme actif déodorant dans une compo¬ sition cosmétique ou dans la préparation d'une composition cosmétique.
15. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la fabrication de produits cosméti¬ ques déodorants destinés à l'application topique humaine.
16. Procédé pour traiter les odeurs axillaires humaines, consistant à appliquer sur la surface axillaire une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.
17. Procédé pour traiter les odeurs axillaires humaines, consistant à appliquer sur la surface axillaire une quantité efficace de composition déodorante com¬ prenant au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quel- conque des revendications 1 à 6.
18. Composition cosmétique déodorante comprenant dans un milieu cosméti- quement acceptable au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.
19. Composition selon la revendication 18 dans laquelle le ou les composés de formule (I) sont présents dans des concentrations allant de 0,001 à 10% en poids, plus particulièrement de 0,01 à 5% en poids, et encore plus préférentiel- lement de 0,1 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition déo- dorante.
20. Composition selon l'une quelconque des revendications 18 à 19, compre¬ nant en plus au moins un actif déodorant additionnel.
21. Composition selon la revendication 20, dans laquelle le ou les actifs déodo¬ rants additionnels sont présents à des concentrations allant de 0,001 à 20% en poids de préférence de 0,1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition.
22. Composition selon l'une quelconque des revendications 20 à 21 , dans la¬ quelle l'actif déodorant additionnel est choisi parmi les agents anti-transpirants, et notamment parmi, seuls ou en mélange, les sels d'aluminium et/ou de zirco- nium; les complexes d'hydroxychlorure de zirconium et d'hydroxychlorure d'aluminium avec un acide aminé; les sels hydrosolubles de zinc; les bactérici¬ des.
23. Composition selon la revendication 22, dans laquelle les complexes d'hy- droxychlorure de zirconium et d'hydroxychlorure d'aluminium sont choisis parmi l'aluminium zirconium octachlorohydrex GLY, l'aluminium zirconium pentachlo- rohydrex GLY, l'aluminium zirconium tetrachlorohydrate GLY et l'aluminium zir¬ conium trichlorohydrate-GLY.
24. Composition selon la revendication 22, dans laquelle les sels d'aluminium et/ou de zirconium sont choisis parmi le chlorhydrate d'aluminium, l'aluminium chlorohydrex, l'aluminium chlorohydrex PEG, l'aluminium chlorohydrex PG, l'aluminium dichlorohydrate, l'aluminium dichlorohydrex PEG, l'aluminium di- chlorohydrex PG, l'aluminium sesquichlorohydrate, l'aluminium sesquichlorohy- drex PEG, l'aluminium sesquichlorohydrex PG, les sels d'alun, l'aluminium sul¬ fate, l'aluminium zirconium octachlorohydrate, l'aluminium zirconium pentachlo- rohydrate, l'aluminium zirconium tetrachlorohydrate, l'aluminium zirconium tri- chlorohydrate.
25. Composition selon la revendication 22, dans laquelle le sel hydrosoluble de zinc est choisi parmi le pyrrolidone carboxylate de zinc (pidolate de zinc), le sul¬ fate de zinc, le chlorure de zinc, le lactate de zinc et le gluconate de zinc.
26. Composition selon la revendication 22, dans laquelle le bactéricide est choi- si parmi le 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxydiphényléther et le 3,7,11 -triméthyldodéca-
2,5,10-triénol.
27. Composition selon l'une quelconque des revendications 18 à 26, compre¬ nant en outre au moins un adjuvant cosmétique choisi parmi l'eau, les solvants organiques, les corps gras, les gélifiants, les émollients, les adoucissants, les antioxydants, les opacifiants, les agents de suspension, les stabilisants, les agents anti-mousse, les agents hydratants, les vitamines, les parfums, les conservateurs, les tensioactifs, les charges, les séquestrants, les polymères, les propulseurs, les agents alcalinisants ou acidifiants, les parfums, les colo- rants, les pigments, les agents épaississants.
28. Procédé de traitement cosmétique des imperfections cutanées des peaux grasses comprenant l'application topique sur la peau d'une composition com¬ prenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.
29. Procédé selon la revendication 28, dans lequel la composition comprend 0,001 à 10% en poids, notamment de 0,01 à 5% en poids de composé de for- mule (I), par rapport au poids total de la composition.
30. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'une composition destinée au trai- tement de l'acné.
31. Composition cosmétique adaptée à une application topique sur la peau et renfermant, dans un milieu physiologiquement acceptable, de 0,001 à 10% en poids d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quel- conque des revendications 1 à 6 et de 0,001 à 20% en poids d'au moins un au¬ tre composé choisi parmi les agents desquamants, les agents apaisants et les agents anti-séborrhéiques, les % étant par rapport au poids total de la composi¬ tion.
32. Composition selon la revendication 31 , caractérisée en ce que ledit agent desquamant est choisi parmi les α-hydroxyacides tels que les acides lactique, glycolique, citrique, malique, mandélique et tartrique; les β-hydroxyacides, en particulier l'acide salicylique et ses dérivés (dont l'acide n-octanoyl 5- salicylique); l'urée; l'acide gentisique ; les oligofucoses ; l'acide cinnamique ; les extraits de Saphora japonica ; le resvératrol; les composés aminosulfoniques et en particulier l'acide (N-2 hydroxyéthylpiperazine-N-2-éthane) sulfonique (HEPES) ; les dérivés de l'acide 2-oxothiazolidine-4-carboxylique (procystéine) ; les dérivés d'acides alpha aminés de type glycine, ainsi que le méthyl glycine diacétate de sodium; le miel ; les dérivés de sucre tels que l'O-octanoyl-6-D- maltose et la N-acétyl glucosamine.
33. Composition selon la revendication 31 , caractérisée en ce que ledit agent anti-séborrhéique est choisi parmi l'acide ursolique, l'acide oléanique et leurs sels et mélanges; les extraits de Paeonia suffruticosa, l'allantoïne, les extraits de Laminaria sacchahna, le bisabolol et la capryloyl glycine.
34. Composition selon la revendication 31 , caractérisée en ce que ledit agent apaisant est choisi parmi les rétinoïdes, et en particulier le rétinol et ses esters, les sels de zinc, et la pyridoxine.
35. Procédé de traitement cosmétique des pellicules capillaires comprenant l'application topique sur le cuir chevelu d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.
36. Procédé selon la revendication 35, dans lequel la composition comprend 0,001 à 10% en poids, notamment de 0,01 à 5% en poids de composé de for¬ mule (I), par rapport au poids total de la composition.
37. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'une composition destinée au trai¬ tement des pellicules capillaires.
38. Composition cosmétique adaptée à une application topique sur le cuir che¬ velu et comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, de 0,001 à 10% en poids d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6, et de 0,001 à 20% en poids d'au moins un autre composé choisi parmi les, les % étant par rapport au poids total de la composition.
39. Composition selon la revendication 38, caractérisée en ce que lesdits com¬ posés favorisant la repousse et/ou limitant la chute des fibres kératiniques sont choisis parmi les inhibiteurs de lipoxygénase; les inhibiteurs de bradykinine; les prostaglandines et leurs dérivés; les agonistes ou antagonistes des récepteurs des prostaglandines, les analogues non prostanoïques de prostaglandines; les vasodilatateurs et notamment les agonistes des canaux potassium incluant le minoxidil, la cromakalim, le nicorandil et le diaxozide; les antiandrogènes et no- tamment les inhibiteurs stéroïdiens ou non stéroïdiens de 5α-réductase, comme le finastéride, l'acétate de cyprostérone, l'acide azélaïque, ses sels et ses déri¬ vés, le flutamide, l'oxendolone, la spironolactone, le diéthylstilbestrol; les cy- closporines et leurs analogues, les antimicrobiens et antifongiques et notam¬ ment les dérivés du sélénium, notamment le disulfure de sélénium, l'octopirox, le triclocarban, le triclosan, le pyrithione zinc, l'itraconazole, l'acide asiatique, l'hinokitiol, la mipirocine, les tétracyclines, notamment l'érythromycine, le chlor¬ hydrate de clinycine, le peroxyde de benzoyle ou de benzyle, la minocycline et les composés appartenant à la classe des imidazoles tels que l'éconazole, le kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les esters d'acide nicotinique, dont notamment le nicotinate de tocophérol, le nicotinate de benzyle et les nicotina- tes d'alkyles en C1-C6 comme les nicotinates de méthyle ou d'hexyle; les anti¬ inflammatoires, et notamment les anti-inflammatoires stéroïdiens comme les glucocorticoïdes, les corticostéroïdes tels que l'hydrocortisone, et les anti¬ inflammatoires non stéroïdiens comme l'acide glycyrrhétinique et l'α-bisabolol, la benzydamine, l'acide salicylique; les rétinoïdes tels que l'isotrétinoïne, Pacitré- tine, le tazarotène, le rétinal et l'adapalène; l'aminexil, le 6-0-[(9Z,12Z)- octadéca-9,12-diènoyl]hexapyranose, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le phénol, l'œstradiol, le maléate de chlorphéniramine, les dérivés de chlorophylline, le cholestérol, la cystéine, la méthionine, le menthol, l'huile de menthe poivrée, le panthoténate de calcium, le panthénol, le résorci- nol, les activateurs de la protéine kinase C, les inhibiteurs de la glycosidase, les inhibiteurs de glycosaminoglycanase, les esters d'acide pyroglutamique, les acides hexosaccharidiques ou acyl-hexosaccharique, les éthylènes aryl substi- tués, les amino-acides N-acylés, les flavonoïdes, les dérivés et analogues d'as- comycine, les antagonistes d'histamine, les saponines, les inhibiteurs de pro- téoglycanase, les agonistes et antagonistes d'estrogènes, les pseudotèrines, les cytokines et les promoteurs de facteurs de croissance, les inhibiteurs d'IL-1 ou d'IL-6, les promoteurs d'IL-10, les inhibiteurs de TNF, les benzophénones et l'hydantoïne, l'acide rétinoïque ; les vitamines comme la vitamine D, les analo¬ gues de la vitamine B12, le panthoténol ; les triterpènes comme l'acide ursoli- que; les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cy- proheptadine; les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoïdes; les agents antagonistes de calcium, comme la cinnari- zine, le diltiazem, la nimodipine, vérapamil, Palvérine et la nifédipine ; les hor¬ mones telles que Pestriol ou ses analogues, la thyroxine et ses sels, la proges¬ térone; les agonistes du récepteur FP (récepteur aux prostaglandines du type F) tels que le latanoprost, l'acide (5E)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)- 3-hydroxy-5-phényl pentyl]cyclopentyl} hept-5-énoique, le bimatoprost, le tra- voprost, l'unoprostone et le butaprost; et leurs mélanges.
40. Composition selon l'une des revendications 38 à 39, comprenant en outre au moins un adjuvant choisi parmi les agents tensioactifs anionique, non ioni- que, zwittérionique, amphotère ou cationique; l'eau; un solvant cosmétiquement acceptable tel que l'éthanol, le glycol ou un éther de glycol; un agent condition¬ neur, un agent épaississant, un polymère de type cationique, anionique, non- ionique ou amphotère, un filtre solaire, une céramide, un hydroxyacide, un agent conservateur, un agent anti-microbien, un agent anti-pelliculaire addition- nel, un agent nacrant, un agent colorant, un parfum, un électrolyte ou un agent de mise en suspension.
41. Composé de la famille de la 6-méthyl-2,4-diamino-pyrimidine de formule (I):
Figure imgf000043_0001
dans laquelle Ri et R2 , identiques ou différents, représentent:
- un atome d'hydrogène, étant entendu que Ri et R2 ne représentent pas simul¬ tanément un atome d'hydrogène,
- un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C1-C20, avantageusement en C1-C6, pouvant être substitué par au moins un radical choisi parmi :
(i) un radical -NH2, -CN, -CF3, -OZ ou -COOZ avec Z représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyl en C1-C4 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, avantageusement un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu- tyle ou tertiobutyle;
(ii) un radical -NRR' avec R et R1 identiques ou différents représentent un radi¬ cal alkyle en C1-C8, avantageusement en C1-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé; R et R1 pris ensemble pouvant former avec l'atome d'azote un hétéro- cycle, qui peut être aromatique, de 5, 6, 7 ou 8 chaînons pouvant comprendre au moins un hétéroatome additionnel choisi parmi O, N et/ou S, ledit hétérocy- cle, y compris l'atome d'azote, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6, ladite chaîne alkyle pouvant être elle-même substituée par au moins un radical -NR11R"1 avec R" et R'" représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, en C1-6 ;
(iii) un radical -Si(CHa)2-OH; -Si(CH3)2-OEt; -Si(CH3)2-O-CH2-Phényle, - Si(CHs)2-OMe ou -Si(JPr)2-OEt; (iv) un hétérocycle de 5, 6, 7 ou 8 chaînons comprenant au moins un hétéroa¬ tome choisi parmi O, N et/ou S, ledit hétérocycle, y compris l'azote quand il est présent, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6, avantageuse¬ ment en C1-C3 ; (v) un hétérocycle aromatique de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S, ledit hétérocycle pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6; avantageusement méthyle, éthyle ou propyle;
(vi) un cycloalkyle comprenant de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6 pouvant elle-même être substituée par au moins un radical -NR11R'" avec R" et R'" représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, en C1-C6; et/ou par un cycloalkyle comprenant de 5, 6, 7 ou 8 chaînons;
- Ri et R2 pris ensemble pouvant former avec l'atome d'azote un premier hété¬ rocycle non aromatique de 5, 6, 7 ou 8 chaînons pouvant comprendre au moins un hétéroatome additionnel choisi parmi O, N et/ou S, ledit premier hétérocycle, y compris l'atome d'azote, pouvant être substitué par (a) une chaîne alkyle^ en C1-C6 pouvant être elle-même substituée par au moins un radical -NR"R"' avec R" et R'" représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydro¬ gène ou un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, en C1- C6; et/ou par (b) un cycloalkyle ou un second hétérocycle, pouvant être aroma¬ tique, de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, qui peut comprendre au moins un autre hété¬ roatome choisi parmi O, N et/ou S, ledit cycle ou second hétérocycle pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6; ainsi que leurs sels. à l'exception de la 2-amino-4-morpholino-6-méthylpyridine et de la 2-amino-4- pipéridino-6-méthylpyridine.
42. Composé selon la revendication 41 , dans lequel R2 est un radical hydro¬ carboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C1-C20, avantageusement en C1-C6, de préférence substitué par : (i) -NH2,
(iv) un hétérocycle de 5, 6, 7 ou 8 chaînons comprenant au moins un hétéroa- tome d'azote, ledit hétérocycle, y compris l'azote, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6, avantageusement en C1-C3 ; (v) un hétérocycle aromatique de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, comprenant au moins un hétéroatome d'oxygène;
(vi) un cycloalkyle comprenant de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6 pouvant elle-même être substituée par au moins un radical -NH2.
43. Composé selon l'une des revendications 41 à 42, dans lequel R1 repré¬ sente l'hydrogène.
44. Composé selon la revendication 41, dans lequel Ft1 et R2 pris ensemble for¬ ment avec l'atome d'azote un premier hétérocycle non aromatique de 5, 6, 7 ou 8 chaînons pouvant comprendre au moins un hétéroatome additionnel d'azote, ledit premier hétérocycle, y compris l'atome d'azote, pouvant être substitué par (a) une chaîne alkyle en C1-C6 pouvant être elle-même substituée par au moins un radical -NR11R'" avec R" et R"1 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, en C1- C6; et/ou par (b) un cycloalkyle ou un second hétérocycle, pouvant être aromatique, de 5, 6, 7 ou 8 chaînons, qui peut comprendre au moins un autre hétéroatome choisi parmi O, ledit cycle ou second hétérocycle pouvant être substitué par une chaîne alkyle en C1-C6.
45. Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis dans l'une des revendications 1 à 6, dans lequel on fait réagir, notamment en une seule étape, la 2-amino-4-chloro-6-methyl-pyrimidine ou de la 2-amino-4- methoxy-6-methyl-pyrimidine avec une base, notamment une aminé primaire ou secondaire.
46. Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis dans l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en les étapes suivantes: (i) dissoudre une aminé primaire ou secondaire dans un solvant organique po- laire, de préférence choisi parmi l'éthanol, méthanol, THF, dioxanne et N- methyl-pyrrolidone;
(ii) ajouter une base organique ou inorganique, de préférence choisie parmi le carbonate de potassium (K2COa), le carbonate de sodium (Na2CO3), le carbo- nate de calcium (CaCOa), la soucie, la diisopropylethylamine, de préférence la diisopropylethylamine, en une quantité comprise entre 1 et 3 équivalents, préfé- rentiellement entre 1 et 2 équivalents, avantageusement 1 ,5 à 1 ,7 équivalents ; (iii) ajouter la 2-amino-4-chloro-6-methyl-pyrimidine ou la 2-amino-4-methoxy-6- methyl-pyrimidine, de préférence la 2-amino-4-chloro-6-methyl-pyrimidine, en une quantité comprise 0,5 et 1,1 équivalents, avantageusement 0,7 à 0,9 équi¬ valents ;
(iv) laisser le milieu à température ambiante ou le porter à une température comprise entre 200C et 850C, de préférence à reflux du solvant, pendant une durée comprise entre 2h et 48h, avantageusement entre 12h et 3Oh, de préfé¬ rence 20- 26 h ;
(v) éventuellement évaporer sous vide à sec le milieu réactionnel après retour à température ambiante ; (vi) éventuellement dissoudre le résidu dans de l'eau' et extraire la solution aqueuse avec un solvant organique choisi de préférence parmi l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le diéthyléther, de préférence l'acétate d'éthyle ; (vii) éventuellement sécher et évaporer à sec la phase organique puis éventuel¬ lement purifier le résidu, notamment par chromatographie sur colonne de gel de silice.
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