WO2006067327A2 - Antagonistes des recepteurs peripheriques des benzodiazepines pour le traitement des peaux seches - Google Patents
Antagonistes des recepteurs peripheriques des benzodiazepines pour le traitement des peaux seches Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to the use of a composition containing at least one peripheral benzodiazepine receptor (PBR) antagonist for the cosmetic or dermatological treatment of dry skin or dry scalp, in particular of igoleborrhoeic dry skin or leather dry hair oligoseborrhoeic.
- PBR peripheral benzodiazepine receptor
- Sebum is the natural product of the sebaceous gland (annex of the pilosebaceous unit) which, together with the sweat produced by the eccrine or apocrine glands, is a natural moisturizer of the epidermis. It consists essentially of a more or less complex mixture of lipids. Typically, the sebaceous gland produces squalene, triglycerides, aliphatic waxes, cholesterol waxes and optionally free cholesterol (Stewart, M.E., Semin Dermatol 11, 100-105 (1992)). The action of bacterial lipases converts a variable part of triglycerides into free fatty acids.
- the sebocyte constitutes the competent cell of the sebaceous gland. Sebum production is associated with the terminal differentiation program of this cell. During this differentiation, the metabolic activity of the sebocyte is essentially focused on lipid biosynthesis (lipogenesis) and more specifically on the neosynthesis of fatty acids and squalene.
- Oligoseborrhoeic dry skin is characterized by secretion and insufficient excretion of sebum.
- a sebum rate of less than 100 ⁇ g / cm 2 measured at the forehead is considered to be characteristic of such dry skin.
- Dry skin is often associated with a lack of desquamation, a dull complexion, a sluggish skin texture.
- a dry scalp is often associated with dull, sluggish hair.
- a compound which makes it possible to stimulate the production of the lipids constituting sebum by the cells of the sebaceous gland would therefore be of definite interest for the treatment of disorders associated with dry skin and / or a dry scalp, preferably oligoseborrhoeic.
- GABA-A receptor denotes a macromolecular complex which, in addition to the GABA site, comprises sites for the attachment of benzodiazepines, barbiturates, alcohol and certain steroids. It is a receptor associated with a channel, preferably permeable to chlorine ions (Cl " ) incidentally to bromine ions (Br " ). The opening of this channel after binding ligands described above resulting in the penetration of CI ions "and hyperpolarization.
- CBR central nervous system
- Benzodiazepines are also known to bind to peripheral receptors. These peripheral receptors are called benzodiazepine receptors (PBRs) or mitochondrial benzodiazepine receptors (MBRs).
- PBRs benzodiazepine receptors
- MLRs mitochondrial benzodiazepine receptors
- DBI Diazepam Binding Inhibitor
- an 11kDa polypeptide of 86 amino acids is described as an endogenous ligand for PBRs.
- DBI is so named because it is capable of inhibiting the binding of tritiated diazepam to brain membranes and the opening of GABA-activated chlorine channel A (Beurdeley-Thomas et al., "The peripheral benzodiazepine receptors: a Journal of Neuro-Oncology, 46: 45-56, 2000.
- Zisterer et al. "Peripheral-type benzodiazepine receptors", Gen. Pharmac., Vol.29, No. 3, pp. 305-314, 1997).
- a molecule capable of triggering, by its binding to specific receptors, a biological action similar to the activity of the endogenous ligand is by definition an agonist.
- a molecule whose nature of interaction with the same receptors is different and which is therefore unable to triggering the action-effect sequence (thus devoid of intrinsic activity) is by definition an antagonist (Schorderet et al., "Pharmacology", Frison-Roche and Slatkine Editions, 1992).
- DBI is therefore a PBR agonist whose biological action leads to the synthesis of cholesterol and lipid.
- peripheral benzodiazepine receptor antagonist (PBR) derivatives make it possible to stimulate the synthesis of sebum by the sebocytes.
- FR 2 811897 also describes the use of derivatives capable of binding peripheral benzodiazepine receptors, for the preparation of medicaments for the treatment of dysfunction of these receptors, in particular inflammatory diseases.
- the present invention therefore relates to the cosmetic use, for the treatment of dry skin or dry scalp, preferably oligoseborrheic, a composition containing at least one peripheral benzodiazepine receptor antagonist (PBR).
- PBR peripheral benzodiazepine receptor antagonist
- PBR peripheral benzodiazepine receptor antagonist
- the measurement of the affinity for peripheral receptor binding sites for benzodiazepines can be carried out according to one of the binding studies described in WO00 / 44384, WO02 / 07727, FR2811990, WO00 / 44751, WO03 / 082874, WO03 / 068753 or WO03 / 030937.
- Measurement of the ability to decrease the PBR agonist-induced production of pregnenolone (MBR) can be performed according to the method described in WO03 / 068753 and WO03 / 030937.
- the PBR antagonists according to the invention are:
- R 3 represents a hydrogen atom; a C 1 -C 8 alkyl optionally substituted with a phenyl group; a C 2 -C 8 acyl group optionally substituted with a phenyl group; a C 1 -C 8 alkoxylcarbonyl; or C 1 -C 4 alkylene;
- X and Y are each independently of each other -CH 2 -, -O-, or -CHR 4 - wherein R 4 is C 1 alkyl; -C 4 , or a C 2 -C 5 alkylene, p and q each represent, independently of one another, an integer equal to 0 or ranging from 2 to 4, it being understood that p and q are not not simultaneously equal to 0, - R 1 and R 2 each represent, independently of each other: 1) a halogen atom,
- R 5 represents: 1) a hydrogen atom
- a ring or a carbon-containing heterocycle of 3 to 10 members optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a C 1 -C 8 alkyl, the said alkyl being optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a halogen atom; OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , nitro, cyano, COR 12 and phenyl; a halogen atom; OR 9 ; SR 9 ; NR 10 R 11 ; a nitro; a cyano; COR 12 ; a phenyl and a ring or a 3- to 10-membered carbon heterocyclic ring, said ring or heterocycle being optionally substituted with 1 to 5 groups selected from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , a nitro, a cyano, COR 12 , phenyl and C 1 -C 8 alkyl;
- R 13 represents a C 1 -C 8 alkyl, the said alkyl being optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , a nitro, cyano, COR 12 and phenyl; or a ring or a 3- to 10-membered carbon heterocyclic ring, said ring or heterocycle being optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , a nitro, a cyano, COR 12 , phenyl and C 1 -C 8 alkyl, and C 1 -C 8 alkyl; - R 6 and R 7 are each independently of one another: 1) a hydrogen atom; 2) a C 2 -C 8 acyl, optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11
- a C 1 -C 8 alkyl optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , a nitro, a cyano, COR 12 and a ring or a ring; 3 to 10-membered carbon heterocycle, said ring or heterocycle being optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , a nitro, a cyano, COR 12 , and a C 1 -C 8 alkyl, said alkyl being optionally substituted with 1 to 5 groups selected from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , a nitro, a cyano, COR 12 ; - R 8 represents
- NR 10 R 11 a nitro; a cyano; COR 12 ; a phenyl; a C 1 -C 8 alkyl, the said alkyl being optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , a nitro, a cyano, a COR 12 and a phenyl ; and a ring or a 3- to 10-membered carbon heterocycle, optionally substituted with 1 to 5 groups selected from halogen, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , nitro, cyano, COR 12 , an alkyl C 1 -C 8 and phenyl; or
- C 2 -C 8 alkyl said alkyl or acyl optionally substituted with alkoxy C 1 -C 8 alkylthio, C 1 -C 8, or a carbon ring or a heterocycle with 3 to 10 members,
- Each of R 10 and R 11 represents, independently of one another, a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl or a phenyl, and
- R 12 represents a hydrogen atom, a phenyl, a C 1 -C 8 alkyl optionally substituted with a phenyl, and a C 1 -C 8 alkoxy optionally substituted with a phenyl, and
- n each represent, independently of one another, an integer equal to
- R YA represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
- - R 1YA represents a hydrogen atom or a methyl
- R 2YA represents a pyridyl or a phenyl substituted with 1 to 3 groups, which may be identical or different, chosen from: a halogen atom, a trifluoromethyl, a nitro, an acetyl, a linear or branched C-alkyl; 1 -C 4 , a linear or branched C 1 -C 4 alkyloxy, a linear or branched C 1 -C 7 alkylmercapto, substituted alkylmercapto of general formula -S- (CH 2 ) n ⁇ A -CH (R 3YA ) (R 4YA ), in which:
- n YA represents an integer ranging from 1 to 2
- R 3YA represents a hydrogen atom or a methyl, and R 4YA represents a hydroxyl group; an amine of general formula
- R 8YA represents a hydrogen atom or a methyl
- R 9YA represents a methyl, a benzyl or a substituted benzyl, or R 8YA and R 9YA , taken together with the nitrogen atom carrying them, form a substituted pyrolidine ring, a sulphonyl of general formula -SO 2 R 5YA , wherein R 5YA , represents an amine or a C 1 -C 3 alkyl, and o an aminoethoxycarbonyl of the general formula -COO (CH 2 ) 2 -NR 6YA R 7YA , wherein R 6YA and R 7YA represent, each , independently of one another, a hydrogen atom, a methyl or an ethyl.
- R 1YB and R 1YB each represent, independently of one another, a linear or branched C 1 -C 6 alkyl; a C 3 -C 7 cycloalkyl; a C 1 -C 3 alkyl substituted with a phenylalkyl or a cycloalkyl; an alkenyl or a C 3 -C 6 alkynyl, it being understood that the double bond of said alkenyl or the triple bond of said alkynyl is not in position 1 or
- YB and YB are each, independently of one another, a nitrogen atom or a CH group;
- X 1YB and X 2YB each represent, independently of one another, a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl, a linear or branched alkoxy,
- Ar YB represents a phenyl, a pyridyl, a thienyl or a phenyl substituted with one or two groups, each independently of one another, chosen from an atom halogen, linear or branched alkyl C 1 -C 4 alkyl, linear alkoxy or branched C 1 -C 4 alkyl, a linear or branched alkylthio, C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl and nitro.
- R 1YC represents an unsubstituted phenyl, a phenyl substituted with one or two groups, each independently of one another, selected from a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 6 alkyl, a linear alkoxy or branched in C 1 -
- R 2YC represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl comprising a number of carbon atoms ranging from 1 to 6 and optionally a nitrogen atom and / or a substituent chosen from an amino, an alkylamino or a dialkylamino;
- R 3YC represents a group of general formula (R 4YC ) (R 5YC ) N-CO-Q YC , in which: Q ⁇ c represents a linear or branched C 1 -C 6 alkyl, where R 4YC and R 5YC represent each, independently of one another, a linear or branched C 1 -C 6 alkyl, phenyl, or phenyl substituted with one or two groups, each independently of one another, selected from an atom halogen, linear or branched alkyl C 1 -C 6 alkoxy linear or branched C 1 -C 6 alkyl;
- - X ⁇ c represents a hydrogen atom or a halogen atom
- - Y ⁇ c represents an oxygen atom or a sulfur atom.
- YD and YD are each independently of one another a nitrogen atom or a CH group
- YD and YD are each, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl, a C 1 -C 3 alkoxy, a nitro or trifluoromethyl;
- Z YD represents a phenyl, a thienyl or a pyridyl, said phenyl being unsubstituted or substituted by one or two groups, each independently of one another, chosen from a C 1 -C 4 alkyl, a lower alkoxy C 1 -C 4 , trifluoromethyl or nitro
- R YD represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl;
- R 1YD and R 2YD each represent, independently of one another, a C 1 -C 6 alkyl; a C 3 -C 6 cycloalkyl, a phenyl, a C 1 -C 3 phenylalkyl, a C 3 -C 6 cycloalkyl-C 1 -C 3 alkyl group or a C 3 -C 6 alkenyl, it being understood that the double bond of alkenyl is not in position 1 or 2 with respect to the nitrogen atom; or NR 1YD R 2YD represents a pryrrolidine, a piperidine, a mopholine or a thiomorpholinoe;
- X YD represents CHR 3YD , NR 4YD , SO, SO 2 , O or S; - R 3YD represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl;
- R 4YD represents a C 1 -C 3 alkyl
- m YD represents an integer equal to 0 or 1;
- n YD represents an integer equal to 0 or ranging from 1 to 2; with the proviso that: (1) if X YD is SO, SO 2 or, NR 4YD , then m YD + n YD is at least 1,
- ring A represents a C 5 -C 8 carbon monocycle or a 5- to 8-membered heterocyclic monocycle comprising 1 to 2 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or a sulfur atom,
- X represents (1) -CH 2 -, (2) -O-, (3) -S-, (4) -S (O) - or (5) -SO 2 -,
- L 1 and L 2 each independently of one another is a C 1 -C 4 saturated alkylene group, an alkylene group or a C 2 -C 4 alkenylene group, wherein the total number of carbon atoms in L 1 and L 2 are 3 or 4, - R 1 and R 2 are each independently of one another:
- an alkyl group C 1 -C 8 alkenyl group, C 2 -C 8 alkynyl group, C 2 - C 8, optionally substituted with 1 to 5 groups selected from ring B, OR 5, NR 6 R 7, COR 8, -OCOR 8, OCONR 6 R 7, COOR 8, SR 9, SOR 8, SO 2 R 8, SO 2 NR 6 R 7, a halogen atom, a carboxyl group, a cyano group and nitro group, (2) ring B, (3) OR 5 , (4) NR 6 R 7 , (5) COR 8 , (6) OCOR 8 , (7) OCONR 6 R 7 , (8) COOR 8 ,
- ring B represents (i) a C 3 -C 10 mono-cyclic or bicyclic carbon ring, or (ii) a 5 to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocycle comprising 1 to 2 nitrogen atoms, 1 to 2 carbon atoms, oxygen and / or a sulfur atom, said ring B is optionally substituted with 1 to 5 groups selected from (i) a C 1 -C 8 alkyl group, a C 2 -C 8 alkenyl group, a C 2 -C 8 alkynyl group, optionally substituted with 1 to 5 groups selected from ring B, OR 5 , NR 6 R 7 , COR 8 , OCOR 8 , OCONR 6 R 7 , COOR 8 , SR 9 , SOR 8 , SO 2 R 8 , SO 2 NR 6 R 7 , a halogen atom, a carboxyl group, a cyano group and a nitro group, (ii) OR 5 , (iii
- R 6 and R 7 each independently of one another represent (i) a hydrogen atom, or (ii) a group -D 1 -D 2 , wherein:
- D 1 represents (a) a single bond, (b) -C (O) -, (c) -C (O) O or (d) - SO 2 -;
- D 2 represents (a) a C 1 -C 8 alkyl group, an alkenyl group
- said ring C represents (a) a carbon mono- or bicyclic ring, C 3 -C 10 or (b) a mono- or bicyclic heterocycle 5 to 10 members containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or sulfur atom, said ring C is optionally substituted with 1 to 5 groups selected from C 1 -C 8 alkyl, OR 15 , NR 16 R 17 , COR 18 , OCOR 18 , OCONR 16 R 17 , COOR 18 , SR 19 , SOR 8 , SO 2 R 8 , SO 2 NR 6 R 7 , ring C, a halogen atom, a carboxyl group, a cyano group and a nitro group, an oxo group,
- R 8 represents (i) a C 1 -C 8 alkyl group, a C 2 -C 8 alkenyl group, a C 2 -C 8 alkynyl group, optionally substituted by the C 2 ring, or (ii) the ring VS,
- R 9 represents (i) a hydrogen atom, (ii) a C 1 -C 8 alkyl group, a C 2 -C 8 alkenyl group or a C 2 -C 8 alkynyl group, optionally substituted with at least one group selected from OR 15 , NR 16 R 17 , COR 18 , OCOR 18 , OCONR 16 R 17 , COOR 18 , SR 19 , SOR 8 , SO 2 R 8 , SO 2 NR 6 R 7 , a halogen atom, or (Ni) ring B,
- R 10 represents, independently of one another, a C 1 -C 8 alkyl group or a phenyl group
- R 15 and R 19 each represent, independently of one another, a alkyl group of C 1 -C 8 alkenyl group, C 2 -C 8 alkynyl group, C 2 -C 8 acyl group, C 2 -C 8,
- R 16 and R 17 are each independently of one another, (ii) an alkyl group C 1 -C 8 alkenyl group, C 2 -C 8 alkynyl group, C 2 - C 8 (ii) a phenyl group, optionally substituted by an alkyl group
- R 18 represents a C 1 -C 8 alkyl group, a C 2 -C 8 alkenyl group, a C 2 -C 8 alkynyl group and r represents an integer ranging from 2 to 4, m and n; each represents, independently of each other, an integer equal to 0 or ranging from 2 to 4,
- R 3 represents a (i) a hydrogen atom, (ii) a B-ring, or (iii) a C 1 -C 8 alkyl group, a C 2 -C 8 alkenyl group or a C 2 alkynyl group. -C 8 , optionally substituted with 1 to 5 groups selected from ring B, OR 5 , NR 6 R 7 , COR 8 , OCOR 8 ,
- R 4 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 2 -C 8 alkenyl group, a C 2 -C 8 alkynyl group, - R 3 and R 4 which can optionally form together with the nitrogen atom carrying them, a 5- to 10-membered mono- or bicyclic heterocycle containing a nitrogen atom, and optionally from 1 to 3 other nitrogen atoms, an oxygen atom and / or an atom of wherein said heterocycle is optionally substituted with 1 to 5 groups selected from C 1 -C 8 alkyl, OR 15 , NR 16 R 17 , COR 18 , OCOR 18 , OCONR 16 R 17 , COOR 18
- the compounds of formula (VI) may be prepared according to the synthetic methods described in WO03 / 068753.
- X represents a halogen atom
- Y represents one or more atoms or groups chosen from hydrogen, halogens and hydroxyl, methyl, methoxy and nitro groups,
- R 1 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl group
- R 2 and R 3 independently of one another, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom which carries them, a pyrrolidinyl, piperidinyl or morpholinyl group,
- the compounds of formula (VII) can be prepared according to the synthetic methods described in WO00 / 44384.
- the compounds of formula (VII) are chosen from compounds 1 to 34 of Table 1 below.
- Me and Et denote, respectively, a methyl and ethyl group.
- Pyrrolid denote, respectively, a pyrrolidinyl, piperidinyl and morpholinyl group.
- X 1 represents a hydrogen or halogen atom
- Y 1 represents one or more atoms or groups chosen from hydrogen, halogens and methyl, hydroxy and methoxy groups,
- R 4 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group
- R 5 represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic (C 1 -C 6 ) alkyl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, a phenyl group, a pyridinyl group or a phenylmethyl group.
- the compounds of general formula (VIII) may exist in the form of bases or addition salts with acids.
- the compounds of formula (VIII) can be prepared according to the synthetic methods described in document FR2811990.
- the compounds of formula (VIII) are chosen from compounds 35 to 52 of Table 2 below.
- - X represents a halogen atom
- - Y represents one or more atoms or groups chosen from hydrogen, halogens and hydroxyl, methyl and methoxy groups
- R 6 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group
- R 7 represents a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 4 ) alkyl group, a (C 1 -C 4 ) hydroxyalkyl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group or a (C 1 -C 4 ) group; 1 -C 6 ) alkyl, phenyl group, pyridinyl group or phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl group.
- the compounds of general formula (IX) may exist in the form of bases or addition salts with acids.
- the compounds of formula (IX) may be prepared according to the synthetic methods described in WO02 / 07727.
- the compounds of formula (IX) are chosen from compounds 53 to 66 of Table 3 below.
- CC 3 H 5 refers to a cyclopropyl group, wherein C 6 H 1 1 denotes a cyclohexyl group, C 6 H 5 denotes a phenyl group and 2-C 5 H 4 N denotes a pyridine group. 2-yl.
- Salt column, "-” denotes a compound in the base state and “HCl” denotes a hydrochloride; the molar ratio acid: base is indicated opposite.
- X '" represents a halogen atom
- R 8 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group
- R 9 and Rio represent, independently of each other, a hydrogen atom, a linear (C 1 -C 4 ) alkyl group or else R 8 and R 10 form, with the nitrogen atom which gate, a pyrrolidinyl, piperidinyl or morpholinyl or 4- (C 1 -C 4 ) alkylpiperazinyl group, and
- Het represents a heteroaromatic group of pyridinyl, quinolinyl, isoquinolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl type, the heteroaromatic group possibly bearing one or more halogen atoms and / or one or more (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1) groups; -C 4 ) alkoxyl.
- the compounds of general formula (X) may exist in the form of bases or addition salts with acids, as well as with the hydrate or solvate state.
- the compounds of formula (X) may be prepared according to the synthetic methods described in WO03 / 082874.
- the compounds of formula (X) are chosen from compounds 67 to 78 of Table 4 below.
- the compounds of formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) which are preferred according to the invention are chosen from compounds of formulas (la-1) to (la-32) and (Ib -1) to (lb-32) following:
- the compounds of formula (VI) which are preferred according to the invention are chosen from compounds of formula (VNa), (VI-b), (VI-c), (VI-d), (VI-e), f), (VI-g), (VI-h), (VI-i), (VI-J) 1 (VI-k), (VI-m), in which the symbols have the meanings given above:
- the compounds of formula (VI) are chosen from compounds of formulas (VI-a-1), (VI-a-2), (VI-a-3), (VI-a-4), (VI -a-5), (VI-a-6), (VI-a-7), (VI-a-8), (VI-a-9), (VI-a-10), (VI-a-6) -11), (VI-a-12), (VI-a-13), as follows:
- the compounds of formula (VI) are chosen from the following compounds:
- the present invention also relates to the cosmetic use of at least one PBR antagonist as defined above, as an agent for the treatment of dry skin or dry scalp.
- the PBR antagonists will be useful according to the invention for preventing or reducing the physiological oligoseborrhoeic states and / or linked to intrinsic mechanisms, that is to say states of dryness of the skin and / or scalp which are not primarily induced by interactions with external factors or stress.
- composition according to the invention is particularly well suited to the treatment of oligoseborrheic dry skin, that is to say skin having a sebum level of less than 100 ⁇ g / cm 2 at the forehead.
- This type of skin is frequently found in women around the menopause, so that the composition used according to the invention is preferably applied to women over the age of forty, especially about 50 years or more.
- the invention also relates to a cosmetic method for combating the signs of dry skin and / or dry scalps, and in particular to improve the radiance of the complexion, to fight against dull or sluggish hair or the appearance of signs of desquamation, or regulate the production of sebum, wherein is applied to the skin and / or the scalp at least one PBR antagonist or a composition containing it as defined in the foregoing.
- the PBR antagonists will thus have a function of improving the production of sebum, to maintain it at a physiological level.
- Another subject of the present invention is the use of at least one antagonist of the
- compositions for the preparation of a composition, in particular a pharmaceutical or dermatological composition, intended to treat disorders related to oligoseborrhoeic dry skin, especially dermatitis.
- the composition is not intended to fight against skin inflammation.
- peripheral benzodiazepine receptor antagonist PBR
- the amount of peripheral benzodiazepine receptor antagonist (PBR) that can be used according to the invention is of course dependent on the desired effect and can therefore vary to a large extent.
- the PBR antagonist will be present in an amount sufficient to significantly increase sebum production and advantageously to increase sebum production by sebocyte culture by at least 10%, as described in Example 1. 1 below.
- the peripheral benzodiazepine receptor antagonist may be used in an amount representing from 0.001% to 10% of the total weight of the composition, preferably in an amount representing from 0.01% to 5% by weight. %, and even more preferably from 0.05 to 1% of the total weight of the composition.
- composition according to the invention is generally suitable for topical application to the skin (including the scalp), preferably the skin of the face, and therefore contains a physiologically acceptable medium, that is to say compatible with the skin and / or its integuments (eyelashes, nails, hair).
- This composition may be in any galenical form normally used in the cosmetic and dermatological fields, and it may especially be in the form of an oily solution, optionally gelled, of an emulsion obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase. [HIE] or vice versa (W / O), or a triple emulsion (W / O / W or H / E / H) or a vesicular dispersion of ionic and / or nonionic type.
- HIE oily solution
- W / O emulsion obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase.
- the fatty phase of the oil-in-water emulsion makes it possible to mimic the composition of the sebum, in order to allow a better availability of the peripheral benzodiazepine receptor antagonist (PBR ) at the differentiating sebocytes that constitute the target.
- PBR peripheral benzodiazepine receptor antagonist
- the PBR antagonist (s) can be formulated in a composition mimicking the composition of sebum as described in WO 02/26207, WO 02/11693 or WO03 / 037288.
- Such cosmetic compositions mimicking sebum comprise at least one lipophilic fraction comprising itself at least: from 5% to 20% of squalene, from 50% to 70% of a mixture of linear fatty acid triglycerides having a chain from 12 to 22 carbon atoms and linear fatty acids having a chain of 12 to 22 carbon atoms, from 15 to 25% of linear fatty acid esters and linear fatty alcohols having chains of 12 to 22 carbon atoms, from 0.5% to 3% of cholesterol esters whose acidic fraction comprises a chain of
- This composition may be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, a mousse . It can optionally be applied in the form of an aerosol. It can also be in solid form, in particular in the form of a stick. It can be used as a care product and / or as a make-up product for the skin. It can also be used as a shampoo or conditioner.
- the composition used according to the invention may also contain the usual adjuvants in the cosmetic field, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers. , filters, pigments, odor absorbers and dyestuffs.
- the amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the field under consideration, and for example from 0.01 to 20% of the total weight of the composition.
- These adjuvants depending on their nature, can be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase or into the lipid vesicles.
- these adjuvants will be chosen so as not to interfere with the desired properties of the peripheral benzodiazepine receptor (PBR) antagonists according to the invention.
- the proportion of the fatty phase can range from 5 to 80% by weight, and preferably from 5 to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
- the oils, emulsifiers and coemulsifiers used in the composition in emulsion form are chosen from those conventionally used in the field under consideration.
- the emulsifier and the coemulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3 to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
- emulsifiers and coemulsifiers that can be used in the invention, mention may be made, for example, of fatty acid and polyethylene glycol esters such as PEG-100 stearate, and fatty acid and glycerine esters such as glyceryl stearate. .
- hydrophilic gelling agents mention may in particular be made of carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as copolymers of acrylates / alkylacrylates, polyacrylamides, polysaccharides, natural gums and clays, and, as lipophilic gelling agents, it is possible to mention mention mention modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids, hydrophobic silica and polyethylenes.
- active agents it will be advantageous to introduce into the composition used according to the invention at least one compound chosen from: desquamating agents; moisturizing agents; soothing agents; agents stimulating proliferation and / or differentiation of keratinocytes and anti-bacterial agents.
- desquamating agents or regulating the proliferation or differentiation of keratinocytes make it possible to avoid any possible effects. adverse events related to stimulation of seborrhea. Similarly, antibacterial or bacteriostatic agents would, by moderating the proliferation of the resident microflora, achieve the same effect.
- the moisturizing agents can complement the effect obtained using the benzodiazepine peripheral receptor antagonists (PBR) according to the invention, and the soothing agents are useful for improving the comfort of oligoseborrheic dry skin.
- PBR benzodiazepine peripheral receptor antagonists
- treating agent any compound capable of acting:
- ⁇ -hydroxy acids in particular salicylic acid and its derivatives (including n-octanoyl-5-salicylic acid); ⁇ -hydroxy acids, such as glycolic, citric, lactic, tartaric, malic or mandelic acids; urea; gentisic acid; oligofucoses; cinnamic acid; Saphora japonica extract; resveratrol;
- the glycosidases the stratum corneum chymotryptic enzym (SCCE) or even other proteases (trypsin, chymotrypsin-like).
- chelating agents for mineral salts EDTA; N-acyl-N, N ', N', ethylene diaminetriacetic acid; aminosulfonic compounds and in particular (N-2-hydroxyethylpiperazine-N-2-ethane) sulfonic acid (HEPES); 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid (procysteine) and its derivatives; glycine-type alpha amino acid derivatives (as described in EP-0 852 949, as well as sodium methyl glycine diacetate marketed by BASF under the trade name TRILON M); honey ; sugar derivatives such as O-octanoyl-6-D-maltose and N-acetyl glucosamine.
- HEP-0 852 949 N-2-hydroxyethylpiperazine-N-2-ethane
- TRILON M 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid
- Moisturizing agent By “moisturizing agent” is meant:
- ceramides sphingoid-based compounds, lecithins, glycosphingolipids, phospholipids, cholesterol and its derivatives, phytosterols (stigmasterol, ⁇ -sitosterol, campesterol), essential fatty acids, 1-2 diacylglycerol, 4-chromanone, pentacyclic triterpenes such as ursolic acid, petrolatum and lanolin;
- a compound directly increasing the water content of the stratum corneum such as thralose and its derivatives, hyaluronic acid and its derivatives, glycerol, pentanediol, sodium pidolate, serine, xylitol, lactate sodium, glycerol polyacrylate, ectoin and its derivatives, chitosan, oligo- and polysaccharides, cyclic carbonates, N-lauroyl pyrrolidone carboxylic acid, and N- ⁇ -benzoyl-L-arginine;
- thralose and its derivatives such as thralose and its derivatives, hyaluronic acid and its derivatives, glycerol, pentanediol, sodium pidolate, serine, xylitol, lactate sodium, glycerol polyacrylate, ectoin and its derivatives, chitosan, oligo- and polysaccharides
- Agents stimulating the proliferation of keratinocytes include retinoids such as retinol and its esters, including retinyl palmitate; phloroglucinol; nut cake extracts sold by the company GATTEFOSSE; and extracts of Solanum tuberosum marketed by SEDERMA.
- retinoids such as retinol and its esters, including retinyl palmitate; phloroglucinol; nut cake extracts sold by the company GATTEFOSSE; and extracts of Solanum tuberosum marketed by SEDERMA.
- Retinoids are preferred for use in this invention, particularly retinol and its esters, which can range from 0.00001 to 5% and most preferably from 0.1 to 2% of the total weight of the composition.
- Agents stimulating the differentiation of keratinocytes include, for example, minerals such as calcium; lupine extract marketed by Silab under the trade name Photopreventine® ®; sodium beta-sitosteryl sulphate marketed by Seporga under the trade name Phytocohesin ® ; and corn extract marketed by Solabia under the trade name Phytovityl ®.
- the following active agents may be mentioned in a non-limiting manner: pentacyclic triterpenes, such as ⁇ -glycyrrhetinic acid and its salts and / or derivatives (glycyrrhetic acid monoglucuronide, stearyl glycyrrhetinate, acid 3- stearoyloxy glycyrrhetique), ursolic acid and its salts, oleanolic acid and its salts, betulinic acid and its salts; extracts of Paeonia suffruticosa and / or lactiflora, Rosmarinus officinalis, willowherb, Pygeum, Boswellia serrata, Centipeda cunnighami, Helianthus annuus, Cola nitida, clove and Bacopa moniera; salts of salicylic acid and in particular zinc salicylate; algae extracts, in particular Laminaria sacchar
- the substance P antagonists there are the thermal waters and in particular the thermal water of the Vichy basin and the thermal water of La Roche Posay; bacterial extracts and in particular the extract of non-photosynthetic filamentous bacteria described in the patent application EP-0 761 204, preferably prepared from bacteria belonging to the order of Beggiatoales, more particularly to the genus Vitreoscilla and better still from a strain of Vitreoscilla filiformis.
- a non-limiting example of a CGRP antagonist that can be used in the present invention consists of an extract of (preferably undifferentiated) cells from at least one plant of the Iridaceae family, obtained by in vitro culture.
- Iridacea belongs preferably to the genus Iris.
- a nonlimiting example of a bradykinin antagonist that can be used in the present invention consists of an extract of at least one plant of the family Rosaceae, preferably cultivated in vivo.
- a plant belonging to the genus Rosa is used, advantageously of the Rosa gallica species, more preferably a glyclycolic extract of Rosa gallica petals, as described in the patent application EP-O 909 556.
- the antibacterial agents that may be used in the present invention may especially be chosen from 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphenyl ether (or triclosan), 3,4,4'-trichlorobanilide and phenoxyethanol. , phenoxypropanol, phenoxyisopropanol, hexamidine isethionate, metronidazole and its salts, miconazole and its salts, itraconazole, terconazole, econazole, ketoconazole, saperconazole, fluconazole, clotrimazole, butoconazole, oxiconazole, sulfaconazole, sulconazole, terbinafine, ciclopirox, ciclopiroxolamine, undecylenic acid and its salts, benzoyl peroxide, 3-hydroxy benzoic acid, 4-hydroxy benzoic acid, phytic acid, N-acetyl-L-cysteine acid, lipoic acid
- the preferred bacterial agents are triclosan, phenoxyethanol, octoxyglycerine, octanoylglycine, 10-hydroxy-2-decanoic acid, caprylyl glycol, famesol and azelaic acid.
- PK11195 (1- (2-chlorophenyl) -N- (1-methyl-propyl) -3-isoquinoline carboxamide) was tested on a model of immortalized human sebocytes in culture, from the SZ95 line described in Zouboulis, CC , Seltmann, H., Neitzel, H. & Orfanos, CE., Establishment and Characterization of an Immortalized Human Sebaceous Gland CeII A, J. Invest Dermatol., 113, 1011-1020 (1999).
- This test consisted in measuring the amount of lipids produced by the sebocytes of the (confluent) line, in the presence or absence of active agents diluted in DMSO, so that the final amount of DMSO in the culture medium is 0.1%. After 2 days of treatment, the adherent cells are treated with NiIe Red (1 ⁇ g / ml). The lipid content is then quantified by measuring the fluorescence of the dye (excitation / emission pairs: 485-540 nm for neutral lipids, constitutive of sebum).
- the tests are done in sixplicate (dosed and control products) and the experiment is repeated four times.
- compositions are prepared in a conventional manner for those skilled in the art.
- the amounts given in these examples are indicated in percentages by weight.
- This lotion can be used in the evening to revitalize the sebaceous function.
Landscapes
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Abstract
La présente invention se rapporte à l'utilisation d'une composition renfermant au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR) pour le traitement des peaux sèches ou du cuir chevelu sec. La composition peut être utilisée à des fins cosmétiques, pour traiter le dessèchement de la peau, en particulier après la ménopause, ou à des fins dermatologiques, pour le traitement des désordres liés aux peaux sèches oligoséborrhéiques, en particulier des dermites.
Description
La présente invention se rapporte à l'utilisation d'une composition renfermant au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR) pour le traitement cosmétique où dermatologique des peaux sèches ou du cuir chevelu sec, en particulier des peaux sèches όligoséborrhéique ou du cuir chevelu sec oligoséborrhéique.
De nombreuses femmes à partir de trente-cinq ans, et plus particulièrement après la ménopause, se plaignent fréquemment du dessèchement de leur peau, et des manifestations d'inconfort ou inesthétiques qui en résultent (desquamation, teint terne, atonie cutanée). Or, ce dessèchement est dû, comme on le sait maintenant, à une diminution de la production de sébum avec l'âge.
Par ailleurs, les enfants dont la fonction sébacée n'est pas encore active présentent souvent des signes de peau sèche.
Le sébum est le produit naturel de la glande sébacée (annexe de l'unité pilo-sébacée) qui, conjointement à la sueur produite par les glandes eccrines ou apocrines, constitue un hydratant naturel de l'épiderme. Il est constitué essentiellement d'un mélange plus ou moins complexe de lipides. Classiquement, la glande sébacée produit du squalène, des triglycérides, des cires aliphatiques, des cires de cholestérol et éventuellement du cholestérol libre (Stewart, M. E., Semin. Dermatol. 11 , 100-105 (1992)). L'action des lipases bactériennes convertit une part variable des triglycérides en acides gras libres.
Le sébocyte constitue Ia cellule compétente de la glande sébacée. La production de sébum est associée au programme de différenciation terminale de cette cellule. Durant cette différenciation, l'activité métabolique du sébocyte est essentiellement axée sur la biosynthèse des lipides (la lipogénèse) et plus précisément sur la néosyntèse d'acides gras et du squalène.
Une peau sèche oligoséborrhéique est caractérisée par une sécrétion et une excrétion insuffisante de sébum. Classiquement, un taux de sébum inférieur à 100μg/cm2 mesuré au niveau du front est considéré comme caractéristique d'une telle peau sèche. Une peau sèche est souvent associée à un défaut de desquamation, un teint terne, un grain de peau atone. Un scalp sec est souvent associé à des cheveux ternes et atones.
Ces désordres esthétiques et inconforts évoluent avec l'âge, le vieillissement chronologique s'accompagnant classiquement d'une perte de fonctionnalité des annexes sébacées.
Un composé permettant de stimuler la production des lipides constituant le sébum, par les cellules de la glande sébacée (les sébocytes), serait donc d'un intérêt certain pour le traitement des désordres liés à une peau sèche et/ou un cuire chevelu sec, de préférence oligoséborrhéiques.
Les effets pharmacologiques des benzodiazépines (anxiolytiques, anti-convulsivants, relaxants musculaires, et sédatifs) résultent de leurs fixation sur les récepteurs centraux des benzodiazépines (CBR) présents au niveau du complexe réceptoriel GABA-A (gamma- aminobutyric acid). Sous la dénomination de récepteur GABA-A on désigne un complexe macromoléculaire qui, en plus du site GABA, comporte des sites de fixation des benzodiazépines, des barbituriques, de l'alcool et de certains stéroïdes. Il s'agit d'un récepteur associé à un canal, perméable préférentiellement aux ions chlore (Cl") accessoirement aux ions brome (Br"). L Ouverture de ce canal après fixation des ligands décrits ci-dessus entraîne la pénétration des ions CI" et une hyper polarisation.
Les CBR sont présents exclusivement au niveau du système nerveux central (CNS) et sont localisés sur les neurones.
Les benzodiazépines sont également connues pour se fixer au niveau de récepteurs périphériques. Ces récepteurs périphériques sont appelés récepteurs des benzodiazépines (PBR) ou récepteurs mitochondriales des benzodiazépines (MBR).
Le DBI (Diazepam Binding Inhibitor), polypeptide de 11kDa formé de 86 acides aminés, est décrit comme un ligand endogène des PBR. Le DBI est ainsi dénommé car il est capable d'inhiber la fixation du diazepam tritié au niveau des membranes du cerveau et l'ouverture de canal chlore activé par le GABAA (Beurdeley-Thomas et al., "The peripheral benzodiazepine receptors: a review", Journal of Neuro-Oncology, 46: 45-56, 2000; Zisterer et al. "Peripheral- type benzodiazepine receptors", Gen. Pharmac. Vol.29, N°3, pp. 305-314, 1997).
Le document J. Invest. Dermatol. 1993, 101(6), p.800-803 décrit déjà la présence des PBR au niveau de la glande sébacée, et la capacité du DBI à réguler la synthèse de cholestérol et de lipide dans la glande sébacée. Les auteurs décrivent que le DBI, ligand endogène du PBR, pourrait, via son binding à l'acyl-CoA, stimuler la synthèse du cholestérol et de lipide.
Selon des définitions bien établies en pharmacologie une molécule capable de déclencher, par sa liaison à des récepteurs spécifiques, une action biologique semblable à l'activité du ligand endogène, est par définition un agoniste. Par opposition, une molécule dont la nature de l'interaction avec les mêmes récepteurs est différente et qui de ce fait est incapable de
déclencher la séquence action-effet (donc dépourvue d'activité intrinsèque) est par définition un antagoniste (Schorderet et al., "Pharmacologie", Frison-Roche et Slatkine Editions, 1992). Tel que décrit dans le document J. Invest. Dermatol. 1993, 101(6), p.800-803, le DBI, est donc un agoniste du PBR dont l'action biologique conduit à la synthèse de cholestérol et de lipide.
La Demanderesse a maintenant découvert de manière surprenante et inattendue que des dérivés antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR) permettent de stimuler la synthèse de sébum par les sébocytes.
Les documents Le Fur. G. et al., Life. Science, 1983, 33, 449-457 et les documents WO00/44384, WO02/07727, FR2811990, WO00/44751, WO03/082874, WO03/068753 et WO03/030937 décrivent déjà des antagonistes des PBR et leur utilisation pour prévenir ou traiter de maladies liées au dysfonctionnement des récepteurs périphériques des benzodiazépines.
US 6,767,533 décrit l'utilisation de ligands des PBR pour protéger la peau des effets des stress délétères, tels que l'exposition aux U.V.
FR 2 811897 décrit également l'utilisation de dérivés capables de se lier aux récepteurs périphériques des benzodiazépines, pour la préparation de médicaments destinés au traitement de dysfonctionnement de ces récepteurs, en particulier des maladies inflammatoires.
Toutefois, il n'a encore jamais été suggéré à ce jour d'utiliser un antagoniste du PBR pour le traitement des peaux sèches et/ou du cuir chevelu sec.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation cosmétique, pour le traitement des peaux sèches ou du cuir chevelu sec, de préférence oligoséborrhéiques, d'une composition renfermant au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR).
La demanderesse définit un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR) comme toute molécule d'origine organique ou minérale ayant une affinité pour les sites de liaison aux récepteurs périphériques pour les benzodiazépines, et (i) capable de diminuer la production de prégnénolone induite par un agoniste de PBR (MBR) et/ou,
(ii) dont l'affinité pour les récepteurs périphériques aux benzodiazépines est définie par un caractère thermodynamique entropie-dépendant et/ou,
(iii) favorisent la régénération des cellules nerveuses et/ou favorisent la récupération cardiaque après ischémie et/ou s'opposent à la croissance de lignées de cellules de cancer mammaire.
La mesure de l'affinité pour les sites de liaison aux récepteurs périphériques pour les benzodiazépines peut être effectuée selon l'une des études de liaison (binding) décrites dans les documents WO00/44384, WO02/07727, FR2811990, WO00/44751 , WO03/082874, WO03/068753 ou WO03/030937.
La mesure de la capacité à diminuer la production de prégnénolone induite par un agoniste de PBR (MBR) peut être effectuée effectué selon la méthode décrite dans les documents WO03/068753 et WO03/030937.
La mesure du caractère entropie-dépendant de l'affinité pour les récepteurs périphériques aux benzodiazépines peut être effectuée selon la méthode décrite dans le document Le Fur. G. ét al., Life. Science, 1983, 33, 449-457
De préférence, les antagonistes des PBR suivant l'invention sont:
(A) le PK11195 (ou 1-(2-chlorophenyl)-N-(1-methyl-propyl)-3-isoquinoline carboxamide) tels décrits dans le document Le Fur. G. et al., Life. Science, 1983, 33, 449-457.
(B) les composés de formule générale (I) suivante tels que décrits dans le document WO03/030937:
dans laquelle: - A et C représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un cycle ou un hétérocycle carboné de 5 à 10 chaînons; - B représente
2) OR5,
3) SR5,
4) NR6R7,
5) un nitro, 6) un cyano,
7) COR8,
8) un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR5, SR5, NR6R7, un groupe nitro, un groupe cyano, COR8 et un phényl; un atome d'halogène; OR5; SR5; NR6R7; un nitro; un cyano; COR8 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 5 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR5, SR5, NR6R7, un groupe nitro, un groupe cyano, COR8 et un phényl et un alkyl en C1-C8, ou
9) un alkyl en C1-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR5, SR5, NR6R7, un nitro, un cyano, COR8 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 5 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR5, SR5, NR6R7, un nitro, un cyano, COR8 et un phényl et un alkyl en C1-C8, ledit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR5, SR5, NR6R7, un nitro, un cyano, COR8 et un phényl; dans lesquels:
- R5 représente: 1 ) un atome d'hydrogène;
2) un alkyl en C1-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12
et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, un phényl et un alkyl en C1-C8, ledit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9,
NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl;
3) un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl; un atome d'halogène; OR9; SR9; NR10R11; un nitro; un cyano; COR12; un phényl et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, ledit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, un phényl et un alkyl en C1-C8;
4) COR13, dans lequel R13 représente un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl; ou un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, ledit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, un phényl et un alkyl en C1-C8, et un alkyl en C1-C8; - R6 et R7 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre: 1 ) un atome d'hydrogène; 2) un acyl en C2-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, et un alkyle en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl;
3) COOR12;
4) CONR10R11;
5) un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl; un atome d'halogène; OR9; SR9; NR10R11; un nitro; un cyano; COR12; un phényl et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, ledit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, et un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12; ou
6) un alkyl en C1-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, et un alkyl en C1-C8, ledit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12; - R8 représente
1 ) un atome d'hydrogène;
2) OR9;
3) NR10R11;
4) un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène; OR9; SR9;
NR10R11; un nitro; un cyano; COR12; un phényl; un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl; et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, un aikyl en C1-C8 et un phényl; ou
5) un alkyl en C1-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano,
COR12, et un alkyl en C1-C8, ledit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, et un phényl; dans lesquels: - R9 représente un atome d'hydrogène, un alkyl en C1-C8, un acyl en
C2-C8, le dit alkyl ou acyl étant éventuellement substitué par un alkoxy en C1-C8, un alkylthio en en C1-C8, ou un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons,
- R10 et R11 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un alkyl en C1-C8, ou un phényl, et
- R12 représente un atome d'hydrogène, un phényl, un alkyl en C1-C8 éventuellement substitué par un phényl, et un alkoxy en en C1-C8 éventuellement substitué par un phényl, et
- m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à
0 ou variant de 1 à 5.
(C) les composés de formule générale (II) suivante tels que décrits dans le document WO03/030937:
dans laquelle:
RYA représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyl, - R1YA représente un atome d'hydrogène ou un méthyl,
- R2YA représente un pyridyl ou un phényl substitué par 1 à 3 groupes, identiques ou différents, choisis parmi: o un atome d'halogène, o un trifluorométhyl, o un nitro, o un acétyl, o un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C4, o un alkyloxy linéaire ou ramifié en C1-C4, o un alkylmercapto linéaire ou ramifié en C1-C7,
o un alkylmercapto substitué de formule générale -S-(CH2)nγA-CH(R3YA)(R4YA), dans laquelle :
• nYA représente un nombre entier variant de 1 à 2,
• R3YA représente un atome d'hydrogène ou un méthyl, et • R4YA représente un groupe hydroxyl; une aminé de formule générale
-NR8YAR9YA, dans laquelle:
• R8YA représente un atome d'hydrogène ou un méthyl,
• R9YA représente un méthyl, un benzyl ou un benzyl substitué, ou • R8YA et R9YA, pris ensemble avec l'atome d'azote les portant, forment un cycle pyrolidine substituée, o un sulphonyl de formule générale -SO2R5YA, dans laquelle R5YA, représente une aminé ou un alkyl en C1-C3, et o un aminoéthoxycarbonyl de formule générale -COO(CH2)2-NR6YAR7YA, dans laquelle R6YA et R7YA représentent, chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un méthyl ou un éthyl.
(D) les composés de formule générale (III) suivante tels que décrits dans le document WO03/030937:
- R1YB et R1YB représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6; un cycloalkyl en C3-C7; un alkyl en C1-C3 substitué par un phénylalkyl ou un cycloalkyl; un alkenyl ou un alkynyl en C3-C6, étant entendu que la double liaison du dit alkenyl ou la triple liaison du dit alkynyl n'est pas en position 1 ou
2 par rapport à l'atome d'azote;
- AYB et BYB représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe CH;
- X1YB et X2YB représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'halogène, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C3, un alkoxy linéaire ou ramifié en
C1-C3, un nitro ou un trifluorométhyl et;
- ArYB, représente un phényl, un pyridyl, un thiényl ou un phényl substitué par un ou deux groupements, chacun indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi un atome
d'halogène, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C4, un alkoxy linéaire ou ramifié en C1-C4, un alkylthio linéaire ou ramifié en C1-C4, un trifluorométhyl et un nitro.
(E) les composés de formule générale (IV) suivante tels que décrits dans le document WO03/030937:
R1YC représente un phényl non substitué, un phényl substitué par un ou deux groupements, chacun indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi un atome d'halogène, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6, un alkoxy linéaire ou ramifié en C1-
C6; ou un thiényl;
R2YC représente un atome d'hydrogène, un alkyl linéaire ou ramifié comprenant un nombre d'atome de carbone variant de 1 à 6 et éventuellement un atome d'azote et/ou un substituant choisi parmi un amino, un alkylamino ou un dialkylamino; - R3YC représente un groupe de formule générale (R4YC)(R5YC)N-CO-QYC, dans lequel: o Qγc représente un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6, o R4YC et R5YC représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6, un phényl, ou un phényl substitué par un ou deux groupements, chacun indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi un atome d'halogène, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6, un alkoxy linéaire ou ramifié en C1-C6;
- Xγc représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène;
- Yγc représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre.
(F) les composés de formule générale (V) suivante tels que décrits dans le document WO03/030937:
dans laquelle:
- AYD et BYD représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe CH;
- VYD et WYD représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un alkyl en C1-C3, un alkoxy en C1-C3, un nitro ou un trifluorométhyl; - ZYD représente un phényl, un thiényl ou un pyridyl, ledit phényl étant non substitué ou substitué par un ou deux groupements, chacun indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi un alkyl en C1-C4, un alkoxy en C1-C4, un trifluorométhyl ou un nitro RYD représente un atome d'hydrogène ou un alkyl en C1-C3;
- R1YD et R2YD représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un alkyl en C1-C6; un cycloalkyl en C3-C6, un phényl, un phénylalkyl en C1-C3, un groupe C3-C6 cycloalkyl-C1-C3 alkyl ou un alkenyl en C3-C6, étant entendu que la double liaison de l'alkényl n'est pas en position 1 ou 2 par rapport à l'atome d'azote; ou NR1YDR2YD représente une pryrrolidine, une pipéridine, une mopholine ou une thiomorpholinoe;
- XYD représente CHR3YD, NR4YD, SO, SO2, O ou S; - R3YD représente un atome d'hydrogène ou un alkyl en C1-C3;
R4YD représente un alkyl en C1-C3; mYD représente un nombre entier égal à 0 ou 1 ;
- nYD représente un nombre entier égal à 0 ou variant de 1 à 2; étant entendu que: (1 ) si XYD représente SO, SO2 ou, NR4YD, alors mYD + nYD est au moins égal à 1 ,
(2) si AYD et BYD représentent chacun un atome d'azote, ZYD est en position para par rapport à BYD, alors XYD ne représente pas CHR3YD,
(3) si ZYD représente un groupe CH, BYD représente un atome d'azote, ZYD est un positon ortho par rapport à BYD, XYD représente un atome d'oxygène, et RYD représente un atome d'hydrogène, alors mYD + nYD n'est pas égal à 1 , et
(4) la 2-phénylquinoIine-4-yl-N,N'-dirnéthylcarbarnate est exclue.
Les composés de formule (I) à (V) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document WO03/030937
(G) les composés de formule générale (Vl) suivante ou un de ses sels pharmacologiquement acceptable tels que décrits dans le document WO03/068753:
- X représente (1 ) -CH2-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -S(O)- ou (5) -SO2-,
L1 et L2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkylène saturé en C1-C4, un groupe alkylène ou un groupe alkenylène en C2-C4, dans lequel le nombre total de carbone dans L1 et L2 est de 3 ou 4, - R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre:
(1) un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2- C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi le cycle B, OR5, NR6R7, COR8, OCOR8, OCONR6R7, COOR8, SR9, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, (2) le cycle B, (3) OR5, (4) NR6R7, (5) COR8, (6) OCOR8, (7) OCONR6R7, (8) COOR8,
(10) SR9, (11) SOR8, (12) SO2R8, (13) SO2NR6R7, (14) un atome d'halogène , (15) un groupe carboxyl, (16) a groupe cyano, (17) un groupe nitro, (18) un groupe oxo, ou (19)
- le cycle B représente (i) un cycle carboné mono cyclique ou bicyclique en C3-C10, ou (ii) un hétérocycle monocyclique ou bicyclique de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 2 atomes d'azote, 1 à 2 atomes d'oxygène et/ou un atome soufre,
ledit cycle B est éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi (i) un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi le cycle B, OR5, NR6R7, COR8, OCOR8, OCONR6R7, COOR8, SR9, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, (ii) OR5, (iii) NR6R7, (iv) COR8, (v) OCOR8, (vi) OCONR6R7, (vii) COOR8, (viii) CONR6R7, (ix) SR9, (x) SOR8, (xi) SO2R8, (xii) SO2NR6R7, (xiii) un atome d'halogène , (xiv) un groupe carboxyl, (xv) a groupe cyano, (xvi) un groupe nitro, (xvii) un groupe oxo, - R5 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi le cycle B, OR15, NR16R17, COR18, OCOR18, OCONR16R17, COOR18, SR19, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, le cycle C, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, (iii) -Si(R10)3 ou (iv) le cycle C,
- R6 et R7 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, (i) un atome d'hydrogène, ou (ii) un groupe -D1-D2, dans lequel:
• D1 représente (a) une simple liaison, (b) -C(O)-, (c) -C(O)O ou (d) - SO2-; • D2 représente (a) un groupe alkyl en Ci-C8, un groupe alkényl en
C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par le cycle C, ou (b) le cycle C, ledit cycle C représente (a) un cycle carboné mono- ou bicyclique en C3-C10 ou (b) un hétérocycle mono- ou bicyclique de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 2 atomes d'azote, 1 à 2 atomes d'oxygène et/ou un atome soufre, ledit cycle C est éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un groupe alkyl en C1-C8, OR15, NR16R17, COR18, OCOR18, OCONR16R17, COOR18, SR19, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, le cycle C, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, un groupe oxo,
- R8 représente (i) un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par le cycle C, ou (ii) le cycle C,
- R9 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par au moins un groupe choisis parmi OR15, NR16R17, COR18,
OCOR18, OCONR16R17, COOR18, SR19, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, un atome d'halogène, ou (Ni) cycle B,
- la pluralité de R10 représente, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyl en C1-C8 ou un groupe phényl, - R15 et R19 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, un groupe acyl en C2-C8,
- R16 et R17 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, (ii) un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2- C8, (ii) un groupe phényl, éventuellement substitué par un groupe alkyl en
C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C2-C8 ou un groupe alkényloxy en C2-C8,
- R18 représente un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8 et, - r représente un nombre entier variant de 2 à 4, m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à O ou variant de 2 à 4,
R3 représente un (i) un atome d'hydrogène, (ii) le cycle B, ou (iii) un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi le cycle B, OR5, NR6R7, COR8, OCOR8,
OCONR6R7, COOR8, CONR6R7, SR9, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, - R3 et R4 pouvant éventuellement former pris ensemble avec l'atome d'azote les portant, un hétérocyle mono- ou bicyclique de 5 à 10 chaînons contenant un atome d'azote, et éventuellement de 1 à 3 autres atomes d'azote, un atome d'oxygène et/ou un atome de soufre, dit hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un alkyl en C1-C8, un groupe OR15, NR16R17, COR18, OCOR18, OCONR16R17, COOR18, SR19, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, un groupe oxo.
Les composés de formule (Vl) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document WO03/068753.
(H) les dérivés de pyridazino[4, 5-b] indole-1-acétamide de formule générale (VII) tels que décrits dans le document WO00/44384,:
dans laquelle:
- X représente un atome d'halogène,
- Y représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes hydroxy, méthyle, méthoxy et nitro,
Ri représente un groupe (C1-C4) alkyle,
R2 et R3, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, ou bien R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle,
Les composés de formule (VII) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document WO00/44384.
Avantageusement, les composés de formule (VII) sont choisis parmi les composés 1 à 34 du tableau 1 suivant.
tableau 1
"Me" et "Et", désignent, respectivement, un groupe méthyle et éthyle. "Pyrrolid", "Piperid" et "Morph" désignent, respectivement, un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle et morpholinyle.
(I) les dérivés de 1-(4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carbonyï)pipérazine, de formule (VIII) tels que décrits dans le document FR2811990:
dans laquelle:
- X1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,
- Y1 représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes méthyle, hydroxy et méthoxy,
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe (C3-C7) cycloalkyl (C1-C6) alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phénylméthyle.
Les composés de formule générale (VIII) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.
Les composés de formule (VIII) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document FR2811990.
Avantageusement, les composés de formule (VIII) sont choisis parmi les composés 35 à 52 du tableau 2 suivant.
tableau 2
Dans la colonne "R5", "C6H5" désigne un groupe phényle, " CC6H11" désigne un groupe cyclohexyle et "C5H4N" désigne un groupe pyridin-2-yle. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et "HCI" désigne un chlorhydrate; Ie rapport molaire acide:base est indiqué en regard.
(J) les dérivés de pyridazino(4,5)indole-1-acetamide de formule (IX) tels que décrits dans le document WO02/07727:
- X" représente un atome d'halogène, - Y" représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes hydroxy, méthyle et méthoxy,
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy(C1-C4)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phényl (C1-C4) alkyle.
Les composés de formule générale (IX) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.
Les composés de formule (IX) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document WO02/07727.
Avantageusement, les composés de formule (IX) sont choisis parmi les composés 53 à 66 du tableau 3 suivant.
tableau 3
Dans la colonne "R7", "CC3H5" désigne un groupe cyclopropyle, cC6H 1 1désigne un groupe cyclohexyle, C6H5 désigne un groupe phényle et 2-C5H4N désigne un groupe pyridin-2-yle. Dans la colonne "Sel", "-"désigne un composé à l'état de base et "HCI" désigne un chlorhydrate ; le rapport molaire acide:base est indiqué en regard.
(K) les dérivés de 3-héréoaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-acétamide de formule (X) tels que décrits dans le document WO03/082874.
dans laquelle:
- X'" représente un atome d'halogène,
R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
- R9 et Rio représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle linéaire ou bien Rg et R10 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle ou 4-(C1- C4)alkylpipérazinyle, et
Het représente un groupe hétéroaromatique de type pyridinyle, quinolinyle, isoquinoiinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, le groupe hétéroaromatique pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogènes et/ou un ou plusieurs groupes (C1-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxyle.
Les composés de formule générale (X) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Les composés de formule (X) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document WO03/082874.
Avantageusement, les composés de formule (X) sont choisis parmi les composés 67 à 78 du tableau 4 suivant.
tableau 4
Les composes de formules (I), (II), (III), (IV), et (V) préférés selon l'invention sont choisis parmi les composés de formules (l-a-1) à (l-a-32) et (l-b-1) à (l-b-32) suivantes:
Avantageusement, les composés de formule (Vl) sont choisis parmi les composés de formules (VI-a-1 ), (VI-a-2), (VI-a-3), (VI-a-4), (VI-a-5), (VI-a-6), (VI-a-7), (VI-a-8), (VI-a-9), (VI-a-10), (VI-a-11), (VI-a-12), (VI-a-13), suivantes:
- 8-fluoro-1-phenylcarbamoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine; - 1-(2I6-dichlorophenylcarbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine; - 1-(4-hydroxyphenylcarbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine.
La présente invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'au moins un antagoniste du PBR tel que défini précédemment, en tant qu'agent pour le traitement des peaux sèches ou du cuir chevelu sec.
Les antagonistes de PBR seront en particulier utiles selon l'invention pour prévenir ou diminuer les états oligoséborrhéiques physiologiques et/ou liés à des mécanismes intrinsèques, c'est-à-dire des états de sécheresse de la peau et/ou du cuir chevelu qui ne sont pas principalement induits par des interactions avec des facteurs externes ou des stress.
La composition selon l'invention est particulièrement bien adaptée au traitement des peaux sèches oligoséborrhéiques, c'est-à-dire des peaux présentant un taux de sébum inférieur à 100 μg/cm2 au niveau du front. Ce type de peau se rencontre fréquemment chez les femmes au voisinage de la ménopause, de sorte que la composition utilisée selon l'invention est de préférence appliquée sur des femmes de plus de quarante ans, notamment d'environ 50 ans ou plus.
L'invention concerne également un procédé cosmétique pour lutter contre les signes des peaux sèches et/ou des cuirs chevelus secs, et notamment pour améliorer l'éclat du teint, lutter contre les cheveux ternes ou atones ou l'apparition de signes de desquamation, ou réguler la production de sébum, dans lequel on applique sur la peau et/ou le cuir chevelu au moins un antagoniste de PBR ou une composition le contenant tels que définis dans ce qui précède. Les antagonistes de PBR auront ainsi une fonction d'amélioration de la production de sébum, pour la maintenir à un niveau physiologique.
La présente invention a encore pour objet l'utilisation d'au moins un antagoniste du
PBR tel que défini précédemment, pour la préparation d'une composition, notamment une composition pharmaceutique ou dermatologique, destinée à traiter les désordres
liés aux peaux sèches oligoséborrhéiques, en particulier les dermites. Selon un mode de réalisation avantageux, la composition n'est pas destinée à lutter contre l'inflammation cutanée.
La quantité d'antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR) utilisable selon l'invention est bien entendue fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure. D'une manière générale, l'antagoniste du PBR sera présent en une quantité suffisante pour augmenter significativement la production de sébum et avantageusement pour augmenter d'au moins 10% la production de sébum par une culture de sébocytes, comme décrit dans l'Exemple 1 ci-après.
Pour donner un ordre de grandeur, on peut utiliser l'antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR) en une quantité représentant de 0,001% à 10% du poids total de la composition, préférentiellement en une quantité représentant de 0,01% à 5%, et encore plus préférentiellement de 0.05 à 1 % du poids total de la composition.
La composition selon l'invention est généralement adaptée à une application topique sur la peau (y compris le cuir chevelu), de préférence la peau du visage, et elle contient donc un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau et/ou ses phanères (cils, ongles, cheveux).
Cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans les domaines cosmétique et dermatologique, et elle peut être notamment sous forme d'une solution huileuse éventuellement gélifiée, d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse [HIE) ou inversement (E/H), ou d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H) ou d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. On préfère utiliser selon cette invention une composition sous la forme d'une émulsion huile-dans-eau. En effet, par ces composants (en quantité et en qualité) la phase grasse de l'émulsion huile dans eau permet de mimer la composition du sébum, dans le but de permettre une meilleure disponibilité de l'antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR) au niveau des sébocytes en cours de différenciation qui constituent la cible. En particulier, le ou les antagonistes de PBR peuvent être formulées dans une
composition mimant Ia composition du sébum telle que décrite dans les documents WO 02/26207, WO 02/11693 ou WO03/037288. De telles compositions cosmétiques mimant le sébum, comprennent au moins une fraction lipophile comprenant elle- même au moins: de 5% à 20% de squalène, de 50% à 70% d'un mélange de triglycérides d'acides gras linéaires ayant une chaîne de 12 à 22 atomes de carbones et d'acides gras linéaires ayant une chaîne de 12 à 22 atomes de carbones, de 15% à 25% d'esters d'acides gras linéaires et d'alcools gras linéaires ayant des chaînes de 12 à 22 atomes de carbones, de 0,5% à 3% d'esters de cholestérol dont la fraction acide comprend une chaîne de
12 à 22 atomes de carbones, et de 0% à 5% de cholestérol. le ratio entre chaînes grasses insaturées et chaînes grasses saturées étant compris entre1O et O,1.
Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage pour la peau. Elle peut aussi être utilisée comme shampooing ou après-shampooing.
De façon connue, la composition utilisée selon l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et par exemple de 0,01 à 20% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse ou dans les vésicules lipidiques. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés recherchées des antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR) selon l'invention.
Lorsque la composition utilisée selon l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de carnauba, ozokérite).
Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-100, et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle.
Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes.
Comme actifs, il sera avantageux d'introduire dans la composition utilisée selon l'invention au moins un composé choisi parmi : les agents desquamants ; les agents hydratants ; les agents apaisants ; les agents stimulant Ia prolifération et/ou la différenciation des kératinocytes et les agents anti-bactériens.
L'ajout d'agents desquamants ou régulant la prolifération ou la différenciation des kératinocytes à la composition selon l'invention permettent d'éviter d'éventuels effets
indésirables liés à la stimulation de la séborrhée. De même, des agents anti-bactériens ou bactério-statiques permettraient, en modérant la prolifération de la microflore résidente, d'obtenir le même effet.
En outre, les agents hydratants peuvent compléter l'effet obtenu à l'aide des antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR) selon l'invention, et les agents apaisants sont utiles pour améliorer le confort des peaux sèches oligoséborrhéiques.
Des exemples de tels actifs additionnels sont donnés ci-dessous.
Agents desquamants
Par "agent desquamant", on entend tout composé capable d'agir :
- soit directement sur la desquamation en favorisant l'exfoliation, tel que les β- hydroxyacides, en particulier l'acide salicylique et ses dérivés (dont l'acide n-octanoyl 5-salicylique) ; les α-hydroxyacides, tels que les acides glycolique, citrique, lactique, tartrique, malique ou mandélique ; l'urée ; l'acide gentisique ; les oligofucoses ; l'acide cinnamique ; l'extrait de Saphora japonica ; le resvératrol ;
- soit sur les enzymes impliquées dans la desquamation ou la dégradation des coméodesmosomes, les glycosidases, la stratum corneum chymotryptic enzym (SCCE) voire d'autres protéases (trypsine, chymotrypsine-like). On peut citer les agents chélatant des sels minéraux : l'EDTA ; l'acide N-acyl-N,N',N' éthylène diaminetriacétique ; les composés aminosulfoniques et en particulier l'acide (N-2 hydroxyéthylpiperazine-N-2-éthane) sulfonique (HEPES) ; l'acide 2-oxothiazolidine-4- carboxylique (procystéine) et ses dérivés ; les dérivés d'acides alpha aminés de type glycine (tels que décrits dans EP-O 852 949, ainsi que le méthyl glycine diacétate de sodium commercialisé par BASF sous la dénomination commerciale TRILON M) ; le miel ; les dérivés de sucre tels que l'O-octanoyl-6-D-maltose et la N-acétyl glucosamine.
Agent hydratant
Par "agent hydratant", on entend :
- soit un composé agissant sur la fonction barrière, en vue de maintenir l'hydratation du stratum corneum, ou un composé occlusif. On peut citer les céramides, les composés à base sphingoïde, les lécithines, les glycosphingolipides, les phospholipides, le cholestérol et ses dérivés, les phytostérols (stigmastérol, β-sitostérol, campestérol), les acides gras essentiels, le 1-2 diacylglycérol, la 4-chromanone, les triterpènes pentacycliques tels que l'acide ursolique, la vaseline et la lanoline ;
- soit un composé augmentant directement la teneur en eau du stratum corneum, tel que le thréalose et ses dérivés, l'acide hyaluronique et ses dérivés, le glycérol, le pentanediol, le pidolate de sodium, la serine, le xylitol, le lactate de sodium, le polyacrylate de glycérol, l'ectoïne et ses dérivés, le chitosane, les oligo- et polysaccharides, les carbonates cycliques, l'acide N-lauroyl pyrrolidone carboxylique, et la N-α-benzoyl-L-arginine ;
- soit un composé activant les glandes sébacées tel que les sapogénines, et la vitamine D et ses dérivés.
Agents stimulant la prolifération et/ou la différenciation des kératinocvtes
Les agents stimulant la prolifération des kératinocvtes, utilisables dans la composition selon l'invention, comprennent notamment les rétinoïdes tels que le rétinol et ses esters, dont le palmitate de rétinyle ; le phloroglucinol ; les extraits de tourteaux de noix commercialisés par la société GATTEFOSSE ; et les extraits de Solanum tuberosum commercialisés par la société SEDERMA.
Les rétinoïdes sont préférés pour une utilisation dans cette invention, en particulier le rétinol et ses esters, qui peuvent représenter de 0,00001 à 5% et, mieux, de 0,1 à 2% du poids total de la composition.
Les agents stimulant la différenciation des kératinocvtes comprennent par exemple les minéraux tels que le calcium ; l'extrait de lupin commercialisé par la société SILAB sous la dénomination commerciale Photopréventine®; le beta-sitosteryl sulfate de sodium commercialisé par la société SEPORGA sous la dénomination commerciale
Phytocohésine® ; et l'extrait de maïs commercialisé par la société SOLABIA sous la dénomination commerciale Phytovityl®.
Agents apaisants
Parmi les matières premières efficaces comme agents apaisants, on peut citer de façon non limitative les actifs suivants : les triterpènes pentacycliques, comme l'acide β-glycyrrhétinique et ses sels et/ou ses dérivés (acide glyyrrhetique monoglucuronide, stearyl glycyrrhetinate, acide 3- stéaroyloxy glycyrrhetique), l'acide ursolique et ses sels, l'acide oléanolique et ses sels, l'acide bétulinique et ses sels ; les extraits de Paeonia suffruticosa et/ou lactiflora, de Rosmarinus officinalis, d'épilobe, de Pygeum, de Boswellia serrata, de Centipeda cunnighami, d'Helianthus annuus, de Cola nitida, de clou de girofle et de Bacopa moniera ; les sels de l'acide salicylique et en particulier le salicylate de zinc ; les extraits d'algues, en particulier de Laminaria saccharina ; l'huile de Canola, de Tamanu, de calophillum, les huiles insaturées en oméga 3 telles que les huiles de rosier muscat, de cassis, d'ecchium, de poisson ; l'α-bisabolol et les extraits de camomille ; l'allantoine ; le diesterphosphorique de vitamine E et C ; la capryloyl glycine ; les tocotrienols ; le piperonal ; l'aloe vera ; les phytostérols ; la cortisone, l'hydrocortisone, l'indometacine Ia béta méthasone ; les sels de strontium ; les antagonistes de substance P ; les antagonistes de CGRP ; et les antagonistes de bradykinine.
Parmi les antagonistes de substance P, on peut citer les eaux thermales et en particulier l'eau thermale du bassin de Vichy et l'eau thermale de La Roche Posay ; les extraits bactériens et en particulier l'extrait de bactéries filamenteuses non photosynthétiques décrit dans la demande de brevet EP-O 761 204, préparé de préférence à partir de bactéries appartenant à l'ordre des Beggiatoales, plus particulièrement au genre Vitreoscilla et, mieux, issu d'une souche de Vitreoscilla filiformis.
Un exemple non limitatif d'antagoniste de CGRP utilisable dans la présente invention est constitué par un extrait de cellules (de préférence indifférenciées) d'au moins un végétal de la famille des Iridacées, obtenu par culture in vitro. L'Iridacée appartient de préférence au genre Iris. En particulier, on préfère utiliser un extrait aqueux ό'Iris pallida, comme décrit dans la demande EP-0 765 668.
Un exemple non limitatif d'antagoniste de bradykinine utilisable dans la présente invention est constitué par un extrait d'au moins un végétal de la famille des Rosacées, de préférence cultivé in vivo. Préférentiellement, on utilise selon l'invention un végétal appartenant au genre Rosa, avantageusement de l'espèce Rosa gallica, plus préférentiellement un extrait hydroglycolique de pétales de Rosa gallica, comme décrit dans la demande de brevet EP-O 909 556.
Agents anti-bactériens
Les agents antibactériens susceptibles d'être utilisés dans la présente invention peuvent notamment être choisis parmi le 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxy diphényl éther (ou triclosan), le 3,4,4'-trichlorobanilide, le phénoxyéthanol, le phénoxypropanol, le phénoxyisopropanol, l'hexamidine iséthionate, le métronidazole et ses sels, le miconazole et ses sels, l'itraconazole, le terconazole, l'éconazole, le ketoconazole, le saperconazole, le fluconazole, le clotrimazole, le butoconazole, l'oxiconazole, le sulfaconazole, le sulconazole, le terbinafine, le ciclopiroxe, le ciclopiroxolamine, l'acide undécylenique et ses sels, le peroxyde de benzoyle, l'acide 3-hydroxy benzoïque, l'acide 4-hydroxy benzoïque, l'acide phytique, l'acide N-acétyl-L-cystéine, l'acide lipoïque, l'acide azélaïque et ses sels, l'acide arachidonique, le résorcinol, le 2,4,4'- trichloro-2'-hydroxy diphényl éther, le 3,4,4'-trichlorocarbanalide, l'octopirox, l'octoxyglycérine, Poctanoylglycine, le caprylyl glycol, l'acide 10-hydroxy-2-décanoïque, le dichlorophenyl imidazol dioxolan et ses dérivés décrits dans le brevet WO9318743, le famesol, les phytosphingosines et leurs mélanges.
Les agents a nti bactériens préférés sont le triclosan, le phénoxyéthanol, l'octoxyglycérine, l'octanoylglycine, l'acide 10-hydroxy-2-décanoïque, le caprylyl glycol, le famesol et l'acide azélaïque.
L'invention sera maintenant illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Dans ces exemples, les quantités sont indiquées en pourcentage pondéral.
EXEMPLES
Exemple 1 : Mise en évidence de l'activité des dérivés antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines sur la lipogénèse
Le PK11195 (1-(2-chlorophenyl)-N-(1-methyl-propyl)-3-isoquinoline carboxamide)) a été testé sur un modèle de sébocytes humains immortalisés en culture, issus de la lignée SZ95 décrite dans Zouboulis, CC, Seltmann, H., Neitzel, H. & Orfanos, CE., Establishment and Characterization of an Immortalized Human Sebaceous Gland CeII Une, J. Invest Dermatol., 113, 1011-1020 (1999).
Ce test a consisté à mesurer la quantité de lipides produite par les sébocytes de la lignée (à confluence), en présence ou non d'agents actifs dilués dans le DMSO, de telle sorte que la quantité finale de DMSO dans le milieu de culture soit de 0,1%. Après 2 jours de traitement, les cellules adhérentes sont traitées par du Rouge de NiIe (1μg/ml). Le contenu en lipides est ensuite quantifié par mesure de la fluorescence du colorant (couples d'excitation/émission : 485-540nm pour les lipides neutres, constitutifs du sébum).
Les tests sont réalisés en sixplicate (produits dosés et témoin) et l'expérience est renouvelée quatre fois.
Le tableau ci-dessous présente les résultats obtenus pour le PK11195.
* (0%, de variation par rapport aux sébocytes témoins sans actif)
II a été observé une augmentation de 102% de la quantité de lipides caractéristiques du sébum pour les sébocytes traités par 100 μM de PK11195, par rapport au témoin et une augmentation de 78% de la quantité de lipides caractéristiques du sébum pour les sébocytes traités par 10 μM de PK11195.
Exemple 2 : Compositions cosmétiques et dermatologiques
Ces compositions sont préparées de manière classique pour l'homme du métier. Les quantités données dans ces exemples sont indiquées en pourcentages pondéraux.
A. Lotion PK11195 1 % Acide salicylique 1 % Propylène glycol 5 % Alcool 87 % Eau qsp 100 %
Cette lotion peut être utilisée le soir pour redynamiser la fonction sébacée.
B. Crème
Composé n°50 de formule (VIII) 1.0 %
Acide n-octanoyl-5-salicylique 1.0 %
Méthylparaben 0.1 %
Propylparaben 0.1 %
Lanoline 5.0 %
Huile de vaseline 4.0 %
Huile de sésame 4.0 %
Alcool cétylique 5.0 %
Monostéarate de glycérol 2.0 %
Triéthanolamine 1.0 %
Propylène glycol 5.0 %
Carbomer 940 0.1 %
Eau qsp 100 %
Cette crème, utilisée en applications bi-quotidiennes, permet de raviver l'éclat des peaux sèches.
C. Onguent
Composé n°36 de formule (VIII) 1.0 %
Acide salicylique 1.0 %
Monostéarate de glycérol 3.0 %
Propylène glycol 12.0 %
Petrolatum 82.9 %
Eau qsp 100 %
D. Gel
Composé 2(14) 1.0 %
Acide salicylique 1.0 %
Hydroxy propyl cellulose 1.0 %
PPG-12-Buteth-16 2.0 %
Triéthanolamine 0.2 %
Propylène glycol 5.0 %
Alcool 45.0 %
Carbomer 940 0.2 %
Eau qsp 100 %
E. Emulsion huile dans eau
Composé 1(16) 0.30 %
Extrait lyophylisé de romarin 0.20 %
Stéarate de glycérol 2.00 %
Polysorbate 60 1.00 %
Acide stéarique 1.40 %
Triéthanolamine 0.70 %
Carbomer 0.40 %
Huile d'olive 12.00 %
Fraction liquide du beurre de karité 12.00 %
Octyldodécanol 6.00 %
Isononanoate d'isononyle 10.00 %
Antioxydant 0.05 %
Parfum 0.50 %
Conservateur 0.30 %
Eau qsp 100 %
F. Crème
Composé 2(105) 0.50 %
Rétinol 0.10 %
Glycérine 3.00 %
Gomme de Xanthane 0.10 %
Stéarate de sorbitan oxyéthyléné 0.90 %
PEG-100 stéarate et glycéryl stéarate 2.10 %
Alcool cétylique 2.60 %
Isononanoate d'isononyle 11.00 %
Octydodécanol 15.00 %
Butylhydroxytoluène 0.10 %
Octocrylène 2.00 %
Triéthanolamine 0.30 %
Acétate de tocophérol 1.00 %
Conservateurs 0.60 %
Eau qsp 100 %
G. Crème
Composé 25de formule (l-b5) 0.3 %
O-octanoyl-6'-D-maltose * 2.0 %
Triéthanolamine 0.3 %
PEG-100 stéarate et glycéryl stéarate 2.5 %
PEG-50 stéarate 2.5 %
Alcool cétylique 1.0 %
Alcool stéarylique 3.0 %
Isononaoate d'isononyle 20.0 %
Propylparaben 0.1 %
Carbopol 0.3 %
Eau qsp 100 %
obtenu comme décrit dans la demande EP-O 566438
Claims
1. Utilisation cosmétique, pour le traitement des peaux sèches ou du cuir chevelu sec, d'une composition renfermant au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines.
2. Utilisation cosmétique d'au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines tel que défini dans la revendication 1 , en tant qu'agent pour le traitement des peaux sèches ou du cuir chevelu sec.
3. Utilisation d'au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines tel que défini dans la revendication 1, pour la préparation d'une composition destinée à traiter les désordres liés aux peaux sèches ou au cuir chevelu sec oligoséborrhéiques.
4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que lesdits désordres sont les dermites.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ladite composition est appliquée sur des femmes de plus de quarante ans.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines représente de 0.001 à 10% du poids total de la composition.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition est adaptée à une application topique sur la peau.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition renferme en outre au moins un agent desquamant.
9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit agent desquamant est choisi parmi : l'acide salicylique et ses dérivés (dont l'acide n-octanoyl 5-salicylique) ; les α-hydroxyacides, tels que les acides glycolique, citrique, lactique, tartrique, malique ou mandélique ; l'urée ; l'acide gentisique ; les oligofucoses ; l'acide cinnamique ; l'extrait de Saphora japonica ; le resvératrol ; IΕDTA ; l'acide N-acyl- N,N',N' éthylène diaminetriacétique ; les composés aminosulfoniques et en particulier l'acide (N-2 hydroxyéthylpiperazine-N-2-éthane) sulfonique (HEPES) ; l'acide 2- oxothiazolidine-4-carboxylique (procystéine) et ses dérivés ; les dérivés d'acides alpha aminés de type glycine (tels que le méthyl glycine diacétate de sodium) ; le miel ; et les dérivés de sucre tels que PO-octanoyl-6-D-maltose et la N-acétyl glucosamine.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition renferme en outre un agent hydratant.
11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que ledit agent hydratant est choisi parmi : les céramides, les composés à base sphingoïde, les lécithines, les glycosphingolipides, les phospholipides, le cholestérol et ses dérivés, les phytostérols (stigmastérol, β-sitostérol, campestérol), les acides gras essentiels, le 1-2 diacylglycérol, la 4-chromanone, les triterpènes pentacycliques tels que l'acide ursolique, la vaseline et la lanoline ; le thréalose et ses dérivés, l'acide hyaluronique et ses dérivés, le glycérol, le pentanediol, le pidolate de sodium, la serine, le xylitol, le lactate de sodium, le polyacrylate de glycérol, l'ectoïne et ses dérivés, le chitosane, les oligo- et polysaccharides, les carbonates cycliques, l'acide N-lauroyl pyrrolidone carboxylique, la N-α-benzoyl-L-arginine ; les sapogénines ; et la vitamine D et ses dérivés.
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition renferme en outre au moins un agent apaisant.
13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que ledit agent apaisant est choisi parmi : les triterpènes pentacycliques, comme l'acide β-glycyrrhétinique et ses sels et/ou ses dérivés, l'acide ursolique et ses sels, l'acide oléanolique et ses sels, l'acide bétulinique et ses sels ; les extraits de Paeonia suffruticosa et/ou lactiflora, de Rosmarinus officinalis, d'épilobe, de Pygeum, de Boswellia serrata, de Centipeda cunnighami, d'Helianthus annuus, de Cola nitida, de clou de girofle et de Bacopa moniera ; les sels de l'acide salicylique et en particulier le salicylate de zinc ; les extraits d'algues, en particulier de Laminaria saccharina ; l'huile de Canola, de Tamanu, de calophillum, les huiles insaturées en oméga 3 telles que les huiles de rosier muscat, de cassis, d'ecchium, de poisson ; l'α-bisabolol et les extraits de camomille ; l'allantoine ; le diesterphosphorique de vitamine E et C ; la capryloyl glycine ; les tocotrienols ; le piperonal ; l'aloe vera ; les phytostérols ; la cortisone, l'hydrocortisone, l'indometacine la béta méthasone ; une souche de Vitreoscilla filiformis, un extrait aqueux d'Iris pallida et un extrait hydroglycolique de pétales de Rosa gallica..
14. Utilisation l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition renferme en outre au moins un agent favorisant la prolifération et/ou la différenciation des kératinocytes.
15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que ledit agent favorisant la prolifération des kératinocytes est un rétinoïde, tel que le rétinol et ses esters.
16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition renferme en outre au moins un agent antibactérien.
17. Utilisation selon la revendication 16, caractérisée en ce que ledit agent antibactérien est choisi parmi : le triclosan, le phénoxyéthanol, l'octoxyglycérine, l'octanoylglycine, l'acide 10-hydroxy-2-décanoïque, le caprylyl glycol, le farnesol et l'acide azélaïque.
18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition est sous la forme d'une émulsion huile-dans-eau.
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| WO2006067327A3 (fr) | 2007-03-01 |
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