WO2005030721A1

WO2005030721A1 - ピペリジン誘導体

Info

Publication number: WO2005030721A1
Application number: PCT/JP2004/014563
Authority: WO
Inventors: Tomio Yamakawa; Shinichi Yoshida; Kaoru Hara; Heinojo Yamasaka; Kazushiro Yamaguchi
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 2003-09-30
Filing date: 2004-09-28
Publication date: 2005-04-07
Anticipated expiration: 2006-03-30

Description

ピぺリジン誘導体技術分野

本発明は抗酸化作用を有するピペリジン誘導体に関する。背景技術

フユノール性水酸基を有する化合物が抗酸化作用を有することは良く知られている。例えばトコフエロール類、フ明ラボン類、没食子酸類を代表とする天然型フエノール類ゃプチルヒドロキシトルエン（BHT) 類に代表される合成抗酸化剤田

等、数多くの化合物が報告されている。

また、アミン類も抗酸化作用を示し、各種アミノ酸類、 p-フエ二レンジアミンなどが抗酸化作用を有することが知られている。

さらにフエノール類及ぴァミン類はともに自動酸化の連鎖反応を抑制するラジ力ノレ阻害斉 |J ( f r e e r a d i c a l s c a v e n g e r ) として働くことも知られている。

従ってこれら抗酸化作用を有する化合物は、酸化されやすい原薬を含有する製剤の添加剤として利用されるばかりでなく、酸化ストレスに関連する疾患、例えば痴呆、炎症、虚血性疾患、発癌などの治療、予防薬としての可能性が考えられている。

しかしながら、かかるフエノール類及びアミン類を同一分子内にもった抗酸化剤はほとんど知られていない。これは、合成の難しさに加えて、おそらくフエノール性水酸基は塩基性条件で比較的不安定であることによるものと予想される。本発明のピぺリジン誘導体と構造が類似した化合物としては、高脂血症治療剤として知られているプロブコール（米国特許第 3， 5 76, 8 8 3号公報以下、特許文献 1という。）や N—メチルー 4—ピぺリドンビス（3 , 5—ジ一 tーブチノレ一 4ーヒドロキシフエ二ノレ) メルカプトール（WO 9 1 /0 1 1 2 4号公報以下、特許文献 2という。）等が挙げられる。特許文献 2は抗酸化作用を有する BHTや BHAが抗ウィルス作用を有するとの知見に基づき、ビス（ジアルキルフエノール）メルカプトーノレ (又はメルカプタール) を抗ウィルス剤として提供するものであるが、前記 N—メチルー 4ーピペリドンビス（3, 5— ジー t一プチルー 4ーヒドロキシフエ-ノレ) メルカプトールは、抗ウィルス作用を有するが細胞毒性が強く、好ましくない例示として挙げられている。なおこの化合物が抗酸化作用を有する旨の具体的なデータは特許文献 2に開示されていない。なお、本発明者らは、フエノール類及びアミン類を同一分子内にもった抗酸化作用を有するピぺリジン誘導体を提供することを目的とし、 1一ァセチルー 4 一（3， 5—ジ一 tーブチノレー 4—ヒドロキシフエ二ノレチォ）一 4ーヒドロキシ一トランス一 2, 6—ジメチルビペリジンに関する特許出願を行っている（WO 03/9 9788 以下、特許文献 3という。）。特許文献 3記載の化合物は、ピぺリジンの 4位に 3, 5—ジ— t一プチ/レー 4—ヒドロキシフエ二ノレチォとヒドロキシル基を有するが、本発明化合物は、 3， 5—ジー t—プチルー 4ーヒドロキシフエ二ノレチォを 2個有する。発明の開示

本発明の目的はフノール類及ぴァミン類を同一分子内にもった抗酸化作用を有するピぺリジン誘導体を提供することにある。

即ち、本発明は、次の一般式（ I) 、

(式中、は炭素数 1〜8のァノレキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ァラキル基（ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、アルキル部分の炭素数は 1 ~ 4 ) 、又は炭素数 6〜 1 0のァリール基を表し、

R ₂ は水素原子、炭素数 1 ~ 8のァノレキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ァラルキル基（ァリール部分の炭素数は 6 ~ 1 0で、アルキル部分の炭素数は 1〜 4 ) 、炭素数 6〜 1 0のァリール基、炭素数 2〜 8のアルコキシカルポニル基、又は炭素数 2〜 8のアルキル力ルポニル基を表し、

そして R ₃ 及ぴ1 ₄ は同一又は異なっても良い炭素数 1〜8のアルキル基、 3〜 8員環のシクロアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8 のアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ァラルキル基（ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、アルキル部分の炭素数は 1〜4 ) 、又は炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基を表す。）

で表されるピペリジン誘導体又はその塩に関する。

また本発明は上記一般式（ I ) で表されるピぺリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有する抗酸化剤に関する。発明を実施するための最良の形態

次に本発明を詳細に説明する。

上記一般式（ I ) で表されるピペリジン誘導体において、〜R ₄ の炭素数 1〜 8のアルキル基としては、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、 i —プロピル基、プチル基、 i 一プチル基、 t一ブチル基、ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。

R ₁〜R ₄ の 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、ェチル基、プロピル基、 i 一プロピル基、ブチル基又は t一プチル基が挙げられ、好ましくはトリフルォロメチル基、 2—クロロェチル基、 2—プロモェチル基又は 2—フ /レオ口ェチル基等が挙げられる。

〜R ₄ のァラルキル基（ァリーノレ部分の炭素数は 6〜 1 0で、アルキル部分の炭素数は 1〜 4 ) としては、ベンジル基又はフエネチル基等が挙げられる。 R 〜R₄ の炭素数 6〜 1 0のァリール基としては、フエニル基又はナフチル基等が挙げられる。 +

R ₂ の炭素数 2〜 8のァノレコキシ力/レポニル基としては、メトキシ力/レポ-ル基又はェトキシカルボュル基等が挙げられる。

R ₂ の炭素数 2〜 8のアルキルカルボ-ル基としては、ァセチル基又はプロピォニル基等が挙げられる。

R 3 及び R₄ の 3〜 8員環のシク口アルキル基としては、シク口ペンチル基又はシク口へキシル基等が挙げられる。

R₃ 及び R₄ の炭素数 1〜 8のア^/コキシ基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、 i 一プロピルォキシ基、ブチルォキシ基、 i 一プチルォキシ基、 t一プチルォキシ基、ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等で置換されたメチル基、ェチル基、プロピル基、 i一プロピル基、プチル基、 i 一ブチル基、 t一ブチル基、ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。

( 1 ) 本発明のピぺリジン誘導体としては、上記一般式（ I ) で表されるピぺリジン誘導体で、が炭素数 1〜 8のアルキル基である上記一般式（ I ) で表されるピペリジン誘導体又はその塩が好ましい。

(2) また、本発明のピぺリジン誘導体としては、上記一般式（ I ) で表されるピペリジン誘導体で、が炭素数 1〜 3のアルキル基である上記一般式（ I ) で表されるピペリジン誘導体又はその塩が好ましい。

(3) また、本発明のピぺリジン誘導体としては、上記一般式（ I ) で表されるピペリジン誘導体で、 R₃ 及び R₄ が炭素数 1〜 8のアルキル基である上記一般式（ I ) で表されるピぺリジン誘導体、又は上記（ 1) 若しくは（2) 記載のピぺリジン誘導体、又はその塩が好ましい。

(4) また、本発明のピぺリジン誘導体としては、上記一般式（ I ) で表されるピペリジン誘導体で、 R₃ 及び R₄ が共に t—プチル基である上記一般式（ I

) で表されるピぺリジン誘導体、又は上記（ 1 ) 若しくは（2) 記載のピベリジン誘導体、又はその塩が好ましい。 (5) さらにまた、本発 B月のピぺリジン誘導体としては、上記一般式（ I ) で表されるピぺリジン誘導体で、 R₂ が水素原子である上記一般式（ I ) で表されるピぺリジン誘導体、又は上記（1) 〜（4) の何れかに記載のピぺリジン誘導体、又はその塩が好ましい。

本発明の上記一般式（ I ) で表されるピぺリジン誘導体の塩は薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば塩酸若しくは硫酸等の無機酸との塩、又はクェン酸若しくは酒石酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、ピぺリジン環の 2位と 6 位のはトランス配置である。次に上記一般式（ I ) で表されるピぺリジン誘導体の合成方法について述べるたとえば、トランス一 2， 6—ジメチルー 4， 4—ビス一 [ (3， 5—ジ一 t —プチルー 4ーヒドロキシ）フエニルスルファエル] ピぺリジンは以下の合成スキームで得ることができる。

 即ち、 1， 3—ジァセトンカルボン酸エステルとァセトアルデヒドとアンモニアから、 2， 6—ジメチルー 4ーォキソピペリジン一 3 , 5ージカルボン酸エステルを得た後、加水分解 ·脱炭酸反応により 2， 6 —ジメチルー 4一才キソピペリジンを得る。次ヽでピペリジン環の窒素原子を B o c等で保護した後、これと 2 ， 6ージー tーブチノレー 4—メルカプトフエノ一ルをク口口ホルム等の有機溶媒中、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体等の酸触媒の存在下、反応させることでトランス体とシス体の混合物を得る。更にこの混合物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一によりトランス体を分離することができる。

尚、原料のトランス 2， 6ージメチル一 4—ォキソピペリジンは例えば、以下の合成ルートで得ることもできる。

他の上記一般式（ I ) で表されるピぺリジン誘導体も同様な合成方法により得ることができる。

斯くして得られた本 ¾明化合物の代表化合物例を表 1〜1 2に示す。

【 τ挲】

£9S 0請 Zdf/ェ:) d 【表 2】

【表 3】

/ O-οεοsooiAVu/vd 2SH0さ ozfcl

【表 6】

【表 7】

【表 9】

vD Oさ oifcIdAV

【表 1 1】

【表 1 2】

次に本発明化合物の薬理効果（抗酸化作用）について述べる。

本発明化合物の抗酸化作用は、' ラット肝ミクロソームの脂質過酸化抑制作用を測定することで確認した。 (参考文献）

Aruoma 0. I. et al. (1990) An evaluation of the antioxidant and potential pro- oxidant properties of food additives and of trolox c， vitamin E and probucol. Free Rad. Res. Comms. 10， 143-157. 後記実施例 2に記載したように本発明化合物は 1 0 0 μ m o 1 Z Lの濃度で、ラット肝ミク口ソームの脂質過酸化を抑制した。

従って、本発明化合物は、優れた抗酸化作用を有することから、酸化されやすい原薬を含有する製剤の添加剤として利用することができる。また、酸化ストレスに関連する疾患、例えば痴呆、炎症、虚血性疾患、発癌などの治療、予防薬としても期待される。

さらにまた、本発明化合物は、食品の品質保持を目的として添加される酸化防止剤や、プラスチックの空気中の酸素による劣化を防止するためのプラスチック用酸化防止剤等として使用することもできる。本発明化合物を酸化ストレスに関連する疾患に使用した場合、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によつて投与することができる。

製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。

これらの調製には、通常の賦形剤、崩壌剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、 D—マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壌剤としては、デンプン、カルボキシメチルセル口ースカルシウム（C M C— C a ) などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシゥム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（H P C ) 、ゼラチン、ポリビュルピロリドン ( P V P ) などが挙げられる。添加剤としての使用量並びに酸化ストレスに関連する疾患に使用した場合の投与量は通常成人においては、注射剤で本発明化合物を 1日約 0 . l m g〜1 0 0 m g , 経口投与で 1 日 lmg~200 0mgであるが、年齢、症状等により増減することができる。次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。実施例 1

合成例

( 1 ) 2， 6—ジメチルー 4—ォキソピペリジン（シス、 1、ランス混合物)

1 , 3—アセトンジカルボン酸ジェチルエステノレ（ 1 2. 5 mL, 6 8. 8 mm o 1 ) 及びァセトアルデヒド（4. 3 m L , 8 2. 2mmo l ) を乾燥エーテル ( 1 40 mL) に溶解し、一 1 5°Cに冷却後、撹拌しながらアンモニアガスを 3. 5時間吹き込んだ。更に 1時間撹拌を続け、ァセトアルデヒド（4. 3m L, 8 2. 2 mm o 1 ) を加え、 0°Cまで昇温した後、窒素ガスを 1時間吹き込んだ。 0°〇で2 3時間撹拌後、水（40mL) を加え、エーテル（ 20 m L， 1 OmL) で抽出した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール Zク口口ホルム = 1/50) に付し、 9. 9 7 gの 2， 6—ジメチノレ一 4—ォキソピペリジン一 3， 5ージカノレボン酸ジェチノレエステル（粗体）を淡褐色油状物として得た。

この粗体（8. 9 7 g) に 2mo 1 /L水酸化ナトリウム水溶液（5 3. 8 m L ) を加え、室温で 1 5時間撹拌し、氷冷下、濃塩酸（1 3. 4mL) を加えた後、 3 3時間加熱還流した。室温まで冷却し、 4mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液を p H 9になるまで加え、食塩を飽和状態になるまで加えた。ジクロロメタン (5 OmL X 4) で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (メタノール/クロ口ホルム = 1/2 0) にて精製し、 1. 06 g (収率 1 4%、シス：トランス = 2 ： 1混合物）の標題化合物を淡褐色油状物として得た。 (シス)

¹ H NMR (CD C 1 a , 4 0 OMH z ) ： δ = 1 . 2 1 (6H, d ， J =

H z ) ， 2. 0 3 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 2. 07 ( 1 H， d ， J = 1

H z ) , 2. 3 3 ( 1 H, d， 1 4 H z ) , 2. 3 3 (1 H, d, 1 4 H z )

2. 9一 3. 1 ( 2 H, m)

(トランス）

¹ H NMR (CD C 1 ₃ , 40 OMH z ) ： δ = 1. 1 7 (3 H， d， J = 6 H z) , 2. 1 2 (0. 5 H, d d， J = 1 H z , 1 4 H z ) , 2. 1 4 (0. 5 H, d d , J = 1 H z , 1 4 H z ) , 2. 4 8 (0. 5 H, d d , 1 H z , 1 4 H z ) , 2. 4 9 (0. 5 H， d d， l Hz， 1 4 H z ) , 3. 5— 3. 6 ( 1 H， m)

(2) 2， 6—ジメチル一 4ーォキソピペリジン一 1—力ノレボン酸 t—プチルエステル（シス、トランス混合物) 上記の方法により得られた 2， 6—ジメチルー 4—ォキソピペリジン（1. 2 0 g， 9. 4 3 mm o 1 [シス：トランス = 2 ： 1混合物] ) にジォキサン ( 1 5 mL) 、水 ( 3 m L ) 及び l mo l /L水酸化ナトリウム水溶液（ 9. 5 m L ) を加え、ジー t一ブチルジカーボネート（2. 2 9 g , 1 0. 5 mm o 1 ) を加えた後、室温で 5時間撹拌した。更に、 4mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液（1. 1 m L) 及びジー t一プチルジカーボネート ( 1. 00 g , 4. 5 8 mmo 1 ) を加え、室温で 1 9時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、酢酸ェチル（20mLX 3) で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルズへキサン = 1 / 2 , メタノ一ルク口口ホルム = 1/ 1 0) にて精製し、 1. 70 g (収率 7 9%、シス：トランス = 1 0 ： 9混合物）の標題化合物を無色油状物として得た (シス）

¹ H NMR (CDC 1 3 40 0MH z) : 6 = 1. 2 8 (6 H， d , J = 7 H z) 、 1. 49 (9 H, s ) 、 2. 2 7 (2 H， d d , J = 3 H z , 1 5 H z ) ， 2. 7 2 ( 2 H, d , 7 H z , 1 5 H z ) ， 4. 7 - 4. 8 ( 2 H, m)

(トランス）

1 H NMR (CD C 1 3 40 OMH z ) : 5 = 1. 2 5 ( 5. 4 H， d , J = 6 H z ) 、 1. 50 (8 1 H, s ) 、 2. 3 7 ( 1. 8 H, d d, J = 2 H z， 1 8 H z ) , 2. 8 5 ( 1. 8 H, d, 6 H z , 1 8 H z ) ， 4. 3 - 4. 4 ( 1. 8 H, m)

( 3 ) トランス一 2， 6—ジメチル _4, 4一ビス _ [ (3， 5 _ジ一 tーブチノレ一 4ーヒドロキシ）フエニノレスレファ二ノレ] ピぺリジン上記 2, 6ージメチノレ一 4ーォキソピぺリジン一 1—カルボン酸 t一プチルエステル ( 700 m g , 3. 0 8 mm o 1 [シス：トランス = 1 ： 1混合物] ) 及び 2 , 6—ジー t一プチノレ一 4ーメルカプトフエノ一ル（ 1.. 3 1 g， 5. 4 9 mm o 1 ) を乾燥クロ口ホルム（1 0mL) に加え、氷冷下、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（0. 77mL, 6. 0 8 mm o 1 ) を滴下し、 2時間撹拌後、室温で 14時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (メタノール /ク口口ホルム = 1/ 1 0) にて精製し、 3 8 m g (収率 2. 1 %) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。

¹ H NMR (CD C 1 3 , 40 0MH z) : 5 = 1. 26 (6H， d , J = 6 H z) 、 1. 43 ( 1 8 H, s) 、 1. 46 ( 1 8 H, s ) , 1. 6— 1. 9 ( 4 H, m) ， 3. 7— 3. 8 ( 2 H, m) ， 5. 4 3 ( 1 H, s ) , 5. 46 ( 1 H, s ) , 7. 34 ( 2 H, s ) ， 7. 5 3 (2H, s ) 実施例 2

脂質過酸化抑制作用

(試験方法）

反応は以下の試薬を含む反応溶液 1 mL中で行った。

(1) 0. 5 mLリン酸緩衝生理食塩液（4 mm o 1 ZL N a ₂ HP0₄

/N a H₂ P〇₄ ， 0. 1 5 m o 1 /L N a C 1 , H 7. 4) ,

(2) 0. 2 5 m g ミクロソーム蛋白（ラット肝ミクロソーム ¹ ) ) ，

(3) F e C 1 3 (1 00 xmo l /L) ,

(⁴)実施例 1記載の本発明化合物（ 1 00 /xmo l ZL) ，

(5)ァスコルビン酸（l O O jumo 1 /L) 過酸化反応はァスコルビン酸を加えることにより開始し， 37 °Cで 2時間ィンキュペートした。過酸化物質はチォバルビツール酸（TBA) 法により測定した。すなわち、反応溶液を 0,

の 1 % (W/V) 丁8 及ぴ0. 5mLの 2 . 8% (W/V) トリクロロ齚酸存在下， 100°Cで 1 5分間加熱した後，発色原をブタノールで抽出し，有機層の 5 3 2 nmにおける吸光度を測定した。

(参考文献）

1 ) Quin丄 an G. J. et al. (1988) Action of lead(II) and aluminium(III) ions on iron-stimulated lipid peroxidation in liposomes, erythrocytes and rat liver microsomes. Biochira. Biophys. Acta 962, 196 - 200.

(結果）

実施例 1記載の本発明化合物は 1 00 μπιο 1 ZLの濃度で、鉄イオン存在下、ァスコルビン酸で刺激したラット肝ミクロソームの脂質過酸化反応をほぼ完全に抑制した

Claims

請求の範囲次の一般式（ I ) 、

( I )

(式中、は炭素数 1〜8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ァラルキル基（ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、アルキル部分の炭素数は 1〜 4 ) 、又は炭素数 6 ~ 1 0のァリール基を表し、

R ₂ は水素原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1 ~ 8のアルキル基、ァラルキル基（ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、アルキル部分の炭素数は 1〜 4 ) 、炭素数 6 ~ 1 0のァリール基、炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、又は炭素数 2〜 8のアルキルカルボ-ル基を表し、

そして R ₃ 及び R ₄ は同一又は異なっても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 8員環のシク口アルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1 ~ 8 のアルキル基、炭素数 1 ~ 8のアルコキシ基で置換された炭素数 1 ~ 8のァノレキル基、ァラルキル基 (ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、アルキル部分の炭素数は 1〜4 ) 、又は炭素数 6〜 1 0のァリール基を表す。）

で表されるピペリジン誘導体又はその塩。

2 R , が炭素数 1〜8のアルキル基である請求の範囲第 1項記載のピぺリジン誘導体又はその塩。

3 R ₁ が炭素数 1〜 3のアルキル基である請求の範囲第 1項記載のピぺリジン誘導体又はその塩。

4 R 3 及ぴ R ₄ が炭素数 1〜 8のアルキル基である請求の範囲第 1 ~ 3項の何れかの項に記載のピぺリジン誘導体、又はその塩。

5 R ₃ 及び R ₄ が共に t一ブチル基である請求の範囲第 1〜 3項の何れかの項に記載のピぺリジン誘導体、又はその塩。

6 R ₂ が水素原子である請求の範囲第 1〜 5項の何れかの項に記載のピペリジン誘導体、又はその塩。

7 請求の範囲第 1〜 6項の何れかの項に記載のピぺリジン誘導体、又はその塩を有効成分として含有する抗酸化剤。