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WO2006046595A1 - 光学活性４，４－二置換オキサゾリジン誘導体とその製造方法 - Google Patents

光学活性４，４－二置換オキサゾリジン誘導体とその製造方法 Download PDF

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WO2006046595A1
WO2006046595A1 PCT/JP2005/019678 JP2005019678W WO2006046595A1 WO 2006046595 A1 WO2006046595 A1 WO 2006046595A1 JP 2005019678 W JP2005019678 W JP 2005019678W WO 2006046595 A1 WO2006046595 A1 WO 2006046595A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
general formula
compound
butyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/019678
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshihiko Onoda
Yoshitaka Nakamura
Makoto Yamaoka
Tadahiro Takeda
Noritada Sato
Masayoshi Jin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Priority to EP05799393A priority Critical patent/EP1806344A4/en
Priority to US11/664,053 priority patent/US7547790B2/en
Priority to KR1020077009753A priority patent/KR101285483B1/ko
Priority to CA2581415A priority patent/CA2581415C/en
Priority to CN2005800334302A priority patent/CN101031552B/zh
Priority to BRPI0516173-8A priority patent/BRPI0516173A/pt
Publication of WO2006046595A1 publication Critical patent/WO2006046595A1/ja
Priority to IL182125A priority patent/IL182125A/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to an optically active 4,4 monodisubstituted oxazolidine derivative and a method for producing the same.
  • the optically active 4,4-disubstituted oxazolidine derivatives of the present invention are stereoselective of optically active, a-disubstituted-a-amino acid derivatives and optically active a, a-disubstituted-a-amino alcohol derivatives. It contributes as a synthetic intermediate of a new and excellent industrial production method.
  • An optically active ⁇ , ⁇ -disubstituted a amino acid derivative produced via an optically active 4,4 monodisubstituted oxazolidine derivative as a synthetic intermediate is, for example, a method such as Dieter See bach (Non-patent Document 1). And Non-Patent Document 2) and Carlos Cativiela et al. (See Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4) are known.
  • the method of Carlos Cativiela et al. Is a method using a diastereoselective alkylation reaction using an optically active cyanoester and a sharpened asymmetric acid solution, and in the former case, the yield is Is low, stereoselectivity is low, the number of steps is large, and in the latter case, the use of peroxy compounds and the number of steps are large. It's the right way!
  • optically active 4,4 monodisubstituted oxazolidine derivatives have been used as synthetic intermediates for glutamate receptor antagonists that are optically active a, cis-disubstituted ⁇ -amino acid derivatives. Usefulness is known.
  • Glutamate receptor antagonists can be used for sputum, brain bypass surgery and post-transplant brain defects, stroke, cerebral ischemia, pain, spinal cord injury, head trauma, hypoxia at birth, heart failure and hypoglycemic injury, anxiety, It is reported to be effective for neurodegenerative diseases, Huntington's disease, AIDS-induced dementia, eye damage, retinopathy, cognitive impairment, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, or multiple sclerosis (non-patent Reference 5 to Non-Patent Document 7 and Patent Document 1).
  • Non-Patent Documents 8 to 9 reports showing that optically active a, a-disubstituted-a-amino alcohol derivatives have an immunosuppressive action based on a novel mechanism of action are known (Non-Patent Documents 8 to 9). It is considered that the optically active 4,4 monodisubstituted oxazolidine derivative of the present invention is a useful synthetic intermediate.
  • Non-Patent Document 11 a reaction is carried out using a known compound (IV ′ ′ — a) as a raw material, and compound (IV′-a) is synthesized via compound (V—a) as an intermediate. .
  • Step 1 Since methyl iodide (Mel), which is a mutagenic substance, is used in Step 1, adverse effects on workers and the environment can be considered.
  • Mel methyl iodide
  • step 2 the force that requires heating conditions to proceed with the reaction
  • the compound (Va) is unstable to heat, and a part of the compound (V—a) decomposes before the reaction. Therefore, there are problems that the yield is low and the purity of the obtained compound (IV′-a) is lowered.
  • Step 2 is an equilibrium reaction, it is necessary to remove trimethylamine (Me N) generated along with the progress of the reaction from the reaction system in order to advance the reaction.
  • Me N trimethylamine
  • Step 2 requires heating for a long time, and has a problem in manufacturing cost when used industrially.
  • Non-Patent Document 1 Tetrahedron Letters, vol. 25, 2545 (1984)
  • Non-Patent Document 2 Helvetica Chimica Acta, vol. 70, 1194 (1987)
  • Non-Patent Document 3 Tetrahedron, vol. 54, 14963 (1998)
  • Non-Patent Document 4 Journal of Organic Chemistry, vol. 64, 8220 (1999)
  • Non-Patent Document 5 Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, vol. 8, 447 (199)
  • Non-Patent Document 6 Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, vol. 8, 925 (199 8)
  • Non-patent literature 7 Journal of Medicinal Chemistry, vol. 41, 1641 (1998)
  • Non-patent literature 8 Journal of Medicinal Chemistry, vol. 43, 2946 (2000)
  • Non-patent literature 9 Tetrahedron Letters, vol. 43, 8095 (2002)
  • Non-Patent Document 10 Synthesis, 1667 (2003)
  • Patent literature 1 US Patent No. 5578593
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-4599
  • An object of the present invention is to provide an inexpensive and efficient method for producing stereoselective optically active a, a mono-substituted a amino acid derivative and optically active a, a mono-substituted a-amino alcohol derivative. is there. Furthermore, by providing the manufacturing method, it is possible to achieve brain defects, stroke, brain ischemia, pain, spinal cord injury, head injury, hypoxia at birth, heart failure and hypoglycemic injury after sputum, cardiac bypass surgery and transplantation.
  • Glutamate receptor useful in the treatment of anxiety, anxiety, neurodegenerative diseases, Huntington's chorea, AIDS-induced dementia, eye damage, retinopathy, cognitive impairment, Parkinson's disease, Arno, Imah's disease or multiple sclerosis Antagonists or suppression of rejection such as organ transplantation or skin transplantation or self such as rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, lupus nephritis, glomerulonephritis, insulin-dependent diabetes mellitus or atopic dermatitis It is to enable practical mass synthesis of immunosuppressive drugs useful for the treatment of immune diseases.
  • the present inventors provide a method for producing a, a-disubstituted-a-amino acid derivatives and optically active a, a-disubstituted ⁇ -amino alcohol derivatives!
  • a synthetic method by the following steps through an optically active 4,4 monodisubstituted oxazolidine derivative, and further, a substituted methylenephosphonic acid useful as a synthetic intermediate.
  • the present inventors have also found a production method that can be easily obtained in a high yield and can complete the present invention.
  • the present invention provides:
  • R 1 is a C 1 -C alkyl group substituted by one group selected from the substituent group A,
  • Til group hydroxymethyl group, formyl group, COOR or phosphonium methyl group
  • R represents C C alkyl group, C C alkenyl group, phenyl group or benzyl group
  • R 2 represents a C 1 -C alkyl group, a C—C cycloalkyl group or a phenyl group,
  • R 3 is a C—C alkanoyl group, a C—C alkyloxycarbonyl group, or a benzoyl group.
  • R 4 represents a C—C alkyl group or a C—C alkyl group.
  • Substituent group A includes a halogen atom, cyan group, phenol group, C—C alkyl group, C—C
  • 3 represents a phenyl group, a chael group, an N-methylpyrrolyl group or a fulleryl group which may be substituted. And preferably
  • R 1 is COOR, R force C—C alkyl group, aryl group, phenyl group, or ben
  • R 1 is a 4 bromide phenyl group, a 4 iodophenyl group, a 4-octyl furol group, a 4-heptyloxy furol group, a 4 otatanyl furol group, a chael group and an N—
  • R 2 is an i-propyl group, t-butyl group, jetylmethyl group, cyclohexyl group or adamantyl group, wherein the general formula (1) to (11) is An optically active 4,4 mono-disubstituted oxazolidine derivative having (I),
  • R 3 is a acetyl group, a methoxy carbo ol group, an ethoxy carbo ol group, a t-butoxy carbo ol group, a phenoxy carbo ol group or a benzyloxy carbo ol group
  • the present invention also provides:
  • R represents a C C alkyl group, a C C alkyl group, a phenol group or a benzyl group
  • R 2 represents a C—C alkyl group, a C—C cycloalkyl group or a phenyl group
  • R 3 is a C—C alkanoyl group, a C—C alkyloxycarbonyl group, or a benzoyl group.
  • R 4 represents a C—C alkyl group or a C—C alkyl group
  • Z represents a halogen atom or a group represented by the general formula —O—S (O) R e ;
  • R G is a methoxy group, a C—C alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • Coordinating reagent used is one or more selected from the group consisting of DMPU DMI NMP DMAc DMF DMSO, diglyme, triglyme and tetraglyme power, production of compound having general formula (la) Method,
  • the solvent used is one or more selected from the group consisting of tetrahydrofuran, 1,3-dioxolan, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane force.
  • reaction temperature is 25 ° C or higher and 10 ° C or lower
  • R represents a C C alkyl group, a C C alkyl group, a phenyl group or a benzyl group.
  • R 2 represents a C—C alkyl group, a C—C cycloalkyl group or a phenyl group
  • R 3 is a C—C alkanoyl group, a C—C alkyloxycarbonyl group, or a benzoyl group.
  • R 4 represents a C—C alkyl group or a C—C alkyl group.
  • R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above. ]
  • R 2 represents a C 1 -C alkyl group, a C—C cycloalkyl group or a phenyl group,
  • R 3 is a C—C alkanoyl group, a C—C alkyloxycarbonyl group, or a benzoyl group.
  • R 4 represents a C—C alkyl group or a C—C alkyl group.
  • R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above. ]
  • R represents a C C alkyl group, a C C alkyl group, a phenyl group or a benzyl group.
  • R 2 represents a C—C alkyl group, a C—C cycloalkyl group or a phenyl group
  • R 3 is a C—C alkanoyl group, a C—C alkyloxycarbonyl group, or a benzoyl group.
  • R 4 represents a C—C alkyl group or a C—C alkyl group.
  • R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above. ]
  • R 2 represents a C 1 -C alkyl group, a C—C cycloalkyl group or a phenyl group,
  • R 3 is a C—C alkanoyl group, a C—C alkyloxycarbonyl group, or a benzoyl group.
  • R 4 represents a C—C alkyl group or a C—C alkyl group.
  • W represents a phospho-um salt or a phosphonate
  • X is a beylene group, a sulfur atom, a nitrogen atom substituted with a methyl group C C alkyl group,
  • Y is hydrogen atom, halogen atom, cyano group, C—C alkyl group, C—C alkoxy
  • 1 8 1 8 represents a group or a c-c alkanoyl group.
  • R 2 , R 3 , R 4 , X and Y are as defined above.
  • R 2 represents a C 1 -C alkyl group, a C—C cycloalkyl group or a phenyl group,
  • R 3 is a C—C alkanoyl group, a C—C alkyloxycarbonyl group, or a benzoyl group.
  • R 4 represents a C—C alkyl group or a C—C alkyl group.
  • R 2 , R 3 and R 4 are as defined above,
  • W represents a phospho-um salt or a phosphonic acid ester.
  • X is a beylene group, a sulfur atom, a nitrogen atom substituted with a C—C alkyl group, a silyl group
  • a nitrogen atom substituted with, a nitrogen atom substituted with an acyl group or an oxygen atom, Y represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C — C alkyl group, or a C — C alkoxy group.
  • 1 8 1 8 represents a group or a c-c alkanoyl group.
  • R 2 , R 3 , R 4 , X and Y are as defined above.
  • the present invention provides:
  • R 5 is a C—C alkyl group which may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ .
  • Y represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C — C alkyl group, or a C — C alkoxy group.
  • Substituent group ⁇ is a halogen atom, cyano group, C-C alkyl group, C-C alkoxy
  • R 6 represents a C—C alkyl group which may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ .
  • Substituent group ⁇ force C-C alkoxy group optionally substituted with a selected group, substituent
  • Substituted with a group selected from group o ! may! / ⁇ 5—10-membered aromatic ring group or substituent substituted with a group selected from group ex !, may be ⁇ ⁇ 5-
  • a 10-membered aromatic ring oxy group is shown, and the substituent group a has the same meaning as described above.
  • R 7 represents an acyl group
  • V represents a halogen atom or a general formula - an O-S (O) group represented by R e, R e is methoxy
  • a furan group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of a gen atom and a methyl group.
  • Repulsive force is a hydrogen atom, a C C alkyl group or a C C alkoxy group (39)
  • R 5 is bound to a C — C alkyl group, or two R 5 groups, two R 5 groups
  • R 7 is a CC alkyl carbo group (39) to (43) force selected
  • R 5 is a C—C alkyl group which may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ .
  • Y represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C — C alkyl group, or a C — C alkoxy group.
  • Substituent group ⁇ is a halogen atom, cyano group, C—C alkyl group, C—C alkoxy
  • R 6 is a C—C alkyl group which may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ .
  • Substituent group ⁇ force C 1 -C alkoxy group which may be substituted with a selected group, substituent
  • R 7 represents an acyl group
  • V represents a halogen atom or a general formula - an O-S (O) group represented by R e, R e is methoxy
  • R 2 represents a C 1 -C alkyl group, a C—C cycloalkyl group or a phenyl group,
  • R 3 is a C—C alkanoyl group, a C—C alkyloxycarbonyl group, or a benzoyl group.
  • R 4 represents a C—C alkyl group or a C—C alkyl group.
  • R 2 , R 3 , R 4 , X and Y are as defined above. To provide a method of manufacturing.
  • C—C alkyl group in the definition of R 1 is, for example, a methyl group
  • It can be a til group, a 2-methylethyl group, or an n-propyl group, and is preferably an ethyl group.
  • the “C—C alkenyl group” in the definition of R 1 is, for example, a bur group,
  • It can be a 2-methylvinyl group or an n-probe group, and is preferably a bur group.
  • Tyl group ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, isobutyl group, sbutyl group, tbutyl group, n-pentyl group, jetylmethyl group, 2-methylbutyl group , Neopentyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3, 3 dimethylbutyl group, 2, 2 dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2 dimethylbutyl group, 1,3 dimethylbutyl group, 2,3 dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, preferably C-C alkyl More preferably R and
  • R 4 is a methyl group, and R 2 is a t-butyl group.
  • C—C alkenyl group in the definition of R and R 4 is, for example,
  • kenyl group 14 is a kenyl group, more preferably a vinyl group or an aryl group.
  • the “C—C cycloalkyl group” in the definition of R 2 is, for example, cyclo
  • the “C—C alkanoyl group” in the definition of R 3 is, for example, acetyl
  • methoxy carbo group ethoxy carbo group, propyloxy carbo ol group, n-butoxy carbo ol group, t butoxy carbo ol group, pentyl oxy carbo ol group, hexyl oxy carboxy group
  • a CC group preferably a CC alkyloxycarbol.
  • the “halogen atom” in the definition of the substituent groups A and Y is, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • a c 6 C alkyl group is preferable, and an octyl group is more preferable.
  • It can be an octanol group, preferably a C C alkanoyl group, more preferably
  • phosphonium salt in the definition of W is, for example, trimethylphosphonium chloride, trimethylphosphonium bromide, trimethylphosphonium iodide, triethylphosphine chloride.
  • phosphonic acid ester in the definition of W includes, for example, phosphonic acid dimethyl ester, phosphonic acid jetinoreesterol, phosphonic acid ditrifluoroethyl ester, phosphonic acid diphenyl ester, Phosphonic acid di toluyl ester, preferably phosphonic acid jetyl ester.
  • C—C alkyl group in the definition of X is, for example, methyl group, ethyl
  • sil group in the definition of X is, for example, trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methylditert-butylsilyl, triisopropylpropylsilyl, methyldiphenyl ⁇ nylsilyl, isopropyldiphenylsilyl, butyldiphenylsilyl, phenyldiisopropyl silyl group, preferably trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, and tert-butylenoresmethinoresilinore.
  • acyl group in the definition of X is, for example, formyl, carboxyl, rubamoyl, C—C alkyl carbol (for example, acetyl, butanoyl, isobuta
  • 6 1 aryl carbole (eg benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl), C
  • Cigarol C—C aralkyloxycarbol (eg benzyloxyca) (Rubonyl, phenoxycarbonyl), mono- or di (norogen atom and C 1 -C alkoxycarbonyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents
  • Moyl eg, ferulcarbamoyl
  • C—C cycloalkyl-strength rubermoyl eg,
  • N-dicarbamoyl N-dicarbamoyl
  • C—C alkylsulfol eg methylsulfol
  • nitrogen-containing heterocycles-carbocycles eg pyrrolidyl-carbol, piperidino-carbol
  • c-C alkyl sulfiers eg methylsulfur
  • C C aralkyloxy carbonate more preferably acetyl, methoxy.
  • X is preferably substituted with a vinylene group, a sulfur atom, or a C—C alkyl group.
  • a nitrogen atom more preferably a nitrogen atom substituted with a beylene group, a sulfur atom or a methyl group.
  • Y is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C-C alkyl group, a C-C
  • Child methyl group, octyl group, methoxy group, heptyloxy group.
  • R 5 may be substituted with a group selected from the substituent group a!
  • C — C alkyl group in “C alkyl group” means, for example, methyl, ethyl, propyl,
  • Substituent group a may also be substituted with a selected group” means that a group selected from 1 to 3 substituent groups a is substituted at a substitutable position! That is.
  • the "5- to 10-membered aromatic ring" in the "substituent group ⁇ -force optionally substituted with a group selected by the substituent group ⁇ force" in the definition of R 5 above is, for example, A 5- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring or 5- to 10-membered aromatic heterocycle, and a 5- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring is preferably a benzene ring, a naphthalene ring, and more preferably a benzene ring.
  • the “4 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group” in the “8-membered nitrogen-containing heterocyclic group” includes, for example, azetidine, piper lysine, piperidine, azepane, monorephorin, piperazine, and the like. Or piperidine.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • C-C alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, sec butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3 dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, Octyl, etc.
  • the "C-C alkoxy group” includes an oxygen atom at the end of the "C-C alkyl group”.
  • the "C-C alkylthio group” includes a sulfur atom at the end of the "C-C alkyl group”.
  • acyl group examples include the formula: COR °, —CO R °, —SO R 3 , — SOR 3 ',-
  • R 3a and R 4a are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or a heterocyclic group, or R 3a and R 4a may form a nitrogen-containing heterocyclic ring together with the adjacent nitrogen atom. .
  • the "hydrocarbon group” represented by R 3 ', R 4 ', R 3a or R 4a includes "C—C alkyl group",
  • the "nitrogen-containing heterocycle" formed by R 3a and R 4a together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, at least one nitrogen atom in addition to the carbon atom as a ring atom, and further includes an oxygen atom, sulfur Atomic and Nitrogen Atomic Energy
  • nitrogen-containing heterocycles which may contain one or two selected heteroatoms.
  • the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine and the like.
  • acyl group examples include formyl, carboxyl, rubamoyl, C—C
  • alkyl carbonates eg, acetyl, butanol, isobutanol, isopentanol
  • Rubamoyl for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, propylforce rubamoyl, trifluoroethylcarbamoyl
  • -Nitro e.g., phenol sulfo
  • nitrogen-containing heterocycles optionally substituted with hydroxy-carbocycle (e.g., pyrrolidyl carbol, piperidino carbo), C-C
  • the “5- to 10-membered aromatic ring group” of the “5- to 10-membered aromatic ring group” has the same meaning as the definition of R 5 above.
  • C alkoxy group means “substituent group ⁇ -substituted by a group selected in the definition of R 5 above”
  • a C—C alkyl group that may be substituted ” is an oxygen atom bonded to the terminal.
  • substituted group 5 to 10-membered aromatic ringoxy group optionally substituted with a group that is also selected by the substituent group ⁇ force refers to the "substituent group group” in the definition of R 5 above. It is a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the “5- to 10-membered aromatic ring group”, which is substituted with a group selected from a.
  • acyl group in the definition of R 7 has the same meaning as the “acyl group” in the definition of the substituent group a, and preferably a c-C alkyl-carbonyl (eg, acetyl, pig (Neol, isobutanoyl, isopentanol).
  • a c-C alkyl-carbonyl eg, acetyl, pig (Neol, isobutanoyl, isopentanol).
  • the “1 6 alkyl group” is, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a difluoroethyl group or a trifluoroethyl group, and preferably a trifluoromethyl group.
  • a substituent group a force which may be substituted by a group selected C - C alkyl group, or combined with the two R 5 groups force two R 5 groups Together with the nitrogen atom
  • a substituent group ⁇ force which may be substituted with a selected group of 4 8 membered nitrogen-containing heterocycle, more preferably a C — C alkyl group, or two R 1 groups Bonded to R 5 units
  • pyrrolidine or piperidine together with the nitrogen atoms that are combined, it is pyrrolidine or piperidine, even more preferably a nitrogen or ethyl group, or two R 5 groups that are bound to two R 5 groups. Together with the elementary atoms, it is pyrrolidine or piperidine.
  • R 6 is preferably a C—C alkyl group or a 5- to 10-membered aromatic ring
  • Preferable is a phenyl group.
  • R 7 is preferably a C 1 -C alkyl carbonyl group, and more preferably
  • V is preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and more preferably a chlorine atom or an iodine atom.
  • X is preferably substituted with a beylene group, a sulfur atom, or a C—C alkyl group.
  • a nitrogen atom more preferably a nitrogen atom substituted with a beylene group, a sulfur atom or a methyl group.
  • the above ⁇ is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C alkyl group, a C 2 -C atom,
  • the substituent group a is preferably a halogen atom, a C—C alkyl group, a C—C
  • the compounds of the present invention may be used as salts if they can form salts.
  • a salt include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, and the like.
  • the salt with inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt.
  • salts with organic bases include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N dibenzylethylene. There is salt with jamin.
  • salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with an organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p There are salts with toluenesulfonic acid.
  • the compound having the general formulas (1), (la), (lb), (Ic) and (Id) of the present invention has an asymmetric carbon atom in the molecule, optical isomers exist.
  • the compounds having the general formulas (1), (la), (Ib), (Ic) and (Id) of the present invention they are all represented by a single formula as one optical isomer,
  • the present invention includes one optical isomer and a mixture containing one optical isomer in the other optical isomer in an arbitrary ratio.
  • the amino group is substituted with an asymmetric carbon atom, and in particular the absolute coordination of R A compound having S is preferable, but a compound containing S form as a mixture is also included in the present invention.
  • the compounds having the general formulas (1), (la), (lb), (Ic), and (Id) of the present invention are allowed to leave moisture in the atmosphere or recrystallize to rehydrate. May be absorbed and adsorbed water or may become a hydrate. Such a hydrate is also represented by the general formulas (1), (la), (lb), (Ic) and (Id) of the present invention. The It is included in the compound which has.
  • the compound (la) of the present invention is preferably
  • Illustrative compound number 43 Compound name, 2 t-butyl 4 methyl 1,3 oxazolidine
  • Illustrative compound number 55 Compound name, 2 t-butyl 4 methyl 1,3 oxazolidine 3,4-dicarboxylic acid dimethyl ester
  • Illustrative compound number 61 Compound name, 2 t-butyl 4 methyl 1,3 oxazolidine 3,4-dicarboxylic acid 3-ethyl ester 4 methyl ester
  • Illustrative compound number 73 Compound name, 2 t-butyl 4 methyl 1,3 oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3-phenyl ester 4 methyl ester
  • Illustrative compound number 79 Compound name, 3 Benzyl 2 t butyl 4 Methyl 1, 3 Oxazolidine 4 Carboxylic acid methyl ester
  • Illustrative compound number 22 Compound name, 2 t-butyl 4 Hydroxymethyl 4 Methyl 1,3-oxazolidine 3 Carboxylic acid t-butyl ester
  • Illustrative compound number 25 Compound name, 2 t-butyl 4 Hydroxymethyl 4 Methyl 1,3-oxazolidine 3 Carboxylic acid benzyl ester
  • Illustrative compound number 22 Compound name, 2 t-butyl 4 formyl 4 methyl 1, 3— Oxazolidine 3-carboxylic acid t-butyl ester
  • Exemplified compound number 28 Compound name, 2 t butyl 4 formyl 4 methyl 1,3-oxazolidin 3 -strength rubonic acid methyl ester
  • Exemplified compound number 31 Compound name, 2 t butyl 4 formyl 4 methyl 1,3-oxazolidin 3 -strength rubonic acid ethyl ester

Landscapes

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Description

光学活性 4， 4_二置換ォキサゾリジン誘導体とその製造方法 技術分野
[0001] 本発明は、光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体とその製造方法に関する 。本発明の光学活性 4, 4—二置換ォキサゾリジン誘導体は、光学活性ひ， a—二置 換— a—アミノ酸誘導体及び光学活性 a , a—二置換— a—ァミノアルコール誘導 体の立体選択的な新規で優れた工業的製造方法の合成中間体として寄与する。 背景技術
[0002] 光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体を合成中間体として経由する光学活 性 α , α 二置換 a アミノ酸誘導体の製造方法としては、例えば、 Dieter See bach等の方法 (非特許文献 1及び非特許文献 2参照）や Carlos Cativiela等の方 法 (非特許文献 3及び非特許文献 4参照）が知られて 、る。
[0003] Dieter Seebach等の方法は、非常に低温条件を必要とすること、収率が低いこと などから工業的大量合成には適さない方法である。
[0004] また、 Carlos Cativiela等の方法は、光学活性なシァノエステルを用いたジァステ レオ選択的なアルキルィ匕反応及びシャープレス不斉酸ィ匕を用いる方法である力 前 者の場合には、収率が低いこと、立体選択性が低いこと及び工程数が多いこと、後者 の場合には、過酸ィ匕化合物を用いること及び工程数が多いことから、いずれの場合 にも工業的大量合成には適さな!/、方法である。
[0005] さらに、光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体は、光学活性 a , ひ一二置 換— α—アミノ酸誘導体であるグルタミン酸受容体拮抗薬の合成中間体として利用 されており、すでにその有用性が知られている。グルタミン酸受容体拮抗薬は、癲癇 、心臓バイパス手術及び移植後の脳欠損、発作、脳虚血、痛み、脊髄損傷、頭部外 傷、出産時低酸素症、心不全及び低血糖性損傷、不安、神経変性性疾患、ハンチ ントン舞踏病、 AIDS誘発性痴呆、眼の損傷、網膜症、認知障害、パーキンソン病、 アルツハイマー病又は多発性硬化症等に有効であることが報告されて 、る（非特許 文献 5乃至非特許文献 7及び特許文献 1参照)。 [0006] また、光学活性 a , a—二置換— a—ァミノアルコール誘導体が、新規作用機作 に基づく免疫抑制作用を有することを示す報告が知られており（非特許文献 8乃至非 特許文献 10及び特許文献 2参照）、本発明の光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン 誘導体がその有用な合成中間体となると考えられる。
[0007] ここで、特許文献 2に記載されて 、る置換メチレンホウホ-ゥム塩の製造方法として は、例えば、下記の方法 (非特許文献 11)が知られている。この方法は、公知の化合 物 (IV' '—a)を原料として反応を行い、その中間体として化合物 (V— a)を経由して 、化合物 (IV' -a)を合成する方法である。
[0008] [化 1]
I程 1 工程 2
Figure imgf000004_0001
0 deg reflux
(IV"-a) (V-a) (IV'-a)
[0009] し力しながら、この方法には以下に示すようないくつかの欠点が存在している。
[0010] (1)工程 1にお 、て、変異原性物質であるヨウ化メチル (Mel)を使用して 、るため、 作業者や環境への悪影響が考えられる。
[0011] (2)工程 2において、反応を進行させるために加熱条件が必要である力 化合物（ V-a)が熱に不安定であり、化合物 (V— a)の一部が反応前に分解してしまうため、 収率が低いことと得られたィ匕合物 (IV'—a)の純度が低くなつてしまうという問題点が ある。
[0012] (3)工程 2は平衡反応であるため、反応を進行させるために、反応の進行と共に生 成するトリメチルァミン (Me N)を反応系外に出す必要がある力 トリメチルアミンは悪
3
臭物質であることから、ァミントラップ等の特別な対策を施さなければならな 、と 、う問 題がある。
[0013] (4)工程 2は、長時間の加熱が必要であり、工業的に使用する際に製造費用上の 問題がある。
非特許文献 1 : Tetrahedron Letters, vol. 25, 2545 (1984) 非特許文献 2 : Helvetica Chimica Acta, vol. 70, 1194 (1987)
非特許文献 3 : Tetrahedron, vol. 54, 14963 (1998)
非特許文献 4 Journal of Organic Chemistry, vol. 64, 8220 (1999) 非特許文献 5 : Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, vol. 8, 447 (199
8)
非特許文献 6 : Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, vol. 8, 925 (199 8)
非特許文献 7 Journal of Medicinal Chemistry, vol. 41, 1641 (1998) 非特許文献 8 Journal of Medicinal Chemistry, vol. 43, 2946 (2000) 非特許文献 9 : Tetrahedron Letters, vol. 43, 8095 (2002)
非特許文献 10 : Synthesis, 1667 (2003)
非特許文献 l l :The Journal of Organic Chemistry, vol. 52, 19 (1987) 特許文献 1 :米国特許第 5578593号明細書
特許文献 2 :特開 2003— 4599号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明の課題は、安価で効率の良い立体選択的な光学活性 a , a一二置換 a アミノ酸誘導体及び光学活性 a , a一二置換 aーァミノアルコール誘導体の製 造方法を提供することである。さらに当該製造方法を提供することにより、癲癇、心臓 バイパス手術及び移植後の脳欠損、発作、脳虚血、痛み、脊髄損傷、頭部外傷、出 産時低酸素症、心不全及び低血糖性損傷、不安、神経変性性疾患、ハンチントン舞 踏病、 AIDS誘発性痴呆、眼の損傷、網膜症、認知障害、パーキンソン病、アルッノ、 イマ一病又は多発性硬化症等の治療に有用なグルタミン酸受容体拮抗薬又は臓器 移植若しくは皮膚移植等の拒絶反応の抑制又は関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症 、炎症性腸疾患、ループス腎炎、糸球体腎炎、インスリン依存性糖尿病若しくはアト ピー性皮膚炎等の自己免疫疾患の治療に有用な免疫抑制薬の実用的大量合成を 可能にすることである。
課題を解決するための手段 [0015] 本発明者等は、上記課題を解決するために、 a , a—二置換— a—アミノ酸誘導 体及び光学活性 a , a -二置換 α—ァミノアルコール誘導体の製造方法につ!ヽ て永年にわたり鋭意研究を行なった結果、光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘 導体を経る下記に示した工程による合成方法を見出し、さらに、その合成中間体とし て有用な置換メチレンホスホ-ゥム塩の簡便にかつ高収率で得ることのできる製造方 法についても見出し、本発明を完成した。
[0016] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0017] 即ち、本発明は、
(1) 一般式 (I)を有する光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体
[0018] [化 3]
Figure imgf000007_0001
(I)
[上記式中、
R1は、置換基群 Aから選択される基で 1個置換されている C -Cアルキル基、置
1 3
換基群 Aから選択される基で 1個置換されている C— Cァルケ-ル基、ハロゲン化メ
2 3
チル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、 COOR又はホスホニゥムメチル基を示し、 Rは、 C Cアルキル基、 C Cアルケニル基、フエニル基又はベンジル基を示
1 6 2 6
し、
R2は、 C -Cアルキル基、 C—C シクロアルキル基又はフエ-ル基を示し、
1 6 3 10
R3は、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルキルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル
2 6 1 6
基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基を示し、
R4は、 C—Cアルキル基又は C—Cァルケ-ル基を示し
1 6 2 6
置換基群 Aは、ハロゲン原子、シァノ基、フエ-ル基、 C— Cアルキル基、 C— C
1 8 1 8 アルコキシ基及び C—Cアルカノィル基力 なる群より任意に選択される基で 1乃至
2 8
3個置換されていてもよいフエ-ル基、チェ-ル基、 N メチルピロリル基又はフラ- ル基を示す。 ]であり、好適には、
(2) R1が、ホルミル基である、（1)に記載の一般式 (I)を有する光学活性 4, 4一二 置換ォキサゾリジン誘導体、
(3) R1が、ヒドロキシメチル基である、（1)に記載の一般式 (I)を有する光学活性 4, 4 二置換ォキサゾリジン誘導体、
(4) R1が、 COORであり、 R力 C—Cアルキル基、ァリル基、フエ-ル基又はベン
1 4
ジル基である、（1)に記載の一般式 (I)を有する光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジ ン誘導体、
(5) R1が、メトキシカルボ-ル基又はエトキシカルボ-ル基である、（1)に記載の一 般式 (I)を有する光学活性 4, 4 二置換ォキサゾリジン誘導体、 (6) R1が、ハロゲン化メチルである、（1)に記載の一般式 (I)を有する光学活性 4, 4 二置換ォキサゾリジン誘導体、
(7) R1が、ヨウ化メチルである、（1)に記載の一般式 (I)を有する光学活性 4, 4 二 置換ォキサゾリジン誘導体、
(8) R1が、ホスホ-ゥムメチル基である、（1)に記載の一般式 (I)を有する光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体、
(9) R1が、メチルトリフエ-ルホスホ-ゥムョージドである、（1)に記載の一般式 (I)を 有する光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体、
(10) R1が、 4 臭化フエ-ル基、 4 ヨウ化フエ-ル基、 4ーォクチルフヱ-ル基、 4 一へプチルォキシフヱ-ル基、 4 オタタノィルフヱ-ル基、チェ-ル基及び N—メチ ルピロリル基力 なる群より選択される基で 1個置換されたェチル基又はビュル基で ある、（1)に記載の一般式 (I)を有する光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体
(11) R1が、 N—メチルピロリル基で 1個置換されたェチル基又はビュル基である、 ( 1)に記載の一般式 (I)を有する光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体、
(12) R2が、 i—プロピル基、 t—ブチル基、ジェチルメチル基、シクロへキシル基又 はァダマンチル基である、（1)乃至（11)の 、ずれか 1項に記載の一般式 (I)を有す る光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体、
(13) R2が、 t—ブチル基である、（1)乃至（11)のいずれか 1項に記載の一般式 (I) を有する光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体、
(14) R3が、ァセチル基、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 t—ブトキシ カルボ-ル基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基であ る、（1)乃至（13)のいずれか 1項に記載の一般式 (I)を有する光学活性 4, 4一二置 換ォキサゾリジン誘導体、
(15) R3が、メトキシカルボ-ル基である、（1)乃至（13)のいずれ力 1項に記載の一 般式 (I)を有する光学活性 4, 4 二置換ォキサゾリジン誘導体、
(16) R4力 メチル基である、（1)乃至（15)のいずれか 1項に記載の一般式 (I)を有 する光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体、 (17) (1)において、下記により選択されるいずれか 1つの化合物：
2—t—ブチルー 4ーメチルー 1,3 ォキサゾリジン—3,4 ジカルボン酸 3— t— ブチルエステル 4 メチルエステル
2 tーブチルー 4ーメチルー 1,3- ォキサゾリジン 3,4—ジカルボン酸 3—ベン ジルエステル 4 メチルエステル
2 tーブチルー 4ーメチルー 1,3- -ォキサゾリジン 3,4—ジカルボン酸ジメチルェ ステル
2 tーブチルー 4ーメチルー 1,3- ォキサゾリジン 3,4—ジカルボン酸 3—ェチ ノレエステノレ 4ーメチノレエステノレ
3 ァセチルー 2—t—ブチルー 4 メチノレ - 1,3-ォキサゾリジン 4 力ノレボン 酸メチルエステル
2 tーブチルー 4ーメチルー 1,3- ォキサゾリジン 3, 4—ジカノレボン酸 3—フエ 二ノレエステノレ 4ーメチノレエステノレ
3 ベンゾィル 2 t ブチル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン 4 カルボン 酸メチルエステル
2 t ブチル 4 ヒドロキシメチル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン 3—力 ルボン酸 t ブチルエステル
2 t ブチル 4 ヒドロキシメチル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン 3—力 ルボン酸べンジルエステル
2 t ブチル 4 ヒドロキシメチル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン 3—力 ルボン酸メチルエステル
2 t ブチル 4 ヒドロキシメチル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン 3—力 ルボン酸ェチルエステル
(3 ァセチルー 2—t—ブチルー 4ーメチルー 1,3 ォキサゾリジンー4 ィル)メタ ノール
2 t ブチル 4 ヒドロキシメチル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン 3—力 ルボン酸フヱ-ルエステル
( 3 -ベンゾィル 2—t ブチル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン— 4 ィル）メ タノ一ノレ
2—t—ブチルー 4 ホルミルー4ーメチルー 3 ォキサゾリジン 3—カルボン酸 t ブチルエステル
2—t—ブチルー 4 ホルミルー4ーメチルー 3 ォキサゾリジン 3—カルボン酸 ベンジノレエステノレ
2—t—ブチルー 4 ホルミルー4ーメチルー 3 ォキサゾリジン 3—カルボン酸 メチルエステル
2— t—ブチルー 4 ホルミルー4ーメチルー 3 ォキサゾリジン 3—カルボン酸 ェチノレエステノレ
3 ァセチルー 2—t—ブチルー 4ーメチルー , 3 ォキサゾリジン 4 力ノレボア ルデヒド
2—t—ブチルー 4 ホルミルー4ーメチルー 3 ォキサゾリジン 3—カルボン酸 フエ二ノレエステノレ
3 ベンゾィル 2 t ブチル 4 メチル 1,3-ォキサゾリジン 4 力ノレボア ルデヒド
2 tーブチルー 4ーメチルー 4- [2— (1—メチル— 1H—ピロール
チノレ] - 1,3-ォキサゾリジン 3 - -カルボン酸 t ブチルエステル
2 tーブチルー 4ーメチルー 4- [2— (1—メチル— 1H—ピロール
チノレ] - 1,3-ォキサゾリジン 3 - -カルボン酸べンジルエステル
2 tーブチルー 4ーメチルー 4- [2— (1—メチル— 1H—ピロール
チノレ] - 1,3-ォキサゾリジン 3 - -カルボン酸メチルエステル
2 tーブチルー 4ーメチルー 4- [2— (1—メチル— 1H—ピロール
チノレ] - 1,3-ォキサゾリジン 3 - -力ノレボン酸フエ二ノレエステノレ
2 tーブチルー 4ーメチルー 4- [2— (1—メチル— 1H—ピロール
チノレ] - 1,3-ォキサゾリジン 3 - カルボン酸ェチルエステル
3 ァセチルー 2—t—ブチル—4—メチル—4— [2— (1—メチル—1H ピロール - 2 ィル）ェチノレ] - 1,3-ォキサゾリジン及び、
3 ベンゾィル 2—t—ブチル—4—メチル—4— [2— (1—メチル—1H ピロ一 ノレ 2 ィル）ェチノレ] - 1,3-ォキサゾリジンである。
[0020] また、本発明は、
(18) 下記一般式 (Π)を有する化合物
[0021] [化 4]
Figure imgf000011_0001
[0022] [上記式中、
Rは、 C Cアルキル基、 C Cァルケ-ル基、フエ-ル基又はベンジル基を示 し、
R2は、 C—Cアルキル基、 C—C シクロアルキル基又はフエ-ル基を示し、
1 6 3 10
R3は、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルキルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル
2 6 1 6
基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基を示す。 ]と、 一般式 (ΠΙ)を有する化合物
[化 5]
R |4 -7 { \ \ \ \
[0024] [上記式中、
R4は、 C—Cアルキル基又は C—Cァルケ-ル基を示し、
1 6 2 6
Zは、ハロゲン原子又は一般式— O— S (O) Reで表される基を示し、
2
RGは、メトキシ基、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C—Cアルキ
1 6 ル基又はハロゲン原子及びメチル基力 なる群力 選択される 1乃至 3個の基で置換 されていてもよいフヱ-ル基を示す。 ]
とを塩基及び配位性試薬の存在下、溶媒存在下若しくは非存在下反応を行なうこと により、下記一般式 (la)
[0025] [化 6]
Figure imgf000012_0001
(la)
[上記式中、
R R2 R3及び R4は、前記と同意義を示す。 ]
を有する化合物を製造する方法、
(19) (18)において、
ハロゲン原子が、臭素原子又はヨウ素原子である、一般式 (la)を有する化合物の製 造方法、
(20) (18)乃至（19)力も選択されるいずれか 1項において、
使用される配位性試薬が、 DMPU DMI NMP DMAc DMF DMSO、ジグラ ィム、トリグライム及びテトラグライム力 なる群より選択される 1種又は 2種以上である 、一般式 (la)を有する化合物の製造方法、
(21) (18)乃至（19)力も選択されるいずれか 1項において、
使用される配位性試薬が、トリグライム又はテトラグライムである、一般式 (la)を有する 化合物の製造方法、
(22) (18)乃至（21)から選択されるいずれか 1項において、
使用される塩基が、 LHMDS LDA SHMDS KHMDS及びカリウム t—ブトキシ ドからなる群より選択される 1種又は 2種以上である、一般式 (la)を有する化合物の 製造方法、
(23) (18)乃至（21)から選択されるいずれか 1項において、
使用される塩基が、カリウム t—ブトキシドである、一般式 (la)を有する化合物の製造 方法、
(24) (18)乃至（23)から選択される 、ずれか 1項にお 、て、
使用される溶媒が、テトラヒドロフラン、 1, 3—ジォキソラン、 1, 4—ジォキサン及び 1 , 2—ジメトキシェタン力もなる群より選択される 1種又は 2種以上である、一般式 (la) を有する化合物の製造方法、
(25) (18)乃至（23)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
使用される溶媒が、テトラヒドロフラン又は 1, 2—ジメトキシェタンである、一般式 (la) を有する化合物の製造方法、
(26) (18)乃至（25)から選択される!、ずれか 1項にお!、て、
反応温度が、 25°C以上 10°C以下である、一般式 (la)を有する化合物の製造方法
(27) (18)乃至（26)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
溶媒に配位性試薬、一般式 (Π)を有する化合物及び一般式 (III)を有する化合物を 加えた後に塩基を加える、一般式 (la)を有する化合物の製造方法、
(28) 下記一般式 (la)を有する化合物
[0027] [ィ匕 7]
Figure imgf000013_0001
[0028] [上記式中、
Rは、 C Cアルキル基、 C Cァルケ-ル基、フエ-ル基又はベンジル基を示
1 6 2 6
し、
R2は、 C—Cアルキル基、 C—C シクロアルキル基又はフエ-ル基を示し、
1 6 3 10
R3は、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルキルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル
2 6 1 6
基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基を示し、
R4は、 C—Cアルキル基又は C—Cァルケ-ル基を示す。 ]
1 6 2 6
を還元剤と溶媒中反応を行なうことにより、下記一般式 (lb)を有する化合物
[0029] [化 8]
Figure imgf000014_0001
(lb)
[0030] [上記式中、
R2、 R3及び R4は、前記と同意義を示す。 ]
を製造する方法、
(29) (28)において、
使用される還元剤が、水素化ホウ素カリウムと塩化リチウムの組み合わせである、一 般式 (lb)を有する化合物の製造方法、
(30) 下記一般式 (lb)を有する化合物
[0031] [化 9]
Figure imgf000014_0002
(lb)
[0032] [上記式中、
R2は、 C -Cアルキル基、 C—C シクロアルキル基又はフエ-ル基を示し、
1 6 3 10
R3は、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルキルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル
2 6 1 6
基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基を示し、
R4は、 C—Cアルキル基又は C—Cァルケ-ル基を示す。 ]
1 6 2 6
を酸化剤と溶媒中反応を行なうことにより、下記一般式 (Ic)を有する化合物
[0033] [化 10]
Figure imgf000015_0001
[0034] [上記式中、
R2、 R3及び R4は、前記と同意義を示す。 ]
を製造する方法、
(31) (30)において、
使用される酸化剤が、 TEMPO,臭化ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム及び炭酸水 素ナトリウムの組み合わせである、一般式 (Ic)を有する化合物の製造方法、
(32) 下記一般式 (la)を有する化合物
[0035] [化 11]
Figure imgf000015_0002
(la)
[0036] [上記式中、
Rは、 C Cアルキル基、 C Cァルケ-ル基、フエ-ル基又はベンジル基を示
1 6 2 6
し、
R2は、 C—Cアルキル基、 C—C シクロアルキル基又はフエ-ル基を示し、
1 6 3 10
R3は、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルキルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル
2 6 1 6
基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基を示し、
R4は、 C—Cアルキル基又は C—Cァルケ-ル基を示す。 ]
1 6 2 6
を還元剤と溶媒中反応を行なうことにより、下記一般式 (Ic)を有する化合物
[0037] [化 12] - HO
Figure imgf000016_0001
[0038] [上記式中、
R2、 R3及び R4は、前記と同意義を示す。 ]
を製造する方法、
(33) (32)において、
使用される還元剤が、水素化ビス（2—メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムである 、一般式 (Ic)を有する化合物の製造方法、
(34) 下記一般式 (Ic)を有する化合物
[0039] [化 13]
Figure imgf000016_0002
[0040] [上記式中、
R2は、 C -Cアルキル基、 C—C シクロアルキル基又はフエ-ル基を示し、
1 6 3 10
R3は、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルキルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル
2 6 1 6
基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基を示し、
R4は、 C—Cアルキル基又は C—Cァルケ-ル基を示す。 ]と、
1 6 2 6
下記一般式 (IV)を有する化合物
[0041] [化 14]
Figure imgf000016_0003
[0042] [上記式中、
Wは、ホスホ-ゥム塩又はホスホン酸エステルを示し、
Xは、ビ-レン基、硫黄原子、メチル基 C Cアルキル基で置換された窒素原子、
1 6
シリル基で置換された窒素原子、ァシル基で置換された窒素原子又は酸素原子を示 し、
Yは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ
1 8 1 8 基又は c -cアルカノィル基を示す。 ]
2 8
とを塩基の存在下、溶媒中縮合反応を行ない、
次に、水素添加反応を行なうことにより、下記一般式 (Id)を有する化合物 [0043] [化 15]
Figure imgf000017_0001
[0044] [上記式中、
R2、 R3、 R4、 X及び Yは、前記と同意義を示す。 ]
を製造する方法、
(35) (34)において、
W力 トリフエ-ルホスホ-ゥムョージドである、一般式 (Id)を有する化合物の製造方 法、
(36) (34)乃至（35)において、
塩基が、カリウム t—ブトキシドである、一般式 (Id)を有する化合物の製造方法、
(37) 下記一般式 (lb)を有する化合物
[0045] [化 16]
Figure imgf000018_0001
(lb)
[0046] [上記式中、
R2は、 C -Cアルキル基、 C—C シクロアルキル基又はフエ-ル基を示し、
1 6 3 10
R3は、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルキルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル
2 6 1 6
基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基を示し、
R4は、 C—Cアルキル基又は C—Cァルケ-ル基を示す。 ]
1 6 2 6
を、通常の方法によって下記一般式 (V)を有する化合物
[0047] [化 17]
Figure imgf000018_0002
(V)
[0048] [上記式中、
R2、 R3及び R4は、前記と同意義を示し、
Wは、ホスホ-ゥム塩又はホスホン酸エステルを示す。 ]
に変換後、下記一般式 (VI)を有する化合物
[0049] [化 18]
Figure imgf000018_0003
[上記式中、
Xは、ビ-レン基、硫黄原子、 C—Cアルキル基で置換された窒素原子、シリル基
1 6
で置換された窒素原子、ァシル基で置換された窒素原子又は酸素原子を示し、 Yは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 C — Cアルキル基、 C — Cアルコキシ
1 8 1 8 基又は c -cアルカノィル基を示す。 ]
2 8
とを塩基の存在下、溶媒中縮合反応を行ない、
次に、水素添加反応を行なうことにより、下記一般式 (Id)を有する化合物
[0051] [化 19]
Figure imgf000019_0001
[0052] [上記式中、
R2、 R3、 R4、 X及び Yは、前記と同意義を示す。 ]
を製造する方法及び
(38) (37)において、
W力 トリフエ-ルホスホ-ゥムョージドである、一般式 (Id)を有する化合物の製造方 法を提供する。
[0053] さらに、本発明は、
(39) 一般式 (IV' ' )を有する化合物
[0054] [化 20]
Figure imgf000019_0002
[上記式中、
R5は、置換基群 αカゝら選択される基で置換されていてもよい C — Cアルキル基又
1 6
は置換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ 、5— 10員芳香族環基を示す 力 或いは二つの R5基は、二つの R5基に結合している窒素原子と一緒になつて、置 換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ!/ヽ4 8員含窒素複素環基を示し、 Xは、ビ-レン基、硫黄原子、 C —Cアルキル基で置換された窒素原子、シリル基 で置換された窒素原子、ァシル基で置換された窒素原子又は酸素原子を示し、
Yは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 C — Cアルキル基、 C — Cアルコキシ
1 8 1 8 基又は C Cアルカノィル基を示し、
2 8
置換基群 αは、ハロゲン原子、シァノ基、 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシ
1 8 1 8
基、 C Cアルキルチオ基及びァシル基を示す。 ]又はその塩と、
1 8
一般式 (Α)を有する化合物
[0056] [化 21]
Figure imgf000020_0001
[0057] [上記式中、
R6は、置換基群 αカゝら選択される基で置換されていてもよい C — Cアルキル基、
1 6
置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C - Cアルコキシ基、置換基
1 6
群 oから選択される基で置換されて!、てもよ!/ヽ 5— 10員芳香族環基基又は置換基 群 exから選択される基で置換されて!、てもよ ヽ 5 - 10員芳香族環ォキシ基を示し、 置換基群 aは、上記と同意義を示す。 ]とを、
一般式 (B)を有する化合物: R7— V
[式中、
R7は、ァシル基を示し、
Vは、ハロゲン原子又は一般式— O— S (O) Reで表される基であり、 Reは、メトキシ
2
基、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C Cアルキル基又はハロ
1 6
ゲン原子及びメチル基カゝらなる群カゝら選択される 1乃至 3個の基で置換されていても よ ヽフ 二ル基を示す。 ]の存在下に溶媒中反応させることを特徴とする、 一般式 (IV' )を有する化合物
[0058] [化 22]
Figure imgf000020_0002
[0059] [上記式中、 R6、 V、 X及び Yは、上記と同意義を示す。 ]の製造方法、
(40) X力 メチル基で置換された窒素原子である（39)に記載の製造方法、
(41) Υ力 水素原子、 C Cアルキル基又は C Cアルコキシ基である（39)又
1 6 1 6
は (40)に記載の製造方法、
(42) R5が、 C — Cアルキル基、又は二つの R5基力 二つの R5基に結合している
1 6
窒素原子と一緒になつて、ピロリジン若しくはピぺリジンである（39)乃至 (41)力も選 択される!/ヽずれか 1項に記載された製造方法、
(43) R6が、フ -ル基である（39)乃至 (42)力 選択されるいずれか 1項に記載さ れた製造方法、
(44) R7が、 C Cアルキル カルボ-ル基である（39)乃至（43)力 選択される
1 6
Vヽずれか 1項に記載された製造方法及び
(45) 一般式 (IV' ' )を有する化合物
[0060] [化 23]
Figure imgf000021_0001
[0061] [上記式中、
R5は、置換基群 αカゝら選択される基で置換されていてもよい C — Cアルキル基又
1 6
は置換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ 、5— 10員芳香族環基を示す 力 或いは二つの R5基は、二つの R5基に結合している窒素原子と一緒になつて、置 換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ!/ヽ4 8員含窒素複素環基を示し、 Xは、ビ-レン基、硫黄原子、 C —Cアルキル基で置換された窒素原子、シリル基
1 6
で置換された窒素原子、ァシル基で置換された窒素原子又は酸素原子を示し、 Yは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 C — Cアルキル基、 C — Cアルコキシ
1 8 1 8 基又は C Cアルカノィル基を示し、
2 8
置換基群 αは、ハロゲン原子、シァノ基、 C —Cアルキル基、 C —Cアルコキシ
1 8 1 8
基、 C Cアルキルチオ基及びァシル基を示す。 ]又はその塩と、
1 8
一般式 (Α)を有する化合物 [0062] [化 24]
R6
P-R6 (A〕
R6
[0063] [上記式中、
R6は、置換基群 αカゝら選択される基で置換されていてもよい C— Cアルキル基、
1 6
置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、置換基
1 6
群 oから選択される基で置換されて!、てもよ!/ヽ 5— 10員芳香族環基基又は置換基 群 exから選択される基で置換されて!、てもよ ヽ 5 - 10員芳香族環ォキシ基を示し、 置換基群 aは、上記と同意義を示す。 ]とを、
一般式 (B)を有する化合物: R7— V
[式中、
R7は、ァシル基を示し、
Vは、ハロゲン原子又は一般式— O— S (O) Reで表される基であり、 Reは、メトキシ
2
基、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C Cアルキル基又はハロ
1 6
ゲン原子及びメチル基カゝらなる群カゝら選択される 1乃至 3個の基で置換されていても ょ ヽフ 二ル基を示す。 ]の存在下に溶媒中反応させて製造した一般式 (IV' )を有 する化合物
[0064] [化 25]
Figure imgf000022_0001
[0065] [上記式中、 R°、 V、 X及び Yは、上記と同意義を示す。 ]と、
一般式 (Ic)を有する化合物
[0066] [化 26] - HO
(lc)
[0067] [上記式中、
R2は、 C -Cアルキル基、 C—C シクロアルキル基又はフエ-ル基を示し、
1 6 3 10
R3は、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルキルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル
2 6 1 6
基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基を示し、
R4は、 C—Cアルキル基又は C—Cァルケ-ル基を示す。 ]とを塩基の存在下、
1 6 2 6
溶媒中縮合反応を行ない、
次に、水素添加反応を行なうことにより、一般式 (Id)を有する化合物
[0068] [化 27]
Figure imgf000023_0001
(Id)
[0069] [上記式中、
R2、 R3、 R4、 X及び Yは、前記と同意義を示す。 ]を製造する方法を提供する。
[0070] 一般式 (I)中、 R1の定義における「C— Cアルキル基」とは、例えば、メチル基、ェ
1 3
チル基、 2—メチルェチル基、 n プロピル基であり得、好適には、ェチル基である。
[0071] 一般式 (I)中、 R1の定義における「C— Cァルケ-ル基」とは、例えば、ビュル基、
2 3
2—メチルビ-ル基、 n—プロべ-ル基であり得、好適には、ビュル基である。
[0072] 一般式 (I)中、 R、 R2及び R4の定義における「C— Cアルキル基」とは、例えば、メ
1 6
チル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 s ブチル基、 t ブチル基、 n—ペンチル基、ジェチルメチル基、 2—メチルブチル基 、ネオペンチル基、 1 ェチルプロピル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 4ーメ チルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1ーメチルペンチル 基、 3, 3 ジメチルブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 1, 1—ジメチルブチル基、 1, 2 ジメチルブチル基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチルブチル基、 2- ェチルブチル基であり得、好適には、 C -Cアルキル基であり、更に好適には、 R及
1 4
び R4においては、メチル基であり、 R2においては、 t ブチル基である。
[0073] 一般式 (I)中、 R及び R4の定義における「C—Cァルケ-ル基」とは、例えば、ビ-
2 6
ル基、ァリル基、 1ーメチルー 2—プロべ-ル基、 1ーメチルー 1—プロべ-ル基、 2— メチルー 1 プロぺ-ル基、 2—メチルー 2—プロぺ-ル基、 2—ェチルー 2—プロぺ ニル基、 1ーブテュル基、 2—ブテュル基、 1ーメチルー 2—ブテュル基、 1 メチル 1ーブテュル基、 3—メチルー 2 ブテュル基、 1ーェチルー 2 ブテュル基、 3— ブテュル基、 1ーメチルー 3 ブテュル基、 2—メチルー 3 ブテュル基、 1 ェチル 3 ブテュル基、 1 ペンテ-ル基、 2 ペンテ-ル基、 1ーメチルー 2 ペンテ- ル基、 2—メチルー 2 ペンテ-ル基、 3 ペンテ-ル基、 1ーメチルー 3 ペンテ- ル基、 2—メチルー 3 ペンテ-ル基、 4 ペンテ-ル基、 1ーメチルー 4 ペンテ- ル基、 2—メチルー 4 ペンテ-ル基、 1一へキセ -ル基、 2 へキセ -ル基、 3 へ キセ-ル基、 4一へキセ -ル基、 5—へキセ -ル基であり得、好適には、 C—Cアル
1 4 ケニル基であり、更に好適には、ビニル基又はァリル基である。
[0074] 一般式 (I)中、 R2の定義における「C— C シクロアルキル基」とは、例えば、シクロ
3 10
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル 基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ァダマンチル基であり得、好 適には、 C—C シクロアルキル基であり、更に好適には、シクロへキシル基又はァ
5 10
ダマンチル基である。
[0075] 一般式 (I)中、 R3の定義における「C— Cアルカノィル基」とは、例えば、ァセチル
2 6
基、プロピオ-ル基、イソプロピオ-ル基、 n—ブタノィル基、イソブタノィル基、 n—ぺ ンタノィル基、イソペンタノィル基、 2—メチルブタノィル基、ビバロイル基、 n—へキサ ノィル基、 2—メチルペンタノィル基、 3—メチルペンタノィル基、へキサノィル基であり 得、好適には、 C—Cアルカノィル基であり、更に好適には、ァセチル基である。 [0076] 一般式（I)中、 R3の定義における「C— Cアルキルォキシカルボ-ル基」とは、例え
1 6
ば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロピルォキシカルボ-ル基、 n— ブトキシカルボ-ル基、 t ブトキシカルボ-ル基、ペンチルォキシカルボ-ル基、へ キシルォキシカルボ-ル基であり得、好適には、 C Cアルキルォキシカルボ-ル
1 4
基であり、更に好適には、メトキシカルボ-ル基である。
[0077] 上記式中、置換基群 A及び Yの定義における「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素 原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。
[0078] 上記式中、置換基群 A及び Yの定義における「C Cアルキル基」とは、例えば、
1 8
上記定義における「C—Cアルキル基」の基、ヘプチル基及びオタチル基であり得、
1 6
好適には、 c 6 Cアルキル基であり、更に好適には、ォクチル基である。
8
[0079] 上記式中、置換基群 A及び Yの定義における「C—Cアルコキシ基」とは、例えば
1 8
、メトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n ブトキシ基、イソブ トキシ基、 s ブトキシ基、 t ブトキシ基、 n ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ 基、 2—メチルブトキシ基、ネオペンチルォキシ基、 1 ェチルプロポキシ基、 n キシル基、イソへキシル基、 4ーメチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 2—メチ ルペンチルォキシ基、 1ーメチルペンチルォキシ基、 3, 3 ジメチルブトキシ基、 2, 2 ージメチルブチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1, 2 ジメチルブチル基、 1, 3 ジ メチルブトキシ基、 2, 3 ジメチルブトキシ基、 2 ェチルブトキシ基、へプチルォキ シ基、ォクチルォキシ基であり得、好適には、 C—Cアルコキシ基であり、更に好適
6 8
には、ヘプチルォキシ基である。
[0080] 上記式中、置換基群 A及び Yの定義における「C— Cアルカノィル基」とは、例え
2 8
ば、上記定義における「C—Cアルカノィル基」の基、例えば、ヘプタノィル基及び
2 6
ォクタノィル基であり得、好適には、 C Cアルカノィル基であり、更に好適には、ォ
6 8
クタノィル基である。
[0081] 上記式中、 Wの定義における「ホスホ -ゥム塩」とは、例えば、塩化トリメチルホスホ ユウム、臭化トリメチルホスホ-ゥム、ヨウ化トリメチルホスホ-ゥム、塩化トリェチルホス ホ-ゥム、臭化トリェチルホスホ-ゥム、ヨウ化トリェチルホスホ-ゥム、塩化トリプロピ ルホスホ-ゥム、臭化トリプロピルホスホ-ゥム、ヨウ化トリプロピルホスホ-ゥム、塩化 トリブチルホスホ-ゥム、臭化トリブチルホスホ-ゥム、ヨウ化トリブチルホスホ-ゥム、 塩化トリフエ-ルホスホ-ゥム、臭化トリフエ-ルホスホ-ゥム、ヨウ化トリフエ-ルホスホ ニゥムであり得、好適には、塩化トリフエニルホスホニゥムである。
[0082] 上記式中、 Wの定義における「ホスホン酸エステル」とは、例えば、ホスホン酸 ジメ チルエステル、ホスホン酸 ジェチノレエステノレ、ホスホン酸 ジトリフルォロェチルエス テル、ホスホン酸 ジフエ-ルエステル、ホスホン酸 ジ o トルィルエステル、であり 得、好適には、ホスホン酸 ジェチルエステルである。
[0083] 上記式中、 Xの定義における「C—Cアルキル基」とは、例えば、メチル基、ェチル
1 6
基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 s ブチル基、 t— ブチル基、 n ペンチル基、ジェチルメチル基、 2—メチルブチル基、ネオペンチル 基、 1 ェチルプロピル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 4ーメチルペンチル基 、 3—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1ーメチルペンチル基、 3, 3 ジメ チルブチル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 1, 1—ジメチルブチル基、 1, 2—ジメチル ブチル基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチルブチル基、 2 ェチルブチル基 であり得、好適には、 C—Cアルキル基であり、更に好適には、メチル基である。
1 4
[0084] 上記式中、 Xの定義における「シリル基」とは、例えば、トリメチルシリル、トリェチル シリル、イソプロピルジメチルシリル、 tーブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピル シリル、メチルジ tーブチルシリル、トリイソプロビルシリル、メチルジフヱニルシリル、ィ ソプロピルジフエ二ルシリル、ブチルジフエニルシリル、フエニルジイソプロビルシリル 基であり、好適には、トリメチルシリル、トリェチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、 t ブチノレジメチノレシリノレである。
[0085] 上記式中、 Xの定義における「ァシル基」とは、例えば、ホルミル、カルボキシル、力 ルバモイル、 C—Cアルキル カルボ-ル（例えば、ァセチル、ブタノィル、イソブタ
1 6
ノィル、イソペンタノィル）、 C—Cアルコキシ カルボ-ル（例えば、メトキシカルボ
1 6
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 t—ブトキシカルボ二ル）、 C—C
6 1 ァリール カルボ-ル（例えば、ベンゾィル、 1 ナフトイル、 2—ナフトイル）、 C
4 6
C ァリールォキシ カルボ-ル（例えば、フエ-ルォキシカルボ-ル、ナフチルォキ
14
シカルボ-ル）、 C—C ァラルキルォキシ カルボ-ル（例えば、ベンジルォキシカ ルボニル、フエネチルォキシカルボ-ル）、モノーまたはジー（ノヽロゲン原子および C -Cアルコキシ カルボ-ルカ 選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよ
6
いじ—Cアルキル）一力ルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモ
1 6
ィル、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル、プ 口ピル力ルバモイル、トリフルォロェチルカルバモイル）、 C C ァリール一力ルバ
6 14
モイル（例えば、フエ-ルカルバモイル）、 C—C シクロアルキル一力ルバモイル（例
3 10
えば、シクロプロピル力ルバモイル）、 C—C ァラルキル一力ルバモイル（例えば、ベ
7 13
ンジルカルバモイル）、 C— Cアルキルスルホ-ル（例えば、メチルスルホ -ルなど）
1 6
、C— C ァリールスルホ-ル（例えば、フエ-ルスルホ-ル）、ヒドロキシで置換され
6 14
ていてもよい含窒素複素環—カルボ-ル（例えば、ピロリジ-ルカルボ-ル、ピベリジ ノカルボ-ル）、 c— Cアルキルスルフィエル（例えば、メチルスルフィ-ル）、 C— C
1 6 1 アルコキシ一力ルバモイル（例えば、メトキシカルバモイル）、アミノカルバモイル、ヒド
6
口キシカルバモイル、チォカルバモイルなどがあり、好適には、ホルミル、 C Cアル
1 6 キル カルボニル、 C Cアルコキシ カルボニル、 C C ァリール カルボ二
1 6 6 14
ル、 C C ァラルキルォキシ カルボ-ルであり、更に好適には、ァセチル、メトキ
7 13
シカルボニル、エトキシカルボ-ル、ベンゾィル、ベンジルォキシカルボ-ル基である
[0086] 上記 Xとして、好適には、ビニレン基、硫黄原子、 C — Cアルキル基で置換された
1 6
窒素原子であり、更に好適には、ビ-レン基、硫黄原子、メチル基で置換された窒素 原子である。
[0087] 上記 Yとして、好適には、水素原子、ハロゲン原子、 C —Cアルキル基、 C —Cァ
1 8 1 8 ルコキシ基又は C Cアルカノィル基であり、更に好適には、水素原子、ハロゲン原
2 8
子、メチル基、ォクチル基、メトキシ基、ヘプチルォキシ基である。
[0088] 以下に、本発明の一般式 (IV' )、 (IV" ) , (A)、及び (B)を有する化合物の各置 換基の定義について詳述する。
[0089] 上記 R5の定義における「置換基群 aから選択される基で置換されて!ヽてもよ!/ヽ C
— Cアルキル基」の「C — Cアルキル基」とは、例えば、メチル、ェチル、プロピル、
6 1 6
イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tーブチル、ペンチル、イソペンチ ル、ネオペンチル、 1—ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1, 1—ジメチルブ チノレ、 2, 2 ジメチノレブチノレ、 3, 3 ジメチノレブチノレ、 2 ェチノレブチノレなどがあり、 好適には、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであり、更に 好適には、メチル、ェチルである。
[0090] 上記「置換基群 aから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ C Cアルキル基」の
1 6
「置換基群 a力も選択される基で置換されていてもよい」とは、置換可能な位置に 1 乃至 3個の置換基群 aから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽことである。
[0091] 上記 R5の定義における「置換基群 α力も選択される基で置換されていてもよい 5— 10員芳香族環基」の「5— 10員芳香族環」とは、例えば、 5— 10員芳香族炭化水素 環又は 5— 10員芳香族複素環があり、 5— 10員芳香族炭化水素環として、好適には 、ベンゼン環、ナフタレン環、更に好適には、ベンゼン環があり、 5— 10員芳香族複 素環として、好適には、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び 窒素原子力も選ばれるヘテロ原子を 1乃至 4個含有する 5— 10員芳香族複素環であ り、例えば、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾ ール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、 1, 2, 3 ォキサジァゾール、フラ ザン、 1, 2, 3 チアジアゾール、 1, 2, 3 トリァゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミ ジン、トリアジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾ [b]チォフェン、インドール、 イソインドール、 1H—インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾォキサゾール、 1, 2 一べンゾイソォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、 1, 2—べンゾイソチアゾーノレ、 1H- ベンゾトリァゾール、キノリン、イソキノリンなどがあり、好適には、フラン、チ才フェンが ある。
[0092] 上記 R5の定義における、「置換基群 aから選択される基で置換されて!ヽてもよ!/ヽ 4
8員含窒素複素環基」の「4 8員含窒素複素環基」とは、例えば、ァゼチジン、ピ 口リジン、ピぺリジン、ァゼパン、モノレホリン、ピぺラジンなどがあり、好適には、ピロリジ ン又はピペリジンである。
[0093] 上記「置換基群 a Jにおける、置換基の定義を以下に記す。
[0094] 「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などある。
[0095] 「C — Cアルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ ル、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1, 1ージメチルブチル、 2, 2—ジ メチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2 ェチルブチル、ヘプチル、ォクチル、など がある。
[0096] 「C— Cアルコキシ基」としては、上記「C— Cアルキル基」の末端に酸素原子が
1 8 1 8
結合した基である。
[0097] 「C— Cアルキルチオ基」としては、上記「C— Cアルキル基」の末端に硫黄原子
1 8 1 8
が結合した基である。
[0098] 「ァシル基」としては、例えば、式： COR° , —CO R° , —SO R3 , — SOR3', -
2 2
PO R3 R4', — CO— NR3aR4a, — CS— NR3aR4a [式中、 R3'及び R4'は、同一または
3
異なって、水素原子、炭化水素基又は複素環基を示す。 R3a及び R4aは、同一または 異なって、水素原子、炭化水素基または複素環基を示すか、 R3aおよび R4aは、隣接 する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。 ]で表される基などがあ る。
[0099] R3'、 R4'、 R3a又は R4aで示される「炭化水素基」としては、「C— Cのアルキル基」、
1 6
「c -cシクロアルキル基」、 「c -c ァリール基」、および「c -c ァラルキル基」
3 6 6 10 7 13
などがある。
[0100] R3a及び R4aが隣接する窒素原子とともに形成する「含窒素複素環」としては、例え ば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、さらに酸素 原子、硫黄原子および窒素原子力 選ばれるヘテロ原子を 1乃至 2個含有していて もよい 5— 7員含窒素複素環がある。含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、 イミダゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリンなど がある。
[0101] 「ァシル基」の好適な例としては、ホルミル、カルボキシル、力ルバモイル、 C— Cァ
1 6 ルキル一カルボ-ル（例えば、ァセチル、ブタノィル、イソブタノィル、イソペンタノィル
) , c -cアルコキシ カルボ-ル（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-
1 6
ル、プロポキシカルボニル、 t ブトキシカルボ二ル）、 C C ァリール カルボニル
6 14
(例えば、ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2—ナフトイル）、 C— C ァリールォキシ—力 ルポ-ル（例えば、フエ-ルォキシカルボ-ル、ナフチルォキシカルボ-ル）、 C C ァラルキルォキシ カルボ-ル（例えば、ベンジルォキシカルボ-ル、フエネチルォ
13
キシカルボ-ル）、モノーまたはジー（ノヽロゲン原子および C—Cアルコキシ カル
1 6
ボ-ルカ 選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい C—Cアルキル）
1 6
力ルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメチルカルバモ ィル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル、プロピル力ルバモイル、ト リフルォロェチルカルバモイル）、 c C ァリール一力ルバモイル（例えば、フエ-ル
6 14
力ルバモイル）、 C—C シクロアルキル一力ルバモイル（例えば、シクロプロピルカル
3 10
バモイル）、 C—C ァラルキル一力ルバモイル（例えば、ベンジルカルバモイル）、 C
7 13
—Cアルキルスルホ-ル（例えば、メチルスルホ -ルなど）、 C—C ァリールスルホ
1 6 6 14
-ル（例えば、フエ-ルスルホ-ル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素 環—カルボ-ル（例えば、ピロリジ-ルカルボ-ル、ピペリジノカルボ-ル）、 C—C
1 6 アルキルスルフィエル（例えば、メチルスルフィ-ル）、 C— Cアルコキシ—カルバモ
1 6
ィル（例えば、メトキシカルバモイル）、アミノカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、 チォカルバモイルなどがある。
[0102] 上記 R6の定義における「置換基群 α力も選択される基で置換されていてもよい C
Cアルキル基」の「C Cアルキル基」及び「置換基群 aから選択される基で置
6 1 6
換されて 、てもよ 、5— 10員芳香族環基」の「5— 10員芳香族環基」とは、上記 R5の 定義と同意義を示す。
[0103] 上記 R6の定義における「置換基群 α力も選択される基で置換されていてもよい C
— Cアルコキシ基」とは、上記 R5の定義にある「置換基群 α力 選択される基で置換
6
されていてもよい C— Cアルキル基」の末端に酸素原子が結合した基である。
1 6
[0104] 上記 R6の定義における「置換基群 α力も選択される基で置換されていてもよい 5— 10員芳香族環ォキシ基」とは、上記 R5の定義にある「置換基群 aから選択される基 で置換されて 、てもよ 、5— 10員芳香族環基」の末端に酸素原子が結合した基であ る。
[0105] 上記 R7の定義における「ァシル基」とは、上記置換基群 aの定義にある「ァシル基」 と同意義を示し、好適には、 c— Cアルキル—カルボニル (例えば、ァセチル、ブタ ノィル、イソブタノイノレ、イソペンタノィル）である。
[0106] 上記 RGの定義における「1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C C
1 6 アルキル基」とは、例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、ジ フルォロェチル、トリフルォロェチル基であり、好適には、トリフルォロメチル基である
[0107] 上記 Reの定義における「ハロゲン原子及びメチル基力もなる群力 選択される 1乃 至 3個の基で置換されていてもよいフエ-ル基」とは、例えば、 4—フルオロフェ -ル、 4 クロ口フエニル、 3, 4ージクロ口フエニル、 4 メチルフエニル又は 3, 4—ジメチル フエ-ル基であり、好適には、 4 メチルフエ-ル基である。
[0108] 上記 R5として、好適には、置換基群 a力も選択される基で置換されていてもよい C — C アルキル基、又は二つの R5基力 二つの R5基に結合している窒素原子と一緒
10
になって、置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい 4 8員含窒素複素 環であり、更に好適には、 C — Cアルキル基、又は二つの R1基力 二つの R5基に結
1 6
合している窒素原子と一緒になつて、ピロリジン若しくはピぺリジンであり、より更に好 適には、メチル又はェチル基、或いは二つの R5基力 二つの R5基に結合している窒 素原子と一緒になつて、ピロリジン又はピぺリジンである。
[0109] 上記 R6として、好適には、 C — Cアルキル基又は 5— 10員芳香族環であり、更に
1 6
好適には、フエニル基である。
[0110] 上記 R7として、好適には、 C —Cアルキル カルボニル基であり、更に好適には、
1 6
ァセチル基である。
[0111] 上記 Vとして、好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、更に好適に は塩素原子又はヨウ素原子である。
[0112] 上記 Xとして、好適には、ビ-レン基、硫黄原子、 C — Cアルキル基で置換された
1 6
窒素原子であり、更に好適には、ビ-レン基、硫黄原子、メチル基で置換された窒素 原子である。
[0113] 上記 Υとして、好適には、水素原子、ハロゲン原子、 C —Cアルキル基、 C —Cァ
1 8 1 8 ルコキシ基又は C Cアルカノィル基であり、更に好適には、水素原子、ハロゲン原
2 8
子、メチル基、ォクチル基、メトキシ基、ヘプチルォキシ基である。 [0114] 上記置換基群 aとして、好適には、ハロゲン原子、 C — Cアルキル基、 C — Cァ
1 8 1 8 ルコキシ基及びァシル基であり、更に好適には、 C Cアルキル基及び C Cァ
1 6 1 6 ルコキシ基であり、特に更に好適には、メチル及びメトキシ基である。
本発明の化合物は、それらが塩を形成し得る場合には、塩として用いてもよい。こ のような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機 酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
[0115] 無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩 ；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニ ゥム塩などがある。
[0116] 有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピ コリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシル ァミン、 N, N ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩がある。
[0117] 無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの 塩がある。
[0118] 有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ 酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、 p トルエンスルホン酸などとの塩がある。
本発明の一般式 (1)、 (la) , (lb) , (Ic)及び (Id)を有する化合物は、その分子内に 不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する。本発明の一般式 (1)、 (la) , ( Ib)、（Ic)及び (Id)を有する化合物においては、一方の光学異性体としてすベて単 一の式で示されているが、本発明は一方の光学異性体及び一方の光学異性体に他 方の光学異性体が任意の割合で含有する混合物をも包含するものである。例えば、 本発明の一般式 (1)、 (la) , (lb) , (Ic)及び (Id)を有する化合物において、アミノ基 は不斉炭素原子に置換しており、特に Rの絶対配位を有する化合物が好適であるが 、混合物として S体が含有する化合物も本発明に包含される。
[0119] 本発明の一般式 (1)、 (la) , (lb) , (Ic)及び (Id)を有する化合物は、大気中に放置 したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物とな る場合があり、そのような水和物も本発明の一般式 (1)、 (la) , (lb) , (Ic)及び (Id)を 有する化合物に包含される。
[0120] 本発明の一般式 (I)、 (la)、 (lb)、 (Ic)及び (Id)を有する化合物の具体例としては
、例えば、下記表 1乃至表 3に記載の化合物であるが、本発明は、これらの化合物に 限定されるものではない。
[0121] 表中の略号は以下の通りである。
Ac ： ァセチノレ
Boc ： t ブトキシカノレポ- -ル
Bzl ： ベンゾィル
Cbz ： ベンジノレォキシカノレボニノレ
cHex ： シクロへキシル
Eoc ： エトキシカルボニル
Et ： ェチル
Et CH ： ジェチノレメチノレ
2
HepCO ： 才クタノィノレ
HepO ： ヘプチノレオキシ
iPr i—プロピノレ
Me ： メチル
Moc ： メトキシカルボニル
Oct ： ォクチル
Ph ： フエ-ル
PhOCO ： フエノキシカルボ- -ル
Pr ： プロピル
tBu ： t—ブチル
(表 1)
[0122] [化 28]
Figure imgf000034_0001
化合物
番号
1 iPr Boc Me Me
2 iPr Boc Me Et
3 iPr Boc Et Me
4 iPr Boc Et Et
5 iPr Boc Pr Me
6 iPr Boc Pr Et
7 iPr Cbz Me Me
8 iPr Cbz Me Et
9 iPr Cbz Et Me
10 iPr Cbz Et Et
11 iPr Cbz Pr Me
12 iPr Cbz Pr Et
13 iPr Moc Me Me
14 iPr Moc Me Et
15 iPr Moc Et Me
16 iPr Moc Et Et
17 iPr Moc Pr Me
18 iPr Moc Pr Et
19 iPr Eoc Me Me
20 iPr Eoc Me Et iPr Eoc Et Me iPr Eoc Et Et iPr Eoc Pr Me iPr Eoc Pr Et iPr Ac Me Me iPr Ac Me Et iPr Ac Et Me iPr Ac Et Et iPr Ac Pr Me iPr Ac Pr Et iPr PhOCO Me Me iPr PhOCO Me Et iPr PhOCO Et Me iPr PhOCO Et Et iPr PhOCO Pr Me iPr PhOCO Pr Et iPr Bzl Me Me iPr Bzl Me Et iPr Bzl Et Me iPr Bzl Et Et iPr Bzl Pr Me iPr Bzl Pr Et tBu Boc Me Me tBu Boc Me Et tBu Boc Et Me tBu Boc Et Et tBu Boc Pr Me tBu Boc Pr Et tBu Cbz Me Me tBu Cbz Me Et tBu Cbz Et Me tBu Cbz Et Et tBu Cbz Pr Me tBu Cbz Pr Et tBu Moc Me Me tBu Moc Me Et tBu Moc Et Me tBu Moc Et Et tBu Moc Pr Me tBu Moc Pr Et tBu Eoc Me Me tBu Eoc Me Et tBu Eoc Et Me tBu Eoc Et Et tBu Eoc Pr Me tBu Eoc Pr Et tBu Ac Me Me tBu Ac Me Et tBu Ac Et Me tBu Ac Et Et tBu Ac Pr Me tBu Ac Pr Et tBu PhOCO Me Me tBu PhOCO Me Et tBu PhOCO Et Me tBu PhOCO Et Et 77 tBu PhOCO Pr Me
78 tBu PhOCO Pr Et
79 tBu Bzl Me Me
80 tBu Bzl Me Et
81 tBu Bzl Et Me
82 tBu Bzl Et Et
83 tBu Bzl Pr Me
84 tBu Bzl Pr Et
85 Et CH Boc Me Me
2
86 Et CH Boc Me Et
2
87 Et CH Boc Et Me
2
88 Et CH Boc Et Et
2
89 Et CH Boc Pr Me
2
90 Et CH Boc Pr Et
2
91 Et CH Cbz Me Me
2
92 Et CH Cbz Me Et
2
93 Et CH Cbz Et Me
2
94 Et CH Cbz Et Et
2
95 Et CH Cbz Pr Me
2
96 Et CH Cbz Pr Et
2
97 Et CH Moc Me Me
2
98 Et CH Moc Me Et
2
99 Et CH Moc Et Me
2
100 Et CH Moc Et Et
2
101 Et CH Moc Pr Me
2
102 Et CH Moc Pr Et
2
103 Et CH Eoc Me Me
2
104 Et CH Eoc Me Et 105 Et CH Eoc Et Me
2
106 Et CH Eoc Et Et
2
107 Et CH Eoc Pr Me
2
108 Et CH Eoc Pr Et
2
109 Et CH Ac Me Me
2
110 Et CH Ac Me Et
2
111 Et CH Ac Et Me
2
112 Et CH Ac Et Et
2
113 Et CH Ac Pr Me
2
114 Et CH Ac Pr Et
2
115 Et CH PhOCO Me Me
2
116 Et CH PhOCO Me Et
2
117 Et CH PhOCO Et Me
2
118 Et CH PhOCO Et Et
2
119 Et CH PhOCO Pr Me
2
120 Et CH PhOCO Pr Et
2
121 Et CH Bzl Me Me
2
122 Et CH Bzl Me Et
2
123 Et CH Bzl Et Me
2
124 Et CH Bzl Et Et
2
125 Et CH Bzl Pr Me
2
126 Et CH Bzl Pr Et
2
127 Ph Boc Me Me
128 Ph Boc Me Et
129 Ph Boc Et Me
130 Ph Boc Et Et
131 Ph Boc Pr Me
132 Ph Boc Pr Et 133 Ph Cbz Me Me
134 Ph Cbz Me Et
135 Ph Cbz Et Me
136 Ph Cbz Et Et
137 Ph Cbz Pr Me
138 Ph Cbz Pr Et
139 Ph Moc Me Me
140 Ph Moc Me Et
141 Ph Moc Et Me
142 Ph Moc Et Et
143 Ph Moc Pr Me
144 Ph Moc Pr Et
145 Ph Eoc Me Me
146 Ph Eoc Me Et
147 Ph Eoc Et Me
148 Ph Eoc Et Et
149 Ph Eoc Pr Me
150 Ph Eoc Pr Et
151 Ph Ac Me Me
152 Ph Ac Me Et
153 Ph Ac Et Me
154 Ph Ac Et Et
155 Ph Ac Pr Me
156 Ph Ac Pr Et
157 Ph PhOCO Me Me
158 Ph PhOCO Me Et
159 Ph PhOCO Et Me
160 Ph PhOCO Et Et 9 881
Z8I
00]\[ 981
31 ί 981
O/^
00]\[ S8I
00]\[ 281
00] [ I8X zqo 081 zqo 6ZI zqo 8ZI zqo III zqo 9ZI zqo 9ZI aog VL\
^ g £11
^og ZLl
^og III aog Oil
^ g 691
\ 891
\ Z9I a 991
Figure imgf000040_0001
91
^d S9I
OOOHd 291
9 ODOHd ^d 191
8.96l0/S00idf/13d S6S9tO/900l ΟΛ\ 189 cHex Eoc Et Me
190 cHex Eoc Et Et
191 cHex Eoc Pr Me
192 cHex Eoc Pr Et
193 cHex Ac Me Me
194 cHex Ac Me Et
195 cHex Ac Et Me
196 cHex Ac Et Et
197 cHex Ac Pr Me
198 cHex Ac Pr Et
199 cHex PhOCO Me Me
200 cHex PhOCO Me Et
201 cHex PhOCO Et Me
202 cHex PhOCO Et Et
203 cHex PhOCO Pr Me
204 cHex PhOCO Pr Et
205 cHex Bzl Me Me
206 cHex Bzl Me Et
207 cHex Bzl Et Me
208 cHex Bzl Et Et
209 cHex Bzl Pr Me
210 cHex Bzl Pr Et 上記表 1において、本発明の化合物 (la)として好適には、
例示化合物番号：
1— 2、 7— 8、 13— 14、 19— 20、 25— 26、 31— 32、 37— 38、 43—44、 49一 50、 55— 56、 61— 62、 67— 68、 73— 74、 79— 80、 85— 86、 91— 92、 97— 98、 10 3— 104、 109— 110、 115— 116、 121— 122、 127—128、 133— 134、 139— 1 40、 145— 146、 151— 152、 157—158、 163— 164、 169— 170、 175— 176、 1 81— 182、 187—188、 193— 194、 199— 200、 205- 206
であり、より好適には、
例示化合物番号：
1、 7、 13、 19、 25、 31、 37、 43、 49、 55、 61、 67、 73、 79、 85、 91、 97、 103、 10 9、 115、 121、 127、 133、 139、 145、 151、 157、 163、 169、 175、 181、 187、 1 93、 199、 205
であり、更に好適には、
例示化合物番号 43：化合物名、 2 t ブチル 4 メチル 1 , 3 ォキサゾリジン
— 3,4—ジカルボン酸 3— t—ブチルエステル 4 メチルエステル
例示化合物番号 49：化合物名、 2 t ブチル 4 メチル 1 , 3 ォキサゾリジン 3,4—ジカルボン酸 3—べンジルエステル 4 メチルエステル
例示化合物番号 55：化合物名、 2 t ブチル 4 メチル 1 , 3 ォキサゾリジン 3,4—ジカルボン酸ジメチルエステル
例示化合物番号 61：化合物名、 2 t ブチル 4 メチル 1 , 3 ォキサゾリジン 3,4—ジカルボン酸 3—ェチルエステル 4 メチルエステル
例示化合物番号 67：化合物名、 3 ァセチル 2 t ブチル 4 メチル 1 , 3— ォキサゾリジン 4 カルボン酸メチルエステル
例示化合物番号 73：化合物名、 2 t ブチル 4 メチル 1 , 3 ォキサゾリジン - 3, 4ージカルボン酸 3—フエニルエステル 4 メチルエステル
例示化合物番号 79：化合物名、 3 ベンゾィル 2 t ブチル 4 メチル 1 , 3 ォキサゾリジン 4 カルボン酸メチルエステル
である。
(表 2)
[化 29]
Figure imgf000043_0001
化合物
番号 R' R
1 iPr Boc Me
2 iPr Boc Et
3 iPr Boc Pr
4 iPr Cbz Me
5 iPr Cbz Et
6 iPr Cbz Pr
7 iPr Moc Me
8 iPr Moc Et
9 iPr Moc Pr
10 iPr Eoc Me
11 iPr Eoc Et
12 iPr Eoc Pr
13 iPr Ac Me
14 iPr Ac Et
15 iPr Ac Pr
16 iPr PhOCO Me
17 iPr PhOCO Et
18 iPr PhOCO Pr
19 iPr Bzl Me
20 iPr Bzl Et iPr Bzl Pr tBu Boc Me tBu Boc Et tBu Boc Pr tBu Cbz Me tBu Cbz Et tBu Cbz Pr tBu Moc Me tBu Moc Et tBu Moc Pr tBu Eoc Me tBu Eoc Et tBu Eoc Pr tBu Ac Me tBu Ac Et tBu Ac Pr tBu PhOCO Me tBu PhOCO Et tBu PhOCO Pr tBu Bzl Me tBu Bzl Et tBu Bzl Pr
Et CH Boc Me
2
Et CH Boc Et
2
Et CH Boc Pr
2
Et CH Cbz Me
2
Et CH Cbz Et
2
Et CH Cbz Pr Et CH Moc Me
2
Et CH Moc Et
2
Et CH Moc Pr
2
Et CH Eoc Me
2
Et CH Eoc Et
2
Et CH Eoc Pr
2
Et CH Ac Me
2
Et CH Ac Et
2
Et CH Ac Pr
2
Et CH PhOCO Me
2
Et CH PhOCO Et
2
Et CH PhOCO Pr
2
Et CH Bzl Me
2
Et CH Bzl Et
2
Et CH Bzl Pr
2
Ph Boc Me
Ph Boc Et
Ph Boc Pr
Ph Cbz Me
Ph Cbz Et
Ph Cbz Pr
Ph Moc Me
Ph Moc Et
Ph Moc Pr
Ph Eoc Me
Ph Eoc Et
Ph Eoc Pr
Ph Ac Me 77 Ph Ac Et
78 Ph Ac Pr
79 Ph PhOCO Me
80 Ph PhOCO Et
81 Ph PhOCO Pr
82 Ph Bzl Me
83 Ph Bzl Et
84 Ph Bzl Pr
85 cHex Boc Me
86 cHex Boc Et
87 cHex Boc Pr
88 cHex Cbz Me
89 cHex Cbz Et
90 cHex Cbz Pr
91 cHex Moc Me
92 cHex Moc Et
93 cHex Moc Pr
94 cHex Eoc Me
95 cHex Eoc Et
96 cHex Eoc Pr
97 cHex Ac Me
98 cHex Ac Et
99 cHex Ac Pr
100 cHex PhOCO Me
101 cHex PhOCO Et
102 cHex PhOCO Pr
103 cHex Bzl Me
104 cHex Bzl Et 105 cHex Bzl 上記表 2において、本発明の化合物 (lb)及び (Ic)として好適には、
例示化合物番号：
1, 4, 7, 10, 13, 16 19、 22、 25、 28、 31、 34、 37、 40、 43、 46、 49、 52、 55 58、 61、 64、 67、 70 73、 76、 79、 82、 85、 88、 91、 94、 97、 100、 103 であり、より好適には、
例示化合物番号：
1、 4、 7、 10、 13、 16 19、 22、 25、 28、 31、 34、 37、 40、 43、 46、 49、 52、 55 58、 61
であり、更に好適には
本発明の化合物 (lb)としては、
例示化合物番号 22：化合物名、 2 t ブチル 4 ヒドロキシメチル 4 メチル 1,3 -ォキサゾリジン 3 カルボン酸 t ブチルエステル
例示化合物番号 25：化合物名、 2 t ブチル 4 ヒドロキシメチル 4 メチル 1,3 -ォキサゾリジン 3 カルボン酸べンジルエステル
例示化合物番号 28：化合物名、 2 t ブチル 4 ヒドロキシメチル 4 メチル 1,3 -ォキサゾリジン 3 カルボン酸メチルエステル
例示化合物番号 31：化合物名、 2 tーブチルー 4ーヒドロキシメチルー 4ーメチルー 1,3 -ォキサゾリジン 3 カルボン酸ェチルエステル
例示化合物番号 34：化合物名、（ 3 ァセチル 2 t ブチル 4 メチル 1 , 3 ォキサゾリジン 4 ィル)メタノール
例示化合物番号 37：化合物名、 2 t ブチル 4 ヒドロキシメチル 4 メチル 1,3 -ォキサゾリジン 3 力ノレボン酸フエ二ノレエステノレ
例示化合物番号 40：化合物名、（ 3 ベンゾィル 2 t ブチル 4 メチル 1 , 3 ォキサゾリジン 4 ィル)メタノール
本発明の化合物 (Ic)としては、
例示化合物番号 22：化合物名、 2 t ブチル 4 ホルミル 4 メチル 1 , 3— ォキサゾリジン 3—カルボン酸 t ブチルエステル
例示化合物番号 25：化合物名、 2 t ブチル 4 ホルミル 4 メチル 1 , 3— ォキサゾリジン 3—力ルボン酸べンジルエステル
例示化合物番号 28：化合物名、 2 t ブチル 4 ホルミル 4 メチル 1 , 3— ォキサゾリジン 3—力ルボン酸メチルエステル
例示化合物番号 31：化合物名、 2 t ブチル 4 ホルミル 4 メチル 1 , 3— ォキサゾリジン 3—力ルボン酸ェチルエステル
例示化合物番号 34：化合物名、 3 ァセチル 2 t ブチル 4 メチル 1 , 3— 才キサゾリジン 4 力ノレボアノレデヒド
例示化合物番号 37：化合物名、 2 t ブチル 4 ホルミル 4 メチル 1 , 3— ォキサゾリジン 3—力ルボン酸フエニルエステル
例示化合物番号 40：化合物名、 3 ベンゾィル 2 t ブチル 4 メチル 1 , 3 ォキサゾリジン 4 カルボアルデヒド
である。
(表 3)
[0128] [化 30]
Figure imgf000048_0001
[0129] 化合物
番号 R2 R3 R4 X Y
1 iPr Boc Me MeN H
2 iPr Boc Me MeN CI
3 iPr Boc Me MeN Br
4 iPr Boc Me MeN Oct iPr Boc Me MeN HepO iPr Boc Me MeN HepCO iPr Boc Me CHCH CI iPr Boc Me CHCH Br iPr Boc Me CHCH I iPr Boc Me CHCH Oct iPr Boc Me CHCH HepO iPr Boc Me CHCH HepCO iPr Boc Et MeN H iPr Boc Et MeN CI iPr Boc Et MeN Br iPr Boc Et MeN Oct iPr Boc Et MeN HepO iPr Boc Et MeN HepCO iPr Boc Et CHCH CI iPr Boc Et CHCH Br iPr Boc Et CHCH I iPr Boc Et CHCH Oct iPr Boc Et CHCH HepO iPr Boc Et CHCH HepCO iPr Moc Me MeN H iPr Moc Me MeN CI iPr Moc Me MeN Br iPr Moc Me MeN Oct iPr Moc Me MeN HepO iPr Moc Me MeN HepCO iPr Moc Me CHCH CI iPr Moc Me CHCH Br iPr Moc Me CHCH I iPr Moc Me CHCH Oct iPr Moc Me CHCH HepO iPr Moc Me CHCH HepCO iPr Moc Et MeN H iPr Moc Et MeN CI iPr Moc Et MeN Br iPr Moc Et MeN Oct iPr Moc Et MeN HepO iPr Moc Et MeN HepCO iPr Moc Et CHCH CI iPr Moc Et CHCH Br iPr Moc Et CHCH I iPr Moc Et CHCH Oct iPr Moc Et CHCH HepO iPr Moc Et CHCH HepCO iPr PhOCO Me MeN H iPr PhOCO Me MeN CI iPr PhOCO Me MeN Br iPr PhOCO Me MeN Oct iPr PhOCO Me MeN HepO iPr PhOCO Me MeN HepCO iPr PhOCO Me CHCH CI iPr PhOCO Me CHCH Br iPr PhOCO Me CHCH I iPr PhOCO Me CHCH Oct iPr PhOCO Me CHCH HepO iPr PhOCO Me CHCH HepCO iPr PhOCO Et MeN H iPr PhOCO Et MeN CI iPr PhOCO Et MeN Br iPr PhOCO Et MeN Oct iPr PhOCO Et MeN HepO iPr PhOCO Et MeN HepCO iPr PhOCO Et CHCH CI iPr PhOCO Et CHCH Br iPr PhOCO Et CHCH I iPr PhOCO Et CHCH Oct iPr PhOCO Et CHCH HepO iPr PhOCO Et CHCH HepCO tBu Boc Me MeN H tBu Boc Me MeN CI tBu Boc Me MeN Br tBu Boc Me MeN Oct tBu Boc Me MeN HepO tBu Boc Me MeN HepCO tBu Boc Me CHCH CI tBu Boc Me CHCH Br tBu Boc Me CHCH I tBu Boc Me CHCH Oct tBu Boc Me CHCH HepO tBu Boc Me CHCH HepCO tBu Boc Et MeN H tBu Boc Et MeN CI tBu Boc Et MeN Br tBu Boc Et MeN Oct 89 tBu Boc Et MeN HepO
90 tBu Boc Et MeN HepCO
91 tBu Boc Et CHCH CI
92 tBu Boc Et CHCH Br
93 tBu Boc Et CHCH I
94 tBu Boc Et CHCH Oct
95 tBu Boc Et CHCH HepO
96 tBu Boc Et CHCH HepCO
97 tBu Cbz Me MeN H
98 tBu Cbz Me MeN CI
99 tBu Cbz Me MeN Br
100 tBu Cbz Me MeN Oct
101 tBu Cbz Me MeN HepO
102 tBu Cbz Me MeN HepCO
103 tBu Cbz Me CHCH CI
104 tBu Cbz Me CHCH Br
105 tBu Cbz Me CHCH I
106 tBu Cbz Me CHCH Oct
107 tBu Cbz Me CHCH HepO
108 tBu Cbz Me CHCH HepCO
109 tBu Cbz Et MeN H
110 tBu Cbz Et MeN CI
111 tBu Cbz Et MeN Br
112 tBu Cbz Et MeN Oct
113 tBu Cbz Et MeN HepO
114 tBu Cbz Et MeN HepCO
115 tBu Cbz Et CHCH CI
116 tBu Cbz Et CHCH Br 117 tBu Cbz Et CHCH I
118 tBu Cbz Et CHCH Oct
119 tBu Cbz Et CHCH HepO
120 tBu Cbz Et CHCH HepCO
121 tBu Moc Me MeN H
122 tBu Moc Me MeN CI
123 tBu Moc Me MeN Br
124 tBu Moc Me MeN Oct
125 tBu Moc Me MeN HepO
126 tBu Moc Me MeN HepCO
127 tBu Moc Me CHCH CI
128 tBu Moc Me CHCH Br
129 tBu Moc Me CHCH I
130 tBu Moc Me CHCH Oct
131 tBu Moc Me CHCH HepO
132 tBu Moc Me CHCH HepCO
133 tBu Moc Et MeN H
134 tBu Moc Et MeN CI
135 tBu Moc Et MeN Br
136 tBu Moc Et MeN Oct
137 tBu Moc Et MeN HepO
138 tBu Moc Et MeN HepCO
139 tBu Moc Et CHCH CI
140 tBu Moc Et CHCH Br
141 tBu Moc Et CHCH I
142 tBu Moc Et CHCH Oct
143 tBu Moc Et CHCH HepO
144 tBu Moc Et CHCH HepCO 145 tBu Eoc Me MeN H
146 tBu Eoc Me MeN CI
147 tBu Eoc Me MeN Br
148 tBu Eoc Me MeN Oct
149 tBu Eoc Me MeN HepO
150 tBu Eoc Me MeN HepCO
151 tBu Eoc Me CHCH CI
152 tBu Eoc Me CHCH Br
153 tBu Eoc Me CHCH I
154 tBu Eoc Me CHCH Oct
155 tBu Eoc Me CHCH HepO
156 tBu Eoc Me CHCH HepCO
157 tBu Eoc Et MeN H
158 tBu Eoc Et MeN CI
159 tBu Eoc Et MeN Br
160 tBu Eoc Et MeN Oct
161 tBu Eoc Et MeN HepO
162 tBu Eoc Et MeN HepCO
163 tBu Eoc Et CHCH CI
164 tBu Eoc Et CHCH Br
165 tBu Eoc Et CHCH I
166 tBu Eoc Et CHCH Oct
167 tBu Eoc Et CHCH HepO
168 tBu Eoc Et CHCH HepCO
169 tBu PhOCO Me MeN H
170 tBu PhOCO Me MeN CI
171 tBu PhOCO Me MeN Br
172 tBu PhOCO Me MeN Oct 173 tBu PhOCO Me MeN HepO
174 tBu PhOCO Me MeN HepCO
175 tBu PhOCO Me CHCH CI
176 tBu PhOCO Me CHCH Br
177 tBu PhOCO Me CHCH I
178 tBu PhOCO Me CHCH Oct
179 tBu PhOCO Me CHCH HepO
180 tBu PhOCO Me CHCH HepCO
181 tBu PhOCO Et MeN H
182 tBu PhOCO Et MeN CI
183 tBu PhOCO Et MeN Br
184 tBu PhOCO Et MeN Oct
185 tBu PhOCO Et MeN HepO
186 tBu PhOCO Et MeN HepCO
187 tBu PhOCO Et CHCH CI
188 tBu PhOCO Et CHCH Br
189 tBu PhOCO Et CHCH I
190 tBu PhOCO Et CHCH Oct
191 tBu PhOCO Et CHCH HepO
192 tBu PhOCO Et CHCH HepCO
193 tBu Ac Me MeN H
194 tBu Ac Me MeN CI
195 tBu Ac Me MeN Br
196 tBu Ac Me MeN Oct
197 tBu Ac Me MeN HepO
198 tBu Ac Me MeN HepCO
199 tBu Ac Me CHCH CI
200 tBu Ac Me CHCH Br 201 tBu Ac Me CHCH I
202 tBu Ac Me CHCH Oct
203 tBu Ac Me CHCH HepO
204 tBu Ac Me CHCH HepCO
205 tBu Ac Et MeN H
206 tBu Ac Et MeN CI
207 tBu Ac Et MeN Br
208 tBu Ac Et MeN Oct
209 tBu Ac Et MeN HepO
210 tBu Ac Et MeN HepCO
211 tBu Ac Et CHCH CI
212 tBu Ac Et CHCH Br
213 tBu Ac Et CHCH I
214 tBu Ac Et CHCH Oct
215 tBu Ac Et CHCH HepO
216 tBu Ac Et CHCH HepCO
217 tBu Bzl Me MeN H
218 tBu Bzl Me MeN CI
219 tBu Bzl Me MeN Br
220 tBu Bzl Me MeN Oct
221 tBu Bzl Me MeN HepO
222 tBu Bzl Me MeN HepCO
223 tBu Bzl Me CHCH CI
224 tBu Bzl Me CHCH Br
225 tBu Bzl Me CHCH I
226 tBu Bzl Me CHCH Oct
227 tBu Bzl Me CHCH HepO
228 tBu Bzl Me CHCH HepCO 229 tBu Bzl Et MeN H
230 tBu Bzl Et MeN CI
231 tBu Bzl Et MeN Br
232 tBu Bzl Et MeN Oct
233 tBu Bzl Et MeN HepO
234 tBu Bzl Et MeN HepCO
235 tBu Bzl Et CHCH CI
236 tBu Bzl Et CHCH Br
237 tBu Bzl Et CHCH I
238 tBu Bzl Et CHCH Oct
239 tBu Bzl Et CHCH HepO
240 tBu Bzl Et CHCH HepCO
241 Et CH Boc Me MeN H
2
242 Et CH Boc Me MeN CI
2
243 Et CH Boc Me MeN Br
2
244 Et CH Boc Me MeN Oct
2
245 Et CH Boc Me MeN HepO
2
246 Et CH Boc Me MeN HepCO
2
247 Et CH Boc Me CHCH CI
2
248 Et CH Boc Me CHCH Br
2
249 Et CH Boc Me CHCH I
2
250 Et CH Boc Me CHCH Oct
2
251 Et CH Boc Me CHCH HepO
2
252 Et CH Boc Me CHCH HepCO
2
253 Et CH Boc Et MeN H
2
254 Et CH Boc Et MeN CI
2
255 Et CH Boc Et MeN Br
2
256 Et CH Boc Et MeN Oct 257 Et CH Boc Et MeN HepO
2
258 Et CH Boc Et MeN HepCO
2
259 Et CH Boc Et CHCH CI
2
260 Et CH Boc Et CHCH Br
2
261 Et CH Boc Et CHCH I
2
262 Et CH Boc Et CHCH Oct
2
263 Et CH Boc Et CHCH HepO
2
264 Et CH Boc Et CHCH HepCO
2
265 Et CH Moc Me MeN H
2
266 Et CH Moc Me MeN CI
2
267 Et CH Moc Me MeN Br
2
268 Et CH Moc Me MeN Oct
2
269 Et CH Moc Me MeN HepO
2
270 Et CH Moc Me MeN HepCO
2
271 Et CH Moc Me CHCH CI
2
272 Et CH Moc Me CHCH Br
2
273 Et CH Moc Me CHCH I
2
274 Et CH Moc Me CHCH Oct
2
275 Et CH Moc Me CHCH HepO
2
276 Et CH Moc Me CHCH HepCO
2
277 Et CH Moc Et MeN H
2
278 Et CH Moc Et MeN CI
2
279 Et CH Moc Et MeN B
2
280 Et CH Moc Et MeN Oct
2
281 Et CH Moc Et MeN HepO
2
282 Et CH Moc Et MeN HepCO
2
283 Et CH Moc Et CHCH CI
2
284 Et CH Moc Et CHCH Br 285 Et CH Moc Et CHCH I
2
286 Et CH Moc Et CHCH Oct
2
287 Et CH Moc Et CHCH HepO
2
288 Et CH Moc Et CHCH HepCO
2
289 Et CH PhOCO Me MeN H
2
290 Et CH PhOCO Me MeN CI
2
291 Et CH PhOCO Me MeN Br
2
292 Et CH PhOCO Me MeN Oct
2
293 Et CH PhOCO Me MeN HepO
2
294 Et CH PhOCO Me MeN HepCO
2
295 Et CH PhOCO Me CHCH CI
2
296 Et CH PhOCO Me CHCH Br
2
297 Et CH PhOCO Me CHCH I
2
298 Et CH PhOCO Me CHCH Oct
2
299 Et CH PhOCO Me CHCH HepO
2
300 Et CH PhOCO Me CHCH HepCO
2
301 Et CH PhOCO Et MeN H
2
302 Et CH PhOCO Et MeN CI
2
303 Et CH PhOCO Et MeN Br
2
304 Et CH PhOCO Et MeN Oct
2
305 Et CH PhOCO Et MeN HepO
2
306 Et CH PhOCO Et MeN HepCO
2
307 Et CH PhOCO Et CHCH CI
2
308 Et CH PhOCO Et CHCH Br
2
309 Et CH PhOCO Et CHCH I
2
310 Et CH PhOCO Et CHCH Oct
2
311 Et CH PhOCO Et CHCH HepO
2
312 Et CH PhOCO Et CHCH HepCO 313 Ph Boc Me MeN H
314 Ph Boc Me MeN CI
315 Ph Boc Me MeN Br
316 Ph Boc Me MeN Oct
317 Ph Boc Me MeN HepO
318 Ph Boc Me MeN HepCO
319 Ph Boc Me CHCH CI
320 Ph Boc Me CHCH Br
321 Ph Boc Me CHCH I
322 Ph Boc Me CHCH Oct
323 Ph Boc Me CHCH HepO
324 Ph Boc Me CHCH HepCO
325 Ph Boc Et MeN H
326 Ph Boc Et MeN CI
327 Ph Boc Et MeN Br
328 Ph Boc Et MeN Oct
329 Ph Boc Et MeN HepO
330 Ph Boc Et MeN HepCO
331 Ph Boc Et CHCH CI
332 Ph Boc Et CHCH Br
333 Ph Boc Et CHCH I
334 Ph Boc Et CHCH Oct
335 Ph Boc Et CHCH HepO
336 Ph Boc Et CHCH HepCO
337 Ph Moc Me MeN H
338 Ph Moc Me MeN CI
339 Ph Moc Me MeN Br
340 Ph Moc Me MeN Oct 341 Ph Moc Me MeN HepO
342 Ph Moc Me MeN HepCO
343 Ph Moc Me CHCH CI
344 Ph Moc Me CHCH Br
345 Ph Moc Me CHCH I
346 Ph Moc Me CHCH Oct
347 Ph Moc Me CHCH HepO
348 Ph Moc Me CHCH HepCO
349 Ph Moc Et MeN H
350 Ph Moc Et MeN CI
351 Ph Moc Et MeN Br
352 Ph Moc Et MeN Oct
353 Ph Moc Et MeN HepO
354 Ph Moc Et MeN HepCO
355 Ph Moc Et CHCH CI
356 Ph Moc Et CHCH Br
357 Ph Moc Et CHCH I
358 Ph Moc Et CHCH Oct
359 Ph Moc Et CHCH HepO
360 Ph Moc Et CHCH HepCO
361 Ph PhOCO Me MeN H
362 Ph PhOCO Me MeN CI
363 Ph PhOCO Me MeN Br
364 Ph PhOCO Me MeN Oct
365 Ph PhOCO Me MeN HepO
366 Ph PhOCO Me MeN HepCO
367 Ph PhOCO Me CHCH CI
368 Ph PhOCO Me CHCH Br 369 Ph PhOCO Me CHCH I
370 Ph PhOCO Me CHCH Oct
371 Ph PhOCO Me CHCH HepO
372 Ph PhOCO Me CHCH HepCO
373 Ph PhOCO Et MeN H
374 Ph PhOCO Et MeN CI
375 Ph PhOCO Et MeN Br
376 Ph PhOCO Et MeN Oct
377 Ph PhOCO Et MeN HepO
378 Ph PhOCO Et MeN HepCO
379 Ph PhOCO Et CHCH CI
380 Ph PhOCO Et CHCH Br
381 Ph PhOCO Et CHCH I
382 Ph PhOCO Et CHCH Oct
383 Ph PhOCO Et CHCH HepO
384 Ph PhOCO Et CHCH HepCO 上記表 3において、本発明の化合物 (Id)として好適には、
例示化合物番号：
1— 6、 25— 30、 49— 54、 73— 78、 97—102、 121— 126、 145— 150、 169— 1 74、 193— 198、 217— 222、 241— 246、 265— 270、 289— 294、 313— 318、 3 37— 342、 361 - 366
であり、より好適には、
例示化合物番号：
1— 3、 25— 27、 49— 51、 73— 75、 97— 99、 121— 123、 145— 147、 169— 17
193— 195、 217— 219、 241— 243、 265— 267、 289— 291、 313— 315、 33
7— 339、 361 - 363
であり、更に好適には、 例示化合物番号 73 :化合物名、 2 tーブチルー 4ーメチルー 4 [2—（1ーメチルー 1H-ピロール 2 ィル）ェチル] - 1,3-ォキサゾリジン 3 カルボン酸 t ブチ ノレエステノレ
例示化合物番号 97 :化合物名、 2 tーブチルー 4ーメチルー 4 [2—（1ーメチルー 1H-ピロール - 2 ィル）ェチル] - 1,3-ォキサゾリジン 3 カルボン酸べンジル エステル
例示化合物番号 121：化合物名、 2 t ブチル 4 メチル 4 [2—（ 1 メチル - 1H-ピロール 2 ィル）ェチル] - 1,3-ォキサゾリジン 3 カルボン酸メチル エステル
例示化合物番号 145 :化合物名、 2 tーブチルー 4ーメチルー 4 [2—（1 メチル - 1H-ピロール - 2 ィル）ェチル] - 1,3-ォキサゾリジン 3 カルボン酸ェチル エステル
例示化合物番号 169 :化合物名、 2 tーブチルー 4ーメチルー 4 [2—（1 メチル - 1H-ピロール - 2-ィル）ェチル] - 1,3-ォキサゾリジン 3 カルボン酸フエ- ノレエステノレ
例示化合物番号 193：化合物名、 3 ァセチル 2 t ブチル 4 メチル 4一 [ 2— ( 1—メチル— 1H—ピロール— 2—ィル）ェチル]— 1,3—ォキサゾリジン及び、 例示化合物番号 217：化合物名、 3 ベンゾィル 2 t ブチル 4 メチル 4 [2—（ 1 メチル 1 H—ピロール 2—ィル）ェチル]— 1,3—ォキサゾリジン である。
発明の効果
[0131] 本発明は、光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体及びその製造方法として 有用である。先行技術との比較では、 1)収率の向上、 2)立体選択性の向上、 3)ェ 業的大量合成に不向きな極低温反応を必要としな ヽこと、 4)合成経路の!/、ずれの中 間体においてもカラムクロマトグラフィーによる精製を必要としないこと等の優れた効 果を有する。
[0132] また、本発明に包含される光学活性 4, 4 二置換ォキサゾリジン誘導体である一 般式 (Id)を有する化合物は、優れたグルタミン酸受容体拮抗作用を有する光学活性 a , a一二置換 a アミノ酸誘導体或いは新規免疫作用を有する光学活性 α , a一二置換 aーァミノアルコール誘導体の合成中間体として有用である。
[0133] 例えば下記のように、本発明の一般式 (Id)
[式中、
R2及び R3は、上記と同意義を示し、
R4は、メチル基を示し、
Xは、ビニレン基を示し、
Yは、へプチルォキシ基を示す。 ]
を有する化合物を、脱保護の通常の条件に従って酸及び塩基等で処理することによ り、その保護基である R2、 R3を脱保護し、前記非特許文献 8乃至非特許文献 9に記 載の新規作用機作を有する免疫抑制剤である化合物 (VII)を合成することができる。
[0134] [化 31]
Figure imgf000064_0001
[0135] さらに、本発明によれば、一般式 (Id)の合成中間体及び各種医薬の合成中間体と して有用な置換メチレンホスホ-ゥム塩を、簡便にかつ高収率で得ることができる。
[0136] 本発明によって製造される一般式 (IV，一 b)又は (IV，一c)を有する置換メチレンホ スホニゥム塩は、例えば、下記に示すように、 WO03Z059880〖こ記載された一般式 (VI'— b)又は (VI'—C)を有する免疫抑制剤を製造するための合成中間体として有 用である。
[0137] [化 32]
P '人
NHBoc
Figure imgf000064_0002
[0138] [上記式中、 Yは、エチレン基、ビ-レン基、ェチ-レン基、式— E— CH—を有する
2
基 (式中、 Eは、カルボ-ル基、式 CH (OH) を有する基、酸素原子、硫黄原子 又は式 NH を有する基を示す。）等を示し、 Zは、単結合、 C C アルキレン基
1 10
、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有する C C アルキレン
1 10
基等を示し、 R5は、水素原子、シクロアルキル基、ァリール基、複素環基等を示す。 ] また、下記に示すような方法により、本発明によって製造される一般式 (IV'— d)を 有する置換メチレンホスホ-ゥム塩は、 Bioorganic&Medicinal Chemistry, 11 ( 2003) 2529— 2539に記載の式（D)を有する化合物と反応させることにより W094 /08943に記載された免疫抑制剤として用 、られる一般式 (VI ' - d)を有する化合 物の合成中間体 (VI— d)を製造することができることからも有用である。
[0139] [化 33]
Figure imgf000065_0001
[0140] [上記式中、 Reは、 C C アルキル基等、 Xはハロゲン原子を示す。 ]
1 10
発明を実施するための最良の形態
[0141] 本発明の化合物は、以下に記載する方法に従って製造することができる。
[0142] 使用される化合物は、通常、公知の化合物であり、市販されているものもある。又は 、公知の化合物から、公知の方法に準じて製造することができるものである。上記公 知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPAR ATIONS」、第 2版、 ACADEMIC PRESS, INC. 、 1989年刊、「Comprehensi ve Organic Transformations」、 VCH Publishers Inc. 、 1989年刊等に記 載の方法などがある。
[0143] また、官能基の種類によっては、その官能基を原料ないし中間体の段階で適当な 保護基、すなわち、容易に当該官能基に変換することが可能な基によって保護して おくことが製造上必要な場合がある。このような場合には、必要に応じて保護基を除 去し、所望の化合物を得ることができる。 [0144] このような官能基としては例えば水酸基、カルボキシル基、水酸基、カルボニル基、 アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては、例えば、グリーン (Greene) 及びウッツ (Wuts)著、「Protective Groups in Organic SynthesisJ、第 3/¾χ、 JOHN WILEY&SONS, INC.、 1999年刊に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件に応じて適宜用いればょ 、。
[0145] カルボキシル基の保護基としては、例えば、 C -Cアルキル（例、メチル、ェチル、
1 6
プロピル、イソプロピル、ブチル、 t—ブチルなど）、 c -c ァラルキル（例、ベンジル
7 11
など）、フエ-ル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフエ ニルシリル、 tーブチルジメチルシリル、 tーブチルジェチルシリルなど）、 C Cアル
2 6 ケ-ル（例、 1—ァリルなど）などが用いられる。これらの基は、 1乃至 3個のハロゲン 原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 C Cアルコキシ (例、メトキシ、ェトキ
1 6
シ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されて!/、てもよ！/、。
[0146] 水酸基の保護基としては、例えば、 C Cアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル
1 6
、イソプロピル、ブチル、 t—ブチルなど）、フエニル、トリチル、 C—C ァラルキル（例
7 11
、ベンジルなど）、ホルミル、 C— Cアルキルカルボニル（例、ァセチル、プロピオ二
1 6
ルなど）、ベンゾィル、 C C ァラルキルカルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）
7 11
、 2—テトラヒドロビラ-ル、 2—テトラヒドロフラ -ル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエ チルシリル、ジメチルフヱニルシリル、 tーブチルジメチルシリル、 tーブチルジェチル シリルなど）、 C—Cァルケ-ル (例、 1ーァリルなど）などが用いられる。これらの基
2 6
は、 1乃至 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 C Cアルキ
1 6 ル（例、メチル、ェチル、 n—プロピルなど）、 C— Cアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ
1 6
、プロポキシなど）または-トロなどで置換されて 、てもよ 、。
[0147] カルボニル基の保護基としては、例えば、環状ァセタール (例、 1, 3 ジォキサンな ど）、非環状ァセタール（例、ジ—C—Cアルキルァセタールなど）などが用いられる
1 6
[0148] ァミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、 C—Cアルキルカルボ-ル（例、ァ
1 6
セチル、プロピオ-ルなど）、 C—Cアルコキシカルボ-ル（例、メトキシカルボ-ル、
1 6
エトキシカルボ-ル、 t—ブトキシカルボ-ルなど）、ベンゾィル、 C—C ァラルキル カルボ-ル（例、ベンジルカルボ-ルなど）、 C C ァラルキルォキシカルボ-ル（
7 14
例、ベンジルォキシカルボ-ル、 9 フルォレ -ルメトキシカルボ-ルなど）、トリチル 、フタロイル、 N, N ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリェチル シリル、ジメチルフヱニルシリル、 tーブチルジメチルシリル、 tーブチルジェチルシリル など）、 C — Cアルケニル (例、 1—ァリルなど）などが用いられる。これらの基は、 1乃
2 6
至 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 C Cアルコキシ (例
1 6
、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）または-トロなどで置換されていてもよい。
[0149] 上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒド ラジン、フエ-ルヒドラジン、 N—メチルジチォカルノ ミン酸ナトリウム、テトラブチルァ ンモ -ゥムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチル シリルョージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用い られる。
[0150] A法は、一般式 (la)を有する化合物を製造する方法である。
[0151] [化 34]
Figure imgf000067_0001
第 A 3工程
Figure imgf000067_0002
(II) (la)
[0152] 上記式中、 R、 R Rd及び R4は、前記したものと同意義を示す。
[0153] 一般式（Π)を有する化合物は、文献 (Angew. Chem. GE 100, 10, 1988, 13 98— 1404)の方法に従い製造した。即ち、（S)—セリン (VII)のエステルイ匕反応によ つて一般式 (vm)を有する化合物を (第 Ai工程)、一般式 (vm)を有する化合物の ァミノアルコールをァセタール R2で保護することにより一般式 (IX)を有する化合物を
(第 A2工程)、一般式 (IX)を有する化合物の窒素原子を R3で保護することにより一 般式 (Π)を有する化合物を (第 A3工程)製造することができる。
[0154] さらに、本発明の反応である第 A4工程によって、一般式 (Π)を有する化合物とアル キル化剤とを、配位性試薬、塩基の存在下、不活性溶媒存在下又は非存在下反応 させることにより、立体選択的に一般式 (la)を有する化合物を製造することができる。 この工程は、前記 Dieter Seebach等の方法を工業的大量製造に耐えうる方法に 改良したものである。
[0155] 前記 Dieter Seebach等の方法では、上記式中、 Rカ チル基、 R2力 ¾—プチル基 、 R3がホルミル基である一般式 (Π)を有する化合物 (R3力 ホルミル基である点が本 発明と異なる。 )に、まず塩基を添加後、アルキル化剤を加えることにより、対応する 一般式 (la)を有する化合物を合成して 、るが、約 40乃至 70%程度の収率でしか目 的物が得られていない。本発明では、一般式 (Π)を有する化合物に対して、好適な 条件として、例えば、まずアルキル化剤及び配位性試薬をカ卩え、続いて塩基を添カロ するという順序で各試薬を加えて反応を行うことにより、一般式 (la)を有する化合物 を高収率で合成できる効果が見出された。また、適切な塩基、配位性試薬を選択す ることにより、従来の方法では必須であった工業的大量合成に不向きな極低温反応（ 約— 78°C)を回避し、工業的に使用可能な温度、例えば、—25°C〜10°C程度の温 度においても一般式 (la)を有する化合物を高収率で合成することができる等の様々 な点で反応条件の改善が施されて 、る。先行技術が単なる学術レベルの研究の成 果であるのに対して、本発明の本工程は工業的に利用可能なレベルである点が全く 異なる。
[0156] 上記反応に使用されるアルキル化剤としては、通常、エステルエノラートのアルキル 化に使用されるものであれば特に限定はされないが、例えば、塩化メチル、臭化メチ ル、ヨウ化メチル、メタンスルホン酸メチル、トリフルォロメタンスルホン酸メチル、 ρ—ト ルエンスルホン酸メチル、ジメチル硫酸、塩化工チル、臭化工チル、ヨウ化工チル、メ タンスルホン酸ェチル、トリフルォロメタンスルホン酸ェチル、 p—トルエンスルホン酸 ェチル、ジェチル硫酸、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、メタンスルホ ン酸プロピル、トリフルォロメタンスルホン酸プロピル、 p—トルエンスルホン酸プロピル 又はジプロピル硫酸であり得、好適には、臭化メチル、ヨウ化メチル、臭化工チル、ョ ゥ化工チル、臭化プロピル又はヨウ化プロピルであり、さらに好適には臭ィ匕メチル又 はヨウ化メチルである。
[0157] 上記反応に使用される配位性試薬としては、例えば、 1, 3 ジメチルー 3, 4, 5, 6 —テトラヒドロ一 2 (1H)—ピリミジノン（DMPU)、 1, 3 ジメチル一 2—イミダゾリジノ ン（DMI)のようなゥレア類； 1—メチル— 2—ピロリジノン（NMP)、 N, N ジメチルァ セトアミド（DMAc)、 N, N ジメチルホルムアミド（DMF)のようなアミド類；ジメチル スルホキシド（DMSO)のようなスルホキシド類；12 クラウン一 4、 15 クラウン一 5、 18 クラウンー6のようなクラウンエーテル類；ジエチレングリコールジメチルエーテル (ジグライム）、トリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグライム）、テトラエチレン グリコールジメチルエーテル (テトラグライム）又はポリエチレングリコールのようなェチ レンダリーコール類であり得、好適には、 DMPU、 DMI、 NMP、 DMF、 DMSO,ト リグライム又はテトラグライムであり、さらに好適には、トリグライム又はテトラグライムで ある。
[0158] 上記反応に使用される塩基としては、求核性の低い塩基であれば特に限定はされ ないが、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド (LHMDS)、リチウムジイソプロ ピルアミド (LDA)、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（SHMDS)、カリウムビス（ト リメチルシリル）アミド (KHMDS)のようなアルカリ金属アミド類；ナトリウム t ブトキシ ド又はカリウム t—ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類であり、好適には、力 リウム t ブトキシドである。
[0159] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に 限定はされないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 t ブチルメチル エーテル、 1, 4 ジォキサン又はジメトキシェタンのようなエーテル類；トルエン、キシ レンのような芳香族炭化水素類;へキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、又 はこれらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類であり、さらに好適には、テトラ ヒドロフラン又はジメトキシェタンである。 [0160] 上記反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なる力 通常、 100°C乃至 30°Cで行われ、好適には、 80°C乃至 10°Cであり、さらに好 適には 25°C乃至 10°Cである。
[0161] 上記反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 5分乃至 24時間であり、好適には、 30分乃至 5時間である
[0162] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される 。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除 去した後、反応液をトルエンのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄 後、目的化合物を含む有機層を減圧下濃縮し、溶剤を留去することによって目的化 合物が得られる。
[0163] 得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常の有 機化合物の分離精製に慣用されている方法 (例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネ シゥム一シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー 、セフアデックス LH— 20 (フアルマシア社製）、アンバーライト XAD— 11 (ローム'ァ ンド.ハース社製）、ダイヤイオン HP— 20 (三菱化学社製)のような担体を用いた分 配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはァノレ キルィ匕シリカゲルによる順相 '逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、シリカゲノレ力 ラムクロマトグラフィーである。 )によって分離、精製することができる。
[0164] B法第 B1工程は、一般式 (lb)を有する化合物を製造する方法である。
[0165] [化 35]
B法
Figure imgf000070_0001
[0166] 上記式中、 R、 R2、 R3及び R4は、前記したものと同意義を示す。
[0167] 一般式 (la)を有する化合物と還元剤とを、不活性溶媒中反応させることにより、一 般式 (lb)を有する化合物を製造することができる。
[0168] 上記反応に使用される還元剤としては、通常、エステルの一級アルコールへの還 元反応に使用されるものであれば特に限定はされないが、例えば、水素化ホウ素リチ ゥム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムのような水素化ホウ素金属塩;水 素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（2—メトキシエト キシ）アルミニウムナトリウムのような水素化アルミニウム金属塩；水素化イソブチルァ ルミ-ゥムのような金属水素化物であり得、上記還元剤は、塩化リチウム、臭化リチウ ム、ヨウ化リチウムのようなハロゲン化リチウム又は三塩ィ匕セリウム、三塩ィ匕サマリウム 、三塩ィ匕ユーロピウムのようなランタ-ドハロゲン化物と組み合わせて使用することも あり、好適には、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素力リウ ム、水素化ビス（2—メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、又はこれらとハロゲン化 リチウムの組み合わせであり、さらに好適には、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホ ゥ素カリウムとハロゲン化リチウムの組み合わせであり、よりさらに好適には、水素化ホ ゥ素カリウムと塩化リチウムの組み合わせである。
[0169] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、用いられる試薬の種類等によって異 なり、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、へキサン、へ ブタンのような脂肪族炭化水素類;トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジ クロロメタン、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 t—ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、ェタノ ール、 n プロパノールのようなアルコール類、又はこれらの混合溶媒であり得、好適 には、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、又はこれらの混合溶媒であり 、さらに好適には、テトラヒドロフラン、トルエン、又はこれらの混合溶媒である。
[0170] 上記反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、 通常、 80°C乃至 120°Cで行われ、好適には、 20°C乃至 50°Cである。
[0171] 上記反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 5分乃至 48時間であり、好適には、 30分乃至 10時間であ る。
[0172] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法と同様の方法に従って、反応混合物か ら採取される。
[0173] C法第 C1工程は、一般式 (Ic)を有する化合物を製造する方法である。
[0174] [化 36]
C法
Figure imgf000072_0001
[0175] 上記式中、 R2、 R3及び R4は、前記したものと同意義を示す。
[0176] 一般式 (lb)を有する化合物と酸化剤とを、不活性溶媒中反応させることにより、一 般式 (Ic)を有する化合物を製造することができる。
[0177] 上記反応に使用される酸化剤としては、通常、一級アルコールのアルデヒドへの酸 化反応に使用される試薬であれば特に限定はされないが、例えば、クロム酸カリウム 、クロム酸一硫酸錯体、クロム酸一ピリジン錯体のようなクロム酸ィ匕合物；次亜塩素酸 塩、亜臭素酸塩、 N—クロロスクシンイミド、酸素等の共酸化剤と触媒量の 2, 2, 6, 6 ーテトラメチルピペリジノォキシ，フリーラジカル (TEMPO)及びその他塩類との組み 合わせ； DMSO酸化に使用される試薬類（ジメチルスルホキシドとジシクロへキシル カルポジイミド、ォキザリルクロリド、無水酢酸若しくは五酸化燐との錯体又はピリジン 無水硫酸の錯体）；銅錯体やルテニウム錯体のような遷移金属触媒と酸素、又は 遷移金属触媒と N—メチルモルホリンォキシドのような有機酸化剤との組み合わせで あり得、好適には、共酸化剤と TEMPO及びその他塩類との組み合わせであり、更 に好適には、次亜塩素酸ナトリウム、 TEMPO,臭化ナトリウム及び炭酸水素ナトリウ ムの組み合わせである。 [0178] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、用いられる試薬の種類等によって異 なり、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、次亜塩素酸 塩、 TEMPO及びその他塩類との組み合わせを使用した場合の溶媒としては、へキ サン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素；トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素 類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチル 、酢酸ブチルのようなエステル類、及び上記溶媒と水との混合溶媒であり得、好適に は、トルエンと水との混合溶媒である。
[0179] 上記反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、 通常、 50°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 10°C乃至 20°Cである。
[0180] 上記反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 5分乃至 48時間であり、好適には、 30分乃至 5時間である
[0181] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法と同様の方法に従って、反応混合物か ら採取される。
[0182] D法第 D1工程は、一般式 (Ic)を有する化合物を製造する C法の別方法である。
[0183] [化 37]
D法
Figure imgf000073_0001
[0184] 上記式中、 R、 R2、 R3及び R4は、前記したものと同意義を示す。
[0185] 一般式 (la)を有する化合物と還元剤とを、不活性溶媒中反応させることにより、一 般式 (lb)を有する化合物を経ることなく、一工程で一般式 (Ic)を有する化合物を製 造することができる。 [0186] 上記反応に使用される還元剤としては、通常、エステルのアルデヒドへの還元反応 に使用されるものであれば特に限定はされないが、例えば、水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムのような水素化ホウ素金属塩;水素化 アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（2—メトキシェトキシ )アルミニウムナトリウムのような水素化アルミニウム金属塩；水素化イソブチルアルミ
-ゥムのような金属水素化物であり得、上記還元剤はピロリジンやモルホリンのような 有機アミン類と組み合わせて使用することもあり、好適には、水素化ビス（2-メトキシ エトキシ)アルミニウムナトリウム又はこれと有機アミン類の組み合わせであり、さらに 好適には、水素化ビス（2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムである。
[0187] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に 限定はされないが、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類;トルエン 、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタンのような ハロゲンィ匕炭化水素類であり得、好適にはトルエンである。
[0188] 上記反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なる力 通常、 100°C乃至 50°Cで行われ、好適には、 50°C乃至 20°Cである。
[0189] 上記反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 5分乃至 48時間であり、好適には、 30分乃至 10時間であ る。
[0190] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法と同様の方法に従って、反応混合物か ら採取される。
[0191] E法は、一般式 (Id' )及び一般式 (Id)を有する化合物を製造する方法である。
[0192] [化 38]
Figure imgf000075_0001
第 工程 ) 、R3
(Id)
[0193] 上記式中、 R、 R2、 R3、 R4、 W、 X及び Yは、前記したものと同意義を示す。
第 E1工程
第 E1工程は、一般式 (Ic)を有する化合物と一般式 (IV)とを有する化合物とを塩基 の存在下、不活性溶媒中反応させることにより、一般式 (Id' )を有する化合物を製造 する方法である。
[0194] 上記反応に使用される塩基としては、通常、 Wittig反応に使用されるものであれば 特に限定はされないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような アルカリ金属炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素 化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのような アルカリ金属水酸ィ匕物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム t—ブト キシド、カリウム t ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類； 1, 8 ジァザビシ クロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7 ェンのような有機塩基類；ブチルリチウムのようなアルキ 類；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス（ トリメチルシリル)アミド、カリウムビス（トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ金属アミド 類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属アルコキシド類、アル力 リ金属アミド類であり、さらに好適には、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシ ド、ナトリウムエトキシド、カリウム t—ブトキシドである。
[0195] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に 限定はされないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 t ブチルメチル エーテルのようなエーテル類； 1, 3 ジメチルー 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2 (1H)— ピリミジノン、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノンのようなウレァ類； 1ーメチルー 2— ピロリジノン、 N, N ジメチルァセトアミド、 N, N ジメチルホルムアミド（DMF)のよ うなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ァセトニトリルのようなアル キル-トリル類であり得、好適にはゥレア類、アミド類であり、さらに好適には DMFで ある。
[0196] 上記反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、 通常、 80°C乃至 30°Cで行われ、好適には、 20°C乃至 10°Cである。
[0197] 上記反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 5分乃至 48時間であり、好適には、 30分乃至 5時間である
[0198] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法と同様の方法に従って、反応混合物か ら採取される。
[0199] 第 E2工程は、一般式 (Id' )を有する化合物と還元剤とを、不活性溶媒中反応させ ることにより、一般式 (Id)を有する化合物を製造する方法である。好適には、水素雰 囲気下金属触媒により還元することにより行われる。
[0200] 上記反応に使用される金属触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるもので あれば特に限定はされないが、例えば、パラジウム 炭素、パラジウム アルミナ、パ ラジウム—ゼォライトのような担持されたパラジウム触媒;ラネーニッケルのような-ッ ケル触媒;酸化白金、白金—炭素のような白金触媒;ロジウム—酸ィ匕アルミニウム、口 ジゥム—炭素、トリフエ-ルホスフィン—塩化ロジウムのようなロジウム触媒；あるいは ルテニウム 炭素等の上記以外の貴金属触媒であり得、好適には、パラジウム 炭 素、ノ《ラジウム—アルミナ、パラジウム—ゼォライトのような担持されたパラジウム触媒 である。
[0201] 上記反応の水素圧は、通常、 0. 1乃至 50気圧であり、好適には、 1乃至 10気圧で ある。
[0202] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に 限定はされないが、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類;トルエン 、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタンのような ハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチル、酢酸ブチルのようなエステル類；テトラヒドロフラ ン、ジェチノレエーテノレ、 t ブチルメチルエーテルのようなエーテル類； 1ーメチルー 2—ピロリジノン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミドのような アミド類;メタノール、エタノール、 n プロパノールのようなアルコール類；ギ酸又は酢 酸のような有機酸類；塩酸水、硫酸水のような無機酸水溶液類；又は水或いは上記 溶媒と水との混合溶媒である。好適には、アルコール類、エーテル類、又はこれらの 溶媒と水との混合溶媒であり、更に好適には、メタノール、エタノールである。
[0203] 上記反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、 通常、 20°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 50°Cである。
[0204] 上記反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 5分乃至 48時間であり、好適には、 30分乃至 5時間である
[0205] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法と同様の方法に従って、反応混合物か ら採取される。
[0206] F法は、一般式 (Id)を有する化合物を製造する E法の別方法である。
[0207] [化 39] F法
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
[0208] 上記式中、 R、 R2、 R3、 R4、 W、 X、 Y及び Zは、前記したものと同意義を示す。
第 F1工程
第 F1工程は、一般式 (V )を有する化合物を製造する方法である。
[0209] 一般式 (lb)を有する化合物とハロゲン化剤又はスルホニル化剤とを、塩基の存在 下又は非存在下、不活性溶媒中反応させることにより行なわれる。
[0210] 上記反応に使用されるハロゲン化剤としては、通常、一級アルコールのハロゲンィ匕 反応に使用されるものであれば特に限定はされないが、例えば、ォキザリルクロリド； チォユルク口リド、チォ -ルブロミドのようなチォ-ルハライド類;三塩ィ匕燐、三臭化燐 のような三ハロゲンィ匕燐類;五塩ィ匕燐、五臭化燐のような五ハロゲンィ匕燐類;ォキシ 塩化燐、ォキシ臭化燐のようなォキシノヽロゲンィ匕燐類;塩ィ匕 N, N—ジメチルクロロホ ルミゥムまたは臭化 N, N—ジメチルブロモホルミウムのような Vilsmeier型試薬；トリフ ェ-ルホスフィンのようなホスフィン類とハロゲン又は四ハロゲン化メタン類との組み合 わせ；トリフエ-ルホスフィン、ァゾジカルボン酸ジェチル、臭化リチウムの組み合わせ のようなホスフィン類、ァゾジカルボン酸エステル類、金属ハロゲン化物の組み合わ せであり得、好適には、トリフエ-ルホスフィンとヨウ素の組み合わせである。
[0211] 上記反応に使用されるスルホニル化剤としては、通常、スルホニル化に使用される ものであれば特に限定はされないが、例えば、メタンスルホニルクロリド、 p—トルエン スルホユルクロリドのようなスルホ-ルハライドまたは無水スルホン酸であり得、好適に は、メタンスルホ-ルクロリド、 p—トルエンスルホ-ルクロリドである。
[0212] 上記反応に使用される塩基としては、用いられる試薬等によって異なり、特に限定 はされないが、例えば、イミダゾール、ピリジン、トリェチルァミン、 N—メチルイミダゾ ールのような有機塩基であり得、好適には、イミダゾール、ピリジン、トリェチルァミン である。
[0213] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、用いられる試薬等によって異なり、 本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、へキサン、ヘプタ ン、のような脂肪族炭化水素類;トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジク ロロメタン、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチル、酢酸 ブチルのようなエステル類；テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 t—ブチルメチル エーテルのようなエーテル類； 1ーメチルー 2—ピロリジノン、 N, N—ジメチルホルム アミド、 N, N—ジメチルァセトアミドのようなアミド類であり得、好適には、トルエンであ る。上記反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なる 力 通常、—20°C乃至 120°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 80°Cである。
[0214] 上記反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 5分乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 10時間であ る。
[0215] 上記式中、 Zがハロゲン基である一般式 (V' )を有する化合物は、 Ζがスルホニル基 である一般式 (V' )を有する化合物とハロゲン化剤を不活性溶媒中反応させることに よっても製造することができる。
[0216] 上記反応に使用されるハロゲンィ匕剤としては、通常、一級アルコールのスルホ-ル 化物のハロゲンィ匕に使用されるものであれば特に限定はされないが、例えば、塩化リ チウム、臭化リチウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、 塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛のような金属ハロゲンィ匕物であり得、好適にはヨウ 化ナトリウム、ヨウ化カリウムである。
[0217] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に 限定はされないが、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 t—ブチルメチルエーテル のようなエーテル類； 1—メチル—2—ピロリジノン、 N, N ジメチルホルムアミド（DM
F)、 N, N ジメチルァセトアミドのようなアミド類;メタノール、エタノール、 n—プロパ ノールのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類であり得、 好適には、 DMFである。
[0218] 上記反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、 通常、— 20°C乃至 120°Cで行われ、好適には、 20°C乃至 100°Cである。
[0219] 上記反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 30分乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 10時間で ある。
[0220] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法と同様の方法に従って、反応混合物か ら採取される。
第 F2工程
第 F2工程は、一般式 (V)を有する化合物を製造する方法である。
[0221] 一般式 (V )を有する化合物とホスフィン又は亜リン酸エステルとを、不活性溶媒中 反応させることにより行なわれる。
[0222] 上記反応に使用されるホスフィンとしては、通常、ホスホ-ゥム塩合成に使用される ものであれば特に限定はされないが、例えば、トリメチルホスフィン、トリェチルホスフ イン、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフエ-ルホスフィンであり得、好 適には、トリフエ-ルホスフィンである。
[0223] 上記反応に使用される亜リン酸エステルとしては、通常、ホスホン酸エステル合成 に使用されるものであれば特に限定はされないが、例えば、上記定義の亜リン酸エス テルであり得、好適には、亜リン酸トリェチルである。
[0224] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に 限定はされないが、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類;トルエン 、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタンのような ハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチル、酢酸ブチルのようなエステル類；テトラヒドロフラ ン、ジェチノレエーテノレ、 t ブチルメチルエーテルのようなエーテル類； 1ーメチルー 2—ピロリジノン、 N, N ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N ジメチルァセトアミド のようなアミド類;メタノール、エタノール、 n—プロパノールのようなアルコール類；ジメ チルスルホキシドのようなスルホキシド類；ァセトニトリルのような-トリル類であり得、 用いる試薬によっては無溶媒で反応させることもできる。好適には、酢酸ェチル、 D
MF、ァセトニトリルである。
[0225] 上記反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、 通常、— 20°C乃至 120°Cで行われ、好適には、 20°C乃至 100°Cである。
[0226] 上記反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 5分乃至 48時間であり、好適には、 30分乃至 10時間であ る。
[0227] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法と同様の方法に従って、反応混合物か ら採取される。
第 F3工程
第 F3工程は、一般式 (V)を有する化合物と一般式 (VI)有する化合物とを塩基の 存在下、不活性溶媒中反応させることにより、一般式 (Id' )を有する化合物を製造す る方法である。第 F3工程は、 E法第 E1工程と同様の方法で行なうことができる。
[0228] 第 F3工程で得られた一般式 (Id' )を有する化合物は、 E法第 E2工程と同様の方 法で一般式 (Id)を有する化合物に転化することができる。
[0229] G法は、一般式 (IV' ' )を有する化合物又はその塩と、一般式 (A)を有する化合物 とを、一般式 (B)を有する化合物の存在下に溶媒中反応させることにより、一般式 (I V )を有する化合物を製造する方法である。
[0230] [化 40]
Figure imgf000081_0001
[0231] 上記式中、 R5、 R6、 R7、 V、 X及び Yは上記と同意義を示す。
[0232] 一般式 (Α)を有する化合物の使用量は、一般式 (IV' ' )を有する化合物又はその 塩に対して、通常、 0. 5当量乃至 40. 0当量であり、好適には、 1. 0当量乃至 10. 0 当量である。
[0233] 一般式 (Β)を有する化合物の使用量は、一般式 (IV' ' )を有する化合物又はその 塩に対して、通常、 0. 5当量乃至 40. 0当量であり、好適には、 1. 0当量乃至 10. 0 当量である。
[0234] 本反応は、通常、溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒としては、例えば、 Ν, Ν ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν ジメチルァセトアミド、 Ν メチルピロリドンなど のアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロ口ホルム、ジクロロメタンな どのハロゲンィ匕炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；へキサン 、シクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチル エーテル、ジメトキシェタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸ェチルなどのエステ ル類;ァセトニトリル、プロピオ-トリルなどの-トリル類などが挙げられる。これらの溶 媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもょ 、。
[0235] 使用される溶媒として、好適には、芳香族炭化水素類と-トリル類との混合溶媒で あり、更に好適には、トルエンとァセトニトリルの混合溶媒である。
[0236] 反応温度は、通常、 80°Cから 150°Cであり、好適には、 20°Cから 50°Cである。
[0237] 反応時間は、通常、 1分から 240時間であり、好適には、 10分から 120時間である。
[0238] このようにして得られる一般式 (IV' )を有する化合物又はその塩は、公知の分離精 製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー などにより単離精製することができる。
実施例
[0239] 以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の 範囲はこれらに限定されるものではな!/、。
[0240] (実施例 1)
(2R, 4S)— 2 tーブチノレー 4ーメチノレー 1, 3—ォキサゾリジン一 3, 4 ジカノレボン 酸 ジメチルエステル (表 1中、 la：例示化合物番号 55) [0241] [化 41]
CH3
Figure imgf000083_0001
[0242] 文献記載の方法（CHIMIA, 42, 176 (1988) )に準じて合成した（2R, 4S)— 2— t ブチル 1, 3—ォキサゾリジン— 3, 4 ジカルボン酸 ジメチルエステル（384g , 1. 57mol)の THF (2300mL)溶液に、窒素雰囲気下、テトラエチレンダリコール ジメチルエーテル（380mL)、ヨウ化メチル（290mL, 4. 70mol)を加え、約 20°C に冷却した。この混合物に、カリウム t—ブトキシド（263g, 2. 35mol)の THF (1900 mL)溶液を、—5°C以下にてゆっくりと滴下した。反応混合物を約— 10°Cにて 1時間 撹拌後、 10%塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えて反応を停止し、トルエンを加えて分 液した。有機層を 5%食塩水で二回洗浄後、減圧下濃縮し、標的化合物の粗生成物 を得た (収率 92%、収量 373g (HPLC定量値)）。この粗生成物は精製することなく 次工程に使用した。また、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 酢酸ェチル Zへキサン）にて精製することにより、純粋な標的化合物を得ることも可 能であった。
[ α ] 27— 9. 74 (c 1. 001, MeOH) .
D
XH NMR(CDCL , 400MHz) : δ 0. 97 (s, 9Η) , 1. 62 (s, 3H) , 3. 69 (s, 3H)
3
, 3. 77 (s, 3H) , 3. 82 (d, 1H, J = 8. 3Hz) , 4. 28 (d, 1H, J = 8. 3Hz) , 5. 15 ( s, 1H) .
13C NMR(CDCL , 100MHz)： δ 21. 2, 26. 3, 39. 0, 52. 4, 52. 6, 66. 5,
3
76. 9, 97. 6, 155. 1, 172. 2.
IR v max (Liquid Film) : 2958, 2909, 1737, 1719, 1478, 1443, 1345, 13 13, 1282, 1249, 1218, 1195, 1141, 1115, 1059, 1034cm_1。
[0243] (実施例 2)
(2R, 4R)— 2— t ブチル—4 ヒドロキシメチル— 4—メチル—1, 3—ォキサゾリジ ンー 3—力ルボン酸 メチルエステル（表 2中、 lb:例示化合物番号 28) [化 42]
CH3
Figure imgf000084_0001
[0245] 窒素雰囲気下、塩化リチウム（132g, 3.13mol)、水素化ホウ素カリウム（168g, 3 . 13mol)、THF(3800mL)の混合物を室温で 1時間撹拌後、実施例 1の方法に従 つて合成した（2R, 4S)— 2— tーブチルー 4ーメチルー 1, 3—ォキサゾリジン— 3, 4 —ジカノレボン酸 ジメチノレエステノレ（373g, 1.44mol)のトノレェン（1150mL)溶液を 加え、約 45°Cに加温した。反応混合物を上記温度にて 3時間撹拌後、氷水浴で冷 却し、 10%塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をゆっくりとカ卩えて反応を停止した。トルエンを加 えて、分液し、有機層を水で洗浄後、減圧下濃縮し、標的化合物の粗生成物を得た (収率 98%、収量 327g(HPLC定量値)）。この粗生成物は精製することなく次工程 に使用した。また、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェ チル Zへキサン）にて精製することにより、純粋な標的化合物を得ることも可能であつ た。
[α] 27+12.7(c 1.009, MeOH) .
D
XH NMR(CDCL , 400MHz): δ 0.93 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 3.55(brd, 1
3
H, J=ll.3Hz), 3.71 (s, 3H), 3.74 (d, 1H, J = 8.6Hz), 3.83 (d, 1H, J = 11.3Hz), 3.87(brd, 1H, J = 8.6Hz), 5. 13(s, 1H) .
13C NMR(CDCL , 100MHz)： δ 19.5, 26.4, 38.6, 52.5, 65.2, 67.1,
3
75.8, 97.3, 156.8.
IRv max (Liquid Film)： 3440, 2959, 2909, 2875, 1709, 1686, 1479, 14 47, 1399, 1358, 1317, 1281, 1196, 1172, 1134, 1112, 1069, 1047, 96 0, 805, 759cm_1 0
[0246] (実施例 3) (2R, 4S)— 2 tーブチノレー 4ーホノレミノレー 4ーメチノレー 1, 3—ォキサゾリジン一 3 一力ルボン酸 メチルエステル (表 2中、 Ic :例示化合物番号 28)
[0247] [化 43]
CH3
Figure imgf000085_0001
[0248] 実施例 2の方法に従って合成した（2R, 4R)— 2— tーブチルー 4ーヒドロキシメチ ル一 4—メチル 1, 3—ォキサゾリジン一 3—カルボン酸 メチルエステル（260g, 1 . 12mol)の卜ノレェン（6000mL)溶液に、水（3000mL)、臭ィ匕ナ卜リウム（128g)、炭 酸水素ナトリウム（260g)をカ卩え、約 0°Cに冷却し、 2, 2, 6, 6—テトラメチルピベリジ ノォキシ，フリーラジカル（1. 94g, 0. 0125mol)を加えた。この混合物に、 12. 7% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（784mL, 1. 34mol)を 5°C以下にてゆっくりと滴下し、 滴下終了後さらに約 0°Cで 30分間撹拌した。エタノールを加え、約 1時間撹拌して反 応を停止し、分液後、有機層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。 得られた有機層を減圧下濃縮し、標的化合物の粗生成物を得た (収率 87%、収量 2 25g) 0この粗生成物は精製することなく次工程に使用した。また、粗生成物をへキサ ン溶媒中から再結晶することにより、純粋な標的化合物を得ることも可能であった。
[ α ] 27- 7. 09 (cl. 002, acetonitrile) .
D
'Η NMR(CDCL , 400MHz) : δ 0. 98 (s, 9Η) , 1. 48 (s, 3Η) , 3. 67 (d, 1H
3
, J = 8. 8Hz) , 3. 70 (s, 3H) , 4. 17 (d, 1H, J = 8. 8Hz) , 5. 20 (s, 1H) , 9. 72 (s, 1H) .
13C NMR(CDCL , 100MHz)： δ 18. 1, 26. 3, 38. 9, 52. 7, 70. 0, 73. 1,
3
97. 3, 155. 6, 199. 2.
IR v max (KBr) : 2982, 2967, 2958, 2938, 2897, 2887, 1737, 1711, 147 6, 1443, 1357, 1340, 1307, 1216, 1198, 1181, 1115, 1051, 995, 950, 937cm_1 0 [0249] (実施例 4)
(2R, 4R)— 2— t ブチル—4—メチル—4— [2— (1—メチル—1H ピロール— 2 ィル）ェチル ]ー1, 3 ォキサゾリジン 3—力ルボン酸 メチルエステル（表 3中、 I d:例示化合物番号 121)
[0250] [化 44]
Figure imgf000086_0001
[0251] 実施例 3の方法に従って合成した（2R, 4S)— 2 tーブチルー 4 ホルミル 4 メチル 1, 3—ォキサゾリジン一 3—カルボン酸 メチルエステル（225g, 0. 981mo 1)の N, N—ジメチルホルムアミド（1125mL)溶液に、文献記載の方法 (J. Org. Ch em. , 52, 19, (1987) )に準じて合成したヨウ化 [ (1ーメチルー 1Η—ピロ一ルー 2 ィル)メチル]トリフエ-ルホスホ -ゥム（522g, 1. 08mol)をカ卩え、約 10°Cに冷 却した。この混合物に、カリウム— t—ブトキシド（132g, 1. 18mol)の DMF (1125m L)溶液を 5°C以下にて滴下し、反応混合物を約 0°Cにて約 1時間撹拌した。水を加 えて反応を停止し、ヘプタンで抽出し、有機層を減圧下濃縮し、 Wittig反応生成物 を得た。
[0252] 上記の方法で得られた Wittig反応生成物のメタノール（2250mL)溶液に、 5%パ ラジウム 炭素 (45g)を加え、水素雰囲気下、室温で約 1. 5時間撹拌した。反応混 合物をメンブレンフィルター（細孔径 0. 2 m)でろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。濃 縮残渣をメタノール Z水（1Z1)混合溶媒中から再結晶することにより、ほぼ純粋な 標的化合物を得た。（収率 92%、収量 278g)
[ a ] —IS. 6 (cl. 001, MeOH) .
D
XH NMR(CDCL , 400MHz)： δ 0. 97 (s, 9H) , 1. 43 (s, 3H) , 2. 05 (appar
3
ent dt, 1H, J=4. 3, 12. 8Hz) , 2. 39 (apparent dt, 1H, J=4. 1, 12. 7Hz ) , 2. 51 (ddd, 1H, J=4. 4, 12. 4, 14. 6Hz) , 2. 61 (ddd, 1H, J=4. 6, 12. 6 , 14.5Hz), 3.55 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.70 (d, 3H, J = 8.3Hz), 4.00 ( d, 1H, J = 8.3Hz), 5.15 (s, 1H), 5.90(brs, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.53 (br s, 1H).
13C NMR(DMSO-d , 100MHz)： δ 21.6, 22. 1, 26.6, 33.2, 37.2, 38
6
.3, 52.1, 63.7, 77.1, 96.5, 105. 1, 106.3, 121.4, 132.3, 156.2. IR v max (KBr) :2979, 2954, 2921, 2891, 1698, 1493, 1466, 1447, 135 1, 1318, 1304, 1168, 1098, 1063, 958, 725cm_1 0
[0253] (実施例 5)
(2R, 4S)— 2 イソプロピルー4ーメチルー 1, 3 ォキサゾリジン 3, 4 ジカルボ ン酸 ジメチルエステル (表 1中、 la：例示化合物番号 13)
[0254] [化 45]
Figure imgf000087_0001
[0255] ( (43)— 2—ィソプロピルー1, 3 ォキサゾリジンー4一力ルボン酸 メチルエステ ル
窒素雰囲気下、 Lーセリンメチルエステル塩酸塩（50.00g, 321mmol)のトルエン (500mL)懸濁液に、 2 メチルプロパナール（35.2mL, 385mmol)、トリエチルァ ミン（49.3mL, 354mmol)、吸水' 14ポリマー（2.50g)をカロ免、 45。Cにカロ熱し 2時間 攪拌した。反応混合物を 25°Cに冷却し、不溶物を濾別し、不溶物をトルエン（250m L)で洗浄した。得られた濾液を減圧下濃縮しトルエンを除去した後、減圧蒸留（10m mHg, 97— 98°C)により精製し、標的化合物を得た (収率 80%,収量 44.66g)。 XH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.94(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.01(d, J = 6.
3
8Hz, 3H), 1.60-1.92 (m, 1H), 2.00— 2.45 (m, 1H), 3.72— 3.80 (m, 4H), 3.85-4.20 (m, 3H) .
MS (FAB) :m/z 174(M+H+). HRMS (FAB)： calcd for C H NO (M + H ) : 174. 1130.
8 16 3
found: 174. 1127。
(ii) (2R, 4S)— 2—イソプロピル一 1, 3—ォキサゾリジン一 3, 4 ジカルボン酸 ジメ チルエステル
窒素雰囲気下、上記 (i)の方法で合成した (4S)— 2 イソプロピル 1, 3—ォキサ ゾリジン一 4—カルボン酸 メチルエステル（28. 22g, 163mmol)とトルエン（250m L)の混合物を約 0°Cに冷却し、 5°C以下にてクロ口蟻酸メチル（21. 4mL, 277mmo 1)を滴下後、約 0°Cで 1時間攪拌した。反応混合物にトリェチルァミン（22. 7mL, 16 3mmol)を 5°C以下で滴下後、約 25°Cに加熱し 1時間攪拌し、水（lOOmL)を加え 反応を停止した。分液し、有機層を水で洗浄後、減圧下濃縮し，標的化合物の粗生 成物を得た (収率 125%、収量 47. 25g)。また、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zへキサン）にて精製することにより、純粋な化合 物を得ることも可能であった。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz) : δ 0. 72 (d, J = 6. 8Hz, 3H) , 0. 97 (d, J = 6.
3
8Hz, 3H) ,1. 95- 2. 30 (m, 1H) , 3. 71 (s, 6H) , 4. 05—4. 18 (m, 2H) , 4. 38 -4. 62 (m, 1H) , 4. 85— 5. 07 (m, 1H) .
MS (FAB) :m/z 232 (M+H+) , 188, 160.
HRMS (ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) : 254. 1004. found : 25
10 17 5
4. 1016。
(iii) (2R, 4S)— 2—イソプロピル一 4—メチル 1, 3—ォキサゾリジン一 3, 4 ジカ ルボン酸 ジメチルエステル
上記（ii)の方法で合成した (2R, 4S)— 2 イソプロピル 1, 3 ォキサゾリジン 3, 4ージカルボン酸 ジメチルエステル（36. 31g, 157mmol)を用いて、実施例 1 の方法に従って反応を行なった。その結果、標的化合物の粗生成物（収率 99%、収 量 38. 22g (HPLC定量値)）を得た。また、濃縮残渣を IsoparEに溶媒置換後、 13 5mLに液量調整し 0°Cに冷却することで結晶（収率 73%、収量 28. 28g)を得ること も可能であった。
¾ NMR: (CDCl , 400MHz) δ 0. 92 (d, J = 6. 8Hz, 3H) , 0. 99 (d, J = 6. 8Hz, 3H), 1.59(s, 3H), 2. 10— 2.58 (m, 1H), 3.37(s, 3H), 3.55 (s, 3 H), 3.78(d, J = 8.2Hz, 1H), 4.19(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.90— 5.12(m, 1H).
MS (FAB) :m/z 246(M+H+), 202, 174.
HRMS(ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) : 268. 1161. found :26
11 19 5
8. 1181。
[0256] (実施例 6)
(2R, 4S)— 2 イソプロピルー4ーヒドロキシメチルー 4ーメチルー 1, 3 ォキサゾリ ジン 3—力ルボン酸 メチルエステル（表 2中、 lb:例示化合物番号 7)
[0257] [化 46]
Figure imgf000089_0001
[0258] 実施例 5の方法で合成した (2R, 4S)— 2 イソプロピル 4ーメチルー 1, 3—ォキ サゾリジン— 3, 4 ジカルボン酸 ジメチルエステル（10.00g, 40.8mmol)を用い て、実施例 2の方法に従って反応を行なった。その結果、標的化合物の粗生成物（ 収率 86%、収量 7.62g(HPLC定量値)）を得た。また、濃縮残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zへキサン）にて精製することにより、純粋 な化合物を得ることも可能であった。
XH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.90(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.
3
8Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.05— 2.26 (m, 1H), 3.45— 3.92 (m, 7H), 5.
00(d, J=4.4Hz, 1H).
MS (FAB) :m/z 218(M+H+), 186.
HRMS(ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) :240.1212. found :24
10 19 4
0. 1183。
[0259] (実施例 7) (2R, 4S)— 2 イソプロピルー4 ホルミルー4ーメチルー 1, 3 ォキサゾリジン 3 一力ルボン酸 メチルエステル (表 2中、 Ic:例示化合物番号 7)
[0260] [化 47]
CH3 H3
Figure imgf000090_0001
[0261] 実施例 6の方法で合成した (2R, 4S)— 2 イソプロピルー4ーヒドロキシメチルー 4 —メチル— 1, 3—ォキサゾリジン— 3—カルボン酸 メチルエステル（8.00g, 36.8 mmol)を用いて、実施例 3の方法に従って反応を行なった。その結果、標的化合物 の粗生成物（収率 90%、収量 7.13g(HPLC定量値)）を得た。また、濃縮残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zへキサン）にて精製するこ とにより、純粋な化合物を得ることも可能であった。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.85(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.93(d, J = 6.
3
8Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.20— 2.54 (m, 1H), 3.63(d, J = 7.2Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H), 4.07(d, J = 7.2Hz, 1H), 4.98— 5.25 (m, 1H), 9.60 (s, 1H).
MS (FAB) :m/z 216(M+H+), 186.
HRMS(ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) :238.1055. found :23
10 17 4
8. 1032。
[0262] (実施例 8)
(2R, 4R)— 2—イソプロピル— 4—メチル 4— [2— (1—メチル 1H ピロール— 2— ィル）ェチル ]ー1, 3 ォキサゾリジン 3—力ルボン酸 メチルエステル（表 3中、 Id: 例示化合物番号 25)
[0263] [化 48]
Figure imgf000091_0001
[0264] 実施例 7の方法で合成し H.,た (2R, 4S)— 2 イソプロピルー4 ホルミルー4 メチル
-1, 3—ォキサゾリジン— 3—カルボン酸 メチルエステル（20.80g, 96.6mmol) を用いて、実施例 4の方法に従って反応を行なった。その結果、標的化合物の粗生 成物（収率 89%、収量 25.33g(HPLC定量値)）を得た。また、濃縮残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zへキサン）にて精製することによ り、純粋な化合物を得ることも可能であった。
¾ NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 0.83(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.91 (d, J
6
=6.8Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.80— 2.15 (m, 3H), 2.44— 2.52 (m, 2H ), 3.47 (s, 3H), 3.53-3.72 (m, 4H), 3.95(d, J = 8.4Hz, 1H), 4.90 (d , J=4.4Hz, 1H), 5.70-5.73 (m, 1H), 5.83— 5.85 (m, 1H), 6.57— 6. 60 (m, 1H).
MS (FAB) :m/z 295(M+H+), 148, 94.
HRMS(FAB)： calcd for C H N O :294.1943. found :294.1936。
16 26 2 3
[0265] (実施例 9)
(2R, 4S)— 2 イソプロピルー4ーメチルー 1, 3 ォキサゾリジン 3, 4 ジカルボ ン酸 3 t ブチルエステル 4 メチルエステル（表 1中、 la:例示化合物番号 1)
[0266] [化 49]
CH3
Figure imgf000091_0002
[0267] (i)(2R, 4S)— 2 イソプロピル 1, 3 ォキサゾリジン 3, 4 ジカルボン酸 3— t ブチルエステル 4 メチルエステル
窒素雰囲気下、実施例 5 (i)の方法で合成した (4S)— 2 イソプロピル 1, 3—ォ キサゾリジン一 4—カルボン酸 メチルエステル（30.00g, 173mmol)と Boc 0(39
2
.8mL, 173mmol)とテトラヒドロフラン（300mL)の混合物を約 45°Cに加熱し 4時間 攪拌した。反応混合物を約 25°Cに冷却後、減圧下濃縮し、標的化合物の粗生成物 を得た (収率 97%、収量 45.93g(HPLC定量値)）。また、濃縮残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zへキサン）にて精製することにより、 純粋な化合物を得ることも可能であった。
¾ NMR(CDC1 , 400 MHz)： δ 0.72(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.
3
8Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.84— 2.15 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.05—4.
15 (m, 2H), 4.20—4.34 (m, 1H), 4.85— 5.02 (m, 1H) .
MS (FAB) :m/z 274(M+H+), 218, 174, 146, 130.
HRMS(ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) :296.1474. found :29
13 23 5
6. 1492。
(ii)(2R, 4S)— 2—イソプロピル一 4—メチル 1, 3—ォキサゾリジン一 3, 4 ジカ ルボン酸 3— t—ブチルエステル 4 メチルエステル
上記（i)の方法で合成した (2R, 4S)— 2 イソプロピル 1, 3 ォキサゾリジン 3 , 4 ジカルボン酸 3— t—ブチルエステル 4 メチルエステル（45.93g, 168m mol)を用いて、実施例 1の方法に従って反応を行なった。その結果、標的化合物の 粗生成物（収率 86%、収量 41.27g(HPLC定量値)）を得た。また、濃縮残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zへキサン）にて精製すること により、純粋な化合物を得ることも可能であった。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.85(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.95(d, J = 6.
3
8Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.57(s, 3H), 2.20— 2.53 (m, 1H), 3.73 (s, 3 H), 3.75(d, J = 8.3Hz, 1H), 4.14(d, J = 8.3Hz, 1H), 4.85— 5.16 (m, 1H).
MS (FAB) :m/z 288(M+H+), 232, 188, 144.
HRMS(ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) :310.1630. found :31 0. 1604,
[0268] (実施例 10)
(2R, 4S)— 2 イソプロピルー4ーヒドロキシメチルー 4ーメチルー 1, 3 ォキサゾリ ジン 3—力ルボン酸 t ブチルエステル（表 2中、 lb:例示化合物番号 1)
[0269] [化 50]
Figure imgf000093_0001
[0270] 実施例 9の方法で合成した (2R, 4S)— 2 イソプロピル 4ーメチルー 1, 3—ォキ サゾリジン— 3, 4 ジカルボン酸 3— t—ブチルエステル 4 メチルエステル（41. 27g, 144mmol)を用いて、実施例 2の方法に従って反応を行なった。その結果、標 的化合物の粗生成物（収率 95%、収量 35.23g(HPLC定量値)）を得た。また、濃 縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zへキサン）にて 精製することにより、純粋な化合物を得ることも可能であった。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.84(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.93(d, J = 6.
3
8Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.00— 2.15 (m, 1H), 3.38— 3.
82 (m, 4H), 4.90—4.98 (m, 1H) .
MS (FAB) :m/z 260(M+H+), 204, 132.
HRMS(ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) :282.1681. found :28
13 25 4
2. 1682。
[0271] (実施例 11)
(2R, 4S)— 2 イソプロピルー4 ホルミルー4ーメチルー 1, 3 ォキサゾリジン 3 一力ルボン酸 t ブチルエステル（表 2中、 Ic:例示化合物番号 1)
[0272] [化 51] CH3
Figure imgf000094_0001
[0273] 実施例 10の方法で合成した (2R, 4S)— 2 イソプロピルー4ーヒドロキシメチルー 4 ーメチルー 1, 3 ォキサゾリジンー3—力ルボン酸 t—ブチルエステル（35.23g, 1 36mmol)を用いて、実施例 3の方法に従って反応を行なった。その結果、標的化合 物の粗生成物（収率 71%、収量 24.80g(HPLC定量値)）を得た。また、濃縮残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zへキサン）にて精製す ることにより、純粋な化合物を得ることも可能であった。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.89(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.98(d, J = 6.
3
8Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 1.45 (s, 3H), 2. 10— 2.55 (m, 1H), 3.61 (d, J =8.2Hz, 1H), 4.04(d, J = 8.2Hz, 1H), 4.85— 5.18 (m, 1H), 9.55 (s, 1H).
MS (FAB) :m/z 258(M+H+), 202, 130.
HRMS(FAB)： calcd for C H NO (M+H+) :258.1705.
13 24 4
found :258.1709。
[0274] (実施例 12)
(2R, 4R)— 2—イソプロピル— 4—メチル 4— [2— (1—メチル 1H ピロール— 2— ィル）ェチル ]ー1, 3 ォキサゾリジン 3—力ルボン酸 t—ブチルエステル（表 3中
、 Id:例示化合物番号 1)
[0275] [化 52]
Figure imgf000094_0002
[0276] 実施例 11の方法で合成した (2R, 43)— 2—ィソプロピルー4ーホルミルー4ーメチ ルー 1, 3—ォキサゾリジン— 3—カルボン酸 t—ブチルエステル（8. OOg, 31. lm mol)を用いて、実施例 4の方法に従って反応を行なった。その結果、標的化合物の 粗生成物（収率 97%、収量 10.17g(HPLC定量値)）を得た。また、濃縮残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zへキサン）にて精製すること により、純粋な化合物を得ることも可能であった。
¾ NMR: (DMSO-d , 400MHz): δ 0.83(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.93 (d,
6
J = 6.8Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.80— 2.15 (m, 3H), 2.43 -2.53 (m, 2H), 3.37(s, 3H), 3.58(d, J=7.6Hz, 1H), 3.94(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85(d, J=4.4Hz, 1H), 5.71— 5.74 (m, 1H), 5.82— 5.86 ( m, 1H), 6.57-6.60 (m, 1H) .
MS (FAB) :m/z 336 (M+), 281, 148, 94.
HRMS(ESI)： calcd for C H N NaO (M+Na+) :359.2311. found :35
19 32 2 3
9.2292。
[0277] (実施例 13)
(2R, 4S)— 2— (2—ェチルプロピル）ー4ーメチルー 1, 3—ォキサゾリジン—3, 4— ジカルボン酸 ジメチルエステル（表 1中、 la:例示化合物番号 97)
[0278] [化 53]
CH3
Figure imgf000095_0001
）(43)— 2—（2—ェチルプロピル）ー1, 3—ォキサゾリジンー4一力ルボン酸 メチ ノレエステノレ
窒素雰囲気下、 Lーセリンメチルエステル塩酸塩（50.00g, 321mmol)のトルエン (500mL)懸濁液に、 2—ェチルブタナール（47.5mL, 386mmol)、トリェチルアミ ン（49.3mL, 354mmol)、吸水性ポリマー（2.50g)を加え、 45°Cに加熱し 2時間 攪拌した。反応混合物を 25°Cに冷却し、不溶物を濾別し、不溶物をトルエン（250m L)で洗浄した。得られた濾液を減圧下濃縮し、標的化合物の粗生成物を得た (収率 86%,収量 55.83g)0
'Η NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 0.83— 0.93 (m, 9H), 1.28— 1.59 (m, 4
3
H), 2.45-2.55 (m, 1H), 3.66— 3.98 (m, 3H), 4.02—4.46 (m, 2H) . MS (FAB) :m/z 202(M+H+), 200, 130.
HRMS(ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) :224.1263. found :22
10 19 3
4. 1262.
(ii) (2R, 4S)— 2— (2 ェチルプロピル）— 1, 3—ォキサゾリジン— 3, 4 ジカルボ ン酸 ジメチルエステル
上記 (i)の方法で合成した (4S)— 2—（2 ェチルプロピル） 1, 3 ォキサゾリジ ンー4一力ルボン酸 メチルエステル（5.00g, 24.8mmol)を用いて、実施例 5(ii) の方法に従って反応を行なった。得られた標的化合物の粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zへキサン）にて精製することにより、純 粋な化合物（収率 81%、収量 5.21g)を得た。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.70 (t, J = 7.6Hz, 3H), 0.86(t, J = 7.6
3
Hz, 3H), 1.15-1.95 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.04—4.1 9(m, 2H), 4.40-4.64 (m, 1H), 5.05— 5.18 (m, 1H) .
MS (FAB) :m/z 260(M+H+), 188, 160.
HRMS(ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) :282.1317. found :28
12 21 5
2. 1327.
(iii) (2R, 4S)— 2— (2 ェチルプロピル）ー4ーメチルー 1, 3 ォキサゾリジン—3, 4ージカルボン酸 ジメチルエステル
上記 (ii)の方法で合成した (2R, 4S)— 2—(2 ェチルプロピル）ー1, 3 ォキサ ゾリジン 3, 4 ジカルボン酸 ジメチルエステル（5.21g, 20. lmmol)を用いて、 実施例 1の方法に従って反応を行なった。得られた標的化合物の粗生成物を逆相 H PLC (溶出溶媒:ァセトニトリル Z水）にて精製することにより、純粋な化合物（収率 93 %、収量 5.09g)を得た。 Ή NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.89(t, J = 7.6Hz, 3H), 0.95(t, J = 7.6
3
Hz, 3H), 1.15-1.70 (m, 7H), 1.78— 2.13 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.7 3-3.78 (m, 4H), 4.20(d, J = 8.5Hz, 1H), 5.18— 5.29 (m, 1H) .
MS (FAB) :m/z 274(M+H+), 202, 174.
HRMS(ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) :296.1474. found :29
13 23 5
6. 1489。
[0280] (実施例 14)
(2R, 4S)— 2— (2 ェチルプロピル）ー4ーヒドロキシメチルー 4ーメチルー 1, 3—ォ キサゾリジン 3—力ルボン酸 メチルエステル（表 2中、 lb:例示化合物番号 49) [0281] [化 54]
Figure imgf000097_0001
[0282] 実施例 13の方法で合成した (2R, 4S)— 2— (2 ェチルプロピル）—4—メチルー 1 , 3—ォキサゾリジン— 3, 4 ジカルボン酸 ジメチルエステル（5.09g, 18.6mmo 1)を用いて、実施例 2の方法に従って反応を行なった。得られた標的化合物の粗生 成物を逆相 HPLC (溶出溶媒:ァセトニトリル Z水）にて精製することにより、純粋な化 合物（収率 73%、収量 3.35g)を得た。
XH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.70 (t, J = 7.6Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.6
3
Hz, 3H), 1.12-1.70 (m, 7H), 1.90— 2.25 (m, 1H), 3.40— 3.82 (m, 7
H), 5.20(d, J=4.0Hz, 1H) .
MS (FAB) :m/z 246(M+H+), 174, 146.
HRMS(ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) :268.1525. found :26
12 23 4
8. 1539。
[0283] (実施例 15)
(2R, 4S)— 2(2 ェチルプロピル） 4 ホルミル 4ーメチルー 1, 3—ォキサゾリ ジン 3—力ルボン酸 メチルエステル（表 2中、 Ic:例示化合物番号 49)
[0284] [化 55]
CH3
Figure imgf000098_0001
[0285] 実施例 14の方法で合成した (2R, 4S)— 2— (2 ェチルプロピル） 4 ヒドロキシ メチルー 4ーメチルー 1, 3 ォキサゾリジン 3—力ルボン酸 メチルエステル（3.0 Og, 12.2mmol)を用いて、実施例 3の方法に従って反応を行なった。得られた標 的化合物の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル Z へキサン）にて精製することにより、純粋な化合物（収率 86%、収量 2.55g)を得た。 ¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.73(t, J = 7.6Hz, 3H), 0.80(t, J = 7.6
3
Hz, 3H), 1.12-1.56 (m, 7H), 1.85— 2.12(m, 1H), 3.62(d, J = 8.8H z, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.10(d, J = 8.8Hz, 1H), 5.15— 5.34 (m, 1H), 9. 63 (s, 1H).
MS (FAB) :m/z 244(M+H+), 144.
HRMS(ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) :266.1368. found: 26
12 23 4
6. 1378。
[0286] (実施例 16)
(2R, 4R)-2- (2 ェチルプロピル）—4—メチル 4— [2— (1—メチル 1H ピロ 一ルー 2 ィル）ェチル ] 1, 3 ォキサゾリジン 3—力ルボン酸 メチルエステル（ 表 3中、 Id:例示化合物番号 265)
[0287] [化 56]
Figure imgf000098_0002
[0288] 実施例 15の方法で合成した (2R, 4S)— 2 (2 ェチルプロピル） 4 ホルミル 4 ーメチルー 1, 3 ォキサゾリジン 3—力ルボン酸 メチルエステル（2.00g, 8.2m mol)を用いて、実施例 4の方法に従って反応を行なった。得られた標的化合物の粗 生成物を逆相 HPLC (溶出溶媒:ァセトニトリル Z水）にて精製することにより、純粋な 化合物 (収率 77%、収量 2.04g)を得た。
XH NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 0.85(d, J = 7.6Hz, 3H), 0.91 (d, J
6
=7.6Hz, 3H), 1.15-1.50 (m, 7H), 1.85— 2. 14 (m, 3H), 2.44— 2.5 4(m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.56— 3.61 (m, 4H), 3.94(d, J = 8.8Hz, 1H) , 5.09(d, J=4.4Hz, 1H), 5.69— 5.73 (m, 1H), 5.83— 5.86 (m, 1H), 6 .56-6.60 (m, 1H) .
MS (FAB) :m/z 323(M+H+), 148.
HRMS(ESI)： calcd for C H N O (M+H+) :323.2335. found: 323.2
18 31 2 3
349。
[0289] (実施例 17)
(2R, 4S)— 2— (2 ェチルプロピル）ー4ーヒドロキシメチルー 4ーメチルー 1, 3—ォ キサゾリジン 3—力ルボン酸 t ブチルエステル（表 1中、 la:例示化合物番号 85) [0290] [化 57]
CH3
Figure imgf000099_0001
[0291] (i)(2R, 4S)-2- (2 ェチルプロピル） 1, 3 ォキサゾリジン—3, 4 ジカノレボ ン酸 3— t ブチルエステル 4 メチルエステル
実施例 13 (i)の方法で合成した (4S)— 2— (2 ェチルプロピル） 1, 3—ォキサゾ リジン— 4—カルボン酸 メチルエステル（5.00g, 24.8mmol)を用いて、実施例 9( i)の方法に従って反応を行なった。 得られた標的化合物の粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zへキサン）にて精製することにより、 純粋な化合物（収率 87%、収量 6.52g)を得た。
XH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.69(t, J = 7.6Hz, 3H), 0.75(t, J = 7.6
3
Hz, 3H), 1.15-1.95 (m, 14H), 3.74 (s, 3H), 4.04—4. 10 (m, 2H), 4. 34-4.68 (m, 1H), 5.01— 5.20 (m, 1H) .
MS (FAB) :m/z 302(M+H+), 246, 146.
HRMS(ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) :324.1787. found :32
15 27 5
4. 1801.
(ii)(2R, 4S)— 2— (2 ェチルプロピル）ー4ーメチルー 1, 3 ォキサゾリジン—3, 4ージカルボン酸 3— t ブチルエステル 4 メチルエステル
上記 (i)の方法で合成した (2R, 4S)— 2—（2 ェチルプロピル） 1, 3—ォキサゾ リジン—3, 4 ジカルボン酸 3— t—ブチルエステル 4 メチルエステル（4.00g, 13.3mmol)を用いて、実施例 1の方法に従って反応を行なった。得られた標的化 合物の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル zへキ サン）にて精製することにより、純粋な化合物（収率 80%、収量 3.35g)を得た。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.75(t, J = 7.6Hz, 3H), 0.86(t, J = 7.6
3
Hz, 3H), 1.02-2.02 (m, 17H), 3.59— 3, 63 (m, 4H), 4.14(d, J = 8.3
Hz, 1H), 5.13-5.27 (m, 1H) .
MS (FAB) :m/z 316 (M+H+) , 216, 214.
HRMS(ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) :338.1943. found :33
16 29 5
8. 1960。
[0292] (実施例 18)
(2R, 4S)— 2— (2 ェチルプロピル）ー4ーヒドロキシメチルー 4ーメチルー 1, 3—ォ キサゾリジン 3—力ルボン酸 t ブチルエステル（表 2中、 lb:例示化合物番号 43) [0293] [化 58]
Figure imgf000100_0001
[0294] 実施例 17の方法で合成した (2R, 4S)— 2— (2 ェチルプロピル）—4—メチルー 1 , 3—ォキサゾリジン 3, 4—ジカルボン酸 3— t ブチルエステル 4 メチルエス テル（2.50g, 8. Ommol)を用いて、実施例 2の方法に従って反応を行なった。得ら れた標的化合物の粗生成物を逆相 HPLC (溶出溶媒:ァセトニトリル Z水）にて精製 することにより、純粋な化合物（収率 95%、収量 2. 17g)を得た。
XH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.89(t, J = 7.6Hz, 3H), 0.95(t, J = 7.6
3
Hz, 3H), 1.14-2.04 (m, 17H), 3.50— 3.79 (m, 4H), 5.18(d, J = 3.3 Hz, 1H).
MS (FAB) :m/z 288(M+H+), 232, 132.
HRMS(ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) :310.1994. found :31
15 29 4
0. 1992。
[0295] (実施例 19)
(2R, 4S)— 2—（2 ェチルプロピル） 4 ホルミル 4ーメチルー 1, 3—ォキサゾ リジン 3—力ルボン酸 t ブチルエステル（表 2中、 Ic:例示化合物番号 43)
[0296] [化 59]
CH3
Figure imgf000101_0001
実施例 18の方法で合成した (2R, 4S)-2- (2 ェチルプロピル）—4 ヒドロキシ メチルー 4ーメチルー 1, 3 ォキサゾリジン 3—力ルボン酸 t ブチルエステル（1 .50g, 5.2mmol)を用いて、実施例 3の方法に従って反応を行なった。得られた標 的化合物の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル Z へキサン）にて精製することにより、純粋な化合物（収率 87%、収量 1.30g)を得た。 XH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.75(t, J = 7.6Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.6
3
Hz, 3H), 1.03-2.13(m, 17H), 3.59(d, J = 9.0Hz, 1H), 4.02(d, J = 9 .0Hz, 1H), 5.12-5.33 (m, 1H), 9.60 (s, 1H) . MS (FAB) :m/z 286 (M+H ), 230, 130.
HRMS(ESI)： calcd for C H NNaO (M+Na+) :308.1838. found :30
15 27 4
8. 1853。
[0298] (実施例 20)
(2R, 4R)-2- (2 ェチルプロピル）—4—メチル 4— [2— (1—メチル 1H ピロ 一ルー 2 ィル）ェチル ] 1, 3 ォキサゾリジン 3—力ルボン酸 t ブチルエステ ル (表 3中、 Id:例示化合物番号 241)
[0299] [化 60]
Figure imgf000102_0001
[0300] 実施例 19の方法で合成した (2R, 4S)-2- (2 ェチルプロピル）—4 ホルミル
4ーメチルー 1, 3 ォキサゾリジン 3—力ルボン酸 t—ブチルエステル（1.00g , 3.5mmol)を用いて、実施例 4の方法に従って反応を行なった。得られた標的化 合物の粗生成物を逆相 HPLC (溶出溶媒:ァセトニトリル Z水）にて精製することによ り、純粋な化合物（収率 79%、収量 1. Olg)を得た。
XH NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 0.83(d, J = 7.6Hz, 3H), 0.91 (d, J
6
=7.6Hz, 3H), 1.10-1.48 (m, 16H), 1.80— 2.03 (m, 3H), 2.45— 2. 53 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.56(d, J = 8.6Hz, 1H), 3.92(d, J = 8.6Hz, 1H), 5.04(d, J=4.0Hz, 1H), 5.68— 5.72 (m, 1H), 5.83— 5.86 (m, 1 H), 6.56-6.60 (m, 1H) .
MS (FAB) :m/z 365(M+H+), 309, 148, 94.
HRMS(ESI)： calcd for C H N O (M+H+) :365.2804. found: 365.2
21 37 2 3
815。
[0301] (実施例 21)
[(1ーメチルー 1H—ピロ一ルー 2—ィル)メチル] (トリフエ-ル）ホスホ-ゥム クロリド [0302] [化 61]
Figure imgf000103_0001
[0303] トリフエ-ルホスフィン（3.83g, 14.6mmol)のァセトニトリル（17mL)懸濁液に、氷 冷下、ァセチルクロリド（1.04mL, 14.6mmol)を加え、続いて、文献記載の方法 (J. Am. Chem. Soc. 73, 4921 (1951) )に準じて合成した 1—メチル—2— (ピロリジ ン— 1—ィルメチル）—1H ピロール（2. 00g, 12. 2mmol)のトルエン（17mL)溶 液を 5°C以下でゆっくり滴下した。氷冷下、 2時間撹拌後、沈殿物を濾取する事により 、ほぼ純粋な標的化合物を得た。（収率 99%, 4. 74g)
¾ NMR(DMSO-d6, 400MHz)： δ 2. 96 (s, 3Η) , 5. 27 (d, 2H, J = 13.
PH
5Hz) , 5. 59 (d, 1H, J= l. 7Hz) , 5. 91 (dd, 1H, J= l. 7, 1. 7Hz) , 6. 69 (d , 1H, J= l. 7Hz) , 7. 60-8. 00 (m, 15H) .
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz)： δ 20. 5, 21. 0, 33. 1, 107. 6, 107. 6, 110. 8, 110. 9, 116. 7, 116. 8, 117. 6, 118. 5, 123. 8, 123. 8, 130. 0, 1 30. 1, 133. 8, 133. 9, 135. 1, 135. 1.
IR v max (KBr) : 3116, 3098, 3077, 3054, 3001, 2992, 2866, 2837, 27 65, 1486, 1437, 1306, 1143, 1108, 998, 745, 736, 716, 692, 520, 505 , 486cm"1.
また、出発原料として 1—メチル—2— (ピロリジン— 1—ィルメチル）—1H—ピロ一 ルの代わりに、 1—メチル— 2— (N, N ジメチルァミノメチル）— 1H—ピロール、 1 —メチル— 2— (N, N—ジェチルアミノメチル）— 1H—ピロール、又は 1—メチル—2 （ピペリジン 1 ィルメチル） 1H—ピロールを、試薬としてァセチルクロリドの代 わりに、プロピオニルクロリド、又はイソブチロイルク口リドを用いても上記の方法に準 じて反応を行うことにより、同様の収率で、標記化合物を製造することができた。
[0304] (実施例 22)
(4—メトキシベンジル）（トリフエ-ル）ホスホ-ゥム ョージド
[0305] [化 62]
Figure imgf000104_0001
[0306] トリフエ-ルホスフィン（4. 92g, 18. 8mmol)のァセトニトリル（10mL)懸濁液に、 室温下、ァセチルクロリド（1. 34mL, 18. 8mmol)を加え、続いて、約 50°Cに加温 し、 1— (4—メトキシベンジル）ピロリジン（1. OOg, 5. 23mmol)のトルエン（lOmL) 溶液を 60°C以下でゆっくり滴下した。約 50°Cで、 72時間撹拌後、室温に冷却し、水 (20mL)とノルマルへキサン（lOmL)加えた。分液後の水層に、水（lOmL)とョウイ匕 ナトリウム (0. 94g, 6. 28mmol)を加え、氷冷下、 1時間撹拌後、沈殿物を濾取する 事により、ほぼ純粋な標的化合物を得た。（収率 87%, 2. 31g)
XH NMR(DMSO-d6, 400MHz)： S 3. 70 (s, 3H) , 5. 14 (d, 2H, J = 32.
PH
OHz) , 6. 70- 7. 00 (m, 4H) , 7. 60— 8. 00 (m, 15H) .
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz)： δ 27. 2, 27. 7, 55. 1, 114. 2, 114. 2, 117. 4, 118. 3, 119. 0, 119. 0, 130. 0, 130. 1, 131. 9, 132. 0, 133. 9, 1 34. 0, 135. 0, 135. 0, 159. 1, 159. 1.
IR v max (KBr) : 3036, 3005, 2962, 2882, 2854, 2787, 1610, 1584, 15 12, 1439, 1254, 1178, 1112, 1030, 836, 740, 719, 688, 510cm_1。
[0307] (実施例 23)
トリフエ-ル（チェン一 2—ィルメチル）ホスホ-ゥム ョージド
[0308] [化 63]
Figure imgf000104_0002
トリフエ-ルホスフィン（6. 66g, 25. 5mmol)のァセトニトリル（lOmL)懸濁液に、 室温下、ァセチルクロリド（1. 80mL, 25. 5mmol)を加え、続いて、約 50°Cに加温 し、 2— (ジメチルアミノメチル）—チォフェン（1. OOg, 7. 08mmol)のトルエン（10m L)溶液を 60°C以下でゆっくり滴下した。約 50°Cで、 75時間撹拌後、室温に冷却し、 水（20mL)とノルマルへキサン（lOmL)加えた。分液後の水層に、水（lOmL)とヨウ 化ナトリウム（1. 27g, 8. 50mmol)を加え、氷冷下、 1時間撹拌後、沈殿物を濾取す る事により、ほぼ純粋な標的化合物を得た。（収率 85%, 2. 94g)
XH NMR(DMSO-d6, 400MHz)： δ 5. 51 (d, 2Η, J = 14. 6Hz) , 6. 70—
PH
6. 80 (m, 1H) , 6. 90— 7. 00 (m, 1H) , 7. 40— 7. 50 (m, 1H) , 7. 60— 8. 00 (m, 15H) .
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz)： δ 23. 7, 24. 2, 117. 3, 118. 1, 127. 3 , 127. 4, 127. 9, 127. 9, 128. 3, 128. 4, 130. 1, 130. 2, 130. 4, 130. 5 , 133. 9, 134. 0, 135. 2, 135. 2.
IR ν max (KBr) : 3065, 3046, 3004, 2986, 2867, 2829, 1585, 1484, 14 35, 1161, 1109, 995, 860, 754, 742, 720, 690, 516, 498cm_ 1。
[0310] (実施例 24)
[ (5—メチルー 2—フリル)メチル] (トリフエ-ル）ホスホ-ゥム ョージド
[0311] [化 64]
Figure imgf000105_0001
トリフエ-ルホスフィン（6. 79g, 25. 9mmol)のァセトニトリル（lOmL)懸濁液に、 室温下、ァセチルクロリド（1. 84mL, 25. 9mmol)を加え、続いて、約 50°Cに加温 し、 N, N, 5—トリメチルフルフリルァミン（1. OOg, 7. 18mmol)のトルエン（10mL) 溶液を 60°C以下でゆっくり滴下した。約 50°Cで、 72時間撹拌後、室温に冷却し、水 (20mL)とノルマルへキサン（10mL)加えた。分液後の水層に、水（10mL)とョウイ匕 ナトリウム（1. 29g, 8. 61mmol)を加え、氷冷下、 1時間撹拌後、沈殿物を濾取する 事により、ほぼ純粋な標的化合物を得た。（収率 92%, 3. 20g)
¾ NMR(DMSO-d6, 400MHz)： δ 2. 04 (s, 3Η) , 5. 32 (d, 2H, J = 14.
PH
5Hz) , 5. 95-6. 05 (m, 2H) , 7. 60— 8. 00 (m, 15H) .
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz)： δ 13. 0, 22. 7, 23. 2, 107. 3, 107. 3, 112. 8, 112. 9, 117. 5, 118. 4, 130. 0, 130. 1, 133. 8, 133. 9, 135. 1, 1 35. 1, 139. 5, 139. 6, 152. 6, 152. 7.
IR v max (KBr) : 3050, 3007, 2988, 2871, 2832, 2770, 1715, 1611, 15 86, 1561, 1484, 1437, 1143, 1111, 1023, 996, 943, 799, 745, 732, 68 9, 522, 504, 485cm"1.
産業上の利用可能性
[0313] 本発明は、光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体及びその製造方法として 有用である。先行技術との比較では、 1)収率の向上、 2)立体選択性の向上、 3)ェ 業的大量合成に不向きな極低温反応を必要としな ヽこと、 4)合成経路の!/、ずれの中 間体においてもカラムクロマトグラフィーによる精製を必要としないこと等の優れた効 果を有する。
[0314] また、本発明に包含される光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体である一 般式 (Id)を有する化合物は、優れたグルタミン酸受容体拮抗作用を有する光学活性 a , a一二置換 a アミノ酸誘導体或いは新規免疫作用を有する光学活性 α , a一二置換 aーァミノアルコール誘導体の合成中間体として有用である。
[0315] さらに、本発明によれば、一般式 (Id)を有する化合物の合成中間体及び各種医薬 の合成中間体として有用な置換メチレンホスホ-ゥム塩を、簡便にかつ高収率で得る ことができる。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)を有する光学活性 4, 4 二置換ォキサゾリジン誘導体
[化 1]
Figure imgf000107_0001
(I)
[上記式中、
R1は、置換基群 Aから選択される基で 1個置換されている C -Cアルキル基、置
1 3
換基群 Aから選択される基で 1個置換されている C— Cァルケ-ル基、ハロゲン化メ
2 3
チル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、 COOR又はホスホニゥムメチル基を示し、 Rは、 C Cアルキル基、 C Cアルケニル基、フエニル基又はベンジル基を示
1 6 2 6
し、
R2は、 C -Cアルキル基、 C—C シクロアルキル基又はフエ-ル基を示し、
1 6 3 10
R3は、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルキルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル
2 6 1 6
基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基を示し、
R4は、 C—Cアルキル基又は C—Cァルケ-ル基を示し
1 6 2 6
置換基群 Aは、ハロゲン原子、シァノ基、フエ-ル基、 C— Cアルキル基、 C— C
1 8 1 8 アルコキシ基及び C—Cアルカノィル基力 なる群より任意に選択される基で 1乃至
2 8
3個置換されていてもよいフエ-ル基、チェ-ル基、 N メチルピロリル基又はフラ- ル基を示す。 ]。
[2] R1が、ホルミル基である、請求項 1に記載の一般式 (I)を有する光学活性 4, 4一二 置換ォキサゾリジン誘導体。
[3] R1が、ヒドロキシメチル基である、請求項 1に記載の一般式 (I)を有する光学活性 4 , 4一二置換ォキサゾリジン誘導体。
[4] R1が、 COORであり、 R力 C— Cアルキル基、ァリル基、フエ-ル基又はべンジ
1 4
ル基である、請求項 1に記載の一般式 (I)を有する光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリ ジン誘導体。
[5] R1が、メトキシカルボ-ル基又はエトキシカルボ-ル基である、請求項 1に記載の一 般式 (I)を有する光学活性 4, 4 二置換ォキサゾリジン誘導体。
[6] R1が、 4 臭化フエ-ル基、 4 ヨウ化フエ-ル基、 4ーォクチルフエ-ル基、 4一へ プチルォキシフヱ-ル基、 4 オタタノィルフヱ-ル基、チェ-ル基及び N—メチルピ 口リル基力 なる群より選択される基で 1個置換されたェチル基又はビュル基である、 請求項 1に記載の一般式 (I)を有する光学活性 4, 4 二置換ォキサゾリジン誘導体
[7] R1が、 N—メチルピロリル基で 1個置換されたェチル基又はビュル基である、請求 項 1に記載の一般式 (I)を有する光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体。
[8] R2が、 i—プロピル基、 t—ブチル基、ジェチルメチル基、シクロへキシル基又はァダ マンチル基である、請求項 1乃至請求項 7のいずれか 1項に記載の一般式 (I)を有す る光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体。
[9] R2が、 t ブチル基である、請求項 1乃至請求項 7のいずれか 1項に記載の一般式
(I)を有する光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体。
[10] R3が、ァセチル基、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 t ブトキシカル ボ-ル基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基である、請 求項 1乃至請求項 9の 、ずれか 1項に記載の一般式 (I)を有する光学活性 4, 4一二 置換ォキサゾリジン誘導体。
[11] R3が、メトキシカルボ-ル基である、請求項 1乃至請求項 19のいずれ力 1項に記載 の一般式 (I)を有する光学活性 4, 4 二置換ォキサゾリジン誘導体。
[12] R4が、メチル基である、請求項 1乃至請求項 11のいずれか 1項に記載の一般式 (I) を有する光学活性 4, 4一二置換ォキサゾリジン誘導体。
[13] 請求項 1において、下記により選択されるいずれか 1つの化合物：
2—t—ブチルー 4ーメチルー 1,3 ォキサゾリジン—3,4 ジカルボン酸 3— t— ブチルエステル 4 メチルエステル
2 t ブチル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン 3 ,4 ジカルボン酸 3 ベン ジルエステル 4 メチルエステル 2 t ブチル 4 メチル 1 , 3 ォキサゾリジン 3 ,4 ジカルボン酸ジメチルェ ステル
2 t ブチル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン 3 ,4 ジカルボン酸 3 ェチ ノレエステノレ 4ーメチノレエステノレ
3 ァセチル 2 t ブチル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン 4 カルボン 酸メチルエステル
2—t—ブチルー 4ーメチルー 1,3 ォキサゾリジンー3， 4ージカルボン酸 3 フエ 二ノレエステノレ 4ーメチノレエステノレ
3 ベンゾィノレ 2 t ブチル 4 メチル 1,3—ォキサゾリジン 4 カルボン 酸メチルエステル
2—t ブチルー 4ーヒドロキシメチルー 4ーメチルー 1,3 ォキサゾリジンー3—力 ルボン酸 t ブチルエステル
2 t ブチル 4 ヒドロキシメチル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン 3—力 ルボン酸べンジルエステル
2—t ブチル 4 ヒドロキシメチノレ 4 メチル 1,3—ォキサゾリジン 3 力 ルボン酸メチルエステル
2 t ブチル 4 ヒドロキシメチル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン 3 力 ルボン酸ェチルエステル
(3 ァセチルー 2—t—ブチルー 4ーメチルー 1,3 ォキサゾリジンー4 ィル)メタ ノール
2 t ブチル 4 ヒドロキシメチル 4 メチル 1， 3 ォキサゾリジン 3 力 ルボン酸フエニルエステル
( 3 -ベンゾィル 2—t ブチル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン— 4 ィル)メ タノ一ノレ
2 t ブチル 4 ホルミル -4-メチル—1,3—ォキサゾリジン 3 カルボン酸 tーブチノレエステ/レ
2 t ブチル 4 ホルミル 4 メチル 1,3 ォキサゾリジン 3 カルボン酸 ベンジルエステノレ 2 t ブチル 4 ホルミル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン— 3 カルボン酸 メチルエステル
2 t ブチル 4 ホルミル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン— 3 カルボン酸 ェチノレエステノレ
3 ァセチル 2 t ブチル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン 4 カルボア ルデヒド
2 t ブチル 4 ホルミル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン— 3 カルボン酸 フエ二ノレエステノレ
3 ベンゾィル 2 t ブチル 4 メチル—1,3—ォキサゾリジン 4 カルボア ルデヒド
2-t- -ブチルー 4ーメチル- -4- -[2— (1—メチル 1H ピロ一 -ル一 2- —ィル）ェ チル]― 1,3 ォキサゾリジン - 3 -カルボン酸 t ブチルエステル
2-t- -ブチルー 4ーメチル- -4- -[2— (1—メチル 1H ピロ一 -ル一 2- —ィル）ェ チル]― 1,3 ォキサゾリジン - 3 -力ノレボン酸べンジノレエステノレ
2-t- -ブチルー 4ーメチル- -4- -[2— (1—メチル 1H ピロ一 -ル一 2- —ィル）ェ チル]― 1,3 ォキサゾリジン - 3 -力ノレボン酸メチノレエステノレ
2-t- -ブチルー 4ーメチル- -4- -[2— (1—メチル 1H ピロ一 -ル一 2- —ィル）ェ チル]― 1,3 ォキサゾリジン - 3 -力ノレボン酸フエニノレエステノレ
2-t- -ブチルー 4ーメチル- -4- -[2— (1—メチル 1H ピロ一 -ル一 2- —ィル）ェ チル] - 1,3 ォキサゾリジン - 3 -力ノレボン酸ェチノレエステノレ
3 ァセチルー 2— t—ブチル—4—メチル—4— [2— (1—メチル—1H ピロール 2 ィル）ェチノレ] - 1,3-ォキサゾリジン及び、
3 ベンゾィル—2— t—ブチル—4—メチル—4— [2— (1—メチル—1H ピロ一 ノレ 2 ィル）ェチノレ] - 1,3-ォキサゾリジン。
[14] 下記一般式 (Π)を有する化合物
[化 2]
Figure imgf000111_0001
[上記式中、
Rは、 C Cアルキル基、 C Cァルケ-ル基、フエ-ル基又はベンジル基を示
1 6 2 6
し、
R2は、 C—Cアルキル基、 C—C シクロアルキル基又はフエ-ル基を示し、
1 6 3 10
R3は、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルキルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル
2 6 1 6
基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基を示す。 ]と、 一般式 (ΠΙ)を有する化合物
[化 3]
4 -7 ,i m
R
[上記式中、
R4は、 C -Cアルキル基又は C -Cァルケ-ル基を示し、
1 6 2 6
Zは、ハロゲン原子又は一般式— O— S (O) Reで表される基を示し、
2
RGは、メトキシ基、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C—Cアルキ
1 6 ル基、ハロゲン原子及びメチル基力 なる群力 選択される 1乃至 3個の基で置換さ れていてもよいフヱ-ル基を示す。 ]
とを塩基及び配位性試薬の存在下、溶媒存在下若しくは非存在下反応を行なうこと により、下記一般式 (la)
[化 4]
Figure imgf000111_0002
[上記式中、
R R2 R3及び R4は、前記と同意義を示す。 ] を有する化合物を製造する方法。
[15] 請求項 14において、
ハロゲン原子が、臭素原子又はヨウ素原子である、一般式 (la)を有する化合物の製 造方法。
[16] 請求項 14乃至請求項 15から選択されるいずれか 1項において、
使用される配位性試薬が、 DMPU、 DMI、 NMP、 DMAc、 DMF、 DMSO、ジグラ ィム、トリグライム及びテトラグライム力 なる群より選択される 1種又は 2種以上である 、一般式 (la)を有する化合物の製造方法。
[17] 請求項 14乃至請求項 15から選択されるいずれか 1項において、
使用される配位性試薬が、トリグライム又はテトラグライムである、一般式 (la)を有する 化合物の製造方法。
[18] 請求項 14乃至請求項 17から選択されるいずれか 1項において、
使用される塩基が、 LHMDS、 LDA、 SHMDS、 KHMDS及びカリウム t—ブトキシ ドからなる群より選択される 1種又は 2種以上である、一般式 (la)を有する化合物の 製造方法。
[19] 請求項 14乃至請求項 17から選択されるいずれか 1項において、
使用される塩基が、カリウム t—ブトキシドである、一般式 (la)を有する化合物の製造 方法。
[20] 請求項 14乃至請求項 19から選択されるいずれか 1項において、
使用される溶媒が、テトラヒドロフラン、 1, 3 ジォキソラン、 1, 4 ジォキサン及び 1 , 2—ジメトキシェタン力もなる群より選択される 1種又は 2種以上である、一般式 (la) を有する化合物の製造方法。
[21] 請求項 14乃至請求項 19から選択されるいずれか 1項において、
使用される溶媒が、テトラヒドロフラン又は 1, 2—ジメトキシェタンである、一般式 (la) を有する化合物の製造方法。
[22] 請求項 14乃至請求項 21から選択されるいずれか 1項において、
反応温度が、 25°C以上 10°C以下である、一般式 (la)を有する化合物の製造方法 請求項 14乃至請求項 22から選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
溶媒に配位性試薬、一般式 (Π)を有する化合物及び一般式 (III)を有する化合物を 加えた後に塩基を加える、一般式 (la)を有する化合物の製造方法。
下記一般式 (la)を有する化合物
Figure imgf000113_0001
(la)
[上記式中、
Rは、 C Cアルキル基、 C Cァルケ-ル基、フエ-ル基又はベンジル基を示
1 6 2 6
し、
R2は、 C—Cアルキル基、 C—C シクロアルキル基又はフエ-ル基を示し、
1 6 3 10
R3は、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルキルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル
2 6 1 6
基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基を示し、
R4は、 C—Cアルキル基又は C—Cァルケ-ル基を示す。 ]
1 6 2 6
を還元剤と溶媒中反応を行なうことにより、下記一般式 (lb)を有する化合物
[化 6]
Figure imgf000113_0002
(lb)
[上記式中、
R2、 R3及び R4は、前記と同意義を示す。 ]
を製造する方法。
請求項 24において、 使用される還元剤が、水素化ホウ素カリウムと塩化リチウムの組み合わせである、一 般式 (lb)を有する化合物の製造方法。
下記一般式 (lb)を有する化合物
Figure imgf000114_0001
(lb)
[上記式中、
R2は、 C -Cアルキル基、 C—C シクロアルキル基又はフエ-ル基を示し、
1 6 3 10
R3は、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルキルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル
2 6 1 6
基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基を示し、
R4は、 C—Cアルキル基又は C—Cァルケ-ル基を示す。 ]
1 6 2 6
を酸化剤と溶媒中反応を行なうことにより、下記一般式 (Ic)を有する化合物
[化 8]
Figure imgf000114_0002
(lc)
[上記式中、
R2、 R3及び R4は、前記と同意義を示す。 ]
を製造する方法。
[27] 請求項 26において、
使用される酸化剤が、 TEMPO,臭化ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム及び炭酸水 素ナトリウムの組み合わせである、一般式 (Ic)を有する化合物の製造方法。
[28] 下記一般式 (la)を有する化合物
Figure imgf000115_0001
(la)
[上記式中、
Rは、 C Cアルキル基、 C Cァルケ-ル基、フエ-ル基又はベンジル基を示
1 6 2 6
し、
R2は、 C—Cアルキル基、 C—C シクロアルキル基又はフエ-ル基を示し、
1 6 3 10
R3は、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルキルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル
2 6 1 6
基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基を示し、
R4は、 C—Cアルキル基又は C—Cァルケ-ル基を示す。 ]
1 6 2 6
を還元剤と溶媒中反応を行なうことにより、下記一般式 (Ic)を有する化合物
[化 10]
Figure imgf000115_0002
(Ic)
[上記式中、
R2、 R3及び R4は、前記と同意義を示す。 ]
を製造する方法。
[29] 請求項 28において、
使用される還元剤が、水素化ビス（2—メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムである
、一般式 (Ic)を有する化合物の製造方法。
[30] 下記一般式 (Ic)を有する化合物
[化 11] ？ cHO
(lc)
[上記式中、
R2は、 C -Cアルキル基、 C—C シクロアルキル基又はフエ-ル基を示し、
1 6 3 10
R3は、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルキルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル
2 6 1 6
基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基を示し、
R4は、 C—Cアルキル基又は C—Cァルケ-ル基を示す。 ]と、
1 6 2 6
下記一般式 (IV)を有する化合物
[化 12]
Figure imgf000116_0001
[上記式中、
wは、ホスホ-ゥム塩又はホスホン酸エステルを示し、
Xは、ビ-レン基、硫黄原子、 C—Cアルキル基で置換された窒素原子、シリル基
1 6
で置換された窒素原子、ァシル基で置換された窒素原子又は酸素原子を示し、
Yは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ
1 8 1 8 基又は C—Cアルカノィル基を示す。 ]
2 8
とを塩基の存在下、溶媒中縮合反応を行ない、
次に、水素添加反応を行なうことにより、下記一般式 (Id)を有する化合物
[化 13]
Figure imgf000116_0002
[上記式中、
R2、 R3、 R4、 X及び Yは、前記と同意義を示す。 ]
を製造する方法。
[31] 請求項 30において、
W力 トリフエ-ルホスホ-ゥムョージドである、一般式 (Id)を有する化合物の製造方 法。
[32] 請求項 30乃至請求項 31において、
塩基が、カリウム t—ブトキシドである、一般式 (Id)を有する化合物の製造方法。
[33] 一般式 (IV' ' )を有する化合物
[化 14]
Figure imgf000117_0001
[上記式中、
R5は、置換基群 αカゝら選択される基で置換されていてもよい C — Cアルキル基又
1 6
は置換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ 、5— 10員芳香族環基を示す 力 或いは二つの R5基は、二つの R5基に結合している窒素原子と一緒になつて、置 換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ!/ヽ4 8員含窒素複素環基を示し、 Xは、ビ-レン基、硫黄原子、 C —Cアルキル基で置換された窒素原子、シリル基
1 6
で置換された窒素原子、ァシル基で置換された窒素原子又は酸素原子を示し、 Yは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 C — Cアルキル基、 C — Cアルコキシ
1 8 1 8 基又は C Cアルカノィル基を示し、
2 8
置換基群 αは、ハロゲン原子、シァノ基、 C —Cアルキル基、 C —Cアルコキシ
1 8 1 8
基、 C Cアルキルチオ基及びァシル基を示す。 ]又はその塩と、
1 8
一般式 (Α)を有する化合物
[化 15]
R6
P-R6 (Α)
R6 [上記式中、
R6は、置換基群 αカゝら選択される基で置換されていてもよい C — Cアルキル基、
1 6
置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C - Cアルコキシ基、置換基
1 6
群 oから選択される基で置換されて!、てもよ!/ヽ 5— 10員芳香族環基基又は置換基 群 exから選択される基で置換されて!、てもよ ヽ 5 - 10員芳香族環ォキシ基を示し、 置換基群 aは、上記と同意義を示す。 ]とを、
一般式 (B)を有する化合物: R7— V
[式中、
R7は、ァシル基を示し、
Vは、ハロゲン原子又は一般式— O— S (O) Reで表される基であり、 Reは、メトキシ
2
基、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C Cアルキル基又はハロ
1 6
ゲン原子及びメチル基カゝらなる群カゝら選択される 1乃至 3個の基で置換されていても よ ヽフ 二ル基を示す。 ]の存在下に溶媒中反応させることを特徴とする、 一般式 (IV' )を有する化合物
[化 16]
Figure imgf000118_0001
[上記式中、 R6、 V、 X及び Yは、上記と同意義を示す。 ]の製造方法。
[34] X力 メチル基で置換された窒素原子である請求項 33に記載の製造方法。
[35] Y力 水素原子、 C Cアルキル基又は C Cアルコキシ基である請求項 33又
1 6 1 6
は請求項 34に記載の製造方法。
[36] R5が、 C — Cアルキル基、又は二つの R5基力 二つの R5基に結合している窒素
1 6
原子と一緒になつて、ピロリジン若しくはピペリジンである請求項 33乃至請求項 35か ら選択される ヽずれか 1項に記載された製造方法。
[37] R6が、フ -ル基である請求項 33乃至請求項 36から選択されるいずれ力 1項に記 載された製造方法。
[38] R7が、 C - Cアルキル—カルボニル基である請求項 33乃至請求項 37から選択さ れる!ヽずれか 1項に記載された製造方法。
一般式 (IV' ' )を有する化合物
[化 17]
r5 ^ Υ (iv")
[上記式中、
R5は、置換基群 αカゝら選択される基で置換されていてもよい C — Cアルキル基又
1 6
は置換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ 、5— 10員芳香族環基を示す 力 或いは二つの R5基は、二つの R5基に結合している窒素原子と一緒になつて、置 換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ!/ヽ4 8員含窒素複素環基を示し、 Xは、ビ-レン基、硫黄原子、 C - Cアルキル基で置換された窒素原子、シリル基
1 6
で置換された窒素原子、ァシル基で置換された窒素原子又は酸素原子を示し、 Yは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 C — Cアルキル基、 C — Cアルコキシ
1 8 1 8 基又は C Cアルカノィル基を示し、
2 8
置換基群 αは、ハロゲン原子、シァノ基、 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシ
1 8 1 8
基、 C Cアルキルチオ基及びァシル基を示す。 ]又はその塩と、
1 8
一般式 (Α)を有する化合物
[化 18]
(Α)
Figure imgf000119_0001
[上記式中、
R6は、置換基群 αカゝら選択される基で置換されていてもよい C — Cアルキル基、
1 6
置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C - Cアルコキシ基、置換基
1 6
群 oから選択される基で置換されて!、てもよ!/ヽ 5— 10員芳香族環基基又は置換基 群 exから選択される基で置換されて!、てもよ ヽ 5 - 10員芳香族環ォキシ基を示し、 置換基群 aは、上記と同意義を示す。 ]とを、
一般式 (B)を有する化合物: R7— V [式中、
R7は、ァシル基を示し、
Vは、ハロゲン原子又は一般式— O— S (O) Reで表される基であり、 Reは、メトキシ
2
基、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C Cアルキル基又はハロ
1 6
ゲン原子及びメチル基カゝらなる群カゝら選択される 1乃至 3個の基で置換されていても ょ ヽフ 二ル基を示す。 ]の存在下に溶媒中反応させて製造した一般式 (IV' )を有 する化合物
Figure imgf000120_0001
[上記式中、 R6、 V、 X及び Yは、上記と同意義を示す。 ]と、
一般式 (Ic)を有する化合物
[化 20]
Figure imgf000120_0002
(Ic)
[上記式中、
R2は、 C -Cアルキル基、 C—C シクロアルキル基又はフエ-ル基を示し、
1 6 3 10
R3は、 C—Cアルカノィル基、 C—Cアルキルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル
2 6 1 6
基、フエ-ルォキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基を示し、
R4は、 C—Cアルキル基又は C—Cァルケ-ル基を示す。 ]とを塩基の存在下、
1 6 2 6
溶媒中縮合反応を行ない、
次に、水素添加反応を行なうことにより、一般式 (Id)を有する化合物
[化 21]
Figure imgf000121_0001
(Id)
[上記式中、
R2、 R3、 R4、 X及び Yは、前記と同意義を示す。 ]を製造する方法。
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