WO2006069540A1

WO2006069540A1 - Systeme de distribution de medicament pour le traitement de brulures contenant du trehalose et de l’acide hyaluronique et son procede de fabrication

Info

Publication number: WO2006069540A1
Application number: PCT/CN2005/002364
Authority: WO
Inventors: Peixue Ling; Huashi Guan
Original assignee: Ocean University of China; Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
Current assignee: Ocean University of China; Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
Priority date: 2004-12-29
Filing date: 2005-12-29
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2007-06-29
Also published as: CN1660442A; CN1302813C

Description

含海藻糖和透明质酸的烧伤

用药传递系统及其制备方法技术领域

本发明涉及一种烧伤用药传递系统及其制备方法，更具体地说，本发明的烧伤用药传递系统中含有透明质酸和 /或透明质酸可药用盐以及烧伤用药可接受的常规药剂辅料。背景技术

烧伤（burn )是指由热能、化学物质、电能以及放射线等所致的组织损伤，主要指皮肤、黏膜、软组织，深部包括骨骼、内脏等的损伤。其中热能，包括热液（水、汤、油等）、蒸气、高温气体、火焰、炽热金属等所引起的损害，称为热伤（thermal injury ) ；而将热液和蒸气所致的热伤，称为烫伤（scald )，故烧伤包括热伤 (含烫伤）、化学烧伤 ( chemical burn )、电烧伤 ( electr ic burn ) 和放射性烧伤 ( rat iat ion burn ) 。烧伤在人们生活中极为常见，据估计，我国烧伤年发病率约为 2%，即每年约有 2000多万人遭受不同程度的烧伤。烧伤严重威胁着人类的健康，其可破坏皮肤屏障功能，除引起局部组织结构损伤外，同时还导致局部代谢和功能等一系列的变化，如局部变性、坏死组织产生多种蛋白酶和炎性介质等物质可引起创面感染、体液外渗、引发败血症、休克等，甚至危及生命。不仅如此，创面愈合后的瘢痕还给患者带来了心理上和精神上的痛苦。

因此，人们对防治烧伤的产品给予了很大的希望。目前临床上治疗烧伤的局部外用药物有多种，主要是抗菌的外用药，诸如金属盐类、抗生素类及磺胺类制剂等。但这些药物存在^ f艮多不足，例如药物不能快速緩解疼痛、药物刺激性大、不良反应大、对预后瘢痕束手无策等，另外，创面的干燥常导致结痂的形成，严重影响药物的吸收，甚至加重病情。例如： 0. 5%的硝酸银在创面湿敷，可緩解疼痛，但不能穿透结痂； 1%硝酸嘧啶银乳骨可少量渗入结痂，但易引起白细胞降低等不良反应。使药物在发挥疗效的同时，尽可能避免上述不足的最可行的解决办法就是创新烧伤用药的传递系统 ( del ivery sys tem ) ，使传递系统同时具备以下特点：一方面能从根本上提高创面细胞的抗干燥能力，使创面始终保持新鲜和生理性湿润、利于药物的吸收和药效的发挥；另一方面能緩解疼痛、减少感染、加速创面愈合、减少瘢痕形成等。目前的烧伤用药传递系统多局限于如何提高药物的吸收上，还没有很好的办法同时解决上述问题。发明内容

本发明的目的是提供一种新型的烧伤用药传递系统，该烧伤用药传递系统含有海藻糖和透明质酸和 /或透明质酸可药用盐以及烧伤用药可接受的常规药剂辅料。

本发明提供了一种新型的可用于烧伤的药物传递系统，该系统的主要成份是海藻糖和透明质酸和 /或透明盾酸可药用盐。该传递系统不仅具有了海藻糖抗干燥、生物保鲜等的特性，而且同时具有透明质酸智能保湿、抗炎、緩解疼痛、加速无瘢痕愈合等特点，两者联合应用，互补增效，弥补了目前烧伤用药传递系统的不足，具有明显的优势，为一种理想的新型烧伤用药传递系统。

本发明的烧伤用药传递系统，还可用于传递活性成份，增强其他活性成份的传递、吸收和稳定性，因此烧伤用药传递系统还可以含有一种或多种烧伤用药活性成份，用于治疗烧伤及减少愈合瘢痕的形成等。所述烧伤用药活性成份优选选自抗微生物药、非甾体消炎药、肾上腺皮质激素类药、抗变态反应药、血管收缩药、局部麻醉药、消毒防腐药、软化瘢痕药、促进愈合药、基因工程药以及其它活性成份等。优选地 ,所述抗微生物药为抗生素类药如莫匹罗星、两性霉素8、杆菌肽、硫酸新霉素等；或者所述抗微生物药为喹诺酮类药如依诺沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、培氟沙星等；或者所述抗微生物药为磺胺类药如磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌等；或者所述抗微生物药为硝基咪唑类药如甲硝唑、替硝唑等；或者所述抗微生物药为抗病毒类药如阿昔洛韦、利巴韦林等；或者所述抗微生物药为抗真菌类药如布替萘芬、特比萘芬、氟康唑等。优选地，所述非体消炎药为例如双氯芬酸钠、吡罗昔康等；所述腎上腺皮质激素类药为例如地塞米松、氢化可的松、曲安奈德等；所述抗变态反应药为例如色甘酸钠等；所述血管收缩药为例如去曱肾上腺素、盐酸塞洛唑啉、茚咪唑啉、盐酸麻黄碱等；所述局部麻醉药为例如盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等；所述消毒防腐药为例如硫酸锌、聚维酮碘、曱紫、氯己定、苯扎溴铵、硼砂等；所述软化瘢痕药为例如肝素、低分子肝素等；所述促进愈合药为例如尿嚢素、壳聚糖及其衍生物、硫酸软骨素等；所述基因工程药为例如碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子等；其它活性成份为例如氨基酸类、肽类、磷脂、维生素类以及多种中药等。

本发明传递系统不添加其它活性成份，其基本构成（海藻糖和透明质酸和 /或透明质酸可药用盐）也可直接用于烧伤的治疗及减少愈后瘢痕的形成等。在本发明的烧伤用药传递系统中，优选地， ^ 100亳升或 100 克烧伤用药传递系统计，组分为海藻糖 0. 01-80克、 (优选 1- 5 0克，更优选 3 - 3 0克），透明质酸和 /或透明质酸可药用盐 0. 01-80 克（优选 0 . 05- 5 0克，更优选 0. 1 - 3 0克），其他烧伤用药活性成份 0一适量，常规的药用制剂辅料适量。本发明还提供了所述的烧伤用药传递系统的方法，该方法包括：

如果配方中所有成份均溶于水，按本发明烧伤用药传递系统的配方及用量，将海藻糖和玻璃酸和 /或玻璃酸可药用盐置入适量水中，使其溶解后备用；取药剂辅料适量溶解，如需要，再加入其它药理活性成份溶解，溶解液冷却后，加入海藻糖和玻璃酸溶液，然后补加纯化水适量至体积，得到含海藻糖和玻璃酸和 /或玻璃酸可药用盐的溶液制剂或凝胶剂，灭菌后，分装封口，即得本发明烧伤用药传递系统；

如果配方中所有成份均溶于水，或者有水不溶性成份，按本发明烧伤用药传递系统的配方及用量，将海藻糖和玻璃酸和 /或玻璃酸可药用盐以及其它成份，按常规的制备分散液制剂或膏剂或软膏剂等的方法进行配制，得到分散液制剂或青剂或软骨剂，灭菌后，分装封口，即得本发明烧伤用药传递系统；

如果需制成散剂等固体制剂，按本发明的配方及用量，将海藻糖和透明质酸以及其它成份（可包括烧伤用药活性成份）按常规粉碎过筛或乳化干燥等方法，得到散剂等固体制剂，灭菌，分装封口，即得本发明烧伤用药传递系统。

本发明还提供了海藻糖与透明质酸和 /或透明质酸可药用盐相联合用于制备治疗烧伤、加速创面愈合或减少瘢痕形成的烧伤用药传递系统的用途。

本发明还提供了海藻糖与透明质酸和 /或透明质酸可药用盐相联合用于制备促进其他烧伤用药活性成份的传递和稳定性的烧伤用药传递系统的用途，所述烧伤用药活性成份可以选自抗微生物药、非甾体消炎药、肾上腺皮质激素类药、抗变态反应药、血管收缩药、局部麻醉药、消毒防腐药、软化瘢痕药、促进愈合药、基因工程药以及其它药理活性成份，所述烧伤用药活性成份可以为一种或同一类别的多种或不同类别的多种。

本发明还提供了一种治疗烧伤、加速创面愈合或减少瘢痕形成的方法，包括给予有这种需要的患者本发明所述的烧伤用药传递系统。

本发明还提供了促进烧伤用药传递系统中烧伤用药活性成份的传递和稳定性的方法，该方法包括在所述烧伤用药传递系统中加入海藻糖和透明质酸和 /或透明质酸可药用盐，所述烧伤用药活性成份可以选自抗微生物药、非体消炎药、肾上腺皮质激素类药、抗变态反应药、血管收缩药、局部麻醉药、消毒防腐药、软化瘢痕药、促进愈合药、基因工程药以及其它药理活性成份，所述烧伤用药活性成份可以为一种或同一类别的多种或不同类别的多种。

海藻糖（英文： trehalose )广泛存在于整个生物界，包括细菌、真菌、昆虫、其它植物及动物，其对生物分子有特殊的保护作用：

抗干燥特性（ "水替代" 作用）：海藻糖是一种在脱水作用中起关键保护作用的双糖，它能使许多生物在异常条件下，如高温、脱水、冷冻、干燥时仍能保持原有活性，提高细胞的抗干燥能力。而实验中的透明质酸和纤维素醚类化合物等均未表现出抗干燥的特性。

稳定生物膜的作用：人的皮肤、细胞膜等均为生物膜，海藻糖可通过降低相变温度，使在脱水条件下的膜脂仍处于液晶状态，从而起到保护生物膜的作用。

对蛋白质等生物分子的保护作用：海藻糖对脱水干燥的生命物质有明显的保护作用，即使在极度干燥等恶劣环境中，其还能很好地稳定蛋白质等生物分子，使其不受破坏。

制剂稳定剂和保鲜剂的作用：海藻糖作为制剂稳定剂和保鲜剂已有广泛应用，这是其它糖类物质所不能比拟的。

由上可以看出，海藻糖可进入细胞内，直接作用于细胞，发挥其独特的水替代应激因子作用，提高细胞的抗干燥、抗冷冻等恶劣环境的能力，从而提高细胞适应环境的能力，保持细胞的新鲜与活力；可维持生物膜、蛋白质等生物分子及受损组织的稳定，减轻药物对创面组织的毒性及全身毒性；可作为制剂的稳定剂和产品的保鲜剂，用以延长保质期；具有良好的生物相容性等。

透明质酸（英文： hyaluronic acid, 又称玻璃酸）天然存在于人体，透明质酸多以其钠盐即透明质酸钠（英文： sodium hyaluronate ) 的形式存在和应用。本发明所涉及的透明质酸，包括透明质酸的盐，即透明质酸钠或其它透明质酸的盐。透明质酸基本为一化学惰性物质，其具有独特的黏弹性和非牛顿流体的特性，并具有重要的药理作用和生理功能：

智能保湿作用：透明质酸被称为理想的天然保湿因子，其分子中的羧基和其它极性基团可以与水形成氢键而结合大量的水。而且，透明质酸还可根据环境的湿度，自动调节吸水量。这种智能保湿作用可使创面保持适宜湿度。

润滑作用：透明质酸溶液具有良好的黏弹性，在低撞击频率即低切变速率下，溶液呈黏性，可减少组织间的摩擦，在高撞击频率即高切变速率下，溶液呈弹性，可避免组织损伤。

修复、促进愈合作用：透明质酸是创伤无瘢痕修复中不可或缺的物质，其可抑制炎症反应，加速愈合，修复损伤。

增黏作用：在一定范围内药物的生物利用度与药液的黏度呈正相关，保持适当的黏度是药物发挥高效作用的重要前提。透明质酸作为天然的生物大分子黏多糖，可提高制剂的黏度，从而延长药物在创面的存留时间。

生物黏附性：透明质酸与其它高分子聚合物相比，相同的溶液黏度甚至较低的黏度却能使药物获得较高的生物利用度，其原因在于透明质酸与黏蛋白相互作用、生物黏附，从而延緩药物的消除。

铺展润湿能力：透明质酸作为一种黏多糖，在增加药物黏度的同时，还可使药液在创面均匀地铺展，增强药物的作用。

緩幹作用：透明质酸具有使药物緩幹的作用，是由其分子特异性所决定的。药物可通过非共价键方式镶嵌在透明质酸的大分子网状结构中，透明质酸分子犹如一个动态的分子筛，连同药物较长时间附着于创面。

緩解疼痛作用：透明质酸可掩盖疼痛受体，緩解创面部位的疼痛。

由上可以看出：透明质酸是人体固有的一种成份，其可作用于细胞间隙和结締组织，提高补水、保湿、润滑等作用，改善细胞的生存环境，可使创面组织始终保持生理性湿润；具有抗炎和緩解疼痛的作用；可通过其增黏、生物黏附、铺展润湿、緩#作用和良好的生物相容性，延长 ¾物在创面的存留时间，提高药物的生物利用度，减小药物的毒副作用，降低药物的刺激性等。

本发明传递系统不添加其它活性成份，其基本构成也可直接用于烧伤的治疗及减少愈后瘢痕的形成等。

本发明海藻糖是指任何来源的海藻糖，包括由植物、动物组织提取分离而得、微生物发酵而得及基因工程制备而得，等。本发明海藻糖是指任何存在形式的海藻糖，包括不含结晶水的海藻糖和含结晶水的海藻糖，等。

本发明透明质酸是指任何来源的透明廣酸，包括由动物组织提取分离而得、微生物发酵而得及基因工程制备而得，等。本发明透明质酸包括透明质酸及其盐如：透明质酸钠（又称透明质酸钠）、透明质酸锌（又称透明质酸辞）等。本发明透明质酸是指任何相对分子质量大小的透明质酸。除非特别指明本文中所述的透明质酸包括透明质酸和 /或其可药用盐。

本发明烧伤用药传递系统可根据需要制备成任何适合烧伤治疗的剂型，包括液体制剂（ liquid preparation) ，例如：溶液剂 ( solution) 、混悬剂 ( suspension ) 、孔剂 ( emulsion )；固体制剂（ solid preparation),例如：散剂（ owder )、膜剂（ pillicle); 凝胶剂 (gel)；软骨剂 (ointment)；硬骨剂 (plaster)；乳膏剂（cream, 俗称霜剂）、糊剂（paste)、脂质体（ liposome)等。

本发明烧伤用药传递系统被制成溶液剂时，常用的溶剂有：水、甘油、液体石蜡、植物油等。当本发明烧伤用药传递系统被制成混悬剂时，常用的混悬剂有吐温、司盘、三乙醇胺等。当本发明烧伤用药传递系统被制成乳剂时，常用的基质有：羊毛脂、脂肪醇、聚山梨酯、钠皂、三乙醇胺、皂类等。当本发明烧伤用药转递系统被制成散剂时，常用的基质有：壳聚糖（脱乙酰甲壳质）、右旋糖酐等。当本发明烧伤用药传递系统被制成凝胶剂时，常用的凝胶水性基质有：甘油、丙二醇、纤维素醚类化合物、卡波姆、明胶、壳聚糖等；常用的凝胶油性基质有：液体石蜡，脂肪油、铝皂等。当本发明烧伤用药传递系统被制成膏剂时，常用的基质有：植物油、红丹、官粉等。当本发明烧伤用药传递系统被制成软膏剂时，常用的基质有：聚乙二醇、凡士林、石蜡、液体石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂醇、硬脂酸、白矿脂、单硬脂酸甘油酯适量、聚山梨酯等。当本发明烧伤用药转递系统制成硬骨剂时，常用的基质有：脂肪酸盐、树脂、橡胶等。当本发明烧伤用药传递系统被制成乳骨剂时，常用的基盾有：凡士林、白凡士林、十六醇、羊毛脂、硬脂酸、十二烷基硫酸钠等。当本分明烧伤用药传递系统制成糊剂时，常用的基质有：甘油、羊毛脂、淀粉、凡士林等。当本发明烧伤用药传递系统被制备成脂质体制剂时，常用的基质有：磷脂、胆固醇等。

本发明烧伤用药传递系统中还可以加入常规的 pH调节剂将所述烧伤用药传递系统的 pH调节至常规烧伤用药可接受的 pH范围，优选 pH为 4-9，更优选 pH为 5-8，最优选 pH为 6. 5-7. 5。常规的 pH调节剂可以是药学上可接受的有机或无机酸或碱，优选为氢氧化钠、盐酸、硼酸、硼砂、磷酸 -磷酸盐緩冲体系、硼酸-硼砂緩沖体系、醋酸-醋酸盐緩冲体系等等。

本发明烧伤用药传递系统中还可以加入常规的渗透压调节剂，例如，优选为下列中的一种或几种的任意配比组合：氯化钠、低分子右旋糖酐、甘油、硼酸、硼砂，磷酸 -磷酸盐緩沖体系、硼酸- 硼砂緩沖体系和醋酸-醋酸盐緩沖体系即可以作为 pH调节剂，也可以作为渗透压调节剂。

本发明烧伤用药传递系统中还可以加入常规的防腐剂，例如羟苯乙酯、硫柳汞、 EDTA、苯乙酸、乙醇、山梨酸、氯己定、醋酸氯己定等等。

本发明烧伤用药传递系统中还可以加入常规的抗氧剂，例如维生素8、维生素 C等等。

更具体地说，本发明烧伤用药传递系统的制备方法是：如果配方中所有成份均溶于水，优选地，按本发明烧伤用药传递系统的配方及用量，将海藻糖和透明质酸和 /或透明质酸可药用盐入适量水中，使其溶解后备用；取药剂辅料适量溶解，如需要，再加入其它药理活性成份溶解，溶解液冷却后，加入海藻糖和透明质酸溶液，然后补加纯化水至体积，得到含海藻糖和透明质酸的溶液或凝胶等剂型，过滤除菌或干热灭菌或湿热灭菌或化学灭菌后，分装封口，即得本发明烧伤用药传递系统。

本发明烧伤用药传递系统的制备方法还可以是：如果配方中有水不溶性成份，或者所有成份均溶于水, 按本发明烧伤用药传递系统的配方及用量，将海藻糖和透明质酸和 /或透明质酸可药用盐以及其它成份，按常规的制备分散液制剂或骨剂或软骨剂等的方法进行配制，得到分散液制剂（包括脂质体液、微团液、微乳液等）或骨剂或软膏剂等剂型，再过滤除菌或干热灭菌或湿热灭菌或化学灭菌，分装后封口，即得本发明烧伤用药传递系统。

发明烧伤用药传递系统的制备方法还可以是：如果制成散剂等固体制剂，按本发明的配方及用量，将海藻糖和透明质酸以及其它成份（可包括烧伤用药活性成份）按常规粉碎过筛或乳化干燥等方法，得到散剂等固体制剂，干热灭菌或化学灭菌后分装封口，即得本发明烧伤用药传递系统。

含海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统具有以下显著优势： ①海藻糖作为生物保鲜剂，可进入细胞内，直接作用于细胞，发挥其独特的水替代应激因子作用，提高细胞的抗干燥、抗冷冻能力，从而提高细胞适应环境的能力，使细胞始终保持新鲜活力；可维持生物膜、蛋白质等生物分子及创面组织的稳定，减轻药物对创面组织的毒性及全身毒性；可作为制剂的稳定剂和产品的保鲜剂，用以延长保质期；其具有良好的生物相容性等。 ②透明质酸作为智能保湿剂，可作用于细胞间隙和结締组织，提高补水、保湿、润滑等作用，改善细胞的生存环境；作为创面无瘢痕愈合的重要成份，透明质酸可促进创面的无瘢痕愈合；透明质酸具有抗炎作用，并可掩盖疼痛受体，减轻创面疼痛；还可通过其增黏、生物黏附、铺展润湿和緩释作用和良好的生物相容性，延长药物在创面的存留时间，提高药物的生物利用度，减小药物的毒副作用，降低药物的刺激性等。 ③海藻糖和透明质酸联合使用，生物保鲜、智能保湿、祛腐生肌，从而起到相互补充和相互增效的目的；用于烧伤用药传递系统，可显著提高创面组织对抗外部干燥、冷冻等恶劣环境的能力；为创面提供生理性湿润的环境；可在创面形成保护膜，有效的封闭、覆盖、保护创面，防止体液外渗，抑制细菌入侵感染，促进肉芽组织生长及创面愈合，可使皮肤不留或少留瘢痕；利于创面的愈合；利于药物的吸收；延长药物的保质期；延长药物在创面的存留时间，提高药物的生物利用度，起到长效和緩幹作用；并可减小药物的毒副作用；降低药物的刺激性。 ④海藻糖为化学惰性物质，透明质酸基本为化学惰性物质，几乎可用于各种治疗烧伤用药活性成份的传递，用于防治烧伤及减少愈后瘢痕的形成等。

海藻糖的分子结构如下：

海藻糖的分子是由两个葡萄糖分子通过半缩醛羟基缩合而成。海藻糖有多种存在形式，最常见的是二水合晶体，其失去结晶水，则变为无水晶体。不论是以何种形式存在的海藻糖，其理化性质都很稳定，为化学惰性物质。

透明质酸的分子结构如下，

透明盾酸是由葡糖醛酸和 ^乙酰氨基葡糖为双糖单位组成的直链黏多糖。具体实施方式

制剂实施例

实施例 1 (一种可用于烧伤的乳膏剂）

本发明烧伤用药传递系统，以 100克计，海藻糖 6. 5克，透明质酸钠 1. 5克，磺胺嘧啶银 2. 0克，十六醇 9克，液体石蜡 6克、白凡士林 14克、十二烷基硫酸钠适量，甘油适量，氯化钠适量，羟苯乙酯适量，其余为纯化水。按常规方法制成乳青。

实施例 2 (—种可用于烧伤的溶液剂）

本发明烧伤用药传递系统，以 100亳升计，海藻糖 1. 5克，透明质酸钠 0. 30克，氯化钠 0. 70克，羟苯乙酯适量，其余为纯化水。按常规方法配制成溶液。

实施例 3 (—种可用于烧伤的溶液剂）

本发明烧伤用药传递系统，以 100亳升计，海藻糖 1. 5克，透明质酸钠 0. 10克，两性尊素 B 3克，氯化钠适量，其余为纯化水。按常规方法配制成溶液。

实施例 4 (一种可用于烧伤的溶液剂）

本发明烧伤用药传递系统，以 100亳升计，海藻糖 1. 5克，透明质酸钠 0. 10克，聚维酮碘 5克，氯化钠适量，其余为纯化水。按常规方法配制成溶液。

实施例 5 (—种可用于烧伤的脂质体混悬液）

本发明烧伤用药传递系统，以 100毫升计，海藻糖 1. 5克，透明质酸钠 0. 10克，卵磷脂 1. 0克，维生素 E 0. 5克，氯化钠适量，羟苯乙酯适量，其余为纯化水。按常规方法制成脂质体混悬液。

实施例 6 (—种可用于烧伤的散剂）

本发明烧伤用药传递系统，以 100克计，海藻糖 20. 0克，透明质酸钠 20. 0克，醋酸氯己定 0. 05克，其余为脱乙酰甲壳质。按常规方法制成散剂。

实施例 7 (—种可用于烧伤的凝胶剂）

本发明烧伤用药传递系统，以 100克计，海藻糖 5. 5克，透明质酸钠 1. 2克，羟苯乙酯适量，其余为 pH7. 0的磷酸盐緩沖液。按照常规方法制成凝胶。

实施例 8 (—种可用于烧伤的凝胶剂）

本发明烧伤用药传递系统，以 100克计，海藻糖 5. 0克，透明盾酸钠 1. 0克，吡罗昔康 0. 5克，卡波姆 0. 5克，三乙醇胺适量，羟苯乙酯适量，其余为纯化水。按常规方法制成凝胶。

实施例 9 (一种可用于烧伤的凝胶剂）

本发明烧伤用药传递系统，以 100克计，海藻糖 5. 0克，透明縻酸钠 0. 3克，低分子肝素 30000IU, 卡波姆 0. 8克，三乙醇胺适量，羟苯乙酯适量，其余为純化水。按常规方法制成凝胶。

实施例 10 (—种可用于烧伤的凝胶剂 )

本发明烧伤用药传递系统，以 100克计，海藻糖 2. 0克，透明质酸钠 0. 05克，重組人表皮生长因子 1. 2mg，卡波姆 2. 00克，甘油 5. 00克，三乙醇胺适量，羟苯乙酯适量，其余为纯化水。按常规方法制成凝胶。

实施例 11 (一种可用于烧伤的软膏剂 )

本发明烧伤用药传递系统，以 100克计，海藻糖 5. 0克，透明质酸钠 1. 0克，莫匹罗星 2克，聚乙二醇适量，硬脂醇适量，白矿脂适量，醋酸氯己定适量，其余为纯化水。按常规方法制成软骨。

实施例 12 (—种可用于烧伤的软骨剂）

本发明烧伤用药传递系统，以 100克计，海藻糖 5. 0克，透明质酸钠 1. 0克，新霉素 200 OOOu, 杆菌肽 25 000u, 丙二醇适量，硬脂醇适量，白矿脂适量，醋酸氯己定适量，其余为纯化水。按常规方法制成软膏。

实施例 13 (—种可用于烧伤的软骨剂）本发明烧伤用药传递系统，以 100克计，海藻糖 5. 0克，透明质酸钠 1. 0克，盐酸洛美沙星 0. 3克，单硬脂酸甘油酯适量，石蜡适量，液体石蜡适量，聚山梨酯 80适量，醋酸氯己定适量，其余为纯化水。按常规方法制成软膏。试验实施例 1

取大鼠 30只，随机分为 3组，每组 10只，即实验组（本发明实施例 7 ) 、阳性对照组（透明质酸钠凝胶，自制，活性成分为透明质酸钠，抑菌剂为羟苯乙酯）和阴性对照组（空白对照组），通过制作大鼠浅二度烫伤模型来考察本发明实施例 7对烧伤的治疗作用。

大鼠二度烫伤模型制作：在大鼠背部涂上硫化钠脱毛剂，数分钟后轻轻刮去，用清水洗净，使背部脱毛面积达 8 cm X 6 cm。脱毛后 24 小时，以 1. 8%戊巴比妥钠 36 mg . kg— ¹麻醉大鼠，仰卧位将大鼠固定于造模木板上，使大鼠的背部皮肤暴露于模板孔内，将模板置入电热恒温水浴锅内 70° C, 烫伤时间为 15 s，造成浅二度烫伤。

给药：烫后用纱布轻轻擦干水渍，先用 0. 1%苯扎溴铵液擦洗，再用 0. 05°/。醋酸氯己定液消毒创面。对实验组大鼠，将本发明实施例 7涂在其被烫伤部位，使成均匀一层；阳性对照组大鼠，将透明质酸钠凝胶涂在烫伤部位，使成均匀一层；阴性对照组不给任何药。单笼饲养。观察指标：（1 ) 烫伤后 7 天、 15 天的创面结痂面积； ( 2 )脱痂愈合时间。

结果：如表 1所示，本发明实施例 7使大鼠浅二度烫伤后 7天和 15 天的创面结痂面积减小、脱痂愈合时间缩短，与阴性对照组相比差异有显著性意义；与阳性对照组烫伤后 15 天的创面结痂面积相比明显减小，愈合时间显著缩短。表 1 本发明实施例 7对大鼠浅二度烫伤的疗效（ ±s，

2=10)

組别创面结痂面积 /cm² 脱痂愈合时间 /天烫伤后 7 天烫伤后 15 天

阴性对照組 16.6 ±2.9 8.4 ±1.2 23.6 ±2.5 阳性对照組 15.0±1.9 6.8 ±1.8· 20.1 ±1.7' 本发明实施例 7 14.6 ±2.5· 5.3±2.2'^Δ 18.3±1.2*^Δ

* 0.05, 与阴性对照组相比，有显著性差异； m.05,与阳性对照组相比，有显著性差异。

试验实施例 2

取大鼠 40只，随机分为 4组，每组 10只，即实验组（实施例 6) 、阳性对照 1组（湿润烧伤膏，山东长清制药厂，活性成分为：为黄芩，黄柏，黄连等，为常规治疗烧伤制剂）、阳性对照 2 组（透明质酸钠散剂，自制，活性成分为透明质酸钠，赋形剂为脱乙酰甲壳质，抑菌剂为醋酸氯己定）和阴性对照组（空白对照组），通过制作大鼠深二度烫伤模型来考察实施例 6的制剂对烧伤的治疗作用。

大鼠深二度烫伤模型制作：在大鼠背部涂上硫化钠脱毛剂，数分钟后轻轻刮去，用清水洗净，使背部脱毛面积达 8 cm X 6 cm。脱毛后 24 小时，以 1.8%戊巴比妥钠 36 mg · kg— ¹麻醉大鼠，仰卧位将大鼠固定于造模木板上，使大鼠的背部皮肤暴露于模板孔内，将模板置入电热恒温水浴锅内 80°C烫 12秒，总烫伤面积约 10%, 造成二度烫伤。

给药：烫后用纱布轻轻擦干水渍，先用 0.1%苯扎溴铵液擦洗，再用 0.05%醋酸氯己定液消毒创面。对实验组大鼠，将本发明实施例 6的制剂撒在其被烫伤部位，使成均匀一层，每只给药量为（140 土 0.7)亳克；阳性对照 1组大鼠，将透明质酸钠散剂撒在烫伤部位，使成均匀一层，每只给药量为（140 土 0.7)亳克；阳性对照 2 组将湿润烧伤膏用棉棒均涂抹于被烫伤部位，每只给药量为 ( 300 ± 50) 亳克；阴性对照組不给任何药。单笼饲养。观察指标：（1) 烫伤后 7 天、 15 天的创面结痂面积；（2)脱痂愈合时间。

结果：如表 2所示，本发明的制剂使大鼠深二度烫伤后 7天和 15 天的创面结痂面积减小、脱痂愈合时间缩短，与阴性对照组相比差异有显著性意义；与阳性对照 1组和 2组相比，烫伤后 15 天的创面结痂面积相比明显减小，愈合时间显著缩短。表 2 本发明实施例 6的制剂对大鼠深二度烫伤的疗效（土 s,

组别创面结痂面积 /cm² 脱痂愈合时间 /天烫伤后 7 天烫伤后 15 天

阴性对照組 26.3 ±2.8 14.6 ±4.1 28.0±2.3 阳性对照 1組 26.0±3.3 10.7 ±2.7' 23.1 ± 3. Γ 阳性对照 2組 25.6 ±2.7 8.2 ±4.3· 23.8 ±2.7*

实施例 6 24.7 ±3.2* 6.1 ±2.2*^Δ 20.2 ±2.6*^Δ

05，与阴性对照組相比，有显著性差异； ^Δ 0.05，与阳性对照组相比，有显著性差异

试验实施例 3:

二度烧伤患者 120 例，进行随机临床试验。治疗组患者（60 例）给予实施例 1的制剂涂布，用无菌纱布包扎或暴露， 2次 /天。对照组 60例）给予磺胺嘧啶银糊剂湿敷治疗， 2次 /天。用药前，治疗组和对照组均以苯扎溴铵溶液清洁消毒创面。疗效评价釆用自身对照法，评价标准按治愈、好转、无效 3级标准评定。治愈：创面愈合 90%以上；无需植皮。好转：创面愈合 70%"90%；无全身症状；化验结果无重要项目异常。无效：创面愈合 50°/。以下或未愈；并发症（如败血症）等未好转；多处创面瘢痕形成，影响功能还需植皮。实验结果见表 3。

本发明实施例 1的制剂对二度烧伤的疗效评价治愈率好转率无效率总有效率组别患者年龄

/n (%) /n (¾) /n ( ) /n (%) 实施例 1的制剂 38 ± 18 57 (95) 3 (5) 0 60 (100) 普通磺胺嘧啶银乳旁 43 ± 22 26 (43) 18 (30) 16 (27) 44 (73) 由此可见，本发明实施例 1的制剂与普通的制剂相比，可显著提高疗效，这主要归功于海藻糖和透明质酸的传递系统可以增加磺胺嘧啶银的传递、吸收和稳定性，并提高了生物利用度。

Claims

1. 一种烧伤用药传递系统，其特征在于其中含有海藻糖和透明质酸和 /或透明质酸可药用盐以及常规药用辅料。

2. 如权利要求 1所述的烧伤用药传递系统，其特征在于其中还含有一种或多种烧伤用药活性成份, 所含烧伤用药活性成份可以选自抗微生物药、非甾体消炎药、上腺皮质激素类药、抗变态反应药、血管收缩药、局部麻醉药、消毒防腐药、软化瘢痕药、促进愈合药、基因工程药以及其它药理活性成份，所述烧伤用药活性成份可以为一种或同一类别的多种或不同类别的多种。

3. 如权利要求 2中所述的烧伤用药传递系统，其特征在于其中所述抗微生物药为抗生素类药，优选选自莫匹罗星、两性霉素 B、杆菌肽和硫酸新霉素；或者为喹诺酮类药，优选选自依诺沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星和培氟沙星；或者为磺胺类药，优选选自磺胺嘧啶银和磺胺嘧啶锌；或者为硝基咪唑类药，优选选自甲硝唑和替硝唑；或者为抗病毒类药，优选选自阿昔洛韦和利巴韦林；或者为抗真菌类药，优选选自布替萘芬、特比萘芬和氟康唑；其中所述非体消炎药优选选自双氯芬酸钠和吡罗昔康；其中所述肾上腺皮质激素类药优选选自地塞米松、氢化可的松和曲安奈德；其中所述抗变态反应药优选为色甘酸钠；其中所述血管收缩药优选选自去甲腎上腺素、盐酸塞洛唑啉、茚咪唑啉和盐酸麻黄碱；其中所述局部麻醉药优选选自盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因；其中所述消毒防腐药优选选自硫酸锌、聚维酮碘、甲紫、氯己定、苯扎溴铵和硼砂；其中所述软化瘢痕药优选选自肝素和低分子肝素；其中所述促进愈合药优选选自尿囊素、壳聚糖及其衍生物和硫酸软骨素；其中所述基因工程药优选选自碱性成纤维细胞生长因子和表皮生长因子；其中所述其它活性成份优选选自氨基酸类、肽类、磷脂、维生素类和多种中药。

4. 如权利要求 1至 3中任一项所述的烧伤用药传递系统，其特征在于以 100亳升或 100克烧伤用药传递系统计，组分为海藻糖 0. 01- 80克（优选 1- 5 0克，更优选 3 - 3 0克），透明质酸和 /或透明质酸可药用盐 0. 01-80克（优选 0 . 05- 5 0克，更优选 0. 1 - 3 0克），其它药理活性成份 0 ~适量，药剂辅料适量。

5. 如权利要求 1至 4中任一项所述的烧伤用药传递系统，其为液体制剂，例如：溶液剂、混悬剂、乳剂；固体制剂，例如：散剂、膜剂；凝胶剂；软骨剂；硬骨剂；乳骨剂、霜剂、糊剂、脂质体等。

6. 制备如权利要求 1至 5中任一项所述的烧伤用药传递系统的方法，该方法包括：

如果配方中所有成份均溶于水，按本发明烧伤用药传递系统的配方及用量，将海藻糖和透明质酸和 /或透明质酸可药用盐置于适量水中，使其溶解后备用；取药剂辅料适量溶解，如需要，再加入其它药理活性成份溶解，溶解液冷却后，加入海藻糖和透明质酸溶液，然后补加纯化水适量至体积，得到含海藻糖和透明质酸和 /或透明质酸可药用盐的溶液制剂或凝胶剂，灭菌后，分装封口，即得本发明烧伤用药传递系统；

如果配方中所有成份均溶于水，或者有水不溶性成份，按本发明烧伤用药传递系统的配方及用量，将海藻糖和透明质酸和 / 或透明质酸可药用盐以及其它成份，按常规的制备分散液制剂或骨剂或软骨剂等的方法进行配制，得到分散液制剂或膏剂或软骨剂，灭菌后，分装封口，即得本发明烧伤用药传递系统；或者，如果制成散剂等固体制剂，按本发明的配方及用量，将海藻糖和透明质酸和 /或透明质酸可药用盐以及其它成份按常规粉碎过筛或乳化干燥方法，得到散剂固体制剂，干热灭菌或化学灭菌后分装后封口，即得本发明烧伤用药传递系统。

7. 海藻糖与透明质酸和 /或透明质酸可药用盐相联合用于制备治疗烧伤、加速创面愈合或减少瘢痕形成的烧伤用药传递系统的用途。

8. 海藻糖与透明质酸和 /或透明质酸可药用盐相联合用于制备促进其他烧伤用药活性成份的传递和稳定性的烧伤用药传递系统的用途，所述烧伤用药活性成份可以选自抗微生物药、非甾体消炎药、肾上腺皮质激素类药、抗变态反应药、血管收缩药、局部麻醉药、消毒防腐药、软化瘢痕药、促进愈合药、基因工程药以及其它药理活性成份，所述烧伤用药活性成份可以为一种或同一类别的多种或不同类别的多种。

9. 一种治疗烧伤、加速创面愈合或减少瘢痕形成的方法，包括给予有这种需要的患者权利要求 1至 5中任一项所述的烧伤用药传递系统。

10. 促进烧伤用药传递系统中烧伤用药活性成份的传递、吸收和稳定性的方法，该方法包括在所述烧伤用药传递系统中加入海藻糖和透明盾酸和 /或透明质酸可药用盐，所述烧伤用药活性成份可以选自抗微生物药、非甾体消炎药、肾上腺皮质激素类药、抗变态反应药、血管收缩药、局部麻醉药、消毒防腐药、软化瘢痕药、促进愈合药、基因工程药以及其它药理活性成份，所述烧伤用药活性成份可以为一种或同一类别的多种或不同类别的多种。