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WO2006083003A1 - 新規ベンズアミジン化合物 - Google Patents

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WO2006083003A1
WO2006083003A1 PCT/JP2006/302202 JP2006302202W WO2006083003A1 WO 2006083003 A1 WO2006083003 A1 WO 2006083003A1 JP 2006302202 W JP2006302202 W JP 2006302202W WO 2006083003 A1 WO2006083003 A1 WO 2006083003A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
carbon atoms
ring
blood
yield
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2006/302202
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masaru Takayanagi
Shunji Takehana
Kayo Otani
Yuki Saitou
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Priority to JP2007501682A priority Critical patent/JP4900238B2/ja
Priority to EP06713345A priority patent/EP1847527A4/en
Publication of WO2006083003A1 publication Critical patent/WO2006083003A1/ja
Priority to US11/832,895 priority patent/US8227506B2/en
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    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzamidine compound having an inhibitory activity of activated blood coagulation factor X (hereinafter sometimes abbreviated as FXa), a production method thereof, an intermediate for production thereof, and a use of the benzamidine compound.
  • FXa activated blood coagulation factor X
  • the present invention also relates to the use of a low-molecular FXa inhibitor, particularly a low-molecular FXa inhibitor having a short blood half-life in an extracorporeal circuit.
  • Blood extracorporeal circulation is artificial blood circulation that passes through a blood circuit that is constructed outside the body.
  • blood extracorporeal circulation retransmits blood into the living body via an artificial blood flow path from inside the living body to the outside of the body, and further through a device that performs certain treatments, such as an artificial heart-lung machine, a blood purification device, etc. It is performed by a circulating circuit.
  • Extracorporeal blood treatment may be required during blood purification therapy such as hemodialysis, hemofiltration, hemodiafiltration, and plasma exchange, and during cardiopulmonary bypass during open heart surgery.
  • a typical example of a blood purification apparatus is a dialyzer.
  • the extracorporeal blood circulation circuit consisting of various devices during extracorporeal blood circulation is a foreign substance, and blood coagulates when it comes in contact with it.Therefore, it is necessary to take measures to prevent blood coagulation in the extracorporeal circulation circuit. It is.
  • anti-blood coagulants such as unfractionated heparin and low-molecular heparin have been used to prevent thrombus in this extracorporeal circuit.
  • unfractionated heparin has thrombin inhibitory activity in addition to FXa inhibitory activity, so it is known to have a risk of bleeding tendency and cannot be used for patients with high bleeding risk.
  • low molecular weight heparin is a drug that chemically treats heparin to selectively inhibit FXa against thrombin, and since it does not have thrombin inhibitory activity, the risk of bleeding tendency is reduced.
  • low molecular weight heparin has a long elimination half-life, so it is difficult to stop bleeding when bleeding symptoms are observed.
  • nafamostat mesylate is used during some extracorporeal circulation such as hemodialysis.
  • Nafamostat mesylate is also used in patients who already have bleeding lesions because of its short elimination half-life in vivo.
  • nafamostat mesylate does not have strong inhibitory activity against FXa and thrombin and has a weak anticoagulant effect.
  • An object of the present invention is to provide a novel benzamidine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing the above benzamidine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a production intermediate.
  • Another object of the present invention is to provide an activated blood coagulation factor X inhibitor containing the above benzamidine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide an anti (blood) coagulant (anticoagulant) containing the above benzamidine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the above benzamidine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a novel anti- (blood) coagulant (agent) or pharmaceutical composition for blood extracorporeal circuit.
  • Another object of the present invention is to provide a novel method for preventing thrombus formation in a blood extracorporeal circuit.
  • A, -C00-B '[wherein, ⁇ ,, B' Represents an organic group, at least one of which contains an amidino group or a guaedino group structure] has an excellent activated blood coagulation factor X inhibitory activity, has a short half-life in the blood, and is extracorporeal.
  • the present invention was found to be useful as a blood coagulation inhibitor for a circulation circuit, and the present invention was completed.
  • the present invention is as follows.
  • Ring ⁇ and Ring ⁇ ⁇ may be the same or different, each having 6 to 10 carbon atoms, a heteroaryl group having 1 to 10 carbon atoms, or a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring having 2 to 8 carbon atoms.
  • ⁇ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted acyloxy group having 1 to 10 carbon atoms, and a substituent.
  • Rubamoyloxy group which may have a thio group which may have a substituent A carbamoyloxy group, an amino group, a halogeno group, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and an optionally substituted carbon number 1 to 10
  • U is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a strong carboxyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, or Represents a power ruberamoyl group that may have a substituent,
  • V is a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, An optionally substituted alkylamino group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, a cyano group, a utro group, a force propyl group, or a substituent Represents a rubermoyl group that may have
  • W represents a heteroaryl group having 1 to 10 carbon atoms, or a group represented by any of the following formulas (2-1), (2-2), (2-3),
  • Q is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a nitrogen-containing bicyclic ring having 2 to 8 carbon atoms having a bond to a nitrogen atom. Represents a group,
  • R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Ring C represents a nitrogen-containing heterocyclic group having 2 to 8 carbon atoms
  • Y represents any one of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a methylene group that may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • Z represents a hydrogen atom, an amidino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have an imino group at the 1-position.
  • X represents any one of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a methylene group that may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • n an integer of 1 to 3.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • U represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • T is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted acyloxy group having 2 to 10 carbon atoms,
  • n an integer of 1 to 2
  • Ring A represents a phenyl group, a pyridyl group, a thiophenyl group, a piperidinyl group or a piperazinole group,
  • V represents a hydrogen atom, a halogeno group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • W is a pyridyl group or a group represented by any one of the formulas (2-1), (2-2), (2-3);
  • Q represents an amino group, an alkylamino group having 1 to 10 carbon atoms, or a nitrogen-containing heterocyclic group having 2 to 8 carbon atoms having a bond to the nitrogen atom,
  • Ring C represents a nitrogen-containing heterocyclic group having 2 to 8 carbon atoms
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, or a methylene group
  • Z represents a hydrogen atom, an amidino group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have an imino group at the 1-position,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [5] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a low-molecular FXa inhibitor and a description regarding the low-molecular FXa inhibitor, which describes that the low-molecular FXa inhibitor can or should be used as an anticoagulant. Including commercial package.
  • Figure 1 shows the time course of arterial circuit pressure during dialysis in the Inu dialysis model (Figure 1A: Saline group, Figure 1B; Example 20).
  • Figure 2 shows the bleeding time in the dialysis model.
  • the aryl group may have a substituent, a monocyclic to bicyclic aromatic hydrocarbon ring group, or a phenyl group and a 5- to 8-membered cycloalkyl ring (eg, cyclopentane ring, cyclohexane). Ring, cycloheptane ring, cyclooctane ring, etc.).
  • a phenyl group, a naphthyl group, an indanyl group, and a tetrahydraphthalenyl group are mentioned.
  • a C6-C14 aryl group having a C6-C10 is preferable, and a phenol is also used.
  • a naphthyl group are more preferable, and a phenol group is particularly preferable.
  • the heteroaryl group is a 5- to 10-membered monocyclic to bicyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 6 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms as ring atoms. And may have a substituent.
  • the aromatic heterocycle contained in the heteroaryl group include pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, furan ring, thiophene ring, pyrrole ring, isoxazole ring, oxazole ring, isothiazole ring, thiazole.
  • a non-aromatic heterocyclic group (that is, an aliphatic heterocyclic group) contains 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom as a ring atom.
  • a monocyclic to bicyclic non-aromatic heterocyclic group. The group preferably has 1 to 9 carbon atoms.
  • Any carbon atom that is a ring atom may be substituted with an oxo group, and a double bond or a triple bond may be included in the ring. Further, the ring may be condensed with a benzene ring which may have a substituent.
  • non-aromatic heterocycle examples include pyrrolidine ring, pyrazolidine ring, imidazolidine ring, pyrroline ring, virazoline ring, imidazoline ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydrothiophene ring, tetrahydroquinoline ring, tetrahydroisoquinoline ring, thiazolidine ring, piperidine Ring, piperazine ring, quinuclidine ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, dioxolane ring, homopiperidine ring, homopiperazine ring, indoline ring, isoindoline ring, chroman ring, isochroman ring, etc.
  • Non-aromatic heterocycles having 2 to 8 carbon atoms are preferred, and more preferably pyrrolidine ring, pyrroline ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydrothiophene ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomolyb Ruphorin ring, homopiperidine ring, and homopiperazine ring, particularly preferably pyrrolidine ring, piperidine ring, and homopiperidine ring.
  • a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group (that is, a nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group) is a non-aromatic heterocyclic group that includes a nitrogen atom in the ring, and the nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring
  • it is a pyrrolidine ring, piperidine ring, homopiperidine ring, piperazine ring, tetrahydroquinoline ring, tetrahydroisoquinoline ring, or pyrroline ring
  • a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group having 2 to 8 carbon atoms particularly preferably a pyrrolidine ring, a piperidine ring, or a piperazine ring.
  • the cycloalkyl group represents an aliphatic hydrocarbon ring group, and therefore may contain a double bond in the ring.
  • the aliphatic hydrocarbon ring include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cyclohexane ring, a cyclooctane ring, a cyclohexene ring, and a cyclopentene ring.
  • a cycloalkyl group having 3 to carbon atoms: LO and more preferably a cyclohexane ring.
  • the alkyl group in the alkyl group, or alkylthio group, alkylamino group, alkoxy group, alkoxycarbonyl group, etc. is a linear, branched, cyclic or partly cyclic alkyl group, for example, methyl group, ethyl Group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclopropinoremethinole group, pentyl group, isopentyl group, neopentinole group, hexyl group, heptyl group, octyl Group, nonyl group, decyl group, 1,1-dimethyl-propinole group, cyclopropyl group, cycloptyl group, cyclopentinole group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, etc.
  • An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is preferable, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is more preferable. More preferred are a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an isoptyl group, and a cyclopropyl group, and particularly preferred is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Even more preferred are a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, and a cyclopropyl group.
  • alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms examples include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, an isoptylthio group, a sec-butylthio group, a tert-butylthio group, a cyclopropylmethylthio group, a pentyl group.
  • alkylamino group having 1 to 10 carbon atoms examples include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a ptylamino group, an iso-ptylamino group, a sec-ptylamino group, a tert-ptylamino group, and a cyclopropyl group.
  • alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, a cyclopropylmethoxy group, Pentyloxy group, isopentyloxy group, neopentyloxy group, hexyloxy group, heptyloxy group octyloxy group, nonyloxy group, decyloxy group, 1,1-dimethyl-propyl group, cyclopropoxy group, cyclobutoxy group, cyclopentyloxy group , A cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, a cyclooctyloxy group, and the like.
  • alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms examples include, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycananol group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, and a sec-ptoxycarbonyl group.
  • cyclo Xyloxy Examples include a carbonyl group, a cycloheptyloxycarbonyl group, a cyclooctyloxycarbonyl group, and the like.
  • the acyl group as a component such as an acyl group, an acyloxy group or an acylamino group includes a formyl group, an alkylcarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms (for example, an acetyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonino group, an isopropylcarbo group).
  • acyloxy group having 1 to 11 carbon atoms examples include a formyloxy group, an alkylcarbonyloxy group having 2 to 10 carbon atoms (for example, an acetyloxy group, an ethylcarbonyloxy group, a propylcarbonyloxy group, an isopropylcarbonyloxy group).
  • a C1-C10 acyloxy group is preferable, A C1-C7 acyloxy group is more preferable.
  • the acylamine group having 1 to 11 carbon atoms include formylamino group, alkylcarbonylamino group having 2 to 10 carbon atoms (for example, acetylamino group, ethylcarbonylamino group, propylcarbonylamino group, isopropylcarbonyl group).
  • the nitrogen-containing heterocyclic group refers to the nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group and the heteroaryl group as defined above having a nitrogen atom in the ring, preferably a nitrogen-containing heterocyclic group having 2 to 8 carbon atoms. More preferably, it is a pyrrolidinyl group, piperidinyl group, homopiperidinyl group, monolepholinyl group, thiomorpholinyl group, piperazinyl group, pyrrolinyl group, imidazolyl group, pyridyl group, pyrrolyl group, more preferably pyrrolidinyl group.
  • the halogeno group is a fluoro group, a black mouth group, a promo group, or a odo group. Preferred are a fluoro group and a black mouth group.
  • Alkylamino group, or rubamoyl or thiocarbamoyl substituted with an alkyl group (which may have a substituent, such as rubamoyl group, thiocarbamoyl group, carbamoyloxy group, thiocarbamoyloxy group, etc.)
  • the alkylamino moiety as a component such as a substituent is an alkyl group includes a monoalkylamino group and a dialkylamino group. Dialkylamino group
  • the alkyl group may be bonded to form a ring (for example, a nitrogen-containing heterocycle of the above-mentioned nitrogen-containing heterocyclic group).
  • An alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms for example, vinyl group, allyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butyr group, 3- Tulle, butagenyl, 2-methylaryl, hexatrienyl, 3-octyl, etc.
  • a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms,
  • compound (1) includes various stereoisomers such as geometric isomers, tautomers, and optical isomers. Body and mixtures thereof and isolated.
  • the group represented by the ring is preferably a phenyl group, a naphthyl group, a cheel group, a pyridyl group, a piperidinyl group, or a tetrahydroisoquinolyl group, and particularly preferably a phenol group.
  • the positions of the substituents V, W, and carbo group on ring A are not particularly limited as long as they are substitutable positions on ring A.
  • V is preferably a hydrogen atom.
  • W is preferably an imino (pyrrolidine _ 1 _yl) methyl group, (1— (1
  • the group represented by ring B is preferably a phenyl group, a chenyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyridadiel group, a birazyl group, or a piperidinyl group, and particularly preferably a phenyl group or a piperidinyl group.
  • the position of the substituent T, X and amidino group on the ring B is not particularly limited as long as it is a substitutable position on the ring B.
  • ⁇ is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isoptoxy group, a 2-hydroxyethoxy group, a cyanomethoxy group, a carboxymethoxy group, a 2-cyanoethyl group, a 2- Carboxyethyl group, dimethylthio group, rubermoyl group, cyclopropylmethoxy group, 1-pyrrolidinylethoxy group, aminoethyl group, acetylaminoethyl group, acyloxy group, dimethylcarbyl group, 1 pyrrolidinyl group More preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isobutoxy group, 2
  • the position of substitution of the amidino group in the 1st position is preferably the 1st position, the 3rd position and the 4th position are preferable, and the 4th position is particularly preferable.
  • U is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • V is preferably a hydrogen atom, a fluoro group, a black mouth group, a methoxy group, a benzyloxy group, or a hydroxyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • W represents a heteroaryl group having 1 to 10 carbon atoms, or a group represented by the following formula (2-1), (2-2) or (2-3).
  • W examples include a 4-pyridyl group, an amidino group, a 1-iminoethyl group, an imino (pyrrolidine-1 1 ⁇ f) methyl group, and an imino (pyrroline 1-yl) methyl group.
  • an imino (pyrrolidine 1-yl) methyl group is exemplified.
  • Q is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (wherein it may be mono- or di-substituted (as defined above)).
  • examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropinole group, a pentinole group, an isoptinole group, a sec-petit / le group, a tert-petitenole group, a cyclopropylmethyl group, Pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, 1,1-dimethyl group pill group, cyclopropyl group, cycloptyl group, Examples thereof include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group having 2 to 8 carbon atoms includes pyrrolidinyl group, piperidyl group, homopiperidinyl group, monoreforinyl group, thiomonoreforinyl group, piperazininore group, imidazolininorele group pyrrolinyl group, pyridyl group Group, pyrrolyl group is exemplified, and Q is preferably 1 monopyrrolidinyl group, 1 monopyrrolinyl group.
  • the group represented by the formula (2-1) is preferably an imino (pyrrolidine-1-yl) methinore group.
  • R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • m represents an integer of 1 to 3.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a cigropropylmethyl group, a pentyl group, and an isopentyl group.
  • Examples include a 1,1-dimethyl-propyl group, a cyclopropinole group, a cycloptyl group, a cyclobenzoyl group, and a cyclohexyl group.
  • R is preferably a methyl group, and m is preferably 1.
  • m is preferably 1.
  • An imidazole 1-2yl group is preferred.
  • Ring C represents a nitrogen-containing heterocyclic group having 2 to 8 carbon atoms.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group include pyrrolidinyl group, piperidinyl group, homopiperidinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, piperazil group, imidazolinyl group, pyrrolinyl group.
  • a pyrrolidyl group, and a pyrrolidyl group, a piperidyl group, and a homopiperidyl group are preferable, and a piperidyl group is particularly preferable.
  • Y represents a nitrogen atom which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (that is, a nitrogen atom substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and one NH_), an oxygen atom (- 0) a sulfur atom (- represents either) - S-), methylene (- CH 2.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a ptynole group, an isoptyl group, a sec-ptyl group, a tert-butynole group, and a cyclopropylmethyleno group , Pentyl group, isopentinole group, neopentinole group, Hexinole group, 1, 1_dimethyl ⁇ ⁇ -propyl group, cyclopropyl group, cyclopentinole group, cyclopentyl group, cyclohexyl group can be mentioned.
  • Y is preferably an oxygen atom.
  • Z represents a hydrogen atom, an amidino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have an imino group at the 1-position.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isoptyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a cyclopropylmethyl group, and a pentyl group.
  • Z is preferably an amidino group or a 1-iminoethyl group.
  • the group represented by the formula (2-3) is preferably 1 (1-iminoethyl) -4 monopiperidinyloxy group or 1-amidino 41-piperidinyloxy group.
  • the positions of the substituents Z and Y on the ring C are not particularly limited as long as they are substitutable positions on the ring C.
  • Is a nitrogen atom optionally substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms that is, a nitrogen atom substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and one NH—
  • an oxygen atom (-0-)
  • X is preferably a nitrogen atom (one NH—), an oxygen atom (one 0—), a sulfur atom
  • n an integer of 1 to 3, 1 or 2 is preferable, and 1 is more preferable.
  • W— A (V) — is defined as 4- [imino (pyrrolidine-1-1-inole) methyl] -phenenole group, 4- (1-(1-iminoethinole) -1-4- Peri-denoleoxy) 4-amino group, 4- (1-amidino 4-piberidininoreoxy) fuel group is preferred,
  • T is preferably a hydrogen atom, a 2-hydroxyethoxy group, a methoxy group, a cyanomethoxy group, a hydroxyl group, a 2-methylpropoxy group (isobutoxy group) or an acetyloxy group.
  • U is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom
  • U represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Ding is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms, a substituent group A rubamoyloxy group which may have a thiocarbamoyloxy group which may have a substituent, or
  • a compound in which n represents an integer of 1 to 2 is more preferable.
  • a compound in which ring A represents a phenyl group, a pyridyl group, a thiophenyl group, a piperidinyl group or a piperazinyl group, and V represents a hydrogen atom, a halogeno group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is more preferable.
  • W is a pyridyl group or a group represented by any one of the formulas (2-1), (2-2) and (2-3),
  • Q represents an amino group, an alkylamino group having 1 to 10 carbon atoms, or a nitrogen-containing heterocyclic group having 2 to 8 carbon atoms having a bond to a nitrogen atom.
  • ring C represents a nitrogen-containing heterocyclic group having 2 to 8 carbon atoms
  • Y represents one of an oxygen atom, a sulfur atom and a methylene group
  • Z is more preferably a compound representing a hydrogen atom, an amidino group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have an imino group at the 1-position.
  • the present invention also provides an anti- (blood) coagulant (agent) for a blood extracorporeal circuit containing a low-molecular FXa inhibitor as an active ingredient, and a low-molecular FXa inhibitor as a component of the blood extracorporeal circuit.
  • a method for preventing thrombus formation in a blood extracorporeal circuit including incorporation, and in this specification, “low molecule FXa inhibitor” means a compound represented by the above formula (1) and a pharmaceutically acceptable product thereof A salt or a compound having FXa inhibitory activity having a molecular weight of 100 or less, preferably a compound represented by the formula (1).
  • examples of compounds having an FXa inhibitory activity with a molecular weight of 1 000 or less include the international publication W099 / 52895 pamphlet, the international publication W099 / 10316 pamphlet, the international publication W02000 / 59876 pamphlet, International release W02002 / 28827 Pamphlet, international release
  • the low-molecular FXa inhibitor is preferably one that rapidly disappears from the blood.
  • “the disappearance from the blood is rapid” means that the elimination half-life in the body or the half-life in the plasma stability test shown in Test Example 4 described later is
  • FXa FXa selective one is preferable, more specifically, the test described later.
  • the force is preferably 5 or more.
  • the extracorporeal blood circulation is an artificial blood circulation that passes through a blood circuit built outside the living body, and the extracorporeal blood circuit is a blood circuit in the extracorporeal blood circulation.
  • a blood circuit formed by connecting a living body and an artificial organ when a human organ is used and more specifically, for example, when using an artificial heart-lung machine or during hemodialysis.
  • a blood extracorporeal circuit during hemodialysis is particularly preferable.
  • W is represented by the general formula (2-1).
  • imidate (3) can be substituted with, for example, diaminoalkanes such as N-methylethylenediamine.
  • ring A is a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group
  • W is an amidino group which may have a substituent (for example, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, etc.), 1-imino In the case of one alkyl group (for example, one monoiminoethyl group),
  • a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic carboxylic acid ester such as isodipecotate is dissolved in an alcohol such as methanol or ethanol as a solvent, and an organic base such as diisopropylethylamine is used as a base.
  • an intermediate (6) can be obtained by reacting ethylacetoimidate or 1 H-pyrazole 1-carbosamidine.
  • intermediates (4), (5) and (6) can be converted to the intermediate (7) by the method shown below. That is, intermediates (4), (5) and (6) can be used without using a solvent, for example, halogeno alcohols such as 2-promoethanol and 3-bromopropanol: HO—CH (U) — (CH 2 ) n — X, where U and n are as defined above, and X ′ is a halogen atom (eg, F A leaving group such as a nitrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Intermediate) by adding a catalytic amount of an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid, and heating.
  • a solvent for example, halogeno alcohols such as 2-promoethanol and 3-bromopropanol: HO—CH (U)
  • ring A is an aryl group or heteroaryl group
  • W is a group represented by the general formula (2-3)
  • X is an oxygen atom
  • (7) can be obtained. That is, for example, a suitable protecting group (Prot) having a hydroxyl group such as N-tert-butoxycarbonyl 4-hydroxypiperidine and removed on the nitrogen atom under acidic conditions (for example, tert-butoxycarbonyl group, etc.)
  • a nitrogen-containing heterocycle protected with benzene and a hydroxyl carbonate or a heterocarboxylate having a hydroxyl group such as ethyl 4-hydroxybenzoate, etc. are dissolved in THF or the like as a solvent.
  • ether (8) By reacting dicarboxylic acid (D EAD) and triphenylphosphine, ether (8) (wherein R 6 represents an alkyl group) is obtained.
  • the ether (8) thus obtained can be used without using a solvent, for example, a halogenoalcohol such as 2-bromoethanol or 3-bromopropanol: HO—CH (U)-(CH 2 ) n — X, ( In the formula, U and n are as defined above, and X ′ represents a leaving group such as a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.).
  • acids include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, or p-toluenesulfonic acid and methanesulfuric acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • p-toluenesulfonic acid and methanesulfuric acid By adding a catalytic amount of an organic acid such as phonic acid and heating, a protecting group on the nitrogen atom
  • the halogenoalkyl ester (9) can be obtained while removing (P r o t).
  • the halogenoalkyl ester (9) thus obtained is dissolved in a solvent, for example, an alcohol such as methanol or ethanol, and as a base, for example, in the presence of an organic base such as diisopropylethylamine, for example,
  • a solvent for example, an alcohol such as methanol or ethanol
  • an organic base such as diisopropylethylamine
  • Intermediate (7) can be obtained by the action of ethylacetoimidate or 1 H-pyrazole-1 carbosamidine.
  • the intermediate compound (12) when T is a hydrogen atom or a halogeno group, the intermediate compound (12) can be synthesized by the following method. That is, for example, a solvent such as 3-hydroxyphenol such as 3-cyanophenol or cyanoxyheteroaryl is used as a solvent, for example, an alcohol such as methanol or ethanol: R 7 OH (wherein R 7 represents an alkyl group).
  • a solvent such as 3-hydroxyphenol such as 3-cyanophenol or cyanoxyheteroaryl
  • R 7 OH wherein R 7 represents an alkyl group
  • imidate (10) can be obtained by blowing hydrogen chloride gas as the acid.
  • the imidate (10) thus obtained is used as a solvent, for example, by using an alcohol such as methanol or ethanol, and by reacting ammonia salt such as ammonia or ammonium carbonate with amidine (11). Can be obtained.
  • the amidine (11) thus obtained and the above intermediate (7) are dissolved in dimethylformamide as a solvent, for example, and used as a base, for example, inorganic carbonate such as cesium carbonate.
  • a base for example, inorganic carbonate such as cesium carbonate.
  • ⁇ is a hydroxyl group, an alkoxy group that may have a substituent, an acyloxy group that may have a substituent, or a rubamoyloxy group that may have a substituent.
  • cyanodialdehyde or cyanodihydroxyheteroyl such as 3,4-dihydroxybenzonitrile is dissolved in dimethylformamide as a solvent, and benzyl halide is used as a base in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate.
  • B n— X a (wherein Bn represents a benzyl group, X a represents a halogeno group) and the like, and the benzyl group was selectively substituted on one of the hydroxyl groups by heating.
  • Nitrile (1 3) obtained in this way is used as a solvent, for example, azoleconole such as methanol and ethanol:
  • the imidate (14) can be obtained by dissolving in R 8 OH (wherein R 8 represents an alkyl group) and blowing hydrogen chloride gas as the acid.
  • the imidate (14) thus obtained is used as a solvent, for example, by using an alcohol such as methanol or ethanol, and by reacting with an ammonia salt such as ammonia or ammonium carbonate. 1 5) can be obtained.
  • the compound (17) in which T is a hydroxyl group is dissolved in, for example, dimethylformamide as a solvent, and as a base, for example, in the presence of an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or the like.
  • the salt may be a pharmaceutically acceptable salt.
  • an acidic group such as a carboxyl group exists in the formula.
  • the acidic groups include ammonium salts, salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum salts, zinc salts, triethylamine, ethanol Examples thereof include salts with organic amines such as min, morpholine, piperidine and dicyclohexylamine, and salts with basic amino acids such as arginine and lysine.
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid (TFA), cheque Acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, tannic acid, butyric acid, hibenzic acid, pamoic acid, enanthic acid, decanoic acid, teocric acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, apple
  • organic carboxylic acids such as acids
  • organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluene sulphonic acid.
  • the compound of the formula (1) and the necessary acid or base are mixed in an appropriate amount ratio in a solvent or a dispersing agent, or cation exchange or anion is performed depending on the form of other salts. It can also be obtained by ion exchange.
  • the compound of the present invention also includes a solvate of the compound represented by the formula (1), for example, a hydrate, an alcohol adduct and the like.
  • the compounds of the present invention can also be converted into prodrugs.
  • the prodrug in the present invention refers to a compound that is converted in the body to produce the compound of the present invention.
  • the active main body contains a carboxyl group or a phosphate group
  • their esters and amides can be mentioned.
  • the active main body contains an amino group, its amide, carbamate and the like can be mentioned.
  • the active main body contains a hydroxyl group, its ester, carbonate, carbamate and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention is converted into a prodrug, it may be bound to an amino acid or a saccharide.
  • the compound (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered to a subject as it is or as a pharmaceutical composition according to a conventional method using a conventional pharmaceutical auxiliary.
  • a pharmaceutical composition examples include tablets, powders, injections, freeze-dried injections, or pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, depots, and syrups. , Suspensions, emulsions, lozenges, sublinguals, patches, buccal disintegrants (tablets), inhalants, enemas, ointments, patches, tapes, eye drops and the like.
  • the compound or pharmaceutical composition of the present invention is administered into a blood extracorporeal circuit or to a patient.
  • Preferred administration methods include administration directly into the blood extracorporeal circuit, intravenous administration, intramuscular administration, and subcutaneous administration. In some cases, oral administration, rectal administration, intranasal administration, Sublingual administration is also possible.
  • administration directly into the extracorporeal blood circulation circuit it is preferable to administer the blood at a site as close to the body as possible of the circulation circuit that guides the blood outside the body. An entrance is available.
  • the administration target is not particularly limited, and examples thereof include mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, peta, sushi, hidges, horses, sanores, humans, etc.). Can be mentioned.
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, peta, sushi, hidges, horses, sanores, humans, etc..
  • the FXa inhibitor composition can be provided not only as it is, but also in the form of a dialysate or a dialysate concentrate containing the FXa inhibitor.
  • the dialysate concentrate include a powder preparation for an artificial kidney.
  • the dialysate concentrate can be prepared by concentrating a dialysate containing an FXa inhibitor by freeze-drying or the like.
  • the dialysate concentrate can be diluted by an appropriate method before use, for example, with purified water to obtain a dialysate.
  • the compound or pharmaceutical composition of the present invention is administered once or continuously at one time or divided into several times as necessary in one blood extracorporeal circulation.
  • the dose of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is from 0 to 1 mg to 10 g, preferably lmg to l, Although it is OOO mg, it can be increased or decreased appropriately according to the age / weight / symptoms of the patient / subject.
  • the appropriate concentration of the active ingredient compound in the dialysate depends on the compound used, the severity of the disease being treated and the characteristics of the patient being treated, but is usually at the proper equilibrium of the compounds that can be used.
  • 0 0 0 1 to 1 0 0 0 ⁇ m o 1 / L preferably including a concentration in the range of 0.0 0 5 to 2 0 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ L.
  • the compound represented by the formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a therapeutic or prophylactic agent for various diseases in which the FXa-dependent coagulation process is involved in the disease state.
  • diseases include thrombus formation during blood extracorporeal circulation as described above, for example, cerebral infarction, cerebral thrombus, cerebral embolism, transient ischemic attack (TIA), acute and chronic myocardial infarction, unstable angina, lung Embolization, Peripheral arterial occlusion, Deep vein thrombosis, Disseminated intravascular coagulation syndrome, Thrombus formation after vascular prosthesis and valve replacement, Reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, Percutaneous transluminal Coronary angioplasty (PTCA) or percutaneous coronary reopening therapy
  • PTCA Percutaneous transluminal Coronary angioplasty
  • Example 1 2— ⁇ ⁇ 3-Amidinophenoxy ⁇ Ethyl 1-Pyridine-4-yl Piperidine-4-Carboxylate 2-Trifluoroacetate
  • Step 4 2 ⁇ 3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] (imino) methyl] phenoxy ⁇ ethyl 1-pyridine 1 4-ylpiperidine 1 4-carboxylate
  • Step 5 2 ⁇ 3 _Amidinophenoxy ⁇ Ethyl 1-Pyridine 1 4-ylpiperidine 1 4 Force Norepoxylate Synthesis of 2-trifluoroacetate
  • Step 1 2 ⁇ 4-[(2-Promoethoxy) carbonyl] phenyl ⁇ — 1, 3—Dimethyl-4,5-dihydro D 1 H—Imidazo-3-trifluoroacetate synthesis
  • 4-Sianobenzoic acid (10. l g, 68.9 mm o 1) was dissolved in 10 ml of dehydrated ethanol and 100 ml of 4N dihydrochloride, 1,4-dioxane, and stirred at room temperature for 2 hours in a closed system.
  • the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was suspended in dehydrated ethanol 5 Oml, and N, N'-dimethylethylenediamine 7.4 ml (68.9 mmo 1) was added at room temperature. Stir overnight.
  • Step 1 1 1 Synthesis of tert-Butinole 4-Ethyl 4-Metinolebiperidine 1 1, 4-Di-Forced Noboxylate
  • N_tert-Butoxycarbonyl isodipecotate ethyl .2.0 g (7.8 mmo 1) was dissolved in THF 4 OmL and lithium diisopropylamide in 2.0 M—THF solution 7.8 mL (1 5.5 mm o 1) —78. Added dropwise with C.
  • Step 3 4-Methyl-1, 1-Pyridine, 4-One Piperidine, 4-Carboxylic Acid Trifluoroacetate
  • Ethyl 4-methyl-1-monopyridine- 4-ylpiperidine mono-4 _force norlevoxylate obtained in step 2 100 mg (0.4 Ommo 1) was dissolved in methanolic lmL, and 1 N lithium hydroxide aqueous solution 2. OmL ( 2. O mm 0 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was stopped with 4 mL of 1N hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse phase HPLC as in Step 4 of Example 1 to obtain the title compound. Yield 1 1 5 mg (0.34 mmo 1) Yield 8 6%
  • Step 4 2 ⁇ 3-Amidinophenoxy ⁇ Ethyl 4-Methyl-1 Monopyridine 1 4-ylpiperidine 1 4-Carboxylate 2-Trifunoleo-acetate Synthesis 4-Methyl-1 Monopyridine_4-4ylpiperidine obtained in Step 3 1 4 1 Carbonic acid Trifluoroacetate 5 8 mg (0.17 mm o 1) suspended in 1.5 mL dichloromethane, DMF 5 z L, oxalyl dichloride 14 8 ⁇ L (0.86 mm o 1) was added and stirred for 15 minutes.
  • Step 2 2— ⁇ 3-Amidinophenoxy ⁇ ethyl 4- (1_Methyl_4, 5—Dihydrol 1 H—Imidazolenol 1—2-Inole)
  • Step 3 2-[5 -Amidino 2-(benzyloxy) phenoxy] ethyl 4-[(1-(1-iminoethyl) piperidine 1 4 yl) gen oxy] Synthesis of benzoate ditrifluoroacetate.
  • Step 4 2 ⁇ 5-Amidino-1 2-hydroxyphenoxy ⁇ Ethyl 4-1-[(1- (1-Iminoethyl) piperidine-1-4-yl) oxy] Benzoate Synthesis of ditrifluoroacetate
  • the title compound was obtained by conducting the same operation as in steps 1 and 2 of Example 9 using 1 H-pyrazole_1_carboxamidine hydrochloride instead of ethylacetoimidate hydrochloride.
  • Step 2 The same procedure as in Step 6 of Example 6 was carried out in Step 2.
  • the title compound was obtained by using 29.1 mg (0.064 mm o 1) of tritrifluoroacetate.
  • Step 1 2— ⁇ 5—Amidino 2 — [Benzyloxycarboninolemethoxy] phenoxy ⁇ ethyl 4 — [imino (pyrrolidine monoyl) methyl] benzoate Synthesis of ditrifluoroacetate
  • Step 2 ⁇ 4-Amidino-1 2- [2-( ⁇ 4- [Imino (pyrrolidine-1-yl) methyl] benzoyl ⁇ oxy) ethoxy] phenoxy ⁇ Acetic acid Nitrous trifluoroacetate
  • Step 1 2 ⁇ 5—Amidino-2- [2- (benzyloxy) ethoxy] phenoxy ⁇ ethyl 4- [imino (pyrrolidine 1-11yl) methyl] benzoate Synthesis of ditrifluoroacetate
  • Example 1 The same procedure as in step 1 of 2, except that benzyl promoacetate was replaced with benzyl
  • Example 1 5 [4-Amidino 1 2-— (2— ⁇ [4 1 ( ⁇ 1-Amidino Piberid 4-yl ⁇ oxy) benzoyl] oxy ⁇ ethoxy) phenoxy] acetic acid ditrifluoroacetate
  • Step 1 2 ⁇ 5-Amidino-2 — [Benzyloxycarbonylmethoxy ⁇ ethyl 4-( ⁇ 1-amidinopiperidine-4-yl ⁇ oxy) benzoate Synthesis of ditrifluoroacetate 740 mg (1.111111110 1) of the compound of Example 8 and 4 5 9111 ⁇ (3.3 1 mm o 1) of potassium carbonate were suspended in dehydrated DMF and benzyl 2-bromoacetate.
  • Step 2 [4—Amidino 1- ⁇ (2— ⁇ [4— ( ⁇ 1-Amidinopiperidine 1 4-yl ⁇ oxy) benzoyl] oxy ⁇ ethoxy) phenoxy] acetic acid ditrifluoroacetate
  • Step 1 Benzynore 4— ⁇ 4-[(2-Promoetoxy) force ruponyl] phenoxy ⁇ Synthesis of piperidine monocarboxylate 3-Bromocetinole 4- (Piperidin 4-Inoleoxy) Benzoate Trifunoleoacetate 1 1.0 g (24.9 mm o 1) was dissolved in 150 ml of dichloromethane, and triethylamine 5.20 ml under ice-cooling (37.3 mm o 1) and benzenooxycarbonyl chloride 5.27 ml (37.3 mm o 1) were added.
  • Step 3 2- ⁇ 3—Amidinophenoxy ⁇ ethyl 4 1 [(1— (1 1 ⁇ f Minoethyl) piperidine 1 4 1 ⁇ ) oxy] benzoate
  • the title compound was obtained according to the synthesis method.
  • Example 23 2- ⁇ 5-Amidino 1 -propoxyphenoxy ⁇ ethyl 4 1 [imino (pyrrolidine _ 1 1yl) methyl] benzoate ditrifluoroacetate
  • Step 1 of Example 1 2 was carried out using n-propyl bromide instead of benzyl bromoacetate to obtain the title compound.
  • Step 1 2 (5-Amidino 2 — ⁇ 2-[(tert-Butoxycarbonyl) amino] Ethoxy ⁇ Phenoxy) Ethyl 4 — [Imino (Pyrrolidine monoyl) Methyl] Benzoate Ditrifluoroacetate
  • Step 2 2— ⁇ 2-(2-Aminoethoxy) 15-amidinophenoxy ⁇ Ethinore 4 1 [imino (pyrrolidine 1-linore) methinore] benzoate Synthesis of tritrinoleuroacetate
  • Example 26 The compound of Example 26 (30.2 mg, 0.0386 mmo 1) was dissolved in pyridine 3901, acetic anhydride 3.6.5 / 1 (0.0386 mm o 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by reversed-phase HP LC in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 2 9 5-Amidino-1, 2- ⁇ [(dimethylamino) carbonyl] oxy ⁇ phenoxy) ethyl 4_ [imino (pyrrolidine monoyl) methyl] benzoate ditrifluoroacetate
  • Example 30 Anmidino 2- [2— ( ⁇ 4_ [imino (pyrrolidine 1-yl) methinole] benzoinole ⁇ oxy) ethoxy] phenyl pyrrolidine 1 1 1 norepoxylate ditrifnoreoor acetate
  • Example 3 1 3— ⁇ 5-Amidino 1-hydroxyphenoxy Sypropyl 4 1 [Imino (pyrrolidine 1-yl) methyl] Benzoate Ditrifluoroacetate Step 1 3 Promopropyl 4 1 [Imino (pyrrolidine 1 1 1 yl) methyl] Synthesis of benzoate trifluoroacetate
  • Step 1 3 ⁇ 5-Amidino-1, 2- [Benzyloxycarbonylmethoxy] phenoxy ⁇ Propyl 4 -— [Imino (pyrrolidine-1-yl) methyl] benzoate Trifluoroacetate
  • Step 1 of Example 15 was carried out using the compound of Example 31 instead of the compound of Example 8, and the title compound was obtained.
  • Step 1 3 (Benzyloxy) 15-Hydroxybenzonitrile Synthesis The same procedure as in Step 6 of Example 6 except that 3,5-dihydroxybenzonitrile was used instead of 3,4-dihydroxybenzonitrile. To give the title compound. Yield 756 mg (3.36 mm o 1) Yield 23% MS (ESI, m / z) 225 (MH +)
  • Step 3 2 ⁇ 3 _Amidino-5-hydroxyphenoxy ⁇ ethyl 4- [imino (pyrrolidine-1-yl) methyl] benzoate Synthesis of ditrifluoroacetate
  • Example 3 6 ⁇ 3-Amidino 5— [2_ ( ⁇ 4 -— [imino (pyrrolidine-1-yl) methyl] benzoyl ⁇ oxy) ethoxy] Phenoxy ⁇ acetic acid ditrifluoroacetate Step 1 2— ⁇ 3-Amidino-5- [benzyloxycarbonylmethoxy] phenoxy ⁇ ethyl 4-[imino (pyrrolidine monoyl) methyl] benzoate trifluoroacetate
  • 6-cyanonicotinic acid 4.15 g (28.0 mm o 1) dehydrated ethanol 3. Dissolve in 2 m 1 41 ⁇ hydrochloric acid / 1,4-dioxane 30 m 1 and seal at room temperature.
  • Step 3 2 (3-Amidinophenoxy) Ethyl 0— [Imino (pyrrolidine — 1yl) methyl] nicotinate Synthesis of tritrifluoroacetate
  • Test Example 1 Measurement of activated factor X activity inhibitory activity
  • the measurement was performed in accordance with the aPTT measurement method using Sysmex CA-3000 (Toa Medical Electronics).
  • the test compound solution was placed in a sample tube (SU-40, Toa Medical Electronics) at 5 / il, and human plasma (Hemolian Coagulation Control I, Jatron) 45 ⁇ 1 was added and incubated at 37 ° C for 3 minutes.
  • Human plasma Hemolian Coagulation Control I, Jatron 45 ⁇ 1 was added and incubated at 37 ° C for 3 minutes.
  • To the plasma solution was added DataFai ⁇ (Cepharine from Usagi brain, DADE Behring) 50 1 and 0 ⁇ 02M calcium chloride 50 ⁇ 1, and the time until the plasma coagulated was automatically measured.
  • the negative logarithm of the concentration that doubles the control aPTT was shown as paPTT2, and the results are shown in Table 2.
  • Test Example 4 Plasma stability evaluation
  • test compound solutions prepared at 100 ⁇ were added to 495 zl of human plasma (final solution concentration: ⁇ ) and incubated at 37 ° C. 0 minutes after the addition chemical, 3 minutes, 10 minutes, and sampled by 50 / il of 20 minutes, diluted with distilled water 50 mu 1, adding 100% Asetonitoriru 300 1, mixed, the reaction was stopped. After deproteinization by centrifugation at 15,000 rpm for 5 minutes, the solution was concentrated and dried with a centrifugal evaporator. The sample was dissolved in 120 ⁇ l of 0.1 TFA water, and the peak area or height of the test compound was calculated by HPLC to determine the elimination half-life. The results are shown in Table 2 ( ⁇ 1/2 ). ⁇
  • Pentobarbital (30rag / kg, Tokyo Chemical Industry) was intravenously administered to beagle dogs (c ⁇ , lkg to 15kg, Nippon Agricultural Industry) via the forelimb cephalic vein and anesthetized.
  • the tracheal force neuret was tracheaed and artificial respiration started.
  • the left femoral vein, right femoral artery, and right forelimb cephalic vein were punctured with 14G (Surflow indwelling needle, Terumo), 16G (Happy Cass, Medikit) 1SG (Surflow indwelling needle, Terumo), respectively.
  • an outer shunt (Izumi Medical School) filled with physiological saline was installed.
  • test was performed under the conditions of blood flow rate 80ral / min, dialysate flow rate 300ml / min, and water removal rate Oml / min.
  • pentobarbital 12 mg / kg / hr was continuously administered via the forelimb cephalic vein to maintain anesthesia.
  • Control and test compounds were continuously administered at 5 ml / hr from the arterial blood circuit (B).
  • the antithrombotic action was indexed by suppression of the increase in the arterial circuit pressure, and the dialysis time was set when the arterial circuit pressure reached 300 mraHg or until 4 hours after the start of dialysis.
  • the bleeding time at 2 hours after the start of administration (15 minutes after the control did not reach 2 hours) was measured using the Template method.
  • the compound of Example 20 suppressed the increase in the arterial circuit pressure and was capable of dialysis for 4 hours.
  • the bleeding time of the compound of Example 20 was similar to that of the control (FIG. 2). From the above results, it is considered that the compound according to the present invention can be used for preventing blood circuit coagulation during extracorporeal circulation and is a safe therapeutic agent having no bleeding prolonging action.
  • the compound represented by the formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof have high FXa inhibitory activity and anticoagulant activity, as shown in the above-mentioned test examples, and inhibit activated blood coagulation factor X.
  • FXa-dependent coagulation process is involved in various diseases such as thrombus formation during extracorporeal circulation, cerebral infarction, cerebral thrombus, cerebral embolism, transient cerebral collapse Blood attack (TIA), acute and chronic myocardial infarction, unstable angina, pulmonary embolism, peripheral arterial occlusion, deep vein thrombosis, disseminated intravascular coagulation syndrome, prosthetic angioplasty and thrombus formation after valve replacement, Reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, reocclusion and restenosis after vascular reconstruction, such as percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or percutaneous coronary revascularization (PTCR) It can be used as a
  • the compound represented by the formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof are used as an anti- (blood) coagulant (agent) in a blood extracorporeal circuit (for example, a hemodialyzer, a heart-lung machine, etc.).
  • a blood extracorporeal circuit for example, a hemodialyzer, a heart-lung machine, etc.
  • the compound represented by the formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof disappear rapidly from the blood, that is, have a short half-life in blood, bleeding symptoms are observed at the time of administration. Therefore, it is useful as an anti- (blood) coagulant (agent) that can be used safely.
  • the compound represented by the formula (1) is an anti- (blood) coagulant (agent) that has a low thrombin inhibitory activity ; is an FXa selective inhibitor with low activity and can be used safely from the viewpoint of bleeding risk. is there.
  • a low-molecular FXa inhibitor for example, a compound represented by the formula (1) is useful as an anti- (blood) coagulant (agent) for use in extracorporeal blood circulation / extravascular circulation circuit.
  • FXa selective low-molecular-weight FXa inhibitor such as a compound represented by the formula (1), which rapidly disappears from the blood, that is, has a short blood half-life, is a blood coagulation for an extracorporeal blood circuit. It can be used safely and conveniently as an anti- (blood) coagulant (agent) for prevention, and it is useful because it requires significantly less hemostasis treatment and attention after completion of extracorporeal circulation.
  • the present invention also includes providing a method for preventing thrombus formation in an extracorporeal blood circuit including incorporating a low-molecular FXa inhibitor into a component of the extracorporeal blood circuit.

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Description

明細書
新規べンズアミジン化合物
技術分野
本発明は、 活性化血液凝固第 X因子 （以下、 FXaと略記する場合もある） 阻害活 性を有する新規べンズアミジン化合物、 その製造方法、 その製造中間体、 該ベン ズァミジン化合物の用途に関する。
また、 本発明は、 低分子 FXa阻害剤、 特に血中半減期の短い低分子 FXa阻害剤の 血液体外循環回路における使用などにも関する。
背景技術
血液体外循環とは、 生体外に造設された血液回路を通ずる人工的血液循環であ る。 通常、 血液体外循環は、 血液を、 生体内から体外への人工血流路を経て、 さ らに一定の処置を行う装置、 例えば、 人工心肺装置、 血液浄化装置等を経て、 生 体内に再送入する循環回路によって行われるものである。 血液透析、 血液濾過、 血液透析濾過、 血漿交換などの血液浄化療法の際、 開心術時における心肺バイパ スの際などにおいて、 血液体外循環処置が必要とされることがある。 血液浄化装 置としては、 典型的には透析器などが挙げられる。
血液は、 異物と接触すると、 通常、 内因系の血液凝固カスケードが活性化され、 最終的には凝固し、 流動性を失う。 血液体外循環時における人工血流路ゃ各種装 置からなる血液体外循環回路は異物であり、 血液はそれらに接触すると凝固する ことから、 何らかの方法により血液体外循環回路における血液凝固を防ぐ処置が 必要である。
従来、 この血液体外循環回路における血栓予防を目的として、 未分画へパリン や低分子へパリンなどの抗 （血液） 凝固薬 （剤） （anticoagulant)が使用されて いる。
しかしながら、 未分画へパリンは、 FXa阻害活性に加えてトロンビン阻害活性 を有することから、 出血傾向をきたす危険性が知られており、 出血リスクの高い 患者に使用することはできない。 また、 低分子へパリンは、 へパリンに化学的な 処理を施して、 トロンビンに対し FXaをより選択的に阻害する薬剤であり、 トロ ンビン阻害活性を持たないため、 出血傾向の危険性が低下し、 出血傾向を有する 患者に対して使用されている。 しかしながら、 低分子へパリンは、 消失半減期が 長いため、 出血症状が見られた際に、 止血が困難である。
また、 いくつかのセリンプロテアーゼ阻害剤もまた抗凝固作用を有しており、 例えば、 メシル酸ナファモスタツトは、 血液透析などの一部の血液体外循環時に 使用されている。 メシル酸ナファモスタツトは、 生体内における消失半減期が短 いために、 すでに出血病変を有する患者に対しても使用されている。 しかしなが ら、 メシル酸ナファモスタツトは、 FXaやトロンビンに対する阻害活性が強力で なく、 抗凝固効果が弱い。
以上のように、 いずれの薬剤もまだ課題を抱えており、 より有効かつ安全な薬 剤が求められている。
なお、 体外循環回路を設置された患者は、 その回路を用いる場合にのみ血液凝 固の問題を抱くのであって、 常時、 血液凝固を防止しなければならない患者とは 事情が異なることが多い。 血中半減期の短い選択的低分子 FXa阻害剤が血液体外 循環回路用の血液凝固防止のための抗凝固薬として安全に都合よく使用でき、 血 液体外循環終了後の止血の処置や注意が明らかに少なくてすむことは、 従来、 全 く予想されていなかった。
また、 FXa選択的阻害作用に基づく抗凝固活性を発揮するべンズァミジン化合 物として、 国際公開 W098/31661パンフレツトおよび国際公開 TO99/64392パンフレ ットに記載された化合物が知られているが、 これらの化合物は、 分子の主鎖中に エステル構造を含む本発明化合物とは構造的にあきらかに異なる。
発明の開示
本発明は、 新規べンズァミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩の提供を 目的とする。
本発明は、 上記べンズァミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩の製造方 法と製造中間体の提供を目的とする。
本発明は、 又、 上記べンズアミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含 有する活性化血液凝固第 X因子阻害剤の提供を目的とする。
本発明は、 又、 上記べンズアミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含 有する抗 （血液） 凝固薬 （剤） （anticoagulant)の提供を目的とする。 本発明は、 又、 上記べンズアミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含 有する医薬組成物の提供を目的とする。
本発明は、 又、 血液体外循環回路用の新規な抗 （血液） 凝固薬 （剤） あるいは 医薬組成物の提供を目的とする。
本発明は、 又、 血液体外循環回路における新規な血栓形成の防止方法の提供を 目的とする。
本発明者らは、 前記実情を鑑み、 種々研究を行った結果、 分子内にエステル結 合を有するある特定の新規べンズアミジン誘導体、 A， -C00-B' [式中、 λ, , B' は有機基を表し、 少なくとも一方はアミジノ基あるいはグァェジノ基構造を含 む]で表される化合物が優れた活性化血液凝固第 X因子阻害活性を有し、 かっ血中 半減期が短く、 血液体外循環回路用の血液凝固防止剤として有用であることを見 出し、 本発明を完成させるに至った。
すなわち、 本発明は、 以下に示す通りである。
[ 1 ] 下記の式 （1 ) で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩：
Figure imgf000005_0001
[式 （1 ) 中、
環 Α、 環 Βは、 各々同じでも異なっていてもよく、 炭素数 6〜1 0のァリール 基、 炭素数 1〜 1 0のへテロアリール基、 炭素数 2〜 8の含窒素非芳香族複素環 基、 炭素数 3〜 1 0のシクロァノレキノレ基のいずれかを表し、
Τは、 水素原子、 ヒドロキシル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0 のアルコキシ基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のァシルォキシ基、 置換基を有していてもよい力ルバモイルォキシ基、 置換基を有していてもよいチ ォカルバモイルォキシ基、 アミノ基、 ハロゲノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 置換基 を有していてもよい炭素数 1〜 10のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭 素数 1〜10のアルキルアミノ基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0の アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 10のァシルァミノ基、 カルボキシル基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 10のアルコキシカルボ ニル基、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 または置換基を有していて もよいチォカルバモイル基を表し、
Uは、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜10のアルキル基、 力 ルボキシル基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 10のアルコキシカルボ二 ル基、 または置換基を有していてもよい力ルバモイル基を表し、
Vは、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒ ドロキシル基、 置換基を有していてもよい炭 素数 1〜10のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜10のアルコ キシ基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜10のアルキルアミノ基、 置換基 を有していてもよい炭素数 1〜 10のアルキルチオ基、 シァノ基、 ュトロ基、 力 ルポキシル基、 または置換基を有していてもよい力ルバモイル基を表し、
Wは、 炭素数 1~ 10のへテロアリール基、 あるいは下記式 （2— 1) 、 (2- 2) 、 （2—3) のいずれかで表される基を示し、
Figure imgf000006_0001
(2-1) (2-2) (2-3)
[式 （2— 1 ) において、
Qは、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 10のアルキル基で置換さ れてもよぃァミノ基、 または窒素原子に結合手を有する炭素数 2〜 8の含窒素複 素環基を表し、
式 （2— 2) において、
Rは、 炭素数 1〜6のアルキル基を表し、
差替え用紙 （規則 2β》 mは、 1〜3の整数を表し、
式 （2— 3) において、
環 Cは、 炭素数 2〜 8の含窒素複素環基を表し、
Yは、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されていてもよい窒素原子、 酸素 原子、 硫黄原子、 メチレン基のいずれかを表し、
Zは、 水素原子、 炭素数 1 ~6のアルキル基で置換されてもよいアミジノ 基、 あるいは 1位にィミノ基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基を表 す。 ]
Xは、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されていてもよい窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基のいずれかを表し、
nは 1〜3の整数を表す。 ] 。
[2] 下記式 （1一 2) で表される、 上記 [1] 記載の化合物又はその医薬的 に許容しうる塩：
Figure imgf000007_0001
[式中の環 A、 T、 U、 V、 W、 Xおよび nの意味は、 上記 [1] に記載の通り であり、 Tの置換位置はべンズアミジンの 3位あるいは 4位である。 ] 。
[3] 式 （1— 2) において、
Xが、 酸素原子または硫黄原子を表し、
Uが、 水素原子または炭素数 1〜6のアルキル基を表し、
Tが、 水素原子、 ヒドロキシル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 10 のアルコキシ基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 1 0のァシルォキシ基、
差替え用紙 （規則 2β》 置換基を有していてもよい力ルバモイルォキシ基、 または置換基を有していても よいチォカルバモイルォキシ基を表し、
nが 1〜 2の整数を表す、
上記 [2] 記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
[4] 式 （ 1一 2) において、
環 Aが、 フエ-ル基、 ピリジル基、 チオフェニル基、 ピペリジニル基またはピ ペラジニノレ基を表し、
Vが、 水素原子、 ハロゲノ基ま.たは炭素数 1〜6のアルキル基を表す、 上記 [3] 記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
[5] 式 （1 _ 2) において、
Wが、 ピリジル基、 あるいは式 （2— 1) 、 （2— 2) 、 (2- 3) のいずれ かで表される基であり、 .
式 （2— 1) において、
Qは、 アミノ基、 炭素数 1〜 1 0のアルキルアミノ基、 または窒素原子に 結合手を有する炭素数 2〜 8の含窒素複素環基を表し、
式 （2— 3) において、
環 Cは、 炭素数 2〜 8の含窒素複素環基を表し、
Yは、 酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基のいずれかを表し、
Zは、 水素原子、 アミジノ基、 または 1位にイミノ基を有してもよい炭素 数 1〜 6のアルキル基を表す、
上記 [4] 記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
[6] 上記 [1] 〜 [5] のいずれか 1項記載の化合物又はその医薬的に許容 しうる塩を含有する医薬組成物。
[7] 活性化血液凝固第 X因子阻害剤である上記 [6] 記載の医薬組成物。
[8] 抗血液凝固薬である上記 [6] 記載の医薬組成物。
[9] 血液体外循環回路適用時の抗血液凝固薬である上記 [8] 記載の医薬組 成物。
[10] 血液体外循環回路が血液透析用である上記 [9] 記載の医薬組成物。 [1 1] 上記 [1] 〜 [5] のいずれか 1項記載の化合物又はその医薬的に許 容しうる塩の適用を包含する、 活性化血液凝固第 X因子の阻害方法。
[1 2] 活性化血液凝固第 X因子阻害剤を製造するための上記 [1] 〜 [5] のいずれか 1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩の使用。
[1 3] 上記 [1：] 〜 [5] のいずれか 1項記載の化合物又はその医薬的に許 容しうる塩の適用を包含する、 抗血液凝固方法。
[14] 抗血液凝固薬を製造するための上記 [1] 〜 [5] のいずれか 1項記 載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩の使用。
[1 5] 上記 [1] 〜 [5] のいずれか 1項記載の化合物又はその医薬的に許 容しうる塩を含有する透析液あるいは透析液濃縮物。
[1 6] 低分子 FXa阻害剤を有効成分として含有する血液体外循環回路用の抗 血液凝固薬。
[1 7] 該低分子 FXa阻害剤が、 血液中からの消失が速やかである FXa阻害剤で ある、 上記 [1 6] 記載の血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
[1 8] 該低分子 FXa阻害剤が、 FXa選択的である、 上記 [1 7] 記載の血液体 外循環回路用の抗血液凝固薬。
[1 9] 低分子 FXa阻害剤の適用を包含する、 抗血液凝固方法。
[20] 血液体外循環回路用である、 上記 [1 9] 記載の抗血液凝固方法。
[2 1] 抗血液凝固薬を製造するための低分子 FXa阻害剤の使用。
[22] 血液体外循環回路に適用する抗血液凝固薬を製造するための、 上記
[2 1] 記載の使用。
[23] 低分子 FXa阻害剤、 および該低分子 FXa阻害剤を抗血液凝固薬に使用す ることができる、 または使用すべきであることを記載した、.該低分子 FXa阻害剤 に関する記載物を含む商業パッケージ。
図面の簡単な説明
図 1は、 ィヌ透析モデルでの透析時動脈側回路圧 （Arterial circuit pressure) の経時変化を示す （図 1 A；生理食塩水投与群、 図 1B；実施例 20
5mg/hr投与群、 図 1 C；実施例 20 15mg/hr投与群 N=5) 。
図 2は、 ィヌ透析モデルにおける出血時間（Bleeding time)を示す。 発明の詳細な説明
発明を実施するための最良の形態
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
ァリール基は、 置換基を有してもよい、 単環〜 2環式芳香族炭化水素環基、 あ るいはフエニル基に 5〜 8員のシクロアルキル環 （例えば、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環、 シクロヘプタン環およびシクロオクタン環等） が縮環したも のを示す。 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 インダニル基及びテトラヒ ドロナ フタレニル基が挙げられ、 通常、 炭素数 6〜 1 4であり、 炭素数 6〜 1 0のァリ ール基が好ましく、 また、 フエ-ル基、 ナフチル基がより好ましく、 特に好まし くはフエ二ノレ基である。
ヘテロァリール基は、 環原子として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選 択されるヘテロ原子を 1〜 6個含有する 5〜 1 0員の単環〜 2環式の芳香族へテ 口環基を示し、 置換基を有してもよい。 該ヘテロ.ァリール基に含まれる芳香族へ テロ環としては、 例えば、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピリミジン環、 ピラジン 環、 フラン環、 チォフェン環、 ピロール環、 イソォキサゾール環、 ォキサゾール 環、 イソチアゾール環、 チアゾール環、 ピラゾール環、 イミダゾール環、 ォキサ ジァゾール環、 チアジアゾール環、 トリァゾール環、 テトラゾール環、 ベンゾフ ラン環、 ベンゾチォフェン環、 インドール環、 イソインドール環、 ベンゾォキサ ゾーノレ環、 ベンゾチアゾール環、 ベンズイ ミダゾーノレ環 （=ベンゾイミダゾーノレ 環） 、 インダゾール環、 ベンズイソォキサゾール環、 ベンズイソチアゾール環、 ベンゾフラザン環、 ベンゾチアジアゾ^ "ル環、 プリン環、 キノリン環、 イソキノ リン環、 シンノリン環、 フタラジン環、 キナゾリン環、 キノキサリン環、 プテリ ジン環、 ィミダゾォキサゾール環、 ィミダゾチアゾール環、. ィミダゾィミダゾー ル環等が挙げられ、 通常、 炭素数 1〜 1 0、 より好ましくは炭素数 1〜9のへテ ロアリール基が好ましく、 さらに好ましくは、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 フラン環、 チォフェン環、 ピロール環、 イソォキサゾー ル環、 ォキサゾール環、 イソチアゾール環、 チアゾール環、 ピラゾール環、 イミ ダゾール環、 ォキサジァゾール環、 チアジアゾール環、 トリァゾール環、 テトラ ゾール環、 特に好ましくはピリジン環、 チォフェン環である。 非芳香族複素環基 （即ち、 脂肪族複素環基） は、 環原子として、 酸素原子、 硫 黄原子及び窒素原子から選択されるへテロ原子を 1〜4個含有する、 4〜 1 2員 の単環〜 2環式の非芳香族複素環基を示す。 当該基の好ましい炭素原子は 1〜 9 個である。 なお、 環原子である任意の炭素原子がォキソ基で置換されていてもよ く、 また環中に 2重結合や 3重結合を含んでもよい。 また、 該環は、 置換基を有 してもよいベンゼン環と縮環していてもよい。 該非芳香族複素環として、 例えば、 ピロリジン環、 ピラゾリジン環、 ィミダゾリジン環、 ピロリン環、 ビラゾリン環、 イミダゾリン環、 テトラヒ ドロフラン環、 テトラヒ ドロチォフェン環、 テトラヒ ドロキノリン環、 テトラヒ ドロイソキノリン環、 チアゾリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 キヌクリジン環、 テトラヒ ドロピラン環、 モルホリン環、 チォモ ルホリン環、 ジォキソラン環、 ホモピぺリジン環、 ホモピぺラジン環、 インドリ ン環、 イソインドリン環、 クロマン環、 イソクロマン環等が挙げられ、 炭素数 2 〜 8の非芳香族複素環が好ましく、 さらに好ましくはピロリジン環、 ピロリン環、 テトラヒ ドロフラン環、 テトラヒ ドロチォフェン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン 環、 モルホリン環、 チオモルホリン環、 ホモピぺリジン環、 ホモピぺラジン環で あり、 特に好ましくはピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモピぺリジン環が挙げら れる。
含窒素非芳香族複素環基 （即ち、 含窒素脂肪族複素環基） は、 上記非芳香族複 素環基のうち環中に窒素原子を含むものを示し、 該含窒素非芳香族複素環として 好ましくは、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモピぺリジン環、 ピぺラジン環、 テトラヒ ドロキノリン環、 テトラヒ ドロイソキノリン環、 ピロリン環であり、 通 常、 炭素数 1〜 9、 好ましくは炭素数 2〜 9、 より好ましくは炭素数 2〜 8の含 窒素非芳香族複素環基であり、 特にピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環 が好ましい。
シクロアルキル基は、 脂肪族炭化水素環基を示すものであり、 従って、 二重結 合をその環内に含んでいてもよい。 該脂肪族炭化水素環として、 例えば、 シクロ プロパン環、 シクロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環、 シクロへ ブタン環、 シクロオクタン環、 シクロへキセン環、 シクロペンテン環等が挙げら れ、 炭素数 3〜： L Oのシクロアルキル基が好ましく、 さらに好ましくはシクロへ キサン環が挙げられる。
アルキル基、 あるいは、 アルキルチオ基、 アルキルアミノ基、 アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基等におけるアルキル基部分は、 直鎖、 分岐鎖、 環状もし くは一部環状のアルキル基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 シ クロプロピノレメチノレ基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチノレ基、 へキシ ル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、.ノニル基、 デシル基、 1， 1—ジメチル—プロ ピノレ基、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチノレ基、 シクロへキシ ル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が挙げられ、 炭素数 1〜1 0のァ ルキル基が好ましく、 さらに好ましくは炭素数 1〜6のアルキル基であり、 より 好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 イソプチル基、 シクロプロ ピル基であり、 特に好ましくは炭素数 1〜 3のアルキル基である。 さらにより好 ましくはメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基である。
炭素数 1〜 1 0のアルキルチオ基としては、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチ ォ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 sec-ブチルチオ基、 tert-ブチルチオ基、 シクロプロピルメチルチオ基、 ペンチ ルチオ基、 ィソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 へキシルチオ基、 へプチ ルチオ基、 ォクチルチオ基、 ノニルチオ基、 デシルチオ基、 1， 1 _ジメチルー プロピルチオ基、 シクロプロピルチオ基、 シクロプチルチオ基、 シクロペンチル チォ基、 シクロへキシルチオ基、 シクロへプチルチオ基、 シクロォクチルチオ基 等が挙げられる。
炭素数 1〜1 0のアルキルアミノ基としては、 例えば、 メチルァミノ基、 ェチ ルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 イソ プチルァミノ基、 sec-プチルァミノ基、 tert-プチルァミノ基、 シクロプロピル メチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 イソペンチルァミノ基、 ネオペンチルアミ ノ基、 へキシルァミノ基、 ヘプチルァミノ基、 ォクチルァミノ基、 ノニルァミノ 基、 デシルァミノ基、 1， 1—ジメチル一プロピルアミノ基、 シクロプロピルァ ミノ基、 シクロブチルァミノ.基、 シクロペンチルァミノ基、 シクロへキシルアミ ノ基、 シク口へプチルァミノ基、 シクロォクチルアミノ基； ジメチルアミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジブチルァ ミノ基、 ジイソプチ/レアミノ基、 ジ一 sec -ブチルァミノ基、 ジー tert -プチルァ ミノ基、 ジ （シクロプロピルメチル） アミノ基、 ジペンチルァミノ基、 ジイソべ ンチルァミノ基、 ジネオペンチルァミノ基、 ジへキシルァミノ基； N—メチル一 N—ェチルァミノ基、 N—メチルー N—プロピルアミノ基、 N—メチル一 N—ィ ソプロピルァミノ基、 N—メチル一N—ブチルァミノ基、 N—メチル一N—イソ プチルァミノ基、 N—メチル _ N _ sec-ブチルァミノ基、 N—メチル一N— tert ーブチルァミノ基、 N—ェチルー N—プロピルァミノ基、 N—ェチル一N—イソ プロピルアミノ基、 N—ェチル一N—プチルァミノ基、 N—ェチル一 N— ^ f ソブ チノレアミノ基、 N—ェチルー N— sec -プチルァミノ基、 N—ェチル—N _ tert— プチルァミノ基等が挙げられる。
炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基としては、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec-ブトキシ 基、 tert-ブトキシ基、 シクロプロピルメ トキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソぺ ンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 ヘプチルォキシ基 ォクチルォキシ基、 ノニルォキシ基、 デシルォキシ基、 1 , 1—ジメチループ口 ポキシ基、 シクロプロポキシ基、 シクロブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 シクロへプチルォキシ基、 シクロォクチルォキシ基等 が挙げられる。
炭素数 2〜 1 0のアルコキシカルボニル基としては、 例えば、 メ トキシカルボ ニル基、 エトキシカノレボニル基、 プロポキシカルボ二ノレ基、 イソプロポキシカル ポニル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルポニル基、 sec-プトキシカ ルポニル基、 tert-ブトキシカルボニル基、 シクロプロピルメ トキシカルポニル 基、 ペンチノレォキシカルボニル基、 イソペンチルォキシカルボニル基、 ネオペン チルォキシカルポ二ノレ基、 へキシルォキシカルボニル基、 ヘプチルォキシカルボ ニル基、 ォクチルォキシカルボ二ル基、 ノニルォキシカルポニル基、 1 ， 1ージ メチループ口ポキシ力ノレボニル基、 シクロプロポキシカノレポ二ノレ基、 シクロブト キシカルボ二ノレ基、 シクロペンチノレォキシカルボ-ノレ基、 シクロへキシルォキシ カルボニル基、 シクロへプチルォキシカルボニル基、 シクロォクチルォキシカル ボニル基等が挙げられる。
ァシル基、 あるいはァシルォキシ基、 ァシルァミノ基等の成分としてのァシル 基としては、 ホルミル基、 炭素数 2〜 1 0のアルキルカルボニル基 （例えば、 ァ セチル基、 ェチルカルポニル基、 プロピルカルボ二ノレ基、 イソプロピルカルボ二 ル基、 ブチルカルボニル基、 イソプチノレカルボ-ル基、 sec-ブチルカルボニル基 tert-プチルカルボエル基、 シクロプロピルメチルカルポニル基、 ペンチルカル ポニル基、 イソペンチルカルボニル基、 ネオペンチルカルポエル基、 へキシルカ ルポ二ル基、 ヘプチルカルボニル基、 ォクチルカルボニル基、 ノニルカルボニル 基、 1 , 1 —ジメチループ口ピルカルボニル基、 シクロプロピルカルボニル基、 シクロブチノレカノレポュノレ基、 シクロペンチルカノレボニノレ基、 シクロへキシノレ力ノレ ボニル基、 シク口へプチルカ/レポニル基、 シクロォクチルカルポエル基等） 、 炭 素数 2〜 1 1のァリ一ルカルポニル基 （例えば、 ベンゾィル基、 1—ナフチルカ ルポ二ル基、 2—ナフチルカルポュル基等） 等の炭素数 1〜 1 1のァシル基が挙 げられる。 なかでも、 炭素数 1〜1 0のァシル基が好ましく、 炭素数 1〜7のァ シル基がより好ましい。 特に炭素数 1〜6のァシル基が好ましい。
炭素数 1〜1 1のァシルォキシ基としては、 例えば、 ホルミルォキシ基、 炭素 数 2〜 1 0のアルキルカルボニルォキシ基 （例えば、 ァセチルォキシ基、 ェチル カルポニルォキシ基、 プロピルカルポニルォキシ基、 ィソプロピルカルボニルォ キシ基、 プチノレカルボエルォキシ基、 イソプチノレカノレポニノレオキシ基、 sec-プチ ルカルボニルォキシ基、 tert -プチルカルポニルォキシ基、 シク口プロピルメチ ルカルポニルォキシ基、 ペンチルカルボニルォキシ基、 ィソペンチルカルボニル ォキシ基、 ネオペンチルカルポ二/レオキシ基、 へキシルカノレボニルォキシ基、 へ プチルカルポニルォキシ基、 ォクチルカルボニルォキシ基、 ノニルカルボニルォ キシ基、 1， 1 —ジメチル一プロピルカルボニルォキシ基、 シクロプロピルカル ポニルォキシ基、 シクロプチルカルボニルォキシ基、 シクロペンチルカルポニル ォキシ基、 シクロへキシルカノレポニノレオキシ基、 シクロへプチノレ力ルポニノレオキ シ基、 シクロォクチルカルポニルォキシ基等） 、 炭素数 2〜1 1のァリールカル ボ-ルォキシ基 （例えば、 ベンゾィルォキシ基等） 等が挙げられ、 炭素数 1〜1 0のァシルォキシ基が好ましく、 炭素数 1〜 7のァシルォキシ基がより好ましい。 炭素数 1〜 1 1のァシルァミノ基としては、 例えば、 ホルミルアミノ基、 炭素 数 2〜 1 0のアルキルカルボニルァミノ基 (例えば、 ァセチルァミノ基、 ェチル カルボニルァミノ基、 プロピルカルボニルァミノ基、 イソプロピルカルボニルァ ミノ基、 ブチルカルボニルァミノ基、 イソブチルカルボ-ルァミノ基、 sec -プチ ルカルポニルァミノ基、 tert-ブチルカルボニルァミノ基、 シクロプロピルメチ ノレカルボニルァミノ基、 ペンチノレカルボニノレアミノ基、 ィソペンチルカルボニル アミノ基、 ネオペンチルカルポニルァミノ基、 へキシルカルボニルァミノ基、 へ プチルカルボニルァミノ基、 オタチルカルボニノレアミノ基、 ノニルカルボニルァ ミノ基、 1， 1—ジメチループ口ピルカルボニルァミノ基、 シクロプロピルカル ボニノレアミノ基、 シクロブチルカルボニルァミノ基、 シク口ペンチルカルボ二ノレ アミノ基、 シクロへキシルカルボニルァミノ基、 シクロへプチルカルボュルアミ ノ基、 シクロォクチルカルボニルァミノ基等) 、 炭素数 2〜 1 1のァリールカル ボニルァミノ基 （例えば、 べゾィルァミノ基等） 等が挙げられ、 炭素数 1〜1 0 のァシルァミノ基が好ましく、 炭素数 1〜 7のァシルァミノ基がより好ましい。 含窒素複素環基とは、 上記含窒素非芳香族複素環基、 および環中に窒素原子を 有する上記定義のへテロアリ一ル基を示し、 炭素数 2〜 8の含窒素複素環基が好 ましく、 より好ましくは、 ピロリジニル基、 ピぺリジニル基、 ホモピペリジニル 基、 モノレホリ ニル基、 チオモルホリ ニル基、 ピペラジニル基、 ピロリ ニル基、 ィ ミダゾリル基、 ピリジル基、 ピロリル基であり、 より好ましくはピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 ピペラジニル基である。 ハロゲノ基は、 フルォロ基、 クロ口基、 プロモ基、 ョード基を示す。 好ましく はフルォロ基、 クロ口基が挙げられる。
アルキルアミノ基、 あるいは、 アルキル基で置換された、 力ルバモイルまたは チォカルバモイル （置換基を有していてもよい、 力ルバモイル基、 チォカルバモ ィル基、 力ルバモイルォキシ基、 チォカルバモイルォキシ基などにおいて、 置換 基がアルキル基である場合も含む） 等の成分としてのアルキルアミノ部分には、 モノアルキルアミノ基もジアルキルアミノ基も含まれる。 ジアルキルアミノ基に おいて該アルキル基は結合して環 （例えば、 上記含窒素複素環基の含窒素複素環 等） を形成していてもよい。
本明細書において置換基を有してもよい場合の置換基としては、 例えば、
( 1) ハロゲノ基、
(2) ヒ ドロキシル基、
(3) アミノ基、
(4) 炭素数 1〜 1 0、 好ましくは炭素数 1〜6のアルキル基、
(5) 炭素数 2〜 1 0、 好ましぐは炭素数 2〜 6のアルケニル基 （例えば、 ビニ ル基、 ァリル基、 イソプロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテュル基、 3—ブ テュル基、 ブタジェニル基、 2—メチルァリル基、 へキサトリェニル基、 3—ォ クテュル基等） 、
(6) 炭素数 2〜 1 0、 好ましくは炭素数 2〜 6のアルキニル基 （例えば、 ェチ 二ノレ基、 2—プロピニノレ基、 イソプロピニノレ基、 ブチニノレ基、 tert—ブチニル基 3—へキシュル基等） 、
(7) 炭素数 1〜1 0、 好ましくは炭素数 1〜6のアルコキシ基、
(8) 炭素数 1〜1 0、 好ましくは炭素数 1〜6のアルキルアミノ基、
(9) シァノ基、
( 1 0) グァニジノ基、
( 1 1 ) カルボキシル基、
( 1 2) カノレバモイノレ基、
( 1 3) 炭素数 6 ~ 1 4、 好ましくは炭素数 6〜 1 0のァリール基、
(1 4) 炭素数 1〜 1 0、 好ましくは炭素数 1〜 9のべテロアリール基、
(1 5) 炭素数 3~ 1 0、 好ましくは炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、
(1 6) 炭素数 1〜 9、 好ましくは炭素数 2〜 8の含窒素非芳香族複素環基、
(1 7) 炭素数 1〜 1 0、 好ましくは炭素数 1〜6のアルキルチオ基、
( 1 8) 炭素数 1〜 1 0、 好ましくは炭素数 1〜6のァシルォキシ基、
(1 9) 炭素数 1〜 1 0、 好ましくは炭素数 1〜6のァシルァミノ基、
(2 0) 炭素数 1〜 1 0、 好ましくは炭素数 1〜6のアルキルスルホンアミ ド基
(例えば、 メチルスルホンアミ ド基、 ェチルスルホンアミ ド基、 プロピルスルホ ンアミ ド基、 ィソプロピルスルホンァミ ド基、 プチルスルホンアミ ド基、 イソブ チルスルホンアミ ド基、 sec-ブチルスルホンアミ ド基、 tert -プチルスルホンァ ミ ド基、 シクロプロピルメチルスルホンアミ ド基、 ペンチルスルホンアミ ド基、 ィソペンチルスルホンァミ ド基、 ネオペンチノレスノレホンアミ ド基、 へキシルス/レ ホンアミ ド基、 へプチルスルホンァミ ド基、 ォクチルスルホンアミ ド基、 ノニル スルホンアミ ド基、 デシルスルホンアミ ド基、 1 , 1—ジメチル一プロピルスル ホンアミ ド基、 シク口プロピルスルホンァミ ド基、 シクロプチルスルホンアミ ド 基、 シク口ペンチルスルホンァミ ド基、 シクロへキシルスルホンアミ ド基、 シク 口へプチルスルホンァミ ド基、 シクロォクチルスルホンアミ ド基等） 、
(2 1 ) 炭素数 2〜 1 0、 好ましくは炭素数 2〜 7のアルコキシカルボエル基、 等が挙げられる。
置換基として、 好ましくは、
1) ハロゲノ基、
2) ヒ ドロキシル基、
(3) アミノ基、
4) 炭素数 1〜 6のァノレキル基、
5) 炭素数 2〜 6のアルケュル基、
6) 炭素数 2〜 6のァノレキニル基、
7) 炭素数 1〜 6のァノレコキシ基、
(8) 炭素数 1〜 6のアルキルアミノ基、
9) シァノ基、
1 0) グァニジノ基、
1 1) カルボキシル基、 .
1 2) カノレバモイノレ基、
(1 3) 炭素数 1〜6のァシルァミノ基、
1 4) 炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、
1 5) 炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、
1 6) 炭素数 1〜1 0、 より好ましくは炭素数 1〜 6のァシルォキシ基、
1 7) 炭素数 1〜 6のアルキルスルホンアミ ド基、 ( 1 8 ) 炭素数 2·〜1 0のアルコキシカノレポ-ノレ基である。
置換基の数および位置に特に限定はない。
また、 本発明の式 （1 ) で表される化合物 （以下、 化合物 （1 ) と略記する場 合もある。 ） には、 幾何異性体、 互変異性体、 光学異性体などの各種立体異性体 およびその混合物や単離されたものが含まれる。
上記式 （1 ) において、
環 Αで表される基としては、 フエニル基、 ナフチル基、 チェエル基、 ピリジル 基、 ピペリジニル基、 テトラヒ ドロイソキノリル基が好ましく、 中でもフエ-ノレ 基が特に好ましい。
環 A上の置換基 V、 Wおよびカルボ-ル基の位置は、 環 A上の置換可能な位置 であれば、 特に限定はない。
Vとして好ましくは水素原子である。
Wとして好ましくは、 ィミノ （ピロリジン _ 1 _ィル） メチル基、 （1— ( 1
{ミノエチル) ピペリジン— 4一^ fル） 才キシ基、 { 1一アミジノピペリジン — 4ーィル } ォキシ基である。
環 Bで表される基としては、 フエニル基、 チェニル基、 ピリジル基、 ピリ ミジ ル基、 ピリダジエル基、 ビラジル基、 ピペリジニル基が好ましく、 中でもフエ二 ル基、 ピペリジニル基が特に好ましい。
環. B上の置換基 T、 Xおよびアミジノ基の位置は、 環 Β上の置換可能な位置で あれば、 特に限定はない。
Τとしては、 好ましくは水素原子、 ヒ ドロキシル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプトキシ基、 2—ヒ ドロキシエトキシ基、 シァノメ トキシ基、 カルボキシメ トキシ基、 2—シァノエチル基、 2—カルボキシェチル基、 ジメチ ルチオ力ルバモイル基、 シクロプロピルメ トキシ基、 1—ピロリジニルエトキシ 基、 アミノエチル基、 ァセチルアミノエチル基、 ァシルォキシ基、 ジメチルカル バ乇ィル基、 1一ピロリジニルカルボニル基であり、 より好ましくは水素原子、 ヒ ドロキシル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソブトキシ基、 2
—ヒ ドロキシエトキシ基、 シァノメ トキシ基、 カルボキシメ トキシ基、 2—シァ ノエチル基、 2—カルボキシェチル基であり、 中でも特に好ましくはヒドロキシ ル基、 2—ヒ ドロキシエトキシ基、 シァノメ トキシ基であり、 環 Bにおける丁の 置換位置に特に限定はないが、 環 Bが 6員環基である場合の Tの置換位置として は式 （1) 中のアミジノ基の置換位置を 1位として、 3位および 4位が好ましく、 特に 4位が好ましい。
Uとしては、 好ましくは、 水素原子、 メチル基である。
Vとしては、 好ましくは、 水素原子、 フルォロ基、 クロ口基、 メ トキシ基、 ベ ンジルォキシ基、 ヒ ドロキシル基であり、 特に好ましくは水素原子である。
Wは、 炭素数 1〜 10のへテロアリール基、 あるいは下記式 （2— 1) 、 (2-2) または （2— 3) で表される基を示す。
Figure imgf000019_0001
(2-1) (2-2) (2-3)
[式中、 各記号は本明細書中に定義の通りである。 ]
Wとしては、 好ましくは、 4一ピリジル基、 アミジノ基、 1一イミノエチル基、 ィミノ （ピロリジン一 1一^ fル） メチル基、 ィミノ （ピロリン一 1—ィル） メチ ル基が挙げられ、 特に好ましくは、 ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル基が 例示される。
式 （2— 1 ) において、
Qは、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜10のアルキル基で置換されても よいアミノ基 （ここで、 モノ一またはジ一置換のいずれであってもよい （上記定 義の 「炭素数 1〜10のアルキルアミノ基」 参照） ） 、 または窒素原子に結合手 を有する炭素数 2〜 8の含窒素複素環基を示す。
ここに、 炭素数 1〜6のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピノレ基、 プチノレ基、 イソプチノレ基、 sec -プチ/レ基、 tert-プチノレ基、 シクロプロピルメチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 へキ シル基、 1， 1—ジメチループ口ピル基、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シク口へキシル基が例示される。 また、 当該炭素数 2〜 8の 含窒素複素環基としては、 ピロリジニル基、 ピベリジ-ル基、 ホモピペリジニル 基、 モノレホリ二ノレ基、 チォモノレホリニル基、 ピペラジニノレ基、 ィミダゾリ二ノレ基 ピロリニル基、 ピリジル基、 ピロリル基が例示され、 Qとしては、 好ましくは 1 一ピロリジニル基、 1一ピロリニル基である。
式 （2— 1 ) で表される基としては、 好ましくは、 ィミノ （ピロリジン一 1—ィ ル） メチノレ基である。
式 （ 2— 2 ) において、
Rは、 炭素数 1〜6のアルキル基を表し、 mは 1〜3の整数を表す。
炭素数 1〜 6のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 シグロ プロピルメチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基
1， 1—ジメチル—プロピル基、 シクロプロピノレ基、 シクロプチル基、 シクロべ ンチル基、 シクロへキシル基が例示される。
式 （2 _ 2 ) 中、 Rとして好ましくはメチル基であり、 mは 1であるのが好まし い。 式 （2— 2 ) で表される基としては、 1一メチル一4， 5—ジヒ ドロ一 1 H
—イミダゾール一 2—ィル基が好ましい。
式 （ 2— 3 ) において、
環 Cは、 炭素数 2〜 8の含窒素複素環基を表し、 当該含窒素複素環基とし ては、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ホモピペリジニル基、 モルホリニル基 チオモルホリニル基、 ピペラジュル基、 ィミダゾリニル基、 ピロリニル基、 ピリ ジル基、 ピロリル基が例示され、 好ましくはピロリジ ル基、 ピペリジル基、 ホ モピペリジル基であり、 中でもピペリジル基が特に好ましい。
Yは、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されていてもよい窒素原子 （すな わち、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換された窒素原子および一 N H _ ) 、 酸素 原子 （-0-) 、 硫黄原子 （- S- ) 、 メチレン基 （- CH2- ) のいずれかを表す。 置換 基としての、 炭素数 1〜 6のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 プチノレ基、 イソプチル基、 sec-プチル基、 tert-ブチノレ 基、 シクロプロピルメチノレ基、 ペンチル基、 イソペンチノレ基、 ネオペンチノレ基、 へキシノレ基、 1 , 1 _ジメチ Λ ^—プロピル基、 シクロプロピル基、 シクロプチノレ 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が挙げられる。 Yとして好ましくは酸 素原子である。
Zは、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換されてもよいアミジノ 基、 あるいは 1位にイミノ基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基を表す。 Zに関して、 炭素数 1〜 6のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル 基、 シクロプロピルメチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 1， 1ージメチル一プロピル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が挙げられる。 Zとしては、 アミジノ 基、 1一イミノエチル基が好ましい。
式 （2— 3 ) で表される基としては、 好ましくは、 1一 （1—イミノエチル） — 4一ピぺリジニルォキシ基或いは 1—アミジノー 4一ピペリジニルォキシ基で ある。
環 C上の置換基 Zおよび Yの位置は、 環 C上の置換可能な位置であれば、 特に 限定はない。
式 （1 ) において、
は、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよい窒素原子 （すなわち、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換された窒素原子および一 N H—) 、 酸素原子 (-0-) 、 硫黄原子 （一 S— ) 、 メチレン基 （一 CH2— ) のいずれかを表し、 X として、 好ましくは窒素原子 （一 NH—） 、 酸素原子 （一 0—） 、 硫黄原子
(-S - ) であり、 より好ましくは、 酸素原子、 硫黄原子であり、 特に好ましく は酸素原子である。
nは、 1〜3の整数を表し、 1または 2が好ましく、 1がより好ましい。
本発明においては、 上記各記号の好ましい基の組み合わせからなる化合物が好 ましい。
より具体的には、 下記式 （1一 2 ) で表される化合物が好ましい。
Figure imgf000022_0001
[式中の環 A、 T、 U、 V、 W、 Xおよび nの意味は、 上記式 （1 ) と同じ。 T の置換位置はべンズァミジンの 3位あるいは 4位である。 ]
式 （1— 2 ) において、 W— A (V ) —として、 4— [ィミノ （ピロリジン一 1—ィノレ） メチル] —フエ二ノレ基、 4ー （1— ( 1—イミノエチノレ） 一 4—ピぺ リジエノレオキシ） フエ二ノレ基、 4— ( 1—アミジノ一 4ーピベリジニノレオキシ） フエエル基が好ましく、
Tとして好ましくは、 水素原子、 2—ヒ ドロキシエトキシ基、 メ トキシ基、 シ ァノメ トキシ基、 ヒ ドロキシル基、 2—メチルプロポキシ基 （イソブトキシ基） ァセチルォキシ基であり、 置換位置としては 4位が好ましく、
は、 酸素原子および硫黄原子が好ましく、 酸素原子がより好ましく、 nは 1が好ましく、
Uは、 水素原子および炭素数 1〜6のアルキル基が好ましく、 水素原子、 メチ ル基およびェチル基がより好ましい。
又、 式 （ 1一 2 ) において、
Xが、 酸素原子、 硫黄原子を表し、
Uが、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を表し、
丁が、 水素原子、 ヒ ドロキシル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜1 0 のアルコキシ基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜1 0のァシルォキシ基、 置換基を有していてもよい力ルバモイルォキシ基、 または置換基を有していても よいチォカルバモイルォキシ基を表し、
nが 1〜2の整数を表す、 化合物がより好ましい。 ここで、 環 Aがフエニル基、 ピリジル基、 チオフェニル基、 ピペリジニル基ま たはピペラジニル基を表し、 Vが水素原子、 ハロゲノ基または炭素数 1〜6のァ ルキル基を表す化合物がより好ましい。
さらに、 Wが、 ピリジル基、 あるいは式 （2— 1 ) 、 ( 2 - 2 ) および （2— 3 ) のいずれかで表される基であり、
ここで、 式 （2— 1 ) において、 Qはアミノ基、 炭素数 1〜 1 0のアルキルアミ ノ基、 または窒素原子に結合手を有する炭素数 2〜 8の含窒素複素環基を表し、 式 （2— 3 ) において、 環 Cは炭素数 2〜 8の含窒素複素環基を表し、 Yは酸素 原子、 硫黄原子およびメチレン基のいずれかを表し、
Zは、 水素原子、 アミジノ基、 または 1位にイミノ基を有していてもよい炭素 数 1〜 6のアルキル基を表す化合物がより好ましい。
より具体的には、 これらに限定されるものではないが、 実施例に記載の化合物 が好ましい。
本発明は、 また、 低分子 FXa阻害剤を有効成分として含有する血液体外循環回 路用の抗 （血液） 凝固薬 （剤） 、 及び、 低分子 FXa阻害剤を血液体外循環回路の 構成要素に組み込むことを含む血液体外循環回路における血栓形成の防止方法で あり、 本明細書中において 「低分子 FXa阻害剤」 とは、 上記式 （1 ) で表される 化合物およびその医薬的に許容し得る塩、 あるいは分子量 1 0 0 0以下の FXa阻 害活性を有する化合物であり、 好ましくは式 （1 ) で表される化合物である。 分 子量 1 0 0 0以下の FXa阻害活性を有する化合物として、 より具体的には、 例え ば、 国際公開 W099/52895パンフレッ ト、 国際公開 W099/10316パンフレッ ト、 国際 公開 W02000/59876パンフレッ ト、 国際公開 W02002/28827パンフレッ ト、 国際公開
TO01/74791パンフレツト、 国際公開 W096/16940パンフレツトおよび国際公開
TO2002/42270パンフレツトに示される化合物が挙げられる。
また、 上記低分子 FXa阻害剤として血液中からの消失が速やかであるものが好 ましい。 なお、 本明細書中、 "血液中からの消失が速やかである" とは、 体内で の消失半減期あるいは後述の試験例 4に示す血漿中安定性試験における半減期が、
0 . 5分〜 1 0分、 好ましくは 0 . 5分〜 5分であることを意味する。 又、 上記 低分子 FXa阻害剤として FXa選択的なものが好ましく、 より具体的には後述の試験 例 1および 2に示す阻害活性評価の系において、 pIC5。(FXa)と pIC5。（Ila)の差 (pIC50(FXa)-pIC50(IIa)) 力 .5以上あるものが好ましい。
血液体外循環とは、 生体外に造設された血液回路を通ずる人工的血液循環であ り、 血液体外循環回路とは、 血液体外循環における血液回路である。 例えば、 人 ェ臓器使用時に生体と人工臓器とをつないで作られた血液回路であり、 より具体 的には、 例えば、 人工心肺利用時、 血液透析時のものが挙げられ、 本発明におい ては特に血液透析時の血液体外循環回路が好ましい。
本発明の式 （1) で表される化合物 （以下、 化合物 （1) と略記する場合もあ る。 ） の代表的な製造法を以下に説明する。 ただし、 当業者は、 以下の製造法に 限定されないことを理解するだろう。
一般式 （1) において、 環 Aがァリール基またはへテロアリール基であり、 W が一般式 （2— 1) 或いは一般式 （2— 2) で表される基の場合、 以下に示す方 法で中間体 （4) 及び中間体 （5) を得ることができる。 すなわち、 例えば、 4 -シァノ安息香酸などのシァノアリ一ルカルボン酸或いはシァノへテロアリール カルボン酸を、 溶媒として、 例えば、 メタノールやエタノールなどのアルコー ル： RiOH (式中、 R1はアルキル基を示す。 ） に溶解し、 酸として、 例えば、 塩化水素ガスを吹き込むことによって、 イミダート （3) を得ることができる。 このようにして得られたイミダート （3) を、 溶媒として、 例えば、 メタノール やエタノールなどのアルコールを用い、 例えば、 アンモニア、 炭酸アンモニゥム などのアンモユウム塩或いは 1級または 2級ァミン： R2R3NH (式中、 R2お ょぴ R3は、 それぞれ、 同一または異なって、 水素原子、 アルキル基を示し、 ま た、 R2および R3は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 炭素数 2〜 8の含窒素複素環基を形成してもよい。 ） を作用させることにより、 一般式 (1) において、 Wが一般式 （2— 1) で表される場合のアミジン誘導体 （4) を得ることができる。 また、 同様にして、 イミダート （3) に、 例えば、 N—メ チルエチレンジァミンなどのジァミノアルカン：
R4-NH-CH2- (CH2) m-NH2 (式中、 R4はアルキル基を示し、 mは 1〜3の整数を示す。 ） を作用させることによって、 一般式 （1) において、 W が一般式 （2— 2) で表される場合の環状アミジン誘導体 （5) を得ることがで さる。
Figure imgf000025_0001
[式中、 各記号は、 上記に定義の通りである。 ]
一般式 （1) において、 環 Aが含窒素非芳香族複素環基、 Wが置換基 （例えば、 炭素数 1〜1 0のアルキル基等） を有していてもよいアミジノ基、 1—ィミノ一 アルキル基 （例えば、 1一イミノエチル基） の場合、 以下に示す方法で中間体
(6) を得ることができる。 すなわち、 例えば、 イソ二ペコチン酸ェチルなどの 含窒素非芳香族複素環カルボン酸エステルを、 溶媒として、 例えば、 メタノール やエタノールなどのアルコールに溶解し、 塩基として、 例えば、 ジイソプロピル ェチルァミンのような有機塩基存在下、 例えば、 ェチル ァセトイミデート或い は 1 H—ピラゾール一 1—カルボサミジンを作用させることによって、 中間体 (6) を得ることができる。
Figure imgf000025_0002
[式中、 各記号は、 上記に定義の通りであり、 R5は、 アルキル基を示す。 ] このようにして得られた中間体 （4) 、 (5) 及び （6) は、 以下に示す方法 で中間体 （7) へと変換することができる。 すなわち、 中間体 （4) 、 (5) 及 ぴ （6) を、 溶媒を用いず、 例えば、 2—プロモエタノールや 3—ブロモプロパ ノールなどのハロゲノアルコール： HO—CH (U) — （CH2) n— X， （式 中、 Uおよび nは、 上記に定義の通りであり、 X' はハロゲン原子 （例えば、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等） 等の脱離基を示す。 ） と混合し、 酸として、 例えば、 塩酸や硫酸などの無機酸、 或いは p—トルエンスルホン酸や メタンスルホン酸などの有機酸を触媒量加え、 加熱することによって、 中間体
(7) を得ることができる。
Figure imgf000026_0001
(6)
[式中、 各記号は、 上記に定義の通りである。 ]
一般式 （1) において、 環 Aがァリール基またはへテロアリール基であり、 W が一般式 (2- 3) で表される基であり、 Xが酸素原子の場合、 以下に示す方法 で中間体 （7) を得ることができる。 すなわち、 例えば、 N— tert-ブトキシカ ルポ二ルー 4ーヒドロキシピペリジンなど水酸基を有し、 窒素原子上が酸性条件 で除去される適当な保護基 （P r o t) (例えば、 tert-ブトキシカルボニル基 等） で保護された含窒素複素環と、 例えば、 4ーヒドロキシ安息香酸ェチルなど の水酸基を有する、 ァリ一ルカルポン酸エステル或いはへテロァリ一ルカルボン 酸エステルを、 溶媒として THFなどに溶解し、 ジェチルァゾジカルボン酸 （D EAD) 及ぴトリフエニルフォスフィンを作用させて、 エーテル （8) (式中、 R6は、 アルキル基を示す。 ） を得る。 このようにして得られたエーテル （8) を、 溶媒を用いず、 例えば、 2—ブロモエタノールや 3—ブロモプロパノールな どのハロゲノアルコール： HO— CH (U) - (CH2) n— X， （式中、 Uお よび nは、 上記に定義の通りであり、 X' はハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等） 等の脱離基を示す。 ） と混合し、 酸として、 例えば、 塩酸や硫酸などの無機酸、 或いは p—トルエンスルホン酸やメタンスル ホン酸などの有機酸を触媒量加えて加熱することによって、 窒素原子上の保護基
(P r o t ) を除去しつつ、 ハロゲノアルキルエステル （9) を得ることができ る。 このようにして得られたハロゲノアルキルエステル （9) を、 溶媒として、 例えば、 メタノールやエタノールなどのアルコールに溶解し、 塩基として、 例え ば、 ジイソプロピルェチルァミンのような有機塩基存在下、 例えば、 ェチル ァ セトイミデート或いは 1 H—ピラゾールー 1一カルボサミジンを作用させること によって、 中間体 （7) を得ることができる。
Figure imgf000027_0001
[式中、 各記号は、 上記に定義の通りである。 ]
—般式 （1) において、 Tが水素原子またはハロゲノ基の場合、 以下に示す方 法で中間体化合物 （1 2) を合成することができる。 すなわち、 例えば、 3—シ ァノフエノールなどのシァノヒ ドロキシァリ一ノレ或いはシァノヒ ドロキシヘテロ ァリールを、 溶媒として、 例えば、 メタノールやエタノールなどのアルコール： R7OH (式中、 R7はアルキル基を示す。 ） に溶解し、 酸として、 例えば、 塩 化水素ガスを吹き込むことによって、 イミダート （1 0) を得ることができる。 このようにして得られたイミダート （10) を、 溶媒として、 例えば、 メタノー ルゃエタノールなどのアルコールを用い、 例えば、 アンモニアまたは炭酸アンモ ニゥムなどのアンモニゥム塩を作用させることによって、 アミジン （1 1) を得 ることができる。 このようにして得られたアミジン （1 1) と上記中間体 （7) とを、 溶媒として、 例えば、 ジメチルホルムアミ ドに溶解し、 塩基として、 例え ば、 炭酸力リゥムゃ炭酸セシウムなどの無機塩基を加えて加熱することによって、 Tが水素原子或いはハロゲノ基である化合物 （1 2) を得ることができる。
Figure imgf000028_0001
[式中、 各記号は、 上記に定義の通りである。 ]
一般式 （1) において、 τが、 ヒドロキシル基、 置換基を有していてもよいァ ルコキシ基、 置換基を有していてもよいァシルォキシ基、 置換基を有していても よい力ルバモイルォキシ基などのように、 酸素原子を介して環 Bに結合している 場合、 以下に示す方法によって、 化合物 （1 7) を合成することができる。
すなわち、 例えば、 3, 4—ジヒドロキシベンゾニトリルなどのシァノジヒド 口キシァリール或いはシァノジヒ ドロキシヘテロァリールを、 溶媒としてジメチ ルホルムアミ ドに溶解し、 塩基として、 例えば、 炭酸カリゥムなどの無機塩基存 在下、 ベンジルハライド： B n— Xa (式中、 Bnはベンジル基を示し、 Xaは ハロゲノ基を示す。 ） などを作用させて加熱することにより、 選択的に一方の水 酸基にベンジル基が置換した二トリル （1 3) を得ることができる。 このように して得られた二ト リル （1 3) を、 溶媒として、 例えば、 メタノールやエタノー ノレなどのァゾレコーノレ ：
R8OH (式中、 R8はアルキル基を示す。 ） に溶解し、 酸として、 例えば、 塩 化水素ガスを吹き込むことによって、 イミダート （14) を得ることができる。 このようにして得られたイミダート （14) を、 溶媒として、 例えば、 メタノー ルゃエタノールなどのアルコールを用い、 例えば、 アンモニアまたは炭酸アンモ ニゥムなどのアンモ-ゥム塩を作用させることによって、 アミジン （1 5) を得 ることができる。 このようにして得られたアミジン （1 5) と、 上記中間体
(7) とを、 溶媒として、 例えば、 ジメチルホルムアミ ドに溶解し、 塩基として、 例えば、 炭酸力リゥムゃ炭酸セシウムなどの無機塩基を加えて加熱することによ つて、 中間体 （1 6) を得ることができる。 このようにして得られた中間体 （1 6) を、 溶媒として、 例えば、 メタノールやエタノールなどのアルコール或いは 酢酸に溶解し、 触媒量のパラジゥム炭素存在下で接触還元を行うことによって、 Tがヒ ドロキシル基である化合物 （1 7) を得ることができる。
Figure imgf000029_0001
[式中、 各記号は、 上記に定義の通りである。 ]
更に、 Tがヒ ドロキシル基である化合物 （1 7) を、 溶媒として、 例えば、 ジ メチルホルムアミ ドに溶解し、 塩基として、 例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸セシウムなどの無機塩基存在下、 アルキルハラィド： Xb— R9 (式中、 Xbはハロゲノ基を示し、 R 9は置換基を有していてもよいアルキル基 を示す。 ） 、 ァシルハライド： Xc— CO— R10 (式中、 Xcはハロゲノ基を示 し、 R1 Qは置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよい ァリール基を示す。 ） 、 或いは力ルバモイルハライド：
Xd-CO-NR 11 R 12 (式中、 Xdはハロゲノ基を示し、 R 11および R 12は、 それぞれ、 同一または異なって、 水素原子、 上記定義の 「置換基」 と同義であ る。 ） を作用させることにより、 それぞれ Tが、 置換基を有していてもよいアル コキシ基である化合物 （18) 、 置換基を有していてもよいァシルォキシ基であ る化合物 （1 9) 、 置換基を有していてもよい力ルバモイルォキシ基である化合 物 （20) を得ることができる。
Figure imgf000030_0001
[式中、 各記号は、 上記に定義の通りである。 ]
本発明の式 （1 ) で表される化合物が塩の形態を成し得る場合、 その塩は医薬 的に許容しうる塩であればよく、 例えば、 式中にカルボキシル基等の酸性基が存 在する場合の酸性基に対しては、 アンモニゥム塩、 ナトリウム、 カリウム等のァ ルカリ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 ァ ルミニゥム塩、 亜鉛塩、 トリェチルァミン、 エタノールァミン、 モルホリン、 ピ ペリジン、 ジシクロへキシルァミン等の有機ァミンとの塩、 アルギニン、 リジン 等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。
式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸、 臭化水素酸などの無機酸との塩、 酢酸、 トリフルォロ酢酸 （T F A) 、 ク ェン酸、 安息香酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク酸、 タンニン酸、 酪 酸、 ヒベンズ酸、 パモ酸、 ェナント酸、 デカン酸、 テオクル酸、 サリチル酸、 乳 酸、 シユウ酸、 マンデル酸、 リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、 メタンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスノレホン酸等の有機スルホン酸との塩 を挙げることができる。 塩を形成する方法としては、 式 （1 ) の化合物と必要な 酸または塩基とを適当な量比で溶媒、 分散剤中で混合することや、 他の塩の形よ り陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによつても得られる。 本発明化合物は、 式 （1 ) で示される化合物の溶媒和物、 例えば水和物、 アル コール付加物等も含んでいる。
本発明の化合物は、 プロドラッグ化することもできる。 本発明におけるプロド ラッグとは、 体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。 例えば、 活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、 アミ ド等 が挙げられる。 また、 活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミ ド、 カーバメ ート等が挙げられる。 活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、 カーボネ ート、 カーバメート等が挙げられる。 本発明の化合物をプロドラッグ化する際に はアミノ酸、 糖類と結合していてもよい。
本発明化合物 （1 ) 又はその医薬的に許容しうる塩は、 そのまま、 あるいは普 通の製剤助剤を用いて常法に従って医薬組成物として処方し、 対象に投与するこ とができる。 このような医薬組成物の剤形としては、 例えば、 錠剤、 散剤、 注射 剤、 凍結乾燥注射剤、 あるいは、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 液剤、 糖衣 剤、 デポー剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 乳剤、 トローチ剤、 舌下剤、 貼付剤、 口腔 内崩壊剤 （錠） 、 吸入剤、 注腸剤、 軟膏剤、 貼り布剤、 テープ剤、 点眼剤などが 挙げられる。
本発明の化合物あるいは医薬組成物は、 血液体外循環用回路内に、 または患者 に投与される。 投与する際の投与法として好ましくは、 血液体外循環用回路内に 直接投与、 静脈内投与、 筋肉内投与、 皮下投与が挙げられ、 また場合によっては、 経口投与、 直腸内投与、 鼻内投与、 舌下投与することも可能である。 血液体外循 環用回路内に直接投与する場合には、 血液を体外に導き出す循環用回路のできる だけ体内に近い部位において投与することが好ましいが、 血液透析等においては、 通常設けられている注入口が利用できる。
投与対象としては、 特に限定されず、 例えば、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラ ット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 プタ、 ゥシ、 ヒッジ、 ゥマ、 サノレ、 ヒ ト等） などが挙げられる。
また、 例えば、 本発明化合物またはその医薬的に許容し得る塩あるいはそれら を含む医薬組成物を血液透析用の抗 （血液） 凝固薬 （剤） として提供する形態と して、 使用時に透析液中に溶解または分散させることにより透析器で使用する FXa阻害剤組成物そのままの形態のみならず、 FXa阻害剤を含有する透析液あるい は透析液濃縮物の形態で提供することができる。 透析液濃縮物としては、 例えば、 人工腎臓用粉末製剤が挙げられ、 例えば、 FXa阻害剤を含有する透析液を凍結乾 燥等により濃縮することによって、 調製することができる。 透析液濃縮物は、 使 用する前に適切な方法で、 例えば、 精製水により希釈し、 透析液とすることがで きる。
本発明化合物あるいは医薬組成物は、 1回の血液体外循環施行にあたり、 1回 または必要に応じて数回に分割して、 一度にあるいは持続的に投与される。 本発 明化合物あるいは医薬組成物の投与量は、 1回の血液体外循環施行、 または一日 あたり有効成分である化合物の量として、 0 . 0 1 m g〜 1 0 g、 好ましくは l m g〜l， O O O m gであるが、 患者/対象の年齢、 体重、 症状等に応じて適 宜増減することができる。 また、 透析液中の有効成分化合物の適切な濃度は、 使 用する化合物、 治療する疾患の重症度および治療する患者の特質に依存するが、 通常、 使用することのできる化合物の適切な平衡時の平均血漿中濃度は、
0 . 0 0 0 1〜 1 0 0 0 μ m o 1 / L、 好ましくは 0 . 0 0 5〜2 0 πι ο ΐ Ζ Lの範囲になる濃度を含む。
式 （1 ) で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、 FXa依存性の 凝固過程が病態に関与する種々疾患の治療薬または予防薬として利用できる。 該 疾患として、 上述の血液体外循環時の血栓形成に加え、 例えば、 脳梗塞、 脳血栓、 脳塞栓、 一過性脳虚血発作 （TIA) 、 急性および慢性心筋梗塞、 不安定狭心症、 肺塞栓、 末梢動脈閉塞症、 深部静脈血栓症、 播種性血管内凝固症候群、 人工血管 術および人工弁置換後の血栓形成、 冠動脈バイパス術後における再閉塞およぴ再 狭窄、 経皮的経管式冠動脈形成術 （PTCA) または経皮的冠動脈再開通療法
(PTCR) 等の血管再建後の再閉塞および再狭窄等が挙げられる。 実施例
以下、 本発明を実施例により詳細に説明するが、 本発明はこれらの実施例に限 定されるものではない。 実施例 1 2— · { 3—アミジノフエノキシ } ェチル 1一ピリジンー4ーィル ピぺリジン— 4一カルボキシレート 二トリフルォロ酢酸塩
工程 1 2— （3—シァノフエノキシ） ェチル アセテートの合成
3—シァノフエノール 1 0. 1 g (84. 8mmo 1 ) 、 炭酸カリゥム 1 9. 5 g (141 mm o 1 ) をアセトン 280 m 1に懸濁し、 2—ブロモェチル 了 セテート 7. 8 m 1 (70. 7mmo 1 ) を加えて 50 °Cで 8時間撹拌した。 反 応液にヨウ化ナトリウム 1. 06 g (7. 07mmo 1 ) を加え、 ニ晚加熱還流 した後、 減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム、 1N塩酸、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留 去して無精製で表題化合物を得た。
収量 8. 94 g (43. 6 mm o 1 ) 収率 5 1 %
H-NMR (CDC13) δ 2.11 (3Η, s), 4.20 (2H， br), 4.44 (2H， br), 7.14-7.16 (1H， m)， 7.26-7.28 (1H, m)， 7.36-7.41 (1H, ra) .
工程 2 3— （ 2—ヒ ドロキシエトキシ） ベンゾュトリルの合成
工程 1で得られた 2— (3—シァノブエノキシ） ェチル アセテート 3. 0 1 g (14. 7mmo 1 ) をメタノール：テトラヒ ドロフラン 1 : 1の混合溶媒 に溶解し、 氷冷下 2 N水酸化リチウム溶液を 14. 7 m 1加えた。'室温で 45分 間撹拌した後、 氷冷下 3 N塩酸 1 Om 1を加えて減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェ チルで希釈し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 85 ： 1 5〜55 ： 45) で精 製し、 表題化合物を得た。
収量 1. 75 g (1 0. 7mmo 1 ) 収率 73 %
ー麗 R (CDC13) 63.98-4.01 (2Η, m), 4.09—4.12 (2H, ra), 7.15-7.18 (2H， ra), 7.25—7.28 (1H, m), 7.36-7.42 (1H, m).
工程 3 tert-ブチル [3— ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） フエ二ノレ] (イミ ノ） メチルカーバメートの合成
工程 2で得られた 3— （ 2—ヒ ドロキシエトキシ） ベンゾニトリル 1. 60 g
(9. 8 1 mm o 1 ) を脱水エタノール 5 70 μ 1、 4 Ν塩酸/ 1 , 4—ジォキ サン溶液 5. 1 m lに溶解し、 室温密閉系にて 2晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残渣に脱水エタノール 3 Om 1、 炭酸アンモェゥム 4. 7 g (49 mmo 1 ) を加えて室温で 6時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 をジメチルホルムアミ ド 2 Om 1に懸濁し、 氷冷下トリエチルァミン 4. 1 m 1 (29. 4 mm o 1 ) 、 ジー tert-ブチノレジカーボネート 4. 28 g (1 9. 6 mmo 1 ) のジメチルホルムアミ ド溶液 1 Om lを滴下した。 室温にてー晚撹拌 した後、 氷冷下 N, N—ジメチルエチレンジアミン 2. 2 m 1 (1 9. 6 mmo 1 ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチル で希釈し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層をシリカゲルを付した 濾紙で濾過した後、 減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 64. 5 m g (0. 1 27mm o 1 ) 収率 37%
MS (ESI, m/z) 281 (MH+)
'H-NMR (CDC13) δ 1.55 (9H, s), 3.95 (2H, t)， 4.13 (2H, t), 7.04-7.08 (1H, ra), 7.30-7.36 (2H, ra)， 7.44-7.45 (1H, m).
工程 4 2— { 3 - [ [ (tert-ブトキシカルボニル） ァミノ] (ィミノ） メ チル] フエノキシ } ェチル 1—ピリジン一 4一ィルピペリジン一 4—カルボキ シレートの合成
1一ピリジン一 4—ィルピペリジン一 4—カルボン酸 塩酸塩 573 mg (2. 36mmo 1 ) をジクロロメタン 1 5 m 1に懸濁し、 触媒量の DMFと二塩化ォ キサリル 403 μ 1 (4. 72 mmo 1 ) を加え、 室温で 1 5分撹拌した。 減圧 下濃縮し、 残渣にテトラヒドロフラン 1 5m l、 トリ チルァミン 658 μ 1を 加えた後、 氷冷下工程 3で得られた tert-プチル [3— （.2—ヒドロキシエト キシ） フエニル] (ィミノ） メチルカーバメート 44 Om g (1. 57
mmo 1 ) を加えた。 室温で 30分撹拌した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られ た残渣をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相 HP LCに 付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v) 、 水とァセトニトリルの 混合溶液で溶出し、 目的のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物 を得た。 収量 85. 4mg (0. 1 47 mm o 1 ) 収率 9. 3 %
MS (ESI, ra/z) 469 (MH+)
工程 5 2— { 3 _アミジノフエノキシ } ェチル 1—ピリジン一 4—ィルピ ペリジン一 4一力ノレポキシレート 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 4で得られた 2— { 3 - [ [ (tert -ブトキシカルボニル） ァミノ] (ィ ミノ） メチル] フエノキシ } ェチル 1 _ピリジン一 4—ィルピペリジン一 4— カルボキシレート 8 5mg (0. 14 7mmo 1 ) を氷酢酸 2 m lに溶解し、 ト リフルォロ酢酸 3 m 1を加えた。 .室温で 1. 5時間撹拌した後、 減圧下濃縮して 得られた残渣を工程 4と同様に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 5 7. 0 m g (0. 0 95 5 mm o 1 ) 収率 6 5%
MS (ESI, m/z) 369 (MH+)
一蘭 R (DMS0-d6) δ 1.56-1.70 (2H, m)， 1.95—2.01 (2H, m)， 2.85 (1H, sept), 3.28-3.37 (2H， ra)， 4.11-4.16 (2H， m), 4.31-4.32 (2H, ra), 4.42—4.43 (2H, ra), 7.19-7.22 (2H, ra), 7.30-7.34 (1H， ra), 7.42-7.44 (2H， m), 7.54 (1H, t)， 8.24 (2H, d), 9.34 (2H, s)， 9.57 (2H， s). 実施例 2 2— { 3—アミジノフエノキシ } ェチル 4— [ィミノ （ピロリジ ンー 1—ィル） メチル] ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩
工程 1 3—ヒドロキシベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩の合成
3—シァノフエノール 5. 00 g (42. Omm o 1 ) に脱水エタノーノレ
6. 1m l (2 10 mm o 1 ) 、 4 N塩酸 1 , 4—ジォキサン溶液 5 5m 1を 加え、 密栓し、 室温で 3晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、 - 78°Cで 30分間アンモエアガスを吹き込んだエタノール 2 10m lに同温で ゆっくりと加え、 徐々に室温に上げてー晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣 にジェチルエーテル、 エタノールを加えて析出した結晶 5. 8 9 gを濾取した。 このうち 2 gを実施例 1の工程 4と同様に逆相 H P LCで精製し、 表題化合物を 得た。
収量 964mg (3. 85 mm o 1 ) 収率 27 %
MS (ESI, m/z) 137 (MH+) ^-NMR (DMSO— d6) δ 7.11-7.22 (3H， m), 7.41 (1H， t) , 9.24 (4H, s).
工程 2 4— [ィミノ (ピロリジン一 1—ィル) メチル] 安息香酸 塩酸塩の 合成
4—シァノ安息香酸 10. O g (6 8. Omm o 1 ) を脱水エタノール
10m l、 4N塩酸/ 1， 4一ジォキサン 90 m 1に溶解し、 室温で密閉系にて 2晚撹拌した。 開放系にて更に 3 5°Cで 3時間撹拌した後、 減圧下溶媒を留去し て得られた残渣を脱水エタノール 100m 1に懸濁させ、 ピロリジン 1 1. 4 m l (1 3 6mmo 1 ) を加えて室温で一晩撹拌した。 析出した結晶を濾取した 後、 少量の 4 N塩酸/ 1, 4—ジォキサンを加えたジェチルエーテルで洗浄し、 結晶を濾取することにより、 表題化合物を得た。
収量 5. 56 g (25. 5 mm o 1 ) 収率 3 7%
MS (ESI, m/z) 219 (MH+)
^- MR (CD30D) δ 1.94-2.02 (2H, ra) , 2.14-2.23 (2H, m) , 3.49 (2H, t),
3.63 (2H, t)， 7.58 (2H， d)， 8.08 (2H, d) .
工程 3 2—ブロモェチル 4 - [ィミノ (ピロリジン一 1—ィル) メチル] ベンゾエート トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 2で得られた 4一 [ィミノ （ピロリジン一 1一ィル） メチル] 安息香酸 塩酸塩 2. 1 7 g (8. 5 2mmo 1 ) を 2—プロモエタノール 2 Om 1に溶解 し、 p—トノレエンスルホン酸 一水和物 1 62m g (0. 8 52mm o 1 ) をカロ え、 8 5°Cで一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例 1のェ 程 4と同様に逆相 HPLCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 3. 39 g (7. 72 mm o 1 ) 収率 9 1 %
MS (ESI, m/z) 325 (MH+)
-丽 R (DMSO - d6) δ 1.85 (2H, quint), 2.04 (2H, quint), 3.34 (2H, t)， 3.54 (2H， t), 3.83 (2H， t)， 4.63 (2H, t) , 7.80 (2H, d) , 8.15 (2H, d), 8.91
(1H， s), 9.37 (1H， d).
工程 4 2 - { 3—アミジノフエノキシ } ェチル 4一 [ィミノ （ピロリジン 一 1 _ィル） メチル] ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1で得られた 3—ヒ ドロキシベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 1. 1 9 g ( 6. 92mm o 1 ) 、 工程 3で得られた 2—プロモェチノレ 4— [ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル] ベンゾエート トリフルォロ酢酸塩 1. 5 2 g (3. 46mmo 1 ) 、 炭酸セシウム 4. 5 1 g (1 3. 8 mm o 1 ) を脱水 N, N—ジメチルホルムアミ ド 35 m 1中、 50°Cでー晚撹拌 した。 氷冷下 3N塩酸 9m 1を加えた後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を 実施例 1の工程 4と同様に逆相 HP L Cで精製し、 表題化合物を得た。
収量 404mg (0. 664mmo 1 ) 収率 1 9%
MS (ESI, ra/z) 381 (MH+)
¾-NMR (DMSO - d6) δ 1.86 (2H, quint), 2.06 (2H, quint), 3.34 (2H, t) , 3.56 (2H， t)， 4.47 (2H, m)， 4.71 (2H， m)， 7.35-7.44 (3H， ra), 7.79 (2H, d)， 8.14 (2H, d), 8.94 (1H， s), 9.32 (4H, d), 9.39 (1H, s). 実施例 3 2— { 3—アミジノフエノキシ } ェチル 4— ( {N—メチル一 N ー[ 2—メチルアミノエチル] 一アミノ} カルボニル) ベンゾエート 二トリフ ルォロ酢酸塩
工程 1 2— { 4 - [ (2—プロモエトキシ） カルボニル] フエ二ル} — 1, 3—ジメチルー 4, 5—ジヒ ドロー 1 H—イミダゾ一 3—リウム トリフルォロ アセテートの合成
4一シァノ安息香酸 1 0. l g (68. 9 mm o 1 ) を脱水エタノール 10m l、 4N塩酸ノ 1， 4—ジォキサン 100 m 1に溶解し、 室温で密閉系に て 2晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を脱水エタノール 5 Om l に懸濁させ、 N， N' ージメチルエチレンジァミン 7. 4 m 1 (68. 9 mmo 1 ) を加えて室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 500 m g (1. 77mm o 1 ) を 2—ブロモエタノール 3 m Lに溶角军し、 p— トルエンスルホン酸 一水和物 5 mgを加え、 50°Cで 2日間撹拌し、 70°Cに昇温して更にー晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施 例 1の工程 4と同様に逆相 H P L Cで精製し、 表題化合物を得た。
収量 3 1 0mg (0. 706mmo 1 ) 収率 40%
MS (ESI, m/z) 325 (MH+) 工程 2 2一 { 3—アミジノブエノキシ } ェチノレ 4― ( {N—メチルー N— [2—メチルアミノエチル] —アミノ } カルボニル） ベンゾエート 二トリプル ォロ酢酸塩の合成
工程 1で得られた 2— { 4 - [ (2—プロモエトキシ） 力ルポ二ノレ] フエ二 ル} 一 1， 3—ジメチル一 4, 5—ジヒドロー 1 H—イミダゾ一 3—リウム ト リフルォロアセテ一ト 1 36mg (0. 3 1 Omm o 1 ) 、 実施例 2の工程 1で 得られた 3—ヒ ドロキシベンズァミジン トリフルォロ酢酸塩 93 m g
(0. 3 7 2mmo 1 ) 、 炭酸力.リゥム 1 29mg (0. 93 Omm o 1 ) を N N—ジメチルホルムアミ ド 3. 5m lに懸濁し、 50°Cで 2時間撹拌した。 減圧 下溶媒を留去した後、 残渣を実施例 1の工程 4と同様に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 40. 4mg (0.. 0644mmo 1 ) 収率 2 1%
MS (ESI, m/z) 399 (MH+)
一 NMR (DMSO - d6) δ 2.65 (3H, s)， 2.89 (3H, s) , 3.22 (2H, br)， 3.76 (2H， br), 4.47 (2H, br), 4.68 (2H, br), 7.36-7.42 (1H， m), 7.45-7.46 (2H， m)， 7.52—7.58 (1H, m), 7.63—7.66 (2H, m), 8.03 (2H, dd)， 8.75 (2H, br) , 9.33 (2H, s), 9.50 (2H, s) . 実施例 4 2— { 3—アミジノフエノキシ } ェチル 4一メチル一 1—ピリジ ン一 4一イノレビペリジン一 4—カルボキシレート 二トリフルォロ酢酸塩
工程 1 1一 tert -ブチノレ 4—ェチル 4ーメチノレビペリジン一 1， 4—ジ 力ノレボキシレートの合成
N_tert-ブトキシカルボニルイソ二ペコチン酸 ェチル .2. 0 g (7. 8 mmo 1 ) を THF 4 OmLに溶解し、 リチウム ジイソプロピルアミ ドの 2. 0M—THF溶液7. 8mL (1 5. 5 mm o 1 ) を— 78。Cで滴下した。
10分間撹拌した後、 ョードメタン 1. 2 1mL (1 9. 4mmo 1 ) を加え、
3時間かけて 0°Cまで昇温した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液 1 OmLを加えて 反応を停止し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルで希釈して 1 N塩酸、
1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル 1 00 ： 0〜1 ： 4) で精製し、 表題化合物を得た。 収量 1. 92 g (7. 08 mm o 1 ) 収率 9 1 %
^-NMR (CDC13) δ 1.13 (3Η, s)， 1.20 (3Η, t)， 1.40 (9H， s)， 1.30 (2H, br t), 2.00 (2H, br d)， 2.93 (2H, br t), 3.71 (2H， br d) , 4.11 (2H， q). 工程 2 ェチル 4一メチル一 1一ピリジン一 4一ィルピペリジン一 4一カル ポキシレートの合成
工程 1で得られた 1一 tert -ブチル 4—ェチル 4ーメチルビペリジン一 1 4—ジカルボキシレート 50 Om g ( 1. 84mm o 1 ) を 4 N塩酸/ 1， 4 - ジォキサン 4m 1に溶解し、 室温で 30分撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣をエタノール 1 8. 4mLに溶解し、 4—クロ口ピリジン塩酸塩 2 76 m g (1. 84 mm o 1 ). s トリェチルァミン 2. 5 7mL (1 8. 4 mmo 1 ) を加え、 封管中 1 70°Cでー晚撹拌した。 減圧下濃縮して得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ 95 ： 5〜1 0 ： 90) で精製し、 表題化合物を得た。
収量 1 98mg (0. 78 mm o 1 ) 収率 43%
MS (ESI, m/z) 249 (MH+)
^-NMR (CDCI3) δ 1.24 (3H， s)， 1.27 (3H， t), 1.51 (2H, ddd), 2.20 (2H, br d)， 3.04 (2H， ddd), 3.61 (2H， ddd), 4.18 (2H, q)， 6.64 (2H， d), 8.24 (2H， d).
工程 3 4—メチル一 1—ピリジン一 4一ィルピペリジン一 4—カルボン酸 トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 2で得られたェチル 4—メチルー 1一ピリジン— 4—ィルピペリジン一 4 _力ノレボキシレート 1 00 m g (0. 4 Ommo 1 ) をメタノーノレ lmLに溶 解し、 1 N水酸化リチウム水溶液 2. OmL (2. O mm 0 1 ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 1 N塩酸 4mLで反応を停止し、 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣を実施例 1の工程 4と同様に逆相 H P L Cで精製し、 表題化合物を得た。 収量 1 1 5mg (0. 34 mmo 1 ) 収率 8 6%
MS (ESI, m/z) 221 (MH+) ^-NMR (DMS0-d6) - δ 1.20 (3H, s), 1.51 (2H, ddd), 2.20 (2H， br d), 3.04 (2H, ddd), 3.61 (2H， ddd), 7.20 (2H, d)， 8.22 (2H, d) .
工程 4 2— { 3—アミジノフエノキシ } ェチル 4—メチルー 1一ピリジン 一 4—ィルピペリジン一 4—カルボキシレート 二トリフノレオ口酢酸塩の合成 工程 3で得られた 4ーメチルー 1一ピリジン _ 4一ィルピペリジン一 4一カル ボン酸 トリフルォロ酢酸塩 5 8 m g (0. 1 7 mm o 1 ) をジクロロメタン 1. 5 mLに懸濁し、 DMF 5 z L、 二塩化ォキザリル 1 4 8 μ L (0. 8 6 mm o 1 ) を加え、 1 5分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジ クロロメタン 0. 5 mLに溶解し、 触媒量の DMA P、 実施例 1の工程 3で得ら れた tert-ブチル [ 3― ( 2—ヒ ドロキシェトキシ) フエニル] (ィミノ） メ チルカーバメート 9 6 m g (0. 3 4 mm o 1 ) を加え、 室温で 1 0分間撹拌し た。 ピリジン 2 0 を加え、 更に 1時間撹拌した後、 酢酸 l mL、 トリフルォ 口酢酸 2 m Lを加えて、 室温で 1時間撹拌した。.減圧下溶媒を留去して得られた 残渣を実施例 1の工程 4と同様に逆相 HP L Cで精製し、 表題化合物を得た。 収量 4. 1 m g ( 0. 0 0 7mm o 1 ) 収率 4%
MS (ESI, ra/z) 383 (MH+)
-丽 R (DMSO- d6) δ 1.21 (3H, s)， 1.51 (2H， ddd), 2.10 (2H, br d) , 3.34 (2H， ddd), 3.96 (2H， ddd), 4. 9 (2H, br), 4.60 (2H, br), 7.20 (2H, d)， 7.22-7.60 (4H, m), 8.22 (2H， d)， 9.32 (4H, s) . 実施例 5 2 - { 3—アミジノフエノキシ } ェチル 4— ( 1ーメチルー 4， 5—ジヒ ドロ _ 1 H—イ ミダゾールー 2—ィノレ） ベンゾェート 二トリフノレオ口 酢酸塩 .
工程 1 2—ブロモェチル 4 - ( 1ーメチルー 4， 5—ジヒ ドロ一 1 H—ィ ミダゾ一ルー 2—ィル） ベンゾェート トリフルォロ酢酸塩の合成
4—シァノ安息香酸 5. 0 0 g (3 4. O mm o 1 ) を脱水エタノール
3. 9 m 1、 41^塩酸/ 1， 4一ジォキサン 3 6 m 1に溶解し、 室温で密閉系に て 3晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣のうち 1. 5 3 gを脱水ェ タノール 2 5m 1に懸濁させ、 N—メチルエチレンジァミン 7 0 0 μ 1 ( 7. 9 mmo 1 ) を加えて室温で一晩撹拌した。 減圧下濃縮して得られた残渣を 2—ブ ロモエタノール 7 m 1に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 一水和物約 10m g を加えて 70°Cでー晚撹拌した。 更に p—トルエンスルホン酸を 1 Om g加え、 70°Cで一晩撹拌した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣を実施例 1の工程 4と同様 に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 360mg (0. 847mmo 1 ) 収率 約 2 1 %
MS (ESI, ra/z) 311 (MH+)
工程 2 2— { 3—アミジノフエノキシ } ェチル 4 - (1 _メチル_4， 5 —ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾーノレ一 2—ィノレ) ベンゾエー 卜 二ト リフノレオ口酢 酸塩の合成
実施例 2の工程 1で得られた 3—ヒ ドロキシベンズァミジン トリフルォロ酢 酸塩 42m g (0. 1 6.8 mm o 1 ) 、 工程 1で得られた 2—ブロモェチル 4 一 （1—メチノレ一 4, 5—ジヒ ドロー 1 H—イミ.ダゾーノレ一 2—ィノレ） ベンゾェ ート トリフルォロ酢酸塩 5 9. 5 m g (0. 140 mm o 1 ) 、 炭酸カリゥム 5 8. 0 m g (0. 42 mm o 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 m 1に懸 濁し、 50°Cで 6. 5時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 l N塩酸840 μ lを加 え、 十分撹拌した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を実施例 1の工程 4と同様 に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 25. 4mg (0. 0427mmo 1 ) 収率 3 1 °/0
MS (ESI, m/z) 367 (MH+)
^- MR (DMSO- d6) δ 3.04 (3H， s)， 3.92-4.13 (4H, m), 4.48 (2H, br), 4.71 (2H, br), 7.30—7.58 (4H, m), 7.85 (2H， d), 8.18 (2H， d)， 9.33 (2H, s), 9.43 (2H, s)， 10.59 (1H, s) . 実施例 6 2— { 5—アミジノ一 2—ヒ ドロキシフエノキシ } ェチル 4_
[ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル] ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸 塩
工程 1 4一 （ベンジルォキシ） 一 3—ヒ ドロキシベンゾニトリルの合成 3, 4—ジヒ ドロキシベンゾ-トリノレ 5. 20 g ( 3 8. 5 mmo l ) 、 炭酸 カリウム 5. 8 5 g (4 2. 4 mm o 1 ) を N， N—ジメチノレホルムアミ ド 1 20m 1に懸濁し、 ベンジルブロミ ド 4. 5 8m lを力 Bえ、 5 0°Cで 3時間撹 拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 1 N塩酸、 飽和 食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮して得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 8 ： 1〜4 ： 1 ) で精製し、 表題化合物を得た。
収量 6. 0 2 g (2 6. 8mm.o 1 ) 収率 7 0 %
XH-NMR (CDC13) δ 5.17 (2H， s)， 5.91 (1Η， s), 6.97 (1Η, s), 7.16 (1H, d) , 7.18 (1H, d)， 7.41 (5H, s).
工程 2 4 - (ベンジルォキシ） 一 3—ヒ ドロキシベンズアミジン トリフル ォロ酢酸塩の合成
工程 1で得られた 4— (ベンジルォキシ） 一 3—ヒ ドロキシベンゾニトリノレ 4. 3 5 g (1 9. 3 mm o 1 ) を脱水エタノール 3m l、 4 N塩酸/ 1 , 4ージォ キサン溶液 2 7m lに溶解し、 室温密閉系にて 2晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残渣に、 脱水エタノール 6 Om 1、 炭酸アンモニゥム 9. 2 7 g (9 6. 5mm o 1 ) を加えて室温で 4時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得 られた残渣を実施例 1の工程 4と同様に逆相 HP L Cで精製し、 表題化合物を得 た。
収量 1. 5 6mg (6. 4 2mmo 1 ) 収率 3 3%
MS (ESI, m/z) 243 (MH+)
^-NMR (DMS0-d6) 65.26 (2H, s), 7.18-7.26 (3H， m) , 7.30-7.42 (3H， m)， 7.48-7.50 (2H， m)， 8.98 (2H, s) , 9.05 (2H, s)， 9.73 (1H， s).
工程 3 2— { 5—アミジノ _ 2—ヒ ドロキシフエノキシ } ェチル 4— [ィ ミノ （ピロリジン一 1一ィル） メチル] ベンゾェート 二トリフルォロ酢酸塩の 合成
工程 2で得られた 4一 (ベンジルォキシ) 一 3—ヒ ドロキシベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 l O l mg (0. 2 8 4mm 0 1 ) 、 実施例 2の工程 3で得 られた 2—ブロモェチル 4— [ィミノ （ピロリジン一 1ーィ メチル] ベン ゾエート トリフルォロ酢酸塩 1 25 m g (0. 284mmo 1 ) 、 炭酸セシゥ ム 277m g (0. 8 52mm o 1 ) を脱水 N， N—ジメチルホルムアミ ドに懸 濁し、 50°Cで 5時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 1 N塩酸 2m lを加え、 室温 で十分撹拌した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を 0. 1N塩酸に溶解し、 酢 酸ェチルで 2回洗浄して水層を凍結乾燥した。 残渣にエタノール 10m 1、
10%パラジウム一炭素 45mgを加え、 水素雰囲気下で 5時間撹拌した。 セラ ィト濾過後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例 1の工程 4と同様に逆 相 H P LCで精製し、 表題化合物.を得た。
収量 46. 6 m g (0. 0 746 mm o 1 ) 収率 26 °/0
MS (ESI, ra/z) 397 (MH+)
^-NMR (DMSO- d6) δ 1.86 (2H， quint), 2.06 (2H, quint), 3.34 (2H, t) , 3.56 (2H， t), 4.45 (2H, br),. 4.69 (2H, br)， 6.99 (1H, d)， 7.41 (1H， dd), 7.52 (1H， d)， 7.79 (2H, d), 8.13 (2H， d) , 8.95 (1H, s), 9.02 (2H， s)， 9.06 (2H, s)， 9.39 (1H， s). 実施例 7 2— { 5 _アミジノー 2—ヒ ドロキシフエノキシ } ェチノレ 4 - [ (1— ( 1一イミノエチル） ピぺリジン一 4ーィノレ） ォキシ] ベンゾェート 二トリフルォロ酢酸塩
工程 1 3—ブロモェチノレ 4— (ピペリジン一 4—イノレオキシ） ベンゾエー トの合成
4一 { [1— (tert-ブトキシカルボエル） ピぺリジン一 4ーィルォキシベン ゾエート 5. 00 g ( 1 5. 5mmo 1 ) を出発原料に、 実施例 2の工程 2と同 様の操作を行い表題化合物を得、 これを未精製のまま次の反応に用いた。
MS (ESI, m/z) 328 (MH+)
工程 2 2—ブロモェチル 4一 [ ( 1 - (1—イミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル） ォキシ] ベンゾエート トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1で得られた 3—プロモェチル 4一 （ピペリジン一 4 _ィルォキシ） ベン ゾエート約 14. 8 mm o 1を脱水エタノール 7 Om 1に溶解し、 ェチル ァセ トイミデート塩酸塩 3. 66 g (29. 6mmo 1 ) 、 ジイソプロピルェチルァ ミン 1 0. 3m l (59. 2 mm o 1 ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 減圧下濃 縮し、 残渣を実施例 1の工程 4と同様に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得 た。
収量 4. 8 7 g (10. 1 mm o 1 ) 収率 6 5 %
MS (ESI, m/z) 369 (MH+)
工程 3 2 - [ 5—アミジノー 2— (ベンジルォキシ) フエノキシ] ェチル 4 - [ (1— (1—イミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル） 才キシ] ベンゾエー ト 二トリフルォロ酢酸塩の合成.
工程 2で得られた 2—ブロモェチル 4― [ (1— (1一^ f ミノェチノレ) ピぺ リジンー4一ィル） ォキシ] ベンゾエート トリフルォロ酢酸塩 254 m g
(0. 5 26mmo 1 ) 、 実施例 6の工程 2で得られた 4— (ベンジルォキシ) — 3—ヒ ドロキシベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 1 87m g (0. 5 26 mmo 1 ) 、 炭酸セシウム 5 1 5mg (1. 58 mm o 1 ) に脱水ジメチルホル ムアミ ド 5 m lを加え、 50°Cでー晚撹拌した。
氷冷下 1 N塩酸 3. 2m 1を加えた後、 減圧下濃縮して得られた残渣を実施例 1 の工程 4と同様に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 7 1. 0 m g (0. 093 6 mmo 1 ) 収率 1 8%
MS (ESI, m/z) 531 (MH+)
工程 4 2— { 5—アミジノ一 2—ヒドロキシフエノキシ } ェチル 4一 [ ( 1 - (1—イミノエチル） ピぺリジン一 4—ィル） ォキシ] ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 3で得られた 2— [5—アミジノー 2— （ベンジルォキシ） フエノキシ] ェチル 4一 [ (1— (1—イミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル） ォキシ] ベ ンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩 7 lmg (0. 0936mmo 1 ) をェタノ ール 2m lに溶解し、 1 0%パラジウム—炭素 7mgを加え、 水素雰囲気下で 2 時間撹拌した。 セライト濾過後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例 1 の工程 4と同様に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 56. 7mg (0. 0847mmo 1 ) 収率 9 1%
MS (ESI, m/z) 440 (MH+) ^-NMR (DMS0_d6) δ 1.79 (2H, br)， 2.08 (2H, br)， 2.30 (3H， s), 3.52—3.58 (2H， m), 3.72-3.73 (2H， ra)， 4.42 (2H, br) , 4.61 (2H， br), 4.85 (1H, br), 7.00 (1H, dd), 7.12 (2H, d)， 7.40-7.44 (1H， m), 7.53—7.54 (1H， m), 7.91 (2H， dd), 8.70 (1H, s) , 9.09 (2H, s), 9.16 (2H， s), 9.25 (1H, s). 実施例 8 2— { 5 _アミジノー 2—ヒ ドロキシフエノキシ } ェチル 4一 ( { 1—アミジノピペリジン _ 4—ィル } 才キシ) ベンゾエート 二トリフルォ 口酢酸塩
工程 1 2 _ブロモェチル 4一 （ { 1—ァミジノピペリジン一 4ーィル } ォ キシ） ベンゾエート トリフルォロ酢酸塩の合成
3一ブロモェチル 4一 (ピぺリジン一 4—イノレ才キシ) ベンゾエート トリ フノレオ口酢酸塩 54 Om g (1. 22mm o 1 ) 、 1 H—ピラゾール一 1一カル ポキサミジン塩酸塩 21 5 mgを脱水ァセトニトリル 1 2m lに溶解し、 ジイソ プロピルェチルァミン 4 25 μ 1を加えて 3. 5時間撹拌した。 減圧下濃縮し、 残渣を実施例 1の工程 4と同様に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。 収量 224mg (0. 46 3 mm o 1 ) 収率 38%
MS (ESI, m/z) 370 (MH+)
工程 2 2 - [5—アミジノ一 2— （ペンジノレオキシ） フエノキシ] ェチノレ 4 - ( { 1一アミジノピペリジン一 4—ィル } ォキシ） ベンゾエート 二トリフ ルォロ酢酸塩の合成
工程 1で得られた 2—ブロモェチル 4— ( { 1一アミジノピペリジンー4一 イノレ} ォキシ） ベンゾエード トリフルォロ酢酸塩 2≥ 4 m g
(0. 46 3mmo 1 ) 、 実施例 6の工程 2で得られた 4一 （ベンジルォキシ） 一 3—ヒ ドロキシベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 1 65m g (0. 463 mmo 1 ) 、 炭酸セシウム 45 3 m g (1. 39 mm o 1 ) を用い、 実施例 7の 工程 3と同様の操作で表題化合物を得た。
収量 1 3 7mg (0. 1 8 1 mmo 1 ) 収率 3 9%
MS (ESI, m/z) 531 (MH+) 工程 3 2 - { 5—アミジノー 2—ヒ ドロキシフエノキシ } ェチル 4一 ( { 1—了ミジノピペリジン一 4—ィル } 才キシ) ベンゾェート 二ト リフル才 口酢酸塩の合成
工程 2で得られた 2— [5—アミジノ一 2— (ベンジルォキシ) フエノキシ] ェチノレ 4 - ( { 1一アミジノピペリジン一 4ーィル } ォキシ） ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩 1 3 7mg (0. 1 8 1 mmo 1 ) 、 1 0%パラジウム一 炭素 1 4mgを用い、 実施例 7の工程 4と同様の操作で表題化合物を得た。 MS (ESI, m/z) 441 (MH+)
LH-NMR (DMSO- d6) δ 1.63- 1.71 (2H, m)， 2.00-2.08 (2H， m)， 3.34-3.41 (2H, m), 3.64-3.70 (2H， m) , 4.41 (2H， br) , 4.60 (2H, br)， 4.75—4.80 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.11 (2H， d)， 7.40 (1H， dd)， 7.47 (4H, s)， 7.50 (1H, d), 7.90 (2H， d)， 8.94 (1H，. s)， 9.05 (1H, s) . 実施例 9 2 - (5—アミジノー 2—ヒ ドロキシフエノシキ) ェチル 1― ( 1一イミノエチノレ) - 4—メチルビペリジン一 4—カルボキシレート 二トリ フルォロ酢酸塩
工程 1 2—ブロモェチル 1— (1一イミノエチル） 一4ーメチルピベリジ ンー 4—カノレポキシレートの合成
実施例 4の工程 1で得られた 1一 tert-ブチル 4一ェチル 4—メチルピぺ リジンー 1， 4—ジカノレボキシレート 2 5 Om g (0. 92mm o 1 ) を 4N塩 酸ノ 1 , 4一ジォキサン 8 m 1に溶解し、 室温で 2時間撹拌した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をエタノール 9m Lに溶解し、 ェチル ァセトイミデート 塩酸塩 228mg (1. 84 mm o 1 ) 、 ジイソプロピルェチルァミン 642 mL (3. 69 mmo 1 ) を加え、 室温で 2日間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し て得られた残渣を 2—ブロモエタノール 2. 5mLに溶解し、 p—トルエンスル ホン酸 一水和物 5mgを加え、 90°Cで 2晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣を実施例 1の工程 4と同様に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を 得た。
収量 298mg (0. 73 5mmo 1 ) 収率 80% MS (ESI, m/z) 292 (MH+)
工程 2 2 - (5—アミジノー 2—ヒ ドロキシフエノシキ) ェチノレ 1一 （ 1 一イミノエチノレ） 一 4—メチルビペリジン一 4一力ノレボキシレート 二トリフノレ ォロ酢酸塩の合成
実施例 6の合成の工程 3と同様の操作を、 工程 1で得られた 2—プロモェチル
1 - ( 1ーィミノェチル) - 4—メチルビペリジン一 4一カルボキシレート 96mg (0. 24mm o 1 ) を用いて行い、 表題化合物を得た。
収量 24. 8 m g (0. 042 mm o 1 ) 収率 18%
MS (ESI, m/z) 363 (MH+)
^- MR (DMSO— d6) δ 1.19 (3H， s)， 1.56 (2H， ddd), 2.05 (2H， ddd), 2.24 (3H, s)， 3.26 (2H, ddd), 3.77 (2H, ddd), 4.31 (2H, br), 4.48 (2H, br), 6.99 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.47 (1H， s), 8.58 (1H, s), 9.07 (4H, s), 9.18 (1H, s). 実施例 1 0 2— （ 5—アミジノー 2—ヒドロキシフエノキシ） ェチル 1一 アミジノ一 4—メチルビペリジン一 4一カルボキシレート 二トリフルォロ酢酸 ¾.
実施例 9の工程 1、 2と同様の操作を、 ェチル ァセトイミデート 塩酸塩に 代わって、 1 H—ピラゾール _ 1 _カルボキサミジン 塩酸塩を用いて行うこと によつて表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 364 (丽 +)
'H- MR (DMSO— d6) δ 1.18 (3H， s)， 1.45 (2H, ddd), 2.00 (2H， ddd), 3.14 (2H， ddd), 3.62 (2H, ddd), 4.30 (2H, br), 4.47 (2H, br), 6.98 (1H, d)， 7.40 (1H, dd), 7.46 (1H， d)， 7.50 (4H, s), 9.07 (2H, s), 9.13 (2H， s). 実施例 1 1 ( 2 R) — 3— { 5—アミジノ一 2—ヒ ドロキシフエノキシ } —
2—プロピル 4一 [ィミノ （ピロリジン一 1一ィル） メチル] ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩 工程 1 ( 2 R) - 3 - { [ (4一メチルフエニル) スルフォニル] ォキシ } —2—プロピル 4 - [ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル] ベンゾエート トリフルォロ酢酸塩の合成
実施例 2の工程 2で得られる 4— [ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル] 安息香酸 塩酸塩1 00111§ (0. 3 9mmo l ) 、 ( 2 R) - 1 , 2—プロパ ンジオール— 1一 トシラート 1 g、 p— トノレエンスルホン酸 一水和物 10m g を 90°Cで 3日間加熱した。 残渣を実施例 1の工程 4と同様に逆相 HP LCで精 製し、 表題化合物を得た。
収量 45. 1 m g (0. 083 mm o 1 ) 収率 2 1 %
MS (ESI, ra/z) 431 (MH+)
工程 2 ( 2 R) — 3—ブロモ一 2—プロピル 4— [ィミノ （ピロリジン一 1 —ィル） メチル] ベンゾエート トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1で得られた ( 2 R) - 3 - { [ (4—メチルフエニル） スルフォエル] ォキシ } _ 2 _プロピル 4 - [ィミノ (ピロリジン一 1—ィル) メチル] ベン ゾエート トリフノレオ口酢酸塩 45. 1 m g (0. 08 3 mm o 1 ) を DMF
2 mLに溶解し、 臭化リチウム 7 2 m g (0. 8 3mm o 1 ) を加え、 50°Cで 2日間撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例 1の工程 4と同様 に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 29. 1 mg (0. 064mm o 1 ) 収率 77%
MS (ESI, m/z) 340 (MH+)
^-NMR (DMS0-d6) δ 1.41 (3H, d), 1.86 (2H， quint), 2.06 (2H, quint), 3.36 (2H， t)， 3.56 (2H， t) , 3.77 (1H, dd), 3.85 (1H, dd), 5.29 (1H, ddd) : 7.81 (2H, d)， 8.15 (2H， d)， 8.96 (1H, s)， 9.38 (1H， s).
工程 3 (2 R) — 3— { 5—アミジノ一 2—ヒ ドロキシフエノキシ } — 2— プロピル 4— [ィミノ （ピロリジンー 1一ィル） メチル] ベンゾエート ニト リフルォロ酢酸塩の合成
実施例 6の工程 3と同様の操作を、 工程 2で得られた （1 R) — 2 _プロモー 1—メチルェチル 4一 [ィミノ （ピロリジンー 1一^ fノレ） メチル] ベンゾエー ト トリフルォロ酢酸塩 29. 1 m g (0. 064mm o 1 ) を用いて行い、 表 題化合物を得た。
収量 2. 4 m g (0. 004 mm o 1 ) 収率 6%
MS (ESI, m/z) 411 (MH+) 実施例 1 2 {4一アミジノー 2— [2 - ( {4一 [ィミノ （ピロリジン一 1 —ィル） メチル] ベンゾィル } 才キシ) エトキシ] フエノキシ } 酢酸 二トリフ ルォロ酢酸塩
工程 1 2— { 5—アミジノー 2— [ベンジルォキシカルボニノレメ トキシ] フエ ノキシ } ェチル 4― [ィミノ (ピロリジン一 1一ィル) メチル] ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩の合成
実施例 6の化合物 50 m g (0. 08 mm o 1 ) を DMF O. 8mLに溶解し、 プロモ酢酸べンジノレ 1 2. 7 μ L (0. 08 mm o 1 ) 、 炭酸力リウム 33mg (0. 24mmo 1 ) を加え、 40°Cでー晚撹拌した。 1 N塩酸 lmLを加えて 反応を停止し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例 1の工程 4と同様に 逆相 H PLCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 12. 8 m g (0. 0 1 7 mm o 1 ) 収率 2 1%
MS (ESI, ra/z) 545 (MH+)
工程 2 {4—アミジノ一 2— [2 - ( {4- [ィミノ （ピロリジン一 1ーィ ル） メチル] ベンゾィル } ォキシ） エトキシ] フエノキシ } 酢酸 二トリフルォ 口酢酸塩の合成
工程 1で得られた 2— {5—アミジノー 2— [ベンジルォキシカルボ二ルメ ト キシ] フエノキシ } ェチル 4一 [ィミノ （ピロリジン一 1一ィル） メチル] ベ ンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩 1 2. 8mg (0. 0 1 7mmo 1 ) をエタ ノール lmLに溶解し、 10%パラジウム一炭素 5mgを加え、 水素雰囲気下 3 時間撹拌した。 セライト濾過後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例 1 の工程 4と同様に逆相 HPLCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 10. lmg (0. 0 1 5 mm o 1 ) 収率 87 %
MS (ESI, ra/z) 455 (MH+) - NMR (DMSO - d6) δ 1.84 (2H， quint), 2.04 (2H, quint), 3.34 (2H, t), 3.56 (2H， t), 4.48 (2H， br) , 4.69 (2H， br), 4.84 (2H, s)， 7.11 (1H, d)， 7.47 (1H, dd)， 7.55 (1H， d)， 7.79 (2H， d), 8.13 (2H, d), 8.94 (1H, s) , 9.14 (2H， s), 9.17 (2H, s)， 9.39 (1H， s). 実施例 1 3 2— [5—アミジノー 2_ (2—ヒ ドロキシエトキシ） フエノキ シ] ェチル 4— [ィミノ （ピロリジンー 1—ィ メチ ベンゾエート 二 トリフルォロ酢酸塩
工程 1 2— { 5—アミジノ一 2— [2— （ベンジルォキシ） エトキシ] フエ ノキシ } ェチル 4 - [ィミノ （ピロリジン一 1一ィル） メチル] ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩の合成
実施例 1 2の工程 1と同様の操作を、 プロモ酢酸ベンジルの代わりにベンジル
2—ブロモェチノレ エーテル 1 2. 5 u L (0. 08 mm o 1 ) 、 炭酸力リウム
33m g (0. 24 mm o 1 ) を加え、 40°Cでー晚撹拌した。 IN塩酸 l mL を加えて反応を停止し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例 1の工程 4 と同様に逆相 H P LCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 22. 3 m g (0. 029 mm o 1 ) 収率 3 7%
MS (ESI, m/z) 531 (MH+)
工程 2 2 - [5—アミジノー 2— (2—ヒ ドロキシエトキシ） フエノキシ] ェチノレ 4一 [ィミノ （ピロリジン一 1一ィル） メチノレ] ベンゾエート 二トリ フルォロ酢酸塩の合成
工程 1で得られた 2— { 5 _アミジノ一 2— [2— ' (ベンジルォキシ） ェトキ シ] フエノキシ } ェチル 4— [ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル] ベン ゾエート 二トリフルォロ酢酸塩 22. 3 mg (0. 02 9mmo 1 ) を酢酸 lmLに溶解し、 10%パラジウム一炭素 5mgを加え、 水素雰囲気下 3時間撹 拌した。 セライ ト濾過後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例 1の工程 4と同様に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 14. 0 m g (0. 0 2 1 mm o 1 ) 収率 72%
MS (ESI, m/z) 441 (匪 +) ^-NMR (DMS0-d6) δ 1.87 (2H, quint), 2.06 (2H， quint), 3.34 (2H， t)，
3.56 (2H， t), 3.70 (2H， t)， 4.11 (2H, t), 4.47 (2H, br)， 4.70 (2H, br)， 7.23 (1H, d), 7.53 (1H， dd) , 7.56 (1H， d), 7.79 (2H， d)， 8.12 (2H, d), 8.98 (1H, s), 9.17 (2H, s)， 9.24 (2H, s), 9.41 (1H, s). 実施例 1 4 [4一アミジノ _ 2— (2 - { [4一 ( { 1 - (1一イミノエチ ル） ピぺリジン一 4—ィル } 才キシ) ベンゾィル] 才キシ } ェトキシ) フエノキ シ] 酢酸 二トリフルォロ酢酸塩
実施例 7の化合物 200mg (0. 29 9mmo l ) 、 炭酸力リウム
1 24 m g (0. 8 9 7 mm o 1 ) をァセトニトリノレ 3 m Lに懸濁し、 2—ブロ モ酢酸べンジル 56. 9 μ 1 (0. 359 mm o 1 ) を加え、 40°Cで一晚撹拌 したのち、 氷冷下 1 N塩酸 1. 8m lを加えた。 減圧下濃縮して得られた残渣を エタノール 3mLに溶解し、 10%パラジウム一炭素 45mgを加え、 水素雰囲 気下で一晩撹拌した。 セライ ト濾過後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実 施例 1の工程 4と同様に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 5 3. 8 m g (0. 074 mm o 1 ) 収率 25 %
MS (ESI, ra/z) 498 (MH+)
- NMR (DMSO - d6) δ 1.75 - 1.83 (2H， m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.29 (3H, s) , 3.40-3.56 (4H, m), 4.46 (2H， br), 4.61 (2H, br), 4.80 (1H, br), 4.85 (2H， s)， 7.10 (2H, d), 7.11 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.52 (1H， dd), 7.92 (2H, d), 8.59 (1H， s)， 8.87 (1H, s), 9.14 (4H， s) . 実施例 1 5 [4—アミジノ一 2— (2— { [4一 （ { 1—アミジノピベリジ ン一 4ーィル } ォキシ） ベンゾィル] ォキシ } エトキシ） フエノキシ] 酢酸 二 トリフルォロ酢酸塩
工程 1 2— {5—アミジノ— 2— [ベンジルォキシカルボニルメ トキシ} ェ チル 4一 （ { 1—アミジノピペリジン一 4ーィル } ォキシ） ベンゾエート 二 トリフルォロ酢酸塩の合成 実施例 8の化合物 740mg (1. 1 11111110 1 ) 、 炭酸カリゥム4 5 9111§ (3. 3 1 mm o 1 ) を脱水 DMFに懸濁し、 2—ブロモ酢酸べンジル
21 1 ^ 1 (1. 3 3mmo 1 ) を加え、 40 °Cで 3時間撹拌したのち、 氷冷し て 1N塩酸 7m 1を加えた。 減圧下濃縮して得られた残渣を実施例 1の工程 4と 同様に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 445mg (0. 544mmo 1 ) 収率 4 9%
MS (ESI, m/z) 589 (MH+)
工程 2 [4—アミジノ一 2— ·（2— { [4— ( { 1—アミジノピペリジン一 4ーィル } ォキシ） ベンゾィル] ォキシ } エトキシ） フエノキシ] 酢酸 二トリ フルォロ酢酸塩の合成
工程 1で得られた 2— { 5—アミジノー 2— [ベンジルォキシカルボ二ルメ ト キシ } ェチル 4一 ( { 1 _アミジノピペリジン一 4ーィル } ォキシ） ベンゾェ ート 二トリフルォロ酢酸塩 445 m g (0. 544 mm o 1 ) 10%パラジ ゥム一炭素 70 m gをエタノール 1 5 m 1、 1, 4一ジォキサン 2m l、 水 4m 1の混合溶媒に懸濁し、 水素雰囲気下で 2時間撹拌した。 セライト濾過後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例 1の工程 4と同様に逆相 HP LCで 精製し、 表題化合物を得た。
収量 3 7 5mg (0. 51 5mmo 1 ) 収率 9 5%
MS (ESI, ra/z) 499 (MH+)
^-NMR (DMSO - d6) δ 1.63- 1.70 (2H, m), 2.00-2.06 (2H， ra) , 3.35-3.41 (2H, m)， 3.65-3.69 (2H, m), 4.44 (2H, br)， 4.61 (2H, br), 4.76-4.80 (1H, ra), 4.85 (2H， s), 7.09-7.12 (3H, m), 7.45 (1H, d), 7.50 (4H, s)， 7.54 (1H, d), 7.91 (2H, d), 9.14 (4H, d). 実施例 1 6 2— { 3—アミジノフヱノキシ } ェチル 4一 [ (1一 （1ーィ ミノェチル） ピぺリジン— 4一ィル） ォキシ] ベンゾエート 二トリフルォロ酢 酸塩
工程 1 ベンジノレ 4— { 4 - [ (2—プロモェトキシ） 力ルポニル] フエノ キシ } ピぺリジン一 1一カルボキシレートの合成 3—ブロモェチノレ 4一 (ピペリジン一 4—イノレオキシ） ベンゾエー卜 トリ フノレオ口酢酸塩 1 1. 0 g (24. 9 mm o 1 ) をジクロロメタン 1 50 m 1に 溶解し、 氷冷下トリェチルァミン 5. 20m l (3 7. 3 mm o 1 ) 、 ベンジノレ ォキシカルボニルクロリ ド 5. 2 7m l (37. 3 mm o 1 ) を加えた。 室温で 4時間撹拌した後、 反応液を氷冷し、 N， N—ジメチルエチレンジァミン 4. 1 m l (3 7. 3mmo l ) を加え、 室温で 30分撹拌した後、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 1 00m lを加えた。 減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルで 希釈し、 有機層を 1 N塩酸、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル 9 ： 1〜4 ： 1) で精製し、 表題化合物を得た。
収量 4. 9 9 g (10. 8 mm o 1 ) 収率 43°/。
MS (ESI, m/z) 462 (MH+)
工程 2 2 - { 3—アミジノフエノキシ } ェチル 4一 （ピペリジン一 4—ィ ルォキシ） ベンゾエートの合成
実施例 2の工程 1で得られた 3—ヒ ドロキシベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩 2 98 m g ( 1. 1 9 mm o 1 ) 、 ベンジノレ 4— { 4— [ ( 2—プロモェ トキシ） カノレポニル] フエノキシ } ピぺリジン一 1—カノレポキシレート
50 Omg (1. 08mmo 1 ) 、 炭酸セシウム 7 1 7mg (2. 20
mmo 1 ) を脱水 DMFに懸濁し、 50 °Cで 6時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 1N塩酸 4. 5m 1を加えて減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルで希釈し、 0. 1 N塩酸、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去 した。 得られた粗生成物約 70 Omgをエタノール 1 5m 1に溶解し、 1 0 %ノ ラジウム一炭素 105m gを加えて水素雰囲気下で 5. 5時間撹拌した。 セライ ト濾過後、 溶媒を留去して標題化合物の粗生成物を得、 未精製のまま次の反応に 用いた。
収量 5 3 8mg (1. 4mmo 1 ) 収率 定量的
工程 3 2 - { 3—アミジノフエノキシ } ェチル 4一 [ (1— ( 1一^ f ミノ ェチル） ピぺリジン一 4一^ ル） ォキシ] ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩 の合成 工程 2で得られた 2— { 3—アミジノフエノキシ } ェチル 4一 (ピペリジン 一 4一ィルォキシ） ベンゾエート 1 79m g (0. 467 mm o 1 ) を出発原料 に、 実施例 7の工程 2の合成法に準じて標題化合物を得た。
収量 70. 4mg (0. 1 08 mm o 1 ) 収率 23%
MS (ESI, m/z) 424 (MH+)
XH-NMR (DMS0-d6) δ 1.78 (2H, br), 2.08 (2H, br), 2.31 (3H, s)， 3.52—3.59 (2H， m), 3.73-3.83 (2H, m), 4.45 (2H, br), 4.62 (2H， br), 4.82-4.88 (1H， m), 7.13 (2H， d)， 7.35-7.38 (1H, ra), 7.42-7.47 (2H， m)， 7.55 (1H, t)， 7.92 (2H, d), 8.72 (1H， s), 9.27 (1H, s), 9.34 (2H， s)， 9.56 (2H， s) . 実施例 1 7 2 - { 3 _アミジノフエノキシ } ェチル 4一 ( { 1—アミジノ ピぺリジン一 4ーィル } ォキシ） ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩
2 - { 3—アミジノフエノキシ } ェチル 4― (ピペリジン一 4ーィルォキ シ） ベンゾエート 1 79 mg (0. 467 mm o 1 ) を出発原料に、 実施例 8の 工程 1の合成法に準じて標題化合物を得た。
収量 66. 2 m g (0. 1 0 1 mm o 1 ) 収率 22 %
MS (ESI, m/z) 425 (MH+)
XH-NMR (DMS0 - d6) δ 1.64- 1.72 (2H, m), 2.00-2.08 (2H， m)， 3.37-3.43 (2H， ra), 3.65—3.71 (2H, m), 4.44 (2H, br), 4.62 (2H， br), 4.78-4.93 (1H, m), 7.12 (2H, d)， 7.35-7.38 (1H， ra) , 7.42-7.47 (2H, ra), 7.55 (1H, t), 7.62 (4H, s), 7.92 (2H， d), 9.34 (2H， s)， 9.57 (2H, s) . 実施例 1 8 2— { 5—アミジノー 2—メ トキシフエノキシ } ェチル 4— [ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル] ベンゾェート 二トリフルォロ酢酸 塩
実施例 1 2の工程 1と同様の操作を、 ブロモ酢酸ベンジルの代わりにョードメ タンを用いて行い、 表題化合物を得た。
収量 6. 8 m g (0. 0 1 1 mm o 1 ) 収率 2 7%
MS (ESI, m/z) 411 (MH+) ^-NMR (DMSO- d6) S 1.86 (2H, quint), 2.06 (2H， quint), 3.34 (2H, t), 3.56 (2H， t), 3.84 (3H， s) , 4.46 (2H, br)， 4.70 (2H， br), 7.20 (1H, d)， 7.53 (1H, dd), 7.54 (1H, d)， 7.80 (2H, d), 8.13 (2H, d), 8.96 (1H, s)， 9.13 (2H, s), 9.17 (2H， s)， 9.40 (1H, s). 実施例 1 9 2 _ { 5—アミジノ— 2—エトキシフエノキシ } ェチル 4一 [ィミノ (ピロリジン一 1一ィル） メチル] ベンゾェート 二トリフノレオ口酢酸 ¾.
実施例 1 2の工程 1と同様の操作を、 ブロモ酢酸ベンジルの代わりにョードエ タンを用いて行い、 表題化合物を得た。
収量 1 0mg (0. 0 1 6 mm o 1 ) 収率 38%
MS (ESI, m/z) 425 (MH+)
—麗 R (DMSO— d6) S 1.29 (3H， t), 1.87 (2H, quint), 2.06 (2H, quint), 3.34 (2H, t), 3.56 (2H, t), 4.12 (2H, q), 4.46 (2H, br) , 4.70 (2H， br), 7.18 (1H, d), 7.53 (1H, dd) , 7.57 (1H, d), 7.80 (2H， d)， 8.12 (2H, d)， 8.98 (1H, s)， 9.17 (4H, s) , 9.42 (1H， s). 実施例 20 2- [5 _アミジノー 2 _ (シァノメ トキシ） フエノキシ] ェチ ル 4— [ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル] ベンゾエート 二トリフノレ ォロ酢酸塩
実施例 1 2の工程 1と同様の操作を、 プロモ酢酸ベンジルの代わりにョードア セトニトリルを用いて行い、 表題化合物を得た。
収量 277mg (0. 4 1 7mmo 1 ) 収率 5 2% .
MS (ESI, m/z) 435 (MH+)
-腿 R (DMSO - d6) δ 1.84 (2H， quint), 2.04 (2H， quint), 3.32 (2H， t), 3.54 (2H， t), 4.48 (2H, br), 4.70 (2H, br), 5.27 (2H， s), 7.34 (1H, d), 7.53 (1H， dd), 7.59 (1H, d)， 7.77 (2H, d), 8.13 (2H， d), 8.93 (1H, s)， 9.23 (4H, s), 9.38 (1H, s). 実施例 21 2― (5—アミジノ一 2— { [ (ジメチルアミノ） チォカルボ二 ル] ォキシ } フエノキシ） ェチル 4 - (イミノ (ピロリ ジン一 1一ィル) メチ ル} ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2の工程 1と同様の操作を、 ブロモ酢酸ベンジルの代わりに N, N— ジメチルチオ力ルバモイノレ クロリ ドを用いて行い、 表題化合物を得た。
収量 4m g (0. 006mmo 1 ) 収率 14%
MS (ESI, m/z) 484 (MH+)
'H-NMR (DMS0-d6) 6 1.90 (2H, quint), 2.01 (2H， quint), 3.16 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.35 (2H， t) , 3.86 (2H, t), 4.46 (2H, br)， 4.69 (2H, br)， 7.00 (1H, d), 7.41 (1H, dd)， 7.52 (1H, d), 7.63 (2H, d)， 8.13 (2H, d), 8.97 (2H， s)， 9.07 (2H, s)， 9.28 (1H, s)， 9.34 (1H， s). 実施例 22 2— [5—アミジノー 2— (シクロプロピルメ トキシ） フエノキ シ] ェチル 4— [ィミノ （ピロリジン一 1 _ィル） メチル] ベンゾエート 二 トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2の工程 1と同様の操作を、 ブロモ酢酸ベンジルの代わりに （ブロモ メチル） シクロプロパンを用いて行い、 表題化合物を得た。
収量 5. 3 5 m g (0. 00788 mm o 1 ) 収率 1 6 %
MS (ESI, m/z) 450 (MH+)
'H-NMR (DMSO - d6) δ 0.26- 0.28 (2H, m)， 0.47-0.52 (2H, m), 1.17 (1H, br), 1.81—1.87 (2H， ra), 2.01—2.06 (2H， m), 3.31 (2H, br), 3.54 (2H, br)， 3.91 (2H, d), 4.45 (2H， br)， 4.69 (2H， br), 7.16 (1H， d)， 7.47-7.53 (2H, ra), 7.78 (2H, d)， 8.11 (2H， d)， 8.93 (1H, s)， 9.05 (2H, s)， 9.13 (2H, s)， 9.38 (1H, s). 実施例 23 2 - { 5—アミジノ一 2—プロポキシフエノキシ } ェチル 4一 [ィミノ （ピロリジン _ 1一ィル） メチル] ベンゾェート 二トリフルォロ酢酸 塩 実施例 1 2の工程 1と同様の操作を、 ブロモ酢酸ベンジルの代わりに臭化 n— プロピルを用いて行い、 表題化合物を得た。
収量 4. 94 m g (0. 0074 1 mm o 1 ) 収率 1 5%
MS (ESI, ra/z) 438 (MH+)
^-NMR (DMS0-d6) 60.89 (3H, t), 1.66 (2H, sext), 1.83—1.89 (2H, m)，
2.00-2.07 (2H, in), 3.31 (2H, t) , 3.54 (2H, t)， 4.00 (2H， t), 4. 3 (2H, br), 4.68 (2H, br)， 7.18 (1H, d), 7.49-7.52 (2H， m), 7.77 (2H， d)， 8.10 (2H， d), 8.92 (1H, s), 9.05 (2H， s)， 9.13 (2H, s)， 9.38 (1H, s). 実施例 24 2 - { 5—アミジノ一 2—イソブトキシフエノキシ } ェチ /レ 4 一 [ィミノ （ピロリジンー 1一ィル） メチル] ベンゾェート 二トリフルォ Ο酢 酸塩
実施例 1 2の'工程 1と同様の操作を、 プロモ酢酸ベンジルの代わりに臭化イソ ブチルを用いて行い、 表題化合物を得た。
収量 6. 94 m g (0. 0 102mmo 1 ) 収率 2 1%
MS (ESI, m/z) 452 (MH+)
'H-NMR (DMSO- d6) δ 0.89 (6H, d)， 1.82-2.06 (5H, m) , 3.30 (2H, t)， 3.54 (2H, t)， 3.80 (2H, d), 4.42 (2H, br), 4.68 (2H， br), 7.17 (1H, d), 7.48- 7.52 (2H, m), 7.76 (2H， d), 8.09 (2H， d)， 8.94 (1H, s)， 9.13 (4H， d), 9.38 (1H， s). 実施例 2 5 2 - { 5—アミジノ一 2— （2—ピロリジン一 1—ィルェトキ シ） フエノキシ } ェチル 4— [ィミノ （ピロリジン一 1一ィル） メチル] ベン ゾエート 三トリフ/レオ口酢酸塩
実施例 1 2の工程 1と同様の操作を、 ブロモ酢酸ベンジルの代わりに 1— (2 一クロロェチル） ピロリジン 塩酸塩、 ヨウ化ナトリウムを用いて行い、 表題化 合物を得た。
収量 10. 3mg (0. 0 1 23mmo 1 ) 収率 26%
MS (ESI, m/z) 493 (MH+) NMR (DMS0-d6) 61.72-1.87 (4H， m), 2.03 (2H, q), 3.10 (2H, br)， 3.31 (2H， t), 3.52-3.60 (6H, m), 4.38-4.46 (4H, ra), 4.68 (2H, br), 7.26 (1H, d), 7.49-7.57 (2H， ra), 7.78 (2H, d)， 8.11 (2H， d) , 8.96 (1H， s), 9.21— 9.23 (4H, m)， 9.41 (1H， s). 実施例 26 2— { 2 - ( 2—アミノエトキシ) _ 5—アミジノフエノキシ } ェチル 4 - [ィミノ (ピロリジン一 1—ィル) メチル] ベンゾエート 三トリ フルォロ酢酸塩
工程 1 2— (5—アミジノー 2— { 2 - [ (tert-ブトキシカルボニル） ァ ミノ] エトキシ } フエノキシ） ェチル 4— [ィミノ （ピロリジン一 1一ィル） メチル] ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩の合成
実施例 1 2の工程 1と同様の操作を、 ブロモ酢酸ベンジルの代わりに 2— ( t —ブトキシカルボニル） アミノエチルブ口ミ ドを用いて行い、 表題化合物を得た。 収量 30. 7 m g (0. 040 Ommo 1 ) 収率 28%
MS (ESI, ra/z) 539 (MH+)
工程 2 2— { 2 - (2—アミノエトキシ） 一 5—アミジノフエノキシ } ェチ ノレ 4一 [ィミノ （ピロリジン一 1ーィノレ） メチノレ] ベンゾエート 三トリフノレ ォロ酢酸塩の合成
工程 1で得られた 2— (5—アミジノー 2_ { 2— [ (tert-ブトキシカルボ ニル） ァミノ] エトキシ } フエノキシ） ェチル 4— [ィミノ （ピロリジン一 1 —ィル） メチノレ] ベンゾェート 二ト リフルォロ酢酸塩 30. 7m g
(0. 040 Ommo 1 ) に脱水 1， 4一ジォキサンり. 5 m l、 脱水 DM F lm l、 4N塩酸/ 1， 4一ジォキサン 2m 1を加え、 室温で 50分撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実; ίϊ例 1の工程 4と同様に逆相 Η Ρしじで 精製し、 表題化合物を得た。
収量 32. Omg (0. 040 9mm o 1 ) 収率 1 00%
MS (ESI, m/z) 439 (MH+)
XH-NMR (DMSO— d6) δ 1.80-1.89 (2H, m), 2.00—2.06 (2H, m), 3.18-3.34 (4H, m), 3.55 (2H， t), 4.28 (2H, t) , 4.48 (2H， br) , 4.69 (2H, br), 7.26 (1H， d), 7.53 (1H, dd), 7.60 (1H， d) , 7.77 (2H, d) , 8.10 (2H, d), 8.18 (3H: br), 8.99 (1H, s)， 9.23 (2H, s)， 9.36 (2H， s)， 9.42 (1H， s). 実施例 27 2- {2- [2- (ァセトアミ ド） エトキシ] 一 5—アミジノフ エノキシ } ェチノレ 4一 [ィミノ (ピロリジン一 1ーィノレ) メチル] ベンゾエー ト 二トリフルォロ酢酸塩
実施例 26の化合物 30. 2mg (0. 0386mmo 1 ) をピリジン 3 90 1に溶解し、 無水酢酸 3. 6 5./ 1 (0. 0386 mm o 1 ) を加えて室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例 1の工程 4と同様 に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 30. 0 m g (0. 0422mm o 1 ) 収率 1 09%
MS (ESI, m/z) 481 (MH+)
'H-NMR (DMSO— d6) δ 1.73— 1.89 (5H, m), 2.02-2.08 (2H， m)， 3.32-3.37 (4H, m), 3.56 (2H, t), 4.07 (2H, t)， 4.47 (2H, br)， 4.68 (2H， br), 7.24 (1H， d), 7.51—7.57 (2H， m)， 7.79 (2H, d)， 8.11—8.13 (3H, m), 8.97 (1H, s), 9.18 (2H, s)， 9.23 (2H， s), 9.41 (1H, s). 実施例 28 2— { 2— (ァセトキシ) 一 5—アミジノフエノキシ } ェチル 4 - [ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル] ベンゾエート 二トリフルォロ 酢酸塩
実施例 1 2の工程 1と同様の操作を、 プロモ酢酸ベンジルの代わりにァセチル クロリ ドを用いて行い、 表題化合物を得た。
収量 7. 5 2mg (0. O i l 3mmo 1 ) 収率 24%
MS (ESI, m/z) 438 (MH+)
¾- NMR (DMSO - d6) δ 1.83- 1.91 (2H， in), 2.02-2.11 (2H, m), 2.18-2.20 (3H， m)， 3.35 (2H， t)， 3.57 (2H, t), 4.47 (2H, br)， 4.71 (2H, br), 7.36 (1H， d)， 7.43-7.49 (1H， m), 7.64 (1H， d), 7.79-7.82 (2H, tn), 8.13-8.16 (2H, ra), 8.95 (1H, s), 9.34-9.41 (5H, ra). 実施例 2 9 2— (5—アミジノ一 2— { [ (ジメチルァミノ） カルボニル] ォキシ } フエノキシ） ェチル 4_ [ィミノ （ピロリジン一 1一ィル） メチル] ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2の工程 1と同様の操作を、 ブロモ酢酸ベンジルの代わりに N， N— ジメチルカルバモイルクロリ ドを用いて行い、 表題化合物を得た。
収量 4. 3 1 mg (0. 00605 mm o 1 ) 収率 13 %
MS (ESI, m/z) 467 (MH+)
^-NMR (DMSO— d6) δ 1.86 (2H, quint) , 2.06 (2H， quint), 2.75 (3H, s) , 2.92—3.01 (5H, m), 3.32 (2H, t) , 3.55 (2H, t), 4.48 (2H， br), 4.68 (2H, br), 7.37 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.79 (2H, d), 8.14 (2H, d)， 8.93 (1H, s), 9.23 (2H, s)， 9.32 (2H, s)， 9.39 (1H， s). 実施例 30 4—アミジノ一 2— [2— ( {4_ [ィミノ （ピロリジン一 1— ィル） メチノレ] ベンゾィノレ } ォキシ） エトキシ] フエニル ピロリジン一 1一力 ノレポキシレート 二トリフノレオ口酢酸塩
実施例 1 2の工程 1と同様の操作を、 プロモ酢酸ベンジルの代わりに 1一ピロ リジン 力ルポユルクロリ ドを、 炭酸カリウムの代わりに炭酸水素カリウムを用 いて行い、 表題化合物を得た。
収量 9. 43mg (0. 0 1 3 1 mmo 1 ) 収率 27%
MS (ESI, m/z) 493 (MH+)
'H-NMR (DMSO - d6) S 1.70- 1.78 (4H, ra), 1.85 (2H, quint), 2.04 (2H, quint), 3.14 (2H， t), 3.30 (2H， t), 3.38 (2H， t), 3.54 ('2H， t)， 4.46 (2H, br), 4.66 (2H, br), 7.34 (1H, d), 7.44 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.78 (2H, d), 8.11 (2H， d)， 8.93 (1H， s), 9.31 (4H, s)， 9.39 (1H, s). 実施例 3 1 3— { 5—アミジノ一 2—ヒ ドロキシフエノキシ } プロピル 4 一 [ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル] ベンゾエート 二トリフルォロ酢 酸塩 工程 1 3一プロモプロピル 4一 [ィミノ (ピロリジン一 1一ィル) メチ ル] ベンゾエート トリフルォロ酢酸塩の合成
ェチル 4ーィミノ (ピロリジン— 1一ィル) メチル] ベンゾエート トリフ ノレォロ酢酸塩 706 m g (1. 96 mm o 1 ) と p—トルエンスノレホン酸 一水 和物 1 86mg (0. 9 8 mm o 1 ) を 3—プロモ一 1—プロノヽ0ノーノレ 5 m 1に 溶解し、 90°Cで一晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例 1 の工程 4と同様に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 5 3 7mg (1. 1 9 mm o 1 ) 収率 6 1 %
MS (ESI, ra/z) 339 (MH+)
工程 2 3— { 5—アミジノ _ 2—ヒ ドロキシフエノキシ } プロピル 4 -
[ィミノ （ピロリジン一 1一ィル） メチル] ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸 塩の合成
実施例 6の工程 3と同様の操作を、 2—ブロモェチル 4一 [ィミノ （ピロリ ジン一 1一ィル） メチノレ] ベンゾエート トリフノレオ口酢酸塩の代わりに 3—プ ロモプロピル 4 - [ィミノ (ピロリジン一 1一ィル) メチル] ベンゾェート トリフルォロ酢酸塩を用いて行い、 表題化合物を得た。
収量 25. 9mg (0. 0405mmo 1 ) 収率 26%
•MS (ESI, m/z) 410 (MH+)
¾ー丽 R (DMS0-d6) 61.84-1.91 (2H， m), 2.02—2.11 (2H， ra), 2.23—2.29 (2H, m), 3.34 (2H, t), 3.56 (2H, t), 4.23 (2H, t), 4.53 (2H, t), 6.98 (1H, d) 7.38 (1H， dd), 7.45 (1H， d) , 7.78 (2H, d), 8.17 (2H， d)， 8.91—8.92 (3H, ra), 9.05 (2H, s), 9.38 (1H, s). 実施例 3 2 {4一アミジノ一 2— [3— ( { 4 - [ィミノ （ピロリジン一 1 一ィル） メチル] ベンゾィル } ォキシ） プロボキシ] フエノキシ } 酢酸 二トリ フルォロ酢酸塩
工程 1 3— { 5—アミジノ一 2— [ベンジルォキシカルボニルメ トキシ] フ エノキシ } プロピル 4— [ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル] ベンゾェ ート トリフルォロ酢酸塩の合成 実施例 1 5の工程 1と同様の操作を、 実施例 8の化合物の代わりに実施例 3 1 の化合物を用いて行い、 標題化合物を得た。
収量 1 8. 0 m g (0. 0229mmo 1 ) 収率 46%
MS (ESI, ra/z) 558 (MH+)
工程 2 {4—アミジノー 2_ [3 - ( {4— [ィミノ （ピロリジン一 1一^ f ル） メチル] ベンゾィル } 才キシ) プロポキシ] フエノキシ } 酢酸 二トリフル ォロ酢酸塩の合成
実施例 1 5の工程 2と同様の操作を、 2— { 5—アミジノ一 2— [2— （ベン ジルォキシ） ] — 2—ォキソエトキシ } ェチノレ 4― ( { 1—アミジノピペリジ ン一 4—ィル } ォキシ） ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩の代わりに 3—
{ 5—アミジノ一 2— [ベンジルォキシカルボニルメ トキシ] フエノキシ } プロ ピル 4— [ィミノ (ピロリジン一 1一ィル) メチル] ベンゾエート トリフル ォロ酢酸塩を用いて行い、 標題化合物を得た。
収量 1 2. 8 m g (0. 0 1 84mm o 1 ) 収率 80%
MS (ESI, m/z) 468 (MH+)
XH- MR (DMSO- d6) δ 1.84 (2H， quint), 2.04 (2H， quint), 2.24 (2H, quint), 3.32 (2H, t), 3.54 (2H， t), 4.25 (2H， t), 4.48 (2H, t), 4.81 (2H, s)， 7.07 (1H， d), 7.43 (1H， dd) , 7.47 (1H, d)， 7.76 (2H, d), 8.15 (2H， d), 8.92 (1H， s)， 9.13 (4H, d), 9.37 (1H, s). 実施例 33 2 - [5—アミジノ一 2— (シァノメ トキシ） フヱノキシ] ェチ ル 4— [ (1一 （1—イミノエチル） ピぺリジン— 4—ィル） ォキシ] ベンゾ エート 二トリフルォロ酢酸塩
実施例 7の化合物 22mg (0. 0 33mmo 1 ) 、 炭酸カリウム 14mg (0. 101 mm o 1 ) を脱水 DMF 2 m 1に懸濁し、 ョードアセトニトリル 6 μ 1 (0. 0 36mmo 1 ) を加え、 室温で 4時間撹拌した後、 氷冷して 1 Ν 塩酸 0. 5m lを添加した。 減圧下濃縮して得られた残渣を実施例 1の工程 4と 同様に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。
1 5. 3 m g (0. 022 mm o 1 ) 収率 66 % MS (ESI, m/z) 480 (MH+)
^- MR (DMSO— d6) 6 1.75—1.83 (2H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.30 (3H, s) , 3.48—3.60 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, ra), 4.47 (2H, br), 4.64 (2H， br), 4.84 (1H, br), 5.30 (2H, s), 7.12 (2H, d), 7.36 (1H, d)， 7.54 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.92 (2H, d) , 8.66 (1H， s) , 9.21 (1H, s)， 9.25 (2H, s)， 9.29 (4H, s). 実施例 34 2— [5—アミジノー 2_ (シァノメ トキシ） フエノキシ] ェチ ル 4— ( { 1—アミジノピペリジン一 4—ィル } ォキシ） ベンゾエート ニト リフルォロ酢酸塩
実施例 8の化合物 25mg (0. 037 mm o 1 ) 、 炭酸力リウム 1 6 m g (0. 1 1 6mmo 1 ) を脱水 DM F 2 m 1に懸濁し、 ョードアセトニトリル 7 μ 1 (0. 04 1 mmo 1 ) を加え、 室温で 4時間撹拌した後、 氷冷して 1 N 塩酸 0. 5m lを添加した。 減圧下濃縮して得られた残渣を実施例 1の工程 4と 同様に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 9. 8 m g (0. 014mm o 1 ) 収率 3 7%
MS (ESI, m/z) 481 (MH+)
'H-NMR (DMSO- d6) δ 1.60-1.72 (2H, m), 1.98-2.08 (2H， m)， 3.32-3.43 (2H， m), 3.62-3.72 (2H, ra), 4.46 (2H, br), 4.63 (2H， br), 4.79 (1H, br), 5.30 (2H, s)， 7.11 (2H, d), 7.36 (1H， d) , 7.48 (4H, s)， 7.54 (1H， dd), 7.60 (1H, d), 7.91 (2H, d), 9.16 (1H, s), 9.21 (2H, s)， 9.22 (4H, s). 実施例 3 5 2— { 3—アミジノ一 5—ヒ ドロキシフエノキシ } ェチル 4—
[ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル] ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸 塩 '
工程 1 3— (ベンジルォキシ） 一 5—ヒ ドロキシベンゾニトリルの合成 実施例 6の工程 1と同様の操作を、 3， 4—ジヒドロキシベンゾニトリルの代 わりに 3, 5—ジヒ ドロキシベンゾニトリルを用いて行い、 標題化合物を得た。 収量 756mg (3. 36 mm o 1 ) 収率 23 % MS (ESI, m/z) 225 (MH+)
工程 2 3— （ベンジルォキシ） 一 5—ヒドロキシベンズアミジン トリフノレ ォロ酢酸塩の合成
実施例 6の工程 2と同様の操作を、 4— (ベンジルォキシ） 一3—ヒ ドロキシ ベンゾニトリノレの代わりに 3— （ペンジノレオキシ） 一 5—ヒ ドロキシベンゾニト リルを用いて行い、 標題化合物を得た。
収量 506mg (1. 42mm o 1 ) 収率 43%
MS (ESI, m/z) 242 (MH+)
^-NMR (DMSO— d6) δ 5.13 (2H, s) , 6.75—6.77 (2H, ra) , 6.89 (1H, s)， 7.31— 7.46 (5H, m), 9.10 (2H, s)， 9.22 (2H, s).
工程 3 2— { 3 _アミジノ一 5—ヒ ドロキシフエノキシ } ェチル 4— [ィ ミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル] ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩の 合成
実施例 6の工程 3と同様の操作を、 4一 （ベンジルォキシ） 一3—ヒ ドロキシ ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩の代わりに 3— （ベンジルォキシ） 一 5— ヒドロキシベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩を用いて行い、 標題化合物を得 た。
収量 60. 0 m g (0. 096 1 mm o 1 ) 収率 1 7%
MS (ESI, m/z) 396 (MH+)
- NMR (DMSO- d6) δ 1.84 (2H, quint), 2.03 (2H, quint), 3.31 (2H, t)， 3.53 (2H， t), 4.37 (2H， br) , 4.65 (2H， br), 6.69—6.70 (1H, m), 6.77 (1H, s)， 6.84 (1H, s)， 7.77 (2H， d)， 8.12 (2H, d)， 8.91 (1H， s)， 9.13 (2H, s), 9.19 (2H， s)， 9.36 (2H， s). 実施例 3 6 { 3—アミジノー 5— [2_ ( {4— [ィミノ （ピロリジン一 1 —ィル） メチル] ベンゾィル } ォキシ） エトキシ] フエノキシ } 酢酸 二トリフ ルォロ酢酸塩 工程 1 2— {3—アミジノー 5— [ベンジルォキシカルボニルメ トキシ] フ エノキシ } ェチル 4— [ィミノ （ピロリジン一 1一ィル） メチル] ベンゾエー ト ト リフルォロ酢酸塩の合成
実施例 1 5の工程 1と同様の操作を、 実施例 8の化合物の代わりに実施例 35 の化合物を用いて行い、 標題化合物を得た。
収量 2. 3 m g (0. 0029 8mmo 1 ) 収率 7. 5 %
MS (ESI, m/z) 544 (MH+)
工程 2 {3—アミジノー 5— [2 - ( {4— [ィミノ （ピロリジン一 1ーィ ノレ) メチル] ベンゾィル } 才キシ) エトキシ] フエノキシ } 酢酸 二トリフルォ 口酢酸塩の合成
実施例 1 5の工程 2と同様の操作を、 2— { 5—アミジノー 2—べンジルォキ シカルボエルメ トキシ ェチル 4— ( { 1—アミジノピペリジン一 4ーィル } ォキシ） ベンゾエート 二トリフルォロ酢酸塩の代わりに 2— { 3—アミジノ— 5— [ベンジルォキシカルボニルメ トキシ] フエノキシ } ェチル 4一 [ィミノ (ピロリジン一 1—ィル） メチル] ベンゾエート トリフルォロ酢酸塩を用いて 行い、 標題化合物を得た。
収量 3. 76mg (0. 005 5 1 mm o 1 ) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 454 (MH+)
^-NMR (DMS0-d6) δ 1.84 (2H, quint), 2.03 (2H， quint), 3.31 (2H, t), 3.53 (2H, t), 4.43 (2H, br) , 4.66 (2H， br), 4.77 (2H， s)， 6.90 (1H, ra), 7.01 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.77 (2H, d), 8.12 (2H, d)， 8.92 (1H, s)， 9.23 (2H， s)， 9.28 (2H, s)， 9.38 (1H， s). 実施例 3 7 2- (3—アミジノフエノキシ） ェチル 6— [ィミノ （ピロリ ジン一 1一ィル） メチル] ニコチネート 三トリフルォロ酢酸塩
工程 1 6— [ィミノ (ピロリジン一 1—ィノレ) メチル] ニコチン酸 二塩酸塩 の合成
6—シァノニコチン酸 4. 1 5 g (28. 0 mm o 1 ) を脱水エタノーノレ 3. 2 m 1 41^塩酸/1, 4—ジォキサン 30 m 1に溶解し、 室温で密閉して
2晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を脱水エタノール 9 Om 1に 懸濁させ、 ピロリジン 2. 34m l (28. Ommo 1 ) を加えて室温で三日間 撹拌した。 更にピロリジン 3. 5 1m l (42. 0 mm o 1 ) を加え、 2. 5時 間撹拌した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣に水及びエタノールを加え、 析出物を濾別した後、 減圧下ェタノ一ルを留去して得られた水溶液を凍結乾燥す ることにより、 精製操作をすることなく表題化合物を得た。
収量 1 0. O g (34. 5mmo 1 ) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 220 (MH+)
工程 2 2—ブロモェチル 6 - [ィミノ （ピロリジン一 1一ィル） メチル] ニコチネート 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1で得られた 6— · [ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル] ニコチン酸 二塩酸塩 10. O g (34. 5mmo 1 ) を 2—プロモエタノール 5 O m 1に溶 角军し、 ： —トスレエンスルホン酸 一水和物 856m g (4. 5 mm o 1 ) を加え、 85°Cでニ晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例 1の工程 4 と同様に逆相 HP L0で精製し、 表題化合物を得た。
収量 1. 27 g (2. 29 mm o 1 ) 収率 7 %
MS (ESI, m/z) 326 (MH+)
XH-NMR (DMS0-d6) δ 1.89 (2H, quint), 2.06 (2H, quint), 3.47 (2H, t)， 3.61 (2H, t)， 3.87 (2H， t)， 4.70 (2H, t), 8.01 (1H, d), 8.60 (1H， dd), 9.13 (1H, s)， 9.25 (1H， ra)， 9.57 (1H, s) .
工程 3 2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル 0— [ィミノ （ピロリジン — 1一ィル） メチル] ニコチネート 三トリフルォロ酢酸塩の合成
実施例 2の工程 1で得られた 3—ヒ ドロキシベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩 1 52mg (0. 606 mm o 1 ) 、 工程 2で得られた 2—プロモェチル 6— [ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） メチル] ニコチネート 二トリフルォロ 酢酸塩 345mg (0. 606mmo 1 ) 、 炭酸セシウム 790mg (2. 42 mmo 1 ) を脱水 N, N—ジメチルホルムアミド 6 m 1中、 50°Cでー晚撹拌し た。 氷冷下 I N塩酸 4. 5 m】を加えた後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 を実施例 1の工程 4と同様に逆相 HP LCで精製し、 表題化合物を得た。
収量 24. 1 m g (0. 0356mmo 1 ) 収率 6 %
MS (ESI, ra/z) 382 (MH+)
'H-NMR (DMSO- d6) δ 1.88 (2H, quint), 2.06 (2H, quint), 3.45 (2H, t), 3.61 (2H, t), 4.49 (2H, m), 4.74 (2H, m) , 7.33-7.58 (4H, m), 7.99 (1H， d)， 8.58 (1H, dd)， 9.17 (1H， s) , 9.22 (1H, m) , 9.32 (4H， s), 9.60 (1H， s) . 表 1に実施例記載の化合物の構造式を示す。 式中 TFAはトリフルォロ酢酸を表 す。
表 1— 1
Figure imgf000068_0001
一 2
Figure imgf000069_0001
試験例 1 活性化第 X因子活性阻害活性の測定
96穴プレート （#3396、 Co star ¾：) を用い、 0. 02°/。Tween20、 0. 1%PEG6000、 0. 2MNaClを含む 100mM Tris-HCl緩衝液 130 μ Lに 0. 015 U/rnl FXa 10 /i Lと被験化合 物 10 /i Lを 10分間混和させた後、 発色基質 0. 2 mM S- 2222 50 Lを添加した。 マイ クロプレートリーダー Benchmark Plus (BIO- RAD社） を用いて、 吸光度 405nmの経 時変化から反応速度を測定した。 コントロールの反応速度を 100%とし、 コント ロールの反応速度が 50%抑えられる濃度の負の対数値を PIC5。値とした。 結果を表 2に示す。 試験例 2 活性化第 II因子 （Flla, トロンビン） 阻害活性の測定
96穴プレート （#3396、 Costar社） を用い 0. 02%Tween20、 0. 1%PEG6000、 0. 2丽 aClを含む lOOmM Tris_HCl緩衝液 130 μ Lに 0. 125 U/ral活性化第 I la因子 （ト ロンビン） 10 /z Lと被験化合物 10 /i Lを 10分間混和させた後、 発色基質 0. 1 raM S - 2238 50 μ ίを添加した。 マイクロプレートリーダー Benchmark Plus (BIO— RAD 社） を用いて、 吸光度 405nmの経時変化から反応速度を測定した。 コントロール の反応速度を 100%とし、 コントロールの反応速度が 50°/。抑えられる濃度の負の対 数値を pIC5。値とした。 結果を表 2に示す。 試験例 3 抗血液凝固活性の測定
全自動血液凝固時間測定装置 Sysmex CA- 3000 (東亜医用電子）を用いた aPTT測定 法に準じた。 サンプルチューブ（SU- 40、 東亜医用電子）に被験化合物の溶液を 5 /i l入れ、 ヒ ト血漿 （へモラィアンス凝固コントロール I、 ャトロン社〉 45 μ 1を 加え、 37°Cで 3分間保温した。 その血漿溶液に、 データフアイ · ΑΡΤΤ (ゥサギ脳 由来セフアリン、 DADE Behring社） 50 1及び 0· 02M塩化カルシウム 50 μ 1を添加 し、 血漿が凝固するまでの時間を自動測定した。 抗凝固活性はコントロールの aPTTを 2倍に延長する濃度の負の対数値を paPTT2として示した。 結果を表 2に示 す。 試験例 4 血漿中安定性評価
ヒト血漿 495 zlに 100 μΜに調製した被験化合物の溶液を 5 添加し （最終蕖液 濃度 ΙΟμΜ) 、 37°Cでインキュベートした。 薬液添加後 0分、 3分、 10分、 20分に 50 /ilずつサンプリングし、 蒸留水 50μ1で希釈後、 100%ァセトニトリル 300 1を 添加、 混和し、 反応を停止させた。 15000回転、 5分間の遠心操作にて除蛋白処理 後、 遠心エバポレータで濃縮乾固した。 サンプルを 120μ 1の 0.1 TFA水で溶解し、 HPLCにて被験化合物のピーク面積もしくは高さを算出し、 消失半減期を求めた。 結果を表 2に示す （Τ1 /2) 。 ϋ
o 表 2 pIC50(FXa) paPTT2 Ti/2(min) 実施例 6の化合物 8.5 4.1 6 1.6 実施例 13の化合物 7.8 4.2 6.4 2.7 実施例 16の化合物 7.2 <4.0 5.4 1.7 実施例 17の化合物 7.2 く 4.0 5.1 5.6 実施例 18の化合物 6.6 く 4.0 5.2 1.1 実施例 20の化合物 7.9 5.2 6.1 2.1 実施例 24の化合物 7.4 4.9 5.8 0.7 実施例 28の化合物 8.4 5.8 6.4 3.5 実施例 37の化合物 6.7 く 4.0 5.2 NT. 試験例 5 ィヌ透析モデル評価
1.外科的手術
ビーグル犬（c^、 l lkg〜15kg、 日本農産工業）にペントバルビタール（30rag/kg、 東京化成工業）を前肢橈側皮静脈より静脈内投与し、 麻酔した。 気管力ニューレ を揷管し、 人工呼吸を開始した。 左大腿静脈、 右大腿動脈、 右前肢橈側皮静脈に それぞれ 14G (サーフロー留置針、 テルモ）、 16G (ハッピーキャス、 メディキット） 1SG (サーフロー留置針、 テルモ）の留置針を穿刺し、 大腿動静脈に生理食塩水で 満たした外シャント（泉ェ医科工業）を設置した。 血液透析には単身用血液透析装 置（DBG- 01、 日機装）、 中空糸型透析器（FB- 50、 トリアセテート（CTA)膜、 二プロ） および重曹透析液 (AK-ソリタ · DL、 清水製薬）を用いた。
2 . 実験手順
血液流量 80ral/min、 透析液流量 300ml/min、 除水液量 Oml/minの条件下に施行し た。 透析施工中はペントバルビタール 12mg/kg/hrを前肢橈側皮静脈より持続投与 し、 麻酔維持を行った。 コントロールおよび被験化合物は、 動脈側血液回路（B) より 5ml/hrで持続投与した。
抗血栓作用は動脈側回路圧の上昇抑制を指標とし、 透析時間は動脈側回路圧が 300mraHgに達した時点でもしくは透析開始 4時間後までとした。 また、 投与開始 2 時間後 （コントロールは 2時間に達しないため 15分後） における出血時間を Template法を用いて測定した。
図 1に示したように、 実施例 2 0の化合物は動脈側回路圧 （Arterial circuit pressure) の上昇を抑制し、 4時間透析可能であった。 また、 実施例 2 0の化合 物の出血時間 （Bleeding time) は、 コントロールと同程度であった （図 2 ) 。 以上の結果より、 本発明に係る化合物は体外循環時の血液回路凝固防止に使用 可能で、 且つ出血延長作用を持たない安全な治療薬になると考えられる。 産業上の利用可能性
式 （1 ) で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、 上述の試験例 で示すように、 高い FXa阻害活性と抗凝固作用を有し、 活性化血液凝固第 X因子阻 害剤ノ抗 （血液） 凝固薬 （薬） として、 FXa依存性の凝固過程が病態に関与する 種々疾患、 例えば、 血液体外循環時の血栓形成、 脳梗塞、 脳血栓、 脳塞栓、 一過 性脳虚血発作 （TIA) 、 急性および慢性心筋梗塞、 不安定狭心症、 肺塞栓、 末梢 動脈閉塞症、 深部静脈血栓症、 播種性血管内凝固症候群、 人工血管術および人工 弁置換後の血栓形成、 冠動脈バイパス術後における再閉塞および再狭窄、 経皮的 経管式冠動脈形成術 （PTCA) または経皮的冠動脈再開通療法 （PTCR) 等の血管再 建後の再閉塞および再狭窄のいずれかの治療薬または予防薬として利用できる。 特に、 式 （1 ) で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、 血液体 外循環回路 （例えば、 血液透析器、 人工心肺装置等） における抗 （血液） 凝固薬 (剤） として有用である。
また、 式 （1 ) で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、 血液中 からの消失が速やかである、 即ち血中半減期が短いため、 投与時に出血症状が見 られた際の止血が容易であり、 安全に用いることができる抗 （血液） 凝固薬 (剤） として有用である。
さらに、 式 （1 ) で表される化合物は、 トロンビン阻害活;性が低く、 FXa選択 的阻害剤であり、 出血リスクの観点で安全に用いることができる抗 （血液） 凝固 薬 （剤） である。
また、 低分子 FXa阻害剤、 例えば、 式 （1 ) で表される化合物は、 血液体外循 環時/血液体外循環回路に用いる抗 （血液） 凝固薬 （剤） として有用である。
特に、 血液中からの消失が速やかである、 即ち血中半減期の短い、 FXa選択的 低分子 FXa阻害剤、 例えば、 式 （1 ) で表される化合物は、 血液体外循環回路用 の血液凝固防止のための抗 （血液） 凝固薬 （剤） として安全に都合よく使用でき、 血液体外循環終了後の止血の処置や注意が明らかに少なくてすみ、 有用である。 また、 本発明は、 低分子 FXa阻害剤を血液体外循環回路の構成要素に組み込む ことを含む、 血液体外循環回路における血栓形成の防止方法を提供することもで 含る。 本願は、 日本で出願された特願 2005— 026949を基礎としており、 そ の内容は本明細書中に全て包含される。

Claims

請求の範囲
1 . 下記の式 （1 ) で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩：
Figure imgf000075_0001
[式 （1 ) 中、
環 A、 環 Bは、 各々同じでも異なっていてもよく、 炭素数 6〜1 0のァリール 基、 炭素数 1〜 1 0のへテロァリール基、 炭素数 2 ~ 8の含窒素非芳香族複素環 基、 炭素数 3〜 1 0のシクロァノレキル基のいずれかを表し、
Tは、 水素原子、 ヒドロキシル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0 のアルコキシ基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のァシルォキシ基、 置換基を有していてもよい力ルバモイルォキシ基、 置換基を有していてもよぃチ 才力ルバモイルォキシ基、 アミノ基、 ハロゲノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 置換基 を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭 素数 1〜 1 0のアルキルアミノ基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0の アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のァシルァミノ基、 カルボキシル基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜1 0のアルコキシカルボ ニル基、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 または置換基を有していて もよいチォカルバモイル基を表し、 '
Uは、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 力 ルボキシル基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 1 0のアルコキシ力ルポ二 ル基、 または置換基を有していてもよい力ルバモイル基を表し、
73 Vは、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 置換基を有していてもよい炭 素数 1〜1 0のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1~ 1 0のアルコ キシ基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキルアミノ基、 置換基 を有していてもよい炭素数 1〜 10のアルキルチオ基、 シァノ基、 ニトロ基、 力 ルポキシル基、 または置換基を有していてもよい力ルバモイル基を表し、
Wは、 炭素数 1~10のへテロアリール基、 あるいは下記式 （2— 1) 、 (2- 2) 、 (2-3) のいずれかで表される基を示し、
Figure imgf000076_0001
2 ) (2-3)
[式 （2— 1 ) において、
Qは、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜 1 0のアルキル基で置換さ れてもよぃァミノ基、 または窒素原子に結合手を有する炭素数 2〜8の含窒素複 素環基を表し、
式 （2— 2) において、
Rは、 炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、
mは、 1〜3の整数を表し、
式 ( 2 - 3 ) において、
環 Cは、 炭素数 2〜 8の含窒素複素環基を表し、
Yは、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されていてもよい窒素原子、 酸素 原子、 硫黄原子、 メチレン基のいずれかを表し、
Zは、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換されてもよいアミジノ 基、 あるいは 1位にィミノ基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基を表 す。 ]
Xは、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよい窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基のいずれかを表し、
74 nは 1〜3の整数を表す。 ] 。
2 . 下記式 （1一 2 ) で表される、 請求項 1記載の化合物又はその医薬的に許容 しうる塩：
Figure imgf000077_0001
[式中の環 A、 T、 U、 V、 W、 Xおよび nの意味は、 請求項 1に記載の通りで あり、 Tの置換位置はべンズアミジンの 3位あるいは 4位である。 ] 。
3 . 式 （1— 2 ) において、
が、 酸素原子または硫黄原子を表し、
Uが、 水素原子または炭素数 1〜6のアルキル基を表し、
Tが、 水素原子、 ヒドロキシル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0 のアルコキシ基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 1 0のァシルォキシ基、 置換基を有していてもよい力ルバモイルォキシ基、 または置換基を有していても よいチォカノレバモイノレォキシ基を表し、
nが 1〜 2の整数を表す、
請求項 2記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
4 . 式 （1— 2 ) において、
環 Aが、 フエニル基、 ピリジル基、 チオフェニル基、 ピペリジニル基またはピ ペラジニル基を表し、
Vが、 水素原子、 ハロゲノ基または炭素数 1〜6のアルキル基を表す、 請求項 3記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
5 . 式 （1— 2 ) において、 Wが、 ピリジル基、 あるいは式 （2— 1 ) 、 ( 2 - 2 ) 、 （2— 3 ) のいずれ かで表される基であり、
式 （2— 1 ) において、
Qは、 アミノ基、 炭素数 1〜1 0のアルキルアミノ基、 または窒素原子に 結合手を有する炭素数 2〜 8の含窒素複素環基を表し、
式 （2— 3 ) において、
環 Cは、 炭素数 2〜 8の含窒素複素環基を表し、
Yは、 酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基のいずれかを表し、
Zは、 水素原子、 アミジノ基、 または 1位にイミノ基を有してもよい炭素 数 1〜 6のアルキル基を表す、
請求項 4記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
6 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を 含有する医薬組成物。
7 . 活性化血液凝固第 X因子阻害剤である請求項 6記載の医薬組成物。
8 , 抗血液凝固薬である請求項 6記載の医薬組成物。
9 . 血液体外循環回路適用時の抗血液凝固薬である請求項 8記載の医薬組成物。
1 0 . 血液体外循環回路が血液透析用である請求項 9記載の医薬組成物。
1 1 . 請求項 1〜5のいずれか 1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩 の適用を包含する、 活性化血液凝固第 X因子の阻害方法。
1 2 . 活性化血液凝固第 X因子阻害剤を製造するための請求項 1〜5のいずれか 1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩の使用。
1 3 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩 の適用を包含する、 抗血液凝固方法。
1 4 . 抗血液凝固薬を製造するための請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物 又はその医薬的に許容しうる塩の使用。 - '
1 5 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩 を含有する透析液あるいは透析液濃縮物。
1 6 . 低分子 FXa阻害剤を有効成分として含有する血液体外循環回路用の抗血液 凝固薬。
1 7. 該低分子 FXa阻害剤が、 血液中からの消失が速やかである FXa阻害剤である、 請求項 1 6記載の血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
18. 該低分子 FXa阻害剤が、 FXa選択的である、 請求項 1 7記載の血液体外循環 回路用の抗血液凝固薬。
1 9. 低分子 FXa阻害剤の適用を包含する、 抗血液凝固方法。
20. 血液体外循環回路用である、 請求項 1 9記載の抗血液凝固方法。
21. 抗血液凝固薬を製造するための低分子 FXa阻害剤の使用。
22. 血液体外循環回路に適用する抗血液凝固薬を製造するための、 請求項 2 1 記載の使用。
23. 低分子 FXa阻害剤、 および該低分子 FXa阻害剤を抗血液凝固薬に使用するこ とができる、 または使用すべきであることを記載した、 該低分子 FXa阻害剤に関 する記載物を含む商業パッケージ。
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