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WO2005120470A1 - Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches system auf basis eines klebstoffs zur verabreichung von norelgestromin oder dessen kombination mit einem estrogen - Google Patents

Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches system auf basis eines klebstoffs zur verabreichung von norelgestromin oder dessen kombination mit einem estrogen Download PDF

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WO2005120470A1
WO2005120470A1 PCT/EP2005/006213 EP2005006213W WO2005120470A1 WO 2005120470 A1 WO2005120470 A1 WO 2005120470A1 EP 2005006213 W EP2005006213 W EP 2005006213W WO 2005120470 A1 WO2005120470 A1 WO 2005120470A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
estradiol
day
norelgestromin
matrix
days
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2005/006213
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English (en)
French (fr)
Inventor
Martina Wilhelm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hexal AG
Original Assignee
Hexal AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexal AG filed Critical Hexal AG
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Priority to EP05753157A priority patent/EP1761252A1/de
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
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    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers

Definitions

  • the invention relates to a matrix-controlled transdermal therapeutic system with norelgestromin alone or in combination with an estrogen, in particular ethinyl estradiol.
  • a hot melt adhesive in particular a styrene block copolymer, can be used for the matrix.
  • Norelgestromin (17-deacylnorgestimate; 13-ethyl-17-hydroxy-18, 19-dinor-17-alpha-pregn-4-en-20-yn-3-one oxime) belongs to the group of progestogens. Norelgestromin inhibits the release of the lutenizing hormone (LH) and has an ovulation-inhibiting effect.
  • LH lutenizing hormone
  • An advantage of 17-deacylnorgestimate is its lower androgenic effect compared to the prodrug norgestimate or its other metabolites, such as 3-ketone orgestone and levonorgestrel.
  • Estrogens inhibit the secretion of the follicle-stimulating hormone (FSH) and thus inhibit ovulation.
  • Estrogens include, for example, 17-beta estradiol and ethinyl estradiol.
  • Preparations with Norelgestromin can be used for contraception in women.
  • Combination products with norelgestromin and ethinylestradiol can be used for contraception and for hormone replacement therapy in women.
  • Mat-controlled transdermal therapeutic systems contain an active ingredient-impermeable backing layer, one or more active substance-containing matrix layers and a removable protective layer (release liner).
  • the matrix layer (s) can be self-adhesive or coated with a pressure sensitive adhesive.
  • transdermal therapeutic system With the help of a transdermal therapeutic system, the hepatic metabolism of the active substances that occurs with oral administration is avoided. This relieves the liver and avoids gastrointestinal side effects. In addition, smaller amounts of active ingredient are sufficient to achieve the same effect.
  • a transdermal application also has the advantage that the active ingredient has a systemic effect immediately after permeation through the skin, as a result of which a constant blood plasma level can be guaranteed.
  • plasters which remain fully effective for several days, is also a benefit for the patient. Since the system is applied externally, it can fulfill its intended function for a very long time without changing.
  • a transdermal therapeutic system with an outer layer 2 an intermediate layer (tie layer) and a base (base layer 4) is known, wherein the base can be a membrane controlling the release of active ingredient.
  • Non-pressure-sensitive formulations of styrene block copolymers as thermoplastic elastomers are used for the intermediate layer proposed.
  • the known system is said to be suitable for a number of active ingredients which include norelgestromin.
  • WO 2003/082 336 AI describes a transdermal therapeutic system with a cover layer, an active substance-containing adhesive layer and a removable protective layer.
  • the adhesive layer contains a polyisobutylene / polybutene adhesive and, among other things, Norelgestromin as an active ingredient (Example 12).
  • DE 102 11 832 AI describes a transdermal therapeutic system in plaster form for the controlled release of estrogens and / or gestagens, in which the active substance-containing reservoir contains a vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer and substances which improve cohesion, these cohesion improvers including styrene-butadiene-styrene - Block polymers and styrene-isoprene-styrene block polymers can be.
  • DE 101 18 282 A1 discloses a pressure sensitive adhesive for medical applications based on ethylene-vinyl acetate copolymers with a polymer component and an adhesive resin component, the pressure sensitive adhesive being a hot melt pressure sensitive adhesive (claim 8).
  • the pressure sensitive adhesive it is emphasized as an advantage that the proportion of adhesive resin is relatively low, in comparison to pressure sensitive adhesives based on synthetic rubber polymers, such as styrene-isoprene-styrene block copolymers (SIS) or styrene-butadiene-styrene Block copolymers (SBS).
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymers
  • SBS styrene-butadiene-styrene Block copolymers
  • DE 695 06 157 T2 describes a transdermal self-adhesive matrix system for the percutaneous administration of a hormone from a carrier and a self-adhesive matrix which, in addition to a Styrene-isoprene-styrene triblock copolymer comprises an adhesive resin, a plasticizer and crotamiton or an N-substituted 2-pyrrolidone.
  • transdermal system containing norelgestromin alone or in combination with an estrogen is already known from EP 0 836 506 B1. It contains a) an active substance-impermeable back layer and b) an active substance-containing matrix layer with polyisobutylene and / or silicone as pressure-sensitive adhesive. Lactate esters with C12-C18 aliphatic alcohols, oleic acid and polyethylene glycol monolaurate are mentioned as enhancers. Lauryl lactate is preferably used.
  • No. 5,422,119 describes a transdermal therapeutic system for hormone replacement therapy with an estrogen and / or progestin, for example 17-deacetylnorgestimate.
  • Polyacrylates are used as the matrix.
  • the solids content of polymer in the coating solution during matrix production is low (25 to 30%) in the case of polyacrylates and polyisobutylenes. That large amounts of solvent must be used in the production of an active substance-containing matrix, which causes a high environmental impact.
  • a pressure-sensitive adhesive with good adhesive strength and a low cold flow is desirable. With a high adhesive strength you can ensure that the plaster reliably over the entire duration of use sticks to the skin. Low cold flow is desirable to prevent the adhesive from swelling out when the plaster is stored or used. During storage, this causes the patch to stick to the packaging. When the plaster is worn, a high flow of cold leads to unsightly dirt marks on the skin.
  • the object of the invention is to provide a matrix plaster with norelgestromin and optionally an estrogen, the matrix plaster adhering well to the skin and having little cold flow.
  • An environmentally friendly method for producing the matrix plaster is also to be provided.
  • the object on which the invention is based is achieved by a transdermal therapeutic system with an active substance-impermeable cover layer, active substance-containing matrix and removable protective layer, the matrix as active substances containing norelgestromin and an optional estrogen as well as a pressure-sensitive hot melt adhesive and optional auxiliary substances or consisting thereof.
  • the system according to the invention can be used in particular for contraception with an amount of 100 to 300 ⁇ g / day Norelgestromin for a wearing time of 1 to 10 days.
  • system according to the invention can be provided with an amount of approximately 150 ⁇ g / day norelgestromin for a wearing time of 1 to 10 days.
  • the system according to the invention can be provided with an estrogen which is selected from the following group: natural 17-beta estradiol, semisynthetic estradiol derivative, estradiol ester and 17-alkylated estrogen.
  • the system according to the invention can also be used
  • system according to the invention can be provided - with norelgestromin and ethinylestradiol or - with norelgestromin and 17-beta-estradiol as active ingredients.
  • the system according to the invention in particular for contraception, can be provided with an amount of 100 to 300 ⁇ g / day norelgestromin and from 10 to 35 ⁇ g / day ethinyl estradiol for a wearing time of 1 to 10 days. Furthermore, the system according to the invention can be provided with an amount of about 150 ⁇ g / day of norelgestromin and of about 20 ⁇ g / day of ethinyl estradiol for a wearing time of 1 to 10 days.
  • the system according to the invention in particular for hormone replacement therapy, can be provided with an amount of 150 to 350 ⁇ g / day norelgestromin and from 5 to 45 ⁇ g / day ethinyl estradiol for a wearing time of 1 to 10 days.
  • system according to the invention can be provided with an amount of 175 to 300 ⁇ g / day norelgestromin and from 10 to 35 ⁇ g / day ethinyl estradiol for a wearing time of 7 days.
  • the system according to the invention in particular for hormone replacement therapy, can be provided with an amount of 150 to 350 ⁇ g / day norelgestromin and from 20 to 175 ⁇ g / day 17-beta-estradiol for a wearing time of 1 to 10 days.
  • system according to the invention can be provided with an amount of 175 to 300 ⁇ g / day norelgestromin and from 30 to 150 ⁇ g / day 17-beta-estradiol for a wearing time of 7 days.
  • the hot melt adhesive can be - a copolymer of styrene and at least one further monomer which is selected from the following group: isoprene and / or butadiene and / or ethylene, or - a mixture of such copolymers.
  • the copolymer as a hot melt adhesive is a gradient, block or graft copolymer or
  • the copolymer mixture as a hot melt adhesive be a mixture of gradient, block and / or graft copolymers.
  • the system according to the invention can be provided with a styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS) as a copolymer.
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • system according to the invention with a content of penetration enhancer and / or solubilizer and / or filler and / or resin can be provided as an auxiliary.
  • system according to the invention can be provided with a penetration content of 1 to 20% by weight based on the matrix.
  • a penetration conveyor which is selected from the following group:
  • 1-alkylpyrrolidone e.g. N-methyl-2-pyrrolidone
  • nonionic surfactants anionic surfactants; cationic surfactants; - terpenes; Tea tree oil;
  • a penetration enhancer which is selected from the following group: laurocapram as azone; - DMSO as alkyl methyl sulfoxide; - Lauryl ether, esters of polyoxyethylene, sorbitan fatty acid esters and / or ethoxylated sorbitan fatty acid esters as nonionic surfactant (s);
  • a system containing soluble polyvinylpyrrolidone can be provided as a solubilizer.
  • system according to the invention with a content of Kollidon vinyl acetate can be provided as a solubilizer.
  • the system according to the invention can be provided with a filler content which is selected from the following group: silicon dioxide, insoluble polyvinylpyrrolidone, metal oxide, talc, silicate, stearate, polyethylene, polystyrene and mixtures of several of these fillers.
  • a filler content which is selected from the following group: silicon dioxide, insoluble polyvinylpyrrolidone, metal oxide, talc, silicate, stearate, polyethylene, polystyrene and mixtures of several of these fillers.
  • the system according to the invention can also be used
  • Titanium oxide and / or zinc oxide as metal oxide and / or
  • Zinc stearate can be provided as stearate.
  • the system according to the invention with a content of rosin, phenol resin, alkylphenol resin, petroleum resin and / or xylene resin can be provided as the resin.
  • a further embodiment of the invention relates to a method for producing a transdermal therapeutic system with an active substance-impermeable cover layer, active substance-containing matrix and removable protective layer, the matrix as active substances containing or consisting of norelgestromin and an optional estrogen as well as a pressure-sensitive hot melt adhesive and optional auxiliary substances, in particular for a System according to the invention described above, wherein one
  • the active ingredient (s) and the hot melt adhesive are dissolved or suspended in a solvent or solvent mixture
  • the resulting solution or suspension may be mixed with one or more auxiliary substances,
  • the resulting solution or suspension optionally mixed with one or more auxiliary substances, is applied to a film for the top layer or to a film for the removable protective layer,
  • a film for the removable protective layer is laminated to the film for the cover layer or a film for the cover layer is laminated to the film for the removable protective layer and
  • One or more transdermal therapeutic systems are punched out of the resulting laminate.
  • toluene and / or ethyl acetate and / or heptane and / or ketones, such as methyl ethyl ketone can be used as the solvent.
  • the active ingredient (s), the hot melt adhesive and the optional auxiliary substance (s) can be dissolved or suspended in the solvent or the solvent mixture up to a content of 40 to 70% by weight (based on the total weight of the resulting Solution or suspension).
  • the active ingredient (s), the hot-melt adhesive and the optional auxiliary substance (s) can be dissolved or suspended in the solvent or the solvent mixture up to a content of approximately 50% by weight (based on the total weight of the solution obtained or suspension).
  • a plaster according to at least one of claims 1 to 25 can be produced with the method according to the invention.
  • the invention relates to a set with three transdermal therapeutic systems according to the invention, in particular for contraception.
  • the invention also relates to a set with a plurality of plasters according to the invention, in particular for the hormones ⁇ a tz therapi e.
  • the invention relates to a set with 7-day plasters according to the invention.
  • hot melt adhesives are used as pressure-sensitive adhesives for a matrix TTS Norelgestromin and possibly an estrogen are particularly suitable because they show both a high adhesive strength and a high cohesion and thus a low cold flow.
  • the active ingredients are released from a hot melt adhesive in the amount or amount required for therapeutic efficacy (after a certain LAG phase) at a constant rate over several days.
  • the environmental impact of TTS production based on hot melt adhesives is kept low, since coating solutions with hot melt adhesives can be processed with a high solids content due to their viscosity properties.
  • the hot melt adhesive is usually melted between 80 and 200 ° C. and mixed with an active substance.
  • Norelgestromin and the estrogens are very sensitive to temperature.
  • the active ingredient (s) are therefore dissolved together with a hot melt adhesive in a solvent. This solution is then further processed to the active substance-containing, self-adhesive matrix layer.
  • a matrix plaster according to the invention contains a cover layer which is impermeable to the active substance (s), an active layer-containing one
  • Matrix layer and a removable protective layer.
  • the matrix layer contains norelgestromin and possibly an estrogen and a pressure sensitive hot melt adhesive.
  • the hot melt adhesives include copolymers with styrene and at least one monomer selected from the group consisting of isoprene, butadiene and / or ethylene.
  • the copolymers can be gradient, block or graft copolymers. In addition, the order of the monomers can be statistical or be alternating.
  • Block copolymers in particular styrene-isoprene-styrene block copolymers (SIS), are preferably used.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymers are available, for example, under the trade names Califlex D-III or Califlex Tr-1107 from Shell Chemical, JSR5000, JSR 5002 or SR5100 from Japan Synthetic Rubber Co. Ltd.
  • Coating solutions with a hot melt adhesive can be 40 to 70%, preferably about 50%. Solids content is understood to mean the amount of polymer (main part), active substances and auxiliaries, dissolved or suspended in a solvent, which gives a viscosity suitable for coating a film in the manufacture of matrix plasters.
  • the matrix patch according to the invention can contain Norgelstromin alone or in combination with an estrogen.
  • Estrogens include natural 17-beta estradiol, semisynthetic estradiol derivatives such as 11-nitratoestradiol, 7-alpha-methyl-ll-nitratoestradiol, 3,17-beta-estradiol dienanthate, estradiol esters, for example estradiol valerate, -cyprionate, -undecenoate, - decanoate, benzoate, succinate or acetate and 17-alkylated estrogens such as ethinyl estradiol, ethinyl estradiol-3-isopropyl sulfonate or methyl tradiol. Ethinyl estradiol is preferred.
  • a combination of or with norelgestromin and ethinylestradiol has a favorable one Influence on the metabolism, for example they cause an increase in the high-density lipoprotein level and a reduction in the ratio of low-density lipoprotein to high-density lipoprotein in the serum.
  • the matrix TTS according to the invention can be used for contraception in women and for hormone replacement therapy.
  • Norelgestromin can be used in an amount of 100 to 300 ⁇ g per day, preferably about 150 ⁇ g / day.
  • 100 to 300 ⁇ g per day, in particular approximately 150 ⁇ g / day norgelgestromin and 10 to 35 ⁇ g / day, in particular approximately 20 ⁇ g / day ethinylestradiol are preferably used.
  • the matrix TTS according to the invention is designed for a wearing time of 1 to 10 days, preferably 7 days.
  • the size of the patches can be 10 to 50 cm 2 .
  • the patch If the patch is used for contraception, it will be applied on the 5th day of the menstrual cycle and replaced until 21 days have passed. In the case of a 7-day patch, 3 patches are therefore necessary for a period of 21 days.
  • norelgestromin in an amount of 150 to 350 ⁇ g per day, preferably from 175 to 300 ⁇ g / day, together with ethinyl estradiol in an amount of 5 to 45 ⁇ g / day, preferably from 10 to 35 ⁇ g / day be used.
  • the matrix according to the invention can optionally contain permeation promoters, solubilizers, fillers and / or resins.
  • Permeation enhancers can be used to increase the penetration of norelgestromin and the estrogen (s) through the skin.
  • the following substances are suitable as permeation promoters:
  • alkylmethylsulfoxides e.g. DMSO
  • pyrrolidone 1-alkylpyrrolidone e.g. N-methyl-2-pyrrolidone nonionic surfactants, e.g. lauryl ether, esters of polyoxyethylene, sorbitan fatty acid esters, ethoxylated sorbitan fatty acid esters, anionic surfactants, e.g. sodium lauryl sulfate, cationic surfactants, e.g. cetrimide - terpenes
  • anionic surfactants e.g. sodium lauryl sulfate
  • cationic surfactants e.g. cetrimide - terpenes
  • the permeation promoters can be used individually or as a mixture of different individual components.
  • the content of permeation promoters can be 1 to 20% by weight of the matrix.
  • the matrix according to the invention can be solubilizers, for example soluble polyvinylpyrrolidones such as Kollidon- Contain vinyl acetate to increase the solubility of the active ingredients in the matrix.
  • solubilizers for example soluble polyvinylpyrrolidones such as Kollidon- Contain vinyl acetate to increase the solubility of the active ingredients in the matrix.
  • silicon dioxide insoluble polyvinylpyrrolidone
  • metal oxides such as titanium oxide
  • zinc oxide talc
  • silicates such as magnesium or aluminum silicate
  • stearates such as zinc stearate
  • polyethylene polyethylene
  • polystyrene polystyrene and mixtures thereof.
  • the matrix can additionally contain resins, for example rosin, phenol, alkylphenol, petroleum and / or xylene resins.
  • resins for example rosin, phenol, alkylphenol, petroleum and / or xylene resins.
  • Polyester polyethylene, polypropylene, polysiloxane, polyacrylate, ethylene vinyl acetate, polyurethane, polyisobutene or paper, mostly coated with silicone and / or polyethylene, or a mixture of these, are suitable for the removable protective layer.
  • transdermal therapeutic system or matrix TTS according to the invention can be packed in a sachet together with a water absorber (e.g. film made of polypropylene with absorbent).
  • a water absorber e.g. film made of polypropylene with absorbent.
  • a sachet film for example made of polyethylene / aluminum / paper or, can also be used to package the Matrix-TTS
  • Paper / polyethylene / aluminum / polyethylene for example with a thickness greater than 10 ⁇ m, with a high one
  • Waterproofing can be used. In this way, an increase in the water concentration in the matrix can be avoided, which would favor hydrolysis of the norelgestromine or recrystallization of the active ingredient.
  • norelgestromin, optionally an estrogen and at least one hot melt adhesive are dissolved in a solvent or a solvent mixture. This solution is applied to a film for the removable protective layer and dried. A film for the active substance-impermeable cover layer is then applied to this matrix layer.
  • Suitable solvents for the active substances and the hot melt adhesives are, for example, toluene, ethyl acetate, heptane, ketones or mixtures thereof.
  • composition of a matrix TTS according to the invention with norelgestromin and ethinylestradiol
  • the weight percentages relate to the matrix.
  • Norelgestromin and ethinylestradiol are dissolved in an n-heptane / ethyl acetate mixture (1: 1) (active ingredient solution). Then the hot melt adhesive Ecomelt M120 with the Active ingredient solution added and dissolved. The amount of n-heptane / ethyl acetate is chosen so that the solids content of the coating composition is 50%. After the addition of isopropyl myristate, the mixture is homogenized, on a film for the removable protective layer, for. B. applied transparent PET and dried in the drying tunnel. A PET film (eg Hostaphan RN 19) for the active ingredient-impermeable cover layer is then applied to this matrix. The patches are then punched. The plasters show a high adhesive strength and a low cold flow.
  • composition of a matrix TTS according to the invention with norelgestromin and ethinylestradiol
  • the weight percentages relate to the matrix.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System mit wirkstoffundurchlässiger Deckschicht, wirkstoffhaltiger Matrix und abziehbarer Schutzschicht, wobei die Matrix als Wirkstoffe Norelgestromin und ein fakultatives Östrogen sowie ferner einen druckempfindlichen Schmelzklebstoff und fakultative Hilfsstoffe enthält oder daraus besteht.

Description

MATRIXKONTROLLIERTES TRANSDERMALES THERAPEUTISCHES SYSTEM AUF BASIS EINES KLEBSTOFFS ZUR VERABREICHUNG VON NORELGESTROMIN ODER DESSEN KOMBINATION MIT EINEM ESTROGEN
Die Erfindung betrifft ein matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System mit Norelgestromin allein oder in Kombination mit einem Östrogen, insbesondere Ethinylestradiol . Für die Matrix kann ein Schmelzklebstoff, insbesondere ein Styrol-Block-Copolymer, verwendet werden.
Norelgestromin (17-Deacylnorgestimat ; 13-Ethyl-17-hydroxy- 18, 19-dinor-17-alpha-pregn-4-en-20-yn-3-on oxim) zählt zu der Gruppe der Gestagene. Norelgestromin hemmt die Freisetzung des lutenisierenden Hormons (LH) und wirkt so ovulationshemmend. Vorteilhaft an 17-Deacylnorgestimat ist seine geringere andro- gene Wirkung im Vergleich zum Prodrug Norgestimat oder dessen anderen Metaboliten, wie 3-Ketonorgestimat und Levonorgestrel .
Östrogene inhibieren die Sekretion des follikelstimmulierenden Hormons (FSH) und bewirken so eine Hemmung der Ovulation. Zu den Östrogenen zählen beispielsweise 17-beta-Estradiol und Ethinylestradiol .
Präparate mit Norelgestromin können zur Empfängnisverhütung bei Frauen eingesetzt werden. Kombinationspräparate mit Norelgestromin und Ethinylestradiol können zur Empfängnisverhütung und für die Hormonersatztherapie bei Frauen eingesetzt werden.
Bekanntermaßen enthalten matrixkontrollierte transdermale therapeutische Systeme (Matrix-TTS) eine wirkstoffundurchlässige Deckschicht (backing layer) , eine oder mehrere wirkstoffhaltige Matrixschichten und eine abziehbare Schutzschicht (release liner) . Die Matrixschicht (en) können selbstklebend oder mit einem Haftkleber beschichtet sein.
Mit Hilfe eines transdermalen therapeutischen Systems wird die hepatische Metabolisierung der Wirkstoffe, die bei oraler Gabe eintritt, umgangen. Dadurch wird die Leber entlastet und gastrointestinale Nebenwirkungen vermieden. Zudem reichen kleinere Wirkstoffmengen aus, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Eine transdermale Applikation hat zudem den Vorteil, daß der Wirkstoff nach der Permeation durch die Haut direkt systemisch zur Wirkung kommt, wodurch ein konstanter Blutplasmaspiegel garantiert werden kann. Auch die, im Gegensatz zur oralen Darreichung, einfache und bequeme Anwendung von Pflastern, die über mehrere Tage ihre volle Wirksamkeit beibehalten, ist ein Gewinn für den Patienten. Da das System extern appliziert wird, kann es ohne Wechsel sehr lange seine ihm zugedachte Funktion erfüllen.
Aus WO 2004/020 189 AI ist ein transdermales therapeutisches System mit einer Deckschicht (outer layer 2) , einer Zwischenschicht (tie layer) und einer Unterlage (base layer 4) bekannt, wobei die Unterlage eine die Wirkstoff-Freisetzung steuernde Membran sein kann. Für die Zwischenschicht werden unter anderem nicht-druckempfindliche Formulierungen von Styrol-Block-Copolymeren als thermoplastischen Elastomeren vorgeschlagen. Das bekannte System soll für eine Reihe von Wirkstoffen geeignet sein, die Norelgestromin umfassen.
WO 2003/082 336 AI beschreibt ein transdermales therapeutisches System mit einer Deckschicht, einer wirkstoffhaltigen Klebeschicht und einer abziehbaren Schutzschicht. Die Klebeschicht enthält einen Polyisobutylen/Polybuten-Klebstoff und, unter anderem, Norelgestromin als Wirkstoff (Example 12) .
DE 102 11 832 AI beschreibt ein transdermales therapeutisches System in Pflasterform zur kontrollierten Abgabe von Estrogenen und/oder Gestagenen, bei dem das wirkstoffhaltige Reservoir ein Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer und die Kohäsion verbessernde Stoffe enthält, wobei diese Kohäsionsverbesserer unter anderem Styrol-Butadien-Styrol- Blockpolymere und Styrol-Isopren-Styrol-Blockpolymere sein können.
Aus DE 101 18 282 AI ist ein Haftkleber für medizinische Anwendungszwecke auf der Basis von Ethylen-Vinylacetat- Copolymeren mit einer Polymer-Komponente und einer Klebharz- Komponente bekannt, wobei der Haftkleber ein Schmelzhaftkleber sein kann (Anspruch 8) . Für diesen bekannten Haftkleber wird als Vorteil hervorgehoben, dass der Klebharz-Anteil relativ niedrig sei, und zwar im Vergleich zu Haftklebern auf der Basis von synthetischen Kautschuk-Polymeren, wie Styrol- Isopren-Styrol-Blockcopolymeren (SIS) oder Styrol-Butadien- Styrol-Blockcopolymeren (SBS) [0013] .
DE 695 06 157 T2 beschreibt ein transdermales selbstklebendes Matrixsystem zur perkutanen Verabreichung eines Hormons aus einem Träger und einer selbstklebenden Matrix, die neben einem Styrol-Isopren-Styrol-Triblockcopolymer ein Klebeharz, einen Weichmacher und Crotamiton oder ein N-substituiertes 2- Pyrrolidon umfasst.
Ferner ist aus EP 0 836 506 Bl bereits ein transdermales System mit einem Gehalt an Norelgestromin allein oder in Kombination mit einem Östrogen bekannt. Es enthält a) eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht und b) eine wirkstoffhaltige Matrixschicht mit Polyisobutylen und/oder Silikon als druckempfindlichem Kleber. Als Enhancer werden Lactatester mit C12-C18 aliphatischen Alkoholen, Ölsäure und Polyethylenglycolmonolaurat genannt. Bevorzugt wird Lauryllactat verwendet.
US 5,422,119 beschreibt ein transdermales therapeutisches System für die Hormonersatztherape mit einem Östrogen und/oder Progestin, beispielsweise 17-Deacetylnorgestimat . Als Matrix werden Polyacrylate verwendet .
Nachteilig an den in der Literatur beschriebenen Klebern, wie Polyacrylaten, Polyisobutylenen oder Silikonen ist vor allem deren Neigung zum Kaltfluß sowie ihre geringe Klebkraft . Zudem ist der Feststoffgehalt an Polymer in der Beschichtungslösung bei der Matrixherstellung im Falle der Polyacrylate und Poly- isobutylene gering (25 bis 30 %) . D.h. es müssen bei der Herstellung einer wirkstoffhaltigen Matrix große Lösungsmittelmengen eingesetzt werden, wodurch eine hohe Umweltbelastung hervorgerufen wird.
Wünschenswert ist ein druckempfindlicher Kleber mit guter Klebkraft und einem geringen Kaltfluß. Mit einer hohen Klebkraft erreicht man, daß das Pflaster zuverlässig über die gesamte Anwendungsdauer auf der Haut klebt. Geringer Kaltfluß ist erstrebenswert, um bei der Lagerung bzw. der Anwendung des Pflasters ein Herausquellen des Klebers zu vermeiden. Bei der Lagerung führt dies zum Ankleben des Pflasters an der Verpackung. Beim Tragen des Pflasters führt ein hoher Kaltfluß zu unschönen Schmutzrändern auf der Haut.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Matrixpflasters mit Norelgestromin und optional einem Östrogen, wobei das Matrixpflaster gut auf der Haut haften und wenig Kaltfluß aufweisen soll. Ebenso soll ein umweltschonendes Verfahren zur Herstellung des Matrixpflasters bereitgestellt werden.
Gemäß einer Ausführungform wird die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe durch ein transdermales therapeutisches System mit wirkstoffundurchlässiger Deckschicht, wirkstoffhaltiger Matrix und abziehbarer Schutzschicht gelöst, wobei die Matrix als Wirkstoffe Norelgestromin und ein fakultatives Östrogen sowie ferner einen druckempfindlichen Schmelzklebstoff und fakultative Hilfsstoffe enthält oder daraus besteht .
Für Schmelzklebstoffe kann auf den Stand, der Technik verwiesen werden, etwa Van Nostraud Reinhold, Thermoplastic Rubbers : A- B-A Block Copolymers : 217 ff.; Erwins et al . , Thermoplastic Rubbers: A-B-A Block Copolymers: 317 ff. In: Satas (Herausgeber) , Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2. Auflage, New York 1989, sowie EP 0 842 662 AI.
Das erfindungsgemäße System kann insbesondere zur Empfängnisverhütung mit einer Menge von 100 bis 300 μg/Tag Norelgestromin für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen versehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einer Menge von etwa 150 μg/Tag Norelgestromin für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen versehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Östrogen versehen sein, das aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: natürliches 17-beta-Estradiol , semisynthetisches Estradiol- Derivat, Estradiolester und 17-alkyliertes Östrogen.
Ferner kann das erfindungsgemäße System mit
- 11-Nitratoestradiol, 7-alpha-Methyl-ll-nitratoestradiol oder 3 , 17-beta-Estradioldienanthat als semisynthetisches Estradiol- Derivat oder Estradiolvalerat , Estradiolcyprionat, Estradiolundecenoat , Estradioldecanoat, Estradiolbenzoat , Estradiolsuccinat oder Estradiolacetat als Estradiolester oder - Ethinylestradiol, Ethinylestradiol-3-isopropylsulfonat oder Methylestradiol als 17-alkyliertes Östrogen versehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße System - mit Norelgestromin und Ethinylestradiol oder - mit Norelgestromin und 17-beta-Estradiol als Wirkstoffe versehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße System insbesondere zur Empfängnisverhütung mit einer Menge von 100 bis 300 μg/Tag Norelgestromin und von 10 bis 35 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen versehen sein. Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einer Menge von etwa 150 μg/Tag Norelgestromin und von etwa 20 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen versehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße System insbesondere zur Hormonersatz therapie mit einer Menge von 150 bis 350 μg/Tag Norelgestromin und von 5 bis 45 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen versehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einer Menge von 175 bis 300 μg/Tag Norelgestromin und von 10 bis 35 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 7 Tagen versehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße System insbesondere zur Hormonersatz therapie mit einer Menge von 150 bis 350 μg/Tag Norelgestromin und von 20 bis 175 μg/Tag 17-beta-Estradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen versehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einer Menge von 175 bis 300 μg/Tag Norelgestromin und von 30 bis 150 μg/Tag 17-beta-Estradiol für eine Tragezeit von 7 Tagen versehen sein.
Bei dem Schmelzklebstoff kann es sich erfindungsgemäß um - ein Copolymer von Styrol und mindestens einem weiteren Monomer, das aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Isopren und/oder Butadien und/oder Ethylen, oder - ein Gemisch von derartigen Copolymeren handeln.
Bei dem erfindungsgemäßen System kann - das Copolymer als Schmelzklebstoff ein Gradient-, Blockoder Pfropf-Copolymer ist oder
- das Copolymer-Gemisch als Schmelzklebstoff ein Gemisch aus Gradient-, Block- und/oder Pfropf-Copolymeren sein.
Das erfindungsgemäße System kann mit einem Styrol-Isopren- Styrol-Block-Copolymer (SIS) als Copolymer vorgesehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Gehalt an Penetrationsförderer und/oder Lösungsvermittler und/oder Füllstoff und/oder Harz als Hilfsstoff vorgesehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Gehalt an Penetrationsförderer von 1 bis 20 Gew.-% auf Basis der Matrix vorgesehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Penetrationsförderer vorgesehen sein, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist :
- gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen und/oder deren Ester;
- gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen und/oder deren Ester und/oder Salze; Polyolfettsäureester, wie z.B. Cetiol HE; Polyalkohole;
- Azone;
- Alkylmethylsulfoxide;
- Pyrrolidon;
- 1-Alkylpyrrolidon, wie z.B. N-Methyl-2-pyrrolidon;
- nichtionische Tenside; anionische Tenside; kationische Tenside; - Terpene; Teebaumöl ;
- gesättigte und/oder ungesättigte cyclische Ketone; natürliches Vitamin E und/oder synthetisches Vitamin E und/ oder Vitamin E-Derivate; Blockcopolymere von Polyethylenglykol und Dimethylsiloxan mit kationischer Gruppe an einem Ende; Polysiloxane; Polyoxyethylen-10-stearylether und/oder Gemisch aus Polyoxyethylen-10-stearylether und Glyceryldilaurat ; Dodecyl-2- (N,N-dimethylamino) -propanoltetradecanoat und/ oder Dodecyl-2- (N,N-dimethylamino) -propianat;
- N-Acetylprolinatester mit mehr als 8 C-Atomen; Dirnethyl- (arylimino) -sulfuran;
- Gemisch aus Ölsäureanaloga und Propylenglykol ;
- Gemisch aus Padimat 0, Octylsalicylat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat , Octylmethoxycinnamat und/oder Laurocapram; Phospholipide; Polyoxyethylen-7-glycerol-monococoat ;
- 2-0ctyldodecanol;
- Transcutol®,.
- Harnstoff; und/oder Propylenglycollaurate .
Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Penetrationsförderer vorgesehen sein, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist : - Laurocapram als Azon; - DMSO als Alkylmethylsulfoxid; - Laurylether, Ester von Polyoxyethylen, Sorbitanfettsäureester und/oder ethoxylierte Sorbitanfettsäureester als nichtionisches Tensid(e) ;
- Natriumlaurylsulfat als anionisches Tensid;
- Cetrimid als kationisches Tensid;
- Lauroglycol als Propylenglycollaurat ; und/oder
- Laurylacetat und/ojder Isopropylmyristat .
Ferner kann System mit einem Gehalt an löslichem Polyvinylpyrrolidon als Lösungsvermittler vorgesehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Gehalt an Kollidon-Vinylacetat als Lösungsvermittler vorgesehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Gehalt an einem Füllstoff vorgesehen sein, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Siliciumdioxid, unlösliches Polyvinylpyrrolidon, Metalloxid, Talkum, Silikat, Stearat, Polethylen, Polystyrol und Mischungen mehrerer dieser Füllstoffe.
Ferner kann das erfindungsgemäße System mit
- Titanoxid und/oder Zinkoxid als Metalloxid und/oder
- Magnesiumsilikat und/oder Aluminiumsilikat als Silikat und/oder
- Zinkstearat als Stearat vorgesehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Gehalt an Collophoniumharz, Phenolharz, Alkylphenolharz, Petroleumharz und/oder Xylolharz als Harz vorgesehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einer Größe von 10 bis 50 cm2 vorgesehen sein. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems mit wirkstoffundurchlässiger Deckschicht, wirkstoffhaltiger Matrix und abziehbarer Schutzschicht, wobei die Matrix als Wirkstoffe Norelgestromin und ein fakultatives Östrogen sowie ferner einen druckempfindlichen Schmelzklebstoff und fakultative Hilfsstoffe enthält oder daraus besteht, insbesondere für ein vorstehend beschriebenes erfindungsgemäßes System, wobei man
- den oder die Wirkstoffe und den Schmelzklebstoff in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel-Gemisch löst oder suspendiert,
- die anfallende Lösung oder Suspension gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffe versetzt,
- die anfallende und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen versetzte Lösung oder Suspension auf eine Folie für die Deckschicht oder auf eine Folie für die abziehbare Schutzschicht aufträgt,
- die Folie mit der aufgetragenen Lösung oder Suspension trocknet,
- auf die Folie für die Deckschicht eine Folie für die abziehbare Schutzschicht laminiert oder auf die Folie für die abziehbare Schutzschicht eine Folie für die Deckschicht laminiert und
- aus dem anfallenden Laminat ein oder mehrere transdermale therapeutische Systeme ausstanzt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man als Lösungsmittel Toluol und/oder Ethylacetat und/oder Heptan und/oder Ketone, wie Methylethylketon, verwenden. Ferner kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren den oder die Wirkstoffe, den Schmelzklebstoff und den oder die fakultativen Hilfsstoffe in dem Lösungsmittel oder dem Lösungsmittel-Gemisch bis zu einem Gehalt von 40 bis 70 Gew.-% lösen oder suspendieren (bezogen auf das Gesamtgewicht der anfallenden Lösung oder Suspension) .
Ferner kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren den oder die Wirkstoffe, den Schmelzklebstoff und den oder die fakultativen Hilfsstoffe in dem Lösungsmittel oder dem Lösungsmittel-Gemisch bis zu einem Gehalt von etwa 50 Gew.-% lösen oder suspendieren (bezogen auf das Gesamtgewicht der anfallenden Lösung oder Suspension) .
Ferner kann man mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Pflaster gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 25 herstellen.
Schließlich betrifft die Erfindung ein Set mit drei erfindungsgemäßem transdermalen therapeutischen Systemen insbesondere zur Empfängnis Verhütung.
Schließlich betrifft die Erfindung auch ein Set mit mehreren erfindungsgemäßen Pflastern insbesondere zur Hormone εa tz therapi e .
Schließlich betrifft die Erfindung ein Set mit erfindungsgemäßen 7-Tage-Pflästern.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Schmelzklebstoffe als druckempfindliche Kleber für ein Matrix-TTS mit Norelgestromin und ggf . einem Östrogen besonders gut geeignet sind, da sie sowohl eine hohe Klebkraft als auch eine hohe Kohäsion und damit einen geringen Kaltfluß zeigen. Zudem werden die Wirkstoffe aus einem Schmelzklebstoff in der für die therapeutische Wirksamkeit erforderlichen Höhe bzw. Menge (nach einer bestimmten LAG-Phase) mit einer über mehrere Tage konstanten Rate freigesetzt. Zudem wird die Umweltbelastung bei der TTS-Herstellung auf Basis von Schmelzklebstoffen gering gehalten, da Beschichtungslösungen mit Schmelzklebstoffen, aufgrund ihrer Viskositätseigenschaften, mit einem hohen Feststoffgehalt verarbeitet werden können.
Üblicherweise wird für die Herstellung einer wirkstoffhaltigen Matrix der Schmelzklebstoff zwischen 80 und 200 °C geschmolzen und mit einem Wirkstoff gemischt. Norelgestromin und die Östrogene sind jedoch sehr temperaturempfindlich. Erfindungsgemäß wird (werden) daher der (die) Wirkstoff (e) gemeinsam mit einem Schmelzklebstoff in einem Lösungsmittel gelöst. Diese Lösung wird dann zur wirkstoffhaltigen, selbstklebenden Matrixschicht weiterverarbeitet.
Ein erfindungsgemäßes Matrixpflaster enthält eine für den (die) Wirkstoff (e) undurchlässige Deckschicht, eine wirkstoffhaltige
Matrixschicht und eine abziehbare Schutzschicht . Die Matrixschicht enthält Norelgestromin und ggf. ein Östrogen sowie einen druckempfindlichen Schmelzklebstoff.
Zu den Schmelzklebstoffen zählen Copolymere mit Styrol und mindestens einem Monomer ausgewählt aus der Gruppe Isopren, Butadien und/oder Ethylen. Bei den Copolymeren kann es sich um Gradient-, Block- oder Pfropf-Copolymere handeln. Außerdem kann die Reihenfolge der Monomere statistisch oder alternierend sein. Bevorzugt werden Block-Copolymere, insbesondere Styrol-Isopren-Styrol-Block-Copolymere (SIS) verwendet. Styrol-Isopren-Styrol-Block-Copolymere sind beispielsweise unter den Handelsnamen Califlex D-llll oder Califlex Tr-1107 von Shell Chemical, JSR5000, JSR 5002 oder SR5100 von Japan Synthetic Rubber Co. Ltd. oder Quintack 3421 von Nippon Zeon Co. Ltd. erhältlich. Ecomelt M 120 von Collano, Durotak 87-6173 (Fa. National Starch) sowie Dow Corning M6-0153 zählen ebenfalls zu den Styrol-Block- Copolymeren. Es können auch Gemische mit mehreren Copolymeren verwendet werden.
Der Feststoffgehalt der erfindungsgemäßen
Beschichtungslösungen mit einem Schmelzklebstoff kann 40 bis 70 %, bevorzugt etwa 50 % betragen. Unter Feststoffgehalt versteht man die Menge an Polymer (Hauptanteil) , Wirk- und Hilfsstoffen, gelöst oder suspendiert in einem Lösungsmittel, die eine - für die Beschichtung einer Folie bei der Matrixpflaster-Herstellung - geeignete Viskosität ergibt.
Das erfindungsgemäße Matrixpflaster kann Norgelstromin allein oder in Kombination mit einem Östrogen enthalten.
Zu den Östrogen zählen natürliches 17-beta-Estradiol, semisynthetische Estradiol-Derivate wie 11-Nitratoestradiol, 7-alpha-Methyl-ll-nitratoestradiol, 3,17-beta- Estradioldienanthat, Estradiolester, beispielsweise Estradiolvalerat, -cyprionat, -undecenoat, -decanoat, -benzoat, -succinat oder -acetat sowie 17-alkylierte Östrogene wie Ethinylestradiol, Ethinylestradiol-3-isopropylsulfonat oder Methylestradiol . Bevorzugt wird Ethinylestradiol. Eine Kombination von oder mit Norelgestromin und Ethinylestradiol hat einen günstigen Einfluß auf den Stoffwechsel, beispielsweise bewirken sie eine Erhöhung des high-density lipoprotein levels und eine Erniedrigung des Verhältnisses von low-density lipoprotein zu high-density lipoprotein im Serum.
Das erfindungsgemäße Matrix-TTS kann für die Empfängnisverhütung bei Frauen und für die Hormonersatztherapie eingesetzt werden.
Für die Empfängnisverhütung bei Frauen kann Norelgestromin in einer Menge von 100 bis 300 μg pro Tag, bevorzugt von etwa 150 μg/Tag eingesetzt werden. Für ein Kombinationspräparat zur Empfängnisverhütung werden bevorzugt 100 bis 300 μg pro Tag, insbesondere etwa 150 μg/Tag Norgelgestromin und 10 bis 35 μg/Tag, insbesondere etwa 20 μg/Tag Ethinylestradiol verwendet .
Das erfindungsgemäße Matrix-TTS ist für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tage, bevorzugt 7 Tage, angelegt. Die Größe der Pflaster kann 10 bis 50 cm2 betragen.
Wird das Pflaster zur Empfängnisverhütung eingesetzt, dann wird es am 5. Tag des Menstruationszyklus angebracht und so oft ersetzt, bis 21 Tage verstrichen sind. Im Falle eines 7- Tage Pflasters sind demnach 3 Pflaster für den Zeitraum von 21 Tagen notwendig.
Bei einer Hormonersatztherapie für Frauen kann Norelgestromin in einer Menge von 150 bis 350 μg pro Tag, bevorzugt von 175 bis 300 μg/Tag, gemeinsam mit Ethinylestradiol in einer Menge von 5 bis 45 μg/Tag, bevorzugt von 10 bis 35 μg/Tag, eingesetzt werden. Für eine Hormonersatztherapie mit Norelgestromin und 17-beta-Estradiol kann Norelgestromin in einer Menge von 150 bis 350 μg pro Tag, bevorzugt von 175 bis 300 μg/Tag, gemeinsam mit 17-beta-Estradiol in einer Menge von 20 bis 175 μg/Tag, bevorzugt von 30 bis 150 μg/Tag, verwendet werden.
Bei einer Hormonersatztherapie wird ein 7-Tages Pflaster für die Dauer der Therapie fortlaufend ersetzt.
Die erfindungsgemäße Matrix kann neben dem (den) Wirkstoff (en) und einem oder mehreren Schmelzklebstoff (en) gegebenenfalls Permeationsförderer, Lösungsvermittler, Füllstoffe und/oder Harze enthalten.
Um die Penetration von Norelgestromin und dem (den) Östrogen (en) durch die Haut zu erhöhen, können Permeationsförderer eingesetzt werden. Als Permeationsförderer eignen sich folgende Substanzen:
- gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen sowie deren Ester
- gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen sowie deren Ester und Salze Polyolfettsäureester, wie z.B. Cetiol HE; Polyalkohole
- Azone (z. B. Laurocapram)
- Alkylmethylsulfoxide (z.B. DMSO) Pyrrolidon 1-Alkylpyrrolidon, z.B. N-Methyl-2-pyrrolidon nichtionische Tenside, z.B. Laurylether, Ester von Polyoxyethylen, Sorbitanfettsäureester, ethoxylierte Sorbitanfettsäureester anionische Tenside, z.B. Natriumlaurylsulfat kationische Tenside, z.B. Cetrimid - Terpene
- Teebaumöl
- gesättigte und/ oder ungesättigte cyclische Ketone
- natürliches Vitamin E (Copherol F1300) ; synthetisches Vitamin E und/ oder Vitamin E- Derivate
- Blockcopolymere von Polyethylenglykol und Dimethylsiloxan mit kationischer Gruppe an einem Ende Polysiloxane Polyoxyethylen-10-stearylether; Gemisch aus Polyoxyethylen- 10-stearylether und Glyceryldilaurat
- Dodecyl-2- (N, N-dimethylamino) -propanoltetradecanoat und/ oder Dodecyl-2- (N, N-dimethylamino) -propianat
- N-Acetylprolinatester mit mehr als 8 C-Atomen
- Dirnethyl (arylimino) sulfuran
- Gemisch aus Ölsäureanaloga und Propylenglykol
- Gemisch aus Padimat 0, Octylsalicylat , Isopropylmyristat , Isopropylpalmitat, Octylmethoxycinnamat , Laurocapram Phospholipide
- Polyoxyethylen-7-glycerol-monococoat (Cetiol® HE)
- 2-0ctyldodecanol (Eutanol® G)
- Transcutol®
- Harnstoff Propylenglycollaurate (z.B. Lauroglycol®)
Die Permeationsförderer können einzeln oder als Gemisch aus verschiedenen Einzelkomponenten verwendet werden. Der Gehalt an Permeationförderen kann 1 bis 20 Gew.% der Matrix betragen.
Die erfindungsgemäße Matrix kann Lösungsvermittler, beispielsweise lösliche Polyvinylpyrrolidone wie Kollidon- Vinylacetat enthalten, um die Löslichkeit der Wirkstoffe in der Matrix zu erhöhen.
Als Füllstoffe können beispielsweise Siliciumdioxid, unlösliches Polyvinylpyrrolidon, Metalloxide wie Titanoxid . oder Zinkoxid, Talkum, Silikate wie Magensium- oder Aluminiumsilikat, Stearate wie Zinkstearat, Polyethylen, Polystyrol sowie deren Mischungen verwendet werden.
Um die Klebkraft noch weiter zu erhöhen, kann die Matrix zusätzlich Harze enthalten, beispielsweise Collophonium- , Phenol-, Alkylphenol- , Petroleum- und/oder Xylolharze.
Als undurchlässige Deckschicht kommen Folien aus Acetat, Acrylat, Acrylonitril-Butadien-Styrol, Acrylonitril (Methyl Methacrylat) Copolymer, Acrylonitril Copolymer, Ethylen Ethyl Acrylat, Ethylen Methyl Acrylat, Ethylen Vinyl Acetat, Ethylen Vinyl Acetat Copolymer, Ethylen Vinylalkohol Polymer, Ionomere, Nylon (Polyamid) , Nylon (Polyamid) Copolymer, Polybutylen, Polycarbonat , Polyester, Polyethylenterephthalat, thermoplastisches Polyester Copolymer, Polyethylen Copolymer (high density) , Polyethylen (high-molecular-weight, high-density) , Polyethylen (intermediate-molecular-weight, high-density) , Polyethylen (linear low density), Polyethylen (low density), Polyethylen (medium density) , Polyethylenoxid, Polyimid, Polypropylen, Polypropylen (coated) , Polypropylen (oriented) , Polystyrol, Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid und/ oder Styrol- Acrylonitril in Frage, die bei Bedarf metallisiert oder pigmentiert werden können. Für die abziehbare Schutzschicht kommen Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polysiloxan, Polyacrylat, Ethylenvinylacetat, Polyurethan, Polyisobuten oder Papier, meistens mit Silikon- und /oder Polyethylen beschichtet, oder ein Gemisch aus diesen in Betracht.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System bzw. Matrix-TTS kann in ein Sachet zusammen mit einem Wasser- Absorber (z.B. Film aus Polypropylen mit Absorptionsmittel) gepackt werden. Für die Verpackung des Matrix-TTS kann auch eine Sachet-folie, beispielsweise aus Polyethylen/Aluminium/Papier oder
Papier/Polyethylen/Aluminium/Polyethylen, beispielsweise mit einer Dicke größer lOμm, mit einer hohen
Wasserundurchlaßigkeit verwendet werden. Auf diese Weise kann eine Erhöhung der Wasserkonzentration in der Matrix vermieden werden, die eine Hydrolyse des Norelgestromins oder eine Rekristallisation des Wirkstoffs begünstigen würde.
Herstellung:
Für die Herstellung des erfindungsgemäßen Matrix-TTS werden Norelgestromin, ggf. ein Östrogen und mindestens ein Schmelzklebstoff in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch gelöst. Diese Lösung wird auf eine Folie für die abziehbare Schutzschicht aufgetragen und getrocknet . Auf diese Matrixschicht wird dann eine Folie für die wirkstoffundurchlässige Deckschicht aufgebracht. Als Lösungsmittel für die Wirkstoffe und die Schmelzklebstoffe eignen sich beispielsweise Toluol, Ethylacetat, Heptan, Ketone oder deren Gemische.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken.
Beispiel 1;
Zusammensetzung eines erfindungsgemäßen Matrix-TTS mit Norelgestromin und Ethinylestradiol :
Figure imgf000021_0001
Die Gewichtsprozente beziehen sich auf die Matrix.
Herstellungsprozeß:
Norelgestromin und Ethinylestradiol werden in einem n- Heptan/Ethylacetat-Gemisch (1:1) gelöst (Wirkstofflösung) . Anschließend wird der Schmelzklebstoff Ecomelt M120 mit der Wirkstofflösung versetzt und gelöst. Die Menge an n- Heptan/Ethylacetat wird so gewählt, daß sich ein Feststoffgehalt der Beschichtungsmasse von 50 % ergibt. Nach der Zugabe von Isopropylmyristat wird die Mischung homogenisiert, auf eine Folie für die abziehbare Schutzschicht, z. B. transparentes PET aufgetragen und im Trockenkanal getrocknet. Auf diese Matrix wird dann eine PET- Folie (z. B. Hostaphan RN 19) für die wirkstof undurchlässige Deckschicht aufgebracht. Anschließend werden die Pflaster gestanzt. Die Pflaster zeigen eine hohe Klebkraft und einen geringen Kaltfluß.
Beispiel 2;
Zusammensetzung eines erfindungsgemäßen Matrix-TTS mit Norelgestromin und Ethinylestradiol :
Figure imgf000022_0001
Die Gewichtsprozente beziehen sich auf die Matrix.
Die Verarbeitung erfolgt analog Beispiel 1

Claims

Patentansprüche
1. Transdermales therapeutisches System mit wirkstoffundurchlässiger Deckschicht, wirkstoffhaltiger Matrix und abziehbarer Schutzschicht, wobei die Matrix als Wirkstoffe Norelgestromin und ein fakultatives Östrogen sowie ferner einen druckempfindlichen Schmelzklebstoff und fakultative Hilfsstoffe enthält oder daraus besteht.
2. System nach Anspruch 1 insbesondere zur Empfängnisverhütung mit einer Menge von 100 bis 300 μg/Tag Norelgestromin für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen.
3. System nach Anspruch 2 mit einer Menge von etwa 150 μg/Tag Norelgestromin für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen.
4. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Östrogen, das aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: natürliches 17-beta-Estradiol, semisynthetisches Estradiol-Derivat, Estradiolester und 17-alkyliertes Östrogen.
5. System nach Anspruch 4 mit
- 11-Nitratoestradiol, 7-alpha-Methyl-ll-nitratoestradiol oder 3, 17-beta-Estradioldienanthat als semisynthetisches Estradiol- Derivat oder Estradiolvalerat, Estradiolcyprionat , Estradiolundecenoat , Estradioldecanoat , Estradiolbenzoat, Estradiolsuccinat oder Estradiolacetat als Estradiolester oder - Ethinylestradiol, Ethinylestradiol-3-isopropylsulfonat oder Methylestradiol als 17-alkyliertes Östrogen.
6. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche
- mit Norelgestromin und Ethinylestradiol oder
- mit Norelgestromin und 17-beta-Estradiol als Wirkstoffe.
7. System nach Anspruch 6 insbesondere zur Empfängnisverhütung mit einer Menge von 100 bis 300 μg/Tag Norelgestromin und von 10 bis 35 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen.
8. System nach Anspruch 7 mit einer Menge von etwa 150 μg/Tag Norelgestromin und von etwa 20 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen.
9. System nach Anspruch 6 insbesondere zur Hormonersatztherapie mit einer Menge von 150 bis 350 μg/Tag Norelgestromin und von 5 bis 45 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen.
10. System nach Anspruch 9 mit einer Menge von 175 bis 300 μg/Tag Norelgestromin und von 10 bis 35 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 7 Tagen.
11. System nach Anspruch 6 insbesondere zur Hormonersatztherapie mit einer Menge von 150 bis 350 μg/Tag Norelgestromin und von 20 bis 175 μg/Tag 17-beta-Estradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen.
12. System nach Anspruch 11 mit einer Menge von 175 bis 300 μg/Tag Norelgestromin und von 30 bis 150 μg/Tag 17-beta- Estradiol für eine Tragezeit von 7 Tagen.
13. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Schmelzklebstoff um
- ein Copolymer von Styrol und mindestens einem weiteren Monomer, das aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Isopren und/oder Butadien und/oder Ethylen, oder
- ein Gemisch von derartigen Copolymeren handelt .
14. System nach Anspruch 13, wobei
- das Copolymer als Schmelzklebstoff ein Gradient-, Blockoder Pfropf-Copolymer ist oder
- das Copolymer-Gemisch als Schmelzklebstoff ein Gemisch aus Gradient-, Block- und/oder Pfropf-Copolymeren ist.
15. System nach einem der Ansprüche 13 und/oder 14 mit einem Styrol-Isopren-Styrol-Block-Copolymer (SIS) oder einem Styrol- Butadien-Styrol-Block-Copolymer (SBS) als Copolymer.
16. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Gehalt an Penetrationsförderer und/oder Lösungsvermittler und/oder Füllstoff und/oder Harz als Hilfsstoff.
17. System nach Anspruch 16 mit einem Gehalt an Penetrationsförderer von 1 bis 20 Gew.-% auf Basis der Matrix.
18. System nach einem der Ansprüche 16 und/oder 17 mit einem Penetrationsförderer, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen und/oder deren Ester; gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen und/oder deren Ester und/oder Salze;
Polyolfettsäureester, insbesondere Cetiol HE;
Polyalkohole;
Azone;
Alkylmethylsulfoxide ;
Pyrrolidon;
1-Alkylpyrrolidon, insbesondere N-Methyl-2-pyrrolidon; nichtionische Tenside; anionische Tenside; kationische Tenside;
Terpene ;
Teebaumöl ; gesättigte und/oder ungesättigte cyclische Ketone; natürliches Vitamin E und/oder synthetisches Vitamin E und/ oder Vitamin E-Derivate;
Blockcopolymere von Polyethylenglykol und Dimethylsiloxan mit kationischer Gruppe an einem Ende;
Polysiloxane ;
Polyoxyethylen-10-stearylether und/oder Gemisch aus
Polyoxyethylen-10-stearylether und Glyceryldilaurat ;
Dodecyl-2- (N, N-dimethylamino) -propanoltetradecanoat und/ oder Dodecyl-2- (N,N-dimethylamino) -propianat;
N-Acetylprolinatester mit mehr als 8 C-Atomen;
Dimethyl- (arylimino) -sulfuran;
Gemisch aus Ölsäureanaloga und Propylenglykol ;
Gemisch aus Padimat 0, Octylsalicylat, Isopropylmyristat,
Isopropylpalmitat , Octylmethoxycinnamat und/oder
Laurocapram; Phospholipide ; Polyoxyethylen-7-glycerol-monococoat ; 2-Octyldodecanol ;
- Transcutol®,. Harnstoff; und/oder Propylenglycollaurate .
19. System nach einem der Ansprüche 16, 17 und/oder 18 mit einem Penetrationsförderer, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist :
- Laurocapram als Azon;
- DMSO als Alkylmethylsulfoxid;
- Laurylether, Ester von Polyoxyethylen, Sorbitanfettsäureester und/oder ethoxylierte Sorbitanfettsäureester als nichtionisches Tensid (e) ;
- Natriumlaurylsulfat als anionisches Tensid;
- Cetrimid als kationisches Tensid;
- Lauroglycol als Propylenglycollaurat und/oder
- Laurylacetat und/oder Isopropylmyristat .
20. System nach mindestens einem der Ansprüche 16 bis 19 mit einem Gehalt an löslichem Polyvinylpyrrolidon als Lösungsvermittler .
21. System nach Anspruch 20 mit einem Gehalt an Kollidon- Vinylacetat als Lösungsvermittler.
22. System nach mindestens einem der Ansprüche 16 bis 21 mit einem Gehalt an einem Füllstoff, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Siliciumdioxid, unlösliches Polyvinylpyrrolidon, Metalloxid, Talkum, Silikat, Stearat, Polethylen, Polystyrol und Mischungen mehrerer dieser Füllstoffe.
23. System nach Anspruch 22 mit
- Titanoxid und/oder Zinkoxid als Metalloxid und/oder
- Magnesiumsilikat und/oder Aluminiumsilikat als Silikat und/oder
- Zinkstearat als Stearat.
24. System nach mindestens einem der Ansprüche 16 bis 23 mit einem Gehalt an Collophoniumharz, Phenolharz, Alkylphenolharz, Petroleumharz und/oder Xylolharz als Harz.
25. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer Größe von 10 bis 50 cm2.
26. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen System mit wirkstoffundurchlässiger Deckschicht, wirkstoffhaltiger Matrix und abziehbarer Schutzschicht, wobei die Matrix als Wirkstoffe Norelgestromin und ein fakultatives Östrogen sowie ferner einen druckempfindlichen Schmelzklebstoff und fakultative Hilfsstoffe enthält oder daraus besteht, insbesondere gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man
- den oder die Wirkstoffe und den Schmelzklebsto f in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel-Gemisch löst oder suspendiert, - die anfallende Lösung oder Suspension gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffe versetzt, - die anfallende und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen versetzte Lösung oder Suspension auf eine Folie für die Deckschicht oder auf eine Folie für die abziehbare Schutzschicht aufträgt, - die Folie mit der aufgetragenen Lösung oder Suspension trocknet,
- auf die Folie für die Deckschicht eine Folie für die abziehbare Schutzschicht laminiert oder auf die Folie für die abziehbare Schutzschicht eine Folie für die Deckschicht laminiert und
- aus dem anfallenden Laminat ein oder mehrere transdermale therapeutische Systeme ausstanzt.
27. Verfahren nach Anspruch 26, bei dem man als Lösungsmittel Toluol und/oder Ethylacetat und/oder Heptan und/oder Ketone verwendet .
28. Verfahren nach Anspruch 26 und/oder 27, bei dem man den oder die Wirkstoffe, den Schmelzklebstoff und den oder die fakultativen Hilfsstoffe in dem Lösungsmittel oder dem Lösungsmittel-Gemisch bis zu einem Gehalt von 40 bis 70 Gew.-% löst oder suspendiert (bezogen auf das Gesamtgewicht der anfallenden Lösung oder Suspension) .
29. Verfahren nach Anspruch 28, bei dem man den oder die Wirkstoffe, den Schmelzklebstoff und den oder die fakultativen Hilfsstoffe in dem Lösungsmittel oder dem Lösungsmittel- Gemisch bis zu einem Gehalt von etwa 50 Gew.-% löst oder suspendiert (bezogen auf das Gesamtgewicht der anfallenden Lösung oder Suspension) .
30. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 26 bis 29, bei dem man ein Pflaster gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 25 herstellt.
31. Set mit drei transdermalen therapeutischen Systemen gemäß einem der Ansprüchen 1 bis 8 und 13 bis 25 insbesondere zur Empfängni εverhü tung .
32. Set mit mehreren Pflastern gemäß einem der Ansprüche 1, 4 bis 6 und 9 bis 25 insbesondere zur Hormonersatz therapie .
33. Set nach Anspruch 31 mit 7-Tage-Pflästern gemäß einem der Ansprüche 2 bis 3 und 7 bis 8.
34. Set nach Anspruch 32 mit 7-Tage-Pflästern gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12.
35. Transdermales therapeutisches System gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 25 oder Set gemäß mindestens einem der Ansprüche 31 bis 34, verpackt in einem Sachet zusammen mit einem Wasser-Adsorber .
36. Transdermales therapeutisches System gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 25 oder Set gemäß mindestens einem der Ansprüche 31 bis 34, verpackt in einer Sachetfolie hoher Wasserundurchlässigkeit, insbesondere einer Dicke größer 10 μm.
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