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WO2005035512A1 - チアジアゾリン誘導体 - Google Patents

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WO2005035512A1
WO2005035512A1 PCT/JP2004/015293 JP2004015293W WO2005035512A1 WO 2005035512 A1 WO2005035512 A1 WO 2005035512A1 JP 2004015293 W JP2004015293 W JP 2004015293W WO 2005035512 A1 WO2005035512 A1 WO 2005035512A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
unsubstituted lower
lower alkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/015293
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Chikara Murakata
Nobuyoshi Amishiro
Yoji Ino
Junichiro Yamamoto
Toshiyuki Atsumi
Ryuichiro Nakai
Tomohisa Nakano
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Holdings Corp
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Fuji Photo Film Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd, Fuji Photo Film Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority to JP2005514662A priority Critical patent/JPWO2005035512A1/ja
Priority to US10/575,093 priority patent/US20070112044A1/en
Priority to EP04792510A priority patent/EP1671957A4/en
Priority to CA002542034A priority patent/CA2542034A1/en
Publication of WO2005035512A1 publication Critical patent/WO2005035512A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/433—Thidiazoles
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    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent such as a disease associated with cell proliferation containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, such as JK ulcer, restenosis, cardiac hypertrophy, and immune disease. .
  • a therapeutic and / or prophylactic agent such as a disease associated with cell proliferation containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, such as JK ulcer, restenosis, cardiac hypertrophy, and immune disease.
  • Drugs such as binal alloids and taxanes which are clinically important anticancer drugs, bind to microtubules and have the effect of inhibiting the function of spindles that use microtubules as structural units.
  • Spindle function is essential for centrosome localization and accurate chromosome segregation during cell division (cell cycle M phase), and inhibition of its function impairs normal cell division and causes cell death in cancer cells. It is known to induce [Biochemical, Biophysical, Lisa, and Communicable Youngs (Biochem. Biophysis. Res.
  • microtubules are involved not only as constituent molecules of the M-phase spindle, but also in the maintenance of cell morphology, intracellular substance transport, and axonal transport of nerve fibers
  • anticancer drugs acting on microtubules act on cancer cells It also has side effects on normal cells as well. For example, as a side effect characteristic of microtubule agonists, peripheral neuropathy due to inhibition of axonal transport of nerve fibers has become a clinical problem. Therefore, drugs that act on molecules other than microtubules, which are important for the control of spindle function in the M phase of the cell cycle, and that inhibit spindle function in the same way as existing microtubule-acting anticancer drugs are the microtubules found in existing anticancer drugs. It is expected to be a new anticancer agent that avoids the above-mentioned side effects derived from its action.
  • M-phase kinesin is a protein involved in M-phase spindle control and plays an essential role in M-phase progression of the cell cycle. These proteins are energy generated by ATP hydrolysis. It has the function of moving proteins along microtubules by using lugi,
  • M phase A group of functional proteins called "molecular motors". In the M phase, it is deeply involved in the elongation and maintenance of the spindle and the formation of a structure called the spindle pole, and furthermore, through the movement of chromosomes along the spindle microtubules, controls the progress of correct cell division. I have.
  • E g 5 M-phase kinesin easy five is one of the M-phase kinesins that forms an evolutionarily conserved subfamily.
  • E g 5 is a homotetrameric dipolar molecule. It cross-links two microtubules of the same orientation and moves toward the + (plus) end, between two antiparallel microtubules. It is known that by causing a sliding at a distance, one (minus) ends of microtubules are separated from each other, thereby separating the spindle poles and participating in the formation of a bipolar spindle structure.
  • the function of Eg5 has been elucidated from experiments on antibody introduction and analysis of human cells using specific inhibitors [Cell (Ce11), 83, p. 1159 (1995). ), Journal 'ob' cell 'biology (J.
  • GenBankAccecssioonnumberr X85137, NM004523,
  • M-phase kinesin E g5 is important as a target molecule of a novel M-phase agonist, and its inhibitor is used in diseases involving cell proliferation (eg, m, restenosis, cardiac hypertrophy, arthritis, immune diseases).
  • diseases involving cell proliferation eg, m, restenosis, cardiac hypertrophy, arthritis, immune diseases.
  • Etc. International Publication No. o iZ
  • Monasterol is a compound exhibiting human Eg5 enzyme inhibitory activity.
  • thiadiazoline derivative having an alkynyl group or an aromatic heterocyclic group at the 2-position (WO 01/56994) and a thiadiazolin derivative having an aryl group at the 2-position (JP-A-2000-159756) are known.
  • thiaziazoline derivatives that have a benzyl group at the 2-position are also known (Chemistry of heterocyclic compounds) (Cheraistryof).
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic or Z or prophylactic agent for diseases involving cell proliferation, such as tumors, restenosis, cardiac hypertrophy, and immune diseases, which contain a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Is to provide.
  • Another object of the present invention is to provide a thiadiazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful for treating the above-mentioned diseases involving cell proliferation.
  • the present invention relates to the following (1) to (56).
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 6 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heterocyclic group),.
  • R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, —OR 9 (wherein R 9 has the same meaning as R 6 ), or one NR R 11 (wherein R 1G and R 11 are the same or different, and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, form the unsubsti
  • R 2 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, or
  • W 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 12 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted Substituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • _Y 1 R 13 (wherein Y 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom, R 13 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted in the heterocycle represents a group
  • R 3 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aryl. Represents an unsubstituted heterocyclic group,
  • R 4 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aryl. Represents a heterocyclic group, or R 3 and R 4
  • R 16A , R 16B , R 16C and R 16D are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen, a substituted or unsubstituted in lower alkyl, -OR 17
  • R 17 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted Cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, one CONR 18 R 19 (wherein R 18 and R 19 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, , Substituted or unsubstituted lower alkenyl Or substituted or unsubstituted
  • R 22 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted) Lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower Alkynyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group)], one NR 23 R 24 wherein R 23 and R 24 are Same or different, hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, Substituted or unsubstituted heterocyclic
  • R 23 and R 24 together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group] or one CO 2 R 27 , wherein R 27 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted Substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted Ku is unsubstituted cycloalkyl, or also Ariru substituted or unsubstituted representing the representative) a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or R 16A and R 16B Moshiku is such together R 16C and R 16D connexion Represents an oxygen atom, and when ml or m 2 is an integer of 2 or more, each R 16A , R 16B , R 16C and R 16D may be the same or different, and R bonded to two adjacent carbon atoms 16A, containing R 16B, the R 16C and R 16 D salts respectively are together
  • R 1 is substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl Or the substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • R 2 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl or
  • R 3 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted
  • R 3 is a substituted or unsubstituted lower alkyl (1) to (13) An antitumor agent according to any of the above.
  • the antitumor agent according to any of (13).
  • R 3 and R 4 are linked together to represent one (CH 2 ) ml -Q- (CH 2 ) m2 — (wherein Q, ml and m 2 are as defined above); ) The antitumor agent according to any one of-(13). '
  • An M-phase kinesin E g5 inhibitor comprising, as an active ingredient, the thiadiazoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (22).
  • R 1 is a substituted or unsubstituted lower alkynyl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 2A and R 3A have the same meanings as R 2 and R 3 , respectively
  • R 4 A Represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • lower alkynyl of R 1 is substituted or unsubstituted, a substituted or unsubstituted ⁇ reel or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group (24) or (25) Chiajiazorin derivative according or a pharmacologically Acceptable salts.
  • R 5 (wherein, W and R 5 are each the and Ru synonymous der) is (24) or (25) thiadiazoline derivative according or a pharmacologically Acceptable salt.
  • the thiaziazoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (35) to (35).
  • R 3A is — (CH 2 ) k NHS0 2 R 3B (where k and R 3B are The thiadiazoline derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (24) to (35), which is as defined above.
  • R 4 A is thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable according to any one of a substituted or unsubstituted Ariru or substituted or unsubstituted Kaoru aromatic heterocyclic group (24) - (38) Salt.
  • a medicament comprising the thiadiazoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (24) to (42) as an active ingredient.
  • An M-phase kinesin E g5 inhibitor comprising, as an active ingredient, the thiadiazoline derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any of (24) to (42).
  • a therapeutic agent for a disease associated with cell proliferation comprising as an active ingredient the thiadiazoline derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (24) to (42).
  • An antitumor agent comprising as an active ingredient the thiadiazoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (24) to (42).
  • a method for treating and / or preventing a malignant tumor which comprises administering an effective amount of the thiadiazoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (22).
  • Treatment of a disease associated with cell proliferation which comprises administering an effective amount of the thiadiazoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (24) to (42), and / or Or preventive measures.
  • a method for treating and / or preventing a malignant tumor which comprises administering an effective amount of the thiadiazoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (24) to (42).
  • the lower alkyl moiety of the lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylamino or lower alkylamino is, for example, a linear or branched C1-10 Alkyl, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butylinole, pentyl, isopentinole, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl, etc.
  • the two lower alkyl moieties of the di-loweralkylamino may be the same or different.
  • alkenyl for example, straight-chain or branched ⁇ / lekeninole having 2 to 10 carbon atoms, specifically, butyl, aryl, 1-propenyl, butyr, pentyl, hexenyl, heptyl, otatur , Nononenore, decenyl and the like.
  • the lower alkynyl includes, for example, linear or branched anorecini / re having 2 to 10 carbon atoms, specifically, ethininole, propininole, petini / re, penture, hexinyl, heptul, octynyl, nonininole , Desinyl and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include cyclopropinole, cyclobutynole, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • the aryl portion of aryl, aryloxy and arylamino includes, for example, phenyl, naphthyl and the like.
  • aromatic heterocyclic group for example, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, a 3- to 8-membered And a condensed aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • heterocyclic group examples include an aliphatic heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group shown above.
  • aliphatic heterocyclic group for example, a 5- or 6-membered monocyclic aliphatic containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • aliphatic heterocyclic groups bicyclic or tricyclic condensed 4- to 8-membered condensed aliphatic heterocyclic groups containing at least one atom selected from nitrogen, oxygen and sulfur
  • Specific examples include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidino, morpholino, oxazolyel, dioxolanyl, tetrahydroviranyl and the like.
  • heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom examples include, for example, an aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom.
  • the aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom may contain an oxygen atom, a sulfur atom or another nitrogen atom, for example, pyrrolidinyl, morpholino, thiomorpholino, virazolidinyl, piperidino, pyridine Rajur, homopidurajul, aziridinyl, azetidur, azolidinyl, perhydroazepier, perhydroazosinyl, succinimide, phthalimid, pyrrolidonil, daltalimid, piperidinil and the like.
  • the cycloalkylene includes, for example, cycloalkylene having 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene, cyclootylene and the like.
  • Phenylene includes 1,2-phenylene, 1,3-phenylene and 1,4-phenylene.
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents in the substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl, substituted cycloalkyl, substituted lower alkylamino and substituted di-lower alkylamino are the same or different, for example, the number of substituents is 1 ⁇ Replaceable number, preferably 1-3,
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyl are the same or different, for example, having 1 to 3 substituents,
  • Substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituents in the substituted lower alkoxy) (a) is the same or different and includes, for example, 1 to 3 substituents such as halogen, hydroxy, aminooxo, carboxy, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, aryl, heterocyclic group
  • Substituted or unsubstituted lower alkylthio (the substituent in the substituted lower alkylthio is the same as the substituent (a) in the above-mentioned substituted lower alkoxy), aryl, aryloxy, heterocyclic group, amino,
  • Substituted or unsubstituted lower alkylamino (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (a) in the above-mentioned substituted lower alkoxy), substituted or unsubstituted di-lower alkylamino (substituted in the substituted lower alkyl)
  • the group is the same as the substituent (a) in the above-mentioned substituted lower alkoxy).
  • a substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent (xii) in the substituted aryl described below),
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group is synonymous with the substituent (Xiii) in the substituted heterocyclic group described later),
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl ⁇ substituents (c) in the substituted lower alkyl are the same or different, for example, having 1 to 1 substitutable number, preferably 1 to 3;
  • Substituted or unsubstituted lower alkoxy substituted or unsubstituted lower alkoxy is the same as the substituent (b) in the substituted cycloalkyl
  • substituted or unsubstituted lower alkylthio in the substituted lower alkylthio Is the same as the substituent (b) in the substituted cycloalkyl
  • the substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl the substituent in the substituted lower alkylsulfonyl is the substituent in the substituted cycloalkyl ( synonymous with b)
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group is the same as the substituent (xiiii) in the substituted heterocyclic group described later),
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (b) in the above-mentioned substituted cycloalkyl), substituted or unsubstituted lower alkenyl (substituted in the substituted lower alkenyl)
  • the group is the same as the substituent (b) in the above-mentioned substituted cycloalkyl)
  • Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl is the same as the substituent (b) in the above-mentioned substituted cycloalkyl),
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl is the same as the substituent (b) in the above-mentioned substituted cycloalkyl),
  • a substituted or unsubstituted substituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent (Xii) in the substituted aryl described below), a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group Is the same as the substituent (Xiii) in the substituted heterocyclic group described later), Or a substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl (the substituent in the substituted lower alkylsulfonyl has the same meaning as the substituent (b) in the above-mentioned substituted cycloalkyl), or
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group together with the nitrogen atom at which R 3 ° and R 31 contact P (substituents in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom) Is synonymous with the substituent (xiii) in the substituted complex ring group formed together with the adjacent nitrogen atom described below)).
  • Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (b) in the above-mentioned substituted cycloalkyl), substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl is A substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (b) in the substituted cycloalkyl) ), Substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent (X ii) in the substituted aryl described below), or
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (Xiiii) in the substituted heterocyclic group described below), or
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group in which R 28 and R 29 are joined together with an adjacent nitrogen atom (the substituents in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom are the following Is the same as the substituent (xiii) in the substituted heterocyclic group formed together with the nitrogen atom).
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (c) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted lower alkenyl substituted lower alkenyl (substituents in the substituted lower alkenyl Is the same as the substituent (C) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (C) in the above-mentioned substituted lower alkyl);
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl is the same as the substituent (C) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • a substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent (Xii) in the substituted aryl described below), or
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (X i i i) in the substituted heterocyclic group described below)
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl (substituents (d) in the substituted lower alkyl may be the same or different, for example, having 1 to 1 substitutable number, preferably 1 to 3;
  • Substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is the same as the substituent (c) in the above-mentioned substituted alkyl), substituted or unsubstituted lower alkylthio (substituted in the substituted lower alkylthio)
  • the group is the same as the substituent (c) in the above-mentioned substituted alkyl), the substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent (iiii) in the substituted aryl described below) ,
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group is the same as the substituent (xiiii) in the substituted heterocyclic group described later),
  • Substituted or unsubstituted aryloxy (substituents in the substituted aryloxy have the same meanings as the substituent (xii) in the substituted aryl described below), — O (CH 2 CH 2 0) n R 36 (where n represents an integer of 1 to 15 and R 36 represents lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl substituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl have the same meanings as the substituent (c) in the above substituted alkyl), lower alkenyl, lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl (substituted or unsubstituted aryl)
  • the substituent in aryl is the same as the substituent (X ii) in the substituted aryl described below, a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group is the substituent in the substituted heterocyclic group described below) Base
  • Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (c) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl is the same as the substituent (c) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted lower cycloalkyl has the same meaning as the substituent (c) in the above-mentioned substituted lower alkyl), substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl is Is the same as the substituent (xii) in the substitution aryl described below),
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (Xiii) in the substituted heterocyclic group described later),
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (C) in the above-mentioned substituted lower alkyl), substituted or unsubstituted lower alkenyl (substituted in the substituted lower alkyl)
  • the group is the same as the substituent (C) in the above-mentioned substituted lower alkyl; substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl is the same as the substituent (C) in the above-mentioned substituted lower alkyl);
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituents in the substituted cycloalkyl are the same as the substituents (C) in the substituted lower alkyl described above), substituted or unsubstituted aryls (substituted aryls) Is the same as the
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (X i i i) in the later-described substituted heterocyclic group),
  • R 41 and R 42 are each synonymous with the above and R 3 1), or
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (c) in the above-mentioned substituted lower alkyl), substituted or unsubstituted lower alkenyl (in the substituted lower alkenyl, The substituent is the same as the substituent (c) in the above-mentioned substituted lower alkyl.
  • the substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl is the substituent (C) in the above-mentioned substituted lower alkyl.
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl is the same as the substituent (C) in the above-mentioned substituted lower alkyl), and substituted or unsubstituted aryl (the substituted The substituent in aryl is the same as the substituent (X ii) in the substituted aryl described below), or A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group is the same as the substituent (Xiii) in the substituted heterocyclic group described later)
  • R 45 and R 46 are the same or different and represent lower alkyl, or R 45 and R 46 are complex together with adjacent nitrogen atoms R 47 represents lower alkyl, X represents chlorine, bromine or iodine atom),
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (d) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (c) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl is the same as the substituent (c) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl is the same as the substituent (c) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • a substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent (Xii) in the substituted aryl described below), or
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (Xiiii) in the substituted heterocyclic group described below)
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (d) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (c) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl is the same as the substituent (c) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (c) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • a substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent (xii) in the substituted aryl described below),
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group is the same as the substituent (xiiii) in the substituted heterocyclic group described later),
  • Substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is the same as the substituent (c) in the above-mentioned substituted lower alkyl), or one NR 51 R 52 (wherein R 51 and R 52 are respectively R 30 and R 31 of the same is defined) '
  • R 53 is said R 5 as synonymous
  • Aryl, a heterocyclic group, a heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom, and halogen are the above-mentioned lower alkyl (i), lower alkenyl (ii), lower alkynyl (iii), cycloalkyl (iv), aryl (V), a heterocyclic group (Vii), a heterocyclic group (Viii) formed together with an adjacent nitrogen atom and a halogen (X).
  • the two lower alkyl moieties of kilamino may be the same or different.
  • Substituted aryl, substituted aryloxy, substituted arylamino and substituted phenylene may have the same or different substituents, for example, having 1 to 3 substituents, such as halogen, hydroxy, canoleboxy, canoleboxyl, honoleminole, nitro, cyano, and methylenedioxy.
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl [substituent (e) in the substituted lower alkyl may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents;
  • Substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituent (f) in the substituted lower alkoxy may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents,
  • Substituted or unsubstituted lower alkylamino substituted or unsubstituted lower alkylamino is the same as the substituent (f) in the above-mentioned substituted lower alkoxy
  • substituted or unsubstituted di-lower alkylamino substituted or unsubstituted dialkylamino
  • Substituents in lower alkylamino are as defined for the substituent (f) in the above-mentioned substituted lower alkoxy)
  • Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl is the same as the substituent (e) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl is The same as the substituent (e) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • a substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted alkyl is the same as the substituent (e) in the substituted lower alkyl described above),
  • Substituted or unsubstituted lower alkoxy ' (the substituent in the substituted lower alkoxy is the same as the substituent (e) in the above-mentioned substituted lower alkyl);
  • Substituted or unsubstituted lower alkylthio (the substituent in the substituted lower alkylthio has the same meaning as the substituent (e) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • a substituted or unsubstituted lower alkylamino (the substituent in the substituted lower alkylamino is the same as the substituent (e) in the substituted lower alkyl); a substituted or unsubstituted di-lower alkylamino (in the substituted di-lower alkylamino)
  • the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (e) in the above-mentioned substituted lower alkyl.
  • the substituted or unsubstituted aryl is the same or different as the substituent (g) in the substituted aryl.
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (f) in the above-mentioned substituted lower alkoxy),
  • Substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is the same as the substituent (f) in the above-mentioned substituted lower alkoxy), amino,
  • Substituted or unsubstituted lower alkylamino (the substituent in the substituted lower alkylamino is the same as the substituent (f) in the above-mentioned substituted lower alkoxy), substituted or unsubstituted di-lower alkylamino (substituted di-lower alkylamino)
  • the substituent in the above is the same as the substituent (f) in the above-mentioned substituted lower alkoxy.
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group is Is the same as the substituent (g) on the reel),
  • Substituted or unsubstituted aryloxy (the substituent in the substituted aryloxy is the same as the substituent (g) in the above-mentioned substituted aryl), 'substituted or unsubstituted arylamino (the substituent in the substituted aryloxy is the above-mentioned substituent) Synonymous with the substituent (g) in aryl.),
  • Substituted or unsubstituted arylthio (the substituent in the substituted arylthio is the same as the substituent (g) in the above-mentioned substituted aryl);
  • Substituted or unsubstituted arylsulfonyl substituted arylsulfonyl (substituents in the substituted arylsulfonyl are the same as the substituents (g) in the above-mentioned substituted aryls),
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic oxy (the substituent in the substituted heterocyclic oxy is the same as the substituent (g) in the above-mentioned substituted aryl);
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic amino (the substituent in the substituted heterocyclic amino is the same as the substituent (g) in the above-mentioned substituted aryl);
  • Substituted or unsubstituted heterocyclic thio (the substituent in the substituted heterocyclic thio is the same as the substituent (g) in the above-mentioned substituted aryl)
  • the lower alkyl portion of the lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylamino and di-lower alkylamino shown here is the above-mentioned lower alkyl.
  • (i) has the same meaning as lower alkenyl, lower alkynyl, and lower alkyl alkenyl.
  • aryl portion of aryl, aryloxy, arylthio, arylamino, arylsulfonyl shown herein is synonymous with aryl (V) described above, and includes heterocyclic group, heterocyclic amino, heterocyclicoxy and
  • the heterocyclic group part of the heterocyclic group has the same meaning as the above-mentioned heterocyclic group (V ii).
  • the substituent in the group is the same as the substituent (Xii) in the above-mentioned substituted aryl, and is a substituted heterocyclic group formed together with a substituted aliphatic heterocyclic group and an adjacent nitrogen atom among the substituted heterocyclic groups.
  • Examples of the substituent in the ring group include oxo and the like in addition to the groups exemplified as the substituent (Xii) in the above-mentioned substituted aryl.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amide addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • the pharmacologically acceptable acid addition salts of compound (I) include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, citrate, etc.
  • Examples of pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, and aluminum salts.
  • pharmacologically acceptable ammonium salts include salts of ammonium and tetramethylammonium.
  • Pharmacologically acceptable organic amine addition salts include Addition salts such as morpholine and piperidine are listed.
  • pharmacologically acceptable amino acid addition salts include, for example, lysine, glycine, phenylalanine, and aspara. Phosphate, addition salts, such as glutamic acid.
  • Compound (I) can be produced according to the following steps. Manufacturing method 1
  • Z is a sulfur atom
  • R 1 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl in the definition of R 1.
  • the compound (Ia) which is a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, is a compound (II) obtained by the method described in WO 03/051854 or according thereto. It can be manufactured according to the following steps.
  • R 1 B represents a substituent or a substituent defined in R 1 Represents an unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group]
  • the compound (III) can be prepared by reacting the compound (II) without a solvent or in a suitable solvent with 1 to 30 equivalents of a nitrite compound such as sodium nitrite or tert-butyl nitrite, if necessary. 0.1 reaction, at a temperature between 50 ° C and 100 ° C for 5 minutes to 48 hours in the presence of 1 to 50 equivalents of the appropriate acid to prepare the corresponding diazonium salt, then in a suitable solvent Add 1 to 30 equivalents of e.g., copper, logenide, iodine, etc.
  • a nitrite compound such as sodium nitrite or tert-butyl nitrite
  • Suitable solvents used in each reaction include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chlorohonolem, acetonitrile, tonolene, ethinol acetate, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide
  • Suitable acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • Suitable acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the copper halide include copper chloride, copper bromide, and Yomi-Dani copper. These copper halides can be prepared, for example, by adding sodium chloride, sodium bromide, etc. to an aqueous solution of copper sulfate and then reducing the mixture with sodium nitrite, and can also be used directly in this step without isolation. it can.
  • the compound (III) can also be produced by reacting with copper halide in one pot without isolating the diazonium salt. That is, a mixture of the compound (11), 1 to 30 equivalents of the nitrite compound exemplified above, and 1 to 30 equivalents of the above-described copper halide, iodine, potassium iodide, etc.
  • Compound (III) can also be produced by reacting in a suitable solvent exemplified in the above at a temperature between 150 ° C. and 200 ° C. for 5 minutes to 48 hours.
  • Compound (I a) is in the above step 1 one 1 compound obtained in (III) and 1 to 3 0 equivalents of (R 1 B) p M q (R A) r (wherein, R 1 B is the Wherein M represents each atom of tin, zinc, boron, silicon, aluminum, zirconium, copper or mercury, RA is hydroxy, halogen as defined above, lower alkyl as defined above, A lower alkoxy, a aryl as defined above or an aryloxy as defined above, p and q are the same or different and represent 1 or 2, and r represents an integer of 0 to 3) and a suitable solvent
  • the reaction can be carried out at a temperature between 150 ° C and 200 ° C for 5 minutes to 80 hours.
  • Suitable solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water and the like. Can be used.
  • transition metal catalyst examples include palladium acetate, palladium tetrakis (triphenylphosphine), palladium chloride, palladium bromide, palladium bis (triphenylphosphine), palladium dichlorobis (acetonitrile), palladium bis (dibenzylideneacetone), and the like.
  • Suitable additives include, for example, triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, 1,1,1-bis (diphenyl / lephosphino) phenoctene, 1,2-bis (diphenyl / lephosphino) pro / Kun, 2,2'-bis (diphenylphosphine)-1,1, -binaphthinole, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, silver oxide, copper iodide, lithium chloride, cesium fluoride , Triethylamine, getylamine, sodium hydroxide, hydroxylated rim, sodium carbonate, tetrabutylammonium fluoride, and the like. These can be used alone or in combination.
  • R 1 is 1 C ⁇ C 1 R 1C [wherein, R 1C is a substituted or unsubstituted lower alkyl (the lower alkyl has the same meaning as described above, and in the substituted lower alkyl, The substituent represents the same as the substituent (X i) in the substituted lower alkyl.]
  • the compound (lb) can also be produced according to the following steps.
  • the compound (lb) is obtained from the compound (III) obtained in step 11 of the production method 1.
  • 50 equivalents of HC3C- R1C (wherein, R1C is as defined above) is added to a solvent at a temperature of 50 ° C in the presence of 0.01 to 1 equivalent of a palladium catalyst without a solvent or in a suitable solvent. It can be produced by reacting at a temperature between 200 and 200 ° C for 5 minutes to 80 hours. At this time, 0.01 to 20 equivalents of a suitable additive can be added to accelerate the reaction.
  • Suitable solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, acetate nitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water and the like. These may be used alone or as a mixture. be able to.
  • the palladium catalyst include palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride, palladium bromide, palladium bromide (triphenylphosphine) palladium, and palladium dichlorobis (acetonitrile).
  • Suitable additives include, for example, triphenylphosphine, tri (o_tolyl) phosphine, 1,1,1-bis (diphenylphosphino) phenyl, 2,2,1-bis (diphenylphosphino) -1,1, -binaphthyl, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,2-bis (diphenylphosphino) propane, copper iodide, silver oxide, lithium chloride, cesium fluoride, triethylamine, getylamine, water Examples thereof include sodium acid sodium, potassium potassium hydroxide, and sodium carbonate, and these can be used alone or in combination.
  • Z is a sulfur atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 1 is a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group as defined in R 1.
  • Certain compound (I c) can also be produced by a method described in JP-A-2000-159756 or the like or according to the method.
  • Z is a sulfur atom
  • R 12 is The compound (Id) is a compound of the formula (I) wherein R 2 is a hydrogen atom. It can be produced from the compound (Ie) obtained by 1-3 or the production method 5-14 described below, according to the following steps.
  • the compound (Id) is a compound (Ie) and 1 to 30 equivalents of R 2B X 2 (wherein R 2B has the same meaning as described above, and X 2 represents Represents chlorine, bromine or iodine) or
  • R 12 CO (R 12 CO) 20 (wherein R 12 is as defined above), in the absence or presence of a suitable solvent, in the presence or absence of 0.01 to 50 equivalents of a suitable base, It can be produced by reacting at a temperature between 50 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours.
  • Suitable solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, acetate nitrile, toluene, ethinole acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP and the like, and these can be used alone or in combination. .
  • Suitable bases include, for example, sodium hydride, lithium hydroxide, cesium fluoride, triethylamine, getylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylamine, 8-diazavic mouth [5.4.0] dex-1-ene (DBU), 4-dimethylaminopyridine, etc., and these can be used alone or in combination.
  • DBU dex-1-ene
  • Z is a sulfur atom
  • R4S- C ( W) R 5 (wherein, W and R 5 each have the same meanings as defined above)
  • Compound (I f) and (I g ) Can be produced from the compound (I aa) obtained in Production Method 1 according to the following steps.
  • Compound (If) is prepared by converting compound (Ia-a) without solvent or in a suitable solvent with 1 to 100 equivalents of a suitable oxidizing agent at a temperature of between 30 ° C (: to 150 ° C). For 5 minutes to 72 hours.
  • Suitable solvents include, for example, methanol, dichloromethane, acetone, toluene, ethyl acetate, DMF, water and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • Suitable oxidizing agents include, for example, chromic acid, potassium permanganate, manganese dioxide, selenium dioxide, pyridinum chromate chromate (PCC), hydrogen peroxide and the like.
  • the compound (Ig) is obtained by converting the compound (If) obtained in the above step 5-1 into a suitable solvent in an amount of 1 to 100 equivalents of a suitable sulfur compound at a temperature of from 130 ° C to the boiling point of the solvent used. It can be manufactured by treating at a temperature of 5 minutes to 72 hours.
  • Suitable solvents include, for example, methanol, dichloromethane, toluene, xylene, ethyl acetate, THF, DMF, water and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • Suitable sulfur compounds include, for example, sodium sulfide, sodium hydrosulfide, 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,1,3-dithia-1,2,4-diphosphethane-1,2,4-dis / refide L a we sson, s reagent), sulfur and the like.
  • the compound (Ig) is also different from the compound (If) in terms of, for example, New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, p. 1699 (1978), Maruzen Co., Ltd., or WO 03/051854. , Or according to them.
  • Z is a sulfur atom
  • Alkyl (the lower alkyl is as defined above, and the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (xi) in the substituted lower alkyl), substituted or unsubstituted lower alkenyl (the lower alkenyl Has the same meaning as described above, and the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (X i) in the substituted lower alkenyl; a substituted or unsubstituted lower alkynyl (the lower alkynyl has the same meaning as described above).
  • substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (X i) in the substituted lower alkynyl; substituted or unsubstituted cycloalkyl (the cycloalkyl has the same meaning as the above).
  • the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (Xi) in the substituted cycloalkyl; a substituted or unsubstituted aryl (the aryl is as defined above; Is the same as the substituent (Xii) in the above-mentioned substituted aryl, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group (the aromatic heterocyclic group is as defined above, and the substituted aromatic heterocyclic Wherein the substituent in the group has the same meaning as the substituent (xiii) in the substituted aromatic heterocyclic group, and R e represents lower alkyl as defined above.
  • Step 6-1 Compound (Ih) can be produced from compound (III) in the same manner as in production method 1, step 1-2.
  • the compound (Ii) is obtained by converting the compound (Ih) obtained in the above step 6-1 without solvent or in an appropriate solvent with 0.1 to 500 equivalents of an acid at a temperature of 30 ° C to 150 ° C. At a temperature between 5 minutes and 0.72 hours.
  • Suitable solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, dimethylsulfoxide (DMSO), water and the like. They can be used alone or as a mixture.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and toluene-sulfonic acid.
  • Z is a sulfur atom
  • R 1 is
  • R e , R f and 1 ⁇ are the same or different and are each a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl (the lower alkyl is as defined above)
  • R 34 and R 35 have the same meanings as defined above, and the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (xi) in the substituted lower alkyl.
  • I k) can also be produced by the following steps.
  • Compound (Ik) is obtained by converting compound (Ij) obtained in Production Method 1 without solvent or in an appropriate solvent, if necessary, in the presence of 0.1 to 100 equivalents of a suitable base, in an amount of 1 to 300 equivalents. of HN R 34 R 35 (wherein R 34 and R 35 are each as defined above) and
  • Suitable solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, toluene / leene, xylene, ethynole acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, DMSO, water and the like. Can be used alone or as a mixture.
  • Suitable bases include, for example, sodium hydride, sodium hydroxide, hydroxylated lime, carbonated lime, sodium hydrogencarbonate, sodium methoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 4-dimethylaminopyridine and the like. And these can be used alone or as a mixture.
  • Z is a sulfur atom
  • R 1 is one CR e HCR f R g SR 49 (where R e , R f , R g and R 49 are as defined above).
  • Certain compound (Im) can also be produced by the following steps.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R e , R f , R g and R 49 are as defined above.
  • Compound (Im) is obtained by converting compound (Ij) obtained in Production Method 1 without solvent or in an appropriate solvent, if necessary, in the presence of 0.1 to 100 equivalents of a suitable base in an amount of 1 to 200 equivalents. It can be produced by reacting HSR 49 (wherein R 49 is as defined above) with one hundred and thirty degrees (up to 200 ° C.) for 5 minutes to 100 hours.
  • Suitable solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, acetonitrinole, tonolene, xylene, ethynole acetate, THF, 1,4-diene Oxane, DMF, NMP, DSO, water and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • Suitable bases include, for example, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium methoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 4-dimethylaminopyridine and the like. These can be used alone or as a mixture.
  • the compound (In) in which R 1 is a carboxyl group can be produced by the following steps.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R e , R f and R g are as defined above).
  • Compound (I n) is obtained by converting compound (I j) obtained in Production Method 1 into a suitable solvent, if necessary, in an amount of 0.1 to 10 equivalents of phase transfer catalyst Z or 0.1 to 50 equivalents. It can be produced by treating with 0.1 to 50 equivalents of potassium permanganate or the like in the presence of a base at a temperature between 130 ° C and 150 ° C for 5 minutes to 72 hours.
  • Suitable solvents include, for example, dichloromethane, ethyl acetate, toluene, DMF, acetone, methyl ethyl ketone (MEK :), pyridine, acetic acid, water and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • the phase transfer catalyst include crown ethers such as 18-crown-16 and 16-crown-15, and ammonium salts such as tetrabutylammonium chloride and tetrabutylammonium bromide.
  • the base for example, sodium hydroxide, hydroxylating water and the like can be mentioned.
  • R 1 Gar COYR 6a (wherein, Y are as defined above, R 6 a represents a group excluding a hydrogen atom in the definition of R 6 ) can be produced according to the following steps.
  • Compound (I ⁇ ) is prepared by converting compound (I n) obtained in Production Method 9 or Production Method 13 described below, without solvent or in a suitable solvent, in the presence of 1 to 50 equivalents of a suitable chlorinating agent. Reacting with 1 to 200 equivalents of R 6a YH (wherein R 6a and Y are as defined above) at a temperature between 30 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours. It can be manufactured more.
  • Suitable solvents include, for example, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, xylene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Suitable chlorinating agents include, for example, dichthionyl chloride, phosphorus oxychloride, cyanuric chloride and the like.
  • compound (Io) may be prepared by reacting compound (In) without a solvent or in a suitable solvent with 1 to 200 equivalents of a suitable chlorinating agent, at a temperature between 30 ° C and 150 ° C. at a temperature, after 5 minutes to 72 hours, then without solvent or in a suitable solvent in the presence of a suitable equivalent bases necessary, 1 to 300 in equivalents of R 6a YH (wherein, R 6 a and Y can be also produced by reacting at a temperature between 30 ° and 150 ° C for 5 minutes to 72 hours.
  • Suitable solvents used in each reaction include, for example, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, xylene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP and the like.
  • Suitable chlorinating agents include, for example, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, cyanide chloride.
  • Suitable bases include, for example, pyridine, triethylamine, disopropylethylamine, DBU, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • compound (Io) may be prepared by reacting compound (In) without solvent or in a suitable solvent in the presence of 1 to 30 equivalents of a suitable condensing agent, and optionally 0.1 to 30 'equivalents. the presence of added pressure agent, 1 to 300 (wherein, R 6 a and Y are the same meanings as defined above, respectively) equivalents of R 6a YH at temperatures between one 30 ° C ⁇ 150 ° C, 5 minutes It can also be produced by reacting for up to 72 hours.
  • Suitable solvents include, for example, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, xylene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, etc., and these may be used alone or in combination. it can.
  • Suitable condensing agents include, for example, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarpoimide (EDC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarposimid hydrochloride (EDC) 'HC 1), N, N, 1-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1, 1'-carbonyldiimidazole (CD I).
  • N- hydroxysuccinimide 4-dimethyl ⁇ amino pyridinium Jin, 1-hydroxycarboxylic benzotriazole (HOB t), 1 over human Dorokishibenzoto Riazoru hydrate (HOB t ⁇ ⁇ 2 ⁇ ) such Is raised.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 7 and R 8 are each as defined above.
  • Compound (I p) is a compound obtained by Production Method 9 or Production Method 13 described below, or the like. After treating (In) without solvent or in a suitable solvent with 1 to 200 equivalents of a suitable chlorinating agent at a temperature between 130 ° C and 150 ° C for 5 minutes to 72 hours, then 1 to 300 equivalents without solvent or in a suitable solvent, if necessary in the presence of a suitable base
  • HNR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are as defined above) at a temperature between 30 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours. Can be done. .
  • Suitable solvents used in each reaction include, for example, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, xylene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, pyridine, and the like. They can be used in combination.
  • Suitable chlorinating agents include, for example, thionyl chloride, oxychloride phosphorus, cyanuric chloride and the like.
  • Suitable bases include, for example, pyridine, triethylamine, disopropylethylamine, DBU, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • compound (Ip) may be prepared by reacting compound (In) without solvent or in a suitable solvent in the presence of 1 to 20 equivalents of a suitable condensing agent, and optionally 0.1 to 30 equivalents. 1 to 200 equivalents of HNR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each as defined above) and a temperature between -30 to 150 ° C. for 5 minutes to It can also be produced by reacting for 72 hours.
  • Suitable solvents include, for example, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, xylene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water, etc., and these may be used alone or in combination.
  • Suitable condensing agents include, for example, EDC, EDC * HC1, DCC, CDI and the like.
  • the additive for example N- hydroxysuccinimide Imido, 4-dimethyl ⁇ amino pyridinium gin, etc. HOB t ;, HOB t ⁇ H 2 0 and the like.
  • the compound (Iq) in which R 1 is COOCH 3 can also be produced by the following steps.
  • Compound (Iq) is obtained by converting compound (In) obtained by Production Method 9 or Production Method 13 described below in an appropriate solvent from 1 equivalent to 100 equivalents of diazomethane, (trimethyl / resylyl) diazomethane, etc.
  • the reaction can also be carried out at a temperature between 30C and 100C for 5 minutes to 72 hours.
  • Suitable solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, dimethyl ether, THF, 1,4-dioxane, toluene, ethyl acetate, hexane, DMF, and the like. Can be used.
  • compound (Iq) can be obtained by converting compound (In) into a solvent such as DMF, THF, or dichloromethane in the presence of 1 to 30 equivalents of potassium carbonate or sodium hydride in the presence of 1 to 30 equivalents. It can also be produced by reacting with methyl iodide at a temperature between 130 ° C and 100 ° C for 5 minutes to 72 hours.
  • the compound (In) in which R 1 is one COOH can also be produced by the following steps.
  • Compound (In) is prepared by converting compound (Ir) obtained in Production Method 5, 10 or 12 into water or a suitable solvent containing water with 1 to 100 equivalents of a suitable base at a temperature of 30 ° C.
  • Suitable solvents containing water include, for example, a mixed solvent of methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, and the like, and water.
  • Suitable bases include, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, aqueous ammonia, DBU and the like.
  • the compound (I s) in which Z is a sulfur atom is a compound of the chemical chemistry.
  • the compound (I t) is obtained from the compounds (la) to (I s) according to Journal of Chemicals, Society Chemical Communications (J. Chem. Soc, Chem. Commun.). It can be produced by the method described in Vol. 16, p. 901 (1982) or a method analogous thereto.
  • the compound (I t) is obtained by converting the compounds (I a) to (I s) obtained by the production methods 1 to 14 in an appropriate solvent with 1 to 100 equivalents of an appropriate oxidizing agent at 30 ° C. 150 ° C At a temperature of between 5 minutes and 100 hours.
  • suitable solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, acetone, pyridine, acetic acid, water and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • Suitable oxidizing agents include, for example, m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, potassium permanganate and the like.
  • the conversion of the functional group contained in R 1 R 2 , R 3 or R 4 in the compound (I) can be performed by other known methods besides the above-mentioned steps [for example, Comprehensive Organic Transformation (Comp. rehensive Or ganic
  • the compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining and carrying out the above methods.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are subjected to separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc. It can be isolated and purified. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • Some of the compounds (I) may have stereoisomers such as positional isomers, geometric isomers, optical isomers and tautomers, but the antitumor agent of the present invention And all possible isomers and mixtures thereof can be used.
  • compound (I) when compound (I) is obtained in the form of a salt, purification may be carried out as it is.
  • compound (I) may be appropriately purified. It may be isolated or purified by dissolving or suspending in a solvent and adding an acid or base to form a salt.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may be present in the form of adducts with water or various solvents. These adducts are also used in the antitumor agent of the present invention. can do.
  • Test Example 1 Growth inhibitory activity against human colon cancer cells HCT116
  • HCT 1 1 6 cells (ATCC Number: CC L one 24 7) a 1 x 1 0 3 or ⁇ at the rate of Weru 9 6-well microtiter first plate (Nunc, 1 6 700 8) was dispensed into. After culturing the plate in a 5% CO 2 incubator at 37 ° C for 24 hours, add a serially diluted test compound to a total of 100 ⁇ L / well, and further add a plate in the 5% CO 2 incubator. At 37 ° C for 72 hours.
  • GI 5 Calculation method: The value obtained by subtracting the absorbance at 655 nm from the absorbance at 490 nm of each gel (differential absorbance) was calculated. A compound that inhibits cell growth by 50% by comparing the difference in absorbance obtained with cells treated with the test compound with 100% to the difference in absorbance obtained with cells treated with a compound of known concentration. was calculated, and it was defined as GI 50 .
  • Test Example 3 Inhibition test for Eg5 enzyme (2)
  • Each of the diluted test compound solutions (30) was mixed with the solution A dispensed into the above 96-well plate, and the enzymatic reaction was started.
  • the enzyme reaction was performed at 30 ° C for 30 minutes.
  • the absorbance at 360 nm which is an indicator of ATPase activity, was measured with a plate reader (Molecular Devices, SpectraMax 340PC 384 ).
  • Eg5 The relative activity was calculated assuming that the absorbance in the absence of the test compound was 100%, the absorbance in the absence of Eg5 and the absence of the test compound was 0%, and the IC 5 was calculated. The value was calculated.
  • Compounds 1, 5, 10, 20, 24, 22, 24, 44, 49, 55, 61, 62 and 68 inhibit the ATPase activity of Eg5 in a concentration-dependent manner. 5 .
  • the value was less than 10 jumol / L.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparations are those used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention can contain Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment as an active ingredient.
  • these pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well known in the technical field of pharmaceuticals.
  • Dosage forms include, for example, tablets, injections and the like.
  • tablets suitable for oral administration include excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, fatty acid esters, etc. It can be manufactured using a surfactant such as a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration comprise sterile aqueous solutions containing the active compound, which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution or a mixture of saline and a glucose solution.
  • auxiliary ingredients of choice may be added.
  • the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for the above purpose, It is usually administered systemically or locally, in oral or parenteral form.
  • the dosage depends on the form of administration, the age and weight of the patient, the nature or severity of the condition to be treated, etc. It is administered once or several times a day at a dose of 100 Omg, preferably 0.05 to 50 Omg.
  • parenteral administration such as intravenous administration, usually, the ability to administer 0.001 to 1000 mg, preferably 0.01 to 300 mg, per adult per 1 S times or several times, or in the range of 1 to 24 hours per day Administer intravenously continuously.
  • the dose and the number of administrations vary depending on the various conditions described above. Example
  • Example 2 (Compound 2)-According to the method described in Example 1, compound A (80 mg, 0.27 ol) obtained in Reference Example 1 and 2- (tributylstannyl) pyrazine (148 mg, 0.401 bandits) ol) to give Compound 2 (61 mg, yield 76%).
  • Example 6 (Compound 6) According to the method described in Reference Example 4, compound 6 (56 mg, 0.41 mmol) obtained from Reference Example 2 and Compound 6 (56 mg, 0.40 mmol) were obtained from 3-fluorofluoroporanic acid (57 mg, 0.41 mmol). , Yield 67%).
  • the compound 15 (3 mg, yield 46) was obtained from the compound A (80 mg, 0.27 ol) obtained in Reference Example 1 and propargyl alcohol (0.078 mL, 1.3 turbol). %).
  • Example 22 The compound 35 (823 mg, 3.34 mol) obtained in Example 22 was dissolved in a mixed solvent of pyridine (10 mL) and DMF (5 mL), and water (16 mL) was stirred at 0 ° C. permanganate acid solution (1.06 g, 6.71 mmol) dissolved in water (mL) was added over 10 minutes. Pyridine (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at 0 ° C for 20 minutes. Then, a 10% aqueous solution of sodium sulfite and 20% sulfuric acid were sequentially added, and the mixture was extracted with chloroform.
  • N-tert-butoxycarbonylglycine (10.0 g, 57.1 mmol) was dissolved in THF (100 mL), and CDI (14.3 g, 59.0 arms) was added at room temperature, followed by stirring for 30 minutes.
  • N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (6.2 g, 64.0 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 12 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate.
  • Example 53 Compound 66
  • Compound 65 (96.1 mg, 0.221 mmol) obtained in Example 52 was dissolved in a 4 mol / L hydrogen chloride / ethyl acetate solution (2.0 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was treated with ethyl acetate and! ! Crystallization from a mixed solvent of 1-hexane gave compound 66 (80.4 mg, yield 98%).
  • Example 53 According to the method described in Example 53 and Example 54, compound 69 (122 mg, 0.264 mmol) obtained in Example 56 was treated with a 4 mol / L hydrogen chloride / ethyl acetate solution (1.0 mL). The compound 70 (75.1 mg, yield 62%) was then reacted with shiridani 2-chloroethylsulfonyl (0.055 mL, 0.53 ramol) in the presence of triethylamine (0.184 mL, 1.32 benzyl). %).
  • Example 55 According to the method described in Example 55, compound 70 obtained in Example 57 (72.0 mg, 159 mmol) was reacted with dimethylamine hydrochloride (65.0 mg, 0.797 mmol) in the presence of triethylamine (0.155 mL, 1.11 mmol). The residue was dissolved in ethyl acetate (3.0 mL), a 4 mol / L hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.30 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. N-Hexane was added to the reaction solution, and the resulting crystals were collected by filtration to obtain Compound 71 (66.0 mg, yield 72%).
  • Example 59 According to the method described in Example 55, compound 72 (46.0 mg, 0.120 mmol) obtained in Example 59 was prepared in the presence of triethylamine (0.117 mL, 0.839 mmol). Was reacted with dimethylamine hydrochloride (48.9 mg, 0.600 mmol) to give Compound 73 (29 mg, yield Rate 56%).
  • 2-aminoacetophenone hydrochloride (2.93 g, 17.1 mmol) was dissolved in acetonitrile (100 mL). To this solution, di-tert-butyl dicarbonate (5.09 g, 22.9 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (2.21 g, 18.1 mmol) were added successively, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 58 After treating the compound 74 (314 mg, 0.778 mmol) obtained in Example 61 according to the method described in Examples 51 to 54, the obtained product was described in Example 58.
  • Compound 75 (yield 32 ° /. (5 steps)) was obtained by treating according to the method described in (1).
  • Thiosemiccarbazide (12.0 g, 132 ol) was suspended in methanol (200 mL), and acetophenone (15.4 mL, 132 mmol) and concentrated hydrochloric acid (1.2 mL) were added. Stirred for 7 hours. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure, and a mixed solution of hexane-diethyl ether (1/1) (150 mL) was added, and the precipitated solid was reslurried.
  • Step 2 ′-Acetofphenone thiosemicarbazone (8.44 g, 43.7 mmol) obtained in Step 1 above was suspended in acetone (170 mL), and pyridine (7.1 mL, 87 country ol) and Acetic anhydride (8.3 mL, 87 mmol) and stirred at room temperature for 25 hours.
  • a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N-tert-butoxycarbinol i3-alanine (10.0 g, 52.9 mmol) was dissolved in THF (150 mL), and fluporanic acid (7.73 g, 63.4 mmol) and vivalic anhydride (16.1 mL, 79.3 mmol) Then, palladium acetate (593 mg, 2.64 mmol), triphenylphosphine (1.39 g, 5.29 mmol) and water (2.28 mL) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 22.5 hours under an argon atmosphere.
  • reaction solution was filtered through celite, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the filtrate, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the tert-butyl ester of 3- (oxo-l-3-Feuerp) obtained in the above step 1 (7.80 g, 31.3 mmol) was added to a mixed solvent of methanol (240 iL) and water (60 mL). Dissolve, add thiosemicarbazide hydrochloride (7.98 g, 62.6 mmol), The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, methanol (20 mL) and hydrazine monohydrate (20 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a solution of hexane-monoethyl ether (10/1) (100 mL) was added to reslurry the solid product.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound 1, 40 g, lactose 286.8 g, and potato starch 60 g are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto.
  • the mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • RT-15 tableting machine having a punch of 8 mm in diameter
  • the title tablet (containing 2 Omg of the active ingredient per tablet) is obtained according to the method described in Example 22 using 40 g of Compound 22.
  • Example 65 (Formulation Example 3)
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound 24, 1 g and D-mannitol 5 g were added to and mixed with distilled water for injection, and further added with hydrochloric acid and sodium hydroxide. Adjust the pH to 6 by adding an aqueous solution of lime, and make up to 1000 mL with distilled water for injection.
  • the obtained mixture is aseptically filled into glass vials in a volume of 2 mL each to obtain a radiating agent (containing 2 mg of the active ingredient per vial).
  • Example 66 (Formulation Example 4)
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound 35, 40 g, 286.8 g of lactose and 60 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto.
  • This mixture is kneaded by a conventional method, granulated, dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • 1.2 g of magnesium stearate was added to the mixture, mixed, and compressed with a tablet machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) equipped with an 8 mm-diameter punch. Is obtained.
  • Example 6 8 (Formulation Example 6)
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound 39, 1 g and D-mannitol 5 g were added to distilled water for injection and mixed, and the pH was adjusted to 6 by adding hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution. Bring the total volume to 1000 mL with distilled water. The resulting mixture is aseptically filled into glass vials in 2 mL increments to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • a therapeutic and / or Z- or prophylactic agent for diseases associated with cell proliferation such as tumors, restenosis, cardiac hypertrophy, immune diseases, etc., containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Is done. Also provided are thiaziazoline derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof, which are useful for treating the above-mentioned diseases involving cell proliferation.

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Description

チアジアゾリン誘導体
技術分野
本発明は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有する細胞増殖が関わる疾患、 例えば JK瘍、再狭窄、 心肥大、免疫疾患な どの治療および/または予防剤などに関する。
明 田
背景技術
臨床上重要な抗癌剤であるビン力アル力ロイド類ゃタキサン類などの薬剤は微 小管と結合し、微小管を構造ュニットとする紡錘体の機能を阻害する作用を有して いる。 紡錘体機能は細胞分裂時（細胞周期 M期） における中心体の局在や染色体の 正確な分離に必須であり、その機能の阻害は、正常な細胞分裂を阻害し癌細胞に細 胞死を誘導することが知られている [バイォケミカル ·バイオフィジカル ·リサ一 チ ·コミュニケ一ンヨンズ (B i o c h e m. B i o p h y s . R e s .
C o mm u n . )、 2 6 3卷、 p . 3 9 8 ( 1 9 9 9年）]。
微小管は M期紡錘体の構成分子としてだけでなく、細胞形態の維持や細胞内物質 輸送および神経線維の軸索輸送にも関わっているため、微小管作用性の抗癌剤は癌 細胞に作用するだけでなく正常細胞に対しても副作用を及ぼす。例えば、微小管作 用薬に特徴的な副作用として、.神経線維の軸索輸送の阻害による末梢神経障害が臨 床上問題となっている。 したがって、微小管以外の、細胞周期 M期における紡錘体 機能制御に重要な分子に作用し、既存の微小管作用性抗癌剤と同様に紡錘体機能を 阻害する薬剤は、既存抗癌剤に見られる微小管作用に由来する上記副作用を回避し た新しレ、抗癌剤になると期待される。
M期キネシンは M期紡錘体制御に関わる蛋白質であり、細胞周期の M期進行にお いて必須の役割を担っている。 これら蛋白質は、 AT P加水分解により生じたエネ ルギーを利用して、微小管に沿って蛋白質を移動させる機能を有しており、一般に
「分子モーター」 と呼ばれる機能蛋白質の一群である。 M期においては、紡錘体の 伸長と維持およぴ紡錘体極と呼ばれる構造体形成に深く関わっており、さらに紡錘 体微小管に沿った染色体の移動を通して、 正しい細胞分裂の進行を制御している。
M期キネシンイージーファイブ（E g 5) は、進化上保存されたサブフアミリー を形成する M期キネシンの一つである。 E g 5はホモ四量体の双極性分子であって. 2本の同じ向きの微小管を架橋して + (プラス）端方向へ移動させ、逆平行に並ん だ 2本の微小管の間でスライディングを起こし、微小管の一 （マイナス）端同士を 遠ざけることで、紡錘体極を分離し、双極性の紡錘体構造の形成に関与することが 知られている。 このような E g 5の機能については、抗体導入実験や特異的阻害剤 を用いたヒト細胞の解析から明らかにされている [セル （Ce 1 1)、 83卷、 p. 1 159 (1995年）、 ジャーナル'ォブ 'セル'バイオロジー （J .
C e 1 1 B i o l .), 150卷、 p. 975 (2000年）、実験医学、 1 7卷、 p. 439 (1999年）]。
ヒト Eg 5の遺伝子は 1995年にクローユングされ、昆虫細胞を用いた全長の ヒ ト E g 5組換え蛋白質の発現とそれを利用した機能解析が報告されている [セル
(C e l l), 83卷、 p. 1159 (1995年）]。 遺伝子は Ge nB a n k a c c e s s i o n numb e r ： X 85137, NM 004523,
U37426として公的データベースに登録されている。ヒ ト E g 5と相同性が高 いアフリカッメガエル由来の E g 5を用いた解析 [プ口シーデイングズ'ォブ ·ザ · ナショナル 'アカデミー 'ォブ 'サイエンシーズ'ォプ 'ユーエスエー （P r o c. Na t l . Ac a d. S c i . USA), 96卷、 p. 9106 (1999年）、 パ ィオケミストリー （B i o c h em i s t r y)、 35卷、 p. 2365
(1996年)] と同様の手法を用い、 大腸菌にて発現したヒト E g 5の N末端部 分を利用し、 Eg 5に関する生化学的解析および結晶構造解析が報告されている
[ジャーナル'ォブ 'バイオロジカル ·ケミストリー （J. B i o l o g i c a l Ch emi s t r y), 276卷、 p. 25496 (2001年）、 ケミス トリー . バイオロジー （Ch emi s t r y&B i o l o g y)、 9卷、 . 989 (2002年)]。
ヒト正常組織における Eg 5の発現は、精巣や胸腺などに限定されることが知ら れており、 また、癌患者組織を解析した結果より、 ヒ ト Eg 5は非癌部に比べ癌部 において高い発現を示すことが報告されている [プロシーディングズ'ォプ.ザ · ナショナノレ'アカデミー.ォブ'サイエンシーズ 'ォブ 'ユーエスエー （P r o c. Na t l . Ac a d. S c i . USA), 99卷、 p. 4465 (2002年）、 US 6414121 B 1]0
以上のように、 M期キネシン E g 5は新規 M期作用薬の標的分子として重要であ り、その阻害剤は細胞増殖が関わる疾患（例えば、 m ,再狭窄、心肥大、関節炎、 免疫疾患など） の治療剤として有望であると考えられる [国際公開第 o iZ
98278号、 国際公開第 02 56880号、 国際公開第 02 / 57244号、 トレンズ 'イン 'セル 'バイオロジー （T r e n d s i n Ce l l
B i o l o g y), 12卷、 p. 585 (2002年）]。
ヒ ト E g 5酵素阻害活性を示す化合物としては、 モナスタロール
(Mo n a s t r o l) [サイエンス （S c i e n c e)、 286卷、 t> . 9 / 1 (1999年)]、 キナゾリン誘導体 （国際公開第 01/98278号）、 フエナチ ァジン誘導体（国際公開第 02 057244号)、 トリフエニルメタン誘導体（国 際公開第 02/056880号）、 ジヒドロピリミジン誘導体 （国際公開第 02/ 079149号、 国際公開第 02Z079169号） などが報告されている。 チアジアゾリン誘導体としては、転写因子スタツト 6 (STAT6)活性化阻害 活性やインテグリンのアンタゴニスト作用を有するものが知られている （特開 2000— 229959号、 国際公開第 01 / 56994号)。 また抗菌活性、 AC E阻害活性などを有するもの（国際公開第 93ノ22311号、特開昭 62— 53976号、 ジャーナル ·ォブ ·バングラデイシュ ·ケミカル ·ソサエティ (J. B a n g l a d e s h C e m. S o c.)、 5卷、 . 127 (1992 年)）、およぴ抗腫瘍活性を有するもの （国際公開第 03/051854号、 ジャー ナル.ォブ 'メデイシナル 'ケミストリー ( J . Me d. Ch em.)、 44卷、 p. 4416 (2001年）） が知られている。
また、 2位にアルキニル基または芳香族複素環基を有するチアジアゾリン誘導体 (国際公開第 01/56994号）および 2位にァリール基を有するチアジアゾリ ン誘導体 （特開 2000—159756号） が知られている。 さらに、 2位にベン ジル基を^■するチアジァゾリン誘導体も知られている （ケミストリー ·ォブ ·へテ 口サイクリック 'コンパゥンズ （Ch era i s t r y o f
He t e r o c y c l i c C omp o un d s)、 35卷、 p. 87 (1 999 年)）。 発明の開示
本発明の目的は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患、 例えば腫瘍、再狭窄、 心肥大、免疫 疾患などの治療および Zまたは予防剤を提供することにある。また別の目的は、上 記の細胞増殖が関わる疾患の治療に有用なチアジアゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、 以下の （1) 〜 （56) に関する。
(1) 一般式 （I)
R2
R3 - (I)
<式中、 Zは硫黄原子、 または一 S(=0)—を表し、 R1は置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級 アルキニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環 基、 または一 C (=W) R5 {式中、 Wは酸素原子または硫黄原子を表し、 R5は 水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケ ニル
-YR6 (式中、 Yは酸素原子または硫黄原子を表し、 R6は水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは 非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非 置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、. または
一 NR7R8 [式中、 R7および R8は同一または異なって、 水素原子、 置換もしく は非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非 置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 —OR9 (式中、 R 9は前記 R 6と 同義である）または一 NR R11 (式中、 R1Gおよび R11は同一または異なって、 水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケ ニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキ ル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R 1 °と R 11が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素 環基を形成する） を表すか、 または R7と R8が隣接する窒素原子と一緒になつて 置換もしくは非置換の複素環基を形成する] を表す } を表し、
R2は、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 または
— C (=WX) R12 [式中、 W1は酸素原子または硫黄原子を表し、 R12は水素原 子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置 換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、 _ Y 1 R 13 (式中、 Y 1は酸素原子または硫黄原子を表し、 R 13は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置 換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換も しくは非置換の複素環基を表す）、 または一 NR14R15 (式中、 R14および R15 は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もし くは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしく は非置換のシク口アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非 置換の複素環基を表すか、 または R 14と R 15が隣接する窒素原子と一緒になつて 置換もしくは非置換の複素環基を形成する） を表す] を表し、
R3は、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシク 口アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基 を表し、
R4は、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニ ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシク口アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R 3と R4がー緒になって
― (CR16AR16B) ml— Q— (CR16CR16D) m2— {式中、 Qは単結合、 置換 もしくは非置換のフエ二レンまたはシクロアルキレンを表し、 m 1および m 2は同 一または異なって 0〜4の整数を表すが、 mlと m 2は同時に 0とはならず、 R16A、 R16B、 R16Cおよび R16Dは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 —OR17 [式中、 R17は水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしく は非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは 非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 一 CONR18R19 (式中、 R18および R19は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ ニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくほ非置換のァリールまた は置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R 18と R 19が隣接する窒素原 子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、
-SO2NR20R21 (式中、 R2。および R21はそれぞれ前記の R18および R19と 同義である） または一 COR22 (式中、 R22は水素原子、 置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級 アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリ一 ルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表す]、 一 NR23R24 [式中、 R23および R24は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ ニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置 換もしくは非置換の複素環基、 — COR25 (式中、 R25は水素原子、 置換もしく は非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非 置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置 換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコ キシ、置換もしくは非置換のァリールォキシ、 ァミノ、置換もしくは非置換の低級 アルキルァミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルァミノまたは置換もしくは 非置換のァリールアミノを表す） または一 SO 2R 26 (式中、 R 26は置換もしくは 非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置 換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換 のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表すか、 または R 23 と R 24が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成 する] または一 CO2R27 (式中、 R27は水素原子、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ ニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまた は置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表すか、 または R16Aと R16Bもしく は R16Cと R16Dが一緒になつて酸素原子を表し、 mlまたは m 2が 2以上の整数 であるとき、それぞれの R16A、 R16B、 R16Cおよび R16Dは同一でも異なってい てもよく、 隣接する二つの炭素原子に結合する R16A、 R16B、 R16Cおよび R16 Dはそれぞれ一緒になつて結合を形成してもよい） を表す >で表されるチアジアゾ リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍 剤。
(2) R1が置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のァリ ールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である （ 1 ) 記載の抗腫瘍剤。
(3) R 1が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルケニルまたは一 C (=W) R5 (式中、 Wおよび R5は前記と同義である） であ る （1) 記載の抗腫瘍剤。
(4) R1が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族 複素環基である （1) 記載の抗腫瘍剤。
(5) R1が置換もしくは非置換のァリールである （1) 記載の抗腫瘍剤。
(6) R1が置換もしくは非置換の低級アルキニルである（1)記載の抗腫瘍剤。
(7) R1が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低 級アルケニルである （1) 記載の抗腫瘍剤。
( 8 ) R 2が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは
-C (=WX) R12 (式中、 W1および R12はそれぞれ前記と同義である） である (1) 〜 （7) のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(9) R2が _C (=WX) R12 (式中、 W1および R12はそれぞれ前記と同義で ある） である （1). 〜 （7) のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(10) R 12が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換の シクロアルキルである （8) または （9) 記載の抗腫瘍剤。
(1 1) R 12が置換もしくは非置換の低級アルキルである （8) または （9) 記載の抗腫瘍剤。
(12) R12が低級アルキルである （8) または （9) 記載の抗腫瘍剤。
(13) W1が酸素原子である （8) 〜 （12) のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(14) R 3が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシク口 アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基で ある （1) 〜 （13) のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(15) R 3が置換もしくは非置換の低級アルキルである （1) 〜 （13) のい ずれかに記載の抗腫瘍剤。
(16) R 3が置換低級アルキルである （1) 〜 （13) のいずれかに記載の抗 腫瘍剤 o
(17) R 4が置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァ リールまたは置換もしくは非置換の複素環基である （1) 〜（.16) のいずれかに 記載の抗腫瘍剤。
(18) R4が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素 環基である （1) 〜 （16) のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(19) R 4が置換もしくは非置換のフエニルまたは置換もしくは非置換のチェ ニルである （1) 〜 （16) のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(20) R3と R4が一緒になって
― (CR16AR16B) ml-Q- (CR16CR16D) m2- (式中、 Q、 R16A、 R16B、 R16Cs R16D、 mlおよび m 2はそれぞれ前記と同義である） を表す （1) 〜
(13) のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(21) R3と R4が一緒になつて一 （CH2) ml-Q- (CH2) m2— (式中、 Q、 mlおよび m 2はそれぞれ前記と同義である） を表す （1) 〜（13) のいず れかに記載の抗腫瘍剤。 '
(22) Qが置換もしくは非置換のフエ二レンである （20) または （21) 記 載の抗腫瘍剤。
(23) (1) 〜 （22) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する M期キネシン E g 5阻害剤。
(24) 一般式 （I A)
r2A
R3A N-N
- R4 1
( I A)
{式中、 Zは前記と同義であり、 (A) R 1が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニルまたは一 C (=W) R5 (式中、 Wおよび R 5はそれぞれ前記と同義である） であるとき、 R2A、 R3Aおよび R4Aはそれぞれ前記 R2、 R 3および R 4と同義で あり （ただし、 Z Aが硫黄原子であり.、 かつ R1がべンジルであり、 かつ R 2 Aがァ セチルであり、 かつ R3Aまたは R4Aの一方がメチルであり、 他方が 2—ォキソプ 口ピルとはならなレ、；)、
(B) R1が置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換の芳 香族複素環基であるとき、 R2Aおよび R3Aはそれぞれ前記 R2および R3と同義で あり、 R 4 Aは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環 基を表し、
(C) R1が置換もしくは非置換のァリールであるとき、 112八はー0 (=W) R1 2 (式中、 Wおよび R 12はそれぞれ前記と同義である） を表し、 R3Aは
一 (CH2) kNHS02R3B [式中、 kは 1〜6の整数を表し、 R3Bは置換もしく は非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非 置換の低級アルキニル、 —NR7BR8B (式中、 尺73ぉょぴ1 8]3はそれぞれ前記1 7および R8と同義である） を表す]、 - (CH2) kNR7CR8C (式中、 kは前記 と同義であり、 R7Cおよび R8Cはそれぞれ前記の R7および R8と同義である） ま たは一 （CH2) kNHC (=0) R7D (式中、 kは前記と同義であり、 R7Dは前 記 R7と同義である） を表し、 R4Aは前記 R4と同義である } で表されるチアジア ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(25) Zが硫黄原子である （24)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬 理学的に許容される塩。
(26) R 1が置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のァ リールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である （24) または （25) 記載のチアジァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(27) R1が置換もしくは非置換のァリールである （24) または （25) 記 載のチアジァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 (28) R1が置換もしくは非置換のフエニルである （24) または （25) 記 載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(29) R 1が置換もしくは非置換の低級アルキニルである （24) または (25) 項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 (30) R 1が置換低級アルキルである （24) または （25) 記載のチアジァ ヅリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(31) R1がー C (=W) R5 (式中、 Wおよび R 5はそれぞれ前記と同義であ る） である （24) または （25) 記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
(32) Wが酸素原子である （31)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬 理学的に許容される塩。
(33) R5が一 NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である） である （31) または （32) 記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
(34) R2Aが一 C(=O)R12 (式中、 R12は前記と同義である） である (24) 〜 （33) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
(35) R 12が低級アルキルである （34) 記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
(36) R3Aが置換もしくは非置換の低級アルキルである （24) 〜 （35) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(37) R3Aが一 （CH2) kNHS02R3B (式中、 kおよび R3Bはそれぞれ 前記と同義である）、 一 (CH2) kNR7CR8C (式中、 k、 R7Cおよび R8Cはそ れぞれ前記と同義である） または一 （CH2) kNHC ( = 0) R7D (式中、 kお よび R7Dはそれぞれ前記と同義である） である （24) 〜 （35) のいずれかに 記載のチアジァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(38) R3Aが— （CH2) kNHS02R3B (式中、 kおよび R3Bはそれぞれ 前記と同義である） である （24) 〜 （35) のいずれかに記載のチアジアゾリン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(39) R 4 Aが置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳 香族複素環基である （24) 〜 （38) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
(40) . R4Aが置換もしくは非置換のァリールである （24) 〜 （38) のい ずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(41) R4Aが置換もしくは非置換のフエ-ルまたは置換もしくは非置換のチ ェニルである （24) 〜 （38) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体または その薬理学的に許容される塩。
(42) R4Aがフエニルである （24) 〜 （38) のいずれかに記載のチアジ ァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(43) (24) 〜 （42) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(44) (24) 〜 （42) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する M期キネシン E g 5阻害剤。
(45) (24) 〜 （42) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患の治 療剤。
(46) (24) 〜 （42) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(47) (1) 〜 （22) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療お よびノまたは予防方法。
(48) (1) 〜 （22) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする M期キネシン
E g 5の阻害方法。 (49) 抗腫瘍剤の製造のための （1) 〜 （22) のいずれかに記載のチアジア ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(50) M期キネシン Eg 5阻害剤の製造のための （1) 〜 （22) のいずれか に記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(51) (24) 〜 （42) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする M期キネシン E g 5の阻害方法。
(52) (24) 〜 （42) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする細胞増殖が関わ る疾患の治療および/または予防方法。
(53) (24) 〜 （42) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療 および/または予防方法。
(54) M期キネシン E g 5阻害剤の製造のための （24) 〜 （42) のいずれ かに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(55) 細胞増殖が関わる疾患の治療剤の製造のための （24) 〜 （42) のい ずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(56) 抗腫瘍剤の製造のための （24) 〜 （42) のいずれかに記載のチアジ ァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。 発明を実施するための最良の形態
以下、 一般式（I) で表される化合物おょぴ一般式 （I A) で表される化合物を それぞれ化合物 （I) および化合物 （IA) とレヽう。 他の式番号の化合物について も同様である。
一般式 ） および一般式 （IA) の各基の定義において、
( i )低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルァミノおょぴジ低級アルキル ァミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜 10の アルキル、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプ チル、 s e c—ブチル、 t e r t—プチノレ、 ペンチル、 ィソペンチノレ、 ネオペンチ ル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノエル、 デシルなどがあげられる。 ジ低級ァ ルキルァミノの 2つの低級アルキル部分は、 同一でも異なっていてもよい。
( i i )低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜 1 0のァ /レケニノレ、 具体的にはビュル、 ァリル、 1一プロぺニル、 ブテュル、 ペンテュル、 へキセニル、 ヘプテュル、 オタテュル、 ノネ二ノレ、 デセニルなどがあげられる。
( i i i )低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜 1 0の ァノレキニ /レ、 具体的にはェチニノレ、 プロピニノレ、 プチ二 /レ、 ペンチュル、 へキシニ ル、 ヘプチュル、 ォクチニル、 ノニニノレ、 デシニルなどがあげられる。
( i v ) シクロアルキルとしては、例えば炭素数 3〜8のシクロアルキル、具体的 にはシクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シク口ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへ プチル、 シクロォクチルなどがあげられる。
( v ) ァリール、 ァリールォキシおよぴァリールァミノのァリール部分としては、 例えばフエニル、 ナフチルなどがあげられる。
( V i ) 芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から 選ばれる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜 8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子か ら選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、具 体的にはフリル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピロリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ィミダゾリル、 ピラゾリル、 トリアゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 チアジ ァゾリル、 ォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 ピリミジニル、 インドリル、 イソィ ンドリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾィミダゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 キノリ ル、 イソキノリル、 キナゾリニル、 ビラニルなどがあげられる。
( v i i )複素環基としては、例えば脂肪族複素環基、上記で示した芳香族複素環 基などがあげられる。脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および 硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂肪 族複素環基、 4〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子およ ぴ硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基など があげられ、 具体的にはピロリジニル、 ィミダゾリジニル、 ピベリジニル、 ピペラ ジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピぺリジノ、 モルホリノ、 ォキサゾリ エル、 ジォキソラニル、 テトラヒドロビラニルなどがあげられる。
( v i i . i )隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例え ば少なくとも 1個の窒素原子を含む脂肪族複素環基などがあげられる。該少なくと も 1個の窒素原子を含む脂肪族複素環基は、酸素原子、硫黄原子または他の窒素原 子を含んでもいてよく、 例えばピロリジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ビラ ゾリジニル、 ピペリジノ、 ピぺラジュル、 ホモピぺラジュル、 アジリジニル、 ァゼ チジュル、 ァゾリジニル、 ペルヒドロアゼピエル、 ペルヒドロアゾシニル、 スクシ ンイミ ド、 フタルイミ ド、 ピロリ ドニル、 ダルタルイミ ド、 ピペリ ドニルなどがあ げられる。
( i x ) シクロアルキレンとしては、例えば炭素数 3〜8のシクロアルキレン、具 体的にはシクロプロピレン、 シクロブチレン、 シクロペンチレン、 シクロへキシレ ン、 シクロへプチレン、 シクロオタチレンなどがあげられ、 フエ二レンとしては、 1 , 2—フエ二レン、 1 , 3—フエ二レンおよび 1 , 4一フエ二レンがあげられる。 ( x ) ハロゲンはフッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素の各原子を意味する。
( x- i ) 置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級 アルキニル、置換シクロアルキル、置換低級アルキルァミノおょぴ置換ジ低級アル キルァミノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数 1〜置換可 能な数の、 好ましくは 1〜3の、
ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ォキソ、 ニトロ、 アジド、 シァノ、
置換もしくは非置換のシク口アルキル [該置換シク口アルキルにおける置換基（ b ) としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜 3の、
ハロゲン、 ヒドロキシ、 ォキソ、 カルボキシ、 シァノ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基 (a) としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜 3の、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 才キソ、 カルボキシ、 低級アルコキシ、 低級アル カノィルォキシ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 ァリール、 複素環基
などがあげられる）、
低級アル力ノィルォキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置 換基は、 前記の置換低級アルコキシにおける置換基 (a) と同義である）、 ァリール、 ァリールォキシ、 複素環基、 ァミノ、
置換もしくは非置換の低級アルキルァミノ （該置換低級アルキルにおける置換 基は、 前記の置換低級アルコキシにおける置換基 (a) と同義である）、 置換もしくは非置換のジ低級アルキルァミノ （該置換低級アルキルにおける置 換基は、 前記の置換低級アルコキシにおける置換基 （a) と同義である） などがあげられる]、
置換もしくは非置換のァリール（該置換ァリールにおける置換基は、後記の置換ァ リールにおける置換基 (x i i) と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複 素環基における置換基 （X i i i) と同義である）、
— CONR28R29<式中、 R28および R 29は同一または異なって、
水素原子、 ヒドロキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル {該置換低級アルキルにおける置換基（ c ) としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜置換可能な数の、 好ましくは 1〜3の、
ハロゲン、 ヒドロキシ、 才キソ、 カルボキシ、 シァノ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置 換基は、 前記置換シクロアルキルにおける置換基 （b) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおけ る置換基は、前記置換シク口アルキルにおける置換基（ b )と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスル ホニルにおける置換基は、 前記置換シクロアルキルにおける置換基 (b) と同義である）、
置換もしくは非置換のァリール（該置換ァリールにおける置換基は、後記
.の置換ァリールにおける置換基 (x i i ) と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記 の置換複素環基における置換基 (x i i i ) と同義である）、
置換もしくは非置換のァリールォキシ（該置換低級ァリールォキシにおけ る置換基は、後記の置換ァリールにおける置換基 i i )と同義である）、 -NR30R31 [式中、 R3Gおよび R31は同一または異なって、
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置 換基は、 前記の置換シクロアルキルにおける置換基 (b) と同義であ る）、 置換もしくは非置換の低級アルケニル （該置換低級アルケニル における置換基は、 前記の置換シクロアルキルにおける置換基 （b) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル （該置換低級アルキニルにおけ る置換基は、 前記の置換シクロアルキルにおける置換基 (b) と同義 である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル （該置換シクロアルキ-ルにお ける置換基は、 前記の置換シクロアルキルにおける置換基 (b) と同 義である）、
置換もしくは非置換の置換ァリール （該置換ァリールにおける置換基 は、 後記の置換ァリールにおける置換基 （X i i ) と同義である）、 置換もしくは非置換の複素環基 （該置換複素環基における置換基は、 後記の置換複素環基における置換基 （X i i i ) と同義である）、 ま たは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル （該置換低級アル キルスルホニルにおける置換基は、 前記の置換シクロアルキルにおけ る置換基 (b) と同義である） を表すか、 または
R 3 °と R 31が P舞接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複 素環基（該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基にお .ける置換基は、後記の隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複 素環基における置換基 (x i i i ) と同義である） を形成する] などがあげられる }、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基 は、 前記の置換シクロアルキルにおける置換基 (b) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基 は、 前記の置換シクロアルキルにおける置換基 (b) と同義である）、 置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基 は、 前記の置換シクロアルキルにおける置換基 (b) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリール （該置換ァリールにおける置換基は、 後記の置 換ァリールにおける置換基 （X i i ) と同義である）、 または
置換もしくは非置換の複素環基 （該置換複素環基における置換基は、 後記の置 換複素環基における置換基 （X i i i ) と同義である） を表すか、 または
R 28と R 29が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基 (該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基は、 後記の隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基 (x i i i ) と同義である） を形成する >、
一 CO2R32 [式中、 R32は
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （c) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基 は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （C ) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基 は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （C ) と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基 は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （C ) と同義である）、
置換もしくは非置換のァリール （該置換ァリールにおける置換基は、 後記の置 換ァリールにおける置換基 （X i i ) と同義である）、 または
置換もしくは非置換の複素環基 （該置換複素環基における置換基は、 後記の置 換複素環基における置換基 （X i i i ) と同義である）
を表す]、
-COR33 (式中、 R33は前記の R32と同義である）、
一 NR34R35<式中、 R 34および R 35は同一または異なって、
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル {該置換低級アルキルにおける置換基 ( d ) としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜置換可能な数の、 好ましくは 1〜3の、
ハロゲン、 ヒドロキシ、 ォキソ、 カルボキシ、 シァノ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置 換基は、 前記の置換アルキルにおける置換基 （c) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおけ る置換基は、 前記の置換アルキルにおける置換基 （c) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリール（該置換ァリールにおける置換基は、後記 の置換ァリールにおける置換基 (χ i i ) と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記 の置換複素環基における置換基 (x i i i ) と同義である）、
置換もしくは非置換のァリールォキシ（該置換ァリールォキシにおける置 換基は、 後記の置換ァリールにおける置換基 (x i i ) と同義である）、 — O (CH2CH20) nR36 (式中、 nは 1〜15の整数を表し、 R36 は低級アルキルを表す）、
— S02R37 [式中、 R37は
置換もしくは非蘆換の低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置 換基は、 前記の置換アルキルにおける置換基 (c) と同義である）、 低級アルケニル、低級アルキニル、置換もしくは非置換のァリール（該 置換ァリールにおける置換基は、 後記の置換ァリールにおける置換基 (X i i ) と同義である）、 置換もしくは非置換の複素環基 （該置換 複素環基における置換基は、 後記の置換複素環基における置換基
(x i i i ) と同義である）、 ァミノ、 低級アルキルァミノまたはジ 低級アルキルァミノ
を表す]、
一 NR38R39 (式中、 R38および R39はそれぞれ前記の R3。および R3 1と同義である）
などがあげられる）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基 は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （c) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基 は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （c) と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換低級シクロアルキルにおける置 換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （c) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリール （該置換ァリールにおける置換基は、 後記の置 換ァリールにおける置換基 (x i i ) と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基 （該置換複素環基における置換基は、 後記の置 換複素環基における置換基 （X i i i ) と同義である）、
-COR40 {式中、 R4°は
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基 は前記の置換低級アルキルにおける置換基 （C ) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級ァルケ-ルにおける置 換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （C ) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置 換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （C ) と同義である）、 置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置 換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （C ) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリール（該置換ァリールにおける置換基は、後記 の置換ァリールにおける置換基 （X i i ) と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記 置換複素環基における置換基 （X i i i ) と同義である）、
— NR41R42 (式中、 R41および R42はそれぞれ前記の および R3 1と同義である）、 または
-OR43 [式中、 R43は
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置 換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ c )と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルケニル （該置換低級アルケニルにおけ る置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （c) と同義で ある）、 置換もしくは非置換の低級アルキニル （該置換低級アルキニ ルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （C ) と同義である）、 置換もしくは非置換のシクロアルキル （該置換シク 口アルキルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換 基 （C ) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリール （該置換ァ リールにおける置換基は、 後記の置換ァリールにおける置換基 （X i i ) と同義である）、 または 置換もしくは非置換の複素環基 （該置換複素環基における置換基は、 後記置換複素環基における置換基 （X i i i) と同義である） を表す]
を表す }、 または
-SO2R44 (式中、 R44は前記の R4。と同義である）
を表すか、 または R 34と R 35が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環基もしく は置換複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基にお ける置換基は、後記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基に おける置換基 （X i i i ) と同義である） を形成する〉、
— N+R45R46R47X— (式中、 R45および R46は同一または異なって、低級アル キルを表すか、 または R 45と R 46が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環基を 形成し、 R 47は低級アルキルを表し、 Xは塩素、 臭素またはヨウ素の各原子を表 す)、
-OR48 [式中、 R48は
置換もしくは非置換の低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （d) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基 は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （c) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基 は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （c) と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基 は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 (c) と同義である）、
置換もしくは非置換のァリール （該置換ァリールにおける置換基は、 後記の置 換ァリールにおける置換基 （X i i ) と同義である）、 または
置換もしくは非置換の複素環基 （該置換複素環基における置換基は、 後記の置 換複素環基における置換基 （X i i i) と同義である）
を表す]、 -SR49 (式中、 R49前記の R48と同義である）、
一 S02R5° [式中、 R50は
置換もしくは非置換の低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 (d) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基 は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （c) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基 は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （c) と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基 は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （c) と同義である）、
置換もしくは非置換のァリール （該置換ァリールにおける置換基は、 後記の置 換ァリールにおける置換基 (x i i) と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基 （該置換複素環基における置換基は、 後記の置 換複素環基における置換基 (x i i i) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基 は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （c) と同義である）、 または 一 NR51R52 (式中、 R51および R52はそれぞれ前記の R30および R31と同 義である） '
を表す]、
— OS02R53 (式中、 R53は前記の R5。と同義である）
などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル スルホニル、低級アルキルァミノ、ジ低級アルキルァミノおよび低級アル力ノィル ォキシの低級アルキル部分、 低級アルケュル、 低級アルキニル、 シクロアルキル、 ァリールおよびァリ一ルォキシのァリール部分、複素環基、隣接する窒素原子と一 緒になって形成される複素環基ならびにハロゲンは、それぞれ前記の低級アルキル (i)、 低級アルケニル ( i i)、 低級アルキニル ( i i i)、 シクロアルキル ( i V )、 ァリール （V )、 複素環基 （V i i )、 隣接する窒素原子と一緒になつて 形成される複素環基 （V i i i ) およびハロゲン （X ) と同義であり、 ジ低級アル キルァミノの 2つの低級アルキル部分は同一でも なっていてもよい。
( X i i )置換ァリール、置換ァリールォキシ、置換ァリールァミノおよぴ置換フ ェニレンにおける置換基としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜 3の、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 カノレボキシ、 ホノレミノレ、 ニトロ、 シァノ、 メチレンジォキ シ、
置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基（e ) と しては、 同一または異なって例えば置換数 1〜 3の、
ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 才キソ、 カルボキシ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ （該置換低級アルコキシにおける置 換基 （f ) としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜 3の、
ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ォキソ、 カルボキシ、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 ァリール、 複素環基 などがあげられる）、
ァミノ、
置換もしくは非置換の低級アルキルァミノ （該置換低級アルキルァミノにおけ る置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基 ( f ) と同義である）、 置換もじくは非置換のジ低級アルキルァミノ （該置換ジ低級アルキルァミノに おける置換基は、 ·前記の置換低級アルコキシにおける置換基 （ f ) と同義であ る）、
ァリール、
複素環基
などがあげられる]、
置換もしくは非置換の低級アルケニル （該置換低級アルケニルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （e ) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル （該置換低級アルキニルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 ( e ) と同義である）、
置換もしくは非置換のシク口アルキル （該置換シク口アルキルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 ( e ) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ '(該置換低級アルコキシにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 ( e ) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基 は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 ( e ) と同義である）、 ,
ァミノ、
置換もしくは非置換の低級アルキルァミノ（該置換低級アルキルァミノにおける置 換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 ( e ) と同義である）、 置換もしくは非置換のジ低級アルキルァミノ（該置換ジ低級アルキルァミノにおけ る置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 ( e ) と同義である） 置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基 （g ) としては、 同一または異なつて例えば置換数 1〜 3の、
ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 シァノ、 ニトロ、
置換もしくは非置換の低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置換基は、 前記の置換低級アルコキシにおける置換基 （f ) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基 は、 前記の置換低級アルコキシにおける置換基 ( f ) と同義である）、 ァミノ、
置換もしくは非置換の低級アルキルァミノ （該置換低級アルキルァミノにおけ る置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基 ( f ) と同義である）、 置換もしくは非置換のジ低級アルキルァミノ （該置換ジ低級アルキルァミノに おける置換基は、 前記の置換低級アルコキシにおける置換基 ( f ) と同義であ る）
などがあげられる]、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、前記の置換ァ リールにおける置換基 （g ) と同義である）、
置換もしくは非置換のァリールォキシ （該置換ァリールォキシにおける置換基は、 前記の置換ァリールにおける置換基 （g ) と同義である）、 ' 置換もしくは非置換のァリールァミノ （該置換ァリールァミノにおける置換基は、 前記の置換ァリールにおける置換基 ( g ) と同義である）、
置換もし.くは非置換のァリ一ルチオ（該置換ァリ一ルチオにおける置換基は、前記 の置換ァリールにおける置換基 （g ) と同義である）、
置換もしくは非置換のァリ一ルスルホニル（該置換ァリ一ルスルホニルにおける置 換基は、 前記の置換ァリールにおける置換基 （g ) と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環ォキシ（該置換複素環ォキシにおける置換基は、前記 の置換ァリールにおける置換基 ( g ) と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環ァミノ （該置換複素環ァミノにおける置換基は、前記 の置換ァリールにおける置換基 （g ) と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環チォ（該置換複素環チォにおける置換基は、前記の置 換ァリールにおける置換基 ( g ) と同義である）
などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル ァミノおよびジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分は前記の低級アルキル
( i ) と同義であり、 低級アルケニル、低級アルキニル、 シク口アルキルおょぴハ 口ゲンはそれぞれ前記の低級アルケニル ( i i )、 低級アルキニル ( i i i )、 シク 口アルキル ( i V ) およびハロゲン ( X ) と同義であり、 ジ低級アルキルァミノの 2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもょレ、。さらにここで示したァリ ール、 ァリールォキシ、 ァリールチオ、 ァリールァミノおょぴァリールスルホニル のァリール部分は前記のァリール （V ) と同義であり、 複素環基、 複素環ァミノ、 複素環ォキシおよぴ複素環チォの複素環基部分は前記の複素環基（V i i ) と同義 である。
( x i i i )置換芳香族複素環基および置換複素環基のうちの置換芳香族複素環 基における置換基は、前記の置換ァリールにおける置換基（X i i)と同義であり、 置換複素環基のうちの置換脂肪族複素環基および隣接する窒素原子と一緒になつ て形成される置換複素環基における置換基としては、前記の置換ァリールにおける 置換基 （X i i ) の例示であげた基に加え、 ォキソなどがあげられる。
化合物 （I) の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加 塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機ァミン付加塩、ァミノ酸付加塩などを包含する。 化合物 （I) の薬理学的に許容される酸付加塩-としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩などの 有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウ ム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのァ ルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容され るアンモニゥム塩としては、例えばアンモニゥム、テトラメチルアンモニゥムなど の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホ リン、 ピぺリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩 としては、 例えばリジン、 グリシン、 フエ二ルァラニン、 ァスパラギン酸、 グルタ ミン酸などの付加塩があげられる。
次に化合物 （I) の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するか または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入 および除去方法 [例えば、 プロテクティブ ·グループス 'イン.オーガニック ·シ ンセンス 、 P r o t e c t i v e Gr o u s i n Or g a n i c
Sy n t h e s i s), グリーン （T. W. Gr e e n e s) 著、 ジョン'ワイリ 一'アンド .サンズ.インコーポレイテツド （J o hn Wi l e y&S o n s I c.) (1981年)] などを用いることにより、 目的化合物を製造することが できる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもでき る。
化合物 （I) は、 以下の工程に従い製造することができる。 製造法 1
化合物 （I) のうち、 . Zが硫黄原子であり、 R1が R1の定義のうちの置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは 非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置 換の芳香族複素環基である化合物（ I a) は、 国際公開第 03/051854号記 载の方法でまたはそれに準じて得られる化合物 （I I) 力 ら、以下の工程に従い製 造することができる。
Figure imgf000030_0001
( I I ) ( I I I ) ( I a)
[式中、 X1は塩素、 臭素またはヨウ素の各原子を表し、 R2、 R3および R4はそ れぞれ前記と同義であり、 R 1 Bは R 1の定義のうちの置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ ニル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基 を表す] ,
工程 1— 1
化合物（I I I) はジャーナル ·ォブ 'ザ 'ケミカル ·ソサエティ一 ·ケミカル · コミュニケーションズ ( J . Ch em. S o c. Ch em. Co mmu n. )、 8卷、 p. 873 (1998年） などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造すること ができる。
すなわち、化合物（ I I I )は、化合物（I I) を無溶媒でまたは適当な溶媒中、 1〜 30当量の例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸 t e r t—ブチルなどの亜硝酸化 合物と、必要に応じて 0. 1〜50当量の適当な酸の存在下、 一 50°C〜100°C の間の温度で、 5分間〜 48時間反応させることにより対応するジァゾニゥム塩を 調製し、 次いで適当な溶媒中 1〜30当量の例えばノ、ロゲン化銅、 ヨウ素などと、 必要に応じてヨウ化カリゥムを 1〜30当量添加して、一 50°C〜200°Cの間の 温度で、 5分間〜 48時間反応させることにより製造することができる。 各反応で用いられる適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、 ジク ロロメタン、 クロロホノレム、 ァセトニトリノレ、 トノレェン、 酢酸ェチノレ、 テトラヒド 口フラン （TH F)、 1， 4一ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミド
(DMF )、 N—メチルピロリ ドン （NMP)、水などがあげられ、 これらを単独で または混合して用いることができる。適当な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、 硫酸、酢酸、 トリフルォロ酢酸などがあげられる。 ハロゲン化銅としては、 例えば 塩化銅、臭化銅、 ヨウィ匕銅などがあげられる。 これらハロゲン化銅は、例えば硫酸 銅水溶液に塩化ナトリゥム、臭化ナトリゥムなどを加えた後、亜硝酸ナトリゥムで 還元することにより調製することができ、単離することなくそのまま本工程に使用 することもできる。
さらに、 ジァゾニゥム塩を単離することなく、 ワンポットでハ口ゲン化銅と反応 させ、 化合物 （I I I ) を製造することもできる。 すなわち、 化合物 （1 1 )、 1〜 3 0当量の上記で例示した亜硝酸化合物おょぴ 1〜 3 0当量の上記で例示し たハロゲン化銅、 ヨウ素、 ヨウ化カリウムなどの混合物を、上記で例示した適当な 溶媒中、一 5 0 °C〜 2 0 0 °Cの間の温度で、 5分間〜 4 8時間反応させることによ り化合物 （I I I ) を製造することもできる。
工程 1— 2
化合物 （I a ) は、 上記の工程 1一 1で得られる化合物 （I I I ) と 1〜3 0当 量の （R 1 B) pMq (RA) r (式中、 R 1 Bは前記と同義であり、 Mはスズ、 亜鉛、 ホウ素、 ケィ素、 アルミニウム、 ジルコニウム、 銅または水銀の各原子を表し、 RAはヒドロキシ、 前記と同義のハロゲン、 前記と同義の低級アルキル、 前記と同 義の低級アルコキシ、前記と同義のァリールまたは前記と同義のァリールォキシを 表し、 pおよび qは同一または異なって 1または 2を表し、 rは 0〜3の整数を表 す） とを、 適当な溶媒中、 0 . 0 0 1〜1当量の遷移金属触媒の存在下、 一5 0 °C〜2 0 0 °Cの間の温度で、 5分間〜 8 0時間反応させることにより製造すること ができる。 このとき、 0 . 0 1〜3 0当量の適当な添加物を加え、反応を促進させ ることもできる。 適当な溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 ァセトニトリル、 トルエン、 酢酸ェチル、 THF、 1, 4—ジォキサン、 DMF、 NMP、 水などがあげられ、 これらを単虫でまたは混合して用いることが できる。 遷移金属触媒としては、 例えば酢酸パラジウム、 テトラキス （トリフエ二 ルホスフィン） パラジウム、 塩化パラジウム、 臭化パラジウム、 塩化ビス （トリフ ェニルホスフィン) パラジウム、 ジクロロビス （ァセトニトリル） パラジウム、 ビ ス （ジベンジリデンアセトン） パラジウムなどのパラジウム触媒、 塩化ニッケル、 ニッケルァセチノレアセトナート、 ビス （1， 5ーシクロォクタジェン) ニッケル、 臭化ニッケルなどのュッケル触媒などがあげられる。適当な添加物としては、例え ばトリフエニルホスフィン、 トリ （o—トリル） ホスフィン、 1, 1， 一ビス （ジ フエ二/レホスフイノ） フエ口セン、 1， 2—ビス （ジフエ二/レホスフイノ） プロ/く ン、 2， 2 ' 一ビス （ジフエ二ゾレホスフイノ） - 1 , 1， ービナフチノレ、 1, 2一 ビス （ジフエニルホスフイノ） ェタン、 酸化銀、 ヨウ化銅、 塩ィ匕リチウム、 フッ化 セシウム、 トリェチルァミン、 ジェチルァミン、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥ ム、 炭酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフロリ ドなどがあげられ、 これら を単独でまたは混合して用いることができる。
製造法 2
化合物 （l a) のうち、 R1が一 C≡C一 R1C [式中、 R1Cは置換もしくは非置 換の低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義であり、該置換低級アルキルにお ける置換基は、 前記置換低級アルキルにおける置換基 （X i ) と同義である） を表 す] である化合物 （l b) は、 以下の工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000032_0001
(I I I)
(式中、 X1、 R1C、 R2、 R3および R4はそれぞれ前記と同義である） 工程 2
化合物 （l b) は、 製造法 1の工程 1一 1で得られる化合物 （I I I) 50当量の HC三 C一 R1C (式中、 R1Cは前記と同義である） とを、 0. 01〜 1当量のパラジウム触媒存在下、 無溶媒でまたは適当な溶媒中、 一50°C〜 200 °Cの間の温度で、 5分間から 80時間反応させることにより製造することが できる。 このとき、 0. 01〜20当量の適当な添加剤を加え、 反応を促進させる こともできる。
適当な.溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 ジクロロメタン、 ァセト 二トリル、 トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1, 4—ジォキサン、 DMF、 NMP、 水などがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。パラジゥ ム触媒としては、 例えば酢酸パラジウム、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、 塩ィ匕パラジウム、 臭化パラジウム、 塩ィ匕ビス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム、 ジクロロビス （ァセトニトリル） パラジウムなどがあげられる。 適当な添加剤としては、 例えばトリフエニルホスフィン、 トリ （o_トリル） ホス フィン、 1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン、 2， 2， 一ビス （ジ フエニルホスフイノ） - 1 , 1， ービナフチル、 1 , 2—ビス (ジフエニルホスフ イノ） ェタン、 1， 2—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン、 ヨウ化銅、 酸化 銀、 塩化リチウム、 フッ化セシウム、 トリェチルァミン、 ジェチルァミン、 水酸ィ匕 ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウムなどがあげられ、 これらを単独でま たは混合して用いることができる。
製造法 3
化合物 (I) のうち、 Zが硫黄原子であり、 R2が水素原子であり、 R1が R1の 定義のうちの置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族 複素環基である化合物 （ I c ) は、 特開 2000— 159756号などに記載の方 法でまたはそれらに準じて製造することもできる。
製造法 4
化合物 （I) のうち、 Zが硫黄原子であり、 R2が R2の定義のうちの置換もし くは非置換の低級アルキルまたは一 C (=0) R12 (式中、 R12は前記と同義で ある） である化合物 (I d) は、 化合物 （I) のうち R2が水素原子である製造法 1〜3または後記の製造法 5〜14で得られる化合物（I e) より、以下の工程に 従い製造することができる。
Figure imgf000034_0001
[式中、 1、 R3および R4はそれぞれ前記と同義であり、 R2Bは R2の定義のう ちの置換もしくは非置換の低級アルキルまたは一 C ( = θ) R12 (式中、 R12は 前記と同義である） を表す] 化合物 （I d) は、 化合物 （I e) と 1〜30当量の R2BX2 (式中、 R2Bは前 記と同義であり、 X2は塩素、 臭素またはヨウ素の各原子を表す） または
(R12CO) 20 (式中、 R12は前記と同義である） とを、 無溶媒でまたは適当な 溶媒中、 0. 01〜50当量の適当な塩基の存在下または非存在下、 一 50°C〜用 いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 48時間反応させることにより製造するこ とができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、 エタノール、 ジクロロメタン、 ァセト 二トリル、 トルエン、 酢酸ェチノレ、 THF、 1, 4 _ジォキサン、 DMF、 NMP などがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基 としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化リチウム、 フッ化セシウム、 トリェチ ルァミン、ジェチルァミン、水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルァミン、 1， 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0] ゥンデク一 7—ェン （DBU)、 4ージメチルァミノピリジンな どがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法 5
化合物 （I) のうち、 Zが硫黄原子であり、 R4S— C (=W) R5 (式中、 W および R 5はそれぞれ前記と同義である）である化合物（I f)および（I g)は、 製造法 1で得られる化合物 (I a-a) より以下の工程に従い製造することができ
Figure imgf000035_0001
(式中、 . R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ前記と同義である）
工程 5—1
化合物 （I f) は、 化合物 （I a— a) を、 無溶媒でまたは適当な溶媒中、 1〜 100当量の適当な酸化剤で、一 30° (：〜 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時 間処理することにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、ジクロロメタン、アセトン、 トルエン、 酢酸ェチル、 DMF、水などがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いるこ とができる。 適当な酸化剤としては、例えばクロム酸、過マンガン酸カリゥム、 二 酸化マンガン、 二酸化セレン、 ピリジニゥムクロ口クロメート （PCC)、 過酸化 水素などがあげられる。
工程 5— 2
化合物 （I g) は、 上記の工程 5— 1で得られる化合物 （I f) を、 適当な溶媒 中、 1〜100当量の適当な硫黄化合物で、 一 30°C〜用いる溶媒の沸点の間の温 度で、 5分間〜 72時間処理することにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、ジクロロメタン、 トルエン、キシレン、 酢酸ェチル、 THF、 DMF、水などがあげられ、 これらを単独でまたは混合して 用いることができる。適当な硫黄化合物としては、例えば硫化ナトリゥム、水硫化 ナトリウム、 2, 4—ビス （4—メ トキシフエ二ル） 一 1, 3—ジチア一 2, 4— ジホスフエタン一 2， 4—ジス/レフイ ド （L a we s s o n， s試薬）、 硫黄など があげられる。
化合物 (I g) はまた、 化合物 （I f ) より、 例えば新実験化学講座、 14卷、 p. 1699 (1978年）、 丸善株式会社、 もしくは WO 03/051854号 に記載の方法で、 またはそれらに準じて製造することもできる。
製造法 6
化合物 （I) のうち、 Zが硫黄原子であり、 R1がー C (OR" =CRaR [式 中、 Raおよび Rbは同一または異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル（該低級アルキルは前記と同義であり、該置換低級アルキルにおげる置換基 は前記置換低級アルキルにおける置換基 (x i) と同義である）、 置換もしくは非 置換の低級アルケニル（該低級アルケニルは前記と同義であり、該置換低級アルケ ニルにおける置換基は前記置換低級アルケニルにおける置換基（X i ) と同義であ る）、 置換もしくは非置換の低級アルキニル （該低級アルキニルは前記と同義であ り、該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキニルにおける置換 基 （X i ) と同義である）、 置換もしくは非置換のシクロアルキル （該シクロアル キルは前記と同義であり、該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換シク口 アルキルにおける置換基 （X i) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリール (該ァリールは前記と同義であり、該置換ァリールにおける置換基は前記置換ァリ ールにおける置換基（X i i ) と同義である） または置換もしくは非置換の芳香族 複素環基（該芳香族複素環基は前記と同義であり、該置換芳香族複素環基における 置換基は前記置換芳香族複素環基における置換基 (x i i i) と同義である） を表 し、 Reは前記と同義の低級アルキルを表す] である化合物 （I h)、および Zが硫 黄原子であり、 R1が— COCHRaRb (式中、 Raおよぴ1^はそれぞれ前記と同 義である） である化合物 (I i) は、製造法 1の工程 1一 1で得られる化合物 （I I I) より、 以下の工程によっても製造することができる。
Figure imgf000036_0001
(I I I)- (I h) (I i)
(式中、 X1、 R2、 R3、 R4、 Ra、 Rbおよび Reはそれぞれ前記と同義である) 工程 6—1 化合物 (I h) は、化合物 （I I I) より、 製造法 1の工程 1—2と同様にして 製造することができる。
工程 6— 2
化合物 （I i) は、 上記の工程 6—1で得られる化合物 (I h) を無溶媒でまた は適当な溶媒中、 0. 1〜500当量の酸で、 一 30°C〜150°Cの間の温度で、 5分間〜.72時間処理することにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、 エタノール、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 ァセトニトリル、 トルエン、 酢酸ェチル、 THF、 1， 4一ジォキサン、 DMF、 NMP、 ジメチルスルホキシド （DMSO)、 水などがあげられ、 これら を単独でまたは混合して用いることができる。 酸としては、例えば塩酸、硫酸、 酢 酸、 トリフルォロ酢酸、 ϊ>—トルエンスルホン酸などがあげられる。
製造法 7 .
化合物 (I) のうち、 Zが硫黄原子であり、 R1が
-CReHCRfRgNR34R35 [式中、 Re、 Rfおよぴ1^は、 同一または異なつ て、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル（該低級アルキルは前記と 同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換低級アルキルにおけ る置換基 （x i) と同義である） を表し、 R34および R35はそれぞれ前記と同義 である] である化合物 （I k) は、 以下の工程によっても製造することができる。
Figure imgf000037_0001
(式中、 R2、 R3、 R R R Rg、 R34および R35はそれぞれ前記と同義 である）
工程 7 "
化合物 (I k) は、製造法 1で得られる化合物 （I j ) を無溶媒でまたは適当な 溶媒中、必要に応じ 0. 1〜100当量の適当な塩基の存在下、— 1~300当量の HN R34R35 (式中、 R34および R35はそれぞれ前記と同義である） と
— 30°C〜200°Cの間の温度で、 5分間〜 100時間反応させることにより製造 することができる。
適当な溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 ァセトニトリノレ、 ト /レエン、 キシレン、 酢酸ェチノレ、 THF、 1, 4ージ ォキサン、 DMF、 NMP、 DMSO、 水などがあげられ、 これらを単独でまたは 混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水 酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリゥム、 ナトリウ ムメ トキシド、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 4ージ メチルァミノピリジンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いること ができる。
製造法 8
化合物（I) のうち、 Zが硫黄原子であり、 R1が一 CReHCRfRgSR49 (式 中、 Re、 Rf、 Rgおよび R49はそれぞれ前記と同義である） である化合物（Im) は、 以下の工程によっても製造することができる。
Figure imgf000038_0001
(式中、 R2、 R3、 R4、 Re、 Rf、 Rgおよび R49はそれぞれ前記と同義である） 工程 8
化合物 （Im) は、 製造法 1で得られる化合物 （I j ) を、 無溶媒でまたは適当 な溶媒中、必要に応じ 0. 1〜100当量の適当な塩基の存在下、 1〜200当量 の HSR49 (式中、 R 49は前記と同義である） と一 30° (〜 200°Cの間の温度 で、 5分間〜 100時間反応させることにより製造することができる。
適当な溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 ァセトニトリノレ、 トノレェン、 キシレン、 酢酸ェチノレ、 THF、 1, 4—ジ ォキサン、 DMF、 NMP、 D SO, 水などがあげられ、 これらを単独でまたは 混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水 酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウムメトキシド、 トリエ チルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 D B U、 4ージメチルァミノピリジン などがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法 9.
化合物 （I) のうち、 R1がカルボキシル基である化合物 （I n) は以下の工程 によって製造することができる。
Figure imgf000039_0001
(式中、 R2、 R3、 R4、 Re、 Rfおよび Rgはそれぞれ前記と同義である） 工程 9
化合物 （I n) は、 製造法 1で得られる化合物 （I j ) を、 適当な溶媒中、 必要 に応じ 0. 1〜10当量の相間移動触媒おょぴ Zまたは 0. 1〜50当量の塩基の 存在下、 0. 1〜50当量の過マンガン酸カリウムなどで、 一 30°C〜150°Cの 間の温度で、 5分間〜 72時間処理することにより製造することができる。
適当な溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 酢酸ェチル、 トルエン、 DMF、 アセトン、 メチルェチルケトン （MEK：)、 ピリジン、 酢酸、 水などがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。相間移動触媒としては、例え ば 18—クラウン一 6、 16—クラウン一 5などのクラウンエーテル、テトラプチ ルアンモニゥムクロリ ド、テトラプチルアンモニゥムブロミドなどのアンモニゥム 塩などがあげられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥムな どがあげられる。
製造法 10
化合物 （I) のうち、 R1がー COYR6a (式中、 Yは前記と同義であり、 R6 aは R6の定義のうち、 水素原子を除く基を表す） である化合物 （I O ) は以下の 工程に従い製造することができる。
Figure imgf000040_0001
(I o) .
(式中、 .R2、 R3、 R4、 R 6 aおよび Yはそれぞれ前記と同義である）
工程 10
化合物 （I ο) は、 製造法 9または後記の製造法 13などで得られる化合物 (I n) を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、 1〜50当量の適当な塩素化剤の存在 下、 1〜200当量の R6aYH (式中、 R6aおよび Yはそれぞれ前記と同義であ る） と、 一 30°C〜150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることによ り製造することができる。
適当な溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 THF、 1, 4一ジォキサン、 DMF、 NMP などがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩素 化剤としては、例えば塩ィヒチォニル、ォキシ塩化リン、塩化シァヌルなどがあげら れる。
また、 別法として、 化合物 （I o) は、 化合物 （I n) を無溶媒でまたは適当な 溶媒中、 1〜 200当量の適当な塩素化剤で、 — 30 °C〜 150 °Cの間の温度で、 5分間〜 72時間処理した後、次いで無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要に応じ適 当な塩基の存在下、 1〜300当量の R6aYH (式中、 R 6 aおよび Yはそれぞれ 前記と同義である） と一 30° (：〜 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応さ せることによつても製造することができる。
各反応で用いられる適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 トルエン、キシレン、酢酸ェチル、 THF、 1， 4—ジォキサン、 DMF、 NMPなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができ る。 適当な塩素化剤としては、 例えば塩化チォニル、 ォキシ塩化リン、塩化シァヌ ルなどがあげられる。 適当な塩基としては、 例えばピリジン、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 D B U、 4—ジメチルァミノピリジンなどがあげら れる。
さらに別法として、 化合物 （I o) は、 化合物 （I n) を無溶媒でまたは適当な 溶媒中、 1〜30当量の適当な縮合剤の存在下、必要に応じ 0. 1〜30'当量の添 加剤の存在下、 1〜300当量の R6aYH (式中、 R 6 aおよび Yはそれぞれ前記 と同義である） と一 30°C〜150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させる ことによつても製造することができる。
適当な溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 THF、' 1， 4一ジォキサン、 DMF、 NMP などがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な縮合 剤としては、例えば 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカルポジィ ミド （EDC)、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （EDC ' HC 1)、 N， N， 一ジシクロへキシルカルボジイミド (DCC)、 1 , 1' —カルボニルジイミダゾール （CD I) などがあげられる。 添加剤としては、例えば N—ヒドロキシコハク酸イミド、 4ージメチルァミノピリ ジン、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （HOB t)、 1ーヒ ドロキシベンゾト リアゾールー水和物 （HOB t · Η2Ο) などがあげられる。
製造法 1 1
化合物 （I) のうち、 R1がー CONR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前 記と同義である）である化合物（ I ρ )は以下の工程に従い製造することができる。
Figure imgf000041_0001
(I n) (I P)
(式中、 R2、 R3、 R4、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）
工程 1 1
化合物 （I p) は、 製造法 9または後記の製造法 13などで得られる化合物 (I n) を、 無溶媒でまたは適当な溶媒中、 1〜200当量の適当な塩素化剤で 一 30°C〜150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間処理した後、次いで無溶媒で または適当な溶媒中、 必要に応じ適当な塩基の存在下、 1〜300当量の
HNR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である） と一30°C〜 150 °Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることによつて製造することが できる。 .
各反応で用いられる適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 トルエン、キシレン、酢酸ェチル、 THF、 1, 4一ジォキサン、 DMF、 NMP、 ピリジンなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いる ことができる。 適当な塩素化剤としては、 例えば塩化チォニル、 ォキシ塩ィ匕リン、 塩化シァヌルなどがあげられる。適当な塩基としては、例えばピリジン、 トリェチ ルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 D B U、 4ージメチルァミノピリジンな どがあげられる。
また別法として、 化合物 （I p) は、 化合物 (I n) を無溶媒でまたは適当な溶 媒中、 1〜20当量の適当な縮合剤の存在下、必要に応じ 0. 1〜30当量の添カロ 剤の存在下、 1〜200当量の HNR7R8 (式中、 R 7および R 8はそれぞれ前記 と同義である） とー30 〜 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させる ことによつても製造することができる。
適当な溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 トルエン、 キシレン、酢酸ェチル、 THF、 1, 4—ジォキサン、 DMF、 NMP、 水などがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な縮 合剤としては、例えば EDC、 EDC*HC 1、 DCC、 CD Iなどがあげられる。 添加剤としては、例えば N—ヒドロキシコハク酸ィミド、 4ージメチルァミノピリ ジン、 HOB t；、 HOB t · H20などがあげられる。
製造法 12
化合物 （I) のうち、 R1が COOCH3である化合物 （I q) は、 以下の工程 によっても製造することもできる。
Figure imgf000043_0001
R4 xs COOCH3
( I n) , (I q)
(式中、 R2、 R 3および R 4はそれぞれ前記と同義である）
工程 12
•化合物.（I q) は、 製造法 9または後記の製造法 13などで得られる化合物 (I n) を、 適当な溶媒中、 1当量〜 100当量のジァゾメタン、 （トリメチ/レシ リル） ジァゾメタンなどと、 一 30 C〜 100 °Cの間の温度で、 5分間〜 72時間 反応させることによつても製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、 エタノール、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、ジェチルエーテル、 THF、 1, 4一ジォキサン、 トルエン、酢酸ェチル、 へキサン、 D M Fなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることがで さる。
また別法として、 化合物 （I q) は、 化合物 （I n) を、 DMF、 THF、 ジク ロロメタンなどの溶媒中、 1〜30当量の炭酸カリゥムまたは水素化ナトリゥムの 存在下、 1〜30当量のヨウ化メチルと一 30°C〜100°Cの間の温度で、 5分 間〜 72時間反応させることによっても製造することができる。
製造法 13
化合物 （I) のうち、 R1が一 COOHである化合物 （I n) はまた、 以下のェ 程によっても製造することもできる。
Figure imgf000043_0002
(I r) ( I n)
(式中、 R2、 R3、 R4および R6aはそれぞれ前記と同義である）
化合物 （I n) は、 製造法 5、 10または 12で得られる化合物 （I r) を、 水 または水を含む適当な溶媒中、 1〜 100当量の適当な塩基で、 一 30°C〜
150 °Cの間の温度で、 5分間〜 72時間処理することにより製造することができ る。
水を含む適当な溶媒としては、例えばメタノール、ェタノール、ジクロロメタン、 ァセトニトリル、 トルエン、 THF、 1, 4—ジォキサン、 DMF、 NMPなどと 水との混合溶媒があげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。 適当な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリゥム、水酸化リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 アンモニア水、 DBUなどがあげられる。
製造法 14
化合物 （ I ) のうち、 Zが硫黄原子である化合物 (I s) は、 ケミストリー ·ォ ブ ·へテ口サイクリック .コンパゥンズ (Ch em i s t r y o f
He t e r o c y c l i c C omp o un d s 35 、 . 87 (1999 年） などに記載の方法またはそれらに準じて製造することもできる
製造法 15
化合物 （I) のうち、 Zがー S (=0) 一である化合物 （I t) は、 製造法 1〜 14で得られる化合物 （l a) 〜 （I s) より、 以下の工程に従い製造することが できる。
κ
Figure imgf000044_0001
(l a) 〜 （I s) (I t)
(式中、 I 1、 R2、 R 3および R4はそれぞれ前記と同義である）
工程 15
化合物 （ I t ) は、 化合物 （l a) 〜 （I s) より、 ジャーナル ·ォブ.ザ-ケ ミカル'ソサエティ ·ケミカル ·コミュニケーションズ（ J . Ch em. S o c, Ch em. C ommu n.) 16卷、 p. 901 ( 1982年) に記載の方法また はそれに準じて製造することができる。
すなわち、 化合物 （I t) は、 製造法 1〜14で得られる化合物 （I a) 〜 (I s)を、適当な溶媒中、 1〜100当量の適当な酸化剤で、一 30°C〜150°C の間の温度で、 5分間〜 100時間処理することにより製造することができる。 適当な溶媒としては、例えばメタノール、 エタノール、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 アセトン、 ピリジン、 酢酸、 水などがあげられ、 これらを単独でまたは混 合して用いることができる。適当な酸化剤としては、例えば m—クロ口過安息香酸、 過酸化水素、 過マンガン酸カリウムなどがあげられる。
化合物 （I) における R1 R2、 R3または R4に含まれる官能基の変換は、 上 記工程以外にも公知の他の方法 [例えば、 コンプリへンシブ ·オーガニック · トラ ンスフォーメーションス （Comp r e h e n s i v e Or g a n i c
Tr a n s f o rma t i o n s)、 R. C. ラロック 、L a r o c k) 著
(1989年） などに記載の方法] でまたはそれらに準じて行うこともできる。 また、上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の 官能基を有する化合物 （I) を得ることができる
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分 離精製法、 例えば、 ろ過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフ ィーなどに付して単離精製することができる。また、 中間体においては特に精製す ることなく次の反応に供することも可能である。
化合物 （I) の中には、位置異性体、 幾何異性体、 光学異性体、 互変異性体など の立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明の抗腫瘍剤などには、 これらを含 め、 全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
化合物 （I) の塩を取得したいとき、 化合物 （I) が塩の形で得られるときはそ のまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られるときは、 化合物 （I) を適当な 溶媒に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、 精製すればよい。
また、化合物 （I) およびその薬理学的に許容される塩は、 水または各種溶媒と の付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の抗腫瘍剤などに 使用することができる。
本発明に使用される、または本発明によって得られる化合物（I)および（I A) の具体例を第 1表および第 2表に示す。 ただし、本発明に使用される、 または本発 明の化合物はこれらに限定されるものではない。
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被
o i oo σ¾ S ¾
CO t 00 OS ミ， H0〇0 ¾〇SHO ¾--
Figure imgf000047_0001
¾¾NOODSH¾o ¾-- NHOSH¾0 " - oSN(o)ooHOH¾¾ m w- 1表続き
Figure imgf000048_0001
実施例 化合物
Figure imgf000048_0002
21 21 -COC(CH3)3 -CH2NHSO2CH3 C(CH3)3 続き
Figure imgf000049_0001
( I A)
実施例 化合物
Figure imgf000049_0002
番号 番号
22 35 -CH=CH2 -COCHs -CH3
23 36 -COCHs -COCH3 -CH3
24 37 -COCHs -CH3
25 38 -(CH2)2NH2 -COCH3 -CHs
26 39 -(CH2)2NHCH2CH3 -COCH3 -CH3
27 40 -(CH2)2NHS02CH3 -COCHs -CH3
28 41 -CO2CH3 -COCH3 -CH3
Figure imgf000049_0003
30 43 -CON(CH3)2 -COCHs -CH3
31 44 -CONHC(CH3)3 -COCH3 -CHs
Figure imgf000049_0004
1表続き
Figure imgf000050_0001
(I A) 実施例. 化合物 R1A R2A R3A 番号 番号
Figure imgf000050_0002
表続き
Figure imgf000051_0001
(I A) 実施例 化合物
Figure imgf000051_0002
1表続き
Figure imgf000052_0001
( I A)
実施例 化合物
Figure imgf000052_0002
番号 番号
50 63 -CH=CH2 -COCH3 -CH2NHC02C(CH3)3
51 64 -CO2H -COCH3 -CH2NHC02C(CH3)3
52 65 -CONHC(CH3)3 -COCH3 -CH2NHC02C(CH3)3
53 66 -CONHC(CH3)3 -COCHa -CH2NH2-HC1
54 67 -CONHC(CH3)3 -COCHs -CH2NHS02CH=CH2
55 68 -CONHC(CH3)3 -COCH3 -CH2NHS02(CH2)2NMe2
56 69 -CON[CH(CH3)3]2 -COCHs -CH2NHC02C(CH3)3
57 70 -CON[CH(CH3)3]2 -COCH3 -CH2NHS02CH=CH2
58 71 -CON[CH(C )3〗2 -COCHs -CH2NHS02(CH2)2NMe2'HCl
59 72 -CO2CH3 -COCH3 -CH2NHS02CH=CH2
60 73 -CON(CH3)2 -COCHa -CH2NHS02(CH2)2NMe2
61 74 -CH=CH2 -COC(CH3)3 -CH2NHC02C(CH3)3
62 75 -CONHC(CH3)3 -COC(CH3)3 -CH2NHS02(CH2)2NMe2' HCl 表
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
7 23 -COCHs -CH3 8 24
Figure imgf000053_0003
-COCHs -CH3
,ci
9 25 -COCHs -CH3
,Br
10 26 -COCHs -CH3 11 27 -COCHs -CH3
Figure imgf000053_0004
-CM
12 28 -COCHs -CH3 13 29 -COCHs -CH3
Figure imgf000053_0005
Figure imgf000053_0006
次に、 代表的な化合物 （I ) の薬理活性について試験例で説明する。
試験例 1 ： ヒト大腸癌細胞 HCT 1 1 6に対する増殖阻害活性
HCT 1 1 6細胞 （ATCC番号： CC L一 24 7) を 1 x 1 03個 Ζゥェル の割合で 9 6ウェルマイクロタイタ一プレート （ヌンク社製、 1 6 700 8) に分 注した。該プレートを 5%炭酸ガスインキュベーター内で 3 7°C、 24時間培養し た後、 これに段階的に希釈した試験化合物を加えて合計 1 00 μ L/ゥエルとし、 さらに 5%炭酸ガスインキュベーター内で 3 7°C、 7 2時間培養した。 この培養培 地中に、 XTT { 3' ― [1— (フエニルァミノカルボニル） 一3， 4ーテトラゾ リゥム] —ビス （4ーメ トキシー 6—二トロ） ベンゼンスルホン酸ナトリゥム水和 物 (s o d i um 3 — [1— (p h e n y l a m i n o c a r b o n y l ) ― 3， 4— t e t r a z o l i u m」 一 b i s 、4— me t h o x y— 6— n i t r o) b e n z e n e s u l f o n i c a c i d h y d r a t e)} 標 識混合液 （ロシュ ·ダイァグノスティックス社製、 1 4 6 5 0 1 5) を
50 μ L ウエルずつ分注した後、 5%炭酸ガスインキュベーター内で 3 7°C、 1時間培養し、 マイクロプレート分光光度計 (バイオラッド社製、 Mo d e 1 5 5 0) を用い、 4 9 0 nmと 6 5 5 nmでの吸光度を測定した。 細胞増殖抑制 活性は 50%増殖阻害濃度 G I 5。で示した。
G I 5。の算出方法：各ゥヱルの 4 9 0 nmでの吸光度から 6 5 5 nmでの吸光 度を減じた値（差吸光度） を算出した。試験化合物未処理の細胞で得られた差吸光 度を 1 00%とし、既知濃度の化合物で処理した細胞で得られた差吸光度と比較す ることにより、 細胞の増殖を 5 0%阻害する化合物の濃度を算出し、 それを G I 50とした。
結果を第 3表に示す。 第 O表
化合物番号 G丄 so ( μ mol/L)
1 0.53
5 0.17
10 0.18
20 0.20
22 0.083
24 0.22
44 0.41
45 0.47
49 <0.1
55 <0.1
61 <0.1
62 0.16
68 0.19 試験例 2 ： Eg 5酵素に対する阻害試験 (1)
組換え型全長ヒ ト Eg5蛋白質の調製は文献 [セル （C e 1 1 )、 83卷、 p. 1159 (1 995年)] を参考にして実施する。 H i sタグを N末端に融合 した全長ヒ ト E g 5を発現するバキュロウィルスを S p o d o p t e r a f r u g i p e r d a (スポドプテラ フルギベルダ） （S f ) 9昆虫細胞に感染 させ、培養後、培養液を遠心して細胞沈殿物を回収する。 細胞沈殿物をバッファー に懸濁し、遠心により上清を回収する。上清を二ッケルァガロースカラムに通塔し、 H i sタグを N末端に融合した E g 5をァフィ二ティー精製して部分精製標品を 取得する。
E g 5の AT P a s e活性の測定は文献 [ェンボ ·ジャーナル（Th e EMB O J o u r n a l), 13卷、 p. 751 (1994年）、 プロシーディングズ · ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·オフ、、 ·サイエンシーズ ·ォブ ·ザ .ュナイテ ッド ·スティッ ·ォプ 'アメリカ （P r o c. Na t l . Ac a d. S c i . US A)、 89卷、 p. 4884 (1 992年)] を参考にして実施する。 25 mm o 1 /L ピぺラジン N， N， —ビス (エタンスルホン酸) (P I PE S) /KOH (p H 6. 8)、 lmmo 1 /L エチレングリコールビス （2—アミノエチルエー テル） 四酢酸（EGTA)、 2mmo 1 ZL Mg C 12, lmmo 1 /L ジチォ トレイ トール （DTT)ゝ 1 00 μ g/mL ゥシ血清アルブミン （B S A)、 5 μ mo 1 /L パクリタキセル (P a c l i t a x e l)、 25 μ g/L チューブ リン （Tu b u 1 i n) (サイトスケルトン社、 カタログ番号 TL 238)、 および 200 μπιο 1 /L ME S G s u b s t r a t e ( 2—アミノー 6 _メルカプ トー 7_メチルプリンリボサイド） （モレキュラープローブズ社、 カタログ番号 E — 6646)、 lU/mL プリンヌクレオシドホスホリラーゼ （P u r i n e · n u c l e o s i d e p h o s p h o r y l a s e) (モレキュラープローブズ 社、カタログ番号 E— 6 646) に E g 5部分精製標品を加えた反応溶液を調製す る。段階的に希釈した試験化合物を含む反応溶液を 96—ゥエルプレートに分注す る。酵素反応は 30°Cで 30分間実施する。 ATP a s e活性の指標となる 360 nmでの吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、 S p e c t r aM a x 340 PC 384) で測定する。 E g 5存在下試験化合物非存在下での吸光度 を 100 %、 E g 5非存在下試験化合物非存在下での吸光度を 0 %として相対活性 を計算し、 I C 50値を算出する。
上記の試験により、 化合物 （I) の E g 5酵素に対する阻害作用が確認、できる。 試験例 3 ： Eg5酵素に対する阻害試験 （2)
組換え型ヒト ¾5 モータードメイン蛋白質の調製は文献 [バイオケミストリー (Biochemistry), 35卷、 2365ページ （1996年）] を参考にして実施した。 ヒト Eg5 モータードメインを発現するプラスミドを構築し、 大腸菌 BL21 (DE3) へ形質転換 した。形質転換体を 25°Cで培養し、 0D600が 0.7 になつた時点で、終濃度 0.5 mmol/L になるようにイソプロピル一 i3—D—チォガラタシドを添カ卩した。 さらに、 4時間 培養後、培養液を遠心して菌体を回収した。菌体をバッファーに懸濁し、超音波破 碎後、遠心により上清を回収した。上清を陽ィオン交換力ラムクロマトグラフィー により精製し、部分精製標品を取得した。 さらに、、部分精製標品をゲルろ過カラム クロマトグラフィーにより精製し、 最終精製標品を取得した。
Eg5の ATPase活性の測定は文献 [ェンポ 'ジャーナル （EMBO Journal) , 13卷、 751ページ （1994年）、 プロシーディングズ'ォブ.ザ 'ナショナル.アカデミー . ォブ ·サイエンシーズ ·ォブ .ザ.ユナイテッド.ステイツ.ォブ 'アメ リカ (Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、 89卷、 4884ページ （1992年）] を参考にして実施した。 次の 2種類の溶液を用意した。 25 mmol/L ピぺラジン N, N， 一ビス （エタンスル ホン酸） （PIPES) /K0H (ρΗ 6· 8)、 1 mmol/Lエチレングリコールビス （2—アミ ノエチルエーテル） 四酢酸 （EGTA)、 2 ramol/L MgCl2、 1 mmol/L ジチオトレイトー ル （DTT)、 5 μ mol/Lパクリタキセル （Paclitaxel)、 167 g/mL ゥシ血清アルプ ミン （BSA)、 41. 7 μ g/mL チューブリン （Tubulin) (サイトスケノレトン社、 カタ口 グ番号 TL238)、 333 μ mol/L MESG substrate ( 2—アミノー 6—メルカプト一 7—メチルプリンリボサイド）（モレキユラ一プローブズ社、カタ口グ番号 E- 6646) · 1. 67 U/mL プリ ンヌ ク レオシ ドホスホ リ ラーゼ （ Purine nucleoside phosphorylase) (モレキュラープロープズ社、 カタ口グ番号 E- 6646) およぴ 1. 33 z g/mL ヒ ト Eg5モータードメイン精製標品から構成される溶液 Aを調製した。 25 mmol/L ピぺラジン N， N， 一ビス （エタンスルホン酸） （PIPES) /KOH (pH 6. 8)、 1 mmol/L エチレングリコールビス （2—アミノエチルエーテル） 四酢酸 （EGTA)、 2 mmol/L MgCl2、 1 mmol/L ジチオトレイトール (DTT)、 5 μ mol/L パクリタキセル (Paclitaxel) および 2. 5 mmol/L ATPから構成される溶液 Bを調製した。 溶液 A を 96—ゥエルプレートに各ゥヱル 45 z Lずつ分注した。 溶液 Bを用いて、試験化 合物を段階的に希釈した。 希釈された試験化合物溶液各 30 を、先の 96—ゥェ ルプレート内に分注された溶液 Aと混合し、酵素反応を開始した。酵素反応は 30°C で 30分間実施した。 ATPase活性の指標となる 360 nmでの吸光度をプレートリー ダー （モレキュラーデバイス社、 SpectraMax 340PC384) で測定した。 Eg5存在下、 試験化合物非存在下での吸光度を 100%、 Eg5非存在下、試験化合物非存在下の吸光 度を 0%として相対活性を計算し、 IC5。値を算出した。
化合物 1、 5、 1 0、 2 0、 2 2、 2 4、 4 4、 4 9、 5 5、 6 1、 6 2および 6 8は濃度依存的に Eg5の ATPase活性を阻害し、 それらの IC5。値は 1 0 ju mol/L 以下であった。
化合物.（I ) またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与するこ とも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。 また、それ ら医薬製剤は、 動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（I ) またはその薬理学的に 許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物とし て含有することができる。 また、 それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容さ れる一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知 られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口 または、 例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、 例えば錠剤、 注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、 乳糖、 マンニットなどの賦形剤、澱粉な どの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、 ヒドロキシプロピルセル口 ースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、 グリセリンなどの可塑剤な どを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を 含む滅菌水性剤からなる。 例えば、 注射剤の場合は、塩溶液、 ブドウ糖溶液または 塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。 また、 これら非経口剤においても、 経口剤で例示した賦形剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤おょぴ希釈剤、 P方腐剤、 フレーバー類などから選択さ れる 1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物 （I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 上記の目的で用いる場合、 通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量おょぴ 投与回数は、 投与形態、患者の年齢、体重、 治療すべき症状の性質もしくは重篤度 などにより異なるが、 通常経口の場合、 成人 1人あたり、 1回につき 0. 01〜 100 Omg、好ましくは 0. 05〜50 Omgの範囲で、 1日 1回ないし数回投 与する。 静脈内投与などの非経口投与の場合、 通常成人一人当り 0. 001〜 1000.mg、好ましくは 0.01〜300 m gを一 S—回ないし数回投与する力、 または 1日 1〜24時間の範囲で静脈内に持続投与する。 しかしながら、 これら投 与量おょぴ投与回数に関しては、 前述の種々の条件により変動する。 実施例
以下に、 実施例および製剤例により、 本発明を詳細に説明する。
実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スぺクトル （¾ MR) は、 270 MHzまた は 300 MHzで測定されたものであり、化合物およぴ測定条件によつて交換性プ口ト ンが明瞭には観測されないことがある。 なお、シグナルの多重度の表記としては通 常用いられるものを用いる力 brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。 実施例 1 (化合物 1)
参考例 1で得られる化合物 A (1.50 g， 5.01 腿 ol)をトルエン（30 mL)に溶解し、 2— (トリプチルスタニル） フラン（2.37 mL, 7· 52 mmol)およびテトラキス （トリ フエニルホスフィン) パラジウム（289 mg， 0.251 腕 ol)を加え、 100°Cで 5時間攪 拌した。 反応液に 10%フッ化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（11一へキサン Z酢酸ェチル = 9/1 → 6/1, 次いでクロ口ホルム/メタノール =500Zl)で精製することにより 化合物 1 (1.14 g, 収率 79°/。）を得た。
APCI-MS m/z: 287 [M+H]+; ¾-匿 (CDC13) 8 (ppm)： 2.40 (s， 3H), 2.46 (s， 3H), 6.50 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.50 (m， 2H), 7.51 (dd, J = 1.8, 3.8 Hz, 1H). 実施例 2 (化合物 2) - 実施例 1に記載の方法に準じて、 参考例 1で得られる化合物 A (80 mg, 0.27 醒 ol)、 および 2— (ト リブチルスタニル） ピラジン（148 mg, 0.401匪 ol)から化 合物 2 (61 mg, 収率 76%)を得た。
APCI-MS m/z: 299 [M+H] + ; ¾ -賺 (CDC13) δ (ppm)： 2.45 (s, 3H)， 2.49 (s, 3H), 7.25-7.39 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 8.55 (m, 2H), 9.29 (s， 1H).
実施例 3 (化合物 3)
実施例 1に記載の方法に準じて、 化合物 A (70 mg, 0.23 mmol)、 および 2— （ト リブチルスタニル） チォフェン（0.11 mL, 0.35腿 ol)から化合物 3 (56 mg, 収率 79%)を得た。 .
APCI-MS m/z: 303 [M+H]+; —腿 (CDC13) δ (ppm)： 2.40 (s, 3H)， 2.47 (s, 3H), 7.03 (dd, J = 3.8, 5.1 Hz, 1H), 7.17 (dd， J = 1.2， 3.8 Hz, 1H), 7.24—7.38 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H).
実施例 4 (化合物 4)
参考例 4に記載の方法に準じて、 参考例 1で得られる化合物 A (2.00 g, 6.68 mmol)、 および 3—チェニルボラン酸（1.71 g, 13.4 mmol)から化合物 4 (1.84 g， 収 率 91%)を得た。
APCI-MS m/z: 303 [M+H]+; —腿 (CDC13) δ (ppm)： 2.40 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.45-7.50 (in, 4H).
実施例 5 (化合物 5)
参考例 4に記載の方法に準じて、 参考例 1で得られる化合物 A (20 mg， 0.067 mmol)、および 1一 （t e r t—ブトキシカルボニル）ピロ一ルー 2—ボラン酸（28· 2 mg, 0.134匪 ol)から化合物 5 (11 mg, 収率 41%)を得た。
FAB-MSm/z: 386 [M+H] + ; ¾-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.61 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.20 (dd, J = 3.3, 3.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J =1.6, 3.4 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.52 (m, 2H).
実施例 6 (化合物 6) 参考例 4に記載の方法に準じて、 参考例 2で得られる化合物 B (80 mg， 0.20 醒 ol)、 およぴ 3—フルオロフヱ-ルポラン酸（57 mg, 0.41mmol)から化合物 6 (56 mg, 収率 67%)を得た。
FAB-MSm/z: 406 [M— H]—； -腿 (CDC13) δ (ppm)： 2.48 (s， 3H), 2.95 (s, 3H), 4.11 (dd, J = 6.4, 14.0 Hz, 1H)， 4.70 (dd， J = 7.3, 14.2 Hz, 1H)， 5.41 (t, J = 6.9 Hz, 1H)，. 7.15 (m, 1H), 7.29-7.52 (m， 8H).
実施例 7 (化合物 7)
参考例 4に記載の方法に準じて、 参考例 3で得られる化合物 C (40 mg, 0.092 讓 ol)、 および 2—フルオロフヱニルボラン酸（26 mg, 0.18醒 ol)から化合物 7 (4.9 mg, 収率 12%)を得た。
APCI-MS m/z: 450 [M+H]+; ¾-腿 (CDC13) δ (ppm)： 1.42 (s, 9H), 3.00 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 5.4, 13.7 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 8.2, 13.5 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 5.3, 7.9 Hz, 1H)， 7.12-7.48 (m, 8H), 7.75 (ddd, J = 1.7, 7.6， 7.6 Hz, 1H). 実施例 8 (化合物 8)
工程 1
2—フルォロ安息香酸 （5.00g， 35.7mmol)を DMF(75mL)に溶解し、 EDC * HC 1 (8.21 g, 42.8 mmol)、力/レバジン酸 t e r t—ブチル （5.66 g， 42.8 mmol) および 4—ジメチルァミノピリジン（436 rag, 3.57 mmol)を加え、 0°C〜室温で 24 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル - 2/1)で精製する-ことに より、 t e r t—ブチル N， 一 (2—フルォロベンゾィノレ）カルバゼート (6.23 g, 収率 69%)を得た。
APCI-MS m/z: 253 [M— H]-; — NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.50 (s, 9H), 6.75 (br s, 1H), 7.15 (ddd, J = 1.0， 8.4, 12.0 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 1.0, 7.6， 7.6 Hz, 1H)， 7.52 (m, 1H)， 8.11 (ddd, J = 1.8, 7.7， 7.7 Hz, 1H), 8.37 (br d, J = 10.9 Hz, 1H). 工程 2
上記工程 1で得られる t e r t—ブチル N， 一 （2—フルォロベンゾィル） 力 ルバゼート (8.29 g, 32.6 mmol)を TH F (166 mL)に溶解し、ローソン (Lawesson' s) 試薬（13.5 g, 33.3 mmol)を加え、 45°Cで 3.2時間攪拌した。 次いで減圧下溶媒を 留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =4 Zl→3/1)で精製することにより、 t e r t—ブチル N， 一 （2—フルォロチォ ベンゾィル） 力ルバゼート（8.13 g， 収率 92%)を得た。
¾ -赚 (CDC13) δ (ppm)： 1.53 (s, 9H), 7.12 (ddd, J = 1.0, 8.3， 12.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.29 (ddd, J = 1.8, 8.1， 8.1 Hz, 1H), 9.21 (br s, 1H), 10.44 (br s, 1H).
工程 3
上記工程.2で得られた t e r t—ブチル N， _ (2 _フルォロチォベンゾィル） カルパゼート （8.13 g, 30.1 mmol)をジクロロメタン （180 mL)に溶解し、 トリフ ルォロ酢酸 (50 mL)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 次いで減圧下溶媒を留去し、 (2—フルォロチォベンゾィル） ヒドラジン · トリフルォロ酢酸塩（7.86 g, 収率 92%)を得た。
工程 4
2— (メチルスルホニルァミノ） ァセトフエノン（1.00 g， 4.69 mmol)をェタノ ール（3<3 mL)に溶解し、 上記工程 3で られた （2—フルォロチォベンゾィル） ヒ ドラジン · トリフルォロ酢酸塩（1. 7 g, 5.16 ramol)を加え: 還流下で 8時間攪拌 した。 次いで減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム アセトン = 30/1 → 15/1)で精製することにより、 N— [5— (2—フルオロフェニル） ー2—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロ [1， 3, 4] チア ジァゾールー 2—ィルメチル] メタンスルホンァミ ド（1.17 g, 収率 68%)を得た。 ¾-NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.91 (s, 3H)， 3.73 (dd, J = 5.6, 13.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 7.7， 14.0 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 5.6, 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.06—7.19 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 4H), 7.51 (m, 2H)， 7.76 (ddd, J = 1.6, 7.6， 7.6 Hz, 1H).
工程 5
上記工程 4で得られた N— [ 5— ( 2—フルォロフエニル） - 2 -フエニル一 2， 3—ジヒドロ [1， 3, 4] チアジアゾール一 2—ィルメチル] メタンスルホンァ ミド（1.17 g， 3.19 mmol)を THF(35 mL)に溶解し、 4ージメチルァミノピリジン (585 mg, · 4.79膽 ol)および塩化ァセチル（0.340 mL, 4.79 mmol)を加え、 室温で 1 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール = 50/1)、 次いで分取 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/ァセトニトリル - 9Z1)で精製するこ とにより、 化合物 8 (762 mg, 収率 59%)を得た。
ESI— MSm/z: 408 [M+H]+; ¾— NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.50 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 4.10 (dd, J = 5.6, 14.2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 8.1, 14.0 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.10-7.36 (m， 2H), 7.39-7.46 (m, 6H), 7.83 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.6 Hz, 1H). 実施例 9 (化合物 9)
工程 1
二硫化炭素 (2.7 mL, 45 mmol)を THF (30 mL)に溶解し、 3—トリルマグネシ ゥムブロミド（1 mol/L THF溶液， 30 mL, 30讓 ol)を 0°Cで滴下した後、 0°C〜 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水 （5 mL)を加えた後、 減圧下溶媒を留去した。 次に、 残さに水（30 mL)、 クロ口酢酸（3.40 g， 36 mmol)および炭酸水素ナトリウム (2.39 g, 28.5膽 ol)を加え、 70°Cで 4.5時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層に 20%硫酸水溶液を加えて酸 性にした後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 S— [3—メチル（チォベンゾィル)] チォグリコール酸（5· 77 g, 収率 85%)を得た。
FAB—MSm/z: 227 [M+H] + ; -證 (CDC13) δ (ppm)： 2.39 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.83 (m, 2H). 工程 2
上記工程 1で得られた S— [3—メチル （チォベンゾィル)] チォグリコール酸 (2.55 g， 11.3 mmol)に水（35 mL)および水酸化ナトリゥム（473 mg, 11.8 mmol)を 加え溶解した後、 ヒドラジン一水和物（1.09 mL， 22.5 mmol)を加え、 0¾で 2.5時 間攪拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥することで、 [3 —メチル （チォベンゾィル)] ヒドラジン（1.19 g, 収率 64%)を得た。
APCI-MS m/z: 165 [M— H]—； - NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.35 (s, 3H)， 5.01 (br s, 2H)， 7.29 (m， 2H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.75 (br s, 1H).
工程 3および 4
実施例 8の工程 4および 5に記載の方法に準じて、上記工程 2で得られた [ 3 - メチル （チォベンゾィル）] ヒドラジン（59 mg, 0.36 mmol)および 2— (メチルス ルホニルァミノ） ァセトフヱノン（84 mg, 0.40 mmol)から化合物 9 (55 mg, 収率 38%， 2工程）を得た。
APCI-MS m/z: 402 [M - H]—； —腿 (CDC13) δ (ppm)： 2.38 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.94 (s, 3H)， 4.11 (dd， J = 6.2, 13.9 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 7.3, 13.9 Hz, 1H)， 5.43 (m, 1H), 7.24-7.40 (m, 7H), 7.44 (m, 2H).
実施例 10 (化合物 10 )
工程 1
S- (チォベンゾィル） チォグリコール酸（2.00 g， 9.42 mmol)を水（20 mL)に懸 濁し、 水酸ィ匕ナトリウム（396 mg, 9.89匪 ol)を加え溶解した。 得られた溶液に、 ヒドラジン一水和物 (0.914 mL, 18.8 mmol)を 0°Cで滴下し、 さらに 0°Cで 2時間攪 拌した。 析出した固体をろ取し、 水で洗浄した後、減圧下乾燥することにより、 チ ォべンゾィルヒ ドラジン（469 mg, 収率 33%)を得た。
APCI-MS m/z: 151 [M - H]—； —赚 (CDC13) δ (ppm)： 5.01 (br s, 2H), 7.27-7.52 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 8.02 (m, 1H)， 8.72 (br s, 1H).
工程 2および 3
実施例 8の工程 4および 5の方法に準じて、 チォベンゾィルヒドラジン（26 mg, 0.17 mmol) N 2— （メチルスルホニルァミノ） ァセトフエノン（73 mg， 0.34膽 ol) および塩化ァセチル（0.0094 mL, 0.13 mmol)から 化合物 10 (20 mg, 収率 31%, 2 工程）を得た。
ESI-MS m/z: 390 [M+H]+; -匿 (CDC13) 8 (ppm)： 2.50 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 6.1, 13.9 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 7.4, 14.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 6.3， 6.6 Hz, 1H), 7.29—7.49 (m, 8H), 7.65 (m, 2H).
実施例 1 1 (化合物 11 )
実施例 8の工程 4および 5に記載の方法に準じて、 チォベンゾィルヒドラジン (44 mg, 0.29 mmol)、 2— (メチルスルホニルァミノ）ァセトフエノン（124 mg, 0.582 mmol)および塩化ビバロイル（0.0187 mL， 0.152 mmol)から化合物 1 1 (19 mg， 収 率 15%, 2工程）を得た。
APCI-MS m/z: 432 [M+H]+; ¾-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.43 (s, 9H)， 2.97 (s, 3H)， 4.14 (dd, J = 5.5, 13.6 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 8.1, 13.7 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 5.8, 7.8 Hz, 1H), 7.28—7.50 (m, 8H), 7.65 (m, 2H).
実施例 12 (化合物 12)
参考例 1で得られる化合物 A (50 mg, 0· 17腿 ol)をトルエン（1.5mL)に溶解し、 フエニルアセチレン（0.092 mL， 0.84 mmol)、 トリェチルァミン（0.17 mL， 0.84 mmol) ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） ノヽ0ラジウム（5.9 mg， 0.0084国 ol)およ びョゥ化銅 (6.4 mg, 0.033 mol)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 2.8時間攪拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフ ィ一 （へキサン Z酢酸ェチル = 5/1)で精製することにより、 化合物 12 (39 rag, 収率 72%)を得た。
APCI-MS m/z: 321 [M+H]+; —薩 (CDC13) δ (ppm)： 2.37 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)， 7.26-7.42 (m, 6H), 7.48-7.56 (m, 4H).
実施例 13 (化合物 13)
実施例 1 2に記載の方法に準じて、 参考例 1で得られる化合物 A (70 mg, 0.23 mmol)、 および 1ージメチルァミノ一 2—プロピン（0.126 mL, 1.17讓 ol)から化合 物 13 (50 mg, 収率 70%)を得た。
APCI-MS m/z: 302 [M+H]+; ¾ - NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.32 (s， 3H), 2.33 (s, 6H), 2.41 (s, 3H)， 3. 8 (s, 2H), 7.24—7.38 (m, 3H), 7.44 (m, 2H).
実施例 14 (化合物 14)
' 実施例 1 2に記載の方法に準じて、 参考例 1で得られる化合物 A (70 mg， 0.23 mmol)、 およびメチルプロパルギルエーテル（0.099 mL, 1.2 ramol)から化合物 14 (51 mg, 収率 75%)を得た。
APCI-MS m/z: 289 [M+H]+; ¾— MR (CDC13) 8 (ppm)： 2.40 (s, 3H), 2. 2 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)， 4.29 (s, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.44 (m, 2H).
実施例 15 (化合物 15)
実施例 1 2に記載の方法に準じて、 参考例 1で得られる化合物 A (80 mg, 0.27 醒 ol)、およびプロパルギルアルコール（0.078mL， 1.3膽 ol)から化合物 15 (3 mg, 収率 46%)を得た。
FAB-MSm/z: 275 [M+H] + ; ¾- MR (CDC13) δ (ppm)： 2.34 (s, 3H), 2.42 (s， 3H)， 2.51 (m, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.26—7.39 (m, 3H), 7.45 (m， 2H).
実施例 16 (化合物 16 )
実施例 12に記載の方法に準じて、 参考例 1で得られる化合物 A (80 mg, 0.27 mmol)、 および 3, 3—ジメチルー 1—ブチン（0.314 mL, 2.55 mmol)から化合物 1 6 (65 mg, 収率 81%)を得た。
FAB-MSm/z: 301 [M+H] + ; —腹 (CDC13) δ (ppm)： 1.30 (s, 9H), 2.32 (s， 3H), 2.40 (s, 3H), 7.23-7.43 (m, 3H)， 7.46 (m, 2H).
実施例 17 (化合物 17)
実施例 1 2に記載の方法に準じて、 参考例 1で得られる化合物 A (80 mg, 0.27 mmol), および 1一へキシン（0.307 mL, 2.67讓 ol)から化合物 1 7 (46 mg, 収率 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 301 [M+H]+; ¾—腿 (CDC13) δ (ppm)： 0.93 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)， 2.41 (t， J = 6.9 Hz, 2H),
7.23-7.37 (m, 3H)， 7.44 (m， 2H).
実施例 18 (化合物 18) '
実施例 1 2に記載の方法に準じて、. 参考例 1で得られる化合物 A (80 mg, 0.27 mmol), および 3—シクロペンチルー 1一プロピン（0.349 mL, 2.67 mmol)から化合 物 18 (62 mg, 収率 71°/。）を得た。
APCI-MS m/z: 327 [M+H]+; ¾-證 (CDC13) δ (ppm)： 1.27 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.32 (s， 3H), 2.40 (s, 3H)， 2.41 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.23-7.37 (m, 3H), 7.44 (m, 2H).
実施例 1 9 (化合物 19)
実施例 1 2に記載の方法に準じて、 参考例 1で得られる化合物 A (80 mg, 0.27 mmol),および 5—メチル一 1—へキシン（0.348 mL, 2.67 mmol)から化合物 19 (45 mg, 収率 53%)を得た。
FAB-MS m/z: 315 [M+H]+; ¾-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.49 (dd, J = 7.2, 14.5 Hz, 2H)， 1.69 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.40 (s， 3H), 2.41 (t， J = 7.5 Hz, 2H) , 7.24-7.38 (m, 3H)， 7.44 (m, 2H) .
実施例 20 (化合物 20 )
実施例 12に記載の方法に準じて、 参考例 2で得られる化合物 B (40 mg, 0.10 mmol), およぴ 3, 3—ジメチルー 1ーブチン（0.126 mL， 1.02 mmol)から化合物 2 0 (5.1 mg, 収率 13%)を得た。
FAB-MSm/z: 394 [M+H]+; ¾-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.29 (s， 9H), 2.40 (s, 3H), 3.00 (s， 3H), 4.02 (dd, J = 5.7, 14.0 Hz, 1H)， 4.66 (dd, J = 7.9, 13.9 Hz, 1H)，
5.11 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.26-7.42 (m， 5H).
実施例 21 (化合物 21)
実施例 12に記載の方法に準じて、 参考例 3で得られる化合物 C (40 mg, 0.092 mmol)、 および 3， 3—ジメチルー 1ーブチン（0.113 mL， 0.920 mmol)から化合物 21 (21 mg, 収率 52%)を得た。 FAB-MS m/z: 436 [M+H] + ; ¾-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.30 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 3.01 (s, 3H), 4.02 (dd， J = 5. , 13.6 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 8.3, 13.6 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H).
実施例 22 (化合物 35 )
工程 1
• 臭化銅 (17.1 g, 76.5 mmol)をァセトニトリル (225 mL)に溶解し、 0。Cで亜硝酸 t e r t—ブチル（12.1 mL, 102 mmol)を加えた。 10分間攪拌した後、 WOO 3/0 51854号に記載の方法に従って得られた 3—ァセチルー 5—ァミノ—
2, 3—ジヒ ドロ一 2—メチルー 2—フエニル一1, 3， 4—チアジアゾール（15.0 g， 63.8匪 ol)を加え、 0°C〜室温で 4.8時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン /酢酸ェチル = 8/1 → 6/1)で精製することにより、 3—ァセチル一 5—ブ ロモ一 2, 3—ジヒ ドロー 2—メチル一2—フエニル一 1， 3, 4一チアジアゾー ル（15.4 g， 収率 8.1%)を得た。
FAB-MSm/z: 299 [M+H] + ; -腿 (CDC13) δ (ppm)： 2.29 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 7.32 (m, 3H), 7.46 (m, 2H).
工程 2
上記で得られた 3—ァセチルー 5—ブロモ一2， 3—ジヒドロ一 2—メチルー 2_フエ-ルー 1， 3， 4—チアジアゾール（2.00 g, 6.68 mmol)をトルエン（40 mL) に溶解し、 トリブチル （ビニル） スズ（2.92 mL， 9.99 mol)およぴテトラキス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム（0.384 g, 0.332 mmol)を加え、 100°Cで 7時間 攪拌した。反応液に 5%フッ化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下で濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （η—へキサン/ ^酢酸ェチル = 6/4,次いで η—へキサン Ζ酢酸ェチル = 96Ζ4)で精製することにより、化合物 35 (1.14 g, 収率 69%)を得た。 APCI-MS m/z: 247 [M+H]+; ¾— NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.33 (s， 3H), 2.41 (s, 3H), 5.45 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.65 (d， J = 10· 7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 10.9, 17.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7. 4 (m, 2H).
実施例 23 (化合物 36)
上記実施例 22の工程 1で得られた、 3—ァセチル _ 5—ブ.口モー 2， 3—ジヒ ドロ一 2—メチルー 2—フエニル一 1 , 3, 4—チアジアゾール（100 mg， 0.334 mmol)をトルェン（3 mL)に溶解し、トリブチル（ 1一エトキシビエル）スズ（0.169 mL, 0.501腿 ol)および塩化ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム（12 mg, 0.017 mmol)を加え、 100°Cで 2時間攪拌した。 反応液に 5%フッ化アンモユウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層に 2 mol/L塩酸（10 mL)を加え、 室温で 80 分間撹拌した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー（n—へキサン Z酢酸ェチ ル = 3/1、次いでクロ口ホルム Zメタノール = 300Z1)で精製することにより、 化合物 36 (74 mg, 収率 84%)を得た。
FAB-MSm/z: 263 [M+H]+; — NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.39 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)， 7.25-7.45 (m, 5H).
実施例 24 (化合物 37)
実施例 22で得られた化合物 35 (53 mg, 0.21 mmol)およぴフタルイミド（31 mg, 0.21 mmol)を DM S O (0.4 mL)に溶解し、 ナトリウムメトキシド（0· 029 mL, 28% メタノール溶液）を加え、室温で 18時間攪拌した。ナトリウムメトキシド (0.82 mL, 28%メタノール溶液）を加え、 室温でさらに 46時間攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー（n—へキサンノ酢酸ェチ ル = 2/1)で精製することにより、 化合物 37 (23 mg, 収率 27%)を得た。
ESI-MSm/z: 394 [M+H] + ; — NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.09 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)， 2.88 (m, 2H), 4.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.19-7.45 (m, 5H), 7.69-7.82 (m, 2H), 7.83-7.94 (m, 2H). 実施例 25 (化合物 38)
実施例 24で得られた化合物 37 (15 mg, 0.038 mmol)をェタノール（0.6 mL)に 溶解し、 ヒドラジン一水和物（0.006 mL， 0.1 mmol).を加え、 60°Cで 2.5時間攪拌し た。析出した沈殿をろ別した後、 ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマ トグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 6/1)で精製することにより、化合物
38 (5.0 mg, 収率 50%)を得た。
ESI-MSm/z: 264 [M+H] + ; ¾—匿 (CD30D) δ (ppm)： 2.30 (s, 3H), 2.37 (s， 3H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.23—7.54 (m, 5H).
実施例 26 (化合物 39)
実施例 22で得られた化合物 35 (30 mg, 0.12 mmol)を THF (0.4 mL)に溶解し、 70%ェチルァミン水溶液 (0.197 mL)を加え、 室温で 18.5時間、 次いで 60°Cで 8.5 時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ク 口口ホルム Zメタノール = 9/1)で精製することにより、化合物 39 (2.4mg, 収 率 7%)を得た。
ESI-MS m/z: 292 [M+H]+; ¾— NMR (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H)， 2.29 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.19-7.45 (m, 5H).
実施例 27 (化合物 40)
実施例 22で得られた化合物 35 (34 mg, 0.14 mmol)およびメタンスルホンァミ ド（26 mg, 0.27 mmol)を DM F (0.5 mL)に溶解し、 水素化ナトリウム（11 mg, 0.28 mmol, 60%油性）を加え、 90°Cで 3.5時間攪拌した。 反応液に水おょぴ 1 mol/L塩酸 を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト リゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー （n—へ キサン/酢酸ェチル == 1/2)で精製することにより、 化合物 40 (15 mg, 収率 31%)を得た。
ESI-MSm/z: 340 [M— H] ； ¾ -腿 (CDC13) δ (ppm)： 2.31 (s, 3H)， 2.40 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H)， 2.96 (s, 3H), 3.46 (dt, J = 6.3, 6.3 Hz, 2H)， 4.83 (brt, J = 6. 0 Hz, 1H) , 7. 25-7. 46 (m, 5H) .
実施例 2 8 (化合物 4 1 )
実施例 2 2で得られた化合物 3 5 (823 mg, 3. 34 観 ol)をピリジン（10 mL)および DMF (5 mL)の混合溶媒に溶解し、 攪拌下、 0°Cで水（16 mL)に溶解した過マンガン 酸力リゥム（1. 06 g, 6. 71 mmol)を 10分かけて加えた。 反応液にピリジン（50 mL) を加え、 0°Cでさらに 20分間攪拌した後、 10%亜硫酸ナトリゥム水溶液および 20% 硫酸を順次加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をジクロロメタン (20 mL)およびメタノール (20mL)の混合溶媒に溶解し、 （トリメチルシリル） ジァゾメタ ン（6. 0 mL, 12 mmol, 2. 0 mol/Lの n —へキサン溶液）を加え、 室温で 40分間攪拌 した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム Zメタノール = 50/1)、 次いで、 分取薄層クロマトグラフィー（n —へ キサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製することにより、化合物 4 1 (75 mg, 収率 8%) を得た。
ESI-MS m/z : 279 [M+H] + ; ¾— NMR (CDC13) δ (ppm) ： 2. 39 (s, 3H)， 2. 43 (s， 3H) , 3. 92 (s, 3H)， 7. 27-7. 50 (m, 5H) .
実施例 2 9 (化合物 4 2 )
実施例 2 8で得られた化合物 4 1 (63 mg, 0. 23 mmol)をメタノール（2 mL)およぴ 水（1 mL)の混合溶媒に溶解し、 水酸化リチウム（54 mg, 2. 3 讓 ol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に 1 mol/L塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。 残渣 をジイソプロピルエーテルでトリチュレーシヨンすることにより、 化合物 4 2 (23 mg, 収率 38%)を得た。
ESI—MS m/z: 263 [M— H]—; -證 (CDC13) δ (ppm) ： 2. 40 (s, 3H) , 2. 45 (s， 3H) , 6. 92 (br, 1H)， 7. 26-7. 51 (m, 5H) .
実施例 3 0 (化合物 4 3 )
実施例 2 9で得られた化合物 4 2 (6. 0 mg, 0. 023 mmol)を DMF (0. 5 mL)に溶解 し、 0。Cで EDC.HC 1 (5.2 mg, 0.028 mmol)および H O B t ·Η20(4.2mg, 0.027 mmol)を加え、 0°Cで 20分間攪拌した。次いで、 50%ジメチルァミン水溶液 (0.00 mL) を加え、室温で 9時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層ク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 20/1)で精製することにより、 化合物 43 (3.0 mg, 収率 45%)を得た。
APCI-MS m/z： 292 [M+H] + ; ¾一匿 (CDC13) δ (ppm)： 2.31 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.10 (s, 3H)， 3.39 (s, 3H)， 7.24-7.48 (m, 5H).
実施例 31 (化合物 44)
実施例 30に記載の方法に準じて、 化合％42 (33 mg, 0.13 mmol), EDC - HC 1 (29 mg, 0.15 mmol), HOB t · H2O(23 mg, 0.15臓 ol)および t e r t一プチルァミン（0.020 mL， 0.19匪 ol)から、化合物 44 (19 mg, 収率 48%) を得た。
ESI-MSm/z: 320 [M+H] + ; —腿 (CDC13) δ (ppm)： 1.44 (s， 9H)， 2.33 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)， 6.43 (brs, 1H)， 7.25-7.41 (m, 3H)， 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H). 実施例 32 (化合物 45)
実施例 30に記載の方法に準じて、 化合物 42 (16 mg, 0.061 mmol)、 EDC .· HC 1 (15 mg, 0.078 mmol), HOB t · H2O(12 mg, 0.078 mmol)およびピロリ ジン（0.008 mL, 0.1 mmol)から、 化合物 45 (11 mg, 収率 59%)を得た。
APCI-MS m/z: 318 [M+H]+; —賺 (CDC13) δ (ppm)： 1.93 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)， 2.41 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (t， J = 6.8 Hz, 2H), 7.23-7.50 (m, 5H).
実施例 33 (化合物 46)
工程 1
N- t e r t—ブトキシカルボニルグリシン（10.0 g， 57.1 mmol)を T H F (100 mL)に溶解し、 室温で CD I (14.3 g, 59.0腕 ol)を加え、 30分間攪拌した。 反応 液に N， O—ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 (6.2 g, 64.0 mmol)を加え、 室温 でさらに 12時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去し、 [(メ トキシメチルカルバモイル） メチル] カルパミン酸 t e r t—ブチルエス テル （9.55 g, 収率 77%)を得た。
APCI-MS m/z: 218 [M+H]+.
工程 2
■ 上記工程 1で得られた [(メ トキシメチルカルバモイル） メチル] 力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル（9.55g, 43.8 mmol)を TH F (300 mL)に溶解し、 一12°C でイソプロピルマグネシウムクロリ ドの 2.0 mol/L THF溶液（18.4 mL, 36.8 mmol)を加え 15 分間攪拌した。 次に、 一10°Cでフエニルマグネシウムクロリ ドの 2.0 mol/L THF溶液（21.3 mL， 42.7 mmol)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応 液に酢酸 （5.6 mL)を加え、 減圧下、 溶媒を留去した。 残さに水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 6/1 → 4ノ 1)で精製し、 (2—ォキソ一 2—フエニルェチル) カル バミン酸 t e r t—ブチルエステル（3.95 g, 収率 39%)を得た。
APCI-MS m/z: 235 [M+H]+.
工程 3
実施例 8の工程 4に記載の方法に準じて、上記工程 2で得られた（2—ォキソ一 2—フエ二ルェチノレ） 一力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル（2.20g， 9.36 應 ol)と実施例 18の工程 3で得られた （ 2—フルォ口チォべンゾィル） ヒドラジ ン ' トリフルォロ酢酸塩（4.21 g， 14.8 mmol)から [5— (2—フルオロフェニル） ー2—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ [1, 3， 4] チアジアゾール一2—ィルメチ ル] カルパミン酸 t e r t—ブチルエステル（1.63 g， 収率 45%)を得た。
APCI-MS m/z: 388 [M+H]+.
工程 4
実施例 8の工程 5に記載の方法に準じて、 上記工程 3で得られた [5— (2—フ ルオロフェニル） _2—フエニル一 2， 3—ジヒドロ [1， 3， 4] チアジアゾー ルー 2—イノレメチノレ] カノレバミン酸 t e r t—プチノレエステル（1.36g， 3.51 mmol)から化合物 46 (0.43 g, 収率 28%)を得た。
APCI-MS m/z 430 [M+H]+; - NMR (270 MHz, CDC13) δ' (ppm)： 1.40 (s, 9H), 2.51 (s, 3H), 4.14 (dd, J = 6.1, 14.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 6.7, 14.8 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 7.07-7.45 (m, 8H), 7.79 (ddd, J = 0.9， 7.2， 7.4 Hz, 1H).
実施例 3' 4 (化合物 47)
実施例 33で得られた化合物 46 (0.330 g, 0.768 mmol)を 4 mol/L塩化水素一 酢酸ェチル溶液 (30 mL)に溶解し、 室温で 30分間攪拌した。 次に、 減圧下、 溶媒を 留去し、残さをジイソプロピルエーテルでリスラリーすることにより、化合物 47 (0.28 g, 収率 100%)を得た。
APCI-MS m/z: 330 [M+H]+; ¾- MR (270 MHz, CDC13) 5 (ppm)： 2.53 (s, 3H), 3.83 (d, J = 14.3 Hz 1H)， 4.60 (d， J = 14.3 Hz, 1H), 7.04-7.18 (m, 2H)， 7.28-7.45 (m, 6H), 7.87 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 8.93 (br s， 2H).
実施例 35 (化合物 48)
実施例 34で得られた化合物 47 (169 mg, 0.462 mmol)をジクロロメタン（5 mL) に溶解し、 室温でトリェチルァミン（322 mL， 2.31 mmol)および塩化 2—クロロェ チルスルホニル（0.097 raL， 0.924腿 ol)を加え、 30分間攪拌した。反応液に水（5 m L)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル = 3Z2)で精製し、 化合物 48 (186 mg, 収率 96%)を得 た。
APCI-MS m/z: 420 [M+H] + ; -腿 (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.50 (s， 3H), 3.98 (dd, J = 5.5, 13.9 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 7.6, 13.9 Hz, 1H), 5.92 (d， J = 9.9 Hz, 1H) , 6.27 (d， J = 16.7 Hz, 1H), 6.53 (dd , J = 9.9, 16.7 Hz, 1H), 7.09-7.49 (m, 8H), 7.83 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H).
実施例 36 (化合物 49)
実施例 35で得られた化合物 48 (120 mg, 0.286 mmol)を 7 mol/L アンモニア 一メタノール溶液 (2 mL)に溶解し、 室温で 30分間攪拌した。 減圧下、 溶媒を留去 し、残さを分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 6/1)で精 製することにより、 化合物 4 9 (89 mg, 収率 72%)を得た。
APCI-MS m/z : 437 [M+H]+.
実施例 3 7 (化合物 5 0 ) '
実施例 3 5で得られた化合物 4 8 (78. 3 mg, 0. 187 mmol)をァセトニトリル （3 mL)に溶解し、 室温でジメチルァミン ·塩酸塩（76. 0 mg, 0. 933 mmol)を加え、 室温 で 30分間攪拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残さを分取薄層クロマトグラフィ一 (クロ口ホルム Zメタノール = 6/1)で精製し、 化合物 5 0 (79 mg, 収率 91%)を 得た。
APCI-MS m/z: 465 [M+H]+; ¾ NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2. 21 (s, 6H) , 2. 49 (s, 3H) , 2. 77 (m, 2H)， 3. 17 (m, 2H)， 4. 14 (d, J = 13. 7 Hz, 1H) , 4. 65 (d, J = 13. 7 Hz, 1H) , 7. 08-7. 47 (m, 8H)， 7. 83 (ddd, J = 1. 8, 7. 6， 7. 6 Hz, 1H) . 実施例 3 8 (化合物 5 1 )
実施例 3 5で得られた化合物 4 8 (108 mg, 0. 257 mmol)をァセトニトリノレ（3 mL) に溶解し、 室温でシクロプロピルアミン（0. 090 mL， 1. 3 mmol)を加え、 室温で 10 時間攪拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残さを分取薄層クロマトグラフィー（クロ 口ホルム//メタノール = 9Z1)で精製し、 化合物 5 1 (87 mg, 収率 67%)を得た。 APCI-MS m/z : 477 [M+H]+
実施例 3 9 (化合物 5 2 )
実施例 3 8で得られた化合物 5 1 (87. 4 mg, 0. 183 mmol)を 1 , 2—ジクロロェ タン（3 mL)と酢酸 (0. 5 mL) の混合溶媒に溶解し、ァセトアルデヒド（0. 030 mL, 0. 55 mmol)およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0. 194 g, 0. 915 mmol)を加え. 室温で 2時間攪拌した。 次に、 反応液に水（5 mL)を加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶 媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール == 9/1)で精製することにより、 化合物 5 2 (56 mg, 収率 61%)を得た。 APCI-MS m/z: 505 [M+H]+; ¾-NMR (270 fflz, CDC13) δ (ppm)： 0. 5 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H)， 1.71 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 6.1, 13.9Hz, 1H), 4.-63 (dd， J = 7.2, 13.9 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.08-7.47 (m, 8H)， 7.83 (ddd, J = 1.8, 7.6, 7.6 Hz, 1H).
実施例 40 (化合物 53)
実施例 35で得られた化合物 48 (87.0 mg， 0.176 ramol)をァセトニトリル（2 mL) とメタノール（2 mL)の混合溶媒に溶解し、 2—アミノエタンチオール（200 mg, 1.76 mmol)および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (2 mL)を加え、室温で 2時間攪拌した。 次に、 反応液に水（5 mL)を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。 残さを分 取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 6 1)で精製すること により、 化合物 53 (45 mg, 収率 45%)を得た。 -
APCI-MS m/z: 497 [M+H]+; ¾—腿 (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.50 (s, 3H), 2.76-2.98 (m, 4H), 3.26-3.45 (m， 4H), 4.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.61 (br s, 1H), 7.08-7.47 (m, 8H), 7.83 (ddd, J = 1.8, 7.7， 7.7 Hz, 1H).
実施例 41 (化合物 54)
実施例 34で得られた化合物 47 (149 mg, 0.409 mmol)を DMF (5 mL)に溶解し、 N- t e r t—ブトキシカルボニルグリシン（208 mg, 1.19 mmol), EDC · HC 1 (171 mg, 1.10匪 ol)および HOB t · H2O(282 mg, 1.84膽 ol)を加え、 室温 で 12時間攪拌した。 次に、反応液に水 (5 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下、溶媒を留 去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル = 1 1)で精 製することにより、 化合物 54 (144 mg, 収率 73%)を得た。
APCI-MS m/z: 487 [M+H] + ; ¾—腿 (270 fflz, CDC13) δ (ppm)： 1.39 (s, 9H)， 2.53 (s, 3H)， 3.70 (d， J = 5.8 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 4.8, 14.8 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 7.1, 14.8 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 7.07-7. 6 (m, 8H)， 7.79 (ddd, J = 1.6, 7.7, 7.7 Hz, 1H) .
実施例 42 (化合物 55)
実施例 41で得られた化合物 54 (109 mg, 0.224 ramol)を 4 mol/L塩化水素— 酢酸ェチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で 30分間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、 残さをジィソプロピルエーテルでリスラリ一することにより、 化合物 55 (43 mg, 収率 46%)を得た。
APCI-MS m/z: 387 [M+H] + ; ¾— NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.27 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 6.2, 14.0 Hz, 1H)， 4.78 (dd, J = 5.6, 14.0 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 7.07-7.46 (m, 8H), 7.79 (ddd, J = 1.6, 7.7， 7.7 Hz, 1H), 8.43 (m, 2H).
実施例 43 (化合物 56)
実施例 34で得られた化合物 47 (153 mg, 0.418 ramol)をジクロロメタン（4 mL) に溶解し、 ピリジン （0.079 mL, 0.92 mmol)および p—ニトロフエユルクロロホル メート （101 mg, 0.502匪 ol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 次に、 反応液に水 (5mL)を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトダラ フィー（n—へキサン/酢酸ェチル = 2Z1)で精製することにより、 化合物 56 (205 mg, 収率 100%)を得た。
APCI-MS m/z: 495 [M+H]+.
実施例 44 (化合物 57 )
実施例 43で得られた化合物 56 (96.0 mg, 0.194 mmol)をジクロロメタン（2 mL) に溶解し、 N, N—ジメチルエチレンジァミン（107 mg, 0.971腿 ol)を加え、 室温 で 7時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフィー（ク 口口ホルム Zメタノール = 9/1)で精製することにより、 化合物 57 (12.2 mg, 収率 14%)を得た。
APCI-MS m/z: 444 [M+H]+; ¾ -賺 (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.20 (s, 6H), 2.39 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 3.22 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 5.4, 15.1 Hz, 1H)， 4.74 (dd, J = 6.7, 15.1 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 7.06-7.45 (m, 8H), 7.78 (ddd, J = 1.8, 7.7， 7.7 Hz, 1H) ,
実施例 45 (化合物 58 )
実施例 44に記載の方法に準じて、 実施例 43で得られた化合物 56 (100 mg, 0.202 mmol)および 4一アミノメチルピリジン（0.0103 mL, 1.01 mmol)から化合物 58 (21.1 mg, 収率 23%)を得た。
APCI-MS m/z: 464 [M+H] + ; —腿 (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2. 9 (s, 3H), 4.07-4.43 (m, 3H), 4.78—4.95 (m, 2H), 5.84 (s， 1H), 7.06-7.45 (m, 10H), 7.78 (ddd, J = 1.6, 7.4， 7.4 Hz, 1H), 12.9 (m, 2H).
実施例 46 (化合物 59)
参考例 6に記載の方法に準じて、 化合物 D (2.66 g， 6.21 mmol)および 2—フル オロフェニルボラン酸（1.74 g, 12.4 mmol)から化合物 59 (2.09 g， 収率 79%)を 得た。
APCI-MS m/z: 444 [M+H]+; ¾-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.43 (s, 9H), 2.45 (s, 3H)， 2.64 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.74 (in, 1H), 4.68 (m， 1H), 7.08 - 7.46 (m， 8H), 7.81 (ddd, J = 1.6, 7.4, 7.4 Hz, 腺
実施例 47 (化合物 60)
実施例 34に記載の方法に準じて、 実施例 46で得られた化合物 59 (2.09 g, 4.71 mmol)から化合物 60 (1.65 g, 収率 92%)を得た。
APCI-MS m/z: 344 [M+H] + ; ¾-NMR (270 MHz, DMS0— d6) δ (ppm)： 2.40 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 3.25 (m， 2H)， 7.28-7.45 (m, 7H), 7.59 (m， 1H), 7.87 (ddd, J = 1.5, 8.1, 8.1 Hz, 1H).
実施例 48 (化合物 61 )
実施例 41に記載の方法に準じて、 実施例 47で得られた化合物 60 (1.37 g， 3.61 mmol)および 4一 （ジメチルァミノ） 乳酸.塩酸塩（1.80 g, 10.8 mmol)から 化合物 61 (1.07 g， 収率 65%)を得た。
APCI-MS m/z: 457 [M+H] + ; ¾- MR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm)： 2.22 (s, 6H), 2.20-2.35 (m, 5H), 2.72 (m, 1H), 3.28 (m, 2H),' 3.91 (m, 2H), 6.66 (m, 1H)， 7.08-7.47 (m, 8H).
実施例 49 (化合物 62 )
参考例' 18で得られた化合物 34 (120 mg, 0.337 mmol)を 1， 2—ジクロ口エタ ン（4 mL)と酢酸（0.67 mL)の混合溶液に溶解し、 N—メチルビペラジン（0.187 mL, 1.68 mmol)およぴトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.428 g, 2.02 mmol) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液に水（5 mL)を加え、 クロ口ホルムで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 残さを分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 化合物 62の遊離塩基 (35 mg)得た。 得られた化合物 62の遊 離塩基を酢酸ェチル（1 mL)に溶解し、 4 mol/L塩化水素一酢酸ェチル溶液（1 mL)加 え、 1時間撹拌した。 次に、 ジェチルエーテル (5 mL)を加え、 得られた固体をろ取 し、 減圧下乾燥することにより、 化合物 62 (29 mg, 収率 20%)を得た。
APCI-MS m/z: 441 [M+H]+; ¾ NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.01 (m, 1H)， 2.28 (s, 3H)， 2.35 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.58 (m, 9H), 3.14 (m, 1H), 7.08-7.46 (m, 8H), 7.81 (ddd, J = 1.6, 7.4, 7.4 Hz, 1H).
実施例 50 (化合物 63)
工程 1
2 _アミノアセトフエノン塩酸塩 (2.93 g， 17.1腿 ol)をァセトニトリノレ（100 mL) に溶解し、 二炭酸一ジ一 t e r t一ブチル（5.09 g, 22.9腕 ol)および 4一ジメチ ルァミノピリジン（2.21 g, 18.1 mmol)を加え、 室温で 10時間攪拌した。 反応液に 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 9/1 → 4 1)で精製 し、 2— （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ァセトフエノン（865 mg, 21%) を得た。
工程 2
上記工程 1で得られた 2— （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ァセトフエ ノン（851 mg, 3. 62 醒 ol)をメタノール (20 mL)に溶解し、 チォセミカルバジド塩酸 塩（1. 03 g, 8. 04 匪 ol)を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、溶媒を減圧留去することにより、 2— ( t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） ァセトフエノン =チォセミカルバゾンを得た。
工程 3
上記工程 2で得られる 2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ァセトフエ ノン =チォセミカルバゾン（2. 91 g, 9. 44 腿 ol)に無水酢酸（30 mL)を加え、 130°C で 5分間、 次いで 70でで 1時間攪拌した。 反応液を放冷後、 ジィソプロピルエー テルとへキサンの混合溶媒でトリチュレーシヨンすることにより、 3—ァセチルー 5—ァセチルァミノ一 2— [ ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） メチル] ― 2， 3—ジヒドロー 2—フエ二ルー 1， 3 , 4ーチアジアゾール（2. 06 g, 56%)を 得た。
APCI-MS m/z : 393 (M+H)+.
工程 4
上記工程 3で得られた 3—ァセチルー 5—ァセチルァミノ一 2— [ ( t e r t— ブトキシカルボニルァミノ） メチル] 一 2， 3—ジヒドロ一 2 _フエニル一 1， 3， 4ーチアジアゾール（2. 01 g, 5. 12 mmol)をァセトニトリル（20 mL)に溶解 し、 ヒドラジン · 1水和物（8. 0 mL, 0. 16 mol)を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を 12連並列分取クロマトグラフィ 一（山善： Hi-Flash™ column, へキサン/酢酸ェチル = 2 3)で精製することによ り、 5—アミノー 3—ァセチルー 2 _ [ ( t e r t _ブトキシカルボニルァミノ） メチル ]一 2， 3—ジヒドロ一 2—フエニル _ 1， 3， 4—チアジアゾール（1. 42 g， 79%)を得た。
APCI-MS m/z: 351 (M+H)+.
工程 5
上記工程 4で得られる 5—アミノー 3—ァセチル一 2一 [(t e r t—ブトキシ カノレポニルァミノ） メチル] - 2, 3—ジヒ ドロー 2 _フエ二ノレ一 1， 3, 4—チ アジアゾール（4.30 g, 12.3 mmol)、 ョゥ化カリウム（2.45 g, 14.8腿 ol)およぴョ ゥ化銅（2.81 g, 14.8 mmol)をァセトニトリル（86 mL)に懸濁し、ヨウ素（3.75 g， 14.8 匪 ol)を加えた後、氷冷下で亜硝酸 t e r t一ブチル (4.40mL, 37.0 mmol)を加え、 50° Cで 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧 下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へ キサン = 1/6) で精製することにより、 3—ァセチル _ 2— [(t e r t—ブト キシカルボニルァミノ） メチル] -2, 3—ジヒ ドロ一 5—ョードー 2—フエニル — 1 , 3, 4—チアジアゾール (4.04 g, 収率 71%)を得た。
ESI-MSm/z: 462 [M+H] + ; ¾-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.45 (s, 9H), 2.40 (s, 3H)， 4.13 (dd, J = 6.6， 14.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 6.6, 14.9 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 7.27-7.41 (m， 5H).
工程 6
上記工程 5で得られた 3—ァセチル一 2— [( t e r t—ブトキシカルボニルァ ミノ） メチル] 一 2， 3—ジヒ ドロ _5—ョード一2—フエ二ノレ一 1, 3, 4ーチ アジアゾール（1, 93 g, 4.18 mmol)をトルエン（57 mL)に溶解し、 トリブチルビュル シラン（1.83 mL, 6.26 mmol)およぴテトラキス (トリフエニルホスフィン） パラジ ゥム（242 mg， 0.209 mmol)を加え、 100° Cで 3時間撹拌した。 反応液に 5%フッ化 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /n—へキサン = 2ノ3) で精製するこ とにより、 化合物 63 (1.33 g, 収率 88%)を得た。 ESI-MSm/z: 362 [M+H] + ; ¾-NMR (CDC13) δ (ppm): 1.42 (s， 9H), 2.41 (s, 3H)， 4.13 (dd, J = 6.2, 14.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 6.6, 14.9 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.51 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.7 Hz, '1H)， 6.58 (dd, J = 10.7, 17.4 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H).
実施例 51 (化合物 64 )
-実施例 ·50で得られた化合物 63 (1.10 g, 3.04 mmol)をァセトン（20 mL)に溶解 し、 水（3.0 mL)を加えた後、 氷冷下で過マンガン酸カリゥム（1.68 g， 10.6 mmol) を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム （1.03 g)、 1 mol/L 塩酸 (20 mL)および酢酸ェチル (20 mL)を加え、 室温で 30分間撹拌した後、 酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。残渣を酢酸ェチルおよび n—へキサンの混合溶媒から結晶化し、 化合物 64 (965 mg, 収率 81%)を得た。
ESI-MS m/z: 380 [M+H]+; ¾—腿 （DMS0— ） δ (ppm)： 1.39 (s, 3H), 2.25 (s, 9H)， 4.03 (dd, J = 7.8, 14.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 4.7, 14.4 Hz, 1H)， 7.30 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H).
実施例 52 (化合物 65 )
実施例 51で得られた化合物 64 (116 mg, 0.306 mmol)、 HOB t · H20 (48.0 mg, 0.313匪 ol)および ED C I (66.0 mg, 0.344讓 ol)を DMF (1.2 mL)に溶解し、 室温で 10分間撹拌した後、同温度で t e r t _ブチルァミン（0.163 mL, 1.55 mmol) を加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 1 mol/L塩酸、 飽和食塩水で順次 洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、化合物 65 (96.1 mg, 収率 72%)を得た。
ESI-MS m/z: 435 [M+H] + ; ¾一腿 (CDC13) δ (ppm)： 1.43 (s， 18H), 2.38 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 5.5, 14.7 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 7.6, 14.7 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.38 (br s， 1H), 7.25-7.39 (m, 5H).
実施例 53 (化合物 66) 実施例 52で得られた化合物 65 (96.1 mg, 0.221 mmol)を 4 mol/L塩化水素一 酢酸ェチル溶液 (2.0 mL)に溶解し、 室温で 30分間撹拌した。 反応液を減圧下で濃 縮し、残渣を酢酸ェチルおよび！！一へキサンの混合溶媒から結晶化し、化合物 66 (80.4 mg, 収率 98%)を得た。
ESI-MS m/z: 335 [Μ+ϋΓ; ¾-NMR (DMS0-d6) 5 (ppm)： 1.34 (s, 9H), 2.41 (s, 3H), 4.16 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.31-7.46 (m, 5H), 7.81 (br s, 1H), 8.49 (br s, 3H).
実施例 54 (化合物 67)
実施例 53で得られた化合物 66 (78.3 mg, 0.211 mmol)のジクロ口メタン溶液 (2.0 mL)に、 トリェチルァミン（0.147 mL, 1.05 mmol)および塩化 2—クロロェチ ルスルホニル (0.033 mL, 0.32 mmol)を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を lmol/L塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し た後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマト グラフィー （メタノール/酢酸ェチル = 1/10) で精製することにより、 化合物 67 (59.3 mg, 収率 66%)を得た。
APCI-MS m/z: 425 [M+H] + ; —證 (CDC13) δ (ppm)： 1.44 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 5.3， 13.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.5, 13.8 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.96 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.55 (dd, J = 9.9, 16.5 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H).
実施例 55 (化合物 68 )
実施例 54で得られた化合物 67 (58.3 mg, 0.137讓 ol)をァセトニトリル（1.2 mL)に溶解し、 トリェチルァミン（0.134 mL, 0.961 讓 ol)およびジメチルァミン塩 酸塩（56.0 mg, 0.687 mmol)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸ェチル、 n—へキサンおよびメタノールの 混合溶媒から結晶化し、 化合物 68 (42.5 mg, 収率 66%)を得た。 .
ESI-MSm/z: 470 [M+H]+; ¾-證 (CDC13) δ (ppm)： 1.43 (s, 9H), 2.27 (s， 6H), 2.38 (s， 3H)， 2.77-2.84 (m, 2H) , 3.14-3.20 (m， 2H) , 3.93 (d, J = 13.8 Hz, 1H)， 4.69 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 6.13 (m, 1H), 6.39 (br s, 1H), 7.27-7.42 (m, 5H). 実施例 56 (化合物 69)
実施例 51で得られた化合物 64 (100 mg, 0.264 mmol)を N， N—ジメチルァセ トアミド（1.0 mL)に溶解し、 氷冷下で塩化チォニル (0.039 mL， 0.54 mmol)を加え、 30分間撹拌した後、同温度でジィソプロピルァミン（0.370 mL, 2.64 mmol)を加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 mol/L塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減 圧下で濃縮した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /n—へキサン = 1/1)で精製することにより、 化合物 69 (122 mg, 収率 100%)を得た。
ESI-MS m/z: 463 [M+H]+; ¾—腿 (CDC13) δ (ppm)： 1.16-1.32 (m, 6H), 1.35—1.56 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 2.35 (s, 3H)， 3.55 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 5.4, 14.8 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H)， 4.72 (dd, J = 7.7, 14.8 Hz, 1H)， 5.43 (m, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H).
実施例 57 (化合物 70)
実施例 53および実施例 54に記載の方法に準じて、実施例 56で得られた化合 物 69 (122 mg, 0.264 mmol)を 4 mol/L塩化水素一酢酸ェチル溶液（1· 0 mL)で処 理し、 次いで、 トリェチルァミン（0.184 mL, 1.32膽 ol)の存在下、 塩ィ匕 2—クロ ロェチルスルホニル（0.055 mL， 0.53 ramol)と反応させることにより、 化合物 70 (75.1 mg, 収率 62%)を得た。
ESI-MS m/z: 453 [M+H]+; - NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.22-1.35 (m, 6H)， 1.40-1.52 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 5.3, 14.2 Hz, 1H)， 4.57 (dd, J = 8.3, 14.2 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 5.3, 8.3 Hz, 1H), 5.97 (d， J = 9.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16, 5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 9.7, 16.5 Hz, 1H)， 7.26-7.42 (m, 5H).
実施例 58 (化合物 71 )
実施例 55に記載の方法に準じて、 実施例 57で得られた化合物 70 (72.0 mg, 0· 159 mmol)をトリエチルァミン（0. 155 mL， 1. 11 mmol)の存在下、 ジメチルァミン 塩酸塩 (65. 0 mg, 0. 797 mmol)と反応させた後、 得られた生成物を酢酸ェチル（3. 0 mL)に溶解し、 4 mol/L塩化水素—酢酸ェチル溶液 (0. 30 mL) を加え、 室温で 30分 間撹拌した。 反応液に n—へキサンを加え、生じた結晶をろ取することにより、化 合物 7 1 (66. 0 mg, 収率 72%)を得た。
ESI-MS m/z : 498 [Μ+Η] + ; -腿（DMS0— d6) δ (ppm)： 1. 21 (d, J = 6. 6 Hz, 6H)， 1. 34 (d, J = 6. 6 Hz, 6H) , 2. 22 (s, 3H) , 2. 80 (s, 6H) , 3. 35-3. 50 (m, 3H) , 3. 58-3. 70 (m, 3H) , 3. 92 (dd, J = 7. 6, 14. 2 Hz, 1H)， 4. 41 (dd, J = 5. 6, 14. 2 Hz, 1H) , 4. 64 (m, 1H) , 7. 27-7. 7 (m, 5H) , 8. 09 (br s, 1H)， 10. 18 (br s, 1H) .
実施例 5 9 (化合物 7 2 )
実施例 5 1で得られた化合物 6 4 (100 mg, 0. 264 mmol)を DMF (1. 0 mL)に溶解 し、室温でヨウ化メチル（0. 040 mL, 0. 64 mmol)および炭酸力リウム（40. 0 mg, 0. 289 mmol)を加え、 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残渣をメタノール (3. 0 mL)に溶解し、 濃塩酸 (0. 30 mL)を加え、 50° Cで 1時間撹 拌した。 反応液を減圧下で濃縮した後、 残渣を実施例 5 4に記載の方法に準じて、 トリェチルァミン（0. 368 mL, 2. 64 mmol)の存在下、 塩化 2—クロ口ェチルスルホ ニル（0. 110 mL, 1. 05 讓 ol)と反応させることにより、 化合物 7 2 (46. 6 mg, 収率 46%)を得た。
ESI— MS m/z : 384 [M+H]+; ¾-NMR (CDC13) δ (ppm)： 2. 42 (s, 3H)， 3. 89 (dd, J = 6. 0, 14. 1 Hz, 1H) , 4. 57 (dd, J = 7. 8, 14. 1 Hz, 1H) , 5. 37 (dd, J = 6. 0, 7. 8 Hz, 1H) , 5. 95 (d， J = 9. 8 Hz, 1H) , 6. 27 (d， J = 16. 5 Hz, 1H)， 6. 55 (dd, J = 9. 8, 16. 5 Hz, 1H) , 7. 25-7. 42 (m, 5H) .
実施例 6 0 (化合物 7 3 )
実施例 5 5に記載の方法に準じて、 実施例 5 9で得られた化合物 7 2 (46. 0 mg, 0. 120 mmol)をトリェチルァミン（0. 117 mL, 0. 839 mmol)の存在下、 ジメチルァミ ン塩酸塩 (48. 9 mg, 0. 600 mmol)と反応させることにより、 化合物 7 3 (29 mg, 収 率 56%)を得た。
APCI-MS m/z: 442 [M+H] + ; ¾-NMR (CD30D) δ (ppm)： 2.22 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 3.35-3.50 (m, 2H)， 3.58—3.70 (m, 2H)， 3.92 (dd'， J = 7.6, 14.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 5.6, 14.2 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.27-7.47 (m, 5H), 8.09 (br s, 1H), 10.18 (br s, 1H) .
実施例 61 (化合物 74)
工程 1
2—ァミノァセトフエノン塩酸塩（2.93 g, 17.1 mmol)をァセトニトリル（100 mL) に溶解した。 この溶液に二炭酸ージ _ t e r t一ブチル（5.09 g, 22.9 mmol)およ び 4—ジメチルァミノピリジン（2.21 g, 18.1 mmol)を順次カ卩え、 室温で 10時間攪 拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 9/1 → 4Z1)で精製することにより、 2— （N— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ァセトフエノン（865 mg, 21%)を得た。
工程 2
上記工程 1で得られた 2— (N- t e r t—ブトキシカルボニルァミノ）ァセト フエノン（851 mg， 3.62 mmol)をメタノール (20 mL)に溶解した。 得られた溶液にチ ォセミカルバジド塩酸塩（1.03 g, 8.04 mmol)を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反 応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタン (50 mL) に溶解し、 ピリジン（1.75 mL, 21.7mmol)およぴ塩化トリメチルァセチル（2.23mL， 18.1腿 ol)を加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え 室温でさらに 1時間攪拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 9/1 → 4ノ 1)で 精製することにより、 2— [(t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） メチル] ― 2, 3—ジヒ ドロ一 3— (2, 2—ジメチルプロピオニル) —5— [(2， 2—ジ メチルプロピオニル） ァミノ] 一 2—フエニル一 1， 3, 4一チアジァゾール（910 mg, 53%)を得た。
APCI-MS m/z 477 [M+H]+.
工程 3
• 上記工程 2で得られる 2— [(t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） メチル] —2， 3—ジヒドロ一3— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一5— [(2, 2 - ジメチルプロピオニル）ァミノ]— 2_フエ二ルー 1, 3, 4一チアジァゾール (3.72 g, 9.48 mmol)を t e r tーブタノール（150 mL)と塩酸一酢酸ナトリゥム水溶液（pH =3； 50 mL)の混合溶媒に溶解した。 得られた溶液に水素化ほう素ナトリウム（3.6 g， 94.8 mmol)を室温でカ卩え、 50°Cで 1時間攪拌した。 反応液に酢酸 (5.4 mL)を加 え、 室温で 30分間攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をへキ サンでリスラリーすることにより、 5—ァミノ一 2— [( t e r t—ブトキシカル ボニルァミノ） メチル] 一 2， 3—ジヒドロ一3— (2, 2—ジメチルプロピオ二 ル） 一 2 _フエニル一 1， 3， 4—チアジアゾール（3.10g， 99%)を得た。
APCI-MS m/z: 393 [M+H]+.
工程 4
実施例 50·の工程 1に記載の方法に準じて、上記工程 3で得られた 5—ァミノ一
2- [( t e r t—ブトキシカルボエルァミノ） メチル] —2， 3—ジヒドロ一 3 一 （2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 2—フエニル一 1， 3， 4—チアジアゾー ル（1.00 g, 2.55 mmol)、 ヨウ化カリウム（580 rag, 3.04 nmol) , ヨウ化銅（510 mg,
3.07 mmol)、 ヨウ素（780 mg， 3.07讓 ol)ぉょぴ亜硝酸 t e r t一プチル（0.980 mL, 8.24画 ol)より、 2_ [( t e r t _ブトキシカルボニルァミノ） メチル] —2，
3—ジヒドロー 3— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一5—ョード一2—フエ二 ルー 1， 3, 4—チアジアゾール (986 mg, 収率 77%)を得た。
工程 5 上記工程 4で得られた 2 - [( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） メチル] — 2， 3—ジヒ ドロ一 3— (2， 2—ジメチルプロピオ二ル） 一 5—ョード一2— フエ二ルー 1， 3， 4ーチアジアゾール（500 mg, 0.993 mmol)を THF (10 mL)に 溶解し、 トリエトキシビュルシラン（0.420 mL, 1.99 mmol)、 ビス（ジベンジリデン ァセトン）パラジウム（86 mg, 0.15 腿 ol)およぴテトラプチルアンモニゥムフロリ (1.0 mol/L THF溶液， 2.00 mL, 2.00 mmol)を加え、 50° Cにて 6時間撹拌し た。 反応液を室温まで冷却した後、 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/9)で精 製することにより、 化合物 74 (343 mg, 収率 85%)を得た。
ESI - MS m/z: 404 [M+H] + ; ¾-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.36 (s, 9H)， 1.41 (s, 9H)， 4.12 (dd, J = 5.9， 14.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 6.6, 14.8 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.49 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 10.7, 17.4 Hz, 1H), 7.22-7.38 (m， 5H).
実施例 6 2 (化合物 7 5)
実施例 6 1で得られる化合物 74 (314 mg, 0.778 mmol) を用い、 実施例 5 1〜 実施例 54に記載の方法に準じて処理した後、得られた生成物を実施例 5 8に記载 の方法に準じて処理することにより化合物 7 5 (収率 32°/。(5工程)） を得た。
APCI-MS m/z: 512 [M+H] + ; -證（DMS0 - d6) δ (ppm) : 1.25 (s, 9H), 1.36 (s， 9H)， 2.79 (s, 6H), 3.35-3.53 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 5.6, 14.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 8.2， 14.0 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.26-7.41 (m, 5H), 7.86 (dd, J = 5.6, 8.2 Hz, 1H) , 10.38 (br s， 1H) .
以下、 参考例 1〜 5で得られる化合物 A〜 Eの構造を第 4表に示す。 第 4表
Figure imgf000089_0001
参考例 化合物
Figure imgf000089_0002
番号 番号
1 A -COCHs -CH3
Figure imgf000089_0003
3 C -COC(CH3)3 -CH2NHSO2CH3
4 D -COCHs -CH2CH2NHC02C(CH3)3
5 E -COCH3 -CH2CH2CO2CH3
参考例 1 (化合物 A)
工程 1
チォセミカルバジド（12. 0 g, 132 蘭 ol)をメタノール（200 mL)に懸濁し、 ァセト フエノン（15. 4 mL, 132 mmol)およぴ濃塩酸（1. 2 mL)を加え、 還流下 5. 7時間攪拌 した。 次いで減圧下溶媒を留去し、 へキサン一ジェチルエーテル（1/1)混合溶液 (150 mL)を加え、 析出した固体をリスラリーした。 得られた白色固体をろ取し、 へ キサンージェチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥することによりァセトフエノ ン=チォセミ力/レバゾン（25. 4 g, 収率 96°/。）を得た。
—腿 (DMS0-d6) δ (ppm) ： 2. 30 (s, 3H) , 7. 37—7. 40 (m， 3H)， 7. 91-7. 94 (m, 3H) , 8. 27 (br s， 1H) , 10. 21 (br s, 1H) .
工程 2 ' - 上記工程 1で得られたァセトフエノン =チォセミカルバゾン（8. 44 g, 43. 7 mmol)をァセトン（170 mL)に懸濁し、ピリジン（7. 1 mL, 87国 ol)および無水酢酸（8. 3 mL, 87 mmol)を加え、 室温で 25時間攪拌した。 反応液に 2 mol/L水酸化ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1/1 → 1Z2)で精製することにより 1一 (5—ァミノ一 2—メチルー 2—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロ [1 , 3, 4] チア ジァゾー'ルー 3—ィル） エタノン（7.67 g, 収率 75%)を得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.12 (s， 3H)， 2.31 (s, 3H), 6.49 (br s, 2H), 7.21-7.41 (m, 5H).
工程 3
臭化銅（17.1 g, 76.5 mmol)をァセトニトリル (225 mL)に溶解し、 0°Cで亜硝酸 t e r t—ブチノレ（12.1 mL, 102腿 ol)を加えた。 10分間攪捽した後、 上記工程 2 で得られる 1— (5—ァミノ一 2—メチル一2—フエ二ルー 2， 3—ジヒドロ
[1， 3, 4] チアジアゾールー 3—ィル） エタノン（15.0g， 63.8 mmol)を加え、 0°C〜室温で 4.8時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 8/1 → 6Z1)で精製することにより、 化合物 A(15.4 g, 収率 81%)を得た。
FAB-MSm/z: 299 [M+H]+; ¾—腿 (CDC13) δ (ppm)： 2.29 (s， 3H), 2.44 (s, 3H), 7.32 (m, 3H), 7.46 (m， 2H).
参考例 2 (化合物 B)
工程 1
参考例 1の工程 1に記載の方法に準じて、 2— (メチルスルホニルァミノ） ァセ トフエノン（14.1 g, 66.0 mmol)およぴチォセミ力ルバジド（6.00 g, 66.0 mmol) から 2—（メチルスルホニルァミノ）ァセトフエノン=チォセミカルバゾン（14.5 g: 収率 77%)を得た。
工程 2
参考例 1の工程 2に記載の方法に準じて、上記工程 1で得られた 2— （メチルス ルホニルァミノ） ァセトフエノン =チォセミカルバゾン（1.00 g, 3.49 ramol)から N— （4—ァセチルー 2—アミノー 5—フエ二ルー 4， 5—ジヒドロ [1, 3, 4] チアジァゾールー 5—ィルメチル） メタンスルホンァミ ド（302 mg, 収率 26%)を得 た。
APCI-MS m/z: 329 [M+H]+; — NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.29 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)， 4.04 (d,' J = 14.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H). 工程 3
参考例 1の工程 3に記載の方法に準じて、上記工程 2で得られた N— （4ーァセ チル一 2—アミノー 5—フエニル一4, 5—ジヒドロ [1， 3， 4] チアジアゾー ル一 5—ィルメチル） メタンスルホンアミ ド（240 mg, 0.732 ramol)から化合物 B (176 mg,収率 61%)を得た。
FAB-MSm/z: 392 [M+H] + ; ¾-NMR (CDC13) δ (ppm): 2.38 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.07 (dd, J = 6.3, 14.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 7.4, 14.3 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.26-7.44 (m, 5H).
参考例 3 (化合物 C)
工程 1
参考例 2の工程 1で得られた 2 _ (メチルスルホニルァミノ）ァセトフエノン- チォセミカルバゾン（300 mg, 1.05 mmol)を THF (18 mL)に溶解し、 攪拌下室温で 4ージメチルァミノピリジン（641 mg, 5.25 mmol)およぴ塩化ビバロイル（0.13 mL, 1.1 mmol)を滴下した。 塩化ビバロイノレ滴下終了後、 1時間後おょぴ 2時間後にそ れぞれ塩化ピバロイル（0.065 mL, 0.53 mmol)を加え、 さらに 1.6時間攪拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフ ィー （クロ口ホルム/メタノール = 20Z で精製することにより N— [5—アミ ノ一3— (2, 2—ジメチルプロピオ二ノレ） 一2—フエ二ノレ一 2, 3—ジヒ ドロ [1， 3， 4]チアジアゾール一2—ィルメチル]メタンスルホンアミ ド（88 mg， 収 率 22%)を得た。 APCI-MS /z- 371 [M+H]+; ¾-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.34 (s, 9H), 2.96 (s, 3H), 4.06 (dd, J = 6.2, 13.7 Hz, 1H)， 4.19 (br s, 2H), 4.58 (dd, J = 7.0, 13.7 Hz, 1H)， 5.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27-7.55 (m, 5H).
工程 2
参考例 1の工程 3に記載の方法に準じて、上記工程 1で得られる N— [5—アミ ノー 3— (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 2—フエ二ルー 2， 3—ジヒ ドロ
[1， 3, 4] チアジアゾール一 2—ィルメチル] メタンスルホンアミ ド（180mg, 0.486 匪 ol)から化合物 C (164 mg,収率 78%)を得た。
APCI-MS m/z: 434 [M+H]+; ¾ー靈 (CDC13 + CD30D) δ (ppm)： 1.32 (s， 9H), 3.03 (s, 3H), 4.08 (d， J = 14.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H). 参考例 4 (化合物 D)
工程 1
N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー i3—ァラニン（10.0 g, 52.9 mmol)を TH F(150mL)に溶解し、 フ 二ルポラン酸（7.73 g， 63.4 mmol)、無水ビバリン酸（16.1 mL, 79.3 mmol)、 酢酸パラジウム（593 mg, 2.64 mmol)、 トリフエニルホスフイン (1.39 g, 5.29 mmol)および水（2.28 mL)を加え、 アルゴン雰囲気下、 60°Cで 22.5 時間攪拌した。反応液をセライトを通してろ過し、 ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 減圧下、溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー (へキサン Z酢酸ェチル =6 1 → 2 1)で精製し、 （3—ォキソ一 3 _ フエニルプロピル） 力ルバミン酸 t e r t _ブチルエステル（7.85 g, 収率 60%) を得た。
APCI-MS m/z: 25ひ [M+H]+.
工程 2. _
上記工程 1で得られた （3—ォキソ一 3—フエエルプ口ピル） 力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル（7.80 g, 31.3 mmol)をメタノール（240 i?L)と水（60 mL) の混合溶媒に溶解し、 チォセミカルバジド ·塩酸塩 (7.98 g, 62.6 mmol)を加え、 室温で 4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、へキ サン一クロ口ホルム（10/1)溶液 (200 mL)を加え、 固体生成物をリスラリーした。 白色固体をろ取し、 へキサンで洗浄後、 減圧下乾燥することにより、 （3—ォキソ 一 3—フエニルプロピル）力ルバミン酸 t e r t _ブチルエステル =チォセミカ ルバゾン (9. 23 g, 収率 91%)を得た。
APCI-MS m/z : 323 [M+H]+.
工程 3
上記工程 2で得られた （3—ォキソ一 3—フエニルプロピル） 力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステ/レ =チォセミカ/レバゾン（4. 07 g, 12. 6 匪 ol)をアセトン (100 mL)に溶解し、 ピリジン（5. 4 mL, 63. 1 mmol)と無水酢酸（6· 0 mL, 63. 1 mmol) を加え、室温で 6時間攪拌した。次に、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下、溶媒を留去し、 メ タノール (20 mL)およびヒドラジン一水和物（20 mL)を加え、室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、へキサン一ジェチルエーテル (10/1)溶液（100 mL)を加え、 固体生成物をリスラリーした。 白色固体をろ取し、 へキサンで洗浄した後、 減圧下乾燥することにより、 [ 2— ( 3—ァセチル一 5— ァミノ一 2—フエニル一 2 , 3—ジヒドロ [ 1， 3 , 4 ] チアジアゾール一2—ィ ル）ェチル]カルパミン酸 t e r t—ブチルエステル（4. 38 g, 収率 91%)を得た。 APCI-MS m/z : 365 [M+H]+.
工程 4
参考例 1の工程 3に記載の方法に準じて、上記工程 3で得られた [ 2— （ 3—ァ セチルー 5—アミノー 2—フエ二ルー 2， 3—ジヒドロ [ 1 , 3， 4 ] チアジアゾ ール— 2—ィル）ェチル]力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステ/レ（2. 80 g, 7. 67 mmol)から化合物 D (2. 66 g, 収率 81%)を得た。 APCI-MS m/z: 429 [M+H]+.
参考例 5 (化合物 E)
工程 1
参考例 4の工程 2に記載の方法に準じて、 3—べンゾィルプロピオン酸メチルェ ステノレ（5.70 g, 29.7 mmol)およびチォセミカルパジド ·塩酸塩（5.70 g, 44.5 mmol) から 3—ベンゾィルプロピオン酸メチルエステル =チォセミカルバゾン（5.79 g， 収率 73%)を得た。
APCI-MS m/z: 266 [M+H]+.
工程 2
参考例 1の工程 2に記載の方法に準じて、上記工程 1で得られた 3—ベンゾィル プロピオン酸メチルエステル =チォセミカルバゾン（5.00 g, 18.8 mmol)から 3— (3—ァセチル一 5—アミノー 2—フエニル一 2, 3—ジヒ ドロ [1， 3, 4] チ アジアゾールー 2—ィル）プロピオン酸メチルエステル（4.52 g, 収率 78°/。）を得た。 APCI-MS m/z: 307 [M+H]+.
工程 3
参考例 1の工程 3に記載の方法に準じて、上記工程 2で得られた 3— (3—ァセ チル一5—アミノー 2—フエニル _2， 3—ジヒドロ [1, 3, 4] チアジアゾー ルー 2—ィル） プロピオン酸メチルエステル（4.52 g, 14.7 腿 ol)から化合物 E
(4.39 g, 収率 80%)を得た。
APCI-MS m/z: 372 [M+H]+.
参考例 6 (化合物 22)
化合物 A (2.50 g, 8.36 mmol)をトルエン（30 mL)に溶解し、 2—フルオロフェニ ルポラン酸 (2.34 g， 16.7 mmol)、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジ ゥム（773 mg, 0.669 mmol)および 4 raol/Lフッ化セシウム水溶液（4.18 mL)を加え、 窒素雰囲気下、 100でで4.8時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥レた。 減圧下溶 媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチ ル二 7/1 → 6/1、 次いでクロロホルム Zメタノール = 500/1 → 300/1)で精 製することにより、 化合物 22 (2.42 g, 収率 92%)を得た。
APCI-MS m/z: 315 [M+H]+; ¾-NMR (CDC13) δ (ppm)； 2.43 (s, 3H)， 2.47 (s, 3H), 7.09-7.45 (m, 6H), 7.49 (m, 2H), 7.84 (ddd, J = 1.8, 7.5， 7.7 Hz, 1H). 参考例 7 (化合物 23)
' 参考例 6に記載の方法に準じて、 化合物 A (70 mg, 0.23mmol)、 およびフエエル ボラン酸 (57 mg, 0.47醒 ol)から化合物 23 (11 mg, 収率 15%)を得た。
FAB-MS m/z: 297 [M+H] + ; —墮 (CDC13) δ (ppm)： 2.44 (s， 3H), 2.48 (s, 3H)，
7.26-7.52 (m, 8H), 7.60 (m, 2H).
参考例 8 (化合物 24)
参考例 6に記載の方法に準じて、 化合物 A(2.00 g, 6.68 inmol) N および 3—フ ルオロフヱ二ルポラン酸（1.87 g, 13.4 mmol)から化合物 24 (1, 76 g, 収率 84%) を得た。
APCI-MS m/z: 313 [M— H]—； — NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.43 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)， 7.14 (m, 1H), 7.28-7.51 (m, 8H).
参考例 9 (化合物 25)
参考例 6に記載の方法に準じて、 化合物 A(2.00 g, 6.68 mmol) , および 3—ク ロロフエ二ルポラン酸 (2.09 g, 13.4醒 ol)から化合物 25 (1.92 g, 収率 87%)を 得た。
APCI-MS m/z: 329 [M - H]_; ¾—匿 (CDC13) δ (ppm)： 2.43 (s, 3H)， 2.48 (s, 3H), 7.28-7.50 (m, 8H), 7.69 (dd, J = 1.5, 1.6 Hz, 1H).
参考例 10 (化合物 26)
参考例 6に記載の方法に準じて、 化合物 A (20 mg, 0.067 mmol)、 および 3—ブ ロモフエ二ルポラン酸（26.8 mg, 0.134腿 ol)から化合物 26 (4.9 mg, 収率 20%) を得た。
APCI-MS m/z: 373 [M - H]—； ¾—腿 (CDC13) δ (ppm)： 2.43 (s， 3H) , .2.48 (s, 3H)， 7.27-7.46 (m, 4H), 7.49-7.58 (m, 4H), 7.84 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H). 参考例 1 1 (化合物 27 )
参考例 6に記載の方法に準じて、 化合物 A(2.00 g， 6.68 mmol)、 および 3—メ チルフエニルボラン酸（1.82 g, 13.4讓 ol)から化合物 27 (1.73 g， 収率 84%)を 得た。
APCI-MS m/z: 311 [M+H]+; ¾ -匿 (CDC13) δ (ppm)： 2.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.47 (s; 3H)， 7.24-7.38 (m, 6H), 7.48 (m， 3H).
参考例 12 (化合物 28)
参考例 6に記載の方法に準じて、 化合物 A(20 mg, 0.067 ramol) , および 3—シ ァノフヱニルボラン酸（19.6 mg, 0.134 mmol)から化合物 28 (5.5 mg, 収率 26%) を得た。
APCI-MS m/z: 320 [M - H]—； ¾ -賺 (CDC13) δ (ppm)： 2.44 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)， 7.29-7.39 (m, 3H), 7. 8 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H)， 7.71 (d， J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H).
参考例 13 (化合物 29)
参考例 6に記載の方法に準じて、 化合物 A (20 mg, 0.067 mmol) , および
3， 4ージフルオロフェニルボラン酸（21. Img, 0.134 mmol)から化合物 29 (8· 4 mg， 収率 38%)を得た。
APCI-MS m/z: 331 [M— H]_; ¾-NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)， 7.19 (m, 1H), 7.28—7.39 (m, 4H), 7. 8 (m, 2H), 7.56 (m, 1H).
参考例 l 4 (化合物 30 )
参考例 6に記載の方法に準じて、 化合物 A (20 mg, 0.067 mmol)、 および
3， 5—ジフルオロフェニルボラン酸（21. Img, 0.134膽 ol)から化合物 30 (9.9mg， 収率 45%)を得た。
APCI-MS m/z: 331 [M— H]—； -腿 (CDC13) δ (ppm)： 2.42 (s, 3H)， 2.48 (s, 3H), 6.88 (m, 1H), 7.18, (m, 2H), 7.28-7.39 (m， 3H), 7.47 (m, 2H).
参考例 15 (化合物 31)
参考例 6に記載の方法に準じて、 化合物 A (20 mg, 0.067 mmol)、 および 2, 4ージフルオロフェニルポラン酸（21. lmg， 0.134mmol)から化合物 31 (9.1 mg, 収率 41%)を得た。
APCI-MS m/z: 331 [M - H]—； ¾ - MR (CDC13) δ (ppm):' 2.41 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)， 6.86 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.26—7.39 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.83 (m, 1H). 参考例 16 (化合物 32)
参考例 6に記載の方法に準じて、 化合物 E (2.88 g, 7.76匪 ol)および 2—フル オロフェニルポラン酸（2.17 g, 15.5 mmol)から化合物 32 (1.21 g, 収率 72%)を 得た。
APCI-MS m/z: 387 [M+H]+; ¾— NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.33 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 3.47 (m, 1H)， 3.72 (s, 3H)， 7.08-7.46 (m, 8H), 7.81 (ddd, J = 1.6， 7.4, 7.4 Hz, 1H).
参考例 17 (化令物 33)
参考例 16で得られた化合物 32 (1.02 g， 2.64 mmol)を T H F (30 mL)に溶解し、 氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム（50.0 mg, 1.32 mmol)を加え、 室温で 1時間 攪拌した。 次に、 反応液に硫酸ナトリウム · 10水和物 (0.5 g)を加え、 室温で 3時 間攪拌した。 反応液をろ過した後、減圧下、溶媒を留去し、残さをカラムクロマト グラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製することにより、 化合物 33 (238 mg, 収率 25%)を得た。
APCI-MS m/z: 359 [M+H]+.
参考例 18 (化合物 34)
参考例 1 7で得られた化合物 33 (238 mg, 0.664 mmol)をジクロロメタン（10 mL)に溶解し、 デス ·マーチン過ヨウ素酸（0.422 g, 0.996膽 ol)を加え、 室温で 45分間攪拌した。 次に、 反応液にチォ硫酸ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー（へキサン/ 酢酸ェ チル 2/1)で精製することにより、 化合物 34 (120 mg, 収率 51%)を得た。 実施例 63 (製剤例 1) 錠剤 （化合物 1)
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。 化合物 1、 40 g、 乳糖 286. 8 gおよび馬鈴薯澱粉 60 gを混合し、 これにヒドロキシプロピルセル口 ースの 10%水溶液 120 gを加える。 この混合物を常法により練合し、造粒して 乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸マグネシウム 1. 2 gを加えて混合し、径 8mmの杵をもった打錠機（菊水社製 RT— 15型） で打錠 を行って、 錠剤 （1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する） を得る。
処方 化合物 1 20 m g
乳糖 43 4 m g
30 m g
ヒドロキシプロピノレセノレ口 6 m g
ステアリン酸マグネシウム 0 6
200 m g
実施例 64 (製剤例 2)
錠剤 （化合物 22)
化合物 22、 40 gを用い、実施例 22に記載の方法に準じて、標記錠剤 （1錠 あたり活性成分 2 Omgを含有する） を得る。
処方 化合物 22 20 m g
乳糖 43 4 m g
30 m g
ヒドロキシプロピノレセル口 6 m g
ステアリン酸マグネシウム 0 6 m
200 m g
実施例.65 (製剤例 3)
注射剤 （化合物 24)
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 24、 1 gおよび D— マンニトール 5 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸およぴ水酸ィ匕ナト リゥム水溶液を添加して pHを 6に調整した後、 注射用蒸留水で全量を 1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注 射剤 （1バイアルあたり活性成分 2mgを含有する） を得る。
処方 化合物 24 2 m g
D—マンニトール 10 m g 水酸化ナトリゥム水溶液
注射用蒸留水 _
2. 00 mL
実施例 66 (製剤例 4)
錠剤 （化合物 35)
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。 化合物 35、 40 g、 乳糖 286. 8 gおよぴ馬鈴薯澱粉 60 gを混合し、 これにヒドロキシプロピルセル口 ースの 10%水溶液 120 gを力 Bえる。 この混合物を常法により練合し、造粒して 乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸マグネシウム 1. 2 gを加えて混合し、 径 8mmの杵をもった打錠機 （菊水社製 RT— 15型） で打錠を行って、 錠剤 （1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する） を得る。
処方 化合物 35 20 m g
乳糖 43 4 m g
30 m g
ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 6 m g
ステアリン酸マグネシウム 0 6 m g_
200 m g
実施例 67 (製剤例 5)
錠剤 （化合物 37)
化合物 37、 40 gを用い、製剤例 1に記載の方法に準じて、標記錠剤 （1錠あ たり活性成分 2 Omgを含有する） を得る。 処方 化合物 3 7 2 0 m g
乳糖 4 3 4 m g
3 0 m g
ヒドロキシプロピノレセル口 6 m g
ステアリン酸マグネシウム 0 6 m
2 0 0 m g
実施例 6 8 (製剤例 6 )
注射剤 （化合物 3 9 )
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 3 9、 1 gおよび D— マンニトール 5 gを注射用蒸留水に添カ卩して混合し、さらに塩酸および水酸化ナト リゥム水溶液を添カ卩して p Hを 6に調整した後、 注射用蒸留水で全量を 1 0 0 0 m Lとする。得られた混合液をガラスバイアルに 2 m Lずつ無菌的に充填して、注 射剤 （1バイアルあたり活性成分 2 m gを含有する） を得る。
処方 化合物 3 9 2 m g
D—マンニ トーノレ 1 0 m g 水酸化ナトリゥム水溶液
注射用蒸留水 ―
2 . 0 0 m L 産業上の利用可能性
本発明により、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分として含有する細胞増殖が関わる疾患、 例えば腫瘍、 再狭窄、 心肥大、免疫疾 患などの治療および Zまたは予防剤が提供される。また、上記の細胞増殖が関わる 疾患の治療に有用なチアジァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が 提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （I)
R2
R3 N-N
R Z入 R1
(I)
·<式中、 Zは硫黄原子、 または一 S(=0)—を表し、 R1は置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級 アルキニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環 基、 または一C (=W) R5 {式中、 Wは酸素原子または硫黄原子を表し、 R5は 水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケ ニル、
-YR6 (式中、 Yは酸素原子または硫黄原子を表し、 R6は水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは 非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非 置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、 または
一 NR7R8 [式中、 R7および R8は同一または異なって、 水素原子、 置換もしく は非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非 置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 一OR9 (式中、 R9は前記 R6と 同義である）または一 NR^R11 (式中、 R1Qおよび R11は同一または異なって、 水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケ ュル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキ ル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 また fま R 1 Qと R 11が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素 環基を形成する） を表すか、 または R7と R8が隣接する窒素原子と一緒になつて 置換もしくは非置換の複素環基を形成する] を表す } を表し、
R2は、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 または 一 C (=WX) R12 [式中、 W1は酸素原子または硫黄原子を表し、 R12は水素原 子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしぐは非置換のシクロアルキル、置 換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、一 Y 1 R 13 (式中、 Y1は酸素原子または硫黄原子を表し、 R 13は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置 換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換も しくは非置換の複素環基を表す）、 または一 NR14R15 (式中、 R14および R15 は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もし くは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしく は非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非 置換の複素環基を表すか、 または R 14と R 15が隣接する窒素原子と一緒になつて 置換もしくは非置換の複素環基を形成する） を表す] を表し、
R3は、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシク 口アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基 を表し、
R4は、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニ ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシク口アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R 3と R4がー緒になって
― (CR16AR16B) ml— Q— (CR16CR16D) m2- {式中、 Qは単結合、 置換 もしくは非置換のフエ二レンまたはシクロアルキレンを表し、 mlおよび m 2は同 —または異よって 0〜4の整数を表すが、 mlと m 2は同時に 0とはならず、 R16A、 R16B、 R16Cおよび R16Dは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 —OR17 [式中、 R 17は水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケュル、置換もしく は非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは 非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 一 CONR18R19 (式中、 R18および R19は同一または異なって、 水素原子'、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ ニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまた は置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R 18と R 19が隣接する窒素原 子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、
-SO2NR20R21 (式中、 R20および R21はそれぞれ前記の R18および R19と 同義である） または一 COR22 (式中、 R22は水素原子、 置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級 アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリ一 ルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表す]、 一 NR23R24 [式中、 R23および R24は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ ニル、置換もしくは非置換のシク口アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置 換もしくは非置換の複素環基、 一 COR25 (式中、 R 25は水素原子、 置換もしく は非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非 置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置 換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコ キシ、置換もしくは非置換のァリールォキシ、 ァミノ、置換もしくは非置換の低級 アルキルァミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルァミノまたは置換もしくは 非置換のァリールアミノを表す） または一 SO 2R 26 (式中、 R26は置換もしくは 非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置 換の低 f及アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換 のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表すか、 または R23 と R 24が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成 する] または一 C02R27 (式中、 R27は水素原子、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ ニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまた は置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表すか、 または R16Aと R16Bもしく は R 16Cと R 16Dが一緒になつて酸素原子を表し、 m 1または m 2が 2以上の整数 であるとき、 それぞれの R16A、 R16B、 R16Cおよび R16Dは同一でも異なってい てもよく、 隣接する二つの炭素原子に結合する R16A、 R16B、 R16Cおよび R16 Dはそれぞれ一緒になつて結合を形成してもよい } を表す >で表されるチアジアゾ リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍 剤。
2. R 1が置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のァリ一 ルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲第 1項記載の抗 腫瘍剤。
3. R 1が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケ-ルまたは一 C (=W) R5 (式中、 Wおよび R 5は前記と同義である） である 請求の範囲第 1項記載の抗腫瘍剤。
4. R 1が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複 素環基である請求の範囲第 1項記載の抗腫瘍剤。
5. R 1が置換もしくは非置換のァリールである請求の範囲第 1項記載の抗 JB瘍 剤。
6. R 1が置換もしくは非置換の低級アルキニルである請求の範囲第 1項記載の 抗腫瘍剤。
7. R1が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級 アルケニルである請求の範囲第 1項記載の抗腫瘍剤。
8. R2が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは
一 C (=WX) R12 (式中、 W1および R12はそれぞれ前記と同義である） である 請求の範囲第 1〜 7項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
9. R2がー C (=WX) R12 (式中、 W1および R 12はそれぞれ前記と同義であ る） である請求の範囲第 1〜 7項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
10. R 12が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシ ク口アルキルである請求の範囲第 8または 9項記載の抗腫瘍剤。
1 1. R 12が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲第 8または 9項記載の抗腫瘍剤。
12. R 12が低級アルキルである請求の範囲第 8または 9項記載の抗腫瘍剤。
13. W1が酸素原子である請求の範囲第 8〜12項のいずれかに記載の抗腫瘍 剤。
14. R 3が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルケュル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロア ルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基であ る請求の範囲第 1〜 13項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
15. R 3が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲第 1〜 13項 のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
16. R 3が置換低級アルキルである請求の範囲第 1〜 13項のいずれかに記載 の抗腫瘍剤。
17. R 4が置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ ールまたは置換もしくは非置換の複素環基である請求の範囲第 1〜16項のいず れかに記載の抗腫瘍剤。
18. R 4が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環 基である請求の範囲第 1〜 16項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
19. R 4が置換もしくは非置換のフエニルまたは置換もしくは非置換のチェ二 ルである請求の範囲第 1〜 16項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
20. R3と R4が一緒になって
― (CR16AR16B) ml— Q— (CR16CR16D) m2— （式中、 Q、 R16A、 R16B、 R16G、 R16D、 mlおよび m 2はそれぞれ前記と同義である） を表す請求の範囲 第 1〜 13項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
21. R3と R4が一緒になつて一 （CH2) ml— Q— (CH2) m2— （式中、 Q、 m 1および m 2はそれぞれ前記と同義である）を表す請求の範囲第 1〜 13項のい ずれかに記載の抗腫瘍剤。
22. Qが置換もしくは非置換のフエ二レンである請求の範囲第 20または 21 項記載の抗 J¾瘍剤。
23. 請求の範囲第 1〜 22項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体または その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する M期キネシンイージー 5 (Eg 5) 阻害剤。
24. 一般式 （ I A)
R2A
R z入 R1
(I A)
{式中、 Zは前記と同義であり、
R1は、 前記と同義であり、
(A) R 1が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニルまたは一 C (=W) R5 (式中、 Wおよび R 5はそれぞれ前記と同義である） であるとき、 R2A、 R3Aおよび R4Aはそれぞれ前記 R2、 R3および R4と同義で あり （ただし、 Z Aが硫黄原子であり、 かつ R1がべンジルであり、 かつ R 2 Aがァ セチルであり、 かつ R3Aまたは R4Aの一方がメチルであり、 他方が 2—ォキソプ 口ピルとはならなレ、）、
(B) R1が置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換の芳 香族複素環基であるとき、 R 2 Aおよび R 3 Aはそれぞれ前記 R 2および R 3と同義で あり、 R4Aは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環 基を表し、
(C) R1が置換もしくは非置換のァリールであるとき、 R2Aは一 C (=W) R1 2 (式中、 Wおよび R 12はそれぞれ前記と同義である） を表し、 R3Aは - (CH2) kNHSO2R3B [式中、 kは：！〜 6の整数を表し、 R3Bは置換もしく は非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケエル、置換もしくは非 置換の低級アルキニル、 — NR7BR8B (式中、 R および R8Bはそれぞれ前記 R 7および R8と同義である） を表す]、 .一 (CH2) kNR7cR8c (式中、 kは前記 と同義であり、 R7Cおよび R8Cはそれぞれ前記の R7および R8と同義である） ま たは一 （CH2) kNHC (=0) R7D (式中、 kは前記と同義であり、 R7Dは前 記 R7と同義である） を表し、 R4Aは前記 R4と同義である } で表ざれるチアジア ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
25. Zが硫黄原子である請求の範囲第 24項記載のチアジァゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
26. R 1が置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のァリ ールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲第 24または
25項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
27. R1が置換もしくは非置換のァリールである請求の範囲第 24または 25 項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
28. R1が置換もしくは非置換のフエニルである請求の範囲第 24または 25 項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
29. R1が置換もしくは非置換の低級アルキニルである請求の範囲第 24また は 25項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
30. R 1が置換低級アルキルである請求の範囲第 24または 25項記載のチア ジァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
31. R1が一 C (=W) R5 (式中、 Wおよび R 5はそれぞれ前記と同義である） である請求の範囲第 24または 25項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬 理学的に許容される塩。
32. Wが酸素原子である請求の範囲第 31項記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
33. R5がー NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である） であ る請求の範囲第 31または 32項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
34. R2Aがー C(=0)R12 (式中、 R12は前記と同義である） である請求の 範囲第 24〜33項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
•35. ' R12が低級アルキルである請求の範囲第 34項記載のチアジアゾリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
36. R 3 Aが置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲第 24〜 3 5項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される
37. R3Aが— （CH2) kNHS02R3B (式中、 kおよび R 3Bはそれぞれ前 記と同義である）、 一 (CH2) kNR7CR8C (式中、 k、 R7Cおよび R8Cはそれ ぞれ前記と同義である） または一 （CH2) kNHC (=0) R7D (式中、 kおよ 'ぴ R7Dはそれぞれ前記と同義である） である請求の範囲第 24〜 35項のいずれ かに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
38. R3Aがー （CH2) kNHS02R3B (式中、 kおよび R 3Bはそれぞれ前 記と同義である）である請求の範囲第 24〜35項のいずれかに記載のチアジアゾ リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
39. R4Aが置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香 族複素環基である請求の範囲第 24〜 38項のいずれかに記載のチアジアゾリン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
40. R 4 Aが置換もしくは非置換のァリールである請求の範囲第 24〜38項 のいずれかに記載のチアジァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
41. R4Aが置換もしくは非置換のフエ-ルまたは置換もしくは非置換のチェ ニルである請求の範囲第 24〜38項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
42. R4Aがフエニルである請求の範囲第 24〜 38項のいずれかに記載のチ アジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
4 3 . 請求の範囲第 2 4〜4 2項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
4 4 . 請求の範囲第 2 4〜4 2項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する M期キネシン E g 5阻 害剤。
4 5 . 請求の範囲第 2 4〜4 2項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患 の治療剤。
4 6 . 請求の範囲第 2 4〜4 2項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
4 7 . 請求の範囲第 1〜2 2項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体または その薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治 療ぉよぴ Zまたは予防方法。
4 8 . 請求の範囲第 1〜2 2項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体または その薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする M期キネシン E g 5の阻害方法。
4 9 . 抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲第 1〜 2 2項のいずれかに記載のチア ジァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
5 0 . M期キネシン E g 5阻害剤の製造のための請求の範囲第 1〜 2 2項のいず れかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
5 1 . 請求の範囲第 2 4〜4 2項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする M期キネシ ン E g 5の 害方法。
5 2 . 請求の範囲第 2 4〜4 2項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする細胞増殖が 関わる疾患の治療および/または予防方法。
5 3 . 請求の範囲第 2 4〜4 2項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の 治療およぴ zまたは予防方法。 '
5 4 . M期キネシン E g 5阻害剤の 造のための請求の範囲第 2 4〜4 2項のい ずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
5 5 . 細胞増殖が関わる疾患の治療剤の製造のための請求の範囲第 2 4〜4 2項 のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の 使用。
5 6 . 抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲第 2 4〜4 2項のいずれかに記載のチ ァジァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006101103A1 (ja) * 2005-03-22 2006-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 造血器腫瘍治療剤
WO2006101104A1 (ja) * 2005-03-22 2006-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 関節炎治療剤
WO2006101102A1 (ja) * 2005-03-22 2006-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 固形腫瘍治療剤
WO2006101105A1 (ja) * 2005-03-22 2006-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 乾癬治療剤
WO2006137490A1 (ja) * 2005-06-24 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 再狭窄治療剤
JP2008516982A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 有糸分裂キネシン阻害剤およびその使用方法
US7759371B2 (en) 2001-12-11 2010-07-20 Kyowa Hakko Kinn Co., Ltd. Thiadiazoline derivative
EP1879886A4 (en) * 2005-05-02 2010-09-08 Array Biopharma Inc MITOTIC KINESINE INHIBITORS AND METHOD OF USE THEREOF
US7851635B2 (en) 2003-04-18 2010-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Mitotic kinesin inhibitor
JP2011500714A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 シェーリング コーポレイション Ｋｓｐキネシン活性を阻害するためのスピロ縮合した１，３，４−チアジアゾール誘導体

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009001877A (es) 2006-08-21 2009-03-02 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos proliferativos.
CN101553476A (zh) * 2006-10-03 2009-10-07 阵列生物制药公司 作为有丝分裂驱动蛋白抑制剂的二唑和噻二唑衍生物及其使用方法
TW200940050A (en) * 2007-11-28 2009-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Polymorphs of N-malonyl-bis(N'-methyl-N'-thiobenzoylhydrazide)
US8637704B2 (en) 2007-11-28 2014-01-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Polymorphs of N-malonyl-bis(N′-methyl-N′-thiobenzoylhydrazide)
US9561214B2 (en) * 2008-10-16 2017-02-07 Array Biopharma Inc. Method of treatment using inhibitors of mitosis

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338449A (en) * 1981-06-15 1982-07-06 Eli Lilly And Company Herbicidal thiadiazolines
JPS6253976A (ja) * 1985-08-31 1987-03-09 フアイソンズ・ピ−エルシ− 複素環式カルボン酸誘導体
JP2000229959A (ja) * 1999-02-04 2000-08-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd Ｓｔａｔ６活性化阻害剤
WO2002067939A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
WO2003051854A1 (fr) * 2001-12-11 2003-06-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dérivé de thiadiazolines
WO2004092147A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｍ期キネシン阻害剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US74113A (en) * 1868-02-04 James monach
US4699913A (en) * 1985-06-28 1987-10-13 Ciba-Geigy Corporation Substituted 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazoles useful as insecticides
BR9916896A (pt) * 1999-01-13 2001-11-20 Warner Lambert Co Diaril aminas substituìdas com 1-heterociclo
US6617115B1 (en) * 1999-10-27 2003-09-09 Cytokinetics, Inc. Methods of screening for modulators of cell proliferation
US7230000B1 (en) * 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
KR20060014071A (ko) * 2003-06-10 2006-02-14 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 티아디아졸린 유도체

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338449A (en) * 1981-06-15 1982-07-06 Eli Lilly And Company Herbicidal thiadiazolines
JPS6253976A (ja) * 1985-08-31 1987-03-09 フアイソンズ・ピ−エルシ− 複素環式カルボン酸誘導体
JP2000229959A (ja) * 1999-02-04 2000-08-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd Ｓｔａｔ６活性化阻害剤
WO2002067939A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
WO2003051854A1 (fr) * 2001-12-11 2003-06-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dérivé de thiadiazolines
WO2004092147A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｍ期キネシン阻害剤

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HASSAN M. ET AL.: "Heteroaromatization with ketene dithioacetals: Part I. Synthesis of some novel 5-amino-1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) and 1-(1,3,4-thiadiazin-2-yl)pyrazole-4-carbonitriles", JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH, vol. 12, 2000, pages 544 - 545, XP002904568 *
See also references of EP1671957A4 *
SZCZEPANKIEWICZ B. G. ET AL.: "New antimitotic agents with activity in multi-drug-resistant cell lines and in vivo efficacy in murine tumor models", J. MED. CHEM., vol. 44, no. 25, 2001, pages 4416 - 4430, XP002904567 *
ZELENIN K. N. ET AL.: "Synthesis and structure of (thioacyl) ydraones", ZHURNAL ORGANISCHESKOI KHIMII, vol. 20, no. 1, 1984, pages 169 - 180, XP002904569 *

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7759371B2 (en) 2001-12-11 2010-07-20 Kyowa Hakko Kinn Co., Ltd. Thiadiazoline derivative
US7902234B2 (en) 2001-12-11 2011-03-08 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Thiadiazoline derivative
US8318782B2 (en) 2003-04-18 2012-11-27 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Mitotic kinesin inhibitor
US7851635B2 (en) 2003-04-18 2010-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Mitotic kinesin inhibitor
JP2008516982A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 有糸分裂キネシン阻害剤およびその使用方法
US9499503B2 (en) 2004-10-19 2016-11-22 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
US7449486B2 (en) 2004-10-19 2008-11-11 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
US10017482B2 (en) 2004-10-19 2018-07-10 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
US20170066733A1 (en) * 2004-10-19 2017-03-09 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
EP1809280A4 (en) * 2004-10-19 2009-10-21 Array Biopharma Inc MITOTIC KINESINE INHIBITORS AND METHOD OF USE THEREOF
US20180334441A1 (en) * 2004-10-19 2018-11-22 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
JP2012233012A (ja) * 2004-10-19 2012-11-29 Array Biopharma Inc 有糸分裂キネシン阻害剤およびその使用方法
US8623895B2 (en) 2004-10-19 2014-01-07 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
US9102639B2 (en) 2004-10-19 2015-08-11 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
US8236825B2 (en) 2004-10-19 2012-08-07 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
JP2014139249A (ja) * 2004-10-19 2014-07-31 Array Biopharma Inc 有糸分裂キネシン阻害剤およびその使用方法
WO2006101102A1 (ja) * 2005-03-22 2006-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 固形腫瘍治療剤
WO2006101105A1 (ja) * 2005-03-22 2006-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 乾癬治療剤
WO2006101104A1 (ja) * 2005-03-22 2006-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 関節炎治療剤
WO2006101103A1 (ja) * 2005-03-22 2006-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 造血器腫瘍治療剤
KR101329901B1 (ko) 2005-05-02 2013-11-14 어레이 바이오파마 인크. 유사분열 키네신 억제제 및 이의 사용 방법
US8580828B2 (en) 2005-05-02 2013-11-12 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
US8268871B2 (en) 2005-05-02 2012-09-18 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
US9221841B2 (en) 2005-05-02 2015-12-29 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
EP1879886A4 (en) * 2005-05-02 2010-09-08 Array Biopharma Inc MITOTIC KINESINE INHIBITORS AND METHOD OF USE THEREOF
US7910611B2 (en) 2005-06-24 2011-03-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for restenosis
EP1908755A4 (en) * 2005-06-24 2009-06-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THERAPEUTIC AGENT AGAINST RESTENOSIS
JPWO2006137490A1 (ja) * 2005-06-24 2009-01-22 協和発酵キリン株式会社 再狭窄治療剤
WO2006137490A1 (ja) * 2005-06-24 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 再狭窄治療剤
US8796460B2 (en) 2007-10-19 2014-08-05 Mercky Sharp & Dohme Corp. Compounds for inhibiting KSP kinesin activity
JP2011500714A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 シェーリング コーポレイション Ｋｓｐキネシン活性を阻害するためのスピロ縮合した１，３，４−チアジアゾール誘導体

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