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WO2005112944A1 - 糖尿病の予防または治療のための薬剤 - Google Patents

糖尿病の予防または治療のための薬剤 Download PDF

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WO2005112944A1
WO2005112944A1 PCT/JP2005/008931 JP2005008931W WO2005112944A1 WO 2005112944 A1 WO2005112944 A1 WO 2005112944A1 JP 2005008931 W JP2005008931 W JP 2005008931W WO 2005112944 A1 WO2005112944 A1 WO 2005112944A1
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WO
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diabetes
dichloro
preventing
diabetic
dalibenclamide
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Keisuke Inoue
Tarou Tamaki
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Kowa Co Ltd
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Kowa Co Ltd
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a drug for preventing or treating diabetes, and particularly to a drug for preventing or treating diabetes which exhibits an excellent hypoglycemic effect.
  • Diabetes is a metabolic disease caused by multiple causes, and is roughly classified into type 1 due to insufficient insulin secretion or type 2 associated with a decrease in insulin sensitivity in peripheral tissues.
  • Type 2 diabetes has rapidly increased in recent years due to environmental factors such as obesity and overeating, with 7.4 million patients in Japan and 150 million patients worldwide, reaching 300 million by 2025. Is expected.
  • Glycemic disease initially has few subjective symptoms !, but is a significant risk factor for arteriosclerosis, and is also associated with diabetic nephropathy (which accounts for 40% of dialysis patients) and diabetic retinopathy. It is a cause of diabetes complications and requires proper treatment and management.
  • Type 2 diabetes develops with a short supply of increased insulin demand due to insulin dysfunction (insulin resistance), which is treated with exercise, diet, and pharmacotherapy.
  • Non-patent Documents 1 and 2 As drug therapy, sulfoleureas, biguanides, glitazones, and the like are used in clinical practice (Non-patent Documents 1 and 2), but these drugs have hypoglycemic effects. However, the blood glucose level is not sufficiently reduced or used at a low dose in order to avoid the occurrence of side effects.
  • Non-Patent Document 3 a new type of diabetes therapeutic agent such as a 2,2-dichloroalkanecarboxylic acid compound has been developed.
  • Non-Patent Document 1 Silvio E. Inzucchi, JAMA, Vol. 287, pp. 360-372, 2002 (Silvio E. Inzucchi, JAMA 287, pp 360-372, 2002)
  • Non-Patent Document 2 Eric S. Holmboe, JAMA, Vol. 287, pp. 373-376, 2002 (Eric S. Holmboe, JAMA 287, pp. 373-376, 2002)
  • Non-Patent Document 3 Kirstin Meyer et al., European Journal of Medicine, Chemistry, Vol. 33, pp. 775-787, 1998. (Journal of Medicinal Chemistry, 33, pp775—787, 1998)
  • An object of the present invention is to provide a medicament for preventing or treating diabetes, which has an excellent blood glucose lowering action without side effects or the like.
  • the present invention provides a method for preventing or preventing diabetes comprising 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and dalibenclamide as active ingredients. It provides drugs for treatment.
  • the agent for preventing or treating diabetes of the present invention can be preferably used particularly for preventing or treating type 2 diabetes.
  • the drug for preventing or treating diabetes comprises 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and dalibenclamide. And can be separately administered.
  • the present invention provides a method for preventing or preventing diabetic complications comprising 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and dalibenclamide as active ingredients. It provides drugs for treatment.
  • the agent for preventing or treating diabetic complications of the present invention is preferably used particularly for the prevention or treatment of diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, arteriosclerosis and the like. it can.
  • the drug for preventing or treating diabetic complications of the present invention is 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof. And dalibenclamide can be administered separately.
  • the present invention is a method for preventing or treating diabetes, the method comprising preventing diabetes.
  • Diabetes including the administration of 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and dalibenclamide to a patient who has or is at risk of becoming And methods for preventing or treating the same.
  • the method of the present invention for preventing or treating diabetes is particularly preferably used for type 2 diabetes.
  • the present invention is also a method for preventing or treating diabetic complications, which comprises administering to a patient having or possibly becoming diabetic complications 2,2-dichloro-12- (4-chloro-oral).
  • (Fenyl) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and a method for preventing or treating diabetic complications, comprising administering dalibenclamide.
  • the method for preventing or treating diabetic complications of the present invention can be preferably used particularly for diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, arteriosclerosis, and the like.
  • 2,2-Dichloro-12- (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention is, for example, US Pat. No. 5,968,982, Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-510515.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid can be produced.
  • the pharmacologically acceptable salt can be produced by a usual method.
  • Examples of the salt include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt; an organic base salt such as an ammonium salt and a trialkylamine salt; Is mentioned.
  • a sodium salt is particularly preferred.
  • dalibenclamide used in the present invention is manufactured by SIGMA-ALDRICH (trade name).
  • the drug of the present invention comprises 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and dalibenclamide in a mass ratio of 1:20 to 80: 1, especially 1: 10 ⁇ 32: 1 Preferably in the range of.
  • the drug of the present invention may contain, in addition to the active ingredient, additives usually used for the production of medicaments.
  • Additives include excipients, extenders, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, preservatives, emulsifiers, stabilizers and the like.
  • excipient or bulking agent examples include starches, ratatose, sucrose and mannitol.
  • Examples of the disintegrant include agar, calcium carbonate, potato or tapio starch, alginic acid, a specific complex silicate, and the like.
  • binder examples include carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polybutylpyrrolidone, sucrose, and acacia.
  • Examples of the lubricant include talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and a mixture thereof.
  • Examples of the diluent include lactose, corn starch and the like.
  • buffer examples include organic acids such as citric acid, phosphoric acid, tartaric acid, and lactic acid, inorganic acids such as hydrochloric acid, sodium hydroxide, alkali hydroxide such as potassium hydroxide, and triethanol.
  • Amines such as amine, diethanolamine and diisopropanolamine.
  • Examples of the preservatives include noraoxybenzoic acid esters, Shiridani benzalco-dim, and the like.
  • the emulsifier examples include anionic surfactants such as calcium stearate, magnesium stearate, and sodium lauryl sulfate, benzalcodium salt, benzetium chloride, and cetylpyridium salt.
  • anionic surfactants such as calcium stearate, magnesium stearate, and sodium lauryl sulfate, benzalcodium salt, benzetium chloride, and cetylpyridium salt.
  • Nonionic surfactants such as glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, and polyoxyethylene alkyl ether Surfactants and the like.
  • Examples of the stabilizer include sodium sulfite, sodium bisulfite, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxysol, edetic acid, and the like.
  • the drug of the present invention can be made into various dosage forms depending on the usage. Cells, granules, film coating agents and the like can be used.
  • the drug of the present invention can be administered orally at the same time or separately at different intervals in addition to the simultaneous oral administration of the two active ingredients as the same preparation or separate preparations.
  • the drug of the present invention can be a combination drug containing 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and dalibenclamide.
  • a pharmaceutical pack or kit comprising a drug containing 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a drug containing dalibenclamide It is also possible.
  • the dose of the drug of the present invention is appropriately selected depending on the patient's body weight, age, sex, symptoms, and the like. In general, in the case of an adult, 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) is used.
  • -Dodecanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered at a dose of 1 to 80 mg, preferably 1 to 40 mg per day.
  • dalibenclamide is preferably administered at a dose of 1 to 20 mg, preferably 1.25 to 10 mg per day. Further, the administration may be performed once a day or divided into two or more times a day.
  • Drug administration was performed once daily from the day after blood collection to the 14th day for the group administered with 2,2-dichloro-12- (4-chloromouth foe) -sodium dodecanoate alone.
  • (4 Cloth mouth)-Sodium dodecanoate (3 mg / kg: 0.09 to 0.12 mg / body (individual)) is orally administered alone, and to the dalibenclamide alone administration group, 14 days from the day after blood collection Dalibenclamide (30 mg / kg: 1.00-1.18 mg / body (individual)) was orally administered alone once only.
  • Table 1 shows the plasma Darco 14 days after administration of the group administered sodium 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) -dodecanoate alone, the group administered glibenclamide alone, or the group administered both drugs.
  • the source concentration The plasma glucose concentration (mg / dl) is expressed as the standard deviation of the mean of 6 mice in each group. The rate of decrease was (mean plasma glucose concentration in control group / mean plasma glucose concentration in each group) / (mean plasma glucose concentration in control group) xlOO, and the relative index was (mean plasma glucose concentration in each group) / (control group). (Mean plasma glucose concentration).
  • Plasma glucose concentrations are expressed as the mean standard deviation of 6 mice in each group.
  • the agent for preventing or treating diabetes of the present invention exhibits an excellent blood glucose lowering action without side effects and the like, and is useful for preventing or treating diabetes and diabetic complications.

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Abstract

　本発明は、2,2-ジクロロ-12-（4－クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とグリベンクラミドとを有効成分とする糖尿病の予防または治療のための薬剤を提供するものである。また、本発明は、糖尿病を予防または治療するための方法であって、糖尿病になっている又はなる恐れのある患者に、2,2-ジクロロ-12-（4－クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とグリベンクラミドとを投与することを含む、糖尿病を予防または治療するための方法を提供する。

Description

明 細 書
糖尿病の予防または治療のための薬剤
技術分野
[0001] 本発明は糖尿病の予防または治療のための薬剤、特に優れた血糖低下作用を示 す糖尿病の予防または治療のための薬剤に関する。
背景技術
[0002] 糖尿病は複数の原因により生じる代謝疾患であり、インスリン分泌不全による 1型あ るいは末梢組織におけるインスリン感受性低下に伴う 2型に大別される。 2型糖尿病 は肥満や過食などの環境因子を背景として近年急増しており、日本で 740万人、世 界では 1億 5千万人の患者がおり、 2025年には 3億人に達すると予想されている。糖 尿病は初期にお 、ては自覚症状が少な!、が、動脈硬化疾患の重大な危険因子であ り、又、糖尿病性腎症 (透析患者の 4割を占める)や糖尿病性網膜症といった糖尿病 合併症の原因となっており、適正な治療'管理が必要である。 2型糖尿病はインスリン の作用不全 (インスリン抵抗性）によるインスリン需要増大に対する供給不足をもって 発症し、その治療には運動療法、食事療法、および薬物療法が行われる。
[0003] 薬物療法としては、スルフォ-ルゥレア剤、ビグアナイド剤、グリタゾン系薬剤などが 臨床の現場で用いられているが (非特許文献 1、非特許文献 2)、これらの薬剤は血 糖低下作用が十分でないか、副作用の発現を回避するために低用量で用いられる ため血糖値が十分に低下しな ヽと 、つた欠点がある。
[0004] また最近では、 2,2-ジクロロアルカンカルボン酸化合物のような新しいタイプの糖尿 病治療薬も開発されている (非特許文献 3)。
非特許文献 1：シルビオ E. インズツチ、 JAMA、第 287卷、第 360〜372頁、 200 2年（Silvio E. Inzucchi, JAMA 287, pp360- 372, 2002)
非特許文献 2 :エリック S ホルンボェ、 JAMA、第 287卷、第 373〜376頁、 2002 年（Eric S. Holmboe, JAMA 287, pp373- 376, 2002)
非特許文献 3 :カースチン メイヤー等、ョ一口ビアン ジャーナル ォブ メディシナ ル ケミストリー、第 33卷、第 775〜787頁、 1998年（Kirstin Meyer et al, European Journal of Medicinal Chemistry, 33, pp775— 787, 1998)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、副作用等がなく優れた血糖低下作用を示す糖尿病の予防または治療 のための薬剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、斯カる実情に鑑み、鋭意研究した結果、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ 口フエ-ル) -ドデカン酸、またはその薬理学的に許容しうる塩とスルフォ-ルゥレア剤 の一種であるダリベンクラミドを併用すると、優れた血糖低下作用を示すことを見出し 、本発明を完成した。
[0007] すなわち、本発明は、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル） -ドデカン酸またはその 薬理学的に許容しうる塩とダリベンクラミドとを有効成分とする糖尿病の予防または治 療のための薬剤を提供するものである。
[0008] 本発明の糖尿病の予防または治療のための薬剤は、特に 2型糖尿病の予防または 治療に対して好ましく使用できる。
[0009] また、本発明の糖尿病の予防または治療のための薬剤は、 2,2-ジクロロ- 12- (4—ク ロロフエ-ル) -ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とダリベンクラミドとを別 々に投与できることを特徴とする。
[0010] また、本発明は 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸またはその薬理学 的に許容しうる塩とダリベンクラミドとを有効成分とする糖尿病合併症の予防または治 療のための薬剤を提供するものである。
[0011] また、本発明の糖尿病合併症の予防または治療のための薬剤は、特に、糖尿病性 腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動脈硬化等の予防または治療に対し て好ましく使用できる。
[0012] また、本発明の糖尿病合併症の予防または治療のための薬剤は、 2,2-ジクロロ- 12- ( 4 クロ口フエ-ル) -ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とダリベンクラミド とを別々に投与できることを特徴とする。
[0013] また、本発明は糖尿病を予防または治療するための方法であって、糖尿病になつ ている又はなる恐れのある患者に、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル) -ドデカン酸 またはその薬理学的に許容しうる塩とダリベンクラミドとを投与することを含む、糖尿病 を予防または治療するための方法を提供する。
[0014] また、本発明の糖尿病を予防または治療するための方法は、特に 2型糖尿病に対 して好ましく使用でさる。
[0015] また、本発明は糖尿病合併症を予防または治療するための方法であって、糖尿病 合併症になっている又はなる恐れのある患者に、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ二 ル) -ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とダリベンクラミドとを投与すること を含む、糖尿病合併症を予防または治療するための方法を提供する。
[0016] また、本発明の糖尿病合併症を予防または治療するための方法は、特に、糖尿病 性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動脈硬化等に対して好ましく使用で きる。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明で用いる 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸またはその薬理 学的に許容しうる塩は、例えば米国特許第 5,968,982号、特表平 10— 510515号公報（ 国際公開番号: W096Z15784号）に記載された方法で製造することができる。す なわち、 1, 10 ジブロモデカンと 4 クロ口フエ-ルマグネシウムブロミドを反応して 1 —ブロモー 10— (4 クロ口フエ-ル）一デカンとした後、リチウムジイソプロピルアミド（ LDA)の存在下でジクロロ酢酸と反応することで、 2, 2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ- ル) -ドデカン酸を製造することができる。また、その薬理学的に許容しうる塩は、通常 の方法によって製造することができる。
[0018] 当該塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネ シゥム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモ-ゥム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩 基塩等が挙げられる。これらの塩の中でも、特にナトリウム塩が好ましい。
[0019] また、本発明で用いるダリベンクラミドは、 SIGMA-ALDRICH社 (商品名
： Glybenclamide又は Glyburide)から容易に入手することができる。
[0020] 本発明の薬剤は、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル） -ドデカン酸またはその薬 理学的に許容しうる塩とダリベンクラミドとが質量比で、 1 : 20〜80 : 1、特に1 : 10〜32 : 1 の範囲であることが好まし 、。
[0021] 本発明の薬剤には、有効成分の他に、医薬の製造に通常用いられる添加物を配 合することができる。添加物としては、賦形剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希 釈剤、緩衝剤、防腐剤、乳化剤、安定化剤等が挙げられる。
[0022] 賦形剤又は増量剤としては、例えば、デンプン類、ラタトース、ショ糖、マン-トール
、および珪酸等が挙げられる。
[0023] 崩壊剤としては、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオ力デンプ ン、アルギン酸、特定の複合珪酸塩等が挙げられる。
[0024] 結合剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、 ポリビュルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム等が挙げられる。
[0025] 滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシゥ ム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、又はその混合物等が挙 げられる。
[0026] 希釈剤としては、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン等が挙げられる。
[0027] 緩衝剤としては、例えば、クェン酸、リン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸、塩酸等の無 機酸、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の水酸ィ匕アルカリ、トリエタノールァミン、ジ エタノールァミン、ジイソプロパノールァミン等のアミン類等が挙げられる。
[0028] 防腐剤としては、例えば、ノラオキシ安息香酸エステル類、塩ィ匕ベンザルコ -ゥム 等が挙げられる。
[0029] 乳化剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリ ル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼト ユウム、塩ィ匕セチルピリジ-ゥム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸グリセ リル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソ ルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンァ ルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤等が挙げられる。
[0030] 安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒド ロキシトルエン、ブチルヒドロキシァ-ソール、ェデト酸等が挙げられる。
[0031] 本発明の薬剤は、用法に応じて種々の剤形とすることができ、例えば、錠剤、カブ セル剤、顆粒剤、フィルムコーティング剤等とすることができる。
[0032] 本発明の薬剤は、二つの有効成分を同一の製剤あるいは別々の製剤として同時に 経口投与する以外にも、間隔を置いて別々〖こ経口投与することもできる。
したがって、本発明の薬剤は、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸また はその薬理学的に許容しうる塩とダリベンクラミドを配合した配合剤とすることが可能 であり、また、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル） -ドデカン酸またはその薬理学的 に許容しうる塩を含有する薬剤とダリベンクラミドを含有する薬剤とからなる医薬パック 又はキットとすることも可能である。
[0033] 本発明の薬剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって適宜選択さ れるが、通常成人の場合、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル) -ドデカン酸またはそ の薬理学的に許容しうる塩は 1日当たり、 l〜80mg、好ましくは l〜40mg投与するの が良い。また、ダリベンクラミドは 1日当たり、 l〜20mg、好ましくは 1.25〜10mg投与す るのが良い。さらに、投与は、 1日 1回、あるいは 2回以上に分けて投与してもよい。
[0034] 以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する力 本発明はこれらの実施 例に限定されるものではない。
実施例
[0035] 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル) -ドデカン酸ナトリウム（上記方法にて合成した ものを用いた）およびダリベンクラミドそれぞれ単独投与及び併用投与における血糖 低下作用を以下の方法で測定した (Metabolism, 48, pp34-40, 1999, Journal of Medicinal Chemistry, 44, pp2601- 2611, 2001)。また、試験動物は、ジャクソン 'ラボラ トリー (米国)で開発され、肥満、高脂血症、高インスリン血症及びインスリン抵抗性モ デルとして知られている C57BL/KsJ db/dbマウス (Journal of Clinical Investigation, 85, pp962-967, 1990)を用いた。
[0036] 7週齢の db/dbマウスの眼窩静脈叢力 へノ リン処理毛細管を用いて採血し、遠心 分離後に血漿を採取して血漿グルコース濃度 (グルコース CII テストヮコー（和光純 薬工業株式会社) )、インスリン濃度 (レビスインスリンキット：マウス用 T ((株)シバヤ ギ)）およびトリダリセライド濃度（トリグリセライド Έ—テストヮコー (和光純薬工業株式 会社)）を測定して群分けを行った。群分けは、血漿グルコース濃度、体重、インスリ ン濃度、トリダリセライド濃度の測定値を用いて、血漿グルコース濃度を最も重視した 多変数によるブロック化割付を行うことで、各測定項目の分布が各群均質になるよう に実施した。
[0037] 薬剤投与は 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル) -ドデカン酸ナトリウム単独投与群 へは採血翌日から 14日目まで 1日 1回 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル） -ドデカン 酸ナトリウム（3 mg/kg: 0.09〜0.12 mg/body (個体））を単独で経口投与し、ダリべンク ラミド単独投与群へは採血翌日から 14日目のみに 1回ダリベンクラミド (30 mg/kg: 1.00-1.18 mg/body (個体））を単独で経口投与した。また、 2,2-ジクロロ- 12- (4—ク ロロフエ-ル) -ドデカン酸ナトリウムおよびダリベンクラミドの併用投与群は 13日目ま で 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエ-ル）-ドデカン酸ナトリウム（3 mg/kg : 0.09〜0.14 mg/body (個体)）を 1日 1回経口投与し、 14日目のみ両薬剤（2,2-ジクロロ- 12- (4ーク ロロフエ-ル）-ドデカン酸ナトリウム（3 mg/kg: 0.09〜0.14 mg/body (個体）、グリベン クラミド（30 mg/kg: 1.07〜 1.40 mg/body (個体)）を 1回経口投与した。
投与 2時間後に眼窩静脈叢力 採血し、その血漿を採取して血漿グルコース濃度 を測定した。
[0038] 表 1に 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル) -ドデカン酸ナトリウム単独投与群、グ リベンクラミド単独投与群、および両薬物併用投与群の投与後 14日目の血漿ダルコ ース濃度を示す。血漿グルコース濃度 (mg/dl)は各群マウス 6匹の平均値士標準偏 差で表している。また、低下率は (コントロール群血漿グルコース濃度平均値 各群 血漿グルコース濃度平均値) / (コントロール群血漿グルコース濃度平均値) xlOOで 、相対指数は (各群血漿グルコース濃度平均値) / (コントロール群血漿グルコース 濃度平均値)で表している。
[0039] 結果として、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル) -ドデカン酸ナトリウム単独投与で は、血漿グルコース濃度を 51%低下できた力 本モデルマウスに対し正常マウスに位 置づけられる db/+mマウスの血漿グルコース濃度 (187± 16)と比べるとまだ高!、値で あった。また、タリベンクラミド単独投与では、血漿グルコース濃度は 21%し力低下し なかった。一方、両薬物併用投与では、血漿グルコース濃度正常値まで低下し、そ の相対指数 (0.32)は、各単独投与群の相対指数の積 (0.39)よりも小さぐ併用による 相乗効果が認められた。
[表 1]
Figure imgf000008_0001
血漿グルコース濃度は各群マウス 6匹の平均値士標準偏差で表している。
産業上の利用性
本発明の糖尿病の予防または治療のための薬剤は、副作用等がなく優れた血糖 低下作用を示し、糖尿病および糖尿病合併症の予防または治療に有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる 塩とダリベンクラミドとを有効成分とする糖尿病の予防または治療のための薬剤。
[2] 前記糖尿病は 2型糖尿病である、請求項 1に記載の糖尿病の予防または治療のた めの薬剤。
[3] 前記 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエニル) -ドデカン酸またはその薬理学的に許容し うる塩と前記ダリベンクラミドとを別々に投与することを特徴とする、請求項 1に記載の 糖尿病の予防または治療のための薬剤。
[4] 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる 塩とダリベンクラミドとを有効成分とする糖尿病合併症の予防または治療のための薬 剤。
[5] 前記糖尿病合併症は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動 脈硬化力 選ばれる、請求項 4に記載の糖尿病合併症の予防または治療のための 薬剤。
[6] 前記 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル) -ドデカン酸またはその薬理学的に許容 しうる塩と前記ダリベンクラミドとを別々に投与することを特徴とする、請求項 4に記載 の糖尿病合併症の予防または治療のための薬剤。
[7] 糖尿病を予防または治療するための方法であって、糖尿病になっている又はなる 恐れのある患者に、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエ-ル） -ドデカン酸またはその薬 理学的に許容しうる塩とダリベンクラミドとを投与することを含む、方法。
[8] 前記糖尿病は 2型糖尿病である、請求項 7に記載の方法。
[9] 糖尿病合併症を予防または治療するための方法であって、糖尿病合併症になって いる又はなる恐れのある患者に、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエ-ル) -ドデカン酸ま たはその薬理学的に許容しうる塩とダリベンクラミドとを投与することを含む、方法。
[10] 前記糖尿病合併症は糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動脈 硬化から選ばれる、請求項 9に記載の方法。
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